▶ インフェックス・セラピューティクス・リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-25
(54)【発明の名称】ピロール酸誘導体の合成
(51)【国際特許分類】
C07D 207/48 20060101AFI20231018BHJP
A61K 31/40 20060101ALI20231018BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20231018BHJP
【ＦＩ】
C07D207/48
A61K31/40
A61P31/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023521304
(86)(22)【出願日】2021-10-06
(85)【翻訳文提出日】2023-06-05
(86)【国際出願番号】 GB2021052580
(87)【国際公開番号】W WO2022074385
(87)【国際公開日】2022-04-14
(31)【優先権主張番号】2015885.3
(32)【優先日】2020-10-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520446089
【氏名又は名称】インフェックス・セラピューティクス・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＦＥＸ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＬＩＭＩＴＥＤ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(74)【代理人】
【識別番号】100136696
【弁理士】
【氏名又は名称】時岡 恭平
(72)【発明者】
【氏名】ウィルキンソン，アンドリュー
(72)【発明者】
【氏名】クーパー，イアン
(72)【発明者】
【氏名】オー，デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】フィンレイソン，ジョナサン
(72)【発明者】
【氏名】バント，アダム
(72)【発明者】
【氏名】カーカム，ジェイムズ
(72)【発明者】
【氏名】リス，デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】ブレーズ，ケビン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA04
4C086BC05
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB35
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、他の抗菌剤と組み合わせて、より具体的にはカルバペネムとして知られる抗菌剤のクラスと組み合わせて、細菌感染を治療するために使用することができる、化合物の合成に関する。本発明の新規な方法から得られる化合物は、酵素阻害剤であり、より具体的には、メタロ－β－ラクタマーゼ阻害剤である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物を、Ｐｄ／Ｃの存在下、式（ＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程：
【化1】
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化2】
Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ２ ＋、またはＯＳＯ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、またはＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ２は、保護基であり；
Ｒ３は、独立して、－ＣＨ２－アリール、またはｔｅｒｔ－ブチルから選択され；
各Ｒ４は、出現ごとに独立して、Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒ８ａは、ＢＦ３Ｋ、またはＢ（ＯＲ９ａ）２であり、ここで、Ｒ９ａは、出現ごとに、Ｈ、またはＣ１－４アルキルであり；または、２つのＲ９ａ置換基は、一緒になって、（ＣＲａＲｂ）ｎを形成し；または、２つのＲ９ａ置換基は、一緒になって、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒｃ）－（ＣＲａＲｂ）－Ｃ（Ｏ）－を形成し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、出現ごとに独立して、Ｈ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
ｎは、２または３であり；および、
Ａは、独立して、Ｈ、またはカチオンから選択される。］
を含む、方法。
【請求項2】
工程（ｂ）が、下記の工程：（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程：
【化3】
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基を切断して、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化4】
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成する工程：【化5】
【化6】
によって形成される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と反応させて、式（Ｘ）の化合物を形成する工程：
【化7】
（ｂ）式（Ｘ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化8】
Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ２ ＋、またはＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３から選択され；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、またはＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ２は、保護基であり；
Ｒ３は、独立して、－ＣＨ２－アリール、またはｔｅｒｔ－ブチルから選択され；
各Ｒ４は、出現ごとに独立して、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、保護基であり；
Ｒ７は、独立して、－ＯＲ７ａ、および－Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ７ａは、－Ｃ１－６アルキル、および－ＣＨ２－アリールから選択され；
Ｒ８ｂは、独立して、ＢＦ３Ｋ、またはＢ（ＯＲ９ｂ）２から選択され、ここで、各Ｒ９ｂは、Ｈであり；または、２つのＲ９ｂ置換基は、一緒になって、（ＣＲａＲｂ）ｎとなり、酸素およびホウ素原子を含む環を形成し；または、２つのＲ９ａ置換基は、一緒になって、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒｃ）－（ＣＲａＲｂ）－Ｃ（Ｏ）－となり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、出現ごとに独立して、Ｈ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
ｎは、２または３であり；および、
Ａは、独立して、Ｈ、またはカチオンから選択される。］
を含む、方法。
【請求項5】
Ｒ７が、－ＯＲ７ａであり、工程（ｂ）が、
（ｉ）式（Ｘａ）の化合物から、Ｒ７ａ置換基を切断して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程：
【化9】
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程：
【化10】
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基を切断して、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化11】
【請求項6】
Ｒ７が、－Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、工程（ｂ）が、式（ＶＩ）の化合物から、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基を切断して、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化12】
【請求項7】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基が、接触水素化によって、式（ＶＩ）の化合物から切断される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
式（ＶＩ）の化合物が、（ｉ）式（ＸＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を形成する工程：
【化13】
【請求項9】
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、（ａ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＶ）の化合物と反応させて、式（ＸＶ）の化合物を形成する工程：
【化14】
（ｂ）式（ＸＶ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化15】
Ｒ１は、独立して、Ｈ、またはＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ３は、独立して、－ＣＨ２－アリール、またはｔｅｒｔ－ブチルから選択され；
各Ｒ４は、出現ごとに独立して、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、独立して、－ＯＲ７ａ、および－Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５から選択され；および、
Ｒ７ａは、Ｃ１－６アルキル、またはＣＨ２－アリールである。］
を含む、方法。
【請求項10】
Ｒ７が、－Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、工程（ｂ）が、
（ｉ）式（ＸＶ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程：
【化16】
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基を切断して、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化17】
【化18】
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
Ｒ７が、－Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、式（ＸＩＩＩａ）の化合物が、式（ＸＶＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させる工程：【化19】
によって形成される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項12】
Ｒ７が、－ＯＲ７ａであり、工程（ｂ）が、
（ｉ）式（ＸＶｂ）の化合物から、Ｒ７ａ置換基を切断して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を形成する工程：
【化20】
（ｉｉ）式（ＸＶＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＸＶａ）の化合物を形成する工程：
【化21】
（ｉｉｉ）式（ＸＶａ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程：
【化22】
（ｉｖ）式（ＶＩ）の化合物から、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基を切断して、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化23】
【化24】
を含む、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、他の抗菌剤と組み合わせて、より具体的にはカルバペネムとして知られる抗菌剤のクラスと組み合わせて、細菌感染を治療するために使用できる化合物の合成に関する。本発明の新規な方法により得られる化合物は、酵素阻害剤であり、より具体的には、メタロ－β－ラクタマーゼ阻害剤である。
【背景技術】
【0002】
毎年、ヨーロッパ全体で、４００万人を超える人々が、医療関連の細菌感染症にかかり、約３７，０００人が死亡している（Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｎｇｌａｎｄ）。多剤耐性菌の蔓延は、患者の転帰を悪化させ、入院期間を長期化させ、コリスチンやポリミキシンＢなどの潜在的に有毒な抗菌薬と「最後の手段」の使用を余儀なくさせている。抗生物質耐性菌は、毎年１，０００万人以上の人々を死に至らしめ、これは、１００兆米ドルの経済的負担に相当する。
【0003】
臨床において、抗生物質耐性グラム陰性病原体は、肺炎、血流感染、手術部位感染、皮膚感染および軟部組織感染、および尿路感染を含む、多様な感染を引き起こす。これらの微生物に対する有効な治療選択肢は限られており、経験的な抗生物質療法は、ＥＳＫＡＰＥ病原体グループのグラム陰性菌（Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Klebsiella pneumoniae、Acinetobacter baumannii、Pseudomonas aeruginosa、およびEnterobacter species）に感染した患者では失敗することがよくある。
【0004】
２０１７年２月、世界保健機関（ＷＨＯ）は、加盟国が最も必要とする分野に研究開発を集中させるのを支援するために、病原菌の優先リストを発行した。これらの細菌のうち、ＷＨＯは、次のグラム陰性菌を重要な優先事項として分類した：カルバペネム耐性アシネトバクター・バウマニ（carbapenem resistant A. baumannii）；カルバペネム耐性緑膿菌（carbapenem resistant P. aeruginosa）；カルバペネム耐性およびＥＳＢＬ産生腸内細菌科（carbapenem resistant and ESBL-producing Enterobacteriaceae）（K. pneumoniaeおよびE. coliを含む)。その結果、カルバペネム耐性グラム陰性菌は、満たされていない重要な医療ニーズとして定義されている。カルバペネムなどのβ－ラクタムの作用機序は、細菌細胞壁のペプチドグリカン鎖を連結するトランスペプチダーゼの活性部位への共有結合に関与する。これにより、細胞壁合成が阻害され、最終的に細胞死が起こる。カルバペネムの利点は、他のほとんどのβ－ラクタムと比較してより広いスペクトルで活性があることであり、最近までそれらの使用は耐性の発達によって大きな影響を受けていなかった。
【0005】
多剤耐性グラム陰性菌に対する最後の防衛線としてのカルバペネムの使用は、メタロ－β－ラクタマーゼ（ＭＢＬ）クラスからのカルバペネマーゼの出現によって危うくなってきた。これらの酵素はカルバペネムに結合し、β－ラクタム環を切断して、抗生物質を失活させる。Ａｍｂｌｅｒの分類システムは、既知のβ－ラクタマーゼ酵素を、アミノ酸配列に従って、４つのクラスに分類する。クラスＡ、ＣおよびＤのβ－ラクタマーゼは、酵素の活性部位内のセリン基がβ－ラクタム環のカルボニルに一時的に結合することにより、β－ラクタムを切断する。これにより、アシル酵素が形成され、β－ラクタム環が切断される。続いて、活性化した水分子がアシル酵素中間体を脱アシル化し、セリンとカルボニルの間の結合を加水分解して、不活性化されたβ－ラクタムを放出する。ＭＢＬは、クラスＡ、ＣおよびＤのセリン－β－ラクタマーゼとは、機構的および構造的に区別される。この場合、β－ラクタムの切断は、共有結合中間体を形成することなく、１つのステップで発生する。ＭＢＬは、水分子と亜鉛イオンを、その活性部位のＨｉｓ、ＣｙｓおよびＡｓｐ残基に配置させ、そこで水分子は求核攻撃を促進し、β－ラクタム環内の結合切断を促進する。ＭＢＬのサブクラスは構造的に異なり、Ｂ１およびＢ３酵素は、活性部位に２つの亜鉛イオンを含み、幅広い基質プロファイルを示す。グループＢ２の酵素は、単一の亜鉛イオンに依存し、カルバペネムのみを加水分解する。臨床的には、ＮＤＭ、ＶＩＭ、およびＩＭＰを含む、Ｂ１クラスのＭＢＬが、最も一般的であり、可動遺伝因子内で頻繁に確認される。
【0006】
既存のセリン－β－ラクタマーゼ阻害剤（ＡｍｂｌｅｒクラスＡ、ＣおよびいくつかのクラスＤのβ－ラクタマーゼに対して有効）は、多数のβ－ラクタムの活性を回復するのに成功した。阻害剤は、酵素の活性部位に高い親和性で一時的または永続的に結合し、β－ラクタムの結合を効果的に打ち負かす。市販されているβ－ラクタム／β－ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせとして、アモキシシリンとクラブラン酸（Ｃｏ－ａｍｏｘｉｃｌａｖ）、およびセフタジジムとアビバクタム（Ａｖｙｃａｚ）が挙げられる。現在、臨床開発中または臨床的に利用可能なメタロ－β－ラクタマーゼ阻害剤（ＭＢＬＩ）はなく、カルバペネムの活性を回復させる広いスペクトルのＭＢＬＩの商業的可能性が示される。
【0007】
臨床的に使用された最初のカルバペネムは、複雑な微生物感染症の治療のためのイミペネムであった。イミペネムの欠点は、デヒドロペプチダーゼＩ（ＤＨＰＩ）による哺乳動物の腎臓での加水分解であり、デヒドロペプチダーゼ阻害剤であるシラスタチンとの共製剤が必要になる。メロペネムを含むその後のカルバペネムの反復物は、カルバペネム部分の１－β位にメチル基が存在するため、ＤＨＰＩの加水分解の影響を受けない。メロペネムは、グラム陽性病原体に対してはイミペネムほど強力ではないが、グラム陰性菌に対する効力が強化されており、臨床で広く使用されている。カルバペネムに対する耐性と戦うために、我々はメタロ－β－ラクタマーゼ酵素を阻害する一連の化合物を発見した。化合物は、メロペネムと同時投与すると、薬剤耐性菌に対するメロペネムの有効性を大幅に改善する。本発明は特に、これらの化合物を製造する方法に関する。
【0008】
他の承認されたカルバペネムも、本発明の化合物との共製剤により利益を得ることができると考えられる。現在承認されているその他のカルバペネムとしては、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム、ビアペネム、およびテビペネムが挙げられる。
【0009】
比較的最近まで、細菌感染は、死亡、外観損傷および障害の最も一般的な原因の１つであった。１９世紀には、一連の抗生物質クラスが開発され、これは、細菌感染症の良好な治療が日常的に行われるようになったことを意味する。しかしながら、抗生物質に対する微生物の耐性が重大な問題になってきており、多くの人は、これが人間の健康にとって最も重要な課題の１つになると考えている。実際、一部の細菌性病原体では、多剤耐性がすでに一般的になっている。
【0010】
満たされていない最大の医学的必要性は、多剤耐性グラム陰性菌に対する効果的な治療法が不足していることである。したがって、重要事項としてＷＨＯにリストされた病原体に対して有効な新規抗生物質、または既存の細菌耐性メカニズムを回避する薬剤の発見が不可欠である。
【0011】
ＷＯ２０１９／２２０１２５およびＧＢ１９１６９１５．０（未公開）は、細菌感染を治療するために抗菌剤と組み合わせて使用されるメタロ－β－ラクタマーゼの阻害剤である、一連の化合物を開示している。
【0012】
本発明の特定の実施形態の目的は、メタロ－β－ラクタマーゼ阻害剤を合成する別の方法を提供することである。目的は、以前に開示されたものよりも、よりスケール拡大性があり、より純粋な生成物を提供し、またはより資源効率のよい、メタロ－β－ラクタマーゼ阻害剤を合成する方法を提供することである。
【発明の概要】
【0013】
本発明の以下の態様のそれぞれにおいて、式（Ｉ）から式（ＸＩＸ）の化合物は、表された遊離酸または遊離塩基であってよく、またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
【0014】
本発明の第１の態様において、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物を、Ｐｄ／Ｃの存在下、式（ＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程：
；および、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
［式中、
Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ２ ＋、またはＯＳＯ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ２は、保護基であり；
Ｒ３は、独立して、－ＣＨ２－アリール、またはｔｅｒｔ－ブチルから選択され；
各Ｒ４は、出現ごとに独立して、Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒ８ａは、ＢＦ３Ｋ、またはＢ（ＯＲ９ａ）２であり、ここで、Ｒ９ａは、出現ごとに、Ｈ、またはＣ１－４アルキルであり；または、２つのＲ９ａ置換基は、一緒になって、（ＣＲａＲｂ）ｎを形成し；または、２つのＲ９ａ置換基は、一緒になって、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒｃ）－（ＣＲａＲｂ）－Ｃ（Ｏ）－を形成し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、出現ごとに独立して、Ｈ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
ｎは、２または３であり；および、
Ａは、Ｈ、またはカチオンである。］
を含む、方法が提供される。
（ａ）式（Ｉ）の化合物を、Ｐｄ／Ｃの存在下、式（ＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程：
【化1】
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化2】
Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ２ ＋、またはＯＳＯ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ２は、保護基であり；
Ｒ３は、独立して、－ＣＨ２－アリール、またはｔｅｒｔ－ブチルから選択され；
各Ｒ４は、出現ごとに独立して、Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒ８ａは、ＢＦ３Ｋ、またはＢ（ＯＲ９ａ）２であり、ここで、Ｒ９ａは、出現ごとに、Ｈ、またはＣ１－４アルキルであり；または、２つのＲ９ａ置換基は、一緒になって、（ＣＲａＲｂ）ｎを形成し；または、２つのＲ９ａ置換基は、一緒になって、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒｃ）－（ＣＲａＲｂ）－Ｃ（Ｏ）－を形成し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、出現ごとに独立して、Ｈ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
ｎは、２または３であり；および、
Ａは、Ｈ、またはカチオンである。］
を含む、方法が提供される。
【0015】
特定の実施形態において、第１の態様の工程（ｂ）は、
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程：
；および、
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基を切断して、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
［式中、Ｒ５は、保護基である。］
を含み得る。
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程：
【化3】
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基を切断して、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化4】
を含み得る。
【0016】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成する工程：
［式中、Ｒ６は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または
から選択される。］
によって形成される。
【化5】
【化6】
によって形成される。
【0017】
本発明の第２の態様において、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と反応させて、式（Ｘ）の化合物を形成する工程：
；および、
（ｂ）式（Ｘ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
［式中、
Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３から選択され；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、またはＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ２は、保護基であり；
Ｒ３は、独立して、－ＣＨ２－アリール、またはｔｅｒｔ－ブチルから選択され；
各Ｒ４は、出現ごとに独立して、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、保護基であり；
Ｒ７は、独立して、－ＯＲ７ａ、または－Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ７ａは、－Ｃ１－６アルキル、および－ＣＨ２－アリールから選択され；
Ｒ８ｂは、独立して、ＢＦ３Ｋ、またはＢ（ＯＲ９ｂ）２から選択され、ここで、各Ｒ９ｂは、Ｈ、またはＣ１－４アルキルであり；または、２つのＲ９ｂ置換基は、一緒になって、（ＣＲａＲｂ）ｎを形成し；または、２つのＲ９ａ置換基は、一緒になって、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒｃ）－（ＣＲａＲｂ）－Ｃ（Ｏ）－を形成し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、出現ごとに独立して、Ｈ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
ｎは、２または３であり；および、
Ａは、独立して、Ｈ、またはカチオンから選択される。］
を含む、方法が提供される。
（ａ）式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と反応させて、式（Ｘ）の化合物を形成する工程：
【化7】
（ｂ）式（Ｘ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化8】
Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３から選択され；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、またはＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ２は、保護基であり；
Ｒ３は、独立して、－ＣＨ２－アリール、またはｔｅｒｔ－ブチルから選択され；
各Ｒ４は、出現ごとに独立して、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、保護基であり；
Ｒ７は、独立して、－ＯＲ７ａ、または－Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ７ａは、－Ｃ１－６アルキル、および－ＣＨ２－アリールから選択され；
Ｒ８ｂは、独立して、ＢＦ３Ｋ、またはＢ（ＯＲ９ｂ）２から選択され、ここで、各Ｒ９ｂは、Ｈ、またはＣ１－４アルキルであり；または、２つのＲ９ｂ置換基は、一緒になって、（ＣＲａＲｂ）ｎを形成し；または、２つのＲ９ａ置換基は、一緒になって、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒｃ）－（ＣＲａＲｂ）－Ｃ（Ｏ）－を形成し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、出現ごとに独立して、Ｈ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
ｎは、２または３であり；および、
Ａは、独立して、Ｈ、またはカチオンから選択される。］
を含む、方法が提供される。
【0018】
第２の態様の特定の実施形態において、Ｒ７は、－ＯＲ７ａであり、
工程（ｂ）は、
（ｉ）式（Ｘａ）の化合物から、Ｒ７ａ置換基を切断して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程：
；および、
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程：
；および、
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基を切断して、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
を含み得る。
工程（ｂ）は、
（ｉ）式（Ｘａ）の化合物から、Ｒ７ａ置換基を切断して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程：
【化9】
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程：
【化10】
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基を切断して、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化11】
【0019】
第２の態様の別の実施形態において、Ｒ７は、－Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり（すなわち、式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物であり）、
工程（ｂ）は、式（ＶＩ）の化合物から、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基を切断して、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
を含み得る。
工程（ｂ）は、式（ＶＩ）の化合物から、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基を切断して、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化12】
【0020】
この反応は、本発明の第１の態様について上述した通りであり得る。したがって、特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基は、触媒水素化によって切断され、これは、例えば、本発明の第１の態様について説明した通りである。
【0021】
さらなる実施形態において、製造方法は、式（ＸＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物（式（ＩＸ）の化合物の具体例）を形成する工程：
を含み得る。
【化13】
【0022】
その後、式（ＸＩＩ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物と反応させることができる。
【0023】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の第１の態様について上述したように、製造することができる。
【0024】
本発明の第３の態様において、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
（ａ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＶ）の化合物と反応させて、式（ＸＶ）の化合物を形成する工程：
；および、
（ｂ）式（ＸＶ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
［式中、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、またはＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ３は、独立して、－ＣＨ２－アリール、またはｔｅｒｔ－ブチルから選択され；
各Ｒ４は、出現ごとに独立して、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、独立して、－ＯＲ７ａ、および－Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５から選択され；および、
Ｒ７ａは、Ｃ１－６アルキル、またはＣＨ２－アリールである。］
を含む、方法が提供される。
（ａ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＶ）の化合物と反応させて、式（ＸＶ）の化合物を形成する工程：
【化14】
（ｂ）式（ＸＶ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化15】
Ｒ１は、独立して、Ｈ、またはＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ３は、独立して、－ＣＨ２－アリール、またはｔｅｒｔ－ブチルから選択され；
各Ｒ４は、出現ごとに独立して、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、独立して、－ＯＲ７ａ、および－Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５から選択され；および、
Ｒ７ａは、Ｃ１－６アルキル、またはＣＨ２－アリールである。］
を含む、方法が提供される。
【0025】
第３の態様の特定の実施形態において、Ｒ７は、－Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、
工程（ｂ）は、
（ｉ）式（ＸＶ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程：
；および、
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基を切断して、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
［式中、Ｒ５は、保護基であり；および、Ｒ６は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または
から選択される。］
を含み得る。
工程（ｂ）は、
（ｉ）式（ＸＶ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程：
【化16】
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物から、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基を切断して、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化17】
【化18】
を含み得る。
【0026】
第３の態様の特定の実施形態において、Ｒ７は、－Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させる工程：
［式中、Ｒ５は、保護基である。］
によって形成され得る。
【化19】
によって形成され得る。
【0027】
第３の態様の特定の実施形態において、Ｒ７は、－ＯＲ７ａであり、工程（ｂ）は、
（ｉ）式（ＸＶｂ）の化合物から、Ｒ７ａ置換基を切断して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を形成する工程：
；
（ｉｉ）式（ＸＶＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＸＶａ）の化合物を形成する工程：
；
（ｉｉｉ）式（ＸＶａ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程：
；および、
（ｉｖ）式（ＶＩ）の化合物から、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基を切断して、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
［式中、Ｒ５は、保護基であり；および、Ｒ６は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または
から選択される。］
を含み得る。
（ｉ）式（ＸＶｂ）の化合物から、Ｒ７ａ置換基を切断して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を形成する工程：
【化20】
（ｉｉ）式（ＸＶＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＸＶａ）の化合物を形成する工程：
【化21】
（ｉｉｉ）式（ＸＶａ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程：
【化22】
（ｉｖ）式（ＶＩ）の化合物から、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の置換基を切断して、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化23】
【化24】
を含み得る。
【0028】
本発明の第４の態様において、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
（ａ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＸ）の化合物と反応させて、式（ＸＶ）の化合物を形成する工程：
；および、
（ｂ）式（ＸＶ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
［式中、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、またはＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ２は、保護基であり；
Ｒ３は、独立して、－ＣＨ２－アリール、またはｔｅｒｔ－ブチルから選択され；
各Ｒ４は、出現ごとに独立して、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、独立して、－ＯＲ７ａ、および－Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５から選択され、
Ｒ７ａは、Ｃ１－６アルキル、またはＣＨ２－アリールであり；および、
Ｒ８ｃは、ＢＦ３Ｋ、またはＢ（ＯＲ９ｃ）２であり、ここで、Ｒ９ｃは、出現ごとに、Ｈ、またはＣ１－４アルキルであり；または、２つのＲ９ｃ置換基は、一緒になって、（ＣＲａＲｂ）ｎを形成し；または、２つのＲ９ｃ置換基は、一緒になって、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒｃ）－（ＣＲａＲｂ）－Ｃ（Ｏ）－を形成する。］
を含む、方法が提供される。
（ａ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＸ）の化合物と反応させて、式（ＸＶ）の化合物を形成する工程：
【化25】
（ｂ）式（ＸＶ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程：
【化26】
Ｒ１は、独立して、Ｈ、またはＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ２は、保護基であり；
Ｒ３は、独立して、－ＣＨ２－アリール、またはｔｅｒｔ－ブチルから選択され；
各Ｒ４は、出現ごとに独立して、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、独立して、－ＯＲ７ａ、および－Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５から選択され、
Ｒ７ａは、Ｃ１－６アルキル、またはＣＨ２－アリールであり；および、
Ｒ８ｃは、ＢＦ３Ｋ、またはＢ（ＯＲ９ｃ）２であり、ここで、Ｒ９ｃは、出現ごとに、Ｈ、またはＣ１－４アルキルであり；または、２つのＲ９ｃ置換基は、一緒になって、（ＣＲａＲｂ）ｎを形成し；または、２つのＲ９ｃ置換基は、一緒になって、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒｃ）－（ＣＲａＲｂ）－Ｃ（Ｏ）－を形成する。］
を含む、方法が提供される。
【0029】
第４の態様の特定の実施形態において、工程（ｂ）は、第３の態様について上述した手法のいずれかに従って、式（ＸＶ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に変換する工程を含み得る。
【0030】
Ｒ１は、Ｈであり得る。Ｒ１は、Ｃ１－４アルキルであり得る。
【0031】
Ｒ２は、出現ごとに独立して、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、パラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、およびフタルイミドから選択され得る。Ｒ２は、独立して、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）から選択されてもよい。Ｒ２は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）であってもよい。Ｒ２は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であってもよい。
【0032】
Ｒ３は、－ＣＨ２－アリール、例えば、ベンジル、またはパラメトキシベンジルであり得る。Ｒ３は、ベンジルであってもよい。Ｒ３は、ｔｅｒｔ－ブチルであり得る。
【0033】
Ｒ４は、出現ごとに独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルから選択され得る。Ｒ４は、メチルであってもよい。Ｒ４は、エチルであってもよい。
【0034】
Ｒ５は、独立して、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）から選択され得る。Ｒ５は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）であってもよい。Ｒ５は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であってもよい。
【0035】
Ｒ２が、Ｃｂｚであり、Ｒ５が、Ｃｂｚであり、Ｒ３が、ベンジルであり得る。Ｒ２が、Ｂｏｃであり、Ｒ５が、Ｂｏｃであり、Ｒ３が、ｔｅｒｔ－ブチルであり得る。
【0036】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれが、同じ条件下で切断されるように選択することができる。例えば、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは、接触水素化によって切断され得る（例えば、Ｒ２、Ｒ５およびＲ３が、ベンジルおよびＣｂｚ基である場合）。あるいは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは、ブレンステッド酸を使用して切断され得る（例えば、Ｒ２、Ｒ５およびＲ３が、ｔｅｒｔ－ブチルおよびＢｏｃ基である場合）。
【0037】
あるいは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それらがすべて異なる条件下で切断されるように、または、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のうちの任意の２つが、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のうちの残りの１つとは異なる条件下で切断されるように、選択されてもよい。したがって、Ｒ３の切断をもたらす条件下でＲ２およびＲ５が切断されないように、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５を選択することができる。
【0038】
Ｒ７は、－ＯＲ７ａであり得、例えば、－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＯ－Ｃ（ＣＨ３）３であり得る。Ｒ７は、Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３であり得る。Ｒ７は、Ｏ－ベンジルであり得る。あるいは、Ｒ７は、Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり得、例えば、Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｃｂｚ、またはＮ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｂｏｃであり得る。
【0039】
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂまたはＲ８ｃは、出現ごとに独立して、ＢＦ３Ｋ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｂ（ＯＣＨ３）２、
から選択され得る。
【化27】
【0040】
第１、第２または第３の態様のいずれかの特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）：
（ＩＶａ）
で示される化合物である。
【化28】
で示される化合物である。
【0041】
第１、第２または第３の態様のいずれかの特定の実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）：
（Ｖａ）
で示される化合物である
【化29】
で示される化合物である
【0042】
Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され得る。Ｘは、Ｃｌであり得る。Ｘは、Ｂｒであり得る。
【0043】
Ｒ９ａは、出現ごとに、Ｈであり得る。したがって、Ｒ８ａは、Ｂ（ＯＨ）２であり得る。
【0044】
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応は、無機塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下で行うことができる。式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応は、水とＣ１－Ｃ４－アルコール（例えば、メタノール）との混合物中で行うことができる。式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応は、水と芳香族炭化水素（例えば、トルエン）の混合物中で行うことができる。
【0045】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、まず、式（ＩＩＩ）の化合物を酸塩化物に変換し、続いて、酸塩化物を、アミン（Ｖ）と反応させることにより、行うことができる。式（ＩＩＩ）から酸塩化物への変換は、塩化オキサリルを用いて、例えば、ＤＭＡＰまたはＤＭＦの存在下で、行うことができる。あるいは、塩化チオニルを用いて、例えば、ＤＭＡＰまたはＤＭＦの存在下で、行うことができる。酸塩化物とアミン（Ｖ）との反応は、塩基、例えば無機塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下で、行うことができる。
【0046】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、適切なアミドカップリング試薬（例えば、プロパンホスホン酸無水物）を用いて行ってもよい。反応は、適切な有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で行うことができる。反応は、アセトニトリル中で行うことができる。
【0047】
式（ＶＩ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物への変換は、パラジウム触媒（例えば、Ｈ２とＰｄ／Ｃの使用）による水素化を用いて行うことができる。反応は、ＮＨ３およびメタノールの存在下で行うことができる。反応は、１，４－ジオキサン中で行うことができる。反応は、ポリフッ素化Ｃ１－Ｃ４－アルコール（例えば、２，２，２－トリフルオロエタノール、または１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール）中で行うこともできる。
【0048】
式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応は、典型的には、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下で行われる。反応は、ＴＨＦ中で行うことができる。
【0049】
Ａは、Ｎａであり得る。
【0050】
Ｒ８ｂは、
であり得る。
【化30】
【0051】
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との反応は、典型的には、パラジウム（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下で行われる。反応は、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の存在下で行ってもよい。反応は、無機塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）の存在下で行うことができる。反応は、１，４－ジオキサン中で行うことができる。
【0052】
Ｒ７は、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、または－Ｏ－ＣＨ２－アリールから選択されてもよい。Ｒ７は、－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル、およびＯ－ベンジルから選択されてもよい。Ｒ７が、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、または－Ｏ－ＣＨ２－アリールから選択される場合、Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、Ｒ７と同じ条件下で切断されないように選択される。Ｒ７は、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、例えば－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルであり得る。Ｒ７が、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、例えば－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルである場合、Ｒ２は、好ましくは、Ｃｂｚであり、Ｒ３は、好ましくは、ベンジルである。Ｒ７は、－Ｏ－ＣＨ２－アリール、例えば－Ｏ－ベンジルであり得る。Ｒ７が、－Ｏ－ＣＨ２－アリール、例えば－Ｏ－ベンジルである場合、Ｒ２は、好ましくは、Ｂｏｃであり、Ｒ３は、好ましくはｔ－Ｂｕである。
【0053】
Ｒ７が、－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルである場合、式（Ｘａ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への変換は、ブレンステッド酸（例えば、ＴＦＡ）の存在下で行うことができる。変換は、ＤＣＭ中で行うことができる。
【0054】
Ｒ７が、－Ｏ－ベンジルである場合、式（Ｘａ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への変換は、パラジウム触媒水素化（例えば、Ｈ２とＰｄ／Ｃの使用）を用いて行うことができる。反応は、ＮＨ３およびメタノールの存在下で行うことができる。反応は、１，４－ジオキサン中で行うことができる。
【0055】
Ｒ７は、Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、例えば、Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｃｂｚ、またはＮ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｂｏｃ、であり得る。Ｒ７は、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅＲ５、例えば、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅＣｂｚ、またはＮ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅＢｏｃ、であり得る。
【0056】
式（ＸＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、まず、式（ＸＩ）の化合物を酸塩化物に変換し、続いて、酸塩化物をアミン（Ｖ）と反応させることにより、行うことができる。式（ＸＩ）から酸塩化物への変換は、塩化オキサリルを用いて、例えば、ＤＭＡＰまたはＤＭＦの存在下で、行うことができる。あるいは、塩化チオニルを用いて、例えば、ＤＭＡＰまたはＤＭＦの存在下で、行うことができる。酸塩化物とアミン（Ｖ）との反応は、塩基、例えば無機塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下で行うことができる。
【0057】
式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物との反応は、銀塩または銅塩の存在下で行うことができる。反応は、銀塩（例えば、Ａｇ２ＣＯ３）の存在下で行うことができる。反応は、銅塩の存在下で行うことができる。銅塩は、Ｃｕ（Ｉ）塩、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３／ＣｕＢｒ、Ｃｕ２Ｏ／１，１０－フェナントロリン、または、Ｃｕ（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート、であり得る。銅塩は、銅（ＩＩ）塩、例えば、Ｃｕ（ＯＡｃ）２であり得る。反応は、１，４－ジオキサン中で行うことができる。
【0058】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物との反応は、パラジウム（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下で行うことできる。反応は、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の存在下で行ってもよい。反応は、無機塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）の存在下で行うことができる。反応は、１，４－ジオキサン／水中で行うことができる。
【0059】
式（ＸＶ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応は、典型的には、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下で行われる。反応は、ＴＨＦ中で行うことができる。
【0060】
式（ＸＶＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、ＨＢＴＵの存在下で行うことができる。反応は、ＤＣＭ中で行うことができる。
【発明を実施するための形態】
【0061】
本明細書で使用される化学用語は、当技術分野で一般的に受け入れられている意味を有する。
【0062】
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【0063】
「アルキル」との用語は、直鎖状または分枝鎖状の飽和一価炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１－Ｃ６－アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、およびｎ－ヘキシルを意味し得る。アルキル基は、置換されていないか、または１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【0064】
「アルキレン」との用語は、直鎖状の飽和二価炭化水素鎖を意味する。アルキレン基は、置換されていないか、または１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【0065】
「ハロアルキル」との用語は、出現ごとに独立して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される少なくとも１個のハロゲン原子で置換された炭化水素基を意味する。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上の任意の位置に存在し得る。例えば、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１－クロロエチルおよび２－クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１，２，２－トリクロロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１－フルオロエチルおよび２－フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２－トリフルオロエチルおよび２，２，２－トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピル、を意味し得る。ハロアルキル基は、フルオロアルキル基、すなわち、少なくとも１個のフッ素原子で置換された炭化水素鎖であり得る。したがって、ハロアルキル基は、任意の数のハロゲン置換基を有し得る。この基は、単一のハロゲン置換基を含んでいてもよく、また、２つまたは３つのハロゲン置換基を有していてもよく、またはハロゲン置換基で飽和されていてもよい。
【0066】
「アルケニル」との用語は、少なくとも１つの二重結合を含む分枝状または直鎖状の炭化水素基を意味する。二重結合は、ＥまたはＺ異性体として存在し得る。二重結合は、炭化水素鎖の可能な任意の位置にあり得る。例えば、「Ｃ２－Ｃ６－アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、およびヘキサジエニルを意味し得る。アルケニル基は、置換されていないか、または１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【0067】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１つの三重結合を含む分枝状または直鎖状の炭化水素鎖を意味する。三重結合は、炭化水素鎖の可能な任意の位置にあり得る。例えば、「Ｃ２－Ｃ６－アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルを意味し得る。アルキニル基は、置換されていないか、または１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【0068】
「シクロアルキル」との用語は、例えば、３、４、５または６個の炭素原子を含む飽和炭化水素環系を意味する。例えば、「Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味し得る。シクロアルキル基は、置換されていないか、または１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【0069】
「ヘテロシクロアルキル」との用語は、環系において示された数の原子を有し、環系においてＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む（換言すれば、環系を形成する原子の１つまたは２つが、Ｏ、ＳおよびＮから選択される）、単環式または二環式の飽和または部分飽和の基を意味し得る。部分飽和とは、環が１つまたは２つの二重結合を含み得ることを意味する。これは、特に５～６員の単環式環に適用される。二重結合は、典型的には２つの炭素原子の間であるが、炭素原子と窒素原子の間であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、アゼピンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていないか、または１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【0070】
「アリール」との用語は、芳香族炭素環系（すなわち、２（２ｎ＋１）のπ電子を含む環系）を意味し得る。アリール基は、環系に６～１２個の炭素原子を有し得る。アリール基は、典型的にはフェニル基である。アリール基は、ナフチル基、またはビフェニル基であってもよい。
【0071】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」との用語は、芳香族（すなわち、２（２ｎ＋１）のπ電子を含む環系）の、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む（換言すれば、環系を形成する原子の１～４個が、Ｏ、ＳおよびＮから選択される）、５～１０員の環系を意味する。したがって、ヘテロアリール基は、ヘテロ芳香族環が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１～４個のヘテロ原子で置換されている、５員ヘテロアリール基；ヘテロ芳香族環が１～３個（例えば１～２個）の窒素原子で置換されている、６員ヘテロアリール基；ヘテロ芳香族系が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１～４個のヘテロ原子で置換されている、９員の二環式ヘテロアリール基；ヘテロ芳香族系が１～４個の窒素原子で置換されている、１０員の二環式ヘテロアリール基、から独立して選択され得る。具体的には、ヘテロアリール基は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾフラジン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、プテリジン、フタラジン、ナフチリジン、カルバゾール、フェナジン、ベンゾイソキノリン、ピリドピラジン、チオフェノフラン、２Ｈ－フロピラジン、５Ｈ－ピリドオキサジン、１Ｈ－ピラゾロオキサゾール、４Ｈ－イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、イミダゾチアゾール、イミダゾトリアジン、から独立して選択され得る。
【0072】
本明細書において、「保護基」との用語は、当業者に容易に理解可能な通常の意味が付与される。それは、本明細書では、窒素または酸素を保護するのに適した基を意味するために使用される。窒素を保護するのに適した保護基の例としては、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ－ブチル基（ｔＢｕ）、パラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、およびフタルイミドが挙げられる。酸素を保護するのに適した保護基の例としては、ベンジル基（Ｂｎ）、およびｔｅｒｔ－ブチル基（ｔＢｕ）が挙げられる。
【0073】
複数の保護基が同じ化合物に存在する場合、保護基は、互いに無関連（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）であっても無関連でなくてもよい（すなわち、第２の保護基を除去することなく第１の保護基を除去することができる場合、２つの基は、無関連であると言える）。本発明の方法において、保護基は、典型的には互いに無関連ではない。
【0074】
１つ以上の不斉炭素原子を含む本明細書に開示される化合物は、２つ以上の立体異性体として存在することができる。化合物がＣ＝ＣまたはＣ＝Ｎ基などの二重結合を含む場合、幾何学的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能な場合、互変異性体（「互変異性」）が発生する可能性がある。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含む本明細書に開示される化合物におけるプロトン互変異性の形態、または、芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。したがって、単一の化合物が複数の種類の異性体を表す可能性がある。
【0075】
本発明の範囲内には、複数の種類の異性体を表す化合物、およびそれらの１つ以上の混合物を含めた、本発明の方法で製造される化合物の、すべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性形態が含まれる。
【0076】
本発明の方法で製造される化合物は、薬学的に許容される塩の形態で、製造され、保存し、および／または使用することができる。適切な塩としては、これに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの許容される無機酸の塩、または、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、および吉草酸などの農学的に許容される有機酸の塩、が挙げられる。適切な塩には、無機塩基および有機塩基の塩も挙げられ、例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｍｇ、アンモニウム、トリメチルスルホニウムなどの対イオンの塩基が挙げられる。化合物は、Ｎ－オキシドの形態で、製造され、保存し、および／または使用することもできる。また、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基塩、例えば、ｄ－乳酸またはｌ－リジン、またはラセミ体、例えば、ｄｌ－酒石酸塩またはｄｌ－アルギニンも含まれる。
【0077】
本発明の方法で製造される化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、以下の方法の１つまたは複数によって調製することができる：
（ｉ）化合物を所望の酸または塩基と反応させる；
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、本発明の化合物の適切な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去する、または、適切な環状前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環する；または、
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、化合物の１つの塩を別の塩に変換する。
これらの方法は、典型的には溶液中で実施される。得られた塩は、沈殿し、濾過によって回収するか、または、溶媒の蒸発留去によって収集することができる。結果として得られる塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されているものからほとんどイオン化されていないものまでさまざまであり得る。
（ｉ）化合物を所望の酸または塩基と反応させる；
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、本発明の化合物の適切な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去する、または、適切な環状前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環する；または、
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、化合物の１つの塩を別の塩に変換する。
これらの方法は、典型的には溶液中で実施される。得られた塩は、沈殿し、濾過によって回収するか、または、溶媒の蒸発留去によって収集することができる。結果として得られる塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されているものからほとんどイオン化されていないものまでさまざまであり得る。
【0078】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られた従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって、分離することができる。
【0079】
必要に応じて、個々のエナンチオマーを調製／単離するための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（あるいは塩または誘導体のラセミ体）の分離、が挙げられる。したがって、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、典型的には、０～５０体積％のイソプロパノール、典型的には２％～２０％のもの、および、特定の例では、０～５体積％のアルキルアミン、例えば、０．１％ジエチルアミンを含む、ヘプタンまたはヘキサンの炭化水素で構成する移動相を用いた、不斉樹脂でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣ、を用いて、エナンチオマー濃縮形態で、得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮した混合物を得ることができる。
【0080】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと反応させることができ、または、本発明の化合物が酸部分または塩基部分を含む場合には、１－フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオマーの一方または両方を、当業者によく知られた手段によって、対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【0081】
ラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶となる可能性がある。第１の種類は、上述したラセミ化合物（真のラセミ化合物）であり、両方のエナンチオマーを等モル量で含む結晶の１つの均質な形態が生成される。第２の種類は、ラセミ混合物またはコングロメレートであり、それぞれ単一のエナンチオマーを含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される。
【0082】
ラセミ混合物中に存在する両方の結晶形は、同一の物理的性質を有するが、それらは真のラセミ体と比較して異なる物理的性質を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。例えば、E. L. ElielおよびS. H. Wilenによる“Stereochemistry of Organic Compounds” (Wiley, 1994) を参照されたい。
【0083】
立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は、当技術分野でよく知られている（“Advanced Organic Chemistry”, 7th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2013のdiscussionを参照）。
【0084】
本発明はまた、本明細書で定義される本発明の方法で製造され、１つ以上の同位体置換を含む化合物を包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む、同位体形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む、同位体形態であり得；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む、同位体形態であり得る。同様に、Ｎ、Ｓ、およびＰの同位体バリアントを利用することもできる。
【0085】
個々の工程として上述した工程はタンデムに実行されることもあり得る。換言すれば、ある工程からの反応生成物が、次の工程の前に単離および精製されない可能性がある。第１の工程の反応が完了した際に、直前の工程で得られた反応混合物に、ある工程の試薬を添加することもできる。例えば、反応手順が鈴木（Suzuki）反応（例えば工程ａ）または本発明の第１の態様とそれに続く水素化分解を含む場合、その反応が完了すると、鈴木反応の反応混合物にＨ２を簡単に加えることができる。
【0086】
本明細書の説明および特許請求の範囲を通じて、「含む」および「含有する」との用語、ならびにそれらの変形は、「含むが、これらに限定されない」ことを意味し、他の部分、添加剤、成分、整数、または工程を排除することを意図するものではない（および排除しない）。本明細書の説明および特許請求の範囲を通じて、単数形は、文脈上特に断りのない限り、複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、明細書は、文脈上特に断りのない限り、単一のものだけでなく複数のものも企図していると理解されるべきである。
【0087】
本発明の特定の態様、実施形態または例に関連して記載される、特徴、整数、特性、化合物、化学部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態または例に適用可能であると理解されるべきである。
【0088】
読者の注意は、本出願に関連して本明細書と同時またはそれ以前に提出され、本明細書と共に公衆の閲覧に供されているすべての論文および文書に向けられており、そのようなすべての論文および文書の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【0089】
以下の実施例は、式（ＩＶ）の化合物を製造する具体的な方法を表す。
【0090】
一般的な実験
以下の略語が使用される。
Ｂｎ：ベンジル
Ｃｂｚ：カルボキシベンジル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＢＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＨＦＩＰ：１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール
Ｔ３Ｐ：プロパンホスホン酸無水物
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ：２，２，２－トリフルオロエタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
以下の略語が使用される。
Ｂｎ：ベンジル
Ｃｂｚ：カルボキシベンジル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＢＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＨＦＩＰ：１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール
Ｔ３Ｐ：プロパンホスホン酸無水物
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ：２，２，２－トリフルオロエタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
【0091】
分析方法
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルはすべて、５ｍｍ ＱＮＰを有するＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩ ５００により得た。化学シフト（δ）は、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表し、溶媒を参照している。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で表される。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルはすべて、５ｍｍ ＱＮＰを有するＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩ ５００により得た。化学シフト（δ）は、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表し、溶媒を参照している。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で表される。
【0092】
ＬＣ－ＭＳは、以下に詳述する方法を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＺＱ（方法ＡおよびＢ）、または、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣ（方法Ｃ）により得た。波長は、２５４ｎｍおよび２１０ｎｍであった。
方法Ａ
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、５μｍ。
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ。
注入量：６μＬ。
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ｃ＝１：１の水：アセトニトリル＋１．０％ギ酸。
方法Ｂ
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、５μｍ。
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ。
注入量：６μＬ。
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ｃ＝１：１の水：アセトニトリル＋１．０％ギ酸。
方法Ｃ
カラム：ＣＳＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ。
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
注入量：５μＬ。
移動相：Ａ＝水＋０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸。
方法Ａ
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、５μｍ。
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ。
注入量：６μＬ。
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ｃ＝１：１の水：アセトニトリル＋１．０％ギ酸。
【表1】
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、５μｍ。
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ。
注入量：６μＬ。
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ｃ＝１：１の水：アセトニトリル＋１．０％ギ酸。
【表2】
カラム：ＣＳＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ。
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
注入量：５μＬ。
移動相：Ａ＝水＋０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸。
【表3】
【0093】
中間体の合成
中間体１：ベンジル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート
Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１３０ｍＬ、１．２０ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）の冷却（０℃）溶液に、Ｎ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（６０ｇ、２４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を、約９０分かけて滴下して加え、室温でさらに２．５時間撹拌した。
ワークアップＡ：ＨＣｌ塩の単離
反応混合物を濃縮乾燥し、残渣を酢酸エチル（１５００ｍＬ）に再溶解し、水（２×７５０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥して、無色の油を得た。油状物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却し、４ＭのＨＣｌの１，４－ジオキサン（７８．２ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）液を、撹拌した溶液に滴下して加えた。得られた沈殿物を濾過により単離し、酢酸エチル、続いて石油エーテルで洗浄して、目的のＨＣｌ塩を、白色の固体として得た（４９．１ｇ、７９％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19-8.97 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.57-2.48 (m, 3H).
ワークアップＢ：遊離塩基の蒸留
反応混合物を減圧下で濃縮し、続いて、水（３００ｍＬ）を添加し、ジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。得られた黄色の油を短行程蒸留（生成物は、１１６℃、０．４５ｍｂａｒで蒸留）により精製して、目的の遊離塩基を無色の油として得た（３６ｇ、６４％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.41 (br s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 3H).
中間体１：ベンジル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート
【化31】
ワークアップＡ：ＨＣｌ塩の単離
反応混合物を濃縮乾燥し、残渣を酢酸エチル（１５００ｍＬ）に再溶解し、水（２×７５０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥して、無色の油を得た。油状物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却し、４ＭのＨＣｌの１，４－ジオキサン（７８．２ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）液を、撹拌した溶液に滴下して加えた。得られた沈殿物を濾過により単離し、酢酸エチル、続いて石油エーテルで洗浄して、目的のＨＣｌ塩を、白色の固体として得た（４９．１ｇ、７９％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19-8.97 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.57-2.48 (m, 3H).
ワークアップＢ：遊離塩基の蒸留
反応混合物を減圧下で濃縮し、続いて、水（３００ｍＬ）を添加し、ジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。得られた黄色の油を短行程蒸留（生成物は、１１６℃、０．４５ｍｂａｒで蒸留）により精製して、目的の遊離塩基を無色の油として得た（３６ｇ、６４％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.41 (br s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 3H).
【0094】
中間体２：ベンジル Ｎ－クロロスルホニルカルバメート
クロロスルホニルイソシアネート（３０ｍＬ、３４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、０℃に冷却した。冷却後、ベンジルアルコール（３７．４ｇ、３５．７ｍＬ、３４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を混合物にゆっくり加え、次いで反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を溶媒体積の約５０％までエバポレートし、激しく撹拌しながら、固形物が砕けるまで石油エーテルを加えた。得られたスラリーを２０分間撹拌した後、濾過し、窒素流下で１時間乾燥させて、目的の生成物を白色の固体として得た（７９ｇ、９１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (br s, 1H), 7.40 (s, 5H), 5.31 (s, 2H).
【化32】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (br s, 1H), 7.40 (s, 5H), 5.31 (s, 2H).
【0095】
実施例１
３－［４－［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバモイル］フェニル］－１－スルファモイル－ピロール－２－カルボン酸の合成
工程１
ナトリウム ベンジルオキシカルボニル－（２－ベンジルオキシカルボニル－３－ブロモ－ピロール－１－イル）スルホニル－アザニド
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２３．６ｇ、５８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で－１０℃に冷却し、続いて、ベンジル ３－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（５５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、温度を－５℃未満に維持しながら４５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した後、－１０℃に再冷却した。反応混合物に、ベンジル Ｎ－クロロスルホニルカルバメート（５３．９ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を、温度を－５℃未満に維持しながら３０分間かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した後、－１０℃に再冷却し、５０：５０の水：ブライン（２５０ｍＬ）を滴下してクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶液をデカントし、濃縮乾燥した。残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で処理し、濾過し、吸引乾燥し、次いでジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で再度処理し、濾過し、吸引乾燥して、目的の生成物を白色の固体として得た（９９．８ｇ、９８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.52 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 9H), 6.17 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.85 (s, 2H).
３－［４－［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバモイル］フェニル］－１－スルファモイル－ピロール－２－カルボン酸の合成
【化33】
工程１
ナトリウム ベンジルオキシカルボニル－（２－ベンジルオキシカルボニル－３－ブロモ－ピロール－１－イル）スルホニル－アザニド
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２３．６ｇ、５８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で－１０℃に冷却し、続いて、ベンジル ３－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（５５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、温度を－５℃未満に維持しながら４５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した後、－１０℃に再冷却した。反応混合物に、ベンジル Ｎ－クロロスルホニルカルバメート（５３．９ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を、温度を－５℃未満に維持しながら３０分間かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した後、－１０℃に再冷却し、５０：５０の水：ブライン（２５０ｍＬ）を滴下してクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶液をデカントし、濃縮乾燥した。残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で処理し、濾過し、吸引乾燥し、次いでジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で再度処理し、濾過し、吸引乾燥して、目的の生成物を白色の固体として得た（９９．８ｇ、９８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.52 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 9H), 6.17 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.85 (s, 2H).
【0096】
工程２
４－［２－ベンジルオキシカルボニル－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－３－イル］安息香酸
ナトリウム ベンジルオキシカルボニル－（２－ベンジルオキシカルボニル－３－ブロモ－ピロール－１－イル）スルホニル－アザニド（２０．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、および４－カルボキシフェニルボロン酸（７．０８ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）液を、窒素で３０分間脱気し、続いて活性炭１０％パラジウム（タイプ５８、標準、還元、表示上５０％水湿潤、２．０７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物について、３回、真空下での排気と、雰囲気の窒素への置換を行った。重炭酸ナトリウム（６．５２ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）の脱気（３０分、窒素）溶液を、反応混合物にゆっくりと加えた。添加の完了後、反応混合物を真空下で排気し、雰囲気を窒素で置換した後、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライト（登録商標）のパッド（水で前処理したもの）で濾過し、パッドを水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層をゆっくりと安定した流れで、酢酸（３０ｍＬ）と水（２７０ｍＬ）の撹拌混合物に５０℃で約１時間かけて、加えた。添加の完了後、得られたスラリーを５０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで冷却し、さらに１時間撹拌した。沈殿した固体をろ過により単離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下、６０℃で乾燥させて、目的の生成物を白色の固体として得た（１７．０ｇ、８０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 5H), 7.29-7.25 (m, 5H), 6.42 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.00 (s, 2H). LC-MS (方法A): RT = 3.42 min, m/z = 533.8 [M-H]-.
４－［２－ベンジルオキシカルボニル－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－３－イル］安息香酸
ナトリウム ベンジルオキシカルボニル－（２－ベンジルオキシカルボニル－３－ブロモ－ピロール－１－イル）スルホニル－アザニド（２０．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、および４－カルボキシフェニルボロン酸（７．０８ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）液を、窒素で３０分間脱気し、続いて活性炭１０％パラジウム（タイプ５８、標準、還元、表示上５０％水湿潤、２．０７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物について、３回、真空下での排気と、雰囲気の窒素への置換を行った。重炭酸ナトリウム（６．５２ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）の脱気（３０分、窒素）溶液を、反応混合物にゆっくりと加えた。添加の完了後、反応混合物を真空下で排気し、雰囲気を窒素で置換した後、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライト（登録商標）のパッド（水で前処理したもの）で濾過し、パッドを水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層をゆっくりと安定した流れで、酢酸（３０ｍＬ）と水（２７０ｍＬ）の撹拌混合物に５０℃で約１時間かけて、加えた。添加の完了後、得られたスラリーを５０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで冷却し、さらに１時間撹拌した。沈殿した固体をろ過により単離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下、６０℃で乾燥させて、目的の生成物を白色の固体として得た（１７．０ｇ、８０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 5H), 7.29-7.25 (m, 5H), 6.42 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.00 (s, 2H). LC-MS (方法A): RT = 3.42 min, m/z = 533.8 [M-H]-.
【0097】
工程３
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレート
４－［２－ベンジルオキシカルボニル－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－３－イル］安息香酸（１５．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＭＦ（４３μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化オキサリル（２．６８ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた懸濁液を４０℃で１時間加熱し、次いで減圧下で体積が約半分になるまで濃縮した。次いで、これに固体の重炭酸ナトリウム（５．１９ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンジル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート（７．４９ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を、２ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加により酸性化した。層を分離し、有機相を２ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で体積約１００ｍＬまで濃縮した。これを６０℃に加熱し、続いてシクロヘキサン（２００ｍＬ）をゆっくりと添加した。６０℃で１５分間撹拌した後、得られた懸濁液を室温に冷却し、一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過によって単離し、シクロヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥して、目的の生成物を白色の固体として得た（１７．０ｇ、８２％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52-7.09 (m, 20H), 6.51-6.34 (m, 1H), 5.20 (br s, 2H), 5.14-4.78 (m, 4H), 3.71-2.53 (m, 10H). LC-MS (方法A): RT = 3.70 min, m/z = 739.9 [M+H]+.
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレート
４－［２－ベンジルオキシカルボニル－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－３－イル］安息香酸（１５．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＭＦ（４３μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化オキサリル（２．６８ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた懸濁液を４０℃で１時間加熱し、次いで減圧下で体積が約半分になるまで濃縮した。次いで、これに固体の重炭酸ナトリウム（５．１９ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンジル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート（７．４９ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を、２ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加により酸性化した。層を分離し、有機相を２ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で体積約１００ｍＬまで濃縮した。これを６０℃に加熱し、続いてシクロヘキサン（２００ｍＬ）をゆっくりと添加した。６０℃で１５分間撹拌した後、得られた懸濁液を室温に冷却し、一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過によって単離し、シクロヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥して、目的の生成物を白色の固体として得た（１７．０ｇ、８２％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52-7.09 (m, 20H), 6.51-6.34 (m, 1H), 5.20 (br s, 2H), 5.14-4.78 (m, 4H), 3.71-2.53 (m, 10H). LC-MS (方法A): RT = 3.70 min, m/z = 739.9 [M+H]+.
【0098】
工程４
３－［４－［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバモイル］フェニル］－１－スルファモイル－ピロール－２－カルボン酸 （化合物ＩＶａ）
活性炭１０％パラジウム（タイプ５８、標準、還元、表示上５０％水湿潤、７２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、パージ（真空下で排気後に窒素で置き換えを３回実施）した、ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレート（５．００ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の、メタノール（１７．５ｍＬ）と１，４－ジオキサン（１７．５ｍＬ）の混合液に加えた。反応混合物を真空／窒素で３回パージし、７Ｍアンモニアのメタノール液（７．７３ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を真空で１回パージし、雰囲気を水素（１ａｔｍ）で置換し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッド（７Ｍアンモニアのメタノール液で前処理したもの）を通して濾過し、パッドをさらに７Ｍアンモニアのメタノール（５０ｍＬ）液で洗浄した。合わせた濾液をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、約５０ｍＬの溶媒を３回の合計で除去し、次いで室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により単離し、真空下６０℃で一晩乾燥させて、目的の生成物を白色の固体として得た（２．２０ｇ、８５％）。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.51 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1.5 H), 7.37 (br d, J=7.9 Hz, 0.5 H), 7.19 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.81 (t, J=5.7 Hz, 1.5H), 3.69-3.65 (m, 0.5H), 3.31 (t, J=5.7 Hz, 1.5H), 3.15 (t, J=6.3 Hz, 0.5H), 3.05 (s, 0.8H), 3.01 (s, 2.2H), 2.72 (s, 2.2H), 2.53 (s, 0.8H). 複数の回転異性体が観察される。 LC-MS (方法B): RT = 4.93 min, m/z = 379.7 [M-H]-.
３－［４－［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバモイル］フェニル］－１－スルファモイル－ピロール－２－カルボン酸 （化合物ＩＶａ）
活性炭１０％パラジウム（タイプ５８、標準、還元、表示上５０％水湿潤、７２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、パージ（真空下で排気後に窒素で置き換えを３回実施）した、ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレート（５．００ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の、メタノール（１７．５ｍＬ）と１，４－ジオキサン（１７．５ｍＬ）の混合液に加えた。反応混合物を真空／窒素で３回パージし、７Ｍアンモニアのメタノール液（７．７３ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を真空で１回パージし、雰囲気を水素（１ａｔｍ）で置換し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッド（７Ｍアンモニアのメタノール液で前処理したもの）を通して濾過し、パッドをさらに７Ｍアンモニアのメタノール（５０ｍＬ）液で洗浄した。合わせた濾液をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、約５０ｍＬの溶媒を３回の合計で除去し、次いで室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により単離し、真空下６０℃で一晩乾燥させて、目的の生成物を白色の固体として得た（２．２０ｇ、８５％）。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.51 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1.5 H), 7.37 (br d, J=7.9 Hz, 0.5 H), 7.19 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.81 (t, J=5.7 Hz, 1.5H), 3.69-3.65 (m, 0.5H), 3.31 (t, J=5.7 Hz, 1.5H), 3.15 (t, J=6.3 Hz, 0.5H), 3.05 (s, 0.8H), 3.01 (s, 2.2H), 2.72 (s, 2.2H), 2.53 (s, 0.8H). 複数の回転異性体が観察される。 LC-MS (方法B): RT = 4.93 min, m/z = 379.7 [M-H]-.
【0099】
実施例２：実施例１の工程３の代替条件
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレートの合成
ベンジル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート塩酸塩（２５．４ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）、および４－［２－ベンジルオキシカルボニル－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－３－イル］安息香酸（５０．０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１２５ｍＬ）の懸濁液に、トリエチルアミン（７８．２ｍＬ、５６１ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２０分間撹拌した。プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、８２．７ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、温度を２５℃未満に維持しながら、１時間かけて添加し、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）および５％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、次いで１５分間撹拌した。層を分離し、有機相を、５％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）、および１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を、最終体積１００ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈して移動性スラリーを形成し、２０℃で一晩撹拌した。ｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）を４時間かけてスラリーに加え、混合物を一晩撹拌した。生成物を濾過により単離し、１：３の酢酸エチル：ｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）、ｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０℃で一晩乾燥させて、目的の生成物を白色の固体として得た（６３．０ｇ、９１％）。
分析データは、実施例１の工程３で報告したものと一致した。
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレートの合成
【化34】
分析データは、実施例１の工程３で報告したものと一致した。
【0100】
実施例３：実施例１の工程４の代替条件
３－［４－［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバモイル］フェニル］－１－スルファモイル－ピロール－２－カルボン酸の合成
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレート（１００ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、および活性炭１０％パラジウム（タイプ５８、標準、還元、表示上５０％水湿潤、４．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＨＦＩＰ（５００ｍＬ）の混合物を、真空／窒素で３回パージし、次いで、水素で３回パージした後、約８５０ｍｂａｒの水素に加圧した。反応混合物をこの圧力において２０℃で２４時間維持し、次いで、窒素でパージし、Ｓｏｌｋａ－ｆｌｏｃ（６０ｇ）のパッドを通して濾過し、ＨＦＩＰ（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をＳＥＭ２６（６０ｇ）とともに２０℃で６８時間撹拌し、次いで、濾紙を通して濾過し、ＨＦＩＰ（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で最終体積２００ｍＬまで濃縮し、続いて、水（１００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）を添加し、最後に生成物の種結晶（２００ｍｇ）を得た。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、メタノール（３００ｍＬ）を２時間かけて添加し、得られたスラリーを一晩撹拌した。スラリーを濾過し、ケークを８０：２０のメタノール：水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、真空下３０℃で一晩乾燥させて、粗生成物を白色の固体として得た（４４．５ｇ、粗収率８７％）。
３－［４－［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバモイル］フェニル］－１－スルファモイル－ピロール－２－カルボン酸の合成
【化35】
【0101】
再結晶化工程
粗生成物（４０．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）の懸濁液を、溶液が形成されるまで２０℃で撹拌した。温度を２５℃未満に維持しながら、水（２００ｍＬ）を１時間かけて添加し、得られたスラリーを１時間撹拌した。メタノール（２４０ｍＬ）を１時間かけて投入し、混合物を一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ケークを８０：２０のメタノール：水（２×１２０ｍＬ）で洗浄し、真空下、フィルター上で乾燥させた。次いで、湿ったケークをメタノール（４００ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合液中、２０℃で２０時間スラリー化し、濾過により単離し、８０：２０のメタノール：水（２４０ｍＬ）で洗浄し、真空下、３０℃で一晩乾燥させて、目的の生成物を白色の固体として得た（３７．１ｇ、再結晶収率９１％、全体の収率７９％）。
分析データは、実施例１の工程４で報告したものと一致した。
粗生成物（４０．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）の懸濁液を、溶液が形成されるまで２０℃で撹拌した。温度を２５℃未満に維持しながら、水（２００ｍＬ）を１時間かけて添加し、得られたスラリーを１時間撹拌した。メタノール（２４０ｍＬ）を１時間かけて投入し、混合物を一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ケークを８０：２０のメタノール：水（２×１２０ｍＬ）で洗浄し、真空下、フィルター上で乾燥させた。次いで、湿ったケークをメタノール（４００ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合液中、２０℃で２０時間スラリー化し、濾過により単離し、８０：２０のメタノール：水（２４０ｍＬ）で洗浄し、真空下、３０℃で一晩乾燥させて、目的の生成物を白色の固体として得た（３７．１ｇ、再結晶収率９１％、全体の収率７９％）。
分析データは、実施例１の工程４で報告したものと一致した。
【0102】
実施例４：実施例１の工程４の代替条件
３－［４－［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバモイル］フェニル］－１－スルファモイル－ピロール－２－カルボン酸の合成
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレート（２０ｇ、２７ｍｍｏｌ）、および活性炭１０％パラジウム（表示上５０％水湿潤、２．０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＦＥ（１０００ｍＬ）の混合物を、真空／窒素で２回パージし、次いで水素で３回パージした後、２～４ａｔｍの水素に加圧した。反応混合物を室温でこの圧力で１６時間維持し、次いで窒素でパージし、濾過し、ＴＦＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して最終体積１６０ｍＬとし、６時間撹拌した後、沈殿した固体を濾過により単離した。固体をメタノール（４００ｍＬ）に再懸濁し、２時間撹拌し、濾過により単離し、メタノール（６０ｍＬ）で洗浄した。濾過した固体をメタノール（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の混合物に再懸濁し、２時間撹拌した。固体を濾過により単離し、メタノール（６０ｍＬ）で洗浄し、真空下４０℃で８時間乾燥させて、目的の生成物を白色の固体として得た（７．２ｇ、７０％）。
分析データは、実施例１の工程４で報告したものと一致した。
３－［４－［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバモイル］フェニル］－１－スルファモイル－ピロール－２－カルボン酸の合成
【化36】
分析データは、実施例１の工程４で報告したものと一致した。
【0103】
実施例５
４－［２－ベンジルオキシカルボニル－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－３－イル］安息香酸への代替合成経路（ナトリウム塩経由）
工程１
ナトリウム ［（ベンジルオキシ）カルボニル］（｛２－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－１－イル｝スルホニル）アザニド
ナトリウム ベンジルオキシカルボニル－（２－ベンジルオキシカルボニル－３－ブロモ－ピロール－１－イル）スルホニル－アザニド（３５．０ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（２２．７ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２．６７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３５０ｍＬ）の撹拌した懸濁液を脱気し、窒素でパージした後、３ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（６７．９ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で２時間加熱した後、反応混合物を冷却し、相を分離し、有機相を濃縮乾燥した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に再溶解し、水（２×３００ｍＬ）、および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で約６０ｍＬに濃縮した。これをジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を激しく撹拌しながら石油エーテルに滴下した。沈殿した固体を濾過により単離し、吸引乾燥して、目的の生成物をオフホワイトの固体として得た（４０．４ｇ、９７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.11-6.86 (m, 11H), 6.58 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 5.87 (br s, 1H), 4.86 (br s, 2H), 4.78 (s, 2H), 1.61 (s, 9H). LC-MS (方法A): RT = 3.93 min, m/z = 589.6 [M - H]-.
４－［２－ベンジルオキシカルボニル－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－３－イル］安息香酸への代替合成経路（ナトリウム塩経由）
【化37】
ナトリウム ［（ベンジルオキシ）カルボニル］（｛２－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－１－イル｝スルホニル）アザニド
ナトリウム ベンジルオキシカルボニル－（２－ベンジルオキシカルボニル－３－ブロモ－ピロール－１－イル）スルホニル－アザニド（３５．０ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（２２．７ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２．６７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３５０ｍＬ）の撹拌した懸濁液を脱気し、窒素でパージした後、３ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（６７．９ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で２時間加熱した後、反応混合物を冷却し、相を分離し、有機相を濃縮乾燥した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に再溶解し、水（２×３００ｍＬ）、および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で約６０ｍＬに濃縮した。これをジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を激しく撹拌しながら石油エーテルに滴下した。沈殿した固体を濾過により単離し、吸引乾燥して、目的の生成物をオフホワイトの固体として得た（４０．４ｇ、９７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.11-6.86 (m, 11H), 6.58 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 5.87 (br s, 1H), 4.86 (br s, 2H), 4.78 (s, 2H), 1.61 (s, 9H). LC-MS (方法A): RT = 3.93 min, m/z = 589.6 [M - H]-.
【0104】
工程２
４－［２－ベンジルオキシカルボニル－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－３－イル］安息香酸
ナトリウム［（ベンジルオキシ）カルボニル］（｛２－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－１－イル｝スルホニル）アザニド（４０．５ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（７３ｍＬ、０．９９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾燥した。残渣をイソプロパノールで処理し、濾過し、吸引乾燥して、目的の生成物をオフホワイトの固体として得た（２５．０ｇ、７１％）。これは、残留塩をさらに除去することなく、次に続く工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.49 (br s, 1H), 7.44-7.23 (m, 10H), 7.19 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 6.51 (br s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.12 (s, 2H). LC-MS (方法A): RT = 3.20 min, m/z = 533.5 [M-H]-.
４－［２－ベンジルオキシカルボニル－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－３－イル］安息香酸
ナトリウム［（ベンジルオキシ）カルボニル］（｛２－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－１－イル｝スルホニル）アザニド（４０．５ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（７３ｍＬ、０．９９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾燥した。残渣をイソプロパノールで処理し、濾過し、吸引乾燥して、目的の生成物をオフホワイトの固体として得た（２５．０ｇ、７１％）。これは、残留塩をさらに除去することなく、次に続く工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.49 (br s, 1H), 7.44-7.23 (m, 10H), 7.19 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 6.51 (br s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.12 (s, 2H). LC-MS (方法A): RT = 3.20 min, m/z = 533.5 [M-H]-.
【0105】
化合物ＩＶａは、実施例１の工程３および工程４の方法に従って、４－［２－ベンジルオキシカルボニル－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－３－イル］安息香酸から合成される。
【0106】
実施例６
４－［２－ベンジルオキシカルボニル－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－３－イル］安息香酸への代替合成経路（遊離スルホンアミド経由）
工程１
ベンジル １－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）－３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルフェニル）ピロール－２－カルボキシレート
ナトリウム ベンジルオキシカルボニル－（２－ベンジルオキシカルボニル－３－ブロモ－ピロール－１－イル）スルホニル－アザニド（５１．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を、ナトリウム ［（ベンジルオキシ）カルボニル］（｛２－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－１－イル｝スルホニル）アザニドに、上記と同様の方法で変換した。これをＤＣＭ（５００ｍＬ）に再溶解し、２ＭのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥して、目的の生成物をオフホワイトの固体として得た（５８．０ｇ、９６％）。
LC-MS (方法A): RT = 4.12 min, m/z = 589.6 [M - H]-.
４－［２－ベンジルオキシカルボニル－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－３－イル］安息香酸への代替合成経路（遊離スルホンアミド経由）
【化38】
ベンジル １－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）－３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルフェニル）ピロール－２－カルボキシレート
ナトリウム ベンジルオキシカルボニル－（２－ベンジルオキシカルボニル－３－ブロモ－ピロール－１－イル）スルホニル－アザニド（５１．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を、ナトリウム ［（ベンジルオキシ）カルボニル］（｛２－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－１－イル｝スルホニル）アザニドに、上記と同様の方法で変換した。これをＤＣＭ（５００ｍＬ）に再溶解し、２ＭのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥して、目的の生成物をオフホワイトの固体として得た（５８．０ｇ、９６％）。
LC-MS (方法A): RT = 4.12 min, m/z = 589.6 [M - H]-.
【0107】
工程２
４－［２－ベンジルオキシカルボニル－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－３－イル］安息香酸
ベンジル １－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）－３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルフェニル）ピロール－２－カルボキシレート（５８．０ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０９ｍＬ、１．４７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮乾燥した。残渣をイソプロパノールで処理し、濾過し、吸引乾燥して、目的の生成物をオフホワイトの固体として得た（３９．２ｇ、７５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (br s, 1H), 7.94 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.65 (br s, 1H), 7.40-7.21 (m, 10H), 7.00 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 6.29 (br s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.11 (s, 2H). LC-MS (方法A): RT = 3.17 min, m/z = 533.5 [M-H]-.
４－［２－ベンジルオキシカルボニル－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－３－イル］安息香酸
ベンジル １－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）－３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルフェニル）ピロール－２－カルボキシレート（５８．０ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０９ｍＬ、１．４７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮乾燥した。残渣をイソプロパノールで処理し、濾過し、吸引乾燥して、目的の生成物をオフホワイトの固体として得た（３９．２ｇ、７５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (br s, 1H), 7.94 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.65 (br s, 1H), 7.40-7.21 (m, 10H), 7.00 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 6.29 (br s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.11 (s, 2H). LC-MS (方法A): RT = 3.17 min, m/z = 533.5 [M-H]-.
【0108】
化合物ＩＶａは、実施例１の工程３および工程４の方法に従って、４－［２－ベンジルオキシカルボニル－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－３－イル］安息香酸から合成される。
【0109】
実施例７
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレートへの代替合成経路
工程１
ベンジル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［メチル－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバメート
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＭＦ（６μＬ、８１μｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却した後、塩化チオニル（０．３２ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して体積を約半分にし、続いて固体の重炭酸ナトリウム（７４５ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ベンジル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート（９８６ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を、約５ｍＬに濃縮し、続いて石油エーテル（４０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、吸引乾燥して、目的の生成物を白色の固体として得た（１．４４ｇ、７９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.77 (m, 2H), 7.39-7.20 (m, 7H), 5.18-4.93 (m, 2H), 3.77-2.63 (m, 10H), 1.35 (s, 12H). LC-MS (方法A): RT = 3.65 min, m/z = 453.6 [M+H]+.
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレートへの代替合成経路
【化39】
ベンジル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［メチル－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバメート
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＭＦ（６μＬ、８１μｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却した後、塩化チオニル（０．３２ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して体積を約半分にし、続いて固体の重炭酸ナトリウム（７４５ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ベンジル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート（９８６ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を、約５ｍＬに濃縮し、続いて石油エーテル（４０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、吸引乾燥して、目的の生成物を白色の固体として得た（１．４４ｇ、７９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.77 (m, 2H), 7.39-7.20 (m, 7H), 5.18-4.93 (m, 2H), 3.77-2.63 (m, 10H), 1.35 (s, 12H). LC-MS (方法A): RT = 3.65 min, m/z = 453.6 [M+H]+.
【0110】
工程２
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレート
ＸＰｈｏｓ（２７８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中で５分間予備撹拌した後、ナトリウム ベンジルオキシカルボニル－（２－ベンジルオキシカルボニル－３－ブロモ－ピロール－１－イル）スルホニル－アザニド（２．００ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、および、ベンジル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［メチル－［４－（４，４，５，５－テトラメチル）－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバメート（２．２８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）とともに加えた。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた後、３ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（３．８８ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（約１００ｍＬ）で希釈し、水（２×約６０ｍＬ）、およびブライン（約６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥し、次いで、残渣をＩＰＡから再濃縮し、ジエチルエーテルで処理し、濾過により単離した。単離した固体を、メタノールを補助として用いてＤＣＭに再溶解し、１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄することにより酸性化した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥し、次いで、ＤＣＭと石油エーテルの混合物から再濃縮して、目的の生成物をオフホワイトの固体として得た（２．５５ｇ、８８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (br s, 1H), 7.55 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.39-7.20 (m, 17H), 7.10-7.01 (br m, 2H), 6.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.20-4.95 (m, 6H), 3.76 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 3.70-3.57 (br m, 2H), 3.45-3.28 (br m, 1H), 3.20-2.76 (m, 5H), 2.72-2.61 (br m, 1H). LC-MS (方法A): RT = 3.31 min, m/z = 739.5 [M+H]+.
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレート
ＸＰｈｏｓ（２７８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中で５分間予備撹拌した後、ナトリウム ベンジルオキシカルボニル－（２－ベンジルオキシカルボニル－３－ブロモ－ピロール－１－イル）スルホニル－アザニド（２．００ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、および、ベンジル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［メチル－［４－（４，４，５，５－テトラメチル）－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバメート（２．２８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）とともに加えた。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた後、３ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（３．８８ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（約１００ｍＬ）で希釈し、水（２×約６０ｍＬ）、およびブライン（約６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥し、次いで、残渣をＩＰＡから再濃縮し、ジエチルエーテルで処理し、濾過により単離した。単離した固体を、メタノールを補助として用いてＤＣＭに再溶解し、１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄することにより酸性化した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥し、次いで、ＤＣＭと石油エーテルの混合物から再濃縮して、目的の生成物をオフホワイトの固体として得た（２．５５ｇ、８８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (br s, 1H), 7.55 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.39-7.20 (m, 17H), 7.10-7.01 (br m, 2H), 6.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.20-4.95 (m, 6H), 3.76 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 3.70-3.57 (br m, 2H), 3.45-3.28 (br m, 1H), 3.20-2.76 (m, 5H), 2.72-2.61 (br m, 1H). LC-MS (方法A): RT = 3.31 min, m/z = 739.5 [M+H]+.
【0111】
化合物ＩＶａは、実施例１の工程４の方法に従って、ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレートから合成される。
【0112】
実施例８
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレートへの代替合成経路（塩化物とのカップリングによる）
工程１
ナトリウム ベンジルオキシカルボニル－（２－ベンジルオキシカルボニル－３－クロロ－ピロール－１－イル）スルホニル－アザニド
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２５．２ｇ、６３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で－１０℃に冷却し、続いて、ベンジル ３－クロロ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（４９．５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液を、温度を－５℃未満に維持しながら、６０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した後、－１０℃に再冷却した。反応混合物に、ベンジル Ｎ－クロロスルホニルカルバメート（５７．７ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を、温度を－５℃未満に維持しながら、４５分間かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した後、－１０℃に再冷却し、５０：５０の水：ブライン（２５０ｍＬ）を滴下してクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶液をデカントし、濃縮乾燥した。残渣を、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で処理し、濾過し、吸引乾燥して、目的の生成物を白色の固体として得た（９４．５ｇ、９６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.54-7.50 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 9H), 6.13 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.85 (s, 2H). LC-MS (方法A): RT = 3.48 min, m/z = 447.2/449.2 [M-H]-.
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレートへの代替合成経路（塩化物とのカップリングによる）
【化40】
ナトリウム ベンジルオキシカルボニル－（２－ベンジルオキシカルボニル－３－クロロ－ピロール－１－イル）スルホニル－アザニド
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２５．２ｇ、６３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で－１０℃に冷却し、続いて、ベンジル ３－クロロ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（４９．５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液を、温度を－５℃未満に維持しながら、６０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した後、－１０℃に再冷却した。反応混合物に、ベンジル Ｎ－クロロスルホニルカルバメート（５７．７ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を、温度を－５℃未満に維持しながら、４５分間かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した後、－１０℃に再冷却し、５０：５０の水：ブライン（２５０ｍＬ）を滴下してクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶液をデカントし、濃縮乾燥した。残渣を、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で処理し、濾過し、吸引乾燥して、目的の生成物を白色の固体として得た（９４．５ｇ、９６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.54-7.50 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 9H), 6.13 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.85 (s, 2H). LC-MS (方法A): RT = 3.48 min, m/z = 447.2/449.2 [M-H]-.
【0113】
工程２
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレート
ナトリウム ベンジルオキシカルボニル－（２－ベンジルオキシカルボニル－３－クロロ－ピロール－１－イル）スルホニル－アザニド（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、および、ベンジル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［メチル－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバメート（６０６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）混合液を、窒素の５分間のバブリングにより脱気し、続いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２ （８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および、Ｋ３ＰＯ４（７１１ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。次いで、反応混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、５０：５０の水：ブライン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、２ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾燥した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、９０：１０～０：１００のグラジエント溶出）により精製して、目的の生成物を淡黄色の固体として得た（２８０ｍｇ、収率３６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.17 (m, 20H), 6.46-6.32 (m, 1H), 5.19 (br s, 2H), 5.13-4.99 (m, 4H), 3.71-2.72 (m, 10H). LC-MS (方法A): RT = 3.73 min, m/z = 740.0 [M+H]+.
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレート
ナトリウム ベンジルオキシカルボニル－（２－ベンジルオキシカルボニル－３－クロロ－ピロール－１－イル）スルホニル－アザニド（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、および、ベンジル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［メチル－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバメート（６０６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）混合液を、窒素の５分間のバブリングにより脱気し、続いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２ （８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および、Ｋ３ＰＯ４（７１１ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。次いで、反応混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、５０：５０の水：ブライン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、２ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾燥した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、９０：１０～０：１００のグラジエント溶出）により精製して、目的の生成物を淡黄色の固体として得た（２８０ｍｇ、収率３６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.17 (m, 20H), 6.46-6.32 (m, 1H), 5.19 (br s, 2H), 5.13-4.99 (m, 4H), 3.71-2.72 (m, 10H). LC-MS (方法A): RT = 3.73 min, m/z = 740.0 [M+H]+.
【0114】
化合物ＩＶａは、実施例１の工程４の方法に従って、ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレートから合成される。
【0115】
実施例９
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレートへの代替合成経路
工程１
ベンジル Ｎ－｛２－［１－（４－エチニルフェニル）－Ｎ－メチルホルムアミド］エチル｝－Ｎ－メチルカルバメート
４－エチニル安息香酸（６．８６ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、および、ベンジル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート塩酸塩（１３．４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）の混合液に、ＨＢＴＵ（２３．１ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（３６．１ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を加えた後、２０℃で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、酢酸エチル（４００ｍＬ）に再溶解し、２ＭのＨＣｌ水溶液（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、１００：０～０：１００のグラジエント溶出）で精製して、目的の生成物を、わら色のガムとして得た（１６．０ｇ、９７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.40-7.25 (m, 7H), 5.20-4.90 (m, 2H), 3.74 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.68-3.27 (br m, 3H), 3.17-2.79 (m, 6H), 2.76-2.65 (br m, 1H). LC-MS (方法C): RT = 1.76 min, m/z = 351.2 [M+H]+.
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレートへの代替合成経路
【化41】
ベンジル Ｎ－｛２－［１－（４－エチニルフェニル）－Ｎ－メチルホルムアミド］エチル｝－Ｎ－メチルカルバメート
４－エチニル安息香酸（６．８６ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、および、ベンジル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート塩酸塩（１３．４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）の混合液に、ＨＢＴＵ（２３．１ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（３６．１ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を加えた後、２０℃で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、酢酸エチル（４００ｍＬ）に再溶解し、２ＭのＨＣｌ水溶液（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、１００：０～０：１００のグラジエント溶出）で精製して、目的の生成物を、わら色のガムとして得た（１６．０ｇ、９７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.40-7.25 (m, 7H), 5.20-4.90 (m, 2H), 3.74 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.68-3.27 (br m, 3H), 3.17-2.79 (m, 6H), 2.76-2.65 (br m, 1H). LC-MS (方法C): RT = 1.76 min, m/z = 351.2 [M+H]+.
【0116】
工程２
ベンジル ３－｛４－［（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
ベンジル Ｎ－｛２－［１－（４－エチニルフェニル）－Ｎ－メチルホルムアミド］エチル｝－Ｎ－メチルカルバメート（３．５０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、および、炭酸銀（５５１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の混合液を、アルゴン雰囲気下で１００℃に加熱した。加熱した懸濁液に、ベンジル ２－イソシアノアセテート（２．１０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液を、（シリンジポンプにより約８０分で）滴下して加え、その後、１００℃でさらに２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、次いで、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮乾燥して、目的の生成物を黄色のガムとして得た（４．２６ｇ、８１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.28 (br s, 1H), 7.54 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.40-7.25 (m, 12H), 6.95 (t, J=2.7 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.20-4.92 (m, 2H), 3.76 (br s, 1H), 3.69-3.26 (br m, 3H), 3.20-2.82 (br m, 5H), 2.75-2.55 (br m, 1H). LC-MS (方法C): RT = 1.98 min, m/z = 526.3 [M+H]+.
ベンジル ３－｛４－［（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
ベンジル Ｎ－｛２－［１－（４－エチニルフェニル）－Ｎ－メチルホルムアミド］エチル｝－Ｎ－メチルカルバメート（３．５０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、および、炭酸銀（５５１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の混合液を、アルゴン雰囲気下で１００℃に加熱した。加熱した懸濁液に、ベンジル ２－イソシアノアセテート（２．１０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液を、（シリンジポンプにより約８０分で）滴下して加え、その後、１００℃でさらに２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、次いで、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮乾燥して、目的の生成物を黄色のガムとして得た（４．２６ｇ、８１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.28 (br s, 1H), 7.54 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.40-7.25 (m, 12H), 6.95 (t, J=2.7 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.20-4.92 (m, 2H), 3.76 (br s, 1H), 3.69-3.26 (br m, 3H), 3.20-2.82 (br m, 5H), 2.75-2.55 (br m, 1H). LC-MS (方法C): RT = 1.98 min, m/z = 526.3 [M+H]+.
【0117】
工程３
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２２８ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下で－１０℃に冷却し、続いて、ベンジル ３－｛４－［（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１．００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、３０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、さらに６０分間撹拌した後、－１０℃に再冷却した。反応混合物に、ベンジル Ｎ－クロロスルホニルカルバメート（５２３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、２５分かけて少しずつ加え、次いで、混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物を－１０℃に再冷却し、１：１のブライン：水の溶液（２０ｍＬ）で注意してクエンチし、２ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥して、粗生成物を無色のガムとして得た（１．２９ｇ、９２％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (br s, 1H), 7.55 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 17H), 7.05 (br s, 2H), 6.15 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 5.20-5.00 (m, 6H), 3.79-3.72 (br m, 1H), 3.70-3.56 (br m, 2H), 3.45-3.29 (br m, 1H), 3.18-2.77 (br m, 5H), 2.71-2.62 (br m ,1H). LC-MS (方法C): RT = 2.17 min, m/z = 739.3 [M+H]+.
ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２２８ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下で－１０℃に冷却し、続いて、ベンジル ３－｛４－［（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１．００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、３０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、さらに６０分間撹拌した後、－１０℃に再冷却した。反応混合物に、ベンジル Ｎ－クロロスルホニルカルバメート（５２３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、２５分かけて少しずつ加え、次いで、混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物を－１０℃に再冷却し、１：１のブライン：水の溶液（２０ｍＬ）で注意してクエンチし、２ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥して、粗生成物を無色のガムとして得た（１．２９ｇ、９２％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (br s, 1H), 7.55 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 17H), 7.05 (br s, 2H), 6.15 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 5.20-5.00 (m, 6H), 3.79-3.72 (br m, 1H), 3.70-3.56 (br m, 2H), 3.45-3.29 (br m, 1H), 3.18-2.77 (br m, 5H), 2.71-2.62 (br m ,1H). LC-MS (方法C): RT = 2.17 min, m/z = 739.3 [M+H]+.
【0118】
化合物ＩＶａは、実施例１の工程４の方法に従って、ベンジル ３－［４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－カルバモイル］フェニル］－１－（ベンジルオキシカルボニルスルファモイル）ピロール－２－カルボキシレートから合成される。
【国際調査報告】