特表 2023-544790 縮合環ジイミド誘導体、その製造方法と使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-25

(54)【発明の名称】縮合環ジイミド誘導体、その製造方法と使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 221/14 20060101AFI20231018BHJP

   C07D 209/48 20060101ALI20231018BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20231018BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231018BHJP

   A61K 31/473 20060101ALI20231018BHJP

   A61K 31/403 20060101ALI20231018BHJP

   A61K 31/4355 20060101ALI20231018BHJP

【ＦＩ】

C07D221/14 CSP

C07D209/48

C07D491/048

A61P35/00

A61K31/473

A61K31/403

A61K31/4355

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023521175

(86)(22)【出願日】2021-09-28

(85)【翻訳文提出日】2023-04-05

(86)【国際出願番号】 CN2021121330

(87)【国際公開番号】W WO2022073445

(87)【国際公開日】2022-04-14

(31)【優先権主張番号】202011076343.8

(32)【優先日】2020-10-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520253328

【氏名又は名称】湘北威爾曼制薬股▲ふん▼有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】521387844

【氏名又は名称】広州新創意生物医薬有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】521387833

【氏名又は名称】広州新創憶薬物臨床研究有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】522166286

【氏名又は名称】広州新創翼有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】519144509

【氏名又は名称】南京康福順薬業有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＮＡＮＪＩＮＧ ＫＡＮＧＦＵＳＨＵＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】Ｅ３ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ｎｏ．９，Ｗｅｉｄｉ Ｒｏａｄ，Ｘｉａｎｌｉｎ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｑｉｘｉａ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ Ｎａｎｊｉｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２１００４６，Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】孫天宇

(72)【発明者】

【氏名】儲結根

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA02

4C050AA08

4C050BB07

4C050CC16

4C050EE01

4C050FF01

4C050GG03

4C050HH01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC27

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、式Ｉで示される化学構造を有する縮合環ジイミド誘導体を提供する。本発明は、その製造方法をさらに提供する。本発明の縮合環ジイミド誘導体は、優れた抗腫瘍活性を有し、様々ながん細胞に対する抗増殖活性が類似化合物より著しく優れている。
【化１】

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉで示される縮合環ジイミド誘導体。

【化1】

（式Ｉにおいて、
Ａは、２－３個の原子を介してジイミドと縮合する縮合環であり、Ａは、任意に置換されていてもよく、
ｍ又はｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３は、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選ばれるものであり、Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３が窒素又は硫黄である場合、Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３は、任意に置換されていてもよく、Ｒ_１とＲ_２とが任意に一緒になって環を形成してもよい。）

【請求項2】

式Ｉにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３が窒素である場合、Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３は、任意に置換されていてもよい、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項3】

式Ｉにおいて、Ａは、共役不飽和構造を有する縮合環である、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項4】

式Ｉにおいて、Ａは、二環縮合環、三環縮合環、四環縮合環又は五環縮合環である、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項5】

式Ｉにおいて、Ａは、炭素環と炭素環とが形成した縮合環、又は炭素環とヘテロ環とが形成した縮合環である、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項6】

式Ｉにおいて、Ａは、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、ナフタセン、クリセン、ピレン、ペリレン、キノリル、アクリジン、ピロロピリジン、ピリドカルバゾール、ナフト［１，２－ｂ］フリル、ベンゾイミダゾール又はベンゾイミダゾール［１，２－Ｃ］キノリルからなる群から選ばれるものである、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項7】

式Ｉにおいて、Ａは、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、ピレン、ペリレン又はナフト［１，２－ｂ］フリルからなる群から選ばれるものである、請求項６に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項8】

式Ｉにおいて、Ａは、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、イミノ基、３級アミノ基又はハロゲンで置換される、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項9】

式Ｉにおいて、Ａは、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、イミノ基、３級アミノ基又はハロゲンで置換される、請求項８に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項10】

式Ｉにおいて、ｍ又はｎは、１、２、３、４、５又は６である、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項11】

式Ｉにおいて、Ｒ_１又は／及びＲ_２は、酸素又は硫黄である、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項12】

式Ｉにおいて、Ｒ_１又は／及びＲ_２は、窒素である、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項13】

式Ｉにおいて、Ｒ_１又は／及びＲ_２は、アルキル基、アルコキシ基、イミノ基、３級アミノ基、ニトロ基又はニトロソ基で置換される、請求項１２に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項14】

式Ｉにおいて、Ｒ_１又は／及びＲ_２は、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、イミノ基、３級アミノ基、ニトロ基又はニトロソ基で置換される、請求項１２に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項15】

式Ｉにおいて、Ｒ_１は、アルキル基、アルコキシ基、３級アミノ基又はニトロ基で置換される、請求項１２に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項16】

式Ｉにおいて、Ｒ_２は、アルキル基又はアルコキシ基で置換される、請求項１２に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項17】

式Ｉにおいて、Ｒ_１とＲ_２は、窒素であり、且つＲ_１とＲ_２とが一緒になって環を形成する、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項18】

式Ｉにおいて、Ｒ_１とＲ_２とが一緒になって六員環を形成する、請求項１７に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項19】

式Ｉにおいて、Ｒ_３は、酸素又は硫黄である、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項20】

式Ｉにおいて、Ｒ_３は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基又はニトロソ基で置換される、請求項１９に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項21】

式Ｉにおいて、Ｒ_３は、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ハロＣ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ニトロ基又はニトロソ基で置換される、請求項１９に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項22】

式Ｉにおいて、Ｒ_３は、窒素である、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項23】

式Ｉにおいて、Ｒ_３は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基、又はニトロソ基からなる群から選ばれる基で一置換又は二置換される、請求項２２に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項24】

式Ｉにおいて、Ｒ_３は、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ハロＣ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ニトロ基、又はニトロソ基からなる群から選ばれる二つの同一又は異なる基で二置換される、請求項２２に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項25】

【化2】

上記反応式に従って、式Ｉ－Ｍ７化合物と式Ｉ－Ｍ８化合物とを反応させて式Ｉ化合物を生成することを含み、ここで、反応式におけるＡ、ｍ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２とＲ_３は、請求項１－２４のいずれか１項に記載の通りである、式Ｉで示される縮合環ジイミド誘導体の製造方法。

【請求項26】

式Ｉ－Ｍ７化合物と式Ｉ－Ｍ８化合物とが、塩基の存在下で反応を行う、請求項２５に記載の製造方法。

【請求項27】

式Ｉ－Ｍ７化合物は、次の方法により製造し、即ち、

【化3】

上記反応式に従って、まず、式Ｉ－Ｍ４化合物と式Ｉ－Ｍ５化合物とを反応させて式Ｉ－Ｍ６化合物を生成し、更に酸の存在下でＩ－Ｍ６を処理してＩ－Ｍ７を得ることであり、反応式におけるＡ、ｍ、ｎ、Ｒ_１とＲ_２は、請求項１－２４のいずれか１項に記載の通りである、請求項２５に記載の製造方法。

【請求項28】

式Ｉ－Ｍ４化合物は、次の方法により製造し、即ち、

【化4】

上記反応式に従って、まず、式Ｉ－Ｍ１化合物と式Ｉ－Ｍ２化合物とを反応させて式Ｉ－Ｍ３化合物を生成し、次に式Ｉ－Ｍ３化合物を水素化して式Ｉ－Ｍ４化合物を得ることであり、反応式におけるＸは、ハロゲンであり、ｍ、ｎ、Ｒ_１とＲ_２は、請求項１－２４のいずれか１項に記載の通りである、請求項２７に記載の製造方法。

【請求項29】

細胞増殖性疾患を治療するための薬物の製造における、請求項１－２４のいずれか１項に記載の縮合環ジイミド誘導体の使用。

【請求項30】

前記細胞増殖性疾患は、がんである、請求項２９に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、縮合環ジイミド誘導体、その製造方法と使用に関し、薬物化学分野に属する。

【背景技術】

【0002】

ジイミド系化合物は、薬物化学分野における重要な物質の一つであり、多くの注目の薬理活性を有する。

【0003】

ジイミドと幾つかの縮合環がさらに縮合した後、独自の平面構造を形成し、分子体積を格段に小さくし、そしてＤＮＡ二本鎖の塩基対の間に埋め込み、ＤＮＡ二重らせん融解を引き起こすことができるため、細胞増殖性疾患、例えばがんなどに対して特別な応用価値がある。ジイミドと縮合する縮合環は、共役不飽和構造を有する様々な縮合環であってもよく、炭素環又はヘテロ環、例えばナフタレン、アントラセン、ピリドカルバゾールなどであってもよく、これらの構造を有する化合物の多くについて、抗腫瘍活性が報告されているが、臨床段階に入る化合物は少ない。

【0004】

アモナフィドは、その代表的な化合物の一つであり、その分子構造において、ナフタレン環とジイミド環とが縮合して平面構造を形成し、結腸がん、肺がん、胃がん、食道がん、白血病などの様々ながん細胞に対して細胞毒活性を有することが報告されている。Ａｎｔｉｓｏｍａ社は、アモナフィドを第ＩＩＩ相臨床に進めて急性骨髄性白血病の治療に用いているが、結果的には奏効率が不良であったため開発を中止した。

【化1】

【0005】

現在、業界では、より優れた潜在活性薬が得られるように、他の縮合環ジイミド系化合物が研究されているが、アモナフィドよりも強い活性を有する化合物を探すことは依然として難しい。

【発明の概要】

【0006】

本発明は、より優れた特性を有する縮合環ジイミド系化合物を提供することを目的とする。

【0007】

第一の態様によれば、本発明は、式Ｉで示される縮合環ジイミド構造を有する化合物を提供し、

【化2】

式Ｉにおいて、

【0008】

Ａは、２－３個の原子を介してジイミドと縮合する縮合環であり、Ａは、任意に置換されていてもよく；

【0009】

ｍ又はｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり；

【0010】

Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３は、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選ばれるものであり、Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３が窒素又は硫黄である場合、Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３は、任意に置換されていてもよく、Ｒ_１とＲ_２とが任意に一緒になって環を形成してもよい。

【0011】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３が窒素である場合、Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３は、任意にさらに置換されていてもよい。

【0012】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３が硫黄である場合、Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３は、任意にオキソによってスルフォン又はスルホキシドを形成してもよい。

【0013】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ａは、共役不飽和構造を有する縮合環である。

【0014】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ａは、炭素環と炭素環とが形成した縮合環、又は炭素環とヘテロ環とが形成した縮合環である。

【0015】

幾つかの例では、Ａは、２－３個の原子を介してジイミドと縮合して平面構造を形成する。好ましくは、Ａは、２－３個の炭素原子を介してジイミドと縮合して平面構造を形成する。

【0016】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ａは、二環縮合環、三環縮合環、四環縮合環又は五環縮合環である。

【0017】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ａは、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、ナフタセン、クリセン、ピレン、ペリレン、キノリル、アクリジン、ピロロピリジン、ピリドカルバゾール、ナフト［１，２－ｂ］フリル、ベンゾイミダゾール、又はベンゾイミダゾール［１，２－Ｃ］キノリルからなる群から選ばれるものである。好ましくは、Ａは、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、ピレン、ペリレン、又はナフト［１，２－ｂ］フリルからなる群から選ばれるものである。

【0018】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ａは、任意にアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、イミノ基、３級アミノ基、又はハロゲンからなる群から選ばれる基で置換されていてもよく、ここで、置換基のうちのアルキル基とアルコキシ基は、任意に水酸基又はハロゲンで更に置換されていてもよい。好ましくは、Ａは、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、イミノ基、３級アミノ基、又はハロゲンからなる群から選ばれる基で置換される。

【0019】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、ｍ又はｎは、１、２、３、４、５又は６である。

【0020】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ｒ_１及びＲ_２は、酸素又は硫黄である。

【0021】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ｒ_１及び／又はＲ_２は、窒素である。

【0022】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ｒ_１及びＲ_２は、窒素である。

【0023】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ｒ_１及び／又はＲ_２は、窒素であり、且つＲ_１及び／又はＲ_２は、アルキル基、アルコキシ基、イミノ基、３級アミノ基、ニトロ基、又はニトロソ基からなる群から選ばれる基で置換されており、ここで、置換基のうちのアルキル基とアルコキシ基は、任意に水酸基又はハロゲンで更に置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ_１及び／又はＲ_２は、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、イミノ基、３級アミノ基、ニトロ基、又はニトロソ基からなる群から選ばれる基で置換される。

【0024】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ｒ_１は、窒素であり、且つ、アルキル基、アルコキシ基、３級アミノ基、ニトロ基からなる群から選ばれる基で置換される。好ましくは、Ｒ_１は、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、３級アミノ基、ニトロ基からなる群から選ばれる基で置換される。

【0025】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ｒ_２は、窒素であり、且つ、アルキル基、アルコキシ基からなる群から選ばれる基で置換される。好ましくは、Ｒ_２は、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基からなる群から選ばれる基で置換される。

【0026】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ｒ_１とＲ_２とが一緒になって環を形成する。好ましくは、Ｒ_１とＲ_２とが一緒になって六員環を形成する。

【0027】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ｒ_３は、酸素又は硫黄であり、且つＲ_３は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基、又はニトロソ基からなる群から選ばれる基で置換されており、ここで、置換基のうちのアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基は、任意に水酸基又はハロゲンで更に置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ_３は、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ハロＣ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ニトロ基、又はニトロソ基からなる群から選ばれる基で置換される。

【0028】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ｒ_３は、窒素であり、且つＲ_３は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基、ニトロソ基からなる群から選ばれる基で一置換又は二置換される。好ましくは、Ｒ_３は、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ハロＣ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ニトロ基、ニトロソ基からなる群から選ばれる基で一置換又は二置換される。

【0029】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ｒ_３は、窒素であり、且つＲ_３は、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ハロＣ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ニトロ基、ニトロソ基からなる群から選ばれる二つの同一又は異なる基で二置換される。

【0030】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、いずれも窒素である。好ましくは、Ｒ_３は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基、ニトロソ基からなる群から選ばれる基で一置換又は二置換される。好ましくは、Ｒ_３は、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ハロＣ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ニトロ基、ニトロソ基からなる群から選ばれる基で一置換又は二置換される。Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３がいずれも窒素であり、且つＲ_３が一置換又は二置換される場合、幾つかの好ましい式Ｉ化合物は、より優れた特性、例えばより強い活性を有する。

【0031】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、いずれも窒素である。好ましくは、Ｒ_３は、Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ハロＣ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ニトロ基、ニトロソ基からなる群から選ばれる二つの同一又は異なる基で二置換される。Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３が窒素で、且つＲ_３が二置換される場合、幾つかの好ましい式Ｉ化合物は、より優れた特性、例えばより強い活性を有する。

【0032】

幾つかの例では、前記式Ｉにおいて、上記のＣ１－Ｃ５アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基などが挙げられ、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

【0033】

第二の態様によれば、本発明は、

【化3】

【0034】

Ｉ－Ｍ７とＩ－Ｍ８とを反応させてＩを生成することを含む式Ｉ化合物の製造方法を提供し、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は前述の通りである。

【0035】

幾つかの例では、Ｉ－Ｍ７とＩ－Ｍ８との反応は、塩基の存在下で行う。

【0036】

幾つかの例では、上記塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸ナトリウムからなる群から選ばれるものである。

【0037】

式Ｉ－Ｍ７化合物と式Ｉ－Ｍ８化合物は、市販品として入手してもよいし、化学合成により得てもよい。

【0038】

幾つかの例では、上記Ｉ－Ｍ７は、以下の方法により製造することができる：

【化4】

【0039】

まず、Ｉ－Ｍ４とＩ－Ｍ５とを反応させてＩ－Ｍ６を生成し、更に酸の存在下でＩ－Ｍ６を処理してＩ－Ｍ７を得て、ここで、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２は、前述の通りである。

【0040】

式Ｉ－Ｍ４化合物は、市販品として入手してもよいし、化学合成により得てもよい。

【0041】

幾つかの例では、上記Ｉ－Ｍ４は、以下の方法により製造することができる：

【化5】

【0042】

まず、Ｉ－Ｍ１とＩ－Ｍ２とを反応させてＩ－Ｍ３を生成し、更にＩ－Ｍ３を水素化してＩ－Ｍ４を得て、ここで、Ｘは、ハロゲンであり、ｍ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２は、前述の通りである。

【0043】

第三の態様によれば、本発明は、細胞増殖性疾患を治療するための薬物の製造における、前述した式Ｉ化合物の使用を提供する。

【0044】

幾つかの例では、上記細胞増殖性疾患は、がんである。

【0045】

第四の態様によれば、本発明は、前述した式Ｉ化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む細胞増殖性疾患を治療するための方法を提供する。

【0046】

幾つかの例では、上記細胞増殖性疾患は、がんである。

【発明の効果】

【0047】

本発明による縮合環ジイミド誘導体は、新規な化合物の一つであり、研究によれば、それは優れた抗腫瘍活性を有し、ヒト結腸がん細胞、肺がん細胞、白血病細胞に対していずれも顕著な阻害作用を有し、抗腫瘍活性は類似化合物より明らかに優れ、広い応用将来性を有することを発見した。

【発明を実施するための形態】

【0048】

以下、実施例を用いて本発明をさらに説明し、幾つかの好ましい化合物を例示する。なお、実施例は、本発明の化合物及び技術的効果を限定するものではない。

【0049】

実施例１：化合物Ｉ－０１

【0050】

反応式：

【化6】

【0051】

反応式に従って化合物Ｉ－０１を製造し、具体的には、以下の通りである：

【0052】

１．１ 中間体Ｉ－０１－Ｍ３の製造：化合物Ｉ－０１－Ｍ２（３．２０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ ＤＭＦに溶解させ、そして混合液にＫ_２ＣＯ_３（４．１６ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３．００ｇ，２０ｍｍｏｌ）と化合物Ｉ－０１－Ｍ１（５．７０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を順次添加し、３０℃で一晩反応させた。反応終了後、反応液に純水（１２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１８０ｍｌ）で３回抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って精製して中間体Ｉ－０１－Ｍ３（４．４６ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を得た。収率は６１％であった。

【0053】

１．２ 中間体Ｉ－０１－Ｍ４の製造：中間体Ｉ－０１－Ｍ３（４．４６ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、常圧で一晩反応させ、珪藻土で濾過し、母液を濃縮し、無色油状物中間体Ｉ－０１－Ｍ４（２．８０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を得た。収率は９９．２％であった。

【0054】

１．３ 中間体Ｉ－０１－Ｍ６の製造：反応フラスコに中間体Ｉ－０１－Ｍ４（２．８０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）、エタノール（５５ｍｌ）、化合物Ｉ－０１－Ｍ５（２．４０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を順次添加し、８０℃まで加熱して２時間反応させ、冷却し、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って精製して中間体Ｉ－０１－Ｍ６（３．６６ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を得た。収率は７３．６％であった。

【0055】

１．４ 中間体Ｉ－０１－Ｍ７の製造：中間体Ｉ－０１－Ｍ６（３．６６ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を４％塩化水素酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）に溶解させ、室温で一晩反応させ、ろ過し、乾燥し、中間体Ｉ－０１－Ｍ７（２．５８ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を得た。収率は９３．３％であった。

【0056】

１．５ 化合物Ｉ－０１の合成：反応フラスコに化合物Ｉ－０１－Ｍ８（２．５０ｇ，９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２７ｍｌ）、トリエチルアミン（２．０２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を順次添加し、０℃まで冷却し、中間体Ｉ－０１－Ｍ７（２．５８ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、０℃で一晩反応させ、水（１５ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って精製して化合物Ｉ－０１（２．０７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を得た。収率は５５．４％であった。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．３８－１．５２（４Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．１８（４Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ）．

【0057】

実施例２：化合物Ｉ－０２

【化7】

【0058】

実施例１の方法を参照して化合物Ｉ－０２を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．３３－１．４８（４Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．１２（４Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ）．

【0059】

実施例３：化合物Ｉ－０３

【化8】

【0060】

反応式に従って化合物Ｉ－０３を製造し、具体的には、以下の通りである：

【0061】

３．１ 中間体Ｉ－０３－Ｍ３の合成：化合物Ｉ－０３－Ｍ２（２．９２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ ＤＭＦに溶解させ、そして混合液にＫ_２ＣＯ_３（４．１６ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３．００ｇ，２０ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ－０３－Ｍ１（５．１４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を順次添加し、３０℃で一晩反応させた。反応終了後、反応液に純水（１２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１８０ｍｌ）で３回抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って精製して中間体Ｉ－０３－Ｍ３（３．７５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を得た。収率は５８％であった。

【0062】

３．２ 中間体Ｉ－０３－Ｍ４の合成：中間体Ｉ－０３－Ｍ３（３．７５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、常圧で一晩反応させ、珪藻土で濾過し、母液を濃縮し、無色油状物中間体Ｉ－０３－Ｍ４（２．１９ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を得た。収率は１００％であった。

【0063】

３．３ 中間体Ｉ－０３－Ｍ６の合成：反応フラスコに中間体Ｉ－０３－Ｍ４（２．１９ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍｌ）、化合物Ｉ－０３－Ｍ５（２．８２ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を順次添加し、８０℃まで加熱して２時間反応させ、冷却し、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って精製して中間体Ｉ－０３－Ｍ６（３．８５ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を得た。収率は８０．２％であった。

【0064】

３．４ 中間体Ｉ－０３－Ｍ７の合成：中間体Ｉ－０３－Ｍ６（３．８５ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を４％塩化水素酢酸エチル溶液（６０ｍｌ）に溶解させ、室温で一晩反応させ、ろ過し、乾燥して中間体Ｉ－０３－Ｍ７（２．８０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を得た。収率は９５．７％であった。

【0065】

３．５ 化合物Ｉ－０３の合成：反応フラスコに化合物Ｉ－０３－Ｍ８（２．７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３５ｍｌ）、トリエチルアミン（２．０２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を順次添加し、０℃まで冷却し、中間体Ｉ－０３－Ｍ７（２．８０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、０℃で一晩反応させ、水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って精製して化合物Ｉ－０３（２．６０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を得た。収率は６５．２％であった。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．

【0066】

実施例４：化合物Ｉ－０４

【化9】

【0067】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－０４を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．３７－１．５３（４Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ）．

【0068】

実施例５：化合物Ｉ－０５

【化10】

【0069】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－０５を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．４２－１．５３（４Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９２（６Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ）．

【0070】

実施例６：化合物Ｉ－０６

【化11】

【0071】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－０６を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．８３（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．９１（６Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ）．

【0072】

実施例７：化合物Ｉ－０７

【化12】

【0073】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－０７を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４５－１．７５（６Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２５－３．３８（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．

【0074】

実施例８：化合物Ｉ－０８

【0075】

【化13】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－０８を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：２．６３（６Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．７３（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．

【0076】

実施例９：化合物Ｉ－９

【化14】

【0077】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－０９を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．２５－１．３０（４Ｈ，ｍ），１．４５－１．５３（４Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６８（６Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．

【0078】

実施例１０：化合物Ｉ－１０

【化15】

【0079】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－１０を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６８（６Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ）．

【0080】

実施例１１：化合物Ｉ－１１

【化16】

【0081】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－１１を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：１．４２－１．５３（４Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ）．

【0082】

実施例１２：化合物Ｉ－１２

【化17】

【0083】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－１２を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），７．５２－７．６５（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ）．

【0084】

実施例１３：化合物Ｉ－１３

【化18】

【0085】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－１３を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．４３－１．５５（４Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ）．

【0086】

実施例１４：化合物Ｉ－１４

【化19】

【0087】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－１４を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：２．４３（６Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．７２－２．８３（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｍ），７．６８－７．７８（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ）．

【0088】

実施例１５：化合物Ｉ－１５

【化20】

【0089】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－１５を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．７２－２．８３（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｍ），７．６５－７．７２（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ）．

【0090】

実施例１６：化合物Ｉ－１６

【化21】

【0091】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－１６を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．４２－１．５８（４Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７３－７．８２（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ）．

【0092】

実施例１７：化合物Ｉ－１７

【化22】

【0093】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－１７を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．２５－１．５８（８Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．０２－８．１２（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ）．

【0094】

実施例１８：化合物Ｉ－１８

【化23】

【0095】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－１８を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６９（２Ｈ，ｍ），２．４５－２．７６（６Ｈ，ｍ），３．０１－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３２－７．４５（３Ｈ，ｍ），７．８０－７．８８（４Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．

【0096】

実施例１９：化合物Ｉ－１９

【化24】

【0097】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－１９を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３－１．５５（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ）．

【0098】

実施例２０：化合物Ｉ－２０

【化25】

【0099】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－２０を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：１．４９－１．５８（４Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ）３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５５（３Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ）．

【0100】

実施例２１：化合物Ｉ－２１

【化26】

【0101】

実施例３の方法を参照して化合物Ｉ－２１を得た。生成物の同定：¹Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：２．６８（２Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ）．

【0102】

実施例２２：式Ｉ化合物の抗腫瘍活性の検討

【0103】

試験目的：複数種類の腫瘍細胞に対する本発明の化合物の抗増殖活性を試験する。

【0104】

試験化合物：本発明の化合物Ｉ－０１、Ｉ－０２、Ｉ－０３、Ｉ－０４、Ｉ－０５、Ｉ－０８、Ｉ－１０、Ｉ－１２、Ｉ－１５、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－２０；陽性薬物アモナフィド；及び比較化合物１ｄ、１。そのうち、化合物１ｄは、文献Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１０，５（２）：ｐ ４１－４７）に記載されている「１ｄ」であり、化合物１は、文献Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００５，５：ｐ １５－２２に記載されている「ｃｏｍｐｏｎｄ １」であり、両者とも文献に記載されている方法で製造したものであり、陽性薬物アモナフィドは、市販品であった。

【化27】

【0105】

試験細胞：ヒト結腸がん細胞（ＨＴ－２９、ＣＯＬＯ ２０５）、ヒト肺がん細胞（ＮＣＩ－Ｈ４６０、Ａ５４９）、ヒト白血病細胞（ＨＬ－６０、Ｕ－９３７）。

【0106】

試験方法：各腫瘍細胞を個別に操作した。細胞を３７℃で培地にて２４時間培養させて使用に供した。対数増殖期にある細胞を採取し、トリプシナーゼで処理して細胞懸濁液を調製し、細胞懸濁液を遠心させ、そして、細胞を沈殿させて少量の新鮮培地に再懸濁して予備細胞液とした。このストック液を所要の細胞濃度に希釈した。各細胞濃度を表１に示す。

【0107】

【表1】

【0108】

９６ウェルプレートを取り、ブランク対照群、細胞対照群、化合物群を設置した。ブランク対照群は、ウェル当たり１０％ＰＢＳのみを加え、細胞対照群と化合物群は、上記濃度の細胞をウェルごとに１００μＬ添加し、２００μＬの１０％ＰＢＳで充填した。プレートを細胞インキューベーターで一晩培養した。化合物群に異なる希釈濃度の各試験化合物を１００μＬ添加し、化合物の希釈濃度を表２に示す。

【0109】

【表2】

【0110】

薬注完了後、プレートをインキューベーターで９６時間培養し、ウェルごとに２２μＬのレゾアズリンナトリウム溶液（Ａｌａｒｍ ｂｌｕｅ，ＳＩＧＭＡ Ｒ７０１７）を加え、プレートをインキューベーターに入れて、再び４時間培養した。取り出した後１０秒間揺動し、５３０／５９０ｎｍで各ウェルの蛍光値を記録した。

【0111】

上記操作を３回繰り返した。

【0112】

Ｐｒｉｓｍ７ソフトウェアを用いて化合物のＩＣ_５０値を算出した。ＩＣ_５０を値の大きさによって異なるレベル、即ち、ＳＳ：＜１μＭ；Ｓ：１－５μＭ；Ａ：５－１０μＭ；Ｂ：１１－２０μＭ；Ｃ：２１－５０μＭ；Ｄ：５１－１００μＭ；Ｅ：＞１００μＭに分けた。主な結果を表３に示す：

【0113】

【表3】

【0114】

試験結果から、本発明の化合物の抗腫瘍活性は全体的に陽性薬物アモナフィドより優れていることが分かった。本発明の化合物及び類似化合物の対比から明らかなように、本発明の化合物の腫瘍細胞に対する阻害活性は、化合物１ｄ及び化合物１よりも全体的に有意に優れた。特に結腸がん細胞の場合、幾つかの好ましい化合物（例えば化合物Ｉ－０３、Ｉ－０４）の活性は、類似化合物の５０倍以上に達した。

【0115】

化合物１ｄと化合物１は、いずれもアモナフィドの構造改質物であり、アモナフィド右側のアルキルアミノ位置で改質されているが、本発明の試験の場合、その全体の抗腫瘍活性はアモナフィドほど良くない。本発明の式Ｉ化合物と化合物１ｄ及び化合物１との活性の違いは、アモナフィド右側のアルキルアミノ基改質において、ヘテロ原子（Ｒ_１）を１つ導入し、このヘテロ原子（Ｒ_１）と右側カルボニル基に結合したヘテロ原子（Ｒ_２）とを炭素鎖又は炭素環で分離することが、活性の向上に非常に重要であることを示唆している。

【0116】

以上、本発明について一般的な説明、具体的な実施形態等を用いて詳細に説明した。本発明に基づいて、当業者は本発明の精神を維持しながら、本発明に対して幾つかの修正又は改善を行うことができ、これらの修正又は改善は、いずれも本発明の保護範囲に含まれるものとする。

【手続補正書】

【提出日】2023-04-06

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉで示される縮合環ジイミド誘導体。

【化1】

（式Ｉにおいて、
Ａは、共役不飽和構造を有する縮合環であり、２－３個の原子を介してジイミドと縮合する縮合環であり、Ａは、任意に置換されていてもよく、
ｍ又はｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
Ｒ_１又はＲ_２は、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選ばれるものであり、Ｒ_３は、窒素又は硫黄からなる群から選ばれるものであり、Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３が窒素又は硫黄である場合、Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３は、任意に置換されていてもよく、Ｒ_１とＲ_２とが任意に一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３が窒素である場合、Ｒ_３は、プロピル基で一置換されるものではない。）

【請求項2】

式Ｉにおいて、Ａは、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、イミノ基、３級アミノ基又はハロゲンで置換される、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項3】

式Ｉにおいて、Ｒ_１又は／及びＲ_２は、酸素又は硫黄である、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項4】

式Ｉにおいて、Ｒ_１又は／及びＲ_２は、窒素である、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項5】

式Ｉにおいて、Ｒ_１又は／及びＲ_２は、アルキル基、アルコキシ基、イミノ基、３級アミノ基、ニトロ基又はニトロソ基で置換される、請求項４に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項6】

式Ｉにおいて、Ｒ_１とＲ_２は、窒素であり、且つＲ_１とＲ_２とが一緒になって環を形成する、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項7】

式Ｉにおいて、Ｒ_３は、硫黄である、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項8】

式Ｉにおいて、Ｒ_３は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基又はニトロソ基で置換される、請求項７に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項9】

式Ｉにおいて、Ｒ_３は、窒素である、請求項１に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項10】

式Ｉにおいて、Ｒ_３は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基、又はニトロソ基からなる群から選ばれる基で一置換又は二置換される、請求項９に記載の縮合環ジイミド誘導体。

【請求項11】

【化2】

上記反応式に従って、式Ｉ－Ｍ７化合物と式Ｉ－Ｍ８化合物とを反応させて式Ｉ化合物を生成することを含み、ここで、反応式におけるＡ、ｍ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２とＲ_３は、請求項１－１０のいずれか１項に記載の通りである、式Ｉで示される縮合環ジイミド誘導体の製造方法。

【請求項12】

式Ｉ－Ｍ７化合物は、次の方法により製造し、即ち、

【化3】

上記反応式に従って、まず、式Ｉ－Ｍ４化合物と式Ｉ－Ｍ５化合物とを反応させて式Ｉ－Ｍ６化合物を生成し、更に酸の存在下でＩ－Ｍ６を処理してＩ－Ｍ７を得ることであり、反応式におけるＡ、ｍ、ｎ、Ｒ_１とＲ_２は、請求項１－１０のいずれか１項に記載の通りである、請求項１１に記載の製造方法。

【請求項13】

式Ｉ－Ｍ４化合物は、次の方法により製造し、即ち、

【化4】

上記反応式に従って、まず、式Ｉ－Ｍ１化合物と式Ｉ－Ｍ２化合物とを反応させて式Ｉ－Ｍ３化合物を生成し、次に式Ｉ－Ｍ３化合物を水素化して式Ｉ－Ｍ４化合物を得ることであり、反応式におけるＸは、ハロゲンであり、ｍ、ｎ、Ｒ_１とＲ_２は、請求項１－１０のいずれか１項に記載の通りである、請求項１２に記載の製造方法。

【請求項14】

細胞増殖性疾患を治療するための薬物の製造における、請求項１－１０のいずれか１項に記載の縮合環ジイミド誘導体の使用。

【請求項15】

前記細胞増殖性疾患は、がんである、請求項１４に記載の使用。

【国際調査報告】