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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-25
(54)【発明の名称】心臓のサイズおよび機能に基づくポンプ調節
(51)【国際特許分類】
A61M 60/191 20210101AFI20231018BHJP
A61M 60/289 20210101ALI20231018BHJP
A61M 60/468 20210101ALI20231018BHJP
A61M 60/515 20210101ALI20231018BHJP
A61M 60/839 20210101ALI20231018BHJP
【ＦＩ】
A61M60/191
A61M60/289
A61M60/468
A61M60/515
A61M60/839
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023520272
(86)(22)【出願日】2021-10-01
(85)【翻訳文提出日】2023-05-24
(86)【国際出願番号】 US2021053231
(87)【国際公開番号】W WO2022072874
(87)【国際公開日】2022-04-07
(31)【優先権主張番号】63/086,478
(32)【優先日】2020-10-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】17/208,776
(32)【優先日】2021-03-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523118484
【氏名又は名称】ライフブリッジ テクノロジーズ， エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100110788
【弁理士】
【氏名又は名称】椿 豊
(72)【発明者】
【氏名】アンスタッド， マーク ピー．
【テーマコード（参考）】
4C077
【Ｆターム（参考）】
4C077AA04
4C077DD10
4C077HH10
4C077HH20
4C077JJ08
4C077JJ20
(57)【要約】
心臓の筋肉と心臓のチャンバー内に含まれる血液とが占める容積によって表される心臓のサイズの推定／測定に基づいて、外部から機械的にサポートされた心臓、ポンプ内またはその近くの圧力、またはサポートされた心臓の測定されたストレイン／ストレインレートのために、ポンプの駆動系中の流体の流量を調節のための理想的または理想に近いプロファイルを生成する技術が開示されている。調節のための技術の一部は、部分的に正常に機能する心臓の固有の周期ポンプ機能を持つ機械的な同期を達成することに焦点を当ててもよい。この技術は、機能に対する血行力学の測定には基本的に依存しない。しかし、血行力学の測定が利用可能な場合、それらの測定を制御アルゴリズムに供給して調節の有効性を高め、心臓のポンプ機能を回復させることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
部分的または完全に機能不全の心臓をサポートするためのポンプを調節し、ポンプが心臓の外面に外力を与える方法であって、心臓の選択された寸法の初期値を取得することを備え、選択された寸法は、心臓の筋肉の容積と、拡張末期の心臓のチャンバー内に含まれた血の容積とを含む、房室弁の直下の心臓の全体部分によって占有された全容積であり、選択された寸法は、ポンプを調節するアルゴリズムに組み込まれ、
心臓の選択された寸法の周期的な変化を測定または推定して、アルゴリズムをアップデートすることをさらに備える、
【請求項2】
ポンプ内の流体の流量の容積が調節される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ポンプ内の流体のデバイス圧力が調節される、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
ポンプは、心臓の壁のストレインおよびストレインレートの一方または両方に基づいて調節される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
ポンプにおける流体の流量の容積を制御すること、ポンプにおける流体の圧力を制御すること、および心臓の壁のストレインおよびストレイン速度の一方または両方に基づいてポンプの機能を制御すること、という制御メカニズムの１つまたは複数を選択することによって、ポンプは調節される、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
コンピュータープロセッサは、心臓の選択された寸法の初期値に対応する目標プロファイルを一致させるために、選択された制御メカニズムの１つまたは複数のパラメーターを計算する、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
ターゲットプロファイルの組は、収縮期フェーズおよび拡張期フェーズの一方または両方に対応する、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
ポンプ機能を実施するために心臓自体が完全にまたは重度に損なわれている間、ポンプは、心臓のポンプ機能の実質的な部分が、駆動系と結合したポンプによって付与される作動モードで動作する、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
心臓自体が通常のポンプ機能の所定のしきい値のパーセンテージを行うことができる間、ポンプは、駆動系と結合したデバイスが心臓のポンプ機能を増加するアシストモードで動作する、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
それぞれの選択された制御メカニズムは、利用可能な別の制御メカニズムとは独立して動作できる、請求項５に記載の方法。
【請求項11】
部分的または完全に機能不全の心臓をサポートするためのポンプを調節し、ポンプが心臓の外面に外力を与える方法であって、心臓の選択された寸法の初期値を取得することを備え、選択された寸法は、心臓の筋肉の容積と、拡張末期の心臓のチャンバー内に含まれた血の容積とを含む、房室弁の直下の心臓の全体部分によって占有された全容積であり、選択された寸法は、ポンプを調節するアルゴリズムに組み込まれ、
心臓のネイティブ収縮パラメーターの周期的な変化を測定または推定することと、
心臓によって生理的に生成された第１の波形がポンプによって生成された第２の波形と実質的に一致するように、心臓のネイティブ収縮パラメーターを機械的に同期させるために、アルゴリズム中のポンプの対応するパラメーターを調整することとを備えた、方法。
【請求項12】
心臓によって生成される第１の波形は、生理的な量の時間変化を表し、ポンプによって生成される第２の波形は、ポンプのパラメーターの時間変化を表す、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
ポンプのパラメーターを調整することは、第２の波形のピークのタイミング、ポンプの機械的作動速度、またはポンプのパラメーターのピーク強度のうちの１つまたは複数を調整することを備える、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
アルゴリズムによって心室捕捉のロスを検出することをさらに備えた、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
心室捕捉のロスを検出することは、第２の波形の１サイクルの長さ内で第１の波形のピークの数を数えることと、
第２の波形の１サイクルの長さ内で第１の波形の複数のピークをカウントすることに応答して、心臓によって生成された第１の波形の２つの隣接するピーク間の時間を測定することと、
アルゴリズムを実行するプロセッサーによって、第１の波形の隣接する２つのピーク間で測定された時間が、第２の波形の１サイクルの長さの所定のしきい値のパーセンテージを超えるかどうかを判断することと、
判断に基づいて、心室ロスが発生したかどうかを決定することとを備えた、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
技術分野
【0002】
本開示は、停止した、衰えた、または不具合のある心臓を、心臓のサイズに基づいて機械的にサポートするように構成されたデバイスに結合された駆動系の効果的な機能の制御に関連する。
【0003】
背景
【0004】
さまざまな心臓サポートデバイス（「明細書およびその後の請求項中の「心臓ポンプデバイス」または単に「ポンプ」）機能は、最終的に心臓の生理的な機能を回復するために、停止または衰えた心臓の外面に外部から外力を与えることによって機能する。これらのデバイスとその機能の方法を説明するために、多くの用語が使用されてきた。用語には、直接心臓圧迫（ＤＣＣ）、心臓作動、心臓マッサージ、機械的心臓圧迫装置、機械的心臓マッサージなどが含まれるが、これらに限定されない。機械的に心臓をポンプするために使用されるさまざまなデバイスの間の区別は、形状、心臓に作用するコンポーネントの材料構造、およびそれらの機能に電力を供給する手段など、いくつかの点で微妙であり得る。これらのデバイスのほとんどは、心臓の（または左心室もしくは右心室などの特定の心臓チャンバーの）ポンプ機能の少なくとも一部のコンポーネントを支援することに焦点を当てている。これらの心臓サポートデバイスは、それらの全てが心臓の表面に機械的な力を及ぼすという点で互いにいくらか類似している。ただし、主に心臓を圧縮して収縮期のポンプ機能（つまり、心臓を空にするプロセス）をさらに支援することを含むか、あるいは主に心臓を拡張して拡張期のポンプ機能（つまり、次の収縮のために心臓を埋めるプロセス）をさらに支援することを含むかという機能性において、それらは異なっている。一部の方法は、拡張期のポンプ機能と収縮期のポンプ機能との両方を提供する。本発明者は、サポートされる心臓のサイズの推定／測定に基づいて、任意の心臓サポートデバイスと連携して動作することができる多用途の駆動系制御を設計する必要性を認識した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
大部分の既存の心臓サポートデバイスは、一般に、それらが達成した血行力学の結果からのフィードバックに依存しており、それらは心臓に対するデバイスのアクションの制御を調整するために使用される。このような制御は、循環系システムの血行力学の応答に基づいている。この既存のタイプの制御は直感的ではなく、理解可能な循環システムの応答に結合されているデバイスの機能に関する不適切な仮定をもたらす可能性がある。さらに、心臓血管の計測は、生命を脅かす状況での緊急のアプリケーション中にたびたび利用できないことがある。
【0006】
血行力学のフィードバックは一切無しに、少なくとも心臓のネイティブ機能が部分的に回復される前に作業が可能な駆動系心臓を設計する明確な必要性がある。本開示は、血行力学のフィードバックが利用可能であるかどうかにかかわらず作業を改善することができるとともに、血行力学のフィードバック無しで動作することができる新しい駆動系制御を説明する。
【課題を解決するための手段】
【0007】
概要
【0008】
以下は、開示のいくつかの側面の基本的な理解を提供するための開示の簡略化された概要である。この概要は、開示の広範な概観ではない。本開示の重要な要素または重要な要素を特定することも、本開示の特定の実施の範囲または特許請求の範囲を線引きすることも意図していない。その唯一の目的は、後で提示されるより詳細な説明へのプレリュードとして、簡略化された形で開示のいくつかの概念を提示することである。
【0009】
本発明者は、心臓サイズおよび心臓サイズの変化が、外部から加えられる機械力の基本的な決定要因であることを認識し、なぜならば、完全にまたは部分的に機能不全の心臓をポンプすることは、この設定によってネイティブのポンプ機能を順に回復および／または維持または改善することを可能とするためであり、つまり、デバイスにサポートされている間、状況によってサポートの度合いが変わるためである。この実現により、発明者は、心臓サイズの測定を利用して、ポンプによって作動された場合に、心臓が最も理想的にポンプできる方法を示すことのできる一連の最適な駆動圧力および／または駆動流量プロファイルを導き出すことができることを発見した。次に、心臓の理想的なポンプ特性は、一連のストレイン／ストレインレート（ｓｔｒａｉｎｓ／ｓｔｒａｉｎ ｒａｔｅｓ）プロファイルによって示される。したがって、心臓のサイズに基づいて心臓を確実にポンプするために、流量および圧力のいずれかまたは両方の駆動プロファイルが生成される。次に、心臓の理想的なポンプ特性は、一連のストレイン／ストレインレートプロファイルによって示される。したがって、心臓のサイズに基づいて心臓を確実にポンプするために、流量および圧力のいずれかまたは両方の駆動プロファイルが生成される。最後に、この開示には、心臓が少なくとも部分的に正常に機能する場合に、駆動系のポンプ動作と心臓のネイティブ収縮との間の同期が、制御の独立した手段になることも説明されている。
【0010】
より具体的には、心臓サイズを定期的に（ユーザーが選択可能な再評価の頻度で）評価し、理想的または理想に近いプロファイル（波形とも呼ばれる）を定期的に生成するためのアルゴリズムに依存する駆動系制御が本明細書には開示されており、理想的または理想に近いプロファイルは、駆動系内の流体の流量、および／またはポンプ内またはその近くの圧力、および／または心臓のストレインまたはストレインレートに関するものであり、その結果、ポンプ機能が心臓サイズに対応する心臓のポンプ機能の最適な調節を行うポンプ機能をもたらすためのものである。
【0011】
調節技術は基本的に、これらのプロファイルを生成するために心臓のサイズの推定／測定を必要とする。心臓のサイズは、当業者に知られている様々な方法、例えば超音波によって推定／測定することができる。測定は、好ましくは、非侵襲的手段によって行われる。心臓サイズの一般的な推定／測定方法は、心底の縦断面の長さを推定／測定すること、または一般的に心臓の最大幅の部分である房室弁の直下の心臓の部分の直径を推定／測定することに基づくことができる。測定／推定は、ポンプがサイズに結合される前または後に行われる。理想的な測定は、周期的なポンプ機能の心臓拡張末期の時間中に心臓によって占有される容積全体に関連付けるものである。特に、これは心臓サポート中に変化する可能性があり、サポート中に心臓サイズを再推定／再測定することは、この制御アルゴリズムの重要な側面である。呼吸、心筋収縮、血管抵抗変化、血管弾性変化、血管内液容積変化など、様々な現象による心臓サイズの変化をリアルタイムに計測することは、駆動制御の有効性を高め、心臓を機能的にサポートするために、アルゴリズムに組み込むことが可能である。
【0012】
ポンプの第１の命令制御は、ポンプに結合された駆動系内の流体の流量について格納された目標プロファイルを照合することによって提供される。第２の命令制御は、ポンプの、ポンプの近くの、またはポンプの内部の圧力について格納された目標プロファイルを照合することによって提供される。
【0013】
第３の命令制御は、患者の体全体または血液循環内から測定されたストレイン／ストレインレート（左心室（ＬＶ）ストレインまたはＬＶストレインレートなど）の格納された目標プロファイルを照合することによって提供される。上記の各目標プロファイルは、収縮期サポート、拡張期サポート、または収縮期および拡張期の両方のサポートのためのものであってもよい。特に、ストレイン／ストレインレートプロファイルは、ポンプによって外部から課された機能を、心臓自体が特定の時間に提供するネイティブの機能から分離するための独自の手段を提供する。ポンプがオフの場合、心臓が完全に停止されておらず、妥協されているとはいえ何らかのネイティブの機能を提供できると仮定して、ストレインまたはストレインレートプロファイルは、心臓のネイティブ機能を表する。一方、心臓が停止された場合、つまり鼓動していない場合、ストレイン／ストレインレートプロファイルは、ポンプによって付与された機能を厳密に表する。
【0014】
第４の命令制御は、機械的同期アルゴリズムと呼ばれる最適化されたアルゴリズムを通じて提供することができる。機械的同期の側面には、心臓レートの定期的な調査（流量、動脈圧、心電図（ＥＣＧ）、ピークストレインなどによる）が含まれる。たとえば、機械的同期アルゴリズムは、駆動系またはポンプのピーク収縮期圧力の測定値を、心臓の収縮期ポンプ機能の生理的な測定値に合わせ、理想的な収縮期または拡張期、または収縮期および拡張期の両方のサポートを達成する。心臓は一般的に一定のリズムで収縮する。リズムは不規則になる可能性があるが、時間の経過とともに収縮の一般的な平均速度を持つ。本願に開示されたポンプは、心臓アシストまたは作動（以下でさらに説明する）に対して通常のレートを提供する。このレートは、駆動系によって調整され、通常、駆動系の作業によって設定された特定の期間にわたって非常に規則的である。機械的ペーシングは、第４の命令制御（機械的同期）の中心となる概念であり、デバイスの動作に関連して心臓の収縮を繰り返し調べて、デバイスの動作を心臓の本来の収縮に最適に調整する。機械的ペーシングは、時間の経過とともに心臓の固有の収縮率が変化する可能性があることを前提としているため、心臓およびデバイスが最適な同期状態にあることを確認するために定期的に再調査が実行される。このようにして、デバイスは心臓のポンプ機能を改善する一方で、心臓が独立して機能する可能性を減らし、これは、完全には正常に機能しない心臓に過度の圧力をかける可能性がある。機械的ペーシングの目的は、心臓が電気刺激に対して受容的であるため、心臓サポート中の心臓の機械的変形を使用して、ポンプの作動を心臓のネイティブの収縮作用と動的に同期させる電気信号をトリガーすることである。より具体的には、機械的同期の目標は次の３つである。１）深刻または部分的に損なわれている可能性があるが、すでに存在する心臓のネイティブ収縮機能を改善する、２）ポンプが心臓の収縮に近接して圧縮される可能性を改善する、および３）デバイスの機械的刺激が心臓の機械的収縮につながる可能性を高める。上記のストレイン／ストレインレートプロファイルと同様に、機械的同期アルゴリズムは、ポンプが心臓のネイティブなポンプ機能性からどれだけの機能性を生み出しているかを分離する方法も提供する（機能障害の重大度に応じてゼロまたは機能障害があってもよい）。ポンプがオフの場合、完全に停止していない心臓は、独立してパルスを生成し、ポンプサイクルを固有パルスと同期させることができる。一方、心臓に固有のパルスがない場合、ポンプは同期を刺激し、心臓のネイティブ機能がどれだけ回復するかに基づいて外部サポートのレベルを調整できる。
【0015】
上記の４つの命令制御の各々は、他のものとは無関係に機能することができる。しかし、駆動系の全体的な調節の有効性を改善するために、４つの命令制御のうちの１つ以上を組み合わせることもできる。
【0016】
対応するターゲットプロファイルは、「作動」モード（心臓のネイティブ機能が著しく損なわれているか存在しない）、「アシスト」モード（心臓がある程度のポンプ機能を維持または回復した）、および「ウィーニング」モード（ポンプは必要ないかもしれないが、それでも心臓の機能または回復能力を有益に増強する可能性があるような、適切な機能を心臓が持っている場合）のために利用することが可能である。「アシスト」モードという用語は、「ウィーニング」モードを包含してもよく、心臓のネイティブ機能のしきい値のパーセンテージ（１００％のベースラインまたは通常の機能と比較して）がどのように定義されるかに依存することに留意すべきである。また、３つのモードの全てが制御の全ての命令を必要としなくてもよいことに留意すべきである。たとえば、流量または圧力プロファイルに基づく制御は、「アシスト」および「作動」モードで最も効果的かもしれないが、「ウィーニング」モードではそれほど必要ではないかもしれない。一方、機械的同期性は、「アシスト」および／または「ウィーニング」モード（「アシスト」モードの拡張と考えることができます）では非常に効果的であるが、「作動」モードではそれほど効果的ではない。制御の他の命令に基づく目標プロファイルが利用できないか依存していない場合であっても、機械的同期は制御の有効な手段となり得る。代わりに、血行力学のフィードバックは「ウィーニング」モードでより信頼できる。オプションで、ウィーニングモードの目標の１つは、回復した心臓からポンプを移行することであるが、ポンプの助けを借りて、部分的または完全に回復した心臓の機能を増強することもまた、「ウィーニング」という文言に含まれることに留意すべきである。
【0017】
心臓は一般に血液を送り、生命を維持するための血流を身体に十分に供給する。本特許出願は、心臓停止、および／または血流が適切に回復および／または維持されない場合、重要な臓器が機能不全に陥る危険性がある心臓不全の深刻な状態に続くなど、体が比較的大きな血流を必要とする状態に対処する。ゆえに、特に「作動モード」および「アシストモード」における駆動系の目標プロファイルは、主にポンプ機能の最大化に向けられる。心臓が十分な血流を提供しているが、サポートの追加が心臓の回復および／またはその機能の維持を支援する他の特定の状況（つまり、それほど深刻でない心臓障害状態）では、ターゲットプロファイルは、状況に見合ったサポートの程度に調整できる。これらの目標プロファイルは、サポートのウィーニングプロファイルまたは「ウィーニングモード」と呼ばれる。ウィーニングモードのための特定のプロファイルを生成することは、「詳細な説明」のセクションで例示的な例とともに説明されていることの拡張であり、本開示の範囲内でカバーされている。
【0018】
制御アルゴリズムは、駆動系機能を調節するために血行力学の測定に基本的に依存していない。しかし、血行力学の測定が利用可能な場合、これらの測定をアルゴリズムに供給して駆動系の有効性を高め、最適なプロファイルを選択して理想的なポンプ機能を達成することができる（心室ポンプ機能など）。
【0019】
本願は、通常の心臓が、筋肉量および血液で満たされたチャンバーに関して比較的均一な構成を示す形状、サイズおよび構造を有することを認識する。これらの成分の比率は、心臓サイズの変化に比例して類似したままである。さらに、心室筋の弾力性とコンプライアンスにも特徴的な特性がある。ここで指定された目標プロファイル（または波形）は、このような通常のサイズの条件特性に最適である。プロファイルは、病気の心臓で比較的良好な制御を提供するのに適していてもよいが、プロファイルの改良点は、特定の病的状態に対して発見される可能性があり、本願の範囲内に含まれる。たとえば、非常に高い血圧や、硬直または狭窄（つまり、病気の状態のために弁が狭くなる）による心室流出障害などの状態は、心臓筋肉の肥厚につながる可能性がある。一方、漏れおよび／または機能不全のある弁の状態、および血液を心室に再循環させる病的なシャントは、比較的拡張した薄い心臓筋肉を作成する可能性がある。これらの両極端は、それ以外の場合は正常な心臓の標的プロファイルの特定の局面を変更すると予想され、発明者は、正常な心臓ではなく、予想されるプロファイルまたは病気の心臓を反映するように目標プロファイルを変更することを想定している。
【図面の簡単な説明】
【0020】
図面の簡単な説明
【0021】
本開示は、以下に与えられる詳細な説明から、および本開示のさまざまな実施の添付図面から、より完全に理解されるであろう。図に示されている寸法は説明のみを目的としており、一定の縮尺で描かれていないことに注意して欲しい。
【図1】ポンプの特定の例の作業のフェーズを示す図を示すが、ポンプの形状は、図１に示されるものとは異なり得る。本開示のいくつかの実施の形態によれば、ポンプは、アクティブな収縮期およびアクティブな拡張期のいずれかまたは両方のサポートが可能である。
【図2】本開示の一実施の形態による、さまざまなレベルのネイティブ心臓機能を持つデバイスサポート中のポンプ機能の増加を示す。
【図3】本開示の一実施の形態による、ネイティブの心臓機能の存在または非存在によって決定される、デバイスサポートの３つのモード、すなわち作動モード、アシストモード、およびウィーンモード中の心臓の収縮機能の増加を示す。
【図4】本開示の一実施形の態による、制御の複数の命令を持つデバイス制御の複合フローチャートを示す。
【図5】本開示の一実施の形態による、デバイスによってサポートされた場合に心臓の全体の容積を推定／測定可能とする、短軸および長軸寸法のような心臓の全体的な拡張末期の概略図を示す。
【図6】本開示の一実施の形態による、アルゴリズムに関連する容積を持つ心臓寸法と心臓の容積とを関連付ける表を示す。
【図7】本開示の一実施の形態による、一定速度の位相を有する駆動容積変位プロファイルの例を示す。
【図8】本開示の一実施の形態による、一定速度の相の無い駆動容積変位のプロファイルの例を示す。
【図9】本開示の一実施の形態による、作動モード中に目標容積送達プロファイルを構築するために使用される変数間の関係を列挙する表を示す。
【図10】本開示の一実施の形態による、３５～６５ｍｍの拡張末期の直径の心臓サイズのための作動モード中の目標駆動容積送達プロファイルを示す。
【図11】本開示の一実施の形態による、７０～１４０ｍｍの拡張末期の直径の心臓サイズのための作動モード中の目標駆動容積送達プロファイルを示す。
【図12】本開示の一実施の形態による、アシストモード中に目標容積送達プロファイルを構築するために使用される変数間の関係を列挙する表を示す。
【図13】本開示の一実施の形態による、３５～６５ｍｍの拡張末期の直径の心臓サイズのためのアシストモード中の目標駆動容積送達プロファイルを示す。
【図14】本開示の一実施の形態による、７０～１４０ｍｍの拡張末期の直径の心臓サイズのためのアシストモード中の目標駆動容積送達プロファイルを示す。
【図15】本開示の一実施の形態による、デバイス圧力プロファイルをどのように定義できるかの概略的な例を示す。
【図16】本開示の一実施の形態による、作動モード中の目標圧力プロファイルを構築するために使用される変数間の関係を列挙する表を示す。
【図17】本開示の一実施の形態による、３５～６５ｍｍの拡張末期の直径の心臓サイズのための作動モード中の目標圧力プロファイルを示す。
【図18】本開示の一実施の形態による、７０～１４０ｍｍの拡張末期の直径の心臓サイズのための作動モード中の目標圧力プロファイルを示す。
【図19】本開示の一実施の形態による、アシストモード中に目標圧力プロファイルを構築するために使用される変数間の関係を列挙する表を示す。
【図20】本開示の一実施の形態による、３５～６５ｍｍの拡張末期の直径の心臓サイズのためのアシストモード中の目標圧力プロファイルを示す。
【図21】本開示の一実施の形態による、７０～１４０ｍｍの拡張末期の直径の心臓サイズのためのアシストモード中の目標圧力プロファイルを示す。
【図22】本開示の一実施の形態による、目標ストレインプロファイルを構築するために使用される変数間の関係を列挙する表を示す。
【図23】本開示の一実施の形態による、３５～１４０ｍｍの拡張末期の直径の心臓サイズの目標ストレインプロファイルを示す。
【図24】本開示の一実施の形態による、（平均±標準偏差）として表された、３５～１４０ｍｍの範囲内の選択されたいくつかの拡張末期の直径の心臓サイズのための目標ストレインプロファイルを示す。
【図25】本開示の一実施の形態による、ベースライン生理学の推定値／測定値に対してプロットされた、３５～１４０ｍｍの拡張末期の直径の心臓サイズのための目標ストレインプロファイルを示す。
【図26】本開示の一実施の形態による、（平均±標準偏差）として表された、ベースライン生理学の推定値／測定値に対してプロットされた、３５～１４０ｍｍの範囲内の選択されたいくつかの拡張末期の直径の心臓サイズのための目標ストレインプロファイルを示す。
【図27】本開示の一実施の形態による、変化する心臓サイズに対してプロットされたピークストレインの大きさの実験平均のグラフを示す。
【図28】本開示の一実施の形態による、変化する心臓サイズに対してプロットされたピーク収縮期ストレインレートの大きさの実験平均のグラフを示す。
【図29】本開示の一実施の形態による、目標ストレインレートプロファイルを構築するために使用される変数間の関係を列挙する表を示す。
【図30】本開示の一実施の形態による、３５～１４０ｍｍの拡張末期の直径の心臓サイズのための目標ストレインレートのプロファイルを示す。
【図31】本開示の一実施の形態による、（平均±標準偏差）として表された、３５～１４０ｍｍの範囲内の選択されたいくつかの拡張末期の直径の心臓サイズのための目標ストレインレートプロファイルを示す。
【図32】本開示の一実施の形態による、ベースライン生理学の推定値／測定値に対してプロットした、３５～１４０ｍｍの拡張末期の直径の心臓サイズの目標ストレインレートプロファイルを示す。
【図33】本開示の一実施の形態による、（平均±標準偏差）として表された、ベースライン生理学の推定値／測定値に対してプロットされた、３５～１４０ｍｍの範囲内の選択されたいくつかの拡張末期の直径の心臓サイズのための目標ストレインレートプロファイルを示す。
【図34】本開示の一実施の形態による、機械的同期性アルゴリズムと比較した場合の、拍動する心臓からのデバイス圧力と心臓波形との間のより高い変動性を検出するためのスキームを示す。
【図35】本開示の一実施の形態による、機械的同期アルゴリズムの一部として心室捕捉のロスを特徴とするサイクルの識別を示す。
【図36】本開示の一実施の形態による、機械的同期性アルゴリズムを持つデバイス制御の複合フローチャートを示す。
【図37】本開示の一実施の形態による、サポート前の値に対するピーク動脈（大動脈など）流量の目標デバイス増加を示す。
【図38】本開示の一実施の形態による、サポート前の値に対するピーク動脈（大動脈など）圧力の目標デバイス増加を示す。
【図39】本開示の一実施の形態による、サポート前の値に対する心臓ストレインのピーク値の目標デバイス増加を示す。
【0022】
詳細な説明
【0023】
本開示の局面は、デバイスに結合された駆動系の有効な機能をアルゴリズム的に制御することを対象とし、デバイスは、停止した、損傷した、または異常な心臓に外部からの機械的なサポートを提供するように構成されている。一般にポンプと呼ばれるデバイスは、外面から心臓に外力を与えるのに適した任意の形状を有している。駆動系制御は、ポンプの実際の形状やデバイスを構築するために使用される材料には依存しない。デバイス制御アルゴリズムおよび心臓の機能のための関連するターゲットプロファイル（図１０、１１、１３、１４、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２５、２６、３０、３１、３２、３３）の決定は、心臓サイズに関連付けられている。心臓のサイズは、さまざまな手段で推定／測定することができ、長さの寸法または合計の容積として表すことができる。長さの寸法の非限定的な例は、外面に沿ったセクション（たとえば図５の心臓ＤEDを参照）における心臓の拡張末期の直径である。長さの寸法の別の非限定的な例は、長軸に沿った房室弁の下から心臓の基部までの拡張末期の心臓の長さである（図５の寸法ＬEDなどを参照）。なお、ポンプは心臓の外面と結合しているため、心臓の寸法は、デバイス寸法の測定／推定からも決定することができる。
【0024】
長さの寸法または容積のいずれかに関して、テーブル（たとえば図６、９、１２、１９、２２、および２９に示されるテーブル）が提供され、駆動系制御部のメモリに格納され、心臓サイズの特定の範囲を与え、アルゴリズムは、駆動系（ドライブ容積）、デバイス圧力、および心臓または特定の心臓チャンバー（たとえば左心室（第１の検知領域の一例）ＬＶ）ストレイン）のストレイン／ストレインレートの流体の流量の目標プロファイルを予測する。３つのターゲットプロファイル（つまり、流体流量（ドライブ容積）、デバイス圧力、ストレイン／ストレインレート）のいずれかを個別に使用して、血行力学のフィードバックを必要とせずにデバイス機能を制御することができる。この機能は、停止された心臓の場合に極めて重要であり、この場合には、停止された心臓のネイティブ収縮機能が利用できない少なくとも最初に、血行力学のフィードバックを提供できない。添付の図の表では、「±」記号は、ある中央値の近辺の標準偏差ではなく、量の変化の細かい制御設定（（図９および１２の表のレート「ｆ」など）を示すことに留意すべきである。一方、グラフにおいて、（平均値±標準偏差）は、たとえば図２４に示すように、曲線がバーによって示される標準偏差範囲内で上下に移動できることを意味する。
【0025】
本開示は、デバイス内の圧力、その駆動系の流量、および／または駆動系とデバイスとの間の接続のみを測定することによって、任意のポンプの作業を可能にする解決策を提供する。「流量（ｆｌｏｗ）」という用語は、デバイスに結合された駆動ラインを介してポンプへの流体（液体または気体）の特定の容積の送達に関連することに留意されたい。これにより、循環型の対策（つまり、血行力学の測定）に依存することなく、確実な救命サポートを行うことができる。これには多くの基本的な重要な意味がある。心臓チャンバー（たとえば１つまたは複数の心室）を機械的に作動させることによって心臓の機能をサポートするデバイスの適切な調節は、よくわかっていないままである。血行力学の応答を観察しながら、駆動系制御と駆動ダイナミクスを変更することはできるが、駆動系制御のパラメーターを変更する方法を明確に示すには、血行力学の測定は、応答しないか、不十分であるか、誤解を招く可能性がある。このような状況は、突然の心臓停止または心血管虚脱の設定では珍しいことではない。この場合には、救命デバイス介入を評価するために使用される可能性のある血行力学のモニターを配置する機会がない。さらに、血行力学の情報が利用可能な場合でも、その正確性と駆動系制御システムとの統合に問題が生じる可能性があり、血行力学の応答の変動性により、デバイス制御がどのように最適に調整されるかについて誤解を招く可能性がある。本特許出願は、血行力学のフィードバックに依存する代わりに、駆動系によって生成される流量（容積）および圧力の測定を使用してデバイスを制御することが、適切なポンプ機能に到達する、正確で信頼できる手段を提供することを説明している。
【0026】
背景のセクションで述べたように、心臓のポンプ機能は、収縮期ポンプ機能（つまり、心臓から血液を排出するプロセス）と拡張期ポンプ機能（次の収縮のために心臓を埋めるプロセス）とに分けることができる。これらの２つのコンポーネントは明確に区別され、デバイスは実際または理論上、一方または両方に影響を与えることができる。ポンプ機能の収縮期および拡張期のコンポーネントの一方だけに作用すると、他方に二次的な悪影響を引き起こすことがある。たとえば、ポンプを機械的なデバイスで圧縮するだけで、充填量を増やすことができる。しかし、拡張期機能に対する協調的かつ直接的な有益なアクションがなければ、そのようなデバイスは実際に拡張期ポンプ機能を損なう可能性がある。ゆえに、本特許出願で開示される解決策は、収縮期および／または適切な拡張期のポンプ機能の両方の適切な独立した制御に向けられている。この能力は、心臓停止、または満たすこと（拡張期機能および空にすること（収縮期機能）の両方に深刻な障害があるか両方が欠損しているという非常に深刻な心臓障害の状態で特に重要である。収縮期、拡張期、または収縮期／拡張期の両方のサポートが提供されているかどうかに関係なく、基本的な共通の局面は、心臓の表面の外部に適用される機械的な力によって、血液の効果的なポンピングにおいて弱体化または停止した心臓を助けるために使用されるということである。これらのサポートメカニズムが関連する条件には、停止した心臓を完全に循環サポートすることと、心臓の収縮期または拡張期のポンプ機能に利益をもたらし、および／または増強することができる、ある程度のネイティブ機能を持つ不具合のある心臓をサポートすることとが含まれる。
【0027】
これまで、心臓の各種サポートデバイスの機能は、主に収縮期のアシストに焦点を当てたものであった。この収縮期アシストに焦点を当てたアプローチには、少なくとも次の理由で制限がある。１）拡張期ポンプ機能またはチャンバー（心室など）の充満は、ほぼすべての形態の心臓障害および／または心臓停止（心臓停止中の充填は厳密には受動的なイベントであり、あらゆる程度の心臓障害と比較した場合に最も著しく損なわれる）に存在する病気である。および２）心臓を圧縮するだけのデバイスは、拡張期機能または心臓の充填をさらに損なう可能性がある。したがって、収縮期および拡張期の両方のアシストを提供することが推奨される。本特許出願で開示される方法は、関連するターゲットプロファイルに関して収縮期、拡張期、または両方の機能のいずれかに、主としておよび／または独立して影響を与えるデバイスに関係する。
【0028】
図１は、収縮期アシスト、または拡張期アシスト、または両方の機能のアシストを提供するように設計された機械的ポンプ１００によって提供される心臓サポートのフェーズを要約する概略図である。この図は、外部から心室に外力を与える機械的なポンプ１００を示しているが、形状またはデバイスは重要ではなく、心室のどの部分も外部から作用することができることに留意されたい。デバイス１００は、駆動ライン１２５を介して駆動系容積配信制御部１３０に接続される。圧力調節機構１２０は、制御圧力のために駆動ライン１２５に結合されてもよい。圧力調節機構は、物理的なデバイス（たとえばバルブ）とすることができ、または駆動ライン１２５内の流体の流量を単に制御することによって圧力を調整することができることに留意されたい。収縮期および拡張期アシストが示されているが、上述のように、すべてのデバイスが拡張期をアシストするわけではないことに留意されたい。また、ドライブ制御メカニズムは、駆動系内を伝播する流体（液体または気体）に応じて、空気圧または油圧に基づくことができることに留意されたい。ポンプは一般に、収縮期機能および拡張期機能をそれぞれ調整するために、デバイスに出入りする流体の流量の制御によって動作する。加えて、駆動系内のそのような流体の流量の圧力制御は、一般に、目標プロファイルを達成するために必要に応じて空気を流入または除去できる弁によって達成することができる。
【0029】
本願の請求項の基本的に重要な局面は、心臓のサイズが任意のタイミングで推定／測定されることである。心臓の関連する寸法は、デバイスに適合する前の状態と、特定のデバイスの適切な適合とに依存する。しかし、推定／測定されたサイズは、デバイスサポート中の心臓の拡張末期全体のサイズと相関する場合、非常に正確である。心臓サイズはデバイスの適合で変更される可能性があるため、心臓サイズの最初の推定／測定はデバイスサポート中に変化する可能性があり、ゆえに、最も理想的な制御プロファイルに到達した時点で、再推定／再測定される必要があってもよい。図１に示す例は、そのようなポンプによる外力によって左心室および右心室の両方がどのように作用するかを示している。したがって、心臓の包含部分の関連する容積は、所与のタイミング（つまり、拡張期フェーズ中の１１０Ａ（「Ａ］として示される）、拡張末期の１１０Ｂ（「Ｂ」として示される）、収縮期フェーズ中の１１０Ｃ（「Ｃ」として示される）、および収縮の終わりの１１０Ｄ（「Ｄ］として示される））で、「心室によって占有される容積」によって表され、この心臓の容積自体（そして、内部の血の容積だけではなく）は、本願を通じて参照される。本願の実施の形態では、容積は、心臓が拡張期の終わり（１１０Ｂ）であるタイミングとして特徴付けることができ、拡張末期（ＶED）に心臓の心室と心室内部の血液とが占める容積として定義され、ＥＤＶ（拡張末期容積）とも呼ばれる。この時点での心臓のサイズの別の測定は、拡張末期またはＤ（ED）での心室の短軸の最大値である。これは図５に示されている。量Ｖ（ED）とＤ（ED）とは相関している。拡張末期に心室が占める容積は、本特許出願でさらに論じる流体流量、デバイス圧力、および心室ストレインの目標プロファイルを計算するために使用される主要な尺度である。容積または直径は、デバイスの適用前および適用中にさまざまな手段で推定／測定できることに留意されたい。最後に、収縮期の終わりＶ（ES）（たとえば１１０Ｄ）、または圧縮中に発生する範囲に血液が排出された後（または心臓が鼓動している場合の収縮）に、容積を推定／決定することもできることに留意されたい。拡張期フェーズ「Ａ」における破線１３５は心臓の拡張を示し、収縮期「Ｃ」（および「Ｄ」）における破線１３７は圧縮／収縮を示す。フェーズ「Ｃ」における容積１１０Ｃ内の破線１４０は、収縮期ストレイン／ストレインレートを示す。破線で示されていないが、拡張期フェーズ「Ａ」においても容積１１０Ａ内でストレイン／ストレインレートを測定することができる。圧力調整デバイス１２０は、フェーズ「Ａ」および「Ｂ」において拡張期圧力制御機構として動作し、段階「Ｃ」および「Ｄ」において収縮期圧力制御機構として動作する。
【0030】
本特許出願の請求項に特に関連するのは、既存のポンプの適切な制御および／または作業のために通常依存する血行力学の測定または任意の生理学的な測定に対する独立性である。本明細書で開示される制御アルゴリズムは、心臓サイズおよび心臓が占有する容積に基づいて、適切なデバイス機能のための手段を提供する。心臓のサイズは、単に患者の体のサイズに基づいて推定／決定することができる。その後、アルゴリズムは、デバイスの適用時およびサポート期間中に明らかになる心臓サイズを繰り返し参照する。重要なのは、この重要な変数に関して、デバイス自体が心臓サイズを決定するゲージとして機能することである。さらに、心臓サイズはサポートシナリオ全体で実際に変化する可能性がある。たとえば、緊急時（心臓停止時）にデバイスが心臓に配置されると、最初、心臓は血液が充満して拡張するため、比較的大きくなることがある。心臓はポンプされるため、最終的には通常よりも小さいサイズになる。これにより、デバイス駆動制御アルゴリズムが適切に調整され、デバイスの実際のサイズが心臓に適合するように変更される。
【0031】
請求項に関連するもう１つの重要な点は、緊急事態下でデバイスが適用される典型的な条件である。特に、血行力学の測定はすぐには利用できない。最初は、患者は血圧さえ持っていないかもしれない（たとえば、心臓停止のシナリオ）。外部の機械的補助を心臓に適用することによって循環が一定の容量に回復すると、血行力学的な反応を測定するために使用される器具（たとえば循環系の中に配置された動脈血圧カテーテル、静脈ライン、または心エコー計（単にエコーと呼ばれることもある）などのより高度なデバイス）によって、インストールに一定の時間がかかる場合がある。したがって、ここで請求項に記載された、血行力学の応答に関係なく動作する駆動系の制御部の能力は、非常に重要である。血行力学の応答測定デバイスが利用可能になると、最適な結果が達成されたことを確認する、および／または心臓の大きさが正確に評価されることを確認するのに確実に役立つことが理解されるべきである。これらすべての入力は、ポンプの機能性を評価または改善するために使用できるが、格納された目標プロファイルと一致する必要はない。
【0032】
心臓チャンバー（心室など）の機能／機能障害という現在の状態は、駆動系のための制御アルゴリズムを導くために特定される。機能／機能障害の最も深刻な程度は、心臓がネイティブな収縮機能を持たない心停止である。このような状況では、サポートのモードは「作動」と呼ばれる。このモードでは、「作動」モードプロファイル（流量プロファイル、圧力プロファイル、および／またはストレイン／ストレインレートプロファイル）として格納された一連のプロファイルが使用される。程度の低い（つまり、中程度の）心臓障害は、サポートモードが「アシスト」と呼ばれる主な収縮期または拡張期のアシストで合理的に取り扱われ、「アシスト」モードプロファイルとして格納された一連のプロファイルが使用される。最後に「ウィーニング」は、心臓の自然な機能が生命を維持するのに十分であり、外部の機械的サポートの必要性が減少するモードである。図２に示すように、ポンプは、「作動」モードにおいて、心臓のポンプ機能（たとえば左心室（ＬＶ）のポンプ機能）を最も増強する。増強は「アシスト」モードで徐々に低下し、心臓のポンプ機能がベースライン（つまり、正常に鼓動している心臓のネイティブな機能レベル）の約７０％またはその他所定のしきい値パーセンテージまで回復すると、増強は実際には負になりる。そしてポンプは「引き離され」る（“ｗｅａｎｅｄ“ ｏｆｆ）。増強は、図２のデバイスサポート中の「大動脈流」によって表される。「大動脈」流の測定は、動脈流量の単なる例であることに留意されたい。
【0033】
ポンプの作業モードを視覚化するもう１つの方法は、心臓のネイティブベースライン機能に対するデバイスサポート中の心臓の収縮機能をマッピングすることである。心臓の（または特定のチャンバー、たとえば左心室）の収縮機能は、図３に示されるように、サポート前のストレインレートに対するストレイン増強によって表すことができる。作動モードでは、ベースラインに対するサポート前のＬＶストレインレートは、約０～４０％または０～５０％または他の所定の範囲である。アシストモードでは、ベースラインに対するサポート前のＬＶストレインレートは、約４０～７０％または５０～８０％または他の所定の範囲である。また、「ウィーニング」モードでは、ベースラインに対するサポート前のＬＶストレインレートは、約７０～１００％または８０～１００％または他の所定の範囲である。これらの数値の範囲は任意に設定でき、開示の範囲を限定するものではないことに留意されたい。たとえば、心臓機能のさらに低いレベルでは、サポートからのウィーニング（ｗｅａｎｉｎｇ）が考慮されてもよい。しかし、心臓機能がベースラインの７０％以上の場合、デバイスの実証された利点は限定されるかもしれない。さらに、「アシスト」モードのプロファイルは、そのようなデバイスのウィーニング中にも適用可能であり、心臓の回復に引き続き貢献する可能性がある。この後者の状況では、デバイスサポートは、心臓機能の測定可能な増強をほとんど提供しない可能性があるが、心臓がそのネイティブのベースライン機能を回復するのに実質的に役立つ。
【0034】
図４は、図１に示されるデバイス１００などのポンプをアルゴリズム的に制御するための複合フローチャートを示す。アルゴリズムは、制御「命令（ｏｒｄｅｒｓ）」と呼ばれるものを使用して、生命維持のサポートを提供することができる。「命令」という用語は、異なる制御アルゴリズムを説明する目的で明確にするために次のように使用されている。１）第１の命令制御は、デバイスの駆動系からデバイスへの流体（空気などの気体、または液体）の流量を指す。流量は、駆動系内の容積変位と同義である。この第１の命令制御は、そのようなデバイスに動力を供給するために使用されるあらゆる種類の空気圧または油圧ポンプで達成できる。デバイスに送達するための流体の流量のパラメーターは、推定／測定された心臓サイズ（たとえば拡張末期の心臓サイズ）および心臓障害の重症度にインデックス付けされる。２）第２の命令制御は、デバイス内またはデバイスの駆動ライン（たとえば図１の１２５などの流体送達ライン）内またはデバイスのすぐ近くまたはデバイス内で測定された圧力を指す。ここでもまた、圧力ベースの制御のパラメーターは、心臓のサイズと心臓障害の重症度にインデックス付けされる。３）第３の命令制御は、デバイス内、血管系内、または患者の身体の表面にあるさまざまな関連するセンサーまたはゲージによって取得できる、心臓チャンバー内のストレイン（左心室ストレインなど）の測定値を指す。典型的な例は、関連する場所に配置された心エコープローブである。ストレインまたはストレインレートのいずれか、または両方を測定して、制御パラメーターが提供される。ストレイン／ストレインレートに基づく制御のパラメーターは、心臓のサイズにインデックスされる。第３の命令制御は、生理的な手段を使用してもよいが、その手段は、時間のかかる設置（たとえば、身体の表面に配置されたエコープローブ）を必要としない方法で達成できる。または、デバイス自体に統合されている場合には、測定値を取得できる（たとえば、デバイスの長さの変化を測定するために圧電ストレインセンサーがポンプ内に統合される）。ストレイン／ストレインレートに基づく第３の命令制御の追加の利点は、心エコー検査は制御アルゴリズムに関連する更新された心臓サイズ情報を提供できるため、ストレインの測定は心臓サイズの推定／測定にも適用できるということである。
【0035】
図４に示すように、制御の各命令は、障害のある心臓のポンプ機能を提供するのに独立して十分であることができるが、トップレベルの制御アルゴリズムは、これらの３つの制御の命令の１つまたは複数を統合して（使用可能な制御のオーダーの数に応じて）、ポンプ機能をさらに改善することができる。加えて、拍動する心臓（つまり、完全に停止しておらず、ネイティブの収縮機能が残っている心臓）とのデバイスの機械的同期に基づいて、第４の命令制御を使用して、制御アルゴリズムの有効性を向上させることができる。
【0036】
目標容積流量、圧力、およびストレイン／ストレインレート曲線のプロファイルが、収縮期および拡張期の両方の心室ポンプ機能に対して提供されるが、本特許出願の範囲は、心臓のポンプサイクル中の心臓の任意の部分の任意の機能の目標制御を達成することを包含することを包含することを、当業者は理解するであろう。
【0037】
心臓機能が測定可能な状態（たとえば通常の機能の約２０％を超える場合）、ポンプの外部から提供されるポンプ機能を心臓のネイティブまたは固有の周期的なポンプ機能と同期させることができる。このような状況では、「機械的同期」アルゴリズムを組み込むことが有益になる。基礎となるネイティブの心臓機能の度合いが高まると、「機械的同期」アルゴリズムと「アシスト」モードプロファイルとの両方がより重要になる。
【0038】
図４において、４０２は、各アルゴリズムが入力として心臓サイズを必要とするため、心臓サイズの初期の推定／測定値が駆動系制御部に提供されることを示す。心臓のサイズ（たとえば拡張末期直径）は、心臓がデバイスによって動作される前、最中、または後に推定／測定できる。これらの推定／測定は、露出中の直接測定、ポンプが適用される前の放射線学的手段（たとえばＸ線）、心エコー検査イメージングなどを含むがこれらに限定されないさまざまな方法で行うことができる。また、デバイス自体は、デバイスフィットに基づいて心臓サイズを測定するために使用できる。例示的なテーブル４０５のようなテーブルが、駆動系制御部内（またはそれに結合された）プロセッサーのメモリに格納される。テーブル４０５は、特定の時間における心臓の寸法と心臓の対応する容積とを関連付けるデータを含む。たとえば、図５に示されるように、寸法は、拡張期の終わりのＤEVであり得る。拡張末期の占有体積（ＥＤＶ）は、外側心室の寸法に関連している可能性がある。メモリには、目標プロファイルの１つまたは複数のセットも格納される。たとえば目標プロファイルの１つのセットは、駆動系内の流体の流量に対する目標駆動容積プロファイルであることができ、セットの各目標プロファイルは、心臓の寸法のそれぞれの値に対応する。目標プロファイルの別のセットは、目標デバイス圧力プロファイルであり得る。目標プロファイルの別のセットは、ストレイン／ストレインレートであり得る。
【0039】
４１０で心臓の機能障害が検出されると、機能障害の重症度に応じて、「作動モード」（４１５）または「アシストモード」（４２０）が選択される。作動モードおよびアシストモードの定義は、図２および図３に関して説明される。また、心臓の寸法が推定／測定され、たとえば拡張末期の直径ＤEDは、平均的な成人男性では１１０ｍｍとして選択することができる。子供の場合、心臓サイズはさらに小さく、たとえば７０ｍｍよりも小さくすることができる。
【0040】
目標駆動容積プロファイルに適合するための、駆動系内で必要な流体の流量の１つまたは複数のパラメーターは、プロセッサーによって計算され、表４０５の相関関係に基づいて心臓の寸法の選択された値に対応し、それによって、心臓の正常なポンプ機能の第１の命令制御をエミュレートする。駆動容積制御およびプロファイル（つまり、第１の命令制御）は、駆動系のレベルで存在することに留意されたい。これらの駆動容積目標プロファイルは、血行力学の測定を必要とせずに導出される機能的なデバイス制御をもたらす。駆動容積送達は、特定の心臓サイズのために格納された理想的なプロファイルに一致するように再調整できる。
【0041】
同様に、目標圧力プロファイルに一致するためにデバイス内またはデバイスに近接して必要とされる圧力の１つまたは複数のパラメーターが、表４０５内の相関関係に基づいて、心臓の寸法の選択された値に対応するプロセッサーによって計算され、それによって、心臓のベースラインポンプ機能の第２の命令制御をエミュレートする。圧力プロファイルは、推定／測定された心臓サイズに対応するメモリに格納された理想的な圧力プロファイルと一致するように再評価できる。収縮期および拡張期の両方の圧力プロファイルは、第２の命令制御のプロファイルと呼ばれることに留意すべきである。これらのプロファイルは、駆動容積プロファイルとは無関係にデバイスを制御するために使用でき、血行力学の測定を必要としない。あるいは、駆動容積プロファイルに加えて圧力プロファイルを使用して、ポンプの外部機械的ポンプ機能の制御を改善することもできる。
【0042】
第３の命令制御は、心臓の特定の寸法、たとえば図５に示される長さＬEDについてのストレイン／ストレインレートの測定に基づくものであり、これは心臓が拡張末期サイズに到達した時の最大の長軸寸法である。いくつかの実施の形態では、ストレイン制御プロファイルは、心エコー検査または他の方法などの画像化を通じて左心室（ＬＶ）心筋から得ることができる。ストレイン／ストレインレート制御プロファイルは、デバイスを独立して制御するために使用でき、血行力学の測定を必要としない。図４に示すように、ストレイン／ストレインレート制御プロファイルは、メモリに格納することができ、容積に基づく制御（第１の命令）および／または圧力に基づく制御（第２の命令）の有効性を改善することができる。つまり、ストレイン評価が利用可能であると４４５で決定された場合、駆動系制御部は、メモリに格納された理想的なストレイン／ストレインレートプロファイル（４５０）を達成しようとする。
【0043】
心臓のサイズは、デバイス機能の際に、理想に近い流量、圧力、およびストレインのプロファイルを実現する数値適合で再評価（４６５）できる。心臓は、デバイスの適合中に時間経過とともにサイズの変化を受けることが予想されることに留意されたい。ターゲットプロファイルは心臓サイズにインデックス付けされているため、サイズのこのような変化は、ターゲットプロファイルに到達する際に影響を与える可能性がある。心臓のサイズの変化は、短い順序でより小さな心臓を想定する、停止し拡張した心臓にそのようなデバイスを最初に適用する場合のように、比較的突然である可能性がある。一方、そのような変化は、病気／障害状態からの回復中に、心臓がより正常な形状に「逆再モデル化」する可能性があるため、時間経過とともによりゆっくりと発生する可能性がある。後のタイプの心臓サイズの幾何学的変化は、心臓の根底にある病気の潜在的な可逆性および／または緩和要因（たとえば弁置換術、冠動脈ステント留置術など）に対処する機会に応じて、数日から数週間、さらには数か月かかる場合がある。テーブル４０５は、４７０で利用可能な新しい心臓サイズの情報で更新することができる。
【0044】
デバイス制御の第４の命令は、鼓動する心臓に関連する。言い換えれば、「機械的同期」（４６０）と呼ばれるこの制御の順序は、何らかの収縮機能を持つ心臓にのみ関係する。言い換えれば、停止している、または有意な収縮機能を持たない心臓は、機械的同期アルゴリズムを利用することができない。この第４の命令制御は、心臓サイズに関する入力を必要としないが、心臓の収縮期機能に関する何らかのタイプの入力を必要とする。具体的には、心臓の発生圧力のピーク（４５５）（たとえばピーク動脈圧または収縮期圧力、または左心室収縮期圧力などのピーク心臓チャンバー圧力）、または血流のピークまたはストレインレートのピークを提供する入力である。この入力は、説明されているアルゴリズムに従うために、デバイスのピーク収縮期駆動圧力と比較して利用される。上述の３つの命令制御と同様に、この第４の命令制御は、デバイス制御を改善するために、独立して利用するか、他のオーダーと統合することができる。
【0045】
機械的同期アルゴリズムは、デバイス機能を心臓機能に同期させるための独立した手段である。デバイス作動がストレインと同期している場合、機械的同期は血行力学の測定なしで実現できる。あるいは、心臓チャンバー（たとえば左心室）または動脈循環内の生理的な拍動の測定が利用可能であり、利用可能であれば心電図を使用することもできる（図３４および３５、ならびに以下の関連する議論を参照）。
【0046】
図６は、短軸の直径ＤEDに基づいて、拡張末期における心室質量（容積）を相関させる例示的な表（表１）を示す。図５に示すように、心臓の他の関連する寸法も使用できることに留意されたい。たとえば長軸に沿った長さであるＬEDは、図５に示されるように、いくつかのテーブルでは心臓サイズを示す寸法とすることもできる。このタイプのテーブルは、図４に示すように、制御部のメモリに格納することができる。
【0047】
図７～１４は、流量に基づく（または容積に基づく）アルゴリズム的なポンプの制御（第１の命令制御）に関係する。
【0048】
具体的には、図７は、一定速度を使用した流量の制御（すなわち、第１の命令制御）のグラフィック描写である。この図は、駆動系の流量をグラフィカルに目標にする方法を説明し、ピークの左側の一定速度の正の駆動流量制御（デバイスによる心臓の圧迫または収縮期作動につながる）と、ピークの右側の一定速度の負の駆動流量制御（デバイスによる心臓拡張または拡張期作動につながる）との一般的な領域を示している。これらの目標プロファイルは、収縮期制御プロファイルと拡張期制御プロファイルとに分けることができ、デバイスは収縮期または拡張期のいずれかの作動を個別に提供できることに留意されたい。
【0049】
加速フェーズ（期間ｔ１についてのＢ１）中の流体の流れによって引き起こされる容積変化は、次の式によって支配される。
【0050】
【数1】
【0051】
ここで、Ｖ（ｔ）は容積変化波形、ｔは時間、ａは加速度、Ａｃは流体の流量が測定される断面の面積である。減速フェーズ（期間ｔ３についてのＢ３）中の流体の流れによって引き起こされる容積変化は、次の式によって支配される。
【0052】
【数2】
【0053】
ここで、Ｖ（ｔ）は容積変化波形、tは時間、aは加速度、Ａｃは流体の流量が測定される断面の面積、ｖmaxは最大速度である。正流部分および負流部分のそれぞれはまた、等速フェーズを含み、等速フェーズ中の流体の流れによって引き起こされる容積変化（期間ｔ２についてのＢ２）は、次の式によって支配される。
【0054】
【数3】
【0055】
ここで、Ｖ（ｔ）は容積変化波形、ｔは時間、Ａcは流体の流量が測定される断面の面積、ｖmaxは等速フェーズで一定の最大速度である。
【0056】
図８は、等速フェーズの流量の制御（すなわち、第１の命令制御）のグラフィック描写である。非一定流量曲線を生成するために使用される式は、図８に示すフェーズＢ１およびＢ３のＥｑ．１およびＥｑ．２とそれぞれ同じである。容積の変化は、特定のチャンバー寸法によって制約されないことに留意されたい。正の流量はピークの左側にあり、負の流量はピークの右側にある。
【0057】
図９は、等速フェーズのない作動モード中に目標容積送達波形を構築するために使用される変数を列挙する表（表２）を示す。Ｅｑ．１～３の変数に関連する駆動ライン内の作動速度「ｆ」および直線変位「ｘ」は、次のとおりである（ここで、ｔは時間である）。
【0058】
【数4】
【0059】
図１０は、本開示の一実施の形態による、３５～６５ｍｍの拡張末期直径心臓サイズ（曲線は直径の５ｍｍ増分について示されているが、すべて曲線は個々にラベル付けされていない）のための作動モード（重度の心臓障害）中の目標駆動容積送達プロファイルを示す。図１１は、本開示の一実施の形態による、７０～１４０ｍｍの拡張末期直径心臓サイズ（曲線は直径の５ｍｍ増分について示されている）のための作動モード（重度の心臓障害）中の目標駆動容積送達プロファイルを示す。ここでも、収縮期および拡張期の駆動流量送達プロファイルは、個別に使用して、それぞれ圧縮および拡張の制御をターゲットにできることに留意されたい。図１０および１１のプロファイルは、Ｅｑ．４ａ～ｃ（Ｅｑ．１～２に基づく）および図９の表２を使用して生成され、ここで、線形変位「ｘ」は、デバイス固有のポンプの容積変化に基づいて計算される。
【0060】
図１２は、等速フェーズなしでアシストモード中に目標容積送達プロファイルを構築するために使用される変数間の関係を列挙する表（表３）を示す。
【0061】
図１３は、本開示の一実施の形態による、３５～６５ｍｍ（曲線は直径の５ｍｍ増分について示されている）の拡張末期直径心臓サイズのためのアシストモード中の目標駆動容積送達プロファイルを示す。図１４は、本開示の一実施の形態による、７０～１４０ｍｍの拡張末期直径心臓サイズ（曲線は直径の５ｍｍ増分について示されている）のためのアシストモード中の目標駆動容積送達プロファイルを示す。上述のように、アシストモードは、ネイティブの収縮性機能の一部を取り戻す可能性のある心臓障害をサポートするためのものである。図１３～１４のプロファイルは、（Ｅｑ．１～２に基づく）Ｅｑ．４ａ～ｃおよび図１２の表３を使用して生成される。収縮期および拡張期駆動流量送達プロファイルは、それぞれ圧縮および拡張の制御をターゲットにするために独立して使用できる。
【0062】
図１５～２１は、ポンプ（第２の命令制御）の圧力に基づくアルゴリズム的制御に関する。
【0063】
具体的には、図１５は、ポンプにおける、ポンプの近くの、またはポンプの内部における（第２の命令制御のための）目標圧力プロファイルを示す。これらのプロファイルは、収縮期デバイス制御プロファイルと拡張期デバイス制御プロファイルとに分けることができる。圧力プロファイルを導出するために使用される式は次のとおりである。
【0064】
【数5】
【0065】
ここで、Ｐ（ｔ）は目標デバイス圧力プロファイル、Ａmaxは正のデバイス圧力のピーク振幅、Ａminは負のデバイス圧力のピーク振幅、ｔは時間、ｆは作動速度である。Ａmax、Ａmin、およびｆは、拡張末期などの心臓の周期ポンプ機能の特定の時間における心臓サイズに対応することに留意されたい。
【0066】
図１６は、作動モードにおける理想的なデバイス圧力プロファイルについてＥｑ．５で使用される変数間の関係を列挙する表（表４）を示す。
【0067】
図１７は、３５～６５ｍｍの拡張末期の直径心臓サイズのための作動モード中の目標圧力プロファイルを示す（直径の５ｍｍ増分に対して示される曲線）。図１８は、本開示の一実施の形態による、７０～１４０ｍｍの拡張末期の直径心臓サイズのための作動モード中の目標圧力プロファイル（直径の５ｍｍ増分に対して示される曲線）を示す。作動モードは重度の心臓障害のためのものである。収縮期制御プロファイルおよび拡張期制御プロファイルは、個別に生成して一致させることができる。
【0068】
図１９は、アシストモード中の目標圧力プロファイルを構築するためにＥｑ．５で使用される変数間の関係を列挙する表（表５）を示す。図２０は、本開示の一実施の形態による、３５～６５ｍｍの拡張末期の心臓直径心臓サイズ（直径の５ｍｍ増分に対して示される曲線）のためのアシストモード中の目標圧力プロファイルを示す。図２１は、本開示の一実施の形態による、７０～１４０ｍｍの拡張末期の直径心臓サイズ（直径の５ｍｍ増分に対して示される曲線）のためのアシストモード中の目標圧力プロファイルを示す。収縮期制御プロファイルおよび拡張期制御プロファイルは、個別に生成して一致させることができる。
【0069】
実際の圧力プロファイルは、より高次の多項式への傾向線／数値のベストフィットを使用して生成できることに留意されたい。
【0070】
図２２～３３は、ポンプ（第３の命令制御）のストレインに基づく（またはストレインレートに基づく）アルゴリズム的制御に関係する。心臓のネイティブポンプ機能がほとんど存在しない停止した心臓の場合、ストレイン／ストレインレートを使用してポンプ機能を作成できることに留意されたい。あるいは、心臓がそのネイティブのポンプ機能をある程度保持している状況では、ストレイン／ストレインレートを使用して心臓のポンプ機能を増強することができる。ストレイン／ストレインレートは、心臓のポンプ機能を独立して制御する手段であってもよいし、流量に基づく制御などの他の命令制御と併せて動作してもよい。
【0071】
図２２は、プローブを用いて患者の身体全体にわたって測定された、または循環システムから測定された目標ストレインプロファイル（第３の命令制御に関する）を計算するための変数を列挙するために使用される表（表６）を示す。瞬時のストレインプロファイルを導出するために使用される式は次のとおりである。
【0072】
【数6】
【0073】
ここで、ε（ｔ）は心臓（左心室など）の一部の目標縦方向ストレインプロファイル、εmaxは特定の心臓直径（たとえばＤED）の最大ストレイン、ｔは時間、ｆは作動速度である。
【0074】
ストレインは、以下の式を使用してベースラインに対するパーセンテージとして計算することもできる。
【0075】
【数7】
【0076】
ここで、％ε（t）は、心臓（左心室など）の一部のベースラインに関するパーセンテージとしての目標縦方向ストレインプロファイルであり、ｔは時間であり、ｆは作動率である。
【0077】
図２３は、Ｅｑ．６を使用して、３５～１４０ｍｍ（直径の５ｍｍ増分に対して示される曲線）の拡張末期の直径心臓サイズの目標ストレインプロファイルを示す。図２４は、（平均±標準偏差）として表される、３５～１４０ｍｍの範囲内の選択されたいくつかの拡張末期の直径心臓サイズの目標ストレインプロファイルを示す。図２５は、（Ｅｑ．７を使用して）ベースライン生理学に対してプロットした、３５～１４０ｍｍの拡張末期の直径心臓サイズ（直径の５ｍｍ増分に対して示される曲線）の目標ストレインプロファイルを示す。図２６は、（平均±標準偏差）として表され、ベースライン生理学に対してプロットされた、３５～１４０ｍｍの範囲内の選択されたいくつかの拡張末期直径心臓サイズについてのストレインプロファイルを示す。
【0078】
図２７は、本開示の一実施の形態による、数値適合方程式を使用して、変化するサイズ心臓に対してプロットされたピーク歪みの大きさの実験平均のグラフを示す。図２８は、本開示の一実施の形態による、（数値適合方程式を使用した）様々な心臓サイズに対してプロットされたピーク収縮期のストレインレートの大きさの実験平均のグラフを示す。
【0079】
図２９は、（ストレインに基づく第３の命令制御に代わるものとして）プローブを用いて患者の身体全体にわたって測定された、または循環システムから測定された目標ストレインレートプロファイルを計算するための変数を列挙するために使用される表（表７）を示す。瞬時ストレインプロファイルを導出するために使用される式は次のとおりである。
【0080】
【数8】
【0081】
ここで、ε’（ｔ）は、心臓の一部（左心室など）の目標縦方向ストレインレートプロファイルであり、ε’maxは、特定の心臓直径（ＤEDなど）の最大ストレインレートであり、ｔは時間であり、ｆは作動率である。
【0082】
図３０は、３５～１４０ｍｍの拡張末期の直径心臓サイズの目標ストレインレートプロファイルを示す。図３１は、（平均±標準偏差）として表される、３５～１４０ｍｍの範囲内の選択されたいくつかの拡張末期の直径心臓サイズの目標ストレインレートプロファイルを示す。
【0083】
ストレインレートは、以下の式を使用してベースラインに対するパーセンテージとして計算することもできる。
【0084】
【数9】
【0085】
ここで、％ε’（ｔ）は、心臓（左心室など）の一部のベースラインに対するパーセンテージとしての目標縦方向ストレインレートプロファイルであり、ｔは時間であり、ｆは作動速度である。
【0086】
図３２は、ベースライン生理学に対してプロットされた、３５～１４０ｍｍの拡張末期直径心臓サイズ（直径の５ｍｍ増分に対して示される曲線）に対する目標ストレインレートプロファイルを示す。図３３は、（平均±標準偏差）として表され、ベースラインの生理学に対してプロットされた、３５～１４０ｍｍの範囲内の選択されたいくつかの拡張末期の直径の心臓サイズのための目標ストレインレートロファイルを示す。
【0087】
図３４～３６は、第４の命令制御、つまり、機械的同期アルゴリズムに関係する。具体的には、図３４は、デバイス圧力波形と拍動する心臓からの生理的な波形との間のより高い変動性を検出するためのスキームを示しており、なぜなら、これらの２つの波形は、機械的同期アルゴリズムの機能について比較されるからである。２つの波形間の調整指数（ＣＩ）は、次のように計算できる。
【0088】
【数10】
【0089】
ここで、ｄiは、１つのデバイスの圧力サイクルにおけるピーク心臓信号（生理的な波形）とデバイス圧力波形との間の時間遅延である。バーｄはＮサイクル数にわたる平均遅延であり、Ｎは記録の連続サイクル数（たとえば、Ｎは３より大きい任意の数にすることができるが、Ｎ＞１０またはその他の任意の数を推奨し、Ｎの増加によって精度が高まる）である。調整指数（ＣＩ）は、基本的にピーク間の遅延の標準偏差である。
【0090】
図３５は、機械的同期性アルゴリズムの一部として、心室捕捉のロスを特徴とするサイクルの識別を示す。心室捕捉のロスは、心臓信号からのピークの数が１を超え（Ｈ１およびＨ２など）、隣接する２つのピーク間の時間がデバイス圧力サイクルの長さの特定の割合を超える場合に発生し、特定の割合はサイクルの長さのたとえば１０％より大きい値であり、周期の長さが短いほど同期性が高いことを示す。
【0091】
図３６は、本開示の一実施の形態による、機械的同期性アルゴリズムを持つデバイス制御の複合フローチャートを示す。生理的な波形およびデバイス圧力波形は３６０５で比較され、ピークのタイミングの差が３６１０で分析される（図３４に示すように）。３６２５で、各生理的なピークが１サイクルでデバイス圧力ピークと一致すると判定された場合、一致（またはその欠如）が複数のサイクルにわたって（３６２０で）評価される。繰り返されるサイクルにわたってピーク不一致間のより高い変動性が見られる場合、３６４５で、機械的デバイスのピークタイミングが調整される、機械的ペーシングレートが調整される、またはデバイスのピーク圧力が調整されるなどの修正措置が取られる。３６４０でこれらの是正措置の１つまたは複数が機械的同期を理想化する場合、デバイス固有の圧力波形が（３６３０で）達成される。機械的同期が理想化されていない場合、３６４５での調整が繰り返される。図３５に関して説明したように、心室捕捉のロスは３６２５で検出でき、３６４５で説明した是正措置のいずれかを実行することで修正できることに留意されたい。
【0092】
図３７～３９は、心臓障害の様々な程度に従って目標とすることができる、ピーク動脈（大動脈など）の流量／圧力増大に関する心臓デバイスサポートの有効性を示す。これらの３つの図には、（ベースライン大動脈流のパーセンテージとして）サポート前の大動脈流を示すｘ軸がある。ｘ軸の左端は、大動脈の流量が０であることを示しており、つまり、心臓が停止し、まったくポンプできないことを示している。ｘ軸の右端では、大動脈の流量がベースライン容量の１００％に回復しており、つまり、デバイスのサポートにより、心臓のベースライン機能が回復している。
【0093】
具体的には、図３７は、第１の命令制御のための心臓機能の様々な程度に作用する関連するポンプを使用して、サポート前の値に対するピーク大動脈流の予想されるデバイス増加（実線で示されるようにパーセンテージ）を示す。通常の心臓機能（ｘ軸の右端）の条件では、増強はほとんどなく、実際、デバイスは通常以上の流量を改善できないため、大動脈の流量は実際にはベースラインを下回る可能性がある。通常のベースライン機能の約６０％（または他の所定のしきい値のパーセンテージ）で、デバイスは大動脈の流量を大幅に増強し始め、心臓機能が低下し続けるにつれて大幅に上昇することに留意されたい。心臓機能が２０％（または他の所定のしきい値のパーセンテージ）を下回ると、大動脈流の増強が指数関数的に上昇する。目標のピーク大動脈流量を表す破線の曲線は、ｘ軸の左端でサポート前の大動脈流量の０点に接触し、これは完全な心臓停止になる。そのようなデバイスによって生成される目標ピーク大動脈流量は、停止中は約８０～９０％（または他の所定のしきい値のパーセンテージ）であることに留意されたい。これらの曲線は特に、デバイスサポートが実質的な機能を備えた心臓を支援している「ウィーニング」時に、ターゲットの制御プロファイルを血行力学の結果と相関させてデバイスが実際に心臓を支援することを確実にするために、さらに修正する必要があることを示している。
【0094】
図３８は、既存の関連するデバイスを使用して、サポート前の値に対するピーク大動脈圧力のデバイス増強（実線）の予想パーセンテージを示す。大動脈圧力増大の程度は、第２の命令制御のための心臓障害の様々な程度に関して「目標」とすることができる。ベースラインのパーセンテージとしてのサポート前の大動脈の流量がｘ軸または水平軸に沿って表示されることに留意されたい。通常の心臓機能（ｘ軸の右端）の状態では、増強はほとんどなく、実際、デバイスは通常よりも流量を改善できないため、大動脈の流量は実際にはベースラインを下回る可能性がある。約６０％（または他の所定のしきい値のパーセンテージ）の通常の機能で、これらのデバイスは大動脈の流量を大幅に増強し始め、心臓機能が低下し続けるにつれて大幅に上昇することに留意されたい。心臓機能が２０％（または他の所定のしきい値のパーセンテージ）を下回ると、大動脈圧の増加が指数関数的に上昇する。収縮期圧力を表す破線の曲線は、ｘ軸の左端の０点に接触し、これは完全な心臓停止になる。そのようなデバイスによって生成される目標収縮期圧力は、停止中は約７０％（または他の所定のしきい値のパーセンテージ）であることに留意されたい。これらの曲線は特に、デバイスサポートが実質的な機能を備えた心臓を支援する「ウィーニング」時に、ターゲット制御プロファイルは、デバイスが実際に心臓を支援していることを確実にするために血行力学の結果と相関するため、さらに修正する必要があることを示している。
【0095】
図３９は、既存の心臓サポートデバイスを使用した場合のサポート前の値に対する心臓ストレインのピーク値の予想されるパーセントデバイス増強（実線）を示す。ピークＬＶストレインの程度は、第３の命令制御のために、心臓障害のさまざまな程度に関して「目標とする」ことができる。ベースラインのパーセンテージとしてのサポート前の大動脈の流量がｘ軸または水平軸に沿って表示されることに留意されたい。通常の心臓機能（ｘ軸の右端）の状態では、増強はほとんどなく、実際、デバイスは通常よりも流量を改善できないため、大動脈の流量は実際にはベースラインを下回る可能性がある。約６０％（または他の所定のしきい値のパーセンテージ）の通常の機能で、これらのデバイスは大動脈の流量を増強し始め、心臓機能が低下し続けるにつれて大幅に上昇することに留意されたい。心臓機能がたとえば２０％という特定の所定のパーセンテージを下回ると、大動脈流の増強が指数関数的に上昇する。ピークＬＶストレインを表す破線の曲線は、左端でｘ軸の０ポイントに接触し、これは心臓の完全停止である。このようなデバイスによって生成される目標ピークＬＶストレインは、停止中のベースラインの約９５～１１０％であることに留意されたい。これらの曲線は特に、デバイスサポートが実質的な機能を伴う心臓を支援している「ウィーニング」時に、目標制御プロファイルが確血行力学の結果と相関するため、デバイスが実際に心臓を支援していることことを確実にするために、さらなる修正が必要であることを示している。
【0096】
上述の明細書において、本開示の実施は、その特定の例示的な実施を参照して説明されてきた。以下の特許請求の範囲に記載された本開示の実施のより広い精神および範囲から逸脱することなく、様々な修正を行うことができることは明らかであろう。したがって、明細書および図面は、限定的な意味ではなく、例示的な意味で見なされるべきである。さらに、「上」、「下」などの方向の用語は、本開示の範囲を任意の固定方向に限定するものではなく、方向のさまざまな順列および組み合わせを包含する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【国際調査報告】