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特表2023-545129（６Ｒ，１０Ｓ）－１０－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－オキソ－１（６Ｈ）－ピリミジニル｝－ １－（ジフルオロメチル）－６－メチル－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１１，１５－（メタノ）ピラゾロ［４，３－Ｂ］［１，７］ジアザシクロテトラデシン－５（６Ｈ）－オンの製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-26
(54)【発明の名称】（６Ｒ，１０Ｓ）－１０－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－オキソ－１（６Ｈ）－ピリミジニル｝－ １－（ジフルオロメチル）－６－メチル－１，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１１，１５－（メタノ）ピラゾロ［４，３－Ｂ］［１，７］ジアザシクロテトラデシン－５（６Ｈ）－オンの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 471/18 20060101AFI20231019BHJP
C07D 249/06 20060101ALI20231019BHJP
C07D 213/61 20060101ALI20231019BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20231019BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231019BHJP
A61K 31/513 20060101ALI20231019BHJP
【ＦＩ】
C07D471/18 CSP
C07D249/06 503
C07D213/61
A61P7/00
A61P43/00 105
A61K31/513
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023521834
(86)(22)【出願日】2021-10-11
(85)【翻訳文提出日】2023-06-02
(86)【国際出願番号】 US2021054413
(87)【国際公開番号】W WO2022081473
(87)【国際公開日】2022-04-21
(31)【優先権主張番号】63/090,558
(32)【優先日】2020-10-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】391015708
【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
(71)【出願人】
【識別番号】397060175
【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162695
【弁理士】
【氏名又は名称】釜平 双美
(74)【代理人】
【識別番号】100156155
【弁理士】
【氏名又は名称】水原 正弘
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(72)【発明者】
【氏名】ムケルジー，スバ
(72)【発明者】
【氏名】ギャラガー，ウィリアム ピー
(72)【発明者】
【氏名】ジャミソン，クリストファー ロバート
(72)【発明者】
【氏名】ウェイ，キャロリン エス
(72)【発明者】
【氏名】コロトゥチン，セルゲイ
(72)【発明者】
【氏名】シン，アマルジット
(72)【発明者】
【氏名】キュニエール，ニコラ
(72)【発明者】
【氏名】スフォウガタキス，クリス
(72)【発明者】
【氏名】オーティズ，エイドリアン
(72)【発明者】
【氏名】ウィスニエフスキー，スティーブン アール
(72)【発明者】
【氏名】ジェン，ビン
(72)【発明者】
【氏名】ルオ，ヘレン ワイ
(72)【発明者】
【氏名】ルメール，セバスチャン フランソワ エマニュエル
(72)【発明者】
【氏名】ベン ハイム，シリル
(72)【発明者】
【氏名】チェルニチェンコ，コスティアンティン
(72)【発明者】
【氏名】ブロッジーニ，ディエゴ フェルナンド ドメニコ
(72)【発明者】
【氏名】ワグシャル，サイモン アルバート
(72)【発明者】
【氏名】カオ，ドゥイ チー トゥルン
(72)【発明者】
【氏名】ロイター，カール
(72)【発明者】
【氏名】シュマルツバウアー，ビョルン
(72)【発明者】
【氏名】コシュカー，フィリップ
(72)【発明者】
【氏名】イーストゲイト，マーティン ディ
(72)【発明者】
【氏名】スクリア，ディミトリ
(72)【発明者】
【氏名】ズダンコ，アレクサンデル
(72)【発明者】
【氏名】シウラス，クリストス
(72)【発明者】
【氏名】マウワー，マシュー ペンフィールド
(72)【発明者】
【氏名】トラン，ゴック ドゥック
(72)【発明者】
【氏名】ラフマニ，ラムダン
(72)【発明者】
【氏名】ジュソー，グザヴィエ ジャン－マリー
(72)【発明者】
【氏名】マッチャ，キラン
(72)【発明者】
【氏名】ペーレゴ，ルカ アレッサンドロ
【テーマコード（参考）】
4C055
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C055AA01
4C055BA02
4C055BA33
4C055CA01
4C055DA39
4C055FA22
4C065AA09
4C065BB05
4C065CC10
4C065DD04
4C065EE03
4C065HH01
4C065JJ01
4C065KK02
4C065KK09
4C065LL04
4C065LL07
4C065LL08
4C065PP03
4C065PP09
4C065PP14
4C065QQ03
4C065QQ04
4C065QQ09
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB14
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZA51
4C086ZC20
(57)【要約】
本出願は一般に、(6R,10S)-10-{4-[5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]-6-オキソ-1(6H)-ピリミジニル}-1-(ジフルオロメチル)-6-メチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-11,15-(メタノ)ピラゾロ[4,3-b][1,7]ジアザシクロテトラデシン-5(6H)-オン(化合物1)のいくつかの製造方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下で示される化合物の溶媒和物:【化1】
(a)以下の構造:
【化2】
(b)ステップ(a)の混合物に、以下の構造:
【化3】
【化4】
ステップを特徴とする、方法。
【請求項2】
ステップ(b)の前にメタノールを除去する、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
ステップ(a)の混合物からメタノールを除去し、酢酸を添加する、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
化合物Cの添加後にトリエチルアミンを添加する、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
化合物(I)をメタノールおよび水の混合溶媒中で結晶化し、続いてアセトン水溶液で洗浄し、化合物(I)のアセトン溶媒和物の結晶を得る、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
以下の構造:【化5】
(a)以下の構造:
【化6】
【化7】
(b)化合物2を脱水試薬と反応させて、以下の構造:
【化8】
(c)化合物3をマロン酸エチルカリウム、塩基、およびルイス酸と反応させて、化合物A:
【化9】
ステップを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項7】
ステップ(a)の触媒として塩化カルシウムが添加される、請求項6に記載の方法。
【請求項8】
ステップ(b)の脱水試薬が、塩化ホスホリル(POCl3)、(COCl)2、PCl5、SOCl2、PCl3、および(クロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリド(ClCH=N(CH3)2Cl)からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項9】
ステップ(c)のルイス酸が、塩化亜鉛(ZnCl2)、塩化アルミニウム(AlCl3)、および三フッ化ホウ素(BF3)からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項10】
ステップ(c)の塩基が、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、およびN,N,N',N'',N''-ペンタメチルジエチレントリアミン(PMDTA)からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項11】
以下の構造:【化10】
(a)以下の構造:
【化11】
(b)次いでアミノ基転移酵素ATA-486および酵素触媒を加えて、化合物C:
【化12】
ステップを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項12】
酵素触媒がピリドキサール5'-リン酸水和物(5-PLP)である、請求項11に記載の方法。
【請求項13】
以下の構造:【化13】
(a)以下の構造:
【化14】
【化15】
(b)化合物9を酸性水溶液と反応させて、以下の構造:
【化16】
(c)化合物10を、(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールと反応させて、化合物10Aのジアステレオマー塩:
【化17】
(d)化合物10Aのジアステレオマー塩を、酸性水溶液および適切な有機溶媒に溶解し、化合物10A:
【化18】
(e)化合物10Aをクロロトリメチルシラン、続いてオルトギ酸トリメチル、次いで強塩基と反応させて、化合物11:
【化19】
(f)化合物11をジシクロヘキシルアミン(DCHA)と混合し、化合物11の塩:
【化20】
(g)化合物11のジシクロヘキシルアミン塩をカップリング剤および
【化21】
【化22】
(h)化合物14を金属触媒の存在下、塩酸と反応させて、化合物15の塩酸塩:
【化23】
ステップを特徴として製造される、請求項11に記載の方法。
【請求項14】
ステップ(g)のカップリング剤が、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)および1,1'-チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
ステップ(h)の金属触媒が、パラジウムおよびルテニウムからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項16】
化合物(I):【化24】
【請求項17】
粉末X線回折パターンが、20.0±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、および23.9±0.2で表される値の角度2θのピークから選択される、1つ、2つ、3つまたは4つのピークを有することを特徴とする、請求項16に記載の結晶。
【請求項18】
フーリエ変換赤外吸収スペクトルが、約1709、約1676、約1532、約1485、約1457、約1441、約1432、約1370、約1291、約1219、約1189、約1135、約1119、約1068、約1039、約994、約942、約883、約827、約801、および約696で表される値の波数(cm-1)に特徴的なピークを有する、請求項16に記載の化合物(I)の結晶。
【請求項19】
以下で示される化合物: 【化25】
(a)以下の構造:
【化26】
【化27】
(b)次に非求核性塩基、続いてクロロトリメチルシランを加え、以下の構造:
【化28】
(c)化合物20をカルバメート保護基(PG)試薬、続いてプロピオン酸無水物、次いで非求核性塩基と反応させて、以下の構造:
【化29】
(d)化合物21を非求核性塩基と反応させて、以下の構造:
【化30】
(e)化合物22を水素化金属触媒の存在下で反応させて、以下の構造:
【化31】
(f)化合物23を、金属触媒を用いて1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(化合物12)と反応させて、以下の構造:
【化32】
(g)化合物24を水素化金属触媒の存在下で反応させて、以下の構造:
【化33】
(h)化合物25をカップリング剤と反応させて、以下の構造:
【化34】
(i)化合物26を酸と反応させて、化合物C:
【化35】
ステップを特徴とする、製造方法。
【請求項20】
非求核性塩基が、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
ステップ(c)のカルバメート保護基試薬が、二炭酸ジ-tert-ブチル(Boc2)、クロロギ酸ベンジル(Cbz-Cl)、およびクロロギ酸メチル(CH3CO2Cl)からなる群から選択される、請求項19の方法。
【請求項22】
水素化金属触媒が、炭素支持ルテニウム、クラブトリー触媒、および炭素支持パラジウムからなる群から選択される、請求項19の方法。
【請求項23】
以下の構造: 【化36】
(a)以下の構造:
【化37】
【化38】
(b)化合物28を酸化剤と反応させて、以下の構造:
【化39】
(c)化合物29を、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンおよびカップリング剤と反応させて、以下の構造:
【化40】
(d)化合物30を、4-クロロピリジン-2-イルマグネシウムブロミドと反応させて、以下の構造:
【化41】
(e)次に強酸/アルコール性溶液を加え、化合物11:
【化42】
ステップを特徴とする、方法。
【請求項24】
以下の構造: 【化43】
(a)以下の構造:
【化44】
【化45】
(b)化合物35を、適切な溶媒中で強塩基と反応させて、以下の構造:
【化46】
(c)化合物36を、ベンジルアルコールおよびカップリング剤と反応させて、以下の構造:
【化47】
(d)強酸を化合物37と反応させ、続いて不斉補助剤を金属触媒と共に添加し、以下の構造:
【化48】
(e)次に化合物38を、(4-クロロピリジン-2-イル)マグネシウムブロミドと反応させて、以下の構造:
【化49】
(f)次にエステルを加水分解し、続いて保護基を加え、化合物40:
【化50】
ステップを特徴とする、方法。
【請求項25】
ステップ(c)のカップリング剤が、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)および1,1'-チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)からなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
エナンチオマーリッチな6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸の製造方法であって、溶媒中の6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸のエナンチオマー混合物の溶液または懸濁液から、6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸を、非ラセミ体の2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールが付加した塩として分別晶析することを特徴とする、方法。
【請求項27】
2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールが付加した6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸を分別晶析し、2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールが付加した6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸のジアステレオマーリッチな塩および非ラセミ体の6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸を含む母液を得ることを特徴とする、請求項26に記載の方法であって、さらに以下の:a) 6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸のカルボン酸を、対応するC1-C4アルキルエステル基に変換して保護し;
b) ステップa)で得られた6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸のカルボン酸保護誘導体を、好ましくはアミド塩基、tert-アルカノールのアルカリ金属塩および水素化ナトリウムから選択される求核性の無い、または低い強塩基で処理することでラセミ化し;
c) ステップb)で得られたラセミ化化合物を脱保護し、ラセミ体の6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸を得る
ステップにより、母液に含まれる6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸をラセミ化することを特徴とする、方法。
【請求項28】
以下の構造:【化51】
(a)以下の構造:
【化52】
(i)適切な溶媒中で亜硝酸ナトリウムおよび酸と反応させて、第1混合物を形成し;
(ii)次いで第1混合物をアジ化ナトリウムおよび弱塩基を含む水溶液に加え、第2混合物を形成し;
(iii)第2混合物をトリメチルシリルアセチレンおよびヨウ化銅(I)(CuI)およびリガンドと反応させて、以下の構造:
【化53】
(b)化合物7をクロロ化剤でクロロ化し、化合物1を得る
ステップを特徴とする、方法。
【請求項29】
ステップ(a)(i)の酸が、メタンスルホン酸、HBF4、TsOH、H2SO4およびHClからなる群から選択され;およびステップ(a)(ii)の弱塩基が、重炭酸ナトリウム(NaHCO3)、炭酸カリウム、ピリジン、2,6-ルチジン、メチルアミン、トリエチルアミン、およびDMFからなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
ステップ(a)(iii)のリガンドが、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、NEt2、DIPEA、TMEDTA、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、およびN,N,N',N'',N''-ペンタメチルジエチレントリアミンからなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
【請求項31】
ステップ(b)のクロロ化剤が、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン、NCS、NaClO、およびトリクロロイソシアヌル酸からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
【請求項32】
以下の構造:【化54】
(a)以下の構造:
【化55】
(i) 適切な溶媒中で酸および亜硝酸ナトリウムと反応させて;
(ii)アジ化ナトリウムおよび弱塩基性水溶液の混合物と反応させて以下の構造:
【化56】
(b)次に、化合物6を金属触媒の存在下のクロロアセチレン、およびリガンドに加えてカップリングし、化合物1を得る
ステップを特徴とする、方法。
【請求項33】
ステップ(a)(i)の酸が、メタンスルホン酸、HBF4、TsOH、H2SO4およびHClからなる群から選択され;およびステップ(a)(ii)の弱塩基が、重炭酸ナトリウム(NaHCO3)、炭酸カリウム、ピリジン、2,6-ルチジン、メチルアミン、トリエチルアミン、およびDMFからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
ステップ(b)の金属触媒が、ヨウ化銅(I)、CuBr、CuCl、Cu2O、CuSO4、CuSO4(5H2O)、Cu(OAc)2、Cu(acac)2、およびCuCl2からなる群から選択され、リガンドが、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、NEt2、DIPEA、TMEDTA、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、およびN,N,N',N'',N''-ペンタメチルジエチレントリアミンからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は一般に、血栓塞栓性障害(例えば、静脈血栓症および深部静脈血栓症)の治療に有用なXIa因子阻害剤である、(6R,10S)-10-{4-[5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]-6-オキソ-1(6H)-ピリミジニル}-1-(ジフルオロメチル)-6-メチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-11,15-(メタノ)ピラゾロ[4,3-b][1,7]ジアザシクロテトラデシン-5(6H)-オンのいくつかの製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
XIa因子は、血液凝固の調節に関係する血漿セリンプロテアーゼであり、インビボで組織因子(TF)がVII因子(FVII)への結合を開始させ、VIIa因子(FVIIa)を生産する。得られたTF:FVIIa複合体は、IX因子(FIX)の活性化およびXa因子(FXa)の生成に繋がるX因子(FX)の活性化に寄与する。生産されたFXaは、プロトロンビンを少量のトロンビンに変換する触媒として機能した後、この経路は組織因子経路阻害剤(TFPI)により阻害される。触媒量のトロンビンは、V因子、VIII因子およびXI因子へフィードバック活性を起こし、凝固の過程をさらに伝搬させる(Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007))。トロンビンの増大によりフィブリノーゲンが重合してフィブリンに変換され、血栓の大枠を形成し、重要な細胞の凝固成分である血小板を活性化する(Hoffman, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003))。それ故XIa因子は、この増幅ループの伝搬において重要な役割を担っており、抗血栓性治療において魅力的なターゲットとなっている。
【0003】
米国特許第9,453,018号では、血栓塞栓性障害の治療に有用なXIa因子阻害剤として、大員環化合物を開示している。上記化合物の1つは次の構造を有する。
【化1】
【0004】
しかしながら、より大スケールでの合成(例えばパイロットプラントまたは製造規模での合成)に対して米国特許第9,453,018号で開示の多段階合成を適用する場合、様々な困難が生じる。その1つは、Grubbs(II)試薬が高価であるため、工業規模の合成に適用するのが難しいということである。さらに、製造コストの削減および/または未反応物質の削減を行うために、より高い収率で得られる方法を探し続ける必要がある。好ましくは、新たな過程では安価な出発物質を選択する。
【0005】
本出願は、一般に実験室規模の方法で製造される量よりも、多量の化合物(I)を製造するのに適した方法に関するものである。また、本出願は、以前に開示した製造規模の方法よりも高い収率で化合物(I)が得られる方法に関するものである。
【0006】
具体的には、合成ステップ数を減縮し、安価であり、究極の高い収率で化合物(I)が得られる、別の新規化合物を採用した。
【発明の概要】
【0007】
本明細書には、(6R,10S)-10-{4-[5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]-6-オキソ-1(6H)-ピリミジニル}-1-(ジフルオロメチル)-6-メチル-1,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-11,15-(メタノ)ピラゾロ[4,3-b][1,7]ジアザシクロテトラデシン-5(6H)-オンを製造するためのいくつかの方法が記載されている。
【0008】
従って、第1態様において、本発明は、以下で示される化合物:
の溶媒和物の結晶の製造方法であって;
(a)以下の構造:
を有する化合物AをN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと適切な溶媒中で反応させて、副生成物としてメタノールを含む混合物を得て;
(b)ステップ(a)の混合物に、以下の構造:
を有する化合物Cを加え、化合物(I)の溶媒和物:
の結晶を得るステップを特徴とする方法を提供する。
【化2】
(a)以下の構造:
【化3】
(b)ステップ(a)の混合物に、以下の構造:
【化4】
【化5】
【0009】
化合物(I)のアセトン溶媒和物の製造方法の実施態様において、メタノールはステップ(b)の前に除去される。
【0010】
化合物(I)のアセトン溶媒和物の製造方法の実施態様において、ステップ(a)の混合物からメタノールを除去後、酢酸が添加される。
【0011】
化合物(I)のアセトン溶媒和物の製造方法の別の実施態様において、ステップ(b)の化合物Cの添加後、トリメチルアミンを加える。
【0012】
化合物(I)のアセトン溶媒和物の製造方法の実施態様において、メタノールおよび水の混合溶媒中で化合物(I)が結晶化し、続いてアセトン水溶液で洗浄し、化合物(I)のアセトン溶媒和物の結晶を得る。
【0013】
第2態様において、本発明により、以下:
の溶媒和物の結晶が得られる。
【化6】
【0014】
化合物(I)の溶媒和物の結晶の粉末X線回折パターンの実施態様において、粉末X線回折パターンに、角度2θの値が20.0±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、および23.9±0.2のピークから選択される、1つ、2つ、3つまたは4つのピークを含むことを特徴とする。
【0015】
化合物(I)のアセトン溶媒和物の結晶の実施態様において、結晶体は、波数(cm-1)の値が約1709、約1676、約1532、約1485、約1457、約1441、約1432、約1370、約1291、約1219、約1189、約1135、約1119、約1068、約1039、約994、約942、約883、約827、約801および約696で表される特徴的なピークを有するフーリエ変換赤外吸収スペクトルを示す。
【図面の簡単な説明】
【0016】
次の「発明を実施するための形態」は例として示されるが、記載した特定の実施態様のみに本発明を限定する意図はなく、添付の図面と合わせて最もよく理解され得る。
【0017】
【0018】
【発明を実施するための形態】
【0019】
本開示は、本開示の一部を構成する添付の図面および実施例と合わせて、以下の詳細な記載によりさらに容易に理解され得る。本発明は、本明細書で説明および/または示される特定のデバイス、方法、適用、条件またはパラメーターに限定されず、本明細書で使用する用語は、特定の実施態様を例示的に説明する目的のみであり、特許請求する発明を限定する意図はないと理解されるべきである。また、本明細書および特許請求の範囲で用いられる、単数形の「a」、「an」、および「the」は、文中で明らかな断りが無い限り、複数形を含み、特定の数値への言及は少なくともその特定の値を含む。
【0020】
本明細書で用いる用語「含む」、「有する」、「包含する」およびその類語は、指定の成分/ステップの存在を必要とし、その他の成分/ステップの存在も容認される、制約のない可変のフレーズ、用語または言葉であることを意図する。しかしながら、これらの記載は、組成物または方法が列挙した化合物「からなる(consisting of)」および「から本質的になる(consisting essentially of)」と記述しているとも解釈されるべきであり、この場合、指定の化合物の存在のみ任意の医薬担体と共に許容し、その他の化合物は排除される。
【0021】
(定義)
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物を酸塩または塩基塩に調製することで修飾された本明細書に開示される化合物の誘導体をいう。それら最終化合物の遊離体および塩形態のいずれも本発明の範囲に含まれる。
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物を酸塩または塩基塩に調製することで修飾された本明細書に開示される化合物の誘導体をいう。それら最終化合物の遊離体および塩形態のいずれも本発明の範囲に含まれる。
【0022】
特に断りが無い限り、あらゆるキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲に含まれる。C=C二重結合、C=N二重結合、環などの様々な幾何異性体も化合物に存在し得て、そのような全ての安定な異性体は本発明に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス(あるいはEおよびZ)幾何異性体が記載されており、それらは異性体の混合物、または分離された異性体として単離され得る。本発明の化合物は光学活性体またはラセミ体で単離され得る。光学活性体はラセミ体の再分離により、または光学活性な出発物質からの合成により製造してもよい。光学活性体はラセミ体の再分離により、または光学活性な出発物質からの合成により製造してもよい。
【0023】
用語「立体異性体」は、原子の空間配置が異なる組成が同一の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることが出来ない分子のペアの1種をいう。用語「ジアステレオマー」は、互いに鏡像体ではない立体異性体をいう。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、2つのエナンチオマーが等モル量であり、光学活性を有しない組成物をいう。
【0024】
記号「R」および「S」は、キラル炭素原子周りの置換基の配置を示す。異性体記号「R」および「S」はコア分子に対する相対的な原子の配置を示すために本明細書に記載のように用いられ、文献(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68: 2193-2222 (1996))の定義の通り使用されることが意図されている。
【0025】
用語「キラル」は、分子自身の鏡像体と重ね合わせることができない分子の構造的特徴をいう。用語「ホモキラル」は、純粋なエナンチオマーの状態をいう。用語「光学活性」は、ホモキラル分子またはラセミ体混合物ではないキラル分子が偏光面を回転させる程度をいう。
【0026】
本発明の化合物、その遊離体および塩は複数の互変異生体が存在し得て、そこで水素原子は他の部分の分子に置き換えられ、分子中の原子間の化学結合は結果的に転移される。あらゆる互変異性体が存在する限りにおいて、互変異性体は本発明に含まれると理解されるべきである。
【0027】
IR分光法、特にFT-IRは、粉末X線回折法と共に、または別で、固体形状を評価するために使用されることがある技術である。IRスペクトルでは、吸収光をグラフのX軸に「波数(cm-1)」として、Y軸に強度としてプロットする。IRピークの位置の変動は存在し、サンプル条件ならびにデータ回収およびデータ処理によって異なる。本明細書のIRスペクトルの変動は一般的に±2.0cm-1の範囲で報告される。そのため、IRピークに言及する際に「約」を使用するのはこの変動を含むことを意味し、本開示の全IRピークは、その変動を含めて報告されることを意図する。
【0028】
用語「還元剤」は、出発物質中の炭素原子の酸化状態を、水素原子を添加するか、または電子を添加することで還元する任意の試薬をいう。これらの試薬は当該分野の業者に明らかである。「還元剤」の例には、以下に限らないが、ボラン-ジメチルスルフィド錯体、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、カテコールボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム-メタノール錯体、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムヒドロキシボロハイドライド、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化n-ブチルホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム(II)、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化n-ブチル-ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス-メトキシエトキシアルミニウムナトリウム、トリエトキシシラン、ジエトキシメチルシラン、水素化リチウム、リチウム、ナトリウム、水素Ni/Bなどが挙げられる。特定の酸性試薬およびルイス酸試薬は、還元剤の活性を強める。上記の酸性試薬の例には、酢酸、メタンスルホン酸、塩酸などが挙げられる。上記のルイス酸試薬の例には、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、塩化アルミニウム、塩化リチウム、塩化バナジウム(III)、ビス(シクロペンタジエニル)チタニウムジクロリド、フッ化セシウム、フッ化カリウム、塩化亜鉛(II)、臭化亜鉛(II)、ヨウ化亜鉛(II)などが挙げられる。
【0029】
用語「酸化剤」は、1以上の電子を受け取り、化学反応を進行させる化学種をいう。また、酸化剤は、酸素との結合数が増加するか、または水素との結合数が減少する任意の物質をいう。酸化剤の例には、以下に限らないが、酸素(O2)、オゾン(O3)、過酸化水素(H2O2)およびその他の無機過酸化物、フェントン試薬、フッ素(F2)、塩素(Cl2)、およびその他のハロゲン、硝酸(HNO3)および硝酸塩化合物、硫酸(H2SO4)、ペルオキソ二硫酸(H2S2O8)、過硫酸(H2SO5)、次亜塩素酸塩、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、およびその他のハロゲン化合物類似体(例えば家庭用漂白剤(NaClO))、6価クロム化合物(例えばクロム酸および二クロム酸および三酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、およびクロム酸塩/二クロム酸塩化合物)、過マンガン酸塩化合物(例えば過マンガン酸カリウム(KMnO4))、過ホウ酸ナトリウム(NaBO3)、亜酸化窒素(N2O)、二酸化窒素/四酸化二窒素(NO2/N2O4)、硝酸カリウム(KNO3)、黒色粉末の酸化剤ビスマス酸ナトリウム(NaBiO3)、セリウム(IV)化合物(例えば硝酸セリウムアンモニウムおよび硫酸セリウム)、二酸化鉛(PbO2)が挙げられる。
【0030】
用語「脱水試薬」は、物質から水を乾燥または除去する任意の物質をいう。脱水を起こす化学反応において、反応分子は水分子を失う。また、脱水試薬とは、脱水反応を起こす任意の物質を指してもよい。以下に限らないが例として、塩化ホスホリル(POCl3)、(COCl)2、PCl5、SOCl2、PCl3、(クロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリド(ClCH=N(CH3)2Cl)、 N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、1-シクロヘキシル-(2-モルホリノエチル)カルボジイミドメト-p-トルエンスルホナート(CMCT)、塩化メタンスルホニル(MsCl)または4-トルエンスルホニルクロリド(TsCl)と有機塩基、TiCl4と有機塩基、PPh3とCCl4またはCBr4、SO3・Py、ピバロイルクロリドと有機塩基、および塩化シアヌルと有機塩基が挙げられる。
【0031】
用語「除去可能な保護基」または「保護基」は、官能性部位(例えばヒドロキシル基またはカルボキシル基の酸素原子、あるいはアミノ基の窒素原子)に結合し、これらの官能基で反応が起こるのを防ぎ、従来の化学的ステップまたは酵素によるステップにより保護基を除去し、元の官能基を再構築し得る任意の基をいう。用いる除去可能な保護基の種類は重要ではない。
【0032】
本明細書で用いる用語「リガンド」は、例えば、パラジウム原子と錯体を形成し得て、1つまたは2つ配位するアリールホスフィンまたはアルキルホスフィンなどの、パラジウムと結合するホスフィン誘導体をいう。本用語は、特定の分野の当業者によく知られている。
【0033】
用語「クロロ化剤」または「クロロ化」は、基質に塩素原子を付加する任意の物質をいう。塩素化試薬は特定の種類の酸化剤である。以下に限らないが例として、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン、NCS、NaClO、トリクロロイソシアヌル酸、塩化チオニル(SOCl2)、塩化オキサリル((COCl)2)が挙げられる。
【0034】
本明細書で用いる略語を以下に定義する。
【表1】
【表2】
【0035】
本明細書で用いるさらなる略語は次のように定義される。「℃」はセ氏温度、「eq」は当量、「aq」は水溶液、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「L」はリットル、「mL」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「N」はノルマル、「M」はモーラー、「mmol」はミリモル、「min」は分、「h」は時間、「rt」は室温、「RT」は保持時間、「RBF」は丸底フラスコ、「atm」は気圧、「psi」は重量ポンド毎平方インチ、「conc.」は濃縮、「RCM」は閉環メタセシス、「sat」または「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」はエナンチオマー過剰、「MS」または「Mass Spec」はマススペクトロメトリー、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析計、「LCMS」は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「nOe」は核オーバーハウザー効果分光法、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「Hz」はヘルツ、および「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は、当業者に周知の立体化学記号である。
【0036】
(実施態様)
本出願は、複数の合成中間体およびそれらの中間体および化合物(I)の製造方法に関する。
本出願は、複数の合成中間体およびそれらの中間体および化合物(I)の製造方法に関する。
【0037】
これらの例示方法の一般的な態様は、スキームおよび実施例に記載されている。以下の手順で得られる各生成物は、適宜次の手順で用いられる前に分離、単離および/または精製されてもよい。
【0038】
一般に、実施する反応の特定の反応条件(例えば温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順など)は、当業者に周知である。一般に温度は-100℃～200℃であり、溶媒は非プロトン性またはプロトン性であり、反応時間は10秒～10日である。一般にワークアップは、任意の未反応試薬をクエンチし、続いて水/有機層に分配(抽出)し、生成物を含む層を分離する手順からなる。
【0039】
酸化および還元反応は一般に室温(約20℃)付近の温度で行われるが、金属水素化物を用いた還元ではしばしば温度を0℃～-100℃に下げて行う。溶媒は一般に還元反応では非プロトン性であり、酸化反応ではプロトン性または非プロトン性のいずれでも行われ得る。反応時間は所期の変換が完了するように調整される。
【0040】
ある実施態様において、本発明は、化合物(I)の製造方法を提供する。ある実施態様において、化合物(I)・アセトン:
の製造は、
(a)以下の構造:
を有する化合物Aを適切な溶媒中でN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させ、副生成物としてメタノールを含む混合物を得て;
(b)ステップ(a)の混合物に、以下の構造:
を有する化合物Cを加え、化合物(I)の溶媒和物:
の結晶を得るステップを特徴とする。
【化7】
(a)以下の構造:
【化8】
(b)ステップ(a)の混合物に、以下の構造:
【化9】
【化10】
【0041】
化合物(I)のアセトン溶媒和物の製造方法の実施態様において、メタノールはステップ(b)の前に除去される。
【0042】
化合物(I)のアセトン溶媒和物の製造方法の実施態様において、ステップ(a)の混合物からメタノールが除去された後に酢酸が添加される。
【0043】
化合物(I)のアセトン溶媒和物の製造方法の別の実施態様において、ステップ(b)で化合物Cが添加された後にトリエチルアミンが添加される。
【0044】
化合物(I)のアセトン溶媒和物の製造方法の実施態様において、化合物(I)をアセトンおよび水の混合溶媒中で結晶化し、続いてアセトン水溶液で洗浄し、化合物(I)のアセトン溶媒和物の結晶を得る。
【0045】
化合物(I)のアセトン溶媒和物の製造方法の実施態様において、化合物AとN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応に適切な溶媒は、アセトニトリル(ACN)、ジクロロメタン(DCM)、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、および酢酸エチルからなる群から選択される。
【0046】
関係する態様において、本発明は、以下の構造:
を有する化合物Aの製造方法であって、
(a)以下の構造:
を有する化合物1を適切な溶媒中でアンモニア(NH3)と反応させて、以下の構造:
を有する化合物2を得て;
(b)化合物2を脱水試薬と反応させて、以下の構造:
を有する化合物3を得て;
(c)化合物3をマロン酸エチルカリウム、塩基、およびルイス酸と反応させて、化合物A:
を得るステップを特徴とする方法を提供する。
【化11】
(a)以下の構造:
【化12】
【化13】
(b)化合物2を脱水試薬と反応させて、以下の構造:
【化14】
(c)化合物3をマロン酸エチルカリウム、塩基、およびルイス酸と反応させて、化合物A:
【化15】
【0047】
化合物Aの製造方法の実施態様において、ステップ(a)で触媒として塩化カルシウムが添加される。
【0048】
化合物Aの製造方法の別の実施態様において、ステップ(b)の脱水試薬は、塩化ホスホリル(POCl3)、(COCl)2、PCl5、SOCl2、PCl3、(クロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリド(ClCH=N(CH3)2Cl)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリノエチル)カルボジイミドメト-p-トルエンスルホナート(CMCT)、塩化メタンスルホニル(MsCl)または4-トルエンスルホニルクロリド(TsCl)と有機塩基、TiCl4と有機塩基、PPh3とCCl4またはCBr4、SO3・Py、塩化ピバロイルと有機塩基、および塩化シアヌルと有機塩基からなる群から選択される。さらなる実施態様において、ステップ(b)の脱水試薬は、塩化ホスホリル(POCl3)、(COCl)2、PCl5、SOCl2、PCl3、および(クロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリド(ClCH=N(CH3)2Cl)からなる群から選択される。
【0049】
化合物Aの製造方法の実施態様において、ステップ(c)のルイス酸は、塩化亜鉛(ZnCl2)、塩化アルミニウム(AlCl3)、および三フッ化ホウ素(BF3)からなる群から選択される。
【0050】
化合物Aの製造方法の別の実施態様において、ステップ(c)の塩基は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、およびN,N,N',N'',N''-ペンタメチルジエチレントリアミン(PMDTA)からなる群から選択される。
【0051】
化合物Aの製造方法の実施態様において、アンモニアを溶解する適切な溶媒は、メタノール、ジオキサン、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン(THF)、および水からなる群から選択される。
【0052】
関係する態様において、本発明は、以下の構造:
を有する化合物Cの製造方法であって、
(a)以下の構造:
を有する化合物15の塩酸塩を適切な溶媒中で溶解し、
(b)次いでアミノ基転移酵素ATA-486および酵素触媒を加えて、化合物C:
を得るステップを特徴とする方法を提供する。
【化16】
(a)以下の構造:
【化17】
(b)次いでアミノ基転移酵素ATA-486および酵素触媒を加えて、化合物C:
【化18】
【0053】
化合物Cの製造方法の実施態様において、酵素触媒はピリドキサール5'-リン酸水和物(5-PLP)である。
【0054】
化合物Cの製造の態様において、本願は、以下の構造:
を有する化合物15の塩酸塩の製造方法であって、
(a)以下の構造:
を有する化合物8を2-メチルシクロペンタノンおよび強塩基と反応させて以下の構造:
を有する化合物9を得て;
(b)化合物9を酸性水溶液と反応させて以下の構造:
を有する化合物10を得て;
(c)化合物10を(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールと反応させて、化合物10Aのジアステレオマー塩:
を得て;
(d)酸性水溶液および適切な有機溶媒に化合物10Aのジアステレオマー塩を溶解し、化合物10A:
を得て;
(e)化合物10Aをクロロトリメチルシラン、続いてオルトギ酸トリメチル、次いで強塩基と反応させて化合物11:
を得て;
(f)化合物11をジシクロヘキシルアミン(DCHA)と混合し、化合物11の塩:
を得て;
(g)化合物11のジシクロヘキシルアミン塩をカップリング剤および
の塩酸塩と反応させて、以下の構造:
を有する化合物14を形成し;
(h)化合物14を金属触媒の存在下、塩酸と反応させて、化合物15の塩酸塩:
を得るステップを特徴とする方法を提供する。
【化19】
(a)以下の構造:
【化20】
【化21】
(b)化合物9を酸性水溶液と反応させて以下の構造:
【化22】
(c)化合物10を(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールと反応させて、化合物10Aのジアステレオマー塩:
【化23】
(d)酸性水溶液および適切な有機溶媒に化合物10Aのジアステレオマー塩を溶解し、化合物10A:
【化24】
(e)化合物10Aをクロロトリメチルシラン、続いてオルトギ酸トリメチル、次いで強塩基と反応させて化合物11:
【化25】
(f)化合物11をジシクロヘキシルアミン(DCHA)と混合し、化合物11の塩:
【化26】
(g)化合物11のジシクロヘキシルアミン塩をカップリング剤および
【化27】
【化28】
(h)化合物14を金属触媒の存在下、塩酸と反応させて、化合物15の塩酸塩:
【化29】
【0055】
化合物15の製造方法の実施態様において、ステップ(g)のカップリング剤は、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)および1,1'-チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)からなる群から選択される。
【0056】
化合物15の製造方法の実施態様において、化合物10の製造ステップの酸性水溶液は、メタンスルホン酸水溶液、希硫酸、および塩酸からなる群から選択される。
【0057】
化合物15の製造方法の実施態様において、化合物10Aの製造ステップの適切な有機溶媒は、メタノール、エタノール、および2-ブタノンからなる群から選択される。
【0058】
化合物15の製造方法の実施態様において、化合物11の製造ステップの強塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される。
【0059】
ある実施態様において、本発明は、化合物10の(R)-エナンチオマーを得る方法であって、溶媒中の化合物10のエナンチオマー混合物の溶液または懸濁液から、前記(R)-エナンチオマーを非ラセミ体の2-アミノ-1,2-ジアリールエタノールが付加したジアステレオマー塩として分別晶析することを特徴とする方法を提供し、ここで非ラセミ体の2-アミノ-1,2-ジアリールエタノールとは、好ましくは非ラセミ体のエリトロ-2-アミノ-1,2-ジアリールエタノールであり、特に(1R,2S)-2-アミノ-1,2-ジアリールエタノールである。本明細書でジアステレオマー塩として得られる(R)-化合物10の分別結晶の付加物は、非ラセミ体の2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールであり、好ましくは非ラセミ体のエリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールであり、特に好ましくは(1R,2S)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールである。
【0060】
同様に、本発明は、化合物10の(S)-エナンチオマーを得る方法であって、溶媒中の化合物10のエナンチオマー混合物の溶液または懸濁液から、前記(S)-エナンチオマーを非ラセミ体の2-アミノ-1,2-ジアリールエタノールが付加したジアステレオマー塩として分別晶析することを特徴とする方法を提供し、ここで非ラセミ体の2-アミノ-1,2-ジアリールエタノールは好ましくは非ラセミ体のエリトロ-2-アミノ-1,2-ジアリールエタノールであり、特に(1S,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールである。
【0061】
化合物10の(R)-エナンチオマーを得るための分別晶析法の実施態様において、分別晶析法に用いる溶媒は、水含有または水を含まない、メタノール、エタノール、および2-ブタノンからなる群から選択される。
【0062】
本発明はさらに、非ラセミ体の化合物10のエナンチオマー混合物のラセミ化の方法に関する。非ラセミ体の混合物は、例えば上記の非ラセミ体の2-アミノ-1,2-ジアリールエタノールのエナンチオマーの一方の分別晶析により、エナンチオマーリッチな化合物10の母液に含まれる。
【0063】
本発明のラセミ化の方法の最初のステップにおいて、化合物10のカルボン酸基をエステル基に変換して保護する。次のステップにおいて、キラル中心でラセミ化している保護誘導体(化合物41)を強塩基(例えばカリウムtert-ブトキシド、カリウムtertペントキシド、TBD(トリアザビシクロデセン)およびMTBD(7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ(4.4.0)デカ-5-エン)で処理し、化合物11を得る。ラセミ化反応に適切な溶媒は、トルエン、アセトニトリル、MTBE、および酢酸メチルである。最後のステップにおいて、化合物11を脱保護し、化合物10のエナンチオマーのラセミ混合物を得る。
【0064】
化合物15の製造方法の実施態様において、ステップ(h)の金属触媒は、パラジウムおよびルテニウムからなる群から選択される。化合物15の製造方法の実施態様において、ステップ(h)の金属触媒には、Pd(OAc)2/Cy3P-HBF4、[Pd(アリル)Cl]2/Ad2nBuP、およびPd(OAc)2/BippyPhosからなる群から選択されるパラジウム触媒が含まれる。化合物15の製造方法の実施態様において、ステップ(h)の金属触媒には、Ru3(CO)12、RuH2(CO)(PPh3)3、および[RuCl2(C6H6)]2からなる群から選択されるルテニウム触媒が含まれる。
【0065】
ある態様において、本発明は、以下:
の溶媒和物の結晶を提供する。
【化30】
【0066】
化合物(I)の溶媒和物の結晶の粉末X線回折パターンの実施態様において、粉末X線回折パターンは、角度2θの値が20.0±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、および23.9±0.2で表されたピークから選択される1、2、3または4つのピークを含む。
【0067】
化合物(I)のアセトン溶媒和物の結晶の実施態様において、結晶は、約1709、約1676、約1532、約1485、約1457、約1441、約1432、約1370、約1291、約1219、約1189、約1135、約1119、約1068、約1039、約994、約942、約883、約827、約801、および約696の値の波数(cm-1)で表される特徴的なピークを有するフーリエ変換赤外吸収スペクトルを示す。
【0068】
本発明のある実施態様において、本願は、クライゼン転位による化合物Cの製造の別法を提供する。
【0069】
ある実施態様において、以下の構造:
を有する化合物Cの製造方法は、
(a)以下の構造:
を有する化合物17を、以下の構造:
を有する化合物18と反応させて
(b)次に非求核性塩基、続いてクロロトリメチルシランを加え、以下の構造:
を有する化合物20の二塩酸塩を得て;
(c)化合物20をカルバメート保護基(PG)試薬、続いてプロピオン酸無水物、次いで非求核性塩基と反応させて、以下の構造:
を有する化合物21を得て;
(d)化合物21を非求核性塩基と反応させて、以下の構造:
を有する化合物22を得て;
(e)化合物22を水素化金属触媒の存在下で反応させて、以下の構造:
を有する化合物23を得て;
(f)化合物23を、金属触媒を用いて1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(化合物12)と反応させて、以下の構造:
を有する化合物24を得て;
(g)化合物24を水素化金属触媒の存在下で反応させて、以下の構造:
を有する化合物25を得て;
(h)化合物25をカップリング剤と反応させて、以下の構造:
を有する化合物26を得て;
(i)化合物26を酸と反応させて、化合物C:
を得るステップを特徴とする。
【化31】
(a)以下の構造:
【化32】
【化33】
(b)次に非求核性塩基、続いてクロロトリメチルシランを加え、以下の構造:
【化34】
(c)化合物20をカルバメート保護基(PG)試薬、続いてプロピオン酸無水物、次いで非求核性塩基と反応させて、以下の構造:
【化35】
(d)化合物21を非求核性塩基と反応させて、以下の構造:
【化36】
(e)化合物22を水素化金属触媒の存在下で反応させて、以下の構造:
【化37】
(f)化合物23を、金属触媒を用いて1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(化合物12)と反応させて、以下の構造:
【化38】
(g)化合物24を水素化金属触媒の存在下で反応させて、以下の構造:
【化39】
(h)化合物25をカップリング剤と反応させて、以下の構造:
【化40】
(i)化合物26を酸と反応させて、化合物C:
【化41】
【0070】
化合物Cの製造方法の実施態様において、非求核性塩基は、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)からなる群から選択される。
【0071】
化合物Cの製造方法の実施態様において、ステップ(c)のカルバメート保護基(PG)試薬は、二炭酸ジ-tert-ブチル(Boc2)、クロロギ酸ベンジル(Cbz-Cl)、およびクロロギ酸メチル(CH3CO2Cl)からなる群から選択される。
【0072】
化合物Cの製造方法の実施態様において、水素化金属触媒は、炭素支持ルテニウム、クラブトリー触媒([C8H12IrP(C6H11)3C5H5N]PF6)、および炭素支持パラジウムからなる群から選択される。
【0073】
化合物Cの製造方法の実施態様において、ステップ(f)の化合物12との反応に用いる金属触媒は、Pd(アリル)Cl]2/X-Phos、XPHos Pd G3、およびSPhos Pd G3からなる群から選択される。
【0074】
化合物Cの製造方法の実施態様において、ステップ(h)の化合物25の反応のカップリング剤は、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)および1,1'-チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)、およびクロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩(TCFH)からなる群から選択される。
【0075】
本発明のある実施態様において、本願は、乳酸誘導体を出発物質とした化合物11の製造方法を提供する。
【0076】
ある実施態様において、以下の構造:
を有する化合物11の製造方法は、
(a)以下の構造:
を有する化合物27を、(3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル)マグネシウムクロリドと反応させて、以下の構造:
を有する化合物28を得て;
(b)化合物28を酸化剤と反応させて、以下の構造:
を有する化合物29を得て;
(c)化合物29をN,O-ジメチルヒドロキシルアミンおよびカップリング剤と反応させて、以下の構造:
を有する化合物30を得て;
(d)化合物30を4-クロロピリジン-2-イルマグネシウムブロミドと反応させて、以下の構造:
を有する化合物31を得て;
(e)次に強酸/アルコール性溶液を加え、化合物11:
を得るステップを特徴とする。
【化42】
(a)以下の構造:
【化43】
【化44】
(b)化合物28を酸化剤と反応させて、以下の構造:
【化45】
(c)化合物29をN,O-ジメチルヒドロキシルアミンおよびカップリング剤と反応させて、以下の構造:
【化46】
(d)化合物30を4-クロロピリジン-2-イルマグネシウムブロミドと反応させて、以下の構造:
【化47】
(e)次に強酸/アルコール性溶液を加え、化合物11:
【化48】
【0077】
化合物11の製造方法の実施態様において、ステップ(b)の酸化剤は、KMnO4、オキソン、およびNaClO2からなる群から選択される。
【0078】
化合物11の製造方法の実施態様において、ステップ(e)の強酸/アルコール性溶液の強酸は、TMSCl、MeOH、MeOH/H2SO4、AcCl/MeOHからなる群から選択される。
【0079】
化合物11の製造方法の実施態様において、ステップ(e)の強酸/アルコール性溶液のアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、2-イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、およびその組み合わせからなる群から選択される。
【0080】
本発明のある実施態様において、本願は、プソイドエフェドリン誘導体を出発物質とした化合物40の製造方法を提供する。
【0081】
ある実施態様において、以下の構造:
を有する化合物40の製造方法であって、
(a)以下の構造:
を有する化合物34を2-(3-ブロモプロピル)-1,3-ジオキソランと反応させて、以下の構造:
を有する化合物35を得て;
(b)適切な溶媒中で化合物35を強塩基と反応させて、以下の構造:
を有する化合物36を得て;
(c)化合物36をベンジルアルコールおよびカップリング剤と反応させて、以下の構造:
を有する化合物37を得て;
(d)強酸を化合物37と反応させ、続いて不斉補助剤を金属触媒と共に添加し、以下の構造:
を有する化合物38を得て;
(e)化合物38を(4-クロロピリジン-2-イル)マグネシウムブロミドと反応させて、以下の構造:
を有する化合物39を得て;
(f)エステルを加水分解し、続いて保護基を加え、化合物40:
を得るステップを特徴とする。
【化49】
(a)以下の構造:
【化50】
【化51】
(b)適切な溶媒中で化合物35を強塩基と反応させて、以下の構造:
【化52】
(c)化合物36をベンジルアルコールおよびカップリング剤と反応させて、以下の構造:
【化53】
(d)強酸を化合物37と反応させ、続いて不斉補助剤を金属触媒と共に添加し、以下の構造:
【化54】
(e)化合物38を(4-クロロピリジン-2-イル)マグネシウムブロミドと反応させて、以下の構造:
【化55】
(f)エステルを加水分解し、続いて保護基を加え、化合物40:
【化56】
【0082】
化合物40の製造方法の実施態様において、ステップ(c)のカップリング剤は、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)および1,1'-チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)からなる群から選択される。
【0083】
化合物40の製造方法の実施態様において、ステップ(b)の適切な溶媒は、エタノール、メタノール、tert-ブタノール、およびその組み合わせからなる群から選択される。
【0084】
化合物40の製造方法の実施態様において、ステップ(d)の金属触媒は、Ti(OEt)4、CuSO4、およびTi(OiPr)4からなる群から選択される。
【0085】
化合物40の製造方法の実施態様において、ステップ(e)は、さらにZrCl4およびBF3・OEt2から選択されるルイス酸を含むことを特徴とする。
【0086】
本発明のある実施態様において、本願は、バッチ法で化合物1を製造する合成方法を提供する。
【0087】
ある実施態様において、以下の構造:
を有する化合物1の製造方法であって、
(a)以下の構造:
を有する化合物4を
(i)適切な溶媒中、亜硝酸ナトリウムおよび酸と反応させて、第1混合物を形成し;
(ii)次いで第1混合物をアジ化ナトリウムおよび弱塩基を含む溶液に加えて第2混合物を形成し;
(iii)第2混合物をトリメチルシリルアセチレンおよびヨウ化銅(I)(CuI)およびリガンドと反応させて、以下の構造:
を有する化合物7を得て;
(b)化合物7をクロロ化剤と反応させて、化合物1:
を得るステップを特徴とする。
【化57】
(a)以下の構造:
【化58】
(i)適切な溶媒中、亜硝酸ナトリウムおよび酸と反応させて、第1混合物を形成し;
(ii)次いで第1混合物をアジ化ナトリウムおよび弱塩基を含む溶液に加えて第2混合物を形成し;
(iii)第2混合物をトリメチルシリルアセチレンおよびヨウ化銅(I)(CuI)およびリガンドと反応させて、以下の構造:
【化59】
(b)化合物7をクロロ化剤と反応させて、化合物1:
【化60】
【0088】
化合物1の製造方法の実施態様において、ステップ(a)(i)の酸は、メタンスルホン酸、HBF4、TsOH、H2SO4およびHClからなる群から選択される。
【0089】
化合物1の製造方法の実施態様において、ステップ(a)(ii)の弱塩基は、重炭酸ナトリウム(NaHCO3)、炭酸カリウム、ピリジン、2,6-ルチジン、メチルアミン、トリエチルアミン、およびDMFからなる群から選択される。
【0090】
化合物1の製造方法の実施態様において、ステップ(a)(iii)のリガンドは、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、NEt2、DIPEA、TMEDTA、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、およびN,N,N',N'',N''-ペンタメチルジエチレントリアミンからなる群から選択される。
【0091】
化合物1の製造方法の実施態様において、ステップ(a)(i)の適切な溶媒は、水、イオン化水、DMF、ACN、およびその組み合わせからなる群から選択される。
【0092】
化合物1の製造方法の実施態様において、ステップ(a)(ii)の水性溶媒は、水、イオン化水、DMF、ACN、およびその組み合わせからなる群から選択される。
【0093】
化合物1の製造方法の実施態様において、ステップ(b)のクロロ化剤は、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン、NCS、NaClO、およびトリクロロイソシアヌル酸からなる群から選択される。
【0094】
本発明のある実施態様において、本願は、フロー法で化合物1を製造する合成方法を提供する。
【0095】
ある実施態様において、以下の構造:
を有する化合物1の製造方法は、
(a)以下の構造:
を有する化合物4を
(i)適切な溶媒中で酸および亜硝酸ナトリウムと反応させて;
(ii)アジ化ナトリウムおよび弱塩基水溶液の水溶性混合物と反応させて、以下の構造:
を有する化合物6を形成し;
(b)次に、化合物6をクロロアセチレンおよび金属触媒に加えてカップリングし、化合物1:
を得るステップを特徴とする。
【化61】
(a)以下の構造:
【化62】
(i)適切な溶媒中で酸および亜硝酸ナトリウムと反応させて;
(ii)アジ化ナトリウムおよび弱塩基水溶液の水溶性混合物と反応させて、以下の構造:
【化63】
(b)次に、化合物6をクロロアセチレンおよび金属触媒に加えてカップリングし、化合物1:
【化64】
【0096】
化合物1の製造方法の実施態様において、ステップ(a)(ii)の弱塩基は、重炭酸ナトリウム(NaHCO3)、炭酸カリウム、ピリジン、2,6-ルチジン、メチルアミン、トリエチルアミン、およびDMFからなる群から選択される。
【0097】
化合物1の製造方法の実施態様において、金属触媒は、ヨウ化銅(I)、CuBr、CuCl、Cu2O、CuSO4、CuSO4(5H2O)、Cu(OAc)2、Cu(acac)2、およびCuCl2からなる群から選択される。
【0098】
化合物1の製造方法の実施態様において、リガンドは、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、NEt2、DIPEA、TMEDTA、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、およびN,N,N',N'',N''-ペンタメチルジエチレントリアミンからなる群から選択される。
【0099】
化合物1の製造方法の実施態様において、ステップ(a)(i)の酸は、メタンスルホン酸、HBF4、TsOH、H2SO4およびHClからなる群から選択される。
【0100】
本発明のある実施態様において、本願は、化合物33の製造方法を提供する。
【0101】
ある実施態様において、以下の構造:
を有する化合物の製造方法は、以下の構造:
を有する化合物32をギ酸エチルと反応させて、化合物33:
を得るステップを特徴とする。
【化65】
【化66】
【化67】
【0102】
ある態様において、本発明は、以下:
からなる群から選択される化合物、またはその立体異性体あるいは互変異性体を提供する。
【化68】
【0103】
(実施例)
次の実施例は説明のためのものであり、本明細書に添付の請求項の範囲の制限を意図するものではない。実施例および本明細書全体における全ての引用文献は参照により果たされるべきあらゆる法的目的のために本明細書に組み込まれる。
次の実施例は説明のためのものであり、本明細書に添付の請求項の範囲の制限を意図するものではない。実施例および本明細書全体における全ての引用文献は参照により果たされるべきあらゆる法的目的のために本明細書に組み込まれる。
【0104】
これらの例示方法の一般的な態様は、スキームおよび実施例に記載されている。以下の方法の各生成物は、適宜次の手順で用いられる前に分離、単離、および/または精製されてもよい。
【0105】
また、この分野のあらゆる合成経路計画における、もう1つの重要な検討対象は、本発明に記載の所望の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる適切な保護基の選択であると認識される。熟練した実験者に対し、多くの保護基の代替案を記載している権威ある文献としてGreene等著のProtective Groups In Organic Synthesis(Fourth Edition Wiley-Interscience(2006))が挙げられる。
【0106】
特に断りが無い限り、全ての反応は窒素下で行った。抽出および反応に用いる溶媒はACS規格であり、精製せずに用いた。1H NMRおよび13C NMRスペクトルをBruker Advance DRX 400スペクトロメーター、Bruker Advance III 400スペクトロメーター、Bruker Advance 500MHzスペクトロメーターおよびBruker Advance III 400スペクトロメーターにより検出した。化学シフトはppm(δ)で表され、カップリングはs(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、m(マルチプレット)またはbr(ブロード)で示される。カップリング定数JはHzで示される。溶媒の除去はロータリーエバポレーターにより真空(～25-40mmHg)下で行われた。
【0107】
【化69】
【0108】
ステップ(a): カップリング反応
反応容器(1L)に(Z)-3-アミノ-3-(5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アクリル酸エチル(化合物A)(1.07当量、104.4g)、アセトニトリル(6.8L/kg、680mL)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.26当量、50.1mL)を加え、得られた溶液を75℃で30分間加熱し、続いてメタノール副生成物の常圧蒸留を行った。反応系を30℃に冷却した後、酢酸(10当量、170.9mL)を加え、40℃で5時間撹拌した。30℃で、(5R,9S)-9-アミノ-21-(ジフルオロメチル)-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オン(化合物C)(1.0当量、100mL)およびアセトニトリル(2.5L/kg、250mL)を加え、次いで65℃で2時間加熱した。反応系を40℃に冷却し、次いで254mL(6.1当量)のトリエチルアミンを加えた。
反応容器(1L)に(Z)-3-アミノ-3-(5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アクリル酸エチル(化合物A)(1.07当量、104.4g)、アセトニトリル(6.8L/kg、680mL)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.26当量、50.1mL)を加え、得られた溶液を75℃で30分間加熱し、続いてメタノール副生成物の常圧蒸留を行った。反応系を30℃に冷却した後、酢酸(10当量、170.9mL)を加え、40℃で5時間撹拌した。30℃で、(5R,9S)-9-アミノ-21-(ジフルオロメチル)-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オン(化合物C)(1.0当量、100mL)およびアセトニトリル(2.5L/kg、250mL)を加え、次いで65℃で2時間加熱した。反応系を40℃に冷却し、次いで254mL(6.1当量)のトリエチルアミンを加えた。
【0109】
ステップ(b): ワークアップ
真空(200mbar)下、共沸によりアセトニトリルをトリメチルアミンで置換した。355mL(3.55L/kg)を蒸留し、次いで145mL(3.5当量)のトリエチルアミンを加えた。200mbarで240mL(2.4L/kg)を蒸留し、次いで145mL(3.5当量)のトリエチルアミンを加えた。最後にに200mbarで225mL(2.25L/kg)を蒸留し、次いで112mL(2.7当量)のトリエチルアミンを加えた。
真空(200mbar)下、共沸によりアセトニトリルをトリメチルアミンで置換した。355mL(3.55L/kg)を蒸留し、次いで145mL(3.5当量)のトリエチルアミンを加えた。200mbarで240mL(2.4L/kg)を蒸留し、次いで145mL(3.5当量)のトリエチルアミンを加えた。最後にに200mbarで225mL(2.25L/kg)を蒸留し、次いで112mL(2.7当量)のトリエチルアミンを加えた。
【0110】
ステップ(c): 濾過
45℃で、水(0.32L/kg、32mL)およびアセトン(4.4L/kg、440mL)を加えた。反応系を次いで25℃に冷却し、炭を用いて濾過し、65mL(0.65L/kg)のアセトンで洗浄した。
45℃で、水(0.32L/kg、32mL)およびアセトン(4.4L/kg、440mL)を加えた。反応系を次いで25℃に冷却し、炭を用いて濾過し、65mL(0.65L/kg)のアセトンで洗浄した。
【0111】
ステップ(d): 結晶化
45℃で、メタノール(0.68L/kg、68mL)および水(0.59L/kg、59mL)を加え、続いて1.0重量%(1g)の種晶を加え、2時間撹拌した。水(140mL(1.24L/kg))を4時間かけて加え、さらに275mL(2.75L/kg)の水を3時間かけて加えた。この混合物を次いで4時間かけて10℃に冷却し、終夜維持した後、濾過した。湿潤ケーキをアセトン/水(47/53)の混合溶媒(570mL)で洗浄し、50℃で16時間真空乾燥した。化合物(I)を収率89～95%(純度>99.5%)でアセトン溶媒和物として得た。
45℃で、メタノール(0.68L/kg、68mL)および水(0.59L/kg、59mL)を加え、続いて1.0重量%(1g)の種晶を加え、2時間撹拌した。水(140mL(1.24L/kg))を4時間かけて加え、さらに275mL(2.75L/kg)の水を3時間かけて加えた。この混合物を次いで4時間かけて10℃に冷却し、終夜維持した後、濾過した。湿潤ケーキをアセトン/水(47/53)の混合溶媒(570mL)で洗浄し、50℃で16時間真空乾燥した。化合物(I)を収率89～95%(純度>99.5%)でアセトン溶媒和物として得た。
【0112】
【化70】
【0113】
ステップ(a): ジアゾ中間体(化合物5)の製造
反応容器(50L)に水(18L、3.6L/kg)、2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチル(化合物4)(5.00kg、1当量)を加え、得られたスラリーを0℃～5℃に冷却した。温度を0℃～5℃に維持しながら70%メタンスルホン酸水溶液(8.14kg、2.2当量)を1時間かけて加えた。この反応混合物に、温度を0℃～5℃に維持しながら亜硝酸ナトリウム(2.05kg、1.1当量)および水(5.25kg、1.05V)を含む溶液を4時間かけて加えた。得られたスラリーを0℃～5℃で8時間撹拌した。
反応容器(50L)に水(18L、3.6L/kg)、2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチル(化合物4)(5.00kg、1当量)を加え、得られたスラリーを0℃～5℃に冷却した。温度を0℃～5℃に維持しながら70%メタンスルホン酸水溶液(8.14kg、2.2当量)を1時間かけて加えた。この反応混合物に、温度を0℃～5℃に維持しながら亜硝酸ナトリウム(2.05kg、1.1当量)および水(5.25kg、1.05V)を含む溶液を4時間かけて加えた。得られたスラリーを0℃～5℃で8時間撹拌した。
【0114】
ステップ(b): アジド中間体(化合物6)の製造
反応容器(100L)に水(20L、4L/kg)、重炭酸ナトリウム(0.91kg、0.4当量)、アジ化ナトリウム(1.8kg、1.0当量)、2-メチルテトラヒドロフラン(21.5kg、5.0V)を加え、得られた混合物を20℃で30分間撹拌した。温度を20℃～25℃に維持しながらステップ(a)のジアゾ溶液を4時間かけてこの溶液に加え、同温度で2時間エージングした。2層の混合物を静置し、2層を分離した。有機層を18.6w%塩化ナトリウム水溶液(12.3kg、2kg/kg)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム(1.43kg、0.285kg/kg)をアジド溶液/MeTHFに加え、1時間撹拌した。
反応容器(100L)に水(20L、4L/kg)、重炭酸ナトリウム(0.91kg、0.4当量)、アジ化ナトリウム(1.8kg、1.0当量)、2-メチルテトラヒドロフラン(21.5kg、5.0V)を加え、得られた混合物を20℃で30分間撹拌した。温度を20℃～25℃に維持しながらステップ(a)のジアゾ溶液を4時間かけてこの溶液に加え、同温度で2時間エージングした。2層の混合物を静置し、2層を分離した。有機層を18.6w%塩化ナトリウム水溶液(12.3kg、2kg/kg)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム(1.43kg、0.285kg/kg)をアジド溶液/MeTHFに加え、1時間撹拌した。
【0115】
ステップ(c): 化合物7の製造
N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(0.16kg、0.05当量)、ヨウ化銅(0.26kg、0.05当量)およびトリメチルシリルアセチレン(2.91kg、1.1当量)を20～25℃で反応容器に加え、この反応混合物を45℃で1時間かけて加熱し、同温度で10時間撹拌した。反応完了後、この混合物を濾過し、濾過ケーキを2-メチルテトラヒドロフラン(2x2.6kg、2x0.6V)で2回洗浄した。
別の反応容器に、塩化ナトリウム(2.9kg)、水(10.0kg)および20重量%アンモニア水(9.2kg)を含む溶液を調製した。
11.0kgの溶液を上述の濾液(2.0V)に加え、得られた混合物を20～25℃で30分間撹拌し、セライト(1.25kg、0.25kg/kg)濾過し、濾過ケーキを2-メチルテトラヒドロフラン(2x2.6kg、2x0.6V)で2回洗浄した。2層の混合物を次いで静置し、2層を分離した。有機層を塩化ナトリウム水溶液/アンモニア水(11.0kg、2.0V)で再度洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液(8.5kg、1.5V)でもう1度洗浄した。粗製5-クロロ-2-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)安息香酸メチル(化合物7)を含む2-メチルテトラヒドロフラン溶液を次いで2.5V(12.5L)になるまで真空下で濃縮した。60℃～65℃で30分かけて加熱した混合物に2-プロパノール(11.8kg、3.0V)を加え、化合物が全て溶解した時点で、4時間かけて溶液を0℃～5℃に冷却し、0℃～5℃で水(32.5kg、6.5V)を3時間かけて加え、同温度で2時間エージングした。濾過後、湿潤ケーキを2-プロパノール/水の混合溶媒(14.75kg、v/v比50/50)で洗浄し、40℃で12時間真空乾燥した。5-クロロ-2-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)安息香酸メチル(化合物7)を得た(収率85～88%、純度>99.5%)。1H NMR(CDCl3、300MHz): δ=7.87(d, J=2.4Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.55(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 3.61(s, 3H), 0.32(s, 9H); 13C NMR(CDCl3、75MHz): δ=164.4, 146.3, 135.3, 134.4, 132.3, 130.8, 130.5, 128.6, 127.7, 52.5, -1.3ppm
N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(0.16kg、0.05当量)、ヨウ化銅(0.26kg、0.05当量)およびトリメチルシリルアセチレン(2.91kg、1.1当量)を20～25℃で反応容器に加え、この反応混合物を45℃で1時間かけて加熱し、同温度で10時間撹拌した。反応完了後、この混合物を濾過し、濾過ケーキを2-メチルテトラヒドロフラン(2x2.6kg、2x0.6V)で2回洗浄した。
別の反応容器に、塩化ナトリウム(2.9kg)、水(10.0kg)および20重量%アンモニア水(9.2kg)を含む溶液を調製した。
11.0kgの溶液を上述の濾液(2.0V)に加え、得られた混合物を20～25℃で30分間撹拌し、セライト(1.25kg、0.25kg/kg)濾過し、濾過ケーキを2-メチルテトラヒドロフラン(2x2.6kg、2x0.6V)で2回洗浄した。2層の混合物を次いで静置し、2層を分離した。有機層を塩化ナトリウム水溶液/アンモニア水(11.0kg、2.0V)で再度洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液(8.5kg、1.5V)でもう1度洗浄した。粗製5-クロロ-2-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)安息香酸メチル(化合物7)を含む2-メチルテトラヒドロフラン溶液を次いで2.5V(12.5L)になるまで真空下で濃縮した。60℃～65℃で30分かけて加熱した混合物に2-プロパノール(11.8kg、3.0V)を加え、化合物が全て溶解した時点で、4時間かけて溶液を0℃～5℃に冷却し、0℃～5℃で水(32.5kg、6.5V)を3時間かけて加え、同温度で2時間エージングした。濾過後、湿潤ケーキを2-プロパノール/水の混合溶媒(14.75kg、v/v比50/50)で洗浄し、40℃で12時間真空乾燥した。5-クロロ-2-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)安息香酸メチル(化合物7)を得た(収率85～88%、純度>99.5%)。1H NMR(CDCl3、300MHz): δ=7.87(d, J=2.4Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.55(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 3.61(s, 3H), 0.32(s, 9H); 13C NMR(CDCl3、75MHz): δ=164.4, 146.3, 135.3, 134.4, 132.3, 130.8, 130.5, 128.6, 127.7, 52.5, -1.3ppm
【0116】
ステップ(d): 化合物1の製造
反応容器(50L)にDMF(33.3kg、5L/kg)、化合物7(1当量、7.1kg)、水(0.41kg、1.0当量)を加え、この溶液を0～5℃に冷却した。温度を10℃未満に維持しながら1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン(3.4kg、0.75当量)を6時間かけて数回に分けて加え、反応系をさらに15時間0～5℃で撹拌した。全て変換された後、反応混合物を2時間以内で30℃に加熱し、同温度で2時間エージングした。
別の反応容器に水(35.3kg、5L/kg)を加えて30℃で加熱し、温度を30～35℃に維持しながらこの容器に上記反応混合物を5時間かけて加えた。20分エージングした後、スラリーを2時間かけて15～20℃に冷却し、同温度で2時間エージングした。濾過後、湿潤ケーキをメタノール/水(メタノール1L/kg、水1.2L/kg)で洗浄し、40℃で16時間真空乾燥した。5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)安息香酸メチル(化合物1)を得た(収率89～93%、純度>99.5%)。
反応容器(50L)にDMF(33.3kg、5L/kg)、化合物7(1当量、7.1kg)、水(0.41kg、1.0当量)を加え、この溶液を0～5℃に冷却した。温度を10℃未満に維持しながら1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン(3.4kg、0.75当量)を6時間かけて数回に分けて加え、反応系をさらに15時間0～5℃で撹拌した。全て変換された後、反応混合物を2時間以内で30℃に加熱し、同温度で2時間エージングした。
別の反応容器に水(35.3kg、5L/kg)を加えて30℃で加熱し、温度を30～35℃に維持しながらこの容器に上記反応混合物を5時間かけて加えた。20分エージングした後、スラリーを2時間かけて15～20℃に冷却し、同温度で2時間エージングした。濾過後、湿潤ケーキをメタノール/水(メタノール1L/kg、水1.2L/kg)で洗浄し、40℃で16時間真空乾燥した。5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)安息香酸メチル(化合物1)を得た(収率89～93%、純度>99.5%)。
【0117】
【化71】
【0118】
ステップ(a): ジアゾ中間体の製造
フロー反応容器中で2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチル(化合物4)(741.0g、1当量)、メタンスルホン酸(844g、2.2当量)、水(2223g)およびアセトニトリル(1747g)の溶液を～0℃で亜硝酸ナトリウム(331g、1.2当量)/水(2964g)溶液と混合した。
フロー反応容器中で2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチル(化合物4)(741.0g、1当量)、メタンスルホン酸(844g、2.2当量)、水(2223g)およびアセトニトリル(1747g)の溶液を～0℃で亜硝酸ナトリウム(331g、1.2当量)/水(2964g)溶液と混合した。
【0119】
ステップ(b): アジド中間体の製造
ステップ(a)のジアゾニウム溶液を水(2964g)、重炭酸ナトリウム(134g、0.4当量)、アジ化ナトリウム(272g、1.05当量)、および2-メチルテトラヒドロフラン(2549g)の混合物と室温で反応させて、水層を除去した。有機層を次のステップに直接用いた(in situ収率99%)。
ステップ(a)のジアゾニウム溶液を水(2964g)、重炭酸ナトリウム(134g、0.4当量)、アジ化ナトリウム(272g、1.05当量)、および2-メチルテトラヒドロフラン(2549g)の混合物と室温で反応させて、水層を除去した。有機層を次のステップに直接用いた(in situ収率99%)。
【0120】
ステップ(c): クロロアセチレンの製造
1,1-ジクロロエテン(871g、2.25当量)/THF(1635g)の混合物を-20℃でLDA溶液(2.0M、2431g、3.0当量)と混合し、THF(3257g)で希釈した。反応を水(5988g)でクエンチし、水層を除去した。有機層を次のステップで直接用いた。
1,1-ジクロロエテン(871g、2.25当量)/THF(1635g)の混合物を-20℃でLDA溶液(2.0M、2431g、3.0当量)と混合し、THF(3257g)で希釈した。反応を水(5988g)でクエンチし、水層を除去した。有機層を次のステップで直接用いた。
【0121】
ステップ(d): 化合物1の製造
ステップ(b)のアリールアジド溶液をまずN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(101g、0.22当量)、ヨウ化銅(38g、0.05当量)、およびTHF(1159g)の溶液と混合し、次いでアジド-銅溶液をステップ(c)のクロロアセチレン溶液と60℃で混合した。この反応混合物を塩化アンモニウム/水酸化アンモニウムの溶液でクエンチした。層を分離し、水層をTHFで逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、水層を逆抽出し、有機層を合わせた。THFを蒸留により除去し、MeOHで置換した。これを60℃に加熱し、15℃に冷却し、水を加えることで生成物を結晶化し、化合物1(全体収率92.6%、純度>99%)を得た。
ステップ(b)のアリールアジド溶液をまずN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(101g、0.22当量)、ヨウ化銅(38g、0.05当量)、およびTHF(1159g)の溶液と混合し、次いでアジド-銅溶液をステップ(c)のクロロアセチレン溶液と60℃で混合した。この反応混合物を塩化アンモニウム/水酸化アンモニウムの溶液でクエンチした。層を分離し、水層をTHFで逆抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、水層を逆抽出し、有機層を合わせた。THFを蒸留により除去し、MeOHで置換した。これを60℃に加熱し、15℃に冷却し、水を加えることで生成物を結晶化し、化合物1(全体収率92.6%、純度>99%)を得た。
【0122】
【0123】
ステップ1: 化合物6のフロー合成手順
フローパラメーター設定
フローパラメーター設定
【表3】
【0124】
循環冷却装置を用いてフロー反応容器を予め0℃に冷却し、アニリン(化合物4)およびNaNO2の流速を6g/分および1.78g/分にそれぞれ設定し、排出液を循環させながらフロー反応容器の平衡化を開始した。約1分後、反応容器からの排出液が深紅から淡黄色に変化し、反応容器が完全に平衡化されたことが示された。排出液を循環させながら2-MeTHFおよびNaN3をそれぞれ3.2g/分および2.84g/分の流速で流した。各流路が定値に達した時点で、全てのバルブを反応をクエンチするループの流路に切り替えた。急速なN2(ガス)の発生を直ちに観測した。クエンチ後の排出液を約1分経過するまで廃棄した。クエンチ後の排出液を次いで容器に溜めた。容器中の有機層が、有機層を回収するポンプの浸漬管に達した時点で容器中の体積が一定に維持される速度に設定し、回収ポンプを稼働した。有機排液を合計50分間回収した。有機層(合計266g)を回収し、有機層の1H-NMR解析により、17.02重量%の化合物6溶液であることが示された(収量:45.3g、収率99%)。HPLC分析により、溶液は化合物6が>99A%であることが示された。
【0125】
ステップ2: 化合物1の合成手順(フロー法)
窒素下、THF(300mL)をCuI(5.71g、30mmol)に加え、次いでPMDTA(5.20g、30mmol)を加え、この混合物をソニケーションし、完全に溶解させた(CuI溶液)。
フローパラメーター設定
窒素下、THF(300mL)をCuI(5.71g、30mmol)に加え、次いでPMDTA(5.20g、30mmol)を加え、この混合物をソニケーションし、完全に溶解させた(CuI溶液)。
フローパラメーター設定
【表4】
【0126】
フロー反応容器中、クロロアセチレン溶液(3.87g/分)、化合物6溶液(1.91g/分)、およびCuI溶液(0.763mL/分)の添加が順に行われた。システムを介して物質を2容器体積分(10分)流した後、回収を開始した。栓流反応器(PFR)からのどの排液を廃棄するか決定する前に一度回収を停止した。上述と同様の方法でシステムを再稼働し、系を2容器体積分(10分)で再度平衡化した後、反応をクエンチする容器に物質を回収した。合計で131分間物質を回収し、193.4mmolの化合物6を消費した。クエンチ用容器中の物質を分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層をさらにTHF(155mL、3.8体積分)で抽出し、次いで有機層を合わせて50%食塩水(155mL、3.8体積分)で洗浄し、得られた水層をさらにTHF(78mL、1.9体積分)で抽出した。次いで有機層を合わせて1,3,5-トリメトキシベンゼンを内部標準として1H NMR スペクトロメトリーを用いて分析し、化合物1の存在を確認した。有機層(合計871.6g)を回収し、少量のサンプル(約20mL)を取り出してさらに分析し、残りの物質を減圧濃縮し、淡褐色固体(54.7g)を得た。これをNMRにより定量的に分析し、95%の化合物1と5%の残渣のエチルベンゼンが残っていることが分かった。
【0127】
単離
溶媒を5L/kgまで蒸留除去し、35℃に冷却した。種晶を添加後、ヘプタン(11L/kg)を加え、反応混合物を10℃に冷却した。濾過後、白色固体として化合物1を得た(90%収率)。
溶媒を5L/kgまで蒸留除去し、35℃に冷却した。種晶を添加後、ヘプタン(11L/kg)を加え、反応混合物を10℃に冷却した。濾過後、白色固体として化合物1を得た(90%収率)。
【0128】
実施例4: (Z)-3-アミノ-3-(5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アクリル酸エチル(化合物A)の合成
反応容器(50L)にアンモニア/メタノール(7mol/L、30.2kg、7L/kg)、無水塩化カルシウム(1.13kg、0.5当量)、5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)安息香酸メチル(化合物1)(5.7kg、1.0当量)を加え、得られたスラリーを25℃で20時間撹拌した。反応完了後、この混合物を総体積3L/kgになるまで濃縮し、次いで得られたスラリーが全て溶解するまで加熱還流した。水(27.7kg、5L/kg)を60℃で3時間かけて加え、この混合物を4時間かけて0℃～5℃に冷却した。濾過後、湿潤ケーキをメタノール/水(メタノール0.75L/kg、水1.25L/kg)で洗浄し、40℃で20時間真空乾燥し、5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンズアミド(化合物2)を得た(収率92～95%、純度>99.5%)。1H NMR(DMSO-d6、300MHz): δ=8.71(s, 1H), 8.12-8.05(br s, 1H), 7.80-7.73(m, 2H), 7.72-7.66(m, 1H), 7.66-7.59(br s, 1H)ppm
反応容器(50L)にアンモニア/メタノール(7mol/L、30.2kg、7L/kg)、無水塩化カルシウム(1.13kg、0.5当量)、5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)安息香酸メチル(化合物1)(5.7kg、1.0当量)を加え、得られたスラリーを25℃で20時間撹拌した。反応完了後、この混合物を総体積3L/kgになるまで濃縮し、次いで得られたスラリーが全て溶解するまで加熱還流した。水(27.7kg、5L/kg)を60℃で3時間かけて加え、この混合物を4時間かけて0℃～5℃に冷却した。濾過後、湿潤ケーキをメタノール/水(メタノール0.75L/kg、水1.25L/kg)で洗浄し、40℃で20時間真空乾燥し、5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンズアミド(化合物2)を得た(収率92～95%、純度>99.5%)。1H NMR(DMSO-d6、300MHz): δ=8.71(s, 1H), 8.12-8.05(br s, 1H), 7.80-7.73(m, 2H), 7.72-7.66(m, 1H), 7.66-7.59(br s, 1H)ppm
【0129】
反応容器(50L)にアセトニトリル(8.5kg、3L/kg)および化合物2(3.7kg、1.0当量)を加え、次いで塩化ホスホリル(1.6kg、0.75当量)を20分かけて加え、得られたスラリーを90分かけて75℃～80℃で加熱し、同温度で5時間エージングした。反応完了後、この混合物を60℃～65℃に冷却し、1時間かけて水(17.0kg、4.7L/kg)を加えた。さらに50℃～54℃に冷却後、15%水酸化ナトリウム水溶液(6.4kg、1.8kg/kg)を1時間かけて加え、得られたスラリーを2時間かけて20℃～25℃に冷却した。濾過後、湿潤ケーキを水(2x1L/kg)で2回洗浄し、50℃で19時間真空乾燥し、5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル(化合物3)を得た(収率95～98%、純度>99.5%)。1H NMR(DMSO-d6、300MHz): δ=9.06(s, 1H), 8.38(d, J=2.4Hz, 1H), 8.08(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 7.94(d, J=8.4Hz, 1H)ppm; 13C NMR(DMSO-d6、75MHz): δ=136.2, 135.2, 134.8, 134.5, 134.2, 127.5, 123.8, 114.4, 108.9ppm
【0130】
反応容器(30L)に酢酸エチル(6.1kg、5L/kg)、化合物3(1.6kg、1.0当量)、マロン酸エチルカリウム(2.25kg、2.0当量)、トリエチルアミン(1.67kg、2.5当量)および塩化亜鉛(1.13kg、1.25当量)を加え、得られた混合物を2時間かけて75～78℃で加熱し、同温度で20時間エージングした。反応完了後、この混合物を20℃～25℃に冷却し、15%アンモニア水(7.5kg、5.2L/kg)を1時間かけて加えた。セライト(0.32kg、0.2kg/kg)を加えてこの混合物を濾過し、湿潤ケーキを酢酸エチル(2x2.85kg、2L/kg)で2回洗浄した。2層に分離後、有機層を総体積3.1L/kgになるまで濃縮し、エタノール(7.5kg、6L/kg)を加え、この混合物を総体積4.1L/kgになるまで濃縮した。次いで得られたスラリーを全て溶解するまで60℃で加熱し、60℃で4時間かけて水(4.75kg、3L/kg)を加え、この混合物を4時間かけて0～5℃に冷却し、同温度で4時間エージングした。濾過後、湿潤ケーキをエタノール/水(MeOH:0.8L/kg、水:1.2L/kg)で洗浄し、40℃で20時間真空乾燥し、(Z)-3-アミノ-3-(5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アクリル酸エチル(化合物A)を得た(収率92～95%、純度>99.5%)。1H NMR(DMSO-d6、300MHz): δ=8.63(s, 1H), 7.86-7.50(m, 3H), 7.50-7.02(br s, 1H), 4.24(s, 1H), 3.99 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.14(t, J=7.1Hz, 3H)ppm; 13C NMR(DMSO-d6、75MHz): δ=168.5, 156.4, 135.5, 134.9, 133.6, 132.8, 130.3, 129.7, 128.3, 124.3, 84.4, 58.2, 14.4ppm
【0131】
【化72】
【0132】
2-メチルシクロペンタノン(93.30g、931.7mmol、98重量%)、4-クロロピコリン酸メチル(化合物8)(158.02g、902.55mmol)/THF(1500mL、18400mmol)の混合物のスラリーにカリウムtert-ブトキシド(1mol/L)/THF(1200g、1330mmol、1mol/L)を-30℃で加え、得られた黄色のスラリーを-24℃～30℃で1時間撹拌した。別の反応容器(4L)に硫酸(13.14mol/L)/水(92g、660.2mmol、13.14mol/L)および水(800g、44407.9mmol)を加え、予め0℃に冷却した。カリウム(Z)-(4-クロロピリジン-2-イル)(3-メチル-2-オキソシクロペンチリデン)メタノレート(化合物9のアニオン)を含む黄色のスラリーを冷却した酸性溶液に注ぎ、スラリーを得た。45℃に設定したジャケットをセットして真空下(115mbar)でTHFを15℃で蒸留した。スラリー(～1L)に水(500mL)を加えた。沈殿した固体を回収し、水溶液を除去し、回収した固体をMSA(320mL)および水(1L)と共に反応容器に戻した。スラリーを65℃で加熱し、60分後全ての固体が溶解した。この暗色溶液を65℃で3時間保持した後、室温に冷却し、次いで0℃に冷却した。スラリーが形成され、次いでこれを濾過し、得られた残渣を回収し、室温で乾燥し、合計139.8gのベージュ色の6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸(rac-化合物10)を得た。濾液を反応容器に戻し、28重量%のNH4OHでpHを5.1に調整した。pH調製中に形成された固体を室温で濾過した。さらに41gの灰白色の6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸(rac-化合物10)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 12.07(1H, s), 8.70(d, J=5.31Hz, 1H), 7.94(dd, J=7.94, 1.77Hz, 1H), 7.82(dd, J=5.18, 2.15Hz, 1H), 3.15(m, 2H), 2.35(m, 1H), 1.60(m, 3H), 1.42(m, 1H), 1.05(d, J=6.82Hz, 3H); LRMS: [C12H14ClNO3+ H]+: 258.24, 256.25
【0133】
実施例6: (1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールが付加した(R)-エナンチオマーの分別晶析によるrac-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸(rac-化合物10)のキラル分割
487g(1.905mol)のrac-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸(rac-化合物10)および223g(1.048mol)の(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールを温度70℃で4.8kgのエタノール(96体積%)に溶解した。この溶液をゆっくりと室温に冷却し、その後0℃に冷却した。形成された沈殿を濾過し、冷エタノール(96体積%)で洗浄し、乾燥し、(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸・(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール・H2O、すなわちジアステレオマー塩の(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸(化合物10A)および(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール一水和物を白色針状固体として得た(元の(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸の量に基づいた収率: 407g、91%、S/R比:19.1/80.9)。
487g(1.905mol)のrac-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸(rac-化合物10)および223g(1.048mol)の(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールを温度70℃で4.8kgのエタノール(96体積%)に溶解した。この溶液をゆっくりと室温に冷却し、その後0℃に冷却した。形成された沈殿を濾過し、冷エタノール(96体積%)で洗浄し、乾燥し、(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸・(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール・H2O、すなわちジアステレオマー塩の(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸(化合物10A)および(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール一水和物を白色針状固体として得た(元の(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸の量に基づいた収率: 407g、91%、S/R比:19.1/80.9)。
【0134】
【化73】
【0135】
実施例7: 実施例6の分別晶析で得られた母液に含まれる6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸のラセミ化
【0136】
ステップ1: 6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸の保護
実施例6の分別晶析の母液を濃縮し、乾燥した。得られた残渣をTBME(tert-ブチルメチルエーテル)および0.33M塩酸の混合溶媒で処理し、次いで有機層を分離し、実施例9と同様の方法で乾燥し、濃縮し、残った2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールを除去した。このように得られた639g(2.50mol)の6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸(化合物10)を1.95kgの乾燥メタノールに溶解し、この溶液に271g(2.50mol)のクロロトリメチルシランを加え、室温で12時間撹拌した。その後1.95kgのTBMEを加え、この混合物のpHを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3)で中和した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、乾燥して6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6,6-ジメトキシヘキサン酸メチル(化合物41)を主生成物として、6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸メチル(化合物42)を副生成物として含む生成物を得た(収率: 587g、約87%)。
実施例6の分別晶析の母液を濃縮し、乾燥した。得られた残渣をTBME(tert-ブチルメチルエーテル)および0.33M塩酸の混合溶媒で処理し、次いで有機層を分離し、実施例9と同様の方法で乾燥し、濃縮し、残った2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールを除去した。このように得られた639g(2.50mol)の6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸(化合物10)を1.95kgの乾燥メタノールに溶解し、この溶液に271g(2.50mol)のクロロトリメチルシランを加え、室温で12時間撹拌した。その後1.95kgのTBMEを加え、この混合物のpHを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3)で中和した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、乾燥して6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6,6-ジメトキシヘキサン酸メチル(化合物41)を主生成物として、6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸メチル(化合物42)を副生成物として含む生成物を得た(収率: 587g、約87%)。
【0137】
ステップ2: ラセミ化
ステップ1で得たS/R比がおおよそ75:25の生成物(587g、約1.86mol)を3.34kgの乾燥トルエンに溶解し、この溶液を0℃に冷却し、104g(0.93mol)のカリウムtert-ブトキシドを加え、12時間室温で撹拌した。その後この混合物を0℃に冷却し、1kgの飽和NaH2PO4水溶液を加えた。有機層を分離し、1kgの食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、ラセミ化した生成物(化合物11)を得た。これには10重量%までのtert-ブチル6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6,6-ジメトキシヘキサン酸が含まれ得ることを1H-NMRにより決定した(収率: 500g、約85%)。
ステップ1で得たS/R比がおおよそ75:25の生成物(587g、約1.86mol)を3.34kgの乾燥トルエンに溶解し、この溶液を0℃に冷却し、104g(0.93mol)のカリウムtert-ブトキシドを加え、12時間室温で撹拌した。その後この混合物を0℃に冷却し、1kgの飽和NaH2PO4水溶液を加えた。有機層を分離し、1kgの食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、ラセミ化した生成物(化合物11)を得た。これには10重量%までのtert-ブチル6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6,6-ジメトキシヘキサン酸が含まれ得ることを1H-NMRにより決定した(収率: 500g、約85%)。
【0138】
ステップ3: ステップ2で得たラセミ体の脱保護によるラセミ体6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸の製造
ステップ2のラセミ生成物(500g、約1.58mol)を2.5kgのTHFに溶解し、水1.58kgに158gを溶解した水酸化ナトリウム水溶液(3.96mol)を加え、室温で12時間撹拌した。次いで、濃塩酸(6.33mol、524mL)をゆっくりと加えた。完全に変換が完了(約12時間)後、水600gに溶解した300gのNaH2PO4を加え、次いで2M水酸化ナトリウム溶液を加えてpH値をおおよそ4～5に調整した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、rac-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸(rac-化合物10)を得た(収率: 331g、82%)。
ステップ2のラセミ生成物(500g、約1.58mol)を2.5kgのTHFに溶解し、水1.58kgに158gを溶解した水酸化ナトリウム水溶液(3.96mol)を加え、室温で12時間撹拌した。次いで、濃塩酸(6.33mol、524mL)をゆっくりと加えた。完全に変換が完了(約12時間)後、水600gに溶解した300gのNaH2PO4を加え、次いで2M水酸化ナトリウム溶液を加えてpH値をおおよそ4～5に調整した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、rac-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸(rac-化合物10)を得た(収率: 331g、82%)。
【0139】
実施例8: 前ステップで得た(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸・(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール・H2Oの再結晶
前ステップ(実施例6)で得た(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸・(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール・H2O(化合物10Aのジアステレオマー塩、407g)を4.0kgのエタノール(96体積%)から再結晶した。温度70℃で塩を溶解し、次いでゆっくりと溶液を温度10℃に冷却した。得られた結晶の沈殿を濾過し、冷エタノール(96体積%)で洗浄し、乾燥し、精製された(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸・(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール・H2Oを得た(収率: 326g、80%、S/R比: 7.7/92.3)。
前ステップ(実施例6)で得た(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸・(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール・H2O(化合物10Aのジアステレオマー塩、407g)を4.0kgのエタノール(96体積%)から再結晶した。温度70℃で塩を溶解し、次いでゆっくりと溶液を温度10℃に冷却した。得られた結晶の沈殿を濾過し、冷エタノール(96体積%)で洗浄し、乾燥し、精製された(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸・(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール・H2Oを得た(収率: 326g、80%、S/R比: 7.7/92.3)。
【0140】
実施例9: (R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸・(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール・H2Oから(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸への変換
182gの(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸・(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール・H2Oを2つの均一な層が得られるまで2.7kgのTBMEおよび3.5kgの0.33M塩酸に溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、遊離酸の(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸(化合物10A、収率: 93.2g、98%)を得た。
182gの(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸・(1R,2S)-エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール・H2Oを2つの均一な層が得られるまで2.7kgのTBMEおよび3.5kgの0.33M塩酸に溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、遊離酸の(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸(化合物10A、収率: 93.2g、98%)を得た。
【0141】
実施例10: (R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-6,6-ジメトキシ-2-メチルヘキサン酸から(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-6,6-ジメトキシ-2-メチルヘキサン酸・DCHA塩への変換
【0142】
ステップ(a)
(R)6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸(化合物10A)(5.0g)を乾燥メタノール(20g)に溶解し、0℃に冷却した。ゆっくりとクロロトリメチルシラン(3.1mL)を加え、続いてオルトギ酸トリメチル(6.4mL)を加えて室温で12時間撹拌し、次いで変換が完了するまで40℃で12時間撹拌した。反応が完了後、この混合物を0℃に冷却し、水(50g)に懸濁した水酸化バリウム(9.5g;八水和物が用いられてもよい)を加え、終夜室温で撹拌した。変換完了後、pHが4～5になるまで飽和リン酸二水素ナトリウム溶液を加えた。この混合物を次いでTBME(2x20g)で抽出し、有機層を食塩水(2x20g)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を減圧除去し、生成物を淡黄色油状物として得た(収率: 5.78g、98%)。
(R)6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸(化合物10A)(5.0g)を乾燥メタノール(20g)に溶解し、0℃に冷却した。ゆっくりとクロロトリメチルシラン(3.1mL)を加え、続いてオルトギ酸トリメチル(6.4mL)を加えて室温で12時間撹拌し、次いで変換が完了するまで40℃で12時間撹拌した。反応が完了後、この混合物を0℃に冷却し、水(50g)に懸濁した水酸化バリウム(9.5g;八水和物が用いられてもよい)を加え、終夜室温で撹拌した。変換完了後、pHが4～5になるまで飽和リン酸二水素ナトリウム溶液を加えた。この混合物を次いでTBME(2x20g)で抽出し、有機層を食塩水(2x20g)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を減圧除去し、生成物を淡黄色油状物として得た(収率: 5.78g、98%)。
【0143】
ステップ(b)
(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-6,6-ジメトキシ-2-メチルヘキサン酸(化合物11)(368g)をTBME(2400g)に溶解し、40℃に加熱した。ジシクロヘキシルアミン(175g)をゆっくりと加え、沈殿形成後、撹拌しやすくなるまで15分間撹拌を続けた。次いで残りのジシクロヘキシルアミン(174g)をゆっくりと加え、ゆっくりと室温に冷却し、固体を濾過し、TBMEで洗浄し、生成物を白色針状固体として得た(収量: 671.0g(約1.25当量のDCHAおよび14.5%TBMEを含む)、生成物570g(88.5%))
(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-6,6-ジメトキシ-2-メチルヘキサン酸(化合物11)(368g)をTBME(2400g)に溶解し、40℃に加熱した。ジシクロヘキシルアミン(175g)をゆっくりと加え、沈殿形成後、撹拌しやすくなるまで15分間撹拌を続けた。次いで残りのジシクロヘキシルアミン(174g)をゆっくりと加え、ゆっくりと室温に冷却し、固体を濾過し、TBMEで洗浄し、生成物を白色針状固体として得た(収量: 671.0g(約1.25当量のDCHAおよび14.5%TBMEを含む)、生成物570g(88.5%))
【0144】
実施例11: ニトロピラゾールの還元
【0145】
ステップ(a)
1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-ピラゾール(化合物12)(50g)、Pt/V/C(2.5g)およびTHF(100mL)を水素化反応容器に加えた。不活性雰囲気にした後、反応容器を水素雰囲気(0.27～0.34MPa)下で加圧し、30℃～35℃のH2気流下で変換が完了するまで撹拌した。完全に変換が完了後、有機層を濾過して触媒を除去し、濃縮乾固し、1-(ジフルオロメチル)-4-アミノ-ピラゾール(化合物13)を定量的な収量で得た。
1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-ピラゾール(化合物12)(50g)、Pt/V/C(2.5g)およびTHF(100mL)を水素化反応容器に加えた。不活性雰囲気にした後、反応容器を水素雰囲気(0.27～0.34MPa)下で加圧し、30℃～35℃のH2気流下で変換が完了するまで撹拌した。完全に変換が完了後、有機層を濾過して触媒を除去し、濃縮乾固し、1-(ジフルオロメチル)-4-アミノ-ピラゾール(化合物13)を定量的な収量で得た。
【0146】
ステップ(b)
1-(ジフルオロメチル)-4-アミノ-ピラゾール(10g)をHCl含有2-プロパノール(22mL)の存在下、0℃～5℃で2-プロパノール(80mL)に溶解し、ゆっくりと30分かけて25℃に加温し、ヘプタン(100mL)を加えた。10分間撹拌後、この反応混合物を濾過してヘプタンで洗浄し、単離した物質を40℃で減圧乾燥し、1-(ジフルオロメチル)-4-アミノ-ピラゾール・HCl塩(化合物13のHCl塩)を単離した(7.9g、収率60%)。
1-(ジフルオロメチル)-4-アミノ-ピラゾール(10g)をHCl含有2-プロパノール(22mL)の存在下、0℃～5℃で2-プロパノール(80mL)に溶解し、ゆっくりと30分かけて25℃に加温し、ヘプタン(100mL)を加えた。10分間撹拌後、この反応混合物を濾過してヘプタンで洗浄し、単離した物質を40℃で減圧乾燥し、1-(ジフルオロメチル)-4-アミノ-ピラゾール・HCl塩(化合物13のHCl塩)を単離した(7.9g、収率60%)。
【0147】
実施例12: アミドカップリング
RBF(500mL)中、(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-6,6-ジメトキシ-2-メチルヘキサン酸のDCHA塩(化合物11・DHCA)(50g)をn-ブチロニトリル(300mL)に懸濁し、pHが5になるまで酸性水溶液(300mL+85重量%のH3PO4(5.21g))で洗浄した。層分離後、有機層を200mLになるまで濃縮した。別の反応において、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.2当量、17.6g)をn-ブチロニトリル(100mL)に懸濁し、温度を40℃に加熱した。(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-6,6-ジメトキシ-2-メチルヘキサン酸を含む200mLの溶液をCDI懸濁液に2時間かけて滴下して加えた。完全に変換が完了後、1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-アミン・HCl塩(1.2当量、18.4g)を1度に加え、混合物を40℃で6時間撹拌した。撹拌が終了し、25℃に冷却後、有機層をまずpHが12になるまで水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いでリン酸水溶液(300mL、リン酸5.21g)、さらにリン酸水溶液(300mL、リン酸0.521g)、最後に水酸化ナトリウム水溶液(300mL、NaOH1.45g)で洗浄した。有機層を(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-N-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6,6-ジメトキシ-2-メチルヘキサンアミド(化合物14)(34g、収率90%)を含む200mLになるまで濃縮した。
RBF(500mL)中、(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-6,6-ジメトキシ-2-メチルヘキサン酸のDCHA塩(化合物11・DHCA)(50g)をn-ブチロニトリル(300mL)に懸濁し、pHが5になるまで酸性水溶液(300mL+85重量%のH3PO4(5.21g))で洗浄した。層分離後、有機層を200mLになるまで濃縮した。別の反応において、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.2当量、17.6g)をn-ブチロニトリル(100mL)に懸濁し、温度を40℃に加熱した。(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-6,6-ジメトキシ-2-メチルヘキサン酸を含む200mLの溶液をCDI懸濁液に2時間かけて滴下して加えた。完全に変換が完了後、1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-アミン・HCl塩(1.2当量、18.4g)を1度に加え、混合物を40℃で6時間撹拌した。撹拌が終了し、25℃に冷却後、有機層をまずpHが12になるまで水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いでリン酸水溶液(300mL、リン酸5.21g)、さらにリン酸水溶液(300mL、リン酸0.521g)、最後に水酸化ナトリウム水溶液(300mL、NaOH1.45g)で洗浄した。有機層を(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-N-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6,6-ジメトキシ-2-メチルヘキサンアミド(化合物14)(34g、収率90%)を含む200mLになるまで濃縮した。
【0148】
実施例13: (R)-21-(ジフルオロメチル)-9,9-ジメトキシ-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オン・HClの合成
【0149】
ステップ(a)
オーバーヘッドスターラーをセットしたRBF中、K2CO3(1.2当量、12.05g)、n-ブチロニトリル(300mL)、Pd(allyl)(Catacxium A)Cl(0.01当量、0.393g)およびピバル酸(0.1当量、0.822mL)を加え、窒素で不活性雰囲気にした後、115℃で加熱し、(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-N-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6,6-ジメトキシ-2-メチルヘキサンアミド(化合物14)(135.7g)を5時間かけて滴下して加えた。変換が完了するまでこの反応混合物を115℃で保持した。室温に冷却後、この反応混合物をDicalite(0.1g/g、100重量%)で濾過し、ケーキをブチロニトリルで洗浄し、(R)-21-(ジフルオロメチル)-9,9-ジメトキシ-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オン(化合物15)を得た(収率90%)。
オーバーヘッドスターラーをセットしたRBF中、K2CO3(1.2当量、12.05g)、n-ブチロニトリル(300mL)、Pd(allyl)(Catacxium A)Cl(0.01当量、0.393g)およびピバル酸(0.1当量、0.822mL)を加え、窒素で不活性雰囲気にした後、115℃で加熱し、(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-N-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6,6-ジメトキシ-2-メチルヘキサンアミド(化合物14)(135.7g)を5時間かけて滴下して加えた。変換が完了するまでこの反応混合物を115℃で保持した。室温に冷却後、この反応混合物をDicalite(0.1g/g、100重量%)で濾過し、ケーキをブチロニトリルで洗浄し、(R)-21-(ジフルオロメチル)-9,9-ジメトキシ-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オン(化合物15)を得た(収率90%)。
【0150】
ステップ(b)
オーバーヘッドスターラーをセットした反応容器(100mL)に、(R)-21-(ジフルオロメチル)-9,9-ジメトキシ-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オン(化合物15)(7g、4.089重量%)を含むブチロニトリル溶液を15℃で撹拌し、HCl/2-プロパノール(2.06mL、HCl1.0当量)の溶液を30分かけて滴下して加え、さらに2時間15℃で撹拌した。この反応混合物を濾過し、n-ブチロニトリルで洗浄し、単離した物質を45℃で終夜減圧乾燥し、(R)-21-(ジフルオロメチル)-9,9-ジメトキシ-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オン・HCl(化合物15のHCl塩)(3g)を単離した(収率96%)。
オーバーヘッドスターラーをセットした反応容器(100mL)に、(R)-21-(ジフルオロメチル)-9,9-ジメトキシ-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オン(化合物15)(7g、4.089重量%)を含むブチロニトリル溶液を15℃で撹拌し、HCl/2-プロパノール(2.06mL、HCl1.0当量)の溶液を30分かけて滴下して加え、さらに2時間15℃で撹拌した。この反応混合物を濾過し、n-ブチロニトリルで洗浄し、単離した物質を45℃で終夜減圧乾燥し、(R)-21-(ジフルオロメチル)-9,9-ジメトキシ-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オン・HCl(化合物15のHCl塩)(3g)を単離した(収率96%)。
【0151】
実施例14: (R)-21-(ジフルオロメチル)-9,9-ジメトキシ-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オン・HClから(5R,9S)-アミノ-21-(ジフルオロメチル)-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)ピリジン-2(5,4)-ピラゾロシクロノナフォン-4-オンへの変換
(R)-21-(ジフルオロメチル)-9,9-ジメトキシ-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オン・HCl(10g)を水(75mL)に溶解し、18時間加熱した。25%の溶媒を減圧蒸留により減圧除去し、水で置換した。この反応混合物を5℃に冷却し、2.35当量のHCl(pH=0.98)を加え、続いてゆっくりと20℃に加温しながら4.05当量のイソプロピルアミンを加えた。最後に1重量%のピリドキサール5'-リン酸水和物(5-PLP)および1.1重量%のアミノ基転移酵素CDX-050(アミノ基転移酵素ATA-486としても知られれる)を加え、50℃で加熱し、24時間撹拌した。完全に変換が完了後、pHが7になるまで濃HClを加えた。珪藻土(4重量%)を加え、この反応混合物を80℃で2時間加熱し、懸濁液を20℃に冷却して濾過した。得られた濾液にpHが10になるまでNaOH(1M)を滴下して加えた。2時間撹拌後、この反応混合物を濾過し、ケーキを水で2回洗浄し、所期の生成物(化合物C)を得た(収率83%、6.7g)。
(R)-21-(ジフルオロメチル)-9,9-ジメトキシ-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オン・HCl(10g)を水(75mL)に溶解し、18時間加熱した。25%の溶媒を減圧蒸留により減圧除去し、水で置換した。この反応混合物を5℃に冷却し、2.35当量のHCl(pH=0.98)を加え、続いてゆっくりと20℃に加温しながら4.05当量のイソプロピルアミンを加えた。最後に1重量%のピリドキサール5'-リン酸水和物(5-PLP)および1.1重量%のアミノ基転移酵素CDX-050(アミノ基転移酵素ATA-486としても知られれる)を加え、50℃で加熱し、24時間撹拌した。完全に変換が完了後、pHが7になるまで濃HClを加えた。珪藻土(4重量%)を加え、この反応混合物を80℃で2時間加熱し、懸濁液を20℃に冷却して濾過した。得られた濾液にpHが10になるまでNaOH(1M)を滴下して加えた。2時間撹拌後、この反応混合物を濾過し、ケーキを水で2回洗浄し、所期の生成物(化合物C)を得た(収率83%、6.7g)。
【0152】
【化74】
【0153】
実施例15: (1R,2S)-1-アミノ-1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-2-オール二塩酸塩の合成
【0154】
安息香酸(E)-3-ブロモプロパ-1-エン-1-イル(化合物17)(198g、821mmol)を反応容器に加え、続いてTHF(1L)およびインジウム(94.18g、821mmol)を20℃で加え、20℃で12時間以上撹拌した。溶液を5℃以下に冷却し、温度を10℃以下に保つために(S,E)-N-((4-クロロピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(化合物18)(100g、408.5mmol)/THF(300mL)の溶液を加えた。添加後、この溶液を10℃で1時間以上撹拌した。溶液を濾過し、MTBE(500mL)で希釈し、次いで有機層をクエン酸水溶液(200g/水1L)で洗浄した。これをもう一度繰り返し、次いで有機層を水(500mL)で2回洗浄後、飽和NaHCO3水溶液(500mL)で洗浄した。有機層を1～2Vになるまで濃縮し、次いでMeOH(10V)で希釈し、MeOH中MTBEが2%以下になるまでこれを繰り返した。MTBEが2%以下になった時点で、有機層を合計3VのMeOHに調整し、これにDBU(81.7mmol、0.20当量)を加えた。この溶液を50℃で加熱し、50℃で2時間以上保持した。HPLCにより完了を確認すると、TMSCl(2043mmol、5.0当量)を50℃で加え、最大30分間50℃で保持した。HPLCにより完了を確認すると、溶液を合計5Vになるまで濃縮し、iPrOAc(3V)を50℃で1時間以上かけて加えた。これを次いで15℃以下に冷却し、15℃以下で2時間以上保持した。スラリーを濾過し、(1R,2S)-1-アミノ-1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-2-オール二塩酸塩(化合物20)(100g、90%収率)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6、600MHz): δ 8.81(broad s, 1H), 8.57(d, J=5.4Hz, 1H), 7.77(d, J=1.92Hz, 1H), 7.58(dd, J=1.92, 5.4Hz, 1H), 5.85(m, 1H), 5.17(dt, J =1.42, 17.3Hz, 1H), 5.11(dt, J =1.42, 10.5Hz, 1H), 4.60(m, 1H), 4.49(m, 1H); 13C NMR(DMSO-d6、151MHz): δ 155.4, 149.4, 143.6, 136.3, 124.0, 123.9, 117.3, 71.5, 58.0; HRMS: ESIポジティブHRMS[M+H]+: C9H12N2OCl 理論値: 199.0633、観測値: 199.0633
【0155】
実施例16: (2R,6S,E)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサ-4-エン酸(化合物22)の合成
【0156】
ステップ1
撹拌子を入れた丸底フラスコに、(1R,2S)-1-アミノ-1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-2-オール二塩酸塩(5.5g)、トルエン(55mL)、飽和NaHCO3水溶液(55mL)、およびBoc2O(4.6g)を加え、20℃で4時間撹拌した。反応物を食塩水(30mL)で希釈し、層を分離した。
撹拌子を入れた丸底フラスコに、(1R,2S)-1-アミノ-1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-2-オール二塩酸塩(5.5g)、トルエン(55mL)、飽和NaHCO3水溶液(55mL)、およびBoc2O(4.6g)を加え、20℃で4時間撹拌した。反応物を食塩水(30mL)で希釈し、層を分離した。
【0157】
ステップ2
プロピオン酸無水物(3.5g)を有機層に加え、続いてDMAP(250mg)を加え、2時間室温で撹拌した。MeOH(3mL)を加えて過剰な無水物をクエンチし、30分後、サンプルを食塩水で洗浄し、DMAPを除去し、続いてNaHCO3:食塩水(1:1)、次いで食塩水で洗浄した。トルエンをロータリーエバポレーター(10torr、40℃)で蒸留し、次いで50mL以上のトルエンを加え、蒸留を繰り返し、共沸によりt-BuOHおよび水を除去し、透明な残渣を得た。
プロピオン酸無水物(3.5g)を有機層に加え、続いてDMAP(250mg)を加え、2時間室温で撹拌した。MeOH(3mL)を加えて過剰な無水物をクエンチし、30分後、サンプルを食塩水で洗浄し、DMAPを除去し、続いてNaHCO3:食塩水(1:1)、次いで食塩水で洗浄した。トルエンをロータリーエバポレーター(10torr、40℃)で蒸留し、次いで50mL以上のトルエンを加え、蒸留を繰り返し、共沸によりt-BuOHおよび水を除去し、透明な残渣を得た。
【0158】
ステップ3
得られた残渣をTHF(100mL)およびDMPU(68mL)に溶解し、1MのTBSCl/THF(35mL、2.1当量)を加えた。反応系に不活性な窒素(N2)ガスを加え、次いで反応系を-78℃に冷却し、1.5MのLiHMDS/THF(23mL)を滴下して加えた。反応を-78℃で30分間エージングし、次いで約1時間かけてゆっくりと系の温度が上昇するに従って、-10℃まで加温した。固体NH4F(2.4g)、次いで水(20mL)を添加して反応をクエンチした。次いで水を固体NH4Fの全てが溶解するまで絶えず加え、均一な単一溶液とした(水合計50mL)。トルエン(100mL)、続いてさらに水(100mL)および飽和食塩水(20mL)を加え、水層を回収し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄した。水層を合わせてリン酸でpH=5に調整し、生成物をトルエン:MTBE(1:1、300mL)に抽出し、次いで水:食塩水(2:1、200mL)で洗浄した。揮発性物質を減圧除去し、粗製固体を得た。得られた粗製固体を70℃でトルエン(40mL)に溶解し、次いでヘキサン(40mL)を加えた。反応系を55℃に冷却し、生成物の種晶(50mg)を加え、50℃で4時間撹拌し続けた。サンプルを1時間かけて室温に冷却し、室温でさらに1時間撹拌した。結晶を濾過し、ヘキサン/トルエン(1:1、20mL)で洗浄し、次いでヘキサン(20mL)で洗浄した。1H NMR(DMSO-d6、600MHz): δ 8.46(d, J =5.4Hz, 1H), 7.48(broad s,一部オーバーラップ, 1H), 7.47(d, J =1.92Hz, 1H), 7.39(dd, J =1.92, 5.4Hz, 1H), 5.61(m, 1H), 5.56(m, 1H), 5.17(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.37(s, 9H), 1.00(d, J=6.9Hz, 3H); 13C NMR(DMSO-d6、151MHz): δ 176.7, 163.5, 154.8, 150.3, 143.3, 130.9, 129.0, 122.2, 120.8, 78.2, 57.4, 38.4, 35.5, 28.1, 16.3; HRMS(C17H24O4N2Cl): 理論値 355.1419、デルタ(ppm) -0.43、RDP当量6.5、観測値: m/z 355.1418
得られた残渣をTHF(100mL)およびDMPU(68mL)に溶解し、1MのTBSCl/THF(35mL、2.1当量)を加えた。反応系に不活性な窒素(N2)ガスを加え、次いで反応系を-78℃に冷却し、1.5MのLiHMDS/THF(23mL)を滴下して加えた。反応を-78℃で30分間エージングし、次いで約1時間かけてゆっくりと系の温度が上昇するに従って、-10℃まで加温した。固体NH4F(2.4g)、次いで水(20mL)を添加して反応をクエンチした。次いで水を固体NH4Fの全てが溶解するまで絶えず加え、均一な単一溶液とした(水合計50mL)。トルエン(100mL)、続いてさらに水(100mL)および飽和食塩水(20mL)を加え、水層を回収し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄した。水層を合わせてリン酸でpH=5に調整し、生成物をトルエン:MTBE(1:1、300mL)に抽出し、次いで水:食塩水(2:1、200mL)で洗浄した。揮発性物質を減圧除去し、粗製固体を得た。得られた粗製固体を70℃でトルエン(40mL)に溶解し、次いでヘキサン(40mL)を加えた。反応系を55℃に冷却し、生成物の種晶(50mg)を加え、50℃で4時間撹拌し続けた。サンプルを1時間かけて室温に冷却し、室温でさらに1時間撹拌した。結晶を濾過し、ヘキサン/トルエン(1:1、20mL)で洗浄し、次いでヘキサン(20mL)で洗浄した。1H NMR(DMSO-d6、600MHz): δ 8.46(d, J =5.4Hz, 1H), 7.48(broad s,一部オーバーラップ, 1H), 7.47(d, J =1.92Hz, 1H), 7.39(dd, J =1.92, 5.4Hz, 1H), 5.61(m, 1H), 5.56(m, 1H), 5.17(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.37(s, 9H), 1.00(d, J=6.9Hz, 3H); 13C NMR(DMSO-d6、151MHz): δ 176.7, 163.5, 154.8, 150.3, 143.3, 130.9, 129.0, 122.2, 120.8, 78.2, 57.4, 38.4, 35.5, 28.1, 16.3; HRMS(C17H24O4N2Cl): 理論値 355.1419、デルタ(ppm) -0.43、RDP当量6.5、観測値: m/z 355.1418
【0159】
実施例17: tert-ブチル((5R,9S)-21-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4-オキソ-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-9-イル)カルバメート(化合物26)の合成
(2R,6S,E)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサ-4-エン酸(化合物22)(226.1mg)を含むバイアル(40mL)中、クラブトリー触媒(12.7mg)およびDCM(4.5mL)を加え、約2.25mLの上記溶液について撹拌しながら約10回窒素で置換し、続いて10回H2で置換した。水素雰囲気下で40psiの圧力をかけ、混合物を500rpmで2日間振り混ぜた。得られたスラリーを濾過し、(2R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサン酸(化合物23)の湿潤ケーキをさらにn-ヘプタンで洗浄した。
バイアル(4mL)中、アリルパラジウム(II)クロリド(ダイマー)(3.5mg)、X-Phos(10.2mg)および2-MeTHF(2.8mL)を加え、30分後、溶液を得た。バイアル(8mL)に、(2R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサン酸(化合物23)(67.2mg)、1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(化合物12)(41.4mg)およびピバル酸カリウム(114.8mg)を加えた。このバイアルにPd/Xphos溶液(1.34mL)を加え、80℃で加熱撹拌した。この時点の反応物質は白色スラリーであり、17時間後、橙褐色のスラリーを20℃に冷却した。ピバル酸カリウム(54.9mg)を加え、反応物質を再び80℃で23時間加熱し、20℃に冷却後、0.1mLのアリルパラジウム(II)クロリド(ダイマー)(3.5mg)溶液、X-Phos(10.2mg)および2-MeTHF(0.2mL)を加えた。再度80℃で18時間加熱後、反応は完了したとみなし、褐色スラリーを20℃に冷却した。有機層を20重量%K3PO4で洗浄し、層を分離した。有機層を20重量%K3PO4で再度抽出し、層を分離した。水層を合わせて2-MeTHF、活性炭(DARCO)を加え、pHが4になるまで20重量%クエン酸水溶液を加えた。2層の反応物質をフィルターで濾過し、層を分離した。上層の有機層をNaCl水溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。油状残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2; グラジエント: 20～100%、アセトン/ヘキサン)で精製し、(2R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-(1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサン酸(化合物24)を単離した。LC/MSにより、M+1の質量(484.15)が示された。
(2R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-(1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサン酸(化合物24)(43.7mg)を次いで2-MeTHF(0.43mL)に溶解し、2-MeTHF(0.43mL)添加後、Pd/C(5.1mg)を加えた。反応物について25psiのH2圧で水素化を行い、18時間振り混ぜた。反応物質を次いで濾過し、固体をDCMで洗浄し、濾液を次いで濃縮乾固した。
得られた(2R,6S)-6-(4-(4-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルヘキサン酸(化合物25)を次いで以下の手順でマクロラクタム化した。
(2R,6S)-6-(4-(4-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルヘキサン酸(100mg)/THF(2.0mL)を、TCFH(0.158g)およびDIPEA(0.135mL)/THF(15mL)の溶液にシリンジで2時間かけて加えた。0.5時間後、この反応混合物を濃縮乾固し、EtOAc(15mL)に再度溶解し、15%NH4Cl水溶液で洗浄した。層分離後、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をISCO(30～90%EtOAc/ヘプタン)で精製し、フラクションの溶媒を蒸発させた後、85mgのtert-ブチル((5R,9S)-21-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4-オキソ-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-9-イル)カルバメート(化合物26)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) 9.32(s, IH), 8.71(d, J=5.0Hz, IH), 7.96(t, J=58Hz, IH), 7.43(s, IH), 7.32(d, J=4.8Hz, IH), 7.22(d, J=7.3Hz, IH), 4.66(d, J=8.3Hz, IH), 2.62(br.s., IH), 1.88(d, J=12.8Hz, IH), 1.77-1.59(m, 2H), 1.42-1.28(m, 9H), 1.15(d, J=18.2Hz, 2H), 0.83(d, J=7.0Hz, 3H); MS(ESI)m/z: 436.3 [M+H]+
(2R,6S,E)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサ-4-エン酸(化合物22)(226.1mg)を含むバイアル(40mL)中、クラブトリー触媒(12.7mg)およびDCM(4.5mL)を加え、約2.25mLの上記溶液について撹拌しながら約10回窒素で置換し、続いて10回H2で置換した。水素雰囲気下で40psiの圧力をかけ、混合物を500rpmで2日間振り混ぜた。得られたスラリーを濾過し、(2R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサン酸(化合物23)の湿潤ケーキをさらにn-ヘプタンで洗浄した。
バイアル(4mL)中、アリルパラジウム(II)クロリド(ダイマー)(3.5mg)、X-Phos(10.2mg)および2-MeTHF(2.8mL)を加え、30分後、溶液を得た。バイアル(8mL)に、(2R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサン酸(化合物23)(67.2mg)、1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(化合物12)(41.4mg)およびピバル酸カリウム(114.8mg)を加えた。このバイアルにPd/Xphos溶液(1.34mL)を加え、80℃で加熱撹拌した。この時点の反応物質は白色スラリーであり、17時間後、橙褐色のスラリーを20℃に冷却した。ピバル酸カリウム(54.9mg)を加え、反応物質を再び80℃で23時間加熱し、20℃に冷却後、0.1mLのアリルパラジウム(II)クロリド(ダイマー)(3.5mg)溶液、X-Phos(10.2mg)および2-MeTHF(0.2mL)を加えた。再度80℃で18時間加熱後、反応は完了したとみなし、褐色スラリーを20℃に冷却した。有機層を20重量%K3PO4で洗浄し、層を分離した。有機層を20重量%K3PO4で再度抽出し、層を分離した。水層を合わせて2-MeTHF、活性炭(DARCO)を加え、pHが4になるまで20重量%クエン酸水溶液を加えた。2層の反応物質をフィルターで濾過し、層を分離した。上層の有機層をNaCl水溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。油状残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2; グラジエント: 20～100%、アセトン/ヘキサン)で精製し、(2R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-(1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサン酸(化合物24)を単離した。LC/MSにより、M+1の質量(484.15)が示された。
(2R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-(1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサン酸(化合物24)(43.7mg)を次いで2-MeTHF(0.43mL)に溶解し、2-MeTHF(0.43mL)添加後、Pd/C(5.1mg)を加えた。反応物について25psiのH2圧で水素化を行い、18時間振り混ぜた。反応物質を次いで濾過し、固体をDCMで洗浄し、濾液を次いで濃縮乾固した。
得られた(2R,6S)-6-(4-(4-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルヘキサン酸(化合物25)を次いで以下の手順でマクロラクタム化した。
(2R,6S)-6-(4-(4-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルヘキサン酸(100mg)/THF(2.0mL)を、TCFH(0.158g)およびDIPEA(0.135mL)/THF(15mL)の溶液にシリンジで2時間かけて加えた。0.5時間後、この反応混合物を濃縮乾固し、EtOAc(15mL)に再度溶解し、15%NH4Cl水溶液で洗浄した。層分離後、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をISCO(30～90%EtOAc/ヘプタン)で精製し、フラクションの溶媒を蒸発させた後、85mgのtert-ブチル((5R,9S)-21-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4-オキソ-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-9-イル)カルバメート(化合物26)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) 9.32(s, IH), 8.71(d, J=5.0Hz, IH), 7.96(t, J=58Hz, IH), 7.43(s, IH), 7.32(d, J=4.8Hz, IH), 7.22(d, J=7.3Hz, IH), 4.66(d, J=8.3Hz, IH), 2.62(br.s., IH), 1.88(d, J=12.8Hz, IH), 1.77-1.59(m, 2H), 1.42-1.28(m, 9H), 1.15(d, J=18.2Hz, 2H), 0.83(d, J=7.0Hz, 3H); MS(ESI)m/z: 436.3 [M+H]+
【0160】
実施例18: (5R,9S)-9-アミノ-21-(ジフルオロメチル)-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オン(化合物C)の合成
綺麗な反応容器に、MeOH(24.2kg)、tert-ブチル((5R,9S)-21-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4-オキソ-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-9-イル)カルバメート(化合物26)(3kg)およびIPA/HCl(6N、6.2L)を加え、少なくとも2時間、あるいは反応が完了したとみなされるまで、45～55℃で加熱した。反応物質を次いで450mmHg以下で9Lになるまで55℃で濃縮し、次いでMeOH(48.2kg)を加え、反応物質を9Lになるまで濃縮し、もう一度これを繰り返した。Dowex monoshereのMonosphere 550A(OH)はKFが<3.0重量%になるまで乾燥メタノールで3回(各48kg)洗浄した。(5R,9S)-9-アミノ-21-(ジフルオロメチル)-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オンのメタノール溶液に、メタノール(4L)および乾燥したDowexレジンを次いで加え、pH>8.5になるまで撹拌した。反応物質をセライト濾過し、反応容器およびセライトをそれぞれメタノール(6.0Lおよび50.70kg)で洗浄した。
上記溶液を15Lになるまで濃縮した。ここでACN(47.3kg)を加え、反応物質を30Lに濃縮することを3回以上繰り返した。反応溶液のKFが<0.5重量%を示した時点で、温度は20℃に下がっていた。1時間エージング後、得られたスラリーを濾過し、湿潤ケーキをACN(9L)で洗浄した。化合物が乾燥したとみなされるまで湿潤ケーキを少なくとも6時間80℃で乾燥した。(5R,9S)-9-アミノ-21-(ジフルオロメチル)-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オン(化合物C)を得た(収率76.3%、1.57kg)。
綺麗な反応容器に、MeOH(24.2kg)、tert-ブチル((5R,9S)-21-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4-オキソ-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-9-イル)カルバメート(化合物26)(3kg)およびIPA/HCl(6N、6.2L)を加え、少なくとも2時間、あるいは反応が完了したとみなされるまで、45～55℃で加熱した。反応物質を次いで450mmHg以下で9Lになるまで55℃で濃縮し、次いでMeOH(48.2kg)を加え、反応物質を9Lになるまで濃縮し、もう一度これを繰り返した。Dowex monoshereのMonosphere 550A(OH)はKFが<3.0重量%になるまで乾燥メタノールで3回(各48kg)洗浄した。(5R,9S)-9-アミノ-21-(ジフルオロメチル)-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オンのメタノール溶液に、メタノール(4L)および乾燥したDowexレジンを次いで加え、pH>8.5になるまで撹拌した。反応物質をセライト濾過し、反応容器およびセライトをそれぞれメタノール(6.0Lおよび50.70kg)で洗浄した。
上記溶液を15Lになるまで濃縮した。ここでACN(47.3kg)を加え、反応物質を30Lに濃縮することを3回以上繰り返した。反応溶液のKFが<0.5重量%を示した時点で、温度は20℃に下がっていた。1時間エージング後、得られたスラリーを濾過し、湿潤ケーキをACN(9L)で洗浄した。化合物が乾燥したとみなされるまで湿潤ケーキを少なくとも6時間80℃で乾燥した。(5R,9S)-9-アミノ-21-(ジフルオロメチル)-5-メチル-21H-3-アザ-1(4,2)-ピリジナ-2(5,4)-ピラゾーラシクロノナファン-4-オン(化合物C)を得た(収率76.3%、1.57kg)。
【0161】
【化75】
【0162】
実施例19: (R)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチルペンタン酸ベンジル(化合物28) の合成
THF(3.75mL)、ZnCl2(0.5M、THF溶液、1mL)をフラスコに加え、溶液を0℃に冷却した。5分かけて[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]マグネシウムクロリド(4.80mmol、8.0mL)および(2R)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)プロパン酸ベンジル(3.20mmol、1.00g)を加え、溶液を次いで0℃で12時間以上撹拌した。これを飽和NH4Cl水溶液(5V)で次いで希釈し、MTBE(10V)で抽出し、残渣になるまで有機層を濃縮し、ISCO(1%～40%EtOAc/ヘキサン)で精製し、(2R)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-ペンタン酸ベンジル(化合物28)(39%収率、0.351g、0.351g)を油状物として得た。1H NMR: 1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.42-7.32(m, 5H), 5.14(s, 2H), 4.87-4.80(m, 1H), 4.00-3.82(m, 4H), 2.57-2.48(m, 1H), 1.81-1.70(m, 1H), 1.70-1.62(m, 2H), 1.55-1.40(m, 3H), 1.20(d, J=7.0Hz, 3H); 13C NMR: 13C NMR(126MHz、CDCl3) δ 176.5, 136.2, 128.5, 128.1, 128.0, 104.3, 66.0, 64.8, 39.5, 33.7, 33.6, 21.7, 17.0; HRMS: ESIポジティブHRMS [M+H]+ C16H23O4; 理論値: 279.1591[M+H]; 観測値: 279.1588[M+H]
THF(3.75mL)、ZnCl2(0.5M、THF溶液、1mL)をフラスコに加え、溶液を0℃に冷却した。5分かけて[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]マグネシウムクロリド(4.80mmol、8.0mL)および(2R)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)プロパン酸ベンジル(3.20mmol、1.00g)を加え、溶液を次いで0℃で12時間以上撹拌した。これを飽和NH4Cl水溶液(5V)で次いで希釈し、MTBE(10V)で抽出し、残渣になるまで有機層を濃縮し、ISCO(1%～40%EtOAc/ヘキサン)で精製し、(2R)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-ペンタン酸ベンジル(化合物28)(39%収率、0.351g、0.351g)を油状物として得た。1H NMR: 1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.42-7.32(m, 5H), 5.14(s, 2H), 4.87-4.80(m, 1H), 4.00-3.82(m, 4H), 2.57-2.48(m, 1H), 1.81-1.70(m, 1H), 1.70-1.62(m, 2H), 1.55-1.40(m, 3H), 1.20(d, J=7.0Hz, 3H); 13C NMR: 13C NMR(126MHz、CDCl3) δ 176.5, 136.2, 128.5, 128.1, 128.0, 104.3, 66.0, 64.8, 39.5, 33.7, 33.6, 21.7, 17.0; HRMS: ESIポジティブHRMS [M+H]+ C16H23O4; 理論値: 279.1591[M+H]; 観測値: 279.1588[M+H]
【0163】
実施例20: (R)-6-(ベンジルオキシ)-5-メチル-6-オキソヘキサン酸(化合物29)の合成
丸底フラスコ中、(R)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチルペンタン酸ベンジル(化合物28)(10g、36mmol)をTHF(100mL)に溶解し、水(100mL)およびオキソン(22.3g)を加えた。この混合物を室温で48時間撹拌し、ヘプタン(50mL)を加え、水層を分離し、有機層を水(50mL)、次いで食塩水(50mL)で洗浄した。ロータリーエバポレーターを用いて有機層を残渣になるまで濃縮した。得られた残渣についてクロマトグラフィー(シリカ; 100%DCM～20%アセトン/DCM)を行い、(R)-6-(ベンジルオキシ)-5-メチル-6-オキソヘキサン酸(化合物29)を油状物として得た(8.8g、97%収率)。1H NMR(DMSO-d6、600MHz): δ 7.31-7.39(m, 5H), 5.10(s, 2H), 2.49(m, 1H), 2.19(t, J=7.1Hz, 2H), 1.60(m, 1H), 1.48(m, 2H), 1.41(m, 1H), 1.09(d, J=7.1Hz, 3H); 13C NMR(DMSO-d6、151MHz): δ 175.5, 174.3, 136.4, 128.5, 128.0, 127.8, 65.4, 38.6, 33.5, 32.7, 22.2, 16.8; HRMSデータ: C14H19O4[M+H]+ 理論値: 251.1278、観測値: 251.1286
丸底フラスコ中、(R)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチルペンタン酸ベンジル(化合物28)(10g、36mmol)をTHF(100mL)に溶解し、水(100mL)およびオキソン(22.3g)を加えた。この混合物を室温で48時間撹拌し、ヘプタン(50mL)を加え、水層を分離し、有機層を水(50mL)、次いで食塩水(50mL)で洗浄した。ロータリーエバポレーターを用いて有機層を残渣になるまで濃縮した。得られた残渣についてクロマトグラフィー(シリカ; 100%DCM～20%アセトン/DCM)を行い、(R)-6-(ベンジルオキシ)-5-メチル-6-オキソヘキサン酸(化合物29)を油状物として得た(8.8g、97%収率)。1H NMR(DMSO-d6、600MHz): δ 7.31-7.39(m, 5H), 5.10(s, 2H), 2.49(m, 1H), 2.19(t, J=7.1Hz, 2H), 1.60(m, 1H), 1.48(m, 2H), 1.41(m, 1H), 1.09(d, J=7.1Hz, 3H); 13C NMR(DMSO-d6、151MHz): δ 175.5, 174.3, 136.4, 128.5, 128.0, 127.8, 65.4, 38.6, 33.5, 32.7, 22.2, 16.8; HRMSデータ: C14H19O4[M+H]+ 理論値: 251.1278、観測値: 251.1286
【表5】
【0164】
実施例21: (R)-6-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸ベンジル(化合物30)の合成
(R)-6-(ベンジルオキシ)-5-メチル-6-オキソヘキサン酸(1g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸(470mg)、トリエチルアミン(1.7mL)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸(930mg)、およびジクロロメタン(10mL)を撹拌子を入れた丸底フラスコに加え、室温で16時間撹拌した。有機層を分液漏斗に移し、水、次いで1N塩酸、次にNaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて残渣になるまで濃縮した。得られた残渣についてクロマトグラフィー(100%DCM～10%MTBE/DCM)を行い、(R)-6-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸ベンジル(化合物30)を得た(57%収率、665mg)。1H NMR(DMSO-d6、600MHz): δ 7.28-7.35(m, 5H), 5.05(s, 2H), 3.57(s, 3H), 3.03(s, 3H), 2.45(m, 1H), 2.30 (bs, 2H), 1.55(m, 1H), 1.44(m, 2H), 1.37(m, 1H), 1.05 (d, J=7.1Hz, 3H); 13C NMR(DMSO-d6、151MHz): δ 176.3, 173.8, 136.7, 129.0, 128.5, 128.2, 65.9, 61.4, 39.1, 33.2, 32.1, 31.3, 22.2, 17.2; HRMSデータ: C16H24O4N [M+H]+ 理論値: 294.1700、観測値: 294.1708
(R)-6-(ベンジルオキシ)-5-メチル-6-オキソヘキサン酸(1g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸(470mg)、トリエチルアミン(1.7mL)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸(930mg)、およびジクロロメタン(10mL)を撹拌子を入れた丸底フラスコに加え、室温で16時間撹拌した。有機層を分液漏斗に移し、水、次いで1N塩酸、次にNaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて残渣になるまで濃縮した。得られた残渣についてクロマトグラフィー(100%DCM～10%MTBE/DCM)を行い、(R)-6-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸ベンジル(化合物30)を得た(57%収率、665mg)。1H NMR(DMSO-d6、600MHz): δ 7.28-7.35(m, 5H), 5.05(s, 2H), 3.57(s, 3H), 3.03(s, 3H), 2.45(m, 1H), 2.30 (bs, 2H), 1.55(m, 1H), 1.44(m, 2H), 1.37(m, 1H), 1.05 (d, J=7.1Hz, 3H); 13C NMR(DMSO-d6、151MHz): δ 176.3, 173.8, 136.7, 129.0, 128.5, 128.2, 65.9, 61.4, 39.1, 33.2, 32.1, 31.3, 22.2, 17.2; HRMSデータ: C16H24O4N [M+H]+ 理論値: 294.1700、観測値: 294.1708
【表6】
【0165】
実施例22: (R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸ベンジル(化合物31)の合成
窒素の不活性雰囲気下、2-ブロモ-4-クロロピリジン(240mg)およびTHF(3mL)を撹拌子を入れた丸底フラスコに加え、ターボグリニャール/THF(1.3M、870μL)を室温でフラスコに加え、室温で1時間撹拌した。これを次いで-78℃に冷却し、THF(1mL)に溶解した(R)-6-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸ベンジル(300mg)をシリンジで加えた。10分後、フラスコを冷浴から外し、室温に加温後、NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて残渣になるまで濃縮した。得られた残渣についてクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン(1:9))を行い、(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸ベンジル(化合物31)を無色油状物(170mg、48%収率)として得た。1H NMR(DMSO-d6、600MHz): δ 8.68(broad d, J=5.4Hz, 1H), 7.92(m, 1H), 7.79(m, 1H), 7.29-7.36(m, 5H), 5.09(s, 2H), 3.13(t, J=7.4Hz, 2H), 2.52(m, 1H), 1.62(m, 3H), 1.46(m, 1H), 1.10 (d, J=7.1Hz, 3H); 13C NMR(DMSO-d6、151MHz): δ 199.8, 175.4, 154.1, 150.7, 144.3, 136.3, 128.4, 127.9, 127.7, 127.4, 121.2, 65.3, 38.6, 36.9, 32.7, 20.9, 16.7
窒素の不活性雰囲気下、2-ブロモ-4-クロロピリジン(240mg)およびTHF(3mL)を撹拌子を入れた丸底フラスコに加え、ターボグリニャール/THF(1.3M、870μL)を室温でフラスコに加え、室温で1時間撹拌した。これを次いで-78℃に冷却し、THF(1mL)に溶解した(R)-6-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸ベンジル(300mg)をシリンジで加えた。10分後、フラスコを冷浴から外し、室温に加温後、NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて残渣になるまで濃縮した。得られた残渣についてクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン(1:9))を行い、(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸ベンジル(化合物31)を無色油状物(170mg、48%収率)として得た。1H NMR(DMSO-d6、600MHz): δ 8.68(broad d, J=5.4Hz, 1H), 7.92(m, 1H), 7.79(m, 1H), 7.29-7.36(m, 5H), 5.09(s, 2H), 3.13(t, J=7.4Hz, 2H), 2.52(m, 1H), 1.62(m, 3H), 1.46(m, 1H), 1.10 (d, J=7.1Hz, 3H); 13C NMR(DMSO-d6、151MHz): δ 199.8, 175.4, 154.1, 150.7, 144.3, 136.3, 128.4, 127.9, 127.7, 127.4, 121.2, 65.3, 38.6, 36.9, 32.7, 20.9, 16.7
【表7】
【0166】
実施例23: (R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-6,6-ジメトキシ-2-メチルヘキサン酸(化合物11)の合成
(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸ベンジル(30mg)をMeOH(300μL)に溶解し、TMSCl(20μL)およびTMOF(100μL)を加え、室温で12時間保持した。ロータリーエバポレーターを用いて残渣が得られるまで反応物を濃縮し、NaOH水溶液(1N、1mL)およびMeOH(1mL)を得られた残渣に加え、室温で1時間保持した。反応物を分液漏斗に移し、水層をヘキサンで洗浄した。水層を次いで1N塩酸でpHが3になるまで酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて残渣になるまで濃縮し、生成物を単離した(収率77%、22mg)。NMRは確認済みの生成物と一致し、eeはキラルHPLCにより94%と示された。
(R)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-オキソヘキサン酸ベンジル(30mg)をMeOH(300μL)に溶解し、TMSCl(20μL)およびTMOF(100μL)を加え、室温で12時間保持した。ロータリーエバポレーターを用いて残渣が得られるまで反応物を濃縮し、NaOH水溶液(1N、1mL)およびMeOH(1mL)を得られた残渣に加え、室温で1時間保持した。反応物を分液漏斗に移し、水層をヘキサンで洗浄した。水層を次いで1N塩酸でpHが3になるまで酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて残渣になるまで濃縮し、生成物を単離した(収率77%、22mg)。NMRは確認済みの生成物と一致し、eeはキラルHPLCにより94%と示された。
【0167】
【化76】
【0168】
実施例24: (2R)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-ペンタン酸(化合物36)の合成
塩化リチウム(2.1g、51mmol)をフラスコに加え、真空下(～25mmHg)に置き、ヒートガンで加熱(100℃以上、30分以上)し、わずかに存在する水を除去した。フラスコを20℃に冷却し、THF(22mL)、続いてジイソプロピルアミン(5.9g、58mmol)を加えた。この溶液を-20℃に冷却し、n-BuLi[2.5M、ヘキサン溶液](23mL)を1時間以上かけて加えた。温度を-10℃以下に維持するため、N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチル]-N-メチル-プロパンアミド(化合物34)(25mmol、5.6g)/THF(11mL)の溶液を滴下して加え、次いで-20℃に冷却し、1時間以上保持した。これを次いで0℃に加温し、3時間以上保持した。この溶液を次いで20℃に加熱し、45分以上保持した。溶液を次いで0℃に再度冷却し、2-(3-ブロモプロピル)-1,3-ジオキソラン(50.61mmol、10.39g)を滴下して加えた。溶液を次いで10時間以上かけて20℃に加温し、飽和NH4Cl水溶液(5V)、続いて水(5V)を加えて反応をクエンチした。MTBE(10V)を加え、水層を分離し、除去した。有機層を食塩水(5V)で洗浄し、次いで残渣になるまで濃縮した。得られた残渣をt-BuOH(78mL)およびBu4NOH(40重量%水溶液、82mL、125mmol)および水(233mmol)に溶解し、2層の混合物を24時間以上加熱還流した。この溶液を20℃に冷却し、MTBE(5V)を加え、水層を分離し、有機層を除去した。H3PO4を用いて水層をpH 5.0に酸性化し、pHが5.0になると、水層をMTBE(5V、3回)で抽出した。有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗製(2R)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-ペンタン酸(化合物36)(96%収率、4.52g)を油状物として得た。1H NMR(500MHz、CHCl3-d)δ 4.87(t, J=4.7Hz, 1H), 4.03-3.80(m, 4H), 2.58-2.41(m, 1H), 1.81-1.64(m, 4H), 1.56-1.40(m, 4H), 1.19-1.19(m, 1H), 1.20(d, J=7.0Hz, 3H); 13C NMR(126MHz、CDCl3)δ 182.3, 104.3, 64.8, 39.3, 33.7, 33.3, 21.6, 16.8; HRMS: ESIポジティブHRMS [M-18+H]+ C9H15O3 [M-18+H] 理論値: 171.1016; 観測値: 171.1014
塩化リチウム(2.1g、51mmol)をフラスコに加え、真空下(～25mmHg)に置き、ヒートガンで加熱(100℃以上、30分以上)し、わずかに存在する水を除去した。フラスコを20℃に冷却し、THF(22mL)、続いてジイソプロピルアミン(5.9g、58mmol)を加えた。この溶液を-20℃に冷却し、n-BuLi[2.5M、ヘキサン溶液](23mL)を1時間以上かけて加えた。温度を-10℃以下に維持するため、N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチル]-N-メチル-プロパンアミド(化合物34)(25mmol、5.6g)/THF(11mL)の溶液を滴下して加え、次いで-20℃に冷却し、1時間以上保持した。これを次いで0℃に加温し、3時間以上保持した。この溶液を次いで20℃に加熱し、45分以上保持した。溶液を次いで0℃に再度冷却し、2-(3-ブロモプロピル)-1,3-ジオキソラン(50.61mmol、10.39g)を滴下して加えた。溶液を次いで10時間以上かけて20℃に加温し、飽和NH4Cl水溶液(5V)、続いて水(5V)を加えて反応をクエンチした。MTBE(10V)を加え、水層を分離し、除去した。有機層を食塩水(5V)で洗浄し、次いで残渣になるまで濃縮した。得られた残渣をt-BuOH(78mL)およびBu4NOH(40重量%水溶液、82mL、125mmol)および水(233mmol)に溶解し、2層の混合物を24時間以上加熱還流した。この溶液を20℃に冷却し、MTBE(5V)を加え、水層を分離し、有機層を除去した。H3PO4を用いて水層をpH 5.0に酸性化し、pHが5.0になると、水層をMTBE(5V、3回)で抽出した。有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗製(2R)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-ペンタン酸(化合物36)(96%収率、4.52g)を油状物として得た。1H NMR(500MHz、CHCl3-d)δ 4.87(t, J=4.7Hz, 1H), 4.03-3.80(m, 4H), 2.58-2.41(m, 1H), 1.81-1.64(m, 4H), 1.56-1.40(m, 4H), 1.19-1.19(m, 1H), 1.20(d, J=7.0Hz, 3H); 13C NMR(126MHz、CDCl3)δ 182.3, 104.3, 64.8, 39.3, 33.7, 33.3, 21.6, 16.8; HRMS: ESIポジティブHRMS [M-18+H]+ C9H15O3 [M-18+H] 理論値: 171.1016; 観測値: 171.1014
【0169】
実施例25: (2R)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-ペンタン酸ベンジル(化合物37)の合成
フラスコに、(2R)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-ペンタン酸(106.3mmol、20.00g)、ジクロロメタン(6631mmol、563.2g、425.0mL)、ベンジルアルコール(127.5mmol、13.79g、13.20mL)、4-ジメチルアミノピリジン(10.63mmol、1.298g)を加えた。この溶液を0℃に冷却し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩(117.9mmol、22.61g)を加え、0℃で2時間撹拌した。次いで20℃に加温し、終夜保持した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(5V)、水(5V)、および食塩水(5v)で洗浄し、有機層を濃縮し、ISCO[0%～40%EtOAc]で精製し、(2R)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-ペンタン酸ベンジル(化合物37)(90.0%収率、4.10g、4.10g)を透明油状物として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d)δ 7.42-7.32(m, 5H), 5.14(s, 2H), 4.87-4.80(m, 1H), 4.00-3.82(m, 4H), 2.57-2.48(m, 1H), 1.81-1.70(m, 1H), 1.70-1.62(m, 2H), 1.55-1.40(m, 3H), 1.20(d, J=7.0Hz, 3H); 13C NMR(126MHz、CDCl3)δ 176.5, 136.2, 128.5, 128.1, 128.0, 104.3, 66.0, 64.8, 39.5, 33.7, 33.6, 21.7, 17.0; HRMS: ESIポジティブHRMS[M+H]+ C16H23O4 理論値: 279.1591[M+H]、279.1588[M+H]
フラスコに、(2R)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-ペンタン酸(106.3mmol、20.00g)、ジクロロメタン(6631mmol、563.2g、425.0mL)、ベンジルアルコール(127.5mmol、13.79g、13.20mL)、4-ジメチルアミノピリジン(10.63mmol、1.298g)を加えた。この溶液を0℃に冷却し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩(117.9mmol、22.61g)を加え、0℃で2時間撹拌した。次いで20℃に加温し、終夜保持した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(5V)、水(5V)、および食塩水(5v)で洗浄し、有機層を濃縮し、ISCO[0%～40%EtOAc]で精製し、(2R)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-ペンタン酸ベンジル(化合物37)(90.0%収率、4.10g、4.10g)を透明油状物として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d)δ 7.42-7.32(m, 5H), 5.14(s, 2H), 4.87-4.80(m, 1H), 4.00-3.82(m, 4H), 2.57-2.48(m, 1H), 1.81-1.70(m, 1H), 1.70-1.62(m, 2H), 1.55-1.40(m, 3H), 1.20(d, J=7.0Hz, 3H); 13C NMR(126MHz、CDCl3)δ 176.5, 136.2, 128.5, 128.1, 128.0, 104.3, 66.0, 64.8, 39.5, 33.7, 33.6, 21.7, 17.0; HRMS: ESIポジティブHRMS[M+H]+ C16H23O4 理論値: 279.1591[M+H]、279.1588[M+H]
【0170】
実施例26: (R,E)-6-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-2-メチルヘキサン酸ベンジル(化合物38)の合成
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.12-7.97(m, 1H), 7.41-7.31(m, 6H), 5.16-5.10(m, 2H), 2.57-2.47(m, 3H), 1.84-1.71(m, 1H), 1.71-1.60(m, 2H), 1.58-1.46(m, 1H), 1.19(s, 12H); 13C NMR(126MHz、CDCl3)δ 176.1, 169.0, 136.1, 128.6, 128.2, 66.1, 56.50, 39.3, 35.9, 33.2, 23.0, 22.3, 17.0; HRMS: ESIポジティブHRMS [M+H]+ C18H28O3NS 理論値: 338.1784[M+H]、観測値: 338.1784[M+H]
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.12-7.97(m, 1H), 7.41-7.31(m, 6H), 5.16-5.10(m, 2H), 2.57-2.47(m, 3H), 1.84-1.71(m, 1H), 1.71-1.60(m, 2H), 1.58-1.46(m, 1H), 1.19(s, 12H); 13C NMR(126MHz、CDCl3)δ 176.1, 169.0, 136.1, 128.6, 128.2, 66.1, 56.50, 39.3, 35.9, 33.2, 23.0, 22.3, 17.0; HRMS: ESIポジティブHRMS [M+H]+ C18H28O3NS 理論値: 338.1784[M+H]、観測値: 338.1784[M+H]
【0171】
実施例27: (2R,6S)-6-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサンン酸ベンジル(化合物39)の合成
窒素の不活性雰囲気下、2-ブロモ-4-クロロピリジン(350mg)およびTHF(2.5mL)を撹拌子を入れた丸底フラスコに加え、1.3Mターボグリニャール/THF(1.4mL)を室温で加えた。反応系を室温で30分間撹拌し、次いで-78℃に冷却し、THF(2mL)に溶解した(R,E)-6-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-2-メチルヘキサンン酸ベンジル(500mg)をシリンジで加えた。1時間かけて反応系を室温に加温し、NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧除去し、濃縮された残渣を得た。得られた残渣についてクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン(1/1)～100%EtOAc)を行い、(2R,6S)-6-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサンン酸ベンジル(化合物39)を無色油状物として得た(530mg、79%収率)。1H NMR(DMSO-d6、600MHz): δ 8.46(d, J=5.4Hz, 1H), 7.56(d, J=1.8Hz, 1H), 7.40(dd, J=1.8, 5.4Hz, 1H), 7.31-7.38(m, 5H), 5.54(d, J=6.8Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 4.28(m, 2H), 2.45(m, 1H), 1.82(m, 2H), 1.58(m, 1H), 1.38(m, 2H), 1.07(s, 9H), 1.05 (d, J=7.1Hz, 3H); 13C NMR(DMSO-d6、151MHz): δ 175.5, 164.9, 150.1, 143.2, 136.3, 128.4, 127.9, 127.7, 122.3, 121.4, 65.3, 61.2, 55.3, 38.5, 36.1, 32.8, 23.0, 22.5, 16.7
窒素の不活性雰囲気下、2-ブロモ-4-クロロピリジン(350mg)およびTHF(2.5mL)を撹拌子を入れた丸底フラスコに加え、1.3Mターボグリニャール/THF(1.4mL)を室温で加えた。反応系を室温で30分間撹拌し、次いで-78℃に冷却し、THF(2mL)に溶解した(R,E)-6-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-2-メチルヘキサンン酸ベンジル(500mg)をシリンジで加えた。1時間かけて反応系を室温に加温し、NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧除去し、濃縮された残渣を得た。得られた残渣についてクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン(1/1)～100%EtOAc)を行い、(2R,6S)-6-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサンン酸ベンジル(化合物39)を無色油状物として得た(530mg、79%収率)。1H NMR(DMSO-d6、600MHz): δ 8.46(d, J=5.4Hz, 1H), 7.56(d, J=1.8Hz, 1H), 7.40(dd, J=1.8, 5.4Hz, 1H), 7.31-7.38(m, 5H), 5.54(d, J=6.8Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 4.28(m, 2H), 2.45(m, 1H), 1.82(m, 2H), 1.58(m, 1H), 1.38(m, 2H), 1.07(s, 9H), 1.05 (d, J=7.1Hz, 3H); 13C NMR(DMSO-d6、151MHz): δ 175.5, 164.9, 150.1, 143.2, 136.3, 128.4, 127.9, 127.7, 122.3, 121.4, 65.3, 61.2, 55.3, 38.5, 36.1, 32.8, 23.0, 22.5, 16.7
【表8】
【0172】
実施例28: (2R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサン酸(化合物40)の合成
【0173】
ステップ1
丸底フラスコ中、(2R,6S)-6-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサンン酸ベンジル(300mg)をMeOH(4mL)に溶解し、NaOH水溶液(2N、1mL)を加えた。出発物質が消費されるまで反応系を室温で撹拌し、水で希釈し、ヘキサンで洗浄し、ベンジルアルコールを除去した。この混合物をクエン酸でpH 3になるまで酸性化し、生成物をMTBEに抽出した。ロータリーエバポレーターを用いて有機層を残渣になるまで濃縮した。
丸底フラスコ中、(2R,6S)-6-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサンン酸ベンジル(300mg)をMeOH(4mL)に溶解し、NaOH水溶液(2N、1mL)を加えた。出発物質が消費されるまで反応系を室温で撹拌し、水で希釈し、ヘキサンで洗浄し、ベンジルアルコールを除去した。この混合物をクエン酸でpH 3になるまで酸性化し、生成物をMTBEに抽出した。ロータリーエバポレーターを用いて有機層を残渣になるまで濃縮した。
【0174】
ステップ2
丸底フラスコ中、得られた残渣をMeOH(2.5mL)に溶解し、TMSCl(250μL、3当量)を加えた。出発物質が消費された後、揮発性物質を真空除去した。
丸底フラスコ中、得られた残渣をMeOH(2.5mL)に溶解し、TMSCl(250μL、3当量)を加えた。出発物質が消費された後、揮発性物質を真空除去した。
【0175】
ステップ3
得られた残渣をTHF(2.5mL)に溶解し、Boc2O(220mg、1.5当量)およびトリエチルアミン(280μL、3当量)を加えた。中間体が消費された後、反応系をNaOH(1N、10mL)およびヘキサン(10mL)で希釈し、有機層を水層から分離し、水層を飽和クエン酸水溶液でpH 3に酸性化すると、白色固体が沈殿した。白色固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、次いで空気気流下で終夜乾燥した。(2R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサン酸を得た(収率86%、203mg)。(予め測定した(2R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサン酸の特性と一致していた。)
得られた残渣をTHF(2.5mL)に溶解し、Boc2O(220mg、1.5当量)およびトリエチルアミン(280μL、3当量)を加えた。中間体が消費された後、反応系をNaOH(1N、10mL)およびヘキサン(10mL)で希釈し、有機層を水層から分離し、水層を飽和クエン酸水溶液でpH 3に酸性化すると、白色固体が沈殿した。白色固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、次いで空気気流下で終夜乾燥した。(2R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサン酸を得た(収率86%、203mg)。(予め測定した(2R,6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルヘキサン酸の特性と一致していた。)
【0176】
【化77】
赤い圧力開放キャップを付けたバイアル(4mL)中、(Z)-3-アミノ-3-[5-クロロ-2-(4-クロロトリアゾール-1-イル)フェニル]プロパ-2-エンアミド(化合物32)(50mg、0.15262mmol、91重量%、1.0当量)の重量を測定した。このバイアルに、ギ酸エチル(0.25mL、3.1mmol、100重量%、20当量)、続いてナトリウムエトキシド(21重量%)/エタノール(0.15mL、0.40mmol、21重量%、2.6当量)を加え、55℃で2時間加熱した。続いてHCl(1mol/L)/脱イオン水(0.23mL、0.23mmol、1mol/L、1.5)、2-メチルテトラヒドロフラン(0.5mL、5mmol、100重量%、30)の二層の溶液を加え、降り混ぜて層を分離した。有機層を食塩水(0.5mL)で洗浄し、層を分離し、続いてさらにNa2SO4で有機層を乾燥し、約5Vになるまで濃縮し、ヘプタン(10V)を加え、濾過し、乾燥した(収率80%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 12.64(br s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.06(d, J=1.0Hz, 1H), 7.88(d, J=2.3Hz, 1H), 7.85-7.71(m, 2H), 6.34(d, J=1.0Hz, 1H)
【0177】
実施例30: 化合物(I)のアセトン溶媒和物の結晶のXRPDデータ
【表9】
【0178】
手順: 粉末X線構造解析(XRPD)をX'PertPRO MRD(PANalytical(Philips)社)の回折計で行った。当該機器は高出力ファインフォーカス(LFF)X線管球が取り付けられており、化合物は試料ホルダー(16mm)に充填した。
【表10】
【0179】
実施例31: 化合物(I)のアセトン溶媒和物の結晶の赤外線データ
【表11】
【0180】
手順: マイクロ全反射測定法(microATR)により、サンプルを適切なmicroATRのアクセサリーおよび以下の測定条件を用いて分析した。
【表12】
【0181】
本明細書に記載の実施例および実施態様は説明のためにのみ記載され、一部の実施態様において、様々な修飾または変更が本開示および添付の特許請求の範囲内に含まれる。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】