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特表2023-544507バイオプロセスおよび医薬用途の流体を調製するためのシステムおよび方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-24
(54)【発明の名称】バイオプロセスおよび医薬用途の流体を調製するためのシステムおよび方法
(51)【国際特許分類】
A61J 1/10 20060101AFI20231017BHJP
B01F 33/452 20220101ALI20231017BHJP
A61J 1/20 20060101ALI20231017BHJP
【ＦＩ】
A61J1/10 330Z
B01F33/452
A61J1/20 314Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023517861
(86)(22)【出願日】2021-09-21
(85)【翻訳文提出日】2023-05-10
(86)【国際出願番号】 US2021051374
(87)【国際公開番号】W WO2022066668
(87)【国際公開日】2022-03-31
(31)【優先権主張番号】63/081,737
(32)【優先日】2020-09-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＱＲコード
(71)【出願人】
【識別番号】522306435
【氏名又は名称】アルフィニティ ユーエスエイ，インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＰＨＩＮＩＴＹ ＵＳＡ，ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】110001302
【氏名又は名称】弁理士法人北青山インターナショナル
(72)【発明者】
【氏名】ガニエ，マイケル シー．
【テーマコード（参考）】
4C047
4G036
【Ｆターム（参考）】
4C047AA11
4C047BB13
4C047BB14
4C047BB17
4C047BB20
4C047BB22
4C047CC15
4G036AC22
(57)【要約】
バイオプロセスや医薬用途の流体を調製するためのシステムは、１または複数の可撓性バッグを使用し、その中に、様々な緩衝液／培地／生理学的流体成分の固体錠剤が予め充填される。例えば、塩、酸、塩基、防腐剤、タンパク質、アミノ酸、成長因子、小分子、薬剤などが含まれる。可撓性バッグは、可撓性バッグの内部に水を加えるために使用されるとともに、可撓性バッグから流体を除去するために使用される１または複数の密封された開口部または密封可能な開口部を含む。また、１または複数の密封された開口部は、可撓性バッグから流体（例えば、緩衝液）を除去するための出口としても使用することができる。可撓性バッグは、可撓性バッグの保管および／または搬送を助けるために、収縮状態で保管することができる。複数の可撓性バッグは、マニホールドに結合することができ、マニホールドは、可撓性バッグを選択的に充填および排出するためのバルブを有する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
バイオプロセスおよび医薬用途の流体を生成するためのデバイスであって、内部ボリュームを規定し、かつ少なくとも１の入口および出口を有する可撓性バッグを備え、前記可撓性バッグが、前記内部ボリュームに複数の錠剤を含むことを特徴とするデバイス。
【請求項2】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記複数の錠剤が、異なる組成の錠剤を含むことを特徴とするデバイス。
【請求項3】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記複数の錠剤が、塩、酸または塩基のうちの１または複数を含むことを特徴とするデバイス。
【請求項4】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記複数の錠剤が、細胞の増殖培地または維持培地を含むことを特徴とするデバイス。
【請求項5】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記可撓性バッグが、前記可撓性バッグの表面に位置する充填マークを含むことを特徴とするデバイス。
【請求項6】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記可撓性バッグが、前記内部ボリュームを滅菌または無菌にする滅菌剤に曝されたものであることを特徴とするデバイス。
【請求項7】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記可撓性バッグが、１または複数の密封された開口部または密封可能な開口部を有することを特徴とするデバイス。
【請求項8】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記可撓性バッグが、真空密封されていることを特徴とするデバイス。
【請求項9】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記可撓性バッグが、前記内部ボリュームに磁気攪拌機を含むことを特徴とするデバイス。
【請求項10】
請求項１～９の何れか一項に記載のデバイスを使用する方法であって、前記可撓性バッグを予め設定された量の水で満たすステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項11】
バイオプロセスおよび医薬用途の流体を生成するためのシステムであって、可撓性チューブのセグメントを取り囲む第１および第２の半部を有するマニホールドであって、前記可撓性チューブのセグメントが、マニホールドを貫通して延びる主ラインと、この主ラインに結合された複数の分岐ラインとを有する、マニホールドと、
前記複数の分岐ラインに固定された複数の可撓性バッグであって、各可撓性バッグが、内部ボリュームを含み、かつ少なくとも１の入口および出口を有し、さらに複数の可撓性バッグの各々の内部ボリュームに複数の錠剤を含む、複数の可撓性バッグと、
前記マニホールド上に配置された複数のピンチバルブであって、１または複数の位置に沿って前記主ラインを挟み込むとともに、前記複数の可撓性バッグに固定された複数の分岐ラインを挟み込むように構成された複数のピンチバルブと
を備えることを特徴とするシステム。
【請求項12】
請求項１１に記載のシステムにおいて、前記可撓性バッグの少なくとも一部における複数の錠剤が、異なる組成の錠剤を含むことを特徴とするシステム。
【請求項13】
請求項１１に記載のシステムにおいて、前記可撓性バッグの少なくとも一部における複数の錠剤が、塩、酸または塩基のうちの１または複数を含むことを特徴とするシステム。
【請求項14】
請求項１１に記載のシステムにおいて、前記可撓性バッグの少なくとも一部における複数の錠剤が、細胞の増殖培地または維持培地を含むことを特徴とするシステム。
【請求項15】
請求項１１に記載のシステムにおいて、前記可撓性バッグが、それぞれの可撓性バッグの表面に位置する充填マークをそれぞれ含むことを特徴とするシステム。
【請求項16】
請求項１１に記載のシステムにおいて、前記可撓性バッグが、前記可撓性バッグの内部ボリュームを滅菌または無菌にする滅菌剤に曝されたものであることを特徴とするシステム。
【請求項17】
請求項１１に記載のシステムにおいて、前記可撓性バッグの各々が、１または複数の密封された開口部または密封可能な開口部を有することを特徴とするシステム。
【請求項18】
請求項１１に記載のシステムにおいて、前記可撓性バッグが、真空密封されていることを特徴とするシステム。
【請求項19】
請求項１１に記載のシステムを使用する方法において、複数のバルブのうちの１または複数を作動させて、主ラインから少なくとも１の分岐ラインを通って１または複数の可撓性バッグ内に入る入口流路を形成するステップと、
予め設定された量の水を、前記主ラインを経由して前記１または複数の可撓性バッグ内に流すステップとを備えることを特徴とする方法。
【請求項20】
請求項１９に記載のシステムを使用する方法において、前記１または複数の可撓性バッグを前記マニホールドから取り外すステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項21】
請求項１９に記載のシステムを使用する方法において、前記入口流路に沿って前記１または複数の可撓性バッグ内に追加の水を流すことによって、前記１または複数の可撓性バッグの中身を出すと同時に希釈し、前記主ラインに再接続する出口流路を介して前記１または複数の可撓性バッグの内容物を取り除くステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項22】
バイオプロセスおよび医薬用途の流体を生成する方法であって、可撓性バッグを選択するステップであって、前記可撓性バッグが、内部ボリュームを規定し、かつ少なくとも１の入口および出口を有し、前記可撓性バッグが、前記内部ボリュームに複数の錠剤を含み、選択された可撓性バッグが、流体内に含まれる溶質の特定の濃度に対応する、ステップと、
前記可撓性バッグに既知の量の水を入れるステップとを備えることを特徴とする方法。
【請求項23】
請求項２２に記載の方法において、前記錠剤が、緩衝溶質錠剤を含むことを特徴とする方法。
【請求項24】
請求項２２に記載の方法において、前記錠剤が、細胞の増殖培地または維持培地を含むことを特徴とする方法。
【請求項25】
請求項２２に記載の方法において、既知の量の水で満たされた可撓性バッグの内容物をさらに希釈するステップを含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
技術分野は、概して、バイオプロセスおよび医薬用途のための流体を調製するためのシステムおよび方法に関する。特に、この技術分野は、固形錠剤などが予め装填された可撓性コンテナ（例えば、可撓性バッグ）の使用に関する。この可撓性コンテナに水を入れて固形錠剤を溶解させ、既知の濃度を有する溶液を作成する。所望の濃度を有する大量の液体を容易に作成することができる。
【0002】
関連出願
本出願は、２０２０年９月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／０８１，７３７号の優先権を主張するものであり、その内容は引用により本明細書に援用されるものとする。優先権は、米国特許法第１１９条および他の適用可能な法令に従って主張される。
本出願は、２０２０年９月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／０８１，７３７号の優先権を主張するものであり、その内容は引用により本明細書に援用されるものとする。優先権は、米国特許法第１１９条および他の適用可能な法令に従って主張される。
【背景技術】
【0003】
緩衝剤およびこれを含む溶液は、多くの用途で必要とされている。例えば、緩衝液は、多くの医薬品およびバイオ医薬品の操作で使用されている。緩衝液は、薬物および他の医薬品の調製に使用されている。例えば、緩衝液は、様々な洗浄、捕捉および溶出操作で使用されることがある。また、緩衝液は、増殖または維持培地の一部として、バイオプロセス操作で使用される細胞や他の生物を維持するためにも使用されている。また、生理学的溶液も、しばしば緩衝化されるか、または緩衝化された溶液を含む。乳酸リンゲル液は、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムを水に混合した生理食塩液としてよく知られている。低血圧や低血液量の人の電解質の水分補給に使われる。
【0004】
緩衝種を含む緩衝液および他の溶液は、しばしば大量に必要とされる。例えば、バイオ医薬品用途では、実行される様々な処理操作中に、しばしば様々な緩衝液が大量に必要とされることがある。従来、緩衝液は濃縮液として手作業で調製され、必要に応じて希釈される。先ず、濃縮された緩衝液は、手作業で作る必要があり、それには特殊な器具と知識を持つ個人（例えば、濃縮緩衝液の形成に必要な天秤や実験器具の使用）が必要であるが、それらを常に利用できるとは限らない。例えば、リソースが限られている環境では、そのような原液の作成に使用できる実験器具や訓練を受けた作業員が存在しないことが多い。さらに、濃縮緩衝液は手作業で作られるため、その過程で人的ミスが生じる可能性がある。最後に、緩衝液や他の生理学的溶液の調製には、大量の緩衝剤や原材料を保管する必要がある。さらに、場合によっては、最終的な緩衝液または他の生理学的溶液（例えば、リソースが限られた地域で必要とされる生理学的溶液）は、所望の濃度に後で希釈することができる自らの濃縮溶液を確実に生成するための十分なローカルリソースを持たない遠隔地において必要とされる。
【0005】
様々な緩衝液の生成を自動化する試みがなされている。例えば、様々な異なる緩衝液を調製するために、濃縮された少量の単一成分の原液から緩衝液が調製されるインラインコンディショニングを使用して、緩衝液が調製されている。その一例が、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社のインラインバッファコンディショニングシステムである。このシステムは、酸、塩基および塩の原液を注射用の水で希釈して操作する。自動制御システムは、様々なフィードバックセンサを使用して、所望の最終緩衝剤濃度を達成するために原液の流量を調整する。ＧＥ社のインラインバッファコンディションシステムで使用される自動制御システムは、最終的に望まれる緩衝液が正しい組成であることを保証するために、フィードバックモニタリングに使用される多数のセンサ（例えば、ｐＨ、導電率、流量センサ）を必要とする。残念ながら、それらセンサは誤動作したり、読取値が正しくない可能性があり、それは緩衝液が意図した組成にならないことを意味する。さらに、インラインバッファの制御は、混合の問題に悩まされており、それにより仕様外の生成物をもたらす可能性がある。さらに、制御システムは、複雑で高価なハードウェアと、システム全体を制御するための専用の制御ソフトウェアを必要とする高価なものである。そのため、バイオプロセスや医薬用途の流体を調製するための代替的なシステムおよび方法が必要とされている。
【発明の概要】
【0006】
一実施形態では、バイオプロセスおよび医薬用途の流体を調製するためのシステムが、１または複数の可撓性コンテナ（例えば、バッグ）を使用し、その中に、様々な緩衝剤／培地／生理学的流体成分の固体錠剤が予め装填される。それらには、塩、酸および塩基、防腐剤、タンパク質、アミノ酸、成長因子、小分子、薬剤、または固体で保存可能な他の成分が含まれる場合がある。可撓性コンテナは、例えばガンマ線によって滅菌される。可撓性コンテナは、可撓性コンテナの内部に水を加えるのに加えて、可撓性コンテナから流体を除去するために使用される１または複数の密封された開口部または密封可能な開口部を含む。また、１または複数の密封された開口部または密封可能な開口部は、可撓性コンテナから流体を除去するための出口として使用されることもある。可撓性コンテナは、可撓性コンテナの保管および／または搬送を補助するために、収縮状態で保管することができる。
【0007】
可撓性コンテナは、可撓性コンテナに加えるべきレベルまたは水を示す充填マーク、マークまたは他の表示（またはそのような複数のライン、マークまたは表示）を有することができる。充填マーク、マークまたは他の表示は、充填マークに達するまで可撓性コンテナを水で満たすだけでよいため、使用を容易にする。他の実施形態では、充填マークを省略することができ、可撓性コンテナの実質的に全容積を流体で充填することができる。何れの実施形態においても、可撓性コンテナは、可撓性コンテナを水で満たすために使用される規定された充填容積を有する。各可撓性コンテナは、既知の量の固体緩衝剤成分（または他の流体、例えば、増殖培地、生理学的流体などのための成分）を含むため、得られる溶液の濃度を簡単に求めることができる。粉末または他の添加物は、すでに可撓性コンテナ内に存在するため、それらを計量または測定する必要はない。当然のことながら、可撓性コンテナに収容されている錠剤は溶解する必要がある。錠剤は、時間の経過とともに溶解して溶液になることがある。攪拌または他の混合手段も、錠剤の溶解を助けるために使用され得る。例えば、可撓性コンテナは、錠剤の溶解をさらに助けるために使用することができる磁気攪拌機（例えば、磁気攪拌棒）などを内部に含むこともできる。
【0008】
可撓性コンテナには、１または複数の錠剤が予め装填される。錠剤は、好ましくは、可撓性コンテナの形成中または形成直後に、可撓性コンテナの内部に装填される。一実施形態では、すべての錠剤が同じタイプである。別の実施形態では、錠剤が複数の異なるタイプを含む。好ましい一実施形態では、最終的な緩衝液または他の溶液を形成するために必要とされる特定のレシピまたは成分は、単に可撓性コンテナ内に配置される錠剤の数および／またはタイプを知るだけでよい。例えば、ある緩衝液は、タイプＡの４つの錠剤、タイプＢの２つの錠剤、およびタイプＣの５つの錠剤を必要とするレシピを有することができる。これにより、可撓性コンテナに必要な錠剤を事前に容易に入れておくことができ、それら錠剤により、溶解すると最終的な緩衝液または他の溶液を得ることができる。この場合、異なるタイプの錠剤を特定の数だけ加えるだけでよい。このプロセスは、手作業で行うことも、自動化することもできる。錠剤計数機は、よく知られており、製造プロセス中または後に可撓性コンテナ内に錠剤を自動的に分配するために使用することができる。
【0009】
可撓性コンテナに必要な錠剤を装填した後、可撓性コンテナおよび内容物を（まだ密封されていない場合に）密封することができる。その後、可撓性コンテナおよび内容物は、ガンマ線照射（または可撓性コンテナを滅菌するための他の照射プロセス）を受けることができる。その後、可撓性コンテナは、使用のために所望の場所に出荷または搬送することができる。ユーザは、可撓性コンテナを必要な量の水で満たすことができる。錠剤は溶解して最終的な緩衝液または他の溶液を生成する。可撓性コンテナは、いくつかの実施形態では、可撓性コンテナに形成された対応する開口を通るフックなどを使用して保持することができる。可撓性コンテナは、トロリー、カートなどに収容されるか、またはそれらから吊り下げるか、または自立することができる。可撓性コンテナの容積は変えることが可能であるが、典型的には、１００ｍＬより大きく、最大約２０００Ｌであり、より典型的には、約２Ｌ～５００Ｌのサイズ範囲である。
【0010】
一実施形態では、上述した複数の可撓性コンテナが、可撓性コンテナへの水の選択的な流れを可能にするマニホールドとともに使用される。錠剤からの溶解種を含む流体の流れは、可撓性コンテナから流出させることもできる。例えば、一実施形態では、複数の可撓性コンテナが導管またはチューブを介してマニホールドに流体接続され、マニホールドの各分岐がバルブ（例えば、ピンチバルブ）を有し、それにより、水が可撓性コンテナ内に流入するか否か、および溶解した錠剤の内容物を含む緩衝液が可撓性バッグから除去されるか否かを制御することができる（すなわち、可撓性バッグあたり二つのピンチバルブがあり、一つが可撓性コンテナ内に入る流体用、もう一つが可撓性コンテナから除去される流体用となる）。他の実施形態では、マニホールドが、様々な可撓性コンテナに水を供給するためにのみ使用され、可撓性バッグの別の出口が、（例えば、重力送りまたはそれに接続されたポンプを使用して）緩衝液を引き出すために使用される。マニホールドに接続される複数の可撓性コンテナは、特定の望ましい緩衝液に合わせた異なる錠剤組成を有することができる。この点に関して、共通の水源に結合された単一のマニホールドを使用して、適切な可撓性コンテナを選択的に充填することにより、複数の異なるタイプの緩衝液を生成することができる。当然のことながら、複数の可撓性コンテナは、より多量の緩衝液を調製することができるように、同じ錠剤レシピであってもよい。
【0011】
典型的には、可撓性コンテナ内で形成される最終的な緩衝液は、使用前に水でさらに希釈される。例えば、可撓性コンテナ内で作り出される緩衝液は、約５～１０倍希釈で濃縮され得る。この緩衝液は、その後、さらに希釈されて（例えば、５倍希釈）、１倍～２倍の範囲の最終緩衝希釈液に生成され得る。一実施形態では、この更なる希釈は、別の容器またはコンテナで行われる。しかしながら、可撓性コンテナがマニホールドに結合されている間に、この更なる希釈を達成することができる。例えば、５～１０倍の緩衝液を含む可撓性コンテナに追加の水を加えて、望ましい約１～２倍希釈またはその付近でマニホールドを出る最終緩衝液を生成することができる。
【0012】
現在のシステムの重要な利点は、濃度緩衝液の作成において人的ミスの可能性が回避されることである。後で溶解させる試薬を計量するプロセスは製造現場で既に行われているため、現地の担当者は、それを行う必要がない。これは、実験設備および／または訓練されたスタッフが存在しないような、リソースが限られた場所で特に有利になる。さらに、濃縮された緩衝液を必要に応じて必要なだけ作ることができるため、事前に濃縮された緩衝液を大量に保管する必要がない。これにより、保管および搬送のコストを削減することができる。また、（故障または誤った結果をもたらして緩衝液が所望の濃度またはプロファイルを有しない結果となる可能性のある）様々なフィードバックセンサに依存するインライン調整を行うために使用される複雑で高価な機器も必要ない。
【0013】
一実施形態では、バイオプロセスおよび医薬用途の流体を生成するためのデバイスが可撓性バッグを含み、この可撓性バッグが内部ボリュームを規定し、かつ少なくとも１の入口および出口を有し、この可撓性バッグが、内部ボリュームに複数の錠剤を含む。可撓性バッグを使用するために、可撓性バッグは、予め設定された量の水で満たされる。予め設定された量の水は、可撓性バッグ上に位置する充填マークによって判定することができる。
【0014】
別の実施形態では、バイオプロセスおよび医薬用途の流体を生成するためのシステムが、可撓性チューブのセグメントを取り囲む第１の半部および第２の半部を有するマニホールドを含み、可撓性チューブのセグメントが、マニホールドを通って延びる主ラインと、主ラインに結合された複数の分岐ラインとを有する。複数の可撓性バッグは複数の分岐ラインに固定され、各可撓性バッグは、内部ボリュームを含み、かつ少なくとも１の入口および出口を有し、さらに複数の各可撓性バッグの内部ボリュームに複数の錠剤を含む。複数のピンチバルブが、マニホールド上に配置され、１または複数の場所に沿って主ラインを挟み込み、複数の可撓性バッグに固定された複数の分岐ラインを挟み込むように構成されている。システムを使用するには、複数のバルブのうちの１または複数を作動させて、主ラインから少なくとも１の分岐ラインを通って１または複数の可撓性バッグ内に入る入口流路を形成する。次いで、予め設定された量の水を、主ラインを介して１または複数の可撓性バッグ内に（例えば、水位が充填マークに達するまで）流入させる。
【0015】
別の実施形態では、バイオプロセスおよび医薬用途の流体を生成するための方法が、可撓性バッグを選択する操作を含み、可撓性バッグが、内部ボリュームを規定し、かつ少なくとも１の入口および出口を有し、可撓性バッグが、内部ボリュームに複数の錠剤を含み、選択される可撓性バッグが、流体内に含まれる溶質の特定の濃度に対応する。可撓性バッグは、既知の量の水で満たされる。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】図１は、一実施形態に係る可撓性バッグの態様の可撓性コンテナを示している。また、タイプ＃１の３つの錠剤、タイプ＃２の４つの錠剤、およびタイプ＃３の１つの錠剤を含む緩衝液Ａのレシピも示されている。錠剤は、可撓性バッグの内部に示されている。可撓性バッグは、充填マークを含む。
【発明を実施するための形態】
【0017】
図１は、本発明の一実施形態に係る可撓性バッグ１０の形態の可撓性コンテナを示している。可撓性バッグ１０は、典型的には、ポリマーまたは樹脂材料から作られ、任意の数の形状およびサイズを有することができる。可撓性バッグ１０は、複数の層または単一の層から形成され得る。可撓性バッグ１０は、サイズに応じて、トロリー、ドリー、クレードル、カート、ホルダ、または流体で満たされたときに可撓性バッグ１０を保持するための他の支持コンテナで運ぶことができる。可撓性バッグ１０は、内部ボリュームを規定し、典型的には、１または複数の別個の表面を有する。例えば、可撓性バッグ１０は、典型的には、底面１２、上面１４、および１または複数の側面１６を有する（例えば、様々な形状が想定されるが、図１には４つの側面が示されている）。
【0018】
一実施形態では、可撓性バッグ１０は、１または複数のポリマーまたは樹脂材料から作られる。例えば、クラスＶＩ規格に準拠した医療グレードの樹脂を使用することができる。追加の例として、ポリエチレン（例えば、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ））または超低密度ポリエチレン（ＵＬＤＰＥ）またはポリプロピレン（ＰＰ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＦＡ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）なども考えられる。いくつかの実施形態では、可撓性バッグ１０を複数の層から形成することができる。例えば、流体と接触する内層は、ＬＤＰＥから作ることができる。ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）または可撓性ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）の第２の層は、中間層として使用することができる。ＬＤＰＥまたはＰＥＴの外層は、機械的強度を提供することができる。本明細書で説明する実施形態は、可撓性バッグ１０に使用される任意の数の異なる構造タイプ、材料および層とともに使用され得ることを理解されたい。
【0019】
可撓性バッグ１０は、典型的には１００ｍＬより大きく、最大で約２０００Ｌのサイズの内部ボリュームを有する。しかしながら、より典型的には、可撓性バッグ１０の容積サイズは約２Ｌ～５００Ｌである。可撓性バッグ１０は、流体が可撓性バッグ１０内に流入／流出するためのアクセスを提供する１または複数のポート１８または開口部を含む。例えば、図１は、２つのそのようなポート１８ａ、１８ｂを示しており、一方のポート１８ａが、可撓性バッグ１０の内部に供給される水に（すなわち、入口として）使用され、第２のポート１８ｂが、可撓性バッグ１０から流体溶液を取り除くために（すなわち、出口として）使用される（別の実施形態では単一のポート１８が入口および出口として使用されるものであってもよい）。使用され得る水は、典型的には、注射用水（ＷＦＩ）、高度精製水（ＨＰＷ）、または精製水（ＰＷ）を含む。それらの水のタイプは、典型的には、医薬品およびバイオプロセス用途で使用される。水は、ポンプなどを用いて可撓性バッグ１０内に送り込むことができ、または重力で供給することができる。ポート１８は、可撓性バッグ１０との間で流体を移送するために使用される導管またはチューブに結合され得る。ポート１８は、可撓性バッグ１０に一体化され、図５Ａおよび図５Ｂに示すポートのように、チューブまたは導管（例えば、分岐ライン４２）を可撓性バッグ１０に容易に接続することを可能にするコネクタ、フランジまたは端部を含むことができる。例えば、ニップル、バーブ（図５Ａ）、または当業者に公知の無菌コネクタを有するポート１８（例えば、図５Ｂに示すトリクランプ（ＴＣ））を使用することができる。
【0020】
図１に見られるように、可撓性バッグ１０の内部は、１または複数の錠剤２２を含む。錠剤２２という用語は、塩、酸および塩基、防腐剤、タンパク質、アミノ酸、成長因子、小分子、薬剤、または固体若しくは半固体の形態で保存可能な他の分子および化合物に限定されるものではないが、そのような成分を含む別個の固体または半固体（例えば、ゲル）材料を包含することを意味する。錠剤２２は、従来の錠剤に類似していても、類似していなくてもよい。固体成分は、結合剤（例えば、デンプンやガムのような天然ポリマー、合成ポリマー、または糖類）および／または保存料のような賦形剤と組み合わせて、錠剤２２を形成することができる。そのような賦形剤は、医薬用の錠剤の形成においてよく知られている。錠剤２２は、典型的には水である溶媒に溶解する１または複数の溶質を含む。錠剤２２はそれぞれ、既知の量（例えば、質量または体積）の物質を中に含む。異なる「タイプ」の錠剤２２は、所望の正しい最終濃度を達成するために、異なるサイズを有することができる。錠剤２２は、使用前に可撓性バッグ１０内に予め装填される。すなわち、錠剤２２は、製造プロセス中に、または可撓性バッグ１０が形成された後に、可撓性バッグ１０の内部に配置される。可撓性バッグ１０に収容される錠剤２２の数および性質は、可撓性バッグ１０内で形成されることが望まれる最終溶液の組成に応じて変化する。例えば、錠剤２２は、緩衝剤成分、すなわち、弱い共役酸塩基対を含むことができる。望まれる緩衝剤の選択は、可撓性バッグ１０内に配置される錠剤２２のタイプおよび数のレシピと関連付けられる。異なる成分から作られた異なる錠剤２２は、異なる形状および／または色を有することができる。これは、例えば、錠剤２２が可撓性バッグ１０内に手作業で加えられる場合に有利であり得る。
【0021】
図１の例では、エンドユーザが緩衝液「Ａ」を作りたいと考えている。緩衝液Ａは、錠剤タイプ＃１の３つの錠剤２２、錠剤タイプ＃２の４つの錠剤２２、および錠剤タイプ＃３の１つの錠剤２２を含むレシピ（図１の表で見られる）と関連付けられている。各錠剤２２は、異なる成分を含むことができる。例えば、錠剤タイプ＃１は、塩に関連する化合物を含むことができ、錠剤タイプ＃２は、酸または塩基を形成するために使用される化合物に関連している。重要なことは、必要な錠剤２２のすべてが製造プロセスの一部として既に可撓性バッグ１０の内部に予め装填されているため、エンドユーザは可撓性バッグ１０を作るために使用される特定のレシピを知る必要はなく、気にする必要さえないことである。エンドユーザは、緩衝剤タイプ「Ａ」に関連する可撓性バッグ１０を選択するだけで済む。これは、ユーザが緩衝液Ａを作るために必要な可撓性バッグ１０を容易に識別することができるように、ラベリング、マーキング、カラーコード、バーコード、ＱＲコードなどを用いて可撓性バッグ１０自体にマークが付けられる。
【0022】
可撓性バッグ１０は、生理学的溶液だけでなく、バイオ医薬品プロセスで使用される任意の数の異なるタイプの溶液を作成するために使用することができる。例としては、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン（トリス）、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）、ｐＨ調整剤（例えば、ＨＣｌおよびＮａＯＨ）などが挙げられる。例示的なリン酸塩緩衝剤としては、リン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸水素二カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）が含まれる。酢酸塩の例としては、エタン酸、酢酸、酢酸ナトリウムが挙げられる。クエン酸塩の例としては、クエン酸が挙げられる。また、錠剤２２は、生細胞（例えば、真核細胞、細菌または酵母）を支持するために用いられる増殖または維持培地にも使用され得る。
【0023】
図１をさらに参照すると、可撓性バッグ１０は、可撓性バッグ１０に加えられるべきレベルまたは水を示すマーキング、ラインまたは他の指標を含むことができる充填マーク２０を有することができる。充填マーク２０は、可撓性バッグ１０の側面１６の１つまたはすべてに配置され得る。充填マーク２０は、充填マーク２０に達するまで可撓性バッグ１０を水で満たすだけでよいため、使用を容易とする。他の実施形態では、充填マーク２０を省略することができ、可撓性バッグ１０の実質的に全容積を流体で満たすことができる。何れの実施形態においても、可撓性バッグ１０は、可撓性バッグ１０を水で満たすために使用される予め設定された充填容積を有する。いくつかの実施形態では、可撓性バッグ１０が、水を加えたら可撓性バッグ１０を後の使用のために保管することができるように、密封可能なポート１８を含むことができる。密封可能なポート１８は、キャップ、ピンチライン、自己密封バルブ、手動バルブ、膜、プラグなどを含むことができる。可撓性バッグ１０に配置される１または複数の密封ポート１８は、可撓性バッグ１０から流体を除去するための排出口として使用することもできる。ポート１８は、可撓性バッグ１０の異なる面に配置されるものであってもよい。図１は、上面１４に位置する開口部またはポート１８ａ、１８ｂを示しているが、それらポート１８を他の面に設けることも可能であることが理解されよう。例えば、重力排出のために、出口ポート１８を可撓性バッグ１０の底面１２に配置することもできる。
【0024】
図２は、折り畳まれた状態の可撓性バッグ１０を示している。折り畳み状態では、可撓性バッグ１０が占める体積が小さくなるため、折り畳み状態は可撓性バッグ１０の保管および運搬に役立つ。いくつかの実施形態では、可撓性バッグ１０の内部に真空を適用して、可撓性バッグ１０の内部ボリュームまたは空間内に含まれる空気または他の気体を実質的に除去することができる。錠剤２２は、図１および図２に示すように、可撓性バッグ１０の内部に予め装填されている。このプロセスは、手作業で行うことも、自動化することもできる。錠剤計数機は周知であり、製造プロセス中または製造プロセス後に可撓性バッグ１０の内部に錠剤２２を自動的に分配するために使用することができる。錠剤計数機は、コンピュータ制御され、製造された可撓性バッグ１０に関連する特定の流体タイプ（例えば、緩衝液）のレシピを含むことができる。
【0025】
例えば、図１および図２の例では、可撓性バッグ１０に、錠剤タイプ＃１の３つの錠剤２２、錠剤タイプ＃２の４つの錠剤２２、および錠剤タイプ＃３の１つの錠剤２２が自動的に供給される。任意選択的には、製造プロセス中に、可撓性バッグ１０の内部に磁気攪拌機（例えば、磁気攪拌棒など）を追加することができる。例えば、可撓性バッグ１０の内部に位置する攪拌棒を回転させて、錠剤２２の溶解を助けることができる磁気攪拌機の上に、可撓性バッグ１０を配置することができる。
【0026】
可撓性バッグ１０に必要な錠剤２２を装填した後、可撓性バッグ１０および内容物を（まだ密封されていない場合に）密封することができる。その後、一実施形態では、可撓性バッグ１０および内容物が、ガンマ線照射（または可撓性バッグ１０を滅菌するための別の照射プロセス）を受けることができる。その後、可撓性バッグ１０を、使用のために所望の場所に出荷または搬送することができる。その後、ユーザは、可撓性バッグ１０に必要な量の水を（例えば、充填マーク２０まで）充填することができる。錠剤２２は溶解して、最終的な所望の溶液（例えば、緩衝液、生理学的溶液、細胞用の培地溶液など）を作り出すことができる。いくつかの実施形態では、可撓性バッグ１０に形成された対応する開口を通り抜けるフックなどを用いて、可撓性バッグ１０を保持することができる。また、可撓性バッグ１０は、トロリー、カートなどに収容または吊り下げることができ、または自立することができる。可撓性バッグ１０の容積は多様であるが、典型的には１００ｍＬより大きく、最大で約２０００Ｌであり、より典型的には、約２Ｌ～５００Ｌのサイズ範囲である。
【0027】
図３および図４は、複数の可撓性バッグ１０に対する流入および流出を調節するために使用されるマニホールド３０を示している。マニホールド３０は、ハウジング３２の２つの半部３２ａ、３２ｂの間に介在する可撓性チューブまたは導管３６を取り囲む剛性の二部分ハウジング３２（図４に最もよく見える）を含む。ハウジング３２は、金属または硬質ポリマーから作ることができる。可撓性チューブまたは導管３６は、非強化シリコーンまたは他のポリマー材料、例えば、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）、熱可塑性ゴム（ＴＰＲ）などを含むことができる。マニホールド半部３２ａ、３２ｂは、対向面を含み、それら対向面には、マニホールド半部３２ａ、３２ｂが１または複数の留め具３８を介して互いに固定されたときに可撓性チューブまたは導管３６を収容してそれを円形に取り囲む半環状凹部が形成されている。留め具３８は、ラッチ、クリップ、ボルト、ネジなどを含むことができる。これに関して、二部分マニホールド３０は、可撓性チューブまたは導管３６の周りにピッタリと嵌る。チューブまたは導管３６は、一方の端部がマニホールド３０を通って、反対の端部から出る主ライン４０またはセグメントを含み、主ライン４０から延びる多数の分岐ライン４２（例えば、本明細書に記載の分岐ライン４２ａ、４２ｂ）を含む。水は、図３の矢印Ａ（および図４については矢印Ｂ）の方向に主ライン４０を通って流れる。
【0028】
図３に最もよく見られるように、２つの分岐ライン４２ａ、４２ｂは、別個の各可撓性バッグ１０に流体的に結合される。第１の分岐ライン４２ａは、主ライン４０からの水で可撓性バッグ１０を満たすために使用される。第２の分岐ライン４２ｂは、可撓性バッグ１０から流体（例えば、緩衝液）を引き出すために使用され、この実施形態では、引き出した流体が主ライン４０に入る。この実施形態では、第２の分岐ライン４２ｂが、可撓性バッグ１０から流体を除去するために使用される。他の実施形態では、第２の分岐ライン４２ｂを完全に省略することができる。例えば、可撓性バッグ１０に接続された別のポート１８を用いて、可撓性バッグ１０から流体を取り除くこともできる。例えば、可撓性バッグ１０の底面１２の開口部を使用して、（重力供給を介して、あるいは付属のポンプを使用して）可撓性バッグ１０から流体を取り出すこともできる。図３および図４の実施形態では、可撓性バッグ１０に出入りする流体の流れを選択的に制御するために、バルブ５０が使用される。バルブ５０は、分岐ライン４２ａ、４２ｂに配置され、主ライン４０に沿って配置される。主ライン４０に沿ったバルブ５０は、特定の可撓性バッグ１０への／からの流れを分離することができるように、異なる可撓性バッグ１０用の分岐ライン４２ａ、４２ｂの間に配置される。図３は、個別の各可撓性バッグ１０（または複数の可撓性バッグ１０への／からの流れ）を分離するために使用され得るバルブ５０のための様々なバルブ閉鎖点５２を示している。すなわち、バルブ５０は、マニホールド３０のチューブまたは導管３６に結合された様々な可撓性バッグ１０との間に異なる流路を作り出すために作動される。
【0029】
好ましい一実施形態では、マニホールド３０上に位置するピンチバルブ５０が、バルブ閉鎖点５２で可撓性チューブまたは導管３６を選択的に挟み込むために使用される。ピンチバルブ５０は、自動制御バルブ５０（例えば、流体圧バルブ）を含むことができ、または、ボンネットなどの回転によって制御される手動操作ピンチバルブ５０を含むことができる。ピンチバルブ５０は、作動時に可撓性チューブまたは導管３６を挟み、１または複数のバルブ閉鎖点５２で流体の流れを止めるために軸方向に延びるステムを含む。ピンチバルブ５０のステムを反対方向に動かすことにより、可撓性チューブまたは導管３６が開いて、流体が流れるようになる。ピンチバルブ５０は、主ライン４０または分岐ライン４２に配置することができる。
【0030】
図３の実施形態では、１０個の可撓性バッグ１０がマニホールド３０の分岐ライン４２に流体結合されているが、より少ないまたはより多い可撓性バッグ１０が存在し得ることを理解されたい。一実施形態では、マニホールド３０に連結される可撓性バッグ１０が、異なる緩衝液のために設計され得る。例えば、この特定の実施形態では、単一のマニホールド３０（各可撓性バッグ１０が異なる錠剤２２の組合せを内部に有する）を使用して、１０種類の緩衝液を生成することができる。代替的には、可撓性バッグ１０の一部またはすべてを使用して、同じ緩衝液を作成するようにしてもよい。例えば、マニホールド３０は、同じ緩衝剤を含む複数の可撓性バッグ１０を作るために使用されるようにしてもよい。当然のことながら、マニホールド３０に結合される可撓性バッグ１０のタイプに応じて様々な組合せが可能であることを理解されたい。マニホールド３０に流体結合される様々な可撓性バッグ１０は、いくつかの実施形態では、可撓性バッグ１０が充填されるとマニホールド３０から取り外すことができるように、無菌コネクタを介して接続することができる。それらは、トリクランプ（ＴＣ）コネクタを含むことができるが、雄／雌コネクタ、フランジコネクタなどの他の衛生的なコネクタ（専用コネクタを含む）を使用することができることを理解されたい。図４は、マニホールドハウジング３２の二部分ハウジング３２ａ、３２ｂと、その中に含まれる、異なる可撓性バッグ１０につながる分岐ラインとを示すマニホールド３０の側面図を示している。様々な分岐ラインにおける流れを制御するために使用されるピンチバルブが、マニホールド上に示されている。
【0031】
図３を参照すると、マニホールド３０は、それに取り付けられた様々な可撓性バッグ１０を選択的に充填する（かつそこから流体を除去する）ために使用することができる。例えば、図３においてＢａｇ＃１と記された可撓性バッグ１０は、流入する分岐ライン４２ａに位置するバルブ５０を開放することによって、水で満たすことができる。水は、充填マーク２０に達するまで（または可撓性バッグ１０が完全に充填されるまで）可撓性バッグ１０に充填される。本実施例では、錠剤２２が緩衝錠剤である。可撓性バッグ１０に含まれる緩衝錠剤２２は、時間の経過後、または混合若しくは撹拌補助（例えば、磁気攪拌棒）によって溶解する。錠剤２２が溶解したら、生成された緩衝液を可撓性バッグ１０から除去することができる。これは、いくつかの異なる方法で行うことができる。一実施形態では、可撓性バッグ１０をマニホールド３０から取り外した後、そこに含まれる流体をさらに希釈することができる。別の実施形態では、可撓性バッグ１０は、出口ポート１８を（例えば、底面１２に）含むことができ、緩衝液は、重力流を使用してまたはポンプで補助されて、可撓性バッグ１０から排出される。別の実施形態では、水は、主ライン４０からの流れを使用して可撓性バッグ１０に入力され、その後、可撓性バッグ１０に結合された開いた分岐ライン４２ａ内に送られる。出口分岐ライン４２ｂは開いており、緩衝液を可撓性バッグ１０から取り出して主ライン４０内に送り、マニホールド３０から矢印Ｂの方向に（または別の結合プロセスまたは操作に向けて下流に）排出することができる。水が可撓性バッグ１０に加えられているため、そこに含まれる緩衝液は、除去されると同時に希釈されることに留意されたい。
【0032】
典型的には、可撓性バッグ１０内に形成される最終的な緩衝液は、使用前に水でさらに希釈される。例えば、可撓性バッグ１０内で作成される緩衝液は、約５～１０倍希釈で、濃縮することができる。この緩衝液は、その後、さらに希釈されて（例えば、５倍希釈）、１倍～２倍の範囲の最終緩衝液希釈物を生成することができる。一実施形態では、この更なる希釈は、別の容器またはコンテナで行われる。しかしながら、この更なる希釈は、上述したように可撓性バッグ１０がマニホールド３０に結合されている間に、水が可撓性バッグ１０に加えられるときに達成することが可能である。例えば、望まれる約１～２倍希釈またはその付近でマニホールド３０を出る最終緩衝液を生成するために、５～１０倍で緩衝液を含む可撓性バッグ１０に追加の水を加えることができる。
【0033】
図６は、本明細書に記載の可撓性バッグ１０を使用してエンドユーザが実行する操作の例示的なフローチャートまたはシーケンスを示している。この例では、エンドユーザは、操作２００に見られるように、作成することが望まれる溶液のタイプ（例えば、緩衝液タイプＢ）を特定する。例えば、エンドユーザは、１００ｍＭリン酸緩衝液を作ることを望むかもしれない。この例では、ユーザは、１００ｍＭリン酸緩衝液を生成するための錠剤レシピで特別に設計された可撓性バッグ１０を選ぶ。これは、図６の操作２１０に見られる。ユーザは、可撓性バッグ１０上で見付けられるラベリング、マーキング、カラーコード、バーコード、ＱＲコードなどに基づいて、使用する可撓性バッグ１０を特定することができる（例えば、ユーザは緑色の可撓性バッグ１０を選ぶことができる）。その後、ユーザは、操作２２０で見られるように、充填マーク２０に達するまで（または、可撓性バッグ１０が完全に充填されるまで）、可撓性バッグ１０を水で満たす。その後、可撓性バッグ１０に含まれる錠剤２２が溶解して、１００ｍＭリン酸塩緩衝液が生成される。その後、濃度１００ｍＭの緩衝液タイプＢを含むこの可撓性バッグ１０を直接使用することができ（操作２３０）、代替的には、例えば、溶液を別の容器またはコンテナに移してさらに水を加えることによって、そこに含まれる緩衝液をさらに希釈することができる。この更なる希釈は、水が可撓性バッグ１０の内容物を同時に排出および希釈するために使用される前述したようにマニホールド３０を使用して実行することもできる。この更なる希釈操作は、図６の操作２４０に示されている。例えば、５倍希釈は、２０ｍＭリン酸緩衝液を作成するために実行することができる。このさらに希釈された緩衝液は、その後、操作２５０に見られるように使用することができる。
【0034】
上述したように、エンドユーザは、初期の濃縮緩衝液を作るために、どの緩衝材料も計量する必要がないことに留意されたい。また、錠剤は既に可撓性バッグ１０内に予め装填されているため、エンドユーザは可撓性バッグ１０に錠剤２２を加える必要もない。エンドユーザは、所望の１００ｍＭリン酸緩衝液濃度を得るために使用する適切な可撓性バッグ１０を見付けるだけで済む。このステップでは、ユーザは、１００ｍＭリン酸緩衝液濃度に関連付けられた可撓性バッグ１０を特定するだけでよく、この操作は、最小限の訓練を受けた人または全く訓練を受けていない人でも行うことができる。更なる希釈も、上述と同様に容易に行うことができる。以上から分かるように、高価な実験器具は必要なく、錠剤２２が既に可撓性バッグ１０内に予め装填されているため、固体材料の秤量に誤りが生じる可能性もない。
【0035】
図７は、可撓性バッグ１０内の流体を排出および／または再循環させるために使用できるポンプおよび／または混合デバイス６０に固定された一回使用の可撓性バッグ１０を示している。ポンプおよび／または混合デバイス６０は、可撓性バッグ１０の底面１２に固定することができる。ポンプおよび／または混合デバイス６０は、図５Ｂに開示のポート１８などを使用して可撓性バッグ１０に固定することができる。ポンプおよび／または混合デバイス６０の一例は、引用により援用される国際特許出願公開ＷＯ２０２１／１５８４４８Ａ１（ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０１５９１７）において見出すことができる。ポンプおよび／または混合デバイス６０は、クランプなどを介してポート１８に固定され得る嵌合フランジを有することができる。この実施形態におけるポート１８は、可撓性バッグ１０に含まれる流体の出口として機能し、その流体は、その後ポンプおよび／または混合デバイス６０の入口に入る。ポンプおよび／または混合デバイス６０は、流体が出る１または複数の出口６２を有する。出口６２は、流体ラインまたは導管６４に結合することができる。図７に見られるように、そのような出口６２の一つは、ポート１８を介して可撓性バッグ１０内に流体を再循環させるために使用される。そのような別の出口６２は、流体を更なるプロセス（例えば、更なる希釈）に送るために使用される。図７は、可撓性バッグ１０の周りに固定される取り外し可能なクリップ６６を示している。取り外し可能なクリップ６６は、錠剤２２を溶解させるために水が加えられる間、可撓性バッグ１０の周りに固定される。錠剤２２が十分に溶解した後、取り外し可能なクリップ６６を取り外すことができ、それによって、流体がポンプおよび／または混合デバイス６０にアクセスできるようになる。この例では、その後、濃縮緩衝液を形成するために、水が可撓性バッグ１０に加えられて緩衝錠剤２２が溶解し、それにより緩衝錠剤が溶解して濃縮緩衝液を形成する。流体は、可撓性バッグ１０内に再循環して戻すか、または更なる希釈またはプロセスのためにポンプで送り出すことができる。
【0036】
本発明の実施形態を開示および説明してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることが可能である。例えば、本願では緩衝液に注目してきたが、任意の数のタイプの流体を可撓性バッグ１０内で作成できることを理解されたい。それには、細胞を支持するための増殖流体または維持流体が含まれる。また、対象に投与されるＩＶ溶液（例えば、リンゲル液）などの生理学的溶液も含まれ得る。このため、本発明は、以下の請求項およびそれらの均等物を除き、限定されるべきではない。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】