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▶ ラノック セラピューティクス （ハンジョウ） カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-26
(54)【発明の名称】標的化されたタンパク質分解のための方法及び組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20231019BHJP
C07D 495/14 20060101ALI20231019BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231019BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20231019BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20231019BHJP
C07D 249/12 20060101ALI20231019BHJP
C07D 401/10 20060101ALI20231019BHJP
A61K 31/5513 20060101ALI20231019BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20231019BHJP
C07D 413/12 20060101ALI20231019BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20231019BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20231019BHJP
C07D 211/46 20060101ALI20231019BHJP
C07D 209/44 20060101ALI20231019BHJP
C07D 403/10 20060101ALI20231019BHJP
C07D 231/56 20060101ALI20231019BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20231019BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20231019BHJP
C07D 451/04 20060101ALI20231019BHJP
C07D 417/12 20060101ALI20231019BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 151
C07D495/14 CSP
A61P35/00
A61K31/551
C07D401/12
C07D249/12 510
C07D401/10
A61K31/5513
C07D401/14
C07D413/12
C07D471/04 117N
A61K31/519
C07D211/46
C07D209/44
C07D403/10
C07D471/04 106C
C07D231/56 A
C07D417/14
C07D519/00 301
C07D451/04
C07D417/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023522795
(86)(22)【出願日】2021-10-14
(85)【翻訳文提出日】2023-06-09
(86)【国際出願番号】 CN2021123935
(87)【国際公開番号】W WO2022078470
(87)【国際公開日】2022-04-21
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/120945
(32)【優先日】2020-10-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521444158
【氏名又は名称】ラノック セラピューティクス （ハンジョウ） カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100196243
【弁理士】
【氏名又は名称】運 敬太
(72)【発明者】
【氏名】イーン，ウェイウェン
(72)【発明者】
【氏名】フォーリー，ケビン・ポール
(72)【発明者】
【氏名】イエ，ローン
(72)【発明者】
【氏名】ワーン，ミーンカイ
(72)【発明者】
【氏名】イーン，チェンハオ
(72)【発明者】
【氏名】イン，ウエイ
(72)【発明者】
【氏名】ジャーン，リンジー
【テーマコード（参考）】
4C050
4C063
4C065
4C071
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050AA07
4C050BB08
4C050CC11
4C050DD10
4C050EE04
4C050FF01
4C050GG04
4C050HH04
4C063AA01
4C063AA03
4C063BB01
4C063BB06
4C063BB09
4C063CC22
4C063CC41
4C063CC51
4C063CC62
4C063CC67
4C063DD04
4C063DD10
4C063DD12
4C063DD34
4C063DD62
4C063EE05
4C065AA04
4C065AA05
4C065BB05
4C065BB10
4C065CC01
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH01
4C065HH09
4C065JJ01
4C065JJ08
4C065KK01
4C065KK02
4C065LL01
4C065LL07
4C065PP03
4C065PP08
4C065PP09
4C065PP12
4C065PP13
4C065PP15
4C071AA01
4C071BB02
4C071CC04
4C071CC21
4C071EE13
4C071FF02
4C071GG01
4C071GG02
4C071GG06
4C071JJ01
4C071JJ04
4C071JJ05
4C071JJ06
4C071JJ08
4C071LL01
4C072MM08
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB09
4C086CB11
4C086CB26
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
(57)【要約】
式：Ｈ－Ｌ－Ｔの化合物及びその薬学的に許容される塩、並びにその組成物が提供され、これらは、がん及び関連する状態を治療するのに有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式の化合物、Ｈ－Ｌ－Ｔ
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｈが、ＨＳＰ９０、ＫＲＡＳ、又はＥＲＫ５結合剤であり、
Ｌが、リンカーであり、
Ｔが、標的タンパク質結合剤である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｈが、【化1】
Ｑ及びＵが、それぞれ独立して、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれが、Ｒ２から選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ独立して、水素、ハロ、－ＣＮ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
Ｒ１５が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｗが、Ｒ２から選択される１～３個の基で任意に置換された５又は６員ヘテロアリールであり、
Ｖが、Ｒ３から選択される１～３個の基で任意に置換されたフェニル又は５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ２が、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、ＣＮ、－Ｃ１－４アルキルＯＲａ、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＯＲ、－ＮＲａＲｂ、－Ｏ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－４アルキルＮＲａＲｂ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ（Ｃ１－４アルキル）ＯＲａ、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－４アルキル）、－ＮＲａ（Ｃ１－４アルキル）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｏ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂ、フェニル又は５～７員ヘテロアリールであり、前記フェニル及び５～７員ヘテロアリールが、それぞれ、Ｒ４から選択される１～３個の基で任意に、かつ独立して置換されており、
Ｒａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素及び（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され、前記（Ｃ１－Ｃ４）アルキルが、１つ以上のハロ若しくは３～７員ヘテロシクリル、又は両方で任意に置換されており、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、ハロ、－ＮＲａＲｂ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｈが、【化2】
【請求項4】
Ｈが、【化3】
Ｚが、Ｎ又はＣＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｚが、ＣＨである、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
各Ｒ３が、独立して、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、又はハロである、請求項２～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｈが、【化4】
【請求項8】
Ｈが、【化5】
【請求項9】
Ｈが、【化6】
【請求項10】
Ｈが、【化7】
【請求項11】
Ｒ１が、ハロ、又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、請求項２～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
Ｒ１が、クロロ、イソプロピル、メチル、プロピル、又はエチルである、請求項２～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
Ｒ１が、イソプロピル又はエチルである、請求項２～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
Ｒ２が、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂである、請求項２～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
Ｒａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素及び（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され、前記（Ｃ１－Ｃ４）アルキルが、１～３個のハロ又は６員ヘテロシクリルで任意に置換されている、請求項２～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
Ｒ２が、ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨメチルシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ピペリジニルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３又はＯＨである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項18】
Ｒ２が、ＯＨである、請求項２～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項19】
Ｌが、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－＊、－Ｈｅｔ１－、－Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－Ｘ１－＊、＊－Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ３－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－Ｘ１－ＮＲｃ－Ｘ２－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍＯ－、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊－Ｘ１（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＮＲｃ－、＊－（ＣＨ２）ｍＮＲｃ－、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、＊Ｘ１ＮＲｃ－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－＊、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ３－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－Ｘ１－ＮＲｃ－Ｘ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－Ｈｅｔ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｐ－＊、＊Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－Ｈｅｔ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－＊、＊Ｏ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－＊、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－＊、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－、＊Ｏ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－、＊－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｐ－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－（ＣＨ）ＣＨ３－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ３－Ｘ３－＊、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－＊、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－＊、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－＊、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｘ２－＊、＊－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｈｅｔ３－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－Ｘ２－Ｈｅｔ３－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ３－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－Ｘ２－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｈｅｔ３－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ３－Ｘ２－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ３－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ３－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｐｈｅ－Ｘ１－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、＊－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２、＊－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ、又は＊－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊Ｃ（Ｏ）Ｏ－ ＊－Ｘ１－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－、－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－＊、＊Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ１、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－ＮＲｄ－、＊ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－、及び＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２から選択され、
＊が、Ｈへの結合点を示す。
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及びＨｅｔ３が、それぞれ独立して、フェニル、４～６員ヘテロシクリル、５～７員ヘテロアリール、又は４～６員シクロアルキルであり、それらのそれぞれが、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換されており、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）又は（ＣＨ２）ｒであり、
Ｒｃ及びＲｄが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、及びｒが、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される整数である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項20】
Ｌが、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、＊－（ＣＨ２）ｍＮＲｃ－、－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＮＲｃ－、＊－Ｘ１－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－＊、－Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－Ｘ１－＊、＊－Ｘ１－ＮＲｃ－Ｘ２－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ３－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ３－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－Ｘ１（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＮＲｃ－、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊、＊－Ｘ１－ＮＲｃ－Ｘ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－＊、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ、＊Ｏ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－＊、＊Ｏ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－、＊Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－Ｈｅｔ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－、＊Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－Ｈｅｔ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｈｅｔ１－、－Ｏ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－＊、＊Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ１、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－ＮＲｄ－、＊ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－、及び＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項21】
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２が、それぞれ独立して、フェニル又は４～６員ヘテロシクリルである、請求項１９若しくは２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項22】
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２が、それぞれ独立して、ピペリジニル、フェニル、アゼチジニル、ピペラジニル、又はピロリジニルである、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項23】
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒが、それぞれ独立して、０、１、２、及び３から選択される整数である、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項24】
Ｌが、【化8-1】
【化8-2】
【化8-3】
【請求項25】
前記標的タンパク質結合剤が、ＢＥＴの結合剤である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項26】
前記標的タンパク質結合剤が、式：【化9】
式中、
Ｘが、Ｃ（Ｏ）又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキレンであり、Ｑ１が、窒素含有ヘテロアリール又はヘテロシクリル環であり、それらのそれぞれが、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｒ５が、－Ｃ（Ｏ）Ｙ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｙであり、
Ｙが、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｎ［（Ｃ１－Ｃ６）アルキル］２、ＮＨＮＨ２、又はＮＨＯＨであり、前記（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルが、単独で、又はハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルにおいて列挙されているように、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１－Ｃ６）アルキル］２で任意に置換されており、
Ｒ６が、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、オキソ、シアノ、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１－Ｃ６）アルキル］２であり、前記（Ｃ１－Ｃ６）アルキルが、ヘテロアリールで任意に置換されており、
Ｒ７が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
ｊが、１又は２であり、
Ｑ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、又は（Ｃ１－Ｃ３）アルキレンであり、
Ｒ８が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それらのそれぞれが、Ｒ９から選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｒ９が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、オキソ、シアノ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｃ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルシクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｄ、－ＳＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＳＯＮ（Ｒｄ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、又はＣＮであり、各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテオアリール（ｈｅｔｅｏａｒｙｌ）が、単独で、及び－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルシクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリールと関連して、Ｒｅから選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｒｅが、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｄ）２、－ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｃ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｃ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＯＲｄ、－ＳＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＳＯＮ（Ｒｄ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される。
Ｒ１０、Ｒ１６、及びＲ１９が、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｃ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルシクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｄ、－ＳＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＳＯＮ（Ｒｄ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、及びＣＮから選択され、各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテオアリール（ｈｅｔｅｏａｒｙｌ）が、単独で、及び－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルシクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリールと関連して、Ｒｅから選択される１～３つの基で任意に置換されており、
Ｗ及びＤが、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ２０であり、
Ｍが、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１１であり、
Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ２０が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ１２が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｃ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリールであり、各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテオアリール（ｈｅｔｅｏａｒｙｌ）が、単独で、及び－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリールと関連して、Ｒｅから選択される１～３個の基で任意に置換されており、
ｋ及びｖが、それぞれ独立して、０、１、２、又は３である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項27】
前記標的タンパク質結合剤が、式：【化10】
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項28】
前記標的タンパク質結合剤が、式：【化11】
又はその薬学的に許容される塩である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項29】
ｋが、０である、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項30】
ｖが、０である、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項31】
Ｒ１１が、水素である、請求項２６～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項32】
Ｒ１７が、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである、請求項２６～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項33】
Ｒ１７が、メチルである、請求項２６～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項34】
Ｒ１２が、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項35】
Ｒ１２が、エチルである、請求項２６～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項36】
Ｒ１８が、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル又はＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである、請求項２６～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項37】
Ｒ１８が、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである、請求項２６～３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項38】
前記標的タンパク質結合剤が、式：【化12】
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項39】
Ｒ５が、－Ｃ（Ｏ）Ｙである、請求項２６若しくは３８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項40】
Ｙが、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、又はＮＨ２である、請求項２６、３８、及び３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項41】
Ｙが、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＣＨ３、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項２６、３８～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項42】
Ｙが、Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２である、請求項２６、３８～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項43】
Ｒ６が、シアノ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである、請求項２６、３８～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項44】
Ｒ６が、ＣＨ２ＣＮである、請求項２６、３８～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項45】
ｊが、０である、請求項２６、３８～４４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項46】
Ｑ２が、結合である、請求項２６、３８～４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項47】
Ｒ８が、Ｒ９から選択される、１～３個の基で任意に置換されるアリールである、請求項２６、３８～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項48】
Ｒ８が、Ｒ９から選択される、１～３個の基で任意に置換されるナフチルである、請求項２６、３８～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項49】
Ｒ９が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びＯＨから選択される、請求項２６、３８～４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項50】
Ｒ９が、クロロ及びＯＨから選択される、請求項２６、３８～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項51】
前記化合物が、以下の構造式：【化13-1】
【化13-2】
【化13-3】
【化13-4】
【化13-5】
【化13-6】
【化13-7】
【化13-8】
【化13-9】
【化13-10】
【化13-11】
【化13-12】
【請求項52】
請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項53】
治療有効量の請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５２に記載の組成物を対象に投与することを含む、がんを治療する方法。
【請求項54】
以下の式の化合物、Ｈ－Ｌ
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｈが、先行請求項に定義されるようなＨＳＰ９０、ＫＲＡＳ、又はＭＡＰＫ７結合剤であり、
Ｌが、先行請求項に定義されるようなリンカーである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項55】
以下の式の化合物、Ｈ－Ｌ－Ｐ
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｈが、先行請求項に定義されるようなＨＳＰ９０、ＫＲＡＳ、又はＭＡＰＫ７結合剤であり、
Ｌが、先行請求項に定義されるようなリンカーであり、
Ｐが、保護基である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
タンパク質恒常性（Ｐｒｏｔｅｉｎ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）、又はタンパク質恒常性（ｐｒｏｔｅｏｓｔａｓｉｓ）は、タンパク質の合成、折り畳み、輸送、及び分解を調節する細胞の能力を指す。特に、適切に調節されたタンパク質分解は、細胞の増殖、分化、及び死を含む細胞の正常な機能に必要であり、がん及び他の疾患においてしばしば調節不全である（Ｖａｎ Ｄｉｅ，Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，３０：１２４－１３７）。
【0002】
ユビキチン－プロテアソームシステム（ＵＰＳ）は、タンパク質の廃棄及び代謝リサイクルを媒介する細胞における主要な経路の１つである（Ｙｕ ａｎｄ Ｍａｔｏｕｓｃｈｅｋ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｐｈｙｓ，２０１７，４６：１４９－１７３、Ｎａｖｏｎ ａｎｄ Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００９，２８４：３３７１３－３３７１８）。ユビキチンは、遍在的に発現する７６アミノ酸残基のタンパク質である。ＵＰＳによるタンパク質分解に関して、ユビキチン化のプロセスは、ユビキチンが基質タンパク質におけるリジンアミノ酸残基に結合される場合に生じ、これは、一連の酵素ステップを含む。第１に、ユビキチンがＥ１ユビキチン活性化酵素に転移する。第２に、活性化されたユビキチンは、Ｅ１からＥ２ユビキチン結合酵素に転移する。そして第３に、数百の異なるＥ３ユビキチンリガーゼ酵素のうちの１つが、ユビキチンを基質タンパク質におけるリジン残基に結合させる。この酵素プロセスを繰り返すと、基質タンパク質がポリユビキチン鎖でタグ付けされる。そのようなユビキチンタグ付きタンパク質は、その後、タンパク質を分解する大きなマルチサブユニット複合体であるプロテアソームに送達され得る。いくつかの細胞シャペロンタンパク質及びシャペロン複合体がタンパク質をＵＰＳに向ける能力は、Ｅ３ユビキチンリガーゼとの直接相互作用によって促進される（Ａｍｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２０１４，１８４３：１８２－１９６、Ｔａｉｐａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０：９８７－１００１）。タンパク質分解に加えて、タンパク質のユビキチン化は、細胞内局在、活性、タンパク質－タンパク質相互作用などの他のプロセスも調節することができる。
【0003】
化学的に誘導された、標的化されたタンパク質分解（ＴＰＤ）は、小分子薬剤開発の新しい様式として浮上している。小分子を使用して、標的タンパク質と様々な細胞タンパク質分解経路の構成成分との相互作用を促進し、それによって、疾患を治療する方法として、標的化されたタンパク質の分解を誘導することができる。
【0004】
特に、タンパク質分解を標的とするキメラ（ＰＲＯＴＡＣ）は、ＵＰＳを取り入れることによって特定のタンパク質のタンパク質分解を意図的に誘導するそのような小分子の例である（Ｂｕｒｓｌｅｍ ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃｅｌｌ，２０２０，１８１：１０２－１１４、Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ Ｔｅｃｈｎｏｌ，２０１９，３１：１５－２７）。ＰＲＯＴＡＣ分子は、標的タンパク質及びＥ３ユビキチンリガーゼに同時に結合し、標的タンパク質、ＰＲＯＴＡＣ分子、及びＥ３リガーゼタンパク質の間の細胞内に三重複合体を作成する二機能性小分子である。標的タンパク質及びＥ３リガーゼの誘導接近は、標的タンパク質のユビキチン化、及びそれに続くプロテアソームによる標的タンパク質の分解を引き起こす。複数のタンパク質に無差別に結合する標的タンパク質結合剤を組み込むＰＲＯＴＡＣは、複数のタンパク質を分解することができるが、場合によっては、個々の標的とＥ３リガーゼとの間のタンパク質－タンパク質相互作用は、例えば所与の標的タンパク質とＥ３リガーゼ対との間の電荷反発及び立体衝突により、いくつかの三重複合体の形成を阻害することによって、分解の観察される潜在性及び選択性が増減し得る（Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ Ｔｅｃｈｎｏｌ，２０１９，３１：１５－２７、Ｂｏｎｄｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１８，２５：７８－８７、Ｇａｄｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１７，１３：５１４－５２１、Ｚｅｎｇｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１５，１０：１７７０－１７７７）。
【0005】
分子接着剤（Ｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２０１８，２８：２５８５－２５９２）、ＡＵＴＡＣ、ＡＴＴＥＣ、及びＬＹＴＡＣ（Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ，２０２０，４１：４６４－４７４）などの、ＴＰＤを化学的に誘導するための他の方法も記載されている。例えば、ＡＵＴＡＣ技術は、誘導接近の同様の原理に従うが、オートファジーを介した分解のためのタンパク質を標的とする（Ｄａｉｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２０１９，７６：７９７－８１０）。
【0006】
総合的に、ＴＰＤ技術は、従来の生化学的阻害剤と比較して、いくつかの利点を有する（Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ Ｔｅｃｈｎｏｌ，２０１９，３１：１５－２７；Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ，２０２０，４１：４６４－４７４）。例えば、従来の阻害剤とは異なり、ＴＰＤ剤は、準化学量論的に作用し、典型的には標的タンパク質の複数の分子の連続分解を媒介することができ、多くの場合、それらが組み込む単離された標的結合部分、及び他の生化学的阻害剤よりも高い潜在性をもたらす。また、ＴＰＤ剤による標的タンパク質機能の阻害は、主に、生化学的阻害のみではなく分解によるものであるため、標的タンパク質の機能の回復は、典型的には、生化学的阻害剤で観察されるよりも遅い。ＴＰＤ剤はまた、生化学的阻害剤よりも改善された標的選択性を有し得る。最後に、ＴＰＤ剤は、標的の生化学的活性に影響しないが依然としてその分解を可能にする結合ポケットと相互作用することによって、生化学的阻害に服従しないタンパク質を標的とすることができる。
【0007】
ただし、いくつかの欠点は、現在のＴＰＤ技術に関連している。これらには、標的タンパク質が疾患プロセスに関与している組織及び器官だけでなく、多くの組織及び器官における標的タンパク質の無差別な分解が含まれ、これは、治療の望ましくない副作用をもたらすと予想される。また、これらの技術に対する耐性は、Ｅ３リガーゼなどのＵＰＳの構成成分における変異又は代替物によって発生する可能性があり（Ｏｔｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１９，１４：２２１５－２２２３、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２０１９，１８：１３０２－１３１１）、治療効果の喪失をもたらす。したがって、ＴＰＤのための改善された／代替の方法及び組成物の必要性が存在する。がん及び他の疾患に関与するタンパク質の分解を媒介する改善された／代替のＴＰＤ剤を開発することも望ましい。
【発明の概要】
【0008】
本明細書では、以下の３つの構成成分を含む化合物が提供される。１）標的タンパク質に結合することができる化学部分、２）シャペロンタンパク質、又はシャペロン複合体の構成成分に結合することができる化学部分、及び３）他の２つの他の部分に結合する化学部分（リンカー）。
【0009】
また、そのような化合物を形成するための前駆体も提供され、当該前駆体は、１）シャペロンタンパク質、又はシャペロン複合体の構成成分（例えば、ＨＳＰ９０）に結合することができる化学部分、及び２）化学部分（リンカー）から構成される。
【発明を実施するための形態】
【0010】
１． 化合物の一般的な説明
本明細書では、式Ｈ－Ｌ－Ｔを有する化合物であって、式中、Ｈが、標的タンパク質に結合することができる化学部分である、化合物と、２）シャペロンタンパク質、又はシャペロン複合体の構成成分（例えば、ＨＳＰ９０、ＫＲＡＳ、ＭＡＰＫ７）に結合することができる化学部分と、３）他の２つの他の部分に結合する化学部分（リンカー）と、を含む化合物が提供される。
本明細書では、式Ｈ－Ｌ－Ｔを有する化合物であって、式中、Ｈが、標的タンパク質に結合することができる化学部分である、化合物と、２）シャペロンタンパク質、又はシャペロン複合体の構成成分（例えば、ＨＳＰ９０、ＫＲＡＳ、ＭＡＰＫ７）に結合することができる化学部分と、３）他の２つの他の部分に結合する化学部分（リンカー）と、を含む化合物が提供される。
【0011】
２．定義
本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的目的語のうちの１つ又は１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指す。本明細書で「含む」という用語と併せて使用される場合の「ａ」又は「ａｎ」という単語の使用は、「１つ」を意味し得るが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」及び「１つ又は１つより多い」の意味とも一致する。
本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的目的語のうちの１つ又は１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指す。本明細書で「含む」という用語と併せて使用される場合の「ａ」又は「ａｎ」という単語の使用は、「１つ」を意味し得るが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」及び「１つ又は１つより多い」の意味とも一致する。
【0012】
本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」は、概して、測定の性質又は精度を考慮して、測定された量についての許容可能な程度の誤差を意味する。例示的な誤差の程度は、所与の値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。「実質的に」という用語は、５０％超、好ましくは８０％超、最も好ましくは９０％又は９５％超を意味する。
【0013】
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、所与の実施形態において存在し、まだ不特定要素の包含に対して開かれている組成物、方法、及びそれらのそれぞれの構成成分に関して使用される。
【0014】
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という用語は、所与の実施形態に必要な要素を指す。この用語は、本開示のその実施形態の基本的及び新規又は機能的な特徴に実質的に影響を及ぼさない追加の要素の存在を許容する。
【0015】
「からなる」という用語は、実施形態の説明において列挙されてないいずれの要素も除いた、本明細書に記載される組成物、方法、及びそれらそれぞれの構成成分を指す。
【0016】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、１～１０個の炭素原子、例えば、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルを有する飽和直鎖又は分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル及びｎ－デシルを含み、一方、飽和分岐アルキルは、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、２－メチル－４－エチルペンチル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２－メチル－４－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、３，３－ジエチルヘキシルなどを含む。
【0017】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、特に明記しない限り、２～１０個の炭素原子（例えば、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル）を有し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する飽和直鎖又は分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分岐（Ｃ２－Ｃ１０）アルケニルとしては、ビニル、アリル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブチレニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－メチル－１－ブテニル、２－メチル－２－ブテニル、２，３－ジメチル－２－ブテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、１－ヘプテニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、１－オクテニル、２－オクテニル、３－オクテニル、１－ノネニル、２－ノネニル、３－ノネニル、１－デセニル、２－デセニル、３－デセニルなどが挙げられる。
【0018】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、他に特定されない限り、２～１０個の炭素原子（例えば、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル又は（Ｃ２－Ｃ４）アルキニル）を有し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する飽和直鎖又は分岐非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分岐アルキニルには、アセチレニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－メチル－１－ブチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、５－ヘキシニル、１－ヘプチニル、２－ヘプチニル、６－ヘプチニル、１－オクチニル、２－オクチニル、７－オクチニル、１－ノニニル、２－ノニニル、８－ノニニル、１－デシニル、２－デシニル、９－デシニルなどが挙げられる。
【0019】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、例えば、３～１０個の炭素原子（例えば、４～６個の炭素原子）を有する飽和した単環式アルキルラジカルを意味する。代表的なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデカニルが挙げられる。
【0020】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上（全てを含む）の水素ラジカルがハロ基によって置き換えられているアルキル基であり、それぞれのハロ基が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉから選択される。代表的なハロアルキルとしては、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２－ジクロロエチル、４－ヨードブチル、２－フルオロペンチルなどが挙げられる。
【0021】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に結合しているアルキル基である。
【0022】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に結合しているハロアルキル基である。
【0023】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、２つの結合点を有するアルキル基を指す。直鎖アルキレン基が好ましい。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレンエチレン、ｎ－プロピレン、イソプロピレンなどが挙げられる。アルキレン基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。
【0024】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、サイズ及び原子価が許す限り、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される最大５つのヘテロ原子を含む飽和環又は不飽和非芳香族環のいずれかである単環式複素環式環系を意味する。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合し得る。代表的な複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニルなどを含む。
【0025】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、定義されたサイズが許す限り、炭素原子環員、並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子環員を含む単環式又は多環式ヘテロ芳香族環を意味する。代表的なヘテロアリール基は、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ベンゾチエニルなどを含む。ヘテロ芳香族環又はヘテロアリール環の別の基への結合点は、炭素原子又はヘテロ芳香族環若しくはヘテロアリール環のヘテロ原子のいずれかであり得る。
【0026】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【0027】
「オキソ」という用語は、基＝Ｏを意味する。
【0028】
ヘテロシクリル又はヘテロアリール基が窒素原子を含む場合、原子価が許す限り、それは置換され得るか、又は非置換であり得る。
【0029】
交換可能に使用される「リンカー」又は「テザー」という用語は、他の２つの部分（例えば、第１の結合部分及び第２の結合部分）を結合する化学部分を指す。リンカーは、第１の結合部分及び第２の結合部分を共有結合で結合し得る。一態様において、リンカーはインビボで切断不可能である。一態様において、リンカーは、１つ以上の環式環系を含む。別の態様において、リンカーは、任意に１つ以上の化学基によって置換及び／又は中断されたアルキル鎖を含む。一態様において、リンカーは、最適な治療活性を達成するための最適な空間的及び化学的特性を含む。一態様において、リンカーは、第１の結合部分及び第２の結合部分がそれらのそれぞれの標的（例えば、ＨＳＰ９０、及びＫＲＡＳ又はＭＡＰＫ７などの分解のために標的とされるタンパク質）に結合する能力を妨害しない。一態様において、リンカーは、第１の結合部分及び第２の結合部分がそれらのそれぞれの標的（例えば、ＨＳＰ９０、及びＫＲＡＳ又はＭＡＰＫ７などの分解のために標的とされるタンパク質）に結合する能力を変更する。
【0030】
「ＭＡＰＫ７」という用語は、細胞外シグナル制御キナーゼ５又はＥＲＫ５遺伝子としても知られる、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ７遺伝子のタンパク質産物を指す。
【0031】
「ＫＲＡＳ」という用語は、集合的に、個別に、又は様々な組み合わせで、野生型又は変異型ＫＲＡＳがん原遺伝子、ＧＴＰアーゼ遺伝子のタンパク質産物を指す。
【0032】
「ＨＳＰ７０」という用語は、集合的に、個別に、又は様々な組み合わせで、熱ショックタンパク質ファミリーＡ（７０ｋＤａ）遺伝子ファミリーのメンバーのタンパク質産物を指し、ＨＳＰＡ１Ａ（ＨＳＰ７０－１）、ＨＳＰＡ１Ｂ（ＨＳＰ７０－２）、ＨＳＰＡ１Ｌ（ＨＳＰ７０－ＨＯＭ）、及びＨＳＰＡ８（ＨＳＣ７０）が含まれるが、これらに限定されない。
【0033】
「ＨＳＰ９０」という用語は、集合的に、個別に、又は様々な組み合わせで、熱ショックタンパク質９０（９０ｋＤａ）遺伝子ファミリーのメンバーのタンパク質産物を指し、ＨＳＰ９０ＡＡ１（ＨＳＰ９０－アルファ又はＨＳＰ９０α）、ＨＳＰ９０ＡＢ１（ＨＳＰ９０－ベータ又はＨＳＰ９０β）、ＨＳＰ９０Ｂ１（ＧＲＰ９４）、及びＴＲＡＰ１が含まれるが、これらに限定されない。
【0034】
複数の結合点を有し得る化学基を説明することに関連して使用されるとき、ハイフン（－）は、定義されている不定のものへのその基の結合点を示す。例えば、－ＮＲａＲｂ及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲは、これらの基についての結合点がそれぞれ窒素原子及び炭素原子上に生じることを意味する。
【0035】
【化1】
【0036】
本開示の化合物の立体化学が構造によって命名又は描写される場合、命名又は描写された立体異性体は、他の立体異性体の全てと比較して、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％純粋である。他の立体異性体の全てに対する重量パーセントの純粋は、他の立体異性体の重量に対する１つの立体異性体の重量の比率である。例えば、単一エナンチオマーが構造によって命名又は描写される場合、描写又は命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％光学的に純粋である。重量での光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量とその光学異性体の重量との合計に対するエナンチオマーの重量の比である。
【0037】
医薬における使用に関して、開示された化合物の薬学的に許容される塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩の形態には、薬学的に許容される酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩が含まれる。本明細書に記載の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、及び硫酸など）の塩、及び有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸など）の塩が挙げられる。カルボン酸などの酸性基を有する本教示の化合物は、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成し得る。好適な薬学的に許容される塩基性塩としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム及びカリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム及びカルシウム塩など）が挙げられる。四級アンモニウム基を有する化合物はまた、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、過塩素酸塩などの対イオンを含む。そのような塩の他の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。
【0038】
「薬学的に許容される担体」という用語は、担体ともに配合される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性担体、アジュバント、又はビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルとしては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及びウール脂肪が挙げられる。
【0039】
本明細書で提供される任意の組成物又は方法は、本明細書で提供される他の組成物及び方法のうちのいずれかの１つ以上と組み合わせ得る。
【0040】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、獣医対象を含む、ヒト及び非ヒト動物を指す。「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物、並びに非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、及び爬虫類などの非哺乳動物を含む。好ましい実施形態において、対象はヒトであり、患者と称される場合がある。
【0041】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、好ましくは、検出可能であろうと検出不可能であろうと、疾患又は状態の１つ以上の徴候又は症状の軽減又は改善、疾患程度の減少、疾患の状態の安定性（すなわち、悪化しない）、病態の改善又は緩和、進行速度又は進行時間の減少、及び寛解（部分的にであっても全体であっても）を含むが、これらに限定されない有益な又は所望の臨床結果を得るための行為を指す。「治療」はまた、治療を行わない場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。治療は治癒的である必要はない。
【0042】
「治療有効量」は、対象における疾患を治療するのに十分な量である。治療有効量は、１回以上の投与で投与することができる。一態様において、治療有効量は、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量を指す。
【0043】
「投与する」、「投与すること」又は「投与」という用語は、対象の体全体内に、又は対象中若しくは対象上の特定の領域に、薬学的組成物又は薬剤を送達する任意の方法を含む。本発明の特定の実施形態において、薬剤は、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、鼻腔内、経口、経皮、又は粘膜に投与される。好ましい実施形態において、薬剤は静脈内投与される。別の好ましい実施形態において、薬剤は経口投与される。薬剤の投与は、多くの人が協力して取り組むことによって行われ得る。薬剤の投与は、例えば、対象に投与される薬剤を処方すること、及び／又は、自己送達、例えば、経口送達、皮下送達、中心ラインからの静脈内送達等によって、若しくは訓練を受けた専門家による送達、例えば、静脈内送達、筋肉内送達、腫瘍内送達等のために、直接的に又は別の方法で、特定の薬剤を服用するよう指示を与えることを含む。
【0044】
３．化合物
第１の実施形態において、式Ｈ－Ｌ－Ｔの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ｈが、ＨＳＰ９０、ＫＲＡＳ、又はＥＲＫ５結合剤であり、Ｌが、リンカーであり、Ｔが、標的タンパク質結合剤である。
第１の実施形態において、式Ｈ－Ｌ－Ｔの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ｈが、ＨＳＰ９０、ＫＲＡＳ、又はＥＲＫ５結合剤であり、Ｌが、リンカーであり、Ｔが、標的タンパク質結合剤である。
【0045】
第２の実施形態において、Ｈ－Ｌ－Ｔの化合物におけるＨは、
から選択され、式中、
Ｑ及びＵが、それぞれ独立して、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選択され、それらのそれぞれが、Ｒ２から選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ独立して、水素、ハロ、－ＣＮ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
Ｒ１５が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｗが、Ｒ２から選択される１～３個の基で任意に置換された５又は６員ヘテロアリールであり、
Ｖが、Ｒ３から選択される１～３個の基で任意に置換されたフェニル又は５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ２が、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、ＣＮ、－Ｃ１－４アルキルＯＲａ、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＯＲ、－ＮＲａＲｂ、－Ｏ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－４アルキルＮＲａＲｂ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ（Ｃ１－４アルキル）ＯＲａ、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－４アルキル）、－ＮＲａ（Ｃ１－４アルキル）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｏ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂ、フェニル又は５～７員ヘテロアリールであり、当該フェニル及び５～７員ヘテロアリールが、それぞれ、Ｒ４から選択される１～３個の基で任意に、かつ独立して置換されており、
Ｒａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素及び（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され、当該（Ｃ１－Ｃ４）アルキルが、１つ以上のハロ若しくは３～７員ヘテロシクリル、又はそれらの両方で任意に置換されており、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、ハロ、－ＮＲａＲｂ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔについて上述されている。代替として、第２の実施形態の一部として、Ｈは、
であり、残りの変数は、上述されている。代替として、第２の実施形態の一部として、Ｈは、
から選択され、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、残りの変数は、上述されるとおりである。この第２の実施形態の一態様では、Ｚは、ＣＨである。
【化2】
Ｑ及びＵが、それぞれ独立して、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選択され、それらのそれぞれが、Ｒ２から選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ独立して、水素、ハロ、－ＣＮ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
Ｒ１５が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｗが、Ｒ２から選択される１～３個の基で任意に置換された５又は６員ヘテロアリールであり、
Ｖが、Ｒ３から選択される１～３個の基で任意に置換されたフェニル又は５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ２が、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、ＣＮ、－Ｃ１－４アルキルＯＲａ、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＯＲ、－ＮＲａＲｂ、－Ｏ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－４アルキルＮＲａＲｂ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ（Ｃ１－４アルキル）ＯＲａ、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－４アルキル）、－ＮＲａ（Ｃ１－４アルキル）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｏ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂ、フェニル又は５～７員ヘテロアリールであり、当該フェニル及び５～７員ヘテロアリールが、それぞれ、Ｒ４から選択される１～３個の基で任意に、かつ独立して置換されており、
Ｒａ及びＲｂが、それぞれ独立して、水素及び（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され、当該（Ｃ１－Ｃ４）アルキルが、１つ以上のハロ若しくは３～７員ヘテロシクリル、又はそれらの両方で任意に置換されており、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、ハロ、－ＮＲａＲｂ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔについて上述されている。代替として、第２の実施形態の一部として、Ｈは、
【化3】
【化4】
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、残りの変数は、上述されるとおりである。この第２の実施形態の一態様では、Ｚは、ＣＨである。
【0046】
第３の実施形態において、Ｒ３は、独立して、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又はハロであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２の実施形態について上述されるとおりである。
【0047】
第４の実施形態では、Ｈは、
であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第４の実施形態の一部として、Ｈは、
であり、残りの特色は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第４の実施形態の一部として、Ｈは、
であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第４の実施形態の一部として、Ｈは、
であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２の実施形態について上述されるとおりである。
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【0048】
第５の実施形態において、Ｒ１は、ハロ又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、若しくは第４の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第５の実施形態の一部として、Ｒ１は、クロロ、イソプロピル、メチル、プロピル、又はエチルであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、若しくは第４の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第５の実施形態の一部として、Ｒ１は、イソプロピル又はエチルであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、若しくは第４の実施形態について上述されるとおりである。
【0049】
第６の実施形態において、Ｒ２は、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、若しくは第５の実施形態について上述されるとおりである。
【0050】
第７の実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素及び（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され、当該（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは、１～３個のハロ又は６員ヘテロシクリルで任意に置換されており、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、若しくは第６の実施形態について上述されるとおりである。
【0051】
第８の実施形態において、Ｒ２は、ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨメチルクロロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ピペリジニルであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、若しくは第７の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第８の実施形態の一部として、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３又はＯＨであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、若しくは第７の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第８の実施形態の一部として、Ｒ２は、ＯＨであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、若しくは第７の実施形態について上述されるとおりである。
【0052】
第９の実施形態では、Ｌは、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、－Ｈｅｔ１－、－Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－Ｘ１－、－Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ３－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、－Ｘ１－ＮＲｃ－Ｘ２－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍＯ－、Ｏ－Ｈｅｔ１－、Ｏ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、－Ｘ１（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＮＲｃ－、－（ＣＨ２）ｍＮＲｃ－、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、Ｘ１ＮＲｃ－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ３－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、Ｏ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、－Ｘ１－ＮＲｃ－Ｘ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－Ｈｅｔ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｐ－、Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－Ｈｅｔ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－、Ｏ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－、Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－、Ｏ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｐ－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－（ＣＨ）ＣＨ３－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ３－Ｘ３－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－、Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｘ２－、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｈｅｔ３－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－Ｘ２－Ｈｅｔ３－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ３－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－Ｘ２－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｈｅｔ３－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ３－Ｘ２－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ３－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ３－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｐｈｅ－Ｘ１－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２、－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ
２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ又は－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ －Ｘ１－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－、－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ１、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－ＮＲｄ－、ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－、Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－、及びＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及びＨｅｔ３は、それぞれ独立して、フェニル、４～６員ヘテロシクリル、５～７員ヘテロアリール、又は４～６員シクロアルキルであり、それらのそれぞれが、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換されており、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）又は（ＣＨ２）ｒであり、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、及びｒは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される整数であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、若しくは第８の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第９の実施形態の一部として、Ｌは、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－＊、－Ｈｅｔ１－、－Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－Ｘ１－＊、＊－Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ３－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－Ｘ１－ＮＲｃ－Ｘ２－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍＯ－、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊－Ｘ１（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＮＲｃ－、＊－（ＣＨ２）ｍＮＲｃ－、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、＊Ｘ１ＮＲｃ－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－＊、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ３－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－Ｘ１－ＮＲｃ－Ｘ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－Ｈｅｔ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｐ－＊、＊Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－Ｈｅｔ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－＊、＊Ｏ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－＊、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－＊、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－、＊Ｏ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－、＊－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｐ－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－（ＣＨ）ＣＨ３－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ３－Ｘ３－＊、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－＊、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－＊、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－＊、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｘ２－＊、＊－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｈｅｔ３－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－Ｘ２－Ｈｅｔ３－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ３－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－Ｘ２－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｈｅｔ３－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ３－Ｘ２－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ３－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ３－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｐｈｅ－Ｘ１－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、＊－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２、＊－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、＊－（ＣＨ２ＣＨ
２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ、又は＊－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊Ｃ（Ｏ）Ｏ－ ＊－Ｘ１－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－、－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－＊、＊Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ１、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－ＮＲｄ－、＊ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－、及び＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２から選択され、＊は、Ｈへの結合点を示し、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、又は第８の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第９の実施形態の一部として、Ｌは、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、＊－（ＣＨ２）ｍＮＲｃ－、－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＮＲｃ－、＊－Ｘ１－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－＊、－Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－Ｘ１－＊、＊－Ｘ１－ＮＲｃ－Ｘ２－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ３－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ３－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－Ｘ１（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＮＲｃ－、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊、＊－Ｘ１－ＮＲｃ－Ｘ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－＊、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ、＊Ｏ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－＊、＊Ｏ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－、＊Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－Ｈｅｔ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－、＊Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－Ｈｅｔ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｈｅｔ１－、－Ｏ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－＊、＊Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ１、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－ＮＲｄ－、＊ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－、及び＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２から選択され、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、若しくは第８の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第９の実施形態の一部として、Ｌは、
から選択され、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、若しくは第８の実施形態について上述されるとおりである。
２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ又は－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ －Ｘ１－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－、－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ１、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－ＮＲｄ－、ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－、Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－、及びＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２から選択され、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、及びＨｅｔ３は、それぞれ独立して、フェニル、４～６員ヘテロシクリル、５～７員ヘテロアリール、又は４～６員シクロアルキルであり、それらのそれぞれが、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換されており、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）又は（ＣＨ２）ｒであり、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、又はハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、及びｒは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される整数であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、若しくは第８の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第９の実施形態の一部として、Ｌは、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－＊、－Ｈｅｔ１－、－Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－Ｘ１－＊、＊－Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ３－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－Ｘ１－ＮＲｃ－Ｘ２－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍＯ－、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊－Ｘ１（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＮＲｃ－、＊－（ＣＨ２）ｍＮＲｃ－、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、＊Ｘ１ＮＲｃ－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－＊、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ３－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－Ｘ１－ＮＲｃ－Ｘ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－Ｈｅｔ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｐ－＊、＊Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－Ｈｅｔ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－＊、＊Ｏ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－＊、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－＊、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－、＊Ｏ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－、＊－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｐ－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－（ＣＨ）ＣＨ３－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ３－Ｘ３－＊、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－＊、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ２－Ｈｅｔ２－Ｘ３－＊、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－＊、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｘ２－＊、＊－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｈｅｔ３－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－Ｘ２－Ｈｅｔ３－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ３－Ｘ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－Ｘ２－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｈｅｔ３－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ３－Ｘ２－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ３－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ３－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｐｈｅ－Ｘ１－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、＊－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２、＊－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、＊－（ＣＨ２ＣＨ
２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ、又は＊－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊Ｃ（Ｏ）Ｏ－ ＊－Ｘ１－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－、－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－＊、＊Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ１、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－ＮＲｄ－、＊ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－、及び＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２から選択され、＊は、Ｈへの結合点を示し、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、又は第８の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第９の実施形態の一部として、Ｌは、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、＊－（ＣＨ２）ｍＮＲｃ－、－（ＣＨ２）ｍ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－、＊－Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＮＲｃ－、＊－Ｘ１－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－＊、－Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－Ｘ１－＊、＊－Ｘ１－ＮＲｃ－Ｘ２－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ３－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ３－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－＊、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－Ｘ１（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＮＲｃ－、－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊、＊－Ｘ１－ＮＲｃ－Ｘ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ２－＊、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ、＊Ｏ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－＊、＊Ｏ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－、＊Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－Ｈｅｔ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－、＊Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－Ｈｅｔ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊Ｏ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｈｅｔ１－、－Ｏ－、＊－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－＊、＊Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｄ－、＊ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ１、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－ＮＲｄ－、＊ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ１－Ｈｅｔ２－、＊－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－、＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－、及び＊Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２から選択され、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、若しくは第８の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第９の実施形態の一部として、Ｌは、
【化9-1】
【化9-2】
【化9-3】
【0053】
第１０の実施形態において、第９の実施形態に記載されるＨｅｔ１及びＨｅｔ２は、それぞれ独立して、フェニル又は４～６員ヘテロシクリルである。代替として、第９の実施形態の一部として、第９の実施形態に記載されるＨｅｔ１及びＨｅｔ２は、それぞれ独立して、ピペリジニル、フェニル、アゼチジニル、ピペラジニル、又はピロリジニルである。
【0054】
第１１の実施形態では、第９又は第１０の実施形態に記載されるｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、及びｒは、それぞれ独立して、０、１、２、及び３から選択される整数である。
【0055】
第１２の実施形態において、標的タンパク質結合剤は、ＢＥＴの結合剤であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、若しくは第１１の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第１２の実施形態の一部として、標的タンパク質結合剤は、式：
のものであり、
式中、
Ｘが、Ｃ（Ｏ）又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキレンであり、Ｑ１が、窒素含有ヘテロアリール又はヘテロシクリル環であり、それらのそれぞれが、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｒ５が、－Ｃ（Ｏ）Ｙ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｙであり、
Ｙが、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｎ［（Ｃ１－Ｃ６）アルキル］２、ＮＨＮＨ２、又はＮＨＯＨであり、当該（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルが、単独で、又はハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルにおいて列挙されるように、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１－Ｃ６）アルキル］２で任意に置換されており、
Ｒ６が、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、オキソ、シアノ、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１－Ｃ６）アルキル］２であり、当該（Ｃ１－Ｃ６）アルキルが、ヘテロアリールで任意に置換されており、
Ｒ７が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
ｊが、１又は２であり、
Ｑ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、又は（Ｃ１－Ｃ３）アルキレンであり、
Ｒ８が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それらのそれぞれが、Ｒ９から選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｒ９が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、オキソ、シアノ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｃ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルシクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｄ、－ＳＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＳＯＮ（Ｒｄ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、又はＣＮであり、各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテオアリール（ｈｅｔｅｏａｒｙｌ）が、単独で、及び－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルシクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリールと関連して、Ｒｅから選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｒｅが、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｄ）２、－ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｃ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｃ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＯＲｄ、－ＳＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＳＯＮ（Ｒｄ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される。
Ｒ１６、Ｒ１９、及びＲ１０が、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｃ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルシクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｄ、－ＳＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＳＯＮ（Ｒｄ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、及びＣＮから選択され、各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテオアリール（ｈｅｔｅｏａｒｙｌ）が、単独で、及び－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルシクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリールと関連して、Ｒｅから選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｗ及びＤが、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ２０であり、
Ｍが、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１１であり、
Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ２０が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ１２が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｃ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリールであり、各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテオアリール（ｈｅｔｅｏａｒｙｌ）が、単独で、及び－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリールと関連して、Ｒｅから選択される１～３個の基で任意に置換されており、
ｋ及びｖが、それぞれ独立して、０、１、２、又は３であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、若しくは第１１の実施形態について上述されるとおりである。
【化10】
式中、
Ｘが、Ｃ（Ｏ）又は（Ｃ１－Ｃ４）アルキレンであり、Ｑ１が、窒素含有ヘテロアリール又はヘテロシクリル環であり、それらのそれぞれが、Ｒ６から選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｒ５が、－Ｃ（Ｏ）Ｙ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｙであり、
Ｙが、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｎ［（Ｃ１－Ｃ６）アルキル］２、ＮＨＮＨ２、又はＮＨＯＨであり、当該（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルが、単独で、又はハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルにおいて列挙されるように、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１－Ｃ６）アルキル］２で任意に置換されており、
Ｒ６が、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、オキソ、シアノ、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１－Ｃ６）アルキル］２であり、当該（Ｃ１－Ｃ６）アルキルが、ヘテロアリールで任意に置換されており、
Ｒ７が、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、
ｊが、１又は２であり、
Ｑ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、又は（Ｃ１－Ｃ３）アルキレンであり、
Ｒ８が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、それらのそれぞれが、Ｒ９から選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｒ９が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、オキソ、シアノ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｃ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルシクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｄ、－ＳＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＳＯＮ（Ｒｄ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、又はＣＮであり、各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテオアリール（ｈｅｔｅｏａｒｙｌ）が、単独で、及び－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルシクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリールと関連して、Ｒｅから選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｒｅが、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｄ）２、－ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｃ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｃ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＯＲｄ、－ＳＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＳＯＮ（Ｒｄ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される。
Ｒ１６、Ｒ１９、及びＲ１０が、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｃ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯＲｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯＮ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルシクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｄ、－ＳＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＳＯＮ（Ｒｄ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、及びＣＮから選択され、各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテオアリール（ｈｅｔｅｏａｒｙｌ）が、単独で、及び－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルシクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリールと関連して、Ｒｅから選択される１～３個の基で任意に置換されており、
Ｗ及びＤが、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ２０であり、
Ｍが、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１１であり、
Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ２０が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ１２が、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＲｃ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリールであり、各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテオアリール（ｈｅｔｅｏａｒｙｌ）が、単独で、及び－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアリールと関連して、Ｒｅから選択される１～３個の基で任意に置換されており、
ｋ及びｖが、それぞれ独立して、０、１、２、又は３であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、若しくは第１１の実施形態について上述されるとおりである。
【0056】
第１３の実施形態において、標的タンパク質結合剤は、式：
のもの、
又はその薬学的に許容される塩であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、若しくは第１２の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第１３の実施形態の一部として、標的タンパク質結合剤は、式：
のもの、
又はその薬学的に許容される塩であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、若しくは第１２の実施形態について上述されるとおりである。
【化11】
又はその薬学的に許容される塩であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、若しくは第１２の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第１３の実施形態の一部として、標的タンパク質結合剤は、式：
【化12】
又はその薬学的に許容される塩であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、若しくは第１２の実施形態について上述されるとおりである。
【0057】
第１４の実施形態において、ｋは、０であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、若しくは第１３の実施形態について上述されるとおりである。
【0058】
第１５の実施形態において、ｖは、０であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、若しくは第１４の実施形態について上述されるとおりである。
【0059】
第１６の実施形態において、Ｒ１１は、水素であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、若しくは第１５の実施形態について上述されるとおりである。
【0060】
第１７の実施形態において、Ｒ１７は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、若しくは第１６の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第１７の実施形態の一部として、Ｒ１７は、メチルであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、若しくは第１６の実施形態について上述されるとおりである。
【0061】
第１８の実施形態において、Ｒ１２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、若しくは第１７の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第１８の実施形態の一部として、Ｒ１２は、エチルであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、若しくは第１７の実施形態について上述されるとおりである。
【0062】
第１９の実施形態において、Ｒ１８は、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル又はＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、若しくは第１８の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第１９の実施形態の一部として、Ｒ１８は、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、又は第１８の実施形態について上述されるとおりである。
【0063】
第２０の実施形態において、標的タンパク質結合剤は、式：
のもの、
又はその薬学的に許容される塩であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、若しくは第１２の実施形態について上述されるとおりである。
【化13】
又はその薬学的に許容される塩であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、若しくは第１２の実施形態について上述されるとおりである。
【0064】
第２１の実施形態において、Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）Ｙであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、若しくは第２０の実施形態について上述されるとおりである。
【0065】
第２２の実施形態において、Ｙは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、又はＮＨ２であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第２０、若しくは第２１の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第２２の実施形態の一部として、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＣＨ３、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第２０、若しくは第２１の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第２２の実施形態の一部として、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＣＨＣＨ２であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第２０、若しくは第２１の実施形態について上述されるとおりである。
【0066】
第２３の実施形態において、Ｒ６は、シアノ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第２０、第２１、若しくは第２２の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第２３の実施形態の一部として、Ｒ６は、ＣＨ２ＣＮであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第２０、第２１、若しくは第２２の実施形態について上述されるとおりである。
【0067】
第２４の実施形態において、ｊは、０であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第２０、第２１、第２２、若しくは第２３の実施形態について上述されるとおりである。
【0068】
第２５の実施形態において、Ｑ２は、結合であり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第２０、第２１、第２２、第２３、若しくは第２４の実施形態について上述されるとおりである。
【0069】
第２６の実施形態において、Ｒ８は、Ｒ９から選択される１～３個の基で任意に置換されているアリールであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、若しくは第２５の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第２６の実施形態の一部として、Ｒ８は、Ｒ９から選択される１～３個の基で任意に置換されているナフチルであり、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、若しくは第２５の実施形態について上述されるとおりである。
【0070】
第２７の実施形態において、Ｒ９は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びＯＨから選択され、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、若しくは第２６の実施形態について上述されるとおりである。代替として、第２７の実施形態の一部として、Ｒ９は、クロロ及びＯＨから選択され、残りの変数は、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、若しくは第２６の実施形態について上述されるとおりである。
【0071】
本明細書では、式Ｈ－Ｌの化合物であって、Ｈ及びＬが、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、若しくは第１１の実施形態についての上述されるように定義される、化合物も提供される。
【0072】
本明細書では、式Ｈ－Ｌ－Ｐの化合物であって、Ｈ及びＬが、Ｈ－Ｌ－Ｔ又は第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、若しくは第１１の実施形態についての上述されるように定義され、Ｐが、保護基である、化合物も提供される。
【0073】
特定の化合物は、以下に例示されており、本発明の一部として含まれる。これらの化合物の遊離塩基及び塩形態も含まれる。
【0074】
４．用途、配合、及び投与
本明細書に記載の化合物及び組成物は、概して、抗がん療法として有用である。一態様において、本開示の化合物及び組成物は、化合物の一方の部分が標的タンパク質への結合を担い、他方の部分がＨＳＰ９０、又は他のシャペロンタンパク質、若しくはシャペロン複合体のタンパク質構成成分（例えば、ＨＳＰ７０ファミリーのメンバー）への結合を担う、シャペロン媒介タンパク質分解剤（ＣＨＡＭＰ）として機能する。それらの作用機序は、標的タンパク質を分解し、それによって、がん細胞の成長の阻害、及び／又はがん細胞死若しくは標的タンパク質に依存する他の機能の誘導をもたらし得るプロセスを妨げることを含むが、これらに限定されない。一態様において、本開示の化合物は、標的タンパク質の分解を生じさせる。
本明細書に記載の化合物及び組成物は、概して、抗がん療法として有用である。一態様において、本開示の化合物及び組成物は、化合物の一方の部分が標的タンパク質への結合を担い、他方の部分がＨＳＰ９０、又は他のシャペロンタンパク質、若しくはシャペロン複合体のタンパク質構成成分（例えば、ＨＳＰ７０ファミリーのメンバー）への結合を担う、シャペロン媒介タンパク質分解剤（ＣＨＡＭＰ）として機能する。それらの作用機序は、標的タンパク質を分解し、それによって、がん細胞の成長の阻害、及び／又はがん細胞死若しくは標的タンパク質に依存する他の機能の誘導をもたらし得るプロセスを妨げることを含むが、これらに限定されない。一態様において、本開示の化合物は、標的タンパク質の分解を生じさせる。
【0075】
一態様において、本開示の化合物及び組成物は、様々な異なる結合親和性を有するシャペロン又はシャペロン複合体結合剤を含む。異なる実施形態において、高親和性結合剤、中程度親和性結合剤、又は低親和性結合剤を使用することが望ましい。ＨＳＰ９０のＮ末端ＡＴＰ結合ポケットと相互作用するＨＳＰ９０結合部分は、ＨＳＰ９０活性を阻害し、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質の分解を誘導する可能性があるため（Ｓｃｈｏｐｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２０１７，１８：３４５－３６０）、一部のＣＨＡＭＰ分子は、所望の標的タンパク質の分解を誘導するだけでなく（これは、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質である場合とそうでない場合がある）、同時にＨＳＰ９０クライアントタンパク質の分解を誘導し得る。ＥＧＦＲ及びＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２）は、そのような２つのＨＳＰ９０クライアントタンパク質である（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００１，２７６：３７０２－３７０８）。分解活性のそのような組み合わせは、同じ標的に向けられた他のＴＰＤ技術の生物学的活性よりもＣＨＡＭＰ分子の生物学的活性を増加させる可能性があり、そのようなＨＳＰ９０クライアントタンパク質によって媒介される標的タンパク質の他の分解剤及び阻害剤に対する耐性のメカニズムを回避する可能性がある。
【0076】
一態様において、本開示の化合物及び組成物は、化合物の一方の部分がＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）への結合を担い、他方の部分がＨＳＰ９０、又は他のシャペロンタンパク質、若しくはシャペロン複合体のタンパク質構成成分（例えば、ＨＳＰ７０ファミリーのメンバー）への結合を担う、腫瘍標的ＣＨＡＭＰとして機能する。一態様において、本開示の化合物及び組成物は、正常な細胞、組織、及び臓器と比較して、がん細胞及び腫瘍における長期に及ぶ薬物動態曝露を有する（Ｋａｍａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２５：４０７－４１０、Ｖｉｌｅｎｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２００４，１１：７８７－７９７）。一態様において、本開示の化合物は、標的タンパク質の他の分解物及び阻害剤と比較して、増加した治療指数を有する。
【0077】
したがって、本明細書では、標的タンパク質の分解に応答する状態の治療を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書に記載の１つ以上の化合物又は組成物を投与することを含む、それを行う方法が提供される。また、標的タンパク質の分解の分解に応答する状態を治療するための薬剤の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物又は組成物の使用も提供される。更に、標的タンパク質の分解に応答する状態を治療するための本明細書に記載の化合物又は組成物の使用が提供される。
【0078】
一態様において、本発明の化合物及び組成物によって治療される状態はがんである。「がん」又は「腫瘍」という用語は当該技術分野で周知であり、例えば、対象において、制御されていない増殖、不死、転移能、急速な成長及び増殖速度、細胞死／アポトーシスの減少、並びに特定の特徴的な形態学的特徴などの、がんを引き起こす細胞に典型的な特徴を有する細胞の存在を指す。がん細胞はしばしば固形腫瘍の形状である。しかしながら、がんはまた、非固形腫瘍、例えば、血液腫瘍、例えば、白血病を含み、がん細胞は骨髄に由来する。本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、前がん性がん並びに悪性がんを含む。がんは、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺がん、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性がん、子宮頚がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛がん、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、増殖異常変化（形成異常及び異形成）、胚性がん、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮がん、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝がん、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺がん、乳頭がん、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺がん、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺がん、固形腫瘍（がん腫及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮がん、滑膜腫、汗腺がん、甲状腺がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）、精巣腫瘍、子宮がん、並びにウィルムス腫瘍を含むが、これらに限定されない。その他のがんには、原発がん、転移がん、口腔咽頭がん、下咽頭がん、肝臓がん、胆嚢がん、胆管がん、小腸がん、尿路がん、腎臓がん、尿路上皮がん、女性生殖系がん、子宮がん、妊娠性絨毛性疾患、男性生殖系がん、精嚢がん、精巣がん、胚細胞腫瘍、内分泌腺腫瘍、甲状腺がん、副腎がん、下垂体がん、血管腫、骨及び軟組織から生じる肉腫、カポジ肉腫、神経がん、眼がん、髄膜がん、神経膠芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫、白血病などの造血器悪性腫瘍から生じる固形腫瘍、転移性黒色腫、再発性又は持続性卵巣上皮がん、卵管がん、原発性腹膜がん、消化管胃腸間質腫瘍、結腸直腸がん、胃がん、黒色腫、多形性膠芽腫、非扁平上皮非小細胞肺がん、悪性神経膠腫、上皮性卵巣がん、原発性腹膜漿液性がん、転移性肝がん、神経内分泌がん、難治性悪性腫瘍、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２増幅乳がん、鼻咽頭がん、口腔がん、胆管、肝細胞がん、頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）、非髄質甲状腺がん、再発性多形性膠芽腫、神経線維腫症１型、ＣＮＳがん、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、唾液腺がん、粘膜黒色腫、末端／黒子性黒色腫、傍神経節腫、褐色細胞腫、進行性転移性がん、固形腫瘍、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、肉腫、黒色腫、腎がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、横紋筋肉腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、神経膠芽細胞腫、消化管間質腫瘍、マントル細胞リンパ腫、並びに難治性悪性腫瘍を含む。
【0079】
本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」は、三次元を有する異常な成長として触診又は画像化法を使用して検出することができる任意の病原性腫瘍として理解される。固形腫瘍は、白血病などの血液腫瘍とは区別される。しかしながら、血液腫瘍の細胞は骨髄に由来し、したがって、がん細胞を産生する組織は、低酸素状態になり得る固形組織である。
【0080】
「腫瘍組織」又は「腫瘍状組織」は、細胞、細胞外マトリックス、及び固形腫瘍に関連する他の天然に存在する構成成分として理解される。
【0081】
任意の特定の患者のための特定の投薬量及び治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び治療する医師の判断、及び治療される特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存するであろう。組成物中の本明細書に記載の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。
【0082】
例示
実施例１：Ｈ－Ｌの合成、及びＨ－Ｌ－Ｔを合成するためのその適用
化合物１４７についての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
実施例１：Ｈ－Ｌの合成、及びＨ－Ｌ－Ｔを合成するためのその適用
化合物１４７についての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
【化14】
【0083】
中間体３：
（Ｅ）－Ｎ’－（３，３－ジメチル－５－オキソシクロヘキシリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド
トルエン（８Ｌ）中の１（２００ｇ、１４２６．７２ｍｍｏｌ）、２（２６５．７１ｇ、１４２６．７１６７ｍｍｏｌ）、及びｐ－トルエンスルホン酸（２４．５４ｇ、１４２．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱した。１時間後、混合物を冷却し、続いてトルエン（１．２Ｌ）を添加した。次いで、混合物を１時間還流させた。反応物を周囲温度に冷却した。沈殿した固体を濾過により回収し、エーテルで３回洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体３（３６０ｇ、１１６７．３０ｍｍｏｌ、８１．８２％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｅ）－Ｎ’－（３，３－ジメチル－５－オキソシクロヘキシリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド
トルエン（８Ｌ）中の１（２００ｇ、１４２６．７２ｍｍｏｌ）、２（２６５．７１ｇ、１４２６．７１６７ｍｍｏｌ）、及びｐ－トルエンスルホン酸（２４．５４ｇ、１４２．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱した。１時間後、混合物を冷却し、続いてトルエン（１．２Ｌ）を添加した。次いで、混合物を１時間還流させた。反応物を周囲温度に冷却した。沈殿した固体を濾過により回収し、エーテルで３回洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体３（３６０ｇ、１１６７．３０ｍｍｏｌ、８１．８２％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0084】
中間体４：
６，６－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－インダゾール－４－オン
ＴＨＦ（３Ｌ）中の３（３６０ｇ、１１６７．３０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４８６．６７ｍＬ、３５０１．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロアセチル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２４３．５１ｍＬ、１７５０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応物を５５℃に３時間加熱し、反応混合物を周囲温度に冷却した。混合物に、メタノール（１．４Ｌ）及び１ＮのＮａＯＨ（１．４Ｌ）を添加した。３時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（３Ｌ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体４（１６０ｇ、６８９．０５ｍｍｏｌ、５９．０４％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６，６－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－インダゾール－４－オン
ＴＨＦ（３Ｌ）中の３（３６０ｇ、１１６７．３０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４８６．６７ｍＬ、３５０１．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロアセチル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２４３．５１ｍＬ、１７５０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応物を５５℃に３時間加熱し、反応混合物を周囲温度に冷却した。混合物に、メタノール（１．４Ｌ）及び１ＮのＮａＯＨ（１．４Ｌ）を添加した。３時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（３Ｌ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体４（１６０ｇ、６８９．０５ｍｍｏｌ、５９．０４％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0085】
中間体６：
２－ブロモ－４－（６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンゾニトリル
ＮａＨ（１５．５０ｇ、６４５．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２Ｌ）中の４（１５０ｇ、６４５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１５分後、２－ブロモ－４－フルオロベンゾニトリル（１２９．２０ｇ、６４５．９８ｍｍｏｌ）を固体として添加した。得られた混合物を４５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体６（１８０ｇ、４３６．６７ｍｍｏｌ、６７．５９％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－ブロモ－４－（６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンゾニトリル
ＮａＨ（１５．５０ｇ、６４５．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２Ｌ）中の４（１５０ｇ、６４５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１５分後、２－ブロモ－４－フルオロベンゾニトリル（１２９．２０ｇ、６４５．９８ｍｍｏｌ）を固体として添加した。得られた混合物を４５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体６（１８０ｇ、４３６．６７ｍｍｏｌ、６７．５９％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0086】
中間体８：
２－（（４－（ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）－４－（６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンゾニトリル
トルエン（５００ｍＬ）中の６（５０ｇ、１２１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、７（２４．１７ｇ、１２１．３０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７９．０４ｇ、２４２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＢＩＮＡＰ（１５．１０ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２．７４ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）を窒素保護下で連続して添加した。混合物反応物を３時間１２０℃に加熱した。その後、それを濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体８（４０ｇ、７５．３９ｍｍｏｌ、６２．１６％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（４－（ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）－４－（６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンゾニトリル
トルエン（５００ｍＬ）中の６（５０ｇ、１２１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、７（２４．１７ｇ、１２１．３０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７９．０４ｇ、２４２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＢＩＮＡＰ（１５．１０ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２．７４ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）を窒素保護下で連続して添加した。混合物反応物を３時間１２０℃に加熱した。その後、それを濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体８（４０ｇ、７５．３９ｍｍｏｌ、６２．１６％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0087】
中間体９：
２－（（４－（ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）－４－（６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンズアミド
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の８（４０ｇ、７５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（２２６．１８ｍＬ、２２６．１８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（２５．６３ｇ、２２６．１８ｍｍｏｌ）を０℃で連続して滴下した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌してから、水で希釈し、それをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して、中間体９（３５ｇ、６３．８０ｍｍｏｌ、８４．６３％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（４－（ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）－４－（６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンズアミド
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の８（４０ｇ、７５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（２２６．１８ｍＬ、２２６．１８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（２５．６３ｇ、２２６．１８ｍｍｏｌ）を０℃で連続して滴下した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌してから、水で希釈し、それをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して、中間体９（３５ｇ、６３．８０ｍｍｏｌ、８４．６３％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0088】
中間体１０：
４－（６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－（（４－ヒドロキシフェニル）アミノ）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の９（３５ｇ、６３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％（６．７ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２が存在する状態で、一晩室温で撹拌した。その後、それを濾過し、ＥＡ、続いてＤＣＭで洗浄し、充填剤を真空中で濃縮して、中間体１０（２６ｇ、５６．７１ｍｍｏｌ、８８．８９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－（（４－ヒドロキシフェニル）アミノ）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の９（３５ｇ、６３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％（６．７ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２が存在する状態で、一晩室温で撹拌した。その後、それを濾過し、ＥＡ、続いてＤＣＭで洗浄し、充填剤を真空中で濃縮して、中間体１０（２６ｇ、５６．７１ｍｍｏｌ、８８．８９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0089】
Ｈ－Ｌ（１１）：
２－（４－（（２－カルバモイル－５－（６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）フェニル）アミノ）フェノキシ）酢酸
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ酢酸（０．６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０（１．８９ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．９０ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。次いで、水を添加し、それをＥＡで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して、Ｈ－Ｌ（１１、１．６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、５４．０１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ： ５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（４－（（２－カルバモイル－５－（６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）フェニル）アミノ）フェノキシ）酢酸
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ酢酸（０．６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０（１．８９ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．９０ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。次いで、水を添加し、それをＥＡで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して、Ｈ－Ｌ（１１、１．６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、５４．０１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ： ５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0090】
Ｈ－Ｌ－Ｔ（化合物１４７）：
２－（（４－（２－（（Ｒ）－３－（（（４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）フェニル）アミノ）－４－（６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＨ－Ｌ（１１、３４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１２（３５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｈ－Ｌ－Ｔ（化合物１４７）（２３０ｍｇ）を黄色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ），７．４４－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５－６．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１－４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３－３．４８ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２４－３．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ １０７０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（４－（２－（（Ｒ）－３－（（（４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）フェニル）アミノ）－４－（６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＨ－Ｌ（１１、３４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１２（３５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｈ－Ｌ－Ｔ（化合物１４７）（２３０ｍｇ）を黄色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ），７．４４－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５－６．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１－４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３－３．４８ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２４－３．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ １０７０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0091】
実施例２：Ｈ－Ｌの合成、及びＨ－Ｌ－Ｔを合成するためのその適用
化合物１０Ｂについての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
化合物１０Ｂについての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
【化15】
【0092】
中間体２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物１（２．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ力（１．７２ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３．４ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体２（１．８１ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物１（２．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ力（１．７２ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３．４ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体２（１．８１ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
【0093】
中間体３：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニルチオアミド）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体２－１（１．４５ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、ＣｌＣＨ２ＣＯＯＮａ（１．０９ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（１．６０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で３時間撹拌した。化合物２（１．８５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出したＳＧＣによって精製して、中間体３（２．１ｇ、収率７０％）を黄色油として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニルチオアミド）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体２－１（１．４５ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、ＣｌＣＨ２ＣＯＯＮａ（１．０９ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（１．６０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で３時間撹拌した。化合物２（１．８５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出したＳＧＣによって精製して、中間体３（２．１ｇ、収率７０％）を黄色油として得た。
【0094】
中間体４：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（７－ヒドロキシ－６－イソプロピル－２－オキソ－４－チオキソ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン－３（４Ｈ）－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体３（２．１ｇ ４．３ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１．４０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。反応溶液をブライン（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体４（２．７ｇ、粗製）を得、これを精製せずに更なる反応に使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（７－ヒドロキシ－６－イソプロピル－２－オキソ－４－チオキソ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン－３（４Ｈ）－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体３（２．１ｇ ４．３ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１．４０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。反応溶液をブライン（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体４（２．７ｇ、粗製）を得、これを精製せずに更なる反応に使用した。
【0095】
中間体５：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の中間体４（２．７ｇ、粗製）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２－Ｈ２Ｏ（２５３ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過して、中間体５（１．３ｇ、収率４８．５％）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の中間体４（２．７ｇ、粗製）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２－Ｈ２Ｏ（２５３ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過して、中間体５（１．３ｇ、収率４８．５％）を白色固体として得た。
【0096】
Ｈ－Ｌ（６）：
４－（５－ヒドロキシ－４－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール，ヒドロクロリド
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、１５ｍＬ）中の中間体５（１．３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、Ｈ－Ｌ（６、１．０２ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
４－（５－ヒドロキシ－４－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール，ヒドロクロリド
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、１５ｍＬ）中の中間体５（１．３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、Ｈ－Ｌ（６、１．０２ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
【0097】
Ｈ－Ｌ－Ｔ（化合物１０Ｂ）：
２－（（４－（４－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－２－エトキシフェニル）アミノ）－５，１１－ジメチル－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－６－オン、塩酸塩
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＨ－Ｌ（６、３４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体７（３５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｈ－Ｌ－Ｔ（８、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。それをＮａＨＣＯ３溶液に添加し、ＥｔＯＡｃを添加し、次いで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）を添加し、続いて３ＮのＨＣｌ（０．１７ｍＬ）を添加した。それを凍結乾燥して、Ｈ－Ｌ－Ｔ（化合物１０Ｂ）（２３０ｍｇ）を黄色固体として得た。
２－（（４－（４－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－イル）－２－エトキシフェニル）アミノ）－５，１１－ジメチル－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－６－オン、塩酸塩
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＨ－Ｌ（６、３４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体７（３５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｈ－Ｌ－Ｔ（８、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。それをＮａＨＣＯ３溶液に添加し、ＥｔＯＡｃを添加し、次いで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）を添加し、続いて３ＮのＨＣｌ（０．１７ｍＬ）を添加した。それを凍結乾燥して、Ｈ－Ｌ－Ｔ（化合物１０Ｂ）（２３０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【0098】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．０２ （ｓ， １Ｈ）， １１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．９４－９．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３０－７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９－４．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７６－３．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０－２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４ （ｓ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０８０分、ｍ／ｚ実測値 ８９４．３ ［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋．
【0099】
実施例３：Ｈ－Ｌの合成、及びＨ－Ｌ－Ｔを合成するためのその適用）
化合物１６８についての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
化合物１６８についての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
【化16】
【0100】
中間体３：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１（３．０ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）及び化合物２（４．６ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８．３７ｇ、６４．７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（６．７７ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を洗浄し、真空下で濃縮し、粗製物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出したＳＧＣによって精製して、化合物３（２．７ｇ、収率３９％）を褐色固体として得た。
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１（３．０ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）及び化合物２（４．６ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８．３７ｇ、６４．７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（６．７７ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を洗浄し、真空下で濃縮し、粗製物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出したＳＧＣによって精製して、化合物３（２．７ｇ、収率３９％）を褐色固体として得た。
【0101】
中間体５：
乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の化合物３（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、化合物４（１８９．２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（３６９．９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に。混合物をＡｒ雰囲気下で室温において１５分間撹拌した。ＤＥＡＤ（２４５．６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６５℃に加熱し、Ａｒ雰囲気下で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出したＳＧＣによって精製して、中間体５（１５２ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。
乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の化合物３（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、化合物４（１８９．２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（３６９．９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に。混合物をＡｒ雰囲気下で室温において１５分間撹拌した。ＤＥＡＤ（２４５．６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６５℃に加熱し、Ａｒ雰囲気下で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出したＳＧＣによって精製して、中間体５（１５２ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。
【0102】
Ｈ－Ｌ（６）：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体３（１５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を真空下で濃縮して、Ｈ－Ｌ（６，１２４ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体３（１５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を真空下で濃縮して、Ｈ－Ｌ（６，１２４ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。
【0103】
Ｈ－Ｌ－Ｔ（化合物１６８）：
Ｎ－（４’－（（１－（１－（４－（（５，１１－ジメチル－６－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－３－エトキシフェニル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨ－Ｌ（６、３５．７９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び化合物７（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３０．８６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（２４．９７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、Ｈ－Ｌ－Ｔ（化合物１６８、１８．９２ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５－７．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３－７．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４０－６．９５ （ｍ， １１Ｈ）， ４．７５－４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９－４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－３．７８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．７１－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０９－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－１．８５ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７－１．２１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．７７８分、ｍ／ｚ実測値 ９９３．１ ［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４’－（（１－（１－（４－（（５，１１－ジメチル－６－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－３－エトキシフェニル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨ－Ｌ（６、３５．７９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び化合物７（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３０．８６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（２４．９７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、Ｈ－Ｌ－Ｔ（化合物１６８、１８．９２ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５－７．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３－７．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４０－６．９５ （ｍ， １１Ｈ）， ４．７５－４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９－４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－３．７８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．７１－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０９－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－１．８５ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７－１．２１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．７７８分、ｍ／ｚ実測値 ９９３．１ ［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋．
【0104】
上述の実施例に記される一般的な手順及びスキームに従って追加の化合物を作製し、表１に列挙される
【0105】
実施例４：様々なＣＨＡＭＰ分子の試験
材料及び方法
ＨＳＰ９０α結合蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ
ＨＳＰ９０αタンパク質への試験化合物の結合を、明記されている場合を除いて、メーカーの指示に従って、ＨＳＰ９０α（Ｎ末端）アッセイキット（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃５０２９８）を使用する蛍光分極（ＦＰ）によって
測定した。蛍光標識されたＨＳＰ９０結合化合物、提供されたＦＩＴＣ－ゲルダナマイシン（５ｎＭの最終濃度）又はＲＮＫ０４０１０、ピペリジン－フェニルリンカーを介してＢＯＤＩＰＹで標識されたトリアゾロン系ＨＳＰ９０結合小分子（５ｎＭの最終濃度）のいずれかを用いた。２０μＭ～５．２ｎＭの範囲の各試験化合物の２．５倍の連続希釈物を、ＨＳＰ９０αへの結合についてアッセイした。各アッセイウェルにＨＳＰ９０αタンパク質を添加する最終ステップの後、プレートを短時間振とうによって混合し、ＦＩＴＣ－ゲルダナマイシンについては１２０分、ＲＮＫ０４０１０については３００分間２５℃でインキュベーションし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して蛍光を測定した。バックグラウンドを差し引いたｍＰ値を、生データから計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７ソフトウェアを使用して、４つのパラメーターの「ログ［阻害剤］対応答」曲線を適合し、ＩＣ５０値（最大阻害の５０％が発生する濃度）を計算した。
材料及び方法
ＨＳＰ９０α結合蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ
ＨＳＰ９０αタンパク質への試験化合物の結合を、明記されている場合を除いて、メーカーの指示に従って、ＨＳＰ９０α（Ｎ末端）アッセイキット（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃５０２９８）を使用する蛍光分極（ＦＰ）によって
測定した。蛍光標識されたＨＳＰ９０結合化合物、提供されたＦＩＴＣ－ゲルダナマイシン（５ｎＭの最終濃度）又はＲＮＫ０４０１０、ピペリジン－フェニルリンカーを介してＢＯＤＩＰＹで標識されたトリアゾロン系ＨＳＰ９０結合小分子（５ｎＭの最終濃度）のいずれかを用いた。２０μＭ～５．２ｎＭの範囲の各試験化合物の２．５倍の連続希釈物を、ＨＳＰ９０αへの結合についてアッセイした。各アッセイウェルにＨＳＰ９０αタンパク質を添加する最終ステップの後、プレートを短時間振とうによって混合し、ＦＩＴＣ－ゲルダナマイシンについては１２０分、ＲＮＫ０４０１０については３００分間２５℃でインキュベーションし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して蛍光を測定した。バックグラウンドを差し引いたｍＰ値を、生データから計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７ソフトウェアを使用して、４つのパラメーターの「ログ［阻害剤］対応答」曲線を適合し、ＩＣ５０値（最大阻害の５０％が発生する濃度）を計算した。
【0106】
結果
標的タンパク質を分解するように設計された様々なＣＨＡＭＰ分子を構築するために、いくつかの合成スキームが開発されている。標的タンパク質結合剤に連結されたＨＳＰ９０結合剤からなる代表的な例を示す。同様の化学的性質が、これらの測定のＨＳＰ９０及び標的結合部分に限定されない他のＣＨＡＭＰ分子に適用され得る。
標的タンパク質を分解するように設計された様々なＣＨＡＭＰ分子を構築するために、いくつかの合成スキームが開発されている。標的タンパク質結合剤に連結されたＨＳＰ９０結合剤からなる代表的な例を示す。同様の化学的性質が、これらの測定のＨＳＰ９０及び標的結合部分に限定されない他のＣＨＡＭＰ分子に適用され得る。
【0107】
蛍光標識されたＨＳＰ９０結合剤、ＦＩＴＣ－ゲルダナマイシン、又はＲＮＫ０４０１０（ＢＯＤＩＰＹ標識）との競合を測定するＨＳＰ９０α結合蛍光分極（ＦＰ）アッセイを適用して、ＨＳＰ９０へのＣＨＡＭＰ分子の結合能力を評価した。表２に示されるように、文献に文書化されているＨＳＰ９０結合部分を含有するＣＨＡＭＰ分子は、概して、公開されている構造活性相関（ＳＡＲ）と一致していた。
【0108】
ＨＳＰ９０結合剤と同様の分子量の標的タンパク質結合剤をＣＨＡＭＰに組み込むことは、典型的には、このアッセイにおいて、ＣＨＡＭＰ分子のＨＳＰ９０αへの結合に最小限の影響しか与えなかった（表２）。いくつかの理由が存在し、第１に、これらの部分とそれらの対応するタンパク質との共結晶構造が利用可能であり、正確な構造ベースの分子設計が可能であり、第２に、リンカーは、好適な長さで剛性を提供するように構築される。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【表1-12】
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【0109】
本開示の記載の方法及び組成物の改変及び変形は、本開示の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本開示は特定の実施形態に関連して説明されてきたが、請求された開示はそのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、本開示を実施するための記載された様式の様々な修正は、本開示が属する関連分野の当業者によって意図され、理解され、以下の特許請求の範囲によって表される開示の範囲内にある。
【0110】
参照による組み込み
本明細書に記載されている全ての特許及び刊行物は、それぞれの独立した特許及び刊行物が参照により組み込まれることが具体的及び個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載されている全ての特許及び刊行物は、それぞれの独立した特許及び刊行物が参照により組み込まれることが具体的及び個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】