特表 2023-545272 耐糖能異常及びその関連疾患の予防及び治療における使用のためのＯ－アセチルセリン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-27

(54)【発明の名称】耐糖能異常及びその関連疾患の予防及び治療における使用のためのＯ－アセチルセリン

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/221 20060101AFI20231020BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20231020BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20231020BHJP

   A61K 47/46 20060101ALI20231020BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20231020BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20231020BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20231020BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20231020BHJP

   A23L 33/175 20160101ALI20231020BHJP

   C07C 229/22 20060101ALI20231020BHJP

【ＦＩ】

A61K31/221

A61P3/10

A61K47/12

A61K47/46

A61K47/42

A61K47/24

A61K9/14

A61K9/48

A23L33/175

C07C229/22

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023521308

(86)(22)【出願日】2021-10-07

(85)【翻訳文提出日】2023-06-01

(86)【国際出願番号】 EP2021077779

(87)【国際公開番号】W WO2022074154

(87)【国際公開日】2022-04-14

(31)【優先権主張番号】2010231

(32)【優先日】2020-10-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】505129079

【氏名又は名称】アンスティテュ・ナシオナル・ドゥ・ルシェルシュ・プール・ラグリキュルテュール，ラリマンタシオン・エ・ランヴィロンヌマン

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＳＴＩＴＵＴ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＰＯＵＲ Ｌ’ＡＧＲＩＣＵＬＴＵＲＥ，Ｌ’ＡＬＩＭＥＮＴＡＴＩＯＮ ＥＴ Ｌ’ＥＮＶＩＲＯＮＮＥＭＥＮＴ

(71)【出願人】

【識別番号】522237151

【氏名又は名称】アンスティテュート ナシオナル デ シアンス エ アンデュストリ デュ ヴィヴァン エ ド ランヴィロンヌマン

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＳＴＩＴＵＴ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥＳ ＳＣＩＥＮＣＥＳ ＥＴ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ ＤＵ ＶＩＶＡＮＴ ＥＴ ＤＥ Ｌ’ＥＮＶＩＲＯＮＮＥＭＥＮＴ

(71)【出願人】

【識別番号】520179305

【氏名又は名称】ユニヴェルシテ パリ－サクレー

【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＰＡＲＩＳ－ＳＡＣＬＡＹ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】ドロルム，クリスティーヌ

(72)【発明者】

【氏名】ドワール，ヴェロニク

【テーマコード（参考）】

4B018

4C076

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4B018LB08

4B018LB10

4B018MD01

4B018MD11

4B018MD12

4B018MD14

4B018MD17

4B018MD19

4B018MD20

4B018MD23

4B018MD85

4B018ME01

4B018ME03

4B018MF13

4C076AA29

4C076AA31

4C076AA53

4C076AA55

4C076AA64

4C076BB01

4C076CC21

4C076CC40

4C076DD41

4C076EE41

4C076EE54

4C076FF39

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206FA53

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA57

4C206MA61

4C206MA63

4C206MA72

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZC35

4H006AA01

4H006AA03

4H006AB27

4H006BS10

4H006BT12

4H006BU32

(57)【要約】

本特許出願は、Ｏ－アセチルセリン又はその塩若しくは誘導体、及び生理学的に許容され得るビヒクルを含む、個体における耐糖能異常及び／又は耐糖能異常に関連する１つ以上の疾患の治療及び／又は予防に使用するための、Ｏ－アセチルセリン、又はその塩若しくは誘導体に関する。
本特許出願はまた、Ｏ－アセチルセリン又はその塩若しくは誘導体、及び生理学的に許容され得るビヒクルを含む、個体における耐糖能異常及び／又は耐糖能異常に関連する１つ以上の疾患の治療及び／又は予防に使用するための、組成物に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

個体における耐糖能異常及び／又は耐糖能異常に関連する１つ以上の疾患の治療及び／又は予防に使用するＯ－アセチルセリン、又はその塩若しくは誘導体。

【請求項2】

請求項１記載の使用のためのＯ－アセチルセリンであって、前記耐糖能異常に関連する疾患が、２型糖尿病である、Ｏ－アセチルセリン。

【請求項3】

請求項１又は２記載の使用のためのＯ－アセチルセリンであって、前記個体が、過体重又は肥満である、Ｏ－アセチルセリン。

【請求項4】

上記請求項のいずれか１項記載の使用のためのＯ－アセチルセリンであって、前記Ｏ－アセチルセリンが、細菌の合成代謝物、具体的には、腸内微生物叢の細菌の合成代謝物、より具体的には、特に細菌株Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓの合成代謝物である、Ｏ－アセチルセリン。

【請求項5】

個体における耐糖能異常及び／又は耐糖能異常に関連する１つ以上の疾患の治療及び／又は予防における使用のための組成物であって、Ｏ－アセチルセリン、又はその塩若しくは誘導体、及び生理学的に許容され得るビヒクルを含む、組成物。

【請求項6】

請求項５記載の使用のための組成物であって、耐糖能異常に関連する前記疾患が、２型糖尿病である、組成物。

【請求項7】

請求項５又は６記載の使用のための組成物であって、前記個体が、肥満である、組成物。

【請求項8】

請求項５から７のいずれか１項記載の使用のための組成物であって、Ｏ－アセチルセリンが、細菌の合成代謝物、具体的には、腸内微生物叢の細菌の合成代謝物、より具体的には、細菌株Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓの合成代謝物である、組成物。

【請求項9】

請求項５から８のいずれか１項記載の使用のための組成物であって、前記組成物が、経口組成物であり、具体的には、粉末、顆粒、食品製品、飲料、医薬品、栄養補助食品、食品添加物、ウェハーカプセル又はゲルカプセルの形をしている、組成物。

【請求項10】

請求項５から９のいずれか１項記載の使用のための組成物であって、前記組成物が、耐糖能異常を予防及び／又は治療するための追加の活性剤、具体的には代謝物、抗酸化剤、魚油、ＤＨＡ、ＥＰＡ、ビタミン、ミネラル、植物栄養素、タンパク質、脂質、プロバイオティクス、追加の活性剤、及びそれらの組み合わせから選択される追加の活性剤も含む、組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、耐糖能異常又は前糖尿病などの代謝性疾患、及びまた２型糖尿病などの耐糖能異常に関連する疾患の予防及び／又は治療の分野に関する。

【背景技術】

【0002】

２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は、身体によるインスリンの不十分な使用により生じる、慢性の高血糖を特徴とする疾患である。この疾患は一般に、過剰な体重及び運動不足（例えば肥満）の結果であり、栄養及び生活習慣の変化に反応して発症する。したがって、Ｔ２ＤＭに関連するリスク因子は、特に：過体重、高齢、粗末な食事及びカロリー過多又は栄養不足、運動不足、喫煙又は家族歴である (Vazquez et al. Comparison of body mass index, waist circumference, and waist/hip ratio in predicting incident diabetes: a meta-analysis. Epidemiol Rev 2007; 29: 115-28; Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term effects of lifestyle intervention or metformin on diabetes development and microvascular complications over 15-year follow-up: the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 866-75)。

【0003】

Ｔ２ＤＭは世界で最も一般的な糖尿病であり、全症例の９０％を占める（世界保健機関。１９９９年。糖尿病とその合併症の定義：診断及び分類：ＷＨＯの協議の報告。第１部、糖尿病の診断及び分類）（World Health Organization. 1999. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: report of a WHO consultation. Part 1, Diagnosis and classification of diabetes mellitus)。糖尿病は、全世界的な流行（１９８０年から２０１４年にかけて倍増し、成人人口の４．７％から８．５％に上昇した（世界保健機関による世界糖尿病報告書２０１６年、ＩＳＢＮ：９７８９２４２５６５２５６））、高額な治療費及びその合併症のために、深刻な公衆衛生上の問題である。実際、長期的には、糖尿病は、心臓、血管、眼、腎臓及び神経に影響を及ぼし、心疾患及び心筋梗塞のリスクを高める可能性がある。したがって、Ｔ２ＤＭを予防及び治療することは、経済的及び社会的なリスクと非常に関連性の高い、治療研究の分野である(IDF Diabetes Atlas - 8th Edition, 2017)。

【0004】

今日では、衛生的な食事対策の推奨は、前糖尿病を対象としており、広く処方されているわけではないが、予防的治療が、２型糖尿病を発症するリスクが高い人に推奨されている。糖尿病の初期で、且つ可逆的な段階である前糖尿病は、特に耐糖能異常を特徴とする。

【0005】

耐糖能異常は、前糖尿病期に発症する２型糖尿病の危険因子である。耐糖能異常すなわち前糖尿病又は中等度高血糖は、血糖の障害である。耐糖能異常に罹った個体は、正常値より高いが、糖尿病と診断できるほど高くはない血糖値を有する。耐糖能異常は、インスリン感受性の低下又はインスリン抵抗性の増加の検出を特徴とする。

【0006】

前糖尿病は、糖尿病の傾向を逆転させて正常な血糖値に戻すことがまだ可能であることがしばしばである段階である。この２型糖尿病の前駆状態は、いくつかの場合、運動及び食事の調整によって逆転させることができる。

【0007】

一般に、バランスのとれた食事と組み合わせた身体活動は、血糖を下げ、Ｔ２ＤＭへの進行を防ぐことができる。しかし、今後数年間で予想される２型糖尿病の症例の増加は、これらの生活習慣の調整が不十分であることを示唆する。したがって、生活習慣のリバランスはしばしば非現実的又は不十分であり、血糖値を制御するために処方される経口薬物と組み合わせることができると考えられる。しかし、これらの薬物の数は少なく、中には耐糖能異常が進行している小児及び青少年には推奨されないものもある。例えば、一般的にＴ２ＤＭを処置するのに用いられるメトホルミンが処方され得る。さらに、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、若しくは食欲不振などの禁忌及び副作用が存在する。

【0008】

これらの副作用は、頻繁な処置の中止の原因となっている(McGovern et al. Comparison of medication adherence and persistence in type 2 diabetes: A systematic review and meta‐analysis. Diabetes Obesity and Metabolism, 2017, 20(4):1040-1043)。長期のメトホルミン処置は、ビタミンＢ６及びＢ１２欠乏症の増加したリスクと関連しており、神経学的合併症を伴い得る(McGovern et al. Comparison of medication adherence and persistence in type 2 diabetes: A systematic review and meta‐analysis. Diabetes Obesity and Metabolism, 2017, 20(4):1040-1043)。

【0009】

可逆的な前糖尿病状態、特に耐糖能異常を早期に標的とすることは、２型糖尿病への進行を予防するために不可欠であると考えられる。

【0010】

血糖ホメオスタシスを制御するための新規な化合物又は組成物のニーズが存在する。耐糖能異常を標的とするための新規な化合物又は組成物のニーズも存在する。

【0011】

小児又は青少年への投与に対して安全である可能性がある新規な化合物又は組成物のニーズが存在する。

【0012】

耐糖能異常の予防及び／又は治療するための新規な処置のニーズが存在する。特に２型糖尿病のような耐糖能異常に関連する疾患又はその結果生じる疾患を予防及び／又は治療するための新規な処置のニーズも存在する。したがって、前糖尿病を予防及び／又は治療するための新規な化合物又は組成物のニーズが存在する。

【0013】

したがって、食後の高血糖を予防及び／又は治療するニーズが存在する。

【0014】

耐糖能異常に関連する疾患、特に２型糖尿病を治療及び／又は予防するニーズが存在する。

【0015】

本発明の目的は、これらの要求の全て又はいくつかを満たすことである。

【0016】

発明の開示
本発明は、耐糖能異常の治療及び／又は予防に使用するための合成代謝物、Ｏ－アセチルセリンを提案する。本発明はまた、耐糖能異常に関連する１つ以上の疾患、特に２型糖尿病の治療及び／又は予防に使用するためのＯ－アセチルセリンを提案する。

【発明の概要】

【0017】

本発明の目的は、個体における耐糖能異常及び／又は耐糖能異常に関連する疾患を予防及び／又は治療するための治療法に使用するための新規な物質を提案することである。

【0018】

驚くべきことに、本発明者らは、グルコースホメオスタシスに対するＯ－アセチルセリン（又はＯＡＳ）の予防効果を観察した。ＯＡＳは、（脂肪又は糖が豊富な）肥満誘発性の食事によって誘導される耐糖能異常の発病を制限し、そしてＴ２ＤＭの発病に先行する。したがって、耐糖能異常の予防及び治療は、Ｔ２ＤＭの予防及び治療を可能にする。

【0019】

したがって、第一の態様によれば、本発明は、個体における耐糖能異常及び／又は耐糖能異常に関連する１つ以上の疾患の治療及び／又は予防に使用するための、Ｏ－アセチルセリン、又はその塩若しくは誘導体に関する。

【0020】

特定の実施態様では、耐糖能異常に関連する疾患は２型糖尿病である。

【0021】

さらに、前記個体は過体重又は肥満であってもよい。

【0022】

特定の実施態様では、Ｏ－アセチルセリンは、細菌の合成代謝物、具体的には腸内微生物叢の細菌の合成代謝物、より具体的には、細菌株Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓの合成代謝物である。

【0023】

第二の態様によれば、本発明は、Ｏ－アセチルセリン、又はその塩若しくは誘導体、及び生理学的に許容され得るビヒクルを含む、個体における耐糖能異常及び／又は耐糖能異常に関連する１つ以上の疾患の治療及び／又は予防に使用するための組成物に関する。

【0024】

特定の実施態様では、前記耐糖能異常に関連する疾患は２型糖尿病である。

【0025】

さらに、前記個体は肥満であってもよい。

【0026】

一実施態様によれば、Ｏ－アセチルセリンは、細菌の合成代謝物であり、具体的には、腸内微生物叢の細菌の合成代謝物であり、より具体的には、細菌株Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓの合成代謝物である。

【0027】

本発明によれば、前記組成物は、具体的には、粉末、顆粒、食品製品、飲料、医薬品、栄養補助食品（nutraceutical product）、食品添加物、栄養補助食品（food supplement）、ウェハーカプセル又はゲルカプセルの形の経口組成物であってもよい。

【0028】

特定の実施態様では、前記組成物はまた、追加の活性剤、具体的には、耐糖能異常を予防及び／又は治療するための、代謝物、抗酸化剤、魚油、ＤＨＡ、ＥＰＡ、ビタミン、ミネラル、植物栄養素、タンパク質、脂質、プロバイオティクス、追加の活性剤、及びそれらの組み合わせから選択される追加の活性剤も含む。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】１２週間の食事及び処置の後に試験したマウスの群：対照の食事を受け取った対照群、未処理の高脂肪食（ＨＦＤ）を受け取ったＨＦＤ群、及びＯ－アセチルセリンで処理したＨＦＤ群（ＨＦＤ＋ＯＡＳ）の最終的な体重（左）及び精巣上体の脂肪組織重量を表す。左の図は、各群のマウスの平均体重をグラム（ｙ軸）で表す。マウスの群は、左から右に、ｘ軸上で：対照；ＨＦＤ及びＨＦＤ＋ＯＡＳを示す。対照群とＨＦＤ群との間の体重差は統計学的に有意である（＊ｐ＜０．０５）。右の図では、各マウス群の精巣上体の脂肪組織の平均重量をグラム（ｙ軸）で表す。マウス群は、ｘ軸上で、左から右に、対照；ＨＦＤ及びＨＦＤ＋ＯＡＳで示す。対照群とＨＦＤ群又はＨＦＤ＋ＯＡＳ群との間の精巣上体の脂肪組織重量の違いは、統計学的に有意である（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。

【図2】研究対象の各マウス郡：対照の食事を与えた対照群、未処置の高脂肪食（ＨＦＤ）を与えたＨＦＤ群、及びＯ－アセチルセリンで処置したＨＦＤ群（ＨＦＤ＋ＯＡＳ）に対する５週間の試験の後の耐糖能試験の結果を表す。左の曲線は、経口ブドウ糖負荷後の各マウス群に対して、マウスの平均血漿ブドウ糖濃度の変化を時間（分）（ｘ軸）の関数として、mg/dL（ｙ軸）で表したものである。対照群は、記号「○」を含む曲線で表され、ＨＦＤ群は、記号「●」を含む曲線で表され、そしてＨＦＤ＋ＯＡＳ群は、記号「■」を含む曲線で表される。一方の対照群と他方のＨＦＤ及びＨＦＤ＋ＯＡＳ群との間の違いは有意である（ｔ＝１５分、ｔ＝３０分、ｔ＝６０分、ｔ＝９０分、及びｔ＝１２０分でそれぞれ＊＊＊＊ ｐ＜０．０００１、＊＊＊ ｐ＜０．００、，＊＊ ｐ＜０．０１、及び＊ ｐ＜０．０５を用いる）。右の図では、柱は、Ｘ軸上で左から右に、対照、ＨＦＤ及びＨＦＤ＋ＯＡＳで示す各マウス群に対して、左図の曲線から、曲線下面積を１分あたりのmg/dL（ｙ軸）で表す。一方の対照群と他方のＨＦＤ及びＨＦＤ＋ＯＡＳ群との間の曲線下面積の違いは有意である（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。

【図3】研究対象の各マウス郡：対照食事を与えた対照群、未処置の高脂肪食（ＨＦＤ）を与えたＨＦＤ群、Ｏ－アセチルセリンで処置したＨＦＤ群（ＨＦＤ＋ＯＡＳ）の各マウス群に対して、９週間の試験後の耐糖能試験の結果を表す。左の図では、曲線は、経口ブドウ糖負荷後の各マウス群についての、マウスの平均血漿ブドウ糖濃度の変化を時間（分）（ｘ軸）の関数としてmg/dL（ｙ軸）で表す。対照群は、記号「○」を含む曲線で表され、ＨＦＤ群は、記号「●」を含む曲線で表され、ＨＦＤ＋ＯＡＳ群は、記号「■」を含む曲線で表される。一方の対照群と他方のＨＦＤ及びＨＦＤ＋ＯＡＳ群との間の違いは有意である（ｔ＝１５分、ｔ＝３０分、ｔ＝６０分、ｔ＝９０分でそれぞれ＊＊＊＊ ｐ＜０．０００１、＊＊＊ ｐ＜０．００１、＊＊ ｐ＜０．０１、＊ ｐ＜０．０５を用いる）。ｔ＝６０分から、一方の対照群と他方のＨＦＤ＋ＯＡＳ群との間の違いはもはや有意ではなく、そしてｔ＝３０分では、一方のＨＦＤ群と他方のＨＦＤ＋ＯＡＳ群との間の違いは有意である： ＊ ｐ＜０．０００１。右の図では、柱は、Ｘ軸上で左から右に、対照、ＨＦＤ及びＨＦＤ＋ＯＡＳで示す各マウス群に対して、左図の曲線から、曲線下面積を１分あたりのmg/dL（ｙ軸）で表す。各マウス群間の曲線下面積の違いは有意である（対照群とＨＦＤ群との間は、＊＊＊＊ ｐ＜０．０００１、ＨＦＤ群とＨＦＤ＋ＯＡＳ群との間では、＊ ｐ＜０．０５、そして対照群とＨＦＤ＋ＯＡＳ群との間では、＊ ｐ＜０．０５である）。

【図4】研究対照の各マウス群に対する５日間の研究後の耐糖能試験の結果を表す：対照群は通常の食事を受け取り、且ついずれのＯ－アセチルセリンも受け取らなかったが、前記ＯＡＳ群はまた通常の食事＋Ｏ－アセチルセリン（ＯＡＳ）の一日の用量を毎日受け取った。左の図では、曲線は、ｔ_０で経口ブドウ糖負荷を行った後の各群のマウスに対する平均マウス血漿ブドウ糖濃度の変化を、時間（分）（ｘ軸）の関数としてmg/dL（ｙ軸）で表したものである。対照群は、記号「■」を有する曲線で表され、ＯＡＳ群は、記号「●」を有する曲線で表される。対照群とＯＡＳ群との間の違いは有意である（ｔ＝１５分、ｔ＝３０分、ｔ＝６０分でそれぞれ＊＊＊＊ ｐ＜０．０００１、＊ ｐ＜０．０５を用いる）。右の図では、柱は、Ｘ軸上で左から右に、対照；ＯＡＳで示す各マウス群に対する左図の曲線から、曲線下面積を１分あたりのmg/dL（ｙ軸）で表す。各マウス群の間の曲線下面積の違いは有意である（＊＊＊＊ ｐ＜０．０００１）。

【図5】研究対象の各マウス群が経口ブドウ糖負荷を受けた後の耐糖能試験の結果を表わす：対照群は、ｔ_０で経口ブドウ糖負荷のみを受けたが、ＯＡＳ群は、ｔ_０で経口ブドウ糖負荷と共にＯ－アセチルセリン（ＯＡＳ）の投与量を受けた。左の図では、曲線は、ｔ_０での経口ブドウ糖負荷後の各マウス群に対する平均血漿ブドウ糖濃度の変化を、時間（分）（ｘ軸）の関数としてmg/dL（ｙ軸）で表す。対照群は、記号「■」を有する曲線で表され、ＯＡＳ群は、記号「●」を有する曲線で表される。対照群とＯＡＳ群との間の違いは有意である（ｔ＝１５分で＊＊＊ ｐ＜０．００１を用いる）。右の図では、柱は、Ｘ軸上で、左から右に、対象；ＯＡＳ示す各マウス群の左図の曲線から、曲線下面積を１分あたりmg/dL（ｙ軸）で表す。各マウス群間の曲線下面積の違いは有意である（＊ ｐ＜０．０５）。

【0030】

詳細な説明
本発明者らは、Ｏ－アセチルセリンを必要とする個体における耐糖能異常及び／又は耐糖能異常に関連する疾患を治療及び／又は予防するＯ－アセチルセリンの能力を特定するために広範な研究を行った。具体的には、本発明者らは、マウスにおける耐糖能異常を治療及び／又は予防するＯＡＳの能力を実証した。

【0031】

実際に、以下の実験セクションで開発されたように、本発明者らは、ＯＡＳを用いる治療が、肥満誘発性の食時を与えられたマウスモデルにおいて、特に耐糖能異常の改善、特に肥満に関連する耐糖能異常の改善を伴うブドウ糖代謝の調節を可能にすることを実証した。したがって、本発明者らは、特に肥満によって引き起こされる代謝障害のインビボでの改善におけるＯＡＳの有用性を実証した。

【0032】

定義
本明細書で使用される用語は、検討されている技術分野において通常の意味で使用され、且つ用語が使用される本明細書の文脈に関して使用される。更に、特定の用語は、本発明とその実施に関して追加のガイダンスを提供するために、以下又は本明細書以外の場所で議論される。以下の定義は、本明細書及び特許請求の範囲で提供される。

【0033】

本発明の様々な実施態様の説明は、「含む（comprising）」、「有する（having）」、「からなる（consisting of）」及び「本質的にからなる（consisting essentially of）」を含む実施態様を含む。単語「有する（have）」及び「含む（comprises）」、又は「有する（has）」、「有する（having）」、「含む（comprises）」又は「含んでいる（comprising）」のような変形態様は、示された要素（組成物の要素又は方法段階など）の含有を意味するが、他の要素の排除を意味しないと理解される。

【0034】

用語「からなる」は、あらゆる追加の要素を除外して、示された要素の含有を意味する。用語「本質的にからなる」は、記載された要素の含有を意味し、そして他の要素が本発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えない場合、他の要素を含む可能性があることを意味する。文脈によっては、用語「含む」はまた、示された特徴、整数、ステップ、又は成分を厳密に示してもよく、この場合は「からなる」に置き換えられてもよい。

【0035】

用語「２型糖尿病」又は「Ｔ２ＤＭ」は、膵臓が十分なインスリン（血糖値を調節するホルモン）を生成しない場合か、又は体が生成するインスリンを効果的に使用できない場合に発生する慢性疾患を指す。通常、Ｔ２ＤＭは、耐糖能異常が先行する。

【0036】

数値に関して本明細書で使用される用語「約（about）」又は「おおよそ（approximately）」は、通常、当該当業者によって特定される、当該値の通常の誤差範囲を指す。特定の値又はパラメータに関する用語「約」の言及は、その値又はパラメータを含み、そのように記載する。用語「約」は、所与の値の±１０％を指す。しかし、問題の値が、分割されたときに同一性を失う分割不可能な対象を指す場合は常に、「約」は分割不可能な対象の±１％を指す。

【0037】

本文中で使用される用語「個体」「患者」は、具体的には哺乳類を指す。対象となる哺乳類には、家畜（例えば牛、羊、猫、犬、及び馬）、霊長類（例えば、ヒト及び非ヒト）、ウサギ及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施態様によれば、個体、又は患者は、人間である。

【0038】

用語「耐糖能異常」は、個体の血糖値が正常値を超えているが、２型糖尿病の診断基準を下回っている生理病理学的病態を指す。耐糖能異常は、空腹時血糖値を測定し、そして経口ブドウ糖負荷試験（又はＯＧＴＴ）中に血糖値を監視することによって検出できる。

【0039】

用語「肥満」は、個体が脂肪組織を著しく過剰に有する生理病理学的状態を指し、一般的に、特にカロリー食品の過剰摂取を含む肥満誘発性の食事、遺伝的素因、又は不十分又は存在しない身体運動によって誘発される。肥満と宣言された個体は、３０を超えるボディマス指数（ＢＭＩ）を有する。世界保健機関（ＷＨＯ）による公式な定義によると、ＢＭＩは過体重又は低体重であることに関連する健康リスクの指標である。ＢＭＩは、個体の体重（キログラム）をその個体の身長（メートル）の２乗で割ることにより算出される。ＢＭＩ値は、ＷＨＯによって与えられた分類に従って、特定の体型と関連付けられる。

【0040】

「肥満」の個体とは異なり、「過体重」の個体は、その状態が生理病理学的でない個体である。過体重の個体はまた、しばしば過剰な脂肪組織を有する。彼又は彼女が、２５から３０の間のボディマス指数（ＢＭＩ）を有するとき、その個体は、一般的に過体重とみなされる。

【0041】

用語「前糖尿病」は、正常と比較して高い血糖値が高いが、２型糖尿病の定義の閾値を下回ることを特に特徴とする生理病理学的状態である。空腹時の血糖値は、（ｉ）０．７０g/Lと１．１０g/Lの間は正常、（ｉｉ）１．１０g/Lと１．２５g/Lの間は前糖尿病の徴候、及び（ｉｉｉ）１．２５g/Lを超えると糖尿病の徴候と見なされる。前糖尿病は、通常、症状を誘導しないが、しばしば肥満、脂質異常症、及び高血圧と関連する。前糖尿病は、心血管疾患の危険因子である。前糖尿病は、耐糖能異常を特に特徴とする。

【0042】

本発明の文脈において、生理学的障害又は疾患に関する用語「予防する」、「予防」及び「進行を遅らせる」（及びこれらの用語の変形態様）は、例えば、疾患又は障害を有するか、又は疾患又は障害を発症するリスクがあると疑われる個体における、疾患又は障害の予防的処置を指す。予防は、疾患の発症を予防又は遅延させること、及び／又は１つ以上の疾患の症状を望ましいレベル又は低いレベルで維持することを含むが、これに限定されない。用語「予防」は、疾患又は障害が発生する可能性又は見込みを１００％排除することを要求しない。むしろ、この用語は、所与の現象、すなわち、本発明における、前糖尿病状態若しくは２型糖尿病のような耐糖能異常、又は耐糖能異常に関連する疾患の発生のリスク又は可能性をより少ない程度に低減することを指す。前述のように、予防は完全、すなわち、検出可能な症状若しくは疾患がないか、又は症状がより少ないか若しくは症状の強度がより低いような部分的であってもよい。

【0043】

用語「グルコースホメオスタシス」は、正常な血糖値の特徴である個体の血糖バランスを指す。ヒトにおける正常な空腹時の血糖バランスは、約０．７０g/Lと約１．１０g/Lの間（すなわち、７０mg/dLと１１０mg/dLの間）である。血糖値が０．７０g/Lを下回る血糖値は、低血糖を特徴付け、１．１０g/Lを超えるが１．２６g/Lを下回る高血糖は、中等度の高血糖を特徴付け、耐糖能異常を示し得る。

【0044】

用語「Ｏ－アセチルセリン塩」は、生理学的に許容され得る得る酸又は塩基で調製されたＯ－アセチルセリン塩を意味する。しかし、例えばＯＡＳの精製又は単離に有用な酸又は塩基も使用されてもよい。言及され得るＯ－アセチルセリン塩は、Ｏ－アセチル－Ｌ－セリン塩酸塩であってもよい。

【0045】

用語「Ｏ－アセチルセリン誘導体」は、置換又は分子内移動などの１つ以上の修飾を受けた生理学的に許容され得るＯ－アセチルセリンを意味する。本発明に係るＯ－アセチルセリン誘導体の修飾、具体的には置換の例示として、ＯＡＳのアミン基の水素の少なくとも１つが置換されてアミド官能基を形成することが挙げられる。本発明に係るＯ－アセチルセリン誘導体の修飾、具体的には付加的又は代替的置換の例示として、ＯＡＳのメチル基のアルキル基、具体的には（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル基（任意選択的にアルキル基は、特にハロゲン、具体的にはフッ素、及び塩素から選択されるハロゲンによって置換される）による置換であってもよい。本発明に係るＯ－アセチルセリン誘導体の修飾、具体的には付加的又は代替的置換の例示として、ＯＡＳのカルボキシル基－ＣＯＯＨのプロトンの置換によりエステル官能基を形成してもよい。本発明に係る適切なＯＡＳ誘導体は、ＯＡＳと同じ活性、具体的には個体における耐糖能異常及び／又は耐糖能異常に関連する疾患を予防及び／又は治療するための同じ活性を有するＯＡＳ化合物である。Ｏ－アセチルセリン誘導体としては、Ｎ－アセチルセリンが挙げられる。

【0046】

本明細書で使用されるとき、用語「治療上有効な量」及び「予防的に効果な量」は、当該病理学的プロセスの治療、予防又は管理において治療上の利益を提供する量を指す。治療上有効である具体的な量は、医師により容易に決定することができ、当該病理学的プロセスの種類及び段階、患者の病歴、性別、体重及び年齢、彼又は彼女の食事、並びに他の治療薬の投与などの要因によって異なってもよい。

【0047】

本発明の目的にために、変化の文脈における用語「有意に」は、観察された変化が顕著であるか、又は統計的に有意であることを意味する。

【0048】

本発明の目的のために、本発明の特徴に関連して使用される用語「実質的に（substantially）類似する」、「実質的に（substantially）異ならない」、「実質的に（essentially）類似する」又は「実質的に（essentially）異ならない」（又はあらゆるそれらの変形態様）は、その特徴を含む実施態様と実質的に同一であるが完全に同一ではないその特徴に関連した、本発明の一組の実施態様を定義することを意図する。

【0049】

用語「経口ブドウ糖負荷試験」又は「ＯＧＴＴ試験」は、身体のブドウ糖を利用する能力を測定するための試験を意味する。ＯＧＴＴ試験は、当業者に周知であり、例えば、使用は、Nagy et al., Study of In Vivo Glucose Metabolism in High-fat Diet-fed Mice Using Oral Glucose Tolerance Test (OGTT) and Insulin Tolerance Test (ITT). J. Vis. Exp. (131), e56672, doi:10.3791/56672 (2018)に記載されているプロトコルによって行ってもよい。

【0050】

本発明の目的のために、用語「処置する（treat）」、「処置（treatment）」、「治療（therapy」」、又は「治療の（therapeutic）」は、活性剤、Ｏ－アセチルセリン又はその塩若しくは誘導体、あるいは、疾患又は病理学的障害、又は一つ以上の関連する症状を治癒させる、緩和する、低減する、弱めること若しくは改善を目的とする、又はそのような症状（複数可）又は疾患の進行を予防又は遅延させるための、又はそのような症状（複数可）又は疾患又は病理学的障害の発生を統計的に有意な方法で停止させるための、そのような活性剤を含む組成物の投与又は消費を指す。具体的には、用語「処置する」又は「処置」は、個体における耐糖能異常の病態に関して有益な効果又は所望の転帰を得るためのあらゆる手法を含む。有益又は所望の臨床の転帰には、前糖尿病又は２型糖尿病などの耐糖能異常、耐糖能異常に関連する疾患、又はそのような疾患の１つ以上の症状を緩和又は改善すること；耐糖能異常、耐糖能異常と関連する疾患、又はそのような疾患の１つ以上の症状の程度を減少又は低減させること；耐糖能異常、耐糖能異常と関連する疾患、又はそのような疾患の１つ以上の症状の安定化、即ち悪化しないこと；耐糖能異常、耐糖能異常と関連する疾患、又はそのような疾患の１つ以上の症状の予防；耐糖能異常と関連する疾患、又はそのような疾患の１つ以上の症状の蔓延の予防；耐糖能異常と関連する疾患、又はそのような疾患の１つ以上の症状、又はそのような疾患の１つ以上の症状の進行を遅延させること；耐糖能異常、耐糖能異常と関連する疾患、又はそのような疾患の１つ以上の症状の再発を低減すること；及び耐糖能異常、耐糖能異常と関連する疾患、又はそのような疾患の１つ以上の症状の中断が含まれるが、これらに限定されない。つまり、本明細書で使用される用語「処置」は、耐糖能異常、耐糖能異常と関連する疾患、又はそのような疾患の１つ以上の症状の治癒、改善、低減、又は中断のいずれをも含む。症状疾患の「低減」は、疾患又は症状の重症度や頻度の減少、あるいはその疾患や症状の消失を意味する。

【0051】

本明細書及び特許請求の範囲で使用されるとき、文脈がそれ以外のものを明示的に示さない限り、単数形の「ａ」、「ａｎ」、「ｏｎｅ」及び「ｔｈｅ」は複数形を含む。

【0052】

用語「生理学的に許容され得るビヒクル」は、本発明の活性剤が投与される個体の身体に適合するあらゆる物質又は組成物を示すことを意図する。具体的には、生理学的に許容され得るビヒクルは、個体への投与が重大な有害作用を伴わない物質又は組成物である。例えば、「生理学的に許容され得るビヒクル」は、水又は生理食塩水溶液のような無毒の溶媒であってもよい。特に、そのような溶媒は、経口又は直腸投与に適合し、そして好ましくは、経口投与に適している。

【0053】

以下に示される供給源、成分（ingredients）及び成分（components）のリストは、そのあらゆる組み合わせ及び混合物を本発明の範囲内で想定されるように記述されていると理解される。

【0054】

本明細書で与えられる各最大数値制限は、そのような低い数値制限が明示的に書かれているかのように、それぞれのより低い数値制限を含んでいると理解される。本明細書全体を通して与えられる各最小数値制限は、そのような高い数値制限が本明細書に明示的に書かれているかのように、それぞれの高い数値制限を含む。本明細書全体を通して与えられる各数値範囲は、そのようなより狭い数値範囲がすべて明示的に書かれているかのように、そのようなより広い数値範囲に含まれるより狭い数値範囲を各々含む。

【0055】

本明細書で与えられるすべてのリスト、たとえば成分のリストは、マークッシュ群であることを意図しており、且つマークッシュ群として解釈されるべきである。したがって、すべてのリストは、要素「「、、要素のリスト、、及びそれらの組み合わせ及び混合物」からなる群より選択される」として理解され且つ解釈することが出来る。

【0056】

本明細書で使用される様々な成分を含む成分の商品名は、以下で参照され得る。本発明者らは、材料をいずれの特定の商品名に限定することも意図しない。本明細書で別の商品名で示される材料と同等な材料（たとえば、別のソースから別の名前又は参照番号で得られたもの）は、以下の説明において、置き換えられ、そして使用されてもよい。

【0057】

Ｏ－アセチルセリン
本発明は、個体における耐糖能異常の治療及び／又は予防に使用するための、Ｏ－アセチルセリン（ＯＡＳ）、又はその塩若しくは誘導体に関する。本発明はまた、個体における耐糖能異常に関連する１つ以上の疾患の治療及び／又は予防に使用するためのＯＡＳ、又はその塩若しくは誘導体に関する。

【0058】

具体的には、本発明は、個体における耐糖能異常の治療及び／又は予防に使用するための、Ｏ－アセチルセリン（ＯＡＳ）、若しくはその塩、又はＮ－アセチルセリン（ＮＡＳ）に関する。本発明はまた、個体における耐糖能異常に関連する１つ以上の疾患の治療及び／又は予防に使用するＯＡＳ、若しくはその塩、又はＮ－アセチルセリン（ＮＡＳ）に関する。

【0059】

Ｏ－アセチルセリン（Ｃ_５Ｈ_９ＮＯ_４）は、特定の細菌及び植物の硫黄ベースのアミノ酸の代謝の細胞内二次代謝物であり、以下の式：

【化1】

を有する。

【0060】

これは、セリンＯ－アセチルトランスフェラーゼの影響下でアセチル－ＣｏＡを用いるアセチル化によりセリンから誘導される非蛋白性のα－アミノ酸である。これは、細菌及び植物のシステイン生合成における中間体であり、システインシンターゼによってシステインに変換される。

【0061】

本発明者らは、質量分析によりＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ株の培養上清画分中でＯＡＳを同定した。

【0062】

この共生種は、口腔中に主に存在し、そしてヒトの消化管中に副次的に存在する。Ｓ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ株はＯＡＳを合成する能力がある。

【0063】

ＯＡＳはまた、様々な植物中に存在する。

【0064】

ヒトにおいて、この分子は、前立腺、尿及び血液中に見いだされ、そして細菌起源（特に腸内細菌叢の細菌）及び食事起源である。

【0065】

ＯＡＳは、ＨＭＤＢ４．０ヒト代謝物データベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｍｄｂ．ｃａ／ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ／ＨＭＤＢ０００３０１１）においてＨＭＤＢ０００３０１１として参照され、ＣＡＳ番号５１４７－００－２に対応する。

【0066】

本発明に係るＯ－アセチルセリンはまた、ＯＡＳの塩として見出すことができる。

【0067】

具体的には、ＯＡＳは、Ｏ－アセチル－Ｌ－セリン塩酸塩（ＯＡＳ．ＨＣｌ）の形で存在してもよい。

【0068】

ＯＡＳ．ＨＣｌ（Ｃ_５Ｈ_９ＮＯ_４．ＨＣｌ）塩は、ＣＡＳ番号６６６３８－２２－０で参照される。

【0069】

本発明に係るＯ－アセチルセリンはまた、ＯＡＳ誘導体の形又はＯＡＳ誘導体塩の形で存在してもよい。

【0070】

具体的には、ＯＡＳは、Ｎ－アセチルセリン（ＮＡＳ）の形で存在してもよい。ＯＡＳはまた、ＮＡＳの塩の形で存在してもよい。

【0071】

本発明に従って使用するのに適したＯＡＳは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社により商業参照Ａ６２６２＿ＳＩＧＭＡ（商標登録）の下で化学製品として特に販売されている。

【0072】

本発明に従って使用するのに適したＯＡＳ誘導体、具体的には、Ｎ－アセチルセリンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社により、商業参照Ａ２６３８（商標登録）の下で化学製品として具体的に販売されている。

【0073】

特定の実施態様によれば、本発明に係るＯ－アセチルセリンは、細菌の合成代謝物、具体的には腸内微生物叢の細菌の合成代謝物、より具体的には細菌株Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓの合成代謝物である。

【0074】

特定の実施態様では、ＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体を組成物に含むことができる。

【0075】

組成物
本発明はまた、本発明に係るＯ－アセチルセリン、又はその塩若しくは誘導体、及び少なくとも１つの生理学的に許容され得るビヒクルを含む、個体の耐糖能異常及び／又は耐糖能異常と関連する１つ以上の疾患の治療及び／又は予防に使用するための組成物に関する。

【0076】

記載されている組成物は、それを必要とする個体に治療上有効な量で投与される。この量は、医療従事者により各個体の特徴に基づいて決定される。

【0077】

特定の実施態様では、前記組成物は、食事中又は食事外、好ましくは、食事外での投与に適している。特定の実施態様では、前記組成物は、少なくとも１日１回の摂取、特に１日１回の摂取での投与に適し得る。

【0078】

特定の実施態様によれば、組成物は、当該投与期間にわたって毎日連続して投与されてもよい。あるいは、組成物は、１日、２日以上の連続日にわたって投与され、その後に少なくとも１日、２日以上の連続した中断期間が続いてもよい。投与期間及び中断期間は、サイクルを構成してもよい。組成物は少なくとも１サイクル、場合によっては２サイクル、３サイクル以上の連続したサイクルで投与されてもよい。

【0079】

組成物は、少なくとも５週間、又は少なくとも６週間、又は少なくとも７週間又は少なくとも８週間、又は少なくとも９週間投与されてもよい。

【0080】

組成物は、少なくとも連続した２日間、特に少なくとも連続した５日間、１週間、及び少なくとも１週間から少なくとも１２週間、特に少なくとも１週間から少なくとも１０週間、特に少なくとも２週間から少なくとも５週間、そして特に少なくとも３週間にわたって投与されてもよい。

【0081】

特定の実施態様によれば、組成物は、１週間の間隔で少なくとも連続した２日間、特に１週間以上の間隔で少なくとも連続した５日間、投与されてもよい。

【0082】

本発明の組成物を調合するために使用され得る生理学的に許容され得るビヒクルとしては、非制限的な方法で、水、生理食塩水緩衝液、特にリン酸緩衝液、炭酸水素ナトリウム、ジュース、乳製品、特に牛乳又はヨーグルト、乳児用食品組成物、モノステアリン酸グリセリンなどの増粘剤、甘味料、菜種油；大豆油；落花生油；大豆レシチン又は魚ゼラチンなどのコーティング剤、乳糖；乳糖一水和物又はデンプンなどの希釈剤、ポビドン；糊化デンプン；ガム；ショ糖；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４０００又はＰＥＧ６０００などの結合剤、カルボキシメチルデンプン ナトリウムＡ型などの微結晶セルロース若しくはカルボキシメチルデンプン ナトリウムなどの分散剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、無水コロイダルシリカなどの流動化剤などが挙げられる。

【0083】

生理学的に許容され得るビヒクルは、コーティング材料、フィルム形成材料、充填剤、崩壊剤、放出修飾材料、支持材料、希釈剤、結合剤及びその他のアジュバントを含む、医薬品の製剤形態に使用されるいずれの物質でもよい。典型的な生理学的に許容され得るビヒクルは、スクロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン及びデンプン誘導体、乳糖、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、崩壊剤、及び緩衝剤などの物質を含む。また、適切な生理学的に許容され得るビヒクルは、例えば、水、生理食塩水溶液、アルコール、油、好ましくは植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、界面活性剤、香料油、脂肪酸、モノグリセリド及びジグリセリド、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含む。医薬組成物は、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、香料及び／又は芳香物質などの補助剤を含んでもよい。

【0084】

本発明では液体形態が想定される。これらは、エマルション、溶液、懸濁液及びシロップを含む。坐薬、錠剤、トローチ剤、錠剤、ゲルカプセル、粉末、発泡性製剤、ドラジェ、顆粒、又はウェハーカプセルなどの固体も想定される。

【0085】

本発明に係る組成物はまた、前記組成物の意図された用途に関して当該技術分野で通常使用されるいずれの添加剤又は賦形剤を含んでもよい。したがって、本発明の組成物はまた、甘味料、安定剤、酸化防止剤、添加剤、香料及び／又は着色料から選択される少なくとも１つを含んでもよい。本発明の組成物の製剤化は、特に糖衣錠、ゲルカプセル、ゲル、放出制御ヒドロゲル、エマルション、フォーム、シロップ、液体、錠剤、ウェハーカプセル又は坐剤を製造するために、当分野で使用される通常のプロセスによって行われる。

【0086】

本組成物は、経口、舌下、経鼻、又は直腸投与、特に経口投与に適し得る。

【0087】

一実施態様では、前記組成物は、栄養補助食品、飲料補助食品、栄養製品、医療食品、又は栄養補助食品組成物の形であってもよい。

【0088】

組成物はまた、栄養又は栄養補助食品組成物の形であってもよい。

【0089】

特に、組成物は、栄養補助食品であってもよい。

【0090】

具体的には、栄養補助食品は、ウェハーカプセル、ゲルカプセル、ソフトカプセル、錠剤、糖衣錠、錠剤、ペースト、トローチ、ガム、飲用可能な溶液又は乳剤、シロップ又はゲルの形であってもよい。

【0091】

本発明での使用に適した組成物は、乳製品、乳製飲料、ヨーグルト、果物若しくは野菜ジュース又はその濃縮物、粉末、大豆又はシリアルベースの飲料、ミューズリーのフレークスなどの朝食用シリアル、果物及び野菜ジュース粉末、シリアル及び／又はチョコレートバー、菓子類、スプレッド、牛乳粉、スムージー、アイスクリーム、再構成された果物製品、食品バー、ソース、乳製品及び非乳製品スポーツサプリメントを含むスポーツサプリメント、デザート、冷凍食品、スープ、液体懸濁液、錠剤、ガム又はキャンディから選択された食品サプリメントの形で特に製剤化されてもよい。

【0092】

有利には、経口投与を目的とした本発明による組成物は、当該組成物に含まれる本発明のＯ－アセチルセリンが損傷することなく胃を通過できるように、胃液に耐性のあるコーティングが施されてもよい。したがって、本発明によるＯＡＳの放出は、上部腸管で初めて行うことができる。

【0093】

特定の実施態様によれば、本発明での使用に適した経口組成物は、粉末、顆粒、食品製品、飲料、医薬品、栄養補助食品、食品添加物、栄養補助食品、ウェハーカプセル又はゲルカプセルから選択されてもよい。

【0094】

本発明の別の実施態様では、組成物は直腸内に投与されてもよい。具体的には、直腸用組成物は、坐薬、浣腸又は泡の形に調製されてもよい。

【0095】

１つの実施態様では、組成物はまた、代謝物、抗酸化剤、魚油、ＤＨＡ、ＥＰＡ、ビタミン、ミネラル、植物栄養素、タンパク質、脂質、プロバイオティクス及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの追加の活性剤を含んでもよい。

【0096】

追加的に使用され得るプロバイオティクス活性剤としては、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｄｅｓｅｍｚｉａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍ、Ｓｐｏｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｐｏｒａｃｅｔｉｇｅｎｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐａｐｉｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａ、Ｍｅｌｉｓｓｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｏｒｅａ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｅｄｅｃｅａ、Ｃａｔｅｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｂｕｔｔｉａｕｘｅｌｌａ、Ｂｕｌｌｅｉｄｉａ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ａｎａｅｒｏｖｏｒａｘ、Ａｎａｅｒｏｓｔｏｐｅｓ、Ａｎａｅｒｏｆｉｌｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｆｅｒｍｉｃｕｔｅｓ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｌａｃｋｉｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｍａｈｅｌｌａ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｉｄｉｏｍａｒｉｎａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ又はＥｇｇｇｅｒｔｈｅｌｌａに由来するプロバイオティクス細菌の株が挙げられる。

【0097】

本発明での使用に適した植物栄養素としては、カロテノイド、ポリフェノール又はレスベラトロールが挙げられる。本発明での使用に適した酸化防止剤としては、ビタミンＣ、グルタチオン、カフェイン又はトコフェロールが挙げられる。本発明での使用に適したビタミンとしては、ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ又はＤが挙げられる。ミネラルとしては、鉄、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅又はナトリウムが挙げられる。

【0098】

具体的には、前記組成物は、耐糖能異常を予防及び／又は治療するための少なくとも１つの追加の活性剤を含んでもよい。耐糖能異常の予防及び／又は治療のための当該少なくとも１つの追加の活性剤は、ＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体とは異なる。

【0099】

一実施態様によれば、本発明による組成物は、Ｏ－アセチルセリン、又はその塩若しくは誘導体、本発明による、少なくとも１つの生理学的に許容され得るビヒクル、及び耐糖能異常を予防及び／又は治療するための少なくとも１つの追加の活性剤を含む。

【0100】

具体的には、前記追加の活性剤は、いずれの抗糖尿病分子であってもよく、特にメトホルミンであってもよい。耐糖能異常は、α－グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、ボグリボース）、又は膵リパーゼ阻害薬（オルリスタット）、又はグリニド（ナテグリニド）又はインクレチン模倣薬（リラグルチド）を用いて処置することができる。

【0101】

メトホルミン（Ｃ_４Ｈ_１１Ｎ_５）は、２型糖尿病の処置に使用される正常血糖ビグアナイドファミリーの経口糖尿病治療薬であり、２型糖尿病を発症するリスクが最も高い前糖尿病患者に推奨される。

【0102】

一態様によれば、ＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、及びメトホルミンと同一組成物での投与は、メトホルミンのみを含む組成物と比較して、耐糖能異常及び／又は耐糖能異常に関連する疾患の予防及び／又は治療に対して同等の作用を有すると同時に、組成物中のメトホルミンの量を減少させることが可能である。

【0103】

特定の実施態様によれば、前記組成物は、Ｎ－アセチル化オリゴ糖、ガラクト－オリゴ糖及びシアル酸化オリゴ糖からなるオリゴ糖の混合物を含む栄養組成物ではない。

【0104】

別の実施態様によれば、本発明の組成物は、乳児又は幼児における体脂肪の過剰な蓄積を減少及び／又は予防するため、及び／又は乳児又は幼児における体脂肪の過剰な蓄積に関連する、後年での健康障害、例えば後年での肥満及び関連する併存疾患の予防のために使用されることを意図しない。

【0105】

耐糖能異常及び関連疾患
前述のように、本発明に係るＯＡＳ、又はその塩もしくは誘導体、あるいは本発明に係る組成物は、個体における耐糖能異常及び／又は耐糖能異常に関連する１つ以上の疾患を予防及び／又は治療するための治療法に使用される。

【0106】

本発明に係る当該個体又は患者は、哺乳類であってもよい。本発明が対象とする哺乳類は、例えば、家畜（例えば、牛、羊、猫、犬、及び馬、特に猫及び犬）、ヒト及び非ヒト霊長類などの霊長類、ウサギ、マウス及びラットなどのげっ歯類から選択されてもよい。一実施態様によれば、本発明が対象とする個体又は患者は、人間であってもよい。

【0107】

本発明に係るＯＡＳ又はその塩もしくは誘導体、又は組成物は、前糖尿病、及び／又は前糖尿病に関連する疾患又は障害、又は前糖尿病の症状を予防及び／又は治療するための治療的処置での使用に特に適してもよい。

【0108】

耐糖能異常又は前糖尿病は、無症状性であってよい。しかし、耐糖能異常又は前糖尿病は、肥満、高いトリグリセリド値及び／又は低いＨＤＬコレステロール値を伴う脂質異常症、及び高血圧と関連し得る。耐糖能異常及び前糖尿病は、心血管疾患の増加したリスクと関連している。前糖尿病及び耐糖能異常は、２型糖尿病の初期段階と考えられている。

【0109】

耐糖能異常又は前糖尿病は、当業者に公知の様々な方法によって診断することができる。具体的には、ヒトの耐糖能異常は、２つの基準：
‐空腹時の血糖値、及び
‐ブドウ糖の経口摂取から２時間後の血糖値
に基づいて診断される。

【0110】

したがって、以下：（ｉ）空腹時の血糖値が、６．１mmol/Lと６．９mmol/Lの間（１１０mg/dL～１２５mg/dL）の場合、及び（ｉｉ）７５ｇの経口ブドウ糖摂取の２時間後の血糖値が、７．８mmol/Lと１１．０mmol/Lの間（１４０mg/dL～１９９mg/dL）の場合に耐糖能異常と診断することができる。

【0111】

ブドウ糖摂取の２時間後の血糖値の測定は、経口ブドウ糖負荷試験又はＯＧＴＴによって行われる。このような試験は、Hjellestad et al., HbA1c versus oral glucose tolerance test as a method to diagnose diabetes mellitus in vascular surgery patients, Cardiovascular Diabetology, 12:79 (2013)に記載されている。

【0112】

通常、耐糖能異常又は前糖尿病の後に２型糖尿病を発症する可能性がある。２型糖尿病（又はＴ２ＤＭ）は耐糖能異常又は前糖尿病に関連する疾患である。

【0113】

一実施態様によれば、本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、又は組成物は、２型糖尿病を予防及び／又は治療するための治療的処置における使用に特に適し得る。

【0114】

Ｔ２ＤＭは、当業者に公知の様々な方法により診断することができる。具体的には、以下の基準：
‐空腹時の血糖値、
‐ブドウ糖の経口摂取から２時間後の血糖値、又は
‐食後の血糖値又は随時の血糖値
‐糖化ヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１Ｃ）
のうち１つ以上を満たす場合に、Ｔ２ＤＭと診断することができる。

【0115】

したがって、血糖値が（ｉ）空腹時で、７．０mmol/L（１２６mg/dL）以上の場合、又は（ｉｉ）７５ｇ経口ブドウ糖摂取の２時間後で１１．１mmol/L（２００mg/dL）以上の場合、あるいは（ｉｉｉ）随時の血漿ブドウ糖値が１１．１mmol/L（２００mg/dL）以上の場合、又は（ｉｖ）糖化ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）が４８mmol/mol（６．５％相当）以上の場合、Ｔ２ＤＭと診断される。

【0116】

一実施態様によれば、本発明はまた、必要としている個体において耐糖能異常及び／又は耐糖能異常に関連する疾患を予防及び／又は治療するための治療的処置方法であって、当該個体に本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体を投与するか、又は本発明に係る組成物を当該個体に投与する少なくとも一段階を含む治療的処置方法に関する。

【0117】

一実施態様によれば、本発明はまた、必要としている個体において前糖尿病及び／又は前糖尿病に関連する疾患を予防及び／又は治療するための治療的処置方法であって、当該個体に本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体を投与するか、又は本発明に係る組成物を当該個体に投与する少なくとも１つのステップを含む治療的処置方法に関する。

【0118】

一実施態様によれば、本発明はまた、必要としている個体において２型糖尿病を予防及び／又は治療するための治療的処置方法であって、当該個体に本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体を投与するか、又は当該個体に本発明に係る組成物を投与する少なくとも１つのステップを含む治療的処置方法に関する。

【0119】

本発明に係る方法は、本発明の活性剤を投与するステップに先立って、耐糖能異常、前糖尿病又は２型糖尿病を診断するステップを含んでもよい。そのような診断は、この目的のために当業者に公知のあらゆる診断方法によって、そして特に上記の方法の１つを介して行ってもよい。

【0120】

本発明に係る方法はまた、耐糖能異常、前糖尿病又は２型糖尿病の症状又は血糖マーカーの減少、抑制又は改善を観察するステップを含んでもよい。

【0121】

特定の実施態様によれば、本発明のための当該個体又は患者は、過体重又は肥満であってもよい。

【0122】

本発明に係る使用又は方法は、本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくはその誘導体、又は組成物を、それを必要とする個体又は患者に、適切なあらゆる投与経路を介して投与することを含んでもよい。実施例としては、経口、舌下、経鼻、直腸投与を挙げてもよい。好ましくは、本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、又は組成物の投与は、経口で行なってもよい。

【0123】

一実施態様によれば、本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくはその誘導体、又は前記組成物は、少なくとも１日１回の用量で、具体的には１日２回又は３回、より具体的には少なくとも１日１回の用量で投与されてもよい。

【0124】

本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、又は組成物の摂取は、食事時、又は食事外に行ってもよい。本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、又は前記組成物は、２４時間にわたって、いつでも摂取され得る。具体的には、本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、又は組成物は、朝、特に朝の食事時に摂取されてもよい。

【0125】

具体的には、本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、又は組成物の投与は、食事外、特に１日１回の摂取で行われてもよい。

【0126】

本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、又は組成物が投与される期間は、患者の年齢、体重及び性別、他の病理学上の障害の存在、及び食事などのいくつかの要因に依存し、当該分野の通常の慣行に従って当業者により適応される。

【0127】

本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、又は組成物の投与に適した期間は、少なくとも５週間、少なくとも６週間、又は少なくとも７週間又は少なくとも８週間、又は少なくとも９週間であってよい。

【0128】

投与期間中は、本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、又は前記組成物は、毎日連続して投与してもよいか、又は、投与は、１日間以上の期間で行い、その後、１日間以上の中断期間の後、適用可能な場合は、１サイクル以上の投与及び中断を行ってもよい。

【0129】

特定の実施態様によれば、本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、又は前記組成物は、１日間、２日間にわたる連続した期間投与され、その後、少なくとも１日間、２日間以上の連続した中断期間を経て投与してもよい。投与及び中断の期間は、サイクルを構成してもよい。

【0130】

本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、又は組成物の投与は、少なくとも１回、更に２回、３回以上の連続したサイクルを超えて行ってもよい。

【0131】

したがって、本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、又は前記組成物は、１週間を超える間隔で少なくとも２日連続して投与してもよい。一実施態様によれば、前記投与は、１週間の間隔で少なくとも５日連続して投与することができる。投与は、上記のように２週間、３週間又はそれ以上にわたって継続してもよい。

【0132】

一実施態様によれば、本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、又は前記組成物は、治療上有効な量又は用量で投与してもよい。具体的には、本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、又は前記組成物は、少なくとも１日あたり約７０mg/kgから少なくとも１日あたり約２０００mg/kgの範囲の用量に相当する１日の用量で投与してもよい。特に、本発明における使用に適した用量は、１日あたり少なくとも約１００mg/kgから１日あたり少なくとも約１０００mg/kg、そして特に１日あたり少なくとも約２００mg/kgから１日あたり少なくとも約５００mg/kgであってもよい。

【0133】

別の態様によれば、本発明はまた、医薬の製造のための本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、又は前記組成物に使用に関する。具体的には、本発明は、耐糖能異常及び／又は耐糖能異常に関連する１つ以上の疾患を予防及び／又は治療するための医薬の製造のための本発明に係るＯＡＳ又はその塩若しくは誘導体、又は前記組成物の使用に関する。

【0134】

本発明は、別段の指示がない限り、又は矛盾又は不整合が発生することが当業者に明らかでない限り、以下に列挙した１つ以上の請求項の１つ以上の制限、要素、条項、記述用語などが、同じ基本請求項に依存する別の請求項（又は、場合によっては、他のあらゆる請求項）に導入され得るすべての変法、組み合わせ、及び順列を包含することが理解される。項目がリスト形式で提示される場合（例えば、マークッシュ群又は同様の形式で）、項目の各部分群（subgroup）も開示され、且ついずれの項目も前記群から削除される得ることを理解すべきである。一般に、本発明の態様（複数可）が特定の要素、特徴などを含むものとして指定されている場合、本発明の特定の実施態様又は発明の態様は、そのような要素、特徴などからなるか、又は本質的にからなることを理解すべきである。簡略化のため、これらの実施態様は、必ずしも多くの単語で具体的に述べられているわけではない。また、本発明のいずれの実施態様又は態様も、特定の除外が明細書に記載されているかどうかにかかわらず、請求項から明示的に除外され得ることを理解すべきである。本発明の背景を説明し、その実施に関する追加の詳細を提供するために引用された出版物及びその他の文書は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0135】

本発明は、以下の実施例の助けを借りてより詳細に記述されており、これらは純粋に説明目的のために提供され、そして本発明を限定することを意図しない。

【0136】

本発明は、純粋に説明目的のために提供される以下の実施例の助けを借りてより詳細に記述されている。
実施例

【実施例】

【0137】

本発明に係る活性剤に基づく処置の健常個体に対する予防作用
ＪａｎｖｉｅｒＬａｂｓから入手した７週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６ＪＲｊマウスにペットショップで使用されている通常の食事を与えた。
ＯＡＳで処置されていない１０匹のマウスの第一群を対照群とした。
１０匹のマウスの第二の群を、１日あたりのＯＡＳの用量 １０００mg/kgを用いて５日間処置した。使用したＯＡＳは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社のＡ６２６２＿ＳＩＧＭＡの名称で販売される製品（ＣＡＳ番号６６６３８－２２－０）であった。この群は、ＯＡＳ処置群である。

【0138】

経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を２つの群のマウスのそれぞれで行った。

【0139】

この試験は、マウスが経口ブドウ糖負荷を受けた後、１２０分間の血漿ブドウ糖濃度を監視することから成る。すなわち、Ｔ_０（空腹時の血糖値）で、ブドウ糖（２．５g/kg）は動物に経口的に与えられる。９０分間、１５分から３０分ごとに尾から一滴の血液を採血して、テストストリップを使用する血糖測定器（a strip glucose meter）（アキュチェック パフォーマ（Accu-Check Perfoma）、薬局で購入可能）を用いて血糖値を測定する。

【0140】

前記ＯＧＴＴは、ＯＡＳ処置群が５００mg/kgの用量を受け取った２時間後の処置の５日目に行った。ＯＧＴＴの時点で、処置群のマウスも、経口ブドウ糖負荷と共に５００mg/kgのＯＡＳを受け取った。
対照群は、経口ブドウ糖負荷のみを受けた。
動物の空腹時の血糖値は、ＯＡＳ処置群においてより低い傾向にあり、経口ブドウ糖負荷の１５分後、３０分後、６０分後の血糖値は、対照群と比較してＯＡＳ処置群の方が対有意に低かった。

【0141】

この試験の結果は、ＯＡＳ処置５日目は、処置群の空腹時血糖値を低下させ、そして経口ブドウ糖負荷により誘導された高血糖を有意に低下させることを示す（図４）。

【0142】

この処置は、対照群の曲線下面積よりも低い曲線下面積で高血糖を有意に減少させ（図４）、食後の高血糖を調整するＯ－アセチルセリンの効果、したがってインスリン抵抗性及び／又は前糖尿病の確立における本発明に係る活性剤の予防作用の効果を実証した。

【実施例】

【0143】

健常個体における食後の血糖に対する本発明に係る活性剤の単回投与の予防作用
ＪａｎｖｉｅｒＬａｂｓから入手した７週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６ＪＲｊマウスにペットショップで使用される通常の食事を与えた。
ＯＡＳで処置しなかった５匹のマウスの第一群を対照群とした。
５匹のマウスの第二群は、１０００mg/kgでＯＡＳの単回投与で処置した。使用されたＯＡＳは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社によりＡ６２６２＿ＳＩＧＭＡの名称で販売される製品（ＣＡＳ番号６６６３８－２２－０）であった。この群が、ＯＡＳ処置群である。

【0144】

経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）は、２つの群のマウスに対してそれぞれ行った。

【0145】

この試験は、マウスが経口ブドウ糖負荷を受けた後、１２０分間の血漿ブドウ糖濃度を監視することからなる。したがって、Ｔ_０（空腹時の血糖値）で、ブドウ糖（２．５g/kg）は、動物に経口で与えられる。１２０分間、３０分ごとに尾から一滴の血液を採血して、テストストリップを使用する血糖測定器（アキュチェック パフォーマ、薬局で購入可能）で血糖値を測定する。

【0146】

ＯＧＴＴ試験では、ＯＡＳ処置群は、１０００mg/kgの用量のＯＡＳを経口ブドウ糖負荷と共に受け取った。対照群は、経口ブドウ糖負荷のみを受けた。経口ブドウ糖負荷の１５分後の血糖値は、対照群と比較してＯＡＳ処置群において有意に低かった。

【0147】

この試験の結果は、１５分後にＯＡＳを単回投与すると、経口ブドウ糖負荷により誘導される高血糖が有意に減少することを示す（図５）。この処置は、対照群よりも曲線下面積の小さい高血糖を有意に減少させる（図５）。Ｏ－アセチルセリンの単回投与は、食後の高血糖を減少させることができる。したがって、これは、インスリン抵抗性及び／又は前糖尿病の確立において、本発明に係る活性剤の単回投与の予防作用を示す。

【実施例】

【0148】

ＨＦＤ個体に対する本発明による活性剤の作用
本発明による活性剤の作用は、肥満誘発性の食事を受け取った個体においても試験された。
ＪａｎｖｉｅｒＬａｂｓ社より入手した７週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６ＪＲｊマウスに高脂肪食（ＨＦＤ、脂肪 ４５％、ショ糖 ２０％）を１２週間与えた。この食事は、耐糖能異常を促進する肥満誘発性の食事に匹敵する。
この食事を与えられた１０匹のマウスの第一群は、１２週間の食事中、週５日の頻度で一日あたり２００mg/kgのＯＡＳの用量で処置された。使用されたＯＡＳは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社によりＡ６２６２＿ＳＩＧＭＡとして販売される製品（ＣＡＳ番号６６６３８－２２－０）であった。この群は、ＨＦＤ＋ＯＡＳ群である。
ＨＦＤの食事を与えた９匹のマウスの第２群は、いずれのＯＡＳ処置も受けなかった。これがＨＦＤ群である。
最後の９匹のマウス群は、いずれの具体的な食事又はＯＡＳ処置も受けず、対照群とした。

【0149】

ＨＦＤの食事を与えられたマウスでは、ＨＦＤの食事を与えられなかったマウス（対照群）と比較して、１２週後に、有意に高い体重増加（＊ ｐ＜０．０５）及びマウスの精巣上体の脂肪蓄積の有意な増加（＊＊＊＊ ｐ＜０．０００１）が観察された。これらの特徴は、マウスにおける肥満の確立を示している（図１）。

【0150】

マウスの３つの群のそれぞれに対して、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を行った。
この試験は、マウスが経口ブドウ糖負荷を受けた後、１２０分間の血漿ブドウ糖濃度を監視することからなる。したがって、Ｔ_０（空腹時の血糖）で、ブドウ糖（２g/kg）は、動物に経口的に与えられる。１２０分間、３０分ごとに尾から１滴の血液を採血して、テストストリップを使用する血糖測定器（アキュチェック パフォーマ、薬局で購入可能）で血糖値を測定する。

【0151】

耐糖能は、ブドウ糖負荷後の正常な血糖値への復帰を調節する身体能力の反映である。

【0152】

前記ＯＧＴＴは、肥満誘発性の食事の開始の後、５週目及び９週目に行った。この試験の結果は、ＨＦＤの食事を与えたマウスの群では、早くも５週間で耐糖能異常の導入を示す。ＯＡＳを用いる処置は、５週間後にＨＦＤ＋ＯＡＳ群では目に見える効果を有さなかった（図２）。しかし、９週間後、この処置は、対照群の曲線下面積と同様の曲線下面積で、耐糖能異常を有意に減少させた（図３）。

【0153】

結論として、Ｏ－アセチルセリンを用いる処置は、肥満誘発性の食事に関連する耐糖能異常を顕著に改善して、インビボでのブドウ糖代謝を調節することを可能にする。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【国際調査報告】