知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ オースペックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-27
(54)【発明の名称】デューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4745 20060101AFI20231020BHJP
A61K 9/00 20060101ALI20231020BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20231020BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20231020BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20231020BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20231020BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20231020BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20231020BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20231020BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20231020BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20231020BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231020BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20231020BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4745
A61K9/00
A61K47/38
A61K47/32
A61K47/36
A61K47/02
A61K47/12
A61K47/22
A61K47/10
A61K47/42
A61K47/44
A61P43/00 111
A61P25/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023521925
(86)(22)【出願日】2021-10-12
(85)【翻訳文提出日】2023-06-09
(86)【国際出願番号】 US2021054511
(87)【国際公開番号】W WO2022081532
(87)【国際公開日】2022-04-21
(31)【優先権主張番号】63/090,546
(32)【優先日】2020-10-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515247864
【氏名又は名称】オースペックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】マヤンク・ジョシ
(72)【発明者】
【氏名】パラグ・シャー
(72)【発明者】
【氏名】ソウメン・パッタナイェク
(72)【発明者】
【氏名】ディヴヤン・パテル
(72)【発明者】
【氏名】サンディープ・パンディタ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076BB01
4C076CC01
4C076DD25
4C076DD29
4C076DD37
4C076DD42
4C076DD60
4C076EE06
4C076EE07
4C076EE09
4C076EE16
4C076EE32
4C076EE38
4C076EE42
4C076FF09
4C076FF31
4C076FF51
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB09
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA52
4C086NA12
4C086ZA01
4C086ZC41
(57)【要約】
例えば、多動性運動障害の処置において使用するためのデューテトラベナジンを含む制御放出胃内保持型投薬形態が本明細書において提供される。1日1回ベースで対象に経口投与した場合、投薬形態によって好ましい薬物動態プロファイルが提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
デューテトラベナジンを1日1回投与するための制御放出胃内保持型固体経口投薬形態であって、a.ある量のデューテトラベナジン、
b.各々が2,000cPs以上の粘度を独立して有する、少なくとも2つの制御放出ポリマー、及び
c.少なくとも1つの崩壊剤を含む薬学的に許容される賦形剤
を含み、制御放出ポリマーの総量が、前記投薬形態の総質量に対して少なくとも30wt.%である、制御放出胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項2】
前記制御放出ポリマーの各々が、約2,000～約80,000cPsの粘度を独立して有する、請求項1に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項3】
前記2つの制御放出ポリマーのうちの少なくとも1つが、約2,000～約4,000cPsの粘度を有する、請求項1に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項4】
前記2つの制御放出ポリマーのうちの少なくとも1つが、約40,000～約60,000cPsの粘度を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項5】
各々が約3～約80,000cPs又は約3～約15cPsの粘度を独立して有する、少なくとも1つの追加の制御放出ポリマーを更に含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項6】
前記制御放出ポリマー又は追加の制御放出ポリマーが、水溶性ポリマー、非水溶性ポリマー、又はそれらの混合物を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項7】
前記水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ポリマー、又はそれらの混合物を含む、請求項6に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項8】
前記水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリアクリル酸ポリマー、又はそれらの混合物を含む、請求項6又は7に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項9】
前記ポリアクリル酸ポリマーが、架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばCarbopol(登録商標)を含む、請求項8に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項10】
前記非水溶性ポリマーが、コポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイドシリカ、シリカ、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、又はそれらの混合物を含む、請求項6に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項11】
前記非水溶性ポリマーが、コポビドン又はそれらの混合物を含む、請求項6又は10に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項12】
前記コポビドンが、Kollidon(登録商標)である、請求項11に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項13】
コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリアクリル酸ポリマーの制御放出ポリマー混合物を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項14】
前記少なくとも1つの崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、微結晶セルロース、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、又はそれらの混合物を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項15】
前記少なくとも1つの崩壊剤が、クロスポビドンを含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項16】
前記固体経口投薬形態の総質量に対して、30～65wt.%、35～55wt.%、又は40～50wt.%の放出制御ポリマーを含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項17】
前記薬学的に許容される賦形剤が、希釈剤、結合剤、ガス発生剤、抗酸化物質、滑沢剤、又はそれらの組合せを更に含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の胃内保持型固体投薬形態。
【請求項18】
前記薬学的に許容される賦形剤が、ガス発生剤を含み、前記ガス発生剤が、重炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムとクエン酸との混合物、炭酸カルシウム、炭酸カルシウムとクエン酸との混合物、及びそれらの混合物からなる群から選択される炭酸塩を含む、請求項17に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項19】
前記ガス発生剤が、前記固体経口投薬形態の総質量に対して5～15wt.%の量で存在する、請求項18に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項20】
前記薬学的に許容される賦形剤が、抗酸化物質を含み、前記抗酸化物質が、没食子酸プロピル、6-エトキシ-1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリン(エトキシキン)、ノルジヒドログアヤレチン酸(NDGA)、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、又はそれらのいずれかの混合物を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項21】
前記抗酸化物質が、ブチル化ヒドロキシアニソールとブチル化ヒドロキシトルエンとの混合物を含む、請求項20に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項22】
前記抗酸化物質が、前記固体経口投薬形態の総質量に対して0.1から1.0wt.%の量で存在する、請求項17から21のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項23】
前記薬学的に許容される賦形剤が、結合剤を含み、前記結合剤が、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチン、寒天、天然及び合成ガム、又はそれらのいずれかの混合物を含む、請求項17から22のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項24】
前記結合剤が、前記固体経口投薬形態の総質量に対して5～50wt.%の量で存在する、請求項23に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項25】
前記投薬形態の総質量に対して、2～15wt.%、3～10wt%、又は4～7wt.%のデューテトラベナジンを含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項26】
前記投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が、約6mgから約48mgである、請求項1から25のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項27】
前記投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が、6mgである、請求項26に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項28】
前記投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が、12mgである、請求項26に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項29】
前記投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が、24mgである、請求項26に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項30】
前記投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が、36mgである、請求項26に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項31】
前記投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が、48mgである、請求項26に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項32】
前記デューテトラベナジンが、直径が約1μmから約30μmの平均粒径を有する微粒子化デューテトラベナジンである、請求項1から31のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項33】
前記デューテトラベナジンが、30μmのD90によって特徴付けられる粒径分布を有する、請求項32に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項34】
前記デューテトラベナジンが、10μmのD50によって特徴付けられる粒径分布を有する、請求項32に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項35】
前記デューテトラベナジンが、1μmのD10によって特徴付けられる粒径分布を有する、請求項32に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項36】
a.前記投薬形態の総質量に対して4～7wt.%のデューテトラベナジン、b.前記投薬形態の総質量に対して20～40wt.%のクロスポビドン、
c.前記投薬形態の総質量に対して20～50wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
d.前記投薬形態の総質量に対して15～45wt.%のポリアクリル酸ポリマー、
e.前記投薬形態の総質量に対して0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項1から35のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項37】
a.前記投薬形態の総質量に対して4～7wt.%のデューテトラベナジン、b.前記投薬形態の総質量に対して10～30wt.%のコポビドン、
c.前記投薬形態の総質量に対して20～40wt.%のクロスポビドン、
d.前記投薬形態の総質量に対して20～50wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
e.前記投薬形態の総質量に対して2～15wt.%のポリアクリル酸ポリマー、
f.前記投薬形態の総質量に対して0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項1から35のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項38】
a.前記投薬形態の総質量に対して4～7wt.%のデューテトラベナジン、b.前記投薬形態の総質量に対して5～20wt.%の微結晶セルロース、
c.前記投薬形態の総質量に対して10～30wt.%のコポビドン、
d.前記投薬形態の総質量に対して20～40wt.%のクロスポビドン、
e.前記投薬形態の総質量に対して20～50wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
f.前記投薬形態の総質量に対して2～15wt.%のポリアクリル酸ポリマー、
g.前記投薬形態の総質量に対して0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項1から35のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項39】
a.前記投薬形態の総質量に対して4～7wt.%のデューテトラベナジン、b.前記投薬形態の総質量に対して0.2～0.5wt.%のブチル化ヒドロキシアニソールとブチル化ヒドロキシトルエンとの混合物、
c.前記投薬形態の総質量に対して20～50wt.%の微結晶セルロース、
d.前記投薬形態の総質量に対して4～8wt.%のコポビドン、
e.前記投薬形態の総質量に対して20～40wt.%のクロスポビドン、
f.前記投薬形態の総質量に対して5～20wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
g.前記投薬形態の総質量に対して2～15wt.%のポリアクリル酸ポリマー、
h.前記投薬形態の総質量に対して0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項1から35のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項40】
a.前記投薬形態の総質量に対して4～7wt.%のデューテトラベナジン、b.前記投薬形態の総質量に対して0.2～0.5wt.%のブチル化ヒドロキシアニソールとブチル化ヒドロキシトルエンとの混合物、
c.前記投薬形態の総質量に対して20～50wt.%の微結晶セルロース、
d.前記投薬形態の総質量に対して4～8wt.%のコポビドン、
e.前記投薬形態の総質量に対して20～40wt.%のクロスポビドン、
f.前記投薬形態の総質量に対して5～20wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
g.前記投薬形態の総質量に対して2～15wt.%のポリアクリル酸ポリマー、
h.前記投薬形態の総質量に対して0.1～0.7wt.%の重炭酸ナトリウム、
i.前記投薬形態の総質量に対して0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項1から35のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項41】
前記投薬形態が、錠剤である、請求項1から40のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項42】
前記錠剤が、単一層の錠剤である、請求項41に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項43】
対象における胃内保持が、前記投薬形態が前記対象の胃内環境に導入されたときのガス発生及び/又は膨潤の浮遊メカニズムのうちの1つ又は複数の結果である、請求項1から42のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項44】
前記投薬形態が、胃液と接触すると、非膨潤投薬形態の質量の約200wt.%膨潤する、請求項43に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項45】
前記投薬形態が、前記対象の胃内環境において最大24時間浮遊する、請求項43又は44に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項46】
前記投薬形態が、前記対象の胃内環境において6～20時間浮遊する、請求項1から45のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項47】
前記デューテトラベナジンの40wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、2時間後に放出される、請求項1から46のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項48】
前記デューテトラベナジンの20wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、2時間後に放出される、請求項1から46のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項49】
前記デューテトラベナジンの80wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、8時間後に放出される、請求項1から46のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項50】
前記デューテトラベナジンの60wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、8時間後に放出される、請求項1から46のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項51】
VMAT2介在性障害の処置における使用のための、請求項1から50のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
【請求項52】
それを必要とする対象におけるVMAT2介在性障害を処置する方法であって、請求項1から50のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態を、1日1回ベースで前記対象に経口投与する工程を含む、方法。
【請求項53】
前記VMAT2介在性障害が、多動性運動障害である、請求項51に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は請求項52に記載の方法。
【請求項54】
前記多動性運動障害が、慢性多動性運動障害である、請求項53に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項55】
前記慢性多動性運動障害が、ハンチントン疾患と関連する舞踏病、遅発性ジスキネジア、及び脳性麻痺におけるジスキネジアから選択される、請求項54に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項56】
総量が6mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約91,250～142,750h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項57】
総量が6mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約4,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項58】
総量が12mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約182,500～285,500h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項59】
総量が12mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約9,200pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項60】
総量が24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約365,000～571,000h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項61】
総量が24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約18,400pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項62】
総量が36mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約547,500～856,500h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項63】
総量が36mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約27,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項64】
総量が48mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約730,000～1,142,000h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項65】
総量が48mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約36,800pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項66】
総量が6mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約102,500～200,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項67】
総量が6mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約10,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項68】
総量が12mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約205,000～400,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項69】
総量が12mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約20,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項70】
総量が24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約410,000～800,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項71】
総量が24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約40,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項72】
総量が36mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約615,000～1,200,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項73】
総量が36mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約60,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項74】
総量が48mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約820,000～1,600,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項75】
総量が48mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約80,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項76】
請求項1から50のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態の投与後、前記デューテトラベナジンの約50wt.%が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用してin vitroで試験された場合、7時間後に放出される、請求項51から55のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項77】
前記投薬形態が、食品とともに投与される、請求項51から76のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【請求項78】
前記投薬形態が、食品の摂取とは無関係に投与される、請求項51から76のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、2020年10月12日に出願された米国仮特許出願第63/090,546号の利点を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
本出願は、2020年10月12日に出願された米国仮特許出願第63/090,546号の利点を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【0002】
技術分野
本開示は、ハンチントン疾患、遅発性ジスキネジア、レボドパ誘発性ジスキネジア、及び脳性麻痺におけるジスキネジアを含む状態に由来する多動性運動障害を処置するための、胃内保持型(gastro retentive)投薬形態、胃内保持型投薬形態の製造方法及び使用法に関する。
本開示は、ハンチントン疾患、遅発性ジスキネジア、レボドパ誘発性ジスキネジア、及び脳性麻痺におけるジスキネジアを含む状態に由来する多動性運動障害を処置するための、胃内保持型(gastro retentive)投薬形態、胃内保持型投薬形態の製造方法及び使用法に関する。
【背景技術】
【0003】
背景
デューテトラベナジン((RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジ(メトキシ-D3)-3-(2-メチルプロピル)-2H-ベンゾ[a]キノリジン-2-オン)は、小胞モノアミン輸送体2型(VMAT2)である。デューテトラベナジン(アルファ-ジヒドロデューテトラベナジン[α-deuHTBZ]及びベータ-ジヒドロデューテトラベナジン[β-deuHTBZ])から形成された生物学的活性代謝物は、まとめて「deuHTBZ」として同定されており、VMAT2結合の強力な阻害剤である。デューテトラベナジンは、テトラベナジンと比較してその活性代謝物の半減期が長いことが示されている(例えば、米国特許第8,524,733号)。
デューテトラベナジン((RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジ(メトキシ-D3)-3-(2-メチルプロピル)-2H-ベンゾ[a]キノリジン-2-オン)は、小胞モノアミン輸送体2型(VMAT2)である。デューテトラベナジン(アルファ-ジヒドロデューテトラベナジン[α-deuHTBZ]及びベータ-ジヒドロデューテトラベナジン[β-deuHTBZ])から形成された生物学的活性代謝物は、まとめて「deuHTBZ」として同定されており、VMAT2結合の強力な阻害剤である。デューテトラベナジンは、テトラベナジンと比較してその活性代謝物の半減期が長いことが示されている(例えば、米国特許第8,524,733号)。
【0004】
デューテトラベナジン(deu-TBZ)は、ハンチントン疾患(HD)と関連する舞踏病(不随意の筋肉運動)を処置するために、及び成人における遅発性ジスキネジア(TD)を処置するために、AUSTEDO(登録商標)の商品名で米国食品医薬品局によって承認されている。AUSTEDO(登録商標)投薬形態は、1日2回(bid)経口投与され、1日の総投薬量は12mg又はそれを超えるデューテトラベナジンとなる。
【0005】
いくつかの因子は、経口投与される薬物の胃腸での吸収に影響を与え、それには、さまざまなpHにおける薬物の溶解度、及び薬物が投薬形態から放出される速度が含まれる。経口投薬形態に関する薬物放出速度は、典型的には、in vitroでの溶解速度、すなわち、例えばFDA承認システムにおける単位時間あたりの投薬形態から放出された薬物の量として測定される。このようなシステムとしては、例えば、米国薬局方(USP)溶解装置I、II、及びIIIがある。
【0006】
薬物の治療域は、血漿薬物濃度が治療上有効な血漿薬物濃度の範囲内にある期間である。しかし、血漿薬物濃度は経時的に減少するため、薬物投薬形態の複数回用量は、血漿薬物濃度が治療域内に留まるか又は、再度そこまで増加することを確実にするのに適切な間隔で投与されるべきである。しかし同時に、不所望の副作用をもたらす血漿薬物濃度を避けること又は最小限にすることが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】米国特許第8,524,733号
【特許文献2】米国特許第9,296,739号
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Timmermans, J.及びMoes, A. J.、(1990) How well do floating dosage forms float? Int. J Pharm. 62: 207～216頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
デューテトラベナジンを含むいくつかの投薬形態が米国特許第9,296,739号で開示されている。デューテトラベナジンを制御様式で長期間にわたって送達することができる投薬形態によって、より有利な投薬レジメン、例えば、現在のところAUSTEDO(登録商標)によって実現されている処置効果は維持しつつ、1日1回(「qd」)投与を許容する投薬レジメンが可能になるはずである。このような代替の投薬形態が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0010】
概要
それを必要とする対象にデューテトラベナジンを1日1回経口投与するための制御放出胃内保持型投薬形態が本明細書において開示される。
それを必要とする対象にデューテトラベナジンを1日1回経口投与するための制御放出胃内保持型投薬形態が本明細書において開示される。
【0011】
本発明の制御放出経口投薬形態は、ある量のデューテトラベナジン、2,000cPs以上の粘度をそれぞれ独立して有する少なくとも2つの制御放出ポリマー、及び少なくとも1つの崩壊剤を含む薬学的に許容される賦形剤を含み、制御放出ポリマーの総量は、投薬形態の総質量に対して少なくとも30wt.%である。
【0012】
他の実施形態において、投薬形態は、少なくとも1つの崩壊剤と、希釈剤、結合剤、ガス発生剤、抗酸化物質、滑沢剤、又はそれらの組合せのうちの少なくとも1つとを含む薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0013】
いくつかの実施形態において、制御放出胃内保持型投薬形態は、粒径の中央値が1～30ミクロン(μm)のデューテトラベナジンを含む。
【0014】
更に他の実施形態において、本発明は、VMAT2介在性障害の処置において有用な方法を提供する。いくつかの実施形態において、VMAT2介在性障害を処置する方法は、本明細書において開示される制御放出投薬形態を、それを必要とする患者に経口投与する工程を含む。
図面の簡単な説明
図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】500mLの酸緩衝液(pH3)中、USPII装置、75rpmでシンカーを用いた、試料1、2、及び3の溶解プロファイルを示す。共ミリングされた粒子及びマイクロミリングされた粒子は、pH3においてミリングされていない試料よりも遅い溶解プロファイルを示す。三角形は、マイクロミリングされた試料の放出プロファイルを表し、遅い放出(14時間後に約50%)を示し、四角形は、共ミリングされたデューテトラベナジンの放出プロファイルを表し、ひし形は、ミリングされていないデューテトラベナジンの放出プロファイルを表す。
【図2】pH3.0のフタル酸緩衝液中、USPII、75rpmでシンカーを用いた、試料4～7に関する溶解プロファイルを示すグラフである。
【図3】pH3.0のフタル酸緩衝液中、USPII、75rpmでシンカーを用いた、試料8～9に関する溶解プロファイルを示すグラフである。
【図4】pH3.0のフタル酸緩衝液中、USPII、75rpmでシンカーを用いた、試料10～11に関する溶解プロファイルを示すグラフである。
【図5】pH3.0のフタル酸緩衝液中、USPII、75rpmでシンカーを用いた、試料12～13に関する溶解プロファイルを示すグラフである。
【図6】pH3.0のフタル酸緩衝液中、USPII、75rpmでシンカーを用いた、試料14～17に関する溶解プロファイルを示すグラフである。
【図7】pH3.0のフタル酸緩衝液中、USPII、75rpmでシンカーを用いた、試料18～19に関する溶解プロファイルを示すグラフである。
【図8】pH3.0のフタル酸緩衝液中、USPII、75rpmでシンカーを用いた、試料20～21に関する溶解プロファイルを示すグラフである。
【図9】pH3.0のフタル酸緩衝液中、USPII、75rpmでシンカーを用いた、試料22～23に関する溶解プロファイルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本発明の詳細な説明
本発明の主題は、以下の詳細な説明を参照することによってより容易に理解することができ、それは本開示の一部を形成している。本発明は、本明細書において記載される及び/又は示される特定の方法、条件、又はパラメーターに限定されないこと、並びに本明細書において使用される専門用語は、単に例として特定の実施形態を記載することを目的とし、特許請求する発明の限定を意図するものではないことは理解されるべきである。
本発明の主題は、以下の詳細な説明を参照することによってより容易に理解することができ、それは本開示の一部を形成している。本発明は、本明細書において記載される及び/又は示される特定の方法、条件、又はパラメーターに限定されないこと、並びに本明細書において使用される専門用語は、単に例として特定の実施形態を記載することを目的とし、特許請求する発明の限定を意図するものではないことは理解されるべきである。
【0017】
本明細書において特に定義されない限り、本出願に関連して使用される科学及び技術用語は、当業者に通常理解される意味を有するはずである。
【0018】
上記及び本開示全体にわたって用いられるように、以下の用語及び略語は、別段指示がない限り、以下の意味を有することは理解されるはずである。
【0019】
単数形の「a」、「an」、及び「the」は、他で特に明記されていない限り、複数形の冠詞を指していてもよい。
【0020】
「約」という用語は、本明細書において使用する場合、それが改変する数値を修飾することを意図し、このような値を±10%の境界の範囲内で変更可能であるとして示している。
【0021】
さまざまな値が示される場合、別の実施形態は、一方の特定の値から及び/又はもう一方の特定の値までを含む。同様に、値が前置詞「約」を使用することによっておよそとして示される場合、特定の値は別の実施形態を形成することを理解されたい。全ての範囲は包括的であり、組合せ可能である。
【0022】
本明細書において使用する場合、「化合物」、「薬物」、「薬理学的活性剤」、「活性剤」、又は「医薬」という用語は、対象(ヒト又は動物)に投与した場合に、局在性及び/又は全身性作用によって所望の薬理学的及び/又は生理学的効果を誘発する化合物又は物質の組成物を指すために本明細書において区別せずに使用する。本明細書において開示される活性剤は、好ましくはデューテトラベナジンである。「デューテトラベナジン」は、テトラベナジンの選択的に重水素置換された安定な非放射性同位体の形態であり、Oにリンクされた2つのメチル基上の6個の水素原子が重水素原子で置き換えられている(すなわち-OCH3部分ではなく-OCD3部分)。
【0023】
本明細書において使用する場合、「投薬形態」とは、本明細書において記載する胃内保持型特性を有する経口薬物形態を指す。
【0024】
「制御放出」は、長期間にわたって、例えば、最大約12時間、15時間、18時間、21時間、又は最大約24時間、活性剤を放出することができる投薬形態を指す。活性剤は、好ましくは、本明細書において開示されるデューテトラベナジンである。いくつかの実施形態において、投薬形態は、USPII装置、pH3で測定した場合、2時間以内に投薬形態中の活性剤の約20wt.%～40wt.%、8時間以内に約60wt.%～80wt.%を放出する。他の実施形態において、投薬形態は、USPII装置、pH3で測定した場合、7時間以内に投薬形態中の活性剤の約40～60wt%を放出する。他の実施形態において、投薬形態は、USPII装置、pH3で測定した場合、7時間以内にデューテトラベナジンの約50wt%を放出する。
【0025】
本明細書において使用する場合、ポリマーの粘度とは、約20～25℃で水溶液中の2wt.%のポリマーで測定された粘度を意味する。
【0026】
本発明の制御放出固体経口投薬形態は、数時間にわたって、例えば、最大24時間胃領域(すなわち胃)内に残留し(胃腸管を介して更に移動することが阻止され)、したがって活性剤の胃内滞留時間は顕著に延長される。好ましくは、本発明の制御放出固体経口投薬形態は、6～20時間胃内に残留する。長期の胃内保持は、バイオアベイラビリティを改善し、薬物の無駄な排泄を減少させ、高pH環境、すなわち腸内環境において可溶性が低い薬物に関するアベイラビリティを改善する場合がある。いかなるメカニズム又は理論にも束縛されることなく、延長された胃内保持は、投薬形態内の1つ又は複数の賦形剤によるガス発生及び/又は製剤の粘着特性に少なくとも部分的に基づいている場合がある。粘着特性を達成するために、多数の生体接着性ポリマーが使用される場合がある。そのようなポリマーは、水中で膨潤し、粘膜表面に付着する。投薬形態内で追加の賦形剤(すなわち崩壊剤)と任意選択で組み合わせた特定のポリマーが膨潤すると、胃内環境と接触すると浮遊特性が与えられる。本明細書において記載する制御放出固体経口投薬形態は、胃液と接触すると、好ましくは、その非膨潤体積の少なくとも約2倍のサイズに膨潤する。
【0027】
本明細書において使用する場合、「浮遊すること」とは、胃液のものよりも低い嵩密度を示す「浮遊性胃内保持型投薬形態」と組み合わせて使用される[Timmermans, J.及びMoes, A. J.、(1990) How well do floating dosage forms float? Int. J Pharm. 62: 207～216頁]。そのような投薬形態は、標的とする期間にわたって胃液中で浮力が残っているという点において「浮遊している」。こうして、浮遊性投薬形態は胃内に保持することができ、同時に活性剤を放出する。
【0028】
「膨潤性」及び「膨潤」という用語は、本明細書において使用する場合、投薬形態内のポリマーに関しては、流体環境、例えば胃内環境との接触が開始された場合、流体を吸収し、サイズを拡大すること、すなわち膨潤することができるポリマーを指す。
【0029】
本明細書において使用する場合、「処置法」又は「治療法」という用語(並びにそれらの異なる形態)は、防止的(例えば、予防的)、治癒的、又は緩和的処置を含む。本明細書において使用する場合、「処置すること」という用語は、状態、疾患又は障害の少なくとも1つの有害な又は負の影響又は症状を軽減又は減少させることを含む。この状態、疾患、又は障害は、多動性運動障害、例えば、これらに限定されないが、ハンチントン疾患と関連する舞踏病、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ジストニア、脳性麻痺におけるジスキネジア(DCP)、及びパーキンソン疾患におけるレボドパ誘発性ジスキネジア(LID)を指す場合がある。
【0030】
「投与すること」という用語は、本発明の医薬組成物又は投薬形態(本明細書において区別せずに使用される)を患者に提供することを意味する。
【0031】
「対象」、「個体」、及び「患者」という用語は、本明細書において区別せずに使用され、本明細書において記載する投薬形態を用いて、予防的処置を含む処置が提供されるヒトを指す。
【0032】
「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト組織との接触に好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題となる合併症がなく、妥当な利点/リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び/又は賦形剤を指す。
【0033】
本明細書において使用する場合、「粒径分布」という用語は、全ての粒径と関連する体積共有の統計的分布を指し、D90、D50、又はD10値によって表される。総体積分布のD90値は、粒子の90体積パーセントが、D90値に対応する直径よりも小さい直径を有する粒子直径として本発明の文脈において定義される。例えば、15μmのD90は、粒子の90%(体積)が15μm以下の直径を有することを意味する。10μmのD50は、粒子の50%(体積)が10μm以下の直径を有することを意味する。3μmのD10は、粒子の10%(体積)が3μm以下の直径を有することを意味する。粒径分布は、レーザー回折法を用いて判定される。特に、粒径分布は、Malvern Instruments社製のMastersizer 3000を使用して判定される。
【0034】
本明細書において使用する場合、「制御放出」及び「放出制御」は区別せずに使用され、投薬形態において使用されるポリマーの特性を指す。そのようなポリマーは、APIとともに投薬形態中に含まれる場合、生理学的条件下で、即時放出製剤と比較してAPIの放出を遅延させることができ、長期間にわたる活性剤の放出に寄与する。
【0035】
一定放出の投薬形態は、多くの異なる薬物療法に有効であることは立証されているが、これらによって完全に満足できている臨床状況は存在していない。一部の患者に関しては、薬物の治療的有効性が、薬物放出が実質的に一定に維持されたにもかかわらず、所望の治療期間の終了前に治療有効性の閾値を下回って低下することが観察されており、継続的な有効性を提供することが期待される場合がある。
【0036】
望ましい放出速度、したがって、長時間にわたる望ましい薬物動態プロファイルを示す、デューテトラベナジンを含む経口投薬形態を達成できることが驚くことに発見された。いくつかの実施形態において、ここで開示される胃内保持型投薬形態を、1日1回(qd)ベースで対象に経口投与した場合、1日2回(bid)投与するAUSTEDO(登録商標)投薬形態のものに相当する、例えば生物学的に同等な薬物動態プロファイルが提供される。
【0037】
デューテトラベナジンを1日1回投与するための制御放出胃内保持型経口投薬形態であって、ある量のデューテトラベナジンと、少なくとも2つの制御放出ポリマーであって、2,000cPs以上の粘度をそれぞれ独立して有する制御放出ポリマーと、少なくとも1つの崩壊剤を含む薬学的に許容される賦形剤とを含み、制御放出ポリマーの総量が、投薬形態の総質量に対して少なくとも30wt.%である、胃内保持型経口投薬形態が本明細書において提供される。
【0038】
本開示の投薬形態は、投薬形態の総質量に対して、合計で2～15wt.%のデューテトラベナジンを含む。いくつかの実施形態において、投薬形態は、投薬形態の総質量に対して、合計で3～10wt.%のデューテトラベナジンを含む。いくつかの実施形態において、投薬形態は、投薬形態の総質量に対して、合計で4～7wt.%のデューテトラベナジンを含む。ある特定の実施形態において、投薬形態は、投薬形態の総質量に対して、合計で2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15wt.%のデューテトラベナジンを含む。
【0039】
投薬形態は、2つ以上の制御放出ポリマーを更に含む。いくつかの実施形態において、2つの制御放出ポリマーのそれぞれは、独立して、2,000～80,000cPsの範囲内の粘度を有する。いくつかの実施形態において、2つの制御放出ポリマーのそれぞれは、独立して、2,000～60,000cPs、2,000～40,000cPs、2,000～20,000cPs、2,000～10,000cPs、2,000～8,000cPs、2,000～6,000cPs、又は2,000～4,000cPsの粘度を有する。1つの特定の実施形態において、2つの制御放出ポリマーのそれぞれは、独立して、2,000～4,000cPsの粘度を有する。いくつかの実施形態において、2つの制御放出ポリマーのそれぞれは、独立して、10,000～80,000cPs、20,000～80,000cPs、30,000～70,000cPs、又は40,000～60,000cPsの粘度を有する。1つの特定の実施形態において、2つの制御放出ポリマーのそれぞれは、独立して、40,000～60,000cPsの粘度を有する。1つの特定の実施形態において、制御放出ポリマーのうちの少なくとも1つは、2,000～4,000cPsの粘度を有し、制御放出ポリマーの少なくとも1つは、40,000～60,000cPsの粘度を有する。
【0040】
投薬形態は、約3～約80,000cPsの粘度を有する1つ又は複数の追加の制御放出ポリマーを任意選択で更に含んでもよい。いくつかの実施形態において、1つ又は複数の追加の制御放出ポリマーは、独立して、3～60,000cPs、3～40,000cPs、3～20,000cPs、又は3～15,000cPsの粘度を有する。1つの特定の実施形態において、投薬形態は、2,000～80.000cPsの範囲内の粘度をそれぞれ独立して有する2つの制御放出ポリマー、及び3～15,000cPsの範囲内の粘度を有する1つの追加の制御放出ポリマーを含む。更に別の特定の実施形態において、投薬形態は、2,000～4,000cPsの範囲内の粘度を有する少なくとも1つの制御放出ポリマー及び40,000～60,000cPsの範囲内の粘度を有する少なくとも1つの制御放出ポリマーを含み、3～15,000cPsの範囲内の粘度を有する少なくとも1つの追加の制御放出ポリマーを更に含む。
【0041】
本開示の放出制御(本明細書において「制御放出」とも称する)ポリマーは、水溶性ポリマー、非水溶性ポリマー、又はそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、投薬形態は水溶性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ポリマー、又はそれらの混合物であるか又はそれらを含む。好ましい実施形態において、水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸ポリマー、又はそれらの混合物を含む。別の好ましい実施形態において、ポリアクリル酸ポリマーは、架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばCarbopol(登録商標)を含む。更に別の好ましい実施形態において、投薬形態は、非水溶性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、非水溶性ポリマーは、コポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイドシリカ、シリカ、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、又はそれらの混合物であるか又はそれらを含む。別の好ましい実施形態において、非水溶性ポリマーは、コポビドン又はそれらの混合物を含む。1つの特定の実施形態において、コポビドンはKollidon(登録商標)である。
【0042】
いくつかの実施形態において、投薬形態における制御放出ポリマーは、1つ又は複数の水溶性ポリマーと1つ又は複数の非水溶性ポリマーとの混合物を含む。1つの実施形態において、投薬形態は、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリアクリル酸ポリマーの放出制御ポリマー混合物を含む。
【0043】
放出制御ポリマーは、固体経口投薬形態の総質量に対して30～65wt.%の範囲で投薬形態に存在する。いくつかの実施形態において、放出制御ポリマーは、固体経口投薬形態の総質量に対して30～60wt.%の範囲で投薬形態に存在する。いくつかの実施形態において、放出制御ポリマーは、固体経口投薬形態の総質量に対して30～55wt.%の範囲で投薬形態に存在する。いくつかの実施形態において、放出制御ポリマーは、固体経口投薬形態の総質量に対して35～55wt.%の範囲で投薬形態に存在する。いくつかの実施形態において、放出制御ポリマーは、固体経口投薬形態の総質量に対して40～55wt.%の範囲で投薬形態に存在する。いくつかの実施形態において、放出制御ポリマーは、固体経口投薬形態の総質量に対して45～55wt.%の範囲で投薬形態に存在する。いくつかの実施形態において、放出制御ポリマーは、固体経口投薬形態の総質量に対して40～50wt.%の範囲で投薬形態に存在する。いくつかの態様において、放出制御ポリマーは、固体経口投薬形態の総質量に対して、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、又は65wt.%で投薬形態に存在する。
【0044】
投薬形態は、少なくとも1つの崩壊剤を含む薬学的に許容される賦形剤を更に含む。1つの実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、微結晶セルロース、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、及びそれらの混合物であるか又はそれらを含む。
【0045】
薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、結合剤、ガス発生剤、抗酸化物質、滑沢剤、又はそれらの組合せのうちの少なくとも1つを更に含んでいてもよい。典型的には、薬学的に許容される賦形剤材料の組合せが使用される。
【0046】
賦形剤はガス発生剤を含んでいてもよい。1つの実施形態において、ガス発生剤は、重炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムとクエン酸との混合物、炭酸カルシウム、炭酸カルシウムとクエン酸との混合物、及びそれらの混合物から選択してもよい炭酸塩を含む。ガス発生剤は、固体経口投薬形態の総質量に対して5～15wt.%の範囲で投薬形態に存在する。いくつかの実施形態において、賦形剤は、投薬形態の総質量に対して、約(wt.%で)5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、13.0、14.0、又は15.0wt.%を占める。いくつかの実施形態において、賦形剤は、投薬形態の総質量に対して、約(wt.%で)5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15wt.%を占める。
【0047】
賦形剤は抗酸化物質を含んでいてもよい。1つの実施形態において、抗酸化物質は、没食子酸プロピル、6-エトキシ-1,2-ジヒドロ(digydro)-2,2,4-トリメチルキノリン(エトキシキン)、ノルジヒドログアヤレチン酸(nordihydroguaiaretic acid)(NDGA)、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、又はそれらのいずれかの混合物であるか又はそれらを含む。好ましい実施形態において、抗酸化物質は、ブチル化ヒドロキシアニソールとブチル化ヒドロキシトルエンとの混合物を含む。抗酸化物質は、固体経口投薬形態の総質量に対して、0.1～1.0wt.%、又は約0.2～1.0wt.%、又は約0.5～0.8wt.%の範囲で投薬形態に存在する。例えば、抗酸化物質は、固体経口投薬形態の総質量に対して、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9又は1.0wt.%で投薬形態に存在する。
【0048】
賦形剤は結合剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、結合剤は、水溶性結合剤、非水溶性結合剤、又はそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、水溶性結合剤を含み、それは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ポリマー、ポリエーテル、炭水化物ポリマー(天然又は合成)、又はそれらの組合せを含むセルロース系結合剤であってもよい。いくつかの実施形態において、結合剤は、メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、プロピルセルロース(PC)、ヒドロキシメチルセルロース(HMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、ヒプロメロース(INN)、酢酸セルロース及びそれらの組合せからなる群から選択されるセルロース系結合剤である。いくつかの実施形態において、結合剤はポリエーテルである。好適なポリエーテルとしてはポリエチレングリコール(PEG)ポリマーがある。更なる実施形態において、結合剤は非水溶性ポリマーを含み、それは、クロスポビドン、コポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイドシリカ、シリカ、エチルセルロース、乳酸ポリマー、乳酸とグルタミン酸とのコポリマー、ポリ酢酸ビニル、又はそれらの組合せであるか又はそれらを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、寒天、天然及び合成ガム、又はそれらのいずれかの混合物を含む。1つの特定の実施形態において、結合剤は微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、固体経口投薬形態の総質量に対して5～50wt.%の範囲で投薬形態に存在する。好ましい実施形態において、結合剤は、固体経口投薬形態の総質量に対して30～50wt.%の範囲で投薬形態に存在する。例えば、結合剤は、固体経口投薬形態の総質量に対して、5、10、15、20、25、30、35、40、45、又は50wt.%で投薬形態に存在する。
【0049】
いくつかの実施形態において、賦形剤は、サッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、多価アルコール、微結晶セルロース、天然及び合成ガム、ゼラチン、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、無機塩、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、並びにこれらの組合せからなる群から選択される希釈剤を含む。サッカライドは、例えば、グルコース、ガラクトース、デキストロース、フルクトースであってもよく、ジサッカライドは、例えば、スクロース、ラクトース、ラクトース一水和物、マルトース、トレハロース、マルトースであってもよく、ポリサッカライドは、例えば、デンプン、マルトデキストリンであってもよく、多価アルコールは、例えば、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、ラクチトール、マンニトール、スプレードライされたマンニトールであってもよい。いくつかの実施形態において、希釈剤は、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、又はそれらの組合せである。
【0050】
賦形剤は滑沢剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、及びそれらの混合物を含む。
【0051】
ある特定の実施形態において、投薬形態は、投薬形態の総質量に対して4～7wt.%のデューテトラベナジン、投薬形態の総質量に対して20～40wt.%のクロスポビドン、投薬形態の総質量に対して20～50wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、投薬形態の総質量に対して15～45wt.%のポリアクリル酸ポリマー、及び投薬形態の総質量に対して0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウムを含む。
【0052】
ある特定の実施形態において、投薬形態は、投薬形態の総質量に対して4～7wt.%のデューテトラベナジン、投薬形態の総質量に対して10～30wt.%のコポビドン、投薬形態の総質量に対して20～40wt.%のクロスポビドン、投薬形態の総質量に対して20～50wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、投薬形態の総質量に対して2～15wt.%のポリアクリル酸ポリマー、及び投薬形態の総質量に対して0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウムを含む。
【0053】
ある特定の実施形態において、投薬形態は、投薬形態の総質量に対して4～7wt.%のデューテトラベナジン、投薬形態の総質量に対して5～20wt.%の微結晶セルロース、投薬形態の総質量に対して10～30wt.%のコポビドン、投薬形態の総質量に対して20～40wt.%のクロスポビドン、投薬形態の総質量に対して20～50wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、投薬形態の総質量に対して2～15wt.%のポリアクリル酸ポリマー、及び投薬形態の総質量に対して0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウムを含む。
【0054】
ある特定の実施形態において、投薬形態は、投薬形態の総質量に対して4～7wt.%のデューテトラベナジン、投薬形態の総質量に対して0.2～0.5wt.%のブチル化ヒドロキシアニソールとブチル化ヒドロキシトルエンとの混合物、投薬形態の総質量に対して20～50wt.%の微結晶セルロース、投薬形態の総質量に対して4～8wt.%のコポビドン、投薬形態の総質量に対して20～40wt.%のクロスポビドン、投薬形態の総質量に対して5～20wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、投薬形態の総質量に対して2～15wt.%のポリアクリル酸ポリマー、及び投薬形態の総質量に対して0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウムを含む。
【0055】
ある特定の実施形態において、投薬形態は、投薬形態の総質量に対して4～7wt.%のデューテトラベナジン、投薬形態の総質量に対して0.2～0.5wt.%のブチル化ヒドロキシアニソールとブチル化ヒドロキシトルエンとの混合物、投薬形態の総質量に対して20～50wt.%の微結晶セルロース、投薬形態の総質量に対して4～8wt.%のコポビドン、投薬形態の総質量に対して20～40wt.%のクロスポビドン、投薬形態の総質量に対して5～20wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、投薬形態の総質量に対して2～15wt.%のポリアクリル酸ポリマー、投薬形態の総質量に対して0.1～0.7wt.%の重炭酸ナトリウム、及び投薬形態の総質量に対して0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウムを含む。
【0056】
デューテトラベナジンの粒径の中央値が1～30ミクロン(μm)、又は1～20ミクロン、又は1～10ミクロン、1～9ミクロン、1～8ミクロン、又は約1～約7ミクロンである場合、投薬形態は、開示されるように機能するという関連性が認められる。所望の粒径の中央値は、例えば、薬物原料を低マイクロメートルサイズにミリングすることによって生成してもよい。いくつかの実施形態において、デューテトラベナジンは、約30ミクロンのD90によって特徴付けられる粒径分布を有する。いくつかの実施形態において、デューテトラベナジンは、約10ミクロンのD50によって特徴付けられる粒径分布を有する。いくつかの実施形態において、デューテトラベナジンは、約1ミクロンのD10によって特徴付けられる粒径分布を有する。いくつかの実施形態において、デューテトラベナジンは、約30ミクロンのD90、約10ミクロンのD50、及び約1ミクロンのD10によって特徴付けられる粒径分布を有する。
【0057】
投薬形態は、投薬形態の総質量に対して4～7wt.%のデューテトラベナジンを含んでいてもよい。投薬形態は、合計で6mg～72mgのデューテトラベナジンを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、投薬形態は、合計で6mgから約48mgを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、投薬形態は、合計で、6mg、又は12mg、又は18mg、又は24mg、又は30mg、又は36mg、又は42mg又は48mgのデューテトラベナジンを含む。
【0058】
VMAT2介在性障害の処置において有用な方法が本明細書において更に提供される。いくつかの実施形態において、VMAT2介在性障害を処置する方法は、本明細書において開示される制御放出投薬形態を、それを必要とする患者に経口投与することを含む。VMAT2介在性障害は、多動性運動障害であってもよい。多動性運動障害は、慢性障害、例えば、ジストニア、ジスキネジア、ハンチントン疾患、遅発性ジスキネジア、及び脳性麻痺におけるジスキネジアであってもよい。いくつかの実施形態において、方法は、ハンチントン疾患と関連する舞踏病の処置において有効である。いくつかの実施形態において、方法は、遅発性ジスキネジアの処置において有効である。遅発性ジスキネジアに罹患している対象は、抗精神病剤を同時に投与してもよい。いくつかの実施形態において、方法は、脳性麻痺におけるジスキネジアの処置において有効である。
【0059】
ある特定の実施形態において、本明細書において開示される実施形態のいずれか1つによる投薬形態は、食品とともに投与される。
【0060】
ある特定の実施形態において、本明細書において開示される実施形態のいずれか1つによる投薬形態は、絶食状態で投与される。
【0061】
投与した後の投薬形態の血漿プロファイルは、1日1回(「qd」)の投与に適している。1つの実施形態において、6mgのデューテトラベナジンを含む経口投薬形態の単回用量投与によって、約90,000～142,750時間*pg/mLの幾何平均AUC0-inf及び/又は約4,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
【0062】
1つの実施形態において、12mgのデューテトラベナジンを含む開示される経口投薬形態の単回用量投与によって、約180,000～285,500時間*pg/mLの幾何平均AUC0-inf及び/又は約9,200pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
【0063】
1つの実施形態において、24mgのデューテトラベナジンを含む開示される経口投薬形態の単回用量投与によって、約360,000～571,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-inf及び/又は約18,400pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
【0064】
1つの実施形態において、36mgのデューテトラベナジンを含む開示される経口投薬形態の単回用量投与によって、約540,000～856,500時間*pg/mLの幾何平均AUC0-inf及び/又は約27,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
【0065】
1つの実施形態において、48mgのデューテトラベナジンを含む開示される経口投薬形態の単回用量投与によって、約720,000～1,142,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-inf及び/又は約36,800pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
【0066】
1つの実施形態において、6mgのデューテトラベナジンを含む開示される経口投薬形態の投与によって、定常状態で約102,500～200,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-24及び/又は定常状態で約10,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
【0067】
1つの実施形態において、12mgのデューテトラベナジンを含む開示される経口投薬形態の投与によって、定常状態で約205,000～400,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-24及び/又は定常状態で約20,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
【0068】
1つの実施形態において、24mgのデューテトラベナジンを含む開示される経口投薬形態の投与によって、定常状態で約400,000～800,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-24及び/又は定常状態で約40,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
【0069】
1つの実施形態において、36mgのデューテトラベナジンを含む開示される経口投薬形態の投与によって、定常状態で約615,000～1,200,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-24及び/又は定常状態で約60,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
【0070】
1つの実施形態において、48mgのデューテトラベナジンを含む開示される経口投薬形態の投与によって、定常状態で約800,000～1,600,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-24及び/又は定常状態で約80,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される。
【0071】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が6mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態の単回用量投与によって、約90,000～142,750時間*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0072】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が6mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態の単回用量投与によって、約4,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0073】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が12mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態の単回用量投与によって、約180,00～285,500時間*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0074】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が12mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態の単回用量投与によって、約9,200pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0075】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態の単回用量投与によって、約360,000～571,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0076】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態の単回用量投与によって、約18,400pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0077】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が36mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態の単回用量投与によって、約540,000～856,500時間*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0078】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が36mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態の単回用量投与によって、約27,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0079】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が48mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態の単回用量投与によって、約720,000～1,142,000時間*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0080】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が48mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態の単回用量投与によって、約36,800pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0081】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が6mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態によって、約102,500～200,000時間*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0082】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が6mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態によって、約10,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0083】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が12mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態によって、約205,000～400,000時間*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0084】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が12mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態によって、約20,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0085】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態によって、約410,000～800,000時間*pg/mLの平均AUC0-24を含む定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0086】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態によって、約40,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0087】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が36mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態によって、約615,000～1,200,000時間*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0088】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が36mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態によって、約60,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0089】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が48mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態によって、約820,000～1,600,000時間*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0090】
1つの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、本発明の実施形態のいずれか1つによる胃内保持型投薬形態を、対象に1日1回経口投与する工程を含み、総量が48mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態によって、約80,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される方法を提供する。
【0091】
1つの実施形態において、本明細書において記載する実施形態による胃内保持型投薬形態の投与後、40%以下のデューテトラベナジンが、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、2時間後に放出される。
【0092】
1つの実施形態において、本明細書において記載する実施形態による胃内保持型投薬形態の投与後、20%以下のデューテトラベナジンが、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、2時間後に放出される。
【0093】
1つの実施形態において、本明細書において記載する実施形態による胃内保持型投薬形態の投与後、80%以下のデューテトラベナジンが、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、8時間後に放出される。
【0094】
1つの実施形態において、本明細書において記載する実施形態による胃内保持型投薬形態の投与後、60%以下のデューテトラベナジンが、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、8時間後に放出される。
【0095】
1つの実施形態において、本明細書において記載する実施形態による胃内保持型投薬形態の投与後、40%-60%のデューテトラベナジンが、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、7時間後に放出される。
【0096】
1つの実施形態において、本明細書において記載する実施形態による胃内保持型投薬形態の投与後、約50%のデューテトラベナジンが、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、7時間後に放出される。
【0097】
本明細書において記載する胃内保持型投薬形態を製造するための方法であって、デューテトラベナジンを、2,000cPs～約80,000cPsの粘度をそれぞれ独立して有する少なくとも2つの制御放出ポリマーの混合物及び薬学的に許容される賦形剤と、直接乾式ブレンドする工程を含む方法が本明細書において更に提供される。乾式ブレンドは、単一層の錠剤に更に圧縮してもよい。
【0098】
本明細書において記載する胃内保持型投薬形態を製造するための方法であって、デューテトラベナジンを、2,000cPs～約80,000cPsの粘度をそれぞれ独立して有する少なくとも2つの制御放出ポリマー及び薬学的に許容される賦形剤と、乾式造粒する工程を含む方法が本明細書において更に提供される。顆粒は、単一層の錠剤に更に圧縮してもよい。
【0099】
粒径の中央値が、1～30ミクロン(μm)、又は1～20ミクロン、又は1～10ミクロン、1～9ミクロン、1～8ミクロン、又は約1～約7ミクロンの微粒子化デューテトラベナジンが本明細書において更に提供される。いくつかの実施形態において、デューテトラベナジンは、約30ミクロンのD90、約10ミクロンのD50、及び約1ミクロンのD10によって特徴付けられる粒径分布を有する。
【実施例】
【0100】
以下の実施例は、前述の開示を補い、本明細書において記載する発明の主題のより良い理解を与えるために提供される。これらの実施例は、記載されている発明の主題を限定するものとみなすべきではない。本明細書において記載する実施例及び実施形態は、例示の目的のためのものにすぎず、それらに照らしたさまざまな改変又は変更は当業者には明らかであり、範囲内に含まれるべきであり、本開示の真の範囲から逸脱することなく行うことができることは理解される。
【0101】
(実施例1)
製造方法の開発
胃内保持型投薬形態のための製造方法は以下を含む:
a.デューテトラベナジンブレンドを製造する工程、
b.錠剤を圧縮する工程、
c.任意選択で包装する工程。
製造方法の開発
胃内保持型投薬形態のための製造方法は以下を含む:
a.デューテトラベナジンブレンドを製造する工程、
b.錠剤を圧縮する工程、
c.任意選択で包装する工程。
【0102】
薬物原料の物理的特性評価
製造後(未処置)、ミリング後(quadro co-mill)及び微粒子化後(エアジェットミル)のデューテトラベナジン粒径分布をTable 1(表1)に示す。
製造後(未処置)、ミリング後(quadro co-mill)及び微粒子化後(エアジェットミル)のデューテトラベナジン粒径分布をTable 1(表1)に示す。
【0103】
【表1】
【0104】
ミリングされたデューテトラベナジン及びミリングされていないデューテトラベナジンの乾式測定に関しては、以下の設定を好ましくは使用する。
【0105】
【表2】
【0106】
デューテトラベナジンは弱塩基性化合物であり、酸性環境(pH<4)において溶解度は比較的高く、pH>4(<2.3mg/mL)では溶解性が低い。デューテトラベナジンは、ラット灌流モデルにおいて小腸(SI)セグメントを介して透過する。ヒトでは、カプセル中の粉末(PIC)として投薬されたデューテトラベナジンを用いたヒト[14C]-AME研究において放射線量のおよそ80%が尿中に回収されており、化合物は小腸及び大腸/結腸で十分に吸収されることが示唆された。ラットにおけるGI下部でのデューテトラベナジンの吸収のレベルは、空腸<小腸中部<結腸<回腸であり、回腸吸収は約0.0006cm/秒であることが示された。
【0107】
本明細書において開示される投薬形態は、1日1回の用量(qd)で、AUSTEDO(登録商標)12mg錠剤の1日2回(bid)に相当する薬物動態(PK)を達成する。>3を超えるpHでの薬物溶解度を、ミリングされていない薬物原料(DS)バッチで試験し、共ミリングされたDSバッチ及びマイクロミリングされたDSバッチと比較した。
【0108】
3つのバッチ全てに関しては、デューテトラベナジンを、放出制御ポリマー及び滑沢剤と乾式ブレンドした。試料1、2及び3に関しては、ミリングされていないデューテトラベナジン、粒径がD90<150ミクロンのデューテトラベナジン、及び粒径がD90<10ミクロンのデューテトラベナジンをそれぞれ使用した。3つ全てのブレンドを錠剤に圧縮した。Table 2(表3)は、試料1、2、及び3のデューテトラベナジン錠剤の組成を示す。
【0109】
以下の全ての例において、投薬形態の溶解を、500mLの酸緩衝液(pH3)中、USP-II装置、75rpmで最大14時間間行った。試料を、1、2、3、4、5、6、8、10、12及び14時間で収集した。
【0110】
【表3】
【0111】
図1は、試料1、2、及び3の溶解プロファイルを示す。共ミリングされた粒子及びマイクロミリングされた粒子は、ミリングされていない試料よりも、pH3中で低い溶解プロファイルを示す。三角形は、マイクロミリングされた試料の放出プロファイルを表し、遅い放出(14時間後に約50%)を示し、四角形は、共ミリングされたデューテトラベナジンの放出プロファイルを表し、ひし形は、ミリングされていないデューテトラベナジンの放出プロファイルを表す。いかなる理論にも束縛されることなく、より微細な粒子のより低い溶解プロファイルは、制御放出ポリマーとの優れた混合に寄与する場合があると考えられる。
【0112】
(実施例2)
制御放出胃内保持型固体経口投薬形態
A.乾式直接ブレンド
デューテトラベナジンの粒径を、エアジェットミリングプロセスを使用してマイクロメートルサイズ(<10ミクロン)に減少させた。ミリングされたデューテトラベナジンを非水溶性及び水溶性のポリマーと乾式ブレンドした。滑沢剤をふるいにかけ、ブレンドと更に混合した。ブレンドをロータリー式打錠機で圧縮した。追加の試料投薬形態を製造し、溶解に関して試験した。
制御放出胃内保持型固体経口投薬形態
A.乾式直接ブレンド
デューテトラベナジンの粒径を、エアジェットミリングプロセスを使用してマイクロメートルサイズ(<10ミクロン)に減少させた。ミリングされたデューテトラベナジンを非水溶性及び水溶性のポリマーと乾式ブレンドした。滑沢剤をふるいにかけ、ブレンドと更に混合した。ブレンドをロータリー式打錠機で圧縮した。追加の試料投薬形態を製造し、溶解に関して試験した。
【0113】
試料4～7の組成を以下のTable 3(表4)に提供する。
【0114】
【表4】
【0115】
試料4～7の薬物放出プロファイルは、図2におけるグラフとして提供される。
【0116】
試料8～9の組成を以下のTable 4(表5)に提供する。
【0117】
【表5】
【0118】
試料8～9の薬物放出プロファイルは、図3におけるグラフとして提供される。
【0119】
試料10～11の組成を以下のTable 5(表6)に提供する。
【0120】
【表6】
【0121】
試料10～11の薬物放出プロファイルは、図4におけるグラフとして提供される。
【0122】
試料12～13の組成を以下のTable 6(表7)に提供する。
【0123】
【表7】
【0124】
試料12～13の薬物放出プロファイルは、図5におけるグラフとして提供される。
【0125】
以下の試料も、乾燥混合物中に抗酸化剤を添加して乾式ブレンドプロセスで製造した。
【0126】
試料14～17の組成を以下のTable 7(表8)に提供する。
【0127】
【表8】
【0128】
試料14～17の薬物放出プロファイルは、図6におけるグラフとして提供される。
【0129】
試料18～19の組成を以下のTable 8(表9)に提供する。
【0130】
【表9】
【0131】
試料18～19の薬物放出プロファイルは、図7におけるグラフとして提供される。
【0132】
試料20～21の組成物をTable 9(表10)に提供する。
【0133】
【表10】
【0134】
試料20～21の薬物放出プロファイルは、図8におけるグラフとして提供される。
【0135】
B.造粒
ブチル化ヒドロキシトルエン及びブチル化ヒドロキシアニソールをアルコールUSP中に溶解した。微粒子化活性ケイ化(silicified)微結晶セルロース、NF(Prosolv(登録商標)SMCC50)、及び重炭酸ナトリウム、USP(試料23用)を30号メッシュに通してふるいにかけ、GMX-5を使用して5分間混合した。乾式ブレンドを、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエン溶液を使用して造粒した。顆粒を60℃のトレイドライヤーオーブン中で乾燥して、LODを2%未満にした。顆粒を20号メッシュに通してふるいにかけた。ふるいにかけた顆粒を、20号メッシュに15分間通してふるいにかけた後、Kollidon(登録商標)SR、クロスポビドン、NF(Polyplasdone(登録商標)XL-10)、ヒプロメロース2208、USP、及びCarbopol(登録商標)71G、NFとブレンドし、次いでステアリン酸マグネシウム(30号メッシュのふるいにかける)を用いて5分間滑沢化した(lubricated)。ブレンドを、0.5512インチ×0.3937インチのダイヤモンド型パンチを使用して圧縮した。
ブチル化ヒドロキシトルエン及びブチル化ヒドロキシアニソールをアルコールUSP中に溶解した。微粒子化活性ケイ化(silicified)微結晶セルロース、NF(Prosolv(登録商標)SMCC50)、及び重炭酸ナトリウム、USP(試料23用)を30号メッシュに通してふるいにかけ、GMX-5を使用して5分間混合した。乾式ブレンドを、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエン溶液を使用して造粒した。顆粒を60℃のトレイドライヤーオーブン中で乾燥して、LODを2%未満にした。顆粒を20号メッシュに通してふるいにかけた。ふるいにかけた顆粒を、20号メッシュに15分間通してふるいにかけた後、Kollidon(登録商標)SR、クロスポビドン、NF(Polyplasdone(登録商標)XL-10)、ヒプロメロース2208、USP、及びCarbopol(登録商標)71G、NFとブレンドし、次いでステアリン酸マグネシウム(30号メッシュのふるいにかける)を用いて5分間滑沢化した(lubricated)。ブレンドを、0.5512インチ×0.3937インチのダイヤモンド型パンチを使用して圧縮した。
【0136】
試料22～23の組成を以下のTable 10(表11)に提供する。
【0137】
【表11】
【0138】
試料22～23の薬物放出プロファイルは、図9におけるグラフとして提供される。
【0139】
(実施例3)
イヌにおけるin vivo放出プロファイル
トライアルを、非盲検無作為化単回用量部分クロスオーバー比較バイオアベイラビリティ研究として行った。研究を、デューテトラベナジン及び総重水素化α-及びβ-ジヒドロテトラベナジン(deuHTBZ)代謝物の、AUC0-t、AUC0-24、Cmax、及びTmaxを判定するために設計した。試料群は4匹の雄ビーグル犬からなっていた。各イヌに2回の処置を投与した。第1の処置である処置Aは、単回12mgのAUSTEDO(登録商標)錠剤を、8時間間隔で2回投与すること(bid)から構成され、第2の処置である処置Bは、試料20の胃内保持型投薬形態の単回投与から構成されていた。14日のウォッシュアウト期間を維持してから次の処置に移行した。各イヌに10mlの水とともに単回経口用量を投与した。各用量を投与する前に、イヌをペンタガストリンで前処置した(胃酸分泌を刺激するために)。
イヌにおけるin vivo放出プロファイル
トライアルを、非盲検無作為化単回用量部分クロスオーバー比較バイオアベイラビリティ研究として行った。研究を、デューテトラベナジン及び総重水素化α-及びβ-ジヒドロテトラベナジン(deuHTBZ)代謝物の、AUC0-t、AUC0-24、Cmax、及びTmaxを判定するために設計した。試料群は4匹の雄ビーグル犬からなっていた。各イヌに2回の処置を投与した。第1の処置である処置Aは、単回12mgのAUSTEDO(登録商標)錠剤を、8時間間隔で2回投与すること(bid)から構成され、第2の処置である処置Bは、試料20の胃内保持型投薬形態の単回投与から構成されていた。14日のウォッシュアウト期間を維持してから次の処置に移行した。各イヌに10mlの水とともに単回経口用量を投与した。各用量を投与する前に、イヌをペンタガストリンで前処置した(胃酸分泌を刺激するために)。
【0140】
血液試料を、投薬前及び投薬後24時間にわたる所定の時点において収集した。試料を、LC-MS/MS法を使用してデューテトラベナジン及び血漿中の総deuHTBZに関して分析した。2回の処置の経口投与後のPKプロファイルをTable 11(表12)に示す。
【0141】
【表12】
【0142】
結果
被検胃内保持型投薬形態(処置B)は、単回経口投薬後、イヌにおいて十分な耐容性を示し、有害な臨床的兆候又は嘔吐のいずれの症例も示さなかった。被検胃内保持型投薬形態は、AUSTEDO(登録商標)よりも低い、デューテトラベナジン及び総deuHTBZのピーク血漿濃度(Cmax)及び総全身曝露(AUC)をもたらした。これらの予備研究は、製剤の設計及びそのin vivoでの挙動に関して好ましい指標を提供した。Cmax及びAUCに関して低値側で観察された値は、イヌとヒトとの間の差に起因する場合がある(デューテトラベナジン/deuHTBZ Cmax比はイヌにおいて約10%であり、ヒトにおいて<1%である)。
被検胃内保持型投薬形態(処置B)は、単回経口投薬後、イヌにおいて十分な耐容性を示し、有害な臨床的兆候又は嘔吐のいずれの症例も示さなかった。被検胃内保持型投薬形態は、AUSTEDO(登録商標)よりも低い、デューテトラベナジン及び総deuHTBZのピーク血漿濃度(Cmax)及び総全身曝露(AUC)をもたらした。これらの予備研究は、製剤の設計及びそのin vivoでの挙動に関して好ましい指標を提供した。Cmax及びAUCに関して低値側で観察された値は、イヌとヒトとの間の差に起因する場合がある(デューテトラベナジン/deuHTBZ Cmax比はイヌにおいて約10%であり、ヒトにおいて<1%である)。
【0143】
(実施例4)
ヒト単回用量バイオアベイラビリティの評価
デューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態を、実施例2において開示したように生成し、単回用量薬物動態研究において研究する。
ヒト単回用量バイオアベイラビリティの評価
デューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態を、実施例2において開示したように生成し、単回用量薬物動態研究において研究する。
【0144】
主な目的は、絶食条件下、12時間間隔(bid)で2回投与された(「Ref」)単回12mgのAUSTEDO(登録商標)錠剤と比較した、胃内保持型投薬形態(「試験」)の単回投与後のデューテトラベナジン及び総deuHTBZ代謝物の比較バイオアベイラビリティ(BA)を評価することである。
【0145】
研究集団及び対象人数:研究には、健常男性及び女性の非喫煙対象が含まれる。
【0146】
対象の参加期間:研究には、2～4週間のスクリーニング期間(期間1)、1日1回の胃内保持型試験投薬形態(「試験」)及び参照製剤(「Ref」)を用いた非盲検処置期間(期間2)、並びに少なくとも1日後の外来通院(期間3)が含まれる。
処置:
処置シーケンスA:
1日目 - 試験の実施。
2～3日目 - Refの投与後、試験を少なくとも6時間ウォッシュアウトする。
処置シーケンスB:
1日目 - Refの投与
2～3日目 - 試験の実施後、Refを少なくとも6時間ウォッシュアウトする。
主な目的は、以下のパラメーターを使用して対処した:
- 観察された最大濃度(Cmax)
- 時間0から最後の測定可能な血漿濃度時間までの血漿濃度-時間下面積(AUC)(AUC0-t)
- 無限大に挿入されたAUC(AUC0-∞)
- 投薬後時間0～24時間までのAUC(AUC0-24h)
処置:
処置シーケンスA:
1日目 - 試験の実施。
2～3日目 - Refの投与後、試験を少なくとも6時間ウォッシュアウトする。
処置シーケンスB:
1日目 - Refの投与
2～3日目 - 試験の実施後、Refを少なくとも6時間ウォッシュアウトする。
主な目的は、以下のパラメーターを使用して対処した:
- 観察された最大濃度(Cmax)
- 時間0から最後の測定可能な血漿濃度時間までの血漿濃度-時間下面積(AUC)(AUC0-t)
- 無限大に挿入されたAUC(AUC0-∞)
- 投薬後時間0～24時間までのAUC(AUC0-24h)
【0147】
分析
AUC0-t、AUC0-∞、及びAUC0-24hは、台形則を使用して計算する。Cmax、AUC-t、AUC-∞、及びAUC0-24hのデータは、統計分析の前に自然対数変換する。処置間のCmax、AUC0-t、AUC0-∞、及びAUC0-24hの比較(試験対Ref)は、シーケンス、期間、処置群、及びシーケンス内の対象のランダム効果に関する固定効果項を用い、個別のパラメトリック分散分析(ANOVA)モデルを使用して行うことになる。Refと試験との間の差は、対数変換されたCmax、AUC0-t、AUC0-∞及びAUC0-24hに関するANOVAからの最小二乗平均に基づいて、試験/Ref比に関する90%信頼区間を構築することによって評価することになる。対数スケールでのANOVAから推測される処置の差及び関連する90%信頼区間を逆変換して、処置群とこの比率に関する90%信頼区間との間の幾何平均の推測比が得られることになる。
AUC0-t、AUC0-∞、及びAUC0-24hは、台形則を使用して計算する。Cmax、AUC-t、AUC-∞、及びAUC0-24hのデータは、統計分析の前に自然対数変換する。処置間のCmax、AUC0-t、AUC0-∞、及びAUC0-24hの比較(試験対Ref)は、シーケンス、期間、処置群、及びシーケンス内の対象のランダム効果に関する固定効果項を用い、個別のパラメトリック分散分析(ANOVA)モデルを使用して行うことになる。Refと試験との間の差は、対数変換されたCmax、AUC0-t、AUC0-∞及びAUC0-24hに関するANOVAからの最小二乗平均に基づいて、試験/Ref比に関する90%信頼区間を構築することによって評価することになる。対数スケールでのANOVAから推測される処置の差及び関連する90%信頼区間を逆変換して、処置群とこの比率に関する90%信頼区間との間の幾何平均の推測比が得られることになる。
【0148】
結果
試験投薬形態の1日1回用量によって、Refに関して観察された類似のdeuHTBZ血漿濃度が得られる。本明細書において開示される胃内保持型投薬形態は、1日1回投与され、AUSTEDO(登録商標)のものと類似の処置効果を提供し、安全性の懸念も認められない。
試験投薬形態の1日1回用量によって、Refに関して観察された類似のdeuHTBZ血漿濃度が得られる。本明細書において開示される胃内保持型投薬形態は、1日1回投与され、AUSTEDO(登録商標)のものと類似の処置効果を提供し、安全性の懸念も認められない。
【0149】
(実施例5)
複数回用量のバイオアベイラビリティ評価
実施例2において開示したように、24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態を生成し、健常ボランティアでの非盲検無作為化複数回用量双方向クロスオーバー研究において研究する。
複数回用量のバイオアベイラビリティ評価
実施例2において開示したように、24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態を生成し、健常ボランティアでの非盲検無作為化複数回用量双方向クロスオーバー研究において研究する。
【0150】
主な目的は、絶食又は摂食条件下、Refのbid投与と比較した、qdの試験の実施の生物学的同等性(BE)を評価することである。
【0151】
処置は、試験の1日1回7日繰り返し投薬対Refのbid7日繰り返し投薬を含む。
【0152】
デューテトラベナジン及びdeuHTBZに関するAUCt、Cmax、tmax、Cmin、Cavを定常状態で分析する。
【0153】
結果
試験の複数回投薬は、PKパラメーターが定常状態でのRefのものに匹敵する。したがって、類似の有効性応答が1日1回の投与で期待され、安全性の懸念は認められない。
試験の複数回投薬は、PKパラメーターが定常状態でのRefのものに匹敵する。したがって、類似の有効性応答が1日1回の投与で期待され、安全性の懸念は認められない。
【0154】
(実施例6)
食事効果の研究
デューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態を、実施例2において開示したように生成し、非盲検無作為化双方向クロスオーバー研究において研究して、1日1回(qd)24mgの胃内保持型製剤を単回投与後、絶食状態と比較した、摂食状態におけるデューテトラベナジン及びdeuHTBZの比較バイオアベイラビリティを評価する。
食事効果の研究
デューテトラベナジンを含む胃内保持型投薬形態を、実施例2において開示したように生成し、非盲検無作為化双方向クロスオーバー研究において研究して、1日1回(qd)24mgの胃内保持型製剤を単回投与後、絶食状態と比較した、摂食状態におけるデューテトラベナジン及びdeuHTBZの比較バイオアベイラビリティを評価する。
【0155】
処置には:
A - 少なくとも10時間の一晩絶食後、水とともに単回経口用量として与えられる、胃内保持型製剤
B - 少なくとも10時間の一晩絶食後、規格化された高カロリー高脂肪朝食の投与を開始してから30分後に水とともに単回経口用量として与えられる、胃内保持型製剤
が含まれる。
A - 少なくとも10時間の一晩絶食後、水とともに単回経口用量として与えられる、胃内保持型製剤
B - 少なくとも10時間の一晩絶食後、規格化された高カロリー高脂肪朝食の投与を開始してから30分後に水とともに単回経口用量として与えられる、胃内保持型製剤
が含まれる。
【0156】
対象は、少なくとも6日のウォッシュアウト期間とともに処置A/Bを受けることになる。
【0157】
デューテトラベナジン及びdeuHTBZに関する、AUCt、Cmax、tmax、Cmin、Cavが分析されることになる。
【0158】
結果
食品を伴った又は伴わない単回投与後、デューテトラベナジン及びdeuHTBZの類似の血漿濃度によって、胃内保持型投薬形態は食品の摂取とは無関係に投与できることが示される。
食品を伴った又は伴わない単回投与後、デューテトラベナジン及びdeuHTBZの類似の血漿濃度によって、胃内保持型投薬形態は食品の摂取とは無関係に投与できることが示される。
【0159】
明細書において言及する全ての特許、特許出願、及び刊行物は、本発明が属する当業者のレベルを示している。全ての特許、特許出願、及び刊行物は、個々の文献が、参照により組み込まれることが特に個々に示されるのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれるものとする。本明細書において例示的に記載する本発明は、好適には、本明細書において特に開示されていない任意の要素の非存在下でも行うことができる。したがって、例えば、本明細書におけるそれぞれの場合で、「を含むこと」、「から実質的になる」、及び「からなる」という用語のいずれも、他の2つの用語のいずれかに置き換えることができる。用いた用語及び表現は、説明の用語として使用しており、限定の用語としては使用しておらず、このような用語及び表現の使用において示され記載された特徴又はそれらの一部のいずれの均等物も除外することを意図しないが、さまざまな改変が、主張する発明の範囲内で可能なことは認識される。したがって、本発明は、好ましい実施形態及び任意選択の特徴によって特に開示されているが、本明細書において開示される概念の改変及び変更が、当業者によって行われてもよく、このような改変及び変更は添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内であると考えられることを理解するべきである。
【0160】
前述の実施形態に関しては、本明細書において開示される各実施形態は、それぞれの他の開示される実施形態に適用可能であるとして検討されている。例えば、方法の実施形態で挙げられる要素は、本明細書において記載する医薬組成物、包装、及び使用の実施形態において使用することができ、逆もまた同様である。
【0161】
態様
態様1.デューテトラベナジン、少なくとも1つの放出制御ポリマー、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、デューテトラベナジンを1日1回投与するための制御放出胃内保持型固体経口投薬形態。
態様2.放出制御ポリマーが、水溶性ポリマー、非水溶性ポリマー、又はそれらの混合物を含む、態様1に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様3.水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ポリマー、又はそれらの混合物を含む、態様2に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様4.水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸ポリマー、又はそれらの混合物を含む、態様3に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様5.ポリアクリル酸ポリマーが、架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばCarbopol(登録商標)を含む、態様4に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様6.非水溶性ポリマーが、クロスポビドン、コポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイドシリカ、シリカ、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、又はそれらの混合物を含む、態様2に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様7.非水溶性ポリマーが、クロスポビドン、コポビドン、又はそれらの混合物を含む、態様6に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様8.コポビドンがKollidon(登録商標)である、態様7に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様9.クロスポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリアクリル酸ポリマーの放出制御ポリマー混合物を含む、態様1から8のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様10.固体経口投薬形態の総質量に対して5～65wt.%の放出制御ポリマーを含む、態様1から9のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様11.薬学的に許容される賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、結合剤、ガス発生剤、抗酸化物質、滑沢剤、又はそれらの組合せを含む、態様1から10のいずれか一項に記載の胃内保持型固体投薬形態。
態様12.薬学的に許容される賦形剤がガス発生剤を含み、ガス発生剤が、重炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムとクエン酸との混合物、炭酸カルシウム、炭酸カルシウムとクエン酸との混合物、及びそれらの混合物からなる群から選択される炭酸塩を含む、態様11に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様13.ガス発生剤が、固体経口投薬形態の総質量に対して5～15wt.%の量で存在する、態様12に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様14.薬学的に許容される賦形剤が抗酸化物質を含み、抗酸化物質が、没食子酸プロピル、6-エトキシ-1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリン(エトキシキン)、ノルジヒドログアヤレチン酸(NDGA)、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、又はそれらのいずれかの混合物を含む、態様11から13のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様15.抗酸化物質が、ブチル化ヒドロキシアニソールとブチル化ヒドロキシトルエンとの混合物を含む、態様14に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様16.抗酸化物質が、固体経口投薬形態の総質量に対して0.1～1wt.%の量で存在する、態様11から15のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様17.薬学的に許容される賦形剤が結合剤を含み、結合剤が、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチン、寒天、天然及び合成ガム、又はそれらのいずれかの混合物を含む、態様11から16のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態、
態様18.結合剤が、固体経口投薬形態の総質量に対して5～50wt.%の量で存在する、態様11から17のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様19.投薬形態の総質量に対して4～7wt.%デューテトラベナジンを含む、態様1から18のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様20.投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が約6mg～約48mgである、態様1から19のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様21.投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が6mgである、態様20に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様22.投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が12mgである、態様20に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様23.投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が24mgである、態様20に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様24.投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が36mgである、態様20に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様25.投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が48mgである、態様20に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様26.デューテトラベナジンが、直径が約1μm～約30μmの平均粒径を有する微粒子化デューテトラベナジンである、態様1から25のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様27.デューテトラベナジンが、30μmのD90によって特徴付けられる粒径分布を有する、態様26に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様28.デューテトラベナジンが、10μmのD50によって特徴付けられる粒径分布を有する、態様26に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様29.デューテトラベナジンが、1μmのD10によって特徴付けられる粒径分布を有する、態様26に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様30.
a.4～7wt.%のデューテトラベナジン、
b.20～40wt.%のクロスポビドン、
c.20～50wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
d.15～45wt.%の微結晶セルロース、
e.0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、態様1から29のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様31.
a.4～7wt.%のデューテトラベナジン、
b.20～40wt.%のクロスポビドン、
c.20～50wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
d.15～45wt.%のポリアクリル酸ポリマー、
e.0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、態様1から29のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様32.
a.4～7wt.%のデューテトラベナジン、
b.10～30wt.%のコポビドン、
c.20～40wt.%のクロスポビドン、
d.20～50wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
e.2～15wt.%のポリアクリル酸ポリマー、
f.0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、態様1から29のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様33.
a.4～7wt.%のデューテトラベナジン、
b.5～20wt.%の微結晶セルロース、
c.10～30wt.%のコポビドン、
d.20～40wt.%のクロスポビドン、
e.20～50wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
f.2～15wt.%のポリアクリル酸ポリマー、
g.0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、態様1から29のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様34.
a.4～7wt.%のデューテトラベナジン、
b.0.2～0.5wt.%のブチル化ヒドロキシアニソールとブチル化ヒドロキシトルエンとの混合物、
c.20～50wt.%の微結晶セルロース、
d.4～8wt.%のコポビドン、
e.20～40wt.%のクロスポビドン、
f.5～20wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
g.2～15wt.%のポリアクリル酸ポリマー、
h.0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、態様1から29のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様35.
a.4～7wt.%のデューテトラベナジン、
b.0.2～0.5wt.%のブチル化ヒドロキシアニソールとブチル化ヒドロキシトルエンとの混合物、
c.20～50wt.%の微結晶セルロース、
d.4～8wt.%のコポビドン、
e.20～40wt.%のクロスポビドン、
f.5～20wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
g.2～15wt.%のポリアクリル酸ポリマー、
h.0.1～0.7wt.%の重炭酸ナトリウム、
i.0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、態様1から29のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様36.投薬形態が錠剤である、態様1から35のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様37.錠剤が単一層の錠剤である、態様36に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様38.対象における胃内保持が、投薬形態が対象の胃内環境に導入されたときのガス発生及び膨潤の1つ又は複数の浮遊メカニズムの結果である、態様1から37のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様39.投薬形態が、胃液と接触すると、非膨潤投薬形態の質量の約200wt.%膨潤する、態様38に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様40.投薬形態が、対象の胃内環境において最大24時間浮遊する、態様38又は39に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様41.投薬形態が、対象の胃内環境において6～20時間浮遊する、態様38から40のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様42.デューテトラベナジンの40wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、2時間後に放出される、態様1から41のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様43.デューテトラベナジンの20wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、2時間後に放出される、態様42に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様44.デューテトラベナジンの80wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、8時間後に放出される、態様1から41のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様45.デューテトラベナジンの60wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、8時間後に放出される、態様44に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様46.VMAT2介在性障害の処置における使用のための、態様1から45のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様47.態様1から45のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態を、1日1回ベースでそれを必要とする対象に経口投与する工程を含む、対象におけるVMAT2介在性障害を処置する方法。
態様48.VMAT2介在性障害が多動性運動障害である、態様46に記載の投薬形態又は態様47に記載の方法。
態様49.多動性運動障害が慢性多動性運動障害である、態様48に記載の投薬形態又は方法。
態様50.慢性多動性運動障害が、ハンチントン疾患、遅発性ジスキネジア、及び脳性麻痺におけるジスキネジアから選択される、態様49に記載の投薬形態又は方法。
態様51.総量が6mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約91,250～142,750h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様52.総量が6mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約4,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様53.総量が12mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約182,500～285、500h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様54.総量が12mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約9,200pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様55.総量が24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約365,000～571,000h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様56.総量が24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約18,400pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様57.総量が36mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約547,500～856,500h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様58.総量が36mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約27,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様59.総量が48mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約730,000～1,142,000h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様60.総量が48mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約36,800pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様61.総量が6mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約102,500～200,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様62.総量が6mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約10,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様63.総量が12mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約205,000～400,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様64.総量が12mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約20,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様65.総量が24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約410,000～800,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様66.総量が24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約40,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様67.総量が36mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約615,000～1,200,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様68.総量が36mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約60,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様69.総量が48mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約820,000～1,600,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様70.総量が48mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約80,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様71.態様1から45のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態の投与後、デューテトラベナジンの40wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、2時間後に放出される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様72.態様1から45のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態の投与後、デューテトラベナジンの20wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、2時間後に放出される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様73.態様1から45のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態の投与後、デューテトラベナジンの80wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、8時間後に放出される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様74.態様1から45のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態の投与後、デューテトラベナジンの60wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、8時間後に放出される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様75.投薬形態が食品とともに投与される、態様46から74のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様76.投薬形態が食品の摂取とは無関係に投与される、態様46から74のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様1.デューテトラベナジン、少なくとも1つの放出制御ポリマー、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、デューテトラベナジンを1日1回投与するための制御放出胃内保持型固体経口投薬形態。
態様2.放出制御ポリマーが、水溶性ポリマー、非水溶性ポリマー、又はそれらの混合物を含む、態様1に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様3.水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ポリマー、又はそれらの混合物を含む、態様2に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様4.水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸ポリマー、又はそれらの混合物を含む、態様3に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様5.ポリアクリル酸ポリマーが、架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばCarbopol(登録商標)を含む、態様4に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様6.非水溶性ポリマーが、クロスポビドン、コポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイドシリカ、シリカ、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、又はそれらの混合物を含む、態様2に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様7.非水溶性ポリマーが、クロスポビドン、コポビドン、又はそれらの混合物を含む、態様6に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様8.コポビドンがKollidon(登録商標)である、態様7に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様9.クロスポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリアクリル酸ポリマーの放出制御ポリマー混合物を含む、態様1から8のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様10.固体経口投薬形態の総質量に対して5～65wt.%の放出制御ポリマーを含む、態様1から9のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様11.薬学的に許容される賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、結合剤、ガス発生剤、抗酸化物質、滑沢剤、又はそれらの組合せを含む、態様1から10のいずれか一項に記載の胃内保持型固体投薬形態。
態様12.薬学的に許容される賦形剤がガス発生剤を含み、ガス発生剤が、重炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムとクエン酸との混合物、炭酸カルシウム、炭酸カルシウムとクエン酸との混合物、及びそれらの混合物からなる群から選択される炭酸塩を含む、態様11に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様13.ガス発生剤が、固体経口投薬形態の総質量に対して5～15wt.%の量で存在する、態様12に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様14.薬学的に許容される賦形剤が抗酸化物質を含み、抗酸化物質が、没食子酸プロピル、6-エトキシ-1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリン(エトキシキン)、ノルジヒドログアヤレチン酸(NDGA)、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、又はそれらのいずれかの混合物を含む、態様11から13のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様15.抗酸化物質が、ブチル化ヒドロキシアニソールとブチル化ヒドロキシトルエンとの混合物を含む、態様14に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様16.抗酸化物質が、固体経口投薬形態の総質量に対して0.1～1wt.%の量で存在する、態様11から15のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様17.薬学的に許容される賦形剤が結合剤を含み、結合剤が、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチン、寒天、天然及び合成ガム、又はそれらのいずれかの混合物を含む、態様11から16のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態、
態様18.結合剤が、固体経口投薬形態の総質量に対して5～50wt.%の量で存在する、態様11から17のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様19.投薬形態の総質量に対して4～7wt.%デューテトラベナジンを含む、態様1から18のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様20.投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が約6mg～約48mgである、態様1から19のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様21.投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が6mgである、態様20に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様22.投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が12mgである、態様20に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様23.投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が24mgである、態様20に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様24.投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が36mgである、態様20に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様25.投薬形態中のデューテトラベナジンの総量が48mgである、態様20に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様26.デューテトラベナジンが、直径が約1μm～約30μmの平均粒径を有する微粒子化デューテトラベナジンである、態様1から25のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様27.デューテトラベナジンが、30μmのD90によって特徴付けられる粒径分布を有する、態様26に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様28.デューテトラベナジンが、10μmのD50によって特徴付けられる粒径分布を有する、態様26に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様29.デューテトラベナジンが、1μmのD10によって特徴付けられる粒径分布を有する、態様26に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様30.
a.4～7wt.%のデューテトラベナジン、
b.20～40wt.%のクロスポビドン、
c.20～50wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
d.15～45wt.%の微結晶セルロース、
e.0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、態様1から29のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様31.
a.4～7wt.%のデューテトラベナジン、
b.20～40wt.%のクロスポビドン、
c.20～50wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
d.15～45wt.%のポリアクリル酸ポリマー、
e.0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、態様1から29のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様32.
a.4～7wt.%のデューテトラベナジン、
b.10～30wt.%のコポビドン、
c.20～40wt.%のクロスポビドン、
d.20～50wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
e.2～15wt.%のポリアクリル酸ポリマー、
f.0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、態様1から29のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様33.
a.4～7wt.%のデューテトラベナジン、
b.5～20wt.%の微結晶セルロース、
c.10～30wt.%のコポビドン、
d.20～40wt.%のクロスポビドン、
e.20～50wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
f.2～15wt.%のポリアクリル酸ポリマー、
g.0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、態様1から29のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様34.
a.4～7wt.%のデューテトラベナジン、
b.0.2～0.5wt.%のブチル化ヒドロキシアニソールとブチル化ヒドロキシトルエンとの混合物、
c.20～50wt.%の微結晶セルロース、
d.4～8wt.%のコポビドン、
e.20～40wt.%のクロスポビドン、
f.5～20wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
g.2～15wt.%のポリアクリル酸ポリマー、
h.0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、態様1から29のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様35.
a.4～7wt.%のデューテトラベナジン、
b.0.2～0.5wt.%のブチル化ヒドロキシアニソールとブチル化ヒドロキシトルエンとの混合物、
c.20～50wt.%の微結晶セルロース、
d.4～8wt.%のコポビドン、
e.20～40wt.%のクロスポビドン、
f.5～20wt.%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
g.2～15wt.%のポリアクリル酸ポリマー、
h.0.1～0.7wt.%の重炭酸ナトリウム、
i.0.3～2wt.%のステアリン酸マグネシウム
を含む、態様1から29のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様36.投薬形態が錠剤である、態様1から35のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様37.錠剤が単一層の錠剤である、態様36に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様38.対象における胃内保持が、投薬形態が対象の胃内環境に導入されたときのガス発生及び膨潤の1つ又は複数の浮遊メカニズムの結果である、態様1から37のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様39.投薬形態が、胃液と接触すると、非膨潤投薬形態の質量の約200wt.%膨潤する、態様38に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様40.投薬形態が、対象の胃内環境において最大24時間浮遊する、態様38又は39に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様41.投薬形態が、対象の胃内環境において6～20時間浮遊する、態様38から40のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様42.デューテトラベナジンの40wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、2時間後に放出される、態様1から41のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様43.デューテトラベナジンの20wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、2時間後に放出される、態様42に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様44.デューテトラベナジンの80wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、8時間後に放出される、態様1から41のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様45.デューテトラベナジンの60wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、8時間後に放出される、態様44に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様46.VMAT2介在性障害の処置における使用のための、態様1から45のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態。
態様47.態様1から45のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態を、1日1回ベースでそれを必要とする対象に経口投与する工程を含む、対象におけるVMAT2介在性障害を処置する方法。
態様48.VMAT2介在性障害が多動性運動障害である、態様46に記載の投薬形態又は態様47に記載の方法。
態様49.多動性運動障害が慢性多動性運動障害である、態様48に記載の投薬形態又は方法。
態様50.慢性多動性運動障害が、ハンチントン疾患、遅発性ジスキネジア、及び脳性麻痺におけるジスキネジアから選択される、態様49に記載の投薬形態又は方法。
態様51.総量が6mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約91,250～142,750h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様52.総量が6mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約4,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様53.総量が12mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約182,500～285、500h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様54.総量が12mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約9,200pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様55.総量が24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約365,000～571,000h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様56.総量が24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約18,400pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様57.総量が36mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約547,500～856,500h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様58.総量が36mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約27,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様59.総量が48mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約730,000～1,142,000h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様60.総量が48mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の単回用量投与によって、約36,800pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む、総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様61.総量が6mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約102,500～200,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様62.総量が6mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約10,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様63.総量が12mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約205,000～400,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様64.総量が12mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約20,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様65.総量が24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約410,000～800,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様66.総量が24mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約40,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様67.総量が36mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約615,000～1,200,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様68.総量が36mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約60,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様69.総量が48mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約820,000～1,600,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様70.総量が48mgのデューテトラベナジンを含む胃内保持型固体経口投薬形態の1日1回の投与によって、約80,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む、定常状態での総α-及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルが提供される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様71.態様1から45のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態の投与後、デューテトラベナジンの40wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、2時間後に放出される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様72.態様1から45のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態の投与後、デューテトラベナジンの20wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、2時間後に放出される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様73.態様1から45のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態の投与後、デューテトラベナジンの80wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、8時間後に放出される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様74.態様1から45のいずれか一項に記載の胃内保持型固体経口投薬形態の投与後、デューテトラベナジンの60wt.%以下が、500mLの酸性リン酸緩衝液(pH3.0)中、USPII溶解装置を使用して試験された場合、8時間後に放出される、態様46から50のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様75.投薬形態が食品とともに投与される、態様46から74のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
態様76.投薬形態が食品の摂取とは無関係に投与される、態様46から74のいずれか一項に記載の投薬形態又は方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】