特表 2023-544825 エンジニアリング設計に基づいた弁再構築のワークフロー

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-25

(54)【発明の名称】エンジニアリング設計に基づいた弁再構築のワークフロー

(51)【国際特許分類】

   A61F 2/24 20060101AFI20231018BHJP

   A61B 34/10 20160101ALI20231018BHJP

【ＦＩ】

A61F2/24

A61B34/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023521489

(86)(22)【出願日】2021-10-07

(85)【翻訳文提出日】2023-06-06

(86)【国際出願番号】 US2021053973

(87)【国際公開番号】W WO2022076687

(87)【国際公開日】2022-04-14

(31)【優先権主張番号】63/088,663

(32)【優先日】2020-10-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】596115687

【氏名又は名称】ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション

(74)【代理人】

【識別番号】110003971

【氏名又は名称】弁理士法人葛和国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ハマー，ピーター，イー．

(72)【発明者】

【氏名】ホガンソン，デイビッド

【テーマコード（参考）】

4C097

【Ｆターム（参考）】

4C097AA27

4C097BB01

4C097SB10

(57)【要約】

外科的心臓弁再構築のための心臓弁尖移植片の将来設計のための工学的ワークフローが開示される。工学的ワークフローには、心臓弁の再構築に使用される１以上の材料の１以上の機械的特性の定量的記述を利用して、材料のサイズおよび／または形状を規定することが含まれ、特定の患者の生理学的作動状態における最終的な再構築心臓弁の所定の構成を達成する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

移植可能な材料を調製する方法であって：
生体弁の目標構成を取得すること；
再構築される生体弁の１以上の特徴を取得すること；
移植可能な材料の１以上の機械的特徴を取得すること；および
目標構成、生体弁の１以上の特徴、および移植可能な材料の１以上の機械的特徴に少なくとも部分的に基づいて、生体弁を再構築するように構成された移植可能な材料のパターンを決定することを含む、前記方法。

【請求項2】

生体弁の目標構成を取得することが、移植可能な材料の目標サイズおよび／または形状を取得することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

移植可能な材料を決定されたパターンに切断することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

再構築される生体弁の１以上の特徴を測定することが、静止状態の生体弁の１以上の特徴を測定することを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

再構築される生体弁の１以上の特徴を測定することが、生体弁の三次元モデルを構築することを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

再構築される生体弁の１以上の特徴を測定することが、生体弁の応力－歪み関係を取得することを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

パターンが、生体弁の三次元空間幾何学形状、生体弁の機械的特徴、移植可能な材料の機械的特徴、移植可能な材料のサイズ、移植可能な材料の形状、および／または移植可能な材料の向きに少なくとも部分的に基づいて、生体弁の術後機能を改善するようにさらに構成される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

移植可能な材料の１以上の機械的特徴を取得することが、移植可能な材料の応力－歪み関係を取得することを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

移植可能な材料の応力－歪み関係を取得することが、移植可能な材料の単位断面当たりの力を、移植可能な材料のサイズに対して正規化された平均変形の測定値に関係付けることを含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

移植可能な材料の応力－歪み関係を取得することが、２以上の異なる方向における移植可能な材料の応力－歪み測定値を取得することを含む、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

移植可能な材料が異方性である、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

生体弁の応力－歪みの関係を取得することが、生体弁の単位断面当たりの力を、生体弁のサイズに対して正規化された平均変形の測定値に関係付けることを含む、請求項６に記載の方法。

【請求項13】

生体弁の応力－歪み関係を取得することが、２以上の異なる方向で生体弁の応力－歪み測定値を取得することを含む、請求項６に記載の方法。

【請求項14】

生体弁が異方性である、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

決定されたパターンを移植可能な材料上に投影することさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

生物弁が、高圧の生物学的領域を低圧の生物学的領域から分離するように構成されている、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法に従って作製された、パターン化された移植可能な材料。

【請求項18】

患者の成長の１以上の特徴を取得するステップをさらに含み、パターンの決定がさらに患者の成長の特徴に少なくとも部分的に基づく、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

患者の成長の特徴に少なくとも部分的に基づいてパターンを決定することが、パターンをオーバーサイズにすることを含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

プロセッサ実行可能命令を含む非一時的なコンピュータ可読記憶媒体であって、実行されると、以下のステップ：
生体弁の目標構成を取得すること；
再構築される生体弁の１以上の特徴を取得すること；
移植可能な材料の１以上の機械的特徴を取得すること；および
目標構成、生体弁の１以上の特徴、および移植可能な材料の１以上の機械的特徴に少なくとも部分的に基づいて、生体弁を再構築するように構成された移植可能な材料のパターンを決定すること、を含む、移植可能な材料を調製するための方法を実行する、前記非一時的なコンピュータ可読記憶媒体。

【請求項21】

生体弁の目標構成を取得することが、移植可能な材料の目標サイズおよび／または形状を取得することを含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

移植可能な材料を決定されたパターンに切断することをさらに含む、請求項２０または２１に記載の方法。

【請求項23】

再構築される生体弁の１以上の特徴を測定することが、静止状態の生体弁の１以上の特徴を測定することを含む、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

再構築される生体弁の１以上の特徴を測定することが、生体弁の三次元モデルを構築することを含む、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

再構築される生体弁の１以上の特徴を測定することが、生体弁の応力－歪み関係を取得することを含む、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

パターンが、生体弁の三次元空間幾何学形状、生体弁の機械的特徴、移植可能な材料の機械的特徴、移植可能な材料のサイズ、移植可能な材料の形状、および／または移植可能な材料の向きに少なくとも部分的に基づいて、生体弁の術後機能を改善するようにさらに構成される、請求項２０～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

移植可能な材料の１以上の機械的特徴を取得することが、移植可能な材料の応力－歪み関係を取得することを含む、請求項２０～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

移植可能な材料の応力－歪み関係を取得することが、移植可能な材料の単位断面当たりの力を、移植可能な材料のサイズに対して正規化された平均変形の測定値に関係付けることを含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

移植可能な材料の応力－歪み関係を取得することが、２以上の異なる方向における移植可能な材料の応力－歪み測定値を取得することを含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項30】

移植可能な材料が異方性である、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

生体弁の応力－歪み関係を取得することが、生体弁の単位断面当たりの力を生体弁のサイズに対して正規化された平均変形の測定値に関係付けることを含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項32】

生体弁の応力－歪み関係を取得することが、２以上の異なる方向で生体弁の応力－歪み測定値を取得することを含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項33】

生体弁が異方性である、請求項２０～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

決定されたパターンを移植可能な材料上に投影することを含む、請求項２０～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

生体弁が、高圧の生物学的領域を低圧の生物学的領域から分離するように構成されている、請求項２０～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

請求項２０～３５のいずれか一項に記載の方法に従って作製された、パターン化された移植可能な材料。

【請求項37】

患者の成長の１以上の特徴を取得するステップをさらに含み、パターンの決定はさらに患者の成長の特徴に少なくとも部分的に基づく、請求項２０～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

患者の成長の特徴に少なくとも部分的に基づいてパターンを決定することが、パターンをオーバーサイズにすることを含む、請求項３７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
この出願は、2020年10月7日に出願された「Engineering-Design-Based Workflow for Aortic Valve Reconstruction」と題する米国仮出願第63/088,663号の35 U.S.C.§119(e)に基づく利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

開示される実施形態は、外科的心臓弁再構築のための心臓弁尖移植片など、対象に移植される材料を調製するための工学的ワークフローに関する。

【背景技術】

【0003】

正常な人間の心臓には４つの弁があり、心臓を通る血流の方向を制御する。弁は、心腔の筋肉壁が収縮および弛緩するときに生成される圧力勾配により受動的に開閉する。大動脈弁は、左心室と大動脈の接合部に位置している。これは、弁尖と呼ばれる３つの薄いフラップで構成されており、開いて左心室から排出された血液が全身動脈に入ることを許容し、そして、左心室が弛緩すると閉じて大動脈内の圧力が維持され、その間に左心室が再充填される。健康な弁では、閉じた弁尖はある程度の重複または冗長性を持って結合する。隣接する閉じた弁尖が重なるこの領域は、接合（coaptation）領域と呼ばれる。

【0004】

弁疾患とは、弁が適切に開くか、適切に閉じるか、またはその両方が機能しない状態を指す。重度の弁疾患は、弁を人工弁に置き換えるか、弁を外科的に変更することによって治療できる。弁を交換するか外科的に修復するかの決定は多要素からなるが、弁修復には、ある種の非成長パッチ材料を使用して１以上の弁尖を再構築することも含まれ、成人患者の一部だけでなく小児でも選択される治療法であることがよくある。多くの場合、小児だけでなく一部の成人患者にも選択される治療法である。

【0005】

心臓弁再構築のための従来のアプローチは主観的であり、個々の外科医の経験と好みに基づいている。この従来のアプローチによれば、個別化された方法に従って、手術中に手術室で自家移植片、同種移植片、異種移植片、または合成材料のより大きな部分から、単一片または複数片の材料がフリーハンドで切り取られる。外科医は多くの場合、患者の心臓血管の解剖学的構造の１以上の測定値を作成して、部品のサイズ決定の参考にする。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

一態様において、移植可能な材料を調製する方法は：生体弁の目標構成を取得すること；再構築される生体弁の１以上の特徴を取得すること；移植可能な材料の１以上の機械的特徴を取得すること；および目標構成、生体弁の１以上の特徴、および移植可能な材料の１以上の機械的特徴に少なくとも部分的に基づいて、生体弁を再構築するように構成された移植可能な材料のパターンを決定することを含む。

【0007】

一態様において、プロセッサ実行可能命令を含む非一時的なコンピュータ可読記憶媒体は、実行されると、以下のステップ：生体弁の目標構成を取得すること；再構築される生体弁の１以上の特徴を取得すること；移植可能な材料の１以上の機械的特徴を取得すること；および目標構成、生体弁の１以上の特徴、および移植可能な材料の１以上の機械的特徴に少なくとも部分的に基づいて、生体弁を再構築するように構成された移植可能な材料のパターンを決定することを含む、移植可能な材料を調製するための方法を実行する。

【0008】

本開示はこの点に限定されないため、前述の概念、および以下で説明する追加の概念は、任意の適切な組み合わせで構成することができることを理解されたい。さらに、本開示の他の利点および新規な特徴は、添付の図面と併せて考慮すると、様々な非限定的な実施形態の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0009】

本開示の非限定的な実施形態は、概略的なものであり、一定の縮尺で描かれることを意図していない添付の図を参照して例として説明される。図面では、図示されている同一またはほぼ同一の各構成要素は、通常、単一の数字で表されている。明確にするために、すべての構成要素がすべての図にラベル付けされているわけではなく、また、当業者が本発明を理解できるように図示が必要でない場合には、本発明の各実施形態のすべての構成要素が示されていない。図において：

【0010】

【図1A】図１Ａは、大動脈が弁のレベルよりも上、または弁のレベルよりも遠位で切断された大動脈弁の上面図である。

【図1B】図１Ｂは、図１Ａに示す切断線１Ｂ－１Ｂの位置で切断した大動脈弁の断面を示す側面図である。

【図2】図２は、例示的な一実施形態によるエンジニアリングワークフローを示す図である。

【図3】図３は、例示的な一実施形態によるエンジニアリングワークフローのステップを示すフローチャートである。

【図4】図４は、例示的な一実施形態による、欠陥のある大動脈弁を修復するように構成されたパターン化された移植可能な材料の上面図である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

一般的に言えば、患者の生体弁（例えば、心臓弁）の欠陥を治療するために、臨床医は、患者の欠陥部位に材料を移植することによって、そのような欠陥のある心臓弁を外科的に修復することを選択する場合がある。このような材料を移植するために、臨床医は、外科的移植の前に、材料のサイズおよび形状のための適切なパターンを切断することによって材料を調製したい場合がある。しかしながら、従来の移植可能な材料に関連する主な課題には、移植可能な材料またはその一部の形状および／またはサイズを決定することが含まれる。

【0012】

特に、臨床医は、二次元の移植可能な材料の三次元特性（例えば、患者への移植後に示されるような）を推定する必要がある場合がある。特に、移植後、移植可能な材料は、術中のゼロ圧力状態と１以上の生理学的状態（例えば、加圧状態）との間で伸びる可能性がある。したがって、材料のサイズおよび／または形状にとってそのような伸縮性を考慮することが望ましい場合がある。

【0013】

従来、臨床医は、生体弁を再構築するための移植可能な材料を選択および調製するために定性的アプローチを適用する場合がある。例えば、臨床医は、手術前または手術中に生体弁を検査し、移植可能な修復材料（例えば、市販品）を定性的に選択することができる。このようなアプローチでは、適合性が変化する可能性があり、その結果、修復材料の早期摩耗または破損が生じる可能性がある。したがって、発明者らは、個々の患者の生体弁を再構築するための移植可能な材料を調製するための定量的でオーダーメードのワークフローの利点を認識した。

【0014】

さらに、臨床医にとって、材料が調製された状態と、その材料から再構築された弁が機能するように構成される状態との間で材料がどの程度伸びるかを考慮することも望ましい場合がある（例えば、血行力学的な力や圧力によって材料が伸びる可能性がある場合、場合によっては、伸ばされていない静止状態と比較して４０パーセント以上まで伸びる可能性がある）。さらに、適切なおよび／または広く使用されている移植可能な材料は、ある程度の異方性を示す場合がある（例えば、材料は、異なる変形方向で異なる応力－歪み特徴を示す場合がある）。従来使用されている一部の弁再構築材料は異方性が高く、材料の最大剛性の方向と比較して最小剛性の方向に最大４倍伸びる。

【0015】

本発明者らはまた、小児における弁再構築は、弁ができるだけ長くその機能を保持し、それによって患者が小児期に追加の手術を行わなくて済むように弁を（例：子供の成長に合わせて）再構築したいという要望を含む、さらなる課題を提示する可能性があることを認識した。

【0016】

従来、移植可能な材料は主観的に（例えば、臨床医の定性的訓練および／または経験に従って）調製される。たとえば、生体弁を外科的に再構築する場合、臨床医は、手術後の再構築された弁の機能に影響を与える可能性のある多くの変数を考慮する場合がある。これらは：患者の解剖学的構造の三次元空間的詳細；生来の弁とその周囲（大動脈基部など）の機械的特性；弁を再構築するために選択された材料の機械的特性；弁を再構築するために使用される材料片のサイズ、形状、および／または向き；材料片を外科的に移植する方法；および、外科的修復後に弁が機能する条件に関連付ける生理学的変数を含み得る

【0017】

臨床医は通常、定量的な方法やツールを使わずに手術室でこれらすべての複雑な変数を統合しようとし、その代わりに、主に経験と直観に基づいて材料の選択、および部品のサイズと形状を決定する。したがって、従来の外科的手術による弁再構築の結果は、個々の臨床医の経験に基づいて大きく異なる可能性がある。

【0018】

生体弁再構築法の標準化を目指して、患者の弁のサイズを決定する一連のデバイスと、弁を再構築するための材料片をトレースおよび／または切断するための対応するテンプレートのセットを利用する、一連の装置を利用した製品が開発・商品化されている。ただし、このような製品には重大な制限が残っている。例えば、弁再構築に使用される材料は、採取用の自己組織の入手可能性や臨床医の好みなどの要因に応じて、患者ごとに異なる場合がある。

【0019】

従来の標準化アプローチでは、弁を再構築する材料片を所定のサイズおよび形状に切断するとき、生来の構造（修復対象の弁や支持組織など）と特定の弁再構築材料の両方の材料の機械的特性が考慮されていない可能性がある。

【0020】

さらに、標準化への現在のアプローチは、材料の異方性、つまり、材料の他のすべての方向に対して、所定の歪みのもとで材料の変形が最小となる材料に沿った方向の存在を考慮していない可能性がある。したがって、これらの現在のアプローチは、特定の患者の弁を再構築するために使用される材料片のサイズおよび／または形状を、患者の体内に存在し得る、特にさまざまな生理学的状態に耐えて機能することについて、予測できない可能性がある。さらに、従来の製品および／または方法は、患者の成長によって課せられるような、弁に対する生理学的要求の変化を考慮または適応することができない可能性がある。

【0021】

上記を考慮して、発明者らは、心臓弁を再構築するために使用される材料片または複数片の形状および／またはサイズを特定するための定量的な方法の利点を認識し、その結果、この材料片または複数の材料片から再構築された心臓弁は、目標の開閉構成を達成できるとともに、再構築材料の機械的特性を考慮することができる。さらに、成長期の患者（例えば、子供）においては、弁再構築のための材料片を調製する方法が、患者の成長に適応する再構築弁を生成することが望ましい。

【0022】

したがって、本明細書に開示されるワークフローは、生体弁（例えば、心臓の大動脈弁）の外科的再構築に対する完全に定量的なアプローチに関する。生体弁を外科的に再構築する場合、臨床医は、手術後の再構築された弁の機能に影響を与える可能性のある多くの変数を考慮することがある。ここで説明するように、これらは以下：患者の解剖学的構造の三次元空間的詳細；生来の弁とその周囲（大動脈基部など）の機械的特性；弁を再構築するために選択された材料の機械的特性；弁を再構築するために使用される材料片のサイズ、形状、および／または向き；材料片を外科的に移植する方法；および、外科的修復後に弁が機能する条件に関係付ける生理学的変数を含み得る。

【0023】

上に挙げた変数を含む変数は定量化可能であり、手術前または手術中に直接測定または推定することができる。さらに、変数は、たとえば力学の物理法則に従って、弁の術後機能に関連する。本明細書に記載されるワークフローは、弁の患者固有の特徴および寸法が術後に達成されるように、弁が生理学的条件下で作動しているとき、生体弁の再構築に使用する材料片を切断する際に使用する定量的に決定されたパターンを臨床医に提供することができる。当業者には理解されるように、いくつかの実施形態では、パターンは、弁の２以上の弁尖の間で所望の接合高さおよび／または面積が達成されるように弁を再構築するように構成され得る。

【0024】

一実施形態によれば、エンジニアリングワークフロー方法には、再構築材料のサイズおよび／または形状を決定するために、再構築された弁に使用される材料の機械的特性の定量的な記述を利用することが含まれる場合があり、その結果、移植後、弁が所定の患者において所望の作動状態で動作するように適切に構成されるように、再構築材料が生体弁を修復するように構成される。

【0025】

例えば、いくつかの実施形態では、（例えば、臨床医が生体弁を修復するときに使用するための）移植可能な材料を調製する方法が開示される。この方法は、移植可能な材料の目標構成を取得することを含んでもよい。目標構成は、目標サイズ、目標形状、目標最大および／または最小弾性、目標変形特徴、接合高さおよび／または面積（例：再構築された弁を構成する２以上の弁尖間の重なり合う高さおよび／または面積）、曲率、周囲に対する角度、組織の強度、および／または他の適切な測定基準を含み得る。この方法は、再構築される生体弁の１以上の特徴（例えば、機械的特徴）を取得するステップをさらに含むことができる。

【0026】

生体弁の１以上の特徴は、サイズ、形状、弾性プロファイル、生体弁の応力－歪み関係、接合高さおよび／または面積（例：再構築された弁を構成する２以上の弁尖間の重なり合う高さおよび／または面積）、曲率、周囲に対する角度、組織強度、および／または他の適切な特徴を含み得る。関連して、サイズ、形状、弾性プロファイル、移植可能な材料の応力－歪み関係、接合高さおよび／または面積（例：再構築された弁を構成する２以上の弁尖間の重なり合う高さおよび／または面積）、曲率、周囲に対する角度、組織強度および／または他の適切な特徴などの移植可能な材料の特徴（例：機械的特徴）を取得することができる。

【0027】

次に、パターン（例えば、移植可能な材料を切断するための）は、移植可能な材料の目標構成、生体弁の特徴、および移植可能な材料の特徴に少なくとも部分的に基づいて決定され得る。いくつかの実施形態では、この方法は、実行されると本明細書に開示される方法を実装するプロセッサ実行可能命令を含む非一時的なコンピュータ可読記憶媒体によって具体化され得る。

【0028】

当業者には理解されるように、生体弁および／または移植可能な材料の特徴（例：サイズ、形状、弾性プロファイル、および／または応力－歪み関係）は、任意の適切な方法で取得することができる。例えば、場合によっては、機械工具（例えば、ノギス、定規、巻尺など）を使用して特徴を測定することができる。他の例では、特徴は電子的に取得されてもよい。

【0029】

例えば、関連する測定値が取得されるように、関連する構造（例えば、生体弁または移植可能な材料）のコンピュータモデルを生成することができる。コンピュータモデルは一般に三次元モデルとして構築されるが、二次元コンピュータモデルを含む実施形態も考えられる。言うまでもなく、本開示はこの点に関して限定されず、用途に応じて他の適切な方法で特徴を取得することもできる。

【0030】

当業者には理解されるように、生体弁および／または移植可能な材料の応力－歪み関係は、任意の適切な方法で取得することができる。例えば、いくつかの実施形態では、生体弁および／または移植可能な材料の応力－歪み関係は、生体弁および／または移植可能材料の単位断面当たりの力を生体弁および／または移植可能な材料のサイズにそれぞれ正規化される平均変形の測定値と関係付けることを含む。

【0031】

代替的または追加的に、生体弁および／または移植可能な材料の応力－歪み関係は、生体弁および／または移植可能な材料の様々な領域でそれぞれ取得され得る。例えば、いくつかの実施形態では、生体弁および／または移植可能な材料は、異方性の材料特性を示し得る（例えば、生体弁および／または移植可能な材料は、それぞれの応力－歪み関係が他のすべての方向と比較して最大の面内剛性を示す方向を有する）。したがって、いくつかの実施形態では、生体弁および／または移植可能な材料の応力－歪み関係は、２以上の異なる方向（例えば、軸）で取得され得る。

【0032】

当業者には理解されるように、生体弁および／または移植可能な材料の応力－歪み関係は、手動の定性的および定量的な測定値を使用して測定することができる。いくつかの実施形態では、生体弁および／または移植可能な材料の応力－歪み関係は、当技術分野で知られている接触または非接触測定方法のいずれかを使用して測定することができる。言うまでもなく、本開示はこの点に関して限定されず、生体弁および／または移植可能な材料の応力－歪み関係は、用途に応じて任意の適切な方法で測定することができる。

【0033】

いくつかの実施形態では、生体弁および／または移植可能な材料の１以上の特徴が、手術前および／または手術時に測定され得る。
パターンが決定されると、そのパターンは、手術前または手術中に移植可能な材料を切断するか、またはその他の方法で成形するためのテンプレートとして使用され得る。移植可能な材料は、任意の適切な方法で切断することができる。例えば、いくつかの実施形態では、材料は、ハサミ、ナイフ、メス、レーザーカッター、電気化学切断、型抜き、および／または任意の他の適切なツールのうちの１以上によって切断され得る。

【0034】

いくつかの特定の実施形態では、移植可能な材料は、決定されたパターンにレーザー切断され得る。いくつかの実施形態では、パターンは、材料がどのように切断されるべきかを示すために、プロジェクターまたは他の適切なディスプレイによって移植可能な材料上に投影され得る（例：光または他の適切な媒体を使用する）。言うまでもなく、本開示はこの点に関して限定されず、移植可能な材料は、自動プロセスおよび／または手動プロセスの両方を含む他の適切な方法で切断されてもよい。

【0035】

本明細書に記載されるように、移植可能な材料のパターンは、所与の患者内の様々なおよび／または変化する生理学的状態において機能するように構成され得る。例えば、心臓弁の文脈では、生理学的状態には、心房収縮期、心房拡張期、心室収縮期、心室拡張期、および／または任意の他の適切な生理学的状態が含まれ得る。さらに、いくつかの実施形態では、パターンは、再構築された弁が高ストレス下（例えば、高心拍数および／または血圧）および低ストレス下（例えば、低心拍数および／または血圧）の両方の下で機能を維持するように構成され得る。

【0036】

代替的または追加的に、生理学的状態には、予想される患者の成長（例えば、患者の成長および／または加齢に伴う弁および／または弁の周囲の伸張）が含まれてもよい。言うまでもなく、本開示はこの点に関して限定されず、用途に応じて、他の生理学的条件下での心臓弁の機能性も考慮される。

【0037】

ここで説明するワークフローには、生理学的条件下で動作する再構築された弁の機能の仕様が含まれている。例えば、いくつかの実施形態では、機能弁は、高圧の生物学的領域を低圧の生物学的領域から選択的に分離するように機能し得る。機能弁は、閉鎖構成および開放構成をとることができる場合がある。

【0038】

機能弁は、閉鎖構成では２以上の領域を分離し得るが、弁は、開放構成では２以上の領域間の開放流体連通を可能にし得る。いくつかの実施形態では、機能弁は受動的であり、外部圧力に応答して開閉する。

【0039】

例えば、弁は、隣接する心腔（例えば、大動脈の場合の左心室）が収縮するときに生じる圧力差によって開く可能性がある。関連して、いくつかの実施形態では、隣接する心腔が弛緩すると、領域間の背圧が機能弁を閉じるように機能し得る。さらに、機能弁は、領域間の圧力および／または流量の損失を防ぐために急速に開くことができてもよい。いくつかの実施形態では、機能弁は、開閉中に他の生物学的構造（例えば、冠動脈口）を妨げないことがある。

【0040】

いくつかの実施形態では、再構築された弁に使用される移植可能な材料が、患者の成長に適応するように構成されることが望ましい場合がある。例えば、場合によっては、小児患者は、患者が完全に成長するまで、または他の適切な期間まで患者の体内で機能することができる移植可能な材料を使用して生体弁が再構築される場合がある。したがって、そのような実施形態では、弁再構築に使用される移植可能な材料は、患者の成長に適応するために（例えば、本明細書に記載の機能を維持しながら）オーバーサイズにされてもよい。

【0041】

いくつかの実施形態では、方法は、様々な生理学的条件における、再構築される生体弁および／または生体弁の周囲組織の特徴を取得する（例えば、測定する）ことを含み得る。特に、いくつかの実施形態では、移植可能な材料（例えば、本明細書に記載されている）の目標構成は、様々な生理学的条件における、再構築される生体弁および／またはその周囲の取得された特徴に少なくとも部分的に基づくことができる。したがって、静止状態（例えば、応力がかかっていない、または加圧されていない）における生体弁および／またはその周囲の特徴を測定することが望ましい場合がある。

【0042】

したがって、生体弁および／またはその周囲の静止状態は、例えば、本明細書に記載されるように、適切な目標構成を決定するために、移植可能な材料の静止状態（例：ストレスや圧力がかかっていない状態）と比較され得る。言うまでもなく、生体弁および／またはその周囲の特徴は、用途に応じて、任意の適切な生理学的条件下で取得することができ、本開示はこの点に関して限定されない。

【0043】

当業者には理解されるように、様々な生理学的条件における、再構築される生体弁および／または生体弁の周囲組織の特徴は、任意の適切な方法で測定することができる。いくつかの実施形態では、再構築される生体弁および／または生体弁の周囲組織の特性は、磁気共鳴イメージング、コンピュータ断層撮影、生体内イメージング、超音波、三次元スキャナー、光検出および測距システム、三次元画像を生成する他の方法、機械的試験、および/またはその他の適切な特性評価方法を使用して、測定することができる。

【0044】

言うまでもなく、本開示はこの点に関して限定されず、様々な生理学的条件における再構築される生体弁および／または生体弁の周囲組織の特徴は、用途に応じて他の適切な方法で測定されてもよい。

【0045】

図面を参照すると、特定の非限定的な実施形態がさらに詳細に説明される。本開示は本明細書に記載される特定の実施形態のみに限定されないため、これらの実施形態に関して説明される様々なシステム、コンポーネント、特徴、および方法は、個別におよび／または任意の所望の組み合わせで使用され得ることが理解されるべきである。

【0046】

図１Ａは、従来技術による正常な（例えば、欠陥のない）大動脈弁１００を示す。正常な大動脈弁１００が閉じており、生理学的レベルの拡張期圧で加圧されている場合、このような正常に機能する弁は、隣接する弁尖と結合または接合して壊れないシール２を形成するように配置された１以上の弁尖１を示し得る。シール２は、本明細書に記載のものを含む任意の適切な条件下で選択的に開くことができる。

【0047】

図１Ｂは、図１Ａに示される切断線１Ｂー１Ｂの位置で切断された大動脈弁１００の断面を示す大動脈弁１００の側面図を示す。図１Ｂに示すように、閉じた弁１００は、大動脈基部３の高圧領域を左心室４の低圧領域から分離する。良好に機能する弁は、重なり点５付近で最小接合高さＡを示すこともある。これは、隣接する弁尖が重なり合う距離である。
代替的にまたは追加的に、良好に機能する弁は、その自由端が大動脈基部３への付着点から患者の心臓の左心室に向かって下向きの角度６（本明細書では自由端角度と呼ぶ）を形成する閉鎖弁尖を示し得る。

【0048】

図２を参照すると、生理学的負荷条件下での再構築弁の目標仕様は、自由端角度７および内弁尖（inter-leaflet）間接合（例えば、重なり）８の高さに少なくとも部分的に基づくことができる。本明細書に記載される弁再構築ワークフローの目標には、特定の患者の生理学的条件下で目標とする閉鎖弁構成を達成するために、静止した応力を受けていない状態にある移植可能な材料を切断する（例：手術室において）ことができる形状９の計算が含まれる（例：ここに記載されているもの）。パターンを決定するには、再構築された弁の弁尖の寸法の変化を加圧状態から計算することができる。そこから、移植可能な材料を切り出す必要がある非加圧状態または静止状態と比較して、弁の目標寸法が取得される。

【0049】

例えば、いくつかの実施形態では、弁目標寸法を取得するために有限要素法が使用され得、これは、連続力学の方程式の数値近似に基づいている可能性がある。代替的または追加的に、質量とバネのネットワークを使用した固体構造の力学モデルを使用することもできる。言うまでもなく、本開示はこの点に関して限定されず、弁目標寸法は、用途に応じて任意の適切な方法で取得することができる。

【0050】

構造変形データを取得するためのそのような例示的な方法は、加えられた荷重および／または変形に応答して弁全体にわたる応力および歪みを取得するために、静止状態または応力を受けていない状態の弁のモデルに適用され得る。本明細書で説明されるワークフローのいくつかの実施形態では、目標は、例えば逆有限要素法を適用することによって、荷重が除去された後の弁構造の静止構成を計算することである。この逆モデリングアプローチを使用して、離散質量バネ法も適用することができるが、本開示はこれに限定されるものではないので、他のアプローチも企図される。

【0051】

再び図２を参照すると、弁構造の静止構成を取得する開示の方法は、弁を再構築するために使用される移植可能な材料の機械的特性１０の定量的記述に基づくことができる。このような材料の機械的特性は、応力、つまり材料の単位断面当たりの力と、構造のサイズに正規化された変形の測定値（例：特定の方向または軸における平均変形）である歪みとを関連付ける構成方程式の形式で表現できる。

【0052】

この応力－歪み関係は、確立された機械試験手順を使用して実験的に決定できる。場合によっては、本明細書で提案されるワークフローでは、弁を再構築するために使用される移植可能な材料の応力－歪み関係は、公表されたデータまたは手術前に行われた実験から取得され得る。代替的または追加的に、弁を再構築するために使用される移植可能な材料の応力－歪み関係は、手術時に推定されてもよい。

【0053】

心臓弁の再構築に使用される移植可能な材料の応力－歪み関係は、一般に異方性であり、これは、他のすべての材料方向と比較して、応力－歪み関係が最大の面内剛性を示す方向が材料内に存在することを意味する。この最大の面内剛性の方向は、主材料方向と呼ばれる。したがって、弁根元（valve root）に移植される材料または材料片の主要な材料方向の配向を変えると、材料が最も変形しない、移植部位に対する方向が変化する可能性がある。

【0054】

本明細書で提案されるワークフローは、移植部位における生来の構造（例えば、生来の生体弁）の基準方向に対して、再構築に使用される材料の主要な材料方向を指定することを含む。代替的または追加的に、弁再構築に使用される移植可能な材料またはその一部の主材料方向は、予測される弁機能をもたらす主材料方向の配向を決定できるように構成され得る。

【0055】

再び図２を参照すると、弁の静止構成を取得するための本明細書に記載の方法には、移植可能な材料またはその一部が移植される対象の所与の患者の生来の弁（例、大動脈基部）の周囲のサイズおよび形状の定量的記述が含まれ得る。この定量的記述には、例えば所与の患者の大動脈基部１１の特徴の一連の離散測定値が含まれる場合がある。代替的または追加的に、測定は、患者の大動脈基部１１の解剖学的構造の三次元モデルの形態をとってもよい。

【0056】

弁の静止構成を取得するための本明細書に記載の方法は、所与の患者の大動脈基部１１の機械的特性の定量的記述１２を含むこともできる。弁の再構築に使用される移植可能な材料の応力－歪み関係についていえば、患者の大動脈基部１１の応力－歪み関係は、公表されたデータまたは手術前に実施された実験から取得することができ、この点に関して開示はそれほど限定されず、手術時に推定することができ、または他の適切な方法で取得することができる。

【0057】

本明細書に記載されるように、弁を再構築するために使用される移植可能な材料またはその一部のサイズおよび形状は、複数の入力に基づいて計算され得る。このような入力は次のもの：生理学的条件下での弁の目標構成または複数の目標構成を記述する一連の定量的特徴；患者の周囲の特徴（例えば、患者の大動脈基部）の一連の離散測定値；患者の周囲（例えば、患者の大動脈基部）の応力－歪み関係；弁を再構築するために使用される移植可能物またはその一部の応力－歪み関係；および／または他の適切なパラメータを含む。

【0058】

いくつかの実施形態では、ワークフローの出力には、移植可能な材料またはその一部分のパターンまたは複数のパターンが含まれる。代替的または追加的に、さらなる出力は、移植可能な材料の主要な材料方向に対するパターンまたは複数のパターンの角度配向を含んでもよい（例：異方性の移植可能な材料の場合）。

【0059】

小児の弁修復の場合、従来の外科的に再構築された弁の耐久性は、患者の成長により制限される可能性がある。具体的には、小児患者の生来の大動脈基部が成長するにつれて、それに付着している再構築された弁尖が成長しない可能性がある。したがって、場合によっては、再構築された弁尖は、弁根元の中心から、また互いに引き離される可能性がある。このような引き剥がしは、患者の成長に伴って、再構築された弁の弁尖が適切に接合できなくなるまで継続する可能性があり、その結果、機能不全または漏出性の弁が生じる可能性がある。

【0060】

再び図２を参照すると、成長する子供の場合、ここで説明するワークフローを適用でき、その結果、再構築された弁の目標構成は、患者の目標成長度１３に従う患者の予測サイズに対応するサイズの弁の構成と関連付けられる。本明細書に記載される例示的な計算モデリング方法は、患者の目標成長度１３に続く患者の予測サイズに対する無応力状態での弁構成を計算するために使用され得る。

【0061】

移植可能な材料またはその一部のパターンを決定する際に、ストレスのない状態では、計算された応力のない状態で弁尖の構成を変換することが望ましい場合があり、本明細書に記載の逆計算モデリング法により、弁を再構築するために使用される材料上のパターンとしてトレースまたは適用できる平面形状に加工される。

【0062】

このステップは、本明細書では平坦化と呼ばれるが、平坦化プロセスにおける材料の機械的特性を説明できる、本明細書で説明する有限要素法など、例示的な計算力学のアプローチを使用して達成することができる。代替的または追加的に、材料の機械的特性を近似および／または無視する方法を含むコンピュータグラフィックス手法を使用することもできる。

【0063】

いくつかの実施形態では、パターンの決定は、すべての可能な形状、サイズ、および／または方向のパラメータ空間を検索することによって取得され得る。パラメータ空間は、接合の所望の値および／または患者の成長の程度を考慮して構成され得る。

【0064】

弁再構築に使用される材料片のパターンは、任意の適切な方法を使用して材料に転写され得る。再び図２を参照すると、レーザー１４または他の光ベースの投影機を使用して、１以上のパターン９を移植可能な材料上に直接投影することができる。代替的または追加的に、パターンを使用して、滅菌マーカーまたは移植可能な材料上にパターンを転写する他の方法とともに使用できる物理的テンプレートを製造することができる。

【0065】

いずれの場合も、パターンが移植可能な材料上に投影された後、移植可能な材料を切断して、所望のパターン化された移植可能な材料を提供することができる。異方性の機械的特性を有する移植可能な材料の場合、各片のパターンは、その片または複数の片が切り出される材料の主な材料方向に対して位置合わせされ得る。

【0066】

本明細書で説明されるワークフローの追加の出力には、移植可能な材料を患者に移植するために使用される指示が含まれてもよい。１以上の部分が縫合糸で移植される場合、ワークフロー出力には、移植可能な材料上のどこに縫合糸が配置されるか、および対応する縫合糸が患者のどこに配置されるかのパターンの仕様が含まれてもよい。

【0067】

場合によっては、縫合糸は、１つの移植可能な材料上では、別の移植可能な材料上で、および／または患者の体内でとは異なる速度で進むことがある（例えば、再構築された弁の予測可能な三次元形状を誘導するため、または縫合線内の一方の材料のもう一方の材料に対する冗長性を組み込むため）。

【0068】

本明細書で開示されるワークフローは、方法として具現化され得る。図３は、そのような例示的な方法の１つを示している。ステップ３００では、生体弁の目標機械的特徴が取得される。ステップ３０２で、生体弁の現在の機械的特徴が取得される（例えば、欠陥状態にある）。ステップ３０４では、移植可能な材料（例えば、生体弁を修復するために使用される材料）の１以上の機械的特徴が取得される。

【0069】

ステップ３０６において、移植可能な材料のパターンは、取得された目標特徴、生体弁特徴、および移植可能な材料特徴に少なくとも部分的に基づいて決定される。次いで、ステップ３０８で、決定されたパターンに従って移植可能な材料が切断される。場合によっては、これには、上述したように、移植可能な材料上にパターンを投影することが含まれてもよい。

【0070】

本明細書に記載の方法は、任意の適切な方法で実行することができる。例えば、場合によっては、本方法は、本明細書で説明されるステップを実行するように構成された１以上のプロセッサを使用して実行され得る。代替的または追加的に、この方法は、非一時的なコンピュータ可読媒体に格納されたプロセッサ実行可能命令として具体化されてもよい。

【0071】

本明細書に記載されるように、開示されたワークフローは、生体弁の再構築のために定量的に合わせられた移植可能な材料片４００を生成するために使用され得る。図４は、そのような例の１つを示している。特に、移植可能な材料片４００の第１の端部４０４は、本明細書に記載されるように、関連する生体弁の他の部分と十分に重なるように合わせることができる。

【0072】

さらに、第１の端部４０４の反対側の移植可能な材料片４００の第２の端部４０６は、本明細書に記載されるように、弁および周囲の組織に対して適切な角度で適合するように合わせられ得る。さらに、本明細書に記載されるように、移植可能な材料片４００は、臨床医が患者の体内で移植可能な材料片を縫合する場所のパターンを提供する指標マーク４０２を含むことができる。

【0073】

本明細書に記載の技術の上述の実施形態は、数多くの方法のうちの任意の方法で実装することができる。例えば、実施形態は、ハードウェア、ソフトウェア、またはそれらの組み合わせを使用して実装することができる。ソフトウェアで実装される場合、ソフトウェア コードは、単一のコンピューティング デバイスに提供されるか、複数のコンピューティング デバイスに分散されるかに関係なく、任意の適切なプロセッサまたはプロセッサの集合上で実行できる。

【0074】

このようなプロセッサは、ＣＰＵチップ、ＧＰＵチップ、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、またはコプロセッサなどの名前で当技術分野で知られている市販の集積回路コンポーネントを含む、集積回路コンポーネント内に１以上のプロセッサを備えた集積回路として実装することができる。

【0075】

あるいは、プロセッサは、ＡＳＩＣなどのカスタム回路、またはプログラマブルロジックデバイスの構成から得られるセミカスタム回路に実装することもできる。さらに別の代替として、プロセッサは、市販、セミカスタム、カスタムを問わず、より大きな回路または半導体デバイスの一部であってもよい。具体的な例として、一部の市販のマイクロプロセッサは複数のコアを備えており、それらのコアの１つまたはサブセットがプロセッサを構成することができる。ただし、プロセッサは、任意の適切な形式の回路を使用して実装できる。

【0076】

また、プロセッサは１以上の入出力デバイスを備えている場合がある。これらのデバイスは、とりわけ、ユーザーインターフェイスを表示するために使用できる。ユーザーインターフェイスを提供するために使用できる出力デバイスの例には、出力を視覚的に表示するための表示画面と、出力を可聴で表示するためのスピーカまたは他の音声生成デバイスが含まれる。ユーザーインターフェイスに使用できる入力デバイスの例には、キーボード、個別のボタン、およびマウス、タッチパッド、デジタイジングタブレットなどのポインティングデバイスが含まれる。別の例として、コンピューティングデバイスは、音声認識または他の可聴形式で入力情報を受信する場合がある。

【0077】

このようなプロセッサは、企業ネットワークやインターネットなどのローカルエリアネットワークまたはワイドエリアネットワークを含む、任意の適切な形式の１以上のネットワークによって相互接続され得る。このようなネットワークは、任意の適切な技術に基づくことができ、任意の適切なプロトコルに従って動作することができ、無線ネットワーク、有線ネットワーク、または光ファイバネットワークを含むことができる。

【0078】

また、本明細書で概説するさまざまな方法またはプロセスは、さまざまなオペレーティングシステムまたはプラットフォームのいずれかを使用する１以上のプロセッサ上で実行可能なソフトウェアとしてコード化することができる。さらに、そのようなソフトウェアは、多数の適切なプログラミング言語および／またはプログラミングツールやスクリプトツールのいずれかを使用して作成でき、また、フレームワークまたは仮想マシン上で実行される実行可能な機械語コードまたは中間コードとしてコンパイルすることもできる。

【0079】

この点において、本明細書に記載される実施形態は、１以上のコンピュータまたは他のプロセッサ上で実行されると、上述の様々な実施形態を実装する方法を実行する１以上のプログラムでエンコードされたコンピュータ可読記憶媒体（または複数のコンピュータ可読媒体）として具体化され得る（例：コンピュータメモリ、１以上のフロッピーディスク、コンパクトディスク（ＣＤ）、光ディスク、デジタルビデオディスク（ＤＶＤ）、磁気テープ、フラッシュメモリ、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フィールドプログラマブルゲートアレイの回路構成など半導体デバイス、またはその他の有形のコンピュータ記憶媒体）。

【0080】

前述の例から明らかなように、コンピュータ可読記憶媒体は、コンピュータ実行可能命令を非一時的な形式で提供するのに十分な時間情報を保持することができる。このようなコンピュータ可読記憶媒体は、可搬性であってもよく、その結果、そこに記憶されたプログラムは、１以上の異なるコンピューティングデバイスまたは他のプロセッサにロードされて、上述したような本開示の様々な態様を実装することができる。

【0081】

本明細書で使用される場合、「コンピュータ可読記憶媒体」という用語は、製造物（すなわち、製造品）または機械と見なすことができる非一時的なコンピュータ可読媒体のみを包含する。代替的にまたは追加的に、本開示は、伝播信号などのコンピュータ可読記憶媒体以外のコンピュータ可読媒体として具体化されてもよい。

【0082】

「プログラム」または「ソフトウェア」という用語は、本明細書では一般的な意味で使用され、コンピューティングデバイスまたは、上述した本開示の様々な態様を実装するための他のプロセッサをプログラムするために使用できる任意のタイプのコンピュータコードまたはコンピュータ実行可能命令のセットを指す。さらに、この実施形態の一態様によれば、実行時に本開示の方法を実行する１以上のコンピュータプログラムは、単一のコンピューティングデバイスまたはプロセッサ上に常駐する必要がないことを理解されたいが、本開示の様々な態様を実装するために、多数の異なるコンピュータまたはプロセッサ間でモジュール形式で分散されてもよい。

【0083】

コンピュータ実行可能命令は、１以上のコンピュータまたは他のデバイスによって実行されるプログラムモジュールなど、多くの形式をとることができる。一般に、プログラムモジュールには、特定のタスクを実行する、または特定の抽象データ型を実装するルーチン、プログラム、オブジェクト、コンポーネント、データ構造などが含まれる。通常、プログラムモジュールの機能は、さまざまな実施形態において必要に応じて組み合わせたり、分散したりすることができる。

【0084】

本開示の様々な態様は、単独で、組み合わせて、または前述の実施形態で特に説明されていない様々な構成で使用することができ、したがって、その適用は、前述の説明または図面に示された構成要素の詳細および配置に限定されない。例えば、一実施形態で説明される態様は、他の実施形態で説明される態様と任意の方法で組み合わせることができる。

【0085】

本明細書で説明される実施形態は、方法として具現化することができ、その一例が提供されている。方法の一部として実行される動作は、任意の適切な方法で順序付けすることができる。したがって、例示的な実施形態では連続的な動作として示されているが、動作が図示とは異なる順序で実行される実施形態を構築することができ、これにはいくつかの動作を同時に実行することが含まれる場合がある。

【0086】

さらに、一部のアクションは「ユーザー」によって実行されたものとして説明されている。「ユーザー」は単一の個人である必要はなく、いくつかの実施形態では、「ユーザー」に起因するアクションが、個人のチームおよび/またはコンピュータ支援ツールやその他のメカニズムと組み合わせた個人によって実行され得ることを理解されたい。

【0087】

特許請求の範囲におけるクレーム要素を修飾する「第一」、「第二」、「第三」などの序数用語の使用は、それ自体では、あるクレーム要素の別のクレーム要素に対する優先順位、優先順位、または時間的な順序を意味するものではなく、方法の動作が実行されるが、クレーム要素を区別するために、特定の名前を持つ１以上のクレーム要素を同じ名前を持つ別の要素から区別するためのラベルとしてのみ使用される（ただし、序数詞の使用のため）。

【0088】

また、本明細書で使用される表現および用語は説明を目的としたものであり、限定するものと見なされるべきではない。本明細書における「含む」、「含む」、または「有する」、「含有する」、「関与する」およびそれらの変形の使用は、その後に列挙される項目およびその等価物、ならびに追加の項目を包含することを意味する。

【0089】

本教示を様々な実施形態および例に関連して説明してきたが、本教示がそのような実施形態または例に限定されることは意図されていない。逆に、当業者には理解されるように、本教示は、様々な代替案、修正案、および均等物を包含する。したがって、前述の説明および図面は単なる例にすぎない。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】