特表 2023-544847 がんの治療のためのベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン及びチエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－４－アミン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-25

(54)【発明の名称】がんの治療のためのベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン及びチエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－４－アミン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/70 20060101AFI20231018BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231018BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20231018BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20231018BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20231018BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20231018BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20231018BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231018BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20231018BHJP

【ＦＩ】

C07D239/70 CSP

A61P35/00

A61K31/517

C07D413/12

C07D495/04 105

A61K31/519

C07D403/12

A61P43/00 111

A61P35/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023521568

(86)(22)【出願日】2021-10-07

(85)【翻訳文提出日】2023-05-29

(86)【国際出願番号】 EP2021077757

(87)【国際公開番号】W WO2022074143

(87)【国際公開日】2022-04-14

(31)【優先権主張番号】20200850.4

(32)【優先日】2020-10-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】20213590.1

(32)【優先日】2020-12-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】21165054.4

(32)【優先日】2021-03-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】522349982

【氏名又は名称】レドナ・セラピューティクス，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100163784

【弁理士】

【氏名又は名称】武田 健志

(72)【発明者】

【氏名】バイラー，スベン

(72)【発明者】

【氏名】ゴーシェ，ベランジェール

(72)【発明者】

【氏名】リシャレ，フロリアン

(72)【発明者】

【氏名】ライネルト，シュテファン

(72)【発明者】

【氏名】ラディメルスキ，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】アロイア，アンドレア

【テーマコード（参考）】

4C063

4C071

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB09

4C063CC31

4C063CC51

4C063CC52

4C063DD03

4C063DD10

4C063DD31

4C063EE01

4C071AA01

4C071AA08

4C071BB01

4C071BB05

4C071CC02

4C071CC21

4C071EE13

4C071FF05

4C071GG01

4C071HH17

4C071JJ01

4C071LL01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC45

4C086CB29

4C086GA07

4C086GA09

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物
【化１】

及びその薬学的に許容される塩（式中、
Ａは、基（Ａ１）及び基（Ａ２）から選択され、
【化２】

ここで、＃１は、オキシム部分を形成する炭素原子に結合し、基（Ａ１）は、１つまたは２つのＲ１０によって任意選択により置換され、基（Ａ２）は、１つのＲ１０によって任意選択により置換され、ここで、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２及びＲ１０は、特許請求の範囲に定義されるとおりである）、ならびに新生物疾患、特に、がんを治療するために当該化合物を使用する方法を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＡ）化合物もしくは式（ＩＢ）の化合物

【化1】

またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ａは、基（Ａ１）及び基（Ａ２）から選択され、

【化2】

ここで、＃１は、オキシム部分を形成する炭素原子に結合し、基（Ａ１）は、１つまたは２つのＲ１０によって任意選択により置換され、基（Ａ２）は、１つのＲ１０によって任意選択により置換され、
各Ｒ１０は、独立して、ハロゲンまたは－ＮＨ_２であり、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－であり、ここで、Ｒ２がハロゲンまたは－ＣＮである場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ｒ２は水素ではなく、
または、Ｘ－Ｒ２は、水素であり、
Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、
Ｒ１は、－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙは、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニレン－Ｒ４、Ｃ２－Ｃ４アルキニレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐ、－Ｏ－環Ｑまたは－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
環Ｐは、１～３個のＲ５によって任意選択により置換された５～６員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環であるか、または１～３個のＲ５によって任意選択により置換されたＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～６員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり、
各Ｒ５は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはオキソであり、
各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｑは、１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたフェニルであるか、または１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたＮ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された４～７員の飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含有し、それ以外は炭素原子のみを環員として含有する４～７員の飽和複素環式環であり、
各Ｒ７は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２または－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、
各Ｒ８は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２、－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキル）またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキルである）。

【請求項2】

前記化合物が式（ＩＡ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

前記化合物が式（ＩＢ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ａが基（Ａ１）である場合、Ｘは＃２に対してパラ位にある炭素原子に接続され、Ａが基（Ａ２）である場合、ＸはＳ原子に隣接する炭素原子に接続される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ａが基（Ａ１）である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ａが基（Ａ２）である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｘが、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－であり、ここで、Ｒ２がハロゲンまたは－ＣＮである場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ｒ２は水素ではない、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ１が、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、またはＲ１が、環Ｐである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ１が、水素またはＣ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ３が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ３が、１つのＲ５によって任意選択により置換されたオキサゾリジニル－２－オンであり、ここで、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ３が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐ、－Ｏ－環Ｑまたは－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ２が、水素、ハロゲン、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された６員の飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含有し、それ以外は炭素原子のみを環員として含有する６員の飽和複素環式環である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ａが、基（Ａ１）及び基（Ａ２）から選択され、ここで、基（Ａ１）は、１つまたは２つのＲ１０によって任意選択により置換され、基（Ａ２）は、１つのＲ１０によって任意選択により置換され、
各Ｒ１０が、独立して、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ_２であり、
Ｘが、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－であり、ここで、Ｒ２がハロゲンまたは－ＣＮである場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ｒ２は水素ではなく、
Ｒａ及びＲｂが、一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、
Ｒ１が、－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙが、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐ、－Ｏ－環Ｑまたは－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、水素、－ＮＨ_２または－ＮＨ（ＣＨ_３）であり、
環Ｐが、１～２個のＲ５によって任意選択により置換された６員の飽和炭素環式環であるか、または１～２個のＲ５によって任意選択により置換されたＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員の飽和複素環式環であり、
各Ｒ５が、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ１１、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはオキソであり、
各Ｒ１１が、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｑが、１つもしくは２つのＲ６によって任意選択により置換されたフェニルであるか、または１つもしくは２つのＲ６によって任意選択により置換されたＮ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ６が、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ_３または－ＯＣＨ_３であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された６員の飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含有し、それ以外は炭素原子のみを環員として含有する６員の飽和複素環式環であり、
各Ｒ７が、独立して、ハロゲン －ＮＨ_２または－ＯＨであり、
各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２または－ＣＨ_３であり、
Ｒ９が、水素または－ＣＨ_３である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ａが、１つのＲ１０によって任意選択により置換された基（Ａ１）であり、
Ｒ１０が、クロロまたは－ＮＨ_２であり、
Ｘが、＃２に対してパラ位にある炭素原子に接続され、
Ｘが、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－または－Ｎ（ＣＨ_３）－であり、Ｒ２がハロゲンである場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ｒ２は水素ではなく、
Ｒａ及びＲｂが、一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、
Ｒ１が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり；
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、フェニル、オキサゾリジニル－２－オンまたは１つのＲ５によって置換されたオキサゾリジニル－２－オンであり、
Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはＣ１－Ｃ２アルキル－Ｒ１１であり、
Ｒ１１が、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＨ_３、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｒ７、１つもしくは２つのＲ８によって置換された６員の飽和炭素環式環（ここで、少なくとも１つのＲ８は、－ＮＨ_２であり、Ｘに対してパラ位にある）、またはピペリジン－４－イルであり、
Ｒ７が、フルオロ、－ＮＨ_２または－ＯＨであり、
各Ｒ８が、独立して、フルオロ、－ＮＨ_２または－ＣＨ_３である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

前記化合物が、式（ＩＡａ）の化合物または式（ＩＢａ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩

【化3】

（式中、
Ｒ１０は、クロロまたは－ＮＨ_２であり、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－または－Ｎ（ＣＨ_３）－であり、Ｒ２がハロゲンである場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ｒ２は水素ではなく、
Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり；
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、フェニル、オキサゾリジニル－２－オンまたは１つのＲ５によって置換されたオキサゾリジニル－２－オンであり、
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはＣ１－Ｃ２アルキル－Ｒ１１であり、
Ｒ１１は、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＨ_３、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｒ７、１つもしくは２つのＲ８によって置換された６員の飽和炭素環式環（ここで、少なくとも１つのＲ８は、－ＮＨ_２であり、Ｘに対してパラ位にある）、またはピペリジン－４－イルであり、
Ｒ７は、フルオロ、－ＮＨ_２または－ＯＨであり、
各Ｒ８は、独立して、フルオロ、－ＮＨ_２または－ＣＨ_３であり、
ｎは、０または１である）。

【請求項17】

前記式（ＩＡ）の化合物及び前記式（ＩＢ）の化合物が、前記オキシム部分のＺ異性体である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩

【化4】

【請求項18】

前記式（ＩＡ）の化合物及び前記式（ＩＢ）の化合物が、前記オキシム部分のＥ異性体である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩

【化5】

【請求項19】

前記化合物が、以下の化合物のうちの１つから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
（６Ｅ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－ベンジルオキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｅ）－４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン＝オキシム；
（６Ｚ）－４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン＝オキシム；
メチル＝３－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパノアート；
３－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパン－１－オール；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－［２－（１－ピペリジル）エトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－［３－（ジエチルアミノ）プロポキシイミノ］－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－［２－（ジエチルアミノ）エトキシイミノ］－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
２－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシエタノール；
４－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］ベンゾニトリル；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－プロパ－２－イノキシイミノ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシアセトニトリル；
エチル＝３－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパノアート；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－エトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－［（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシイミノ］－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－（３－ベンジルオキシプロポキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
４－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシブタンニトリル；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－（２－ピロリジン－１－イルエトキシイミノ）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－（２－メトキシエトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－イソブトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
メチル＝２－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシアセタート；
２－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシアセトアミド；
２－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシ－Ｎ－メチル－アセトアミド；
５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－［２－（ジメチルアミノ）エトキシイミノ］－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－［１－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ビニル］－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｅ）－８－［１－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ビニル］－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシ酢酸；
（６Ｚ）－６－［（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）メトキシイミノ］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－６－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）イミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－６－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）イミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシアセトアミド；
４－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシブタンニトリル；
Ｎ－（２－アミノエチル）－２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシ－アセトアミド；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｒ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－１０－クロロ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（５Ｒ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－９－クロロ－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｅ）－７－クロロ－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｅ）－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン；
（６Ｚ）－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，９－ジアミン；
（６Ｚ）－７－クロロ－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－Ｎ８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－６－メトキシイミノ－Ｎ８，５，５－トリメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－チエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－クロロ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－クロロ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン
３－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパンニトリル；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］－３－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－８－［－（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－３－フルオロ－シクロヘキソキシ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－６－（２－アミノエトキシイミノ）－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－６－（３－アミノプロポキシイミノ）－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
３－［（Ｅ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパンニトリル；
（６Ｚ）－４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール；
（６Ｚ）－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｅ）－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－６－アリルオキシイミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｅ）－６－アリルオキシイミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－８－（４－ピペリジルオキシ）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－イソプロポキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｅ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－イソプロポキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－６－メトキシイミノ－Ｎ８，５，５－トリメチル－Ｎ８－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミン；
（６Ｚ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－８－（４－ピペリジルメチル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６－［［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（４Ｓ）－４－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］ピロリジン－２－オン；
（４Ｒ）－４－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］ピロリジン－２－オン；
（６Ｚ）－８－［（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）メチル］－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－［（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキシル）メチル］－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（４Ｓ）－４－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－１－メチル－ピロリジン－２－オン；
（６Ｚ）－１０－フルオロ－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（２Ｒ）－１－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパン－２－オール；
（２Ｓ）－１－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパン－２－オール；
（６Ｚ）－８－ブロモ－６－（２－メトキシエトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
３－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシプロパンニトリル；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－（２－メトキシエトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
３－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパンニトリル；
（Ｚ）－４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン＝オキシム；
（Ｅ）－４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン＝オキシム；
２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシエタノール；
２－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシエタノール；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］－３－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－８－ブロモ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－（２－メトキシエチル）オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－（２－ヒドロキシエチル）オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－４－アミノ－５，５－ジメチル－６－［［（５Ｓ）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル］メトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－カルボニトリル；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ヨード－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－Ｎ８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－６－（２－メトキシエトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミン；
（６Ｚ）－Ｎ８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキシル）－６－（２－メトキシエトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ヨード－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－（２－ヒドロキシエチル）オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（８－アセチル－４－アミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－（２－メトキシエトキシイミノ）スピロ［ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－（２－メトキシエトキシイミノ）スピロ［ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－４－アミン；
３－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－６－イリデン］アミノ］オキシプロパンニトリル；
３－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－６－イリデン］アミノ］オキシプロパンニトリル；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノ－４－メチル－シクロヘキソキシ）－６－（２－メトキシエトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－６－オン＝オキシム；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－（２－フェニルエトキシイミノ）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－（２－フェノキシエトキシイミノ）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－［３－（３－ピリジル）プロポキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－（２－エトキシエトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－（３－メチルスルホニルプロポキシイミノ）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
４－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシ－２，２－ジメチル－ブタンニトリル；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－（４－フルオロブトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシイミノ）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－（３，３－ジフルオロブトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；及び
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシイミノ）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン。

【請求項20】

哺乳動物から選択される対象、特に、ヒトにおける新生物疾患、好ましくは、がんの治療に使用するための、請求項１～１９のいずれか１項に定義される式（ＩＡ）の化合物もしくは式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

哺乳動物から選択される対象、特に、ヒトにおける新生物疾患、好ましくは、がんの治療のための医薬の製造における、請求項１～１９のいずれか１項に定義される式（ＩＡ）の化合物もしくは式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項22】

哺乳動物から選択される対象、特に、ヒトにおける新生物疾患、好ましくは、がんを治療する方法であって、請求項１～１９のいずれか１項に定義される式（ＩＡ）の化合物もしくは式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療上許容される量で前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項23】

請求項１～１９のいずれか１項に定義される式（ＩＡ）の化合物もしくは式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、任意選択により１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。

【請求項24】

式（Ｉｎｔ－ＩＡ）の化合物もしくは式（Ｉｎｔ－ＩＢ）の化合物

【化6】

またはその塩（式中、Ａ、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲ２は、請求項１～１９のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）の化合物または式（ＩＢ）の化合物について定義されるとおりである）。

【請求項25】

式（Ｉｎｔ－ＩＩＡ）の化合物もしくは式（Ｉｎｔ－ＩＩＢ）の化合物

【化7】

またはその塩（式中、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲ１は、請求項１～１９のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）の化合物または式（ＩＢ）の化合物について定義されるとおりであり、Ｅは、ハロゲンまたは－Ｏ－Ｌ１であり、－Ｏ－Ｌ１は、脱離基であり、ここで、Ｌ１は、トリフリル（トリフルオロメタンスルホニル）などのペルフルオロアルキルスルホニル及びトシル（ｐ－トルエンスルホニル）またはメシル（メタンスルホニル）などのスルホニルから選択される）。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＣＤＣ２様キナーゼ（ＣＬＫ）ファミリーを標的とする化合物、及びがんなどの新生物疾患の治療におけるその使用に関する。

【0002】

がんなどの疾患では、そのスプライシング機構の構成要素に繰り返し変異が生じることが報告されている。ＣＬＫは、ＣＭＧＣキナーゼグループに属し、ＣＬＫ１、２、３及び４の４つのファミリーメンバーがある。ＣＬＫは、セリン－アルギニンリッチ（ＳＲ）ファミリーのスプライシング因子をリン酸化することにより、選択的スプライシング（ＡＳ）を調節する重要な役割を果たすことが知られている。真核生物において、転写物の選択的スプライシングは、重要な調節機構であり、それにより、１つの遺伝子から異なる機能を持つ複数のタンパク質アイソフォームを生成することが可能となる。ＣＬＫを介したＳＲタンパク質のリン酸化は、スペックルから拡散性核質分布パターンへの再分布に関与している（Ｃｏｌｗｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１９９６，１５（２）：２６５－７５）。ＳＲタンパク質リン酸化は、核内移行、スプライソソームの組み立て、そして最終的には正しいスプライシングのために、特に、エクソンインクルージョンを促進するために、厳密に調節される必要がある。ＣＬＫの発現レベルは、多くのがんで上昇することが報告されており、ＣＬＫ低分子阻害薬が前臨床がん動物モデルで有効であることが記載されている（Ｙｏｓｈｉｄａ Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５，７５（７）：１５１６－２６；Ｉｗａｉ Ｋ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１８ １０（６）：ｅ８２８９；Ｚｈｕ Ｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１８，１７（８）：１７２７－１７３８）。したがって、ＣＬＫの標的化は、例えば、スプライシング因子変異癌に対するがん療法の可能性を与えるものであり、異常なスプライシングを脆弱性及び治療機会として活かす説得力のある論拠がある。

【0003】

第１の態様において、本発明は、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物

【0004】

【化1】

【0005】

ならびにその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ａは、基（Ａ１）及び基（Ａ２）から選択され、

【0006】

【化2】

【0007】

ここで、＃１は、オキシム部分を形成する炭素原子に結合し、基（Ａ１）は、１つまたは２つのＲ１０によって任意選択により置換され、基（Ａ２）は、１つのＲ１０によって任意選択により置換され、
各Ｒ１０は、独立して、ハロゲンまたは－ＮＨ_２であり、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－であり、ここで、Ｒ２がハロゲンまたは－ＣＮである場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ｒ２は水素ではなく、
または、Ｘ－Ｒ２は、水素であり、
Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、
Ｒ１は、－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙは、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニレン－Ｒ４、Ｃ２－Ｃ４アルキニレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐ、－Ｏ－環Ｑまたは－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
環Ｐは、１～３個のＲ５によって任意選択により置換された５～６員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環であるか、または１～３個のＲ５によって任意選択により置換されたＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～６員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり、
各Ｒ５は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１（例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｒ１１）、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはオキソであり、
各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｑは、１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたフェニルであるか、または１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたＮ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された４～７員の飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含有し、それ以外は炭素原子のみを環員として含有する４～７員の飽和複素環式環であり、
各Ｒ７は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２または－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、
各Ｒ８は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２、－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキル）またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキルである。

【0008】

更なる一態様において、本発明は、哺乳動物から選択される対象、特に、ヒトにおける新生物疾患の治療に使用するための、式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。

【0009】

更なる一態様において、本発明は、哺乳動物から選択される対象、特に、ヒトにおける新生物疾患の治療のための医薬の製造における、式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0010】

更なる一態様において、本発明は、哺乳動物から選択される対象、特に、ヒトにおける新生物疾患を治療する方法であって、式（ＩＡ）の化合物もしくは式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、例えば、治療上許容される量で、当該対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0011】

更なる一態様において、本発明は、式（ＩＡ）の化合物もしくは式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、任意選択により１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。

【0012】

単独であるまたはアルコキシなどのより大きな基の一部であるいずれかの各アルキル部分は、直鎖または分枝鎖である。例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、プロパ－２－イル、ｎ－ブチル、ブタ－２－イル、２－メチル－プロパ－１－イルまたは２－メチル－プロパ－２－イルが挙げられる。

【0013】

単独であるまたはより大きな基の一部であるいずれかの各アルキレン部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－または－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－である。

【0014】

単独であるまたはアルケニルオキシなどのより大きな基の一部であるいずれかの各アルケニル部分は、直鎖または分枝鎖である。各部分は、（Ｅ）配置または（Ｚ）配置のいずれかであり得る。例としては、ビニル及びアリルが挙げられる。

【0015】

単独であるまたはアルケニルオキシなどのより大きな基の一部であるいずれかの各アルケニレン部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－である。各部分は、（Ｅ）配置または（Ｚ）配置のいずれかであり得る。

【0016】

単独であるまたはアルキニルオキシなどのより大きな基の一部であるいずれかの各アルキニル部分は、直鎖または分枝鎖であり、好ましくは、Ｃ２－Ｃ４アルキニルである。例は、エチニル及びプロパルギルである。

【0017】

単独であるまたはより大きな基の一部であるいずれかの各アルキニレン部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、－ＣＨ_２－Ｃ≡Ｃ－である。

【0018】

単独であるまたはハロアルコキシなどのより大きな基の一部であるいずれかの各ハロアルキル部分は、同じまたは異なるハロゲン原子のうちの１つ以上によって置換されたアルキル基である。例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロ－エチルが挙げられる。ハロアルキル部分は、例えば、１～５個のハロ置換基、または１～３個のハロ置換基を含む。

【0019】

各シクロアルキル部分（炭素環式環部分とも称される）は、飽和または部分不飽和であり得（特に指示のない限り）、単環または二環の形態であってもよく、好ましくは、単環の形態である。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。二環式シクロアルキル基の一例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルである。

【0020】

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。

【0021】

ヘテロアリールは、環員として、窒素、酸素及び硫黄から選択される指定された数のヘテロ原子を含有する芳香環系を指す。ヘテロアリール環は、隣り合う酸素原子、隣り合う硫黄原子、もしくは隣り合う酸素原子及び硫黄原子を環内に、または環を分子の残りの部分に接続する環外の原子とともに含有しない。

【0022】

「複素環式環」という用語は、環員として、窒素、酸素及び硫黄から選択される指定された数のヘテロ原子を更に含有する飽和または部分不飽和炭素環式環（特に指示のない限り）を指す。そのような環は、隣り合う酸素原子、隣り合う硫黄原子、もしくは隣り合う酸素原子及び硫黄原子を環内に、または環を分子の残りの部分に接続する環外の原子とともに含有しない。

【0023】

オキソは、＝Ｏ基である。部分が「オキソによって置換された」と言われる場合、１つの置換基による置換として数えるものとし、例えば、環Ｐが１～３個のＲ５によって置換されてよく、Ｒ５がオキソであり得る場合、環Ｐは、オキソと、更に２つのＲ５基によって置換され得る。

【0024】

基が任意選択により置換されると言われる場合、それは、非置換であってもよいし、特定数の置換基で置換されてもよい。

【0025】

特定の部分に環の命名が提供される場合、環上に置換基がないものと仮定して記述される。例えば、ピペリジン－１－イルは、ピペリジン部分に存在し得る任意の置換基の性質にかかわらず、結合点に窒素原子が来る。

【0026】

本発明の化合物は、全ての（Ｅ）及び（Ｚ）異性体、ならびにその任意の比率の混合物を含む。特に、オキシム部分は、（Ｅ）配置または（Ｚ）配置を取り得、以下の異性体が生じる：

【0027】

【化3】

【0028】

（Ｚ）異性体及び（Ｅ）異性体はいずれも式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物の範囲内に含まれ、Ｚ異性体が好ましい。同様に、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体も可能であり、例えば、Ｒ２がシクロヘキサ－４－イルアミンである場合、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓの両方の異性体が式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の範囲に含まれる。式（ＩＡ）の化合物または式（ＩＢ）の化合物が１つまたは２つ以上のキラル中心を含有する場合（例えば、Ｙが分岐アルキレンである場合）は、そのような化合物は、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオ異性体及びその任意の比率の混合物として提供され得、そのような異性体は全て式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物の範囲内に含まれる。本発明の化合物はまた、互変異性体の可能性が存在する場合、例えば、飽和環がオキソによって置換される場合、式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物の全ての互変異性体を含む。重水素置換ならびに炭素１３及び／または炭素１４の標識を含む同位体標識化合物もまた、式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物の範囲内に含まれる。

【0029】

式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物はまた、溶媒和、特に、水和されてもよく、これらも式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物に含まれる。溶媒和及び水和が調製プロセス中に起きることもある。本発明の化合物への言及は、当該化合物の薬学的に許容される塩を含む。そのような塩もまた水和物及び溶媒和物として存在し得る。式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物の薬理学的に許容される塩の例は、塩酸、硫酸及びリン酸などの薬理学的に許容される鉱酸の塩、またはメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、乳酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸及びサリチル酸などの有機酸の塩である。式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物の薬理学的に許容される塩の更なる例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム塩など、アンモニウム塩または有機塩基の塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、エチレンジアミン、リシン、コリンヒドロキシド、メグルミン、モルホリンまたはアルギニン塩である。

【0030】

置換基の定義及び実施形態の以下の例は、可能な場合、任意の組み合わせで組み合わせることができる。

【0031】

Ａは、基（Ａ１）及び基（Ａ２）から選択され、ここで、＃１は、オキシム部分を形成する炭素原子に結合し、基（Ａ１）は、１つまたは２つのＲ１０によって任意選択により置換され、基（Ａ２）は、１つのＲ１０によって任意選択により置換される。オキシム部分を形成する炭素原子は、単位＞Ｃ（＝Ｎ－Ｏ－Ｒ１）で「Ｃ」として描かれる炭素原子である。

【0032】

好ましくは、Ａは、１つのＲ１０によって任意選択により置換された基（Ａ１）、及び非置換の基（Ａ２）から選択される。

【0033】

より好ましくは、Ａは、１つのＲ１０によって任意選択により置換された基（Ａ１）である。

【0034】

好ましくは、Ａが基（Ａ１）である場合、Ｘは＃２に対してパラ位にある炭素原子、すなわち、以下に示される式（ＩＡａ及びＩＢａ）の化合物の位置に接続される。

【0035】

好ましくは、Ａが基（Ａ２）である場合、ＸはＳ原子に隣接する炭素原子、すなわち、以下に示される式（ＩＡｂ）の化合物の位置に接続される。

【0036】

各Ｒ１０は、独立して、ハロゲンまたは－ＮＨ_２である。

【0037】

好ましくは、各Ｒ１０は、独立して、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ_２であり、より好ましくは、クロロまたは－ＮＨ_２である。

【0038】

Ｒ１０の具体例は、フルオロ、クロロ及び－ＮＨ_２である。

【0039】

Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－であり、ここで、Ｒ２がハロゲンまたは－ＣＮである場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ｒ２は水素ではなく、または、Ｘ－Ｒ２は、水素である。

【0040】

Ｘの具体例は、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－及び－Ｎ（ＣＨ_３）－である（Ｒ２がハロゲン、例えば、クロロ、ブロモもしくはヨード、または－ＣＮである場合は結合である）。

【0041】

Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成する。

【0042】

好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、すなわち、以下の式（ＩＢａ）に示されるような５員縮合炭素環式環を作る。

【0043】

Ｒ１は、－Ｙ－Ｒ３である。

【0044】

好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、またはＲ１は、環Ｐである。「非末端－ＣＨ_２－部分」への言及は、アルキレン部分のいずれの末端でもない－ＣＨ_２－部分を指す（すなわち、オキシム部分に対して近位にある末端－ＣＨ_２－部分でもなく、オキシム部分に対して遠位にある末端－ＣＨ_２－部分でもない）。

【0045】

より好ましくは、Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３である。

【0046】

更により好ましくは、Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、ここで、オキシム酸素原子とＲ３との間には３個以下の炭素原子スペーサーがある。他のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３であり得る。

【0047】

Ｒ１の具体例は、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ベンジル、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、４－アミノシクロヘキシル、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ピペリジニル（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ピペリジン－１－イル）、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ピロリジニル（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ピロリジン－１－イル）、４－シアノベンジル、ベンジル、－ＣＨ_２－３，５－ジメチル－イソオキサゾリル（例えば、－ＣＨ_２－３，５－ジメチル－イソオキサゾール－４－イル）、－ＣＨ_２－４－アミノシクロヘキシル、－ＣＨ_２－オキサゾリジニル－２－オン（例えば、－ＣＨ_２－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、－ＣＨ_２－Ｎ－メチル－オキサゾリジニル－２－オン、例えば、（－ＣＨ_２－Ｎ－メチル－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、－ＣＨ_２－Ｎ－（１－ヒドロキシエタ－２－イル）－オキサゾリジニル－２－オン（例えば、－ＣＨ_２－Ｎ－（１－ヒドロキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、－ＣＨ_２－Ｎ－（１－メトキシエタ－２－イル）－オキサゾリジニル－２－オン（例えば、－ＣＨ_２－Ｎ－（１－メトキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、－ＣＨ_２－Ｎ－メチル－ピロリジニル（例えば、－ＣＨ_２－Ｎ－メチル－ピロリジン－３－イル）、－ＣＨ_２－Ｎ－メチル－ピロリジニル－２－オン（例えば、－ＣＨ_２－Ｎ－メチル－ピロリジン－４－イル－２－オン）、－ＣＨ_２－ピロリジニル（例えば、－ＣＨ_２－ピロリジン－３－イル）、－ＣＨ_２－ピロリジニル－２－オン（例えば、－ＣＨ_２－ピロリジン－４－イル－２－オン）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－フェニル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－ピリジニル（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－ピリジン－３－イル）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0048】

一般に、好ましくは、オキシム酸素原子とＲ１に存在する任意の酸素原子との間には、少なくとも２つの炭素スペーサーユニット（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２－）がある。

【0049】

Ｙは、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよい。「非末端－ＣＨ_２－部分」への言及は、アルキレン部分のいずれの末端でもない－ＣＨ_２－部分を指す（すなわち、オキシム部分に対して近位にある末端－ＣＨ_２－部分でもなく、オキシム部分に対して遠位にある末端－ＣＨ_２－部分でもない）。

【0050】

好ましくは、Ｙは、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、より好ましくは、Ｙは、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、オキシム酸素原子とＲ３との間には３個以下の炭素原子スペーサーがある。他の好ましい実施形態において、Ｙは、Ｃ１－Ｃ３アルキレンである。

【0051】

Ｙの具体例は、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２－である。

【0052】

Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニレン－Ｒ４、Ｃ２－Ｃ４アルキニレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐ、－Ｏ－環Ｑまたは－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキルである。

【0053】

好ましくは、Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐ、－Ｏ－環Ｑまたは－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキルである。

【0054】

より好ましくは、Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、フェニル、または１つのＲ５によって任意選択により置換されたオキサゾリジニル－２－オン（例えば、オキサゾリジン－５－イル－２－オン）（例えば、１つのメチルによる置換（例えば、Ｎ－メチル－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、１つの－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨによる置換（例えば、Ｎ－（１－ヒドロキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）または１つの－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３による置換（例えば、Ｎ－（１－メトキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン））である。

【0055】

好ましくは、Ｙが結合である場合、Ｒ３は水素または環Ｐである。

【0056】

Ｒ３の具体例は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、４－アミノ－シクロヘキシル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン－１－イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－３－イル）、Ｎ－メチルピロリジニル（例えば、Ｎ－メチルピロリジン－３－イル）、ピロリジニル－２－オン（例えば、ピロリジン－４－イル－２－オン）、Ｎ－メチル－ピロリジニル－２－オン（例えば、Ｎ－メチルピロリジン－４－イル－２－オン）、３，５－ジメチル－イソオキサゾリル（例えば、３，５－ジメチル－イソオキサゾール－４－イル）、オキサゾリジニル－２－オン（例えば、オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、１つのメチルによって置換されたオキサゾリジニル－２－オン（例えば、Ｎ－メチル－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、Ｎ－（１－メトキシエタ－２－イル）－オキサゾリジニル－２－オン（例えば、Ｎ－（１－メトキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、Ｎ－（１－ヒドロキシエタ－２－イル）－オキサゾリジニル－２－オン（例えば、Ｎ－（１－ヒドロキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、４－ＣＮ－フェニル、フェニル、－ＯＣＦ_３、－ＣＦ_３、－Ｏ－フェニル、ピリジニル（例えば、ピリジン－３－イル）、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆである。

【0057】

Ｒ４は、水素、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２である。

【0058】

好ましくは、Ｒ４は、水素、－ＮＨ_２または－ＮＨ（ＣＨ_３）である。

【0059】

Ｒ４の具体例は、水素及び－ＮＨ_２である。

【0060】

環Ｐは、１～３個のＲ５によって任意選択により置換された５～６員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環であるか、または１～３個のＲ５によって任意選択により置換されたＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～６員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環である。

【0061】

好ましくは、環Ｐは、１～２個のＲ５によって任意選択により置換された６員の飽和炭素環式環であるか、または１～２個のＲ５によって任意選択により置換されたＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員の飽和複素環式環である。

【0062】

より好ましくは、環Ｐは、１つまたは２つのＲ５によって任意選択により置換されたオキサゾリジニル、特に、１つのＲ５によって任意選択により置換されたオキサゾリジニル－２－オンであり、好ましくは、Ｒ５は、オキソではない。

【0063】

環Ｐの具体例は、アミノシクロヘキシル（例えば、４－アミノ－シクロヘキシル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン－１－イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－３－イル、Ｎ－メチル－ピロリジン－３－イル）、ピロリジニル－２－オン（例えば、ピロリジン－４－イル－２－オン、Ｎ－メチル－ピロリジン－４－イル－２－オン）及びオキサゾリジニル－２－オン（例えば、オキサゾリジン－５－イル－２－オン、Ｎ－（１－ヒドロキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン、Ｎ－（１－メトキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン、Ｎ－メチル－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）である。

【0064】

各Ｒ５は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１（例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキレン－Ｒ１１）、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはオキソである。

【0065】

好ましくは、各Ｒ５は、独立して、－ＮＨ_２、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ１１またはオキソである。より好ましくは、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ１１またはオキソである。好ましくは、部分がＲ５によって置換される場合、１を超えるＲ５がオキソであることはない。特に、好ましくは、オキサゾリジニル－２－オン部分は、オキソによって更に置換されない。

【0066】

Ｒ５の具体例は、ＮＨ_２、－ＣＨ_３、オキソ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

【0067】

各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルである。

【0068】

Ｒ１１の具体例は、－ＯＨ及び－ＯＣＨ_３である。

【0069】

環Ｑは、１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたフェニルであるか、または１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたＮ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールである。

【0070】

好ましくは、環Ｑは、１つもしくは２つのＲ６によって任意選択により置換されたフェニルであるか、または１つもしくは２つのＲ６によって任意選択により置換されたＮ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール、例えば、ピリジニル、例えば、ピリジン－３－イルである。

【0071】

環Ｑの具体例は、フェニル、４－ＣＮ－フェニル、３，５－ジメチルイソオキサゾリル（例えば、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）及びピリジニル（例えば、ピリジン－３－イル）である。

【0072】

各Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルである。

【0073】

好ましくは、各Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ_３または－ＯＣＨ_３である。Ｒ６の具体例は、－ＣＮ及び－ＣＨ_３である。

【0074】

Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された４～７員の飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含有し、それ以外は炭素原子のみを環員として含有する４～７員の飽和複素環式環であり、Ｒ２がハロゲンである場合、Ｘは結合である。

【0075】

好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された（好ましくは、－ＮＨ_２である少なくとも１つのＲ８によって置換された）６員の飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含有し、それ以外は炭素原子のみを環員として含有する６員の飽和複素環式環である。

【0076】

より好ましくは、Ｒ２は、ブロモ、ヨード、－ＣＨ_３、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ７であるか、または１つもしくは２つのＲ８によって置換された６員の飽和炭素環式環（ここで、少なくとも１つのＲ８は、－ＮＨ_２であり、Ｘに対してパラ位にある（例えば、４－アミノシクロヘキシル（例えば、ｃｉｓ－４－アミノ－シクロヘキシル及びｔｒａｎｓ－４－アミノ－シクロヘキシルから選択される）、４－アミノ－３－フルオロ－シクロヘキシル（例えば、ｔｒａｎｓ－４－アミノ－３－フルオロ－シクロヘキシル）、４－アミノ－４－メチル－シクロヘキシル（例えば、ｃｉｓ－４－アミノ－４－メチル－シクロヘキシル）））またはピペリジン－４－イルである。

【0077】

Ｒ２の具体例は、水素、－ＣＮ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、４－アミノ－シクロヘキシル（例えば、ｃｉｓ－４－アミノ－シクロヘキシル及びｔｒａｎｓ－４－アミノ－シクロヘキシルから選択される）、４－アミノ－３－フルオロ－シクロヘキシル（例えば、ｔｒａｎｓ－４－アミノ－３－フルオロ－シクロヘキシル）、ピペリジン－４－イルならびに４－アミノ－４－メチル－シクロヘキシル（例えば、ｃｉｓ－４－アミノ－４－メチル－シクロヘキシル）である。

【0078】

－Ｘ－Ｒ２の具体例は、－Ｏ－（４－アミノ－シクロヘキシル）（例えば、－Ｏ－（ｃｉｓ－４－アミノ－シクロヘキシル及び－Ｏ－（ｔｒａｎｓ－４－アミノ－シクロヘキシル）から選択される）、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－（４－アミノ－シクロヘキシル）（例えば、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－（ｔｒａｎｓ－４－アミノ－シクロヘキシル）、－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－（４－アミノ－シクロヘキシル）（例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）－（ｔｒａｎｓ－４－アミノ－シクロヘキシル）、ブロモ、－Ｏ－（４－アミノ－３－フルオロ－シクロヘキシル）（例えば、Ｏ－（ｔｒａｎｓ－４－アミノ－３－フルオロ－シクロヘキシル）、－Ｏ－ピペリジン－４－イル、－Ｎ（ＣＨ_３）－ピペリジン－４－イル、－ＣＨ_２－（４－アミノ－シクロヘキシル）（例えば、－ＣＨ_２－（ｔｒａｎｓ－４－アミノ－シクロヘキシル）、クロロ、－ＯＨ、－ＣＨ_２－ピペリジン－４－イル、－ＣＮ、ヨード、－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨ－（４－アミノ－シクロヘキシル）（例えば、－ＮＨ－（ｃｉｓ－４－アミノ－シクロヘキシル及び－ＮＨ－（ｔｒａｎｓ－４－アミノ－シクロヘキシル）から選択される）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３ならびに－Ｏ－（４－アミノ－４－メチル－シクロヘキシル）（例えば、－Ｏ－（ｃｉｓ－４－アミノ－４－メチル－シクロヘキシル）である。

【0079】

各Ｒ７は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２または－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキル）である。

【0080】

好ましくは、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２または－ＯＨ（例えば、ハロゲンまたは－ＮＨ_２）である。

【0081】

より好ましくは、各Ｒ７は、独立して、フルオロ、－ＮＨ_２または－ＯＨ（例えば、フルオロまたは－ＮＨ_２）である。

【0082】

Ｒ７の具体例は、－ＯＨである。

【0083】

各Ｒ８は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２、－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキル）またはＣ１－Ｃ２アルキルである。

【0084】

好ましくは、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２または－ＣＨ_３（例えば、ハロゲンまたは－ＮＨ_２）であり、好ましくは、少なくとも１つのＲ８は、－ＮＨ_２である。

【0085】

より好ましくは、各Ｒ８は、独立して、フルオロ、－ＮＨ_２または－ＣＨ_３（例えば、フルオロまたは－ＮＨ_２）であり、好ましくは、少なくとも１つのＲ８は、－ＮＨ_２である。

【0086】

Ｒ８の具体例は、フルオロ、－ＮＨ_２及びＣＨ_３（例えば、フルオロ及び－ＮＨ_２）である。

【0087】

Ｒ９は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキルである。

【0088】

好ましくは、Ｒ９は、水素または－ＣＨ_３である。Ｒ９の具体例は、水素である。

【0089】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）の化合物である。

【0090】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＢ）の化合物である。

【0091】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＢ－１）の化合物である

【0092】

【化4】

【0093】

いくつかの実施形態において、Ａは、基（Ａ１）である。

【0094】

いくつかの実施形態において、Ａは、基（Ａ２）である。

【0095】

いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｏ－である。

【0096】

いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－である。

【0097】

いくつかの実施形態において、Ｘは、－ＣＨ_２－である。

【0098】

いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｎ（ＣＨ_３）－である。

【0099】

いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－である。

【0100】

いくつかの実施形態において、Ｘは、－ＮＨ－である。

【0101】

いくつかの実施形態において、Ｘは結合であり、Ｒ２はハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）である。

【0102】

いくつかの実施形態において、Ｘは結合であり、Ｒ２は－ＣＮである。

【0103】

いくつかの実施形態において、Ａは基（Ａ１）であり、Ｘは－Ｏ－である。

【0104】

いくつかの実施形態において、Ａは基（Ａ１）であり、Ｘは－Ｃ（＝ＣＨ_２）－である。

【0105】

いくつかの実施形態において、Ａは基（Ａ１）であり、Ｘは－ＣＨ_２－である。

【0106】

いくつかの実施形態において、Ａは基（Ａ１）であり、Ｘは－Ｎ（ＣＨ_３）－である。

【0107】

いくつかの実施形態において、Ａは基（Ａ１）であり、Ｘは－Ｃ（＝Ｏ）－である。

【0108】

いくつかの実施形態において、Ａは基（Ａ１）であり、Ｘは－ＮＨ－である。

【0109】

いくつかの実施形態において、Ａは基（Ａ１）であり、Ｘは結合であり、Ｒ２は－ＣＮである。

【0110】

いくつかの実施形態において、Ａは基（Ａ１）であり、Ｘは結合であり、Ｒ２はハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）である。

【0111】

いくつかの実施形態において、Ａは基（Ａ２）であり、Ｘは－Ｏ－である。

【0112】

いくつかの実施形態において、Ａは基（Ａ２）であり、Ｘは－Ｃ（＝ＣＨ_２）－である。

【0113】

いくつかの実施形態において、Ａは基（Ａ２）であり、Ｘは－ＣＨ_２－である。

【0114】

いくつかの実施形態において、Ａは基（Ａ２）であり、Ｘは－Ｎ（ＣＨ_３）－である。

【0115】

いくつかの実施形態において、Ａは基（Ａ２）であり、Ｘは結合であり、Ｒ２はハロゲンである。

【0116】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐ、－Ｏ－環Ｑまたは－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキルである。

【0117】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、ここで、オキシム酸素原子の間には３個以下の炭素原子スペーサーがあり、Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、フェニル、または１つのＲ５によって任意選択により置換されたオキサゾリジニル－２－オン（例えば、オキサゾリジン－５－イル－２－オン）（例えば、１つのメチルによる置換（例えば、Ｎ－メチル－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、１つの－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨによる置換（例えば、Ｎ－（１－ヒドロキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）または１つの－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３による置換（例えば、Ｎ－（１－メトキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）である。

【0118】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３であり、Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、フェニル、または１つのＲ５によって任意選択により置換されたオキサゾリジニル－２－オン（例えば、オキサゾリジン－５－イル－２－オン）（例えば、１つのメチルによる置換（例えば、Ｎ－メチル－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、１つの－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨによる置換（例えば、Ｎ－（１－ヒドロキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）または１つの－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３による置換（例えば、Ｎ－（１－メトキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）である。

【0119】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。

【0120】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニレン－Ｒ４、Ｃ２－Ｃ４アルキニレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２または－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒ４は、本明細書に記載される意味を有する。

【0121】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、または－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒ４は、本明細書に記載される意味を有する。

【0122】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、ここで、オキシム酸素原子とＲ３との間には３個以下の炭素原子スペーサーがあり、Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。

【0123】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ３アルキレン－Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、－ＣＮ、－ＯＨまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキルである。

【0124】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、Ｒ３は、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐまたは－Ｏ－環Ｑである。

【0125】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐまたは－Ｏ－環Ｑである。

【0126】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、ここで、オキシム酸素原子とＲ３との間には３個以下の炭素原子スペーサーがあり、Ｒ３は、環Ｐまたは環Ｑである。

【0127】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、環Ｐまたは環Ｑである。

【0128】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３であり、ここで、オキシム酸素原子とＲ３との間には３個以下の炭素原子スペーサーがあり、Ｒ３は、フェニル、または１つのＲ５、好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキルもしくはＣ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１によって任意選択により置換されたオキサゾリジニル－２－オンであり、好ましくは、Ｒ５は、オキサゾリジニル－２－オンの窒素原子に結合し、Ｒ１１は、本明細書に記載される意味を有する。

【0129】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、フェニル、または１つのＲ５、好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキルもしくはＣ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ１１によって任意選択により置換されたオキサゾリジニル－２－オンであり、好ましくは、Ｒ５は、オキサゾリジニル－２－オンの窒素原子に結合し、Ｒ１１は、本明細書に記載される意味を有する。

【0130】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１つのＲ５によって任意選択により置換された－ＣＨ_２－オキサゾリジニル－２－オンであり、Ｒ５は、本明細書に記載される意味を有し、好ましくは、Ｒ５は、オキソではない。

【0131】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１つのＲ５によって任意選択により置換された－ＣＨ_２－オキサゾリジニル－２－オンであり、ここで、Ｒ５は、存在する場合、本明細書に記載される意味を有するが、オキソではなく、オキサゾリジニル－２－オン部分の窒素原子に結合する。

【0132】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３または１つのＲ５によって任意選択により置換されたＣＨ_２－オキサゾリジニル－２－オンであり、ここで、Ｒ５は、存在する場合、オキサゾリジニル－２－オン部分の窒素原子に結合し、Ｒ５は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたは－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

【0133】

一実施形態（実施形態Ａ１）において、化合物は、式（ＩＡ）の化合物または式（ＩＢ）の化合物であり、式中、
Ａは、基（Ａ１）及び基（Ａ２）から選択され、ここで、基（Ａ１）は、１つまたは２つのＲ１０によって任意選択により置換され、基（Ａ２）は、１つのＲ１０によって任意選択により置換され、
各Ｒ１０は、独立して、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ_２であり、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－であり、ここで、Ｒ２がハロゲンまたは－ＣＮである場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ｒ２は水素ではなく、
Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、
Ｒ１は、－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙは、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐ、－Ｏ－環Ｑまたは－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素、－ＮＨ_２または－ＮＨ（ＣＨ_３）であり、
環Ｐは、１～２個のＲ５によって任意選択により置換された６員の飽和炭素環式環であるか、または１～２個のＲ５によって任意選択により置換されたＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員の飽和複素環式環であり、
各Ｒ５は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキル（例えば、－ＣＨ_３）、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ１１、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル（例えば、－ＯＣＨ_３）またはオキソであり、
各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｑは、１つもしくは２つのＲ６によって任意選択により置換されたフェニルであるか、または１つもしくは２つのＲ６によって任意選択により置換されたＮ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ_３または－ＯＣＨ_３であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された（好ましくは、－ＮＨ_２である少なくとも１つのＲ８によって置換された）６員の飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含有し、それ以外は炭素原子のみを環員として含有する６員の飽和複素環式環であり、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２または－ＯＨ（例えば、ハロゲンまたは－ＮＨ_２）であり、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２または－ＣＨ_３（例えば、ハロゲンまたは－ＮＨ_２）であり、
Ｒ９は、水素または－ＣＨ_３である。

【0134】

式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ａ１と組み合わせることができる。

【0135】

一実施形態（実施形態Ａ１－Ａ）において、本発明の化合物は、実施形態Ａ１のように定義される式（ＩＡ）の化合物である。

【0136】

一実施形態（実施形態Ａ１－Ｂ）において、本発明の化合物は、実施形態Ａ１のように定義される式（ＩＢ）の化合物である。

【0137】

一実施形態（実施形態Ａ２）において、化合物は、式（ＩＡ）の化合物または式（ＩＢ）の化合物であり、式中、
Ａは、基（Ａ１）及び基（Ａ２）から選択され、ここで、基（Ａ１）は、１つまたは２つのＲ１０によって任意選択により置換され、基（Ａ２）は、１つのＲ１０によって任意選択により置換され、
各Ｒ１０は、独立して、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ_２であり、
好ましくは、Ｘは、＃２に対してパラ位にある炭素原子に接続され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－であり、ここで、Ｒ２がハロゲンまたは－ＣＮである場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ｒ２は水素ではなく、
Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、またはＲ１は、環Ｐであり、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐ、－Ｏ－環Ｑまたは－Ｓ（Ｏ_２）－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素、－ＮＨ_２または－ＮＨ（ＣＨ_３）であり、
環Ｐは、１～２個のＲ５によって任意選択により置換された６員の飽和炭素環式環であるか、または１～２個のＲ５によって任意選択により置換されたＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員の飽和複素環式環であり、
各Ｒ５は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキル（例えば、－ＣＨ_３）、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ１１、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル（例えば、－ＯＣＨ_３）またはオキソであり、
環Ｑは、１つもしくは２つのＲ６によって任意選択により置換されたフェニルであるか、または１つもしくは２つのＲ６によって任意選択により置換されたＮ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ_３または－ＯＣＨ_３であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された（好ましくは、－ＮＨ_２である少なくとも１つのＲ８によって置換された）６員の飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含有し、それ以外は炭素原子のみを環員として含有する６員の飽和複素環式環であり、
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２または－ＯＨ（例えば、ハロゲンまたは－ＮＨ_２）であり、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２または－ＣＨ_３（例えば、ハロゲンまたは－ＮＨ_２）であり、
Ｒ９は、水素または－ＣＨ_３である。

【0138】

式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ａ２と組み合わせることができる。

【0139】

一実施形態（実施形態Ａ２－Ａ）において、本発明の化合物は、実施形態Ａ２のように定義される式（ＩＡ）の化合物である。

【0140】

一実施形態（実施形態Ａ２－Ｂ）において、本発明の化合物は、実施形態Ａ２のように定義される式（ＩＢ）の化合物である。

【0141】

一実施形態（実施形態Ｂ１）において、化合物は、式（ＩＡ）の化合物または式（ＩＢ）の化合物であり、式中、
Ａは、１つのＲ１０によって任意選択により置換された基（Ａ１）であり、
Ｒ１０は、クロロまたは－ＮＨ_２であり、
好ましくは、Ｘは、＃２に対してパラ位にある炭素原子に接続され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－または－Ｎ（ＣＨ_３）－であり、Ｒ２がハロゲンである場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ｒ２は水素ではなく、
Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、
Ｒ１は、－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙは、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、好ましくは、オキシム酸素原子とＲ３との間には３個以下の炭素原子スペーサーがあり、より好ましくは、結合またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、フェニル、オキサゾリジニル－２－オン（例えば、オキサゾリジン－３－イル－２－オン、オキサゾリジン－５－イル－２－オン）または１つのＲ５によって置換されたオキサゾリジニル－２－オン（例えば、１つのメチルによる置換（例えば、Ｎ－メチル－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、１つの－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨによる置換（例えば、Ｎ－（１－ヒドロキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）または１つの－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３による置換（例えば、Ｎ－（１－メトキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン））であり、好ましくは、Ｙが結合である場合、Ｒ３は水素であり、
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ１１であり、
Ｒ１１は、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＨ_３、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｒ７、１つもしくは２つのＲ８によって置換された６員の飽和炭素環式環（ここで、少なくとも１つのＲ８は、－ＮＨ_２であり、Ｘに対してパラ位にある（例えば、４－アミノ－シクロヘキシル、４－アミノ－３－フルオロ－シクロヘキシル、４－アミノ－４－メチル－シクロヘキシル））またはピペリジン－４－イルであり、
Ｒ７は、フルオロ、－ＮＨ_２または－ＯＨであり、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２または－ＣＨ_３である。

【0142】

式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ｂ１と組み合わせることができる。

【0143】

一実施形態（実施形態Ｂ１－Ａ）において、本発明の化合物は、実施形態Ｂ１のように定義される式（ＩＡ）の化合物である。

【0144】

一実施形態（実施形態Ｂ１－Ｂ）において、本発明の化合物は、実施形態Ｂ１のように定義される式（ＩＢ）の化合物である。

【0145】

一実施形態（実施形態Ｂ２）において、化合物は、式（ＩＡ）の化合物または式（ＩＢ）の化合物であり、式中、
Ａは、１つのＲ１０によって任意選択により置換された基（Ａ１）であり、
Ｒ１０は、クロロまたは－ＮＨ_２であり、
好ましくは、Ｘは、＃２に対してパラ位にある炭素原子に接続され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－または－Ｎ（ＣＨ_３）－であり、Ｒ２がハロゲンである場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ｒ２は水素ではなく、
Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、
Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、好ましくは、オキシム酸素原子とＲ３との間には３個以下の炭素原子スペーサーがあり、より好ましくは、水素またはＣ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３であり、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、フェニル、オキサゾリジニル－２－オン（例えば、オキサゾリジン－３－イル－２－オン、オキサゾリジン－５－イル－２－オン）または１つのＲ５によって置換されたオキサゾリジニル－２－オン（例えば、１つのメチルによる置換（例えば、Ｎ－メチル－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、１つの－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨによる置換（例えば、Ｎ－（１－ヒドロキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）または１つの－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３による置換（例えば、Ｎ－（１－メトキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン））であり、
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ１１であり、
Ｒ１１は、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＨ_３、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｒ７、１つもしくは２つのＲ８によって置換された６員の飽和炭素環式環（ここで、少なくとも１つのＲ８は、－ＮＨ_２であり、Ｘに対してパラ位にある（例えば、４－アミノ－シクロヘキシル、４－アミノ－３－フルオロ－シクロヘキシル、４－アミノ－４－メチル－シクロヘキシル））またはピペリジン－４－イルであり、
Ｒ７は、フルオロ、－ＮＨ_２または－ＯＨであり、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２または－ＣＨ_３である。

【0146】

式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ｂ２と組み合わせることができる。

【0147】

一実施形態（実施形態Ｂ２－Ａ）において、本発明の化合物は、実施形態Ｂ２のように定義される式（ＩＡ）の化合物である。

【0148】

一実施形態（実施形態Ｂ２－Ｂ）において、本発明の化合物は、実施形態Ｂ２のように定義される式（ＩＢ）の化合物である。

【0149】

一実施形態（実施形態Ｃ１）において、化合物は、式（ＩＡ）の化合物または式（ＩＢ）の化合物であり、式中、
Ａは、基（Ａ１）及び基（Ａ２）から選択され、ここで、基（Ａ１）は、１つのＲ１０によって任意選択により置換され、基（Ａ２）は、非置換であり、
Ｒ１０は、クロロまたは－ＮＨ_２であり、
好ましくは、Ａが基（Ａ１）である場合、Ｘは＃２に対してパラ位にある炭素原子に接続され、好ましくは、Ａが基（Ａ２）である場合、ＸはＳ原子に隣接する炭素原子に接続され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ_３）－であり、Ｒ２がハロゲンである場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ｒ２は水素ではなく、
Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、
Ｒ１は、－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙは、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－または－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２－であり、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、４－アミノ－シクロヘキシル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン－１－イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－３－イル）、ピロリジニル－２－オン（例えば、ピロリジン－４－イル－２－オン）、Ｎ－メチルピロリジニル、（例えば、Ｎ－メチルピロリジン－３－イル）、Ｎ－メチル－ピロリジニル－２－オン（例えば、Ｎ－メチルピロリジン－４－イル－２－オン）、３，５－ジメチル－イソオキサゾリル（例えば、３，５－ジメチル－イソオキサゾール－４－イル）、オキサゾリジニル－２－オン（例えば、オキサゾリジン－３－イル－２－オン、オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、１つのメチルによって置換されたオキサゾリジニル－２－オン（例えば、Ｎ－メチル－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、Ｎ－（１－メトキシエタ－２－イル）－オキサゾリジニル－２－オン（例えば、Ｎ－（１－メトキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、Ｎ－（１－ヒドロキシエタ－２－イル）－オキサゾリジニル－２－オン（例えば、Ｎ－（１－ヒドロキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、４－ＣＮ－フェニル、フェニル、－ＯＣＦ_３、－ＣＦ_３、－Ｏ－フェニル、ピリジニル（例えば、ピリジン－３－イル）、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３または－ＣＨ_２Ｆであり、
Ｒ２は、水素、－ＣＮ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、４－アミノ－シクロヘキシル、４－アミノ－３－フルオロ－シクロヘキシル、ピペリジン－４－イルまたは４－アミノ－４－メチル－シクロヘキシルである。

【0150】

式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ｃ１と組み合わせることができる。

【0151】

一実施形態（実施形態Ｃ１－Ａ）において、本発明の化合物は、実施形態Ｃ１のように定義される式（ＩＡ）の化合物である。

【0152】

一実施形態（実施形態Ｃ１－Ｂ）において、本発明の化合物は、実施形態Ｃ１のように定義される式（ＩＢ）の化合物である。

【0153】

一実施形態（実施形態Ｃ２）において、化合物は、式（ＩＡ）の化合物または式（ＩＢ）の化合物であり、式中、
Ａは、基（Ａ１）及び基（Ａ２）から選択され、ここで、基（Ａ１）は、１つのＲ１０によって任意選択により置換され、基（Ａ２）は、非置換であり、
Ｒ１０は、クロロまたは－ＮＨ_２であり、
好ましくは、Ａが基（Ａ１）である場合、Ｘは＃２に対してパラ位にある炭素原子に接続され、好ましくは、Ａが基（Ａ２）である場合、ＸはＳ原子に隣接する炭素原子に接続され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－または－Ｎ（ＣＨ_３）－であり、Ｒ２がハロゲンである場合、Ｘは結合であり、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ｒ２は水素ではなく、
Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－架橋部分を形成し、
Ｒ１は、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ベンジル、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、４－アミノシクロヘキシル、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ピペリジニル（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ピペリジン－１－イル）、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ピロリジニル（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２－ピロリジン－１－イル）、４－シアノベンジル、ベンジル、－ＣＨ_２－３，５－ジメチル－イソオキサゾリル（例えば、－ＣＨ_２－３，５－ジメチル－イソオキサゾール－４－イル）、－ＣＨ_２－４－アミノシクロヘキシル、－ＣＨ_２－オキサゾリジニル－２－オン（例えば、－ＣＨ_２－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、－ＣＨ_２－Ｎ－メチル－オキサゾリジニル－２－オン、例えば、（－ＣＨ_２－Ｎ－メチル－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、－ＣＨ_２－Ｎ－（１－ヒドロキシエタ－２－イル）－オキサゾリジニル－２－オン（例えば、－ＣＨ_２－Ｎ－（１－ヒドロキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、－ＣＨ_２－Ｎ－（１－メトキシエタ－２－イル）－オキサゾリジニル－２－オン（例えば、－ＣＨ_２－Ｎ－（１－メトキシエタ－２－イル）－オキサゾリジン－５－イル－２－オン）、－ＣＨ_２－Ｎ－メチル－ピロリジニル（例えば、－ＣＨ_２－Ｎ－メチル－ピロリジン－３－イル）、－ＣＨ_２－Ｎ－メチル－ピロリジニル－２－オン（例えば、－ＣＨ_２－Ｎ－メチル－ピロリジン－４－イル－２－オン）、－ＣＨ_２－ピロリジニル（例えば、－ＣＨ_２－ピロリジン－３－イル）、－ＣＨ_２－ピロリジニル－２－オン（例えば、－ＣＨ_２－ピロリジン－４－イル－２－オン）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－フェニル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－ピリジニル（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－ピリジン－３－イル）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆまたは－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ２は、水素、－ＣＮ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、４－アミノ－シクロヘキシル、４－アミノ－３－フルオロ－シクロヘキシル、ピペリジン－４－イルまたは４－アミノ－４－メチル－シクロヘキシルである。

【0154】

式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ｃ２と組み合わせることができる。

【0155】

一実施形態（実施形態Ｃ２－Ａ）において、本発明の化合物は、実施形態Ｃ２のように定義される式（ＩＡ）の化合物である。

【0156】

一実施形態（実施形態Ｃ２－Ｂ）において、本発明の化合物は、実施形態Ｃ２のように定義される式（ＩＢ）の化合物である。

【0157】

一実施形態（実施形態Ｄ）において、化合物は、式（ＩＡａ）の化合物であり、

【0158】

【化5】

【0159】

式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２及びＲ１０は、式（ＩＡ）の化合物について定義されるとおりであり、ｎは、０、１または２、好ましくは、０または１である。

【0160】

式（ＩＡ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ｄと組み合わせることができる。

【0161】

一実施形態（実施形態Ｄ１）において、化合物は、式（ＩＡａ）の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２及びＲ１０は、実施形態Ａ１－Ａまたは実施形態Ａ２－Ａに定義されるとおりであり、ｎは、０、１または２である。

【0162】

式（ＩＡ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ｄ１と組み合わせることができる。

【0163】

一実施形態（実施形態Ｄ２）において、化合物は、式（ＩＡａ）の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２及びＲ１０は、実施形態Ｂ１－Ａまたは実施形態Ｂ２－Ａに定義されるとおりであり、ｎは、０または１である。

【0164】

式（ＩＡ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ｄ２と組み合わせることができる。

【0165】

一実施形態（実施形態Ｄ３）において、化合物は、式（ＩＡａ）の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２及びＲ１０は、実施形態Ｃ１－Ａまたは実施形態Ｃ２－Ａに定義されるとおりであり、ｎは、０または１である。

【0166】

式（ＩＡ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ｄ３と組み合わせることができる。

【0167】

一実施形態（実施形態Ｅ）において、化合物は、式（ＩＡｂ）の化合物であり、

【0168】

【化6】

【0169】

式中、Ｒ１、Ｘ及びＲ２は、式（ＩＡ）の化合物について定義されるとおりである。

【0170】

式（ＩＡ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ｅと組み合わせることができる。

【0171】

一実施形態（実施形態Ｅ１）において、化合物は、式（ＩＡｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｘ及びＲ２は、実施形態Ａ１－Ａまたは実施形態Ａ２－Ａに定義されるとおりである。

【0172】

式（ＩＡ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ｅ１と組み合わせることができる。

【0173】

一実施形態（実施形態Ｅ２）において、化合物は、式（ＩＡｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｘ及びＲ２は、実施形態Ｂ１－Ａまたは実施形態Ｂ２－Ａに定義されるとおりである。

【0174】

式（ＩＡ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ｅ２と組み合わせることができる。

【0175】

一実施形態（実施形態Ｅ３）において、化合物は、式（ＩＡｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、実施形態Ｃ１－Ａまたは実施形態Ｃ２－Ａに定義されるとおりである。

【0176】

式（ＩＡ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ｅ３と組み合わせることができる。

【0177】

一実施形態（実施形態Ｆ）において、化合物は、式（ＩＢａ）の化合物であり、

【0178】

【化7】

【0179】

式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２及びＲ１０は、式（ＩＢ）の化合物のように定義され、ｎは、０、１または２、好ましくは、０または１である。

【0180】

式（ＩＢ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ｆと組み合わせることができる。

【0181】

一実施形態（実施形態Ｆ１）において、化合物は、式（ＩＢａ）の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｘ及びＲ２は、実施形態Ａ１－Ｂまたは実施形態Ａ２－Ｂに定義されるとおりであり、ｎは、０、１または２である。

【0182】

式（ＩＢ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ｆ１と組み合わせることができる。

【0183】

一実施形態（実施形態Ｆ２）において、化合物は、式（ＩＢａ）の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｘ、及びＲ２は、実施形態Ｂ１－Ｂまたは実施形態Ｂ２－Ｂに定義されるとおりであり、ｎは、０または１である。

【0184】

式（ＩＢ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ｆ２と組み合わせることができる。

【0185】

一実施形態（実施形態Ｆ３）において、化合物は、式（ＩＢａ）の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｘ及びＲ２は、実施形態Ｃ１－Ｂまたは実施形態Ｃ２－Ｂに定義されるとおりであり、ｎは、０または１である。

【0186】

式（ＩＢ）の化合物について与えられる置換基の定義及び実施形態の上の例は、実施可能な場合、任意の組み合わせで実施形態Ｆ３と組み合わせることができる。

【0187】

いくつかの実施形態において、本発明は、以下のパラグラフによって記載され得、実施可能な場合、上の置換基の定義及び実施形態のいずれかと任意の組み合わせで組み合わせることができる。

【0188】

パラグラフ１Ａ：式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
＃１は、オキシム部分を形成する炭素原子に結合し、基（Ａ１）は、１つまたは２つのＲ１０によって任意選択により置換され、基（Ａ２）は、１つのＲ１０によって任意選択により置換され、
各Ｒ１０は、独立して、ハロゲンまたは－ＮＨ_２であり、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－であり、
Ｒ１は、－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙは、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ２－Ｃ４アルケニレン－Ｒ４、Ｃ２－Ｃ４アルキニレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐまたは－Ｏ－環Ｑであり、
Ｒ４は、水素、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
環Ｐは、１～３個のＲ５によって任意選択により置換された５～６員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環であるか、または１～３個のＲ５によって任意選択により置換されたＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～６員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり、
各Ｒ５は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはオキソであり、
環Ｑは、１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたフェニルであるか、または１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたＮ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２は、水素、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された４～７員の飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含有し、それ以外は炭素原子のみを環員として含有する４～７員の飽和複素環式環であり、
各Ｒ７は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２または－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、
各Ｒ８は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２または－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキルである）。

【0189】

パラグラフ２Ａ．Ａが基（Ａ１）である場合、Ｘは＃２に対してパラ位にある炭素原子に接続され、Ａが基（Ａ２）である場合、ＸはＳ原子に隣接する炭素原子に接続される、パラグラフ１Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0190】

パラグラフ３Ａ．Ａが基（Ａ１）である、パラグラフ１Ａもしくはパラグラフ２Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0191】

パラグラフ４Ａ．Ａが基（Ａ２）である、パラグラフ１Ａもしくはパラグラフ２Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0192】

パラグラフ５Ａ．Ｘが、－Ｏ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－または－Ｎ（ＣＨ_３）－である、パラグラフ１Ａ～４Ａのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0193】

パラグラフ６Ａ．Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、またはＲ１が、環Ｐもしくは環Ｑである、パラグラフ１Ａ～５Ａのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0194】

パラグラフ７Ａ．Ｒ３が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐまたは－Ｏ－環Ｑである、パラグラフ１Ａ～６Ａのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0195】

パラグラフ８Ａ．Ｒ２が、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された６員の飽和炭素環式環である、パラグラフ１Ａ～７Ａのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0196】

パラグラフ９Ａ．Ａが、基（Ａ１）及び基（Ａ２）から選択され、ここで、基（Ａ１）は、１つまたは２つのＲ１０によって任意選択により置換され、基（Ａ２）は、１つのＲ１０によって任意選択により置換され、
各Ｒ１０が、独立して、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ_２であり、
Ｘが、－Ｏ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－であり、
Ｒ１が、－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙが、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐまたは－Ｏ－環Ｑであり、
Ｒ４が、水素、－ＮＨ_２または－ＮＨ（ＣＨ_３）であり、
環Ｐが、１～２個のＲ５によって任意選択により置換された６員の飽和炭素環式環であるか、または１～２個のＲ５によって任意選択により置換されたＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員の飽和複素環式環であり、
各Ｒ５が、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３またはオキソであり、
環Ｑが、１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたフェニルであるか、または１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたＮ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールであり、
各Ｒ６が、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ_３または－ＯＣＨ_３であり、
Ｒ２が、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された６員の飽和炭素環式環であり、
各Ｒ７が、独立して、ハロゲンまたは－ＮＨ_２であり、
各Ｒ８が、独立して、ハロゲンまたは－ＮＨ_２である、
パラグラフ１Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0197】

パラグラフ１０Ａ．Ａが、１つのＲ１０によって任意選択により置換された基（Ａ１）であり、
Ｒ１０が、クロロまたは－ＮＨ_２であり、
Ｘが、－Ｏ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－または－Ｎ（ＣＨ_３）－であり、
Ｒ１が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり；
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または１つのメチルによって任意選択により置換されたオキサゾリジニル－２－オンであり、
Ｒ２が、－ＣＨ_３または４－アミノ－シクロヘキシルである、
パラグラフ１Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0198】

パラグラフ１１Ａ．前記式（ＩＡ）の化合物が、前記オキシム部分のＺ異性体である、パラグラフ１Ａ～１０Ａのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0199】

パラグラフ１Ｂ．式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ａは、基（Ａ１）及び基（Ａ２）から選択され、ここで、＃１は、オキシム部分を形成する炭素原子に結合し、基（Ａ１）は、１つまたは２つのＲ１０によって任意選択により置換され、基（Ａ２）は、１つのＲ１０によって任意選択により置換され、
各Ｒ１０は、独立して、ハロゲンまたは－ＮＨ_２であり、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－であり、Ｒ２がハロゲンである場合、Ｘは結合であり、
Ｒ１は、－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙは、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ２－Ｃ４アルケニレン－Ｒ４、Ｃ２－Ｃ４アルキニレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐまたは－Ｏ－環Ｑであり、
Ｒ４は、水素、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
環Ｐは、１～３個のＲ５によって任意選択により置換された５～６員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環であるか、または１～３個のＲ５によって任意選択により置換されたＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～６員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり、
各Ｒ５は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはオキソであり、
環Ｑは、１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたフェニルであるか、または１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたＮ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された４～７員の飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含有し、それ以外は炭素原子のみを環員として含有する４～７員の飽和複素環式環であり、
各Ｒ７は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２または－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、
各Ｒ８は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２または－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキルである）。

【0200】

パラグラフ２Ｂ．Ａが基（Ａ１）である場合、Ｘは＃２に対してパラ位にある炭素原子に接続され、Ａが基（Ａ２）である場合、ＸはＳ原子に隣接する炭素原子に接続される、パラグラフ１Ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0201】

パラグラフ３Ｂ．Ａが基（Ａ１）である、パラグラフ１Ｂもしくはパラグラフ２Ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0202】

パラグラフ４Ｂ．Ａが基（Ａ２）である、パラグラフ１Ｂもしくはパラグラフ２Ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0203】

パラグラフ５Ｂ．Ｘが、－Ｏ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－または－Ｎ（ＣＨ_３）－であり、Ｒ２がハロゲンである場合、Ｘは結合である、パラグラフ１Ｂ～４Ｂのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0204】

パラグラフ６Ｂ．Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、またはＲ１が、環Ｐもしくは環Ｑである、パラグラフ１Ｂ～５Ｂのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0205】

パラグラフ７Ｂ．Ｒ３が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐまたは－Ｏ－環Ｑである、パラグラフ１Ｂ～６Ｂのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0206】

パラグラフ８Ｂ．Ｒ２が、ハロゲン、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された６員の飽和炭素環式環である、パラグラフ１Ｂ～７Ｂのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0207】

パラグラフ９Ｂ．Ａが、基（Ａ１）及び基（Ａ２）から選択され、ここで、基（Ａ１）は、１つまたは２つのＲ１０によって任意選択により置換され、基（Ａ２）は、１つのＲ１０によって任意選択により置換され、
各Ｒ１０が、独立して、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ_２であり、
Ｘが、－Ｏ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－であり、Ｒ２がハロゲンである場合、Ｘは結合であり、
Ｒ１が、－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙが、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐまたは－Ｏ－環Ｑであり、
Ｒ４が、水素、－ＮＨ_２または－ＮＨ（ＣＨ_３）であり、
環Ｐが、１～２個のＲ５によって任意選択により置換された６員の飽和炭素環式環であるか、または１～２個のＲ５によって任意選択により置換されたＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員の飽和複素環式環であり、
各Ｒ５が、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３またはオキソであり、
環Ｑが、１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたフェニルであるか、または１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたＮ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールであり、
各Ｒ６が、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ_３または－ＯＣＨ_３であり、
Ｒ２が、ハロゲン、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された６員の飽和炭素環式環であり、
各Ｒ７が、独立して、ハロゲンまたは－ＮＨ_２であり、
各Ｒ８が、独立して、ハロゲンまたは－ＮＨ_２である、
パラグラフ１Ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0208】

パラグラフ１０Ｂ．Ａが、１つのＲ１０によって任意選択により置換された基（Ａ１）であり、
Ｒ１０が、クロロまたは－ＮＨ_２であり、
Ｘが、－Ｏ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－または－Ｎ（ＣＨ_３）－であり、ここで、Ｒ２がハロゲンである場合、Ｘは結合であり、
Ｒ１が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり；
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または１つのメチルによって任意選択により置換されたオキサゾリジニル－２－オンであり、
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＨ_３、４－アミノ－シクロヘキシルまたは４－アミノ－３－フルオロ－シクロヘキシルである、
パラグラフ１Ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0209】

パラグラフ１１Ｂ．前記式（ＩＡ）の化合物が、前記オキシム部分のＺ異性体である、パラグラフ１Ｂ～１０Ｂのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0210】

パラグラフ１Ｃ．式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ａは、基（Ａ１）及び基（Ａ２）から選択され、ここで、＃１は、オキシム部分を形成する炭素原子に結合し、基（Ａ１）は、１つまたは２つのＲ１０によって任意選択により置換され、基（Ａ２）は、１つのＲ１０によって任意選択により置換され、
各Ｒ１０は、独立して、ハロゲンまたは－ＮＨ_２であり、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－であり、Ｒ２がハロゲンまたは－ＣＮである場合、Ｘは結合であり、
Ｒ１は、－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙは、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ２－Ｃ４アルケニレン－Ｒ４、Ｃ２－Ｃ４アルキニレン－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）_２、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐまたは－Ｏ－環Ｑであり、
Ｒ４は、水素、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２であり、
環Ｐは、１～３個のＲ５によって任意選択により置換された５～６員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環であるか、または１～３個のＲ５によって任意選択により置換されたＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～６員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環であり、
各Ｒ５は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ１１、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはオキソであり、
各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｑは、１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたフェニルであるか、または１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたＮ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールであり、
各Ｒ６は、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された４～７員の飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含有し、それ以外は炭素原子のみを環員として含有する４～７員の飽和複素環式環であり、
各Ｒ７は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２または－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、
各Ｒ８は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）_２または－ＮＨ（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキル）であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２アルキルである）。

【0211】

パラグラフ２Ｃ．Ａが基（Ａ１）である場合、Ｘは＃２に対してパラ位にある炭素原子に接続され、Ａが基（Ａ２）である場合、ＸはＳ原子に隣接する炭素原子に接続される、パラグラフ１Ｃの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0212】

パラグラフ３Ｃ．Ａが基（Ａ１）である、パラグラフ１Ｃもしくはパラグラフ２Ｃの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0213】

パラグラフ４Ｃ．Ａが基（Ａ２）である、パラグラフ１Ｃもしくはパラグラフ２Ｃの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0214】

パラグラフ５Ｃ．Ｘが、－Ｏ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－または－Ｎ（ＣＨ_３）－であり、Ｒ２がハロゲンである場合、Ｘは結合である、パラグラフ１Ｃ～４Ｃのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0215】

パラグラフ６Ｃ．Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、またはＲ１が、環Ｐもしくは環Ｑである、パラグラフ１Ｃ～５Ｃのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0216】

パラグラフ７Ｃ．Ｒ１が、水素またはＣ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３である、パラグラフ１Ｃ～５Ｃのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0217】

パラグラフ８Ｃ．Ｒ３が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である、パラグラフ７Ｃの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0218】

パラグラフ９Ｃ．Ｒ３が、１つのＲ５によって任意選択により置換されたオキサゾリジニル－２－オンである、パラグラフ７Ｃの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0219】

パラグラフ１０Ｃ．Ｒ３が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐまたは－Ｏ－環Ｑである、パラグラフ１Ｃ～９Ｃのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0220】

パラグラフ１１Ｃ．Ｒ２が、ハロゲン、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された６員の飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含有し、それ以外は炭素原子のみを環員として含有する６員の飽和複素環式環である、パラグラフ１Ｃ～１０Ｃのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0221】

パラグラフ１２Ｃ．Ａが、基（Ａ１）及び基（Ａ２）から選択され、ここで、基（Ａ１）は、１つまたは２つのＲ１０によって任意選択により置換され、基（Ａ２）は、１つのＲ１０によって任意選択により置換され、
各Ｒ１０が、独立して、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ_２であり、
Ｘが、－Ｏ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－であり、Ｒ２がハロゲンまたは－ＣＮである場合、Ｘは結合であり、
Ｒ１が、－Ｙ－Ｒ３であり、
Ｙが、結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、１つの非末端－ＣＨ_２－部分は、－Ｏ－によって置き換えられてもよく、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｒ４）、環Ｐ、環Ｑ、－Ｏ－環Ｐまたは－Ｏ－環Ｑであり、
Ｒ４が、水素、－ＮＨ_２または－ＮＨ（ＣＨ_３）であり、
環Ｐが、１～２個のＲ５によって任意選択により置換された６員の飽和炭素環式環であるか、または１～２個のＲ５によって任意選択により置換されたＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員の飽和複素環式環であり、
各Ｒ５が、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ１１、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはオキソであり、
各Ｒ１１が、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
環Ｑが、１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたフェニルであるか、または１～３個のＲ６によって任意選択により置換されたＮ、Ｓ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールであり、
各Ｒ６が、独立して、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ_３または－ＯＣＨ_３であり、
Ｒ２が、ハロゲン、１つもしくは２つのＲ７によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであるか、または１つもしくは２つのＲ８によって任意選択により置換された６員の飽和炭素環式環であるか、または１つの－Ｎ（Ｒ９）－部分を環員として含有し、それ以外は炭素原子のみを環員として含有する６員の飽和複素環式環であり、
各Ｒ７が、独立して、ハロゲンまたは－ＮＨ_２であり、
各Ｒ８が、独立して、ハロゲンまたは－ＮＨ_２である、
パラグラフ１Ｃの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0222】

パラグラフ１３Ｃ．Ａが、１つのＲ１０によって任意選択により置換された基（Ａ１）であり、
Ｒ１０が、クロロまたは－ＮＨ_２であり、
Ｘが、－Ｏ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－または－Ｎ（ＣＨ_３）－であり、Ｒ２がハロゲンである場合、Ｘは結合であり、
Ｒ１が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ３であり；
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または１つのＲ５によって任意選択により置換されたオキサゾリジニル－２－オンであり、
Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ１１であり、
Ｒ１１が、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＨ_３、４－アミノ－シクロヘキシルまたは４－アミノ－３－フルオロ－シクロヘキシルである、
パラグラフ１Ｃの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0223】

パラグラフ１４Ｃ．前記式（ＩＡ）の化合物が、式（ＩＡａ）の化合物であり、
Ｒ１０が、クロロまたは－ＮＨ_２であり、
Ｘが、－Ｏ－、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、－ＣＨ_２－または－Ｎ（ＣＨ_３）－であり、Ｒ２がハロゲンである場合、Ｘは結合であり、
Ｒ１が、水素またはＣ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ３であり、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または１つのＲ５によって任意選択により置換されたオキサゾリジニル－２－オンであり、
Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたは－Ｃ１－Ｃ２アルキル－Ｒ１１であり、
Ｒ１１が、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＨ_３、４－アミノ－シクロヘキシルまたは４－アミノ－３－フルオロ－シクロヘキシルであり、
ｎが、０または１である、
パラグラフ１Ｃの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0224】

更なる実施形態において、本発明は、以下の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する：
（６Ｅ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－ベンジルオキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｅ）－４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン＝オキシム；
（６Ｚ）－４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン＝オキシム；
メチル＝３－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパノアート；
３－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパン－１－オール；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－［２－（１－ピペリジル）エトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－［３－（ジエチルアミノ）プロポキシイミノ］－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－［２－（ジエチルアミノ）エトキシイミノ］－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
２－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシエタノール；
４－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］ベンゾニトリル；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－プロパ－２－イノキシイミノ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシアセトニトリル；
エチル＝３－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパノアート；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－エトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－［（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシイミノ］－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－（３－ベンジルオキシプロポキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
４－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシブタンニトリル；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－（２－ピロリジン－１－イルエトキシイミノ）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－（２－メトキシエトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－イソブトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
メチル＝２－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシアセタート；
２－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシアセトアミド；
２－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシ－Ｎ－メチル－アセトアミド；
５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－［２－（ジメチルアミノ）エトキシイミノ］－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－［１－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ビニル］－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｅ）－８－［１－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ビニル］－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシ酢酸；
（６Ｚ）－６－［（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）メトキシイミノ］－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－６－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）イミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－６－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）イミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシアセトアミド；
４－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシブタンニトリル；
Ｎ－（２－アミノエチル）－２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシ－アセトアミド；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｒ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－１０－クロロ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（５Ｒ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－９－クロロ－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｅ）－７－クロロ－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｅ）－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，７－ジアミン；
（６Ｚ）－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，９－ジアミン；
（６Ｚ）－７－クロロ－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－Ｎ８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－６－メトキシイミノ－Ｎ８－，５，５－トリメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－チエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－クロロ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン
３－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパンニトリル；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］－３－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－８－［－（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－３－フルオロ－シクロヘキソキシ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－６－（２－アミノエトキシイミノ）－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－６－（３－アミノプロポキシイミノ）－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
３－［（Ｅ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパンニトリル；
（６Ｚ）－４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール；
（６Ｚ）－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｅ）－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－６－アリルオキシイミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｅ）－６－アリルオキシイミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－８－（４－ピペリジルオキシ）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－イソプロポキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｅ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－イソプロポキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－６－メトキシイミノ－Ｎ８，５，５－トリメチル－Ｎ８－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミン；
（６Ｚ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－８－（４－ピペリジルメチル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－メトキシ－５，５－ジメチル－６－［［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（４Ｓ）－４－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］ピロリジン－２－オン；
（４Ｒ）－４－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］ピロリジン－２－オン；
（６Ｚ）－８－［（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）メチル］－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－［（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキシル）メチル］－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（４Ｓ）－４－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－１－メチル－ピロリジン－２－オン；
（６Ｚ）－１０－フルオロ－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（２Ｒ）－１－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパン－２－オール；
（２Ｓ）－１－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパン－２－オール；
（６Ｚ）－８－ブロモ－６－（２－メトキシエトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
３－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシプロパンニトリル；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－（２－メトキシエトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
３－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパンニトリル；
（Ｚ）－４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン＝オキシム；
（Ｅ）－４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン＝オキシム；
２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシエタノール；
２－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシエタノール；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］－３－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－８－ブロモ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－（２－メトキシエチル）オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－（２－ヒドロキシエチル）オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－４－アミノ－５，５－ジメチル－６－［［（５Ｓ）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル］メトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－カルボニトリル；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ヨード－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－Ｎ８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－６－（２－メトキシエトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミン；
（６Ｚ）－Ｎ８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキシル）－６－（２－メトキシエトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ヨード－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－（２－ヒドロキシエチル）オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（８－アセチル－４－アミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン；
（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－（２－メトキシエトキシイミノ）スピロ［ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－（２－メトキシエトキシイミノ）スピロ［ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－４－アミン；
３－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－６－イリデン］アミノ］オキシプロパンニトリル；
３－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）スピロ［ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－６－イリデン］アミノ］オキシプロパンニトリル；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノ－４－メチル－シクロヘキソキシ）－６－（２－メトキシエトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－ミノシクロヘキソキシ）スピロ［ベンゾ［ｈ］キナゾリン－５，１’－シクロペンタン］－６－オン＝オキシム；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－（２－フェニルエトキシイミノ）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－（２－フェノキシエトキシイミノ）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－［３－（３－ピリジル）プロポキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－（２－エトキシエトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－（３－メチルスルホニルプロポキシイミノ）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
４－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシ－２，２－ジメチル－ブタンニトリル；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－（４－フルオロブトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－（４，４，４－トリフルオロブトキシイミノ）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－（３，３－ジフルオロブトキシイミノ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン；及び
（６Ｚ）－８－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシイミノ）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン。

【0225】

式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物の調製に有用ないくつかの中間体は、新規であり、本発明の更なる態様を形成する。したがって、更なる一態様において、本発明は、式（Ｉｎｔ－ＩＡ）の化合物

【0226】

【化8】

【0227】

及びその塩を提供し、式中、Ａ、Ｘ及びＲ２は、式（ＩＡ）の化合物について定義されるとおりであり、その好ましい定義及び実施形態に定義されるもの（例えば、実施形態Ａ１－Ａ、実施形態Ａ２－Ａ、実施形態Ｂ１－Ａ、実施形態Ｂ２－Ａ、実施形態Ｃ１－Ａ、実施形態Ｃ２－Ａ、実施形態Ｄ１、実施形態Ｄ２、実施形態Ｄ３、実施形態Ｅ１、実施形態Ｅ２、実施形態Ｅ３に定義されるもの）を含む。

【0228】

更なる一態様において本発明は、式（Ｉｎｔ－ＩＢ）の化合物

【0229】

【化9】

【0230】

及びその塩を提供し、式中、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ及びＲ２は、式（ＩＢ）の化合物について定義されるとおりであり、その好ましい定義及び実施形態に定義されるもの（例えば、実施形態Ａ１－Ｂ、実施形態Ａ２－Ｂ、実施形態Ｂ１－Ｂ、実施形態Ｂ２－Ｂ、実施形態Ｃ１－Ｂ、実施形態Ｃ２－Ｂ、実施形態Ｆ１、実施形態Ｆ２、実施形態Ｆ３）に定義されるもの）を含む。

【0231】

更なる一態様において、本発明は、式（Ｉｎｔ－ＩＩＡ）の化合物

【0232】

【化10】

【0233】

及びその塩を提供し、式中、Ａ及びＲ１は、式（ＩＡ）の化合物について定義されるとおりであり、その好ましい定義及び実施形態に定義されるもの（例えば、実施形態Ａ１－Ａ、実施形態Ａ２－Ａ、実施形態Ｂ１－Ａ、実施形態Ｂ２－Ａ、実施形態Ｃ１－Ａ、実施形態Ｃ２－Ａ、実施形態Ｄ１、実施形態Ｄ２、実施形態Ｄ３、実施形態Ｅ１、実施形態Ｅ２、実施形態Ｅ３に定義されるもの）を含み、Ｅは、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモもしくはヨード、好ましくは、クロロもしくはブロモ、または－Ｏ－Ｌ１であり、－Ｏ－Ｌ１は、脱離基であり、ここで、Ｌ１は、トリフリル（トリフルオロメタンスルホニル）などのペルフルオロアルキルスルホニル及びトシル（ｐ－トルエンスルホニル）またはメシル（メタンスルホニル）などのスルホニルから選択される。

【0234】

更なる一態様において、本発明は、式（Ｉｎｔ－ＩＩＢ）の化合物

【0235】

【化11】

【0236】

及びその塩を提供し、式中、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲ１は、式（ＩＢ）の化合物について定義されるとおりであり、その好ましい定義及び実施形態に定義されるもの（例えば、実施形態Ａ１－Ｂ、実施形態Ａ２－Ｂ、実施形態Ｂ１－Ｂ、実施形態Ｂ２－Ｂ、実施形態Ｃ１－Ｂ、実施形態Ｃ２－Ｂ、実施形態Ｆ１、実施形態Ｆ２、実施形態Ｆ３に定義されるもの）を含み、Ｅは、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモもしくはヨード、好ましくは、クロロもしくはブロモ、または－Ｏ－Ｌ１であり、－Ｏ－Ｌ１は、脱離基であり、ここで、Ｌ１は、トリフリル（トリフルオロメタンスルホニル）などのペルフルオロアルキルスルホニル及びトシル（ｐ－トルエンスルホニル）またはメシル（メタンスルホニル）などのスルホニルから選択される。

【0237】

本発明はまた、有効成分として式（ＩＡ）の化合物もしくは式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関し、本明細書に記載されるように、新生物疾患、特に、がんの治療に特に使用することができる。組成物は、非経口以外の投与用、例えば、鼻、頬側、直腸、肺、膣、舌下、局所、経皮、眼科用、または、特に、経口投与のために、例えば、経口固体剤形の形態、例えば、顆粒剤、ペレット、散剤、錠剤、フィルムコーティング錠もしくは糖衣錠、発泡錠、硬質及び軟質ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤、必要に応じてコーティングされたもの、口腔内崩壊錠、経口液、脂質エマルジョンもしくは脂質懸濁液、または非経口投与用、例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下、髄腔内、皮内もしくは硬膜外投与用に、哺乳動物、特にヒトに対して、例えば、微粒子もしくはナノ粒子を含有する溶液、脂質エマルジョンもしくは懸濁液の形態に製剤化され得る。組成物は、有効成分を単独で、または、好ましくは、薬学的に許容される担体とともに含み得る。

【0238】

式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口固体剤形、例えば、顆粒剤、ペレット、散剤、錠剤、フィルムコーティング錠もしくは糖衣錠、発泡錠、硬質ゼラチンもしくはＨＰＭＣカプセル剤または口腔内崩壊錠の生産のために、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤とともに加工され得る。充填剤、例えば、ラクトース、セルロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、デンプンまたはその誘導体、結合剤、例えば、セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、またはその誘導体、滑沢剤、例えば、タルカム、ステアリン酸またはその塩、流動化剤、例えば、ヒュームドシリカは、経口固形剤形、例えば、顆粒剤、ペレット、散剤、錠剤、フィルムコーティング錠もしくは糖衣錠、発泡錠、硬質ゼラチンもしくはＨＰＭＣカプセル剤、または口腔内崩壊錠を製剤化及び製造するための賦形剤として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に好適な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。

【0239】

経口液、脂質エマルジョンまたは脂質懸濁液の製造に好適な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。

【0240】

非経口製剤に好適な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、レシチン、界面活性剤などである。

【0241】

更に、医薬調製物は、防腐剤、可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味剤、浸透圧を変える塩、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤を含有し得る。また、治療上価値のある他の物質を含有してもよい。

【0242】

投薬量は、広い範囲内で変更することができ、当然のことながら、各特定の場合における個々の要件に合うようにする。一般に、経口投与の場合、一般式（ＩＡ）の化合物または式（ＩＢ）の化合物の一人あたりの１日用量は、約１～１０００ｍｇが適切であり得るが、必要な場合には、下限値または上限値を超えてもよい。

【0243】

式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物はまた、同じ疾患に対して、好ましくは異なる作用様式を使用して、効果的であるか、または式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物の起こり得る望ましくない副作用を低減もしくは防止する、１つ以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用することもできる。組み合わせパートナーは、そのような治療において、同時に、例えば、単一の医薬製剤に組み込むことによって、または組み合わせパートナーのうちの１つもしくは２つ以上をそれぞれ含有する２つ以上の異なる剤形の投与により連続的に、投与することができる。

【0244】

上記のような本発明による式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、特に、治療上有効な量で投与された場合、がんなどの新生物疾患の治療に特に有用である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物によって治療されるがんは、１つ以上のＣＬＫ酵素を阻害することによって治療可能であり得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物によって治療されるがんは、異常なスプライシングを阻害することによって治療可能であり得る。がんは、異常なスプライシングによって駆動され得、例えば、がんは、スプライシング因子変異癌であり得る。がんは、がん原性スプライスバリアントに依存し得る。

【0245】

本発明の化合物により治療される増殖障害及び疾患の例は、上皮性新生物、扁平上皮細胞新生物、基底細胞新生物、移行上皮乳頭腫及び移行上皮癌、腺腫及び腺癌、付属器及び皮膚付属器癌新生物、粘液類表皮性新生物、嚢胞性新生物、粘液性及び漿液性新生物、導管、小葉及び髄様新生物、腺房細胞新生物、複合上皮性新生物、特殊な性器新生物、傍神経節腫及びグロムス腫瘍、母斑及び黒色腫、軟部組織腫瘍及び肉腫、線維腫性新生物、粘液腫性新生物、脂肪腫性新生物、筋腫性新生物、複合性混合新生物及び間質性新生物、線維上皮性新生物、滑膜様新生物、中皮性新生物、胚細胞性新生物、トロホブラスト新生物、中腎腫、血管性腫瘍、リンパ管性腫瘍、骨及び軟骨腫性新生物、巨細胞腫瘍、その他の骨腫瘍、歯原性腫瘍、グリオーマ、神経上皮腫性及び神経内分泌的新生物、髄膜腫、神経鞘性腫瘍、顆粒細胞性腫瘍及び胞巣状軟部肉腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及び他のリンパ細網系新生物、血漿細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、免疫増殖性疾患、白血病、その他の骨髄増殖性障害、リンパ増殖障害及び骨髄異形成症候群が挙げられるが、これらに限定されない。

【0246】

がんの例としては、罹患した身体の器官及び部位の観点から、乳房、子宮頸部、卵巣、結腸、直腸（結腸及び直腸を含む、すなわち、大腸癌）、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、大細胞肺癌及び中皮腫を含む）、内分泌系、骨、副腎、胸腺、肝臓、胃（胃癌）、腸、膵臓、骨髄、血液悪性腫瘍（リンパ腫、白血病、骨髄腫またはリンパ系悪性腫瘍など）、膀胱、尿路、腎臓、皮膚、甲状腺、脳、頭部、頸部、前立腺及び精巣が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、がんは、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌、肝臓癌、脳癌、神経内分泌的癌、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、中皮腫、血液悪性腫瘍、黒色腫及び肉腫からなる群から選択される。

【0247】

本発明の化合物により治療される増殖障害及び疾患の更なる例は、血液悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫；固形腫瘍、例えば、粘膜黒色腫、ブドウ膜黒色腫、髄芽腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、膀胱癌、皮膚黒色腫、肺腺癌、膵癌、乳癌；スプライシング遺伝子変異によるがん、例えば、スプライシング因子の増幅または融合を伴うがん、発がん性転写因子のシグナル伝達によって駆動されるがん、発がん性スプライスバリアントによって駆動されるがん、スプライシング因子及び／またはスプライシング調節に関与する遺伝子が部分的または完全に欠失したがんである。

【0248】

疾患または障害の治療の文脈で本明細書で使用される「治療」または「治療すること」という用語は、一般的に、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的用途）にかかわらず、何らかの望ましい治療効果、例えば、疾患または障害の進行の阻害が達成される治療及び治療法に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、疾患または障害の症状の緩和、疾患または障害の改善、及び疾患または障害の治癒を含む。予防的な措置（すなわち、予防）としての治療も含まれる。例えば、疾患または障害をまだ発症していないが、疾患または障害を発症するリスクのある患者による使用は、「治療」という用語に包含される。例えば、治療は、がんの予防、がん発生の減少、がん症状の緩和などを含む。

【0249】

「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、所望の治療レジメンに従って投与された場合、妥当な利益／リスク比に見合った、何らかの望ましい治療効果をもたらすのに有効である、化合物、または化合物を含む材料、組成物もしくは剤形の量に関する。

【0250】

「医薬組成物」という用語は、哺乳動物に影響する特定の疾患または状態を予防または治療するために、対象、例えば、哺乳動物またはヒトに投与される少なくとも１つの治療薬剤を任意選択により１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とともに含有する固体または液体製剤を指すために本明細書で定義される。

【0251】

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性または他の合併症を伴うことなく、妥当な利益／リスク比に見合った、温血動物、例えば、哺乳動物またはヒトの組織との接触に好適な化合物及びその塩、材料、組成物及び／または剤形などの物を指す。

【0252】

式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物は、以下に記載される方法、以下の実験部に記載される方法、または類似の方法によって合成することができる。本明細書に記載されるスキームは、式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物を調製するための方法の網羅的な一覧を示すことを意図しておらず、むしろ、熟練の化学者が認識する追加の技術も化合物の合成に使用することができる。

【0253】

最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒により変動し得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順によって決定できることが有機合成分野の当業者には理解される。場合により、以下の反応スキーム及び／または反応ステップを実施する順番は、反応を促進するため、または不要な副生成物の形成を回避するために変えてもよい。加えて、分子の様々な位置に存在する官能基は、提案される試薬及び反応に適合していなければならない。反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は、当業者には容易に明白であり、代替方法を使用する必要がある。更に、本明細書で言及される反応のいくつかにおいて、化合物中の反応しやすい任意の基を保護することが必要であるか、または望ましい場合があり、必要に応じて、そのような保護基（ＰＧ）が適宜置かれることが想定される。当該技術分野においてよく知られている標準的な実施に従って、従来の保護基が使用され得る（例示として、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ，Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２０１４参照）。保護基は、当該技術分野においてよく知られている従来技術を使用して合成の任意の簡便な段階で取り除くことができ、または後続の反応ステップもしくはワークアップ中に取り除くこともできる。

【0254】

以下に概説される一般的な一連の反応において、略号Ｘ及び環Ａならびに一般的な基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ２は、特に指定のない限り、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）について定義されるとおりである。本明細書で使用される他の略号は、明示的に定義されるか、または実験セクションで定義されるとおりである。

【0255】

本明細書に記載される合成方法に必要な出発材料は、市販されていない場合、科学文献に記載されている手順によって作製することができ、または科学文献に報告されているプロセスを適用して市販化合物から作製することもできる。反応条件及び試薬に関する一般的なガイダンスについては、読者は、例えば、Ｍａｒｃｈ Ｊ．，Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２０１３を更に参照されたい。

【0256】

本発明による化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物は、以下に概説されるスキーム１及び２における反応の一般的手順に従って調製することができ、必要であれば、以下がなされる：
－新しい最終生成物を得るための置換基の操作。これらの操作は、当業者によって一般に知られている、還元、酸化、アルキル化、アシル化、置換、遷移金属触媒カップリングを含むカップリング、及び加水分解反応が含まれ得るが、これらに限定されない。
－任意の保護基の除去；
－薬学的に許容される塩の形成；または
－薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物の形成。

【0257】

【化12】

【0258】

式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）及び（ＩＶ）の化合物は、民間の供給元から入手することができ、または文献に記載される手順（例えば、Ｆｕｋｕｄａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１８，１；２８（２０）：３３３３－３３３７参照）、もしくは当業者によって知られている手順に従って調製される。

【0259】

式（Ｉｎｔ－ＩＡ）及び式（Ｉｎｔ－ＩＢ）の化合物は、例えば、水及びアセトン中で、過マンガン酸カリウムを酸化剤として使用して、室温から１００℃の間の温度で実施される酸化により、式（ＩＩＡ）及び式（ＩＩＢ）の化合物から調製することができる。

【0260】

Ｘが－Ｏ－であり、Ｒ２が水素である式（Ｉｎｔ－ＩＡ）及び式（Ｉｎｔ－ＩＢ）の化合物は、Ｘが－Ｏ－であり、Ｒ２がＣＨ_３である式（Ｉｎｔ－ＩＡ）及び式（Ｉｎｔ－ＩＢ）の化合物から、ジクロロメタンなどの溶媒中で、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素または三フッ化ホウ素などのルイス酸の存在下、０から１００℃の間の温度で実施される脱メチル化により、調製することができる。

【0261】

式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物は、式（Ｉｎｔ－ＩＡ）及び式（Ｉｎｔ－ＩＢ）の化合物と、Ｅ１がＯ－ＮＨ_２である式（ＩＶ）の化合物との縮合反応により、調製することができる。反応は、メタノール、エタノールまたは水などの溶媒中、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基ありまたはなしで、室温から１５０℃の間の温度で実施される。

【0262】

あるいは、Ｘが－Ｏ－である式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物は、Ｘが－Ｏ－であり、Ｒ１が水素である式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物と、Ｅ１がハロゲンまたはＬ１がメタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルもしくはトリフルオロメタンスルホニル基である脱離基－Ｏ－Ｌ１である式（ＩＶ）の化合物との置換反応により、調製することができる。反応は、一般に、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランなどの乾燥非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの無機塩基もしくはトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基ありまたはなしで、－２０℃から１００℃の間の温度で実施される。メシラート、トシラートまたはトリフラート化合物の形成は、対応するアルコールを、塩化メタンスルホニルまたはメタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物のそれぞれと、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの乾燥非プロトン性溶媒中で、トリエチルアミンまたは同等物などの塩基の存在下、－３０℃～８０℃の間で反応させることによって達成することができる。

【0263】

あるいは、Ｘが－Ｏ－である式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物は、Ｘが－Ｏ－であり、Ｒ２が水素である式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物とアルコールから、光延カップリング（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１，ｐａｇｅｓ １－２８，１９８１に概説されるとおり）により、調製することができる。反応は、アゾジカルボン酸ジエチルまたはジイソプロピル及びトリフェニルホスフィンの存在下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンまたはジクロロメタンなどの広範な溶媒中、広範な温度内（例えば、－２０℃～６０℃）で実施される。また、反応は、ポリマー担持トリフェニルホスフィンを使用して実施されてもよい。

【0264】

あるいは、Ｘが－Ｏ－である式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物は、Ｘが－Ｏ－であり、Ｒ２が水素である式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物と、ハライドまたは対応するメシラート、トシラートもしくはトリフラートに前もって変換したアルコールから、置換反応により、先に記載の条件を使用して調製することができる。

【0265】

Ｘが－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－である式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物は、先に定義した式（Ｉｎｔ－ＩＩＡ）及び式（Ｉｎｔ－ＩＩＢ）の化合物とアミンから、置換反応により、先に記載の条件を使用して調製することができる。

【0266】

式（Ｉｎｔ－ＩＩＡ）及び式（Ｉｎｔ－ＩＩＢ）の化合物は、Ｘが－Ｏ－であり、Ｒ２が水素である式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物から、置換反応により、先に記載の条件を使用して調製することができる。

【0267】

あるいは、Ｘが－ＮＨ－または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－である式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物は、先に定義した式（Ｉｎｔ－ＩＩＡ）及び式（Ｉｎｔ－ＩＩＢ）の化合物とアミンから、遷移金属触媒反応カップリングにより、先に記載の条件を使用して調製することができる。典型的な触媒には、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または同等物が含まれる。反応は、典型的に、０℃～１５０℃、より一般には８０℃～１１０℃で行われる。通常、反応は、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［３，６－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［２，３，４，５－テトラメチル－６－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフェノ）－９，９－ジメチルキサンテンまたは同等物などの配位子、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブチラート、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基、より一般には炭酸セシウムの存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水及びアセトニトリルなどの多種多様な不活性溶媒、または溶媒混合物中、より一般にはジオキサン中で実施される。遷移金属触媒の反応カップリングでは、特定のパラジウム触媒、配位子、添加剤、溶媒、温度などの要素が多くあるので、多数のプロトコルが特定されている。当業者であれば、過度の実験をすることなく、満足の行くプロトコルを特定することができるであろう。

【0268】

Ｘが－ＣＨ_２－または－Ｃ（＝ＣＨ_２）－である式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物は、先に定義した式（Ｉｎｔ－ＩＩＡ）及び式（Ｉｎｔ－ＩＩＢ）の化合物とボロン酸から、鈴木反応により、調製することができる。鈴木反応は、有機ボロン酸とハロゲン化アリールもしくはビニルまたはトリフラートとの間のパラジウム触媒クロスカップリングである。典型的な触媒には、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド及び［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）が含まれる。反応は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びアセトニトリルを含む様々な有機溶媒、水性溶媒ならびに二相条件下で実施することができる。反応は、典型的に、室温から１５０℃で行われる。フッ化セシウム、フッ化カリウム、水酸化カリウムまたはナトリウムエチラートなどの添加剤は、一般に、カップリングを加速する。ボロン酸の代わりに、トリフルオロホウ酸カリウム及び有機ボランまたはボロン酸エステルが使用されてもよい。鈴木反応では、特定のパラジウム触媒、配位子、添加剤、溶媒、温度などの要素が多くあるが、多数のプロトコルが特定されている。当業者であれば、過度の実験をすることなく、満足の行くプロトコルを特定することができるであろう。

【0269】

あるいは、Ｘが－ＣＨ_２－または－Ｃ（＝ＣＨ_２）－である式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物は、Ｅがボロン酸である式（Ｉｎｔ－ＩＩＡ）及び式（Ｉｎｔ－ＩＩＢ）の化合物とハロゲンまたはトリフラートから、鈴木反応により、先に記載の条件を使用して調製することができる。Ｘが結合であり、Ｒ２がハロゲンである式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物は、Ｘが結合であり、Ｒ２がハロゲンである式（Ｉｎｔ－Ｉ）の化合物から、先に記載の方法を使用して調製することができる。

【0270】

式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物のオキシムは、２つの異性体が存在し、各異性体は、スキーム１及び２に概説される一般的な反応手順の簡便な段階で単離することができる。

【0271】

熟練の化学者であれば、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物を導き出すために、異なる保護基（例えば、Ｒ１及びＲ２に関して）を合成中に提供する必要があり得ることを理解するであろう。

【0272】

本明細書に記載されるスキーム及びプロセスは、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物を調製するための方法の網羅的な一覧を示すことを意図しておらず、むしろ、熟練の化学者が認識する追加の技術も化合物の合成に使用することができる。

【0273】

本明細書に記載される本発明の全ての態様及び実施形態は、可能な場合、任意の組み合わせで組み合わせることができる。

【0274】

本明細書では、本発明及び本発明が属する技術分野の現状をより完全に記載及び開示するために、多くの刊行物が引用される。これらの参考文献のそれぞれは、それぞれ個々の参考文献が参照により援用されることが具体的かつ個別に示される場合と同様に、その全体が参照により本明細書において本開示に援用される。

【0275】

本発明の特定の実施形態が以下の実施例に記載されるが、これらは、本発明をより詳細に例示するのに役立つものであり、本発明をいかなる形においても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。

【図面の簡単な説明】

【0276】

【図1】ＭＤＡ－ＭＢ４６８細胞における本発明の化合物によるリン酸化ＳＲＳＦ６（Ｐ－ＳＲＳＦ６）の減少を示す代表的なウェスタンブロットを示す。ＧＡＰＤＨは、タンパク質の等量ローディングコントロール及びサンプルの正規化のためにウェスタンブロットでプローブした。ブロットの下の番号は、ＤＭＳＯ対照と比較した１００ｎＭでのＰ－ＳＲＳＦ６シグナルの強度パーセントを示す。

【図2】ビヒクルまたは異なる用量及びスケジュールの実施例２９で治療した雌のＮＣＧマウスの腫瘍成長及び体重変化を示す。ＮＣＧマウス（８～１２週齢）の脇腹に、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）中の１×１０^７個のＣＡＬ－５１ヒトトリプルネガティブ乳癌細胞を皮下接種した。腫瘍が１００～１５０ｍｍ^３の平均体積に達したら、ペアマッチを実施し、動物を治療群（ｎ＝８／群）に分け、それぞれの群の治療を開始した。腫瘍体積（ｍｍ^３で表す）は、治療期間の１、３、７、１０、１４、１７及び２１日目にノギスを使用して週２回測定した。Ａは、各治療群の平均腫瘍体積（±ＳＥＭ）を示す。試験終了時（２１日目）には、実施例２９を６０ｍｇ／ｋｇで週３回及び８５ｍｇ／ｋｇで週２回で治療した群において、ビヒクル治療群に対して有意な（＊Ｐ＜０．０５、一元配置ＡＮＯＶＡ）腫瘍体積の減少が観察された。Ｂは、治療期間の１、２、３、４、５、７、１０、１４、１７及び２１日目の平均体重（ｇ、±ＳＥＭで表す）。

【発明を実施するための形態】

【0277】

実施例の調製
全ての試薬及び溶媒は、概ね、民間の供給業者から受け取ったままの状態で使用した。

【0278】

反応は、特に指定のない限り、よく乾燥させたガラス器具を用い、アルゴンまたは窒素雰囲気下、無水溶媒で常法的に行われる。

【0279】

蒸発は、減圧下のロータリーエバポレーションによって行い、ワークアップ手順は、濾過による残留固体を除去した後に行われる。

【0280】

温度は全て摂氏度（℃）で記載され、おおよその温度であり、特に記載のない限り、操作は、典型的に１８℃～２５℃の範囲である室温（ｒｔ）で行われる。

【0281】

化合物の精製には、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ手順による）が使用される。

【0282】

従来のフラッシュクロマトグラフィーは、多くの場合、自動化システムに代わっている。これにより分離プロセス自体が変わるものではない。当業者であれば、従来のフラッシュクロマトグラフィープロセスを自動化されたプロセスに置き換えることができ、逆もまた同様である。例えば、ＢｕｃｈｉまたはＩｓｃｏ（コンビフラッシュ）によって提供されているような典型的な自動化システムを使用することができる。

【0283】

反応混合物は、特に指示のない限り、多くの場合、例えば、水及びアセトニトリルを溶離液の系として使用する分取ＨＰＬＣによって分離することができる。当業者であれば、各分離に適した条件を見出すことができ、化合物は、精製後、親化合物として、または対応するトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩もしくは該当するギ酸塩の形態で単離される。

【0284】

高温を要する反応は、通常、従来の加熱機器を使用して実施されるが、特に記載のない限り、マイクロ波装置（ＣＥＭ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ）を２５０Ｗの電力で使用して実施することもできる。

【0285】

水素化または水素化分解反応は、バルーンの水素ガスを使用して、またはＰａｒｒ装置システムもしくは他の好適な水素化装置を使用して実施することができる。

【0286】

溶液の濃縮及び固体の乾燥は、特に指示のない限り、減圧下で実施される。

【0287】

一般に、反応の経過はＴＬＣ、ＨＰＬＣ、またはＬＣ／ＭＳによって追跡し、反応時間は例示の目的にのみ提供され、収率は例示の目的にのみ提供され、必ずしも達成可能な最大値ではない。

【0288】

本発明の最終生成物の構造及び純度は、一般に、ＮＭＲ分光法、ＨＰＬＣ及び質量分析法によって確認される。

【0289】

プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計で記録される。ケミカルシフト（δ）は、内部標準であるＭｅ_４Ｓｉまたは溶媒ピークに対するｐｐｍで報告し、ＮＭＲカップリング定数（Ｊ値）はＨｅｒｔｚ（Ｈｚ）単位である。各ピークは、ブロードシングレット（ｂｒ）、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、クアドラプレット（ｑ）、ダブルダブレット（ｄｄ）、ダブルトリプレット（ｔｄ）またはマルチプレット（ｍ）として表記される。

【0290】

最終生成物のＨＰＬＣは、Ｄｉｏｎｅｘ ＭＳＱ ＥＳＩモードに連結したＤｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００機器及び以下の条件を使用して生成される：
移動相Ａ：０．１％ギ酸含有水
移動相Ｂ：０．１％ギ酸含有アセトニトリル
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ５μｍ １００ｍｍ×４．６ｍｍ
カラム温度：２５℃
検出：ＵＶ ２５０ｎｍ
注入：１０ｍＭのサンプルのＤＭＳＯ溶液２μＬ
流速：１．６ｍＬ／分
グラジエント 時間（分） ％移動相Ｂ
０ ５
８ ９５
１０ ９５
１０．１ ５ 平衡
１３ ５ 平衡

【0291】

マススペクトルは、ｑ－Ｔｏｆ Ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ ＡＧまたはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ）質量分析計を使用し、ポジティブまたはネガティブＥＳＩモードで生成される。系は、標準的なＬｏｃｋｓｐｒａｙインターフェースを備える。

【0292】

各中間体は、後続の段階で必要な基準まで精製され、割り当てられた構造が正しいことを確認するために十分に詳細に特性決定される。

【0293】

非キラル相での分析及び分取ＨＰＬＣは、ＲＰ－Ｃ１８ベースカラムを使用して実施される。

【0294】

以下の略語が使用され得る（標準的な略語及び頭字語の包括的な一覧については、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓを参照することもできる）：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
ＢＯＣ_２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＢＯＰ （ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ｔ－Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ ２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル
ｔ－ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ－ブタノール
ｔ－ＢｕＯＮａ ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
Ｂ_２Ｐｉｎ_２ ビス（ピナコラト）ジボロン
ＣＡＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓの登録番号がある化合物
ＣＤＣｌ_３ 重水素化クロロホルム
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
Ｄｉｏｘ １，４－ジオキサン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ_６ 重水素化ジメチルスルホキシド
Ｄ_２Ｏ 重水
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ． 実施例
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー連結型質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓ ２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｍｅ_４Ｓｉ テトラメチルシラン
ＭＳ 質量分析法
ＭＳＡ メタンスルホン酸
ＭＷ マイクロ波
ＮａＢＨ_３ＣＮ シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＣＳ Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＦＳＩ Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ パラジウム活性炭
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ_２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰＥ 石油エーテル
ＰｈＣＦ_３ ベンゾトリフルオリド
ＰｈＮＴｆ_２ Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）
ＰｈＯＫ 石炭酸カリウム
ＴＢＡＩ ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＥＳ トリエチルシラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｆ トリフラート
ＴｆＯＨ トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｏｌ トルエン
Ｔｓ トシル（４－トルエンスルホニル）
ＴｓＣｌ ４－トルエンスルホニルクロリド
ｖ／ｖ 体積比
ＸＰｈｏｓ Ｄｉシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン
Ｚｎ（ＣＮ）_２ シアン化亜鉛

【0295】

以下の実施例は、表１に示される式（ＩＡ）の化合物及び式（ＩＢ）を指す。

【0296】

以下の表に列挙される実施例は、上記の手順を使用して調製することができ、詳細な合成方法については以下に詳述される。左端の欄に使用されている実施例の番号は、それぞれの化合物を識別するために本出願書で使用されている。

【0297】

【表1-1】

【0298】

【表1-2】

【0299】

【表1-3】

【0300】

【表1-4】

【0301】

【表1-5】

【0302】

【表1-6】

【0303】

【表1-7】

【0304】

【表1-8】

【0305】

【表1-9】

【0306】

【表1-10】

【0307】

【表1-11】

【0308】

【表1-12】

【0309】

【表1-13】

【0310】

【表1-14】

【0311】

【表1-15】

【0312】

【表1-16】

【0313】

【表1-17】

【0314】

【表1-18】

【0315】

【表1-19】

【0316】

【表1-20】

【0317】

【表1-21】

【0318】

【表1-22】

【0319】

【表1-23】

【0320】

【表1-24】

【0321】

【表1-25】

【0322】

【表1-26】

【0323】

実施例１の調製：（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン：

【0324】

【化13】

【0325】

ステップ１：２－［２－（３－メトキシフェニル）－１，１－ジメチル－エチル］プロパンニトリルの調製：
３－メトキシベンジルマグネシウムクロリド（９６．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．２５Ｍ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイソプロピリデンマロノニトリル（２．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で滴下した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。次いで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を０℃で加え、得られた混合物を濃縮した。残渣をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ：ＥＡ；５：１；ｖ：ｖ）によって精製して、２－［２－（３－メトキシフェニル）－１，１－ジメチル－エチル］プロパンジニトリルを黄色の油状物として得た（１．６９ｇ、収率３８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ： ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0326】

ステップ２：１－アミノ－６－メトキシ－３，３－ジメチル－４Ｈ－ナフタレン－２－カルボニトリルの調製：
トリフルオロメタンスルホン酸（１．０４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中の２－［２－（３－メトキシフェニル）－１，１－ジメチル－エチル］プロパンジニトリル（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で加え、得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－アミノ－６－メトキシ－３，３－ジメチル－４Ｈ－ナフタレン－２－カルボニトリルを黄色の固体として得（３００ｍｇ、収率９５％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ： ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0327】

ステップ３：８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
１－アミノ－６－メトキシ－３，３－ジメチル－４Ｈ－ナフタレン－２－カルボニトリル（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びホルムアミド（１９ｍＬ、４７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１８０℃で８時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ：ＥＡ；１：１；ｖ：ｖ）によって精製して、８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを薄黄色の固体として得た（７００ｍｇ、収率６３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ： ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0328】

ステップ４：４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オールの調製：
ＢＢｒ_３（４．８ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中の８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（４５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に－４０℃で加えた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、得られた緑色の固体を濾過により収集し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、減圧下６０℃で乾燥させて、４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール（３５０ｍｇ、収率８２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ： ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0329】

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバマートの調製：
ＰＰｈ_３（６００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマート（３８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で加え、続いて、ＤＥＡＤ（３６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を４５℃で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、コンビフラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバマートを白色固体として得た（２００ｍｇ、収率２８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0330】

ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（４－アミノ－５，５－ジメチル－６－オキソ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシシクロヘキシル］カルバマートの調製：
ＫＭｎＯ_４（３６２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［４－［（４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシ］シクロヘキシル］カルバマート（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に０℃で加え、続いて、ＭｇＳＯ_４（１３７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を４５℃で２４時間攪拌した。反応混合物をＥＡ及び飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（４－アミノ－５，５－ジメチル－６－オキソ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシシクロヘキシル］カルバマートを白色固体として得（２７０ｍｇ、収率５９％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４５３．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0331】

ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（４－アミノ－６－ヒドロキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシシクロヘキシル］カルバマートの調製：
塩酸ヒドロキシルアミン（３５２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［４－（４－アミノ－５，５－ジメチル－６－オキソ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシシクロヘキシル］カルバマート（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。得られた混合物を１１５℃で４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をコンビフラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（４－アミノ－６－ヒドロキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシシクロヘキシル］カルバマートをオフホワイトの固体として得た（１９０ｍｇ、収率５１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４６８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0332】

ステップ８：（６Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシシクロヘキシル］カルバマートの調製：
ヨードメタン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［４－（４－アミノ－６－ヒドロキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシシクロヘキシル］カルバマート（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシシクロヘキシル］カルバマートを白色固体として得た（４０ｍｇ、収率４６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４８２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0333】

ステップ９：（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中の（６Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシシクロヘキシル］カルバマート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。３時間後、溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを白色固体として得た（２８ｍｇ、収率９３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｍ， １０Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３８２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0334】

実施例４の調製：（６Ｚ）－８－［１－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ビニル］－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン：

【0335】

【化14】

【0336】

ステップ１：４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オンの調製：
ＫＭｎＯ_４（２２．４ｇ、１４１ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）中の８－メトキシ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（４ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で加え、続いて、ＭｇＳＯ_４（４．２８ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で５時間攪拌した後、反応混合物をＥＡ及び飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ：ＥＡ；１：１、ｖ：ｖ）によって精製して、４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オンを白色固体として得た（２．２ｇ、収率５７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0337】

ステップ２：４－アミノ－８－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オンの調製：
ＢＢｒ_３（６．８４ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、６０℃で更に８時間攪拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを７．５に調整し、その後、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－アミノ－８－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オンを薄黄色の固体として得（８２５ｍｇ、収率８７％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0338】

ステップ３：４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オールの調製：
メエトキシアミン塩酸塩（ＣＡＳ５９３－５６－６、１．８２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中の４－アミノ－８－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応懸濁液を１５０℃で２２時間攪拌した。反応混合物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オールを薄黄色の固体として得（３００ｍｇ、収率９０％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0339】

ステップ４：（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）＝トリフルオロメタンスルホナートの調製：
Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－オール（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加え、続いて、Ｋ_２ＣＯ_３（４００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で１時間後、反応混合物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ：ＥＡ；１：１；ｖ：ｖ）によって精製して、（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）＝トリフルオロメタンスルホナートを黄色の固体として得た（３００ｍｇ、収率６５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0340】

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル］カルバマートの調製：
Ｎ，Ｏ－ジメチル塩酸ヒドロキシルアミン（６４８ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＢＯＣ－ｔｒａｎｓ－アミノシクロヘキサンカルボン酸（ＣＡＳ５３２９２－８９－０、１．６０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、ＨＡＴＵ（２．９７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．３６ｍＬ、１９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間攪拌した後、反応混合物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ：ＥＡ；１：１；ｖ：ｖ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル］カルバマートを白色固体として得た（１．５３ｇ、収率７９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ： ４．３８ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0341】

ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－アセチルシクロヘキシル）カルバマートの調製：
メチルマグネシウムブロミド（３．３０ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ、Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル］カルバマート（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に－１０℃で滴下した。０℃で４時間攪拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、得られた混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ：ＥＡ；３：１；ｖ：ｖ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－アセチルシクロヘキシル）カルバマートを白色固体として得た（６５０ｍｇ、収率７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ： ４．３８ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．３９ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．３８ （ｍ， １１Ｈ）， １．１８ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）．

【0342】

ステップ７：１－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］ビニル＝トリフルオロメタンスルホナートの調製：
ＮａＨＭＤＳ（０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－アセチルシクロヘキシル）カルバマート（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に－７８℃で加えた。－７８℃で１時間攪拌した後、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１４９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を０℃で３時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ：ＥＡ；５：１；ｖ：ｖ）によって精製して、１－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］ビニル＝トリフルオロメタンスルホナートを白色固体として得た（１２０ｍｇ、収率７８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ： ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．４２ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０２ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）．

【0343】

ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］シクロヘキシル］カルバマートの調製：
Ｂ_２Ｐｉｎ_２（２８４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中の１－［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］ビニル＝トリフルオロメタンスルホナート（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、ＰＰｈ_３（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＰｈＯＫ（１９９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で５時間後、反応混合物を室温まで冷却してから、ＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ：ＥＡ；５：１；ｖ：ｖ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］シクロヘキシル］カルバマートを白色固体として得た（１８０ｍｇ、収率６４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ： ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， １２Ｈ）， １．１５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３５２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0344】

ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル＝２－［ｔｒａｎｓ－４－［１－（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）ビニル］シクロヘキシル］アセタートの調製：
ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル］シクロヘキシル］カルバマート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）＝トリフルオロメタンスルホナート（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加え、続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（５７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で３時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却してから、ＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－［ｔｒａｎｓ－４－［１－（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）ビニル］シクロヘキシル］アセタートを黄色の固体として得（１５０ｍｇ、収率６４％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0345】

ステップ１０：（６Ｚ）－８－［１－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ビニル］－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２－［ｔｒａｎｓ－４－［１－（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）ビニル］シクロヘキシル］アセタート（１４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を５分間超音波処理した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｚ）－８－［１－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ビニル］－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを白色固体として得た（２４ｍｇ、収率２５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １Ｈ， ＤＭＳＯシグナルと重複）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３９２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0346】

実施例５の調製：２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシ酢酸：

【0347】

【化15】

【0348】

ステップ１：４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン＝オキシムの調製：
表題化合物を、スキーム１に従って、実施例１（ステップ７）と同様に、４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン（４．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（９．４３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、黄色の固体として調製した（３．７ｇ、収率８８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0349】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル＝２－［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシアセタートの調製：
ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４１μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン＝オキシム（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３１６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝２－［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシアセタートを茶色の油状物として得（１３０ｍｇ、収率９３％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３９９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0350】

ステップ３：２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシ酢酸の調製：
４Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝２－［（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシアセタート（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシ酢酸を白色固体として得た（３８ｍｇ、収率３６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３４３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0351】

実施例７の調製：２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシアセトアミド

【0352】

【化16】

【0353】

ＮＨ_４（ＨＣＯ_３）（６４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシ酢酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、ＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（６８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシアセトアミドを白色固体として得た（３３ｍｇ、収率３５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３４２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0354】

実施例８の調製：Ｎ－（２－アミノエチル）－２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシ－アセトアミド：

【0355】

【化17】

【0356】

ステップ１：２－［［２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシアセチル］アミノ］エチル＝ｔｅｒｔ－ブチルカルボナートの調製：
Ｎ－ＢＯＣ－エチレンジアミン（１０５μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシ酢酸（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、ＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６０μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、ＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２－［［２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシアセチル］アミノ］エチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝カルボナートを暗褐色の油状物として得（１５０ｍｇ、収率８８％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４８５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0357】

ステップ２：Ｎ－（２－アミノエチル）－２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシ－アセトアミドの調製：
表題化合物を、スキーム１に従って、実施例１（ステップ９）と同様に、２－［［２－［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシアセチル］アミノ］エチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝カルボナート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、薄茶色の固体として調製した（５８ｍｇ、収率５３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３８５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0358】

実施例９の調製：（６Ｚ）－６－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）イミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン：

【0359】

【化18】

【0360】

［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］＝４－メチルベンゼンスルホナートの調製：
ＴｓＣｌ（８．５０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢＯＣ－ｔｒａｎｓ－４－アミノヘキサノール（５．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、ＴＥＡ（９．３２ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間攪拌した後、固体を濾去し、溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ：ＥＡ；１：１；ｖ：ｖ）によって精製して、［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］＝４－メチルベンゼンスルホナートを薄黄色の固体として得た（７．５ｇ、収率８３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ： ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｍ， ２Ｈ）．

【0361】

実施例９の調製：（６Ｚ）－６－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）イミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン：
表題化合物（６Ｚ）－６－（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）イミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを、スキーム１に従って、実施例１（ステップ８及び９）と同様に、［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］＝４－メチルベンゼンスルホナート及び４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン＝オキシムを出発物質として使用して、白色固体として調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｍ， ４Ｈ），１．５０ （ｓ， ６Ｈ）， １．４４ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３８２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0362】

実施例１２の調製：（５Ｒ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン：

【0363】

【化19】

【0364】

（５Ｒ）－５－（クロロメチル）オキサゾリジン－２－オン（ＣＡＳ１６９０４８－７９－７、２８６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン＝オキシム（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３１６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（３１６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（５Ｒ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オンを白色固体として得た（１１ｍｇ、収率９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０及び１．４８ （２ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0365】

実施例３６の調製：（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－チエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－４－アミン：

【0366】

【化20】

【0367】

ステップ１：５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロベンゾチオフェン－４－オンの調製：
ヨードメタン（５．９８ｍＬ、９５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－オン（５．００ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で加え、続いて、ｔＢｕＯＮａ（９．２８ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、ＥＡ及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロベンゾチオフェン－４－オンを茶色の油状物として得た（６．００ｇ、収率９４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ： ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： １８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0368】

ステップ２：５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾチオフェンの調製：
Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中のＬＡＨ（３９０ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴン下０℃でＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）中のＡｌＣｌ_３（２．６９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、得られた懸濁液を０℃で１０分間攪拌した。Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロベンゾチオフェン－４－オン（１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液を懸濁液に０℃で滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏで失活させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾチオフェンを黄色の油状物として得（８５０ｍｇ、収率９２％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ： ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１ （ｓ， ６Ｈ）．

【0369】

ステップ３：５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロベンゾチオフェン－７－オンの調製：
Ｈ_２Ｏ（１６０ｍＬ）中の硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１８０ｇ、３２５ｍｍｏｌ）の溶液をＡｃＯＨ（１６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）中の５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾチオフェン（１５ｇ、８１．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で滴下した。０℃で３時間攪拌した後、反応混合物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ：ＥＡ；１００：１～５０：１；ｖ：ｖ）によって精製して、５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロベンゾチオフェン－７－オンを暗褐色の油状物として得た（１１ｇ、収率６８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： １８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0370】

ステップ４：メチル＝５，５－ジメチル－７－オキソ－４，６－ジヒドロベンゾチオフェン－６－カルボキシラートの調製：
ＮａＨ（６．５９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を炭酸ジメチル（６０ｍＬ）中の５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロベンゾチオフェン－７－オン（１１．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に分割して加えた。９０℃で１時間攪拌した後、反応混合物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ：ＥＡ；２０：１；ｖ：ｖ）によって精製して、メチル＝５，５－ジメチル－７－オキソ－４，６－ジヒドロベンゾチオフェン－６－カルボキシラートを黄色の油状物として得た（１３ｇ、収率８９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0371】

ステップ５：５，５－ジメチル－３，６－ジヒドロチエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－４－オンの調製：
ホルムアミジン酢酸塩（１３．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）中のメチル＝５，５－ジメチル－７－オキソ－４，６－ジヒドロベンゾチオフェン－６－カルボキシラート（５．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキをＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、５，５－ジメチル－３，６－ジヒドロチエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－４－オンを茶色の固体として得（３．１ｇ、収率６４％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ： １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0372】

ステップ６：５，５－ジメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
ＢＯＰ（２．２７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５，５－ジメチル－３，６－ジヒドロチエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－４－オン（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、ＤＢＵ（８９５μＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌した後、ＮＨ_４ＯＨ溶液（２５ｍＬ）を加え、得られた溶液を８０℃で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をコンビフラッシュによって精製して、５，５－ジメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－４－アミンを黄色の固体として得た（６５０ｍｇ、収率６５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0373】

ステップ７：（４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－８－イル）ボロン酸の調製：
ＬＤＡ（０．３５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、ヘキサン／ＴＨＦ中２Ｍ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中の５，５－ジメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－４－アミン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に－７０℃で滴下し、得られた懸濁液を－７０℃で１時間攪拌した。イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ６１６７６－６２－８、２９１μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下した。－７０℃で１時間攪拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で失活させ、次いで、濃縮して、（４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－８－イル）ボロン酸を黄色の固体として得（１６０ｍｇ、収率５９％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0374】

ステップ８：４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－８－オールの調製：
ＮａＢＯ_３×４Ｈ_２Ｏ（１８２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－８－イル）ボロン酸（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１時間後、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；１：１０；ｖ：ｖ）によって精製して、４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－８－オールを黄色の固体として得た（７０ｍｇ、収率５９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0375】

実施例３６の調製：（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－チエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－４－アミン：
表題化合物（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－チエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－４－アミンを、スキーム１に従って、実施例１（ステップ５－９）と同様に、［ｔｒａｎｓ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］＝４－メチルベンゼンスルホナート、４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｈ］キナゾリン－８－オール、塩酸ヒドロキシルアミン及びヨードメタンを出発物質として使用して、黄色の固体として調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）． ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）， １．５０ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0376】

実施例３７の調製：（５Ｒ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン：

【0377】

【化21】

【0378】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［（６Ｚ）－４－アミノ－５，５－ジメチル－６－［［（５Ｒ）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル］メトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシシクロヘキシル］カルバマートの調製：
（５Ｒ）－５－（クロロメチル）－２－オキサゾリジノン（ＣＡＳ１６９０４８－７９－７、７３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［（６Ｚ）－４－アミノ－６－ヒドロキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシシクロヘキシル］カルバマート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。３６時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、ＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［（６Ｚ）－４－アミノ－５，５－ジメチル－６－［［（５Ｒ）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル］メトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシシクロヘキシル］カルバマートを薄黄色の油状物として得（１００ｍｇ、収率５４％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５６７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0379】

ステップ２：（５Ｒ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オンの調製：
表題化合物を、スキーム１に従って、実施例４（ステップ１０）と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［（６Ｚ）－４－アミノ－５，５－ジメチル－６－［［（５Ｒ）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル］メトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシシクロヘキシル］カルバマート（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、白色固体として調製した（１２ｍｇ、収率２３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ：８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｍ， １０Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４６７．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0380】

実施例３９の調製：（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－１０－クロロ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン：

【0381】

【化22】

【0382】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［（６Ｚ）－４－アミノ－１０－クロロ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシシクロヘキシル］カルバマートの調製：
ＮＣＳ（５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）中の（６Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）オキシシクロヘキシル］カルバマート（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で３時間攪拌した後、反応混合物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［（６Ｚ）－４－アミノ－１０－クロロ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシシクロヘキシル］カルバマートを黄色の固体として得（１８ｍｇ、収率９６％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ： ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ， 水シグナルと重複）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５１６．３， ５１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0383】

ステップ２：（６Ｚ）－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－１０－クロロ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
表題化合物を、スキーム１に従って、実施例１（ステップ９）と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［（６Ｚ）－４－アミノ－１０－クロロ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシシクロヘキシル］カルバマート（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、白色固体として調製した（１０ｍｇ、収率５２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４１６．２， ４１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0384】

実施例４１の調製：（６Ｚ）－９－クロロ－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン：

【0385】

【化23】

【0386】

ＮＣＳ（３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（０．９ｍＬ）中の（６Ｚ）－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、ＴＦＡ（０．６０ｍＬ）を加えた。１６時間攪拌した後、反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｚ）－９－クロロ－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを白色固体として得た（８ｍｇ、収率１３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３３３．２， ３３５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0387】

実施例４２の調製：（６Ｚ）－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，９－ジアミンの調製：

【0388】

【化24】

【0389】

ステップ１：（６Ｚ）－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－９－ニトロ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
ＨＮＯ_３（０．５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）をＨ_２ＳＯ_４（０．５ｍＬ）中の（６Ｚ）－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に－１５℃で加えた。－１５℃で３０分攪拌した後、飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液を－１５℃でゆっくりと加え、ｐＨ７にし、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｚ）－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－９－ニトロ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを黄色の固体として得た（３０ｍｇ、収率２０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0390】

ステップ２：（６Ｚ）－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，９－ジアミンの調製：
Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４（１０４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）中の（６Ｚ）－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－９－ニトロ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、Ｋ_２ＣＯ_３（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｚ）－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，９－ジアミンを黄色の固体として得た（６ｍｇ、収率２４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0391】

実施例４４の調製：（６Ｚ）－Ｎ８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－６－メトキシイミノ－Ｎ８，５，５－ｔｒｉメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミン：

【0392】

【化25】

【0393】

ステップ１：（６Ｚ）－Ｎ８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミンの調製：
（４－アミノ－６Ｚ－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）＝トリフルオロメタンスルホナート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ－１，４－ジアミノシクロヘキサン（１．９２ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下２００℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（６Ｚ）－Ｎ８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミンを黄色の半固体として得（１２０ｍｇ、収率８７％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３８１．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0394】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［［（６Ｚ）－４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバマートの調製：
ＢＯＣ_２Ｏ（１１９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（６Ｚ）－Ｎ８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミン（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（０．２５ｍＬ）を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［［（６Ｚ）－４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバマートを薄黄色の固体として得た（８５ｍｇ、収率４３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４８１．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0395】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［［（６Ｚ）－４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］－メチル－アミノ］シクロヘキシル］カルバマートの調製：
パラホルムアルデヒド（３６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［［（６Ｚ）－４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバマート（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、ＡｃＯＨ（２６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（２９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、反応混合物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［［（６Ｚ）－４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］－メチル－アミノ］シクロヘキシル］カルバマートを黄色の油状物として得（６５ｍｇ、収率７５％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0396】

ステップ４：（６Ｚ）－Ｎ８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）－６－メトキシイミノ－Ｎ８，５，５－トリメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミンの調製：
表題化合物を、スキーム１に従って、実施例１（ステップ９）と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［ｔｒａｎｓ－４－［［（６Ｚ）－４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］－メチル－アミノ］シクロヘキシル］カルバマート（８５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、黄色の固体として調製した（６ｍｇ、収率１７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0397】

実施例５１の調製：（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン：

【0398】

【化26】

【0399】

ステップ１：（４－アミノ－５，５－ジメチル－６－オキソ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）トリフルオロメタンスルホナートの調製：
表題化合物を、スキーム１に従って、実施例４（ステップ４）と同様に、４－アミノ－８－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン（１．７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、黄色の固体として調製した（１．７ｇ、収率６２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３８８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0400】

ステップ２：４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オンの調製：
ｔ－Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤｉｏｘ（６ｍＬ）中の（４－アミノ－５，５－ジメチル－６－オキソ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）トリフルオロメタンスルホナート（０．７５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（２．０９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びＫＦ（５１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で１６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ：ＥＡ；１：１；ｖ：ｖ）によって精製して、４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オンを黄色の固体として得た（０．２５ｇ、収率２３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３１８．１， ３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0401】

（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オンの調製：
表題化合物を、スキーム１に従って、実施例１（ステップ７）及び実施例１２と同様に、４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン、塩酸ヒドロキシルアミン及び（５Ｓ）－５－（クロロメチル）オキサゾリジン－２－オン（ＣＡＳ１６９０４８－８３－３）を出発物質として使用して、黄色の固体として調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４３２．１， ４３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0402】

実施例５２の調製：（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－クロロ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－メチル－オキサゾリジン－２－オン：

【0403】

【化27】

【0404】

ステップ１：５，５－ジメチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
Ｂ_２Ｐｉｎ_２（１９７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤｉｏｘ（１８ｍＬ）中の（４－アミノ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）＝トリフルオロメタンスルホナート（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、Ｐｄ_２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１７２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で５時間後、反応混合物を室温まで冷却してから、ＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ：ＥＡ；３：２；ｖ：ｖ）によって精製して、５，５－ジメチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを濃緑色の固体として得た（２１０ｍｇ、収率９３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ： ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0405】

ステップ２：８クロロ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
ＣｕＣｌ_２（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の５，５－ジメチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。９０℃で２時間後、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（注２）によって精製して、８クロロ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを白色固体として得た（１４０ｍｇ、収率９９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２６０．１， ２６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0406】

（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－クロロ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－メチル－オキサゾリジン－２－オンの調製：
表題化合物を、スキーム１に従って、実施例１（ステップ６＆７）及び実施例１２と同様に、８クロロ－５，５－ジメチル－６Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン、塩酸ヒドロキシルアミン及び（５Ｓ）－５－（クロロメチル）－３－メチル－オキサゾリジン－２－オン（ＣＡＳ１４０４７８－９９－５）を出発物質として使用して、黄色の固体として調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４０２．２， ４０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0407】

実施例６９の調製：（６Ｚ）－６－メトキシイミノ－Ｎ８，５，５－トリメチル－Ｎ８－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミン：

【0408】

【化28】

【0409】

ステップ１：Ｎ－［（６Ｚ）－４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］アセトアミドの調製：
アセトアミド（７８１ｍｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の［（６Ｚ）－４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］＝トリフルオロメタンスルホナート（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、Ｋ_３ＰＯ_４（６９９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＭｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓ（１２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で２時間攪拌した後、反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１０：１；ｖ：ｖ）によって精製して、Ｎ－［（６Ｚ）－４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］アセトアミドを茶色の泡状物として得た（２００ｍｇ、収率８５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0410】

ステップ２：（６Ｚ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミンの調製：
ＮａＯＨ（８０５ｍｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中のＮ－［（６Ｚ）－４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］アセトアミド（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。５０℃で１６時間攪拌した後、反応混合物をＥＡ及びブラインで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（６Ｚ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミンを黄色の半固体として得（１７０ｍｇ、収率７２％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0411】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル＝４－［［（６Ｚ）－４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラートの調製：
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリドン（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）中の（６Ｚ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミン（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２３６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１０：１；ｖ：ｖ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－［［（６Ｚ）－４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラートを黄色の固体として得た（１６８ｍｇ、収率８１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0412】

実施例６９の調製：（６Ｚ）－６－メトキシイミノ－Ｎ８，５，５－トリメチル－Ｎ８－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４，８－ジアミン：
表題化合物を、スキーム１に従って、実施例１（ステップ９）及び４４（ステップ３）と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－［［（６Ｚ）－４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラート及びパラホルムアルデヒドを出発物質として使用して、黄色の固体として調製した（１８ｍｇ、収率３４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0413】

実施例７０の調製：（６Ｚ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－８－（４－ピペリジルメチル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン：

【0414】

【化29】

【0415】

ステップ１：６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
表題化合物を、スキーム１に従って、実施例５２（ステップ１）と同様に、（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）＝トリフルオロメタンスルホナート（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、茶色の半固体として調製した（２２０ｍｇ、収率９３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0416】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル＝４－［（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシラートの調製：
ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（ブロモメチレン）ピペリジン－１－カルボキシラート（１９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＤｉｏｘ（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）中の６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（２６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（０．３３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をコンビフラッシュ（ＡＣＮ：０．１％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ_２Ｏ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－［（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシラートを暗褐色の固体として得た（２５０ｍｇ、収率８４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0417】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル＝４－［（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシラートの調製：
１０％パラジウム活性炭（３７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝４－［（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。水素流下で１６時間攪拌した後、触媒を濾過により除去し、溶液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－［（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシラートを薄黄色の半固体として得（２０ｍｇ、収率６２％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４６６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0418】

ステップ４：（６Ｚ）－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－８－（４－ピペリジルメチル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンの調製：
表題化合物を、スキーム１に従って、実施例１（ステップ９）と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－［（４－アミノ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、白色固体として調製した（１５ｍｇ、収率１９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0419】

実施例７６の調製：（４Ｓ）－４－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－１－メチル－ピロリジン－２－オン：

【0420】

【化30】

【0421】

ステップ１：［（３Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－イル］メチル＝４－メチルベンゼンスルホナートの調製：
表題化合物を、スキーム１に従って、実施例９（ステップ１）と同様に、（４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（９００ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を使用して、薄黄色の液体として調製した（１４０ｍｇ、収率１２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0422】

ステップ２：［（３Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル＝４－メチルベンゼンスルホナートの調製：
ＮａＨ（３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の［（３Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－イル］メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で加え、続いて、ヨードメタン（３３μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、［（３Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル＝４－メチルベンゼンスルホナートをオフホワイトの半固体として得（１２０ｍｇ、収率８８％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0423】

ステップ３：（４Ｓ）－４－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－１－メチル－ピロリジン－２－オンの調製：
［（３Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル＝４－メチルベンゼンスルホナート（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン＝オキシム（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で２０分攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（４Ｓ）－４－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－メトキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－１－メチル－ピロリジン－２－オンを白色固体として得た（２２ｍｇ、収率１４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ_{１ ＝} ８．８ Ｈｚ， Ｊ_{２ ＝} ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0424】

実施例７７の調製：（６Ｚ）－１０－フルオロ－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン：

【0425】

【化31】

【0426】

ＰｈＣＦ_３（１．２ｍＬ）中の（６Ｚ）－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＮＦＳＩ（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下１１０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｚ）－１０－フルオロ－８－メトキシ－６－メトキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－アミンを白色固体として得た（７ｍｇ、収率５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0427】

実施例７８の調製：（２Ｒ）－１－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパン－２－オール：

【0428】

【化32】

【0429】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［４－［（６Ｚ）－４－アミノ－６－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］イミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシシクロヘキシル］カルバマートの調製：
ＫＯＨ（６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（０．３ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［４－［（６Ｚ）－４－アミノ－６－ヒドロキシイミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシシクロヘキシル］カルバマート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（＋）－１，２－エポキシプロパン（９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。４８時間攪拌した後、反応混合物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［４－［（６Ｚ）－４－アミノ－６－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］イミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシシクロヘキシル］カルバマートを薄黄色の固体として得（５５ｍｇ、収率９２％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５２６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0430】

ステップ２：（２Ｒ）－１－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパン－２－オールの調製：
ＭＳＡ（１７４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［４－［（６Ｚ）－４－アミノ－６－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］イミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－イル］オキシシクロヘキシル］カルバマート（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１８時間攪拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ７に調整し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｒ）－１－［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキソキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシプロパン－２－オールを白色固体として得た（２３ｍｇ、収率２８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｍ， １０Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４２６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0431】

実施例９０の調製：（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－（２－メトキシエチル）オキサゾリジン－２－オン：

【0432】

【化33】

【0433】

ステップ１：（５Ｓ）－５－（クロロメチル）－３－（２－メトキシエチル）オキサゾリジン－２－オンの調製：
１－ブロモ－２－メトキシエタン（５９６ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中の（５Ｓ）－５－（クロロメチル）オキサゾリジン－２－オン（５００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．３３ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（８０４ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（５Ｓ）－５－（クロロメチル）－３－（２－メトキシエチル）オキサゾリジン－２－オンを黄色の油状物として得（３７０ｍｇ、収率３８％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。

【0434】

ステップ２：（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－（２－メトキシエチル）オキサゾリジン－２－オンの調製：
ＮａＩ（９８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン＝オキシム（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び（５Ｓ）－５－（クロロメチル）－３－（２－メトキシエチル）オキサゾリジン－２－オン（３５８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、ＫＯＨ（６４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。８時間攪拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］－３－（２－メトキシエチル）オキサゾリジン－２－オンを黄色の固体として得た（３３ｍｇ、収率１８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４９０．３， ４９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0435】

実施例９２の調製：（６Ｚ）－４－アミノ－５，５－ジメチル－６－［［（５Ｓ）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル］メトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－カルボニトリル：

【0436】

【化34】

【0437】

Ｚｎ（ＣＮ）_２（７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）中の（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加え、続いて、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をマイクロ波照射下１２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６Ｚ）－４－アミノ－５，５－ジメチル－６－［［（５Ｓ）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル］メトキシイミノ］ベンゾ［ｈ］キナゾリン－８－カルボニトリルを白色固体として得た（５６ｍｇ、収率６２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0438】

実施例９３の調製：（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ヨード－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン：

【0439】

【化35】

【0440】

ＮａＩ（９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加え、続いて、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をマイクロ波照射下１２０℃で１時間攪拌し、次いで、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ヨード－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オンを白色固体として得た（６２ｍｇ、収率４０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0441】

実施例９４の調製：（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン：

【0442】

【化36】

【0443】

ステップ１：４－アミノ－８－ベンジルオキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オンの調製：
臭化ベンジル（２．７ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－アミノ－８－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン（５ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９．７７ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、反応混合物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ：ＥＡ；２：１、ｖ：ｖ）によって精製して、４－アミノ－８－ベンジルオキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オンを黄色の固体として得た（２．３ｇ、収率６１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ： ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0444】

ステップ２：４－アミノ－８－ベンジルオキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン＝オキシムの調製：
表題化合物を、スキーム１に従って、実施例１（ステップ７）と同様に、４－アミノ－８－ベンジルオキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（９７０ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、黄色の固体として調製した（４５０ｍｇ、収率８２％）。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0445】

ステップ３：（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（２－フェニルエチル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オンの調製：
（５Ｓ）－５－（クロロメチル）オキサゾリジン－２－オン（ＣＡＳ１６９０４８－８３－３、１．０７ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４－アミノ－８－ベンジルオキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－オン＝オキシム（１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加え、続いて、ＫＯＨ（４２９ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（７５６ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌した後、反応混合物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュによって精製して、（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（２－フェニルエチル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オンを薄黄色の固体として得た（３５０ｍｇ、収率２７％）。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0446】

ステップ４：（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オンの調製：
１０％パラジウム活性炭（３６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－５，５－ジメチル－８－（２－フェニルエチル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン（３５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。水素流下で１６時間攪拌した後、触媒を濾過により除去し、溶液を濃縮して、（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オンを薄黄色の粘稠な油状物として得（２８０ｍｇ、収率９９％）、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0447】

ステップ５：（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オンの調製：
（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（ＣＡＳ８６８６４－６０－０、５８９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン（２８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、Ｋ_２ＣＯ_３（４７６ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃で３時間攪拌した後、反応混合物をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュによって精製して、（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オンを無色の液体として得た（２００ｍｇ、収率５３％）。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ５２８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0448】

ステップ６：（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オンの調製：
ピリジンフッ化水素酸（４９７ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン（１９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、得られた溶液を１０分間超音波処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－［４－アミノ－８－（２－ヒドロキシエトキシ）－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン］アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オンを白色固体として得た（５８ｍｇ、収率３６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ４１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0449】

実施例９８の調製：（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（８－アセチル－４－アミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン：

【0450】

【化37】

【0451】

トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ９７６７４－０２－７、３１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（４－アミノ－８－ブロモ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて、ＬｉＣｌ（１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＥＡ及びＨ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えた。１時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（５Ｓ）－５－［［（Ｚ）－（８－アセチル－４－アミノ－５，５－ジメチル－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－６－イリデン）アミノ］オキシメチル］オキサゾリジン－２－オンを白色固体として得た（１０６ｍｇ、収率２５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ｐｐｍ： ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ （＋ＥＳＩ）： ３９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0452】

生物学的実施例
ＣＬＫ３キナーゼアッセイ
ＣＬＫ３キナーゼ活性は、本質的に、ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ技術（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を供給元が推奨するとおりに使用して測定した。簡潔に述べると、所望の最終濃度の４倍の４％ＤＭＳＯ中の試験サンプル２．５μＬを白色の低用量丸底３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号４５１２）に分注した。１．３３ｘキナーゼ緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＰＶ３１８９）中に調製した組み換えヒトＣＬＫ３（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＰＶ３８２６）及び標識したペプチド基質であるＵＬｉｇｈｔ（商標）－ＣＲＥＢｔｉｄｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＴＲＦ０１０７）を含有する５μＬの混合物を加えた。最後に、キナーゼ緩衝液中の４倍ＡＴＰ溶液２．５μＬを加えることによって反応を開始した。プレートを粘着フォイルで密閉し、３０℃の暗所で３時間インキュベートした。ＣＬＫ３、ＵＬｉｇｈｔ（商標）－ＣＲＥＢｔｉｄｅ、及びＡＴＰの最終濃度は、それぞれ０．５ｎＭ、５０ｎＭ、及び３００μＭであった。次いで、５μＬの４０ｍＭ ＥＤＴＡを加えて反応を終了させた。次いで、ＬＡＮＣＥ（登録商標）検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＣＲ９７）で希釈したＥｕ－抗ホスホ－ＣＲＥＢ抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＴＲＦ０２００）を２ｎＭの最終濃度になるように加え、反応物を室温の暗所で１時間インキュベートした。Ｓｙｎｅｒｇｙ ４リーダー（ＢｉｏＴｅｋ）を使用し、励起に３２０／８０ｎｍフィルターと、ドナー及びアクセプターの発光にそれぞれ６２０／１０ｎｍ及び６６５／８ｎｍのフィルターとを用いてシグナルを測定した。溶媒対照ウェル（０％阻害）及びＡＴＰ（１００％阻害）を含まないウェルを使用して生データを正規化することにより、相対阻害値を算出した。濃度反応データをシグモイド４パラメーターロジスティックモデルに当てはめることにより、ＩＣ_５０値を算出した。結果を以下の表２に示す。

【0453】

ＭＤＡ－ＭＢ－２３１増殖アッセイ
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を、１％ピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｓ８６３６）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、カタログ番号４－０１Ｆ００Ｈ）、及び１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｆ９６６５）を添加したＬ－グルタミン（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、カタログ番号１－２６Ｆ０３－Ｉ）含有ＤＭＥＭ高グルコース（４，５ｇ／Ｌ）中で標準的な技術を使用して培養した。細胞を２０μＬの培地を入れた組織培養用の黒色透明底３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、カタログ番号７８１０９１）に７５０細胞／ウェルの密度で播種し、処置前にプレートを５％ＣＯ_２、３７℃で一晩インキュベートした。実験化合物を所望の最終濃度の２００倍になるようにＤＭＳＯで連続希釈した。次いで、溶液を培養培地で１：４０に希釈し、５μＬのアリコートを細胞を含有するウェルに混合した。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であった。プレートを７２時間インキュベートし、次いで、細胞数を、本質的に、ＹＯ－ＰＲＯ（商標）－１ Ｉｏｄｉｄｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｙ３６０３）を製造元が推奨するとおりに使用して測定した。簡潔に述べると、５ｘ ＹＯ－ＰＲＯ緩衝液（１００ｍＭ クエン酸ナトリウム、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ４）中のＹＯ－ＰＲＯ（商標）－１ Ｉｏｄｉｄｅ １２．５μＭ溶液を、等量の溶解緩衝液（０．６％ＮＰ－４０、３０ｍＭ ＥＤＴＡ、３０ｍＭ ＥＧＴＡ、０．３３ｘ ＹＯ－ＰＲＯ緩衝液）と混合し、１２．５μＬの混合物を各ウェルに分注した。プレートを室温で３０分間暗室でインキュベートした。次いで、Ｓｙｎｅｒｇｙ４リーダー（ＢｉｏＴｅｋ）で、励起及び発光のそれぞれに４８５／２０ｎｍ及び５３０／２５ｎｍのフィルターを使用して蛍光強度シグナルを測定した。ＤＭＳＯ処置した細胞（１００％増殖）及び化合物の添加時に評価した細胞から得たシグナル（０％増殖）を使用して生データを正規化することによって、相対増殖値を算出した。濃度反応データをシグモイド４パラメーターロジスティックモデルに当てはめ、最大値は１００％に拘束した。ＧＩ_５０値は、増幅を５０％まで減少させる化合物濃度として、曲線から算出した。結果を以下の表２に示す：

【0454】

【表2-1】

【0455】

【表2-2】

【0456】

【表2-3】

【0457】

ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞におけるホスホ－ＳＲＳＦ６レベルの阻害評価
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞（ＡＴＣＣ、ＨＴＢ－１３２）を、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｆ９６６５）、１％ピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｓ８６３６）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔカタログ番号４－０１Ｆ００－Ｈ）を添加したＤＭＥＭ（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔカタログ番号１－２６Ｆ０３）中で培養した。細胞が６ウェルプレート（ＴＰＰカタログ番号９２００６）で７０％の密度に達したら、試験化合物ビヒクルＤＭＳＯまたは最終濃度１００ｎＭの実験化合物のいずれかで２時間処置した。その後、培養培地を取り除き、細胞を、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｈａｌｔ（商標）Ｐｒｏｔｅａｓｅ＆Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ阻害剤カクテル１００ｘ ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号１８６１２８１）ならびに１ｍＭ ＰＭＳＦ（Ｆｌｕｋａカタログ番号９３４８２）を含有する溶解緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ Ｔｒｉｔｏｎ及び１％ ＮＰ－４０）中にスクレイピングすることによって回収した。清澄化したライセートを、使用するまで、エッペンドルフチューブ中－８０℃で保存し、ライセート中のタンパク質濃度をＰｉｅｒｃｅ ６６０ｎｍタンパク質アッセイ試薬（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号２２６６０）を使用して決定した。タンパク質２０μｇを１０％ベータメルカプトエタノールを含有する４ｘ Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝液（Ｂｉｏｒａｄカタログ番号１６１－０７４７）で希釈し、１０％ゲルを使用するＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分離し、次いで、ｔｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ（登録商標）Ｔｕｒｂｏ（商標）Ｓｙｓｔｅｍセミドライブロッティング法（ＢｉｏＲａｄ）によってＰＶＤＦ膜（ｔｒａｎｓ Ｂｌｏｔ Ｔｕｒｂｏ ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐａｃｋ ＢｉｏＲａｄカタログ番号１７０４１５６）に移した。一次抗体を、３％ＢＳＡウシアルブミンＦｒ．Ｖ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号８１－０５３－３）を含有するＴＢＳ－０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０緩衝液中、４℃で一晩インキュベートした。次の一次抗体を使用した：１：５０００に希釈したマウス抗ホスホエピトープＳＲタンパク質クローン１Ｈ４（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＢＥ５０）、及びタンパク質の等量ローディングをコントロールする１：２０００に希釈したウサギ抗ＧＡＰＤＨクローン１４Ｃ１０（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇカタログ番号２１１８Ｓ）。５％脱脂粉乳（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｍ７４０９）を含有するＴＢＳ－０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０緩衝液で１：５０００に希釈したＨＲＰ結合二次抗体を室温で１時間インキュベートした。次の二次抗体を使用した：ヤギ抗マウス－ＨＲＰ（Ｊａｃｋｓｏｎカタログ番号１１５－０３５－１４６）及びヤギ抗ウサギ－ＨＲＰ（Ｊａｃｋｓｏｎカタログ番号１１１－０３５－１４４）。膜をＥＣＬ Ｐｒｉｍｅウェスタンブロット検出試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍカタログ番号ＲＰＮ２２３６）と一緒にインキュベートし、Ｆｕｓｉｏｎ ＳＯＬＯ Ｓ装置（Ｖｉｌｂｅｒ Ｌｏｕｒｍａｔ）を使用して、特定のシグナルを検出した。ウェスタンブロットにおけるホスホ－ＳＲＳＦ６（マーカー基準でＭＷ ５５ｋＤａ）及びＧＡＰＤＨ（ＭＷ３７ｋＤａ）シグナルのピクセル強度をＥｖｏｌｕｔｉｏｎ－Ｃａｐｔ画像解析ソフトウエア（ｖ１７．０１、Ｖｉｌｂｅｒ Ｌｏｕｒｍａｔ）を使用して決定した。ＤＭＳＯ対照を使用してホスホ－ＳＲＳＦ６シグナルをベースラインに設定し、各サンプルのホスホ－ＳＲＳＦ６シグナルをそれぞれのＧＡＰＤＨシグナルによって正規化し、ＤＭＳＯ対照と比較した化合物１００ｎＭでのＰ－ＳＲＳＦ６シグナルの強度パーセントを算出した（図１参照）。

【0458】

本発明のいくつかの実施例をＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞におけるホスホ－ＳＲＳＦ６レベルの阻害について試験すると、１００ｎＭの濃度で試験した場合、ＤＭＳＯ対照と比較して５０％を超える阻害レベルを示した。結果を以下の表３に示す。

【0459】

【表3】

【0460】

マウス異種移植モデル
実施例２９の有効性をマウス異種移植モデルで評価した。このために、免疫不全ＮＣＧマウス（機能性／成熟Ｔ、Ｂ、及びＮＫ細胞を欠き、マクロファージ及び樹状細胞の機能が低下している）の脇腹に腫瘍細胞を皮下注射した、ＣＡＬ－５１トリプルネガティブ乳癌異種移植モデルを使用した。ＣＡＬ－５１細胞（ＤＳＭＺ、＃ＡＣＣ３０２）は、１０％加熱不活性化ウシ胎児血清を添加したダルベッコ改変イーグル培地高グルコース培地中、３７℃で培養した。ＣＡＬ－５１細胞が指数関数的に成長したら、回収した。

【0461】

８～１２週齢の雌のＮＣＧマウスを試験に使用した（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。マウスの脇腹領域に５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）中１×１０^７個のＣＡＬ－５１細胞を０．１ｍＬ／マウスの最終注射量で皮下接種した。腫瘍が１００～１５０ｍｍ^３の平均サイズに達したら、マウスを異なる治療群に分けるためにペアマッチを行った。対照群のマウスには、ビヒクル（５％エタノール；８５．５％クエン酸緩衝液５０ｍＭ ｐＨ３；９．５％ Ｔｗｅｅｎ８０）を１０ｍＬ／ｋｇの適用量で毎日経口投与した。実施例２９のギ酸塩は、上記のビヒクルで投与日に新しく製剤化した。実施例２９の溶液は、１０ｍＬ／ｋｇの適用量で、毎日２５ｍｇ／ｋｇ、または週３回６０ｍｇ／ｋｇ、または週２回８５ｍｇ／ｋｇのいずれかで経口投与した（用量は遊離塩基当量で表す）。

【0462】

腫瘍体積（ｍｍ^３で表す）は、治療期間の１、３、７、１０、１４、１７及び２１日目にノギスを使用して二次元的に測定した。図２は、治療期間中の腫瘍成長及び体重変化を示す。結果を平均値±ＳＥＭで表す。試験終了時の腫瘍体積を一元配置ＡＮＯＶＡ分析によって分析して、治療群とビヒクル群を比較した。有意レベルは、Ｐ＜０．０５に設定した。算出は、ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｐｒｉｓｍバージョン９を使用して実施した。試験終了時（２１日目）に、６０ｍｇ／ｋｇを週３回または８５ｍｇ／ｋｇを週２回のいずれかで実施例２９により治療したマウスの腫瘍体積は、ビヒクル治療動物の腫瘍体積と比較して有意に小さかった。治療期間の２１日目でビヒクル治療群と比較すると、腫瘍体積は、２５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ及び８５ｍｇ／ｋｇの実施例２９の群においてそれぞれ４１．８％、４２．７％及び４６．８％小さかった（図２Ａ）。実施例２９による治療は、治療期間の１、２、３、４、５、７、１０、１４、１７及び２１日目における体重評価によって実証されるように、良好な忍容性であった（図２Ｂ）。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】