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特表2023-544679分析物又はパラメータを監視するためのシステム及び方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-25
(54)【発明の名称】分析物又はパラメータを監視するためのシステム及び方法
(51)【国際特許分類】
   A61B 5/1455 20060101AFI20231018BHJP
   A61B 5/00 20060101ALI20231018BHJP
   A61B 5/01 20060101ALI20231018BHJP
   A61B 10/00 20060101ALI20231018BHJP
   G01N 21/64 20060101ALI20231018BHJP
【ＦＩ】
A61B5/1455
A61B5/00 102A
A61B5/01 100
A61B10/00 E
G01N21/64 B
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023514001
(86)(22)【出願日】2021-09-01
(85)【翻訳文提出日】2023-04-25
(86)【国際出願番号】 US2021048747
(87)【国際公開番号】W WO2022051423
(87)【国際公開日】2022-03-10
(31)【優先権主張番号】63/073,426
(32)【優先日】2020-09-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＰＹＴＨＯＮ
２．ＴＲＩＴＯＮ
３．ＴＷＥＥＮ
４．ＡＮＤＲＯＩＤ
(71)【出願人】
【識別番号】592017633
【氏名又は名称】ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション
(74)【代理人】
【識別番号】100134832
【弁理士】
【氏名又は名称】瀧野 文雄
(74)【代理人】
【識別番号】100165308
【弁理士】
【氏名又は名称】津田 俊明
(74)【代理人】
【識別番号】100115048
【弁理士】
【氏名又は名称】福田 康弘
(72)【発明者】
【氏名】カスカレス サンドヴァル ファン ペドロ
(72)【発明者】
【氏名】エヴァンス コナー エル．
【テーマコード（参考）】
2G043
4C038
4C117
【Ｆターム（参考）】
2G043AA01
2G043BA16
2G043EA01
2G043EA02
2G043FA03
2G043JA03
2G043KA02
2G043KA03
2G043LA02
2G043NA01
4C038KK04
4C038KL02
4C038KL05
4C038KL07
4C038KX02
4C117XA01
4C117XB04
4C117XC12
4C117XC15
4C117XC21
4C117XD15
4C117XE23
4C117XE52
4C117XE80
(57)【要約】
センサシステムは、プローブ、及び、光子を前記プローブに向けて送るように構成された光子源を含む。前記プローブは、光子の受信に応答して光を放射することができる。前記センサシステムは、前記プローブから放射された前記光を検出するように構成された光検出器を含むことができ、前記光子源に、第１の周波数を持つ第１の経時変化強度プロファイルに従って光子を放射させるように構成される。前記コントローラは、前記プローブから放射された前記光と前記光検出器との間の相互作用に基づく前記光検出器からの光学データを受信するように構成されることができる。前記光学データは、第２の周波数を持つ第２の経時変化強度プロファイルを含むことができる。前記第２の周波数は、前記第１の周波数と実質的に同じであることができる。前記コントローラは、前記第１の経時変化強度プロファイルと前記第２の経時変化強度プロファイルとの間の位相差を導出し、前記位相差に基づきレポートを生成するように構成されることができる。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも１つの分析物に敏感であり、患者を監視するための少なくとも第１の動作範囲及び第２の動作範囲を有するプローブであって、光子源からの光子の受信に応答して光を放射するように構成されるプローブと、
光子を前記プローブに向けて送るように構成される前記光子源と、
前記プローブから放射された前記光を検出するように構成された光検出器と、
前記光子源及び前記光検出器と通信するコントローラと、
を備えるセンサシステムであって、
前記コントローラは、
前記光子源に第１の経時変化プロファイルに従って光子を前記プローブに向けて送らせて、前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲に対して前記プローブを励起させて前記光子の受信に応答して前記光を放射させ、
前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲で動作している間に前記プローブから放射された前記光と前記光検出器との間の相互作用に基づく前記光検出器からの光学データを受信し、前記光学データは、第２の経時変化プロファイルを含み、
前記第１の経時変化プロファイルと前記第２の経時変化プロファイルとの差を導出し、
前記第１の経時変化プロファイルと前記第２の経時変化プロファイルとの前記差に基づいて前記分析物に関連するパラメータを導出する、
ように構成されることを特徴とする患者を監視するセンサシステム。
【請求項2】
前記プローブは、それぞれが前記第１の動作範囲と前記第２の動作範囲とのうちいずれか１つを提供する、蛍光体又はリン光領域を含むことを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項3】
前記コントローラは、前記第１の経時変化プロファイルの第１の特性を選択して前記第１の動作範囲に対して前記プローブを励起し、前記第１の経時変化プロファイルの第２の特性を選択して前記第２の動作範囲に対して前記プローブを励起するように更に構成されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項4】
前記コントローラは、前記第１の経時変化プロファイルを前記第１の特性から前記第２の特性に変更して、前記プローブを前記第１の動作範囲から前記第２の動作範囲に切り替えるように更に構成されることを特徴とする請求項３に記載のセンサシステム。
【請求項5】
前記第１の特性は、前記プローブの第１の蛍光体又はリン光領域を励起するように構成され、前記第２の特性は、前記プローブの第２のリン光体又はリン光領域を励起するように構成されていることを特徴とする請求項３に記載のセンサシステム。
【請求項6】
前記コントローラは更に、前記光子源に、前記第１の経時変化プロファイルに従って光子を前記プローブに送らせて、前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲に対して前記プローブを同時に励起させるように構成されていることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項7】
前記第１の経時変化プロファイルは、それぞれ、前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲に対して前記プローブを励起するように構成された第１のサブ信号及び第２のサブ信号から形成されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項8】
前記第１のサブ信号及び前記第２のサブ信号は、周波数、波長、波形、期間、又は振幅のうち、少なくとも１つが異なることを特徴とする請求項７に記載のセンサシステム。
【請求項9】
前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲は、それぞれ、前記分析物に対する感度又は応答曲線を有することを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項10】
前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲は、それぞれ、第１の及び第２の分析物に対するそれぞれの感度又は応答曲線を有することを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項11】
センサシステムの動作範囲は、前記第１の動作範囲と前記第２の動作範囲の合計によって定義されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項12】
前記第１の経時変化プロファイルは、前記コントローラによって、複数の正弦波、方形波、三角波、のこぎり波、インパルス関数、又は非周期波を組み合わせることによって形成されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項13】
前記コントローラは、更に、前記第２の経時変化プロファイルの経時変化振幅波の振幅を導出し、位相差及び前記振幅に基づいて前記分析物の分圧を導出するように構成されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項14】
前記分圧は第１の分圧であり、前記分圧を導出することは、
前記位相差に基づいて第２の分圧を導出すること、
前記振幅に基づいて第３の分圧を導出すること、
前記第２の分圧と前記第３の分圧を組み合わせて、前記第１の分圧を導出すること、
を含むことを特徴とする請求項１３に記載のセンサシステム。
【請求項15】
前記第２の分圧を前記第３の分圧と組み合わせることは、前記第２の分圧を前記第３の分圧と平均化することを含み、前記平均化は加重平均を含むことを特徴とする請求項１４に記載のセンサシステム。
【請求項16】
前記第１の経時変化プロファイルは、前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲のそれぞれについて少なくとも１つを含む、第１の複数の周波数を含むことを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項17】
前記第２の経時変化プロファイルは、第２の複数の周波数を含み、前記位相差を導出することは、前記コントローラが、
前記第１の複数の周波数及び対応する振幅に基づいて、第１の基準経時変化振幅波を導出すること、
前記第２の複数の周波数及び対応する振幅に基づいて、第２の基準経時変化振幅波を導出すること、
前記第１の複数の周波数及び前記第２の複数の周波数のそれぞれに対する前記第１の経時変化振幅波及び前記第２の経時変化振幅波との間の位相差を導出すること、
を含むことを特徴とする請求項１６に記載のセンサシステム。
【請求項18】
前記第１の基準経時変化振幅波は、前記第１の複数の周波数及び対応する振幅のそれぞれを使用して統計的に抽出され、
前記第２の基準経時変化振幅波は、前記第２の複数の周波数及び対応する振幅のそれぞれを使用して統計的に抽出されることを特徴とする請求項１７に記載のセンサシステム。
【請求項19】
前記第１の経時変化振幅波は、線形回帰を利用して統計的に抽出され、
前記第２の基準経時変化振幅波は、線形回帰を利用して統計的に抽出されることを特徴とする請求項１８に記載のセンサシステム。
【請求項20】
前記プローブは、前記第１の動作範囲を有する第１のプローブ又はプローブ領域と、前記第２の動作範囲を有する第２のプローブ又はプローブ領域とを少なくとも含み、
前記コントローラは、更に、前記第１のプローブ又はプローブ領域及び前記第２のプローブ又はプローブ領域を別々にターゲットとするように構成された別個の特性を有する少なくとも２つの信号から前記第１の経時変化プロファイルを作成するように構成されていることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項21】
前記コントローラは、前記光学データを処理して前記第２の経時変化プロファイルを前記第１の動作範囲に対して前記プローブを励起するように構成された第１のサブ信号及び前記第２の動作範囲に対して前記プローブを励起するように構成された第２のサブ信号に分離するように構成されていることを特徴とする請求項２０に記載のセンサシステム。
【請求項22】
前記コントローラは、前記第２の経時変化プロファイルの前記第１のサブ信号を前記第１の経時変化プロファイルの第１のサブ信号と比較し、前記第２の経時変化プロファイルの前記第２のサブ信号を前記第１の経時変化プロファイルの第２のサブ信号と比較し、前記第１の経時変化プロファイルと前記第２の経時変化プロファイルとの間の差を導出するように構成されることを特徴とする請求項２１に記載のセンサシステム。
【請求項23】
前記差は位相差であることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項24】
前記分析物は酸素を含む、又は、前記パラメータは分圧を含むことを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項25】
前記プローブは、周囲環境から少なくとも部分的に密閉された前記患者のゾーンと接触、気体的に連通、又は流体的に連通しており、
前記ゾーンは前記患者の組織の一部の上に配置されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項26】
前記センサシステムは、更に、前記センサ、光検出器、前記ゾーン、又は前記ゾーンを画定する材料のうちの少なくとも１つと熱的に連通している温度センサを含むことを特徴とする請求項２５に記載のセンサシステム。
【請求項27】
前記コントローラは、前記温度センサから温度値を受信するように更に構成され、
前記パラメータを導出することは、前記差に基づいて前記分圧を導出すること、及び前記温度センサから前記温度値を導出することを含むことを特徴とする請求項２６に記載のセンサシステム。
【請求項28】
前記ゾーンを定義する基板を備え、
前記基板は、酸素拡散に対して半透過性のシートを備え、
前記シートは、前記ゾーンを定義し、
前記プローブは、前記基板に結合され、酸素に敏感であることを特徴とする請求項２５に記載のセンサシステム。
【請求項29】
前記シートは、前記シートを前記患者の前記組織に接着するように構成された接着剤層を含むことを特徴とする請求項２８に記載のセンサシステム。
【請求項30】
前記プローブは、
前記分析物の拡散に対して半透過性である層と、
光吸収、散乱、又は反射層であって、前記光吸収、散乱、又は反射層に向けて送られた光を吸収、散乱、又は反射するように構成された前記光吸収、散乱、又は反射層と、
を含み、
前記プローブは、前記シートと前記層との間に配置されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項31】
前記センサシステムは、
第１の光学フィルタであって、前記第１の光学フィルタは前記光子源に光学的に結合され、前記光子源から放射され前記第１の光学フィルタを通過する光子をフィルタリングするように構成された前記第１の光学フィルタと、
第２の光学フィルタであって、前記第２の光学フィルタは前記光検出器に光学的に結合され、前記第２の光学フィルタを通過して前記光検出器に向かう光をフィルタリングするように構成された前記第２の光学フィルタと、
を更に備えることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項32】
前記第１の光学フィルタは、実質的に５００ｎｍと実質的に９００ｎｍとの間に画定された阻止帯域を有する帯域阻止フィルタであり、
前記第２の光フィルタは、実質的に４５０ｎｍのコーナー周波数を有するローパスフィルタであることを特徴とする請求項３１に記載のセンサシステム。
【請求項33】
前記第２の光学フィルタは、前記光子源によって放射された光が前記光検出器によって受光されるのを阻止することを特徴とする請求項３１に記載のセンサシステム。
【請求項34】
前記光子源は、青色発光ダイオード（ＬＥＤ）又は紫外線ＬＥＤの少なくとも１つであり、
前記光検出器は、分光計、フォトダイオード、アバランシェフォトダイオード、又はフォトトランジスタのうちの少なくとも１つであることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項35】
前記パラメータは前記分析物の分圧を含み、
前記第１の動作範囲と前記第２の動作範囲は合わせて、実質的に０ｍｍＨｇと１６０ｍｍＨｇとの間の範囲全体に及ぶことを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項36】
前記コントローラは、前記第２の経時変化プロファイルの特性に応じて、前記第１の経時変化プロファイルの波形の周波数を調整するように構成されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項37】
前記コントローラは、前記第２の経時変化プロファイルの特性に応じて、前記第１の経時変化プロファイルについて、プログラム可能な周波数の正弦波、プログラム可能な周波数の正弦波の和、又はプログラム可能な周波数の方形波から選択するように構成されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項38】
前記プローブはフォトルミネセンス性又はリン光性であることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項39】
前記プローブは、前記第１の動作範囲を有する第１のリン光材料と、前記第１のリン光材料とは異なる、前記第２の動作範囲を有する第２のリン光材料とを含み、
前記第１のリン光材料及び前記第２のリン光材料のそれぞれは、前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲を画定する異なる分圧範囲に敏感であることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項40】
前記第１のリン光材料及び前記第２のリン光材料のそれぞれは、異なる拡散速度又はリン光消光定数を含むことを特徴とする請求項３９に記載のセンサシステム。
【請求項41】
前記第１のリン光材料及び前記第２のリン光材料はポルフィリンを含むことを特徴とする請求項３９に記載のセンサシステム。
【請求項42】
プローブと、
光子源と、
光検出器と、
前記光子源及び前記光検出器と通信するコントローラを備えるセンサシステムであって、
前記コントローラは、
少なくとも２つの第１のサブ信号の両方に対して前記プローブを励起するように構成された前記少なくとも２つの第１のサブ信号を含む第１の経時変化プロファイルを生成し、
前記光子源に、前記第１の経時変化プロファイルに従って前記プローブに光子に向けて送らせて、前記プローブに、前記光子の受信に応答して光を放射させ、
前記プローブから放射された前記光と前記光検出器との間の相互作用に基づく前記光検出器からの光学データを受信し、
前記光学データから第２の経時変化プロファイルを導出し、少なくとも２つの第２のサブ信号を抽出し、
前記少なくとも２つの第１のサブ信号を前記少なくとも２つの第２のサブ信号と比較することにより、パラメータの条件を判定する
ように構成されることを特徴とするセンサシステム。
【請求項43】
前記少なくとも２つの第１のサブ信号は、異なる周波数、異なる波長、異なる波形、異なる周期、異なる時定数、又は異なる振幅を備えることを特徴とする請求項４２に記載のセンサシステム。
【請求項44】
前記パラメータの前記条件を判定するために、前記コントローラは、更に、
前記少なくとも２つの第１のサブ信号、前記少なくとも２つの第２のサブ信号、のうち少なくとも２つの間の位相差、又は、
前記光子の前記放射と、前記光学データの前記受信と、の間の時間遅延、又は、
前記第２の経時変化プロファイルの時定数
のうち少なくとも１つを導出するように構成されることを特徴とする請求項４２に記載のセンサシステム。
【請求項45】
前記コントローラは更に、
前記少なくとも２つの第１のサブ信号と前記少なくとも２つの第２のサブ信号との間の差に基づいて、前記プローブが敏感である分析物の分圧又は濃度を導出することにより前記パラメータの前記条件を判定するように構成されることを特徴とする請求項４２に記載のセンサシステム。
【請求項46】
前記差は位相差を含むことを特徴とする請求項４５に記載のセンサシステム。
【請求項47】
前記プローブは、第１の動作範囲を備える第１のプローブと第２の動作範囲を備える第２のプローブとから構成され、
前記第１の動作範囲と前記第２の動作範囲とは異なることを特徴とする請求項４２に記載のセンサシステム。
【請求項48】
前記第１の動作範囲と前記第２の動作範囲とは合わせて、０ｍｍＨｇから１６０ｍｍＨｇの分圧の前記センサシステムの動作範囲を定義することを特徴とする請求項４７に記載のセンサシステム。
【請求項49】
前記第１の経時変化プロファイルは、
前記光子を放射させるために前記光子源に印加される電気波形、又は、
前記光子源から放射され前記光検出器と直接相互作用する前記光子に基づき、前記光検出器から受信される追加的光学データ、
のうち少なくとも１つであることを特徴とする請求項４２に記載のセンサシステム。
【請求項50】
前記電気波形は、正弦波、三角波、のこぎり波、又は方形波のうち少なくとも１つであることを特徴とする請求項４９に記載のセンサシステム。
【請求項51】
前記プローブは、それぞれ異なる動作範囲を持つ少なくとも２つのリン光材料を含むことを特徴とする請求項４２に記載のセンサシステム。
【請求項52】
それぞれのリン光材料は、異なる周波数、波長、波形、周期、又は振幅を持つ強度プロファイルで前記光子源によって励起されるように構成され、
前記少なくとも２つの第１のサブ信号のそれぞれは、異なる周波数、波長、波形、周期、又は振幅を提供することを特徴とする請求項５１に記載のセンサシステム。
【請求項53】
前記プローブは、第１の酸素感受性リン光材料と、前記第１の酸素感受性リン光材料とは異なる第２の酸素感受性リン光材料と、を含む少なくとも２つのリン光材料を含み、
前記第１の及び第２の酸素感受性リン光材料のそれぞれは、異なる分圧範囲に敏感である、又は、
前記第１の及び第２の酸素感受性リン光材料のそれぞれは、異なる拡散速度、拡散定数、消光速度、又は消光定数を持つことを特徴とする請求項４２に記載のセンサシステム。
【請求項54】
前記プローブは、多数のリン光材料を含み、
それぞれの前記リン光材料は、異なる分圧範囲に敏感であり、及び
それぞれの前記リン光材料は、異なる拡散速度、拡散定数、消光速度、又は消光定数を持つことを特徴とする請求項４２に記載のセンサシステム。
【請求項55】
それぞれの前記リン光材料は、ポルフィリンを含むことを特徴とする請求項５４に記載のセンサシステム。
【請求項56】
様々な動作範囲にわたって医療患者に関連付けられたパラメータの変化に敏感であるプローブと、
光子源と、
光検出器と、
前記光子源及び前記光検出器と通信するコントローラを備えるセンサシステムであって、
前記コントローラは、
前記光子源に、複数の第１のサブ信号から構成される第１の経時変化プロファイルに従って光子を前記プローブに向けて送らせ、
前記プローブに、前記複数の第１のサブ信号から構成され、前記複数の第１のサブ信号の両方に同時に応答する前記第１の経時変化プロファイルに基づいて、前記プローブに向けて送られた前記光子の受信に応答して光を放射させ、
前記プローブから放射された前記光と前記光検出器との間の相互作用に基づく第２の経時変化プロファイルを含む光学データを前記光検出器から受信し、
複数の第２のサブ信号を構成する前記光学データからの応答情報を抽出し、
前記複数の第１のサブ信号と前記複数の第２のサブ信号との間の位相差、
前記複数の第１のサブ信号及び前記複数の第２のサブ信号に反映される時間遅延、又は
前記複数の第２のサブ信号の時定数
のうち少なくとも１つを導出し、
前記導出に基づいて、前記様々な動作範囲にわたって前記パラメータの条件についてのレポートを生成するように構成されることを特徴とするセンサシステム。
【請求項57】
前記パラメータは、バイオマーカーの分圧、ｐＨ、温度、湿度、又は濃度のうち少なくとも１つであることを特徴とする請求項５６に記載のセンサシステム。
【請求項58】
前記プローブは、分子状酸素、二酸化炭素、一酸化窒素、又は、血漿若しくは組織中の溶存分析物、のうちいずれか１つに敏感であることを特徴とする請求項５６に記載のセンサシステム。
【請求項59】
前記様々な動作範囲は、０ｍｍＨｇの分圧から１６０ｍｍＨｇの分圧までに広がることを特徴とする請求項５６に記載のセンサシステム。
【請求項60】
前記コントローラは、更に、前記プローブの発光寿命の変化を追跡するように構成されることを特徴とする請求項５６に記載のセンサシステム。
【請求項61】
患者の状態を監視する方法であって、
前記方法は、
分析物を監視するように前記患者の近くにプローブを配置し、
前記プローブを励起するように前記プローブに光子を届けるように光子源を配置し、
前記光子源によって励起されることに応答して、前記プローブによって放射された光を受信するように光検出器を配置し、
前記光子源及び前記光検出器と通信するコントローラを、
少なくとも２つの第１のサブ信号の両方に対して前記プローブを励起するように構成された前記少なくとも２つの第１のサブ信号を含む第１の経時変化プロファイルを生成し、
前記光子源に、前記第１の経時変化プロファイルに従って前記プローブに光子に向けて送らせて、前記プローブに、前記光子の受信に応答して光を放射させ、
前記プローブから放射された前記光と前記光検出器との間の相互作用に基づく前記光検出器からの光学データを受信し、
前記光学データから第２の経時変化プロファイルを導出し、少なくとも２つの第２のサブ信号を抽出し、
前記少なくとも２つの第１のサブ信号を前記少なくとも２つの第２のサブ信号と比較することにより、前記分析物又は前記患者の状態についてのレポートを生成する
ように動作させることを含むことを特徴とする方法。
【請求項62】
前記光学データを受信すること、前記第２の経時変化プロファイルを導出すること、及び前記レポートを生成することは、前記第１の経時変化強度プロファイルの１つの周期（１／ｆ）において行われることを特徴とする請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
前記少なくとも２つの第１のサブ信号は、異なる周波数を持つことを特徴とする請求項６１に記載の方法。
【請求項64】
前記第２の経時変化プロファイルを導出することは、前記少なくとも２つの第１のサブ信号を分離する線形回帰アルゴリズムを実行して、前記少なくとも２つの第１のサブ信号のそれぞれから貢献を判定することを含み、
前記レポートを生成することは、
前記少なくとも２つの第１のサブ信号の異なる周波数によって同時にそれぞれ励起される前記プローブの複数の発光色素の寿命と強度情報を抽出することを含むことを特徴とする請求項６３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
＜関連出願の相互参照＞
本出願は、２０２０年９月１日に出願された、「多色素周波数蛍光測定及びリン光測定の為のシステム及び方法」という題名の米国特許出願第６３／０７３，４２６の優先権の利益を主張するものであり、その全ての内容は参照によりここに援用されているものとする。
【0002】
＜連邦政府の支援による研究に関する言明＞
本発明は、米国国防総省の空軍科学研究局、特に米国国防総省の軍事医療フォトニクスプログラムによって交付されたＦＡ９５５０－１７－１－０２７７による政府の支援を受けて行われた。本発明は、軍医療転換技術コラボラティブのヘンリー・Ｍ・ジャクソン財団によって交付されたＨＵ０００１－１７－２－００９による政府の支援を受けて行われた。アメリカ政府は、本発明に対して一定の権利を有する。
【背景技術】
【0003】
ウェアラブル・デバイスは、近年、医療機器としてだけでなく、スポーツや健康追跡（health tracking）用の家電製品としても広く使用されている。例えば、パルスオキシメトリは、現在、血液中のヘモグロビンの酸素飽和度を測定するために使用されており、全身の酸素レベルを示すことができる。ただし、これらのデバイスは、組織内の酸素を直接測定する機能（例えば、経皮酸素モニタリング）を欠いているため、これらのデバイスは、創傷治癒の予測、切断レベル（例えば、手足の切断の最適位置）の決定、高圧酸素療法の監視、虚血の重症度の判定などには特に役立たない。従って、酸素検知の為の改良された携帯型／ウェアラブルシステム及び方法を有することが望ましい。
【発明の概要】
【0004】
本開示の幾つかの実施形態は、患者を監視するためのセンサシステム又は方法を提供する。システム又は方法は、分析物などのパラメータを監視するためにプローブを利用することができる。プローブは、例えば、複数の動作範囲を有するように、又は複数の分析物を監視するように、又は分析物に関連する複数のパラメータを導出するように、構成することができる。コントローラは、複数の動作範囲、複数の分析物、又は複数のパラメータなどに対してプローブを励起できる経時変化プロファイルを作成、選択、又は導出できる。追加的又は代替的に、コントローラは、経時変化プロファイルを調整して、複数の動作範囲の間での切り替え、複数の分析物の間での切り替え、又は複数のパラメータの間での切り替えなどを行うことができる。
【0005】
本開示の一態様によれば、患者を監視するためのセンサシステムが提供される。システムは、少なくとも１つの分析物に敏感であり、患者を監視するための少なくとも第１の動作範囲及び第２の動作範囲を有するプローブであって、光子源からの光子の受信に応答して光を放射するように構成されるプローブと、光子を前記プローブに向けて送るように構成される前記光子源と、前記プローブから放射された前記光を検出するように構成された光検出器と、を備える。システムは、前記光子源及び前記光検出器と通信するコントローラを備える。前記コントローラは、前記光子源に第１の経時変化プロファイルに従って光子を前記プローブに向けて送らせて、前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲に対して前記プローブを励起させて前記光子の受信に応答して前記光を放射させ、前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲で動作している間に前記プローブから放射された前記光と前記光検出器との間の相互作用に基づく前記光検出器からの光学データを受信し、前記光学データは、第２の経時変化プロファイルを含むように構成される。前記コントローラは、前記第１の経時変化プロファイルと前記第２の経時変化プロファイルとの差を導出し、前記第１の経時変化プロファイルと前記第２の経時変化プロファイルとの差に基づいて前記分析物に関連するパラメータを導出するように構成される。
【0006】
本開示の他の態様によれば、プローブと、光子源と、光検出器と、前記光子源及び前記光検出器と通信するコントローラと、を含むセンサシステムが提供される。前記コントローラは、第１の経時変化プロファイルを生成するように構成され、前記第１の経時変化プロファイルは、少なくとも２つの第１のサブ信号を含み、前記少なくとも２つの第１のサブ信号は、前記少なくとも２つの第１のサブ信号の両方に対して前記プローブを励起し、前記光子源に、前記第１の経時変化プロファイルに従って光子を前記プローブに向けて送らせ、前記プローブに、前記光子を受信することに応答して光を放射させるように構成される。前記コントローラは、また、前記プローブから放射された前記光と前記光検出器との間の相互作用に基づく光学データを前記光検出器から受信し、前記光学データから第２の経時変化プロファイルを導出し、少なくとも２つの第２のサブ信号を抽出し、前記少なくとも２つの第１のサブ信号を前記少なくとも２つの第２のサブ信号と比較することにより、パラメータの条件を判定するように構成される。
【0007】
本開示の更に他の態様によれば、様々な動作範囲にわたって医療患者に関連付けられたパラメータの変化に敏感であるプローブと、光子源と、光検出器とを含むセンサシステムが提供される。前記システムは、また、前記光子源及び前記光検出器と通信するコントローラを含む。前記コントローラは、前記光子源に、複数の第１のサブ信号から構成される第１の経時変化プロファイルに従って光子を前記プローブに向けて送らせ、前記プローブに、前記複数の第１のサブ信号から構成され、前記複数の第１のサブ信号の両方に同時に応答する前記第１の経時変化プロファイルに基づいて、前記プローブに向けて送られた前記光子の受信に応答して光を放射させるように構成される。前記コントローラは、更に、前記プローブから放射された前記光と前記光検出器との間の相互作用に基づく第２の経時変化プロファイルを含む光学データを前記光検出器から受信するように構成される。前記コントローラは、複数の第２のサブ信号を構成する前記光学データからの応答情報を抽出し、前記複数の第１のサブ信号と前記複数の第２のサブ信号との間の位相差、前記複数の第１のサブ信号及び前記複数の第２のサブ信号に反映される時間遅延、又は前記複数の第２のサブ信号の時定数のうち少なくとも１つを導出するように構成される。前記コントローラは、更に、前記導出に基づいて、前記様々な動作範囲にわたって前記パラメータの条件についてのレポートを生成するように構成される。
【0008】
本開示の他の態様によれば、患者の状態を監視する方法が提供される。前記方法は、分析物を監視するように前記患者の近くにプローブを配置し、前記プローブを励起するように前記プローブに光子を届けるように光子源を配置し、前記光子源によって励起されることに応答して、前記プローブによって放射された光を受信するように光検出器を配置することを含む。前記方法は、更に、前記光子源及び前記光検出器と通信するコントローラを、少なくとも２つの第１のサブ信号の両方に対して前記プローブを励起するように構成された前記少なくとも２つの第１のサブ信号を含む第１の経時変化プロファイルを生成し、前記光子源に、前記第１の経時変化プロファイルに従って前記プローブに光子に向けて送らせて、前記プローブに、前記光子の受信に応答して光を放射させるように励起させる。前記コントローラは、更に、前記プローブから放射された前記光と前記光検出器との間の相互作用に基づく前記光検出器からの光学データを受信し、前記光学データから第２の経時変化プロファイルを導出し、少なくとも２つの第２のサブ信号を抽出し、前記少なくとも２つの第１のサブ信号を前記少なくとも２つの第２のサブ信号と比較することにより、前記分析物又は前記患者の状態についてのレポートを生成するように動作させられる。
【0009】
本開示の前述及び他の態様及び利点は、以下の説明から明らかになるであろう。説明では、本明細書の一部を形成する添付の図面を参照し、図面には、１つ又は複数の例示的なバージョンが例示として示されている。これらのバージョンは、必ずしも開示の全範囲を表すものではない。
【0010】
以下の図面は、本開示の非限定的な例のさまざまな特徴を説明するのに役立つように提供されており、本開示の範囲を限定したり、代替の実装を除外したりすることを意図したものではない。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】図１は、センサシステムのブロック図の概略図を示す。
【図2A】図２Ａは、プローブの概略図を示す。
【図2B】図２Ｂは、図２Ａの線２Ｂ－２Ｂに沿った、図２Ａに示されるプローブの断面図である。
【図3A】図３Ａは、単一のタイプのフォトルミネセンス材料を有する単一のフォトルミネセンス領域に対応するシュテルン・フォルマー曲線の例のグラフを示す。
【図3B】図３Ｂは、それぞれが異なる拡散定数を有するフォトルミネセンス領域に対応する、複数のシュテルン・フォルマー曲線のグラフを示す。
【図4】図４は、他のセンサシステムの概略図を示す。
【図5】図５は、見やすくする為にセンサシステムのセンサヘッドの一部が取り除かれた、図４のセンサシステムの基板の断面図を示す。
【図6】図６は、他の基板の断面図を示す。
【図7A】図７Ａは、別のセンサヘッドの概略図を示す。
【図7B】図７Ｂは、図７Ａの線７Ｂ－７Ｂに沿った、図７Ａに示されるセンサヘッドの断面図を示す。
【図8】図８は、別のセンサシステムのブロック図の概略図を示す。
【図9】図９は、センサシステムのブロック図の模式図を示す。
【図10】図１０は、本開示に従って被験者を監視するためのプロセスのフローチャートを示す
【図11】図１１は、通気性の高い検知フィルムのリン光発光に基づく経皮モニタリング用の光学ワイヤレス・ウェアラブル・プロトタイプを示す。プロトタイプは、検知フィルム、センサヘッド、及び制御電子回路で構成されている。ブロック図は、制御電子回路とセンサヘッド回路を表す。
【図12】図１２は、室内空気及び純粋な窒素雰囲気中の検知フィルムのリン光の指数関数的減衰のグラフ、及び二重指数関数的減衰へのフィットを示す。
【図13a】図１３ａは、パネルａを示す。パネルａは、励起及び集光光学フィルタの光学密度のグラフを示す。
【図13b】図１３ｂは、パネルｂを示す。パネルｂは、パルスＬＥＤの光スペクトルを示しており、検知ポルフィリンの発光スペクトルと重なる不要なリン光を示す。
【図13c】図１３ｃは、パネルｃを示す。パネルｃは、発光学フィルタがＬＥＤからの不要な光をうまく除去していることを示す光スペクトルのグラフを示す。
【図14a】図１４ａ～図１４ｄは、較正実行中のｐＯ２及び温度に対する検知フィルムの応答を示す。特に、図１４ａは、パネルａを示す。パネルａは、窒素と空気を異なる比率で混合することによって酸素分圧を変化させる、較正中の密閉チャンバ内の温度（センサヘッドのサーミスターで測定）とｐＯ２（市販の酸素センサで測定）の変化を示す。
【図14b】図１４ａ～図１４ｄは、較正実行中のｐＯ２及び温度に対する検知フィルムの応答を示す。特に、図１４ｂは、パネルｂを示す。パネルｂは、キャリブレーション中の様々な時点でのフォトダイオードと基準信号チャネルのＡＤＣ出力を示す。フォトダイオード信号は、酸素（及び温度の程度は低い）の変化中に、酸素検知フィルムのリン光が基準信号に対して振幅と位相でどのように変化するかを明らかにする。
【図14c】図１４ａ～図１４ｄは、較正実行中のｐＯ２及び温度に対する検知フィルムの応答を示す。特に、図１４ｃは、パネルｃを示す。パネルｃは、時間に対する、較正期間中の基準信号とフォトダイオード信号の位相（ｔ＝０での初期値を引いたもの）を示す。フォトダイオードと基準信号との間の相対位相θ＝θｐ－θｒは、生理学的範囲全体でｐＯ２の変化に対して高い感度を示す。
【図14d】図１４ａ～図１４ｄは、較正実行中のｐＯ２及び温度に対する検知フィルムの応答を示す。特に、図１４ｄは、パネルｄを示す。パネルｄは、時間に対する放射Ｉの振幅を示しており、位相に対する応答に近いものとなっている。位相と振幅は、パネルｂのデータから多重線形回帰アルゴリズムを使用して取得される。
【図15】図１５は、インデックスＩ及びオフセットβ０の対数で割った各高調波の位相の較正の為の、時間に対するプロット、及び高調波振幅Ｉｉを示す。
【図16】図１６は、密閉チャンバ内の加熱ステージ上へのセンサヘッドの較正セットアップ及び取り付けを示す。
【図17a】図１７ａ～図１７ｆは、温度依存シュテルン・フォルマー式のフィットを示す。特に、図１７ａは、パネルａを示す。パネルａは、寿命データのシュテルン・フォルマー・プロットと、その温度依存シュテルン・フォルマー式へのフィットを示す。このモデルは、酸素分圧と温度の変化に伴う測定寿命の変化を説明することができる。
【図17b】図１７ａ～図１７ｆは、温度依存シュテルン・フォルマー式のフィットを示す。特に、図１７ｂは、パネルｂを示す。パネルｂは、温度に対する補完的な寿命データを示している。温度による寿命の依存性は、温度に依存する二次多項式としてケフ（Ｋｅｆｆ）をモデル化することによって説明される。
【図17c】図１７ａ～図１７ｆは、温度依存シュテルン・フォルマー式のフィットを示す。特に、図１７ｃは、パネルｃを示す。パネルｃは、測定値の９５％信頼区間（ＣＩ）と共に、開発されたデバイスと市販の基準センサによって測定されたｐＯ２の比較を示す。寿命データから推定されたｐＯ２は、基準ｐＯ２データで観察されたすべての特徴を再現しているが、センサ速度と温度補償の不一致に起因するわずかな違いがある。
【図17d】図１７ａ～図１７ｆは、温度依存シュテルン・フォルマー式のフィットを示す。特に、図１７ｄは、パネルｄを示す。パネルｄは、同様の機能を明らかにする強度データについての、パネルａの同等のプロットを示す。
【図17e】図１７ａ～図１７ｆは、温度依存シュテルン・フォルマー式のフィットを示す。特に、図１７ｅは、パネルｅを示す。パネルｅは、同様の機能を明らかにする強度データについての、パネルｂの同等のプロットを示す。
【図17f】図１７ａ～図１７ｆは、温度依存シュテルン・フォルマー式のフィットを示す。特に、図１７ｆは、パネルｆを示す。パネルｆは、同様の機能を明らかにする強度データについての、パネルｃの同等のプロットを示す。
【図18a】図１８ａ～図１８ｃは、ブタモデルにおける酸素検知プロトタイプのインビボ試験を示す。特に、図１８ａは、パネルａを示す。パネルａは、実験装置の図を示す。ヨークシャー豚の前肢の血流は、肘関節に止血帯を適用して閉塞され、組織の酸素化の変化を誘発した。ウェアラブルは、上肢の皮膚の剃った部分に装着された。
【図18b】図１８ａ～図１８ｃは、ブタモデルにおける酸素検知プロトタイプのインビボ試験を示す。特に、図１８ｂは、パネルｂを示す。パネルｂは、実験中の温度とｐＯ２（寿命と強度から推定）を示す。ｐＯ２と温度の両方の推定値に見られるように、デバイスは、完全閉塞中の四肢への血流の低下による生理学的変化に敏感である。
【図18c】図１８ａ～図１８ｃは、ブタモデルにおける酸素検知プロトタイプのインビボ試験を示す。特に、図１８ｃは、パネルｃを示す。パネルｃは、両方の酸素分圧推定値の時間導関数を示しており、止血帯の適用と取り外しに続く数分間の局所酸素化の変化率がより早くなることを示している。
【図19】図１９は、ＬＥＤリークの温度依存性を示す。これは、ブランク・コントロール・フィルムを使用したフォトダイオードで測定される。左のグラフは、測定中にセンサヘッドが到達した温度値を経時的に示す。右のグラフは、バックグラウンドの変化率（線形回帰のβ０）と基本周波数の強度を示す。バックグラウンドの値はＩＯＦＦで得られた値と一致するが、基本モードで観察されるＬＥＤ漏れは、このデバイスで測定された寿命と分光光度計で測定された寿命との違いを説明する。シュテルン・フォルマー・フィットにＬＥＤ振幅の線形依存性を含めても、フィットの質は向上せず、得られた係数は無視できる値であった。
【図20a】図２０ａ～図２０ｅは、電子回路図を示す。例えば、図２０ａは、パネルａを示す。パネルａは、基準信号調整回路の回路図を示す。
【図20b】図２０ａ～図２０ｅは、電子回路図を示す。例えば、図２０ｂは、パネルｂを示す。パネルｂは、ＬＥＤを駆動する３．３Ｖの平均値を持つ最終基準信号による、オシロスコープで測定されたパネルａの異なるノードでの信号を示す。
【図20c】図２０ａ～図２０ｅは、電子回路図を示す。例えば、図２０ｃは、パネルｃを示す。パネルｃは、ＡＤＣ回路の回路図を示す。
【図20d】図２０ａ～図２０ｅは、電子回路図を示す。例えば、図２０ｄは、パネルｄを示す。パネルｄは、リボンケーブル接続の回路図を示す。
【図20e】図２０ａ～図２０ｅは、電子回路図を示す。例えば、図２０ｅは、パネルｅを示す。パネルｅは、センサヘッドの回路図を示す。
【図21a】図２１ａは、トランスインピーダンス増幅回路のＤＣ及びＡＣ伝達関数のグラフを示す。
【図21b】図２１ｂは、トランスインピーダンス増幅回路のＤＣ及びＡＣ伝達関数のグラフを示す。
【図22】図２２は、オシロスコープによって測定された、基準（一番上の曲線）及びフォトダイオード（一番下の曲線）に対する、ＡＤＣへの入力信号を示す。
【図23】図２３は、モジュロ演算の前（左）及び後（右）における、基準及びフォトダイオードチャネルに対するＡＤＣの出力ビットのグラフを示す。
【図24】図２４は、サーミスタ回路を示す。
【図25a】図２５ａは、パネルａを示す。パネルａは、５ｋＨｚでサンプリングされたｆｒ＝７９６Ｈｚのフォトダイオードと基準信号を示す。
【図25b】図２５ｂは、パネルｂを示す。パネルｂは、フォトダイオードと基準信号がそれぞれ１０００ポイントでサンプリングされ、時間が１／ｆｒ（基準信号の周期）を基数とするモジュロとしてプロットされていることを示す。信号はこのタイムスケール（０．２秒）では変化しないため、これらの信号から単一の共振を非常に詳細に構成することができる。
【図25c】図２５ｃは、パネルｃを示す。パネルｃは、基準信号とフォトダイオード信号の高速フーリエ変換を示す。基準信号は、ローパスフィルタを介してＰＷＭ出力から漏れる奇数高調波の存在を明らかにする。フォトダイオード信号には偶数高調波も含まれているが、これはＬＥＤの非線形性に起因する可能性がある。
【図26a】図２６ａ～２６ｄは、サインの線形結合によるフォトダイオード及び基準のフィッティングを示す。基準周波数は、基本周波数と高調波３ｆ、５ｆ、及び７ｆにフィットされ、フォトダイオードは、適切なフィットのために追加の２ｆ高調波を必要とする。
【図26b】図２６ａ～２６ｄは、サインの線形結合によるフォトダイオード及び基準のフィッティングを示す。基準周波数は、基本周波数と高調波３ｆ、５ｆ、及び７ｆにフィットされ、フォトダイオードは、適切なフィットのために追加の２ｆ高調波を必要とする。
【図26c】図２６ａ～２６ｄは、サインの線形結合によるフォトダイオード及び基準のフィッティングを示す。基準周波数は、基本周波数と高調波３ｆ、５ｆ、及び７ｆにフィットされ、フォトダイオードは、適切なフィットのために追加の２ｆ高調波を必要とする。
【図26d】図２６ａ～２６ｄは、サインの線形結合によるフォトダイオード及び基準のフィッティングを示す。基準周波数は、基本周波数と高調波３ｆ、５ｆ、及び７ｆにフィットされ、フォトダイオードは、適切なフィットのために追加の２ｆ高調波を必要とする。
【図27】図２７は、酸素センサシステムの概略図を示す。
【図28】図２８は、製剤に使用したＰｔ（ＩＩ）－アルキン－ポルフィリン（左）及びＰｔ（ＩＩ）－ピバロイル－ポルフィリン（右）の分子構造を示す。
【図29】図２９は、プロトタイプデバイス（１０×１１ｃｍ、重さ２００ｇ）の概略図を示す。図２９は、また、パネルａ、ｂ、及びｃを示す。パネルａは、ポルフィリンＰＰＭＡでコーティングされたファイバを含む針／カテーテルを示し、パネルｂは、シリコーンで再コーティングした後の針／カテーテルを示し、パネルｃは、ファイバの隣の針の内側に配置された熱電対を示す。得られたスペクトルは、発光（赤）と励起ピーク（青）と共に右側に示されている。３７５ｎｍ励起光は４００ｎｍロングパス・フィルタで部分的にブロックされ、スペクトルに見られるピークは、フィルタによってブロックされなかったＬＥＤからの励起光のテールである。
【図30】図３０は、ブタモデルにおける実験を示す。最初の実験では、ヨークシャー豚の心臓機能の喪失に続いて四肢の酸素化が測定された。酸素測定は後肢（大腿二頭筋）で行った。その後、針を筋肉組織、皮下組織に挿入し、再び筋肉組織に挿入した。２番目の実験では、ターニケットを配置した後の四肢の酸素化が２頭の豚で測定された。酸素センサは、前肢の尺骨手根屈筋に挿入された。ターニケットは、上腕三頭筋と上腕筋の上にある肘関節の上に適用された。右下の図は、豚の実験に使用された２つの異なるバージョンのデバイスを示す。
【図31】図３１は、ＰＰＭＡ被覆ファイバ中のＰｔ（ＩＩ）－ピバロイルから得られた２Ｄ較正を示す。Ｉはリン光（赤／青）の強さであり、Ｉ０は酸素ゼロでのリン光であり、Ｔは温度であり、ＴＣは１Ｄキャリブレーションからのキャリブレーション温度であり、ｋ０とｋＴは、それぞれ、温度非依存及び温度依存のシュテルン・フォルマー消光定数であり、ｆは、消光剤（quencher）がアクセスできないポルフィリン分子からのリン光を説明する。
【図32】図３２は、異なるマトリックスについて抽出されたシュテルン・フォルマー分布の比較を示す：ＴＥＯＳゾル－ゲル中の５０μＭＰｔ（ＩＩ）－ピバロイル＋１．４ｗｔ．％トリトンＸ－１００、０．０２５ｍｇ／μＬ ＰＥＭＡ及び０．０２５ｍｇ／μＬ ＰＰＭＡ中のキャビロン（Ｃａｖｉｌｏｎ（商標））フィルム製剤中の５０μＭＰｔ（ＩＩ）－ピバロイル。
【図33】図３３は、異なる時点での、イソプロピルアルコールによる洗浄を含むインボビでの使用後の、Ｐｔ（ＩＩ）－ピバロイル－ＰＰＭＡコーティングを備えた同じセンサのキャリブレーションから抽出されたシュテルン・フォルマー分布を示す。全体的な信号強度Ｉは時間とともに減少したが、相対感度Ｉ０／Ｉは増加した。
【図34】図３４は、ヨークシャー豚における心機能喪失後の四肢酸素化を示す。死後１分後から、後肢（大腿二頭筋）の酸素測定を開始した。続いて、図３０に示されるように、針を筋肉組織、皮下組織、そして再び筋肉組織に挿入した。
【図35】図３５は、ブタ１（ハンプシャー種）に止血帯を配置し、針を用いた測定を行った後の四肢の酸素化を示す。
【図36】図３６は、豚２（ヨークシャー種）で止血帯を配置した後の四肢の酸素化、及びカテーテルに基づく測定を示す。
【図37】図３７は、臨床試験中の典型的な測定を示しており、ここで、ｐＴは、寿命から導出されたｐＯ２であり、強度から導出されたｐＩである。
【発明を実施するための形態】
【0012】
幾つかの典型的な経皮酸素モニタは、酸素感受性材料のフォトルミネセンス消光特性に依存する。例えば、プローブとして機能する酸素感受性材料に励起光が向けて送られると、酸素感受性材料は、応答して（例えば、より低いエネルギーで）光を放射する。酸素感受性プローブによって放射される光の量は、酸素感受性プローブを取り囲む（そして酸素感受性プローブに拡散する）酸素の分圧に依存する。従って、酸素感受性プローブによって受け取られた光の強度値を使用して、酸素分圧を導出することができる。ただし、これらの厳密に強度に基づくアプローチには欠点がある。まず、強度に基づくアプローチは、酸素感受性プローブの適切な向き（又は配置）に大きく依存する。例えば、異なる方向と位置（較正された方向と比較して）は、真の酸素分圧からの誤差につながる可能性がある（例えば、酸素感受性プローブが正しい量の励起光を受信しない、又は光検出器が正しい量の放射光を受信しない、など）。第二に、振幅に基づくアプローチは、不変の環境条件に依存する。例えば、周囲光（又は他のフォトルミネセンス材料を含む他の光源）は、強度値（そして、導出された酸素分圧）に望ましくない影響を与える可能性がある。別の例として、湿度、温度、汗などは、それぞれ、振幅値（そして、導出された酸素分圧）に望ましくない影響を与える可能性がある。更に別の例として、時間の経過とともに、酸素感受性材料は劣化する可能性があり（例えば、光退色（photobleaching）する可能性があり）、この場合、フォトルミネセンス材料が励起光に応答して光を放射する能力を失って、（例えば、強度値が低い為に）実際の分圧値よりも低くなることがある。
【0013】
後述するように、本開示は、これらの欠点を克服するさまざまなシステム及び方法を提供する。例えば、センサシステムが提供される。センサシステムは、１つ又は複数のプローブと、光子を１つ又は複数のプローブに向けて送るように構成された光子源とを含むことができる。１つ又は複数のプローブは、光子源から光子を受け取ることに応答して光を放射することができる。光子源は、１つ又は複数の周波数、波長、波形、周期、振幅などから構成できる経時変化プロファイルによって励起することができる。従って、プローブは、パラメータ（例えば、波形、波長、周期、振幅、及び周波数）の組み合わせから形成される経時変化プロファイルを使用して駆動できる。パラメータの組み合わせは、同時に適用することができ、又は、プローブの異なる動作範囲を選択する為又は異なる分析物をターゲットにする為など、経時的に調整することができる。
【0014】
例えば、パラメータの各セット（例えば、波形、波長、周期、振幅、及び／又は周波数）を選択して、特定の検知プローブからの情報の読み出しを特に対象とすることができる。これは、これらのプローブ（例えば、蛍光体／リン光領域）のそれぞれが異なる特性又は構成（例えば、感度又は応答曲線）を持つように構成することができ、これによって、これらの複数を測定することで、プローブを１つだけ使用したり一度に又は一つの場所で１つのプローブを使用したりする場合よりも高い、例えば感度や精度などの、全体的な動作範囲が得られる。
【0015】
他の実施形態では、同じ光子源によって励起された複数のプローブ（例えば、蛍光体／フルオロフォア）の発光応答は、それぞれ異なる分析物（例えば、酸素、二酸化炭素、一酸化窒素など）に応答しうる。このようにして、複数のプローブから形成されたプローブは、複数の分析物の読み取りをもたらすように制御され、これは同時に発生する、又は分析物の切り替えによって発生する可能性がある。
【0016】
前記センサシステムは、プローブから放射された前記光を検出するように構成された光検出器と、光子源及び光検出器と通信するコントローラを含むことができる。コントローラは、光子源に、第１の周波数を有する第１の経時変化強度プロファイルに従って光子をプローブに向けて送らせるように構成することができる。プローブは、光子の受信に応答して光を放射できる。コントローラは、プローブから放射された光と光検出器との間の相互作用に基づく光検出器からの光学データを受信するように構成することができる。光学データは、第２の周波数を有する第２の経時変化強度プロファイルを含むことができる。第２の周波数は、第１の周波数と実質的に同じ、又は完全に同じでありうる。また、第２の周波数は第１の周波数とは異なりうる。周波数は、時間によって変化する場合もあれば、位相が変化する場合もある。他の周波数も使用できる。この場合、第１の及び第２の経時変化プロファイルの分析は、個々の周波数に対して実行することができる。コントローラは、光学データを分析して、所定のパラメータ又は関心のある情報を決定するように構成することができる。例えば、コントローラは、第１の経時変化強度プロファイルと第２の経時変化強度プロファイルとの間の位相差を決定し、パラメータ、例えば、位相差に基づいて酸素分圧を導出するように構成することができる。
【0017】
本開示の幾つかの実施形態は、酸素検知のための改善されたシステム及び方法を提供することによって、これらの問題（及びその他の問題）を有する酸素モニタに対して利点を提供する。例えば、幾つかの実施形態は、プローブを含むことができる酸素センサを含むことができる酸素センサシステムを提供する。酸素センサは、プローブから光を発し、光学データの形で光を受け取ることができる。この光学データは、時間遅延、位相差、又は時定数を含む応答情報を導出するために使用できる。この応答情報は、プローブの三重項励起状態の寿命に関連しており、酸素分圧を決定するために使用できる。応答情報は、プローブの受信光からの振幅値とは殆ど無関係であるため、このアプローチは、厳密に振幅に基づくアプローチについての上記説明した問題の多くを排除する。更に、応答情報は振幅値に大きく依存しないため、酸素分圧測定値の精度に望ましくない影響を与える条件の変化に基づいて酸素センサを頻繁に較正する必要はない。寧ろ、最初の較正は、エンドユーザーが実施するよりもはるかに長く続く可能性があり、専門家（工場など）が行うことができる。
【0018】
図１は、センサシステム１００のブロック図の概略図を示す。センサシステム１００は、センサ１０２と、センサ１０２と通信するコントローラ１０４とを含むことができる。センサ１０２は、１つ又は複数の光子源１０６、１つ又は複数の光検出器１０８、プローブ１１０、光学フィルタ１１２、１１４、及び１つ又は複数の温度センサ１１６を含むことができる。光子源１０６は、１つ又は複数の光子源（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ）を含むことができ、ある場合には、１つ又は複数の光子源１０６は単一の光子源を含むことができる。各光子源１０６は、プローブ１１０に光学的に結合することができ、プローブ１１０に向かってそれぞれの光１１８を放射するように構成することができ、これにより、プローブ１１０は、光１１８の吸収に応答して光１２０を放射する。例えば、光１１８は、プローブ１１０のフォトルミネセンス材料と相互作用して、フォトルミネセンス光を発することができる。より具体的な例として、光１１８は、プローブ１１０のリン光材料と相互作用して、リン光を放射することができる。
【0019】
幾つかの実施形態では、光１１８は、光１１８の振幅（例えば、光１１８の強度）が経時的に変化するように放射することができる。例えば、光１１８は、経時変化強度プロファイルに従って放射することができる。加えて又は代替として、経時変化プロファイルは、単一の周波数を有することができる（例えば、単一の基本周波数を有することができる）、又は複数の異なる周波数を有する（例えば、基本周波数の複数の高調波及び基本周波数を含む複数の高調波を有する）ことができる。幾つかの場合には、経時変化プロファイルは、正弦波、方形波、インパルス関数（デルタ関数など）、又はこれらのそれぞれの一部などで構成できる。幾つかの構成では、経時変化プロファイルは周期的な波（例えば、正弦波など）の場合もあれば、非周期的な波（例えば、正弦波の一部、単一の方形パルスなど）の場合もある。加えて、後述するように、経時変化プロファイル、つまり、光１１８によって生成される励起場は、これらの特性（例えば、強度、周波数、波形、周期など）の組み合わせで駆動することができる。例えば、光１１８によって生成される励起場は、波形及び周波数の組み合わせで駆動することができ、波形及び／又は周波数の各セットは、特定の検知プローブから読み出した情報、又は１つのプローブ又は１つのプローブを形成する複数のプローブの動作範囲から読み出した情報を特にターゲットにする。これは、これらのプローブ（例えば、蛍光体／リン光領域）のそれぞれが異なる感度又は応答曲線を持ち、これらの複数を測定することで、１つのプローブを使用するよりも又は一度に又は一つの場所で１つのプローブを使用するよりも、感度又は精度の範囲が広いデバイスが得られるように構成できる。他の実施形態では、異なるタイプのプローブ（蛍光体／リン光）は、それぞれ異なる分析物（例えば、酸素、二酸化炭素、一酸化窒素など）に敏感であるが、同じ光子源によって励起されるため、複数のプローブによる１回の測定で、複数の分析物の同時読取を提供するデバイスを可能にする。
【0020】
幾つかの構成では、コントローラ１０４（又は酸素センサ１０２）は、経時変化強度プロファイルに従って各光子源１０６を駆動するための電気波形を出力するように構成された関数発生器を含むことができる。例えば、波（例えば、正弦波）を定義する電気波形を光子源１０６に印加して、光子源１０６に、経時変化強度プロファイル（例えば、正弦波）に従って光１１８を放射させることができる。幾つかの場合には、光子源１０６が複数の光子源を含む場合を含め、関数発生器（又は複数の関数発生器）はそれぞれ、それぞれの電気波形をそれぞれの光子源１０６に出力することができ、光子源１０６のそれぞれは互いに異なりうる（例えば、各光子源１０６に異なる経時変化強度プロファイルを有する光１１８を放射させる）。別の例として、酸素センサ１０２は、各光子源１０６に光学的に結合することができる（又は各光変調器をそれぞれの光子源１０６に光学的に結合することができる）光変調器（又は複数の光変調器）を含むことができる。このようにして、コントローラ１０４は、光１１８の振幅が、光変調器によって設定された波に従って経時的に変化するように、光変調器を制御することができる。従って、幾つかの場合には、（例えば、実質的に一定の電圧値によって駆動されることによって）経時的に実質的に一定の（すなわち、そこから１０％未満だけ逸脱する）振幅を有する光子源１０６によって放射される光を、光変調器によって変調することができ、光変調器は、経時変化強度プロファイルに従って時間とともに変化する振幅を有する。幾つかの場合には、各光変調器は、電気光学変調器（例えば、コントローラ１０４によって制御可能）とすることができる。幾つかの場合には、光子源から放射される光の振幅は、光子源自体又は外部から印加される電圧又は電流によって直接制御できる。幾つかの実施形態では、光子源１０６は、異なる方法で実施することができる。例えば、光子源１０６は、レーザー、ランプ（例えば、ハロゲンランプ）、紫外、可視、近赤外光源などを含む発光ダイオード（「ＬＥＤ」）でありうる。
【0021】
幾つかの実施形態では、コントローラ１０４（又は１つ又は複数の光子源１０６）は、１つ又は複数の光子源１０６に駆動信号を提供できる電源を含むことができる。この駆動源はＡＣ電源であってもよい。このようにして、光子源１０６から放射された光１１８は、ＡＣ電源に従うことができる。換言すれば、光１１８の経時変化強度プロファイルの形状は、ＡＣ駆動信号の形状に実質的に対応することができる。
【0022】
幾つかの実施形態では、酸素センサ１０２は、１つ又は複数の光子源１０６に光学的に結合できる（例えば、１つ又は複数の光子源１０６の前に配置される）光学フィルタ１１２を含むことができる。光学フィルタ１１２は、プローブ１１０によって放射されたフォトルミネセンス光（例えば、光１２０）を含む波長範囲の光を遮断することができる。例えば、プローブ１１０が実質的に６２０ｎｍから実質的に７５０ｎｍまでの波長範囲の光を放射する場合、光学フィルタ１１２は、この波長内の光がフィルタ１１２を通過してプローブ１１０に向かうのを遮断することができる（例えば、光検出器１０８が光子源１０６によって放射された光を検知することを制限することによって、信号対雑音比を増加させる。）幾つかの場合には、光学フィルタ１１２は、実質的に５００ｎｍから実質的に７００ｎｍまでに規定される阻止帯域を有する帯域阻止フィルタ（例えば、ノッチフィルタ）でありうる。幾つかの場合には、プローブ１１０のフォトルミネセンス材料は、（例えば、光学フィルタ１１２が帯域阻止フィルタである場合）光学フィルタ１１２の阻止帯域内に位置するピーク発光波長（例えば、６４５ｎｍである）を有することができる。光学フィルタ１１２が１枚の光学フィルタとして図１に示されているが、幾つかの場合には、光学フィルタ１１２は、複数の光学フィルタを定義することができ、各光学フィルタは（様々な波長にわたって）異なる光学密度応答を有する。従って、複数の光学フィルタは、光学フィルタ１１２の光学密度応答をまとめて定義することができる。
【0023】
光子源１０６と同様に、光検出器１０８は、１つ以上の光検出器（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ）を含むことができ、そして、幾つかの場合には、光検出器１０８は、単一の光検出器を含むことができる。各光検出器１０８は、プローブ１１０に光学的に結合することができ、（例えば、プローブ１１０のフォトルミネセンス材料と相互作用する励起光に応答して）プローブ１１０によって放射される光１２０を受け取るように構成することができる。例えば、プローブ１１０（例えば、特にプローブ１１０のフォトルミネセンス材料）は、光１１８と相互作用することができ、相互作用に基づいて、光１１８に対してより低いエネルギーレベル（例えば、より高い波長）でありうる光１２０を放射することができる。次に、光１２０を１つ又は複数の光検出器１０８に向けて送ることができ、１つ又は複数の光検出器１０８と相互作用し、それによって光学データを生成することができる（例えば、光１２０が光検出器１０８内で光電流を発生させる）。この光学データは、コントローラ１０４によって受信され、それに応じて処理されることができる。幾つかの実施形態では、各光検出器１０８は、異なる方法で実装することができる。例えば、光検出器１０８は、光学分光計、分光光度計、フォトダイオード、アバランシェフォトダイオード、フォトトランジスタなどでありうる。幾つかの構成では、アバランシェフォトダイオードである光検出器１０８は、アバランシェフォトダイオードが、例えば、他のフォトダイオードよりも受光に対してはるかに敏感でありうるという点で有利でありうる。例えば、アバランシェフォトダイオードは、一部のフォトダイオードよりも光子検出に対する感度が桁違いに高い場合がある。
【0024】
幾つかの実施形態では、センサ１０２は、１つ又は複数の光検出器１０８に光学的に結合された光学フィルタ１１４を含むことができ、光学フィルタ１１２と同様の方法で実装することができる。例えば、光学フィルタ１１４は、単一の光学フィルタであってもよいし、光学フィルタ１１４を形成する複数の光学フィルタであってもよい。それにもかかわらず、光学フィルタ１１４は、光子源１０６によって放射された光を含む波長範囲内の光（例えば、光１１８）が１つ又は複数の光検出器１０８によって受け取られないように遮断することができる。幾つかの場合には、光学フィルタ１１４は、実質的に４５０ｎｍのカットオフ周波数を有するローパスフィルタとすることができる。幾つかの場合には、光学フィルタ１１４は、実質的に４００ｎｍから１，０００ｎｍまで、又はより具体的には、実質的に６００ｎｍから実質的に８５０ｎｍまでに定義された通過帯域を有するバンドパスフィルタでありうる。幾つかの場合には、プローブ１１０のフォトルミネセンス材料は、光学フィルタ１１４の通過帯域内に位置することができるピーク発光波長を有することができる（例えば、光学フィルタ１１４がバンドパスフィルタである場合）。
【0025】
幾つかの実施形態では、プローブ１１０は、パラメータ、変数などの変化に応答することができる。例えば、パラメータは、分析物の濃度、酸素分圧、ｐＨ、温度、湿度、バイオマーカーの濃度、ガスの濃度、分子状酸素の濃度、二酸化炭素の濃度、一酸化窒素の濃度、血漿（又は組織）などに溶解した分析物の濃度でありうる。幾つかの実施形態では、プローブ１１０は、パラメータ、変数などの異なる値に対して異なる寿命値を有することができる。例えば、プローブ１１０は、パラメータ（例えば、ｘ軸上）及び寿命値（例えば、ｙ軸上）を含むシュテルン・フォルマー曲線に従って光１２０を発することができる。更に、光１２０の強度は、パラメータの変更に関して変更することができる。従って、光１２０の強度（例えば、強度値）は、パラメータ値に対応することができる。他の構成では、経時変化強度応答（例えば、時間値又は位相値）の時間差又は位相差は、パラメータ値に対応することができる。
【0026】
幾つかの特定の構成では、プローブ１１０は、プローブ１１０の非限定的な一例である、酸素プローブ（例えば、酸素感受性プローブ）として実装することができる。この場合、センサ１０２は酸素センサとすることができる。また、プローブ１１０は、例えば、異なる変数に応答するために、異なる方法で実施することができるが、以下の例では、プローブ１１０を、異なる酸素濃度（例えば、酸素分圧）を検知できる酸素プローブとして説明する。従って、酸素感受性プローブとして実施されるプローブ１１０は、それぞれが異なる変数に応答する他の複数のプローブ１１０に関する。この非限定的な例について説明を続ける。プローブ１１０は、異なる分子酸素圧（例えば、異なる酸素分圧レベル）を検知するように構成することができる。例えば、プローブ１１０は、プローブ１１０のフォトルミネセンス特性を提供できるフォトルミネセンス材料を含むことができる（例えば、フォトルミネセンス材料は、異なる酸素分圧レベルに対して異なる応答をすることができる）。より具体的な例として、フォトルミネセンス材料は、プローブ１１０のリン光特性を提供できるリン光材料（例えば、ポルフィリン、金属ポルフィリン）であることができる（例えば、リン光材料は、異なる酸素分圧レベルに対して異なる応答をすることができる）。幾つかの場合には、プローブ１１０は、複数の異なるフォトルミネセンス材料を含むことができ、特に、複数の異なるリン光材料を含むことができる。幾つかの場合には、各フォトルミネセンス材料（又はリン光材料）は、分子状酸素（例えば、Ｏ２）のレベルに対して異なる酸素拡散速度又は異なる消光応答を持つことができる。例えば、各フォトルミネセンス材料（又はリン光材料）は、酸素に対して異なる検知範囲を有することができる（例えば、異なるＯ２範囲に対して異なるシュテルン・フォルマー曲線を有する）。幾つかの場合には、単一の材料は、分子状酸素のレベルに対してそれぞれ異なる消光応答を示す異なるリン光分子成分を含むことができる（例えば、異なるＯ２範囲に対して異なるシュテルン・フォルマー曲線を有する）。より具体的な例として、ポリマー材料は、材料中の酸素に対する消光定数がすべて異なる、異なる蛍光体を含むことができる。別の特定の例として、材料は同じ蛍光体の複数の配合物を含むことができ、蛍光体の各配合物は異なる消光応答（例えば、異なるシュテルン・フォルマー曲線）を有する。
【0027】
幾つかの実施形態では、酸素感受性でありうるプローブ１１０は、プローブ１１０内にある他のガス（例えば、異なる酸素分圧レベル）に対する分子状酸素の異なるパーセンテージに応答して、異なる量の光１２０を放射することができる。例えば、酸素の量が多いと、フォトルミネセンス材料が消光され、それにより、受け取る光１２０の量が少なくなる。幾つかの場合には、プローブ１１０内の酸素分圧レベルは、（例えば、その後プローブ１１０内に拡散する）周囲環境中の酸素の量、組織を通って拡散する酸素の量（例えば、プローブ１１０が組織と連通している（例えば、組織と接触している、気体的に連通している、流体的に連通している、又はその他、組織に関する情報を取得している）と仮定する）、フォトルミネセンス材料の量、プローブ１１０の温度などを含む、多くの要因に基づくことができる。従って、光１２０の量は、酸素分圧（例えば、組織を通って拡散する酸素の量）を示すことができるが、振幅に基づく測定値のみを使用することは、特に（上述のように）より長い期間にわたって、精度が低くなる可能性がある。
【0028】
例えば、フォトルミネセンス材料は、時間の経過とともに劣化する可能性があり（例えば、光退色（photobleaching）する可能性があり）、フォトルミネセンス材料の一部（例えば、分子）がもはやフォトルミネセンス性（photoluminescent）ではなくなる（例えば、受光に応答して発光しなくなる）。これにより、酸素検知の精度が低下する可能性があり（例えば、予想よりも放射される光が少ないために、酸素分圧が実際のレベルよりも高く検出されるなど）、又は、これにより、強度に基づく検出アプローチを使用する場合、これらの現象を説明するために頻繁な較正が必要になる可能性がある。幾つかの実施形態では、しかしながら、酸素センサシステム１００は、プローブ１１０のフォトルミネセンス寿命の決定、又はフォトルミネセンス寿命を示す情報に依存することによって、酸素レベル（例えば、酸素分圧レベル）などのパラメータを有利に検知することができる（例えば、光１２０の経時変化強度プロファイルの位相、光１１８の放射と光検出器１０８からの光１２０の受信との間の時間遅延、光１２０の経時変化強度プロファイルの時定数など）。幾つかの構成では、厳密に強度に基づくアプローチとは異なり、このアプローチは、この情報が時間の経過に伴うフォトルミネセンス材料の劣化（例えば、フォトルミネセンス材料のいくつかの原子が光退色する）から比較的独立している可能性があるという点で有利である。
【0029】
幾つかの場合には、プローブ１１０の物理的寸法は、所望の分析物又はパラメータ（例えば、酸素分圧）の測定に影響を与える可能性があるため、プローブが例えば酸素分圧などの分析物又はパラメータの変化に適切に迅速に応答できるように、プローブ１１０のサイズを制限することが重要でありうる。この例の説明を続ける。酸素検知材料は、例えば、酸素検知材料の酸素レベルを酸素検知材料が接触又は近接している組織の酸素レベルと平衡にすることによって、組織内の酸素を検知する。酸素検知材料の物理的寸法が大きいほど、この平衡化プロセスに時間がかかる。更に、酸素検知材料は分子状酸素を含む（又は保持する）ことができ、その放射キネティクスは速くても遅くてもよい。酸素センサの物理的寸法が大きくなればなるほど、平衡化のために拡散又は離脱しなければならない材料内の酸素が多くなる。換言すれば、プローブ１１０が大きいほど、プローブ１１０の平衡時間が長くなり、したがって、プローブ１１０が酸素を測定する速度が遅くなる。従って、プローブ１１０のサイズを小さくすることによって、プローブ１１０は、酸素分圧レベルの変化により迅速に応答することができ、酸素検知速度を高めることができる。例えば、プローブ１１０は、２ｍｍ３未満の体積を有することができる。別の例として、プローブ１１０は、６ｍｍ未満の幅、０．０５ｍｍ未満の高さ、６ｍｍ未満の長さなどを有することができる。
【0030】
図１に示されるように、プローブ１１０は、センサ１０２のゾーン１２２内に部分的に（又は全体的に）配置することができ、又は異なる構成においては、ゾーン１２２の外側に配置することができる（しなしながら、例えば、ゾーンと接触する、気体的に連通する、流体的に連通する、又はゾーンに関する情報を取得できる）。監視される被験者の組織１２４は、ゾーン１２２が組織１２４を取り囲むように配置することができる。例えば、センサ１０２は、ゾーン１２２を画定することができる基板を含むことができる。この基板は、組織１２４が基板の境界内に配置されるように（例えば、接着剤を使用して）被験者に結合することができる。理想的な状況は、基板が皮膚を覆い、ゾーン内の皮膚とセンサ１０２との間に閉じ込められた空気を残さないことである。幾つかの場合には、ゾーン１２２を画定する材料は、酸素が周囲環境からゾーン１２２に拡散できるように（又は逆に酸素がゾーン１２２から周囲環境に拡散できるように）、酸素に対して半透過性であることができる。このようにして、組織１２４は、空気からの酸素拡散を完全には遮断されず（これは、例えば、組織１２４を損傷する可能性がある）、同時にゾーン１２２は周囲環境から部分的に密閉される（これにより、例えば、センサ１０２が単純に周囲環境の酸素分圧を測定しない）。従って、以下に説明するように、センサ１０２は、ゾーン１２２を画定する材料の酸素透過性、及び大気中の酸素の分圧に対して較正することができる。他の場合では、ゾーンを画定する材料は酸素不透過性でありうる。
【0031】
幾つかの実施形態では、センサシステム１００は、経皮酸素モニタとして機能することができ、したがって、皮膚でありうる組織１２４からの酸素分圧を検知することができる。しかしながら、他の場合には、センサシステム１００は、他の組織の酸素レベルを検知することができる。例えば、ゾーン１２２を省略することができ、プローブ１１０を、筋肉、血液、皮下組織（例えば、皮下脂肪）などでありうる組織１２４に挿入することができる。幾つかの場合には、プローブ１１０は、被験者の開口部、被験者の血管などに挿入することができる。他の場合には、酸素センサシステムは、組織の領域内に挿入又は埋め込むことができる。
【0032】
幾つかの実施形態では、センサシステム１００は、１つ以上の温度センサ１１６（例えば、１つ、２つ、３つ、４つなどの温度センサ）を含むことができる。幾つかの場合には、第１の温度センサ１１６は、組織１２４と熱伝達することができる。例えば、温度センサ１１６は、ゾーン１２２内に配置することができ、組織１２４に接触することができ、ゾーン１２２を画定する材料に結合（及び接触）することができ、光ファイバに結合（及び接触）することができる。それにも関わらず、第１の温度センサ１１６は、センサ１０２によって検知された酸素分圧レベルに影響を与える可能性がある温度の変化を補償するために使用することができる、組織１２４の温度（又は温度を示す指標）を検知することができる。例えば、温度が上昇するにつれて、酸素の拡散も増加するため、検知された酸素分圧は、（例えば、センサ１０２が較正された温度に基づく）予想よりも高く（又は低く）なりうる。
【0033】
幾つかの実施形態では、センサシステム１００は、光子源１０６と熱的に連通することができる第２の温度センサを含むことができる。幾つかの場合には、光子源１０６（例えば、ＬＥＤとして実施される場合）は、ＬＥＤの温度の変化に基づいて、放射された振幅の変化によって影響を受ける可能性がある。例えば、より高い動作温度では、光子源１０６は（例えば、より低い温度で動作する光子源１０６とは対照的に）減少した光出力を有することができる。
【0034】
幾つかの実施形態では、センサシステム１００は、プローブ１１０内の酸素検知材料と熱的に連通することができる別の温度センサを含むことができる。このセンサは、分子状酸素センサが存在する温度を測定できるため、酸素の拡散速度、したがって温度に依存するリン光の消光速度を計算するのに役立つ。従って、温度センサからの温度検知は、光検出器１０８で受信された光学データを補償するために使用することができる。例えば、光学データの各強度値の各振幅、又は各寿命値の各寿命は、温度センサによって受信された温度値に基づいて調整することができる。代替構成では、センサ１０２は、プローブ１１０によって放射された光を受け取るように構成された第１の光検出器１０８と、温度の変化（又はその他の条件）を補償するために光子源１０６から放射された光を受け取るように構成された第２の光検出器１０８とを含むことができる。この構成では、（例えば、光子源１０６に印加される電気波形などに基づいて推定されるのではなく）光子源１０６によって放射される光が直接測定されるため、プローブ１１０から光を受け取るように構成された光検出器１０８によって生成された光学データは、光子源に関して補償する必要はない（例えば、プローブ１１０を励起するための光入力が直接知られているため）。
【0035】
幾つかの実施形態では、コントローラ１０４は、必要に応じて、酸素センサシステム１００の構成要素の一部又は全部、コンピューティングデバイス１２６（例えば、サーバ、スマートフォン、タブレット、コンピュータなどを含む無線通信デバイス）、及びその他のコンピューティングデバイスと通信（例えば、双方向通信）することができる。例えば、コントローラ１０４は、光子源１０６、光検出器１０８、温度センサ１１６などと通信することができる。このようにして、コントローラ１０４は、コントローラ１０４と通信する構成要素のそれぞれからデータにデータ（例えば、命令）を送信し、データを受信する。例えば、コントローラ１０４は、各光子源１０６に光を放射させることができ、各光検出器１０８から光学データを受け取ることができ、各温度センサ１１６から温度データを受け取ることができる。
【0036】
幾つかの実施形態では、コントローラ１０４は、無線通信デバイス（例えば、スマートフォン）とすることができるコンピューティングデバイス１２６にデータを送信することができる。例えば、コントローラ１０４は、例えば、コンピューティングデバイス１２６にデータを送信する（又はコンピューティングデバイス１２６からデータを受信する）ために、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）無線通信プロトコルに従ってコンピューティングデバイス１２６と通信することができる。
【0037】
コントローラ１０４（例えば、電子コントローラ）は、異なる方法で実装することができる。例えば、コントローラ１０４は、プロセッサ、メモリ、ディスプレイ、入力（例えば、キーボード、マウス、グラフィカルユーザインターフェース、タッチスクリーンディスプレイなど）、通信デバイスなどのような使用される典型的なコンポーネントを含むことができる。幾つかの場合には、コントローラ１０４は、プロセッサ（例えば、プロセッサ装置）として単純に実施することができる。他の場合では、コントローラ１０４は、マイクロコントローラ、システムオンチップ（ＳｏＣ）、又はフィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ（ＦＰＧＡ）に基づくシステムとすることができる。幾つかの特定の場合には、コントローラ１０４は、ラップトップ・コンピュータ、デスクトップ・コンピュータ、タブレット、スマートフォン、スタンドアロン・コンピュータ・システム、サーバ、マイクロコントローラなどとすることができる。構成に関係なく、コントローラ１０４は、必要に応じて、下記に説明するプロセスの一部又は全てを実装することができる。
【0038】
幾つかの実施形態では、コントローラ１０４はディスプレイを含むことができるが、他の場合には、ディスプレイはコントローラ１０４から分離することができる（例えば、コントローラ１０４がディスプレイと通信する）。しかしながら、コントローラ１０４は、酸素分圧レベル、温度データ、光学データ（例えば、経時変化強度値、光学データからの周波数情報、光学データの光学スペクトルなど）、位相情報、結果など含む、情報をディスプレイ上に提示することができる。幾つかの実施形態では、コントローラ１０４は、光学データ、温度データなどを含む受信したデータを処理、分析などすることができる。例えば、コントローラ１０４は、（例えば、光学データへのフーリエ変換、光学データへの高速フーリエ変換などの適用によって、時間領域における関数フィッティングを行って）光学データから周波数情報を導出することができる。別の例として、コントローラ１０４は、光学データをデジタル的にフィルタリングして、例えば、関心のある所望の周波数を分離することができる。
【0039】
幾つかの実施形態では、コントローラ１０４（又は各光検出器１０８）は、様々なデータソースの適切な受信、修正等を容易にするために、適切なゲイン、レギュレータなどを備えた増幅器（例えば、トランスインピーダンス増幅器）を含むことができる。更に、コントローラ１０４（又は各光検出器１０８）は、特定の所望の周波数を分離するために、固定又はプログラム可能な電子フィルタを含むことができる。他の実施形態では、コントローラ１０４は、酸素検知システムの要素から受け取った信号をデジタイザするためのアナログ・デジタル変換器を含むことができる。このようにして、コントローラ１０４は、データを処理し、酸素レベルを決定するために、アルゴリズムのアプローチ又は技術を利用することができる。
【0040】
図２Ａは、プローブ１３０の概略図を示す。図２Ｂは、図２Ａの線２Ｂ－２Ｂに沿った、プローブ１３０の断面図である。プローブ１３０は、プローブ１１０の特定の実装であることができ、従って、プローブ１３０はプローブ１１０に関連する（又は逆にプローブ１１０はプローブ１３０に関連する）。図２Ａに示されるように、プローブ１３０は、半径及び厚さを有する円筒として形成されるが、プローブ１３０は、例えば、立方体、角柱などであることを含む、異なる様態で形成することができる。
【0041】
幾つかの実施形態では、プローブ１３０は、本体１３２と、本体１３２に結合又は配置されたフォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０とを含むことができる（例えば、本体１３２内に統合される）。各フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０は、１つ以上のフォトルミネセンス材料を含むことができ、その各々はリン光材料であることができる。幾つかの場合には、各フォトルミネセンス材料（例えば、ポルフィリン）は、フォトルミネセンス材料を励起する分析物（例えば、酸素）及び光（例えば、光１１８）の存在に応答して消光することができる。従って、各フォトルミネセンス材料は、酸素などの分析物の異なる濃度に対して異なる反応を示すことができる。幾つかの場合には、各フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０は、異なる分析物検知範囲に調整することができる。例えば、各フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０は、それぞれが異なるシュテルン・フォルマー曲線を有する、異なるフォトルミネセンス材料を含むことができる。幾つかの構成では、各フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０は、異なるピーク発光波長を有することができる（例えば、各フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０から放射される光に対応する光学データを互いに分離することができる）。
【0042】
他の場合では、各フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０は、実質的に同じ種類及び量のフォトルミネセンス材料（例えば、同じポルフィリン）を有することができ、各領域は、シュテルン・フォルマー式に関して異なる拡散定数「Ｋ」を有することができる。従って、各フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０は、同じ種類及び量のフォトルミネセンス材料を有することができるが、各フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０は、酸素などの分析物又はパラメータの異なる濃度に関して異なる寿命を有することができる。このようにして、フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０のシュテルン・フォルマー曲線の組み合わせからの組み合わせ応答曲線は、単一領域と比較して、より高い感度を有し、より大きな酸素分圧範囲に及ぶことができる。従って、位相差の変化（例えば、２つの経時変化強度プロファイルの間）は、単一の領域のみよりも（例えば、単一のフォトルミネセンス領域と比較して）、大きな酸素分圧によって同等に敏感である可能性がある。幾つかの場合には、各フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０に異なる拡散定数をもたらすために、各フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０は、異なる厚さの半透過性材料（例えば、ポリマー）の層によってカプセル化することができ、これは拡散抵抗として機能する（例えば、層が厚いほど拡散定数が大きくなる）。例えば、各フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０は、実質的に同じ体積（及び濃度）の（例えば、ポリマーなどの材料内に組み込むことができる）フォトルミネセンス材料を有することができる。この量のフォトルミネセンス材料は、半透過性材料の層によってカプセル化することができ、層の厚さによって拡散定数が決まる（例えば、厚さが大きくなると拡散定数が増加し、又は逆に拡散定数が増加すると厚さが大きくなる）。これにより、それぞれが異なるシュテルン・フォルマー曲線を有する、各フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０となる。
【0043】
幾つかの実施形態では、各フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０、特に各領域内のフォトルミネセンス材料は、異なる波長の光によって励起することができる。このようにして、例えば、各光子源は、フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０の１つを選択的に励起することができ、それにより、どのフォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０から光学データを受信するかを選択する。他の構成では、各フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０、特に各領域内のフォトルミネセンス材料は、同じ波長によって励起されることができ（又は複数の波長を含むことができる光１１８によって励起されることができ）、そして、それぞれが異なる波長を有するそれぞれの光を放射することができる。このようにして、コントローラは、それぞれの領域１３４、１３６、１３８、１４０から放射された光を受信し、異なる領域から放射された光の受信を最小限（又は皆無）にするように構成された光検出器から光学データを受信することができる。換言すれば、各光検出器は、１つの領域１３４、１３６、１３８、１４０から放射される光を許容する一方で、他の領域１３４、１３６、１３８、１４０（例えば、他の３つの領域）からの光が検出器を通過するのを阻止するように構成されたそれぞれの光学フィルタを含むことができる。他の構成では、同じ波長によって励起された異なる領域内のフォトルミネセンス材料は、全て同じ波長を有するそれぞれの光を発することができ、フォトルミネセンス材料はそれぞれ、図３に示されるように異なる応答寿命を有する。このようにして、コントローラは、全ての領域から光を受け取るように構成された光検出器から光学データを受け取ることができるが、それらの領域の固有の寿命を介して、各領域からエンコードされた信号とパラメータを区別できる。
【0044】
幾つかの構成では、各フォトルミネセンス領域１３４、１３６、１３８、１４０、特に各フォトルミネセンス材料は、異なる分析物の変化に応答するように構成することができる。例えば、フォトルミネセンス領域１３４は、部分酸素レベルの変化に応答することができ、フォトルミネセンス領域１３６は、ｐＨの変化に応答することができ、フォトルミネセンス領域１３８は、分析物（例えば、異なる分析物）の変化に応答することができる。
【0045】
別の実施形態では、本体１３２は、酸素などの分析物に応答して十分に異なる寿命又は消光定数を生成するように分子特性がそれぞれ異なる多数の蛍光体を含む。非限定的な例として、酸素が分析物として記載される。上記とは異なり、この実施形態では、リン光分子は本体１３２全体に均等に広がることができる。単一の蛍光体単独よりも大きな酸素分圧に対応する酸素化データを得るために、寿命又は消光定数の範囲を提供するのは、それらの個々の分子特性である。蛍光体消光定数を定義する分子特性には、蛍光体の構造と組成（例えば、異なる分子構造）、異なる挿入された金属（例えば、白金とパラジウム）、異なる周辺基又は装飾基（例えば、ポルフィリンのみに対して、ポルフィリンデンドリマー）が含むことができる。これらのさまざまな特性は例として挙げられており、酸素に対する様々な寿命、消光速度、消光定数応答を生成するために使用できる、全ての可能な分子特性を構成するわけではない。このように構成されたフォトルミネセンス材料は、同じ波長によって励起することができ、各蛍光体は、全て同じ波長を有するそれぞれの光を放射することができる。材料はそれぞれ、異なる応答寿命、分析物の拡散速度、又は消光定数を持つ。このようにして、コントローラは、全ての蛍光体からの光を受信するように構成された光検出器から光学データを受信できるが、それらの蛍光体の固有の寿命を介して、各蛍光体からエンコードされた信号とパラメータを区別できる。
【0046】
図３Ａは、単一のタイプのフォトルミネセンス材料を有する単一のフォトルミネセンス領域に対応するシュテルン・フォルマー曲線の例のグラフを示す。図３Ａに示されるように、単一の曲線がある。図３Ｂは、それぞれが異なる拡散又は消光定数を有するフォトルミネセンス領域、又は異なる拡散又は消光定数を有する異なるフォトルミフォ（photolumiphor）に対応する、複数のシュテルン・フォルマー曲線のグラフを示す。図３Ｂに示されるように、シュテルン・フォルマー曲線のそれぞれが縦軸（例えば、寿命軸）に沿ってシフトしている。図３Ｂには示されていないが、図３Ｂのシュテルン・フォルマー曲線の各々は、異なる位置で酸素分圧軸を横切る（例えば、シュテルン・フォルマー曲線はそれぞれ異なるｘ切片を持っている）。酸素濃度による寿命の変化が最も大きい時、酸素濃度の変化に対する感度が最も高くなる。したがって、図３Ａにおいて、例示的なシステムの感度は、曲率変化が高い時に低酸素で最大になり、指数曲線が平坦である時に低くなる。図３Ｂのように、単一のセンサに複数のシュテルン・フォルマー応答を有することによって、酸素検知システムの感度は、より広い範囲にわたって改善され、この広い範囲は、個々の応答曲線を一緒に分析することで得られる。
【0047】
幾つかの実施形態では、寿命はリン光減衰の時定数に関連しているため（例えば、励起デルタ又は方形パルスの後）、位相差（例えば、励起正弦波パルスの後）、そして、時定数又は位相差が導出されると、（例えば、シュテルン・フォルマー曲線を介して）酸素分圧が導出される。
【0048】
他の実施形態では、酸素検知システムの測定された寿命応答は、酸素濃度の関数として測定できる。単一又は複数の蛍光体又はリン光領域の測定された寿命は酸素濃度に依存するため、これらの酸素寿命応答はルックアップテーブルとして記録できる。そして、このルックアップテーブルを使用して、酸素検知システムによって測定された寿命のセットによって酸素濃度の尺度が得られるようにすることができる。更に他の実施形態では、酸素検知システムの測定された寿命応答を酸素濃度の関数として測定して、経験式を生成することができる。そして、酸素検知システムによって測定された一連の寿命によって酸素濃度の尺度が得られるように、この経験式を使用することができる。更に他の実施形態では、酸素検知システムの測定された寿命応答を、酸素濃度の関数として測定して、機械学習モデルを訓練することができる。そして、この機械学習モデルを使用して、酸素検知システムによって測定された一連の寿命によって酸素濃度の尺度が得られるようにすることができる。
【0049】
図４は、酸素センサシステム１５０の概略図を示す。酸素センサシステム１５０は、酸素センサシステム１００の特定の実装であることができ、従って、酸素センサシステム１００は酸素センサシステム１５０に関する（又は逆に酸素センサシステム１５０は酸素センサシステム１００に関する）。図４に示されるように、酸素センサシステム１５０は、酸素センサ１５２及びコントローラ１５４を含むことができる。酸素センサ１５２は、光子源１５８、１６０、光検出器１６２、１６４、及び温度センサ１６６を含むことができるセンサヘッド１５６を含むことができる。幾つかの場合には、光検出器１６２は、光子源１５８、１６０の間に配置することができ、これによって、光検出器１６２を周囲光から遮蔽できるという点で有利でありうる（例えば、信号対雑音比を減少させる）。幾つかの構成では、光検出器１６４は、光子源１５８、１６０の上（又は下）に配置することができる。幾つかの場合には、光検出器１６２は、プローブから放射された光を検知するように構成することができ、光検出器１６４は、各光子源１５８、１６０から放射された光を検知するように構成することができる。
【0050】
幾つかの実施形態では、酸素センサシステム１５０は、センサヘッド１５６の構成要素をコントローラ１５４に電気的に接続する電気ケーブル１６８を含むことができる。例えば、電気ケーブル１６８の一端を光子源１５８、１６０、光検出器１６２、１６４、及び温度センサ１６６に電気的に接続することができ、電気ケーブル１６８の他端をコントローラ１５４に電気的に接続することができる。幾つかの場合には、電気ケーブル１６８は、１本以上の電線を含むことができ、各電線は、一端において、光子源１５８、１６０、光検出器１６２、１６４、又は温度センサ１６６のそれぞれ１つに電気的に接続され、他端において、コントローラ１５４に電気的に接続されるように構成されている（例えば、コントローラ１５４のピン）。他の場合では、電気ケーブル１６８は、センサとコントローラとの間のシリアルインターフェースを介して通信することができる。幾つかの場合には、電気ケーブル１６８により、センサヘッド１５６（従って酸素検知能力）をコントローラ１５４に対して異なる位置に配置することが可能になり、これにより、コントローラ１５４がセンサヘッドよりも大きいサイズになることができる（例えば、被験者に固定するのが難しい）。例えば、センサヘッド１５６は、電気ケーブル１６８を介して、例えば、被験者の背中、被験者の肩などを含め、コントローラ１５４に対して異なる位置及び向きに配置することができる（例えば、電気ケーブル１６８が柔軟であるため）。幾つかの特定の場合には、電気ケーブルはリボンケーブルにすることができる。他の実施形態では、酸素センサ１５０全体を単一のハウジングに収容することができ、センサヘッド１５６及びコントローラ１５４は同じ物理的装置の一部である。そのような実施形態では、センサヘッド１５６及びコントローラ１５４は、物理的構成要素を共有しうる（例えば、両方とも同じ回路基板１６９から構築されうる）ものであり、電気ケーブル１６８が回路基板１６９上の単なるパターンとなる。
【0051】
或いは、図５を参照すると、幾つかの実施形態では、酸素センサシステム１００は、ハウジング１７０及び基板１７２を含むことができる。ハウジング１７０は、コントローラ１５４を支持することができるコントローラ１５４に結合することができる。幾つかの場合には、図４又は図５に示されていないものの、酸素センサシステム１００は、ハウジング１７０に結合されたバンド、ストラップなどを含み、ハウジング１７０を被験者の付属肢（例えば、腕、脚、手首など）又は身体の他の部分に対して固定することができる。幾つかの場合には、バンド、ストラップなどは、被験者のさまざまなサイズの部分に対応するように調整できる。例えば、ハウジング１７０は、異なるサイズに対応するために、バンド、ストラップなどに取り外し可能に連結されるクラップ、クリップなどを含むことができる。幾つかの場合には、そして、ハウジング１７０は、時計（又は他のウェアラブル電子デバイス）と同様の方法で固定することができる。幾つかの場合には、ハウジングは、例えばシリコーンなどの柔軟な材料で作ることができ、接着パッチとして被験者に貼り付けることができる。他の場合では、ハウジング１７０はまた、基板１７２を取り囲み、図５に示されるように、同じユニットの一部を形成することができる。
【0052】
幾つかの実施形態では、基板１７２は、センサヘッド１５６に結合することができ、被験者と係合することができ、基板１７２と被験者の組織との間にシールを提供する。基板は複数の層を含むことができる。例えば、基板１７２は層１７４、１７６、１７８、１８０を含むことができ、これらは図５の基板１７２の断面図に示されている。層１７４は、そこを通る酸素拡散に対して半透過性であり、層１７４が被験者の異なる表面に適合するように柔軟であることを可能にする材料のシートであることができる。層１７４が図４に正方形として示されているが、層１７４は、例えば、円形、楕円形などを含む他の形状を有することができる。幾つかの構成では、層１７４は、層１７４の外面（例えば、基板１７２が被験者と係合したときに組織に面する面）に配置された接着剤層を含むことができる。幾つかの場合には、この接着剤層は、層１７４の外面に沿って部分的又は全体に広がることができる。例えば、接着剤層は、層１７４の周縁部に近接する領域に広がることができる。幾つかの場合には、層１７４は、周囲環境に面することができる層１７４の内面（又は層１７４の外面）に結合された散乱層、反射層、又は光吸収層を有することができる。このようにして、反射層は、もし反射層が無ければプローブと望ましくない相互作用をする可能性がある、周囲光を反射又は吸収することができる。
【0053】
層１７４と１７８との間に配置することができる層１７６は、前述のプローブとすることができる。幾つかの場合には、層１７６の位置決め（例えば、層１７６の挟み込み）は、層１７６を隔離し、従って、プローブが患者に直接接触するのを防ぐことができる。このようにして、プローブから浸出する可能性のある望ましくない物質が、患者との接触から有利に遮断される。層１７８は、層１７６の上及び層１７６の側面に配置することができ、層１７８は、層１７６の上部及び側面の大気を遮断し、検知されるＯ２のほとんどは皮膚から層１７４を通って来る。層１７８は、層１７４よりも酸素の透過性が低い材料から形成することができる。このようにして、層１７８を通過してプローブ（例えば、層１７６）に入る周囲環境からの酸素が低く保たれ、ゾーン１８２のより正確な酸素分圧測定が可能になる（例えば、ゾーン１８２に由来しない外部酸素がプローブに拡散しない）。層１７８は、光子源１５８、１６０のそれぞれからの光、及びプローブによって放射された光を含む光を通過させることができる。従って、層１７８は透明にすることができる。
【0054】
幾つかの実施形態では、層１８０は、層１７４の下に配置することができ（例えば、層１７４に結合され）、光が層１８０を通過するのをブロックしながら、層１８０に向けられた光を散乱させるように構成することができる。従って、例えば、層１８０は、光散乱層又は光反射層として定義することができる。幾つかの場合には、層１８０は、光検出器１６２と位置合わせすることができ、これは、（例えば、ゾーン１８２から発生する）任意の周囲光が層１８０を直接通過して光検出器１６２に到達するのを遮断するのに有利でありうる。むしろ、周辺光は、層１８０に向けて送られた後に散乱又は反射される。酸素検知層１７６のルミネセンスは、全方向に放射され、これによって、組織（ゾーン１８２）に向けて送られた光は組織に入り、検出されない。層１８０の散乱又は反射の性質は、もし層１８０が無ければ失われていただろう放射光の一部を、光検出器１６２に向けて送り返し、その光が検出されるように作用する。非限定的な一例では、層１８０は、反射するためにマイラーを含んでもよい。別の非限定的な例では、層１８０は、機能的散乱を提供するために、白い、例えば、シリコーンを含んでもよい。従って、層１８０がない場合と比較して、プローブによって放射される光をより多く光検出器１６２に送ることができ、周囲光が遮断され、それによって、収集される総信号及び信号対雑音比が改善される。幾つかの場合には、層１８０の幅は、層１８０の周縁近くの周囲光が光検出器１６２に向けて送られないようにするために、光検出器１６２の幅より大きくすることができる。幾つかの場合には、光子源１５８、１６０、及び光検出器１６２、１６４はそれぞれ、層１８０と位置合わせすることができる。幾つかの構成では、層１８０は、ゾーン１８２からの光が各光検出器１６２、１６４に到達するのを遮断することができ、各光子源１５８、１６０からの光がゾーン１８２に到達するのを遮断することができる。幾つかの構成では、層１８０は、酸素検知層のルミネセンスを特異的に反射又は散乱するように構成することができる。
【0055】
幾つかの実施形態では、基板１７２の各層１７４、１７６、１７８、１８０は、図５に示されるように一緒に結合されているように示されている。他の構成では、層１７４、１７６、１７８、１８０は異なる構造にすることができる。例えば、層１７６は、層１７４内に統合することができ、又は層１７８内に統合することができる。更に、層１７６は、層１７４、１７６によって部分的に（又は完全に）カプセル化することができる。
【0056】
図５に示されるように、基板１７２（及び特に層１７４）は、ゾーン１８２を画定することができ、ゾーン１８２は、被験体の組織（例えば、基板１７２が係合している組織）と、直接接触又は流体的に連通を含む、連通することができる。ゾーン１８２は、周囲環境（例えば、基板１７２を取り囲む領域）から少なくとも部分的に密閉されており、酸素は、層１７４の拡散特性に従って、層１７４を通ってゾーン１８２に拡散することができる（又は逆も同様に可能である）。更に、組織からの酸素はゾーン１８２内に（又はゾーン１８２から）拡散することができる。従って、プローブに拡散する（及びプローブによって検知される）酸素は、部分的に組織に由来する可能性があり、組織の酸素分圧を導出するために使用できる。幾つかの実施形態では、温度センサ１６６は、基板１７２、特に層１７４と熱的に連通することができる。このようにして、温度センサ１６６からの温度データは、ゾーン１８２の温度（従ってその中の酸素）を示すことができ、温度変化を補償するために使用することができる。
【0057】
図６は、基板１７２に類似している基板２００の断面図を示す。従って、基板２００は、酸素センサシステム１５０を実装することができる。基板２００は、層２０２、２０４、２０６を含むことができる。図６に示されるように、層２０２は、層２０４内に統合することができるプローブとすることができる。他の場合では、層２０２は、層２０４内にネストすることができる。例えば、層２０４は空洞を含むことができ、層２０２は空洞内に挿入することができる。幾つかの場合には、層２０２の外面は、層２０４の外面と面一であることができ、これは図６に示されている。幾つかの場合には、層２０４は、それを通る酸素拡散に対して半透過性であるか、又はそれを通る酸素拡散に対して実質的に不透過性でありうる。構成に関係なく、層２０２は、層２０４によって囲まれ、周囲環境から層２０４を通って層２０２への酸素拡散が低減される。幾つかの場合には、層１７８と同様に、光子源及びプローブからの光は、層２０４を通過することができる。従って、層２０４は透明であることができる。
【0058】
幾つかの実施形態では、層２０６は、層２０２の下に配置することができる（そして、層２０６に結合することができる）。層２０６は、それを通る酸素拡散に対して半透過性であるか、それを通る酸素拡散に対してより透過性でありうる。このようにして、層２０２は、側面２１０とは対照的に、側面２０８からより多くの酸素を受け取る。幾つかの構成では、層２０６は、層２０６に向けられて送られて周囲光を散乱又は反射することができ、（例えば、信号対雑音比を低下させる可能性がある）周囲光が光検出器に到達するのを防ぐことができる。幾つかの構成では、基板２００は、層２０６の下に配置された（及び層２０６に結合された）層２１２を含むことができ、層２１２に向けられて送られる光を反射又は散乱することができる。
【0059】
図７Ａは、酸素センサシステム１５０のセンサヘッド１５６に類似しうるセンサヘッド２２０の概略図を示す。従って、センサヘッド１５６は、センサヘッド２２０と交換することができ、又は本明細書に記載の異なる酸素センサシステム内に統合することができる。図２２０に示されるように、センサヘッド２２０は、被験者の組織２２４と係合するように構成されたハウジング２２２を含むことができる。
【0060】
図７Ｂは、図７Ａの線７Ｂ－７Ｂに沿ったセンサヘッド２２０の断面図を示す。図７Ｂに示されるように、ハウジング２２２は、組織２２４と接触、気体的に連通、流体的に連通、又は他の方法で組織２２４に近接することができるゾーン２２６を画定することができる。更に、ハウジング２２２は組織２２４と係合することができ、これによって、ハウジング２２２が組織２２４と（一時的に）シールし、それによってゾーン２２６を周囲環境から（部分的に）隔離する。幾つかの場合には、ハウジング２２２は、そこを通って拡散する酸素に対して半透過性でありうる。例えば、図示されていないが、ハウジング２２２は、ハウジング２２２を通って導かれる１つ以上のチャネル（例えば、マイクロチャネル）を含むことができる。幾つかの実施形態では、センサヘッド２２０は、ゾーン２２６と接触、気体的に連通、又は流体的に連通することができるプローブ２２８を含むことができ、ゾーン２２６は、組織２２４を受容するように、好ましくは空隙の形成を回避するように設計される。この目的のために、ゾーン２２６は、窪みのないプローブ２２８を提供することができる。例えば、プローブ２２８は、ゾーン２２６内に配置することができ、ハウジング２２２に結合することができる。
【0061】
幾つかの場合には、センサヘッド２２０は、プローブ２２８に光学的に結合された、光子源２３０、２３２、及び光検出器２３４を含むことができる。例えば、図７Ｂに示されるように、各光子源２３０、２３２、及び光検出器２３４は、プローブ２２８と接触、気体的に連通、又は流体的に連通するハウジング２２２の凹部２３６内に配置することができる。このようにして、光検出器２３４は、ハウジング２２２によって周囲光から遮蔽することができる。更に、ハウジング２２２は、光が周囲環境からゾーン２２６に通過するのを遮断することができる。
【0062】
図８は、酸素センサシステム１００の特定の実装でありうる、酸素センサシステム２５０のブロック図の概略図を示す。従って、酸素センサシステム１００は酸素センサシステム２５０に関する（又は逆に酸素センサシステム２５０は酸素センサシステム１００に関する）。図８に示されるように、酸素センサシステム２５０は、光子源２５２、光検出器２５４、温度センサ２５６、光ファイバ２５８、２６０、２６２、ツリーカプラ２６４、及びプローブ２６６を含むことができる。プローブ２６６は、光ファイバ２５８に光学的に結合することができる。例えば、プローブ２６６は、光ファイバ２５８の端部に結合することができる。幾つかの場合には、プローブ２６６は、光ファイバ２５８上に配置されるコーティングであり得る。
【0063】
幾つかの実施形態では、光ファイバ２５８の他端は、ツリーカプラ２６４の出力に結合することができる。それに対応して、光ファイバ２６０の一端は、ツリーカプラ２６４の第１の入力に結合することができ、光ファイバ２６０の他端は、光子源２５２に光学的に結合することができる。更に、光ファイバ２６２の一端をツリーカプラ２６４の第２の入力に結合することができ、光ファイバ２６２の他端を光検出器２５４に光学的に結合することができる。このようにして、光子源２５２からの光は、光ファイバ２６０内に放射され、ファイバ２６０、ツリーカプラ２６４、光ファイバ２５８を通り、プローブ２６６に向けて送られることができる（例えば、プローブ２６６を励起する）。それに対応して、（例えば、光子源２５２からの光に応答して）プローブ２６６から放射された光は、光ファイバ２５８を通って、ツリーカプラ２６４を通って、光ファイバ２６２を通って光検出器２５４に戻ることができる.
【0064】
幾つかの実施形態では、温度センサ２５６は、プローブ２６６と熱伝達することができ、従って、温度センサ２５６からの温度データは、プローブ２６６が配置される環境の温度を示すことができる。例えば、温度センサは、遠位ファイバ先端でプローブ２６６と熱伝達することができる。別の例では、温度センサ２５６は、光ファイバ２５８と熱的に連通することができる。他の場合では、温度センサ２５６は、プローブ２６６に近接する組織と熱伝達することができる。例えば、温度センサ２５６は、組織に近接する被験者内に配置することができる。
【0065】
幾つかの実施形態では、光ファイバ２５８は、医療装置２６８のチャネル２７０に挿入されるように構成される。例えば、医療装置２６８のチャネル２７０の直径（又は幅）は、５００μｍ未満であることができ、光ファイバ２５８は、チャネル２７０の直径よりも小さい（例えば、光ファイバ２５８の直径は２００μｍ以下である）。幾つかの場合には、光ファイバ２５８は、プローブ２６６の一部（又は全体）がチャネル２７０の外（例えば、チャネル２７０の遠位端）に配置されるまで、チャネル２７０を通って前進することができる。幾つかの構成では、医療装置は、針、カテーテルなどを有する注射器とすることができる。他の場合では、医療装置は内視鏡とすることができ、チャネル２７０は内視鏡の作業チャネルとすることができる。
【0066】
酸素センサシステム２５０は１つのプローブ２６６を有するものとして示されているが、他の構成では、酸素センサシステム２５０は複数のプローブを含むことができ、それぞれが光ファイバ２５８に沿って長手方向において異なる位置に配置される。幾つかの場合には、光ファイバ２５８は、光がそれぞれのプローブ２６６に放射され、それぞれのプローブ２６６から受信されることを確実にするために、プローブ２６６の長手方向における各位置にクラック、スコアなどを含むことができる。
【0067】
幾つかの構成では、プローブ２６６は、複数の層から形成することができる。例えば、第１の層を光ファイバ２５８に結合することができ、第２の層を第１の層に結合することができ、それ以外の層も同様に結合できる。これによって、プローブ２６６を形成することができる。各層はフォトルミネセンス材料を含むことができる。この構造は、プローブ２６６のサイズを大幅に減少させることができる、プローブ２６６用の薄膜をもたらすことができ、それによって酸素検知速度を大幅に高めることができる（例えば、プローブは酸素分圧の変化に迅速に応答する）。
【0068】
幾つかの構成では、プローブ２６６は、医療装置２６８に結合することができる。例えば、プローブ２６６及び光ファイバ２５８を医療装置２６８のチャネル２７０に挿入し、（例えば、エポキシ、接着剤などを使用して）チャネル２７０内で医療装置２６８に結合することができる。このようにして、例えば医療装置２６８が針である場合、針は、対象に被験者に（例えば、被験者の筋肉領域）挿入することができ、プローブ２６６をその後に医療装置２６８内に配置する必要なく、これによって時間を節約できる。別の例では、医療装置が患者に挿入された後、光ファイバを医療装置２６８に挿入又は繰り返し再挿入することができる。このようにして、特定の時間又は必要なときに、プローブは使用できる。
【0069】
酸素センサシステム２５０は、２本の光ファイバ２６０、２６２を有するものとして示されているが、他の構成では、酸素センサシステム２０５は、追加の光ファイバを含むことができ、それぞれの光ファイバがツリーカプラ２６４のそれぞれの入力に結合される。各光ファイバは、光子源２５２又は光検出器２５４に光学的に結合することができる。
【0070】
図９は、酸素センサシステム１００の特定の実装でありうる、酸素センサシステム２８０のブロック図の概略図を示す。従って、酸素センサシステム１００は酸素センサシステム２８０に関する（又は逆に酸素センサシステム２８０は酸素センサシステム１００に関する）。図９に示されるように、酸素センサシステム２８０は、光子源２８２、光検出器２８４、温度センサ２８６、光ファイバ２８８、プローブ２９０、及びビームスプリッタ２９２を含むことができる。図９に示されるように、光子源２８２から放射された光は、ビームスプリッタ２９２を通過し、光ファイバ２８８を通って光ファイバ２８８に入り、プローブ２９０に向けられて送られる（例えば、プローブ２９０を励起するため）。それに対応して、プローブ２９０から放射された光は、光ファイバ２８８に放射され、光ファイバ２８８を通り、ビームスプリッタ２９２によって光検出器２８４に向けて送られる。
【0071】
図１０は、本開示に従って患者を監視するためのプロセス３００のフローチャートを示す。３０２において、プロセス３００は、被験者の組織と通信するようにプローブを配置することを含むことができる。本明細書で使用されるように、連通することは、被験者の組織と接触すること、気体連通すること、流体的に連通すること、又は対象の組織に関する情報を取得するように配置されることを含み得る。例えば、これは、プローブを含む基板を被験者の皮膚に結合することを含み得る。別の例として、プローブが光ファイバに結合され、光ファイバ（プローブを含む）が医療機器（例えば、カテーテル、針など）に挿入される場合を含め、医療装置は被験者に（例えば、被験者の筋肉、開口部、管腔などに）挿入することができる。上述のように、プローブは、それぞれの動作範囲を有し、それぞれの信号に基づいて励起されるように構成された複数のプローブを含むことができる。
【0072】
３０４において、プロセス３００は、オプションとして、センサシステムを較正する、又は（例えば、コンピューティングデバイスのメモリから）較正値を受信するコンピューティングデバイスを含むことができる。幾つかの場合には、これには、（例えば、温度応答曲線と分析物濃度とのデータなどの）例えば温度データに基づいて、較正曲線を受信するコンピューティングデバイスを含めることができる。幾つかの場合には、較正曲線はシュテルン・フォルマー曲線である場合がある。較正手順は、以下でより詳細に説明される。
【0073】
３０６で、プロセス３００は、１つ又は複数の光子源に光子を放射させるアナログ又はコンピューティングデバイスを含むことができる。これは、全体として、プローブを励起するように設計された、経時変化プロファイルを作成することによって実現できる。上述のように、プローブは、それぞれの動作特性又は動作範囲を有し、それぞれの信号に基づいて励起されるように構成された複数のプローブ又はプローブ構成要素又はゾーンを含むことができる。この目的のために、経時変化プロファイルは、２つ以上のサブ信号を組み合わせることによって形成され、それぞれのサブ信号は、複数のプローブ構成要素又はゾーンのそれぞれを励起するように設計されうる。
【0074】
例えば、それぞれの経時変化プロファイルは、時間で変化する強度を有してもよく（例えば、光子源によって放射される光の総強度が時間とともに変化しうる）、異なる周波数であるそれぞれのサブ信号から構成されてもよく、異なる周波数のそれぞれは、複数のプローブ構成要素又はゾーンのうち１つをターゲットにするように設計される。非限定的な一例では、コンピューティングデバイスは、第１のサブ信号に従って第１の光子源に光子を放射させ、第２のサブ信号に従って第２の光子源に光子を放射させ、それによって、複数のプローブ構成要素又はゾーンのうち２つを励起する。従って、幾つかの場合には、各経時変化強度プロファイルは周期的であり、複数の周波数を含むことができる。例えば、経時変化強度プロファイルは、正弦波の合計になりうるものであり（例えば、それぞれのプローブ構成要素又はゾーンを励起するように構成された異なるサブ信号にそれぞれ対応する複数の異なる正弦波）、これによって、経時変化強度プロファイルは、複数の異なる周波数を持つことができる。
【0075】
それぞれ異なる周波数を有するサブ信号から経時変化プロファイルを作成することは、非限定的な一例に過ぎない。幾つかの場合には、経時変化プロファイルは非周期的である可能性がある。例えば、経時変化プロファイルは、インパルス（又は言い換えると、デルタ関数）、パルス（例えば、方形パルス、矩形パルスなど）などでありうる。
【0076】
加えて、経時変化プロファイル及び／又はサブ信号は、経時的に変化し得る。例えば、経時変化プロファイルは、例えば測定された酸素濃度の変化に応答して、経時的に変化することができる。この変更には、例えば、基本周波数を変更したり、正弦波を追加又は削除したりするための波形の変更が含まれる可能性があり、これらは、例えば、複数のプローブ構成要素又はゾーンについての、感度、正確さ、精度、動作範囲、又は機能を動的に変更するために使用できる可能性があり、これによって、検出システム全体についての、全体的な感度、正確さ、精度、動作範囲、又は機能を調整する。このフィードバック制御方法を使用して、特定の範囲、例えば酸素濃度の範囲に対してセンサの全体的な機能を最適化することができる。
【0077】
光子源が経時変化プロファイル（従って、経時変化プロファイルを形成するために使用されるサブ信号）に基づいて光を放射すると、３０８で、プローブが励起される。分析物を監視するように設計されたプローブの非限定的な例、及び分析物としての酸素の非限定的な例では、酸素感受性プローブと１つ又は複数の光子源からの光子との間の相互作用により、プローブは光を放射する。この場合、プローブから放射される光は、経時変化プロファイルを持ち、これは、１つ又は複数の光子源から放射された光子の経時変化プロファイルに対応することができる（例えば、ブロック３０６で）。少なくとも、これは、プローブからの光子がプローブを励起し、それによってプローブが光を放射するためである。このようにして、光源は第１の経時変化プロファイルに従って動作し、プローブは第２の経時変化プロファイルに従って光を放射する。幾つかの場合には、プローブによって放射される光は、１つ又は複数の光子源から放射される光子の波長よりも長い波長を有することができる。例えば、プローブから放射される光の波長は、赤色光可視範囲内にありうるものであり、一方、１つ又は複数の光子源から放射される光子の波長は、青色光可視範囲（又は紫外範囲）にありうるものである。
【0078】
３１０において、プロセス３００は、プローブから放射された光と１つ又は複数の光検出器との間の相互作用に基づく１つ又は複数の光検出器からの光学データを受信するコンピューティングデバイスを含むことができる。幾つかの場合には、光学データは、プローブから放射された光と第１の光検出器との間の相互作用に基づく第１の光検出器からの第１の光学データを含むことができる。更に、光学データは、プローブから放射された光と第２の光検出器との間の相互作用に基づく第２の光検出器からの第２の光学データを含むことができる。幾つかの場合には、光学データは、１つ以上の光子源から放射された光子の経時変化強度プロファイルに対応することができる（例えば、光学データの強度値によって表される）経時変化強度プロファイルを含むことができる。例えば、光学データの第２の経時変化プロファイルの一部（又は全体）の形状は、１つ又は複数の光子源から放射された光子の第１の経時変化プロファイルの一部（又は全体）の形状に対応することができる（例えば、実質的に同じであることができる）。
【0079】
３１２において、プロセス３００は、コンピューティングデバイスが光学データ（例えば、光学データのもう１つのセット）を使用して応答情報を導出することを含むことができる。例えば、コンピューティングデバイス又はコントローラは、第１の経時変化プロファイルと第２の経時変化プロファイルを比較又は分析することができる。同様に又は追加で、コンピューティングデバイス又はコントローラは、第１の経時変化プロファイルを作成するために使用されるサブ信号を分析又は比較し、第２の経時変化プロファイルからサブ信号の成分を抽出することができる。幾つかの場合には、そのような比較又は分析では、１つ又は複数の時間遅延、１つ又は複数のフェーズ、１つ又は複数の時定数（例えば、寿命である時定数）を考慮することができる。例えば、１つ又は複数の光子源から放射された光子の経時変化プロファイルがインパルスである場合を含めて、コンピューティングデバイスは、光子が１つ又は複数の光子源から放射され始める最初の時間を（例えば、タイムスタンプを使用して）導出することができる。次いで、コンピューティングデバイスは、光学データからの１つ以上の強度値が閾値（例えば、ノイズであり得る背景光に対応する）を超える（例えば、より大きい）第２の時間を導出することができる。これに対応して、コンピューティングデバイスは、第２の時間から第１の時間を減算することによって時間遅延を導出することができる。幾つかの場合には、コンピューティングデバイスは、上記のプロセスを使用して、最初に異なる開始時間を使用し、２回目の時間を導出するために異なる閾値を使用して、複数の時間遅延を導出できる。これは、経時変化プロファイル及び／又はサブ信号を使用して行うことができる。
【0080】
別の例として、コンピューティングデバイスは、２つの経時変化プロファイル又はサブ信号間の位相差を導出することができる。例えば、コンピューティングデバイスは、１つ又は複数の光子源から放射された光子に対応する第１の経時変化振幅プロファイルから周波数を有する第１の経時変化振幅波を導出することができ、光学データの第２の経時変化振幅プロファイルから、第２の周波数を有する第２の経時変化振幅波を導出することができる。幾つかの場合には、１つ又は複数の光子源から放射された光子に対応する経時変化振幅プロファイルは、１つ又は複数の光子を駆動するために使用される電気波形からのデータ、又は、１つ又は複数の光検出器（例えば、ＵＶ光を受信する光検出器）と直接相互作用する１つ又は複数の光子源（例えば、ＵＶ光）からの光子に基づいて１つ又は複数の光検出器によって受信される光学データでありえる。幾つかの場合には、第１の周波数は、第２の周波数と実質的に同様（又は同一）でありうる。次いで、コンピューティングデバイスは、第１の経時変化振幅波と第２の経時変化振幅波との間の位相差を導出することができる。
【0081】
幾つかの場合には、第１の経時変化プロファイルが第１の複数の周波数を含み、第２の経時変化振幅プロファイルが第２の複数の周波数を含む場合を含め、コンピューティングデバイスは、第１の基準周波数を有する第１の基準経時変化振幅波と、第２の基準周波数を有する第２の基準経時変化振幅波とを導出することができる。例えば、コンピューティングデバイスは、第１の複数の周波数（例えば、基本周波数、基本周波数の１つ又は複数の高調波など）を（例えば、重回帰アプローチを使用することによって）組み合わせて、第１の基準経時変化振幅波とすることができる。言い換えると、コンピューティングデバイスは、複数の周波数（例えば、基本周波数と高調波）をそれらの振幅と位相と組み合わせて、（例えば、多重線形回帰などの統計的アプローチを使用して）１つのシグネチャにできる。同様に、コンピューティングデバイスは、第２の複数の周波数（例えば、基本周波数、基本周波数の１つ又は複数の高調波など）を（例えば、重回帰アプローチを使用することによって）組み合わせて、第２の基準経時変化振幅波とすることができる。幾つかの場合には、第１の基準周波数は、第２の基準周波数と実質的に類似（又は同一）でありうる。次いで、コンピューティングデバイスは、第１の基準経時変化振幅波と第２の基準経時変化振幅波に含まれる周波数間の差、例えば位相差を導出することができる。幾つかの構成では、複数の周波数成分を持つ第１の基準経時変化振幅波を使用することにより、単一の周波数のみが使用された場合（例えば、異なる寿命を持つ複数の発光色素を測定する場合、又は単一の色素の寿命が増加又は減少する可能性があり異なる測定周波数が必要になる場合）よりも、又は、より大きな動作範囲又はダイナミックレンジにおいて、ルミネセンスの検出がより堅牢（例えば、より正確）になる可能性がある。
【0082】
幾つかの実施形態では、コンピューティングデバイス（又は電子フィルタ）は、各経時変化振幅プロファイルをフィルタ処理して、上記の周波数の１つ又は複数を分離できる。幾つかの場合には、これには、時間領域又は周波数領域で経時変化振幅プロファイルを（例えば、フーリエ変換（ＦＴ）、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）などを使用することにより）デジタルフィルタリングすることが含まれる。幾つかの場合には、周波数領域でフィルタリングする場合、結果の周波数情報を時間領域に変換して戻して、位相の差を導出できる。
【0083】
さらに別の例として、コンピューティングデバイスは、例えば、1つ又は複数の光子源から放射された光子の経時変化強度プロファイルがインパルスである場合１つ又は複数の光検出器によって受信された光学データの経時変化強度プロファイルから１つ又は複数の時定数を導出することができる。例えば、コンピューティングデバイスは、時定数を決定するために光学データに指数関数的減衰関数をフィットすることができる。幾つかの場合には、指数関数的減衰関数は、単一の時定数を持つ単一の指数関数的減衰にすることも、複数の時定数を持つ複数の指数関数的減衰にすることもできる。後者の場合、コンピューティングデバイスは、複数の指数関数的減衰から各時定数を導出することができ、時定数の１つ又は複数を利用することができ、又は各時定数を組み合わせて結果の時定数を導出することができる。例えば、コンピューティングデバイスは、異なる拡散定数を有する異なる領域に埋め込まれた酸素検知色素の異なる寿命を抽出することができる。
【0084】
幾つかの実施形態では、コンピューティングデバイスは、経時変化強度プロファイルから時定数をスペクトル的に導出できる。例えば、十分に速いデータサンプリングにより、コンピューティングデバイスは、（例えば、経時変化強度プロファイルのＦＴ又はＦＦＴを使用する周波数領域で）経時変化強度プロファイルをスペクトル的に分析することができ、第１の及び第２の基準経時変化強度プロファイルの所与の周波数における（例えば、基本周波数又は高次高調波における）振幅及び位相を導出する。次に、所与の周波数における第１の及び第２の基準経時変化強度プロファイルの間の相対位相は、位相の差によって得ることができ、例えば、ｔａｎ（θ）＝２πτｆ（ただし、θは相対位相、ｆは所与の周波数、τは寿命を示す）の関係による正弦波変調の場合、相対位相は寿命を導出するのに使える。
【0085】
３１４において、プロセス３００は、オプションとして、１つ又は複数の温度センサから温度データを受信するコンピューティングデバイスを含むことができる。幾つかの場合には、温度データは、組織と熱的に連通している第１の温度センサからの第１の温度データ、酸素センサと熱的に連通している第２の温度センサからの第２の温度データ、及び１つ又は複数の光子源と熱的に連通している第２の温度センサからの第３の温度データのうち少なくとも１つを含みうる。
【0086】
３１６で、上記の分析からパラメータを導出することができる。一例として、モニタリングは分析物を検知することを含むことができ、従って、パラメータは分析物に関連してもよい。非限定的な一例として、分析物は酸素であり、監視は、酸素分圧などを介した（例えば、対象の組織の）酸素レベルであってもよく、これは、本明細書に記載の酸素センサシステムを使用して実施することができる。従って、プロセス３００は、応答情報に基づいて酸素分圧を決定するコンピューティングデバイスを含むことができる。例えば、これは、位相差、時間遅延、又は時定数のうちの少なくとも１つに基づいて酸素分圧を導出することを含みうる。特に、位相差は、酸素分圧を導出するために位相差と酸素分圧とを関連付ける較正曲線（例えば、シュテルン・フォルマー曲線）と比較することができる。同様に、遅延時間は、酸素分圧を導出するために遅延時間と酸素分圧を関連付ける較正曲線（例えば、シュテルン・フォルマー曲線）又は所定のルックアップテーブルの少なくとも１つと比較することができる。更に、時定数（又は言い換えれば寿命）は、時定数又は位相差を酸素分圧に関連付ける較正曲線（例えば、シュテルン・フォルマー曲線）と比較することができる。
【0087】
幾つかの場合には、応答情報に加えて、温度データ（例えば、ブロック３１４で受信される）を使用して、酸素分圧を導出することができる。例えば、較正曲線（例えば、シュテルン・フォルマー曲線）は、温度依存性を含む可能性があり、従ってコンピューティングデバイスは、応答情報とともに、組織と熱的に連通する温度センサからの温度データを使用することができ、酸素分圧を導出する。
【0088】
３１８で、プロセス３００はレポートを生成及び／又は伝達することができる。この場合、コンピューティングデバイスは、コントローラ及び／又は別個のコンピューティングデバイスであり得る。非限定的な一実施形態では、デバイスは、波形を測定し、コントローラに組み込まれたアルゴリズムを有し、オンボード処理を行い、それに接続された電話又はコンピュータに、測定したｐＯ２を単に伝える。別の非限定的な例示的実施形態では、装置は波形を電話又はコンピュータに送信し、電話又はコンピュータ上で信号を分析してｐＯ２値を取得する。幾つかの場合には、コンピューティングデバイスが、酸素分圧が閾値を超えていると判断した場合、コンピューティングデバイスは、例えば、アラームを起動したり、ディスプレイにグラフィックを表示したりすることにより、ユーザ（例えば、医者）に警告するか、又は別の方法で通知することができる。例えば、コンピューティングデバイスは、酸素分圧が閾値未満であることに基づいて組織の虚血の存在を決定することができ、コンピューティングデバイスはそれに従ってユーザに通知することができる。別の例として、コンピューティングデバイスは、酸素分圧が閾値を超えていることに基づいて酸素中毒の存在を決定することができ、コンピューティングデバイスはそれに従ってユーザに通知することができる。従って、別の非限定的な例では、プロセス３００を使用して、組織（例えば、酸素センサと係合している）の虚血（例えば、血液の欠乏）の存在を判定するか、又は超生理学的な酸素濃度（supraphysioglical oxygen concentration）の存在（例えば、組織が高圧治療を受けている場合）を判定することができる。
【0089】
幾つかの場合には、ブロック３１８のレポートに関係なく、プロセス３００は、プロセス３００の１つ又は複数のブロックの結果を（例えば、レポートの形式で）表示するコンピューティングデバイスを含むことができる。例えば、コンピューティングデバイスは、応答情報、１つ又は複数の経時変化強度プロファイル、酸素分圧などを表示できる。幾つかの場合には、プロセス３００は、ブロック３０６に戻って被験者の酸素分圧値を継続的に監視することができる。これは、たとえばリアルタイムで実行できる。
【0090】
上述のように、プロセス３００は、必要に応じて、１つ又は複数のコンピューティングデバイス（例えば、コントローラ）を使用して実施することができる。プロセス３００は、必要に応じて、１つ又は複数のコンピューティングデバイス（例えば、コントローラ）を使用して実施することができる。酸素分圧を監視する非限定的な例では、酸素分圧の導出は、例えば、アルゴリズム（複数の線形回帰、非線形回帰、ロックイン検出、ＦＦＴなど）によって、ルミネセンスの寿命及び強度の推定を通じて行うことができる。他の非限定的な例において、寿命及び強度は、機械学習を通じて得ることができる。更に他の非限定的な例では、酸素分圧は、例えば、較正・ルックアップテーブル、経験式に基づくモデル、又は機械学習によって、寿命及び強度から計算することができる。
【0091】
上述のように、プロセス３００は、較正曲線（例えば、シュテルン・フォルマー曲線）又は１つ以上の較正値を導出することを含むことができる。幾つかの場合には、プローブは、被験体の組織と接触、気体的に連通、又は流体的に連通、又は別の方法で被験体の組織に関する情報を取得できるように配置されるのではなく、複数の酸素分圧（及び温度）の既知の条件に配置することができる。次に、各酸素分圧値（及び各温度値）についてブロック３０６～３１４を完了することができる。次に、コンピューティングデバイスが、既知の酸素分圧値（及び既知の温度値）、対応する応答情報（例えば、時間遅延、位相差、時定数など）、及び（必要に応じて）対応する温度データに基づいて、較正曲線を作成する。幾つかの実施形態では、コンピューティングデバイスは、作成された較正曲線を別の較正曲線（例えば、理想的なシュテルン・フォルマー曲線などの理想的な較正曲線）と比較することに基づいて、１つ又は複数の較正値を導出できる。例えば、これらの曲線のそれぞれの点の間の差を導出し、導出された酸素分圧を改良するために（例えば、ブロック３１６で）使用することができる。例えば、コンピューティングデバイスは、対応する較正値を使用して、導出された酸素分圧を増加（又は減少）させ、より精密な分圧とすることができる。
【0092】
実施例
以下の実施例は、本開示の態様をさらに説明するために提示されたものであり、決して本開示の範囲を限定することを意味するものではない。以下の実施例は、本開示の例であることを意図しており、これら（及び本開示の他の態様）は理論的に拘束されるものではない。
【0093】
実施例１
ウェアラブル・デバイスは、近年、医療機器としてだけでなく、スポーツや健康追跡（health tracking）用の家電製品としても広く使用されている。現在利用可能な技術で見過ごされがちな健康の測定基準は、細胞エネルギー生産の重要な要素である生体組織の酸素分子の直接測定である。ここで、本開示は、通気性の高い酸素検知フィルム内に埋め込まれた金属ポルフィリンの酸素依存性リン光の定量化に基づく、経皮酸素モニタリング用のワイヤレス・ウェアラブル・プロトタイプの開発について報告する。このデバイスは完全に自己完結型で、重量は３０グラム未満で、オンボードの信号解析を実行し、コンピュータやスマートフォンと通信できる。ウェアラブル・デバイスは、酸素の存在下で退色を起こすリン光の寿命と強度を検出することにより、皮膚表面での組織の酸素化を測定する。モーション・アーチファクトの影響を受けないだけでなく、温度や湿度に関連する変化する大気条件でも堅牢で信頼性の高い測定を提供する。ブタの虚血モデルでの予備的なイン・ビボ・テストでは、四肢灌流の減少を誘発すると、生理学的範囲内の組織の酸素化の変化に、ウェアラブルが非常に敏感であることが示される。
【0094】
生理学的変数の継続的なモニタリングを提供するウェアラブル・デバイスは、近年、医療機器としてだけでなく、スポーツや健康追跡（health tracking）用の家電製品としても広く使用されている。市販のデバイスは、心拍数や呼吸数、血中酸素飽和度、運動、力、温度、筋肉の活性化など、さまざまな変数を測定できる。ただし、市販のウェアラブルには、いくつかの重要な生理学的パラメータを測定するための基本的な機能がまだない。
【0095】
酸素濃度は、細胞のエネルギー生産機構の重要な構成要素であるにもかかわらず、測定されないことが多い非常に重要なパラメータである。皮膚表面での組織の酸素分圧又は酸素分圧（tissue oxygen tension又はoxygen partial pressure、ｐＯ２）の知識は、火傷、四肢の損傷、及び外科的介入における診断アプリケーションにとって決定的なものになる可能性がある。この目的のために、血中酸素飽和度測定（ｓｔＯ２）法がよく使用される。ただし、これらの飽和測定は組織酸素含有量の間接的な測定であり、血流が損なわれている場合は正確な測定値を提供しない。対照的に、経皮酸素分圧測定（ＴＣＯＭ）は、細胞によって代謝される準備ができている組織で利用可能な酸素の直接測定であり、血液による酸素供給や下にある組織の毛細血管床の状態だけに依存するわけではない。ＴＣＯＭデバイスは、組織の局所的な酸素化を測定し、ｐＯ２の測定がそれぞれ組織の虚血又は酸素中毒の開始を示す可能性があるため、ターニケット又は高圧治療の適用などの状況で有利になる可能性がある。一方、血中酸素飽和度は、それぞれの場合で０％又は１００％の値に達すると、これらのシナリオの更なる変化を測定する能力を失う。
【0096】
酸素飽和度を測定するデバイスと比較した場合の利点にもかかわらず、ｐＯ２と酸素分圧の測定は、広く利用されていない。なぜならば、従来のＴＣＯＭ技術は、かさばる機器の使用、時間のかかる頻繁なベッドサイドの較正、正確な配置、及び十分に訓練されたオペレーターの使用を伴うためである。組織の酸素化モニタリングのためのポータブル技術を達成するための本明細書に記載のアプローチは、酸素によるリン光が起きる金属ポルフィリン分子に基づく光学ツールを作成することである。この原理を利用することで、透明フィルム内に組み込まれた酸素検知蛍光体の寿命の変化に対応できる経皮酸素測定用センサを作成できる。ただし、リン光寿命を検出する機能は、通常、面倒な実験技術と大型のベンチトップ機器を必要とするため、多くの場合代償を伴う。ＴＣＯＭ技術の移植性、使いやすさ、及びデータ収集機能を改善するための初期の試みには、研究における酸素検知分子の使用が含まれており、この研究においては、改造されたデジタルカメラで発光強度画像を収集することにより組織の局所酸素化及び酸素消費率の２Ｄマップが生成された。強度に基づくアプローチは、制御された実験条件又は設定を使用して、特定のシナリオで優れたパフォーマンスを発揮できる。例えば、ペイント・オン（paint-on）の酸素検知包帯を使った研究では、酸素化の経皮モニタリングが四肢の虚血を検出できることが分かった。ラットモデルで動脈結紮が行われたとき、経皮酸素化が組織の健康を測定するための非侵襲的な代替手段になり得ることが証明された。一方、本明細書に記載されているリン光寿命に敏感な技術は、通常、強度に基づく方法の問題となる可能性のあるセンサの形状、励起源の強度、光退色などの変化による信号の変動の影響を受けないため、顕著に有利である。低電力エレクトロニクス、通信、及び材料工学における現在の進歩は、ＴＣＯＭウェアラブルの開発に貢献しているが、これらは嵩張る（例えば、大型の外部読み取り電子回路に依存する）か、侵襲的なコンポーネント又は手順を伴う。
【0097】
この実施例では、イン・ハウスで開発された金属ポルフィリンに基づいて、組織の酸素化を継続的に監視することを目的とした、ワイヤレスで非侵襲的なウェアラブルプロトタイプが開発され、金属ポルフィリンは、ポリマーフィルム内に容易に埋め込むことができるため、生理学的なｐＯ２範囲全体で明るい発光を示す材料が得られる。
【0098】
図１１は、通気性の高い検知フィルムのリン光発光に基づく経皮モニタリング用の光学ワイヤレス・ウェアラブル・プロトタイプを示す。プロトタイプは、検知フィルム、センサヘッド、及び制御電子回路で構成されている。ブロック図は、制御電子回路とセンサヘッド回路を表す。
【0099】
レスポンスと較正
ウェアラブル・デバイスは、通気性の高い多層酸素検知フィルムのリン光発光の寿命τと強度Ｉの変化を検出することにより、皮膚表面での組織の酸素化を測定する。このフィルムは、ｐＯ２が０～１６０ｍｍＨｇの範囲において明るい発光を示し、発光ピークは６５０ｎｍである。室内空気（ｐＯ２＝１６０ｍｍＨｇ）で約１５μｓ、酸素ゼロで約９６μｓの寿命が得られる（図１２を参照）。酸素検知フィルムは、以下の幾つかの層で構成されている（フィルムの向きについては図１１を参照）：大気中の酸素から皮膚を部分的に隔離する半透過性の透明なメンブレン、金属ポルフィリンが埋め込まれたポリ（プロピルメタクリレート）（ＰＰＭＡ）フィルム、透明で通気性のあるメンブレン、及び外部光源からの光絶縁としても機能しながら、後方散乱によって収集された放射を増加させる、スピンコーティングされた白い通気性のある層。フィルムは相対湿度の変化に影響されず、これらの酸素検知材料を人間のパフォーマンスを監視するウェアラブル・デバイスに実装する際に直面する重要な課題の１つを解決する。汗は、気候条件や体の位置によって大きく変化する可能性がある。
【0100】
図１１に示されるように、装置は無線対応マイクロコントローラを中心に構築され、小さなセンサヘッドと主制御電子回路を備える。粘着性の酸素検知フィルムは、直径１４ｍｍ、厚さ３ｍｍのセンサヘッドに貼り付けられ、３Ｄプリントされたケース内のフレキシブルプリント回路基板（ＰＣＢ）で構成されている。ＰＣＢは、以下の幾つかの小さな表面実装電子回路のホストとなる：３８５ｎｍにピーク波長を持ち蛍光体分子を励起し酸素検知フィルムからの放射を生成する２つの高出力ＵＶＡ ＬＥＤ（ルミレッズ（Lumileds）、オランダアムステルダム）、放射を検出するＰＩＮフォトダイオード（オスラム（Osram）、ミュンヘン、ドイツ）、及び温度を測定するサーミスタ（ＴＤＫ、東京、日本）。ＬＥＤ励起は、２つの超薄型フレキシブル光学ノッチフィルター（エドモンド・オプティクス（Ｅｄｍｕｎｄ Ｏｐｔｉｃｓ）、米国ニュージャージー州バーリントン）を積み重ねることによってフィルタ処理される。これは、対象範囲で４００ｎｍショートパスフィルタとして機能する（図１３参照）。ＬＥＤ発光をブロックする５００ｎｍロングパス・コレクション・フィルタは、柔軟な４０５ｎｍロングパス・フィルタ（エドモンド・オプティクス（Ｅｄｍｕｎｄ Ｏｐｔｉｃｓ）、米国ニュージャージー州バーリントン）とポリアミドフィルム（デュポン（ＤｕＰｏｎｔ）、米国デラウェア州ウィルミントン）を組み合わせることによって製造される（図１３参照）。センサヘッドは、細くて柔軟なリボンケーブルを介して制御電子回路に取り付けられている。フレキシブルコネクタとセンサヘッドを制御電子回路ケースの下に折りたたむことで、センサヘッドと酸素検知フィルムが機械的ストレスから保護される。この設計は、センサヘッドを保護し、接着を提供するだけでなく、皮膚上のｐＯ２検知フィルムについて気密で安定したシールを提供するのに役立つ（図１１を参照）。このデバイスは、完全に自己完結型であり、オンボードで信号分析を実行し、重量がわずか約３０ｇであるという点で、真のウェアラブルである。
【0101】
図１１のブロック図と図１４（例えば、パネルｂ）に示されるアナログ・デジタル変換器（ＡＤＣ）の出力波形に示されるように、デバイスは、正弦波状の基準信号（ｆｒ＝７９６Ｈｚ）で励起ＬＥＤを駆動し、同じく正弦波である、基準信号と放射信号の間のマイクロ秒の遅延又は位相（θ）を測定することにより、酸素検知蛍光体のリン光寿命の変化を検出する。放射に存在する寿命が１つだけの場合、位相は式ｔａｎ（θ）＝２πτｆｒによって寿命に関連付けることができる。フィルムには、分子の９７％が同じ寿命を示す単一のリン光色素が含まれているため（図１２を参照）、リン光寿命を完全に特徴付けるには正弦波基準信号で十分である。以下で説明するように、これにより、マイクロコントローラなどの計算能力が制限されたデバイスのオンボードで実行できる単純な信号解析アプローチが可能になる。寿命τの変化は、発光の強度Ｉにも反映される。これは、ｐＯ２の変化に応答し、駆動周波数で測定された信号の振幅から得られる。マトリックス形式の多重線形回帰に基づくアルゴリズムが開発され、放射の寿命と強度が抽出された。
【0102】
測定された変数Ｘの依存性、つまり、ｐＯ２によるτ又はＩは、シュテルン・フォルマー関係から修正された次の式によって支配される。
X = X0/(1 + Keff * pO2) + XOFF (1)
但し、Ｘ０は酸素が無い場合のＸの値であり、ＸＯＦＦは測定システムから生じる酸素に依存しないオフセットである。動的消光及び拡散制御プロセスの場合、シュテルン・フォルマー消光定数、Ｋｅｆｆは多層膜の酸素拡散係数の尺度である。Ｋｅｆｆは、主にポルフィリンの衝突消光速度のために温度依存性であり、依存の程度は低いものの、ポリマー層の酸素拡散パラメータの変化に依存し、以下に見られるように、エイジングによる変化も影響する可能性がある。温度に対するＫｅｆｆの２次依存性(Keff = K0 + K1 *(T-32) + K2* (T-32)2)が見つかった。これは、図１に見られる最終設計で製造された試作品で測定されたデータで観察された傾向を説明するものである。異なる３Ｄプリント材料が使用されたデバイスの上記説明では、ごくわずかな二次項が生成された。これは、表１（下記）に示すデータで見ることができ、センサの形状の僅かな違い、フォトダイオード信号へのＬＥＤ漏れ、及びセンサヘッドの熱特性によって説明される。
【0103】
図１５は、インデックスＩ及びオフセットβ０の対数で割った各高調波の位相の較正の為の、時間に対する強度のプロット、及び高調波振幅Ｉｉを示す。例えば、左のグラフは時間に対する各高調波の位相変化を示し、中央のグラフは時間に対する各高調波の高調波振幅の対数を示し、右のグラフは時間に対する発光強度を示す。
同じ酸素検知フィルムの３つの異なる較正の寿命と強度較正パラメータ：初期較正、センサヘッドのフィルムを取り外して再配置した後に実行される較正、及びデバイスをフィルム付きで３か月間保管した後の最終セット。各パラメータのパーセント変化は、以前に測定された値に関連する。Ｋ２値は、フィッティングの結果としてゼロに近い値が得られたため、表示されない。
【表1】
【0104】
試作品の性能を評価するために、センサヘッドに酸素検知フィルムを装着し、デバイスを密閉された較正チャンバに挿入した（図１６を参照）。較正中の温度と酸素分圧の変化を図１４（例えば、パネルＡ）に示す。この間、ｐＯ２の最初のスイープは高い体温で実施され、２回目のスイープは室温で実施される。図１４のパネルｂ及びｃに見られるように、ｐＯ２が大気値（１６０ｍｍＨｇ）と純粋な窒素雰囲気（０ｍｍＨｇ）との間で徐々に掃引されるにつれて、θｐは単調に増加した。測定中、室温（２４℃）と皮膚温度（３２℃）の間で温度を変化させた。θｐとθｒはどちらも同様の変動を示す。これは、ＰＷＭ出力が「オン」になってから、ＡＤＣサンプリングが開始するまでの経過時間におけるｐＯ２測定値の僅かな違いに起因する。θｐの変動は、例えば、θ＝θｐ－θｒ（以降、位相と呼ぶ）のように、フォトダイオードと基準信号の間の相対的な位相変化を計算することによって除去できる。図１４のパネルｄに見られるように、放射の強度は、非常によく似た応答を示す。寿命信号と強度信号の両方が高い信号対雑音比（それぞれ２９ｄＢと３１ｄＢ）を示し、生理学的範囲全体で良好な信号コントラストを達成するために平滑化やフィルタリングを必要としない。これらの結果は、複数の試作品とＯ２検知フィルムで一貫していた。
【0105】
図１７のパネルａ及びｂ（及びパネルｄ及びｅ）は、それぞれｐＯ２及び温度の変化による寿命及び強度データの特徴が、温度依存のシュテルン・フォルマー式によって十分に記述されることを示す。図１７のパネルｃ及びｄに示される、寿命及び強度データから得られたｐＯ２の推定は、それぞれ、基準用の市販のｐＯ２センサで測定されたものとほぼ一致しており、その差異は、両方のデバイスの応答時間の違いと、各センサがチャンバ内の位置によって異なる温度勾配を経験していることと、が原因である可能性がある。
【0106】
検知フィルムの配置に関連する較正パラメータの再現性をテストするために、既に較正された酸素検知フィルムをデバイスから取り外し、センサヘッドに再度取り付けた。その後の較正では、寿命について得られたすべてのフィッティング・パラメータ（表１を参照）が以前の値とほとんど変わらないことが示された。ただし、強度のフィッティング・パラメータは、酸素検知フィルムの以前の位置に対して変化することが観察された。センサの配置に対する寿命パラメータの不変性は、方向に大きく依存する強度に基づくアプローチに対しての、寿命に基づく測定の重要な優位性を強調する。
【0107】
フィルムを取り付けたデバイスを、部屋の照明からは保護されたが、周囲条件の変化からは保護されないように、３か月間保管することにより、フィルムの経年劣化も経時的にテストされた（表１を参照）。フィルムの較正により、θ０及びθＯＦＦパラメータは以前の較正と比較して変更されていないことが明らかになったが、Ｋ０とＫ１は大幅に減少した。これは、フィルムの酸素拡散特性が時間の経過とともに変更されたことを示している可能性がある。強度パラメータは明確な傾向を示さなかった。
【0108】
インビボ・ブタモデルにおける組織酸素化の検知
生理学的変化中の組織の酸素化を監視するデバイスの応答を評価するために、ブタモデル（ヨークシャー豚）でインビボ試験が行われた。ブタの解剖学、特にその皮膚は人間の皮膚（構造、厚さなど）と非常に似ているため、ブタモデルは生理的酸素化の変化を経皮的に監視するのに適している。図１８のパネルａに示すように、３０分間の間、肘関節の上（上腕三頭筋、上腕筋、及び上腕筋）に止血帯を適用することによりブタモデルの前肢への血流を遮断することにより、組織の酸素化の変化を誘発した。３０分間の待機期間は、デバイスが皮膚ｐＯ２に平衡化できるように、以前の研究に基づいて選択された。動物手術プロトコルは、マサチューセッツ総合病院（Massachusetts General Hospital）の施設内動物管理使用委員会（Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC）によって審査及び承認された。
【0109】
関心領域を準備するために、豚の前部上肢の１０ｃｍ×１０ｃｍの領域を石鹸水で洗浄し、全ての毛が除去されるまで剃毛した。剃毛後、イソプロパノールで皮膚を拭いた。図１８のパネルｂに見られるように、酸素検知フィルムをセンサヘッド上に予め固定し、デバイスを皮膚に適用する前に、基準として大気中のｐＯ２を数分間サンプリングした。開始温度（１９℃）が較正中に考慮された温度範囲（２３～３２℃）の外にあったため、基準読取値は１６０ｍｍＨｇとは異なった。データに見られるように、寿命ｐＯ２は、温度が較正範囲（Ｔ２３℃）内にある場合、１６０ｍｍＨｇに近い室内空気値を示した。この問題は、較正温度範囲を拡大することで簡単に解決できる。デバイスを豚の皮膚に装着すると、質量が小さいため、センサヘッドは約３分で熱平衡に達した。リン光の寿命と強度から得られるｐＯ２の両方の推定値は、フィルムと組織の間に閉じ込められた初期酸素、血液によって供給される酸素と筋肉や皮膚によって消費される酸素とのバランスである組織の酸素化、皮膚による大気中の酸素摂取量、皮膚の酸素透過性、及び医療用接着剤層を介した大気中の酸素透過性によって、指数関数的に減衰する傾向を示した。
【0110】
３０分間の平衡期間の後、止血帯が適用され、寿命と強度の両方のｐＯ２メトリクスが、より速い速度で減少することにより、損なわれた血流に即座に応答することが観察された（図１８のパネルｂを参照）。これは、図１８のパネルｃに示されるｐＯ２の時間導関数をプロットすることによって明らかに見られる。これは止血帯のシナリオでの酸素消費率を示している。データは、ターニケットの適用（閉塞）の約５分後に最大値に達し、加速度的に減少するｐＯ２勾配を明らかにした。血流の不足により、手足の温度は元のベースライン温度から２．５℃も低下した。止血帯は３０分後に解放され、四肢の温度がベースラインに戻るのが観察されたが、ｐＯ２は再び約５分間減衰率の増加を示した。四肢の皮膚の激しい白化とともに発生したこの更なる腐敗は、ターニケットの配置による不可逆的な組織損傷の存在を示している可能性がある。
【0111】
これらの予備的な結果は、生体組織の酸素化を監視するアプリケーションに対するデバイスの大きな可能性を示す。創傷治癒の予測、切断レベルの決定、高圧酸素療法、虚血の重症度などの診断又は監視ツールとしての機能が強化されているにもかかわらず、組織の酸素化を直接測定するデバイスは、扱いにくいツール、複雑な較正手順、広範なユーザトレーニングの必要性などの問題が原因となり、広く使用されていない。開発されたウェアラブル・デバイスは、コンピュータやスマートフォンなどの複数のデバイスと簡単に接続できる、容易に入手できる低電力の電子コンポーネントを使用することで、これらの問題を克服している。デバイスに必要なコンポーネントは非常に少なく、商用アプリケーションではサイズを大幅に縮小できる。そのため、ここで説明する技術は消費者向けデバイスに確実に応用できるため、ポイント・オブ・ケアでの組織酸素の評価が可能になるだけでなく、リソースが少ない環境でも利用できるようになる。更に、時系列から寿命と強度を抽出するために開発されたプロセスは、最小限のメモリ要件で単純な行列演算を行うため、計算能力の低い組み込みデバイスでの実装に適する。
【0112】
測定は、デバイスと較正間で一貫して再現可能であり、温度と湿度の変化に対して堅牢である。ｐＯ２の測定は寿命検出に基づいているため、このデバイスは、バックグラウンドノイズ、励起源の変動、光退色などの要因による不安定性を示す可能性がある純粋な強度に基づく測定よりも重要な利点を示す。これらの主張は、フィルムの再配置に関係なく一定のままである寿命較正パラメータによってサポートされており、寿命に基づく測定が動きに対してより耐性がある。これらの主張は、フィルムの再配置に関係なく一定のままである寿命較正パラメータによってサポートされており、寿命に基づく測定が動きに対してより耐性があす。加えて、寿命はフィルムの配置やＬＥＤ強度などのパラメータの影響を受けないため、開発されたデバイスは、Ｋｅｆｆ定数を通じて透過性の変化を追跡することにより、ポリマーフィルムの経年変化に関連する影響を検出して補正することができる。一方、表１に見られるように、酸素による強度の全体的な応答がフィルムの老化に伴って変化し、他の要素の中でも特にフィルムの乾燥と凝集に影響を与えたため、このような情報は強度較正パラメータからは取得できなかった。更に、開発された安価で小型のデバイスから推定された寿命は、最先端の分光計（ＦＬＳ１０００定常状態及びリン光寿命分光計、エディンバラ・イントゥルメンツ（Edinburgh Instruments）、英国リビングストン）を使って、酸素検知フィルムで実施された寿命の特性評価とよく一致しており、デバイスの２４℃での大気及びゼロ酸素の値は１０及び８０μｓであり、分光計で得られた値は１５及び９６μｓである。違いは、検出器に漏れる励起光（図１９を参照）又は２つ以上の寿命種の存在（図１２を参照）による可能性があり、これにより、より低い平均寿命が検出される可能性がある。これらの寄与は、寿命をより適切に推定するための適切なモデルで考慮に入れることができるが、我々は、プロジェクトの主な目的である位相とｐＯ２との間の再現可能な関係を得ることができる。
【0113】
この例はまた、ブタの閉塞モデルでのインビボ測定におけるデバイスの適用の実現可能性を証明している。生理学的変化を誘発した後、このデバイスは、皮膚表面の組織ｐＯ２の変動を監視し、局所酸素化の変化に迅速に反応することができた。温度、湿度、皮膚の白化などの変数の変化は、リン光の酸素消光に基づくｐＯ２測定を混乱させる可能性があり、文献では見過ごされたり無視されたりすることが多く、新生児ケアなどでそのようなツールの適用を禁止する加熱要素を追加することで克服される。ここで提示されたデバイスは、測定がこれらの変数の影響を受けることなく、生体内実験中に組織の酸素化の変化を追跡することができた。温度補正されていないシステムの場合、温度の上昇はｐＯ２の上昇と誤解される可能性がある。インビボ試験中、ｐＯ２は止血帯の装着と取り外しの両方でより速く減少することが観察されたが、これは四肢温度の変化だけでは説明できない。インビボ研究に使用されたフィルムの較正中に、より低い温度は考慮されなかったが、代わりに、より暖かい体温のような温度に焦点が当てられた。将来の研究でこれに対処するために、センサは、較正チャンバ、ホットプレート、氷／水の混合物などを使用して、より広い範囲の温度をスイープすることで簡単に再較正できる。
【0114】
デバイスは、通常数分のタイムスケールで発生する生理学的変化を検出するための理想的な応答時間を示す。デバイスの各コンポーネントが生体適合性（又は皮膚に優しく（skin-friendly））になるように設計されているという事実は、このウェアラブルツールが最初の人間の臨床研究に持ち込まれるにつれて、移行のペースを加速させるであろう。測定は皮膚表面で行われ、皮膚と筋肉の両方が信号に寄与し、四肢の虚血を評価するために経皮測定を使用する方法には均一性がほとんどないため、経皮酸素測定の解釈は複雑で困難であり、今日まだよく理解されていない信号に寄与する可能性のある生理学的要因がある。
【0115】
酸素検知フィルム
化学薬品及び接着剤：酸素検知フィルム内に埋め込まれたピバロイル末端白金ポルフィリンは、以前のプロトコルに従って調製された。ポリ（プロピルメタクリレート）（ＰＰＭＡ）は、サイエンティフィック・ポリマー・プロダクト（Scientific Polymer Product）から購入した。半透過性メンブレン（３Ｍ（商標）医療用テープ（Medical Tape）１５１３、両面透明ポリエステル、８０＃ライナー、コンフィギュアラブル（Configurable））及び通気性メンブレン（３Ｍ（商標）医療用転写接着剤（Medical Transfer Adhesive）１５２４、ファイバ充填ポリエステル（Fiber Filled Polyester）、６０＃ライナー、コンフィギュアラブル（Configurable））に使用される接着剤は、３Ｍから購入した。ＴｉＯ２白色顔料濃縮物及び（４５～５５％メチルヒドロシロキサン）－ジメチルシロキサン共重合体（ＨＭＳ）はゲレスト（Ｇｅｌｅｓｔ）から購入した。白金（０）－１，３－ジビニル－１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン錯体溶液（白金触媒）はシグマアルドリッチ（Sigma-Aldrich）から購入した。
【0116】
酸素検知ＰＰＭＡ層：０．５ｍｇ／μｌ ＰＰＭＡのジクロロメタン溶液を小さくて清潔なエッペンドルフ試験管で調製した。最終溶液中のメタロポルフィリンの濃度が３０μＭになるように、ピバロイル・プラチナ・ポルフィリンの原液からのアリコートをＰＰＭＡ溶液に加え、ボルテックスによって完全に混合した。ポルフィリン／ＰＰＭＡ溶液２０μｌを、スライド・ガラス上にＰＤＭＳで作成した直径８ｍｍの円形型に入れた。フード内で３０分間乾燥させた後、ＰＰＭＡ酸素検知フィルムをガラススライドから取り除いた。
【0117】
白色散乱層：１ｇの白色顔料濃縮物を３μｌの白金触媒と秤量ボートで完全に混合した。混合物をガラススライドに加え、１，５００ｒｐｍで１分間スピンコーティングした。０．１ｇのＨＭＳ共重合体を白色顔料フィルムの上に加え、７５０ｒｐｍで１分間スピンコーティングした。白色散乱層を一晩完全に硬化させた。
【0118】
センサヘッド：フレキシブルＰＣＢは、ＫｉＣａｄソフトウェアで設計され、ポリイミドフレキシブル基板（ＯＳＨ Ｐａｒｋ、米国オレゴン州ポートランド）で製造された。ケーシングは、医療用途に適した生体適合性フォトポリマー樹脂を利用して、解像度２５μｍのフォームラボ（Ｆｏｒｍｌａｂｓ）のＦｏｒｍ ３Ｂ ３Ｄプリンタで製造された。製造された部品は、９０～１００％のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）浴で２０分間洗浄され、磁気的に結合されたインペラーによって攪拌され、６０℃で３０分間、４０５ｎｍの波長でＬＥＤ／熱硬化された。硬化後、製造された部品は化学的に又はオートクレーブで滅菌できる。このコンポーネントは、励起フィルタと発光学フィルタを取り付けるための光学マスクとして機能した。また、ＬＥＤをフォトダイオードから光学的に分離し、酸素検知フィルムを配置する肌に優しい（skin-friendly）平らな表面としても機能した。最適な形状は、ＬＥＤとフォトダイオードの平面構成であり、コンポーネントをできるだけ近づけることであることがわかった。ケーシングは、ＵＶ硬化エポキシ（ソーラボ（Thorlabs）、米国ニュージャージー州ニュートン）でＰＣＢに取り付けられ、励起及び発光光信号の伝播に機械的安定性と光透過性を提供した。加えて、エポキシは、Ｏ２検知フィルムと電子回路（ＬＥＤ、フォトダイオード、温度センサ）の間の熱リンクとして機能し、これは、センサヘッドのサイズと質量が小さいため、迅速な熱平衡を可能にし、短い応答時間で皮膚表面、フィルム、及びＬＥＤの正確な局所温度を読み取ることができる。
【0119】
制御電子回路：ＰＣＢはＫｉＣａｄソフトウェアで設計され、標準のグラスファイバ基板で製造された（ＯＳＨ Ｐａｒｋ、米国オレゴン州ポートランド）。柔軟なリボンケーブル（モレックス（Molex）、米国イリノイ州ライル）はセンサヘッドを制御電子回路に接続する。制御電子回路は、Bluetooth Low Energy（BLE）及び／又はＷｉＦｉ接続を備え充電式リチウムポリマーバッテリーを搭載する、パーティクルフォトン（Particle Photon）又はアルゴン（Argon）マイクロコントローラボード（パーティクル（Particle）、米国カリフォルニア州サンフランシスコ）の周りに構築された電子回路を備えたカスタム設計のＰＣＢを備える（図１１を参照）。マイクロコントローラは、Ｉ２Ｃを介して１２ビットのアナログ－デジタルコンバータ（ＡＤＣ）（テキサス・インスツルメンツ（Texas Instruments）、米国テキサス州ダラス）と通信し、ＡＤＣは、３つの差動電圧チャネルを介して基準信号、フォトダイオード信号、及びサーミスタ電圧をサンプリングする。提供される５Ｖ基準により、ＡＤＣは１．２ｍＶ／ビットの分解能を達成する。ＬＥＤは、プログラム可能な周波数（ｆｒ）の正弦波電圧信号（基準信号）によって変調される。この研究では、ｆｒ＝７９６Ｈｚの基準周波数が使用された。基準信号は、マイクロコントローラによって供給される方形波（ＰＷＭ）出力をローパス（ＬＰ）フィルタリング（コーナー又はロールオフ周波数ｆｃ＝ｆｒを有する４極）及び増幅（ゲイン×２）することによって得られる（図２０パネルａ及びｂを参照）。フィルタとゲインは、ＬＥＤの最適な深度変調を達成するために選択された。これにより、非常に低い最小出力と高い輝度最大値で、高コントラストの正弦波のような放射が生成される。ＬＰフィルタのアプローチは、受動部品のみを使用して正弦波のような基準信号を取得する簡単な方法として選択された。関数発生器を使用して、ＬＥＤは１ｋＨｚ未満の周波数でより明るい発光を生成することがわかった。加えて、図１３のパネルｃに示されるように、ＬＥＤはまた、酸素検知色素が発光するスペクトル領域で幅広いリン光を示し、青色発光とリン光の比率は、より遅い周波数で最も高かった。７９６Ｈｚの値は、Ｒ＝５ｋΩ、Ｃ＝０．１μＦ、ｆｃ＝１／（２πＲＣ）を使用して計算される。
【0120】
フォトダイオード信号は、トランスインピーダンス増幅回路（トランスインピーダンスアンプ又はＴＩＡなど）によって増幅される。ＴＩＡゲインは、センサヘッドの形状、ポルフィリン濃度、及び基準信号周波数が固定された後、ＡＤＣのダイナミックレンジを最大限に活用するように選択された（例えば、ＡＤＣカウントは高いが、最大リン光信号で飽和しない）。この抵抗を２．５ＭΩに固定し、Ｃ＝０．１ｐＦのフィードバックキャパシタを使用すると、６３６ｋＨｚの帯域幅が達成される。ＴＩＡのＤＣ及びＡＣの特徴付け、並びにＡＤＣの入力及び出力に関するさらなる情報は、図２０～２３に見出すことができる。
【0121】
温度は、Ｒ１＝１０ｋΩでＢ値が３６５０のサーミスタ（図２４を参照）と基準抵抗（Ｒ２＝５ｋΩ）で構成される２抵抗回路によって、スタインハート（Steinhart-Hart）サーミスタ式を使用して測定された。３Ｄプリントされたケーシング（図１１を参照）は、電子回路を収容し、弾性バンド又はストラップを介して手足にデバイスをしっかりと固定できるように設計された。
【0122】
較正：較正は、図１６に示すように、ホットプレートによって、及びガスミキサーに供給される窒素と空気ガスの混合を変化させることによって、温度及びｐＯ２を制御することができる密封された較正チャンバ内で実施された。チャンバ内の酸素分圧は、市販の酸素センサ（PreSens、ドイツ国レーゲンスブルク）で測定した。
【0123】
データ収集：ｐＯ２の単一測定値を取得するために、変調されたＬＥＤが約０．２秒間点滅する。その間、１０００回の時間測定が行われ、基準信号とフォトダイオード信号の両方の電圧ペアが記録される。時間はマイクロ秒単位で測定される。ＬＥＤの点滅時間は、ＡＤＣのサンプリングレートと取得したデータポイントの数によって決まる。データポイントの数（１０００）が選択されたのは、位相と強度の値を正確に抽出するために必要な詳細量を提供するためである。モジュロ演算子を使用することにより、時間変数ｔ’＝ｍｏｄ（ｔ，Ｔ）をＴ＝１／ｆｒとともに使用する。これにより、基準信号とフォトダイオード信号の単一共振を効果的に高い時間分解能で再構築できる（図２２、２３、及び２５）。データは、ＵＳＢシリアルポート又はＢｌｕｅｔｏｏｔｈを介して、ＰＣ上のＰｙｔｈｏｎスクリプトを介して収集された。
【0124】
データ分析：位相と強度の抽出。
基準信号は基本周波数の正弦波によって支配されるが、方形波ＰＷＭソースから完全には除去されないより高次の奇数高調波（３ｆ、５ｆ、７ｆ、…）が信号に寄与する。基準信号の高速フーリエ変換（ＦＦＴ）をプロットすると（図２５のパネルｃを参照）、高調波３ｆ、５ｆ、７ｆの振幅が基本周波数の振幅のわずか２．３％、０．８％、０．３％であることを示す。７ｆまでの項を含めると、フィッティングの精度が向上し、高い精度と再現性で位相を導出できることがわかった。理解されるように（図２５のパネルｃを参照）、フォトダイオード信号は偶数高調波（２ｆ、４ｆ、…）も含める必要があるが、これらはＬＥＤの非線形性によりリン光に存在するからである。
【0125】
次の関数は、行列形式で多重線形回帰を使用して基準信号とフォトダイオード信号にフィットする。
【数1】
但し、cos (2πft + θ) = cos θ cos 2πft - sin θ sin 2πft
最小二乗係数βｉにより、基本周波数の強度（Ｉ）と位相（θ）を計算できる。
【数2】
【0126】
フィッティングの結果は、図２６ａ～２６ｄで見ることができる。データ分析はグヌー・オクターブ（ＧＮＵ Ｏｃｔａｖｅ）を使用して実行され、デバイスがオンボードで計算を実行できるようにＣ＋＋に書き直された。
【0127】
誤差計算：最小二乗係数の標準誤差は、フィッティング・パラメータの分散共分散行列から取得される。θとＩの標準誤差は、誤差伝搬によって計算される。位相測定と強度測定の両方から得られたｐＯ２値の９５％信頼区間（９５％Ｃ．Ｉ．）は、シュテルン・フォルマー式と誤差伝播を使用してｐＯ２の標準誤差を推定することによって計算された。
【0128】
当社の酸素検知フィルムの寿命は、室内空気（ｐＯ２＝１６０ｍｍＨｇ）及び室温での脱酸素状態で、エディンバラ・イントゥルメンツ（Edinburgh Instruments）光分光計の空気測定で測定され、蛍光体の９７％がτ＝１４．９２μｓを持ち、残りの３％がτ＝５７μｓをもたらした。３％は酸素の変化から保護されている。脱酸素測定では二重指数減衰をフィッティングすることで得られるため、τ＝９５．７３μｓを持つエミッターの１００％の部屋には２つの異なる寿命があることがわかる。
【0129】
回路設計と特性評価。回路図。
図２０は、パネルａにおいて、基準信号調整回路の回路図を示し（及びパネルｂにおいて、オシロスコープによって測定されたノード信号を示し）、パネルｂにおいて、ＡＤＣ接続を示し、及びパネルｄにおいて、制御電子回路ＰＣＢとの間のリボンケーブル接続を示し、パネルｅにおいて、センサヘッドを示す。
【0130】
信号調整回路に関しては、４極ローパスフィルタのキャパシタは０．１μＦに固定され、ＬＰフィルタのカットオフ周波数がＰＷＭ信号の基本周波数を中心とするように抵抗器が選択された。従って、ｆｃ＝１／（２πＲＣ）であり、Ｒ＝２πｆｃ＊Ｃとなり、７９６Ｈｚの変調周波数に対して５ｋΩになる。
【0131】
グランドとＶＩＮはマイクロコントローラによって提供され、マイクロコントローラは、パーティクルフォトン（Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｐｈｏｔｏｎ、ＵＳＢ及びＷｉ－Ｆｉ）又はパーティクルアルゴン（Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｒｇｏｎ、ＵＳＢ、Ｗｉ－Ｆｉ、ＢＬＥ、及びオンボード信号解析を実行するのに十分なＲＡＭ）のいずれかであった。マイクロコントローラへの電力は、マイクロコントローラボードの適切な電源ピンに接続されたＵＳＢ又はＬｉ－Ｐｏバッテリーによって供給された。
【0132】
トランスインピーダンス増幅回路。
ＴＩＡアプリケーションノートの増幅範囲は１ＭＨＺに固定されている。ゲイン抵抗は、ＡＤＣの使用範囲を完全に最大化するように選択されたので、（０ｍｍＨｇで）最大リン光信号によりビット数は多くなるが、ＡＤＣチャネルが飽和することはない。この抵抗を２．５ＭΩに固定し、必要な増幅範囲を１ＭＨｚとすると、必要なキャパシタはＣ≦２π１から得られ、Ｃ≦０．０６ｐＦとなる。我々は、Ｃ＝０．１ｐＦを見つけることができた。これは、帯域幅が６３６．６ｋＨｚであり、変調周波数（７９６Ｈｚ）よりも３桁高いことを意味する。ＴＩＡのＤＣ及びＡＣ伝達関数を更に下に示し、回路のゲインと帯域幅を示す。
【0133】
ＴＩＡの特性評価：次の測定は、デバイスのＰＣＢを設計する前に回路が最初に構築されたプロトタイピングボードで実行された。ＤＣ伝達関数を特徴付けるために、一定の光源をフォトダイオード上で徐々に短い距離に移動させた。フォトダイオードによって生成された電流は、電流計をフォトダイオードと直列に配置することによって測定され、ＴＩＡの出力は電圧計によって測定された。
【0134】
図２１は、ＴＩＡ実験のプロットを示し、これは、光電流に対する出力電圧の予想される線形依存性を示している。線形フィットにより、ＴＩＡの電圧オフセットが０．１３０Ｖ（設計ごとに１００ｍＶ）であり、Ｖ／Ａゲインが２．４ＭΩであり、回路図のＲ６抵抗の値に近いことがわかる。
【0135】
帯域幅に関しては、このデバイスの１ＭＨｚフォトダイオードアンプの特性を再現するために、以前の設計に従いました。これを行うために、センサヘッドが最適な形状（ＬＥＤがフォトダイオードにできるだけ近い）で構築されたら、ゲイン抵抗は回路上で微調整され、（基準の５３．６ｋΩに対して）ＲＧ＝２．５ＭΩのゲイン抵抗で酸素検知フィルムからの光信号を検出できるようになった。これにより、１．９２μＡの電流が４．９Ｖに増幅される。ｆｐ＝１ＭＨｚで－３ｄＢ帯域幅を維持するために、低酸素（高信号）で増幅器を飽和させないように室内空気（低信号）が必要であった。キャパシタＣ＝１／（２πＲＧ ｆｐ）＝０．０６ｐＦ。ｆｐ＝６３６．６ｋＨｚをもたらすように、０．０１ｐＦが購入された。ＡＣ伝達関数を特徴付けるには、テキサス・インスツルメンツ（Texas Instruments）のアプリケーションノートの１４ページにある回路図に従い、テクトロニクス（Tektronix）のオシロスコープを内蔵されている関数発生器とフォトダイオードシミュレータとともに使用し、２ＭΩの抵抗を選択して、ピークツーピークの振幅が１Ｖになるような駆動周波数で０．２５μＡの電流を生成した。ＴＩＡの出力信号の振幅は、オシロスコープで測定され、式ｄＢ＝２０ｌｏｇ１０（ＶＯＵＴ／ＩＩＮ）、但し、ＩＩＮ＝０．２５μＡ、を使い、図２１のパネルｂにｄｂで示される。図からわかるように、ｆｐ＝６３６．６ｋＨｚ（赤い点でマーク）よりも高い周波数では、伝達関数の大きさが急激に低下する。
【0136】
ＡＤＣ入力及び出力。
ＡＤＣへの入力信号は、シロスコープで測定され、図２２に見ることができる。ここで、基準信号は黄色で、フォトダイオード信号は青色で示される。
【0137】
出力に関しては、分析がデバイスのオンボードで行われない場合、次のＪＳＯＮ文字列をシリアルポート経由で読み取ることができる（我々のケースでは、Ｐｙｔｈｏｎで行われた）。
{"temp":[28.35], "time":[1,282,564,845,1127,1412,1694,1975,2256,2544,2826,3107,
...,281619] "voltage":[821,61,1061,2284,1607,118,379,2005,2200,634,71,1247,2307,1435,86,
...,979] "tclk":[142,423,705,986,1267,1553,1834,2116,2397,2685,2966,3247,3529,3810,
...,281759] "clk":[3072,3192,3756,3843,3321,3034,3492,3873,3579,3040,3245,3815,3803,3258,
...,3]}
ＪＳＯＮ文字列が解析されて、温度の値と、ｔＲＥＦ、ＶＡＤＣ、及びｔＰＩＮ、ＶＡＤＣの配列が抽出される。
parsed_json = json.loads(line) temp = parsed_json['temp'];
t = parsed_json['time'];
tclk = parsed_json['tclk'];
pin = parsed_json['voltage'];
clk = parsed_json['clk'];
【0138】
Ｙスケールのビットとして示される信号は、図２３にプロットされている（左右）。
【0139】
消費電力を測定するために、電流経路を遮断し、電流を測定する電流計を含むようにＵＳＢ電源ケーブルを改造した。デバイスがＵＳＢ（Ｖ＝５．１７Ｖの定電圧源）によって給電されている場合、ＬＥＤがＯＦＦの時の電流ＩＯＦＦ＝３８ｍＡ、ＬＥＤがＯＮの時のＩＯＮ＝１０８ｍＡが測定され、従って、ＰＯＦＦ＝Ｖ＊ＩＯＦＦ＝１９６μＷ及びＰＯＮ＝Ｖ＊ＩＯＮ＝５５８μＷとなる。測定がｔＳ＝５秒ごとに行われ、ＬＥＤが測定ごとにｔＬＥＤ＝０．２秒間点滅する場合、平均電力は、Ｐ＝｛（ｔＳ－ｔＬＥＤ）＊ＰＯＦＦ＋ｔＬＥＤ＊ＰＯＮ｝／ｔＳ＝２１１ｍＷとなる。
【0140】
このデバイスは、回路スキームが原理の証明のために設計されているため、電力消費に対して最適化されていない。しかし、このデバイスのエネルギー使用量は、Garmin Edge 800 GPSサイクルコンピュータ（１２００ｍＡｈ及び１５時間のバッテリー寿命、Ｐ＝２９６ｍＷ）又はPolar V800トライアスロンウォッチ（３５０ｍＡｈ及び１３時間のバッテリー寿命、Ｐ＝１００ｍＷ）などの、市販のウェアラブル・デバイスやポータブルデバイスに匹敵する。
【0141】
図２５のパネルａは、５ｋＨｚでサンプリングされたｆｒ＝７９６Ｈｚのフォトダイオードと基準信号を示している。図２５のパネルｂは、それぞれ１０００ポイントでサンプリングされているフォトダイオードと基準信号を示しており、時間は基数１／ｆｒ（基準信号の周期）のモジュロとしてプロットされる。信号はこのタイムスケール（０．２秒）では変化しないため、単一の振動を信号に対して非常に詳細に再構成することができた。図２５のパネルｃは、基準信号及びフォトダイオード信号の高速フーリエ変換を示す。基準信号は、奇数高調波の存在を明らかにし、これは、ローパスフィルタを介してＰＷＭ出力から漏れる。フォトダイオード信号には偶数高調波も含まれているが、これはＬＥＤの非線形性に起因する可能性がある。
【0142】
信号処理に関しては、基準信号の調整（例：４極ローパスフィルタとｘ２ゲイン増幅ステージ）が説明され、回路図が上に示されている。フォトダイオード信号はＴＩＡ入力に直接供給され、ハードウェアでフィルタリングされない。図１４にプロットされた信号は、フォトダイオードと基準信号のＡＤＣ出力チャネルに対応し、この数値データはソフトウェアによって何らフィルタリングされない。寿命と強度を抽出するプロセス（行列形式の線形回帰）と、寿命と強度からｐＯ２を予測するプロセスが説明されており、この単純さにこのアプローチの美しさ（又は見込み）がある。
【0143】
信号解析を実行するために使用されるＯｃｔａｖｅ又はＣ＋＋コードは、他の要素を使用しない。生の波形、モジュロ演算子を使用した単一周期の再構成、及び信号の高調波成分が、図２５に示されている。フィッティングの結果を図２６に示す。
【0144】
フォトダイオード信号から位相と振幅を抽出するＯｃｔａｖｅコードのスニペットを次に示す。
t=mod(t,T); time modulo period T = 1/f_ref; [t,I] = sort(t); sort time ascending
x=x(I); sort photodiode voltage wrt time multiple linear regression in matrix form y=x; ones=zeros(1,length(x))+1;
w=2*pi*ref_freq;
x1=cos(w*t-0.0*pi);
x2=sin(w*t-0.0*pi);
x3=cos(3*w*t);
x4=sin(3*w*t);
x5=cos(5*w*t);
x6=sin(5*w*t);
x7=cos(2*w*t);
x8=sin(2*w*t); M=[ones;x1;x2;x3;x4;x5;x6;x7;x8]’;
p = inv(M’*M)*M’*y’; fitting coefficients b0=[sqrt(p(2)^2+p(3)^2),sqrt(p(4)^2+p(5)^2),sqrt(p(6)^2+p(7)^2),sqrt(p(8)^2+p(9)^2)]; amplitude of each harmonic phase=[acos(p(2)/b0(1)),acos(p(4)/b0(2)),acos(p(6)/b0(3)),acos(p(8)/b0(4))]; phase of each harmonic fitting function fit=p(1)+p(2)*x1+p(3)*x2+p(4)*x3+p(5)*x4+p(6)*x5+p(7)*x6+p(8)*x7+p(9)*x8;
【0145】
サーミスタのＢ値又はベータ値は、負温度係数（ＮＴＣ）サーミスタの抵抗と温度の関係を表す曲線の形状を示す。
【0146】
サーミスタは、２つの温度の間の定数Ｂによって定義され、製造元によって指定され、シュテルン・フォルマー式によって与えられる。この場合、Ｂ＝３６５０、Ｔ１＝２５Ｃ＋２７３．１５＝２９８．１５Ｋ、及びＲ（Ｔ１）＝１０ｋΩであるため、抵抗を測定することにより、Ｔ２での抵抗を測定することで温度を知ることができる。
【0147】
サーミスタの抵抗は、図２４に示すように、定電圧と直列の２つの抵抗器（基準抵抗器Ｒ１及びサーミスタＲ２）を有する回路に電力を供給し、サーミスタの電圧降下を測定することによって測定される。電圧が既知で１つの抵抗が固定されているので、オームの法則を使用してサーミスタの抵抗を計算できる。Ｔ１＝２５．０＋２７３．１５、Ｒ１＝５ｋΩ基準抵抗、Ｒ２５℃＝１０ｋΩ、Ｖ＝５Ｖが知られているので、サーミスタのＶ２を測定すると、我々は、シュテルン・フォルマー式のＲ２（Ｔ２）＝ＶＶ２をＴ２に代入して、温度を計算できる。
【0148】
ＢＬＥ通信
前述のように、多重線形回帰アルゴリズムはマイクロコントローラに実装されている。これにより、デバイスに搭載された信号の位相と振幅を計算できる。このコードは、ＭａｔｒｉｘＭａｔｈ．ｈ Ａｒｄｕｉｎｏ ライブラリを使用して、上記で説明したＯｃｔａｖｅと同じ計算を実行する。
【0149】
次に、ｐＯ２がサンプリングされるたびに、カスタムＢＬＥ ＧＡＴＴプロトコルを使用して３つの量{TEMPERATURE, PHASE, AMPLITUDE}をＰＣに送信する。これは、Ｂｌｅａｋライブラリを使用し、デバイスのＢｌｕｅｔｏｏｔｈ ＭＡＣアドレスとカスタムＢＬＥサービスのＵＵＩＤをプラグインするＰｙｔｈｏｎスクリプトによって行われる。これらの３つの変数を使用し、使用中の酸素検知フィルムのキャリブレーションを事前に実行しておけば、温度に依存するシュテルン・フォルマー式を使用してｍｍＨｇ単位のｐＯ２が計算される。
【0150】
この手法は、デバイスのファームウェアにシュテルン・フォルマー式を実装することで更に洗練され、デバイスに温度とｐＯ２の値を直接出力させることができるが、これらの実験中に位相と振幅の値を保存することが望まれた。ただし、ほとんどのアプリケーションでは、「生の」波形を測定するために、ＵＳＢが使用された、それを保存することができた。
【0151】
実施例２
コンパートメント症候群及びその他の低酸素関連状態の評価を改善するための携帯型酸素検知装置
【0152】
筋肉内酸素の測定は、急性コンパートメント症候群の早期診断に重要な役割を果たす可能性がある。急性コンパートメント症候群は、虚血や横紋筋融解症、四肢喪失、死亡などの長期的な結果につながる重度の外傷の後に発生する一般的な状態である。しかし、今日まで、そのような目的で承認された既存の酸素センサはない。コンパートメント症候群の評価を改善する必要性に対処するために、筋肉内酸素測定用のポータブル光ファイバ装置が開発された。このデバイスはリン光消光に基づいており、光ファイバの先端は、明るく発光するＰｔ（ＩＩ）コアポルフィリンを含むポリ（プロピルメタクリレート）（ＰＰＭＡ）マトリックスでコーティングされている。光電子回路は移植性が高く、マイクロスペクトロメータとスマートフォンで読み取ったマイクロコントローラに基づく。インビボのターニケットのブタモデルの結果は、センサが０～８０ｍｍＨｇの生理的酸素分圧範囲にわたって感度が高く、筋肉内酸素の変化に対して適切かつ再現可能な応答を示すことを示す。寿命測定に基づく市販の実験用酸素センサは、期待どおりに応答しなかった。
【0153】
図２７は、異なるレベルの分子内酸素に（例えば、コンパートメント圧力の変化の関数として）応答するプローブを有する酸素センサシステムの概略図を示す。
【0154】
急性コンパートメント症候群（ＡＣＳ）は、様々な形態の外傷から生じる重度の損傷の結果として筋肉虚血が発生する状態である。以前の研究では、交通事故又はスポーツ事故後の脛骨骨折、軟部組織損傷、橈骨骨折が一般市民におけるＡＣＳの主な原因であることがわかっているが、出血性疾患や糖尿病などの非偶発的な原因の後に発生することもある。ＡＣＳは、多発性外傷、爆発による鈍的又は圧壊性損傷、止血帯の使用後に発生する場合、軍事医療においても重要な役割を果たす。この状態は主に３５歳未満の若い男性に影響を及ぼし、男性患者１０万人中７．３人に対し、女性患者１０万人中０．７人の発生率である。
【0155】
ＡＣＳの病態生理は、コンパートメントの限られた空間内の圧力の上昇として説明されている。圧力が上昇すると灌流圧が低下し、血液の供給と排出が損なわれ、組織の低酸素症、組織の壊死、及び神経の損傷が起こる。組織壊死は低酸素血症後６～１２時間以内に起こるため、ＡＣＳは診断後すぐに治療する必要がある。６～１２時間の時間枠の後に治療を受けたＡＣＳ患者は、機能の喪失、四肢の切断、又は生命を脅かす状態などのより悪い臨床転帰を発症するリスクが高いことが示された。これは、この状態の早期診断の重要性を強調する。
【0156】
現在、コンパートメント症候群の臨床標準治療は、深い切開を行って圧力を解放する筋膜切開術であり、その結果、重度の瘢痕化と慢性的な痛みが生じる。ＡＣＳの現在の診断基準は、痛み、蒼白、感覚異常、脈なし、麻痺の５つの臨床徴候に基づく神経血管の完全性評価に重点を置いている。不釣り合いな痛みが最も重要な臨床徴候であることが観察された。ただし、痛みはＡＣＳに固有のものではなく、他の損傷から発生する可能性がある。また、意識のない患者では激しい痛みの伝達が不可能であることも注目に値する。
【0157】
幾つかの場合には、神経血管評価は、コンパートメント圧（ＣＰ）又は灌流圧（Δｐ）の測定で補完される。ＣＰ測定は、単純な動脈ライン・トランスデューサー又は独自のデバイスを使用して行うことができる。例えば、Ｃ２Ｄｘ ＳＴＩＣ圧力モニタ（以前は、ストライカー（Stryker）モニタ）やミラー・ソリッドステート圧力センサ（Millar Solid State Pressure Sensor）などである。実際には、ＣＰ測定は、独自のデバイスに伴う高コストと、大きな（１８ゲージ）針の挿入に起因する痛みのために、広く使用されていない。更に、Δｐ＜３０ｍｍＨｇの場合、ＣＰのＡＣＳに対する特異性はわずか６５％と低いことが示された。従って、筋膜切開術はしばしば予防的に行われ、不必要な外傷につながるため、新しい診断ツールの必要性が強調されている。
【0158】
以前の研究では、ＡＣＳの診断を改善することを目的とした多くの技術がまとめられており、現在調査中である。これには、局所酸素化の監視、局所灌流の監視、局所代謝分析（グルコース、ｐＨ）、及び血清バイオマーカーに基づく全身生理学が含まれる。言及された全ての方法の中で、局所的な酸素化のモニタリングはかなりの注目を集めた。原則として、興味深い変数は２つある。酸素分圧、つまり間質腔内の酸素分圧（ｐＯ２）と、酸素飽和度、つまり血液中の総ヘモグロビンに対する酸素を運ぶヘモグロビンの割合である。酸素飽和度を測定するために、非侵襲的近赤外分光法が広く使用されており、ＡＣＳについて評価されたが、浸透深度が浅く、皮膚の色の変化による悪影響があるため、厳しい制限を受けることがわかった。一方、ｐＯ２のモニタリングは、マウス及びイヌモデルのコンパートメント症候群の診断において、圧力の測定よりも一定の利点があることがわかった。以前に研究されたイヌのモデルは、ｐＯ２の測定がコンパートメント症候群の診断に高い特異性と感度を持っていることを示した。ある臨床研究では、脛骨骨折患者の筋肉内酸素測定を評価し、ｐＯ２が不要な筋膜切開術の数を減らすための優れた測定基準になる可能性があることがわかった。適切な臨床用筋肉内酸素プローブが入手できないため、人間のデータは非常に限られている。現在承認されており（筋肉内測定用ではない）、臨床使用に利用できる唯一のプローブは、クラーク（Clark）タイプの電極である。これは、長いウォームアップ時間（緊急の設定には適していない）と頻繁な再キャリブレーションによって厳しく制限されている。それらは信じられないほど壊れやすい一方で、新しい臨床筋肉内酸素プローブの緊急の必要性を強調している。
【0159】
組織内の酸素分圧は、リン光消光として知られる方法を使用して測定できる。この方法では、酸素と特定のリン光分子との衝突を使用して酸素濃度を定量化できる。多数の酸素検知分子が合成されており、ポルフィリンは組織の酸素分圧の測定とイメージングに特に役立つ。明るく発光する金属ポルフィリン酸素センサが最近合成され、高感度の酸素分圧測定が可能になった。青色（λ＝３７７ｎｍ）又は緑色（λ＝５３１ｎｍ）の光で励起すると、これらのＰｔ（ＩＩ）コアポルフィリンは赤色リン光（λ＝６４５ｎｍ）を示し、これは、シュテルン・フォルマーの関係に従ってｐＯ２に反比例する。ここで、ｋはシュテルン・フォルマー消光定数、Ｉ０は消光剤（酸素）が存在しない場合のリン光の強度である。これらの新しいポルフィリンからの真っ赤な光は、肉眼で見ることができ、携帯用画像機器の助けを借りて定量化することができる。これらの新しいポルフィリンは、創傷治癒の評価のための液体包帯の一部として臨床的に検証されており、パフォーマンスモニタリング用のウェアラブル・デバイスに組み込まれている。
【0160】
コンパートメント症候群に関連する深部組織の酸素化の喪失を検知するためのツールキットへの上記のポータブル技術のさらなる開発が、本明細書に記載されている。これは、酸素検知材料を光ファイバ及び皮下注射針又はカテーテルと統合することによって達成された。
【0161】
今日まで、筋肉内酸素の臨床測定に利用できる医療機器は無い。これは、ほとんどの既存のセンサが臨床環境で生理学的条件下で酸素を測定するように設計されておらず、高価で特大の読み出しデバイスが必要であり、これらのセンサの多くは、限られたインビボのモデルを超えて評価されていない、という事実による可能性がある。例えば、World Precision InstrumentsのOXY-MICRO-AOTは、外科的に露出した精巣上体脂肪パッドで評価されたが、PreSensの酸素マイクロセンサはニワトリ胚の絨毛尿膜メンブレン上の腫瘍で評価された。また、製造中止になったパラトレンド（Paratrend）などの血管内センサは、センサに挿入力が加えられる筋肉内酸素測定に直接適用することはできない。ここで説明する酸素検知デバイスは、ＡＣＳだけでなく、血管疾患、糖尿病性創傷、火傷、癌、低酸素症につながる組織ｐＯ２の減少をもたらす可能性がある外傷などの他の病理学的状態を評価するのに特に役立つ可能性がある。
【0162】
材料
光ファイバベースの深部組織酸素検知に最適な性能の材料を合成するために、様々な化合物と製剤がテストされた。主な目標は、金属ポルフィリン分子と化学的に適合し、凝集を回避できる、生体適合性のあるホストマトリックス材料を見つけることであった。結果として得られる酸素検知材料は、湿度の高い条件下で０～８０ｍｍＨｇの生理学的範囲で高いｐＯ２感度を示す必要があるが、ｐＨの変化には影響されない。また、細径光ファイバの先端への密着性も求められた。患者の不快感を最小限に抑えるために可能な限り最小のゲージの針を最終的に使用することが目標であったため、小さなファイバ径に適合する材料とコーティングプロセスを開発することが重要であった。更に、軍事患者と民間患者の両方に装置を迅速に移植できるようにするために、ファイバの前処理をできる限り単純にすることが重要であった。この目的のために、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）ゾルゲル、３Ｍ キャビロン（Ｃａｖｉｌｏｎ、商標）（フィルム配合、ポリ（エチルメタクリレート）（ＰＥＭＡ）、及びポリ（プロピルメタクリレート）（ＰＰＭＡ）の４つの異なるマトリックス材料を調査した。
【0163】
ポルフィリンとの互換性が高く、湿度に敏感でないため、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）ゾルゲルは有力な候補材料である。ＴＥＯＳ含有マトリックスは、市販のルテニウム及び白金錯体を使用して、スピンコーティングならびにファイバに基づく酸素センサを製造するために以前に使用されてきた。ただし、これらの参考文献で使用されているファイバはすべて、ｘが５５０μｍ以上の大きな直径を持っていたため、小口径の針とは適合しなかった。又は、ファイバの先端が、たとえば信号強度を高めるために先細りにするなどしてさらに処理されました。更に、ルテニウム錯体は毒性があるため、インビボのアプリケーションには適していない。現在の作業では、以前に社内で開発された５０μＭのアルキン末端Ｐｔ（ＩＩ）ポルフィリンを含むＴＥＯＳ製剤が、以前の手順と同様の方法で調製された。社内で合成されたポルフィリン誘導体は、さまざまな材料での特性と性能に精通しているため、この作業に選択された。更に、それらの誘導体化のための合成プロトコルは、化学結合又は光架橋のいずれかによって、マトリックス材料内の将来の固定化に使用できることが確立されている。その分子構造が図２８に示されているアルキン末端ポルフィリンが合成された。
【0164】
ＴＥＯＳ、１－オクタノイル－ｒａｃ－グリセロール（ポリオールと呼ばれる）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、シグマアルドリッチ（Sigma-Aldrich）から購入した。エチルアルコールと塩酸は、フィッシャーサイエンティフィック（Fisher Scientific）から購入した。ｐＨ１での５０μＬのＴＥＯＳ／ポルフィリン配合物のために、ＴＥＯＳの溶液、並びにポリオール及びポルフィリンの溶液を、２つの別々の小さなエッペンドルフ試験管で調製した。第１の試験管では、１２．５μＬのＴＥＯＳ（２５重量％）を１５μＬのＤＭＳＯに添加し、続いて１．７μＬの１Ｍ塩酸のエタノール溶液を添加した。ここでは、表面張力を高めるためにエタノールの代わりにＤＭＳＯを使用した。２番目の試験管では、５ｍｇの１－オクタノイル－ｒａｃ－グリセロール（１０ｗｔ．％ポリオール）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のアルキニルメタロポルフィリンストック溶液のアリコートと混合し、エタノールを加えて、両方の試験管の合計容量を５０μＬにした。ボルテックス後、ポリオール溶液をＴＥＯＳ試験管に加え、再度ボルテックスし、１５～２０分間静置した。ひび割れを減らすために、異なる量の界面活性剤（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００及びＴｗｅｅｎ－２０が１．４及び２．８ｗｔ．％）を加えた追加の配合を調製した。
【0165】
光ファイバをコーティングする目的で調査された２番目の材料は、ターポリマーベースの３Ｍ キャビロン（Ｃａｖｉｌｏｎ、商標）の低刺激バリアフィルム（No Sting Barrier Film）であった。３Ｍ キャビロン（Ｃａｖｉｌｏｎ、商標）フィルムは、ＦＤＡが承認した液体包帯であり、耐水性であり、様々な表面によく接着し、通気性がある。キャビロン（Ｃａｖｉｌｏｎ、商標）フィルムの製剤には、ヘキサメチルジシロキサン、イソオクタン、アクリレートテルポリマー、及びポリフェニルメチルシロキサン共重合体が含まれる。キャビロン（Ｃａｖｉｌｏｎ、商標）フィルムは疎水性であるため、アルキン末端のポルフィリンとは混じり合わないことがわかった。代わりに、はるかに疎水性のピバロイル末端誘導体が使用され、それは良好な混和性を示した。Ｐｔ（ＩＩ）－ピバロイル末端ポルフィリンが合成された。最終溶液では、エッペンドルフ試験管において、３Ｍ キャビロン（Ｃａｖｉｌｏｎ、商標）フィルム製剤をピバロイル末端ポルフィリン（pivaloyl-terminated porphyrin）でボルテックスした。
【0166】
Ｔｅｏｓソルゲル及びキャビロン（Ｃａｖｉｌｏｎ、商標）フィルムに加えて、ＰＥＭＡとＰＰＭＡは、ピバロイル終端したポルフィリン（pivaloyl-terminated porphyrin）での使用について調査されました。これらのアクリル酸ポリマーはポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）とともに、４８０μｍファイバ酸素センサのテーパー状の先端をコーティングする目的で、以前に調査した。これらは、ＰＰＭＡがＰＥＭＡ及びＰＭＭＡよりも高い感度とより速い応答時間を持っていることを示した。以前の構成では、ＰｔＯＥＰ蛍光体とＰＥＭＡを組み合わせて、６００μＭ光ファイバをコーティングした。
【0167】
この出版物で説明されているセンサを生成するために２００μｍファイバをコーティングするために、以下のようなソリューションを作成した。エッペンドルフ試験管で、０．２５ｍｇ／μｌのＰＥＭＡ又はＰＰＭＡ（シグマアルドリッチ（Sigma-Aldrich）及びScientific Polymer Productsから購入）をＤＣＭに溶解した。ボルテックス後、５０μＭの濃度でピバロイル末端ポルフィリン（pivaloyl-terminated porphyrin）を添加し、溶液を再びボルテックスした。ＰＥＭＡ及びＰＰＭＡについてより高い濃度とより低い濃度もテストされたが、０．２５ｍｇ／μＬの濃度の溶液から作られたコーティング材料は、最大の酸素検知反応を示すことがわかった。
【0168】
酸素検知材料が体液に直接接触することを防ぎ、外部光から材料を保護するために、すべてのファイバの先端は、通気性で反射性の白色層で更にコーティングされた。コーティングには、後方反射により測定されたポルフィリン放射信号が増加し、エチレンオキシド（ＥｔＯ）を使用した将来の滅菌プロセス中に酸素検知層が保護されるという利点があった。ＥｔＯ滅菌は、ポリマーコーティングやシリカファイバーに悪影響を及ぼさないことが示されているため、バイオメディカルセンサを滅菌する標準的な方法として使用されている。酸素センサの保護コーティングには、４０％の二酸化チタンとシリコーンをベースにした白色顔料が含まれていた。それを調製するために、０．１ｇのジメチルシロキサンコポリマー（ゲレスト（Gelest）、CAS 68037-59-2）と１ｇの白色顔料濃縮物（ゲレスト（Gelest）、PGWHT01）をエッペンドルフ試験管で混合した。その後、約０．３ｇの硬化遅延剤（ゲレスト（Gelest）、Utensil R1）と少量の白金触媒（シグマアルドリッチ（Sigma-Aldrich）、CAS 68478-92-2）を加え、溶液を激しく攪拌した。硬化遅延剤と触媒の組み合わせにより、固化するまで約１０分間持続する混合物が得られ、ファイバの先端をコーティングするのに十分な時間が得られた。
【0169】
ファイバセンサの製作
２００μｍコアのマルチモード・シリカファイバ（ソーラボ（Thorlabs）、FP200URT）をイソプロピルアルコールで洗浄し、端を剥がして切断した。ＴＥＯＳベースのコーティングの場合、コーティングの直前にプラズマ処理（BD-20ACプラズマ処理装置）又はシラン処理（水溶液中の１重量％のアミノプロピルトリエトキシシラン）によってファイバ先端を官能化して、ＴＥＯＳゾルゲル層の接着性を改善した。ファイバをシラン溶液に１０分間浸漬し、次いで１２０℃で２時間乾燥させた。続いて、ファイバ先端を手でＴＥＯＳ溶液に浸した（１～５回）。ファイバを数回浸漬すると、層の厚さが増し、信号強度が向上した。浸漬後、ファイバを一晩乾燥させ、翌朝高真空下に２～３時間置いた。
【0170】
キャビロン（Ｃａｖｉｌｏｎ、商標）フィルム処方並びにＰＥＭＡ及びＰＰＭＡマトリックスについては、ファイバはコーティング前に官能化されていなかった。ポルフィリンマトリックス溶液の一滴をエッペンドルフ試験管からポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）フィルムの表面に移し、ファイバをポルフィリンマトリックス溶液に手で浸した。ファイバを一晩乾燥させた後、高真空下に２～３時間置いた。酸素検知層でコーティングした後、ファイバを白色のシリコーンコーティングに浸し、１００℃の熱風で１０～１５秒間乾燥させ、最後に室内空気で４８時間放置して乾燥させた。シリコーン層の接着を強化し、ファイバからの剥離を防ぐために、３Ｍ キャビロン（Ｃａｖｉｌｏｎ、商標）フィルムの保護層をファイバにコーティングした。
【0171】
装置とデータ取得
図２９に示されるように、光学及び電子ハードウェアは、１０×１１×４．５ｃｍ３の３Ｄ印刷されたボックス内に取り付けられた。リン光強度の変化による酸素濃度の測定では、浜松ホトニクスC12880MA-10マイクロスペクトロメータをカスタム印刷された回路基板（ＰＣＢ）に接続して、読み取りとＬＥＤ光源（ソーラボ（Thorlabs）、LED375L）の駆動を行った。ＰＣＢはパーティクルフォトン（Particle Photon）のマイクロコントローラと外部１２Ｖ電源に接続され、安定した電圧を提供する。ＵＳＢベースの電源だけでは、ＬＥＤのパルスと顕微分光計の読み取りの両方を同時に行うと、安定しないことがわかった。フォトンのマイクロコントローラのファームウェアは、Arduinoサンプルコードに基づいてカスタムビルドされた。
【0172】
リン光寿命の変化による酸素濃度の測定には、アバランシェフォトダイオードを使用でき、ファイバによって輸送される放射リン光を検出することが示されている。アバランシェフォトダイオード（ソーラボ（Thorlabs）APD130A又はAPD440Aなど）にはファイバカプラが装備されており、ファイバの端は赤いリン光を検出するためにアバランシェフォトダイオードに直接結合される。可変ゲインのアバランシェフォトダイオードも使用できる。更に、前の例で説明したような柔軟な光学フィルタをシステムに追加して、リン光帯域外の光をフィルタで除去するか、同じ効果のために光ファイバフィルタ（例えば、ブラッググレーティング）を実装することができる。ＵＶＡ ＬＥＤからの励起光は、直径３／３２インチのガラスビーズを介してファイバに結合される。
【0173】
３７５ｎｍの励起光と６５０ｎｍのリン光は、１×２光ファイバカプラ（ソーラボ（Thorlabs）TH200R5S1B）を介して導かれた。カプラの検出器側では、エドモンド・オプティクス（Ｅｄｍｕｎｄ Ｏｐｔｉｃｓ）製のフレキシブルなＵＶフィルタ（#39-426、400nmロングパス）をＳＭＡコネクタに接着して、分光計を飽和させていた青色光の影響を減らした。ＳＭＡ－ｔｏ－ＦＣ／ＰＣ嵌合スリーブ（ソーラボ（Thorlabs）ADAFCSMA1）は、光ファイバセンサが接続されているボックスの壁に取り付けられた。
【0174】
光ファイバセンサのベースは、２００μｍコア及び０．５ＮＡ（FP200URT）を備えたソーラボ（Thorlabs）のＦＣ／ＰＣコネクタ付きカスタム光ファイバパッチケーブルであった。パッチケーブルを切断し、チューブを片側から取り外し、前述のように準備してコーティングした。２４ゲージの熱電対（IT-24P、フィジテンプ（Physitemp））とともに、コーティングされたファイバはデバイスの２つの異なるバージョンに統合された。最初のバージョンでは、ファイバは、図３０に示される、１８ゲージの針（BD PrecisionGlide）に接着された。周囲の組織との適切な平衡を可能にするために、ファイバの先端から５ｍｍ上の位置に２つの１ｍｍのサイドポートをドリルで開けた。穴は同じ高さにあり、１８０°離れていた。繊維の先端が組織に挿入されたときに破損するのを防ぐために、針の先端は光硬化型医療機器用接着剤（Loctite 3321）を使用して閉じられた。１ｍｌシリンジ本体（HSW Norm-Ject Tuberkulin）を使用して、ファイバセンサを安定させ、取り扱いを容易にした。尚、２００μｍファイバは、将来、より小さなゲージの針に適合する可能性がある。１８ゲージの針は、サイドポートの穴を正確に作成するためにのみ選択された。デバイスの２番目のバージョンでは、ファイバが外径０．６ｍｍの柔軟なポリエチレンチューブに組み込まれ、ルアーコネクタが追加されて、標準のカテーテルにしっかりと取り付けられた。チューブの長さは、ルアーが所定の位置にロックされたときに、酸素検知部分が標準の２０ゲージカテーテル（Exel Safeletカテーテル、２０Ｇ×１ １／４インチ）の先端から突出するように選択された。
【0175】
ＬＥＤのパルス時間と測定間の時間は、ソフトウェア設定を使用して、さまざまなコーティングの信号強度に合わせて調整された。最終的なデバイスでは、５ミリ秒のパルス時間と１５秒の測定間隔が使用された。マイクロコントローラは、スマートフォンを使用してＵＳＢケーブルを介して読み取られた。無線接続ではなくＵＳＢ接続が選択され、臨床データを扱う際のデータの安全性を更に高めることができた。Ａｎｄｒｏｉｄスマートフォンアプリケーションは、ＧｏｏｇｌｅのＦｌｕｔｔｅｒソフトウェア開発キット（ＳＤＫ）とＡｎｄｒｏｉｄ Ｓｔｕｄｉｏの助けを借りて開発された。アプリケーションは、パルス時間、測定間隔、出力ファイル名、及びｐＯ２キャリブレーションなどの設定を変更するオプションを提供した。現在のスペクトルに加えて、アプリケーションはｐＯ２タイムラインを表示し、スマートフォンのＳＤカードにデータファイルをテキスト形式で保存するオプションを提供した。
【0176】
キャリブレーションとテストの目的で、酸素センサは、チャンバｐＯ２の独立した読み取りを提供する市販の実験室酸素センサ（プロファイリング酸素マイクロセンサ（Profiling Oxygen Microsensor）PM-PSt7、PreSens）と並べて小さなガスチャンバに配置された。ガスチャンバの温度は、ホットプレートを使って調整した。チャンバ内の酸素分圧は、ガスミキサーを使用して窒素と空気の相対流量を変更することにより、０ｍｍＨｇと１６０ｍｍＨｇとの間で調整された。加湿器により、システムを乾燥状態と湿潤状態の間で切り替えることができた。
【0177】
データからｐＯ２を抽出するために、非線形最小二乗フィットが使用された。これは、温度に対する線形依存性を含む２次元のシュテルン・フォルマー関係に基づく。ここで、ｆは消光剤によってアクセスできないポルフィリン分子からのリン光を説明し、ｋＴは温度依存クエンチング定数、ＴＣはキャリブレーションが実行された室温である。強度Ｉは、赤のスペクトル範囲を統合し、それを青の励起光に正規化することにより、スペクトルから抽出された。直線的な温度依存性は、ｐＯ２の固定値で温度を掃引することによって検証された。ｐＯ２と温度は両方向に変化したが、有意なヒステリシス効果は観察されなかった。
【数3】
【0178】
ＰＰＭＡマトリックスでコーティングされたファイバについて得られた２次元較正プロットが図３１に示されている。適合パラメータＩ０、ｋ０、及びｋＴを抽出し、較正温度ＴＣを知ることにより、ｐＯ２は式５から推定された。対応するｐＯ２誤差は、ガウス誤差伝搬とパラメータフィッティング誤差を使用して同じ式から計算された。実験室の酸素センサの誤差は３％で、温度センサの誤差は１℃であった。
【0179】
結果として得られたｐＯ２応答は、誤差が５％未満であった０～８０ｍｍＨｇの生理学的範囲で設計要件と一致した。より高いｐＯ２値では、誤差は約６％に増加した。ポルフィリン発光強度はｐＯ２の増加とともに減少するため、これは予想されていた。将来的には、これは、ｐＯ２のより高い値でより敏感になるように調整された２番目のポルフィリン又はポルフィリン含有材料を追加することによって改善される可能性がある。
【0180】
ブタモデル
現実的な条件下でのセンサの性能を評価するために、ヨークシャー豚２頭とハンプシャー豚１頭で２セットのインビボ実験を行った。豚はすべてメスであった。豚と人間の間の同様の解剖学的スケールにより、豚モデルは筋肉内酸素化の生理学的変化を研究するのに特に適したモデルになる。動物プロトコルは、マサチューセッツ総合病院（Massachusetts General Hospital）の施設内動物管理使用委員会（Institutional Animal Care and Use Committee）によって審査及び承認され、すべての手順はKnight Surgical Facility内で行われた。実施された研究はパイロット研究であり、意味のあるデータを収集することを目的とし、統計的に有意であることは意図していない。全てのブタに対して、筋肉内テラゾール（４．４ｍｇ／ｋｇ）及びアトロピン（０．４ｍｇ／ｋｇ）で麻酔を導入し、続いてイソフルラン（１～３％）吸入を行った。手順全体で、マサチューセッツ総合病院の豚に対する標準的な手順である、吸入中酸素濃度（ＦｉＯ２）１で、豚を換気した。以前の実験では、低ＦｉＯ２での換気は、これらの動物の麻酔下での浅い呼吸による血中酸素飽和度の低下につながることが見られた。低酸素関連の状態を防ぐために、ＦｉＯ２＝１での標準プロトコルが使用された。現在の研究のための豚は、別のプロトコルからテーブル上で移動され、それ以前には、異なるレーザー皮膚治療に関連する手順（実験）が行われていた。
【0181】
最初の実験では、心機能の喪失に続く四肢の酸素化が豚で測定された。ペントバルビタール安楽死溶液（Ｆａｔａｌ Ｐｌｕｓ）の投与による安楽死の１分後に、図３０に示されるように、酸素検知針プロトタイプをブタの後肢の大腿二頭筋のいくつかの領域に連続的に挿入した。
【0182】
２番目のインビボ実験では、ターニケットを配置した後の四肢の酸素化が２頭の豚で測定されました。図３０に示すように、止血帯を３０分間、２頭の豚の前肢の肘関節から上腕三頭筋及び上腕筋の上に適用した。円錐形と豚の足の短さのため、標準の加圧止血帯は使用できなかった。代わりに、ゴム製止血帯（ＳＷＡＴ－Ｔ）の上にRATS GEN 2止血帯を装着し、手で締めた。
【0183】
止血帯を適用する前に、酸素センサを尺骨手根屈筋に挿入した（図３０に赤い点で示されている）。１匹の豚では、酸素センサは針に基づくものであったが、２番目の豚では酸素センサのカテーテルバージョン（図３０の右下に示されている）が使用された。プロトタイプの酸素センサに加えて、実験室グレードの酸素センサ（プロファイリング酸素マイクロセンサ（Profiling Oxygen Microsensor）PM-PSt7、PreSens）が両方の実験で近くにカテーテルと共に挿入された。全ての酸素化測定値は、付属の熱電対を使用して温度補正されている。
【0184】
酸素応答
材料選択プロセスでは、リン光シグナルの強度を室温で様々なレベルのｐＯ２について測定し、近づきにくい分子の係数ｆで修正した１次元シュテルン・フォルマー関係に当てはめた。得られたシュテルン・フォルマー分布を図３２に示す。明確に理解されるように、キャビロン（Ｃａｖｉｌｏｎ、商標）フィルムマトリックスのピバロイルポルフィリンは、k = 0.0742, f = 0.0893, I0 = 2.2で測定された、ｐＯ２範囲全体で最も感度が高かった。ＰＥＭＡコーティングは、k = 0.0442, f = 0.0771, I0 = 1.2で最も感度が低かった。ＴＥＯＳゾルゲルとＰＰＭＡの感度は同等であった。ＴＥＯＳゾルゲルは非常に低いｐＯ２でわずかに優れており、ＰＰＭＡは高いｐＯ２で優れていた。ＰＰＭＡのフィッティング・パラメータは、k = 0.0593, f = 0.0784, I0 = 1.9であり、ＴＥＯＳのフィッティング・パラメータは、k = 0.0731, f = 0.16, I0 = 2.2であった。従って、ＴＥＯＳゾルゲルマトリックスは、アクセスできないポルフィリンの割合が最も高かった。ＴＥＯＳゾルゲル材料のコーティング品質は、異なる繊維間でかなり異なり、一般に、ＴＥＯＳゾルゲルは十分に接着しなかった。これは、重大な亀裂に起因する可能性があり、以前の研究においてすでに観察されていた。ファイバ先端に最小限の力だけを加えると、酸素検知層が失われた。界面活性剤の添加により、より高い発光シグナルが得られた（ＴＥＯＳゾルゲル＋１．４ｗｔ．％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００において最良の結果）。ただし、ＴＥＯＳゾルゲルはまだファイバの先端にうまく付着していなかった。
【0185】
湿度感度
使用中、酸素センサは血液やその他の体液にさらされるため、湿度に敏感でないことが重要である。湿度感度は、０ｍｍＨｇでの乾燥及び湿潤（＞９０％）条件下での発光ピークの信号の比率を計算することによって測定された。純粋なＴＥＯＳゾルゲルマトリックスは、２．１の乾湿比で湿度に敏感であることがわかった。湿度感受性を示さないＴＥＯＳベースのゾルゲルは以前に報告されていたが、この作業で使用された材料は、ＤＭＳＯと界面活性剤を含む製剤から作られた。異なる組成のＴＥＯＳゾルゲルでコーティングされたファイバの追加測定では、繊維の湿度感受性は主にＴＥＯＳ配合物へのＤＭＳＯの添加の結果であることが示された。支持基板上のコーティングの均一性も重要な役割を果たす。界面活性剤を添加すると、ファイバ上にコーティングされたゾルゲルのクラックの形成が最小限に抑えられ、性能が向上することがわかっている。
【0186】
界面活性剤を添加するとＴＥＯＳの湿度感受性は低下し、乾湿比は１．３～２に達した。これは、純粋なＴＥＯＳコーティングがかなり多くのクラックを示したため、コーティングに水が侵入する可能性が高くなったために発生した可能性がある。アクリレートポリマーベースのコーティングは、疎水性に起因する重大な湿度感受性を示さなかった。
【0187】
光退色
酸素検知材料からのリン光発光の強度を経時的に測定して、光退色速度を導出した。この一連の実験では、ＬＥＤは合計１．５時間、１５秒ごとにパルスするように設定された。酸素検知材料上のＬＥＤからの放射照度は、１６０ｎＷ／ｃｍ２と推定された。
【0188】
ＴＥＯＳゾルゲルは５．０％ｈ－１で最も高い漂白率を示し、次にＰＥＭＡが２．９％、キャビロン（Ｃａｖｉｌｏｎ、商標）フィルムが１．８％でした。ＰＰＭＡの漂白率は最も低く、わずか０．２％であった。コンパートメント症候群に必要な検知ツールは、最大１０時間にわたって１回だけ使用されるため、この最小限のレベルの光退色は、全体的な明るさのわずかな変化につながり、使用中の高い精度を保証する。更に、配信されたＬＥＤパルスの総数を慎重にカウントすることにより、低い光退色率が調整され説明された。
【0189】
光退色率が低く、湿度に敏感でないため、深部組織酸素センサに最適なマトリックス材料としてＰＰＭＡが選択されました。ＰＰＭＡマトリックス内のピバロイルポルフィリンは、エディンバラ・イントゥルメンツ（Edinburgh Instruments、英国リビングストン）のＦＬＳ１０００定常状態及びリン光寿命分光計を使用して、リン光強度スペクトル及び寿命減衰を取得することによってさらに評価された。ＰＰＭＡマトリックス内で得られた寿命は、９８μｓと導出された。これは、ＤＣＭでの寿命（τ０＝１０１μｓ）とほぼ同じであり、酸素検知分子とマトリックス材料の良好な適合性を示す。
【0190】
ｐＨ感受性
最も低い光退色率と湿度非感受性の材料であるＰＰＭＡのｐＨ感受性を調査した。これは、センサの適用にとって特に重要であった。筋肉損傷の間、筋肉内のｐＨは、ｐＨ７以上からｐＨ５．２以下に低下すると予想される。従って、このｐＨ範囲での安定性は非常に重要である。ｐＨ感度を測定するために、酸素センサを４０ｍｍＨｇ ｐＯ２でｐＨ７．５の緩衝溶液に浸し、２Ｍ塩酸を滴下してｐＨをゆっくりと下げた。関心のあるｐＯ２範囲の中間にあるため、４０ｍｍＨｇの酸素分圧が選択された。ｐＨ依存性は検出できなかった。
【0191】
再利用性の評価
全てのセンサは、通常、製造後４８時間以内に使用された。従って、センサの老化は、この研究で得られた測定値にとって重要ではなかった。センサの挿入、取り外し、及びクリーニングの影響を理解するために、インビボでの最初の使用から３か月以上経過した後、イソプロピルアルコールですすいだ後、センサを再評価した。センサの全体的なシグナル強度は、約３０％減少することが見出されたが、相対感度は、図３３に見られるように、経時的に増加した。更なる調査により、ドリフトはリン光強度の測定でのみ顕著であり、寿命測定では顕著ではなく、３か月間で５％未満であることが示された。これは、強度のドリフトが、酸素検知分子自体ではなく、散乱などのマトリックスの光学特性の変化に起因していることを示す。将来的に生涯ベースの読み出しに移行すると、潜在的な再利用性が大幅に向上する。
【0192】
応答時間
シリコーンコーティングを施した最終的なＰＰＭＡベースのセンサは、１６０ｍｍＨｇから０ｍｍＨｇに移行する時に１／ｅに到達するまでに３５秒の応答時間があった。応答時間は、主にシリコーン層を介した酸素の拡散と、シリコーン層での酸素の物理的な吸収によって制限されると考えられてる。コンパートメント症候群は３０分から数時間かけて進行し、酸素レベルははるかに短い間隔で変化するため、この応答は意図した用途には十分すぎることに注意することが重要である。
【0193】
浸出研究
材料とファイバコーティングの生体適合性を評価するために、材料からのポルフィリン分子の浸出を、コーティングされたファイバへの曝露後のサンプルに見られる総白金含有量を測定することによって分析した。この目的のために、ファイバは、上記のプロセスを使用して、ポルフィリン、ＰＰＭＡ、及びシリコーン再コーティングのさまざまな組み合わせでコーティングされた。乾燥後、ファイバを１ｍＬの新鮮な全豚血を含むＫ２ＥＤＴＡ採血管に入れ、７時間浸漬したままにした。加えて、針の繊維をブタの組織サンプル（皮膚と筋肉）に挿入し、組織内に７時間放置した。浸出研究の直前に、血液及び組織を採取した。繊維を含む血液及び組織サンプルは、浸出研究の全期間中、３６℃に保たれ、繊維が除去された直後に凍結された。誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ－ＭＳ）を使用して（Brooks Applied Labs, Bothell, WA）、サンプルの白金含有量を分析した。全てのサンプルの結果は誤差範囲内であり、純粋な豚の血液／組織の参照サンプルと同じであり、有意な浸出がないことを示す。
【0194】
インビボの結果
心機能喪失後の四肢酸素化測定の結果を図３４に示す。
【0195】
特定の組織の酸素圧は、血管系を介した供給と、細胞呼吸中の酸素の消費を介した需要の両方のバランスである。筋肉組織は、分子状酸素を非常にゆっくりと利用する皮膚などの組織とは対照的に、酸素を急速に消費することが知られている。Ｆａｔａｌ Ｐｌｕｓの過剰摂取は心停止を誘発し、拍動性血流の停止を引き起こし、組織への灌流を引き起こす。プローブが筋肉に挿入されると、以前の研究で観察されたものと同様に、酸素圧の指数関数的減衰が測定されると予想されていた。
【0196】
大腿二頭筋の最初の挿入位置で測定されたｐＯ２は、１３０ｍｍＨｇで安定していることがわかった。この値は一見高いように見えるが、ＦｉＯ２が１と高いことで説明できる。また、針のゲージが１８と大きく、穴が開けられているために針が滑らかではなかったため、針の挿入がスムーズではなかった。挿入部位で出血を誘発し、観察された高いｐＯ２レベルをもたらした可能性がある。
【0197】
約３０分間測定した後、針を動かして大腿二頭筋の上の皮膚に挿入した。ゆっくりと酸素を消費する皮膚内で、プロトタイプの酸素センサは９０ｍｍＨｇの安定した酸素圧を測定した。これは、豚の皮下酸素化を測定した以前の研究と一致する値である。
【0198】
８分間の測定の後、針を大腿筋の別の場所に再挿入した。この２番目の位置で、酸素分圧が２０分間かけてゆっくりと減少し、最終値は約６０ｍｍＨｇになることが観察された。このｐＯ２の減少はセンサの平衡時間よりもはるかに遅かったため、この減衰は、筋肉組織の遅い代謝速度とペントバルビタール注射後の残留心臓活動に起因していた。
【0199】
筋肉内ｐＯ２は単一の筋肉内で不均一であり、個人間で異なり、ＦｉＯ２に強く依存することが示されていることはよく知られている。正常に灌流された組織では、以前の研究では、０．５のＦｉＯ２で犬のモデルで６０ｍｍＨｇから８０ｍｍＨｇの間の値が測定された。以前のいくつかの研究では、筋肉内ｐＯ２が４．０ｍｍＨｇから５０．６ｍｍＨｇの間で測定され、ＦｉＯ２が不明な場合、平均差は１９．９ｍｍＨｇであった。他のいくつかの以前の研究では、ラットモデルの筋肉内ｐＯ２にＦｉＯ２＝０．２１（室内空気）とＦｉＯ２＝１との間で有意差を測定しており、それぞれｐＯ２＝３０～４５及び１２０～２２０ｍｍＨｇとなった。結果は、それぞれラットとマウスで他の人によっても発見された。これらの値は、死亡直後のＦｉＯ２＝１でのブタの筋肉の測定値と一致している。尚、大型動物の外科スタッフとの会話により、これらの調査結果が確認された。
【0200】
インビボ止血帯モデルからの結果は、図３５及び３６に示されている。両方のブタで、止血帯装着前に１３０ｍｍＨｇのｐＯ２値が測定された。これは、最初の実験の測定値及びＦｉＯ２＝１のラットモデルでの測定値と一致している。両方の豚で、止血帯を適用すると、ｐＯ２は１分以内にそれぞれ６５ｍｍＨｇと１５ｍｍＨｇに低下した。最初の豚では、ｐＯ２は止血帯の解放後すぐに初期値に戻ったが、２番目の豚では、ｐＯ２は１５分間で約１０～２０ｍｍＨｇしか増加しなかった。
【0201】
ターニケットの適用中と適用後に２頭の豚で測定された異なるｐＯ２レベルは、ターニケットが適用された異なる力によって説明できる。２番目の豚のわずか２０ｍｍＨｇという低いｐＯ２は、加えられた力による重度の組織損傷を示していた。これは、観察された皮膚の色の変化とも一致しており、これは２ 番目の豚でより劇的であった。
【0202】
両方の豚で、市販の酸素センサはプロトタイプセンサで測定された結果を十分に再現しなかった。商用センサがこの動作を示す理由は明らかではない。尚、筋肉内又は生体内での用途向けに設計されたものではなく、血液と相互作用したり、損傷したり、ファウリングにより不活性になった可能性がある。
【0203】
深部組織の酸素化を測定するために、この研究は、繊維ベースの携帯用筋肉内酸素検知装置の開発、構築、及び検証に焦点を当てていた。ＴＥＯＳゾルゲル、３Ｍ キャビロン（Ｃａｖｉｌｏｎ、商標）フィルム、ＰＥＭＡ、及びＰＰＭＡは、明るく発光するポルフィリン酸素センサをホストするマトリックス材料として評価された。ＰＰＭＡ中のＰｔ（ＩＩ）－ピバロイルポルフィリンは、湿度やｐＨに依存しないことが示され、光退色率が低く、筋肉内強度ベースのｐＯ２測定に不可欠であった。
【0204】
ＰＰＭＡプロトタイプセンサは、２つの異なるブタモデルでテストされ、酸素化の変化に対して適切かつ再現可能な応答を示した。皮下測定は、ラットモデルでの以前の測定と一致していた。センサの挿入直後の筋肉の酸素化は約１３０ｍｍＨｇであると測定された。これは、１という高いＦｉＯ２と針の挿入による追加の出血によって説明できる。将来的には、より小さなゲージの針を使用するか、超音波ガイドを使用して針／カテーテルを適切に配置することにより、出血を減らすことができる。両方のプロトタイプセンサは、止血帯の適用後にｐＯ２の急速な変化を示した。ターニケットの解放後、最初の豚の筋肉内ｐＯ２はターニケット前のレベルまで急速に上昇したが、２番目の豚ではｐＯ２が約 １０ｍｍＨｇだけゆっくりと上昇した。これは、おそらく２頭目のブタのターニケットを締めすぎたことによる組織損傷が原因であった。将来的には、これは四肢閉塞圧よりも４０～１００ｍｍＨｇ高い空気圧止血帯を適用することで制御できる可能性がある。ただし、筋肉にアクセスしながら止血帯を豚の脚の形に合わせるのは簡単ではない。並行して使用される市販の酸素センサは、はるかに安定した寿命測定に基づいてｐＯ２を特に決定するが、生体内で期待どおりに応答しなかった。
【0205】
振り返ってみると、ＦｉＯ２のより低い（又は幾つかの）値を調査することは興味深いことであったが、センサの性能はＦｉＯ２によって大きく影響を受けないことに注意する必要がある。加えて、より低いＦｉＯ２を使用する場合、組織ｐＯ２は、図３１に示されるように、センサがより高い感度及び精度を示す値まで減少すると予想される。
【0206】
現在のプロトタイプの針ベースのバージョンは、その柔軟性により、単一点測定に適しているように見えるが、カテーテルベースのバージョンは、組織内に長時間放置することができる。従って、全体的な値ではなく、酸素の傾向を測定できるように、ｐＯ２値を長期間にわたって取得できる。筋肉内酸素化はコンパートメント内で不均一であると予想されるため、これは有利である可能性がある。更に、ＡＣＳの診断を改善するためにｐＯ２の分布を理解するために、単一の測定は、グリッド内に空間的に、プローブに沿って縦方向に、又はその両方に、配置された追加のセンサによって強化され、局所組織ｐＯ２マップを取得できる。
【0207】
組織の酸素化は、全圧よりも組織の健康に生理学的に関連する測定値であると思われるが、コンパートメント症候群の評価のためのデバイスの利点を理解するには、大型動物コンパートメント症候群モデルでのさらなる調査が必要である。更に、コンパートメント症候群モデルは、酸素分圧測定に対する全圧の変化の影響についてさらに洞察を与える。窒素と空気の比率を一定に保ちながら全圧を変化させたチャンバで測定した結果、全圧の変化が酸素分圧の変化に直接関係することがわかった。ただし、このモデルは、コンパートメント症候群中の生理学の完全な複雑さを反映していないことに注意する必要があり、全圧とｐＯ２の相互作用を評価するには、追加のインビボ研究が必要である。
【0208】
人間が初めて使用する場合、デバイスは、挿入時の不快感を軽減するために、針のゲージをさらに小型化する必要がある。試作品で使用されている２００μｍの小さな光ファイバは、これに最適であり、サイドポートを備えた小さなゲージの針は、商業生産者によってカスタムメイドできる。破損の可能性を減らすために、針内のファイバの周りの空きスペースをエポキシ樹脂で満たして、ファイバの先端がエポキシ樹脂の表面内に平らに取り付けられるようにすることができる。更に、サイドポートは、多孔質のハウジング材料で置き換えることができる。
【0209】
センサのファイバ部分は使い捨てデバイスになるが、人間に安全に使用するには、滅菌条件下でのプローブの製造又は製造後の酸素センサの滅菌が必要になる場合がある。前述のように、ＥｔＯを使用した滅菌プロセスは、ファイバベースのセンサやポリマーコーティングに対して安全であることが示されているため、適している。プロトタイプの繊維と酸素検知コーティングへの影響は、まだ調査する必要がある。細胞毒性アッセイは、この酸素センサの生体適合性をさらに評価するために使用できる。この実施例で導入されたデバイスは、ＡＣＳの早期かつ適切な診断に対する満たされていない必要性に対処するために特別に開発された。将来的には、全圧センサを同じデバイスに追加して、圧力を測定することができる。また、これにより、医師は現在の診断基準と直接比較できるようになる。この病気を全体的に理解するには、同じデバイスで並行してｐＨや乳酸レベルなどの追加パラメータを測定することが有益な場合もある。これらのパラメータを並行して測定することは、他の低酸素症関連疾患の監視と診断にさらなる有用性をもたらす可能性がある。
【0210】
実施例３
寿命と強度から導出されたｐＯ２推定値の融合
図３７は、臨床試験中の典型的な測定を概略的に示しており、ここで、ｐＴは寿命から導き出されたｐＯ２であり、ｐＩは強度から導き出されたｐＯ２である。図３７において、矢印は下記を示す。１．大気圧で測定を開始する。２．デバイスを皮膚に適用する。３．寿命ではなく強度での運動アーティファクトの観察。４．両方の指標における血流の変化によるｐＯ２の変化の観察。５．モーション・アーチファクトの強度。６．血流の変化によるｐＯ２の変化。７．デバイスを皮膚から取り外す。８．大気ｐＯ２に戻る平衡。
【0211】
典型的に見られるのは、ｐＴがｐＩよりもわずかにノイズが多いことであるが、除去後は確実に大気中のｐＯ２に戻る。ｐＩは、ｐＯ２の変更中に詳細を示すが、モーション・アーチファクトの影響を受けやすく、リン光分子の光退色が原因である可能性が高く、常に大気中のｐＯ２に戻るとは限らない。
【0212】
理想的には、ｐＴの定量的（緩やかな傾向）値とｐＩの感度を維持したいと考えられている。我々は、次のアプローチのいくつかを使用して、両方のｐＯ２メトリックを組み合わせることができる。これらのアプローチは、これらの信号を平均化、結合、又は相関させる方法の説明的な例として機能し、すべての可能なアルゴリズム方法の網羅的なリストではない。
１．キャリブレーション後、線形回帰係数ｐＩ＝ｍ＊ｐＴ＋ｂを取得し、組み合わせたｐＯ２メトリックを計算する。
pO2 = (pI-b)/m
２．ｐＴの長期移動平均を、ｐＩの長期移動平均をｐＩに減算することによって得られるｐＩの瞬間的な変化と組み合わせる。これは、ローパスフィルタリングｐＴ（つまりＬＰ（ｐＴ））、又は、ハイパスフィルタリングｐＩ（ＨＰ（ｐＩ））若しくはｐＩ－ＬＰ（ｐＩ）によって行うことができる。結合された出力は次のようになる。
pO2 = LP(pT)+HP(pI).
３．例えば、相関、相互相関関数によって、ｐＴとｐＩの間の相関関係、時間に関する導関数などを反映する［０，１］の間の係数を定義し、ｐＩとｐＴを異なる重みで組み合わせたｐＯ２メトリックを生成する。重みは、両方の曲線に現れる特徴が共通しているかどうか（信号間に相関関係があるかどうか）を考慮して、各信号のどれだけが各時点で結合されたｐＯ２メトリックを構成するかを導出する。例えば、
C=abs(corr(pT, pI)), C=abs(corr(d pT /dt,d pI /dt))
であり、可能な組み合わせられたｐＯ２の定義は次のとおりである。
pO2 = C*pI + (1-C)*pT又は
pO2 = sqrt( C^2*pI^2 + (1-C)^2* pTT^2 )
【0213】
本開示は、１つ又は複数の好ましい実施形態を説明してきたが、明示的に述べられたものとは別に、多くの等価物、代替物、変形、及び修正が可能であり、本発明の範囲内にあることを理解されたい。
【0214】
本開示は、その適用において、以下の説明に記載されるか、又は以下の図面に示される構造の詳細及び構成要素の配置に限定されないことが理解されるべきである。本開示は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実践又は実施することができる。また、本明細書で使用される語句及び専門用語は、説明のためのものであり、限定するものと見なされるべきではないことを理解されたい。本明細書における「含む」（including）、「備える」（comprising）、又は「有する」（having）及びそれらのバリエーションの使用は、その後に列挙される項目及びその等価物、ならびに追加の項目を包含することを意味する。特に指定又は限定されていない限り、「取り付けられた」（mounted）、「接続された」（connected）、「サポートされた」（supported）、及び「結合された」（coupled）という用語、及びそれらのバリエーションは広く使用され、直接的及び間接的の両方の取り付け、接続、サポート、及び結合を含む。更に、「接続された」及び「結合された」は、物理的又は機械的な接続又は結合に限定されない。
【0215】
本明細書で使用されるように、別段の制限又は定義がない限り、特定の方向の議論は、特定の実施形態又は関連する図に関して、例としてのみ提供される。例えば、「上」、「前」、又は「後」の特徴の議論は、一般に、特定の例又は図の基準フレームに対するそのような特徴の方向のみを説明することを意図している。これに対応して、例えば、幾つかの構成又は実施形態では、「上部」の特徴が「下部」の特徴の下に配置されることもある（他も同様）。更に、特定の回転又は他の動き（例えば、反時計回りの回転）への言及は、一般に、特定の例の図において、参照されるフレームに対する動きのみを説明することを意図している。
【0216】
幾つかの実施形態では、本開示による方法のコンピュータ化された実装を含め、開示の態様は、プロセッサデバイス（例えば、シリアル又はパラレルの汎用又は専用プロセッサチップ、シングル又はマルチコアチップ、マイクロプロセッサ、フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ、制御ユニット、算術論理ユニット、及びプロセッサレジスタの様々な組み合わせ、等）、コンピュータ（例えば、メモリに動作可能に結合されたプロセッサデバイス）、又は本明細書で詳述される態様を実装するための他の電子的に動作するコントローラを制御するためのソフトウェア、ファームウェア、ハードウェア、又はそれらの任意の組み合わせを生成する標準的なプログラミング又はエンジニアリング技術を使用して、システム、方法、装置、又は製品として実装できる。従って、例えば、本開示の実施形態は、コンピュータ可読媒体からの命令の読み取りに基づいてプロセッサ装置が命令を実装できるように、非一時的なコンピュータ可読媒体上で具体的に具現化された一連の命令として実装することができる。本開示のいくつかの実施形態は、自動化デバイス、様々なコンピュータハードウェア、ソフトウェア、ファームウェアなどを含む専用又は汎用コンピュータなどの制御デバイスを含む（又は利用する）ことができ、以下の議論と一致する。特定の例として、制御デバイスは、プロセッサ、マイクロコントローラ、フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ、プログラマブル論理コントローラ、論理ゲート、及び適切な機能を実装するための当技術分野で知られている他の典型的な構成要素（例えば、メモリ、通信システム、電源、ユーザインターフェイス、その他の入力など）を含むことができる。
【0217】
本明細書で使用される「製品」という用語は、任意のコンピュータ可読デバイス、キャリア（例えば、非一時的な信号）、又はメディア（例えば、非一時的なメディア）からアクセス可能なコンピュータプログラムを包含することを意図している。例えば、コンピュータ可読媒体には、磁気記憶装置（ハードディスク、フロッピーディスク、磁気ストリップなど）、光学ディスク（コンパクトディスク（ＣＤ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）など）、スマートカード、及びフラッシュメモリデバイス（例えば、カード、スティックなど）を含むことができるが、それらには限定されない。更に、搬送波は、電子メールの送受信、又はインターネットやローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）などのネットワークへのアクセスに使用されるような、コンピュータで読み取り可能な電子データを運ぶために使用できるということが理解されるべきである。当業者は、特許請求される主題の範囲又は精神から逸脱することなく、これらの構成に対して多くの修正を加えることができることを認識するであろう。
【0218】
本開示による方法、又はそれらの方法を実行するシステムの特定の動作は、図面に概略的に示されているか、又は本明細書で説明されているかもしれない。別段の指定又は限定がない限り、特定の空間的順序での特定の操作の図面での表現は、特定の空間的順序に対応する特定の順序でそれらの操作を実行することを必ずしも必要としない場合がある。それに対応して、図面に示される、又は本明細書に開示される特定の動作は、本開示の特定の実施形態に適切であるように、明示的に図示又は説明される順序とは異なる順序で実行することができる。更に、いくつかの実施形態では、専用の並列処理デバイス、又は大規模システムの一部として相互運用するように構成された別個のコンピューティングデバイスによるものを含め、特定の動作を並列に実行することができる。
【0219】
コンピュータ実装の文脈で本明細書において使用される場合、特に指定又は限定されない限り、「コンポーネント」、「システム」、「モジュール」などの用語は、ハードウェア、ソフトウェア、ハードウェアとソフトウェアの組み合わせ、又は実行中のソフトウェアを含むコンピュータ関連システムの一部又は全部を含むことが意図されている。例えば、コンポーネントは、プロセッサ装置、プロセッサ装置によって実行される（又は実行可能である）プロセス、オブジェクト、実行可能ファイル、実行スレッド、コンピュータプログラム、又はコンピュータであり得るが、これらに限定されない。例として、コンピュータ上で実行されているアプリケーションとコンピュータの両方がコンポーネントになることができる。１つ又は複数のコンポーネント（又はシステム、モジュールなど）は、実行のプロセス又はスレッド内に存在する場合があり、１台のコンピュータにローカライズされている場合があり、２台以上のコンピュータ又は他のプロセッサデバイス間で分散される場合があり、別のコンポーネント（又はシステム、モジュールなど）に含まれている場合がある。
【0220】
いくつかの実装では、本明細書で開示されるデバイス又はシステムは、本開示の態様を具現化する方法を使用して利用又はインストールすることができる。それに応じて、デバイス又はシステムの特定の機能、能力、又は意図された目的の本明細書における説明は、意図された目的のためにそのような機能を使用する方法、そのような機能を実装する方法、及びこれらの目的又は機能をサポートするために開示された（又は既知の）コンポーネントをインストールする方法の開示を本質的に含むことを一般的に意図する。同様に、別段の指示又は限定がない限り、デバイス又はシステムの設置を含む、特定のデバイス又はシステムを製造又は使用する方法に関する本明細書での議論は、本開示の実施形態として、そのようなデバイス又はシステムの使用された機能と実装された機能の開示を本質的に含むことを意図している。
【0221】
本明細書で使用されるように、別段の定義又は制限がない限り、序数は、開示の関連部分について特定の構成要素が示される順序に一般的に基づいて、参照の便宜のために本明細書で使用される。これに関して、例えば、「第１の」、「第２の」などの呼称は、一般に、関連する構成要素が議論のために導入される順序のみを示し、一般に、特定の空間的配置、機能的又は構造的な優位性又は順序を示したり、要求したりしない。
【0222】
本明細書で使用されるように、別段の定義又は制限がない限り、方向を示す用語は、特定の図又は例の議論のための参照の便宜のために使用される。例えば、下方向（又は他の）方向又は上（又は他の）位置への参照は、特定の例又は図の側面を説明するために使用される場合があるが、必ずしも全ての設置又は構成で同様の向き又は形状を必要とするわけではない。
【0223】
この議論は、当業者が本開示の実施形態を作成及び使用できるようにするために提示される。図示された例に対する様々な変更は当業者には容易に明らかであり、本明細書の一般的な原理は、本明細書に開示された原理から逸脱することなく他の例及び用途に適用することができる。従って、本開示の実施形態は、示される実施形態に限定されることを意図するものではなく、本明細書に開示される原理及び特徴並びに以下の特許請求の範囲と一致する最も広い範囲が与えられるべきである。以下の詳細な説明は、図を参照して読まれるべきであり、異なる図における同様の要素は同様の参照番号を有する。必ずしも縮尺どおりではない図は、選択された例を示しており、本開示の範囲を限定することを意図していない。当業者は、本明細書に提供される例が多くの有用な代替物を有し、本開示の範囲内にあることを認識するであろう。
【0224】
本開示の様々な特徴及び利点は、以下の特許請求の範囲に記載されている。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13a】
【図13b】
【図13c】
【図14a】
【図14b】
【図14c】
【図14d】
【図15】
【図16】
【図17a】
【図17b】
【図17c】
【図17d】
【図17e】
【図17f】
【図18a】
【図18b】
【図18c】
【図】
【図19】
【図20a】
【図20b】
【図20c】
【図20d】
【図20e】
【図21a】
【図21b】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25a】
【図25b】
【図25c】
【図26a】
【図26b】
【図26c】
【図26d】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【手続補正書】
【提出日】2023-08-01
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも１つの分析物に敏感であり、患者を監視するための少なくとも第１の動作範囲及び第２の動作範囲を有するプローブであって、光子源からの光子の受信に応答して光を放射するように構成されるプローブと、
光子を前記プローブに向けて送るように構成される前記光子源と、
前記プローブから放射された前記光を検出するように構成された光検出器と、
前記光子源及び前記光検出器と通信するコントローラと、
を備えるセンサシステムであって、
前記コントローラは、
前記光子源に第１の経時変化プロファイルに従って光子を前記プローブに向けて送らせて、前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲に対して前記プローブを励起させて前記光子の受信に応答して前記光を放射させ、
前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲で動作している間に前記プローブから放射された前記光と前記光検出器との間の相互作用に基づく前記光検出器からの光学データを受信し、前記光学データは、第２の経時変化プロファイルを含み、
前記第１の経時変化プロファイルと前記第２の経時変化プロファイルとの差を導出し、
前記第１の経時変化プロファイルと前記第２の経時変化プロファイルとの前記差に基づいて前記分析物に関連するパラメータを導出する、
ように構成されることを特徴とする患者を監視するセンサシステム。
【請求項2】
前記プローブは、それぞれが前記第１の動作範囲と第２の動作範囲とのうちいずれか１つを提供する、蛍光体又はリン光領域を含むことを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項3】
前記コントローラは、前記第１の経時変化プロファイルの第１の特性を選択して前記第１の動作範囲に対して前記プローブを励起し、前記第１の経時変化プロファイルの第２の特性を選択して前記第２の動作範囲に対して前記プローブを励起するように更に構成されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項4】
前記コントローラは更に、前記光子源に、前記第１の経時変化プロファイルに従って光子を前記プローブに送らせて、前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲に対して前記プローブを同時に励起させるように構成されていることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項5】
前記第１の経時変化プロファイルは、それぞれ、前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲に対して前記プローブを励起するように構成された第１のサブ信号及び第２のサブ信号から形成されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項6】
前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲は、それぞれ、分析物に対する感度又は応答曲線を有することを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項7】
前記センサシステムの動作範囲は、前記第１の動作範囲と前記第２の動作範囲の合計によって定義されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項8】
前記第１の経時変化プロファイルは、前記コントローラによって、複数の正弦波、方形波、三角波、のこぎり波、インパルス関数、又は非周期波を組み合わせることによって形成されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項9】
前記コントローラは、更に、前記第２の経時変化プロファイルの経時変化振幅波の振幅を導出し、位相についての前記差及び前記振幅に基づいて前記分析物の分圧を導出するように構成されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項10】
前記第１の経時変化プロファイルは、前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲のそれぞれについて少なくとも１つを含む、第１の複数の周波数を含むことを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項11】
前記プローブは、前記第１の動作範囲を有する第１のプローブ又はプローブ領域と、第２の動作範囲を有する第２のプローブ又はプローブ領域とを少なくとも含み、
前記コントローラは、更に、前記第１のプローブ又はプローブ領域及び前記第２のプローブ又はプローブ領域を別々にターゲットとするように構成された別個の特性を有する少なくとも２つの信号から前記第１の経時変化プロファイルを作成するように構成されていることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項12】
前記差は位相差であることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項13】
前記分析物は酸素を含む、又は、前記パラメータは分圧を含むことを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項14】
前記プローブは、周囲環境から少なくとも部分的に密閉された前記患者のゾーンと接触、気体的に連通、又は流体的に連通しており、
前記ゾーンは患者の組織の一部の上に配置されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項15】
前記プローブは、
前記分析物の拡散に対して半透過性である層と、
光吸収、散乱、又は反射層であって、前記光吸収、散乱、又は反射層に向けて送られた光を吸収、散乱、又は反射するように構成された前記光吸収、散乱、又は反射層と、
を含み、
前記プローブは、前記シートと前記層との間に配置されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項16】
前記センサシステムは、
前記光子源に光学的に結合され、前記光子源から放射され前記第１の光学フィルタを通過する前記光子をフィルタリングするように構成された第１の光学フィルタと、
前記光検出器に光学的に結合され、前記第２の光学フィルタを通過して前記光検出器に向かう光をフィルタリングするように構成された第２の光学フィルタと、
を更に備えることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項17】
前記パラメータは前記分析物の分圧を含み、
前記第１の動作範囲と前記第２の動作範囲は合わせて、実質的に０ｍｍＨｇと１６０ｍｍＨｇとの間の範囲全体に及ぶことを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項18】
前記コントローラは、前記第２の経時変化プロファイルの特性に応じて、前記第１の経時変化プロファイルの波形の周波数を調整するように構成されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項19】
前記コントローラは、前記第２の経時変化プロファイルの特性に応じて、前記第１の経時変化プロファイルについて、プログラム可能な周波数の正弦波、プログラム可能な周波数の正弦波の和、又はプログラム可能な周波数の方形波から選択するように構成されることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【請求項20】
前記プローブは、前記第１の動作範囲を有する第１のリン光材料と、前記第１のリン光材料とは異なる、前記第２の動作範囲を有する第２のリン光材料とを含み、
前記第１のリン光材料及び前記第２のリン光材料のそれぞれは、前記第１の動作範囲及び前記第２の動作範囲を画定する異なる分圧範囲に敏感であることを特徴とする請求項１に記載のセンサシステム。
【国際調査報告】
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