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特表2023-545302改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド、ならびにそれを作製および使用する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-27
(54)【発明の名称】改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド、ならびにそれを作製および使用する方法
(51)【国際特許分類】
C07K 14/55 20060101AFI20231020BHJP
C12N 5/0783 20100101ALI20231020BHJP
A61K 38/20 20060101ALI20231020BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231020BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20231020BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20231020BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231020BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20231020BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20231020BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231020BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20231020BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20231020BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20231020BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20231020BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20231020BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20231020BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20231020BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20231020BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20231020BHJP
A61P 5/14 20060101ALI20231020BHJP
A61P 33/00 20060101ALI20231020BHJP
A61P 33/04 20060101ALI20231020BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20231020BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20231020BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20231020BHJP
A61P 31/20 20060101ALI20231020BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20231020BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20231020BHJP
A61P 31/22 20060101ALI20231020BHJP
A61P 31/16 20060101ALI20231020BHJP
C12N 15/26 20060101ALN20231020BHJP
【ＦＩ】
C07K14/55
C12N5/0783
A61K38/20
A61K45/00
A61P29/00
A61P37/02
A61P43/00 121
A61P43/00 105
A61P31/00
A61P37/04
A61P35/00
A61P35/02
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P17/00
A61P17/06
A61P37/08
A61P21/04
A61P1/04
A61P11/06
A61P3/10
A61P5/14
A61P33/00
A61P33/04
A61P31/04
A61P11/00
A61P15/00
A61P31/20
A61P31/14
A61P31/12
A61P31/22
A61P31/16
C12N15/26 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023522427
(86)(22)【出願日】2021-10-13
(85)【翻訳文提出日】2023-06-09
(86)【国際出願番号】 US2021054809
(87)【国際公開番号】W WO2022081728
(87)【国際公開日】2022-04-21
(31)【優先権主張番号】63/091,679
(32)【優先日】2020-10-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522057869
【氏名又は名称】サイティム セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ファン， ハイニン
(72)【発明者】
【氏名】シュー， シャオ
(72)【発明者】
【氏名】フェン， ユー
(72)【発明者】
【氏名】モグノル， ジュリアナ
(72)【発明者】
【氏名】ジン， カン
(72)【発明者】
【氏名】ギメット， ダイアナ
【テーマコード（参考）】
4B065
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B065AA90X
4B065BB19
4B065BD39
4B065CA44
4C084AA02
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4C084BA01
4C084DA14
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA59
4C084ZA68
4C084ZA81
4C084ZA89
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4C084ZA96
4C084ZB07
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4C084ZB11
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4C084ZB15
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4C084ZB27
4C084ZB32
4C084ZB33
4C084ZB35
4C084ZB37
4C084ZB38
4C084ZB39
4C084ZC06
4C084ZC35
4C084ZC75
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA57
4H045CA40
4H045DA04
4H045EA20
4H045EA50
4H045FA72
4H045FA74
4H045GA22
4H045GA26
(57)【要約】
本開示は、とりわけ、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド；かかる改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターおよびウイルスベクター；かかる改変されたＩＬ－２ポリペプチド、ならびにそれをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターおよびウイルスベクターを作製する方法；ならびにかかる改変されたＩＬ－２ポリペプチド、ならびにそれをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターおよびウイルスベクターを使用する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然または非天然のアミノ酸による置換を含み、ａ）前記置換なしのＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体α（ＩＬ－２Ｒα）に対する増強された結合を有する；および／または
ｂ）前記置換なしのＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体αβγ（ＩＬ－２Ｒαβγ）に対する増強された結合を有する；および／または
ｂ）前記置換なしのＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体αβγ（ＩＬ－２Ｒαβγ）を発現する細胞に対する増強された結合を有する；および／または
ｃ）前記置換なしのＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγを介した増強された受容体シグナル伝達潜在力を有する；および／または
ｅ）前記置換なしのＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒαβγ受容体シグナル伝達潜在力のＩＬ－２Ｒβγ受容体シグナル伝達潜在力に対する比と比較して、ＩＬ－２Ｒαβγ受容体シグナル伝達潜在力のＩＬ－２Ｒβγ受容体シグナル伝達潜在力に対する増強された比を有する；および／または
ｆ）コンジュゲート化部分にコンジュゲートされるように構成されている；および／または
ｇ）コンジュゲート化部分にコンジュゲートされている；および／または
ｈ）ａ）～ｇ）の組合せである、改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項2】
ａ）Ｎ２９位におけるシステイン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンによる置換；および／またはｂ）Ｙ３１位におけるシステイン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシンまたはフェニルアラニンによる置換
を含む、請求項１に記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項3】
置換Ｎ２９Ｃを含む、請求項１または２に記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項4】
置換Ｙ３１Ｃを含む、請求項１から３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項5】
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１およびＩ１２８からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、リシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、メチオニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリンまたはチロシンによる置換を含む、請求項１から４に記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項6】
Ｙ３１Ｃからなる群から選択される置換を含む、請求項１から５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項7】
水溶性ポリマー、脂質、ペプチド、タンパク質、ポリペプチド、およびそれらの組合せからなる群から選択されるコンジュゲート化部分にコンジュゲートされている、請求項１から６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項8】
ポリエチレングリコールにコンジュゲートされている、請求項１から７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項9】
Ｎ２９Ｃ、Ｎ３０Ｃ、Ｙ３１Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣまたはＴ１３１Ｃからなる群から選択される突然変異を含み、Ｎ２９Ｃ、Ｎ３０Ｃ、Ｙ３１Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣまたはＴ１３１Ｃ部位においてペグ化されている、請求項１から８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項10】
Ｎ２９ＣまたはＹ３１Ｃ突然変異を含む、請求項１から９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項11】
ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置における、リシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンによる置換；またはｂ）Ｎ３０、Ｙ３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置における、リシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンによる置換
を含む、請求項１から１０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項12】
ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による置換を含み、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに
（ｉ）コンジュゲートされていない；
（ｉｉ）コンジュゲートされている；または
（ｉｉｉ）コンジュゲートされるように構成されている；ならびに／あるいは
ｂ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による置換を含み、
Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに
（ｉ）コンジュゲートされていない；
（ｉｉ）コンジュゲートされている；または
（ｉｉｉ）コンジュゲートされるように構成されている；ならびに／あるいは
ｃ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による置換を含み、
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端および／またはＣ末端において、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに
（ｉ）コンジュゲートされていない；
（ｉｉ）コンジュゲートされている；または
（ｉｉｉ）コンジュゲートされるように構成されている、請求項１から１１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項13】
ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、システインによる置換；および／またはｂ）Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、システインによる置換；および／または
ｃ）Ｙ３１の位置において、システインによる置換；および／または
ｆ）Ｎ３０の位置において、システインによる置換
を含む、請求項１から１２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項14】
ＩＬ－２Ｒα相互作用領域および／またはＩＬ－２Ｒβ相互作用領域および／またはＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による１つまたは複数の置換を含む、請求項１から１３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項15】
ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域および／またはＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による１つまたは複数の置換を含む、請求項１から１４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項16】
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による１つまたは複数の置換を含む、請求項１から１５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項17】
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、リシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、メチオニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリンまたはチロシンによる１つまたは複数の置換を含む、請求項１から１６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項18】
ａ）Ｌ１８位において、メチオニンによる置換；および／またはｂ）Ｌ１９の位置において、セリンによる置換；および／または
ｃ）Ｙ３１の位置において、システインによる置換、および／または
ｄ）Ｖ６９の位置において、アラニンによる置換；および／または
ｅ）Ｑ７４の位置において、プロリンによる置換；および／または
ｆ）Ｎ８８の位置において、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシンによる置換；および／または
ｇ）Ｎ８８の位置において、アルギニンによる置換；および／または
ｈ）Ｎ８８の位置において、アスパラギン酸による置換；
ｉ）Ｎ８８の位置において、グルタミン酸による置換；
ｊ）Ｎ８８の位置において、リシンによる置換；
ｋ）Ｖ９１の位置において、リシンによる置換；
ｌ）Ｉ１２８の位置において、スレオニンによる置換；および／または
ｍ）ａ）～ｌ）の組合せ
を含む、請求項１から１７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項19】
ａ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、およびＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換；ならびに／またはｂ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、およびＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換；ならびに／または
ｃ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、およびＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換
を含む、請求項１から１８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項20】
前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する増加した結合を有する、請求項１から１９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項21】
ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性が、約１０％から約１００％まで増加される、または約１倍から約１００，０００倍までもしくはそれよりも大きく増加される、請求項１から２０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項22】
前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞に対する増加した結合を有する、請求項１から２１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項23】
約１０％から約１００％まで増加された、または約１倍から約１００，０００倍までもしくはそれよりも大きく増加された、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞に対する増加した結合を有する、請求項１から２２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項24】
前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による低減された内在化を有する、請求項１から２３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項25】
約１０％から約１００％までである、または約１倍から約１００，０００倍までもしくはそれよりも大きく増加された、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による内在化を有する、請求項１から２４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項26】
ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による検出可能な内在化を有さない、請求項１から２５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項27】
前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへの増加した受容体シグナル伝達潜在力を有する、請求項１から２６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項28】
前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαに対する増加した結合を有し、前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへの増加した受容体シグナル伝達潜在力を有する、請求項１から２７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項29】
前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する増加した結合、ならびにＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞上での増加した結合を有し、前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による低減された内在化を有する、請求項１から２８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項30】
（ｉ）ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する増加した結合を有する；（ｉｉ）前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞上での増加した結合を有する；（ｉｉｉ）前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による検出可能な内在化を有さない；ならびに（ｉｖ）前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへの増加した受容体シグナル伝達潜在力を有する、請求項１から２９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項31】
前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体β（ＩＬ－２Ｒβ）またはインターロイキン２受容体γ（ＩＬ－２Ｒγ）に対する低減された結合レベルを有する；および／または前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγへの低減された受容体シグナル伝達潜在力を有する、請求項１から３０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項32】
前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγへのより低い受容体シグナル伝達潜在力を有する、請求項１から３１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項33】
（ｉ）前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２ＲβまたはＩＬ－２Ｒγに対するより低い結合レベル；および（ｉｉ）前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγへのより低い受容体シグナル伝達潜在力を有する、請求項１から３２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項34】
前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへのそのシグナル伝達潜在力とＩＬ－２Ｒβγへのシグナル伝達潜在力との間での増加した比を有する、請求項１から３３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項35】
１倍よりも大きい、１０倍よりも大きい、１００倍よりも大きい、１，０００倍よりも大きい、１０，０００倍よりも大きい、１００，０００倍よりも大きい、ＩＬ－２Ｒαβγへのそのシグナル伝達潜在力とＩＬ－２Ｒβγへのシグナル伝達潜在力との間での増加した比を有する、請求項１から３４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項36】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、Ｎ末端欠失を含み、前記欠失が、前記Ｎ末端欠失を含まない対応する改変されたＩＬ－２ポリペプチド中に存在するそれらを包含するアミノ酸残基１～３０のうち１つまたは複数の欠失を含む、請求項１から３５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項37】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、Ｃ末端欠失を含み、前記欠失が、前記Ｃ末端欠失を含まない対応する改変されたＩＬ－２ポリペプチド中に存在するそれらを包含するアミノ酸残基１１４～１３４のうち１つまたは複数の欠失を含む、請求項１から３６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項38】
Ｎ末端欠失およびＣ末端欠失を含む、請求項１から３７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項39】
追加のアミノ酸配列を含む融合ポリペプチドの一部である、請求項１から３８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項40】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む組換え融合タンパク質を含む、請求項１から３９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項41】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端が、追加のアミノ酸配列に融合されている、請求項１から４０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項42】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端が、追加のアミノ酸配列に融合されており、前記追加のアミノ酸配列が、抗体配列またはその一部分もしくは断片を含む、請求項１から４１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項43】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端が、追加のアミノ酸配列に融合されており、前記追加のアミノ酸配列が、抗体のＦｃ部分、またはその一部分もしくは断片を含む、請求項１から４２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項44】
単離されている、請求項１から４３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項45】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むベクターから発現される、請求項１から４４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項46】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むベクターから発現され、前記ベクターが、ＲＮＡベクター、ＤＮＡ、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクターである、請求項１から４５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項47】
水溶性ポリマー、脂質、ポリペプチド、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされた請求項１から４６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドを含む、改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項48】
１つまたは複数の共有結合を介して、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、請求項１から４７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項49】
１つまたは複数の非共有結合を介して、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、請求項１から４８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項50】
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、請求項１から４９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項51】
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、請求項１から５０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項52】
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたリシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、請求項１から５１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項53】
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたシステインを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、請求項１から５２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項54】
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、請求項１から５３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項55】
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、請求項１から５４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項56】
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたリシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、請求項１から５５に記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項57】
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたシステインを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、請求項１から５６に記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項58】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドの単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、請求項１から５７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項59】
ｉ）前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基；ｉｉ）前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドのリシンアミノ酸残基のイプシロンアミノ基；または
ｉｉｉ）前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ－グリコシル化部位もしくはＯ－グリコシル化部位
を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、請求項１から５８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項60】
リンカーを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに共有結合的にコンジュゲートされている、請求項１から５９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項61】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、請求項１から６０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項62】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチド内に位置する単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、請求項１から６１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項63】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、前記単一のアミノ酸残基が、前記追加のアミノ酸配列内に位置する、請求項１から６２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項64】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、前記追加のアミノ酸配列が、抗体配列またはその一部分もしくは断片を含む、請求項１から６３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項65】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、前記追加のアミノ酸配列が、抗体のＦｃ部分を含む、請求項１から６４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項66】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、前記単一のアミノ酸残基が、ｉ）前記融合ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基；
ｉｉ）前記融合ポリペプチドのリシンアミノ酸残基のイプシロンアミノ基；または
ｉｉｉ）前記融合ポリペプチドのＮ－グリコシル化部位もしくはＯ－グリコシル化部位
である、請求項１から６５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項67】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、前記融合ポリペプチドが、リンカーを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに共有結合的にコンジュゲートされている、請求項１から６５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項68】
水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、請求項１から６７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項69】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカリド）、ポリ（ａ－ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン（ＰＯＺ）、ポリ（Ｎ－アクリロイルモルホリン）、またはそれらの組合せを含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、請求項１から６８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項70】
ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、請求項１から６９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項71】
直鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、請求項１から７０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項72】
分岐鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、請求項１から７１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項73】
中心コア基から発する約３～約１０本のＰＥＧ鎖を含む分岐鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、請求項１から７２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項74】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、分岐鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、前記分岐鎖ＰＥＧ分子が、中心コア基から発する約１０～約１００本のＰＥＧ鎖を含む星型ＰＥＧである、請求項１から７３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項75】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、分岐鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、前記分岐鎖ＰＥＧ分子が、ポリマー骨格上にグラフトされた複数のＰＥＧ鎖を含む櫛型ＰＥＧである、請求項１から７４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項76】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、前記ＰＥＧ分子が、約３００ｇ／ｍｏｌ～約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量の範囲を有する、請求項１から７５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項77】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、前記ＰＥＧ分子が、約５，０００ダルトン～約１，０００，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項１から７６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項78】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、前記ＰＥＧ分子が、約２０，０００ダルトン～約３０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項１から７７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項79】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、前記ＰＥＧ分子が、単分散型、均質型または離散型ＰＥＧ分子である、請求項１から７８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項80】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、前記水溶性ポリマーが、ポリサッカリドを含む、請求項１から７９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項81】
脂質にコンジュゲートされている、請求項１から８０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項82】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、脂質にコンジュゲートされており、前記脂質が、脂肪酸を含む、請求項１から８１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項83】
タンパク質にコンジュゲートされている、請求項１から８２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項84】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、タンパク質にコンジュゲートされており、前記タンパク質が、抗体またはその結合性断片を含む、請求項１から８３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項85】
抗体のＦｃ部分またはその断片にコンジュゲートされている、請求項１から８４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項86】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドの置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸にリンカーを介して間接的に結合された水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、請求項１から８５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項87】
前記改変されたＩＬ－２ポリペプチドの置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸に直接的に結合された水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、請求項１から８６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項88】
約５分間～約１０日間のｉｎ ｖｉｖｏ半減期を有する、請求項１から８７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項89】
ＡＣＴ５２００、ＡＣＴ５２０１、ＡＣＴ５２１０、ＡＣＴ５２１１、ＡＣＴ５２１２、ＡＣＴ５２２Ｓ０、ＡＣＴ５２２Ｓ１、ＡＣＴ５２３０、ＡＣＴ５２３１、ＡＣＴ５２６０、ＡＣＴ５２６１、ＡＣＴ５２７０、ＡＣＴ５２７１、ＡＣＴ５２８０、ＡＣＴ５２８１、ＡＣＴ５２９０およびＡＣＴ５２９１からなる群から選択される、請求項１から８８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項90】
請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドの有効量と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項91】
別の活性成分をさらに含む、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項92】
１種または複数の追加の成分をさらに含み、前記１種または複数の活性成分が、（ｉ）抗炎症性物質もしくは抗自己免疫性物質；
（ｉｉ）抗新生物物質；
（ｉｉｉ）抗感染性疾患物質；および／または
（ｉｖ）免疫不全障害
を含む、請求項９０または９１に記載の医薬組成物。
【請求項93】
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、前記疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは請求項９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項94】
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、前記疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは請求項９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物であって、前記疾患または障害が、炎症性疾患もしくは障害または自己免疫性疾患もしくは障害を含む、改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは医薬組成物。
【請求項95】
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、前記疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは請求項９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物であって、前記疾患または障害が、増殖疾患または障害を含む、改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは医薬組成物。
【請求項96】
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、前記疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは請求項９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物であって、前記疾患または障害が、感染性疾患または障害を含む、改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは医薬組成物。
【請求項97】
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、前記疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは請求項９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物であって、前記疾患または障害が、免疫不全障害を含む、改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは医薬組成物。
【請求項98】
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、前記疾患または障害を処置または予防するための方法であって、請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは請求項９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項99】
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、前記疾患または障害を処置または予防するための方法であって、請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは請求項９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含み、前記疾患または障害が、炎症性疾患もしくは障害または自己免疫性疾患もしくは障害を含む、方法。
【請求項100】
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、前記疾患または障害を処置または予防するための方法であって、請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは請求項９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含み、前記疾患または障害が、増殖疾患または障害を含む、方法。
【請求項101】
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、前記疾患または障害を処置または予防するための方法であって、請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは請求項９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含み、前記疾患または障害が、感染性疾患または障害を含む、方法。
【請求項102】
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、前記疾患または障害を処置または予防するための方法であって、請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは請求項９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含み、前記疾患または障害が、免疫不全疾患または障害を含む、方法。
【請求項103】
前記対象がヒトである、請求項９３から９７のいずれかに記載の使用または請求項９８から１０２のいずれかに記載の方法。
【請求項104】
前記対象が非ヒト哺乳動物である、請求項９３から９７のいずれかに記載の使用または請求項９７から１０２のいずれかに記載の方法。
【請求項105】
前記増殖障害が、腫瘍を含む、請求項９５に記載の使用または請求項１００に記載の方法。
【請求項106】
前記増殖障害が、がんを含む、請求項９５に記載の使用または請求項１００に記載の方法。
【請求項107】
前記増殖障害が、固形腫瘍またはがんを含む、請求項９５に記載の使用または請求項１００に記載の方法。
【請求項108】
前記増殖障害が、固形腫瘍またはがんを含み、前記固形腫瘍または前記がんが、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、心臓がん、星細胞腫、脳幹神経膠腫、毛様細胞性星細胞腫、上衣腫、原始神経外胚葉性腫瘍、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、神経膠腫、髄芽腫、神経芽腫、乏突起神経膠腫、松果体星細胞腫、下垂体腺腫、視覚路および視床下部神経膠腫、乳房がん、浸潤性小葉癌、管状癌、浸潤性篩状癌、髄様癌、男性乳房がん、葉状腫瘍、炎症性乳房がん、副腎皮質癌、膵島細胞癌（膵内分泌部）、多発性内分泌腫瘍症候群、副甲状腺がん、褐色細胞腫、甲状腺がん、メルケル細胞癌、ブドウ膜黒色腫、網膜芽細胞腫、肛門がん、虫垂がん、胆管細胞癌、消化管カルチノイド腫瘍（Ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒ，ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）、結腸がん、肝外胆管がん、胆嚢がん、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ／ｓｔｏｍａｃｈ）がん、消化管カルチノイド腫瘍（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肝細胞がん、膵島細胞がん、直腸がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣がん、卵巣上皮がん（表面上皮－間質腫瘍）、卵巣胚細胞腫瘍、陰茎がん、腎細胞癌、腎盂および尿管の移行上皮がん、前立腺がん、精巣がん、妊娠性絨毛性腫瘍、尿管および腎盂の移行上皮がん、尿道がん、子宮肉腫、腟がん、外陰部がん、ウィルムス腫瘍、食道がん、頭頸部がん、上咽頭癌、口腔がん、中咽頭がん、副鼻腔および鼻腔がん、咽頭がん、唾液腺がん、下咽頭がん、基底細胞癌、黒色腫、皮膚がん（非黒色腫）、気管支腺腫／カルチノイド、小細胞肺がん、中皮腫、非小細胞肺がん、胸膜肺芽細胞腫、喉頭がん、胸腺腫および胸腺癌、ＡＩＤＳ関連がん、カポジ肉腫、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、線維形成性小円形細胞腫瘍ならびに脂肪肉腫からなる群から選択される、請求項９５に記載の使用または請求項１００に記載の方法。
【請求項109】
前記増殖障害が、腫瘍またはがんを含み、前記腫瘍またはがんが、血液学的悪性疾患である、請求項９５に記載の使用または請求項１００に記載の方法。
【請求項110】
前記増殖障害が、腫瘍またはがんを含み、前記腫瘍またはがんが、骨髄性新生物、白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、細網内皮症、細網症、小グリア細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、形質細胞白血病、急性赤血病および赤白血病、急性赤血症性骨髄症、急性赤白血病（erythroid leukemia）、ハイルマイヤー・シェーナー病、急性巨核芽球性白血病、マスト細胞白血病、汎骨髄症、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、リンパ肉腫細胞白血病、細胞型不明の急性白血病、急性転化期慢性骨髄性白血病、幹細胞白血病、細胞型不明の慢性白血病、細胞型不明の亜急性白血病、移行期慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、急性前骨髄球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好中球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、慢性特発性骨髄線維症、多発性骨髄腫、ケーラー病、骨髄腫症、孤立性骨髄腫、形質細胞白血病、髄外性プラズマ細胞腫、悪性形質細胞腫瘍ＮＯＳ、プラズマ細胞腫ＮＯＳ、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、血管中心性免疫増殖性病変、リンパ様肉芽腫症、血管免疫芽球性リンパ節症、Ｔ－ガンマリンパ増殖性疾患、ワルデンストレームマクログロブリン血症、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、フランクリン病、免疫増殖性小腸疾患、地中海病、悪性免疫増殖性疾患、非特異型、ならびに免疫増殖性疾患ＮＯＳからなる群から選択される血液学的悪性疾患である、請求項９５に記載の使用または請求項１００に記載の方法。
【請求項111】
前記炎症性疾患もしくは障害または前記自己免疫性疾患もしくは障害が、炎症、自己免疫性疾患、傍腫瘍性自己免疫性疾患、軟骨炎症、線維性疾患および／または骨分解、関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身型関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、全身性エリテマトーデス、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、サルコイドーシス、強皮症、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、粥状動脈硬化、ループス、スチル病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、ＣＯＰＤ、ギラン・バレー病、Ｉ型糖尿病、甲状腺炎（例えば、グレーブス病）、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、ＧＶＨＤならびに移植拒絶反応からなる群から選択される、請求項９４に記載の使用または請求項９９に記載の方法。
【請求項112】
前記感染性疾患が、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノソーマ症）、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ症、住血線虫症、アニサキス症、炭疽、Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ感染症、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性腟症、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ感染症、バランチジウム症、バルトネラ症、Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ感染症、ＢＫウイルス感染症、黒色砂毛、ブラストシスティス症（Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス症（および乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症（ノロウイルスおよびサポウイルス）、カンピロバクター症、カンジダ症（モニリア症；鵞口瘡）、毛細虫症、カリオン病、ネコひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、チクングニア熱、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症（台湾急性呼吸器因子（Ｔａｉｗａｎ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）またはＴＷＡＲ）、コレラ、クロモブラストミコーシス、ツボカビ症、肝吸虫症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱（ＣＴＦ）、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎；急性コリーザ）、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、Ｄｅｓｍｏｄｅｓｍｕｓ感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症（蟯虫感染症）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス（Ｅｐｉｄｅｍｉｃ ｔｙｐｈｕｓ）、伝染性紅斑（第五病）、突発性発疹（第六病）、肝蛭症、肥大吸虫症、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、フィラリア症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによる食中毒、自由生息アメーバ感染症、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ感染症、ガス壊疽（クロストリジウム性筋壊死）、ゲオトリクム症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼡径肉芽腫（鼡径リンパ肉芽腫症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、ハートランドウイルス疾患、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染症、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、ヘンドラウイルス感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトｅｗｉｎｇｉｉエーリキア症、ヒト顆粒球性アナプラズマ症（ＨＧＡ）、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染性単核球症（Ｍｏｎｏ）、インフルエンザ（ｆｌｕ）、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ感染症、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（レジオネラ病）、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア症）、リンパ管フィラリア症（象皮症）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱（ＭＨＦ）、麻疹、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、類鼻疽（ホイットモア病（Ｗｈｉｔｍｏｒｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ））、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸虫症、微胞子虫症、伝染性軟属腫（ＭＣ）、サル痘、ムンプス、発疹熱（Ｍｕｒｉｎｅ ｔｙｐｈｕｓ／Ｅｎｄｅｍｉｃ ｔｙｐｈｕｓ）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ肺炎、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ感染症、菌腫、ハエ幼虫症、新生児結膜炎（新生児眼炎）、ニパウイルス感染症、ノロウイルス（小児および乳児）、（新）変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピストルキス症、パラコクシジオイデス症（南アメリカブラストミセス症）、肺吸虫症、パスツレラ症、頭部シラミ寄生症（アタマジラミ）、体部シラミ寄生症（コロモジラミ）、ケジラミ寄生症（ケジラミ（ｐｕｂｉｃ ｌｉｃｅ／ｃｒａｂ ｌｉｃｅ））、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、百日咳（Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ／ｗｈｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ）、ペスト、肺炎球菌感染症、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ肺炎（ＰＣＰ）、肺炎、灰白髄炎、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎（ＰＡＭ）、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器多核体ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱（ＲＶＦ）、ロッキー山紅斑熱（ＲＭＳＦ）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、猩紅熱、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢（Ｓｈｉｇｅｌｌｏｓｉｓ／ｂａｃｉｌｌａｒｙ ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ）、帯状疱疹（Ｓｈｉｎｇｌｅｓ／Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）、天然痘（痘瘡）、スポロトリクム症、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、ベジェル、梅毒およびイチゴ腫、テニア症、破傷風（Ｔｅｔａｎｕｓ／ｌｏｃｋｊａｗ）、須毛白癬（白癬性毛瘡）、頭部白癬（頭皮の白癬）、体部白癬（体部の白癬）、股部白癬（いんきんたむし）、手白癬（手の白癬）、黒癬、足白癬（水虫）、爪白癬（爪真菌症）、癜風（Ｔｉｎｅａ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ／Ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、トキソカラ症（眼幼虫移行症（ＯＬＭ））、トキソカラ症（内臓幼虫移行症（ＶＬＭ））、トキソプラズマ症、トラコーマ、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症（鞭虫感染症）、結核、野兎病、腸チフス、発疹チフス（Ｔｙｐｈｕｓ ｆｅｖｅｒ）、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ感染症、バレー熱、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ感染症、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ腸炎、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛（白癬症（ｔｉｎｅａ ｂｌａｎｃａ））、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症、エルシニア症、黄熱病、ゼアスポラ（Ｚｅａｓｐｏｒａ）、ジカ熱ならびに接合菌症からなる群から選択される、請求項９６に記載の使用または請求項１０１に記載の方法。
【請求項113】
前記免疫不全疾患または障害が、無ガンマグロブリン血症：Ｘ連鎖および常染色体劣性、毛細血管拡張性運動失調症、慢性肉芽腫性疾患および他の貪食細胞障害、分類不能型免疫不全症、補体欠損症、ディジョージ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、高ＩｇＥ症候群、高ＩｇＭ症候群、ＩｇＧサブクラス欠損症、自然免疫欠損、ＮＥＭＯ欠損症候群、選択的ＩｇＡ欠損症、選択的ＩｇＭ欠損症、重症複合免疫不全症および複合免疫不全症、特異抗体欠損症、乳児一過性低ガンマグロブリン血症、ＷＨＩＭ症候群（疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染症および骨髄性細胞貯留）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、他の抗体欠損障害、他の原発性細胞性免疫不全症（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、ヒト免疫不全ウイルス／後天性免疫不全症候群（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）、薬物誘導性免疫不全症、移植片対宿主症候群、原発性免疫不全疾患（ＰＩＤＤ）ならびにリンパ球減少症からなる群から選択される、請求項９７に記載の使用または請求項１０２に記載の方法。
【請求項114】
対象において疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造のための、請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド、または請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクターの有効量の使用。
【請求項115】
前記疾患または障害が、炎症性疾患または障害；自己免疫性疾患または障害；増殖性疾患または障害；感染性疾患または障害；および免疫不全疾患または障害からなる群から選択される、請求項１１４に記載の使用。
【請求項116】
Ｔｒｅｇ細胞集団を拡大増殖させる方法であって、ＩＬ－２Ｒαβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間にわたって、細胞集団を、請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド、または請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクターの有効量と接触させるステップを含み、それにより、前記Ｔｒｅｇ細胞集団の拡大増殖を刺激する、方法。
【請求項117】
Ｔｒｅｇ細胞集団を拡大増殖させる方法であって、ＩＬ－２Ｒαβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間にわたって、細胞集団を、請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド、または請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクターの有効量と接触させるステップを含み、それにより、１０％～１００％低減された細胞死を伴った、前記Ｔｒｅｇ細胞集団の拡大増殖を刺激する、方法。
【請求項118】
前記有効量が、前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドを用いて引き起こされるＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞の拡大増殖よりも少なくとも１倍、１０倍、１００倍、１０００倍、１０４倍、１０５倍、１０６倍、１０７倍、１０８倍または１０９倍大きい、ＣＤ２５＋Ｔ調節性（Ｔｒｅｇ）細胞の拡大増殖を引き起こす、請求項１１６または１１７に記載の方法。
【請求項119】
前記有効量が、前記置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、前記有効量とのインキュベーション後に、Ｔ細胞集団中のＴｒｅｇ細胞のパーセンテージの増加を引き起こし、前記Ｔｒｅｇ細胞のパーセンテージが、約０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくはそれよりも大きい、または少なくとも０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくはそれよりも大きい、請求項１１６または１１７に記載の方法。
【請求項120】
ｉｎ ｖｉｖｏで実施される、請求項１１６から１１９のいずれかに記載の方法。
【請求項121】
ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施される、請求項１１６から１１９のいずれかに記載の方法。
【請求項122】
ｅｘ ｖｉｖｏで実施される、請求項１１６から１１９のいずれかに記載の方法。
【請求項123】
細胞集団中のＴｒｅｇ細胞を拡大増殖させるための医薬の製造のための、請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド、または請求項１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクターの有効量の使用。
【請求項124】
前記Ｔｒｅｇ細胞が、対象中で拡大増殖される、請求項１２３に記載の使用。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
本出願は、２０２０年１０月１４日出願の米国仮特許出願第６３／０９１，６７９号に基づく優先権を主張し、その内容および開示は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１０月１４日出願の米国仮特許出願第６３／０９１，６７９号に基づく優先権を主張し、その内容および開示は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
技術分野
本開示は、とりわけ、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド、および／または改変されたＩＬ－２ポリペプチドを含むコンジュゲート、かかる改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、例えば、ＤＮＡポリヌクレオチドおよび／またはＲＮＡポリヌクレオチド、かかるポリヌクレオチドを保有するベクター、例えば、かかるベクターを保有する宿主細胞からのｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏでの改変されたＩＬ－２ポリペプチドの発現を容易にするウイルスまたは非ウイルスベクター、ならびにそれらの使用、例えば、ある特定の疾患、状態もしくは障害を処置するための方法に関する。
本開示は、とりわけ、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド、および／または改変されたＩＬ－２ポリペプチドを含むコンジュゲート、かかる改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、例えば、ＤＮＡポリヌクレオチドおよび／またはＲＮＡポリヌクレオチド、かかるポリヌクレオチドを保有するベクター、例えば、かかるベクターを保有する宿主細胞からのｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏでの改変されたＩＬ－２ポリペプチドの発現を容易にするウイルスまたは非ウイルスベクター、ならびにそれらの使用、例えば、ある特定の疾患、状態もしくは障害を処置するための方法に関する。
【背景技術】
【0003】
背景
サイトカインは、細胞シグナル伝達タンパク質のファミリー、例えば、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子、ならびに自然および適応免疫細胞ホメオスタシスにおいて役割を果たす他の増殖因子を含む。サイトカインは、免疫細胞、例えば、マクロファージ、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球およびマスト細胞、内皮細胞、線維芽細胞、ならびに異なる間質細胞によって産生される。一部の場合には、サイトカインは、体液性免疫応答と細胞ベースの免疫応答との間のバランスをモジュレートする。
サイトカインは、細胞シグナル伝達タンパク質のファミリー、例えば、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子、ならびに自然および適応免疫細胞ホメオスタシスにおいて役割を果たす他の増殖因子を含む。サイトカインは、免疫細胞、例えば、マクロファージ、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球およびマスト細胞、内皮細胞、線維芽細胞、ならびに異なる間質細胞によって産生される。一部の場合には、サイトカインは、体液性免疫応答と細胞ベースの免疫応答との間のバランスをモジュレートする。
【0004】
インターロイキンは、ＴおよびＢリンパ球、単球系列の細胞、好中球、好塩基球、好酸球、巨核球、ならびに造血細胞の発生ならびに分化をモジュレートするシグナル伝達タンパク質である。インターロイキンは、ヘルパーＣＤ４ ＴおよびＢリンパ球、単球、マクロファージ、内皮細胞、ならびに他の組織常在細胞によって産生される。インターロイキン２（ＩＬ－２）は、多面的な１型サイトカインであり、その構造は、１５．５ｋＤａの４つのａ－ヘリックスの束を含む。ＩＬ－２の前駆体形態は、長さが１５３アミノ酸残基であり、最初の２０アミノ酸は、シグナルペプチドを形成し、残基２１～１５３が成熟形態を形成する。ＩＬ－２は、抗原刺激後にＣＤ４＋Ｔ細胞によって主に産生され、より少ない程度まで、ＣＤ８＋細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、およびＮＫ Ｔ（ＮＫＴ）細胞、活性化された樹状細胞（ＤＣ）、およびマスト細胞によって産生される。ＩＬ－２シグナル伝達は、ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ）サブユニット：ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５としても公知）、ＩＬ－２Ｒβ（ＣＤ１２２としても公知）およびＩＬ－２Ｒγ（ＣＤ１３２としても公知）の特定の組合せとの相互作用を介して生じる。ＩＬ－２とＩＬ－２Ｒαとの相互作用は、約１０－８ＭのＫｄで、「低親和性」ＩＬ－２受容体複合体を形成する。ＩＬ－２とＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγとの相互作用は、約１０－９ＭのＫｄで、「中間親和性」ＩＬ－２受容体複合体を形成する。ＩＬ－２と３つ全てのサブユニット：ＩＬ－２Ｒα、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγとの相互作用は、約＞１０－１１ＭのＫｄで、「高親和性」ＩＬ－２受容体複合体を形成する。
【0005】
一部の場合には、「高親和性」ＩＬ－２Ｒαβγ複合体を介したＩＬ－２シグナル伝達は、調節性Ｔ細胞の活性化および増殖をモジュレートする。調節性Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞は、エフェクター細胞、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ヘルパー細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔｈｌ、Ｔｈ２およびＴｈｌ７細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、ならびにＮＫ Ｔ細胞の抑制によって、免疫ホメオスタシスの維持を媒介する。一部の場合には、Ｔｒｅｇ細胞は、胸腺から生成され（ｔＴｒｅｇ細胞）、または末梢においてナイーブＴ細胞から誘導される（ｐＴｒｅｇ細胞）。一部の場合には、Ｔｒｅｇ細胞は、末梢性免疫寛容の優勢なメディエーターとみなされる。実際、１つの研究において、ＣＤ２５枯渇された末梢ＣＤ４＋Ｔ細胞の移入は、ヌードマウスにおいて種々の自己免疫性疾患を生じたが、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞の共移入は、自己免疫の発達を抑制した（Sakaguchi et al., J. Immunol. (1995)）。Ｔｒｅｇ細胞集団の増大は、エフェクターＴ細胞増殖を下方調節し、自己免疫およびＴ細胞抗腫瘍応答を抑制する。
多くの疾患および障害、例えば、がんならびに自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置のためのインターロイキン－２（ＩＬ－２）の臨床的使用は、毒性および短いｉｎ ｖｉｖｏ半減期によって主に制限されてきた（Pachella et al., J Adv Pract Oncol (2015)；Lotze et al. (1985) J. Immunol (1985)）。毒性は、ＣＤ２５（ＩＬ－２受容体αユニット、ＩＬ－２Ｒα）が欠損した動物において著しく低減されたことが観察されている（Boyman, et al., J Immunol (2009)）。治療薬へのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の共有結合であるＰＥＧ化もまた、ある特定の場合には、迅速な体内クリアランス、凝集および酵素的分解などのある特定の障害を克服することが示されている（Maiser et al., Biotechnol Bioeng (2014)）。
ＷＯ２０１９／０２８４１９Ａ１およびＷＯ２０１９／０２８４２５Ａ１は、ある特定の適応症の処置におけるある特定のインターロイキン（ＩＬ）コンジュゲート（例えば、ＩＬ－２コンジュゲート）および使用を開示している。また、ＷＯ２０１９／０２８４１９Ａ１およびＷＯ２０１９／０２８４２５Ａ１には、インターロイキンコンジュゲート（例えば、ＩＬ－２コンジュゲート）のうち１つまたは複数を含む医薬組成物およびキットが記載されている。
多くの疾患および障害、例えば、がんならびに自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置のためのインターロイキン－２（ＩＬ－２）の臨床的使用は、毒性および短いｉｎ ｖｉｖｏ半減期によって主に制限されてきた（Pachella et al., J Adv Pract Oncol (2015)；Lotze et al. (1985) J. Immunol (1985)）。毒性は、ＣＤ２５（ＩＬ－２受容体αユニット、ＩＬ－２Ｒα）が欠損した動物において著しく低減されたことが観察されている（Boyman, et al., J Immunol (2009)）。治療薬へのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の共有結合であるＰＥＧ化もまた、ある特定の場合には、迅速な体内クリアランス、凝集および酵素的分解などのある特定の障害を克服することが示されている（Maiser et al., Biotechnol Bioeng (2014)）。
ＷＯ２０１９／０２８４１９Ａ１およびＷＯ２０１９／０２８４２５Ａ１は、ある特定の適応症の処置におけるある特定のインターロイキン（ＩＬ）コンジュゲート（例えば、ＩＬ－２コンジュゲート）および使用を開示している。また、ＷＯ２０１９／０２８４１９Ａ１およびＷＯ２０１９／０２８４２５Ａ１には、インターロイキンコンジュゲート（例えば、ＩＬ－２コンジュゲート）のうち１つまたは複数を含む医薬組成物およびキットが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】国際公開第２０１９／０２８４１９号
【特許文献2】国際公開第２０１９／０２８４２５号
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Sakaguchi et al., J. Immunol. (1995)
【非特許文献2】Pachella et al., J Adv Pract Oncol (2015)
【非特許文献3】Lotze et al. (1985) J. Immunol (1985)
【非特許文献4】Boyman, et al., J Immunol (2009)
【非特許文献5】Maiser et al., Biotechnol Bioeng (2014)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
コンジュゲートを含むかかる改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが含まれる、改善された改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが必要とされている。本明細書の至る所で提供される開示は、このおよび他の関連の要求に取り組む。
【0009】
要旨
本明細書の至る所で提供される開示は、とりわけ、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド；かかる改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターおよびウイルスベクター；かかる改変されたＩＬ－２ポリペプチド、ならびにかかるＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターおよびウイルスベクターを作製する方法；ならびにかかる改変されたＩＬ－２ポリペプチド、ならびにかかるＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターおよびウイルスベクターを使用する方法に関する。
本明細書の至る所で提供される開示は、とりわけ、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド；かかる改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターおよびウイルスベクター；かかる改変されたＩＬ－２ポリペプチド、ならびにかかるＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターおよびウイルスベクターを作製する方法；ならびにかかる改変されたＩＬ－２ポリペプチド、ならびにかかるＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターおよびウイルスベクターを使用する方法に関する。
【0010】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、配列番号１または配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然または非天然のアミノ酸による置換を含み、ａ）置換なしのＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体α（ＩＬ－２Ｒα）に対する増強された結合を有する；および／またはｂ）置換なしのＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体αβγ（ＩＬ－２Ｒαβγ）に対する増強された結合を有する；および／またはｂ）置換なしのＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体αβγ（ＩＬ－２Ｒαβγ）を発現する細胞に対する増強された結合を有する；および／またはｃ）置換なしのＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγを介した増強された受容体シグナル伝達潜在力を有する；および／またはｅ）置換なしのＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒαβγ受容体シグナル伝達潜在力のＩＬ－２Ｒβγ受容体シグナル伝達潜在力に対する比と比較して、ＩＬ－２Ｒαβγ受容体シグナル伝達潜在力のＩＬ－２Ｒβγ受容体シグナル伝達潜在力に対する増強された比を有する；および／またはｆ）コンジュゲート化部分にコンジュゲートされるように構成されている；および／またはｇ）コンジュゲート化部分にコンジュゲートされている；および／またはｈ）ａ）～ｇ）の組合せである、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0011】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、ａ）Ｎ２９位におけるシステイン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンによる置換；および／またはｂ）Ｙ３１位におけるシステイン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシンまたはフェニルアラニンによる置換を含む、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0012】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、置換Ｎ２９Ｃを含む、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0013】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、置換Ｙ３１Ｃを含む、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0014】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１およびＩ１２８からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、リシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、メチオニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリンまたはチロシンによる置換を含む、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0015】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｙ３１Ｃからなる群から選択される置換を含む、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0016】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、水溶性ポリマー、脂質、ペプチド、タンパク質、ポリペプチド、およびそれらの組合せからなる群から選択されるコンジュゲート化部分にコンジュゲートされている、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0017】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、ポリエチレングリコールにコンジュゲートされている、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0018】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｎ２９Ｃ、Ｎ３０Ｃ、Ｙ３１Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣまたはＴ１３１Ｃからなる群から選択される突然変異を含み、Ｎ２９Ｃ、Ｎ３０Ｃ、Ｙ３１Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣまたはＴ１３１Ｃ部位においてペグ化されている、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0019】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｎ２９ＣまたはＹ３１Ｃ突然変異を含む、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0020】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置における、リシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンによる置換；またはｂ）Ｎ３０、Ｙ３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置における、リシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンによる置換を含む、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0021】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による置換を含み：Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに、（ｉ）コンジュゲートされていない；（ｉｉ）コンジュゲートされている；または（ｉｉｉ）コンジュゲートされるように構成されている；ならびに／あるいはｂ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による置換を含み：Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに、（ｉ）コンジュゲートされていない；（ｉｉ）コンジュゲートされている；または（ｉｉｉ）コンジュゲートされるように構成されている；ならびに／あるいはｃ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による置換を含み：改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端および／またはＣ末端において、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに、（ｉ）コンジュゲートされていない；（ｉｉ）コンジュゲートされている；または（ｉｉｉ）コンジュゲートされるように構成されている、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0022】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、システインによる置換；および／またはｂ）Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、システインによる置換；および／またはｃ）Ｙ３１の位置において、システインによる置換；および／またはｆ）Ｎ３０の位置において、システインによる置換を含む、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0023】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、ＩＬ－２Ｒα相互作用領域および／またはＩＬ－２Ｒβ相互作用領域および／またはＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による１つまたは複数の置換を含む、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0024】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域および／またはＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による１つまたは複数の置換を含む、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0025】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による１つまたは複数の置換を含む、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0026】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、リシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、メチオニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリンまたはチロシンによる１つまたは複数の置換を含む、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0027】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、ａ）Ｌ１８位において、メチオニンによる置換；および／またはｂ）Ｌ１９の位置において、セリンによる置換；および／またはｃ）Ｙ３１の位置において、システインによる置換、および／またはｄ）Ｖ６９の位置において、アラニンによる置換；および／またはｅ）Ｑ７４の位置において、プロリンによる置換；および／またはｆ）Ｎ８８の位置において、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシンによる置換；および／またはｇ）Ｎ８８の位置において、アルギニンによる置換；および／またはｈ）Ｎ８８の位置において、アスパラギン酸による置換；ｉ）Ｎ８８の位置において、グルタミン酸による置換；ｊ）Ｎ８８の位置において、リシンによる置換；ｋ）Ｖ９１の位置において、リシンによる置換；ｌ）Ｉ１２８の位置において、スレオニンによる置換；および／またはｍ）ａ）～ｌ）の組合せを含む、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0028】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、ａ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、およびＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換；ならびに／またはｂ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、およびＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換；ならびに／またはｃ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、およびＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換を含む、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0029】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する増加した結合を有する、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0030】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する改変されたＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性が、約１０％から約１００％まで増加される、または約１倍から約１００，０００倍までもしくはそれよりも大きく増加される、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0031】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞に対する増加した結合を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0032】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、約１０％から約１００％まで増加された、または約１倍から約１００，０００倍までもしくはそれよりも大きく増加された、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞に対する増加した結合を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0033】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による低減された内在化を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0034】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、約１０％から約１００％までである、または約１倍から約１００，０００倍までもしくはそれよりも大きく増加された、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による内在化を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0035】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による検出可能な内在化を有さない、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0036】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへの増加した受容体シグナル伝達潜在力を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0037】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαに対する増加した結合を有し、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへの増加した受容体シグナル伝達潜在力を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0038】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する増加した結合、ならびにＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞上での増加した結合を有し、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による低減された内在化を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0039】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、（ｉ）ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する増加した結合を有する；（ｉｉ）置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞上での増加した結合を有する；（ｉｉｉ）置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による検出可能な内在化を有さない；ならびに（ｉｖ）置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへの増加した受容体シグナル伝達潜在力を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0040】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体β（ＩＬ－２Ｒβ）またはインターロイキン２受容体γ（ＩＬ－２Ｒγ）に対する低減された結合レベルを有する；および／または置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγへの低減された受容体シグナル伝達潜在力を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0041】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγへのより低い受容体シグナル伝達潜在力を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0042】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、（ｉ）置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２ＲβまたはＩＬ－２Ｒγに対するより低い結合レベル；および（ｉｉ）置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγへのより低い受容体シグナル伝達潜在力を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0043】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへのそのシグナル伝達潜在力とＩＬ－２Ｒβγへのシグナル伝達潜在力との間での増加した比を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0044】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、１倍よりも大きい、１０倍よりも大きい、１００倍よりも大きい、１，０００倍よりも大きい、１０，０００倍よりも大きい、１００，０００倍よりも大きい、ＩＬ－２Ｒαβγへのそのシグナル伝達潜在力とＩＬ－２Ｒβγへのシグナル伝達潜在力との間での増加した比を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0045】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、Ｎ末端欠失を含み、前記欠失が、前記Ｎ末端欠失を含まない対応する改変されたＩＬ－２ポリペプチド中に存在するそれらを包含するアミノ酸残基１～３０のうち１つまたは複数の欠失を含む、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0046】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、Ｃ末端欠失を含み、前記欠失が、前記Ｃ末端欠失を含まない対応する改変されたＩＬ－２ポリペプチド中に存在するそれらを包含するアミノ酸残基１１４～１３４のうち１つまたは複数の欠失を含む、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0047】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｎ末端欠失およびＣ末端欠失を含む、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0048】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、追加のアミノ酸配列を含む融合ポリペプチドの一部である、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0049】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む組換え融合タンパク質を含む、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0050】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端が、追加のアミノ酸配列に融合されている、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0051】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端が、追加のアミノ酸配列に融合されており、前記追加のアミノ酸配列が、抗体配列またはその一部分もしくは断片を含む、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0052】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端が、追加のアミノ酸配列に融合されており、前記追加のアミノ酸配列が、抗体のＦｃ部分、またはその一部分もしくは断片を含む、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0053】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、単離されている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0054】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むベクターから発現される、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0055】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むベクターから発現され、前記ベクターが、ＲＮＡベクター、ＤＮＡ、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクターである、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドが提供される。
【0056】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、水溶性ポリマー、脂質、ポリペプチド、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0057】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、１つまたは複数の共有結合を介して、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0058】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、１つまたは複数の非共有結合を介して、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0059】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0060】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0061】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたリシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0062】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたシステインを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0063】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0064】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0065】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたリシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0066】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたシステインを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0067】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドの単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0068】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、ｉ）改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基；ｉｉ）改変されたＩＬ－２ポリペプチドのリシンアミノ酸残基のイプシロンアミノ基；またはｉｉｉ）改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ－グリコシル化部位もしくはＯ－グリコシル化部位を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0069】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、リンカーを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに共有結合的にコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0070】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0071】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチド内に位置する単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0072】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、単一のアミノ酸残基が、追加のアミノ酸配列内に位置する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0073】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、追加のアミノ酸配列が、抗体配列またはその一部分もしくは断片を含む、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0074】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、追加のアミノ酸配列が、抗体のＦｃ部分を含む、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0075】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、単一のアミノ酸残基が、ｉ）融合ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基；ｉｉ）融合ポリペプチドのリシンアミノ酸残基のイプシロンアミノ基；またはｉｉｉ）融合ポリペプチドのＮ－グリコシル化部位もしくはＯ－グリコシル化部位である、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0076】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、融合ポリペプチドが、リンカーを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに共有結合的にコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0077】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0078】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカリド）、ポリ（ａ－ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン（ＰＯＺ）、ポリ（Ｎ－アクリロイルモルホリン）、またはそれらの組合せを含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0079】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0080】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、直鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0081】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、分岐鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0082】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、中心コア基から発する約３～約１０本のＰＥＧ鎖を含む分岐鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0083】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、分岐鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、分岐鎖ＰＥＧ分子が、中心コア基から発する約１０～約１００本のＰＥＧ鎖を含む星型ＰＥＧである、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0084】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、分岐鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、分岐鎖ＰＥＧ分子が、ポリマー骨格上にグラフトされた複数のＰＥＧ鎖を含む櫛型ＰＥＧである、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0085】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、ＰＥＧ分子が、約３００ｇ／ｍｏｌ～約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量の範囲を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0086】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、ＰＥＧ分子が、約５，０００ダルトン～約１，０００，０００ダルトンの平均分子量を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0087】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、ＰＥＧ分子が、約２０，０００ダルトン～約３０，０００ダルトンの平均分子量を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0088】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、ＰＥＧ分子が、単分散型、均質型または離散型ＰＥＧ分子である、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0089】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、水溶性ポリマーが、ポリサッカリドを含む、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0090】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、脂質にコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0091】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、脂質にコンジュゲートされており、脂質が、脂肪酸を含む、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0092】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、タンパク質にコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0093】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、タンパク質にコンジュゲートされており、タンパク質が、抗体またはその結合性断片を含む、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0094】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、抗体のＦｃ部分またはその断片にコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0095】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドの置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸にリンカーを介して間接的に結合された水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0096】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドの置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸に直接的に結合された水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0097】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、約５分間～約１０日間のｉｎ ｖｉｖｏ半減期を有する、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0098】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、ＡＣＴ５２００、ＡＣＴ５２０１、ＡＣＴ５２１０、ＡＣＴ５２１１、ＡＣＴ５２１２、ＡＣＴ５２２Ｓ０、ＡＣＴ５２２Ｓ１、ＡＣＴ５２３０、ＡＣＴ５２３１、ＡＣＴ５２６０、ＡＣＴ５２６１、ＡＣＴ５２７０、ＡＣＴ５２７１、ＡＣＴ５２８０、ＡＣＴ５２８１、ＡＣＴ５２９０およびＡＣＴ５２９１からなる群から選択される、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。
【0099】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドの有効量と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
【0100】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドの有効量を含む医薬組成物であって、別の活性成分をさらに含む、医薬組成物が提供される。
【0101】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドの有効量を含む医薬組成物であって、医薬組成物が、１種または複数の追加の成分をさらに含み、１種または複数の活性成分が、（ｉ）抗炎症性物質もしくは抗自己免疫性物質；（ｉｉ）抗新生物物質；（ｉｉｉ）抗感染性疾患物質；および／または（ｉｖ）免疫不全障害を含む、医薬組成物が提供される。
【0102】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドの有効量を含む医薬組成物であって、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、医薬組成物が提供される。
【0103】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドの有効量を含む医薬組成物であって、医薬組成物が、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防することにおける使用のためのものであり、疾患または障害が、炎症性疾患もしくは障害または自己免疫性疾患もしくは障害を含む、医薬組成物が提供される。
【0104】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドの有効量を含む医薬組成物であって、医薬組成物が、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防することにおける使用のためのものであり、疾患または障害が、増殖疾患または障害を含む、医薬組成物が提供される。
【0105】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドの有効量を含む医薬組成物であって、医薬組成物が、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防することにおける使用のためのものであり、疾患または障害が、感染性疾患または障害を含む、医薬組成物が提供される。
【0106】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドの有効量を含む医薬組成物であって、医薬組成物が、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防することにおける使用のためのものであり、疾患または障害が、免疫不全障害を含む、医薬組成物が提供される。
【0107】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは本明細書の至る所で開示される医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法が提供される。
【0108】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは本明細書の至る所で開示される医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、炎症性疾患もしくは障害または自己免疫性疾患もしくは障害を含む、方法が提供される。
【0109】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは本明細書の至る所で開示される医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、増殖疾患または障害を含む、方法が提供される。
【0110】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる前記対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは本明細書の至る所で開示される医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、感染性疾患または障害を含む、方法が提供される。
【0111】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは本明細書の至る所で開示される医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、免疫不全疾患または障害を含む、方法が提供される。
【0112】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは本明細書の至る所で開示される医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含み、対象がヒトである、方法が提供される。
【0113】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは本明細書の至る所で開示される医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含み、対象が非ヒト哺乳動物である、方法が提供される。
【0114】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは本明細書の至る所で開示される医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、増殖疾患または障害を含み、増殖障害が、腫瘍を含む、方法が提供される。
【0115】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは本明細書の至る所で開示される医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、増殖疾患または障害を含み、増殖障害が、がんを含む、方法が提供される。
【0116】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは本明細書の至る所で開示される医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、増殖疾患または障害を含み、増殖障害が、固形腫瘍またはがんを含む、方法が提供される。
【0117】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは本明細書の至る所で開示される医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、増殖疾患または障害を含み、増殖障害が、固形腫瘍またはがんを含み、固形腫瘍またはがんが、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、心臓がん、星細胞腫、脳幹神経膠腫、毛様細胞性星細胞腫、上衣腫、原始神経外胚葉性腫瘍、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、神経膠腫、髄芽腫、神経芽腫、乏突起神経膠腫、松果体星細胞腫、下垂体腺腫、視覚路および視床下部神経膠腫、乳房がん、浸潤性小葉癌、管状癌、浸潤性篩状癌、髄様癌、男性乳房がん、葉状腫瘍、炎症性乳房がん、副腎皮質癌、膵島細胞癌（膵内分泌部）、多発性内分泌腫瘍症候群、副甲状腺がん、褐色細胞腫、甲状腺がん、メルケル細胞癌、ブドウ膜黒色腫、網膜芽細胞腫、肛門がん、虫垂がん、胆管細胞癌、消化管カルチノイド腫瘍（Ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒ，ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）、結腸がん、肝外胆管がん、胆嚢がん、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ／ｓｔｏｍａｃｈ）がん、消化管カルチノイド腫瘍（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肝細胞がん、膵島細胞がん、直腸がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣がん、卵巣上皮がん（表面上皮－間質腫瘍）、卵巣胚細胞腫瘍、陰茎がん、腎細胞癌、腎盂および尿管の移行上皮がん、前立腺がん、精巣がん、妊娠性絨毛性腫瘍、尿管および腎盂の移行上皮がん、尿道がん、子宮肉腫、腟がん、外陰部がん、ウィルムス腫瘍、食道がん、頭頸部がん、上咽頭癌、口腔がん、中咽頭がん、副鼻腔および鼻腔がん、咽頭がん、唾液腺がん、下咽頭がん、基底細胞癌、黒色腫、皮膚がん（非黒色腫）、気管支腺腫／カルチノイド、小細胞肺がん、中皮腫、非小細胞肺がん、胸膜肺芽細胞腫、喉頭がん、胸腺腫および胸腺癌、ＡＩＤＳ関連がん、カポジ肉腫、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、ならびに線維形成性小円形細胞腫瘍ならびに脂肪肉腫からなる群から選択される、方法が提供される。
【0118】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは本明細書の至る所で開示される医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、増殖疾患または障害を含み、増殖障害が、腫瘍またはがんを含み、腫瘍またはがんが、血液学的悪性疾患である、方法が提供される。
【0119】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは本明細書の至る所で開示される医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、増殖疾患または障害を含み、増殖障害が、腫瘍またはがんを含み、腫瘍またはがんが、骨髄性新生物、白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、細網内皮症、細網症、小グリア細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、形質細胞白血病、急性赤血病および赤白血病（erythroleukaemia）、急性赤血症性骨髄症、急性赤白血病、ハイルマイヤー・シェーナー病、急性巨核芽球性白血病、マスト細胞白血病、汎骨髄症、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、リンパ肉腫細胞白血病、細胞型不明の急性白血病、急性転化期慢性骨髄性白血病、幹細胞白血病、細胞型不明の慢性白血病、細胞型不明の亜急性白血病、移行期慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、急性前骨髄球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好中球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、慢性特発性骨髄線維症、多発性骨髄腫、ケーラー病（Kahler's disease）、骨髄腫症、孤立性骨髄腫、形質細胞白血病、髄外性プラズマ細胞腫、悪性形質細胞腫瘍ＮＯＳ、プラズマ細胞腫ＮＯＳ、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、血管中心性免疫増殖性病変、リンパ様肉芽腫症、血管免疫芽球性リンパ節症、Ｔ－ガンマリンパ増殖性疾患、ワルデンストレームマクログロブリン血症、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、フランクリン病、免疫増殖性小腸疾患、地中海病、悪性免疫増殖性疾患、非特異型、ならびに免疫増殖性疾患ＮＯＳからなる群から選択される血液学的悪性疾患である、方法が提供される。
【0120】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは本明細書の至る所で開示される医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、炎症性疾患もしくは障害または自己免疫性疾患もしくは障害を含み、炎症性疾患もしくは障害または自己免疫性疾患もしくは障害が、炎症、自己免疫性疾患、傍腫瘍性自己免疫性疾患、軟骨炎症、線維性疾患および／または骨分解、関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群（Reter's Syndrome）、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身型関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、全身性エリテマトーデス、血管炎、筋炎（myolitis）、多発性筋炎（polymyolitis）、皮膚筋炎（dermatomyolitis）、変形性関節症、結節性多発動脈炎（polyarteritis nodossa）、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症（ploymyalgia rheumatica）、サルコイドーシス、強皮症、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、粥状動脈硬化、ループス、スチル病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、多発性硬化症（multiple schlerosis）（ＭＳ）、喘息、ＣＯＰＤ、ギラン・バレー病、Ｉ型糖尿病、甲状腺炎（例えば、グレーブス病）、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、ＧＶＨＤならびに移植拒絶反応からなる群から選択される、方法が提供される。
【0121】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは本明細書の至る所で開示される医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、感染性疾患または障害を含み、感染性疾患が、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノソーマ症）、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ症、住血線虫症、アニサキス症、炭疽、Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ感染症、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性腟症、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ感染症、バランチジウム症、バルトネラ症、Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ感染症、ＢＫウイルス感染症、黒色砂毛、ブラストシスティス症（Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス症（および乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症（ノロウイルスおよびサポウイルス）、カンピロバクター症、カンジダ症（モニリア症；鵞口瘡）、毛細虫症、カリオン病、ネコひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、チクングニア熱、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症（台湾急性呼吸器因子（Ｔａｉｗａｎ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）またはＴＷＡＲ）、コレラ、クロモブラストミコーシス、ツボカビ症、肝吸虫症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱（ＣＴＦ）、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎；急性コリーザ）、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、Ｄｅｓｍｏｄｅｓｍｕｓ感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症（蟯虫感染症）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス（Ｅｐｉｄｅｍｉｃ ｔｙｐｈｕｓ）、伝染性紅斑（第五病）、突発性発疹（第六病）、肝蛭症（Fasciolasis）、肥大吸虫症、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、フィラリア症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによる食中毒、自由生息アメーバ感染症、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ感染症、ガス壊疽（クロストリジウム性筋壊死）、ゲオトリクム症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼡径肉芽腫（鼡径リンパ肉芽腫症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、ハートランドウイルス疾患、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染症、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、ヘンドラウイルス感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトｅｗｉｎｇｉｉエーリキア症、ヒト顆粒球性アナプラズマ症（ＨＧＡ）、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染性単核球症（Ｍｏｎｏ）、インフルエンザ（ｆｌｕ）、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ感染症、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（レジオネラ病）、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア症）、リンパ管フィラリア症（象皮症）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱（ＭＨＦ）、麻疹、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、類鼻疽（ホイットモア病（Ｗｈｉｔｍｏｒｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ））、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸虫症、微胞子虫症、伝染性軟属腫（ＭＣ）、サル痘、ムンプス、発疹熱（Ｍｕｒｉｎｅ ｔｙｐｈｕｓ／Ｅｎｄｅｍｉｃ ｔｙｐｈｕｓ）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ肺炎、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ感染症、菌腫、ハエ幼虫症、新生児結膜炎（新生児眼炎）、ニパウイルス感染症、ノロウイルス（小児および乳児）、（新）変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピストルキス症、パラコクシジオイデス症（南アメリカブラストミセス症）、肺吸虫症、パスツレラ症、頭部シラミ寄生症（アタマジラミ）、体部シラミ寄生症（コロモジラミ）、ケジラミ寄生症（ケジラミ（ｐｕｂｉｃ ｌｉｃｅ／ｃｒａｂ ｌｉｃｅ））、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、百日咳（Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ／ｗｈｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ）、ペスト、肺炎球菌感染症、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ肺炎（ＰＣＰ）、肺炎、灰白髄炎、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎（ＰＡＭ）、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器多核体ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱（ＲＶＦ）、ロッキー山紅斑熱（ＲＭＳＦ）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、猩紅熱、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢（Ｓｈｉｇｅｌｌｏｓｉｓ／ｂａｃｉｌｌａｒｙ ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ）、帯状疱疹（Ｓｈｉｎｇｌｅｓ／Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）、天然痘（痘瘡）、スポロトリクム症、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、ベジェル、梅毒およびイチゴ腫、テニア症、破傷風（Ｔｅｔａｎｕｓ／ｌｏｃｋｊａｗ）、須毛白癬（白癬性毛瘡）、頭部白癬（頭皮の白癬）、体部白癬（体部の白癬）、股部白癬（いんきんたむし）、手白癬（手の白癬）、黒癬、足白癬（水虫）、爪白癬（爪真菌症）、癜風（Ｔｉｎｅａ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ／Ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、トキソカラ症（眼幼虫移行症（ＯＬＭ））、トキソカラ症（内臓幼虫移行症（ＶＬＭ））、トキソプラズマ症、トラコーマ、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症（鞭虫感染症）、結核、野兎病、腸チフス、発疹チフス（Ｔｙｐｈｕｓ ｆｅｖｅｒ）、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ感染症、バレー熱、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ感染症、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ腸炎、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛（白癬症（ｔｉｎｅａ ｂｌａｎｃａ））、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症、エルシニア症、黄熱病、ゼアスポラ（Ｚｅａｓｐｏｒａ）、ジカ熱ならびに接合菌症からなる群から選択される、方法が提供される。
【0122】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは本明細書の至る所で開示される医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、免疫不全疾患または障害を含み、免疫不全疾患または障害が、無ガンマグロブリン血症：Ｘ連鎖および常染色体劣性、毛細血管拡張性運動失調症、慢性肉芽腫性疾患および他の貪食細胞障害、分類不能型免疫不全症、補体欠損症、ディジョージ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、高ＩｇＥ症候群、高ＩｇＭ症候群、ＩｇＧサブクラス欠損症、自然免疫欠損、ＮＥＭＯ欠損症候群、選択的ＩｇＡ欠損症、選択的ＩｇＭ欠損症、重症複合免疫不全症および複合免疫不全症、特異抗体欠損症、乳児一過性低ガンマグロブリン血症、ＷＨＩＭ症候群（疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染症および骨髄性細胞貯留）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、他の抗体欠損障害、他の原発性細胞性免疫不全症（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、ヒト免疫不全ウイルス／後天性免疫不全症候群（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）、薬物誘導性免疫不全症、移植片対宿主症候群、原発性免疫不全疾患（ＰＩＤＤ）ならびにリンパ球減少症からなる群から選択される、方法が提供される。
【0123】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、対象において疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造のための、各々独立して本明細書の至る所で開示される、改変されたＩＬ－２ポリペプチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターまたはウイルスベクターの有効量が提供される。
【0124】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、対象において疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造のための、各々独立して本明細書の至る所で開示される、改変されたＩＬ－２ポリペプチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターまたはウイルスベクターの有効量であって、疾患または障害が、炎症性疾患または障害；自己免疫性疾患または障害；増殖性疾患または障害；感染性疾患または障害；および免疫不全疾患または障害からなる群から選択される、有効量が提供される。
【0125】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞集団を拡大増殖させる方法であって、ＩＬ－２Ｒαβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間にわたって、細胞集団を、各々独立して本明細書の至る所で開示される、改変されたＩＬ－２ポリペプチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターまたはウイルスベクターの有効量と接触させるステップを含み、それにより、Ｔｒｅｇ細胞集団の拡大増殖を刺激する、方法が提供される。
【0126】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞集団を拡大増殖させる方法であって、ＩＬ－２Ｒαβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間にわたって、細胞集団を、各々独立して本明細書の至る所で開示される、改変されたＩＬ－２ポリペプチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターまたはウイルスベクターの有効量と接触させるステップを含み、それにより、１０％～１００％低減された細胞死を伴った、Ｔｒｅｇ細胞集団の拡大増殖を刺激する、方法が提供される。
【0127】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞集団を拡大増殖させる方法であって、細胞集団を、各々独立して本明細書の至る所で開示される、改変されたＩＬ－２ポリペプチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターまたはウイルスベクターの有効量と接触させるステップを含み、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドを用いて引き起こされるＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞の拡大増殖よりも少なくとも１倍、１０倍、１００倍、１，０００倍、１０４倍、１０５倍、１０６倍、１０７倍、１０８倍または１０９倍大きい、ＣＤ２５＋Ｔ調節性（Ｔｒｅｇ）細胞の拡大増殖を引き起こす、方法が提供される。
【0128】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞集団を拡大増殖させる方法であって、細胞集団を、各々独立して本明細書の至る所で開示される、改変されたＩＬ－２ポリペプチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターまたはウイルスベクターの有効量と接触させるステップを含み、有効量が、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、有効量とのインキュベーション後に、Ｔ細胞集団中のＴｒｅｇ細胞のパーセンテージの増加を引き起こし、Ｔｒｅｇ細胞のパーセンテージが、約０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくはそれよりも大きい、または少なくとも０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくはそれよりも大きい、方法が提供される。
【0129】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞集団を拡大増殖させる方法であって、細胞集団を、各々独立して本明細書の至る所で開示される、改変されたＩＬ－２ポリペプチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターまたはウイルスベクターの有効量と接触させるステップを含み、ｉｎ ｖｉｖｏで実施される、方法が提供される。
【0130】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞集団を拡大増殖させる方法であって、細胞集団を、各々独立して本明細書の至る所で開示される、改変されたＩＬ－２ポリペプチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターまたはウイルスベクターの有効量と接触させるステップを含み、ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施される、方法が提供される。
【0131】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞集団を拡大増殖させる方法であって、細胞集団を、各々独立して本明細書の至る所で開示される、改変されたＩＬ－２ポリペプチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターまたはウイルスベクターの有効量と接触させるステップを含み、ｅｘ ｖｉｖｏで実施される、方法が提供される。
【0132】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、細胞集団中のＴｒｅｇ細胞を拡大増殖させるための医薬の製造のための、各々独立して本明細書の至る所で開示される、改変されたＩＬ－２ポリペプチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターまたはウイルスベクターの有効量の使用が提供される。
【0133】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、細胞集団中のＴｒｅｇ細胞を拡大増殖させるための医薬の製造のための、各々独立して本明細書の至る所で開示される、改変されたＩＬ－２ポリペプチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターまたはウイルスベクターの有効量の使用であって、Ｔｒｅｇ細胞が、対象中で拡大増殖される、使用が提供される。
【0134】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、配列番号１または配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８およびＴ１３１からなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸の１つまたは複数の置換を含み、水溶性ポリマー、脂質、またはタンパク質もしくはペプチドに、コンジュゲートされていなくてもコンジュゲートされていてもよい、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。本明細書の至る所で提供される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、それが１つまたは複数のアミノ酸置換を含まないことを除いて、改変されたＩＬ－２ポリペプチと配列が同一な、匹敵するＩＬ－２ポリペプチドに関して、以下の特性のうち１つまたは複数を有し得る：ａ）１つまたは複数の置換なしの、インターロイキン２受容体α（ＩＬ－２Ｒα）に対する増強された結合；ｂ）インターロイキン２受容体αβγ（ＩＬ－２Ｒαβγ）に対する増強された結合；ｃ）インターロイキン２受容体α（ＩＬ－２Ｒα）またはインターロイキン２受容体αβγ（ＩＬ－２Ｒαβγ）受容体を発現する細胞による、低減された内在化；ｄ）ＩＬ－２Ｒαβγを介した増強されたシグナル伝達潜在力；および／またはｅ）ＩＬ－２Ｒαβγ／ＩＬ－２Ｒβγシグナル伝達潜在力の増強された比。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で提供される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｑ７４、Ｋ７６、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７またはＴ１３１のうち１つまたは複数において、システインへのアミノ酸置換をさらに含む。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で提供される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号１または配列番号２に関して、Ｎ２９Ｃ、Ｎ３０Ｃ、Ｙ３１Ｃ、Ｑ７４Ｃ、Ｋ７６Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣまたはＴ１３１Ｃからなる群から選択される突然変異をさらに含み、ＩＬ－２は、突然変異した部位において、システインを介して、脂質、糖、ペプチド、タンパク質またはポリマーにコンジュゲートされる。ある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号１または配列番号２に関して、Ｎ２９Ｃ、Ｎ３０Ｃ、Ｙ３１Ｃ、Ｑ７４Ｃ、Ｋ７６Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣまたはＴ１３１Ｃからなる群から選択される突然変異を有し得、ＩＬ－２は、突然変異したアミノ酸位置において、システインを介して、ポリエチレングリコールにコンジュゲートされる。本明細書の至る所で提供される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号１または配列番号２のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％の同一性を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で提供される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号１または配列番号２に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の同一性を有し得る。
【0135】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、本明細書の至る所で提供される改変されたＩＬ－２ポリペプチドであって、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８およびＴ１３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、天然または非天然のアミノ酸の置換を含み、Ｎ３０Ｃ、Ｑ７４Ｃ、Ｋ７６Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣおよびＴ１３１Ｃからなる群から選択される突然変異を必要に応じてさらに含むことを除いて、配列番号１、配列番号２または配列番号３の配列を含む、改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。一部の例では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、突然変異Ｌ１８Ｍ、Ｌ１９Ｓ、Ｎ２９Ｃ、Ｙ３１Ｃ、Ｖ６９Ａ、Ｎ７１Ｃ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８Ｒ、Ｖ９１ＫおよびＩ１２８Ｔのうち１つまたは複数を含み、Ｎ３０Ｃ、Ｑ７４Ｃ、Ｋ７６Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣおよびＴ１３１Ｃからなる群から選択される突然変異をさらに含み、Ｎ３０Ｃ、Ｑ７４Ｃ、Ｋ７６Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣまたはＴ１３１Ｃ突然変異は、水溶性ポリマー、糖、脂質、タンパク質またはペプチドへのコンジュゲーションの部位である。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で提供される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸位置Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８およびＴ１３１のうち１つまたは複数において突然変異を含み得、突然変異Ｎ３０Ｃ、Ｑ７４Ｃ、Ｋ７６Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣおよびＴ１３１Ｃのうち１つまたは複数をさらに含み得、突然変異した残基Ｎ３０Ｃ、Ｑ７４Ｃ、Ｋ７６Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣおよびＴ１３１Ｃのうち１つまたは複数は、水溶性ポリマー、糖、脂質、タンパク質またはペプチドへのコンジュゲーションの部位である。種々の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）にコンジュゲートされる。
【0136】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、配列番号１に関して、Ｎ２９Ｃ、Ｎ３０Ｃ、Ｙ３１Ｃ、Ｎ７１Ｃ、Ｑ７４Ｃ、Ｋ７６Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣおよびＴ１３１Ｃからなる群から選択される突然変異を含む、配列番号１または配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有する改変されたＩＬ－２ポリペプチドが提供される。改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９Ｃ、Ｎ３０Ｃ、Ｙ３１Ｃ、Ｎ７１Ｃ、Ｑ７４Ｃ、Ｋ７６Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣまたはＴ１３１Ｃ突然変異部位において、水溶性ポリマー、糖、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされ得る。ある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸位置２９、３０、３１、７４、７６、１００、１１９、１２３、１２７または１３１におけるシステインにおいて、ＰＥＧにコンジュゲートされる。種々の実施形態では、アミノ酸位置２９、３０、３１、７４、７６、１００、１１９、１２３、１２７または１３１におけるシステインにおいて、ＰＥＧにコンジュゲートされた改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸位置２９、３０、３１、７４、７６、１００、１１９、１２３、１２７または１３１におけるシステインにおいて、ＰＥＧにコンジュゲートされていない匹敵するＩＬ－２ポリペプチドに関して、ヒト血清中での増加した半減期を有する。Ｎ２９Ｃ、Ｎ３０Ｃ、Ｙ３１Ｃ、Ｑ７４Ｃ、Ｋ７６Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣまたはＴ１３１Ｃにおいて水溶性ポリマー、糖、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされた改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、１つまたは複数の突然変異、例えば、本明細書の至る所で開示される任意の突然変異をさらに含み得る。
【0137】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、水溶性ポリマー、脂質、ポリペプチド、例えば、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされた上記改変されたＩＬ－２ポリペプチドを含む、改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートが提供される。改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７またはＴ１３１のうちいずれかの、システインへの突然変異を含み得、水溶性ポリマー、糖、脂質、タンパク質またはペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドにコンジュゲートされている。ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、システイン残基を介してＰＥＧにコンジュゲートされた、本明細書の至る所に記載される改変されたポリペプチドを含む。改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号１または配列番号２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％を有し得、配列番号１または配列番号２に関して、アミノ酸Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｎ８８、Ｖ９１およびＩ１２８のうち１つまたは複数において、置換をさらに含み得る。ある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２コンジュゲートは、突然変異Ｌ１８Ｍ、Ｌ１９Ｓ、Ｎ２９Ｃ、Ｙ３１Ｃ、Ｖ６９Ａ、Ｎ７１Ｃ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８Ｒ、Ｖ９１ＫおよびＩ１２８Ｔのうちいずれかを有するＩＬ－２ポリペプチドを含み得る。
【0138】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードする核酸分子が提供される。ある特定の実施形態では、核酸分子は、ＲＮＡポリヌクレオチド配列またはＤＮＡポリヌクレオチド配列を含み得る。ある特定の実施形態では、核酸分子は、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクターであり得る。ある特定の実施形態では、かかるベクターは、発現制御配列および選択可能なまたは検出可能なマーカーのうち１つまたは複数を含む。送達化合物または構造、例えば、リポソームまたはナノ粒子と複合体化した、それに結合した、またはその中に封入された、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチド、または本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードする核酸分子がさらに提供される。
【0139】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードする核酸分子、または改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
【0140】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、それを必要とする対象において、疾患または障害、例えば、感染性または自己免疫性疾患または障害を処置または予防するための方法であって、改変されたＩＬ－２ポリペプチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードする核酸分子、改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、またはこれらのうちいずれかを含む医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法が提供される。
【0141】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、対象において疾患または障害、例えば、感染性または自己免疫性疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造のための、本明細書の至る所に記載される改変されたＩＬ－２ポリペプチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードする核酸分子、または改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートの有効量の使用が提供される。
【0142】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞、ＣＤ４＋ヘルパー細胞、ＣＤ８＋エフェクターナイーブおよびメモリー細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、または他のＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞集団を拡大増殖させる方法であって、ＩＬ－２Ｒαβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間にわたって、細胞集団を、本明細書の至る所に記載される改変されたＩＬ－２ポリペプチドもしくは改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、または改変されたＩＬ－２ポリペプチドもしくは改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートを含む医薬組成物の有効量と接触させるステップを含み、それにより、Ｔｒｅｇ細胞、ＣＤ４＋ヘルパー細胞、ＣＤ８＋エフェクターナイーブおよびメモリー細胞、ＮＫ細胞、ならびに／またはＮＫＴ細胞集団の拡大増殖を刺激する、方法が提供される。
【0143】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞、ＣＤ４＋ヘルパー細胞、ＣＤ８＋エフェクターナイーブおよびメモリー細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、または他のＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞集団を拡大増殖させる方法であって、ＩＬ－２Ｒαβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間にわたって、細胞集団を、上記改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたはその改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＤＮＡポリヌクレオチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするウイルスベクター、または改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードする非ウイルスベクター、あるいは改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートを含む医薬組成物の有効量と接触させるステップを含み、それにより、１０％～１００％低減された細胞死を伴った、Ｔｒｅｇ細胞、ＣＤ４＋ヘルパー細胞、ＣＤ８＋エフェクターナイーブおよびメモリー細胞、ＮＫ細胞、ならびに／またはＮＫＴ細胞集団の拡大増殖を刺激する、方法が提供される。
【0144】
本明細書の至る所で開示される他の実施形態と組み合わされ得るある特定の実施形態では、細胞集団中のＴｒｅｇ細胞、ＣＤ４＋ヘルパー細胞、ＣＤ８＋エフェクターナイーブおよびメモリー細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、または他のＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞を拡大増殖させるための医薬の製造のための、上記改変されたＩＬ－２ポリペプチドもしくは改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートの有効量の使用が提供される。
【0145】
本開示の他の実施形態、態様および利点は、本明細書の至る所で提供される実施形態および例から明らかになる。
【0146】
簡潔にするために、特許および特許出願が含まれる、本明細書中で引用された刊行物の開示は、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【0147】
【図1】図１Ａは、１２５位においてシステインからセリンへの突然変異を含む例示的な組換えヒトＩＬ－２（ｒｈＩＬ－２）ポリペプチドの配列を例示する（配列番号１）。個々のシステイン置換を介してペグ化されるために選択されたアミノ酸位置ならびに／または突然変異によってＩＬ－２Ｒα相互作用をモジュレートする（例えば、増強する）および／もしくはＩＬ－２Ｒβγ相互作用をモジュレートする（例えば、減退させる）ために選択された位置は、上付きの数字によって標識される。図１Ｂは、ＰＤＢ構造２ｂ５ｉから導出した、ＩＬ－２および受容体ＩＬ－２Ｒαβγ複合体の３－Ｄ構造を例示する。例えば、The Protein Data Bank H.M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T.N. Bhat, H. Weissig, I.N. Shindyalov, P.E. Bourne (2000) Nucleic Acids Research, 28: 235-242. doi:10.1093/nar/28.1.235を参照されたい。図１Ａ中に示される位置は、赤丸として示されている。
【0148】
【図2-1】図２は、例示的なＩＬ－２ムテインおよびＰＥＧ－コンジュゲートについてのクロマトグラフィーおよびＳＤＳ－ＰＡＧＥ解析の例示的なまたは典型的なプロファイルを例示する。図２Ａは、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ Ｉｎｃｒｅａｓｅカラムによる、２つの例示的な改変されたＩＬ－２ポリペプチド：ＡＣＴ５２１０（Ｙ３１Ｃ＋Ｌ１８ＭＬ１９Ｓ）およびＡＣＴ５２１１（Ｙ３１Ｃ－ＰＥＧ２０＋Ｌ１８ＭＬ１９Ｓ）のクロマトグラフィーを示す。図２Ｂは、ポリペプチドをＳＰ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＦＦカラムに付与し、その後Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ Ｉｎｃｒｅａｓｅカラムに付与することによって得られた溶出物中に含有される例示的な改変されたＩＬ－２ポリペプチドＡＣＴ５２１０、ＡＣＴ５２１１、ＡＣＴ５２３０、ＡＣＴ５２３１画分のＳＤＳ－ＰＡＧＥ解析を示す（ムテイン名は、表２に提供される名称に対応する）。
【図2-2】同上。
【0149】
【図3-1】図３Ａ～３Ｃは、Ｏｃｔｅｔ Ｑｋｅ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）によって得られた、示された例示的なＩＬ－２ムテインおよび対応するＰＥＧ－コンジュゲートとＩＬ－２受容体との結合の例示的なセンサーグラムを提供する。図３Ａは、ＩＬ－２Ｒαに対する結合を示す。図３Ｂは、示されたＩＬ－２受容体複合体に対する結合を示す。図３Ｃは、ＩＬ－２、ＡＣＴ５２１０およびＡＣＴ５２１１についての種々の測定された結合および／または動力学的パラメーター（例えば、ｋａ、ｋｄ、ｋＤ）を含む表を提供する。
【図3-2】同上。
【図3-3】同上。
【0150】
【図4-1】図４Ａ～４Ｃは、ＩＬ－２Ｒαβγ発現ＣＴＬ－２細胞上の示された例示的なＩＬ－２ムテインの結合データを提供する。図４Ａおよび４Ｂは、ＰＥＧ化ありまたはなしの多数の例示的なムテインが、示されるように、ＩＬ－２Ｒαβγ発現ＣＴＬＬ２およびＣＤ２５＋Ｔ細胞に対する増強された結合を示すことを例示する。増強された結合は、ＰＥＧ化されたＹ３１Ｃ含有ムテインＡＣＴ５２１１およびＡＣＴ５２６１においても見られる（図４Ｃ）。
【図4-2】同上。
【0151】
【0152】
【図6-1】図６Ａおよび６Ｂは、示されたムテイン、ならびにｒｈＩＬ－２による処置の際に観察されたＴｒｅｇ細胞の刺激およびｅｘ ｖｉｖｏ拡大増殖を提供する。図６Ａは、ｒｈＩＬ２、ＡＣＴ５２１１およびＡＣＴ５２３１で観察された結果を提供する。図６Ｂは、ｒｈＩＬ２、ＡＣＴ５２１１およびＡＣＴ５２６１で観察された結果を提供する。
【図6-2】同上。
【0153】
【0154】
【0155】
【0156】
【発明を実施するための形態】
【0157】
詳細な説明
例示的な技法
本明細書の至る所で提供される開示の実施は、他に示されない限り、当業者の技術範囲内の分子生物学（組換え技法が含まれる）、微生物学、細胞生物学、生化学、免疫学および薬理学の従来の技法を採用し得る。かかる技法は、文献、例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed. (Sambrook et al., 1989)；Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984)；Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed., 1987)；Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.)；Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates)；PCR: The Polymerase Chain Reaction (Mullis et al., eds., 1994)；およびRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., (Lippincott, Williams & Wilkins 2003)中で完全に説明されている。
定義
例示的な技法
本明細書の至る所で提供される開示の実施は、他に示されない限り、当業者の技術範囲内の分子生物学（組換え技法が含まれる）、微生物学、細胞生物学、生化学、免疫学および薬理学の従来の技法を採用し得る。かかる技法は、文献、例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed. (Sambrook et al., 1989)；Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984)；Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed., 1987)；Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.)；Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates)；PCR: The Polymerase Chain Reaction (Mullis et al., eds., 1994)；およびRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., (Lippincott, Williams & Wilkins 2003)中で完全に説明されている。
定義
【0158】
他に定義されない限り、本明細書の至る所で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書の至る所で言及される全ての特許、特許出願（公開または未公開）、および他の刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。このセクションに示される定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、公開された出願および他の刊行物に示される定義と矛盾するまたは他の方法で食い違う場合、このセクションに示される定義が、参照により本明細書に組み込まれる定義に優先する。
【0159】
本明細書の至る所で使用される場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、「少なくとも１つ」または「１つまたは複数」を意味する。同様に、任意の単語の任意の単数形での使用は、１つの指示対象に明示的かつ明白に限定されない限り、複数形の指示対象を含む。用語「または」は、文脈が他を示さない限り、包含的な意味で使用される、即ち、「および／または」と等価である。本明細書の至る所で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、およびそれらの文法的異形は、非限定的である意図であり、したがって、リスト中の項目の列挙は、列挙された項目に追加され得る他の同様の項目を排除しない。本明細書中のセクション分割は、読者の便宜のために提供されているにすぎず、議論される要素の任意の組合せを限定するものではない。参照により本明細書に組み込まれる資料と本明細書で提供される明示的に記載された内容との間に矛盾または対立が存在する場合には、明示的に記載された内容が支配する。
【0160】
用語「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は、任意の長さのアミノ酸、例えば、少なくとも５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、１，０００個またはそれよりも多くのアミノ酸のポリマーを指すために、本明細書の至る所で相互交換可能に使用される。ポリマーは、直鎖または分岐鎖であり得、改変されたアミノ酸を含み得、非アミノ酸によって割り込まれ得る。これらの用語は、天然に改変された、あるいは介入；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作もしくは改変、例えば、標識化構成要素とのコンジュゲーションによって改変された、アミノ酸ポリマーもまた包含する。例えば、アミノ酸の１種または複数のアナログ（例えば、非天然のアミノ酸などが含まれる）、ならびに当該分野で公知の他の改変を含むポリペプチドもまた、この定義内に含まれる。
【0161】
本明細書の至る所で使用される場合、用語「バリアント」は、親ポリペプチド配列に対してある程度のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドに関して使用される。バリアントは、親配列と類似であるが、そのアミノ酸配列中に、そのバリアントを親ポリペプチドとは異なる配列のものにする、少なくとも１つの置換、欠失または挿入を有する。さらに、バリアントは、親ポリペプチドの機能的特徴を保持し得る、例えば、親ポリペプチドの生物活性の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％の生物活性を維持する。
【0162】
「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域中に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して、標的、例えば、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどに特異的に結合することが可能な免疫グロブリン分子であり、任意のクラス、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥの免疫グロブリンであり得る。ニワトリなどの鳥類種における主要な抗体型であるＩｇＹもまた、この定義内に含まれる。本明細書の至る所で使用される場合、この用語は、インタクトなポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、その断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、単鎖（ＳｃＦｖ）、その突然変異体、天然に存在するバリアント、要求される特異性の抗原認識部位を有する抗体部分を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、キメラ抗体、および要求される特異性の抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された構成もまた包含する。
【0163】
本明細書の至る所で使用される場合、用語「抗原」は、その抗原認識部位を介して抗体が特異的に結合する標的分子を指す。抗原は、一価または多価であり得る、即ち、１つまたは複数の抗体によって認識される１つまたは複数のエピトープを有し得る。抗体によって認識され得る抗原の種類の例には、ポリペプチド、オリゴサッカリド、糖タンパク質、ポリヌクレオチド、脂質などが含まれる。
【0164】
本明細書の至る所で使用される場合、用語「エピトープ」は、抗原の一部分、例えば、少なくとも約３～５、好ましくは約５～１０または１５であるが、約１，０００アミノ酸以下の（またはそれらの間の任意の整数の）ペプチド配列を指し、それ自体で、またはより大きい配列の一部として、かかる配列に応答して生成された抗体に結合する配列を定義する。断片の長さに対して限界上限はなく、断片は、例えば、抗原配列のほぼ全長を含み得、またはさらには、標的抗原からの２つもしくはそれよりも多くのエピトープを含む融合タンパク質を含み得る。本発明における使用のためのエピトープは、それが由来する親タンパク質の部分の正確な配列を有するペプチドに限定されないが、ネイティブ配列と同一な配列、ならびにネイティブ配列に対する改変、例えば、欠失、付加および置換（性質は保存的）もまた包含する。
【0165】
本明細書の至る所で使用される場合、本明細書の至る所で相互交換可能に使用される、各々単数形または複数形での、用語「改変されたＩＬ－２ポリペプチド」、「ムテイン」および「ＩＬ－２ムテイン」などは、１つまたは複数の参照ＩＬ－２ポリペプチドの改変されたバージョン、突然変異体および／またはバリアントを指す。ある特定の実施形態では、かかる改変されたＩＬ－２ポリペプチド、ムテイン、ＩＬ－２ムテインまたはバリアントは、本明細書の至る所で開示される、１つまたは複数の置換、欠失、付加、およびまたは１つもしくは複数の追加のポリペプチドとの融合を含む。
【0166】
本明細書の至る所で使用される場合、本明細書の至る所で相互交換可能に使用される、各々単数形または複数形での、用語「ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート」、「ＩＬ－２コンジュゲート」、「改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート」、「改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート」および「ＩＬ－２ムテイン」などは、そのようにコンジュゲートされていない対応するＩＬ－２ポリペプチドまたは改変されたＩＬ－２ポリペプチドの結合、結合親和性、活性化、および／またはその相互作用の他の生物学的、生化学的もしくは生理学的結果をモジュレートする１つまたは複数のポリマーまたは他の化学的部分にコンジュゲートされている、またはそれとのコンジュゲーションのために構成されている、ＩＬ－２ポリペプチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチド、ＩＬ－２ムテインまたはバリアントを指す。各々単数形または複数形での、かかるＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、ＩＬ－２コンジュゲート、改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、ＩＬ－２バリアントおよびＩＬ－２ムテインなどは、それ自体で、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチド、ＩＬ－２ムテイン、ＩＬ－２バリアントなどであると、および／または本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチド、ＩＬ－２ムテイン、ＩＬ－２バリアントなどを含むと理解される。
【0167】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で相互交換可能に使用される、各々単数形または複数形での、「コンジュゲート」、「コンジュゲーション部分」、「コンジュゲート化部分」は、ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、ＩＬ－２コンジュゲート、改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、ＩＬ－２バリアントおよび／またはＩＬ－２ムテインを生成するために採用され得る、共有結合および／または非共有結合などを介して会合および／または結合され得る化学的実体を指す。ある特定の実施形態では、かかるコンジュゲート、コンジュゲーション部分、コンジュゲート化部分は、ポリマーまたは他の化学的部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、ペプチドおよび／またはポリペプチドを含み得る。ある特定の実施形態では、かかるコンジュゲート、コンジュゲーション部分、コンジュゲート化部分は、ポリマーまたは他の化学的部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、ペプチドおよび／またはポリペプチドを含み得る。ある特定の実施形態では、かかるコンジュゲート、コンジュゲーション部分、コンジュゲート化部分は、１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分またはポリマー単位を含む。
【0168】
ある特定の実施形態では、ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、ＩＬ－２コンジュゲート、改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、ＩＬ－２バリアントおよび／またはＩＬ－２ムテインは、１つまたは複数のコンジュゲート、コンジュゲーション部分および／またはコンジュゲート化部分を含む。ある特定の実施形態では、ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、ＩＬ－２コンジュゲート、改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、ＩＬ－２バリアントおよび／またはＩＬ－２ムテインは、１つまたは複数の、例えば、水溶性ポリマー、脂質、ペプチドおよび／またはポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、ＩＬ－２コンジュゲート、改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート、ＩＬ－２バリアントおよび／またはＩＬ－２ムテインは、１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分またはポリマー単位を含む。
【0169】
本明細書の至る所で使用される場合、用語「特異的に結合する」は、特異的結合対の結合特異性を指す。他の潜在的標的の存在下での、抗体による特定の標的の認識は、かかる結合の１つの特徴である。特異的結合には、２つの異なる分子が関与し、一方の分子は、化学的または物理的手段を介して、第２の分子と特異的に結合する。これら２つの分子は、互いとの結合が、類似の特徴を有する他のアッセイ構成成分からそれらの結合パートナーをこれらの分子が識別することが可能であるような結合であるという意味で、関連している。結合構成要素対のメンバーは、リガンドおよび受容体（抗リガンド）、特異的結合対（ＳＢＰ）メンバーおよびＳＢＰパートナーなどと呼ばれる。分子は、分子の凝集のためのＳＢＰメンバーでもあり得る；例えば、第２の抗体とその対応する抗原との免疫複合体に対する抗体は、免疫複合体のためのＳＢＰメンバーであるとみなされ得る。
【0170】
本明細書の至る所で相互交換可能に使用される、「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、これには、ＤＮＡおよびＲＮＡが含まれる。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、改変されたヌクレオチドもしくは塩基、および／またはそれらのアナログ、あるいはＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼによってポリマー中に取り込まれ得る任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、改変されたヌクレオチド、例えば、メチル化されたヌクレオチドおよびそれらのアナログを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造に対する改変は、ポリマーのアセンブリの前または後に付与され得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成要素によって割り込まれ得る。ポリヌクレオチドは、重合後に、例えば、標識化構成要素とのコンジュゲーションによって、さらに改変され得る。他の型の改変には、例えば、「キャップ」、天然に存在するヌクレオチドのうち１つもしくは複数の、アナログによる置換、ヌクレオチド間改変、例えば、非荷電連結を有するもの（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート（ｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄａｔｅ）、カルバメート（cabamate）など）および荷電連結を有するもの（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）、ペンダント部分、例えば、タンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ－Ｌ－リシン（ply-L-lysine）など）などを含有するもの、インターカレーター（例えば、アクリジン、ソラレンなど）を有するもの、キレーター（例えば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属など）を含有するもの、アルキル化薬を含有するもの、改変された連結を有するもの（例えば、アルファアノマー核酸など）など、ならびに未改変の形態のポリヌクレオチドが含まれる。さらに、糖中に通常存在するヒドロキシル基のいずれかは、例えば、標準的な保護基によって保護されたホスホネート基、ホスフェート基によって置き換えられ得、または追加のヌクレオチドへの追加の連結を調製するために活性化され得、または固体支持体にコンジュゲートされ得る。５’末端および３’末端のＯＨは、リン酸化され得る、または１～２０個の炭素原子のアミンもしくは有機キャップ基部分で置換され得る。他のヒドロキシルもまた、標準的な保護基へと誘導体化され得る。ポリヌクレオチドは、例えば、２’－Ｏ－メチル－２’－Ｏ－アリル、２’－フルオロ－または２’－アジド－リボース、炭素環式糖アナログ、α－アノマー糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロースまたはリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式アナログおよび脱塩基ヌクレオシドアナログ、例えば、メチルリボシドが含まれる、当該分野で一般に公知の類似の形態のリボースまたはデオキシリボース糖もまた含有し得る。１つまたは複数のホスホジエステル連結は、代替的連結基によって置き換えられ得る。これらの代替的連結基には、ホスフェートがＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯまたはＣＨ２（「ホルムアセタール」）によって置き換えられる実施形態であって、式中、各ＲまたはＲ’が独立して、Ｈ、またはエーテル（－－Ｏ－－）連結、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアラルジル（ａｒａｌｄｙｌ）を必要に応じて含有する、置換されたもしくは未置換のアルキル（１～２０個のＣ）である実施形態が含まれるがこれらに限定されない。ポリヌクレオチド中の全ての連結が同一である必要はない。上述の記載は、ＲＮＡおよびＤＮＡが含まれる、本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに当てはまる。
【0171】
「オリゴヌクレオチド」は、本明細書の至る所で使用される場合、長さが一般に約２００ヌクレオチド未満であるが必ずしもそうでなくてもよい、短い、一般に一本鎖の、一般に合成のポリヌクレオチドを一般に指す。用語「オリゴヌクレオチド」と「ポリヌクレオチド」とは、相互に排他的ではない。ポリヌクレオチドについての上記の記載は、オリゴヌクレオチドに等しく完全に適用可能である。
【0172】
本明細書で使用される場合、用語「ホモログ」は、天然に存在する核酸に対する軽微な改変によって、天然に存在する核酸（例えば、「原型」または「野生型」核酸）とは異なるが、天然に存在する形態の基本的なヌクレオチド構造を維持する、核酸を指すために使用される。かかる変化には、欠失（例えば、短縮されたバージョンの核酸）、挿入および／または置換が含まれる、１つまたは数個のヌクレオチドにおける変化が含まれるがこれらに限定されない。ホモログは、天然に存在する核酸と比較して、増強された、減少した、または実質的に類似の特性を有し得る。ホモログは、天然に存在する核酸に対して相補的であり得る、または一致していてもよい。ホモログは、組換えＤＮＡ技法、化学的合成などが含まれるがこれらに限定されない、核酸の産生のための当該分野で公知の技法を使用して、産生され得る。
【0173】
本明細書の至る所で使用される場合、「実質的に相補的なまたは実質的に一致した」は、２つの核酸配列が、少なくとも９０％の配列同一性を有することを意味する。好ましくは、２つの核酸配列は、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する。あるいは、「実質的に相補的なまたは実質的に一致した」は、２つの核酸配列が、高ストリンジェンシー条件の下でハイブリダイズすることができることを意味する。
【0174】
配列改変されたポリペプチドに関して、用語「匹敵するポリペプチド」は、配列改変されたポリペプチドの配列改変または突然変異（１つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失または挿入）を除いて、対象の配列改変されたポリペプチドと配列が同一なポリペプチドを指す。「匹敵するポリペプチド」は、コンジュゲートされた部分、例えば、コンジュゲートされた糖、脂質、タンパク質、ペプチドまたはポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）を含む改変されたポリペプチドに関して、対象の改変されたポリペプチドと同一な配列を有するが、糖、脂質、タンパク質、ペプチドまたはポリマーにコンジュゲートされていない、ポリペプチドである。
【0175】
一般に、ハイブリッドの安定性は、イオン濃度および温度の関数である。典型的には、ハイブリダイゼーション反応は、より低いストリンジェンシーと、その後の、変動するがより高いストリンジェンシーの洗浄との条件下で、実施される。中程度にストリンジェントなハイブリダイゼーションは、プローブなどの核酸分子が相補的な核酸分子に結合するのを許容する条件を指す。ハイブリダイズした核酸分子は、一般に、例えば、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の同一性のうち少なくともいずれかを含む、少なくとも６０％の同一性を有する。中程度にストリンジェントな条件は、５０％ホルムアミド、５×デンハルト溶液、５×ＳＳＰＥ、０．２％ＳＤＳ中４２℃でのハイブリダイゼーションと、その後の、０．２×ＳＳＰＥ、０．２％ＳＤＳ中４２℃での洗浄と、等価な条件である。高ストリンジェンシー条件は、例えば、５０％ホルムアミド、５×デンハルト溶液、５×ＳＳＰＥ、０．２％ＳＤＳ中４２℃でのハイブリダイゼーションと、その後の、０．１×ＳＳＰＥおよび０．１％ＳＤＳ中６５℃での洗浄とによって提供され得る。低ストリンジェンシーハイブリダイゼーションは、１０％ホルムアミド、５×デンハルト溶液、６×ＳＳＰＥ、０．２％ＳＤＳ中２２℃でのハイブリダイゼーションと、その後の、１×ＳＳＰＥ、０．２％ＳＤＳ中３７℃での洗浄と、等価な条件を指す。デンハルト溶液は、１％Ｆｉｃｏｌｌ、１％ポリビニルピロリドンおよび１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する。２０×ＳＳＰＥ（塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ethylene diamide tetraacetic acid）（ＥＤＴＡ））は、３Ｍ塩化ナトリウム、０．２Ｍリン酸ナトリウムおよび０．０２５Ｍ（ＥＤＴＡ）を含有する。他の適切な中程度ストリンジェンシーおよび高ストリンジェンシーハイブリダイゼーションの緩衝液および条件は、当業者に周知である。
【0176】
本明細書の至る所で使用される場合、「ベクター」は、目的のポリペプチド、例えば、本明細書で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドを含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む別個のエレメントを指す。ある特定の実施形態では、かかるベクターは、その発現または複製のいずれかのために、かかる改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードする異種ＤＮＡまたはＲＮＡポリヌクレオチドを、細胞中に導入するために採用され得る。かかるベクターの選択および使用は、当業者に周知であり、利用可能である。ある特定の実施形態では、かかるベクターは、１）複製起点；２）選択可能なまたは検出可能なマーカー；および３）発現制御（遺伝子調節）配列、例えば、プロモーター、のうち少なくとも１つを含む。
【0177】
ある特定の実施形態では、発現ベクターが含まれるかかるベクターは、そのような調節配列および／またはプロモーター領域に動作可能に連結された、本明細書で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードする異種ＤＮＡまたはＲＮＡポリヌクレオチド配列の発現をもたらすことが可能な調節配列、例えば、プロモーター領域に、動作可能に連結される。したがって、ある特定の実施形態では、発現ベクターは、適切な宿主細胞中への導入の際に、宿主細胞による、かかる改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードする異種ＤＮＡまたはＲＮＡポリヌクレオチド配列の発現を容易にすることが可能な、組換えＤＮＡまたはＲＮＡ構築物、例えば、プラスミド、ファージ、組換えウイルスまたは他のベクターを指す。本明細書で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードしそれを発現することにおける使用に適切な発現ベクターは、当業者に周知であり、利用可能であり、これには、真核生物細胞および／または原核生物細胞において複製可能なもの、ならびにエピソーム性であるものまたは宿主細胞ゲノム中に組み込まれたものが含まれる。
【0178】
本明細書の至る所で使用される場合、「プロモーター領域またはプロモーターエレメント」は、それが動作可能に連結されたＤＮＡまたはＲＮＡの転写を制御する、ＤＮＡまたはＲＮＡのセグメントを指す。プロモーター領域は、ＲＮＡポリメラーゼの認識、結合および転写開始に十分な特定の配列を含む。プロモーター領域のこの部分は、プロモーターと呼ばれる。さらに、プロモーター領域は、ＲＮＡポリメラーゼのこの認識、結合および転写開始活性をモジュレートする配列を含む。これらの配列は、シス作用性であり得るか、またはトランス作用性因子に対して応答性であり得る。プロモーターは、調節の性質に依存して、構成的であり得るまたは調節され得る。原核生物における使用のために企図される例示的なプロモーターには、バクテリオファージＴ７およびＴ３プロモーターなどが含まれる。
【0179】
本明細書の至る所で使用される場合、「動作可能に連結されたまたは操作的に会合した」は、ポリペプチドをコードするＤＮＡまたはＲＮＡポリヌクレオチド配列の、調節およびエフェクターポリヌクレオチド配列との機能的関連性を指す。例示的なかかる調節および／またはエフェクターポリヌクレオチド配列には、プロモーター、エンハンサー、転写および翻訳開始部位、転写および翻訳停止部位、ポリアデニル化配列、リボソーム進入部位、Ｋｏｚａｋ配列などが含まれる。例えば、プロモーターに動作可能に連結された、ポリペプチドをコードするＤＮＡは、ポリペプチドをコードするかかるＤＮＡの転写が、ポリペプチドをコードするＤＮＡを特異的に認識し、それに結合し、それを転写するＲＮＡポリメラーゼによって、プロモーターから開始されるような、ポリペプチドをコードするＤＮＡとプロモーターとの間の物理的および機能的関連性を指す。さらに、翻訳開始部位および／またはリボソーム進入部位を含むポリヌクレオチド配列に動作可能に連結された、ポリペプチドをコードするＲＮＡは、コードされたポリペプチドの翻訳が開始されるような、ポリペプチドをコードするＲＮＡと翻訳開始部位および／またはリボソーム進入部位との間の物理的および機能的関連性を指す。
【0180】
発現および／またはｉｎ ｖｉｔｒｏ転写を最適化するために、転写または翻訳のいずれかのレベルで発現を妨害し得るまたは発現を低減させ得る、余分な、潜在的に望ましくない選択的翻訳開始（ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ）（即ち、開始（ｓｔａｒｔ））コドンまたは他の配列を除外するために、ポリペプチドをコードするある特定のＤＮＡまたはＲＮＡポリヌクレオチド配列の５’非翻訳部分を、除去、付加または変更することが必要であり得る。あるいは、コンセンサス部位が、開始コドンの直ぐ５’側に挿入され得、発現を増強し得る。例えば、Kozak (1991) J. Biol. Chem. 266:19867-19870を参照されたい。かかる改変の望ましさ（またはその必要性）は、経験的に決定され得る。
【0181】
「処置すること」または「処置」または「軽減」は、標的化された病的状態もしくは障害を回復させる、または状態の再発を予防するとはいかないまでも、目標が減速（低下）される、治療的処置を指す。対象は、治療的量の治療剤または処置を受けた後に、対象が、特定の疾患の１つまたは複数の徴候および症状における、観察可能なおよび／もしくは測定可能な低減、またはそれらの非存在を示す場合、首尾よく「処置されている」。疾患の徴候または症状の低減は、患者にも感じることができる。患者は、患者が安定疾患を経験する場合にも、処置されたとみなされる。ある特定の実施形態では、治療剤による処置は、処置の３か月後、好ましくは、処置の６か月間後、より好ましくは１年後、さらにより好ましくは２年またはそれよりも長い期間の後に無疾患である患者を生じるのに有効である。疾患における首尾よい処置および改善を評価するためのこれらのパラメーターは、当業者の医師が精通している慣用的な手順によって、容易に測定可能である。ある特定の実施形態では、「処置」は、状態、障害または疾患の症状が寛解されるまたは他の方法で有益に変更される任意の様式を意味する。処置は、本明細書の組成物の任意の薬学的使用もまた包含する。ある特定の実施形態では、特定の医薬組成物の投与による、特定の障害の症状の「寛解」は、組成物の投与に帰せられ得るまたは組成物の投与に関連し得る、永続的であれ一時的であれ、持続性であれ一過性であれ、任意の低下を指す。
【0182】
用語「予測」または「予後判定」は、患者が、薬物もしくは薬物のセットに対して好都合にもしくは不都合に、のいずれかで応答する見込み、または疾患の起こり得る転帰を指すために、本明細書でしばしば使用される。ある特定の実施形態では、予測は、応答または転帰の程度に関する。ある特定の実施形態では、予測は、患者が、処置、例えば、特定の治療剤による処置の後に、および疾患再発なしのある特定の期間にわたって、生存もしくは改善するかどうか、ならびに／または生存もしくは改善する可能性に関する。本明細書の至る所で開示される予測方法は、任意の特定の患者のために最も適切な処置モダリティを選択することによって処置決断を行うために臨床的に使用され得る。本明細書の至る所で開示される予測方法は、例えば、所与の治療剤または組合せの投与、外科的介入、ステロイド処置などが含まれる、所与の治療レジメンなどの処置レジメンに、患者が好都合に応答する可能性が高いかどうかを予測する際の価値あるツールである。
【0183】
本明細書の至る所で使用される場合、言葉「薬学的に許容される担体」は、医薬品投与と適合性の、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤などを含む意図である。薬学的に活性な物質のための、かかる媒体および薬剤の使用は、当該分野で周知である。例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., (Lippincott, Williams & Wilkins 2003)を参照されたい。従来の媒体または薬剤が、活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物中でのかかる使用が企図される。
【0184】
「薬学的に許容される塩」は、非毒性の、生物学的に許容可能な、または対象への投与のために他の点で生物学的に適切な、本明細書の至る所で示される化合物の遊離酸または塩基の塩を意味する意図である。一般に、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は、過度の毒性も刺激作用もアレルギー応答もなしに、薬理学的に有効であり、かつ対象の組織との接触に適切な、塩である。本明細書に記載される改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドまたはそのコンジュゲートは、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両方の型の官能基、または各型のうち１つよりも多くを保有し得、いくつかの無機または有機塩基、ならびに無機および有機酸としかるべく反応して、薬学的に許容される塩を形成し得る。
【0185】
薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオン酸塩、ヘキシン－１，６－ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。
【0186】
本明細書の至る所で使用される場合、用語「治療有効量」または「有効量」は、単独でまたは追加の治療剤と組み合わせて、細胞、組織または対象に投与された場合に、対象において疾患または障害、増殖疾患または障害を予防するまたは寛解させるのに有効な、治療剤の量を指す。治療有効用量は、症状の寛解、例えば、関連する医学的状態の処置、治癒、予防もしくは寛解、または処置の速度における増加、かかる状態の治癒、予防もしくは寛解を生じるのに十分な、治療剤の量をさらに指す。単独で投与される個々の活性成分に適用される場合、治療有効用量は、その成分単独を指す。組合せに適用される場合、治療有効用量は、組み合わせて投与される場合であれ、順次投与される場合であれ、同時に投与される場合であれ、治療効果を生じる、活性成分の組み合わされた量を指す。一部の実施形態では、「特定の疾患を処置するための化合物の有効量」は、疾患に関連する症状を寛解させるのに十分な、または一部の様式では、それを低減させるのに十分な、量である。かかる量は、単一の投薬量として投与され得、またはそれによってこの量が有効であるレジメンに従って投与され得る。この量は、疾患を回復させ得るが、典型的には、疾患の症状を寛解させるために投与される。反復投与が、症状の所望の寛解を達成するために要求され得る。
【0187】
用語「組合せ」は、１つの投薬単位形態での固定の組合せ、あるいは改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドまたはそのコンジュゲートと組合せパートナー（例えば、「治療剤」または「共薬剤（ｃｏ－ａｇｅｎｔ）」とも呼ばれる、以下で説明される別の薬物）とが、同じ時間に、または時間間隔内で別々に独立して投与され得る、特に、これらの時間間隔が、組合せパートナーが協同的な効果、例えば、相乗効果を示すことを可能にする、組合せ投与のための要素のキット、のいずれかを指す。用語「共投与」または「組合せ投与」などは、本明細書で利用される場合、それを必要とする単一の対象（例えば、患者）への、選択された組合せパートナーの投与を包含する意味であり、それらの薬剤が同じ投与経路によってまたは同じ時間に必ずしも投与されない、処置レジメンを含む意図である。用語「医薬組合せ」は、本明細書の至る所で使用される場合、１種よりも多くの活性成分の混合または組合せから生じる産物を意味し、これには、活性成分の固定の組合せおよび非固定の組合せの両方が含まれる。用語「固定の組合せ」は、活性成分、例えば、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドまたはそのコンジュゲートおよび組合せパートナーが共に、単一の実体または投薬量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。用語「非固定の組合せ」は、活性成分、例えば、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドまたはそのコンジュゲートおよび組合せパートナーが共に、具体的な時間制限なしに、同時に、同時発生的にまたは順次のいずれかで別々の実体として患者に投与され、かかる投与が、患者の身体においてこれら２種の物質の治療的に有効なレベルを提供することを意味する。後者は、カクテル治療、例えば、３種またはそれよりも多くの活性成分の投与にも当てはまる。
【0188】
本明細書の至る所で使用される場合、「生体試料」は、高分子および生体分子の生きた供給源もしくはウイルス供給源または他の供給源から得られた任意の試料を指し、これには、核酸もしくはタンパク質または他の高分子がそこから得られ得る対象の任意の細胞型または組織が含まれる。生体試料は、生物学的供給源から直接的に得られた試料または加工された試料であり得る。ある特定の実施形態では、増幅される単離された核酸は、生体試料を構成する。生体試料には、体液、例えば、血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、尿および汗、動物および植物由来の組織および器官試料、ならびにそれらに由来する加工された試料が含まれるがこれらに限定されない。
【0189】
用語「レベル（単数）」または「レベル（複数）」は、標的、例えば、疾患または障害の病因の一部である物質または生物の存在および／または量を指すために使用され、定性的または定量的に決定され得る。標的レベルにおける「定性的」変化は、正常対照から得られた試料において検出不能であるかまたはその中に存在する標的の出現または消失を指す。１種または複数の標的のレベルにおける「定量的」変化は、健康な対照と比較した場合の、標的レベルにおける測定可能な増加または減少を指す。
【0190】
「健康な対照」または「正常対照」は、治療的処置または診断法に関して、疾患または障害、例えば、増殖疾患または障害に罹患していない個体から取得された生体試料である。「陰性対照」は、アッセイがそれを検出するために設計されたいずれの特定の解析対象物も欠如する試料であり、したがって、そのアッセイのための参照ベースラインを提供する。
【0191】
本明細書の至る所で使用される場合、「哺乳動物」は、哺乳動物綱の種のいずれかを指す。しばしば、用語「哺乳動物」は、本明細書の至る所で使用される場合、ヒト、ヒト対象またはヒト患者を指す。「哺乳動物」は、非ヒト哺乳動物綱の種、例えば、実験、コンパニオンまたは経済非ヒト哺乳動物のいずれかもまた指す。例示的な非ヒト哺乳動物には、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、サル、ゴリラおよびチンパンジーが含まれる。
【0192】
本明細書の至る所で使用される場合、「組換え手段による産生」は、クローニングされた核酸によってコードされるポリペプチドまたはタンパク質を発現させるための分子生物学の周知の方法に依存する組換え核酸法を使用する、産生方法を指す。
【0193】
本明細書の至る所で使用される場合、用語「対象」は、具体的な種または試料の型に限定されない。例えば、用語「対象」は、患者を指し得、しばしば、ヒト患者を指し得る。しかし、この用語は、ヒトに限定されず、したがって、種々の非ヒト動物または哺乳動物種を包含する。
【0194】
本明細書の至る所で使用される場合、「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏ投与の際に、その物質の生物学的に、薬学的にまたは治療的に活性な形態に、代謝されるまたは他の方法で変換される物質である。プロドラッグを産生するために、薬学的に活性な物質は、代謝プロセスによって活性な物質が再生されるように、改変される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特徴を変更するように、副作用または毒性をマスキングするように、薬物の風味を改善するように、あるいは薬物の他の特徴または特性を変更するように、設計され得る。ｉｎ ｖｉｖｏでの薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識のおかげで、当業者は、薬学的に活性な化合物がわかれば、その化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392を参照されたい）。
【0195】
本明細書の至る所で開示される態様および実施形態は、態様および実施形態「からなる」および／または「から本質的になる」を含むと理解される。
【0196】
本開示の至る所で、本開示の種々の態様が、範囲形式で示されている。範囲形式での記載は、簡便さおよび簡潔さのために過ぎず、本発明の範囲に対する確固たる限定として解釈すべきでないことを理解すべきである。したがって、範囲の記載は、具体的に開示された全ての可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値を有するとみなすべきである。例えば、範囲の記載、例えば、１～６は、具体的に開示された部分範囲、例えば、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６など、ならびにその範囲内の個々の数字、例えば、１、２、３、４、５および６を有するとみなすべきである。これは、範囲の幅にかかわらず当てはまる。
【0197】
本明細書の至る所で提供される開示の他の目標、利点および特色は、添付の図面と併せて解釈される以下の明細書から明らかになるであろう。
改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド
改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド
【0198】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で提供される開示は、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、配列番号１（アミノ酸位置１２５においてシステインからセリンへの置換を含む、ヒトＩＬ－２の成熟形態）もしくは配列番号２（アミノ酸位置１においてアラニンからメチオニンへの置換を含む、ヒトＩＬ－２の成熟形態）に示されるアミノ酸配列、または配列番号１もしくは配列番号２のいずれかに対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸を含み、アミノ酸位置Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８、Ｔ１３１、またはそれらの組合せにおいて、天然または非天然のアミノ酸による置換を含み、ａ））Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８、Ｔ１３１、またはそれらの組合せにおいてアミノ酸置換を有さない匹敵するＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体α（ＩＬ－２Ｒα）に対する低減された結合を有する；および／またはｂ）匹敵するＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへの低減された受容体シグナル伝達潜在力を有し、匹敵するＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドのアミノ酸置換（例えば、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８、Ｔ１３１、またはそれらの組合せにおけるアミノ酸置換）を含まないことを除いて、匹敵するＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと配列が同一な、改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドに関する。種々の実施形態では、かかる改変は、ＩＬ－２Ｒα相互作用領域、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域および／またはＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内で見出される。ある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域のアミノ酸残基１０～２５、８０～１００および／または１００～１３４の領域において、独立して、少なくとも約７０％の配列同一性、少なくとも約８０％の配列同一性、少なくとも約９０％の配列同一性、少なくとも約９５％の配列同一性、少なくとも約９８％の配列同一性または少なくとも約９９％の配列同一性を有する。ある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドに対して、少なくとも約５０％の配列同一性、少なくとも約９０％の配列同一性、少なくとも約７０％の配列同一性、少なくとも約８０％の配列同一性、少なくとも約９０％の配列同一性、少なくとも約９５％の配列同一性、少なくとも約９８％の配列同一性または少なくとも約９９％の配列同一性を有する。
【0199】
配列番号１または配列番号２のアミノ酸配列は、以下に示される：
配列番号１
（１ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬ１３ＱＬＥＨＬＬ１９ＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩ２９Ｎ３０Ｎ３１Ｙ３２Ｋ３３Ｎ３４Ｐ３５ＫＬＴ３８ＲＭＬ４１Ｔ４２Ｆ４３ＫＦ４５ＹＭＰ４８Ｋ４９ＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥ６２ＥＬ６４Ｋ６５ＰＬＥＥＶＬ７１ＮＬＡ７４ＱＳ７６ＫＮＦＨＬ８１ＲＰＲＤ８５ＬＩ８７ＳＮＩＮ９１Ｖ９２Ｉ９３ＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬ１３３Ｔ）
配列番号２
（１ＭＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬ１３ＱＬＥＨＬＬ１９ＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩ２９Ｎ３０Ｎ３１Ｙ３２Ｋ３３Ｎ３４Ｐ３５ＫＬＴ３８ＲＭＬ４１Ｔ４２Ｆ４３ＫＦ４５ＹＭＰ４８Ｋ４９ＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥ６２ＥＬ６４Ｋ６５ＰＬＥＥＶＬ７１ＮＬＡ７４ＱＳ７６ＫＮＦＨＬ８１ＲＰＲＤ８５ＬＩ８７ＳＮＩＮ９１Ｖ９２Ｉ９３ＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬ１３３Ｔ）
配列番号１
（１ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬ１３ＱＬＥＨＬＬ１９ＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩ２９Ｎ３０Ｎ３１Ｙ３２Ｋ３３Ｎ３４Ｐ３５ＫＬＴ３８ＲＭＬ４１Ｔ４２Ｆ４３ＫＦ４５ＹＭＰ４８Ｋ４９ＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥ６２ＥＬ６４Ｋ６５ＰＬＥＥＶＬ７１ＮＬＡ７４ＱＳ７６ＫＮＦＨＬ８１ＲＰＲＤ８５ＬＩ８７ＳＮＩＮ９１Ｖ９２Ｉ９３ＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬ１３３Ｔ）
配列番号２
（１ＭＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬ１３ＱＬＥＨＬＬ１９ＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩ２９Ｎ３０Ｎ３１Ｙ３２Ｋ３３Ｎ３４Ｐ３５ＫＬＴ３８ＲＭＬ４１Ｔ４２Ｆ４３ＫＦ４５ＹＭＰ４８Ｋ４９ＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥ６２ＥＬ６４Ｋ６５ＰＬＥＥＶＬ７１ＮＬＡ７４ＱＳ７６ＫＮＦＨＬ８１ＲＰＲＤ８５ＬＩ８７ＳＮＩＮ９１Ｖ９２Ｉ９３ＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬ１３３Ｔ）
【0200】
配列番号１および配列番号２は、１位（この場所で、配列番号２は、ネイティブヒト配列とも配列番号１とも異なる）および１２５位（この場所で、配列番号１は、ネイティブヒト配列とも配列番号２とも異なる）におけるアミノ酸の正体において、互いに異なり、ネイティブヒトＩＬ－２配列（配列番号３）とも異なる。したがって、本明細書の至る所で提供される開示において使用されるアミノ酸番号付けは、ネイティブヒト成熟ＩＬ－２アミノ酸配列（配列番号３）、配列番号１および配列番号２のアミノ酸番号付けに従う。
【0201】
本明細書で提供される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも約８０％の配列同一性、例えば、少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％またはそれよりも高い配列同一性を有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、それらの任意の組合せが含まれる、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８、Ｔ１３１位のいずれかにおける置換されたアミノ酸を除いて、配列番号１または配列番号２の配列と同一の配列を有する。本明細書で提供される改変されたＩＬ－２ポリペプチドの１つまたは複数のアミノ酸置換（例えば、アミノ酸位置Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８、Ｔ１３１、またはそれらの任意の組合せのいずれかにおける、配列番号１または配列番号２に関する置換）を含まないが、他の点では、本明細書で提供される改変されたＩＬ－２ポリペプチドの配列と同一の配列を有するＩＬ－２ポリペプチドは、本明細書で、「［アミノ酸位置］置換を有さない匹敵するＩＬ－２ポリペプチド」、「［アミノ酸位置］置換を有さないＩＬ－２ポリペプチド」、または同じ意味を提供する類似の用語とみなされる。当業者は、中性および保存的なアミノ酸変化、ならびに突然変異に寛容である可能性が低いＩＬ－２ポリペプチドの領域の知識によって、活性なＩＬ－２ポリペプチドを維持するために、開示された突然変異部位の外側で置換を行う際にガイドされ得る。
【0202】
ある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、上述のアミノ酸位置のいずれかにおける置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む匹敵するＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域に対して、アミノ酸残基１０～２５の領域において、少なくとも約８０％の配列同一性、例えば、少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性、好ましくは、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性、あるいは少なくとも９５％の配列同一性を有する。
【0203】
他の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む匹敵するＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域に対して、アミノ酸残基８０～１００の領域において、少なくとも約８０％の配列同一性、例えば、少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性、好ましくは、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性、あるいは少なくとも９５％の配列同一性を有する。
【0204】
なお他の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む匹敵するＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域に対して、アミノ酸残基１００～１３３の領域において、少なくとも約８０％の配列同一性、例えば、少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％、好ましくは、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性、あるいは少なくとも９５％の配列同一性を有する。ある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、突然変異Ｃ１２５Ｓを含む（例えば、配列番号１）。他のＣ１２５置換、例えば、非限定的な例として、突然変異Ｃ１２５ＡおよびＣ１２５Ｔが、本明細書で提供される改変されたＩＬ－２ポリペプチド中に存在し得る。
【0205】
追加の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む匹敵するＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域に対して、アミノ酸残基１０～２５および８０～１００の領域において、少なくとも約８０％の配列同一性、例えば、少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％、好ましくは、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性、あるいは少なくとも９５％の配列同一性を有する。
【0206】
さらに別の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む匹敵するＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域に対して、アミノ酸残基１０～２５および１００～１３３の領域において、少なくとも約８０％の配列同一性、例えば、少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性、好ましくは、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性、あるいは少なくとも９５％の配列同一性を有する。
【0207】
さらに別の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む匹敵するＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域に対して、アミノ酸残基８０～１００および１００～１３３の領域において、少なくとも約８０％の配列同一性、例えば、少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性、好ましくは、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性、あるいは少なくとも９５％の配列同一性を有する。
【0208】
さらに別の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む匹敵するＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域に対して、アミノ酸残基１０～２５、８０～１００および１００～１３３の領域において、少なくとも約８０％の配列同一性、例えば、少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性、好ましくは、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性、あるいは少なくとも９５％の配列同一性を有する。
【0209】
ある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、天然のアミノ酸による任意の適切な置換を含み得る。ある特定の実施形態では、本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８、Ｔ１３１、またはそれらの組合せの位置において、リシン、システイン、セリン、ヒスチジン、メチオニン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンによる置換を含み得る。
【0210】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、ａ）Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸による置換を含み、コンジュゲート化部分にコンジュゲートされている、またはコンジュゲートされるように構成されている。ある特定の実施形態では、かかるコンジュゲート化部分は、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質もしくはペプチド、またはそれらの組合せを含み得る。ある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、ａ）Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数の位置において、１つまたは複数のコンジュゲート化部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質もしくはペプチド、またはそれらの組合せを含む；ならびに／あるいはｂ）Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸による置換を含み、ポリペプチドのＮ末端および／またはＣ末端において、１つまたは複数のコンジュゲート化部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに、コンジュゲートされている、またはコンジュゲートされるように構成されている。
【0211】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、ａ）Ｎ２９および／またはＹ３１からなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸による置換を含み；ｂ）Ｎ２９および／またはＹ３１ならびにそれらの組合せからなる群から選択される位置において、システインまたはセリンによる置換を含み；ｃ）Ｎ２９および／またはＹ３１ならびにそれらの組合せからなる群から選択される位置において、システインによる置換を含み；ｄ）Ｙ３１位において、システインによる置換を含み、ｅ）Ｙ３１位において、セリンによる置換を含み、ｆ）Ｎ２９位において、システインによる置換を含み、あるいはｇ）Ｎ２９位において、セリンによる置換を含む。
【0212】
ある特定の実施形態では、Ｎ２９またはＹ３１において天然のアミノ酸による置換を含む、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、ａ）Ｌ１８および／またはＬ１９における天然のアミノ酸による置換；ならびにｂ）Ｌ１８位におけるメチオニンによる置換および／またはＬ１９位におけるセリンによる置換をさらに含み得る。
【0213】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、ａ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、およびＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換；ｂ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、およびＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換；またはｃ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、およびＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換をさらに含み得る。
【0214】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９またはＹ３１における突然変異、ならびに必要に応じて、Ｌ１８および／またはＬ１９における突然変異に加えて、ＩＬ－２Ｒα相互作用領域、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域および／またはＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による置換をさらに含み得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸による置換をさらに含み得る。
【0215】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、あるいは、または、Ｎ２９もしくはＹ３１における突然変異、および必要に応じて、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８のいずれかにおける１つまたは複数の追加の突然変異を有することに加えて、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８、Ｔ１３１、およびそれらの組合せから選択される位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による置換をさらに含み得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８、Ｔ１３１、およびそれらの組合せから選択される位置において、リシン、システイン、ヒスチジンによる置換をさらに含み得る。
【0216】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、非天然のアミノ酸による任意の適切な置換を含み得る。ある特定の実施形態では、ＷＯ２０１９／０２８４２５Ａ１およびＷＯ２０１９／０２８４１９Ａ１に開示される非天然のアミノ酸が使用され得る。ある特定の実施形態、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドでは、非天然のアミノ酸は、リシンアナログ、システインアナログまたはヒスチジンアナログであり得、芳香族側鎖を含み；アジド基を含み；アルキン基を含み；あるいはアルデヒドまたはケトン基を含む。別の実施形態では、非天然のアミノ酸は、芳香族側鎖を含まない。なお別の実施形態では、非天然のアミノ酸は、Ｎ６－アジドエトキシ－Ｌ－リシン（ＡｚＫ）、Ｎ６－プロパルギルエトキシ－Ｌ－リシン（ＰｒａＫ）、ＢＣＮ－Ｌ－リシン、ノルボルネンリシン、ＴＣＯ－リシン、メチルテトラジンリシン、アリルオキシカルボニルリシン、２－アミノ－８－オキソノナン酸、２－アミノ－８－オキソオクタン酸、ｐ－アセチル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジドメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＭＦ）、ｐ－ヨード－Ｌ－フェニルアラニン、ｍ－アセチルフェニルアラニン、２－アミノ－８－オキソノナン酸、ｐ－プロパルギルオキシフェニルアラニン、ｐ－プロパルギル－フェニルアラニン、３－メチル－フェニルアラニン、Ｌ－Ｄｏｐａ、フッ素化フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジド－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アシル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－ベンゾイル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－ブロモフェニルアラニン、ｐ－アミノ－Ｌ－フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｏ－アリルチロシン、Ｏ－メチル－Ｌ－チロシン、Ｏ－４－アリル－Ｌ－チロシン、４－プロピル－Ｌ－チロシン、ホスホノチロシン、トリ－Ｏ－アセチル－ＧｌｃＮＡｃｐ－セリン、Ｌ－ホスホセリン、ホスホノセリン、Ｌ－３－（２－ナフチル）アラニン、２－アミノ－３－（（２－（（３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロピル）アミノ）エチル）セラニル）プロパン酸、２－アミノ－３－（フェニルセラニル）プロパン酸（2-amino-3- (phenylselanyl)propanoic）またはセレノシステインを含む。
【0217】
本明細書の至る所で開示されるある特定の実施形態では、非天然のアミノ酸は、任意の適切な手段または方法によって、改変されたＩＬ－２ポリペプチド中に取り込まれ得る。本明細書の至る所で開示されるある特定の実施形態では、非天然のアミノ酸は、直交ｔＲＮＡシンテターゼ／ｔＲＮＡ対によって、改変されたＩＬ－２ポリペプチド中に取り込まれ得る。任意の適切な直交ｔＲＮＡが使用され得る。本明細書の至る所で開示されるある特定の実施形態では、直交シンテターゼ／ｔＲＮＡ対の直交ｔＲＮＡは、少なくとも１つの非天然の核酸塩基を含み得る。
【0218】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸置換なしの匹敵するＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαに対する増強された結合を有し得る。本明細書の至る所で開示されるある特定の実施形態では、ＩＬ－２Ｒαに対する本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性は、約１０％から約１００％まで、またはそれらの部分範囲、増加され得る、例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％増加され得る。本明細書の至る所で開示されるある特定の実施形態では、ＩＬ－２Ｒαに対する本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性は、約１０％から約１００％まで増加され得る、または約１倍から約１００，０００倍までもしくはそれよりも大きく増加され得る、例えば、少なくとも１倍（１００％）、１０倍、１００倍、１，０００倍、１０，０００倍、１００，０００倍もしくはそれよりも大きく、例えば、約１倍と１００，０００倍との間、もしくはそれらの部分範囲、増加され得る。
【0219】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの匹敵するＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへの増加した受容体シグナル伝達潜在力を有し得る。本明細書の至る所で開示されるある特定の実施形態では、本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドの、ＩＬ－２Ｒαβγへのシグナル伝達潜在力、および置換なしの匹敵するＩＬ－２ポリペプチドの、ＩＬ－２Ｒαβγへのシグナル伝達潜在力は、約１０％から約１００％まで、またはそれらの部分範囲、増加され得る、例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％増加され得る。本明細書の至る所で開示されるある特定の実施形態では、本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドの、ＩＬ－２Ｒαβγへのシグナル伝達潜在力は、約１０％から約１００％まで増加され得る、または約１倍から約１００，０００倍までもしくはそれよりも大きく増加され得る、例えば、約１倍（１００％）、１０倍、１００倍、１，０００倍、１０，０００倍、１００，０００倍までもしくはそれよりも大きく、または約１倍と１００，０００倍との間またはそれらの部分範囲、増加され得る。
【0220】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸置換なしの匹敵するＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による低減された内在化を有し得る。ある特定の実施形態では、本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドの、ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による内在化と、置換なしの匹敵するＩＬ－２ポリペプチドの、ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による内在化との間の比は、約１／２～約１／１００，０００、例えば、約１／２、１／５、１／１０、１／１００、１／１，０００、１／１０，０００、１／１００，０００もしくはそれよりも大きい、またはそれらの部分範囲であり得る。ある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による検出可能な内在化を有さない。
【0221】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、置換なしの匹敵するＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒαβγ／ＩＬ－２Ｒβγシグナル伝達潜在力の比と比較して、ＩＬ－２Ｒαβγ／ＩＬ－２Ｒβγシグナル伝達潜在力の増強された比を有し得る。別の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドの置換なしの匹敵するＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒαβγ／ＩＬ－２Ｒβγシグナル伝達潜在力の比と比較した、本明細書で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒαβγ／ＩＬ－２Ｒβγシグナル伝達潜在力の比は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または１００％よりも大きく増加され得る、例えば、約１０％と約１００％との間、またはそれらの部分範囲、増加され得る。さらなる実施形態では、置換なしの匹敵するＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒαβγ／ＩＬ－２Ｒβγシグナル伝達潜在力の比と比較した、改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒαβγ／ＩＬ－２Ｒβγシグナル伝達潜在力の比は、約１０％から約１００％まで増加され得る、または約１倍（１００％）から約１００，０００倍まで、もしくはそれらの部分範囲、またはそれよりも大きく増加され得る、例えば、約１倍、１０倍、１００倍、１，０００倍、１０，０００倍、１００，０００倍またはそれよりも大きく増加され得る。
【0222】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、本明細書で上に開示されるアミノ酸置換のうちの１つまたは複数、例えば、群Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８およびＴ１３１の１つまたは複数のアミノ酸置換を除いて、配列番号１または配列番号２の配列を有し得る。かかる例では、匹敵するＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号１または配列番号２の配列を有する。さらなる例では、本明細書で上に開示されるアミノ酸置換のうち１つまたは複数、例えば、群Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８およびＴ１３１から選択されるアミノ酸位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を有する改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％の同一性を有する配列を有し得、匹敵するＩＬ－２ポリペプチドは、群Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８およびＴ１３１から選択される位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を除いて、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと同一な配列を有する。
【0223】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な位置において、欠失を含み得る。ある特定の実施形態では、本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ末端欠失、例えば、アミノ酸残基１～１０またはそれらの部分範囲のＮ末端欠失を有する。別の実施形態では、本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｃ末端欠失、例えば、アミノ酸残基１１４～１３３またはそれらの部分範囲のＣ末端欠失を有する。なお別の実施形態では、本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ末端欠失およびＣ末端欠失を有する。
【0224】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、融合ポリペプチド、例えば、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む組換え融合タンパク質の一部であり得る。融合ポリペプチドの一部であるかかる改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、それ自体、改変されたＩＬ－２ポリペプチドの例である。本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な様式で、追加のアミノ酸配列に融合され得る。ある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端は、追加のアミノ酸配列に融合され得、またはその逆も同様である。追加のアミノ酸配列は、任意の適切な配列または内容を含み得る。ある特定の実施形態では、追加のアミノ酸配列は、抗体配列またはその一部分もしくは断片を含み得る。別の例では、追加のアミノ酸配列は、抗体のＦｃ部分を含み得る。
【0225】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な形態であり得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、単離されたまたは精製された形態であり得る。
【0226】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な技法またはプロセスを使用して調製され得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、組換え産生、化学的合成、またはそれらの組合せによって調製され得る。
【0227】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な形態で適用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチドを投与することによって、患者に送達、例えば、投与され得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードする非ウイルスベクターまたはウイルスベクターを投与することによって、患者に送達、例えば、投与され得る。
改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドコンジュゲート
改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドコンジュゲート
【0228】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で提供される開示は、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドを含む、改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートに関する。それ自体例示的な改変されたＩＬ－２ポリペプチドである、かかる改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートは、コンジュゲート化部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、ポリペプチド、タンパク質、ペプチド、およびそれらの組合せなどに、コンジュゲートされ得る、またはコンジュゲートされるように構成され得る。
【0229】
改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な様式で、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされ得る。ある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに、共有結合的にコンジュゲートされ得る。別の例では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに、非共有結合的にコンジュゲートされ得る。なお別の例では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な位置において、置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされ得る。
【0230】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸を介して、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされる。別の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸を介して、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされる。なお別の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたリシン、システイン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、プロリン、フェニルアラニンまたはチロシンを介して、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされる。さらに別の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｉ１２８、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたシステインを介して、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされる。
【0231】
改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸を介して、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされ得る。ある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９位および／またはＹ３１位において、置換された天然のアミノ酸を介して、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされる。別の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９およびＹ３１の一方または両方において、置換されたリシン、システイン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、プロリン、フェニルアラニンまたはチロシンを介して、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされる。なお別の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９およびＹ３１の一方または両方において、置換されたシステインを介して、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされる。
【0232】
改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、改変されたＩＬ－２ポリペプチドの単一のアミノ酸残基または複数のアミノ酸残基を介して、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされ得る。ある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、ｉ）改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基；ｉｉ）改変されたＩＬ－２ポリペプチドのリシンアミノ酸残基のイプシロンアミノ基；またはｉｉｉ）改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ－グリコシル化部位もしくはＯ－グリコシル化部位を介して、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされ得る。
【0233】
改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、リンカーを介して、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに共有結合的にコンジュゲートされ得る。改変されたＩＬ－２ポリペプチドはまた、リンカーなしに直接的に、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに共有結合的にコンジュゲートされ得る。
【0234】
改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされ得る。単一のアミノ酸残基は、任意の適切な位置に位置し得る。ある特定の実施形態では、単一のアミノ酸残基は、改変されたＩＬ－２ポリペプチド内に位置し得る。別の例では、単一のアミノ酸残基は、追加のアミノ酸配列内に位置し得る。
【0235】
本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中の追加のアミノ酸配列は、任意の適切な配列または内容を含み得る。ある特定の実施形態では、本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中の追加のアミノ酸配列は、抗体配列またはその一部分もしくは断片を含み得る。別の例では、本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中の追加のアミノ酸配列は、抗体のＦｃ部分を含み得る。
【0236】
改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な様式で、融合ポリペプチド中で、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされ得る。ある特定の実施形態では、改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、ｉ）融合ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基；ｉｉ）融合ポリペプチドのリシンアミノ酸残基のイプシロンアミノ基；またはｉｉｉ）融合ポリペプチドのＮ－グリコシル化部位もしくはＯ－グリコシル化部位を介して、別の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされ得る。別の例では、融合ポリペプチドは、直接的に、またはリンカーを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに共有結合的にコンジュゲートされ得る。
【0237】
本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な水溶性ポリマーにコンジュゲートされ得る。ある特定の実施形態では、水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカリド）、ポリ（ａ－ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン（ＰＯＺ）、ポリ（Ｎ－アクリロイルモルホリン）、またはそれらの組合せを含み得る。例えば、ＷＯ２０１９／０２８４２５Ａ１およびＷＯ２０１９／０２８４１９Ａ１を参照されたい。
【0238】
本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートでは、水溶性ポリマーは、ＰＥＧ分子を含み得る。ＰＥＧ分子は、直鎖ＰＥＧまたは分岐鎖ＰＥＧであり得る。分岐鎖ＰＥＧは、任意の適切な構成および／または任意の適切な数のＰＥＧ鎖を有し得る。ある特定の実施形態では、分岐鎖ＰＥＧは、中心コア基から発する約３～約１０本のＰＥＧ鎖を有し得る。別の例では、分岐鎖ＰＥＧは、中心コア基から発する約１０～約１００本のＰＥＧ鎖を含む星型ＰＥＧであり得る。なお別の例では、分岐鎖ＰＥＧは、ポリマー骨格上にグラフトされた複数のＰＥＧ鎖を含む櫛型ＰＥＧであり得る。
【0239】
本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中のＰＥＧ分子は、任意の適切な分子量を有し得る。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ分子は、約３００ｇ／ｍｏｌ～約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの、例えば、約３００ｇ／ｍｏｌ、５００ｇ／ｍｏｌ、１，０００ｇ／ｍｏｌ、１０，０００ｇ／ｍｏｌ、１００，０００ｇ／ｍｏｌ、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌまたはそれらの部分範囲の、分子量の範囲を有し得る。別の例では、ＰＥＧ分子は、約５，０００ダルトン～約１，０００，０００ダルトンの、例えば、約５，０００ダルトン、１０，０００ダルトン、１００，０００ダルトン、１，０００，０００ダルトンまたはそれらの部分範囲の、平均分子量を有し得る。なお別の例では、ＰＥＧ分子は、約２０，０００ダルトン～約３０，０００ダルトンの、例えば、約２０，０００ダルトン、２１，０００ダルトン、２２，０００ダルトン、２３，０００ダルトン、２４，０００ダルトン、２５，０００ダルトン、２６，０００ダルトン、２７，０００ダルトン、２８，０００ダルトン、２９，０００ダルトン、３０，０００ダルトンまたはそれらの部分範囲の、平均分子量を有し得る。
【0240】
本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中のＰＥＧ分子は、任意の適切な形態であり得る。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ分子は、単分散型、均質型または離散型ＰＥＧ分子であり得る。
【0241】
本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中の水溶性ポリマーは、ポリサッカリドを含み得る。
【0242】
本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中の改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切な脂質にコンジュゲートされ得る。ある特定の実施形態では、本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中の脂質は、脂肪酸を含み得る。
【0243】
本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中の改変されたＩＬ－２ポリペプチドは、任意の適切なタンパク質にコンジュゲートされ得る。ある特定の実施形態では、本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート中のタンパク質は、抗体またはその結合性断片を含み得る。抗体またはその結合性断片は、抗体のＦｃ部分を含み得る。
【0244】
本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートでは、他の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドは、任意の適切な様式を介して、改変されたＩＬ－２ポリペプチドに結合され得る。ある特定の実施形態では、他の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドは、リンカーを介して、改変されたＩＬ－２ポリペプチドの置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸に間接的に結合され得る。別の例では、他の部分、例えば、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドは、改変されたＩＬ－２ポリペプチドの置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸に直接的に結合され得る。
【0245】
本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートは、任意の適切なｉｎ ｖｉｖｏ半減期を有し得る。ある特定の実施形態では、本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートは、約５分間～約１０日間、例えば、約５分間、１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間またはそれらの部分範囲のｉｎ ｖｉｖｏ半減期を有し得る。
医薬組成物
医薬組成物
【0246】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で提供される開示は、上記改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートの有効量と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。
【0247】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、任意の適切な疾患、障害または状態を処置または予防するために構成され得る。ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、対象において増殖障害を処置または予防するために構成され得る。
【0248】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、対象において固形腫瘍またはがんを処置または予防するために構成される。固形腫瘍またはがんは、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、心臓がん、星細胞腫、脳幹神経膠腫、毛様細胞性星細胞腫、上衣腫、原始神経外胚葉性腫瘍、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、神経膠腫、髄芽腫、神経芽腫、乏突起神経膠腫、松果体星細胞腫、下垂体腺腫、視覚路および視床下部神経膠腫、乳房がん、浸潤性小葉癌、管状癌、浸潤性篩状癌、髄様癌、男性乳房がん、葉状腫瘍、炎症性乳房がん、副腎皮質癌、膵島細胞癌（膵内分泌部）、多発性内分泌腫瘍症候群、副甲状腺がん、褐色細胞腫、甲状腺がん、メルケル細胞癌、ブドウ膜黒色腫、網膜芽細胞腫、肛門がん、虫垂がん、胆管細胞癌、消化管カルチノイド腫瘍（Ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒ，ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）、結腸がん、肝外胆管がん、胆嚢がん、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ／ｓｔｏｍａｃｈ）がん、消化管カルチノイド腫瘍（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肝細胞がん、膵島細胞がん、直腸がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣がん、卵巣上皮がん（表面上皮－間質腫瘍）、卵巣胚細胞腫瘍、陰茎がん、腎細胞癌、腎盂および尿管の移行上皮がん、前立腺がん、精巣がん、妊娠性絨毛性腫瘍、尿管および腎盂の移行上皮がん、尿道がん、子宮肉腫、腟がん、外陰部がん、ウィルムス腫瘍、食道がん、頭頸部がん、上咽頭癌、口腔がん、中咽頭がん、副鼻腔および鼻腔がん、咽頭がん、唾液腺がん、下咽頭がん、基底細胞癌、黒色腫、皮膚がん（非黒色腫）、気管支腺腫／カルチノイド、小細胞肺がん、中皮腫、非小細胞肺がん、胸膜肺芽細胞腫、喉頭がん、胸腺腫および胸腺癌、ＡＩＤＳ関連がん、カポジ肉腫、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、線維形成性小円形細胞腫瘍または脂肪肉腫であり得る。
【0249】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、対象において血液学的悪性疾患を処置または予防するために構成される。血液学的悪性疾患は、骨髄性新生物、白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、細網内皮症、細網症、小グリア細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、形質細胞白血病、急性赤血病および赤白血病、急性赤血症性骨髄症、急性赤白血病、ハイルマイヤー・シェーナー病、急性巨核芽球性白血病、マスト細胞白血病、汎骨髄症、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、リンパ肉腫細胞白血病、細胞型不明の急性白血病、急性転化期慢性骨髄性白血病、幹細胞白血病、細胞型不明の慢性白血病、細胞型不明の亜急性白血病、移行期慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、急性前骨髄球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好中球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、慢性特発性骨髄線維症、多発性骨髄腫、ケーラー病、骨髄腫症、孤立性骨髄腫、形質細胞白血病、髄外性プラズマ細胞腫、悪性形質細胞腫瘍ＮＯＳ、プラズマ細胞腫ＮＯＳ、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、血管中心性免疫増殖性病変、リンパ様肉芽腫症、血管免疫芽球性リンパ節症、Ｔ－ガンマリンパ増殖性疾患、ワルデンストレームマクログロブリン血症、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、フランクリン病、免疫増殖性小腸疾患、地中海病、悪性免疫増殖性疾患、非特異型、または免疫増殖性疾患ＮＯＳが含まれる血液学的悪性疾患であり得る。
【0250】
なお別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、対象において免疫不全疾患または障害を処置または予防するために構成される。免疫不全疾患または障害は、無ガンマグロブリン血症：Ｘ連鎖および常染色体劣性、毛細血管拡張性運動失調症、慢性肉芽腫性疾患および他の貪食細胞障害、分類不能型免疫不全症、補体欠損症、ディジョージ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、高ＩｇＥ症候群、高ＩｇＭ症候群、ＩｇＧサブクラス欠損症、自然免疫欠損、ＮＥＭＯ欠損症候群、選択的ＩｇＡ欠損症、選択的ＩｇＭ欠損症、重症複合免疫不全症および複合免疫不全症、特異抗体欠損症、乳児一過性低ガンマグロブリン血症、ＷＨＩＭ症候群（疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染症および骨髄性細胞貯留）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、他の抗体欠損障害、他の原発性細胞性免疫不全症（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、ヒト免疫不全ウイルス／後天性免疫不全症候群（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）、薬物誘導性免疫不全症、移植片対宿主症候群、原発性免疫不全疾患（ＰＩＤＤ）またはリンパ球減少症であり得る。
【0251】
なお別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、対象において炎症性または自己免疫性疾患を処置または予防するために構成される。炎症性または自己免疫性疾患は、炎症、自己免疫性疾患、傍腫瘍性自己免疫性疾患、軟骨炎症、線維性疾患および／または骨分解、関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身型関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、全身性エリテマトーデス、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、サルコイドーシス、強皮症、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、粥状動脈硬化、ループス、スチル病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、ＣＯＰＤ、ギラン・バレー病、Ｉ型糖尿病、甲状腺炎（例えば、グレーブス病）、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、ＧＶＨＤならびに移植拒絶反応であり得る。
【0252】
なお別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、対象において感染性疾患または障害を処置または予防するために構成される。感染性疾患または障害は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノソーマ症）、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ症、住血線虫症、アニサキス症、炭疽、Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ感染症、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性腟症、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ感染症、バランチジウム症、バルトネラ症、Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ感染症、ＢＫウイルス感染症、黒色砂毛、ブラストシスティス症（Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス症（および乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症（ノロウイルスおよびサポウイルス）、カンピロバクター症、カンジダ症（モニリア症；鵞口瘡）、毛細虫症、カリオン病、ネコひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、チクングニア熱、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症（台湾急性呼吸器因子（Ｔａｉｗａｎ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）またはＴＷＡＲ）、コレラ、クロモブラストミコーシス、ツボカビ症、肝吸虫症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱（ＣＴＦ）、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎；急性コリーザ）、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、Ｄｅｓｍｏｄｅｓｍｕｓ感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症（蟯虫感染症）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス（Ｅｐｉｄｅｍｉｃ ｔｙｐｈｕｓ）、伝染性紅斑（第五病）、突発性発疹（第六病）、肝蛭症、肥大吸虫症、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、フィラリア症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによる食中毒、自由生息アメーバ感染症、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ感染症、ガス壊疽（クロストリジウム性筋壊死）、ゲオトリクム症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼡径肉芽腫（鼡径リンパ肉芽腫症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、ハートランドウイルス疾患、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染症、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、ヘンドラウイルス感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトｅｗｉｎｇｉｉエーリキア症、ヒト顆粒球性アナプラズマ症（ＨＧＡ）、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染性単核球症（Ｍｏｎｏ）、インフルエンザ（ｆｌｕ）、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ感染症、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（レジオネラ病）、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア症）、リンパ管フィラリア症（象皮症）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱（ＭＨＦ）、麻疹、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、類鼻疽（ホイットモア病（Ｗｈｉｔｍｏｒｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ））、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸虫症、微胞子虫症、伝染性軟属腫（ＭＣ）、サル痘、ムンプス、発疹熱（Ｍｕｒｉｎｅ ｔｙｐｈｕｓ／Ｅｎｄｅｍｉｃ ｔｙｐｈｕｓ）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ肺炎、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ感染症、菌腫、ハエ幼虫症、新生児結膜炎（新生児眼炎）、ニパウイルス感染症、ノロウイルス（小児および乳児）、（新）変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピストルキス症、パラコクシジオイデス症（南アメリカブラストミセス症）、肺吸虫症、パスツレラ症、頭部シラミ寄生症（アタマジラミ）、体部シラミ寄生症（コロモジラミ）、ケジラミ寄生症（ケジラミ（ｐｕｂｉｃ ｌｉｃｅ／ｃｒａｂ ｌｉｃｅ））、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、百日咳（Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ／ｗｈｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ）、ペスト、肺炎球菌感染症、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ肺炎（ＰＣＰ）、肺炎、灰白髄炎、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎（ＰＡＭ）、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器多核体ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱（ＲＶＦ）、ロッキー山紅斑熱（ＲＭＳＦ）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、猩紅熱、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢（Ｓｈｉｇｅｌｌｏｓｉｓ／ｂａｃｉｌｌａｒｙ ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ）、帯状疱疹（Ｓｈｉｎｇｌｅｓ／Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）、天然痘（痘瘡）、スポロトリクム症、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、ベジェル、梅毒およびイチゴ腫、テニア症、破傷風（Ｔｅｔａｎｕｓ／ｌｏｃｋｊａｗ）、須毛白癬（白癬性毛瘡）、頭部白癬（頭皮の白癬）、体部白癬（体部の白癬）、股部白癬（いんきんたむし）、手白癬（手の白癬）、黒癬、足白癬（水虫）、爪白癬（爪真菌症）、癜風（Ｔｉｎｅａ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ／Ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、トキソカラ症（眼幼虫移行症（ＯＬＭ））、トキソカラ症（内臓幼虫移行症（ＶＬＭ））、トキソプラズマ症、トラコーマ、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症（鞭虫感染症）、結核、野兎病、腸チフス、発疹チフス（Ｔｙｐｈｕｓ ｆｅｖｅｒ）、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ感染症、バレー熱、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ感染症、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ腸炎、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛（白癬症（ｔｉｎｅａ ｂｌａｎｃａ））、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症、エルシニア症、黄熱病、ゼアスポラ（Ｚｅａｓｐｏｒａ）、ジカ熱ならびに接合菌症であり得る。
【0253】
本発明の医薬組成物は、別の活性成分をさらに含み得る。他の活性成分は、任意の適切な疾患、障害または状態を処置または予防するための活性成分であり得る。ある特定の実施形態では、他の活性成分は、抗新生物物質であり得る。
【0254】
追加の活性成分は、本開示の少なくとも１つの例示的な改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートとは別の医薬組成物中に製剤化され得、あるいは単一の医薬組成物中に、本開示の少なくとも１つの例示的な改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートと共に含まれ得る。
【0255】
本発明の医薬組成物は、経口で、非経口で、吸入により、外用で、直腸に、経鼻で、頬側に、腟に、移植されたリザーバーを介して、または他の薬物投与方法を介して投与されるように製剤化され得る。用語「非経口」には、本明細書の至る所で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病変内および頭蓋内注射または注入技法が含まれる。
【0256】
無菌の注射可能な組成物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当該分野で公知の技法に従って製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁物であり得る。採用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。適切な担体および他の医薬組成物構成要素は、典型的には無菌である。
【0257】
さらに、無菌の不揮発油が、溶媒または懸濁化媒体として従来から採用されている（例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド）。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、薬学的に許容される油、例えば、特に、そのポリオキシエチル化バージョンでの、オリーブ油またはヒマシ油と同様、注射可能物の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁物は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤もまた含有し得る。薬学的に許容される固体、液体または他の投薬形態の製造において一般に使用される種々の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤もまた、製剤化を目的として使用され得る。
【0258】
経口投与のための組成物は、錠剤、カプセル、乳濁物ならびに水性の懸濁物、分散物および溶液が含まれるがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される投薬形態であり得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもまた添加され得る。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁物または乳濁物が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせて、油相中に懸濁または溶解され得る。必要に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤が添加され得る。経鼻エアロゾルまたは吸入組成物は、医薬品製剤化の分野で周知の技法に従って調製され得、当該分野で公知の適切な防腐剤（例えば、ベンジルアルコール）、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤を採用して、例えば、食塩水中の溶液として、調製され得る。
【0259】
本明細書に記載される化合物の任意の適切な製剤が調製され得る。一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, (2000) Hoover, J. E. editor, 20th edition, Lippincott Williams and Wilkins Publishing Company, Easton, Pa., pages 780-857を参照されたい。製剤は、適切な投与経路に適切であるように選択される。化合物が、安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与が適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理的に許容されるアニオンを形成する酸を用いて形成された有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩（tartarate）、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩およびα－グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩が含まれる適切な無機塩もまた、形成され得る。薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の化合物、例えば、アミンを、適切な酸と反応させることによって、生理的に許容されるアニオンを得る、当該分野で周知の標準手順を使用して得られる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた作製される。
【0260】
企図される化合物または物質が薬理学的組成物中で投与される場合、それらの化合物または物質は、薬学的に許容される賦形剤および／または担体と混合して製剤化され得ることが企図される。ある特定の実施形態では、企図される化合物または物質は、中性の化合物もしくは物質として、または薬学的に許容される塩として経口投与され得る、あるいは生理的食塩水溶液中で静脈内投与され得る。従来の緩衝剤、例えば、リン酸塩、重炭酸塩またはクエン酸塩が、この目的のために使用され得る。もちろん、当業者は、特定の投与経路のための多数の製剤を提供するために、本明細書の教示内で製剤を改変してもよい。特に、企図される化合物または物質は、水または他のビヒクル中でより可溶性になるように改変され得、これは、例えば、当業者の技術範囲内に十分に入る軽微な改変（塩の製剤化、エステル化など）によって容易に達成され得る。患者における最大限の有益な効果のために、本発明の化合物または物質、例えば、本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートの薬物動態を管理するために、特定の化合物または物質の投与経路および投薬量レジメンを改変することもまた、十分に当業者の技術範囲内である。
【0261】
本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートは、有機溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、グリセロール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（N,N-dimetheylaceatmide）、ジメチルスルホキシドなどの中で可溶性であり得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で提供される開示は、本発明の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートを薬学的に許容される担体と混合することによって調製される製剤を提供する。ある特定の実施形態では、製剤は、ａ）記載された化合物または物質を、水溶性有機溶媒、非イオン性溶媒、水溶性脂質、シクロデキストリン、ビタミン、例えばトコフェロール、脂肪酸、脂肪酸エステル、リン脂質、またはそれらの組合せ中に溶解させて、溶液を提供するステップ；およびｂ）食塩水、または１～１０％炭水化物溶液を含有する緩衝液を添加するステップ、を含む方法を使用して、調製され得る。ある特定の実施形態では、炭水化物は、デキストロースを含む。本発明の方法を使用して得られた医薬組成物は、動物および臨床適用のために、安定かつ有用である。
【0262】
本発明の医薬組成物中での使用のための水溶性有機溶媒の例示的な例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルコール、アセトニトリル、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。アルコールの例には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリセロールまたはプロピレングリコールが含まれるがこれらに限定されない。
【0263】
本発明の医薬組成物中での使用のための水溶性非イオン性界面活性剤の例示的な例には、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ、ポリエチレングリコール改変されたＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）（ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｅｒｏｌｔｒｉｒｉｃｉｎｏｌｅａｔ）３５）、水素化ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ４０、水素化ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ６０、ＰＥＧ－サクシネート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）ＨＳ（ポリエチレングリコール６６０ １２－ヒドロキシステアレート）、モノオレイン酸ソルビタン、ポロクサマー、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）（エトキシ化パーシック油）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）（カプリル－カプロイルマクロゴール－８－グリセリド）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）（グリセロールエステル）、ＳＯＦＴＩＧＥＮ（登録商標）（ＰＥＧ ６カプリルグリセリド）、グリセリン、グリコール－ポリソルベート、またはそれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。
【0264】
本発明の医薬組成物中での使用のための水溶性脂質の例示的な例には、植物（ｖｅｇｅｔａｂｌｅ）油、トリグリセリド、植物（ｐｌａｎｔ）油、またはそれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。脂質油の例には、ヒマシ油、ポリオキシルヒマシ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油、ラッカセイ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、水素化植物（ｖｅｇｅｔａｂｌｅ）油、水素化ダイズ油、ココナツ油のトリグリセリド、パームシード油、およびそれらの水素化形態、またはそれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。
【0265】
本発明の医薬組成物中での使用のための脂肪酸および脂肪酸エステルの例示的な例には、オレイン酸、モノグリセリド、ジグリセリド、ＰＥＧのモノ脂肪酸エステルもしくはジ脂肪酸エステル、またはそれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。
【0266】
本発明の医薬組成物中での使用のためのシクロデキストリンの例示的な例には、アルファ－シクロデキストリン、ベータ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル－ベータ－シクロデキストリンが含まれるがこれらに限定されない。
【0267】
本発明の医薬組成物中での使用のためのリン脂質の例示的な例には、ダイズホスファチジルコリン、もしくはジステアロイルホスファチジルグリセロール、およびそれらの水素化形態、またはそれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。
【0268】
当業者は、特定の投与経路のための多数の製剤を提供するために、本明細書の教示内で製剤を改変してもよい。特に、化合物または物質は、水または他のビヒクル中でより可溶性になるように改変され得る。患者における最大限の有益な効果のために、本発明の化合物または物質の薬物動態を管理するために、特定の化合物または物質の投与経路および投薬量レジメンを改変することもまた、十分に当業者の技術範囲内である。
疾患または障害を処置または予防するための方法
疾患または障害を処置または予防するための方法
【0269】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で提供される開示は、それを必要とする対象において、疾患または障害、例えば、増殖疾患または障害を処置または予防するための方法であって、上記改変されたＩＬ－２ポリペプチド、改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートまたは医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法に関する。
【0270】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、任意の適切な対象において、疾患または障害、例えば、増殖疾患または障害を処置または予防するために使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、ヒトにおいて、疾患または障害、例えば、増殖疾患または障害を処置または予防するために使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、非ヒト哺乳動物において、疾患または障害、例えば、増殖疾患または障害を処置または予防するために使用され得る。
【0271】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、対象において増殖障害を処置するために使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、対象において増殖障害を予防するために使用され得る。
【0272】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、対象において任意の適切な増殖疾患または障害を処置または予防するために使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、対象において腫瘍を処置または予防するために使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、対象においてがんを処置または予防するために使用され得る。
【0273】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、対象において固形腫瘍またはがんを処置または予防するために使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、対象において任意の適切な固形腫瘍またはがんを処置または予防するために使用され得る。ある特定の実施形態、本明細書の至る所で開示される方法では、固形腫瘍またはがんは、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、心臓がん、星細胞腫、脳幹神経膠腫、毛様細胞性星細胞腫、上衣腫、原始神経外胚葉性腫瘍、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、神経膠腫、髄芽腫、神経芽腫、乏突起神経膠腫、松果体星細胞腫、下垂体腺腫、視覚路および視床下部神経膠腫、乳房がん、浸潤性小葉癌、管状癌、浸潤性篩状癌、髄様癌、男性乳房がん、葉状腫瘍、炎症性乳房がん、副腎皮質癌、膵島細胞癌（膵内分泌部）、多発性内分泌腫瘍症候群、副甲状腺がん、褐色細胞腫、甲状腺がん、メルケル細胞癌、ブドウ膜黒色腫、網膜芽細胞腫、肛門がん、虫垂がん、胆管細胞癌、消化管カルチノイド腫瘍（Ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒ，ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）、結腸がん、肝外胆管がん、胆嚢がん、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ／ｓｔｏｍａｃｈ）がん、消化管カルチノイド腫瘍（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肝細胞がん、膵島細胞がん、直腸がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣がん、卵巣上皮がん（表面上皮－間質腫瘍）、卵巣胚細胞腫瘍、陰茎がん、腎細胞癌、腎盂および尿管の移行上皮がん、前立腺がん、精巣がん、妊娠性絨毛性腫瘍、尿管および腎盂の移行上皮がん、尿道がん、子宮肉腫、腟がん、外陰部がん、ウィルムス腫瘍、食道がん、頭頸部がん、上咽頭癌、口腔がん、中咽頭がん、副鼻腔および鼻腔がん、咽頭がん、唾液腺がん、下咽頭がん、基底細胞癌、黒色腫、皮膚がん（非黒色腫）、気管支腺腫／カルチノイド、小細胞肺がん、中皮腫、非小細胞肺がん、胸膜肺芽細胞腫、喉頭がん、胸腺腫および胸腺癌、ＡＩＤＳ関連がん、カポジ肉腫、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、線維形成性小円形細胞腫瘍または脂肪肉腫であり得る。
【0274】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、対象において血液学的悪性疾患を処置または予防するために使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、対象において任意の適切な血液学的悪性疾患を処置または予防するために使用され得る。ある特定の実施形態では、血液学的悪性疾患は、骨髄性新生物、白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、細網内皮症、細網症、小グリア細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、形質細胞白血病、急性赤血病および赤白血病、急性赤血症性骨髄症、急性赤白血病、ハイルマイヤー・シェーナー病、急性巨核芽球性白血病、マスト細胞白血病、汎骨髄症、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、リンパ肉腫細胞白血病、細胞型不明の急性白血病、急性転化期慢性骨髄性白血病、幹細胞白血病、細胞型不明の慢性白血病、細胞型不明の亜急性白血病、移行期慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、急性前骨髄球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好中球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、慢性特発性骨髄線維症、多発性骨髄腫、ケーラー病、骨髄腫症、孤立性骨髄腫、形質細胞白血病、髄外性プラズマ細胞腫、悪性形質細胞腫瘍ＮＯＳ、プラズマ細胞腫ＮＯＳ、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、血管中心性免疫増殖性病変、リンパ様肉芽腫症、血管免疫芽球性リンパ節症、Ｔ－ガンマリンパ増殖性疾患、ワルデンストレームマクログロブリン血症、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、フランクリン病、免疫増殖性小腸疾患、地中海病、悪性免疫増殖性疾患、非特異型、または免疫増殖性疾患ＮＯＳであり得る。
【0275】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、対象において免疫不全疾患または障害を処置または予防するために使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、対象において任意の適切な免疫不全疾患または障害を処置または予防するために使用され得る。ある特定の実施形態では、免疫不全疾患または障害は、無ガンマグロブリン血症：Ｘ連鎖および常染色体劣性、毛細血管拡張性運動失調症、慢性肉芽腫性疾患および他の貪食細胞障害、分類不能型免疫不全症、補体欠損症、ディジョージ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、高ＩｇＥ症候群、高ＩｇＭ症候群、ＩｇＧサブクラス欠損症、自然免疫欠損、ＮＥＭＯ欠損症候群、選択的ＩｇＡ欠損症、選択的ＩｇＭ欠損症、重症複合免疫不全症および複合免疫不全症、特異抗体欠損症、乳児一過性低ガンマグロブリン血症、ＷＨＩＭ症候群（疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染症および骨髄性細胞貯留）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、他の抗体欠損障害、他の原発性細胞性免疫不全症（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、ヒト免疫不全ウイルス／後天性免疫不全症候群（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）、薬物誘導性免疫不全症、移植片対宿主症候群、原発性免疫不全疾患（ＰＩＤＤ）またはリンパ球減少症であり得る。
【0276】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、自己免疫性疾患または障害を処置または予防するために使用され得る。ある特定の実施形態では、自己免疫性疾患または障害は、炎症、自己免疫性疾患、傍腫瘍性自己免疫性疾患、軟骨炎症、線維性疾患および／または骨分解、関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身型関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、全身性エリテマトーデス、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、サルコイドーシス、強皮症、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、粥状動脈硬化、ループス、スチル病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、ＣＯＰＤ、ギラン・バレー病、Ｉ型糖尿病、甲状腺炎（例えば、グレーブス病）、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、ＧＶＨＤ、移植拒絶反応などを含む。しかし、自己免疫性疾患は、非常に活発な研究領域であり、本明細書の至る所で提供される開示が処置によって得られ得るときには、さらなる疾患が同定される可能性がある。自己免疫性疾患の定義では、免疫系が、それ自身のヒト疾患タンパク質、細胞および組織を攻撃する。自己免疫性疾患の包括的レビューおよびリストは、The Autoimmune Diseases (Rose and Mackay, 2014, Academic Press)において見出され得る。本発明の方法は、対象において増殖障害を処置または予防するための第２の治療剤の有効量を投与するステップをさらに含み得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、対象において増殖疾患または障害、例えば、腫瘍またはがんを処置または予防するために使用され得、抗新生物物質を対象に投与するステップをさらに含み得る。
【0277】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される医薬組成物は、対象において感染性疾患または障害を処置または予防するために構成される。ある特定の実施形態では、感染性疾患または障害は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノソーマ症）、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ症、住血線虫症、アニサキス症、炭疽、Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ感染症、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性腟症、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ感染症、バランチジウム症、バルトネラ症、Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ感染症、ＢＫウイルス感染症、黒色砂毛、ブラストシスティス症（Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス症（および乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症（ノロウイルスおよびサポウイルス）、カンピロバクター症、カンジダ症（モニリア症；鵞口瘡）、毛細虫症、カリオン病、ネコひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、チクングニア熱、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症（台湾急性呼吸器因子（Ｔａｉｗａｎ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）またはＴＷＡＲ）、コレラ、クロモブラストミコーシス、ツボカビ症、肝吸虫症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱（ＣＴＦ）、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎；急性コリーザ）、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、Ｄｅｓｍｏｄｅｓｍｕｓ感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症（蟯虫感染症）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス（Ｅｐｉｄｅｍｉｃ ｔｙｐｈｕｓ）、伝染性紅斑（第五病）、突発性発疹（第六病）、肝蛭症、肥大吸虫症、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、フィラリア症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによる食中毒、自由生息アメーバ感染症、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ感染症、ガス壊疽（クロストリジウム性筋壊死）、ゲオトリクム症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼡径肉芽腫（鼡径リンパ肉芽腫症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、ハートランドウイルス疾患、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染症、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、ヘンドラウイルス感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトｅｗｉｎｇｉｉエーリキア症、ヒト顆粒球性アナプラズマ症（ＨＧＡ）、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染性単核球症（Ｍｏｎｏ）、インフルエンザ（ｆｌｕ）、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ感染症、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（レジオネラ病）、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア症）、リンパ管フィラリア症（象皮症）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱（ＭＨＦ）、麻疹、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、類鼻疽（ホイットモア病（Ｗｈｉｔｍｏｒｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ））、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸虫症、微胞子虫症、伝染性軟属腫（ＭＣ）、サル痘、ムンプス、発疹熱（Ｍｕｒｉｎｅ ｔｙｐｈｕｓ／Ｅｎｄｅｍｉｃ ｔｙｐｈｕｓ）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ肺炎、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ感染症、菌腫、ハエ幼虫症、新生児結膜炎（新生児眼炎）、ニパウイルス感染症、ノロウイルス（小児および乳児）、（新）変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピストルキス症、パラコクシジオイデス症（南アメリカブラストミセス症）、肺吸虫症、パスツレラ症、頭部シラミ寄生症（アタマジラミ）、体部シラミ寄生症（コロモジラミ）、ケジラミ寄生症（ケジラミ（ｐｕｂｉｃ ｌｉｃｅ／ｃｒａｂ ｌｉｃｅ））、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、百日咳（Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ／ｗｈｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ）、ペスト、肺炎球菌感染症、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ肺炎（ＰＣＰ）、肺炎、灰白髄炎、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎（ＰＡＭ）、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器多核体ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱（ＲＶＦ）、ロッキー山紅斑熱（ＲＭＳＦ）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、猩紅熱、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢（Ｓｈｉｇｅｌｌｏｓｉｓ／ｂａｃｉｌｌａｒｙ ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ）、帯状疱疹（Ｓｈｉｎｇｌｅｓ／Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）、天然痘（痘瘡）、スポロトリクム症、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、ベジェル、梅毒およびイチゴ腫、テニア症、破傷風（Ｔｅｔａｎｕｓ／ｌｏｃｋｊａｗ）、須毛白癬（白癬性毛瘡）、頭部白癬（頭皮の白癬）、体部白癬（体部の白癬）、股部白癬（いんきんたむし）、手白癬（手の白癬）、黒癬、足白癬（水虫）、爪白癬（爪真菌症）、癜風（Ｔｉｎｅａ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ／Ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、トキソカラ症（眼幼虫移行症（ＯＬＭ））、トキソカラ症（内臓幼虫移行症（ＶＬＭ））、トキソプラズマ症、トラコーマ、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症（鞭虫感染症）、結核、野兎病、腸チフス、発疹チフス（Ｔｙｐｈｕｓ ｆｅｖｅｒ）、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ感染症、バレー熱、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ感染症、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ腸炎、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛（白癬症（ｔｉｎｅａ ｂｌａｎｃａ））、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症、エルシニア症、黄熱病、ゼアスポラ（Ｚｅａｓｐｏｒａ）、ジカ熱または接合菌症を含む。
【0278】
本明細書の至る所で開示される方法を実施するために、上記改変されたＩＬ－２ポリペプチド、および／または改変されたＩＬ－２ポリペプチドもしくはそのコンジュゲートをコードするＤＮＡポリヌクレオチド、ＲＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクター、あるいはそれらのいずれかを含む医薬組成物は、任意の適切な経路を介して投与され得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される、改変されたＩＬ－２ポリペプチドおよび／または改変されたＩＬ－２ポリペプチドもしくはそのコンジュゲートをコードするＤＮＡポリヌクレオチド、ＲＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクター、あるいはそれらのいずれかを含む医薬組成物は、経口で、非経口で、吸入により、外用で、直腸に、経鼻で、頬側に、腟に、移植されたリザーバーを介して、または他の薬物投与方法を介して投与され得る。用語「非経口」には、本明細書の至る所で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病変内および頭蓋内注射または注入技法が含まれる。
【0279】
無菌の注射可能な組成物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当該分野で公知の技法に従って製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁物であり得る。採用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。適切な担体および他の医薬組成物構成要素は、典型的には無菌である。
【0280】
さらに、無菌の不揮発油が、溶媒または懸濁化媒体として従来から採用されている（例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド）。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、薬学的に許容される油、例えば、特に、そのポリオキシエチル化バージョンでの、オリーブ油またはヒマシ油と同様、注射可能物の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁物は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤もまた含有し得る。薬学的に許容される固体、液体または他の投薬形態の製造において一般に使用される種々の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤もまた、製剤化を目的として使用され得る。
【0281】
経口投与のための組成物は、錠剤、カプセル、乳濁物ならびに水性の懸濁物、分散物および溶液が含まれるがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される投薬形態であり得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもまた添加され得る。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁物または乳濁物が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせて、油相中に懸濁または溶解され得る。必要に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤が添加され得る。経鼻エアロゾルまたは吸入組成物は、医薬品製剤化の分野で周知の技法に従って調製され得、当該分野で公知の適切な防腐剤（例えば、ベンジルアルコール）、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤を採用して、例えば、食塩水中の溶液として、調製され得る。
【0282】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で提供される開示は、対象において疾患または障害、例えば、増殖疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造のための、上記改変されたＩＬ－２ポリペプチドおよび／または改変されたＩＬ－２ポリペプチドもしくはそのコンジュゲートをコードするＤＮＡポリヌクレオチド、ＲＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクター、あるいはそれらのいずれかを含む医薬組成物の有効量の使用に関する。
種々の免疫細胞を拡大増殖させるための方法
種々の免疫細胞を拡大増殖させるための方法
【0283】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で提供される開示は、ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ、ＣＤ４＋ヘルパー細胞、ＣＤ８＋エフェクターナイーブおよびメモリー細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞集団を拡大増殖させる方法であって、ＩＬ－２Ｒβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間にわたって、細胞集団を、上記改変されたＩＬ－２ポリペプチドおよび／または改変されたＩＬ－２ポリペプチドもしくはそのコンジュゲートをコードするＤＮＡポリヌクレオチド、ＲＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクター、あるいはそれらのいずれかを含む医薬組成物の有効量と接触させるステップを含み、それにより、Ｔｒｅｇ細胞、ＣＤ４＋ヘルパー細胞、ＣＤ８＋エフェクターナイーブおよびメモリー細胞、ＮＫ細胞、ならびに／またはＮＫＴ細胞集団の拡大増殖を刺激する、方法に関する。
【0284】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で提供される開示は、ＣＤ４＋ヘルパー細胞、ＣＤ８＋エフェクターナイーブおよびメモリー細胞、Ｔｒｅｇ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞集団を拡大増殖させる方法であって、ＩＬ－２Ｒβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間にわたって、細胞集団を、上記改変されたＩＬ－２ポリペプチドおよび／または改変されたＩＬ－２ポリペプチドもしくはそのコンジュゲートをコードするＤＮＡポリヌクレオチド、ＲＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクター、あるいはそれらのいずれかを含む医薬組成物の有効量と接触させるステップを含み、それにより、１０％～１００％低減された細胞死、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％またはそれらの任意の部分範囲低減された細胞死を伴った、Ｔｒｅｇ細胞、ＣＤ４＋ヘルパー細胞、ＣＤ８＋エフェクターナイーブおよびメモリー細胞、ＮＫ細胞、ならびに／またはＮＫＴ細胞集団の拡大増殖を刺激する、方法に関する。
【0285】
ある特定の実施形態では、上記改変されたＩＬ－２ポリペプチドおよび／またはコードするＲＮＡ／ＤＮＡ／ウイルスベクター、改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートあるいは医薬組成物は、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む匹敵するＩＬ－２ポリペプチドと接触させたＣＤ３＋細胞集団中のＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞の拡大増殖と比較して、ＣＤ３＋細胞集団中のＣＤ２５＋Ｔ調節性（Ｔｒｅｇ）細胞を、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％よりも大きく、またはそれよりも大きく拡大増殖させる。ある特定の実施形態では、上記改変されたＩＬ－２ポリペプチドおよび／または改変されたＩＬ－２ポリペプチドもしくはそのコンジュゲートをコードするＤＮＡポリヌクレオチド、ＲＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクター、あるいはそれらのいずれかを含む医薬組成物は、細胞集団中のＣＤ８＋Ｔ細胞を拡大増殖させない。なお別の実施形態では、上記改変されたＩＬ－２ポリペプチドおよび／またはコードするＲＮＡ／ＤＮＡ／ウイルスベクター、改変されたＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートあるいは医薬組成物とのインキュベーション後の、細胞集団中のＴｒｅｇ細胞のＴｅｆｆ細胞に対する比は、約１：１００、１：５０、１：２０、１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、２０：１、５０：１、１００：１、またはそれよりも大きい。
【0286】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、任意の適切な様式で実施され得る。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、ｉｎ ｖｉｖｏで実施される。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施される。ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で開示される方法は、ｅｘ ｖｉｖｏで実施される。
【0287】
ある特定の実施形態では、本明細書の至る所で提供される開示は、細胞集団中のＴｒｅｇ細胞、ＣＤ４＋ヘルパー細胞、ＣＤ８＋エフェクターナイーブおよびメモリー細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞集団を拡大増殖させるための医薬の製造のための、上記改変されたＩＬ－２ポリペプチドおよび／または改変されたＩＬ－２ポリペプチドもしくはそのコンジュゲートをコードするＤＮＡポリヌクレオチド、ＲＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクター、あるいはそれらのいずれかを含む医薬組成物の有効量の使用に関する。ある特定の実施形態では、本発明の使用は、対象中のＴｒｅｇ細胞、ＣＤ４＋ヘルパー細胞、ＣＤ８＋エフェクターナイーブおよびメモリー細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞集団を拡大増殖させるために構成される。
他の例示的な実施形態
他の例示的な実施形態
【0288】
実施形態１．
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然または非天然のアミノ酸による置換を含み、
ａ）置換なしのＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体α（ＩＬ－２Ｒα）に対する増強された結合を有する；および／または
ｂ）置換なしのＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体αβγ（ＩＬ－２Ｒαβγ）に対する増強された結合を有する；および／または
ｂ）置換なしのＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体αβγ（ＩＬ－２Ｒαβγ）を発現する細胞に対する増強された結合を有する；および／または
ｃ）置換なしのＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγを介した増強された受容体シグナル伝達潜在力を有する；および／または
ｅ）置換なしのＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒαβγ受容体シグナル伝達潜在力のＩＬ－２Ｒβγ受容体シグナル伝達潜在力に対する比と比較して、ＩＬ－２Ｒαβγ受容体シグナル伝達潜在力のＩＬ－２Ｒβγ受容体シグナル伝達潜在力に対する増強された比を有する；および／または
ｆ）コンジュゲート化部分にコンジュゲートされるように構成されている；および／または
ｇ）コンジュゲート化部分にコンジュゲートされている；および／または
ｈ）ａ）～ｇ）の組合せである、改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む改変されたインターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然または非天然のアミノ酸による置換を含み、
ａ）置換なしのＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体α（ＩＬ－２Ｒα）に対する増強された結合を有する；および／または
ｂ）置換なしのＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体αβγ（ＩＬ－２Ｒαβγ）に対する増強された結合を有する；および／または
ｂ）置換なしのＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体αβγ（ＩＬ－２Ｒαβγ）を発現する細胞に対する増強された結合を有する；および／または
ｃ）置換なしのＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγを介した増強された受容体シグナル伝達潜在力を有する；および／または
ｅ）置換なしのＩＬ－２ポリペプチドのＩＬ－２Ｒαβγ受容体シグナル伝達潜在力のＩＬ－２Ｒβγ受容体シグナル伝達潜在力に対する比と比較して、ＩＬ－２Ｒαβγ受容体シグナル伝達潜在力のＩＬ－２Ｒβγ受容体シグナル伝達潜在力に対する増強された比を有する；および／または
ｆ）コンジュゲート化部分にコンジュゲートされるように構成されている；および／または
ｇ）コンジュゲート化部分にコンジュゲートされている；および／または
ｈ）ａ）～ｇ）の組合せである、改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0289】
実施形態２．
ａ）Ｎ２９位におけるシステイン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンによる置換；および／または
ｂ）Ｙ３１位におけるシステイン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシンまたはフェニルアラニンによる置換
を含む、実施形態１に記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
ａ）Ｎ２９位におけるシステイン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンによる置換；および／または
ｂ）Ｙ３１位におけるシステイン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシンまたはフェニルアラニンによる置換
を含む、実施形態１に記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0290】
実施形態３．
置換Ｎ２９Ｃを含む、実施形態１または実施形態２に記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
置換Ｎ２９Ｃを含む、実施形態１または実施形態２に記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0291】
実施形態４．
置換Ｙ３１Ｃを含む、実施形態１から３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
置換Ｙ３１Ｃを含む、実施形態１から３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0292】
実施形態５．
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１およびＩ１２８からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、リシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、メチオニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリンまたはチロシンによる置換を含む、実施形態１から４に記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１およびＩ１２８からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、リシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、メチオニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリンまたはチロシンによる置換を含む、実施形態１から４に記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0293】
実施形態６．
Ｙ３１Ｃからなる群から選択される置換を含む、実施形態１から５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
Ｙ３１Ｃからなる群から選択される置換を含む、実施形態１から５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0294】
実施形態７．
水溶性ポリマー、脂質、ペプチド、タンパク質、ポリペプチド、およびそれらの組合せからなる群から選択されるコンジュゲート化部分にコンジュゲートされている、実施形態１から６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
水溶性ポリマー、脂質、ペプチド、タンパク質、ポリペプチド、およびそれらの組合せからなる群から選択されるコンジュゲート化部分にコンジュゲートされている、実施形態１から６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0295】
実施形態８．
ポリエチレングリコールにコンジュゲートされている、実施形態１から７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
ポリエチレングリコールにコンジュゲートされている、実施形態１から７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0296】
実施形態９．
Ｎ２９Ｃ、Ｎ３０Ｃ、Ｙ３１Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣまたはＴ１３１Ｃからなる群から選択される突然変異を含み、Ｎ２９Ｃ、Ｎ３０Ｃ、Ｙ３１Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣまたはＴ１３１Ｃ部位においてペグ化されている、実施形態１から８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
Ｎ２９Ｃ、Ｎ３０Ｃ、Ｙ３１Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣまたはＴ１３１Ｃからなる群から選択される突然変異を含み、Ｎ２９Ｃ、Ｎ３０Ｃ、Ｙ３１Ｃ、Ｅ１００Ｃ、Ｎ１１９Ｃ、Ｔ１２３Ｃ、Ｓ１２７ＣまたはＴ１３１Ｃ部位においてペグ化されている、実施形態１から８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0297】
実施形態１０．
Ｎ２９ＣまたはＹ３１Ｃ突然変異を含む、実施形態１から９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
Ｎ２９ＣまたはＹ３１Ｃ突然変異を含む、実施形態１から９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0298】
実施形態１１．
ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置における、リシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンによる置換；または
ｂ）Ｎ３０、Ｙ３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置における、リシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンによる置換
を含む、実施形態１から１０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置における、リシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンによる置換；または
ｂ）Ｎ３０、Ｙ３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置における、リシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンによる置換
を含む、実施形態１から１０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0299】
実施形態１２．
ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による置換を含み、
Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに
（ｉ）コンジュゲートされていない；
（ｉｉ）コンジュゲートされている；または
（ｉｉｉ）コンジュゲートされるように構成されている；ならびに／あるいは
ｂ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による置換を含み、
Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに
（ｉ）コンジュゲートされていない；
（ｉｉ）コンジュゲートされている；または
（ｉｉｉ）コンジュゲートされるように構成されている；ならびに／あるいは
ｃ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による置換を含み、
改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端および／またはＣ末端において、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに
（ｉ）コンジュゲートされていない；
（ｉｉ）コンジュゲートされている；または
（ｉｉｉ）コンジュゲートされるように構成されている
実施形態１から１１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による置換を含み、
Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに
（ｉ）コンジュゲートされていない；
（ｉｉ）コンジュゲートされている；または
（ｉｉｉ）コンジュゲートされるように構成されている；ならびに／あるいは
ｂ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による置換を含み、
Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに
（ｉ）コンジュゲートされていない；
（ｉｉ）コンジュゲートされている；または
（ｉｉｉ）コンジュゲートされるように構成されている；ならびに／あるいは
ｃ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による置換を含み、
改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端および／またはＣ末端において、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに
（ｉ）コンジュゲートされていない；
（ｉｉ）コンジュゲートされている；または
（ｉｉｉ）コンジュゲートされるように構成されている
実施形態１から１１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0300】
実施形態１３．
ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、システインによる置換；および／または
ｂ）Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、システインによる置換；および／または
ｃ）Ｙ３１の位置において、システインによる置換；および／または
ｆ）Ｎ３０の位置において、システインによる置換
を含む、実施形態１から１２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
ａ）Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、システインによる置換；および／または
ｂ）Ｎ３０、Ｙ３１からなる群から選択される１つまたは複数の位置において、システインによる置換；および／または
ｃ）Ｙ３１の位置において、システインによる置換；および／または
ｆ）Ｎ３０の位置において、システインによる置換
を含む、実施形態１から１２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0301】
実施形態１４．
ＩＬ－２Ｒα相互作用領域および／またはＩＬ－２Ｒβ相互作用領域および／またはＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による１つまたは複数の置換を含む、実施形態１から１３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
ＩＬ－２Ｒα相互作用領域および／またはＩＬ－２Ｒβ相互作用領域および／またはＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による１つまたは複数の置換を含む、実施形態１から１３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0302】
実施形態１５．
ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域および／またはＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による１つまたは複数の置換を含む、実施形態１から１４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域および／またはＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による１つまたは複数の置換を含む、実施形態１から１４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0303】
実施形態１６．
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による１つまたは複数の置換を含む、実施形態１から１５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸による１つまたは複数の置換を含む、実施形態１から１５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0304】
実施形態１７．
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、リシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、メチオニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリンまたはチロシンによる１つまたは複数の置換を含む、実施形態１から１６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、リシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、メチオニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリンまたはチロシンによる１つまたは複数の置換を含む、実施形態１から１６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0305】
実施形態１８．
ａ）Ｌ１８位において、メチオニンによる置換；および／または
ｂ）Ｌ１９の位置において、セリンによる置換；および／または
ｃ）Ｙ３１の位置において、システインによる置換、および／または
ｄ）Ｖ６９の位置において、アラニンによる置換；および／または
ｅ）Ｑ７４の位置において、プロリンによる置換；および／または
ｆ）Ｎ８８の位置において、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシンによる置換；および／または
ｇ）Ｎ８８の位置において、アルギニンによる置換；および／または
ｈ）Ｎ８８の位置において、アスパラギン酸による置換；
ｉ）Ｎ８８の位置において、グルタミン酸による置換；
ｊ）Ｎ８８の位置において、リシンによる置換；
ｋ）Ｖ９１の位置において、リシンによる置換；
ｌ）Ｉ１２８の位置において、スレオニンによる置換；および／または
ｍ）ａ）～ｌ）の組合せ
を含む、実施形態１から１７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
実施形態１９．
ａ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、およびＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換；ならびに／または
ｂ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、およびＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換；ならびに／または
ｃ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、およびＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換
を含む、実施形態１から１８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
ａ）Ｌ１８位において、メチオニンによる置換；および／または
ｂ）Ｌ１９の位置において、セリンによる置換；および／または
ｃ）Ｙ３１の位置において、システインによる置換、および／または
ｄ）Ｖ６９の位置において、アラニンによる置換；および／または
ｅ）Ｑ７４の位置において、プロリンによる置換；および／または
ｆ）Ｎ８８の位置において、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシンによる置換；および／または
ｇ）Ｎ８８の位置において、アルギニンによる置換；および／または
ｈ）Ｎ８８の位置において、アスパラギン酸による置換；
ｉ）Ｎ８８の位置において、グルタミン酸による置換；
ｊ）Ｎ８８の位置において、リシンによる置換；
ｋ）Ｖ９１の位置において、リシンによる置換；
ｌ）Ｉ１２８の位置において、スレオニンによる置換；および／または
ｍ）ａ）～ｌ）の組合せ
を含む、実施形態１から１７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
実施形態１９．
ａ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、およびＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換；ならびに／または
ｂ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、およびＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換；ならびに／または
ｃ）ＩＬ－２Ｒα相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換、およびＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における、天然のアミノ酸による置換
を含む、実施形態１から１８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0306】
実施形態２０．
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する増加した結合を有する、実施形態１から１９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する増加した結合を有する、実施形態１から１９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0307】
実施形態２１．
ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する改変されたＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性が、約１０％から約１００％まで増加される、または約１倍から約１００，０００倍までもしくはそれよりも大きく増加される、実施形態１から２０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する改変されたＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性が、約１０％から約１００％まで増加される、または約１倍から約１００，０００倍までもしくはそれよりも大きく増加される、実施形態１から２０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0308】
実施形態２２．
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞に対する増加した結合を有する、実施形態１から２１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞に対する増加した結合を有する、実施形態１から２１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0309】
実施形態２３．
約１０％から約１００％まで増加された、または約１倍から約１００，０００倍までもしくはそれよりも大きく増加された、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞に対する増加した結合を有する、実施形態１から２２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
約１０％から約１００％まで増加された、または約１倍から約１００，０００倍までもしくはそれよりも大きく増加された、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞に対する増加した結合を有する、実施形態１から２２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0310】
実施形態２４．
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による低減された内在化を有する、実施形態１から２３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による低減された内在化を有する、実施形態１から２３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0311】
実施形態２５．
約１０％から約１００％までである、または約１倍から約１００，０００倍までもしくはそれよりも大きく増加された、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による内在化を有する、実施形態１から２４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
約１０％から約１００％までである、または約１倍から約１００，０００倍までもしくはそれよりも大きく増加された、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による内在化を有する、実施形態１から２４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0312】
実施形態２６．
ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による検出可能な内在化を有さない、実施形態１から２５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による検出可能な内在化を有さない、実施形態１から２５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0313】
実施形態２７．
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへの増加した受容体シグナル伝達潜在力を有する、実施形態１から２６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへの増加した受容体シグナル伝達潜在力を有する、実施形態１から２６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0314】
実施形態２８．
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαに対する増加した結合を有し、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへの増加した受容体シグナル伝達潜在力を有する、実施形態１から２７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαに対する増加した結合を有し、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへの増加した受容体シグナル伝達潜在力を有する、実施形態１から２７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0315】
実施形態２９．
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する増加した結合、ならびにＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞上での増加した結合を有し、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による低減された内在化を有する、実施形態１から２８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する増加した結合、ならびにＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞上での増加した結合を有し、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による低減された内在化を有する、実施形態１から２８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0316】
実施形態３０．
（ｉ）ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する増加した結合を有する；（ｉｉ）置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞上での増加した結合を有する；（ｉｉｉ）置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による検出可能な内在化を有さない；ならびに（ｉｖ）置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへの増加した受容体シグナル伝達潜在力を有する、実施形態１から２９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
（ｉ）ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する増加した結合を有する；（ｉｉ）置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞上での増加した結合を有する；（ｉｉｉ）置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒα発現細胞および／またはＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞による検出可能な内在化を有さない；ならびに（ｉｖ）置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへの増加した受容体シグナル伝達潜在力を有する、実施形態１から２９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0317】
実施形態３１．
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体β（ＩＬ－２Ｒβ）またはインターロイキン２受容体γ（ＩＬ－２Ｒγ）に対する低減された結合レベルを有する；および／または
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγへの低減された受容体シグナル伝達潜在力を有する
実施形態１から３０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
実施形態３２．
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγへのより低い受容体シグナル伝達潜在力を有する、実施形態１から３１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
実施形態３３．
（ｉ）置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２ＲβまたはＩＬ－２Ｒγに対するより低い結合レベル；および（ｉｉ）置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγへのより低い受容体シグナル伝達潜在力を有する、実施形態１から３２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体β（ＩＬ－２Ｒβ）またはインターロイキン２受容体γ（ＩＬ－２Ｒγ）に対する低減された結合レベルを有する；および／または
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγへの低減された受容体シグナル伝達潜在力を有する
実施形態１から３０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
実施形態３２．
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγへのより低い受容体シグナル伝達潜在力を有する、実施形態１から３１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
実施形態３３．
（ｉ）置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２ＲβまたはＩＬ－２Ｒγに対するより低い結合レベル；および（ｉｉ）置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγへのより低い受容体シグナル伝達潜在力を有する、実施形態１から３２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0318】
実施形態３４．
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへのそのシグナル伝達潜在力とＩＬ－２Ｒβγへのシグナル伝達潜在力との間での増加した比を有する、実施形態１から３３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγへのそのシグナル伝達潜在力とＩＬ－２Ｒβγへのシグナル伝達潜在力との間での増加した比を有する、実施形態１から３３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0319】
実施形態３５．
１倍よりも大きい、１０倍よりも大きい、１００倍よりも大きい、１，０００倍よりも大きい、１０，０００倍よりも大きい、１００，０００倍よりも大きい、ＩＬ－２Ｒαβγへのそのシグナル伝達潜在力とＩＬ－２Ｒβγへのシグナル伝達潜在力との間での増加した比を有する、実施形態１から３４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
１倍よりも大きい、１０倍よりも大きい、１００倍よりも大きい、１，０００倍よりも大きい、１０，０００倍よりも大きい、１００，０００倍よりも大きい、ＩＬ－２Ｒαβγへのそのシグナル伝達潜在力とＩＬ－２Ｒβγへのシグナル伝達潜在力との間での増加した比を有する、実施形態１から３４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0320】
実施形態３６．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、Ｎ末端欠失を含み、前記欠失が、前記Ｎ末端欠失を含まない対応する改変されたＩＬ－２ポリペプチド中に存在するそれらを包含するアミノ酸残基１～３０のうち１つまたは複数の欠失を含む、実施形態１から３５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、Ｎ末端欠失を含み、前記欠失が、前記Ｎ末端欠失を含まない対応する改変されたＩＬ－２ポリペプチド中に存在するそれらを包含するアミノ酸残基１～３０のうち１つまたは複数の欠失を含む、実施形態１から３５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0321】
実施形態３７．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、Ｃ末端欠失を含み、前記欠失が、前記Ｃ末端欠失を含まない対応する改変されたＩＬ－２ポリペプチド中に存在するそれらを包含するアミノ酸残基１１４～１３４のうち１つまたは複数の欠失を含む、実施形態１から３６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、Ｃ末端欠失を含み、前記欠失が、前記Ｃ末端欠失を含まない対応する改変されたＩＬ－２ポリペプチド中に存在するそれらを包含するアミノ酸残基１１４～１３４のうち１つまたは複数の欠失を含む、実施形態１から３６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0322】
実施形態３８．
Ｎ末端欠失およびＣ末端欠失を含む、実施形態１から３７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
Ｎ末端欠失およびＣ末端欠失を含む、実施形態１から３７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0323】
実施形態３９．
追加のアミノ酸配列を含む融合ポリペプチドの一部である、実施形態１から３８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
追加のアミノ酸配列を含む融合ポリペプチドの一部である、実施形態１から３８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0324】
実施形態４０．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む組換え融合タンパク質を含む、実施形態１から３９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む組換え融合タンパク質を含む、実施形態１から３９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0325】
実施形態４１．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端が、追加のアミノ酸配列に融合されている、実施形態１から４０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端が、追加のアミノ酸配列に融合されている、実施形態１から４０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0326】
実施形態４２．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端が、追加のアミノ酸配列に融合されており、前記追加のアミノ酸配列が、抗体配列またはその一部分もしくは断片を含む、実施形態１から４１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端が、追加のアミノ酸配列に融合されており、前記追加のアミノ酸配列が、抗体配列またはその一部分もしくは断片を含む、実施形態１から４１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0327】
実施形態４３．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端が、追加のアミノ酸配列に融合されており、前記追加のアミノ酸配列が、抗体のＦｃ部分、またはその一部分もしくは断片を含む、実施形態１から４２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端が、追加のアミノ酸配列に融合されており、前記追加のアミノ酸配列が、抗体のＦｃ部分、またはその一部分もしくは断片を含む、実施形態１から４２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0328】
実施形態４４．
単離されている、実施形態１から４３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
単離されている、実施形態１から４３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0329】
実施形態４５．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むベクターから発現される、実施形態１から４４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
実施形態４６．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むベクターから発現され、前記ベクターが、ＲＮＡベクター、ＤＮＡ、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクターである、実施形態１から４５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むベクターから発現される、実施形態１から４４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
実施形態４６．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むベクターから発現され、前記ベクターが、ＲＮＡベクター、ＤＮＡ、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクターである、実施形態１から４５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0330】
実施形態４７．
水溶性ポリマー、脂質、ポリペプチド、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされた実施形態１から４６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドを含む、改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
水溶性ポリマー、脂質、ポリペプチド、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされた実施形態１から４６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドを含む、改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0331】
実施形態４８．
１つまたは複数の共有結合を介して、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から４７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
１つまたは複数の共有結合を介して、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から４７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0332】
実施形態４９．
１つまたは複数の非共有結合を介して、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から４８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
１つまたは複数の非共有結合を介して、１つまたは複数の水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から４８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0333】
実施形態５０．
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から４９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から４９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0334】
実施形態５１．
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0335】
実施形態５２．
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたリシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたリシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0336】
実施形態５３．
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたシステインを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたシステインを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0337】
実施形態５４．
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0338】
実施形態５５．
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換された天然のアミノ酸を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0339】
実施形態５６．
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたリシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５５に記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたリシン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニンまたはチロシンを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５５に記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0340】
実施形態５７．
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたシステインを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５６に記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
Ｌ１８、Ｌ１９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ１２８、Ｅ１００、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｓ１２７、Ｔ１３１、およびそれらの組合せからなる群から選択される位置において、置換されたシステインを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５６に記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0341】
実施形態５８．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドの単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドの単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0342】
実施形態５９．
ｉ）改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基；
ｉｉ）改変されたＩＬ－２ポリペプチドのリシンアミノ酸残基のイプシロンアミノ基；または
ｉｉｉ）改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ－グリコシル化部位もしくはＯ－グリコシル化部位
を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
ｉ）改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基；
ｉｉ）改変されたＩＬ－２ポリペプチドのリシンアミノ酸残基のイプシロンアミノ基；または
ｉｉｉ）改変されたＩＬ－２ポリペプチドのＮ－グリコシル化部位もしくはＯ－グリコシル化部位
を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から５８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0343】
実施形態６０．
リンカーを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに共有結合的にコンジュゲートされている、実施形態１から５９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
リンカーを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに共有結合的にコンジュゲートされている、実施形態１から５９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0344】
実施形態６１．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から６０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から６０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0345】
実施形態６２．
改変されたＩＬ－２ポリペプチド内に位置する単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から６１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチド内に位置する単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から６１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0346】
実施形態６３．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、単一のアミノ酸残基が、追加のアミノ酸配列内に位置する、実施形態１から６２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、単一のアミノ酸残基が、追加のアミノ酸配列内に位置する、実施形態１から６２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0347】
実施形態６４．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、追加のアミノ酸配列が、抗体配列またはその一部分もしくは断片を含む、実施形態１から６３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、追加のアミノ酸配列が、抗体配列またはその一部分もしくは断片を含む、実施形態１から６３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0348】
実施形態６５．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、追加のアミノ酸配列が、抗体のＦｃ部分を含む、実施形態１から６４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、追加のアミノ酸配列が、抗体のＦｃ部分を含む、実施形態１から６４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0349】
実施形態６６．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、単一のアミノ酸残基が、
ｉ）融合ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基；
ｉｉ）融合ポリペプチドのリシンアミノ酸残基のイプシロンアミノ基；または
ｉｉｉ）融合ポリペプチドのＮ－グリコシル化部位もしくはＯ－グリコシル化部位
である、実施形態１から６５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
実施形態６７．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、融合ポリペプチドが、リンカーを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに共有結合的にコンジュゲートされている、実施形態１から６５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
実施形態６８．
水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、実施形態１から６７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、単一のアミノ酸残基が、
ｉ）融合ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基のアルファアミノ基；
ｉｉ）融合ポリペプチドのリシンアミノ酸残基のイプシロンアミノ基；または
ｉｉｉ）融合ポリペプチドのＮ－グリコシル化部位もしくはＯ－グリコシル化部位
である、実施形態１から６５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
実施形態６７．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、改変されたＩＬ－２ポリペプチドと追加のアミノ酸配列とを含む融合ポリペプチド中の単一のアミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされており、融合ポリペプチドが、リンカーを介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドに共有結合的にコンジュゲートされている、実施形態１から６５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
実施形態６８．
水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、実施形態１から６７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0350】
実施形態６９．
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカリド）、ポリ（ａ－ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン（ＰＯＺ）、ポリ（Ｎ－アクリロイルモルホリン）、またはそれらの組合せを含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、実施形態１から６８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカリド）、ポリ（ａ－ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン（ＰＯＺ）、ポリ（Ｎ－アクリロイルモルホリン）、またはそれらの組合せを含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、実施形態１から６８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0351】
実施形態７０．
ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、実施形態１から６９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、実施形態１から６９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0352】
実施形態７１．
直鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、実施形態１から７０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
直鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、実施形態１から７０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0353】
実施形態７２．
分岐鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、実施形態１から７１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
分岐鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、実施形態１から７１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0354】
実施形態７３．
中心コア基から発する約３～約１０本のＰＥＧ鎖を含む分岐鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、実施形態１から７２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
中心コア基から発する約３～約１０本のＰＥＧ鎖を含む分岐鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされている、実施形態１から７２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0355】
実施形態７４．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、分岐鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、分岐鎖ＰＥＧ分子が、中心コア基から発する約１０～約１００本のＰＥＧ鎖を含む星型ＰＥＧである、実施形態１から７３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、分岐鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、分岐鎖ＰＥＧ分子が、中心コア基から発する約１０～約１００本のＰＥＧ鎖を含む星型ＰＥＧである、実施形態１から７３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0356】
実施形態７５．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、分岐鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、分岐鎖ＰＥＧ分子が、ポリマー骨格上にグラフトされた複数のＰＥＧ鎖を含む櫛型ＰＥＧである、実施形態１から７４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、分岐鎖ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、分岐鎖ＰＥＧ分子が、ポリマー骨格上にグラフトされた複数のＰＥＧ鎖を含む櫛型ＰＥＧである、実施形態１から７４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0357】
実施形態７６．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、ＰＥＧ分子が、約３００ｇ／ｍｏｌ～約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量の範囲を有する、実施形態１から７５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、ＰＥＧ分子が、約３００ｇ／ｍｏｌ～約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量の範囲を有する、実施形態１から７５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0358】
実施形態７７．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、ＰＥＧ分子が、約５，０００ダルトン～約１，０００，０００ダルトンの平均分子量を有する、実施形態１から７６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、ＰＥＧ分子が、約５，０００ダルトン～約１，０００，０００ダルトンの平均分子量を有する、実施形態１から７６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0359】
実施形態７８．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、ＰＥＧ分子が、約２０，０００ダルトン～約３０，０００ダルトンの平均分子量を有する、実施形態１から７７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、ＰＥＧ分子が、約２０，０００ダルトン～約３０，０００ダルトンの平均分子量を有する、実施形態１から７７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0360】
実施形態７９．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、ＰＥＧ分子が、単分散型、均質型または離散型ＰＥＧ分子である、実施形態１から７８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、ＰＥＧ分子を含む水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、ＰＥＧ分子が、単分散型、均質型または離散型ＰＥＧ分子である、実施形態１から７８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0361】
実施形態８０．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、水溶性ポリマーが、ポリサッカリドを含む、実施形態１から７９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、水溶性ポリマーにコンジュゲートされており、水溶性ポリマーが、ポリサッカリドを含む、実施形態１から７９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0362】
実施形態８１．
脂質にコンジュゲートされている、実施形態１から８０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
脂質にコンジュゲートされている、実施形態１から８０のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0363】
実施形態８２．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、脂質にコンジュゲートされており、脂質が、脂肪酸を含む、実施形態１から８１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、脂質にコンジュゲートされており、脂質が、脂肪酸を含む、実施形態１から８１のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0364】
実施形態８３．
タンパク質にコンジュゲートされている、実施形態１から８２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
タンパク質にコンジュゲートされている、実施形態１から８２のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0365】
実施形態８４．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、タンパク質にコンジュゲートされており、タンパク質が、抗体またはその結合性断片を含む、実施形態１から８３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドが、タンパク質にコンジュゲートされており、タンパク質が、抗体またはその結合性断片を含む、実施形態１から８３のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0366】
実施形態８５．
抗体のＦｃ部分またはその断片にコンジュゲートされている、実施形態１から８４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
抗体のＦｃ部分またはその断片にコンジュゲートされている、実施形態１から８４のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0367】
実施形態８６．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドの置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸にリンカーを介して間接的に結合された水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から８５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドの置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸にリンカーを介して間接的に結合された水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から８５のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0368】
実施形態８７．
改変されたＩＬ－２ポリペプチドの置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸に直接的に結合された水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から８６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
改変されたＩＬ－２ポリペプチドの置換された天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸に直接的に結合された水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１から８６のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0369】
実施形態８８．
約５分間～約１０日間のｉｎ ｖｉｖｏ半減期を有する、実施形態１から８７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
約５分間～約１０日間のｉｎ ｖｉｖｏ半減期を有する、実施形態１から８７のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0370】
実施形態８９．
ＡＣＴ５２００、ＡＣＴ５２０１、ＡＣＴ５２１０、ＡＣＴ５２１１、ＡＣＴ５２１２、ＡＣＴ５２２Ｓ０、ＡＣＴ５２２Ｓ１、ＡＣＴ５２３０、ＡＣＴ５２３１、ＡＣＴ５２６０、ＡＣＴ５２６１、ＡＣＴ５２７０、ＡＣＴ５２７１、ＡＣＴ５２８０、ＡＣＴ５２８１、ＡＣＴ５２９０およびＡＣＴ５２９１からなる群から選択される、実施形態１から８８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
ＡＣＴ５２００、ＡＣＴ５２０１、ＡＣＴ５２１０、ＡＣＴ５２１１、ＡＣＴ５２１２、ＡＣＴ５２２Ｓ０、ＡＣＴ５２２Ｓ１、ＡＣＴ５２３０、ＡＣＴ５２３１、ＡＣＴ５２６０、ＡＣＴ５２６１、ＡＣＴ５２７０、ＡＣＴ５２７１、ＡＣＴ５２８０、ＡＣＴ５２８１、ＡＣＴ５２９０およびＡＣＴ５２９１からなる群から選択される、実施形態１から８８のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド。
【0371】
実施形態９０．
実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドの有効量と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドの有効量と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【0372】
実施形態９１．
別の活性成分をさらに含む、実施形態９０に記載の医薬組成物。
別の活性成分をさらに含む、実施形態９０に記載の医薬組成物。
【0373】
実施形態９２．
１種または複数の追加の成分をさらに含み、１種または複数の活性成分が、
（ｉ）抗炎症性物質もしくは抗自己免疫性物質；
（ｉｉ）抗新生物物質；
（ｉｉｉ）抗感染性疾患物質；および／または
（ｉｖ）免疫不全障害
を含む、実施形態９０または実施形態９１に記載の医薬組成物。
１種または複数の追加の成分をさらに含み、１種または複数の活性成分が、
（ｉ）抗炎症性物質もしくは抗自己免疫性物質；
（ｉｉ）抗新生物物質；
（ｉｉｉ）抗感染性疾患物質；および／または
（ｉｖ）免疫不全障害
を含む、実施形態９０または実施形態９１に記載の医薬組成物。
【0374】
実施形態９３．
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物。
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物。
【0375】
実施形態９４．
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物であって、疾患または障害が、炎症性疾患もしくは障害または自己免疫性疾患もしくは障害を含む、改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは医薬組成物。
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物であって、疾患または障害が、炎症性疾患もしくは障害または自己免疫性疾患もしくは障害を含む、改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは医薬組成物。
【0376】
実施形態９５．
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物であって、疾患または障害が、増殖疾患または障害を含む、改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは医薬組成物。
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物であって、疾患または障害が、増殖疾患または障害を含む、改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは医薬組成物。
【0377】
実施形態９６．
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物であって、疾患または障害が、感染性疾患または障害を含む、改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは医薬組成物。
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物であって、疾患または障害が、感染性疾患または障害を含む、改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは医薬組成物。
【0378】
実施形態９７．
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物であって、疾患または障害が、免疫不全障害を含む、改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは医薬組成物。
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物であって、疾患または障害が、免疫不全障害を含む、改変されたＩＬ－１ポリペプチドまたは医薬組成物。
【0379】
実施形態９８．
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【0380】
実施形態９９．
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、炎症性疾患もしくは障害または自己免疫性疾患もしくは障害を含む、方法。
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、炎症性疾患もしくは障害または自己免疫性疾患もしくは障害を含む、方法。
【0381】
実施形態１００．
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、増殖疾患または障害を含む、方法。
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、増殖疾患または障害を含む、方法。
【0382】
実施形態１０１．
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、感染性疾患または障害を含む、方法。
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、感染性疾患または障害を含む、方法。
【0383】
実施形態１０２．
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、免疫不全疾患または障害を含む、方法。
疾患または障害を有するまたは有すると疑われる対象において、疾患または障害を処置または予防するための方法であって、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドまたは実施形態９０から９２のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、免疫不全疾患または障害を含む、方法。
【0384】
実施形態１０３．
対象がヒトである、実施形態９３から９７のいずれかに記載の使用または実施形態９８から１０２のいずれかに記載の方法。
対象がヒトである、実施形態９３から９７のいずれかに記載の使用または実施形態９８から１０２のいずれかに記載の方法。
【0385】
実施形態１０４．
対象が非ヒト哺乳動物である、実施形態９３から９７のいずれかに記載の使用または実施形態９７から１０２のいずれかに記載の方法。
対象が非ヒト哺乳動物である、実施形態９３から９７のいずれかに記載の使用または実施形態９７から１０２のいずれかに記載の方法。
【0386】
実施形態１０５．
増殖障害が、腫瘍を含む、実施形態９５に記載の使用または実施形態１００に記載の方法。
増殖障害が、腫瘍を含む、実施形態９５に記載の使用または実施形態１００に記載の方法。
【0387】
実施形態１０６．
増殖障害が、がんを含む、実施形態９５に記載の使用または実施形態１００に記載の方法。
増殖障害が、がんを含む、実施形態９５に記載の使用または実施形態１００に記載の方法。
【0388】
実施形態１０７．
増殖障害が、固形腫瘍またはがんを含む、実施形態９５に記載の使用または実施形態１００に記載の方法。
増殖障害が、固形腫瘍またはがんを含む、実施形態９５に記載の使用または実施形態１００に記載の方法。
【0389】
実施形態１０８．
増殖障害が、固形腫瘍またはがんを含み、固形腫瘍またはがんが、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、心臓がん、星細胞腫、脳幹神経膠腫、毛様細胞性星細胞腫、上衣腫、原始神経外胚葉性腫瘍、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、神経膠腫、髄芽腫、神経芽腫、乏突起神経膠腫、松果体星細胞腫、下垂体腺腫、視覚路および視床下部神経膠腫、乳房がん、浸潤性小葉癌、管状癌、浸潤性篩状癌、髄様癌、男性乳房がん、葉状腫瘍、炎症性乳房がん、副腎皮質癌、膵島細胞癌（膵内分泌部）、多発性内分泌腫瘍症候群、副甲状腺がん、褐色細胞腫、甲状腺がん、メルケル細胞癌、ブドウ膜黒色腫、網膜芽細胞腫、肛門がん、虫垂がん、胆管細胞癌、消化管カルチノイド腫瘍（Ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒ，ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）、結腸がん、肝外胆管がん、胆嚢がん、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ／ｓｔｏｍａｃｈ）がん、消化管カルチノイド腫瘍（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肝細胞がん、膵島細胞がん、直腸がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣がん、卵巣上皮がん（表面上皮－間質腫瘍）、卵巣胚細胞腫瘍、陰茎がん、腎細胞癌、腎盂および尿管の移行上皮がん、前立腺がん、精巣がん、妊娠性絨毛性腫瘍、尿管および腎盂の移行上皮がん、尿道がん、子宮肉腫、腟がん、外陰部がん、ウィルムス腫瘍、食道がん、頭頸部がん、上咽頭癌、口腔がん、中咽頭がん、副鼻腔および鼻腔がん、咽頭がん、唾液腺がん、下咽頭がん、基底細胞癌、黒色腫、皮膚がん（非黒色腫）、気管支腺腫／カルチノイド、小細胞肺がん、中皮腫、非小細胞肺がん、胸膜肺芽細胞腫、喉頭がん、胸腺腫および胸腺癌、ＡＩＤＳ関連がん、カポジ肉腫、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、線維形成性小円形細胞腫瘍ならびに脂肪肉腫からなる群から選択される、実施形態９５に記載の使用または実施形態１００に記載の方法。
増殖障害が、固形腫瘍またはがんを含み、固形腫瘍またはがんが、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、心臓がん、星細胞腫、脳幹神経膠腫、毛様細胞性星細胞腫、上衣腫、原始神経外胚葉性腫瘍、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、神経膠腫、髄芽腫、神経芽腫、乏突起神経膠腫、松果体星細胞腫、下垂体腺腫、視覚路および視床下部神経膠腫、乳房がん、浸潤性小葉癌、管状癌、浸潤性篩状癌、髄様癌、男性乳房がん、葉状腫瘍、炎症性乳房がん、副腎皮質癌、膵島細胞癌（膵内分泌部）、多発性内分泌腫瘍症候群、副甲状腺がん、褐色細胞腫、甲状腺がん、メルケル細胞癌、ブドウ膜黒色腫、網膜芽細胞腫、肛門がん、虫垂がん、胆管細胞癌、消化管カルチノイド腫瘍（Ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒ，ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）、結腸がん、肝外胆管がん、胆嚢がん、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ／ｓｔｏｍａｃｈ）がん、消化管カルチノイド腫瘍（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肝細胞がん、膵島細胞がん、直腸がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣がん、卵巣上皮がん（表面上皮－間質腫瘍）、卵巣胚細胞腫瘍、陰茎がん、腎細胞癌、腎盂および尿管の移行上皮がん、前立腺がん、精巣がん、妊娠性絨毛性腫瘍、尿管および腎盂の移行上皮がん、尿道がん、子宮肉腫、腟がん、外陰部がん、ウィルムス腫瘍、食道がん、頭頸部がん、上咽頭癌、口腔がん、中咽頭がん、副鼻腔および鼻腔がん、咽頭がん、唾液腺がん、下咽頭がん、基底細胞癌、黒色腫、皮膚がん（非黒色腫）、気管支腺腫／カルチノイド、小細胞肺がん、中皮腫、非小細胞肺がん、胸膜肺芽細胞腫、喉頭がん、胸腺腫および胸腺癌、ＡＩＤＳ関連がん、カポジ肉腫、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、線維形成性小円形細胞腫瘍ならびに脂肪肉腫からなる群から選択される、実施形態９５に記載の使用または実施形態１００に記載の方法。
【0390】
実施形態１０９．
増殖障害が、腫瘍またはがんを含み、腫瘍またはがんが、血液学的悪性疾患である、実施形態９５に記載の使用または実施形態１００に記載の方法。
増殖障害が、腫瘍またはがんを含み、腫瘍またはがんが、血液学的悪性疾患である、実施形態９５に記載の使用または実施形態１００に記載の方法。
【0391】
実施形態１１０．
増殖障害が、腫瘍またはがんを含み、腫瘍またはがんが、骨髄性新生物、白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、細網内皮症、細網症、小グリア細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、形質細胞白血病、急性赤血病および赤白血病、急性赤血症性骨髄症、急性赤白血病、ハイルマイヤー・シェーナー病、急性巨核芽球性白血病、マスト細胞白血病、汎骨髄症、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、リンパ肉腫細胞白血病、細胞型不明の急性白血病、急性転化期慢性骨髄性白血病、幹細胞白血病、細胞型不明の慢性白血病、細胞型不明の亜急性白血病、移行期慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、急性前骨髄球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好中球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、慢性特発性骨髄線維症、多発性骨髄腫、ケーラー病、骨髄腫症、孤立性骨髄腫、形質細胞白血病、髄外性プラズマ細胞腫、悪性形質細胞腫瘍ＮＯＳ、プラズマ細胞腫ＮＯＳ、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、血管中心性免疫増殖性病変、リンパ様肉芽腫症、血管免疫芽球性リンパ節症、Ｔ－ガンマリンパ増殖性疾患、ワルデンストレームマクログロブリン血症、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、フランクリン病、免疫増殖性小腸疾患、地中海病、悪性免疫増殖性疾患、非特異型、ならびに免疫増殖性疾患ＮＯＳからなる群から選択される血液学的悪性疾患である、実施形態９５に記載の使用または実施形態１００に記載の方法。
増殖障害が、腫瘍またはがんを含み、腫瘍またはがんが、骨髄性新生物、白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、細網内皮症、細網症、小グリア細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、形質細胞白血病、急性赤血病および赤白血病、急性赤血症性骨髄症、急性赤白血病、ハイルマイヤー・シェーナー病、急性巨核芽球性白血病、マスト細胞白血病、汎骨髄症、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、リンパ肉腫細胞白血病、細胞型不明の急性白血病、急性転化期慢性骨髄性白血病、幹細胞白血病、細胞型不明の慢性白血病、細胞型不明の亜急性白血病、移行期慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、急性前骨髄球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好中球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、慢性特発性骨髄線維症、多発性骨髄腫、ケーラー病、骨髄腫症、孤立性骨髄腫、形質細胞白血病、髄外性プラズマ細胞腫、悪性形質細胞腫瘍ＮＯＳ、プラズマ細胞腫ＮＯＳ、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、血管中心性免疫増殖性病変、リンパ様肉芽腫症、血管免疫芽球性リンパ節症、Ｔ－ガンマリンパ増殖性疾患、ワルデンストレームマクログロブリン血症、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、フランクリン病、免疫増殖性小腸疾患、地中海病、悪性免疫増殖性疾患、非特異型、ならびに免疫増殖性疾患ＮＯＳからなる群から選択される血液学的悪性疾患である、実施形態９５に記載の使用または実施形態１００に記載の方法。
【0392】
実施形態１１１．
炎症性疾患もしくは障害または自己免疫性疾患もしくは障害が、炎症、自己免疫性疾患、傍腫瘍性自己免疫性疾患、軟骨炎症、線維性疾患および／または骨分解、関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身型関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、全身性エリテマトーデス、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、サルコイドーシス、強皮症、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、粥状動脈硬化、ループス、スチル病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、ＣＯＰＤ、ギラン・バレー病、Ｉ型糖尿病、甲状腺炎（例えば、グレーブス病）、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、ＧＶＨＤならびに移植拒絶反応からなる群から選択される、実施形態９４に記載の使用または実施形態９９に記載の方法。
炎症性疾患もしくは障害または自己免疫性疾患もしくは障害が、炎症、自己免疫性疾患、傍腫瘍性自己免疫性疾患、軟骨炎症、線維性疾患および／または骨分解、関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身型関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、全身性エリテマトーデス、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、サルコイドーシス、強皮症、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、粥状動脈硬化、ループス、スチル病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、ＣＯＰＤ、ギラン・バレー病、Ｉ型糖尿病、甲状腺炎（例えば、グレーブス病）、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、ＧＶＨＤならびに移植拒絶反応からなる群から選択される、実施形態９４に記載の使用または実施形態９９に記載の方法。
【0393】
実施形態１１２．
感染性疾患が、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノソーマ症）、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ症、住血線虫症、アニサキス症、炭疽、Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ感染症、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性腟症、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ感染症、バランチジウム症、バルトネラ症、Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ感染症、ＢＫウイルス感染症、黒色砂毛、ブラストシスティス症（Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス症（および乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症（ノロウイルスおよびサポウイルス）、カンピロバクター症、カンジダ症（モニリア症；鵞口瘡）、毛細虫症、カリオン病、ネコひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、チクングニア熱、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症（台湾急性呼吸器因子（Ｔａｉｗａｎ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）またはＴＷＡＲ）、コレラ、クロモブラストミコーシス、ツボカビ症、肝吸虫症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱（ＣＴＦ）、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎；急性コリーザ）、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、Ｄｅｓｍｏｄｅｓｍｕｓ感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症（蟯虫感染症）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス（Ｅｐｉｄｅｍｉｃ ｔｙｐｈｕｓ）、伝染性紅斑（第五病）、突発性発疹（第六病）、肝蛭症、肥大吸虫症、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、フィラリア症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによる食中毒、自由生息アメーバ感染症、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ感染症、ガス壊疽（クロストリジウム性筋壊死）、ゲオトリクム症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼡径肉芽腫（鼡径リンパ肉芽腫症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、ハートランドウイルス疾患、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染症、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、ヘンドラウイルス感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトｅｗｉｎｇｉｉエーリキア症、ヒト顆粒球性アナプラズマ症（ＨＧＡ）、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染性単核球症（Ｍｏｎｏ）、インフルエンザ（ｆｌｕ）、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ感染症、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（レジオネラ病）、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア症）、リンパ管フィラリア症（象皮症）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱（ＭＨＦ）、麻疹、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、類鼻疽（ホイットモア病（Ｗｈｉｔｍｏｒｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ））、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸虫症、微胞子虫症、伝染性軟属腫（ＭＣ）、サル痘、ムンプス、発疹熱（Ｍｕｒｉｎｅ ｔｙｐｈｕｓ／Ｅｎｄｅｍｉｃ ｔｙｐｈｕｓ）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ肺炎、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ感染症、菌腫、ハエ幼虫症、新生児結膜炎（新生児眼炎）、ニパウイルス感染症、ノロウイルス（小児および乳児）、（新）変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピストルキス症、パラコクシジオイデス症（南アメリカブラストミセス症）、肺吸虫症、パスツレラ症、頭部シラミ寄生症（アタマジラミ）、体部シラミ寄生症（コロモジラミ）、ケジラミ寄生症（ケジラミ（ｐｕｂｉｃ ｌｉｃｅ／ｃｒａｂ ｌｉｃｅ））、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、百日咳（Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ／ｗｈｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ）、ペスト、肺炎球菌感染症、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ肺炎（ＰＣＰ）、肺炎、灰白髄炎、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎（ＰＡＭ）、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器多核体ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱（ＲＶＦ）、ロッキー山紅斑熱（ＲＭＳＦ）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、猩紅熱、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢（Ｓｈｉｇｅｌｌｏｓｉｓ／ｂａｃｉｌｌａｒｙ ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ）、帯状疱疹（Ｓｈｉｎｇｌｅｓ／Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）、天然痘（痘瘡）、スポロトリクム症、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、ベジェル、梅毒およびイチゴ腫、テニア症、破傷風（Ｔｅｔａｎｕｓ／ｌｏｃｋｊａｗ）、須毛白癬（白癬性毛瘡）、頭部白癬（頭皮の白癬）、体部白癬（体部の白癬）、股部白癬（いんきんたむし）、手白癬（手の白癬）、黒癬、足白癬（水虫）、爪白癬（爪真菌症）、癜風（Ｔｉｎｅａ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ／Ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、トキソカラ症（眼幼虫移行症（ＯＬＭ））、トキソカラ症（内臓幼虫移行症（ＶＬＭ））、トキソプラズマ症、トラコーマ、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症（鞭虫感染症）、結核、野兎病、腸チフス、発疹チフス（Ｔｙｐｈｕｓ ｆｅｖｅｒ）、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ感染症、バレー熱、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ感染症、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ腸炎、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛（白癬症（ｔｉｎｅａ ｂｌａｎｃａ））、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症、エルシニア症、黄熱病、ゼアスポラ（Ｚｅａｓｐｏｒａ）、ジカ熱ならびに接合菌症からなる群から選択される、実施形態９６に記載の使用または実施形態１０１に記載の方法。
感染性疾患が、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノソーマ症）、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ症、住血線虫症、アニサキス症、炭疽、Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ感染症、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性腟症、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ感染症、バランチジウム症、バルトネラ症、Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ感染症、ＢＫウイルス感染症、黒色砂毛、ブラストシスティス症（Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス症（および乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症（ノロウイルスおよびサポウイルス）、カンピロバクター症、カンジダ症（モニリア症；鵞口瘡）、毛細虫症、カリオン病、ネコひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、チクングニア熱、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症（台湾急性呼吸器因子（Ｔａｉｗａｎ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）またはＴＷＡＲ）、コレラ、クロモブラストミコーシス、ツボカビ症、肝吸虫症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱（ＣＴＦ）、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎；急性コリーザ）、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、Ｄｅｓｍｏｄｅｓｍｕｓ感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症（蟯虫感染症）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス（Ｅｐｉｄｅｍｉｃ ｔｙｐｈｕｓ）、伝染性紅斑（第五病）、突発性発疹（第六病）、肝蛭症、肥大吸虫症、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、フィラリア症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによる食中毒、自由生息アメーバ感染症、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ感染症、ガス壊疽（クロストリジウム性筋壊死）、ゲオトリクム症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼡径肉芽腫（鼡径リンパ肉芽腫症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、ハートランドウイルス疾患、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染症、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、ヘンドラウイルス感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトｅｗｉｎｇｉｉエーリキア症、ヒト顆粒球性アナプラズマ症（ＨＧＡ）、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染性単核球症（Ｍｏｎｏ）、インフルエンザ（ｆｌｕ）、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ感染症、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（レジオネラ病）、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア症）、リンパ管フィラリア症（象皮症）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱（ＭＨＦ）、麻疹、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、類鼻疽（ホイットモア病（Ｗｈｉｔｍｏｒｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ））、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸虫症、微胞子虫症、伝染性軟属腫（ＭＣ）、サル痘、ムンプス、発疹熱（Ｍｕｒｉｎｅ ｔｙｐｈｕｓ／Ｅｎｄｅｍｉｃ ｔｙｐｈｕｓ）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ肺炎、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ感染症、菌腫、ハエ幼虫症、新生児結膜炎（新生児眼炎）、ニパウイルス感染症、ノロウイルス（小児および乳児）、（新）変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピストルキス症、パラコクシジオイデス症（南アメリカブラストミセス症）、肺吸虫症、パスツレラ症、頭部シラミ寄生症（アタマジラミ）、体部シラミ寄生症（コロモジラミ）、ケジラミ寄生症（ケジラミ（ｐｕｂｉｃ ｌｉｃｅ／ｃｒａｂ ｌｉｃｅ））、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、百日咳（Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ／ｗｈｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ）、ペスト、肺炎球菌感染症、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ肺炎（ＰＣＰ）、肺炎、灰白髄炎、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎（ＰＡＭ）、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器多核体ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱（ＲＶＦ）、ロッキー山紅斑熱（ＲＭＳＦ）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、猩紅熱、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢（Ｓｈｉｇｅｌｌｏｓｉｓ／ｂａｃｉｌｌａｒｙ ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ）、帯状疱疹（Ｓｈｉｎｇｌｅｓ／Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）、天然痘（痘瘡）、スポロトリクム症、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、ベジェル、梅毒およびイチゴ腫、テニア症、破傷風（Ｔｅｔａｎｕｓ／ｌｏｃｋｊａｗ）、須毛白癬（白癬性毛瘡）、頭部白癬（頭皮の白癬）、体部白癬（体部の白癬）、股部白癬（いんきんたむし）、手白癬（手の白癬）、黒癬、足白癬（水虫）、爪白癬（爪真菌症）、癜風（Ｔｉｎｅａ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ／Ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、トキソカラ症（眼幼虫移行症（ＯＬＭ））、トキソカラ症（内臓幼虫移行症（ＶＬＭ））、トキソプラズマ症、トラコーマ、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症（鞭虫感染症）、結核、野兎病、腸チフス、発疹チフス（Ｔｙｐｈｕｓ ｆｅｖｅｒ）、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ感染症、バレー熱、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ感染症、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ腸炎、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛（白癬症（ｔｉｎｅａ ｂｌａｎｃａ））、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症、エルシニア症、黄熱病、ゼアスポラ（Ｚｅａｓｐｏｒａ）、ジカ熱ならびに接合菌症からなる群から選択される、実施形態９６に記載の使用または実施形態１０１に記載の方法。
【0394】
実施形態１１３．
免疫不全疾患または障害が、無ガンマグロブリン血症：Ｘ連鎖および常染色体劣性、毛細血管拡張性運動失調症、慢性肉芽腫性疾患および他の貪食細胞障害、分類不能型免疫不全症、補体欠損症、ディジョージ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、高ＩｇＥ症候群、高ＩｇＭ症候群、ＩｇＧサブクラス欠損症、自然免疫欠損、ＮＥＭＯ欠損症候群、選択的ＩｇＡ欠損症、選択的ＩｇＭ欠損症、重症複合免疫不全症および複合免疫不全症、特異抗体欠損症、乳児一過性低ガンマグロブリン血症、ＷＨＩＭ症候群（疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染症および骨髄性細胞貯留）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、他の抗体欠損障害、他の原発性細胞性免疫不全症（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、ヒト免疫不全ウイルス／後天性免疫不全症候群（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）、薬物誘導性免疫不全症、移植片対宿主症候群、原発性免疫不全疾患（ＰＩＤＤ）ならびにリンパ球減少症からなる群から選択される、実施形態９７に記載の使用または実施形態１０２に記載の方法。
免疫不全疾患または障害が、無ガンマグロブリン血症：Ｘ連鎖および常染色体劣性、毛細血管拡張性運動失調症、慢性肉芽腫性疾患および他の貪食細胞障害、分類不能型免疫不全症、補体欠損症、ディジョージ症候群、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、高ＩｇＥ症候群、高ＩｇＭ症候群、ＩｇＧサブクラス欠損症、自然免疫欠損、ＮＥＭＯ欠損症候群、選択的ＩｇＡ欠損症、選択的ＩｇＭ欠損症、重症複合免疫不全症および複合免疫不全症、特異抗体欠損症、乳児一過性低ガンマグロブリン血症、ＷＨＩＭ症候群（疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染症および骨髄性細胞貯留）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、他の抗体欠損障害、他の原発性細胞性免疫不全症（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、ヒト免疫不全ウイルス／後天性免疫不全症候群（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）、薬物誘導性免疫不全症、移植片対宿主症候群、原発性免疫不全疾患（ＰＩＤＤ）ならびにリンパ球減少症からなる群から選択される、実施形態９７に記載の使用または実施形態１０２に記載の方法。
【0395】
実施形態１１４．
対象において疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造のための、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド、または実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクターの有効量の使用。
対象において疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造のための、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド、または実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクターの有効量の使用。
【0396】
実施形態１１５．
疾患または障害が、炎症性疾患または障害；自己免疫性疾患または障害；増殖性疾患または障害；感染性疾患または障害；および免疫不全疾患または障害からなる群から選択される、実施形態１１４に記載の使用。
疾患または障害が、炎症性疾患または障害；自己免疫性疾患または障害；増殖性疾患または障害；感染性疾患または障害；および免疫不全疾患または障害からなる群から選択される、実施形態１１４に記載の使用。
【0397】
実施形態１１６．
Ｔｒｅｇ細胞集団を拡大増殖させる方法であって、ＩＬ－２Ｒαβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間にわたって、細胞集団を、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド、または実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクターの有効量と接触させるステップを含み、それにより、Ｔｒｅｇ細胞集団の拡大増殖を刺激する、方法。
Ｔｒｅｇ細胞集団を拡大増殖させる方法であって、ＩＬ－２Ｒαβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間にわたって、細胞集団を、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド、または実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクターの有効量と接触させるステップを含み、それにより、Ｔｒｅｇ細胞集団の拡大増殖を刺激する、方法。
【0398】
実施形態１１７．
Ｔｒｅｇ細胞集団を拡大増殖させる方法であって、ＩＬ－２Ｒαβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間にわたって、細胞集団を、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド、または実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクターの有効量と接触させるステップを含み、それにより、１０％～１００％低減された細胞死を伴った、Ｔｒｅｇ細胞集団の拡大増殖を刺激する、方法。
Ｔｒｅｇ細胞集団を拡大増殖させる方法であって、ＩＬ－２Ｒαβγとの複合体の形成を誘導するのに十分な時間にわたって、細胞集団を、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド、または実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクターの有効量と接触させるステップを含み、それにより、１０％～１００％低減された細胞死を伴った、Ｔｒｅｇ細胞集団の拡大増殖を刺激する、方法。
【0399】
実施形態１１８．
有効量が、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドを用いて引き起こされるＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞の拡大増殖よりも少なくとも１倍、１０倍、１００倍、１０００倍、１０４倍、１０５倍、１０６倍、１０７倍、１０８倍または１０９倍大きい、ＣＤ２５＋Ｔ調節性（Ｔｒｅｇ）細胞の拡大増殖を引き起こす、実施形態１１６または１１７に記載の方法。
有効量が、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドを用いて引き起こされるＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞の拡大増殖よりも少なくとも１倍、１０倍、１００倍、１０００倍、１０４倍、１０５倍、１０６倍、１０７倍、１０８倍または１０９倍大きい、ＣＤ２５＋Ｔ調節性（Ｔｒｅｇ）細胞の拡大増殖を引き起こす、実施形態１１６または１１７に記載の方法。
【0400】
実施形態１１９．
有効量が、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、有効量とのインキュベーション後に、Ｔ細胞集団中のＴｒｅｇ細胞のパーセンテージの増加を引き起こし、Ｔｒｅｇ細胞のパーセンテージが、約０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくはそれよりも大きい、または少なくとも０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくはそれよりも大きい、実施形態１１６または１１７に記載の方法。
有効量が、置換なしの配列番号１または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、有効量とのインキュベーション後に、Ｔ細胞集団中のＴｒｅｇ細胞のパーセンテージの増加を引き起こし、Ｔｒｅｇ細胞のパーセンテージが、約０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくはそれよりも大きい、または少なくとも０．０１％、０．１％、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくはそれよりも大きい、実施形態１１６または１１７に記載の方法。
【0401】
実施形態１２０．
ｉｎ ｖｉｖｏで実施される、実施形態１１６から１１９のいずれかに記載の方法。
ｉｎ ｖｉｖｏで実施される、実施形態１１６から１１９のいずれかに記載の方法。
【0402】
実施形態１２１．
ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施される、実施形態１１６から１１９のいずれかに記載の方法。
ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施される、実施形態１１６から１１９のいずれかに記載の方法。
【0403】
実施形態１２２．
ｅｘ ｖｉｖｏで実施される、実施形態１１６から１１９のいずれかに記載の方法。
ｅｘ ｖｉｖｏで実施される、実施形態１１６から１１９のいずれかに記載の方法。
【0404】
実施形態１２３．
細胞集団中のＴｒｅｇ細胞を拡大増殖させるための医薬の製造のための、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド、または実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクターの有効量の使用。
細胞集団中のＴｒｅｇ細胞を拡大増殖させるための医薬の製造のための、実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチド、または実施形態１から８９のいずれかに記載の改変されたＩＬ－２ポリペプチドをコードするＲＮＡポリヌクレオチド、ＤＮＡポリヌクレオチド、非ウイルスベクターもしくはウイルスベクターの有効量の使用。
【0405】
実施形態１２４．
Ｔｒｅｇ細胞が、対象中で拡大増殖される、実施形態１２３に記載の使用。
Ｔｒｅｇ細胞が、対象中で拡大増殖される、実施形態１２３に記載の使用。
【実施例】
【0406】
（実施例１）
ＰＥＧ改変されたＩＬ－２ムテインの設計
ＩＬ－２中のＩＬ－２Ｒα増強突然変異部位の選択。Ｃ１２５Ｓ突然変異を含むように改変されたヒトＩＬ－２ペプチド配列（例えば、Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ．ＤｒｕｇＢａｎｋ．ＤＢ０００４１（ＢＴＤ０００８２、ＢＩＯＤ０００８２）を参照されたい）から、「部位１」のリスト（表１）からのアミノ酸のうち１つまたは複数を選択し、他のアミノ酸、例えば、システイン、セリンなどで置換する。これらのムテインは、ネイティブＩＬ－２分子と比較して、ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する増強された結合を有すると予想された。野生型ヒトＩＬ－２の背景中に１２５位におけるシステインからセリンへの置換（即ち、Ｃ１２５Ｓ）を有するように全ての構築物を作製して、ＩＬ－２（本明細書でｒｈＩＬ－２またはｒｈＩＬ２と呼ばれる；配列番号１）中の、この対になっていないシステイン残基を除去した。例示的なペグ化されたＩＬ－２ムテイン分子は、ＩＬ－２Ｒαに対する増強された親和性、ＩＬ－２Ｒαβγに対するロバストな結合、ならびに低減された受容体媒介性の内在化、ならびにヒトおよび他の動物における延長された半減期を有する。
表1. IL-2突然変異設計
ＰＥＧ改変されたＩＬ－２ムテインの設計
ＩＬ－２中のＩＬ－２Ｒα増強突然変異部位の選択。Ｃ１２５Ｓ突然変異を含むように改変されたヒトＩＬ－２ペプチド配列（例えば、Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ．ＤｒｕｇＢａｎｋ．ＤＢ０００４１（ＢＴＤ０００８２、ＢＩＯＤ０００８２）を参照されたい）から、「部位１」のリスト（表１）からのアミノ酸のうち１つまたは複数を選択し、他のアミノ酸、例えば、システイン、セリンなどで置換する。これらのムテインは、ネイティブＩＬ－２分子と比較して、ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する増強された結合を有すると予想された。野生型ヒトＩＬ－２の背景中に１２５位におけるシステインからセリンへの置換（即ち、Ｃ１２５Ｓ）を有するように全ての構築物を作製して、ＩＬ－２（本明細書でｒｈＩＬ－２またはｒｈＩＬ２と呼ばれる；配列番号１）中の、この対になっていないシステイン残基を除去した。例示的なペグ化されたＩＬ－２ムテイン分子は、ＩＬ－２Ｒαに対する増強された親和性、ＩＬ－２Ｒαβγに対するロバストな結合、ならびに低減された受容体媒介性の内在化、ならびにヒトおよび他の動物における延長された半減期を有する。
表1. IL-2突然変異設計
【表1】
【0407】
ＩＬ－２中のＰＥＧ結合部位の選択。ＩＬ－２Ｒαおよび／またはＩＬ－２Ｒαβγに対する結合の増強を生じる突然変異に加えて、表１に示される「部位２」欄からの他の突然変異および／または改変を導入した。例示的なムテインを、マレイミドで活性化されたＰＥＧとコンジュゲートさせた。他のＰＥＧ試薬も同様に使用され得る。
【0408】
表１に示されるように、ある特定の突然変異は、部位１および部位２の両方に属し、したがって、かかる突然変異のうち１つまたは複数を含む改変されたＩＬ－２ポリペプチドに、部位１および部位２の両方に関連する特性を提供する。例えば、ＰＥＧ化を介した、かかる改変されたＩＬ－２ポリペプチドの追加の改変は、ネイティブＩＬ－２分子（ならびにｒｈＩＬ－２Ｃ１２５Ｓポリペプチド）と比較して、延長された半減期を有すると予想される。かかるＰＥＧ化されたポリペプチドは、ＩＬ－２ＲαまたはＩＬ－２Ｒαβγに対する結合親和性においていくらかの差異を示し得るが、かかる差異は、最小限であると予想される（図１、表１）。
【0409】
ＩＬ－２Ｒα媒介性の内在化を低減させる、および／またはＩＬ－２Ｒβへの結合／ＩＬ－２Ｒβの活性化を低減させた、追加の突然変異部位の選択。表１の部位１および部位２中に列挙された改変に加えて、追加の改変を導入した。これらの改変は、「部位３」のリスト（表１）からのアミノ酸を、任意の他のアミノ酸で置換する、１つまたは複数の突然変異を保有した。これらの部位における突然変異は、ＩＬ－２Ｒαに対する結合を増強しまたはさらに増強し、受容体媒介性の内在化を低減させ、および／またはＩＬ－２Ｒβγの結合／活性化を低減させた。
（実施例２）
ＩＬ－２ムテインの産生および精製
（実施例２）
ＩＬ－２ムテインの産生および精製
【0410】
ＩＬ－２ムテインをコードするｃＤＮＡを、合成し、ｐｃＤＮＡ３．１（－）ベクター中にクローニングした。ある特定の例示的なムテインポリペプチド（およびそれらをコードするポリヌクレオチド）は、表２に示される。
表２．ＩＬ－２ムテインのコード名
表２．ＩＬ－２ムテインのコード名
【表2】
【0411】
例示的な改変されたＩＬ－２ポリペプチドを、ＨＥＫ２９３Ｆ細胞をＰＥＩ ＭＡＸ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）で一過性にトランスフェクトし、トランスフェクトされた細胞を９６時間培養することによって、Ｈｉｓタグ融合物として発現させた。上清を、４０００×ｇで２０分間の遠心分離によって回収した。
【0412】
次いで、標準的なタンパク質精製技法を使用して、改変されたＩＬ－２ポリペプチドを上清から単離した。簡潔に述べると、改変されたＩＬ－２ポリペプチドを各々、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）Ｈｉｓ－Ｔａｇ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎカラム（Ｒｏｃｈｅ）上で捕捉し、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ Ｉｎｃｒｅａｓｅカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用してポリッシュした。精製されたタンパク質を、０．１Ｍ ＭＥＳおよび１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ６．０を含有する緩衝液中で、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ Ｉｎｃｒｅａｓｅカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）から溶出させ、さらなる使用まで－８０℃で貯蔵した。
（実施例３）
ＩＬ－２ムテインのＰＥＧ化
（実施例３）
ＩＬ－２ムテインのＰＥＧ化
【0413】
精製されたＩＬ－２ムテイン（１ｍｇ／ｍｌ）を、５ｍＭ ＴＣＥＰ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）によって室温で１５分間還元し、次いで、５０倍モル過剰のマレイミド－ＰＥＧ ２０Ｋ（Ｌａｙｓａｎ Ｂｉｏ）と、室温で３０分間反応させた。反応を、マレイミド－ＰＥＧ ２０ｋの２倍モル過剰になるようにＬ－システイン（Ｓｉｇｍａ）を添加することによって停止させた。ＰＥＧ－コンジュゲートを、ＳＰ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＦＦカラム上で、その後、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ Ｉｎｃｒｅａｓｅカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上で、さらに精製した。精製プロセスの代表的なクロマトグラムおよびＳＤＳ－ＰＡＧＥ解析を、図３に示した。
（実施例４）
ＩＬ－２ムテインおよびＰＥＧ－コンジュゲートとＩＬ－２受容体とのｉｎ ｖｉｔｒｏ結合
（実施例４）
ＩＬ－２ムテインおよびＰＥＧ－コンジュゲートとＩＬ－２受容体とのｉｎ ｖｉｔｒｏ結合
【0414】
精製されたＩＬ－２ムテインおよびＰＥＧ－コンジュゲートとＩＬ－２受容体との結合親和性を、Ｏｃｔｅｔ ＱＫｅ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）によって決定した。ヒトＦｃ融合タンパク質形式のＩＬ－２ＲαまたはＩＬ－２Ｒβ（ＡＣＲＯＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を、抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ捕捉（ＡＨＣ）センサー上で捕捉した。ベースラインを１×Ｋｉｎｅｔｉｃｓ緩衝液中で確立した後、センサーを、連続希釈したｒｈＩＬ－２、ＩＬ－２ムテイン、またはＰＥＧ－コンジュゲートされたＩＬ－２ムテインを含有するウェル中に浸して、会合定数を測定した。解離を、緩衝液単独を含有するウェル中にセンサーを移した後に検出した。データを収集し、Ｏｃｔｅｔ Ｕｓｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅによって解析した。反応速度定数の解析のために、１：１カーブフィッティングモデルを使用した。表３は、示された改変されたＩＬ－２ポリペプチド－ＰＥＧコンジュゲートについて観察された、示されたＩＬ－２受容体サブユニットとの結合および動力学的パラメーターを示している。結合の典型的なセンサーグラムは、図４に示される。
表3. IL-2Rαと相互作用する改変されたIL-2ポリペプチド-PEGコンジュゲートの反応速度定数
（実施例５）
ＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞に対するＩＬ－２ムテインの表面結合
表3. IL-2Rαと相互作用する改変されたIL-2ポリペプチド-PEGコンジュゲートの反応速度定数
【表3】
ＩＬ－２Ｒαβγ発現細胞に対するＩＬ－２ムテインの表面結合
【0415】
共にＩＬ－２Ｒαβγを発現するＣＴＬＬ２細胞およびＩＬ－２Ｒα＋Ｔ細胞を使用して、ＩＬ－２Ｒαβγに対するＩｌ－２ムテインの表面結合を解析した。
【0416】
ＰＢＭＣから単離された活性化されたヒトＴ細胞を、抗ＣＤ３／ＣＤ２８ Ｄｙｎａｂｅａｄｓとのインキュベーションによって生成した。活性化された細胞の少なくとも９０％が、ＩＬ－２Ｒαについて陽性であった。ＣＴＬＬ２細胞およびＩＬ－２Ｒα＋Ｔ細胞を収集し、冷結合緩衝液（ＦＢＢ、ＤＰＢＳ中５％のＦＢＳ）中で、２～４百万細胞／ｍｌで再懸濁した。Ｈｉｓタグ化ＩＬ－２およびＩＬ－２突然変異体を、細胞懸濁物に添加し、混合し、４℃で４０分間インキュベートした。細胞を、洗浄緩衝液（ＦＷＢ、ＤＰＢＳ中１％のＦＢＳ）中で１回洗浄し、細胞ペレットを、１：１００ 抗Ｈｉｓ－ＡＰＣ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ ３６２６０５）を含むＦＢＢ中で再懸濁した。試料を室温で１５分間インキュベートした。次いで、細胞を、１２０ｕｌのＦＷＢで洗浄し、次いで、フローサイトメトリー解析のために再懸濁した。
【0417】
図４Ａおよび図４Ｂに示されるように、いくつかのムテイン、例えば、Ｙ３１ＣおよびＹ３１Ｃ－ＰＥＧ２０は、ＣＴＬＬ２細胞およびＩＬ－２Ｒα陽性ヒトＴ細胞のいずれかまたは両方に対して、ｒＩＬ－２と比較して増強された結合を示した。さらに、ＡＣＴ５２１１（Ｙ３１Ｃ－ＰＥＧ２０＋Ｌ１８Ｍ＋Ｌ１９Ｓ）およびＡＣＴ５２６１は、ｒｈＩＬ－２と比較して、ＩＬ－２Ｒα発現Ｔ細胞に対するより良好な結合を示した（図４Ｃ）。
（実施例６）
ＥＬＩＳＡアッセイにおけるＩＬ－２Ｒに対するＩＬ－２ムテインの結合
（実施例６）
ＥＬＩＳＡアッセイにおけるＩＬ－２Ｒに対するＩＬ－２ムテインの結合
【0418】
これらの受容体複合体に対するｒｈＩＬ－２の結合親和性と比較した、ＩＬ－２ＲαおよびＩＬ－２Ｒβγに対する例示的なＩＬ－２ムテインの相対的な結合親和性を評価するために、ＩＬ－２ＲαまたはＩＬ－２Ｒβγ受容体に対する、精製されたＩＬ－２ムテインの結合を、ＥＬＩＳＡベースのアッセイによって決定した。ＩＬ－２ＲαおよびＩＬ－２Ｒβγ－ヒトＦｃ融合タンパク質構築物（ＡＣＲＯ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を各々発現させ、抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（ａｂｃａｍ）によって固定化し、次いで、マイクロプレートのウェルの表面上で捕捉した。次いで、連続希釈したＨｉｓ－コンジュゲートされたＩＬ－２、Ｈｉｓ－コンジュゲートされたＩＬ－２ムテイン（ＡＣＴ５２１０）およびＰＥＧ－コンジュゲートされたＩＬ－２ムテイン（ＡＣＴ５２１１）試料を各々、ＩＬ－２ＲαまたはＩＬ－２Ｒβγのいずれかを含有するウェルに添加した。結合を、基質と共にインキュベートした、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ）にコンジュゲートされた抗Ｈｉｓまたは抗ＰＥＧ抗体を使用して検出した。結合の定量化を、吸光度ベースのマイクロプレートリーダーで測定した。データを、Ｇｒａｐｈｐａｓ ｐｒｉｓｍ９ Ｓｏｆｔｗａｒｅによって解析した。ＥＣ５０を、各結合反応について計算し、ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、ｒｈ－ＩＬ２、改変されたＩＬ－２ムテイン、およびそれらのＰＥＧ化されたバージョン）の相対的結合親和性の尺度として使用した。
【0419】
一方で、図８に示されるように、ｒｈＩＬ－２は、ＩＬ－２Ｒαと比較して、ＩＬ－２Ｒβγに対する増強された結合を示すことが観察された。さらに、ｒｈＩＬ－２は、ＩＬ－２Ｒαとのインキュベーションの際に得られたＥＣ５０値と比較して、ＩＬ－２Ｒβγと共にインキュベートした場合、およそ１３分の１の低さの（即ち、優先的な）ＥＣ５０値を有することが観察され、ＩＬ－２Ｒαと比較して、ＩＬ－２Ｒβγに対する有意に優先的な結合親和性を示した。対照的に、ＡＣＴ５２１０およびＡＣＴ５２１１は共に、ＩＬ２Ｒαに対する増強された結合およびＩＬ２Ｒβγに対する低減された結合を示した。以下の表４に提供されるように、ＡＣＴ５２１１について図８で示される測定されたＥＣ５０値から計算したα／βγ ＥＣ５０比は、ｒｈＩＬ－２について観察されたα／βγ ＥＣ５０比と比較して、６７倍を超えて増強された。
表4. rIL-2および例示的なムテインの、IL-2 IL2RαおよびIL2Rβγに対する結合についての、観察されたEC50
（実施例７）
Ｔ細胞と共に共培養したＩＬ－２およびムテインの半減期
表4. rIL-2および例示的なムテインの、IL-2 IL2RαおよびIL2Rβγに対する結合についての、観察されたEC50
【表4】
Ｔ細胞と共に共培養したＩＬ－２およびムテインの半減期
【0420】
例示的なＩＬ－２ムテインの相対的半減期を評価するために、ＡＩＭ Ｖプラス５％ＦＢＳ中で成長させ、１００ｎｇ／ｍｌ 抗ＣＤ３（クローンＯＫＴ３）で２日間刺激した解凍したヒトＰＢＭＣから、活性化されたＴ細胞を得た。活性化されたＴ細胞を、９６ウェルプレートのウェルに播種し、異なる濃度のヒト組換えＩＬ－２（ｒｈＩＬ－２）または例示的なムテインを投薬した。上清を、１、２、４、６、８、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８および１９２時間の時点で収集し、収集後即座に凍結させた。全ての試料を収集した後、凍結上清を解凍し、ＩＬ－２ Ｈｕｍａｎ Ｕｎｃｏａｔｅｄ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して、ＩＬ－２およびＩＬ－２ムテインの濃度について試験した。ＩＬ－２を欠如する培養培地を含むウェルを、ＩＬ－２安定性を評価するためのベースラインとして使用し、ＩＬ－２を添加した試料から減算して、ＩＬ－２ターンオーバーを評価した。
【0421】
図５に示されるように、ＡＣＴ５２１０（Ｙ３１Ｃ＋Ｌ１８Ｍ＋Ｌ１９Ｓ）ムテインおよびＡＣＴ５２３０（Ｙ３１Ｃ＋Ｖ６９Ａ＋Ｑ７４Ｐ）ムテインは共に、ｒｈＩＬ－２と比較して減少したターンオーバー速度を有した。さらに、これらのムテイン（即ち、それぞれ、ＡＣＴ５２１１およびＡＣＴ５２３１）のＰＥＧ化されたバージョンは、対応する非ＰＥＧ化バージョンと比較して、著しく増強された延長を生じた。さらに、別の例示的なＰＥＧ化されたムテインであるＡＣＴ５２０１は、ｒｈＩＬ－２と比較して、同様に増強された半減期延長を示すことが観察された。
（実施例８）
ペグ化されたＩＬ－２ムテインに応答したリンパ球増殖
（実施例８）
ペグ化されたＩＬ－２ムテインに応答したリンパ球増殖
【0422】
例示的なＩＬ－２ムテインがリンパ球増殖を誘導する能力を評価するために、ヒトＰＢＭＣの試料を解凍し、ｒｈＩＬ－２または例示的なムテインの各々のうち１つのいずれかの存在下で、ＡＩＭ Ｖ、５％ＦＢＳ、５ｎｇ／ｍｌ 抗ＣＤ３（クローンＯＫＴ３）中で、およそ５百万細胞／ｍｌの濃度になるまで成長させた。５日目から開始して、細胞を、培地プラスＩＬ－２またはＩＬ－２ムテインリフレッシャーを用いて、３～４日毎に分割した。７日目から開始して、２～３日毎に、細胞を、１：１０００ 生／死ＦＩＴＣ、１：２００ 抗ＣＤ３ ＢＶ６５０、１：２００ 抗ＣＤ４ ＢＶ４２１、１：１００ 抗ＣＤ２５ ＡＰＣ－Ｃｙ７、１：５０ 抗ＦｏｘＰ３ Ａｌｅｘａ６４７および１：２００ 抗ＣＤ８ ＰＥで染色した。総細胞、Ｔ調節性（Ｔｒｅｇ）細胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋）およびＣＤ８ Ｔ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ８＋）の数を計数した。
【0423】
図６Ａに示されるように、ｒｈＩＬ－２（「ＷＴ」）と比較して、例示的なムテインＡＣＴ５２１１（Ｙ３１Ｃ－ＰＥＧ２０＋Ｌ１８Ｍ＋Ｌ１９Ｓ）は、１～５００ｎｇ／ｍｌの濃度で、特に、１３日目と１７日目との間に、ＣＤ８ Ｔ細胞よりもＴｒｅｇを優先的に刺激した。野生型組換えＩＬ－２およびＡＣＴ５２３１（Ｙ３１Ｃ－ＰＥＧ２０＋Ｖ６９Ａ＋Ｑ７４Ｐ）は、Ｔｒｅｇ細胞のこの優先的な刺激を示さなかった。同様に、図６Ｂに示される別の実験において、ムテインＡＣＴ５２１１（Ｙ３１Ｃ－ＰＥＧ２０＋Ｌ１８Ｍ＋Ｌ１９Ｓ）およびＡＣＴ５２６１（Ｙ３１Ｃ－ＰＥＧ２０＋Ｌ１８Ｍ＋Ｌ１９Ｓ＋Ｖ６９Ａ＋Ｑ７４Ｐ）は共に、ＣＤ８ Ｔ細胞よりもＴｒｅｇ細胞増殖を優先的に刺激し、最良の効果は、１０ｎｇ／ｍｌ～１００ｎｇ／ｍｌの間で観察された。
（実施例９）
ＳＴＡＴ５リン酸化によって測定したＴ細胞活性化
（実施例９）
ＳＴＡＴ５リン酸化によって測定したＴ細胞活性化
【0424】
ＳＴＡＴ５リン酸化によって反映される、例示的なムテインがＴ細胞を活性化する能力を評価するために、凍結ヒトＰＢＭＣを、血清なしのＡＩＭ Ｖ培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中で解凍し、３７℃で２～４時間インキュベートした。このインキュベーション期間の後、およそ５×１０５細胞／ウェルを、９６ウェルプレートに播種し、１つの選択された例示的なムテインの存在下で、３７℃で１５分間インキュベートした。遠心分離後、細胞ペレットを、細胞外マーカー（１：３００ － 抗ヒトＣＤ４ ＦＩＴＣ、抗ヒトＣＤ８ ＡＰＣ、抗ヒトＣＤ２５ ＢＶ６５０、抗ヒトＲ４５ＲＡ ＢＶ４２１、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）およびＦｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ（１：１０００ － ｅＦｌｕｏｒ ７８０、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）について１５分間染色した。洗浄し、暗中で３０分間固定した後に、細胞をスピンし、メタノールで４℃で一晩透過処理した。次いで、細胞をスピンダウンし、１：８０ 抗ヒトｐＳＴＡＴ５－ＰＥ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）で室温で３０分間染色した。示された表面マーカー、およびＳＴＡＴ５リン酸化の程度を、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ２５ｌｏｗ、ＩＬ－２Ｒβγを発現）およびＴｒｅｇ（ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ２５ｈｉｇｈ、ＩＬ－２Ｒαβγを発現）において、フローサイトメトリー（ＮｏｖｏＣｙｔｅ、ＡＣＥＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって評価した。
【0425】
図７Ａに示されるように、～に応答したＳＴＡＴ５リン酸化についての用量応答は、ｒｈＩＬ－２および示された例示的なＩＬ－２ムテインが、ＩＬ－２Ｒβγ発現ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞の存在下よりも、ＩＬ－２Ｒαβγ発現Ｔｒｅｇ細胞の存在下でインキュベートした場合に、より高い活性（示されるように、より低いＥＣ５０値として表される）を示したことを実証した。ムテインＹ３１ＣのＰＥＧ化は、両方のサブタイプのＴ細胞において、対応する非ＰＥＧ化ムテインで観察された活性を僅かに低減させることが観察された。追加の突然変異は、ＳＴＡＴ５リン酸化によって評価した場合、ＴｒｅｇまたはＣＤ８＋ナイーブＴ細胞の活性化の調節において、差次的効果を示した（例えば、図７Ｂを参照されたい）。
（実施例１０）
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＰＫ研究
（実施例１０）
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＰＫ研究
【0426】
ＡＣＴ５２１１の薬物動態研究を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて実施した。３匹のマウスを、各血液収集時点について使用した。各マウスに、１、０．３または０．１ｍｇ／ｋｇのＡＣＴ５２１１の単一の皮下用量を投与した。血液試料を、ＡＣＴ５２１１投薬の０．０３３、０．０８３、０．１７、０．５、１、４、２４、４８、７２、９６、１２０および１６８時間後に収集した。血液を室温で凝血させ、その後、５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。血清を収集し、ドライアイス中で凍結させ、ＥＬＩＳＡ解析まで－８０℃で維持した。
【0427】
マウス血液中のＡＣＴ５２１１を、ＥＬＩＳＡアッセイによって決定した。ＰＥＧ抗体である５Ｅ１０Ｅ９（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ Ａ０１７９５）を、マイクロプレートのウェルの表面上で捕捉した。希釈した血清試料を、コーティングされたプレートの指定されたウェルに添加した。試料を、ビオチンコンジュゲートされたモノクローナルＩＬ－２抗体（ＢＧ５、Ｂｉｏｔｉｎ ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）およびＡｖｉｄｉｎＨＲＰ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）によって検出し、過剰な検出抗体を洗浄して除き、次いで、ＨＲＰコンジュゲートおよびＨＲＰ基質を添加した。ＥＬＩＳＡ測定値を、吸光度ベースのマイクロプレートリーダーを用いて取得し、Ｇｒａｐｈｐａｓ ｐｒｉｓｍ９ Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて、対応するＡＣＴ５２１１を使用して標準曲線を使用して、濃度（ｎｇ／ｍｌ）に変換した。図９に示されるように、ＡＣＴ５２１１の血清濃度－時間プロファイルは、およそ１０００～２２，０００ｎｇ／ｍｌのピークから、用量依存的に増加した。さらに、ＡＣＴ５２１１について観察された消失相半減期（ｔ１／２）は、ｒｈＩＬ－２について観察された消失相半減期（ｔ１／２）（およそ２．５時間）よりもおよそ４．６倍大きく、１１．４８時間であった。例えば、R. Melder et al. Cancer Immunology and Immunotherapy 54(6):535-47 (2005)を参照されたい。
（実施例１１）
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＰＤ研究
（実施例１１）
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＰＤ研究
【0428】
ＡＣＴ５２１１の薬力学的研究を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて実施した。３匹のマウスを、各血液収集時点について使用した。各マウスに、１、０．３または０．１ｍｇ／ｋｇのＡＣＴ５２１１の単一の皮下用量を投与した。投薬の３日後、マウスを屠殺し、血液および脾臓試料を収集した。
【0429】
脾臓試料から得た脾細胞を、フルオロフォアコンジュゲートされた抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗Ｆｏｘｐ３、抗ＣＤ４９ｂおよび抗ＣＤ８抗体（全てＢｉｏｌｅｇｅｎｄから）を用いて染色し、フローサイトメトリーによって検出した。細胞Ｔｒｅｇ、Ｔｃｏｎｔｒｏｌ、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞のパーセンテージを各々、試料中の脾細胞のパーセンテージとして計算した。図１０Ａで明らかなように、ＡＣＴ２５１１は、Ｔｒｅｇ（ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋）細胞の増殖を用量依存的に刺激し、最も低い用量（０．１ｍｇ／ｋｇ）は、かかるＴｒｅｇ細胞のパーセンテージにおいて、およそ４倍の増加を惹起し、最も高い用量（１ｍｇ／ｋｇ）は、かかるＴｒｅｇ細胞のパーセンテージにおいて、およそ１０倍の増加を惹起した。対照的に、ＡＣＴ２５１１は、モック処置した（ＰＢＳ）動物と比較して、動物においてナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の有意な増殖を惹起せず、最も高い用量（即ち、１ｍｇ／ｋｇ）においてのみ、モック処置した（ＰＢＳ）動物と比較して、動物においてＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を中程度に誘導した。さらに、ＡＣＴ２５１１は、それどころか、モック処置した（ＰＢＳ）動物と比較して、動物においてＴｃｏｎ細胞のパーセンテージにおいて減少を惹起した。
【0430】
好酸球もまた、脾臓から得、末梢血液試料を、注射後１日目、２日目、３日目、５日目および７日目に収集した。好酸球を、抗ＣＤ４５、抗ｓｉｇｌｅｃ Ｆおよび抗ＣＣＲ３抗体（全てＢｉｏｌｅｇｅｎｄから）を使用するフローサイトメトリー解析によって決定した。好酸球のパーセンテージを各々、試料中の脾細胞のパーセンテージとして計算した。図１０Ｂにおいて明らかなように、ＡＣＴ２５１１は、モック処置した（ＰＢＳ）動物で観察されたものと比較して、試験した時点のいずれにおいても、処置した動物における好酸球のパーセンテージに有意には影響しなかった。
[配列表]
配列
配列番号１
タンパク質
人工
Ｃ１２５Ｓ突然変異を有するＨｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ＩＬ－２鎖Ａのバリアント
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ
配列番号２
タンパク質
人工
Ａ１Ｍ突然変異を有するＨｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ＩＬ－２鎖Ａのバリアント
ＭＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ
配列番号３
タンパク質
Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ
インターロイキン２、鎖Ａ２、成熟（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＡＡＨ６６２５４．１）
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ
[配列表]
配列
配列番号１
タンパク質
人工
Ｃ１２５Ｓ突然変異を有するＨｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ＩＬ－２鎖Ａのバリアント
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ
配列番号２
タンパク質
人工
Ａ１Ｍ突然変異を有するＨｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ＩＬ－２鎖Ａのバリアント
ＭＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ
配列番号３
タンパク質
Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ
インターロイキン２、鎖Ａ２、成熟（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＡＡＨ６６２５４．１）
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ
【図1】
【図2-1】
【図2-2】
【図3-1】
【図3-2】
【図3-3】
【図4-1】
【図4-2】
【図5】
【図6-1】
【図6-2】
【図7-1】
【図7-2】
【図8】
【図9】
【図10-1】
【図10-2】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2023-06-14
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
【国際調査報告】