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特表2023-545404炎症の予防及び／又は治療のための医薬組成物並びに方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-30
(54)【発明の名称】炎症の予防及び／又は治療のための医薬組成物並びに方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/573 20060101AFI20231023BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20231023BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20231023BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20231023BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231023BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231023BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20231023BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20231023BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20231023BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20231023BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20231023BHJP
A61P 13/10 20060101ALI20231023BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20231023BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20231023BHJP
【ＦＩ】
A61K31/573
A61P29/00
A61K47/02
A61K47/22
A61K45/00
A61P43/00 121
A61P1/04
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P7/00
A61P25/02
A61P25/00
A61P13/10
A61P31/04
A61P31/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023520249
(86)(22)【出願日】2021-09-30
(85)【翻訳文提出日】2023-04-28
(86)【国際出願番号】 US2021052884
(87)【国際公開番号】W WO2022072637
(87)【国際公開日】2022-04-07
(31)【優先権主張番号】63/085,745
(32)【優先日】2020-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523117834
【氏名又は名称】レーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100120891
【弁理士】
【氏名又は名称】林 一好
(74)【代理人】
【識別番号】100165157
【弁理士】
【氏名又は名称】芝 哲央
(74)【代理人】
【識別番号】100205659
【弁理士】
【氏名又は名称】齋藤 拓也
(74)【代理人】
【識別番号】100126000
【弁理士】
【氏名又は名称】岩池 満
(74)【代理人】
【識別番号】100185269
【弁理士】
【氏名又は名称】小菅 一弘
(72)【発明者】
【氏名】ウックン ファティフ エム．
(72)【発明者】
【氏名】ヴォルク マイケル エー．
(72)【発明者】
【氏名】レンジ ピーター
(72)【発明者】
【氏名】デノメ ブライアン ディー．
(72)【発明者】
【氏名】ヴァン ウィク ヘンドリック ヨハネス ペトルス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076BB13
4C076CC04
4C076DD24
4C076DD59
4C076DD60
4C076FF68
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB111
4C084ZB112
4C084ZC202
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA10
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA66
4C086NA10
4C086ZA02
4C086ZA07
4C086ZA20
4C086ZA51
4C086ZA68
4C086ZA81
4C086ZA96
4C086ZB11
4C086ZB15
4C086ZB33
4C086ZB35
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、炎症、疾患及び障害の予防並びに／又は治療のための医薬組成物及び方法に関する。この治療は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療を含んでもよい。
【選択図】図１３
【選択図】図１３
【特許請求の範囲】
【請求項1】
哺乳動物への静脈内送達のための医薬組成物であって、硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、及びナイアシンアミドを７２～１０８硫酸マグネシウム：８０～１２０アスコルビン酸：５．６～８．４チアミン：１０．４～１５．６ナイアシンアミドの比率（ｗ／ｗ）で含み、抗炎症ステロイド又はその薬学的に許容できる塩から選択される少なくとも１種の抗炎症薬を含む医薬組成物。
【請求項2】
ピリドキシン及びリボフラビンをさらに含み、前記硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、ナイアシンアミド、ピリドキシン、及びリボフラビンの比率（ｗ／ｗ）が、７２～１０８硫酸マグネシウム：８０～１２０アスコルビン酸：５．６～８．４チアミン：１０．４～１５．６ナイアシンアミド：１０．４～１５．６ピリドキシン：０．２４～０．３６リボフラビンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
緩衝剤をさらに含む請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
希釈剤をさらに含む請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記硫酸マグネシウムの濃度が０．７～０．９ｍｇ／ｍＬであり、前記アスコルビン酸の濃度が０．８～１．０ｍｇ／ｍＬであり、前記チアミンの濃度が０．０５～０．０７ｍｇ／ｍＬであり、前記ナイアシンアミドの濃度が０．１０５～０．１５０ｍｇ／ｍＬである請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記ピリドキシンの濃度が０．１０５～０．１５０ｍｇ／ｍＬであり、前記リボフラビンの濃度が０．００２～０．００３ｍｇ／ｍＬである請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
シアノコバラミンをさらに含む請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
抗酸化剤又は抗炎症剤のうちの少なくとも１種をさらに含む請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記抗酸化剤又は抗炎症剤のうちの少なくとも１種は、Ｃｏｘ－２又はＣｏｘ１阻害剤、ステロイド、亜鉛、銅、セレン、ビタミンＥ、及びビタミンＡから選択される請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
抗炎症ステロイドから選択される前記少なくとも１種の抗炎症薬がデキサメタゾンを含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項11】
抗炎症ステロイドから選択される前記１種以上の抗炎症薬が、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、フルドロコルチゾン、及びベタメタゾンから選択される１種以上をさらに含む請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
抗炎症ステロイドから選択される前記１種以上の抗炎症薬が、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、フルドロコルチゾン、及びデキサメタゾンから選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
抗炎症ステロイドから選択される前記１種以上の抗炎症薬が、前記医薬組成物の用量あたり０．７５～４０ｍｇの量のデキサメタゾンを含む請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
シアノコバラミンをさらに含み、前記硫酸マグネシウムの濃度が５０～１００×（０．７～０．９ｍｇ／ｍＬ）であり、前記アスコルビン酸の濃度が５０～１００×（０．８～１．０ｍｇ／ｍＬ）であり、前記チアミンの濃度が５０～１００×（０．０５～０．０７ｍｇ／ｍＬ）であり、前記ナイアシンアミドの濃度が５０～１００×（０．１０５～０．１５０ｍｇ／ｍＬ）であり、前記ピリドキシンの濃度が５０～１００×（０．１０５～０．１５０ｍｇ／ｍＬ）であり、前記リボフラビンの濃度が５０～１００×（０．００２～０．００３ｍｇ／ｍＬ）であり、前記シアノコバラミンの濃度が５０～１００×（０．００１５～０．００３０ｍｇ／ｍＬ）である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項15】
哺乳動物における炎症状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に有効量の医薬組成物を投与する工程を含み、前記医薬組成物は、硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、及びナイアシンアミドを７２～１０８硫酸マグネシウム：８０～１２０アスコルビン酸：５．６～８．４チアミン：１０．４～１５．６ナイアシンアミドの比率（ｗ／ｗ）で含む方法。
【請求項16】
有効量の抗炎症ステロイド又はその薬学的に許容できる塩から選択される１種以上の抗炎症薬を前記哺乳動物に投与する工程をさらに含む請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
抗炎症ステロイドから選択される前記１種以上の抗炎症薬がデキサメタゾンを含む請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
前記デキサメタゾンの用量が１～４０ｍｇである請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記医薬組成物が前記デキサメタゾンをさらに含む請求項１７に記載の方法。
【請求項20】
前記哺乳動物がヒトである請求項１５に記載の方法。
【請求項21】
前記投与が静脈内注入である請求項１５に記載の方法。
【請求項22】
前記投与が、連続７～２８日の１～１２サイクルにわたる毎日の静脈内注入を含み、０～３６５日が各サイクルを隔てる請求項１５に記載の方法。
【請求項23】
前記毎日の静脈内注入が、１５～６０分にわたって投与される前記医薬組成物の０．０２５ｍＬ／ｋｇ～２．５ｍＬ／ｋｇの用量を有する請求項１５に記載の方法。
【請求項24】
前記投与が、前記医薬組成物の２．５ｍＬ／ｋｇの用量、又は１００ｍＬの用量を含む請求項１５に記載の方法。
【請求項25】
前記炎症状態が、関節、皮膚、骨格筋、血管、肝臓、胆嚢、肺、心臓、脳、髄膜、胃腸系、膀胱、尿道、若しくは腎臓に影響を及ぼすもの、又は全身性炎症である請求項１５に記載の方法。
【請求項26】
前記炎症状態が、毒性剤、放射線、感染、肥満関連合併症、自己免疫疾患、骨髄移植、臓器移植、モノクローナル抗体による処置、抗体－薬物コンジュゲートによる処置、双方向性Ｔ細胞エンゲージャーによる処置、生物製剤による処置、癌、又は癌治療によって引き起こされるものである請求項１５に記載の方法。
【請求項27】
前記哺乳動物が、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、血球貪食性リンパ組織球症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、多発性硬化症、サルコイドーシス、リウマチ熱、ベーチェット病、地中海熱、炎症性骨盤疾患、間質性膀胱炎、又はヘリコバクター・ピロリを有するヒトである請求項１５に記載の方法。
【請求項28】
前記哺乳動物がヒトであり、前記炎症状態が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによるヒトの感染、ヒトにおけるＣＯＶＩＤ－１９、又はヒトにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルススパイクタンパク質の存在によって引き起こされる請求項１５に記載の方法。
【請求項29】
前記医薬組成物が請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の医薬組成物である請求項１５から請求項２８のいずれか１項に記載の炎症状態を治療する方法。
【請求項30】
哺乳動物における炎症状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に効量の医薬組成物を投与する工程を含み、前記医薬組成物は、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の医薬組成物である方法。
【請求項31】
哺乳動物における炎症性サイトカインの産生及び／又は放出を遮断する方法であって、有効量の、硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、及びナイアシンアミドを７２～１０８硫酸マグネシウム：８０～１２０アスコルビン酸：５．６～８．４チアミン：１０．４～１５．６ナイアシンアミドの比率（ｗ／ｗ）で含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与する工程を含み、好ましくは、前記投与は、前記医薬組成物とは別に、又は前記医薬組成物の一部として、１種以上の抗炎症剤を投与することをさらに含み、好ましくは前記１種以上の抗炎症剤は、１種以上の抗炎症薬を含み、デキサメタゾンを含む方法。
【請求項32】
前記医薬組成物が、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の医薬組成物である請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
ＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法であって、ＣＯＶＩＤ－１９患者に、有効量の、硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、及びナイアシンアミドを７２～１０８硫酸マグネシウム：８０～１２０アスコルビン酸：５．６～８．４チアミン：１０．４～１５．６ナイアシンアミドの比率（ｗ／ｗ）で含む医薬組成物を投与する工程を含み、好ましくは、前記投与は、前記医薬組成物とは別に、又は前記医薬組成物の一部として、１種以上の抗炎症剤を投与することをさらに含み、好ましくは前記１種以上の抗炎症剤は、デキサメタゾンを含む１種以上の抗炎症薬を含む方法。
【請求項34】
前記医薬組成物が、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の医薬組成物である請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の参照
本願は、２０２０年９月３０日出願の発明の名称「ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＰＲＥＶＥＮＴＩＯＮ ＡＮＤ／ＯＲ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＩＯＮ（炎症の予防及び／又は治療のための医薬組成物並びに方法）」の米国仮出願第６３／０８５，７４５の利益を主張する。この米国仮出願は、参照により、あたかも完全に述べられているかのように本明細書に組み込まれる。
本願は、２０２０年９月３０日出願の発明の名称「ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＰＲＥＶＥＮＴＩＯＮ ＡＮＤ／ＯＲ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＩＯＮ（炎症の予防及び／又は治療のための医薬組成物並びに方法）」の米国仮出願第６３／０８５，７４５の利益を主張する。この米国仮出願は、参照により、あたかも完全に述べられているかのように本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の原因因子である新規コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者のかなり少数は、特に高齢で併存疾患を有する場合、致命率が高いウイルス性敗血症及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）への急速な進行が可能な急性肺傷害（ＡＬＩ）を引き起こすウイルス性肺炎を発症する。サイトカインストーム又はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）とも呼ばれる全身性炎症反応症候群は、ＡＲＤＳ及びしばしば、重度の重篤な形態のＣＯＶＩＤ－１９に関連する不可逆的な多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）の発症に寄与する。軽度－中等度の疾患を有するＣＯＶＩＤ－１９患者の約２０％は重度－重篤な疾患に進行し、このパーセンテージは、６５歳以上で、併存疾患若しくは全身性炎症を示す検査パラメータ、例えば高レベルのＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）及びフェリチン、又はＤダイマーレベルの上昇によって証明されるように凝固系の機能障害を有する高リスクサブグループについては４０％に増加する。高リスク患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる重度のウイルス性敗血症のためにＡＲＤＳの発生率が高いだけでなく、より速く進行し、有意に高い症例死亡率を有する。基礎癌を有するＣＯＶＩＤ－１９患者は、とりわけ化学療法を受けている場合、致命的になる可能性があるＡＲＤＳ及び多臓器不全を発症するリスクが増大している。それゆえ、そのような高リスクＣＯＶＩＤ－１９患者における疾患進行の予防及び／又は症例死亡率の低下が可能な治療プラットフォームが緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0003】
一態様では、本発明は、哺乳動物への静脈内送達のための医薬組成物に関する。この医薬組成物は、硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、及びナイアシンアミドを７２～１０８硫酸マグネシウム：８０～１２０アスコルビン酸：５．６～８．４チアミン：１０．４～１５．６ナイアシンアミドの比率（ｗ／ｗ）で含む。この医薬組成物は、少なくとも１種の抗炎症薬も含み、この抗炎症薬は好ましくはデキサメタゾンである。
【0004】
一態様では、本発明は、哺乳動物における炎症状態を治療する方法に関する。この方法は、その哺乳動物に有効量の医薬組成物を投与する工程を含む。この医薬組成物は、硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、及びナイアシンアミドを７２～１０８硫酸マグネシウム：８０～１２０アスコルビン酸：５．６～８．４チアミン：１０．４～１５．６ナイアシンアミドの比率（ｗ／ｗ）で含む。好ましくは、上記投与は、１種以上の抗炎症剤を投与することをさらに含む。この１種以上の抗炎症薬の投与は、上記医薬組成物の投与とは別個に行われてもよい。上記医薬組成物は、上記１種以上の抗炎症剤を含んでもよく、医薬組成物の投与は、その１種以上の抗炎症剤の投与を含んでもよい。好ましくは、この１種以上の抗炎症剤は、１種以上の抗炎症薬を含む。好ましくは、この１種以上の抗炎症薬はデキサメタゾンを含む。
【0005】
一態様では、本発明は、哺乳動物における炎症性サイトカインの産生及び／又は放出を遮断する方法に関する。この方法は、有効量の、硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、及びナイアシンアミドを７２～１０８硫酸マグネシウム：８０～１２０アスコルビン酸：５．６～８．４チアミン：１０．４～１５．６ナイアシンアミドの比率（ｗ／ｗ）で含む医薬組成物をその哺乳動物に投与する工程を含む。好ましくは、上記投与は、１種以上の抗炎症剤を投与することをさらに含む。この１種以上の抗炎症薬の投与は、上記医薬組成物の投与とは別個に行われてもよい。上記医薬組成物は、上記１種以上の抗炎症剤を含んでもよく、医薬組成物の投与は、その１種以上の抗炎症剤の投与を含んでもよい。好ましくは、この１種以上の抗炎症剤は、１種以上の抗炎症薬を含む。好ましくは、この１種以上の抗炎症薬はデキサメタゾンを含む。
【0006】
一態様では、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法に関する。この方法は、ＣＯＶＩＤ－１９患者に有効量の医薬組成物を投与する工程を含む。この医薬組成物は、硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、及びナイアシンアミドを７２～１０８硫酸マグネシウム：８０～１２０アスコルビン酸：５．６～８．４チアミン：１０．４～１５．６ナイアシンアミドの比率（ｗ／ｗ）で含む。好ましくは、上記投与は、１種以上の抗炎症剤を投与することをさらに含む。この１種以上の抗炎症剤の投与は、上記医薬組成物の投与とは別個に行われてもよい。上記医薬組成物は、上記１種以上の抗炎症剤を含んでもよく、医薬組成物の投与は、その１種以上の抗炎症剤の投与を含んでもよい。好ましくは、この１種以上の抗炎症剤は、１種以上の抗炎症薬を含む。好ましくは、この１種以上の抗炎症薬はデキサメタゾンを含む。
【図面の簡単な説明】
【0007】
本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むとよりよく理解されるであろう。本発明を説明する目的で、特定の実施形態が図面に示されている。しかしながら、本発明は示されたものそのままの配置及び手段に限定されないことは理解されよう。
【0008】
【図2】図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃは、リポ多糖－ガラクトサミン（ＬＰＳ－ＧａｌＮ）負荷マウスにおける血清インターロイキン６（ＩＬ－６；図２Ａ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α；図２Ｂ）、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ；図２Ｃ）のレベルに対するレジュベイニクス（Ｒｅｊｕｖｅｉｎｉｘ、ＲＪＸ）の効果を示す。
【図3】図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、及び３Ｆは、全身性炎症を伴うリポ多糖－ガラクトサミン（ＬＰＳ－ＧａｌＮ）負荷マウスにおける、肺ビタミンＣレベル、保護的肺抗酸化酵素レベル、脂質過酸化、及び病理組織学的評価に対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）の効果を示す。
【図4】図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、及び４Ｄは図４を示す。レジュベイニクス（ＲＪＸ）は、敗血症、全身性炎症、ショック、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおける急性肺傷害及び炎症を予防する。
【図5】図５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、５Ｄ、５Ｅ及び５Ｆは、リポ多糖－ガラクトサミン（ＬＰＳ－ＧａｌＮ、図５Ｆ）負荷マウスにおける、肝臓ビタミンＣ（図５Ａ）、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ；図５Ｂ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ；図５Ｃ）、カタラーゼ（ＣＡＴ；図５Ｄ）、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＳＨＰｘ；図５Ｅ）に対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）の効果を示す。
【図6】図６Ａ～６Ｄは、リポ多糖－ガラクトサミン（ＬＰＳ－ＧａｌＮ）負荷マウスにおけるアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ；図６Ａ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ；図６Ｂ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ；図６Ｃ）、及び総ビリルビン（図６Ｄ）に対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）の効果を示す。
【図9】図９Ａ～９Ｄは、リポ多糖－ガラクトサミン（ＬＰＳ－ＧａｌＮ）負荷マウスにおける、脳マロンジアルデヒド（ＭＤＡ；図９Ａ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ；図９Ｂ）、カタラーゼ（ＣＡＴ；図９Ｃ）及びグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＳＨＰｘ；図９Ｄ）に対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）の効果を示す。
【図10】図１０Ａ、１０Ｂ及び１０Ｃは、ＬＰＳ－ＧａｌＮで負荷したマウスにおける血清インターロイキン－６（ＩＬ－６；図１０Ａ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α；図１０Ｂ）及び肺マロンジアルデヒド（ＭＤＡ；図１０Ｃ）に対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）の効果を示す。
【図12】図１２Ａ及び１２Ｂは、致死性サイトカインストーム、敗血症、全身性炎症、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のマウスモデルにおける、血清インターロイキン６（ＩＬ－６；図１２Ａ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α；図１２Ｂ）に対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）及び異なる用量のデキサメタゾン（ＤＥＸ）の処置の効果を示す。
【図13】図１３は、致死性サイトカインストーム、敗血症、全身性炎症、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおけるレジュベイニクス（ＲＪＸ）及び異なる用量のデキサメタゾン（ＤＥＸ）のインビボ治療活性を示す。
【図14】図１４Ａ及び１４Ｂは、致死性サイトカインストーム、敗血症、全身性炎症、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のマウスモデルにおける、肺及び肝臓の病理組織学的スコアに対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）及び異なる用量のデキサメタゾン（ＤＥＸ）の処置の組織レベルインビボ活性を示す。
【図15】図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ及び１５Ｆは、致死性サイトカインストーム、敗血症、全身性炎症、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のマウスモデルにおける、急性肺傷害及び炎症に対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）及び異なる用量のデキサメタゾン（ＤＥＸ）の処置の効果を示す。
【図16】図１６Ａ、１６Ｂ、１６Ｃ、１６Ｄ、１６Ｅ及び１６Ｆは、致死性サイトカインストーム、敗血症、全身性炎症、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のマウスモデルにおける、肝傷害及び炎症に対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）及び異なる用量のデキサメタゾン（ＤＥＸ）の処置の効果を示す。
【図17】図１７は、全身性炎症及び肺傷害の発症後の低用量ＲＪＸ＋治療用量を超える高用量ＤＥＸの組み合わせの治療的使用が、致死性サイトカインストーム及び敗血症のＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおける生存転帰を改善することを示す。
【図18】図１８Ａ、１８Ｂ及び１８Ｃは、致死性サイトカインストーム及び敗血症のＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおける、全身性炎症及び肺傷害の発症後の低用量ＲＪＸ＋治療用量を超える高用量ＤＥＸの組み合わせの治療的使用が、炎症性サイトカイン応答及び全身性炎症を逆転させることを示す。
【図19】図１９Ａ及び１９Ｂは、致死性サイトカインストーム及び敗血症のＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおける、肺及び肝臓の病理組織学的スコアに対する低用量ＲＪＸ、治療用量を超える高用量ＤＥＸ及びこれらの組み合わせのインビボ治療活性を示す。
【図20】図２０Ａ、図２０Ｂ、図２０Ｃ、図２０Ｄ、図２０Ｅ、図２０Ｆ、図２０Ｇ、及び図２０Ｈは、ＲＪＸ＋ＤＥＸの組み合わせが、致死性サイトカインストーム及び敗血症のマウスモデルにおける急性肺傷害及び炎症を軽減することを示す。
【図21】図２１は、致死性サイトカインストーム、敗血症、全身性炎症、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおける低用量レジュベイニクス（ＲＪＸ）、標準用量デキサメタゾン（ＤＥＸ）及びこれらの組み合わせのインビボ治療活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【0009】
用語「右」、「左」、「上（頂）」、及び「下（底）」は、参照が行われる図面における方向を指す。特許請求の範囲及び明細書の対応する部分で使用される用語「ａ（ある、１つの）」及び「ｏｎｅ（１つの」」は、特に断らない限り、参照される項目の１つ又は複数を含むものとして定義される。この用語法は、上記で具体的に言及した単語、その派生語、及び同様の意味の単語に及ぶ。「Ａ、Ｂ、又はＣ」又は「Ａ、Ｂ、及びＣ」等の２つ以上の項目のリストの前に書かれる「少なくとも１つ」という語句は、Ａ、Ｂ又はＣの任意の個々の１つ、及びそれらの任意の組み合わせを意味する。
【0010】
値及び乗算符号が先行する範囲は、その範囲内の各値がその値によって乗算されることを示す。例えば、１００×（０．７～０．９ｍｇ／ｍＬ）は、７０～９０ｍｇ／ｍＬを意味する。別の例として、５０～１００×（０．７～０．９ｍｇ／ｍＬ）は、３５～７０～４５～９０ｍｇ／ｍＬを意味する。
【0011】
２つの数値（一方は低端点であり、他方は高端点である）の間であると表される範囲は、低端点と高端点の間の値、及び低端点と高端点である値も含む。本明細書の実施形態は、本明細書の範囲の部分範囲を含み、この部分範囲は、部分範囲の高端点がその部分範囲の低端点よりも高いという条件で、最小有効数字の各一増分から選択されるその範囲内の任意の増分から選択されるその部分範囲の低端点及び高端点を含む。
【0012】
「約」が先行する数値又は範囲は、明示的に列挙された数、及び企図される指標の実験誤差内の数を指す。修飾語「約」を用いて記載される実施形態は、本明細書のさらなる実施形態を形成するために、「約」を除去するように変更されてもよい。同様に、修飾語「約」なしに記載される実施形態は、本明細書のさらなる実施形態を形成するために「約」を加えるように変更されてもよい。
【0013】
本明細書におけるさらなる実施形態は、一実施形態における１つ以上の「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」又は「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」を、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（本質的に…からなる）」又は「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（…からなる）」と置き換えることを含む。本明細書で使用する場合、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、非限定的であり、列挙された要素を含み、１つ以上の他の要素の追加を排除しない。「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ」は、列挙されるものと比較して１つ以上の要素の追加は射程内であるが、その追加は、明示的に列挙される要素の組み合わせの基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないことを意味する。「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ」は、列挙された要素を指すが、特定されていないあらゆる要素、工程、又は成分を除外する。
【0014】
本明細書に記載される組成物中の化合物は、記載されるとおりに、又はその薬学的に許容できる塩として投与されてもよい。薬学的に許容できる塩は、本明細書の組成物、又は本明細書の方法で投与される組成物で使用するのに充分な純度及び品質を持ち、薬学的調製物で使用するのに耐容性があり充分に非毒性である、上記化合物の酸塩又は塩基塩であってもよい。
【0015】
一実施形態は、医薬組成物を含む。この医薬組成物は、哺乳動物への静脈内送達のためのものであってもよい。この医薬組成物は、哺乳動物への経口送達のためのものであってもよい。当該医薬組成物は、硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、及びナイアシンアミドを含んでいてもよい。硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、及びナイアシンアミドは、７２～１０８硫酸マグネシウム：８０～１２０アスコルビン酸：５．６～８．４チアミン：１０．４～１５．６ナイアシンアミドの比率（ｗ／ｗ）であってもよい。この比率は、８１～９９硫酸マグネシウム：９０～１１０アスコルビン酸：６．３～７．７チアミン：１１．７～１４．３ナイアシンアミドであってもよい。この比率は、９０：１００：７：１３、すなわち、９０硫酸マグネシウム：１００アスコルビン酸：７チアミン：１３ナイアシンアミドであってもよい。上記比率は、９０（Ａ～Ｂ）硫酸マグネシウム：１００（Ａ～Ｂ）アスコルビン酸：７（Ａ～Ｂ）チアミン：１３（Ａ～Ｂ）ナイアシンアミドであってよく、ＡはＢ以下である。Ａは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０から選択されてもよいし、又は上記の任意の２つの間の範囲の値であってもよい。Ｂは、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、又は２．０から選択されてもよいし、上記の任意の２つの間の範囲の値であってもよい。例えば、Ａが０．１でありＢが２．０である場合、上記比率は、０．９～１８０硫酸マグネシウム：１０～２００アスコルビン酸：０．７～１４チアミン：１．３～２６ナイアシンアミドになる。
【0016】
当該医薬組成物は、ピリドキシン又はリボフラビンのうちの少なくとも１種をさらに含んでもよい。硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、ナイアシンアミド、ピリドキシン、及びリボフラビンは、７２～１０８硫酸マグネシウム：８０～１２０アスコルビン酸：５．６～８．４チアミン：１０．４～１５．６ナイアシンアミド：１０．４～１５．６ピリドキシン：０．２４～０．３６リボフラビンの比率（ｗ／ｗ）であってもよい。この比率は、８１～９９硫酸マグネシウム：９０～１１０アスコルビン酸：６．３～７．７チアミン：１１．７～１４．３ナイアシンアミド：１１．７～１４．３ピリドキシン：０．２７～０．３３リボフラビンであってもよい。この比率は、９０：１００：７：１３：１３：０．３、すなわち、９０硫酸マグネシウム：１００アスコルビン酸：７チアミン：１３ナイアシンアミド：１３ピリドキシン：０．３リボフラビンであってもよい。上記比率は、９０（Ａ～Ｂ）硫酸マグネシウム：１００（Ａ～Ｂ）アスコルビン酸：７（Ａ～Ｂ）チアミン：１３（Ａ～Ｂ）ナイアシンアミド：１３（Ａ～Ｂ）ピリドキシン：０．３（Ａ～Ｂ）リボフラビンであってもよく、ＡはＢ以下である。Ａは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０から選択されてもよいし、又は上記の任意の２つの間の範囲の値であってもよい。Ｂは、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、又は２．０から選択されてもよいし、上記の任意の２つの間の範囲の値であってもよい。例えば、Ａが０．１でありＢが２．０である場合、上記比率は、０．９～１８０硫酸マグネシウム：１０～２００アスコルビン酸：０．７～１４チアミン：１．３～２６ナイアシンアミド：１．３～２６ピリドキシン：０．０３～０．６リボフラビンになる。
【0017】
当該医薬組成物中の硫酸マグネシウムの濃度は、上記の比率のうちの１つを満たすように選択されてもよい。上記硫酸マグネシウムの濃度は、０．７～０．９ｍｇ／ｍＬであってもよい。硫酸マグネシウムの濃度は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、若しくは２．０ｍｇ／ｍＬ、又は上記の任意の２つの間の範囲にあってもよい。
【0018】
当該医薬組成物中のアスコルビン酸の濃度は、上記の比率のうちの１つを満たすように選択されてもよい。上記アスコルビン酸の濃度は、０．８～１．０ｍｇ／ｍＬであってもよい。アスコルビン酸の濃度は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、若しくは２．０ｍｇ／ｍＬ、又は上記の任意の２つの間の範囲にあってもよい。
【0019】
当該医薬組成物中のチアミンの濃度は、上記の比率のうちの１つを満たすように選択されてもよい。上記チアミンの濃度は、０．０５～０．０７ｍｇ／ｍＬであってもよい。チアミンの濃度は、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、若しくは０．２ｍｇ／ｍＬ、又は上記の任意の２つの間の範囲にあってもよい。
【0020】
当該医薬組成物中のナイアシンアミドの濃度は、上記の比率のうちの１つを満たすように選択されてもよい。上記ナイアシンアミドの濃度は、０．１０５～０．１５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。ナイアシンアミドの濃度は、０．０９５、０．１００、０．１０５、０．１１０、０．１１５、０．１２０、０．１２５、０．１３０、０．１３５、０．１４０、０．１４５、０．１５０、０．１５５、０．１６０ｍｇ／ｍＬ、又は上記の任意の２つの間の範囲にあってもよい。
【0021】
当該医薬組成物中のピリドキシンの濃度は、上記の比率のうちの１つを満たすように選択されてもよい。上記ピリドキシンの濃度は、０．１０５～０．１５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。ピリドキシンの濃度は、０．０９５、０．１００、０．１０５、０．１１０、０．１１５、０．１２０、０．１２５、０．１３０、０．１３５、０．１４０、０．１４５、０．１５０、０．１５５、０．１６０ｍｇ／ｍＬ、又は上記の任意の２つの間の範囲にあってもよい。
【0022】
当該医薬組成物中のリボフラビンの濃度は、上記の比率のうちの１つを満たすように選択されてもよい。上記リボフラビンの濃度は、０．００２～０．００３ｍｇ／ｍＬであってもよい。リボフラビンの濃度は、０．００１、０．００２、０００３、０．００４、０．００５、若しくは０．００６ｍｇ／ｍＬ、又は上記の任意の２つの間の範囲にあってもよい。
【0023】
当該医薬組成物は、シアノコバラミンをさらに含んでもよい。シアノコバラミンの濃度は０．００１５～０．００３０ｍｇ／ｍＬであってもよい。シアノコバラミンの濃度は、０．０００５、０．００１０、０．００１５、０．００２０、０．００２５、０．００３０、０．００３５、若しくは０．００４０、又は上記の任意の２つの間の範囲にあってもよい。
【0024】
当該医薬組成物は、緩衝剤をさらに含んでもよい。緩衝剤の非限定的な例は、炭酸水素ナトリウム、乳酸（塩）、酢酸（塩）、グルコン酸（塩）又はマレイン酸（塩）である。緩衝剤を含む当該医薬組成物は、７．３５～７．４５のｐＨを有してもよい。このｐＨは、７．３５、７．３６、７．３７、７．３８、７．３９、７．４０、７．４１、７．４２、７．４３、７．４４、若しくは７．４５、又は上記の任意の２つの間の範囲のｐＨであってもよい。
【0025】
当該医薬組成物は、希釈剤をさらに含んでもよい。希釈剤の非限定的な例は、生理食塩水、注射用水、又は静脈内溶液、好ましくは通常使用される静脈内溶液である。
【0026】
当該医薬組成物は、抗酸化剤、又は抗炎症薬であってもよい抗炎症剤の少なくとも１種をさらに含んでもよい。上記抗酸化剤又は抗炎症剤の少なくとも１種は、Ｃｏｘ－２阻害剤、Ｃｏｘ－１阻害剤、ステロイド、亜鉛、銅、セレン、ビタミンＥ、及びビタミンＡから選択される１種以上であってもよい。各抗酸化剤又は抗炎症剤の濃度は１ｎＭ～１００μＭであってもよい。各抗酸化剤又は抗炎症剤の濃度は、１ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、若しくは１００μＭから独立に選択されてもよく、又は上記の任意の２つの間の範囲にあってもよい。
【0027】
当該医薬組成物は、硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、及びナイアシンアミド、並びにピリドキシン、リボフラビン、シアノコバラミン、緩衝剤、希釈剤、抗酸化剤、抗炎症薬であってもよい抗炎症剤、Ｃｏｘ－２阻害剤、Ｃｏｘ－１阻害剤、ステロイド、亜鉛、銅、セレン、ビタミンＥ、又はビタミンＡのうちの少なくとも１種以上を含んでもよい。これらの構成成分の比率は、上記のとおりであってもよい。これらの構成成分の濃度は、上記のとおりであってもよい。各々の属レベルの構成成分の種は、上記のとおりであってもよい。
【0028】
当該医薬組成物は、抗炎症ステロイドから選択される１種以上の抗炎症薬をさらに含んでもよい。この１種以上の抗炎症ステロイドは、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、フルドロコルチゾン若しくはデキサメタゾン、又はその薬学的に許容できる塩から選択されてもよい。上記１種以上の抗炎症薬はデキサメタゾンを含んでもよい。医薬組成物中のデキサメタゾンの濃度は、投与当たり０．７５～４０ｍｇ又は１ｍｇ～４０ｍｇの用量が送達されるようなものあってもよい。この濃度は、１回の投与で０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、若しくは４０ｍｇのデキサメタゾンの用量、又は上記の任意の２つの間の用量を送達するようなものであってもよい。１回の用量で送達されてもよい例示的な非限定的な体積の医薬組成物については、以下を参照。当該医薬組成物の一用量は、上述のデキサメタゾン用量のうちの１つに対応する量のデキサメタゾンを含んでもよい。デキサメタゾン用量、及びそれから１用量で送達される医薬組成物の体積に対する濃度を選択するための非限定的な指針は以下のとおりである。単独で使用される場合、軽度、中等度、又は重度の炎症を治療するために、デキサメタゾンの用量は、それぞれ、投与当たり１～２ｍｇ、投与当たり４～８ｍｇ、又は投与当たり１０～２０ｍｇであってもよい。投与頻度は、１～３回／日の範囲にあってもよい。当該医薬組成物との組み合わせの場合、軽度又は中等度の炎症を治療するために設計されたデキサメタゾンの用量（非限定的な例として、用量当たり１０～２０ｍｇの代わりに２～４ｍｇ）が重度の炎症を治療するのに充分であってもよく、当該医薬組成物中のデキサメタゾンの濃度は、それに応じて調整されてもよい。
【0029】
以下の換算表は、デキサメタゾンについての上記の用量に基づいて、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、又はフルドロコルチゾンについて、用量、及びこれにより送達される医薬組成物の体積中の濃度を決定するための指針を提供する。１用量の当該医薬組成物は、本明細書に記載されるデキサメタゾンの用量とほぼ同等の量のコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、フルドロコルチゾン又はデキサメタゾンのうちの１種以上を含んでもよい。
【0030】
【表1】
【0031】
他の抗炎症ステロイドの１つについての用量は、デキサメタゾンについて上に記載したとおりであってもよい。又は、その用量は、選択されたデキサメタゾン用量に基づいて、及び他の抗炎症ステロイドの用量が［（他の抗炎症ステロイドのほぼ等価な用量）／０．７５］×（選択されたデキサメタゾン用量）によって計算される上記の換算表を使用して調整されてもよい。次いで、当該医薬組成物中の濃度は、投与あたりの医薬組成物の体積を使用することによって到達されてもよい。使用されてもよい例示的な非限定的な体積については、以下を参照。
【0032】
換算表に示すとおり、異なるステロイドの半減期は様々であり、これは異なる作用継続時間をもたらす。８～１２時間半減期は短時間作用型とみなされ、１８～３６時間半減期は中時間作用型とみなされ、３６～５４時間半減期は長時間作用型とみなされる。１つの抗炎症ステロイド、又は２種以上の組み合わせを選択するための１つの指針は、各抗炎症ステロイドの作用継続時間であってもよい。例えば、複数の抗炎症ステロイドの組み合わせは、２つ又は３つの異なる作用継続時間を含んでもよい。
【0033】
一実施形態は、本明細書中の任意の医薬組成物の前製剤（ｐｒｅ－ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を含む。この前製剤は、当該医薬組成物よりも５０～１００倍濃縮されてもよい。この濃縮物は、本明細書の医薬組成物と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００倍濃縮されているか、又は、上記の任意の２つの間の範囲の倍数だけ濃縮されていてもよい。前製剤の構成成分の濃度は、上記から構成成分を選択し、その構成成分についての例示的な濃度の１つを選択し、選択されたより濃縮された値の倍数を乗じることによって到達されてもよい。硫酸マグネシウムの濃度は、５０～１００×（０．７～０．９ｍｇ／ｍＬ）であってもよい。アスコルビン酸の濃度は、５０～１００×（０．８～１．０ｍｇ／ｍＬ）であってもよい。チアミンの濃度は、５０～１００×（０．０５～０．０７ｍｇ／ｍＬ）であってもよい。ナイアシンアミドの濃度は、５０～１００×（０．１０５～０．１５０ｍｇ／ｍＬ）であってもよい。存在する場合、ピリドキシンの濃度は、５０～１００×（０．１０５～０．１５０ｍｇ／ｍＬ）であってもよい。存在する場合、リボフラビンの濃度は、５０～１００×（０．００２～０．００３ｍｇ／ｍＬ）であってもよい。存在する場合、シアノコバラミンの濃度は、５０～１００×（０．００１５～０．００３０ｍｇ／ｍＬ）であってもよい。
【0034】
当該医薬組成物は、静脈内注入、注射、皮下注射、動脈内注射、吸入（すなわち、吸入剤として）、又は鼻内噴霧（すなわち、鼻内噴霧薬（点鼻薬）として）用に製剤化されてもよい。
【0035】
一実施形態は、哺乳動物における炎症状態を治療する方法を含む。この方法は、本明細書の医薬組成物をその哺乳動物に投与する工程を含んでもよい。この医薬組成物は、本明細書に記載されるいずれのものであってもよい。上記哺乳動物は炎症状態を有してもよい。この哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ、又はウマであってもよい。
【0036】
上記投与は、静脈内注入、注射、皮下注射、動脈内注射、吸入、又は鼻内噴霧であってもよい。上記投与は、当該医薬組成物の静脈内注入であってもよい。上記投与は、いくつかのサイクルの毎日の静脈内注入を含んでもよく、その場合、各サイクルは、一組の日々（又は１日）であり、サイクルは、０日以上、別のサイクルから隔てられてもよい。上記投与は、連続７～２８日の１～１２サイクルにわたる毎日の静脈内注入を含んでもよく、その場合、０～３６５日が各サイクルを隔てる。サイクルの数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０、又は上記の任意の２つの間の範囲であってもよい。サイクルの日数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、若しくは３５日、又は上記の任意の２つの間の範囲であってもよい。１つのサイクルと次のサイクルとの間の日数は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３６５、３７０、３８０、３９０、若しくは４００日であってもよく、又は上記の任意の２つの間の範囲の日数であってもよい。１つのサイクルと次のサイクルとの間の日数は、０～３６５から選択される任意の整数、又は０～３６５から選択される任意の２つの整数の間の範囲にあってもよい。各サイクル間の日数は同じであってもよい。１つのサイクルと次のサイクルとの間の日数は、２つの連続するサイクルの別のセットの間の日数と異なってもよい。
【0037】
毎日の静脈内注入は、当該医薬組成物の０．０２５ｍＬ／ｋｇ～２．５ｍＬ／ｋｇの用量を有してもよい。この用量は、０．００５、０．０１０、０．０１５、０．０２０、０．０２５、０．０３０、０．０３５、０．０４０、０．０４５、０．０５０、０．０５５、０．０６０、０．０６５、０．０７０、０．０７５、０．０８０、０．０８５、０．０９０、０．０９５、０．１００、０．１１０、０．１２０、０．１３０、０．１４０、０．１５０、０．１６０、０．１７０、０．１８０、０．１９０、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、若しくは３．０ｍＬ／ｋｇ、又は上記の任意の２つの間の範囲内であってもよい。この用量は、０．０２５から２．５までの任意の０．００１増分であってもよく、又は任意の２つの０．０２５から２．５までの０．００１増分の間の範囲にあってもよい。毎日の注入は、１５～６０分にわたって投与されてもよい。毎日の注入は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、若しくは１００分にわたって、又は上記の任意の２つの間の時間で投与されてもよい。
【0038】
上記投与は、当該医薬組成物の２．５ｍＬ／ｋｇの用量を含んでもよい。この用量は、０．００５、０．０１０、０．０１５、０．０２０、０．０２５、０．０３０、０．０３５、０．０４０、０．０４５、０．０５０、０．０５５、０．０６０、０．０６５、０．０７０、０．０７５、０．０８０、０．０８５、０．０９０、０．０９５、０．１００、０．１１０、０．１２０、０．１３０、０．１４０、０．１５０、０．１６０、０．１７０、０．１８０、０．１９０、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００ｍＬ／ｋｇの当該医薬組成物であってもよい。上記投与は、当該医薬組成物の１００ｍＬの用量を含んでもよい。
【0039】
上記炎症状態は、関節、皮膚、骨格筋、血管、肝臓、胆嚢、肺、心臓、脳、髄膜、胃腸系、膀胱、尿道、又は腎臓のうちの少なくとも１つに影響を及ぼすものであってもよい。関節に影響を及ぼす炎症状態は関節炎であってもよい。皮膚に影響を及ぼす炎症状態は皮膚炎であってもよい。骨格筋に影響を及ぼす炎症状態は筋炎であってもよい。血管に影響を及ぼす炎症状態は、血管炎、血管漏出症候群、毛細血管漏出症候群、又は網膜炎であってもよい。肝臓に影響を及ぼす炎症状態は肝炎であってもよい。胆嚢に影響を及ぼす炎症状態は胆嚢炎であってもよい。肺に影響を及ぼす炎症状態は、間質性肺炎であってもよい。心臓に影響を及ぼす炎症状態は、心筋炎、心膜炎、又は心内膜炎であってもよい。脳に影響を及ぼす炎症状態は脳炎であってもよい。髄膜に影響を及ぼす炎症状態は髄膜炎であってもよい。胃腸系に影響を及ぼす炎症状態は、胃炎、結腸炎（大腸炎）、腸炎（小腸炎）、又は食道炎であってもよい。膀胱に影響を及ぼす炎症状態は膀胱炎であってもよい。尿道に影響を及ぼす炎症状態は尿道炎であってもよい。腎臓に影響を及ぼす炎症状態は腎炎であってもよい。
【0040】
炎症状態は、全身性炎症であってもよい。全身性炎症は、敗血症、サイトカイン放出症候群、サイトカインストーム、移植片対宿主病、又は多臓器自己免疫疾患のうちの少なくとも１つを含んでもよい。多臓器自己免疫疾患の非限定的な例としては、狼瘡（ループス）／ＳＬＥが挙げられる。
【0041】
炎症状態は、毒性剤、放射線、感染、肥満関連合併症、自己免疫疾患、骨髄移植、臓器移植、モノクローナル抗体による処置、抗体－薬物コンジュゲートによる処置、双方向性Ｔ細胞エンゲージャー（ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｔ－ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ）による処置、別の生物学的薬剤（生物製剤）による処置、癌、又は癌療法のうちの少なくとも１つによって引き起こされてもよい。
【0042】
毒性剤の非限定的な例としては、アルコール、化学療法薬、毒、制御された原薬、及び化学的又は生物学的兵器剤が挙げられる。放射線の非限定的な例としては、日焼け／ＵＶ放射線、照射器及び放射性同位体からの電離放射線が挙げられる。感染の非限定的な例としては、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染、ウイルス感染、細菌感染、及び真菌感染が挙げられる。肥満関連合併症の非限定的な例としては、メタボリックシンドロームが挙げられる。他の生物学的薬剤（生物製剤）の非限定的な例としては、組換え治療用タンパク質、ワクチン、及びワクチン様製品が挙げられる。
【0043】
上記哺乳動物はヒトであってもよい。この哺乳動物は、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、血球貪食性リンパ組織球症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、多発性硬化症、サルコイドーシス、リウマチ熱、ベーチェット（Ｂｅｈｃｅｔ）病、地中海熱、炎症性骨盤疾患、間質性膀胱炎、又はヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）を有してもよい。炎症状態は、上記のもののいずれであってもよい。
【0044】
哺乳動物は、炎症状態に罹患したヒト（「患者」ともいう）であってもよく、処置（治療）は、本明細書の医薬組成物の静脈内注入であってもよい。
【0045】
上記哺乳動物はヒトであってもよく、炎症状態は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによるヒトの感染、ヒトにおけるＣＯＶＩＤ－１９、又はヒトにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルススパイクタンパク質の存在によって引き起こされてもよい。
【0046】
一実施形態は、本明細書の医薬組成物を哺乳動物に投与することによって、必要とする哺乳動物を治療することを含む。哺乳動物は、（１）ウイルス性敗血症、サイトカインストーム、サイトカイン放出症候群、肺炎、川崎病、若しくははＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされるＡＲＤＳ、（２）細菌性敗血症、（３）真菌性敗血症、（４）急性移植片対宿主病、（５）劇症肝炎、（６）放射線肺炎、（７）炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎若しくはクローン病）の急性再燃、又は（８）多系統炎症のうちの少なくとも１つを有してもよい。上記必要性は、これらの状態のうちの１つ以上を治療することであってもよい。哺乳動物は、炎症状態に罹患していてもよい。哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ、又はウマであってもよい。当該医薬組成物は、本明細書における任意の用量で投与されてもよい。当該医薬組成物は、２．５ｍＬ／ｋｇ又は１００ｍＬの固定用量でその哺乳動物に投与されてもよい。
【0047】
一実施形態は、哺乳動物における炎症性サイトカインの産生及び／又は放出を遮断する方法を含む。この哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ、又はウマであってもよい。この方法は、本明細書の医薬組成物をその哺乳動物に投与する工程を含んでもよい。用量は、本明細書における任意の用量であってもよい。炎症性サイトカインは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）であってもよい。
【0048】
一実施形態は、炎症性サイトカインの産生又は放出を阻害することによってヒト若しくは動物の疾患を予防又は治療する方法を含む。この方法は、本明細書の医薬組成物をそのヒト又は動物に投与する工程を含んでもよい。上記ヒト又は動物は、ヒト、イヌ、ネコ、又はウマであってもよい。このヒト又は動物は、炎症状態に罹患していてもよい。
【0049】
一実施形態は、本明細書の医薬組成物を細胞及び／又は組織に、好ましくは必要とする哺乳動物に投与することによって、細胞及び／若しくは組織における酸化ストレスを治療又は低減する方法を含む。この細胞及び／又は組織は哺乳動物のものであってもよい。この哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ、又はウマであってもよい。哺乳動物は、炎症状態に罹患していてもよい。哺乳動物は、酸化ストレスの影響を受けた細胞及び／又は組織を有してもよい。酸化ストレスは、膜の過酸化を防止することによって治療又は低減されてもよい。酸化ストレスは、抗酸化酵素のレベルを上昇させることによって治療又は低減されてもよい。この抗酸化酵素は、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ及びグルタチオンペルオキシダーゼから選択される１種以上であってもよい。酸化ストレスは、アスコルビン酸及びナイアシンアミド及びチアミンの血液レベル及び組織レベルを上昇させることによって治療又は低減されてもよい。この方法は、イソフラボン（非限定的な例としてはゲニステイン及びダイゼインが挙げられる）、ビタミン（非限定的な例として、ビタミンＥ）が挙げられるがこれに限定されない他の抗酸化剤を投与することを含んでもよく、これらはそれぞれ、血清中で１ｎＭ～１００μＭの濃度をもたらす用量、又はそれぞれ独立に１ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、若しくは１００μＭの値、又は上記の任意の２つの間の範囲の値から選択される濃度をもたらす用量であってもよい。この他の抗酸化剤は、当該医薬組成物を含む製剤の一部として、又は当該医薬組成物とは別に投与されてもよい。
【0050】
実施形態は、本明細書の方法の任意の影響を達成するための本明細書の医薬組成物の使用を含む。この使用は、炎症状態を治療するためであってもよい。炎症状態は、上記のとおりであってもよい。この使用は、炎症性サイトカインの産生及び／又は放出を遮断するためであってもよい。この炎症性サイトカインは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）であってもよい。当該使用は、炎症性サイトカインの産生又は放出を阻害することによってヒト若しくは動物の疾患を予防又は治療するためのものであってもよい。当該使用は、細胞及び／若しくは組織における酸化ストレスを治療又は低減するためのものであってもよい。
【0051】
実施形態は、本明細書に列挙される疾患のいずれかの治療のための医薬を調製するための本明細書の医薬組成物の使用であってもよい。この疾患は炎症状態であってもよい。この炎症状態は、上記のとおりであってもよい。この疾患は、炎症性サイトカインの産生及び／又は放出を遮断することによって治療可能なものであってもよい。この炎症性サイトカインは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）であってもよい。上記疾患は、細胞及び／又は組織における酸化ストレスであってもよい。
【0052】
本明細書の方法又は使用のための医薬組成物は、哺乳動物への静脈内送達のためのものであってもよい。当該医薬組成物は、硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、及びナイアシンアミドを含んでいてもよい。硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、及びナイアシンアミドは、７２～１０８硫酸マグネシウム：８０～１２０アスコルビン酸：５．６～８．４チアミン：１０．４～１５．６ナイアシンアミドの比率（ｗ／ｗ）であってもよい。この比率は、８１～９９硫酸マグネシウム：９０～１１０アスコルビン酸：６．３～７．７チアミン：１１．７～１４．３ナイアシンアミドであってもよい。この比率は、９０：１００：７：１３、すなわち、９０硫酸マグネシウム：１００アスコルビン酸：７チアミン：１３ナイアシンアミドであってもよい。上記比率は、９０（Ａ～Ｂ）硫酸マグネシウム：１００（Ａ～Ｂ）アスコルビン酸：７（Ａ～Ｂ）チアミン：１３（Ａ～Ｂ）ナイアシンアミドであってよく、ＡはＢ以下である。Ａは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０から選択されてもよいし、又は上記の任意の２つの間の範囲の値であってもよい。Ｂは、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、又は２．０から選択されてもよいし、又は上記の任意の２つの間の範囲の値であってもよい。例えば、Ａが０．１でありＢが２．０である場合、上記比率は、０．９～１８０硫酸マグネシウム：１０～２００アスコルビン酸：０．７～１４チアミン：１．３～２６ナイアシンアミドになる。
【0053】
本明細書の方法又は使用のための医薬組成物は、ピリドキシン又はリボフラビンのうちの少なくとも１種をさらに含んでもよい。硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、ナイアシンアミド、ピリドキシン、及びリボフラビンは、７２～１０８硫酸マグネシウム：８０～１２０アスコルビン酸：５．６～８．４チアミン：１０．４～１５．６ナイアシンアミド：１０．４～１５．６ピリドキシン：０．２４～０．３６リボフラビンの比率（ｗ／ｗ）であってもよい。この比率は、８１～９９硫酸マグネシウム：９０～１１０アスコルビン酸：６．３～７．７チアミン：１１．７～１４．３ナイアシンアミド：１１．７～１４．３ピリドキシン：０．２７～０．３３リボフラビンであってもよい。この比率は、９０：１００：７：１３：１３：０．３、すなわち、９０硫酸マグネシウム：１００アスコルビン酸：７チアミン：１３ナイアシンアミド：１３ピリドキシン：０．３リボフラビンであってもよい。上記比率は、９０（Ａ～Ｂ）硫酸マグネシウム：１００（Ａ～Ｂ）アスコルビン酸：７（Ａ～Ｂ）チアミン：１３（Ａ～Ｂ）ナイアシンアミド：１３（Ａ～Ｂ）ピリドキシン：０．３（Ａ～Ｂ）リボフラビンであってもよく、ＡはＢ以下である。Ａは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０から選択されてもよいし、上記の任意の２つの間の範囲の値であってもよい。Ｂは、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、又は２．０から選択されてもよいし、上記の任意の２つの間の範囲の値であってもよい。例えば、Ａが０．１でありＢが２．０である場合、上記比率は、０．９～１８０硫酸マグネシウム：１０～２００アスコルビン酸：０．７～１４チアミン：１．３～２６ナイアシンアミド：１．３～２６ピリドキシン：０．０３～０．６リボフラビンになる。
【0054】
本明細書における方法又は使用のための医薬組成物中の硫酸マグネシウムの濃度は、上記の比率のうちの１つを満たすように選択される上記の比率のうちの１つを満たすように選択されてもよい。上記硫酸マグネシウムの濃度は、０．７～０．９ｍｇ／ｍＬであってもよい。硫酸マグネシウムの濃度は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、若しくは２．０ｍｇ／ｍＬ、又は上記の任意の２つの間の範囲にあってもよい。
【0055】
本明細書における方法又は使用のための医薬組成物中のアスコルビン酸の濃度は、上記の比率のうちの１つを満たすように選択されてもよい。上記アスコルビン酸の濃度は、０．８～１．０ｍｇ／ｍＬであってもよい。アスコルビン酸の濃度は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、若しくは２．０ｍｇ／ｍＬ、又は上記の任意の２つの間の範囲にあってもよい。
【0056】
本明細書における方法又は使用のための医薬組成物中のチアミンの濃度は、上記の比率のうちの１つを満たすように選択されてもよい。上記チアミンの濃度は、０．０５～０．０７ｍｇ／ｍＬであってもよい。チアミンの濃度は、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、若しくは０．２ｍｇ／ｍＬ、又は上記の任意の２つの間の範囲にあってもよい。
【0057】
本明細書における方法又は使用のための医薬組成物中のナイアシンアミドの濃度は、上記の比率のうちの１つを満たすように選択されてもよい。上記ナイアシンアミドの濃度は、０．１０５～０．１５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。ナイアシンアミドの濃度は、０．０９５、０．１００、０．１０５、０．１１０、０．１１５、０．１２０、０．１２５、０．１３０、０．１３５、０．１４０、０．１４５、０．１５０、０．１５５、０．１６０ｍｇ／ｍＬ、又は上記の任意の２つの間の範囲にあってもよい。
【0058】
本明細書における方法又は使用のための医薬組成物中のピリドキシンの濃度は、上記の比率のうちの１つを満たすように選択されてもよい。上記ピリドキシンの濃度は、０．１０５～０．１５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。ピリドキシンの濃度は、０．０９５、０．１００、０．１０５、０．１１０、０．１１５、０．１２０、０．１２５、０．１３０、０．１３５、０．１４０、０．１４５、０．１５０、０．１５５、０．１６０ｍｇ／ｍＬ、又は上記の任意の２つの間の範囲にあってもよい。
【0059】
本明細書における方法又は使用のための医薬組成物中のリボフラビンの濃度は、上記の比率のうちの１つを満たすように選択されてもよい。上記リボフラビンの濃度は、０．００２～０．００３ｍｇ／ｍＬであってもよい。リボフラビンの濃度は、０．００１、０．００２、０００３、０．００４、０．００５、若しくは０．００６ｍｇ／ｍＬ、又は上記の任意の２つの間の範囲にあってもよい。
【0060】
本明細書における方法又は使用のための医薬組成物は、シアノコバラミンをさらに含んでもよい。シアノコバラミンの濃度は０．００１５～０．００３０ｍｇ／ｍＬであってもよい。シアノコバラミンの濃度は、０．０００５、０．００１０、０．００１５、０．００２０、０．００２５、０．００３０、０．００３５、若しくは０．００４０、又は上記の任意の２つの間の範囲にあってもよい。
【0061】
本明細書における方法又は使用のための医薬組成物は、緩衝剤をさらに含んでもよい。緩衝剤の非限定的な例は、炭酸水素ナトリウム、乳酸（塩）、酢酸（塩）、グルコン酸（塩）又はマレイン酸（塩）である。緩衝剤を含む当該医薬組成物は、７．３５～７．４５のｐＨを有してもよい。このｐＨは、７．３５、７．３６、７．３７、７．３８、７．３９、７．４０、７．４１、７．４２、７．４３、７．４４、若しくは７．４５、又は上記の任意の２つの間の範囲のｐＨであってもよい。
【0062】
本明細書における方法又は使用のための医薬組成物は、希釈剤をさらに含んでもよい。希釈剤の非限定的な例は、生理食塩水、注射用水、又は静脈内溶液、好ましくは通常使用される静脈内溶液である。
【0063】
本明細書における方法又は使用のための医薬組成物は、抗酸化剤、又は抗炎症薬であってもよい抗炎症剤の少なくとも１種をさらに含んでもよい。上記抗酸化剤又は抗炎症剤の少なくとも１種は、Ｃｏｘ－２阻害剤、Ｃｏｘ－１阻害剤、ステロイド、亜鉛、銅、セレン、ビタミンＥ、及びビタミンＡから選択される１種以上であってもよい。各抗酸化剤又は抗炎症剤の濃度は１ｎＭ～１００μＭであってもよい。各抗酸化剤又は抗炎症剤の濃度は、１ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、若しくは１００μＭから独立に選択されてもよく、又は上記の任意の２つの間の範囲にあってもよい。
【0064】
本明細書における方法又は使用のための医薬組成物は、硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、及びナイアシンアミド、並びにピリドキシン、リボフラビン、シアノコバラミン、緩衝剤、希釈剤、抗酸化剤、抗炎症薬であってもよい抗炎症剤、Ｃｏｘ－２阻害剤、Ｃｏｘ－１阻害剤、ステロイド、亜鉛、銅、セレン、ビタミンＥ、又はビタミンＡのうちの少なくとも１種以上を含んでもよい。これらの構成成分の比率は、上記のとおりであってもよい。これらの構成成分の濃度は、上記のとおりであってもよい。各々の属レベルの構成成分の例示的な種は、上記のとおりであってもよい。
【0065】
本明細書における方法又は使用のための医薬組成物は、静脈内注入、注射、皮下注射、動脈内注射、吸入（すなわち、吸入剤として）、又は鼻内噴霧（すなわち、鼻内噴霧薬（点鼻薬）として）用に製剤化されてもよい。
【0066】
本明細書の方法又は使用のための医薬組成物は、１種以上の抗炎症薬をさらに含んでもよい。あるいは、この方法は、１種以上の抗炎症薬を別途投与することをさらに含んでいてもよい。この１種以上の抗炎症薬は、抗炎症ステロイドから選択される。この１種以上の抗炎症ステロイドは、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、フルドロコルチゾン若しくはデキサメタゾン、又はその薬学的に許容できる塩から選択されてもよい。上記１種以上の抗炎症薬はデキサメタゾンを含んでもよい。デキサメタゾンは、０．７５～４０ｍｇの用量で投与されてもよく、又は１ｍｇ～４０ｍｇが１回の投与で送達される。デキサメタゾンの用量は、１回の投与で０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、若しくは４０ｍｇ、又は上記の任意の２つの間の用量であってもよい。デキサメタゾン用量を選択するための非限定的な指針は以下のとおりである。単独で使用される場合、軽度、中等度、又は重度の炎症を治療するために、デキサメタゾンの用量は、それぞれ、投与当たり１～２ｍｇ、投与当たり４～８ｍｇ、又は投与当たり１０～２０ｍｇであってもよい。投与頻度は、１～３回／日の範囲にあってもよい。当該医薬組成物と組み合わせて投与される場合、軽度又は中等度の炎症を治療するために設計されたデキサメタゾンの用量（非限定的な例として、用量当たり１０～２０ｍｇの代わりに２～４ｍｇ）が重度の炎症を治療するのに充分であってもよく、デキサメタゾンの用量は、それに応じて調整されてもよい。
【0067】
上記の換算表は、デキサメタゾンについての上記の用量に基づいて、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、又はフルドロコルチゾンについての用量を決定するための指針を提供する。
【0068】
【表2】
【0069】
他の抗炎症ステロイドの１つについての用量は、デキサメタゾンについて上に記載したとおりであってもよい。又は、その用量は、選択されたデキサメタゾン用量に基づいて、及び他の抗炎症ステロイドの用量が［（他の抗炎症ステロイドのほぼ等価な用量）／０．７５］×（選択されたデキサメタゾン用量）によって計算される上記の換算表を使用して調整されてもよい。換算表に示すとおり、異なるステロイドの半減期は様々であり、これは異なる作用継続時間をもたらす。８～１２時間半減期は短時間作用型とみなされ、１８～３６時間半減期は中時間作用型とみなされ、３６～５４時間半減期は長時間作用型とみなされる。１つの抗炎症ステロイド、又は２種以上の組み合わせを選択するための１つの指針は、各抗炎症ステロイドの作用継続時間であってもよい。例えば、投与される複数の抗炎症ステロイドの組み合わせは、２つ又は３つの異なる作用継続時間を含んでもよい。抗炎症ステロイドから選択される少なくとも１種の抗炎症薬の用量は、本明細書に記載されるデキサメタゾンの用量に等価な量のコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、フルドロコルチゾン又はデキサメタゾンの１種以上を含んでもよい。
【0070】
ＣＯＶＩＤ－１９患者における全身性炎症の治療について、投与される抗炎症薬の用量は、上記のとおりであってもよい。用量は、６ｍｇのデキサメタゾンであってもよい。ＣＯＶＩＤ－１９患者がサイトカインストームとしても知られるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を発症する場合、デキサメタゾンの用量は２０ｍｇであってもよく、投与は１回～３回／日であってもよい。このような患者において、６ｍｇのデキサメタゾンと０．２～０．３ｃｃ／ｋｇの低用量ＲＪＸとの組み合わせは、全身性炎症を逆転させるのに有効であった。
【0071】
実施形態
以下のリストは、本発明の特定の実施形態を含む。しかし、当業者によって理解されるように、このリストは限定的ではなく、本明細書の他の場所に記載される実施形態又は代替実施形態を除外しない。
以下のリストは、本発明の特定の実施形態を含む。しかし、当業者によって理解されるように、このリストは限定的ではなく、本明細書の他の場所に記載される実施形態又は代替実施形態を除外しない。
【0072】
１． 哺乳動物への静脈内送達又は局所送達のための医薬組成物であって、この医薬組成物は、硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、及びナイアシンアミドを７２～１０８硫酸マグネシウム：８０～１２０アスコルビン酸：５．６～８．４チアミン：１０．４～１５．６ナイアシンアミド、又は８１～９９硫酸マグネシウム：９０～１１０アスコルビン酸：６．３～７．７チアミン：１１．７～１４．３ナイアシンアミド、又は９０硫酸マグネシウム：１００アスコルビン酸：７チアミン：１３ナイアシンアミドの比率（ｗ／ｗ）で含み、好ましくは上記医薬組成物は１種以上の抗炎症剤をさらに含み、好ましくは上記１種以上の抗炎症剤は抗炎症ステロイドから選択される１種以上の抗炎症薬を含み、好ましくは上記１種以上の抗炎症薬はデキサメタゾンを含み、好ましくは、デキサメタゾンの濃度は、投与される１体積（容量）が０．７５～４０ｍｇ、１ｍｇ～４０、１～２ｍｇ、４～８ｍｇ、１０～２０ｍｇのデキサメタゾン用量を含むような濃度であるか、又はデキサメタゾンの濃度は、投与される１体積が０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、若しくは４０ｍｇのデキサメタゾン用量、若しくは上記の任意の２つの間の範囲の用量を含むような濃度である医薬組成物。デキサメタゾン以外に又はデキサメタゾンに加えて抗炎症ステロイド（複数種可）が選択される場合、その用量は、上記の換算表及び上記のデキサメタゾン用量から選択される所望のデキサメタゾンに基づいて計算されてもよい。
【0073】
２． ピリドキシン及びリボフラビンをさらに含み、上記硫酸マグネシウム、アスコルビン酸、チアミン、ナイアシンアミド、ピリドキシン、及びリボフラビンが、７２～１０８硫酸マグネシウム：８０～１２０アスコルビン酸：５．６～８．４チアミン：１０．４～１５．６ナイアシンアミド：１０．４～１５．６ピリドキシン：０．２４～０．３６リボフラビン、又は８１～９９硫酸マグネシウム：９０～１１０アスコルビン酸：６．３～７．７チアミン：１１．７～１４．３ナイアシンアミド：１１．７～１４．３ピリドキシン：０．２７～０．３３リボフラビン、又は９０硫酸マグネシウム：１００アスコルビン酸：７チアミン：１３ナイアシンアミド：１３ピリドキシン：０．３リボフラビンの比率（ｗ／ｗ）である実施形態１に記載の医薬組成物。
【0074】
３． 緩衝剤をさらに含む実施形態１又は実施形態２に記載の医薬組成物。
【0075】
４． 上記緩衝剤が炭酸水素ナトリウム、乳酸（塩）、酢酸（塩）、グルコン酸（塩）又はマレイン酸（塩）を含む実施形態３に記載の医薬組成物。
【0076】
５． 希釈剤をさらに含む実施形態１から実施形態４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0077】
６． 上記希釈剤が、生理食塩水、注射用水、又は通常使用される静脈内溶液を含む実施形態５に記載の医薬組成物。
【0078】
７． 上記硫酸マグネシウムの濃度が０．７～０．９ｍｇ／ｍＬであり、上記アスコルビン酸の濃度が０．８～１．０ｍｇ／ｍＬであり、上記チアミンの濃度が０．０５～０．０７ｍｇ／ｍＬであり、上記ナイアシンアミドの濃度が０．１０５～０．１５０ｍｇ／ｍＬである実施形態１から実施形態６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0079】
８． 上記ピリドキシンの濃度が０．１０５～０．１５０ｍｇ／ｍＬであり、上記リボフラビンの濃度が０．００２～０．００３ｍｇ／ｍＬである実施形態２から実施形態７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0080】
９． シアノコバラミンをさらに含む実施形態１から実施形態８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0081】
１０． 抗酸化剤、又は抗炎症薬を含んでもよい１種以上の抗炎症剤のうちの少なくとも１種をさらに含む実施形態１から実施形態９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0082】
１１． 上記抗酸化剤又は抗炎症剤の少なくとも１種が、Ｃｏｘ－２又はＣｏｘ１阻害剤、ステロイド、亜鉛、銅、セレン、ビタミンＥ、及びビタミンＡから選択される実施形態１０に記載の医薬組成物。
【0083】
１２． 抗炎症ステロイドから選択される上記１種以上の抗炎症薬をさらに含む実施形態１から実施形態１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0084】
１３． 上記抗炎症ステロイドが、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、フルドロコルチゾン、若しくはデキサメタゾン、又はその薬学的に許容できる塩のうちの少なくとも１種を含む実施形態１２に記載の医薬組成物。
【0085】
１４． 上記１種以上の抗炎症薬がデキサメタゾンを含む実施形態１２に記載の医薬組成物。
【0086】
１５． デキサメタゾンの濃度が、投与される１体積が０．７５～４０ｍｇ、１ｍｇ～４０．１～２ｍｇ、４～８ｍｇ、１０～２０ｍｇのデキサメタゾン用量を含むような濃度であるか、又は、デキサメタゾンの濃度が、投与される１体積が０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、若しくは４０ｍｇのデキサメタゾン用量、又は上記の任意の２つの間の範囲の用量を含むような濃度である実施形態１４に記載の医薬組成物。
【0087】
１６． 実施形態１から実施形態１５のいずれか１つの医薬組成物の濃縮物を含む前製剤であって、存在する場合、
上記硫酸マグネシウムの濃度は５０～１００×（０．７～０．９ｍｇ／ｍＬ）であり、
アスコルビン酸の濃度は、５０～１００×（０．８～１．０ｍｇ／ｍＬ）であり、
上記チアミンの濃度は、５０～１００×（０．０５～０．０７ｍｇ／ｍＬ）であり、
上記ナイアシンアミドの濃度は、５０～１００×（０．１０５～０．１５０ｍｇ／ｍＬ）であり、
上記ピリドキシンの濃度は、５０～１００×（０．１０５～０．１５０ｍｇ／ｍＬ）であり、
上記リボフラビンの濃度は、５０～１００×（０．００２～０．００３ｍｇ／ｍＬ）であり、
上記シアノコバラミンの濃度は、５０～１００×（０．００１５～０．００３０ｍｇ／ｍＬ）であり、
上記抗炎症ステロイドの濃度は、実施形態１又は実施形態１５で与えられる値の５０～１００倍である
前製剤。
上記硫酸マグネシウムの濃度は５０～１００×（０．７～０．９ｍｇ／ｍＬ）であり、
アスコルビン酸の濃度は、５０～１００×（０．８～１．０ｍｇ／ｍＬ）であり、
上記チアミンの濃度は、５０～１００×（０．０５～０．０７ｍｇ／ｍＬ）であり、
上記ナイアシンアミドの濃度は、５０～１００×（０．１０５～０．１５０ｍｇ／ｍＬ）であり、
上記ピリドキシンの濃度は、５０～１００×（０．１０５～０．１５０ｍｇ／ｍＬ）であり、
上記リボフラビンの濃度は、５０～１００×（０．００２～０．００３ｍｇ／ｍＬ）であり、
上記シアノコバラミンの濃度は、５０～１００×（０．００１５～０．００３０ｍｇ／ｍＬ）であり、
上記抗炎症ステロイドの濃度は、実施形態１又は実施形態１５で与えられる値の５０～１００倍である
前製剤。
【0088】
１７． 哺乳動物における炎症状態を治療する方法であって、その哺乳動物に有効量の実施形態１から実施形態１５のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程、又はその哺乳動物に有効量の実施形態１から実施形態１５のいずれか１つに記載の組成物から少なくとも１種の抗炎症薬を除いたものを投与する工程と、上記少なくとも１種の抗炎症薬を別途共投与する工程とを含み、好ましくは上記少なくとも１種の抗炎症薬はデキサメタゾンを含み、好ましくはデキサメタソンの濃度は、０．７５～４０ｍｇ、１ｍｇ～４０．１～２ｍｇ、４～８ｍｇ、１０～２０ｍｇの用量、又は０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、若しくは４０ｍｇの用量、若しくは上記の任意の２つの間の範囲の用量である方法。デキサメタゾン以外に又はデキサメタゾンに加えて抗炎症ステロイド（複数種可）が選択される場合、その用量は、上記の換算表及び上記のデキサメタゾン用量から選択される所望のデキサメタゾン用量に基づいて計算されてもよい。
【0089】
１８． 上記哺乳動物がヒトである実施形態１７に記載の方法。
【0090】
１９． 上記哺乳動物が、イヌ、ネコ、又はウマである実施形態１７に記載の方法。
【0091】
２０． 上記投与が、静脈内注入、皮下注射、動脈内注射、吸入、又は鼻内噴霧である実施形態１７から実施形態１９のいずれか１つに記載の方法。
【0092】
２１． 上記投与が、毎日の静脈内注入を含む実施形態１７から実施形態１９のいずれか１つに記載の方法。
【0093】
２２． 上記毎日の静脈内注入が、連続７～２８日の１～１２サイクルにわたり、０～３６５日が各サイクルを隔てる実施形態２１に記載の方法。
【0094】
２３． 上記毎日の静脈内注入が、１５～６０分にわたって投与される上記医薬組成物の０．０２５ｍＬ／ｋｇ～２．５ｍＬ／ｋｇの用量を有する実施形態２１又は実施形態２２に記載の方法。
【0095】
２４． 上記投与が、上記医薬組成物の２．５ｍＬ／ｋｇの用量を含む実施形態１７から実施形態２３のいずれか１つに記載の方法。
【0096】
２５． 上記投与が１００ｍＬの用量を含む実施形態１７から実施形態２３のいずれか１つに記載の方法。
【0097】
２６． 上記炎症状態が、関節、皮膚、骨格筋、血管、肝臓、胆嚢、肺、心臓、脳、髄膜、胃腸系、膀胱、尿道、若しくは腎臓に影響を及ぼすもの、又は全身性炎症である実施形態１７から実施形態２５のいずれか１つに記載の方法。
【0098】
２７． 上記関節に影響を及ぼす上記炎症状態が関節炎である実施形態２６に記載の方法。
【0099】
２８． 上記皮膚に影響を及ぼす上記炎症状態が皮膚炎である実施形態２６に記載の方法。
【0100】
２９． 上記骨格筋に影響を及ぼす上記炎症状態が筋炎である実施形態２６に記載の方法。
【0101】
３０． 上記血管に影響を及ぼす上記炎症状態が、血管炎、血管漏出症候群、毛細血管漏出症候群、又は網膜炎である実施形態２６に記載の方法。
【0102】
３１． 上記肝臓に影響を及ぼす上記炎症状態が肝炎である実施形態２６に記載の方法。
【0103】
３２． 上記胆嚢に影響を及ぼす上記炎症状態が胆嚢炎である実施形態２６に記載の方法。
【0104】
３３． 上記肺に影響を及ぼす上記炎症状態が間質性肺炎である実施形態２６に記載の方法。
【0105】
３４． 上記心臓に影響を及ぼす上記炎症状態が、心筋炎、心膜炎、又は心内膜炎である実施形態２６に記載の方法。
【0106】
３５． 上記脳に影響を及ぼす上記炎症状態が脳炎である実施形態２６に記載の方法。
【0107】
３６． 上記髄膜に影響を及ぼす上記炎症状態が髄膜炎である実施形態２６に記載の方法。
【0108】
３７． 上記胃腸系に影響を及ぼす上記炎症状態が、胃炎、結腸炎（大腸炎）、腸炎（小腸炎）、又は食道炎である実施形態２６に記載の方法。
【0109】
３８． 上記膀胱に影響を及ぼす上記炎症状態が膀胱炎である実施形態２６に記載の方法。
【0110】
３９． 上記尿道に影響を及ぼす上記炎症状態が尿道炎である実施形態２６に記載の方法。
【0111】
４０． 上記腎臓に影響を及ぼす上記炎症状態が腎炎である実施形態２６に記載の方法。
【0112】
４１． 上記炎症状態が全身性炎症である実施形態１７から実施形態２５のいずれか１つに記載の方法。
【0113】
４２． 上記全身性炎症が、敗血症、サイトカイン放出症候群、サイトカインストーム、移植片対宿主病、又は多臓器自己免疫疾患である実施形態４１に記載の方法。
【0114】
４３． 上記多臓器自己免疫疾患が狼瘡／ＳＬＥである実施形態４２に記載の方法。
【0115】
４４． 上記炎症状態が、毒性剤、放射線、感染、肥満関連合併症、自己免疫疾患、骨髄移植、臓器移植、モノクローナル抗体による処置、抗体－薬物コンジュゲートによる処置、双方向性Ｔ細胞エンゲージャーによる処置、生物製剤による処置、癌、又は癌療法によって引き起こされるものである実施形態１７から実施形態２５のいずれか１つに記載の方法。
【0116】
４５． 上記毒性剤が、アルコール、化学療法薬、毒、制御された原薬、又は化学的若しくは生物学的兵器剤を含む実施形態４４に記載の方法。
【0117】
４６． 上記放射線が、日焼け／ＵＶ放射線、又は照射器若しくは放射性同位体からの電離放射線である実施形態４４に記載の方法。
【0118】
４７． 上記感染が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（ＣＯＶＩＤ－１９）、ウイルス感染、細菌感染、又は真菌感染を含む実施形態４４に記載の方法。
【0119】
４８． 上記肥満関連合併症がメタボリックシンドロームを含む実施形態４４に記載の方法。
【0120】
４９． 上記生物製剤が、組換え治療用タンパク質、ワクチン、及びワクチン様製品から選択される実施形態４４に記載の方法。
【0121】
５０． 上記哺乳動物が、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、血球貪食性リンパ組織球症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、多発性硬化症、サルコイドーシス、リウマチ熱、ベーチェット病、地中海熱、炎症性骨盤疾患、間質性膀胱炎、又はヘリコバクター・ピロリを有するヒトである実施形態１７から実施形態２５のいずれか１つに記載の方法。
【0122】
５１． 上記哺乳動物がヒトであり、上記炎症状態が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによるヒトの感染、ヒトにおけるＣＯＶＩＤ－１９、又はヒトにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルススパイクタンパク質の存在によって引き起こされる実施形態１７から実施形態２５のいずれか１つに記載の方法。
【0123】
５２． 上記医薬組成物が、２．５ｍＬ／ｋｇ又は１００ｍＬの固定用量で上記哺乳動物に投与される実施形態１７から実施形態５１のいずれか１つに記載の方法。
【0124】
５３． 必要とする哺乳動物を治療する方法であって、この方法は、実施形態１から実施形態１５のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程、又は実施形態１から実施形態１５のいずれか１つに記載の組成物から抗炎症ステロイドから選択される少なくとも１種の抗炎症薬を除いたものを投与する工程と、上記少なくとも１種の抗炎症薬を共投与する工程とを含み、上記哺乳動物は、（１）ウイルス性敗血症、サイトカインストーム、サイトカイン放出症候群、肺炎、川崎病、若しくはＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされるＡＲＤＳ、（２）細菌性敗血症、（３）真菌性敗血症、（４）急性移植片対宿主病、（５）劇症肝炎、（６）放射線肺炎、（７）潰瘍性腸炎若しくはクローン病等の炎症性腸疾患の急性再燃、又は（８）任意の原因による多臓器の炎症を有し、任意選択で、上記哺乳動物は炎症状態に罹患した患者であり、好ましくは、上記少なくとも１種の抗炎症薬はデキサメタゾンを含み、好ましくはデキサメタゾンの用量は、０．７５～４０ｍｇ、１ｍｇ～４０．１～２ｍｇ、４～８ｍｇ、１０～２０ｍｇ、又は０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、若しくは４０ｍｇの用量、若しくは上記の任意の２つの間の範囲の用量である方法。デキサメタゾン以外に又はデキサメタゾンに加えて抗炎症ステロイド（複数種可）が選択される場合、その用量は、上記の換算表及び上記のデキサメタゾン用量から選択される所望のデキサメタゾンに基づいて計算されてもよい。
【0125】
５４． 上記医薬組成物が、２．５ｍＬ／ｋｇ又は１００ｍＬの固定用量で上記哺乳動物に投与される実施形態５３に記載の方法。
【0126】
５５． 哺乳動物における炎症性サイトカインの産生及び又は放出を遮断する方法であって、上記方法は、実施形態１から実施形態１５のいずれか１つに記載の医薬組成物をその哺乳動物に投与する工程、又は実施形態１から実施形態１５のいずれか１つに記載の組成物から抗炎症ステロイドから選択される少なくとも１種の抗炎症薬を除いたものをその哺乳動物に投与する工程と、上記少なくとも１種の抗炎症薬を共投与する工程とを含み、任意選択で、上記哺乳動物はヒトであり、任意選択で、上記哺乳動物は炎症状態に罹患した患者であり、好ましくは、上記少なくとも１種の抗炎症薬はデキサメタゾンを含み、好ましくはデキサメタゾンの用量は、０．７５～４０ｍｇ、１ｍｇ～４０．１～２ｍｇ、４～８ｍｇ、１０～２０ｍｇ、又は０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、若しくは４０ｍｇの用量、若しくは上記の任意の２つの間の範囲の用量である方法。デキサメタゾン以外に又はデキサメタゾンに加えて抗炎症ステロイド（複数種可）が選択される場合、その用量は、上記の換算表及び上記のデキサメタゾン用量から選択される所望のデキサメタゾンに基づいて計算されてもよい。
【0127】
５６． 上記炎症性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、又はトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）である実施形態５５に記載の方法。
【0128】
５７． 炎症性サイトカインの産生若しくは放出を阻害することによって、任意選択で、実施形態１から実施形態１５のいずれか１つに記載の医薬組成物をヒト若しくは動物に投与することによって、若しくは実施形態１から実施形態１５のいずれか１つに記載の組成物から抗炎症ステロイドから選択される少なくとも１種の抗炎症薬を除いたものをそのヒト若しくは動物に投与し、上記少なくとも１種の抗炎症薬を共投与することによって、ヒト若しくは動物の疾患を予防又は治療する方法であって、任意選択で、上記ヒト又は動物は人間であり、任意選択で、上記人間は炎症状態に罹患している方法。好ましくは、上記少なくとも１種の抗炎症薬はデキサメタゾンを含み、好ましくは、デキサメタゾンの用量は、０．７５～４０ｍｇ、１ｍｇ～４０．１～２ｍｇ、４～８ｍｇ、１０～２０ｍｇ、又は０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、若しくは４０ｍｇの用量、若しくは上記の任意の２つの間の範囲の用量である。デキサメタゾン以外に又はデキサメタゾンに加えて抗炎症ステロイド（複数種可）が選択される場合、その用量は、上記の換算表及び上記のデキサメタゾン用量から選択される所望のデキサメタゾンに基づいて計算されてもよい。
【0129】
５８． 実施形態１から実施形態１５のいずれか１つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することによって、又は実施形態１から実施形態１５のいずれか１つに記載の組成物から抗炎症ステロイドから選択される少なくとも１種の抗炎症薬を除いたものを哺乳動物に投与し、上記少なくとも１種の抗炎症薬を共投与することによって、細胞及び／又は組織における酸化ストレスを治療又は低減する方法であって、任意選択で、上記哺乳動物はヒトであり、任意選択で、上記ヒトは炎症性状態に罹患している患者であり、任意選択で、炎症性状態に罹患している上記患者は酸化的ストレスによって影響を受けた細胞及び／又は組織を有し、好ましくは、上記少なくとも１種の抗炎症薬はデキサメタゾンを含み、好ましくは、デキサメタゾンの用量は、０．７５～４０ｍｇ、１ｍｇ～４０．１～２ｍｇ、４～８ｍｇ、１０～２０ｍｇ、又は０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、若しくは４０ｍｇの用量、若しくは上記の任意の２つの間の範囲の用量である方法。デキサメタゾン以外に又はデキサメタゾンに加えて抗炎症ステロイド（複数種可）が選択される場合、その用量は、上記の換算表及び上記のデキサメタゾン用量から選択される所望のデキサメタゾンに基づいて計算されてもよい。
【0130】
５９． 上記酸化ストレスが、膜の過酸化を防止することによって治療又は低減される実施形態５８に記載の方法。
【0131】
６０． 上記酸化ストレスが、抗酸化酵素のレベルを上昇させることによって治療又は低減され、任意選択で、上記抗酸化酵素が、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ及びグルタチオンペルオキシダーゼから選択される１種以上である実施形態５８に記載の方法。
【0132】
６１． 上記酸化ストレスが、アスコルビン酸及びナイアシンアミド及びチアミンの血液レベル及び組織レベルを上昇させることによって治療又は低減される実施形態５８に記載の方法。
【0133】
６２． ＣＯＶＩＤ－１９患者を治療する方法であって、有効量の実施形態１から実施形態１５のいずれか１つに記載の医薬組成物をその患者に投与する工程、又は有効量の実施形態１から実施形態１５のいずれか１つに記載の組成物から抗炎症ステロイドから選択される少なくとも１種の抗炎症薬を除いたものを患者に投与する工程と、上記少なくとも１種の抗炎症薬を共投与する工程とを含み、好ましくは上記少なくとも１種の抗炎症薬はデキサメタゾンを含み、好ましくはデキサメタゾンは、０．７５～４０ｍｇ、１ｍｇ～４０．１～２ｍｇ、４～８ｍｇ、１０～２０ｍｇ、又は０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、若しくは４０ｍｇの用量、若しくは上記の任意の２つの間の範囲の用量である方法。デキサメタゾン以外に又はデキサメタゾンに加えて抗炎症ステロイド（複数種可）が選択される場合、その用量は、上記の換算表及び上記のデキサメタゾン用量から選択される所望のデキサメタゾンに基づいて計算されてもよい。
【0134】
６３． 上記投与が、静脈内注入、皮下注射、動脈内注射、吸入、又は鼻内噴霧である実施形態６２に記載の方法。
【0135】
６４． 上記投与が、毎日の静脈内注入を含む実施形態６２又は実施形態６３に記載の方法。
【0136】
６５． 上記毎日の静脈内注入が、連続７～２８日の１～１２サイクルにわたり、０～３６５日が各サイクルを隔てる実施形態６４に記載の方法。
【0137】
６６． 上記毎日の静脈内注入が、１５～６０分にわたって投与される上記医薬組成物の０．０２５ｍＬ／ｋｇ～２．５ｍＬ／ｋｇの用量を有する実施形態６４又は実施形態６５に記載の方法。
【0138】
６７． 上記投与が、上記医薬組成物の２．５ｍＬ／ｋｇの用量を含む実施形態６２から実施形態６６のいずれか１つに記載の方法。
【0139】
６８． 上記投与が１００ｍＬの用量を含む実施形態６２から実施形態６６のいずれか１つに記載の方法。
【0140】
本明細書のさらなる実施形態は、実施形態を本明細書の任意の１つ以上の他の実施形態からの１つ以上の要素で補足することによって、及び／又は１つの実施形態からの１つ以上の要素を本明細書の１つ以上の他の実施形態からの１つ以上の要素で置換することによって形成されてもよい。
【実施例】
【0141】
以下の非限定的な実施例は、特定の実施形態を例示するために提供される。全体を通して、実施形態は、以下の１つ以上の実施例からの１つ以上の詳細で補足されてもよく、かつ／又は一実施形態からの１つ以上の要素は、以下の１つ以上の実施例からの１つ以上の詳細で置換されてもよい。
【0142】
高リスクＣＯＶＩＤ－１９患者、例えば基礎癌を有する高リスクＣＯＶＩＤ－１９患者において急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を予防するか、又はその死亡率を低下させることができる新規治療プラットフォームが緊急に必要とされている。レジュベイニクス（Ｒｅｊｕｖｅｉｎｉｘ、ＲＪＸ）は、敗血症性ショック及びＡＲＤＳの動物モデル並びに敗血症患者における臨床研究において研究されている成分を代表する、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、チアミン塩酸塩（ビタミンＢ１）、リボフラビン５’リン酸（ビタミンＢ２）、ナイアシンアミド（ビタミンＢ３）、ピリドキシン塩酸塩（ビタミンＢ６）、Ｄ－パントテン酸カルシウムを含むいくつかのビタミンと、強力なカルシウムアンタゴニストとしての硫酸マグネシウムとの製剤である。ＲＪＸは、ヒト対象において非常に好ましい安全性プロファイルを有する。ＲＪＸは、ウイルス性敗血症及びＡＲＤＳを有するＣＯＶＩＤ－１９患者を含む敗血症を有する患者のための抗炎症及び抗酸化治療プラットフォームとして開発されている。非臨床薬力学研究により、敗血症、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のモデルにおいて、ＲＪＸがなければ常に致死的な用量のＬＰＳ－ＧａｌＮで負荷（チャレンジ）したマウスの生存転帰をＲＪＸが改善することができるかどうかを分析した。ＲＪＸは、臨床的に安全な低用量レベルで、ＬＰＳ－ＧａｌＮモデルにおいて強力な保護抗ＣＲＳ及び抗ＡＲＤＳ活性を示した。
【0143】
ＲＪＸが致死性ショック、ＡＲＤＳ、及び多臓器不全を予防する能力を、敗血症及びＡＲＤＳの確立されたリポ多糖（ＬＰＳ）－ガラクトサミン（ＧａｌＮ）マウスモデルにおいて調べた。標準的な方法を、両方の研究におけるデータの統計分析に用いた。重篤な有害事象（ＳＡＥ）若しくはグレード３～グレード４の有害事象（ＡＥ）を発症した参加者又は研究から参加を早期に中止した参加者はいなかった。非臨床試験において、ＲＪＸは、ＡＲＤＳのＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおいて強力かつ用量依存的な保護活性を示し、炎症性サイトカイン応答（ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＴＧＦ－β）を減少させ、生存を改善した。病理組織学的検査は、ＲＪＸがＬＰＳ－ＧａｌＮ誘導の急性肺傷害（ＡＬＩ）及び肺浮腫並びに肝損傷を減弱させることを示した。結び。ＲＪＸは、ヒト対象において非常に好ましい安全性プロファイル及び忍容性を示した。これは、ＡＲＤＳ及びその合併症を予防することによって高リスクＣＯＶＩＤ－１９の臨床経過に有利に影響を及ぼす可能性を示す。
【0144】
実施例１．１．１．－ ＲＪＸは、炎症誘発性サイトカイン応答を防止し、ＬＰＳ－ＧａｌＮ誘導の敗血症の後の生存転帰を改善する
未処置対照マウスの１００パーセント（％）は、実験を通して生存したままであった。比較すると、ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射マウスの１００％は、中央値（メジアン）５．４時間で死亡した（図１）。ＲＪＸを、ヒト対象の最大耐量（ＭＴＤ）０．７５９ｍＬ／ｋｇより＞１０倍低い用量レベル（すなわち、４．２ｍＬ／ｋｇの６倍希釈溶液）でのその保護活性について調べたところ、ＲＪＸ処置マウスは、ＬＰＳ－ＧａｌＮを注射した後に改善された生存転帰を有した。ビヒクル処置対照マウスの常に致死的な処置結果とは対照的に、ＲＪＸで処置したマウス（Ｎ＝１０）の４０％は生存したままであり、生存期間中央値１５．３時間で２．８倍長かった（ログランクＰ＝０．００４；Ｚスコア：－４．０５９、Ｐ＜０．００１）。図１を参照。
未処置対照マウスの１００パーセント（％）は、実験を通して生存したままであった。比較すると、ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射マウスの１００％は、中央値（メジアン）５．４時間で死亡した（図１）。ＲＪＸを、ヒト対象の最大耐量（ＭＴＤ）０．７５９ｍＬ／ｋｇより＞１０倍低い用量レベル（すなわち、４．２ｍＬ／ｋｇの６倍希釈溶液）でのその保護活性について調べたところ、ＲＪＸ処置マウスは、ＬＰＳ－ＧａｌＮを注射した後に改善された生存転帰を有した。ビヒクル処置対照マウスの常に致死的な処置結果とは対照的に、ＲＪＸで処置したマウス（Ｎ＝１０）の４０％は生存したままであり、生存期間中央値１５．３時間で２．８倍長かった（ログランクＰ＝０．００４；Ｚスコア：－４．０５９、Ｐ＜０．００１）。図１を参照。
【0145】
１０匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスの群を、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間前又は後に、ＲＪＸ（４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）又はビヒクルの腹腔内注射で処置した。未処置マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。生存を、ＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷後の時間の関数として示す。異なる処置群の生存曲線を示す。各群のカプラン・マイヤー（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）生存曲線を、生存時間中央値及びＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＲＪＸ群とＬＰＳ／ＧａｌＮ＋ＮＳ群との比較についてのログランクＰ値とともに示す。
【0146】
いかなるＲＪＸ処置も受けていないＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷対照マウスにおいて、血清ＩＬ－６、ＴＮＦ－α及びＬＤＨレベルは死亡時に劇的に増加しており、これは「サイトカインストーム」及び顕著な全身性炎症と一致する。図２Ａ、２Ｂ、及び２Ｃを参照。各バーは平均及び標準偏差を表す。１０匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスの群を、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間前又は後に、ＲＪＸ（４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）又はビヒクルの腹腔内注射で処置した。未処置マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。（ＡＮＯＶＡ及びチューキー（Ｔｕｋｅｙ）の事後検定：群間の統計的有意性は、＊＊＊Ｐ＜０．００１によって示される）。
【0147】
対照的に、ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射後に死亡したＲＪＸ処置マウスは、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、及びＬＤＨの有意に低いレベルを有し（図２Ｃ）、ビヒクル処置マウスよりもはるかに遅く死亡した（図１）。ＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷後２４時間以内に死亡したマウスのこれらの結果は、ＲＪＸがＬＰＳ－ＧａｌＮを注射したマウスの炎症誘発性サイトカイン応答を減少させ、マウスの生存時間を改善したことを実証する。
【0148】
実施例１．１．２．－ ＲＪＸは、肺における酸化ストレスを低減し、ＬＰＳ－ＧａｌＮ誘導の敗血症、サイトカインストーム、及び全身性炎症後のＡＬＩを減弱する
未処置対照マウスと比較した場合、脂質過酸化の指標である肺ＭＤＡレベルは、ＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷マウスにおいて顕著に上昇した（６．５±０．５対２．６±０．４ｎｍｏｌ／ｇ、Ｐ＜０．０００１）。逆に、それらのマウスの肺における抗酸化酵素ＳＯＤ（３０．５±１．２Ｕ／ｍｇ対８０．４±１．６Ｕ／ｍｇ、Ｐ＜０．０００１）、ＣＡＴ（１９．９±１．１Ｕ／ｍｇ対５６．７±１．４Ｕ／ｍｇ、Ｐ＜０．０００１）、ＧＳＨ－Ｐｘ（５４．２±３．１Ｕ／ｍｇ対１２６．４±４．１Ｕ／ｍｇ、Ｐ＜０．０００１）、及びアスコルビン酸（５４．５±０．１μｇ／ｇ対３９８．２±０．１μｇ／ｇ、Ｐ＜０．０００１）の組織レベルは著しく低下しており、肺組織における重度の酸化ストレスと一致していた。図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、及び３Ｆを参照。１０匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスの群を、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間前又は後にＲＪＸ（４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）又はビヒクルの腹腔内注射で処置した。未処置マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。２４時間（ｈ）のＬＰＳ／ＧａｌＮ負荷後、マウスの肺を回収した。肺スコアは、以下のように０～４の５点スケールに従って等級付けした：０、１、２、３及び４はそれぞれ、損傷なし、軽度の損傷、中等度の損傷、重度の損傷及び非常に重度の損傷を表した。（クラスカル・ウォリス（Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ）検定及びマン・ホイットニー（Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ）検定。群間の統計的有意性は、＊＊＊Ｐ＜０．００１によって示される）。
未処置対照マウスと比較した場合、脂質過酸化の指標である肺ＭＤＡレベルは、ＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷マウスにおいて顕著に上昇した（６．５±０．５対２．６±０．４ｎｍｏｌ／ｇ、Ｐ＜０．０００１）。逆に、それらのマウスの肺における抗酸化酵素ＳＯＤ（３０．５±１．２Ｕ／ｍｇ対８０．４±１．６Ｕ／ｍｇ、Ｐ＜０．０００１）、ＣＡＴ（１９．９±１．１Ｕ／ｍｇ対５６．７±１．４Ｕ／ｍｇ、Ｐ＜０．０００１）、ＧＳＨ－Ｐｘ（５４．２±３．１Ｕ／ｍｇ対１２６．４±４．１Ｕ／ｍｇ、Ｐ＜０．０００１）、及びアスコルビン酸（５４．５±０．１μｇ／ｇ対３９８．２±０．１μｇ／ｇ、Ｐ＜０．０００１）の組織レベルは著しく低下しており、肺組織における重度の酸化ストレスと一致していた。図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、及び３Ｆを参照。１０匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスの群を、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間前又は後にＲＪＸ（４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）又はビヒクルの腹腔内注射で処置した。未処置マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。２４時間（ｈ）のＬＰＳ／ＧａｌＮ負荷後、マウスの肺を回収した。肺スコアは、以下のように０～４の５点スケールに従って等級付けした：０、１、２、３及び４はそれぞれ、損傷なし、軽度の損傷、中等度の損傷、重度の損傷及び非常に重度の損傷を表した。（クラスカル・ウォリス（Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ）検定及びマン・ホイットニー（Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ）検定。群間の統計的有意性は、＊＊＊Ｐ＜０．００１によって示される）。
【0149】
ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射マウスからのヘマトキシリン－エオシン（Ｈ／Ｅ）染色肺組織の病理組織学的検査は、肺胞出血、肺胞壁の肥厚、浮腫／うっ血、及び白血球浸潤を含む、重度の急性ＡＬＩ（図３Ａ～３Ｆ）と一致する組織学的変化を示した。これらの変化は、ＬＰＳ－ＧａｌＮを注射しなかった対照群のマウスの肺組織では観察されなかった。ＲＪＸは、肺ＭＤＡレベルを低下させ、抗酸化酵素ＳＯＤ、ＣＡＴ、ＧＳＨ－Ｐｘ及びアスコルビン酸の低下したレベルを正常化した（図３Ａ～３Ｆ）。特に、ＲＪＸは、ＲＪＸ処置マウスの肺における有意に少ない損傷によって証明されるように、ＬＰＳ－ＧａｌＮ誘導のＡＬＩを減弱した。図３Ａ～３Ｆに描くＡＬＩスコアは、ＲＪＸ処置マウスの肺についてのＡＬＩスコアの高度に統計学的に有意な減少を伴うＲＪＸの用量依存的な保護効果を示す。ＲＪＸは、肺胞壁厚の減少によって実証されるように、ＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷マウスにおける肺水腫の発生を予防し、ＲＪＸ処置マウスにおいてほぼ正常値まで実質的に減少した（図３Ａ～３Ｆ、図４Ａ～４Ｄ）。
【0150】
図４Ａ～４Ｄを参照する。マウスを、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間前及び２時間後に、６倍希釈したＲＪＸ（４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）又はＮＳの腹腔内注射で処置した。未処置マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。肺胞壁厚は、ＮＳで処置したマウスにおいて顕著に増加しており、大規模な肺浮腫と一致していた。ＲＪＸ処置は、ほぼ正常な肺胞壁厚測定値によって証明されるように、肺浮腫の予防と関連していた。Ｈ＆Ｅ ×４００。
【0151】
実施例１．１．３．－ ＲＪＸは、肝臓における酸化ストレスを低減し、ＬＰＳ－ＧａｌＮ誘導の敗血症及び全身性炎症後の急性肝損傷を減弱する
ＬＰＳ－ＧａｌＮ処置マウスにおいて、脂質過酸化の指標である肝臓ＭＤＡレベルは著しく上昇し、抗酸化酵素ＳＯＤ、ＣＡＴ、ＧＳＨ－Ｐｘ、及びアスコルビン酸のレベルは、著しく低下しており、重度の酸化ストレスと一致していた（図５Ａ～５Ｆ）。
ＬＰＳ－ＧａｌＮ処置マウスにおいて、脂質過酸化の指標である肝臓ＭＤＡレベルは著しく上昇し、抗酸化酵素ＳＯＤ、ＣＡＴ、ＧＳＨ－Ｐｘ、及びアスコルビン酸のレベルは、著しく低下しており、重度の酸化ストレスと一致していた（図５Ａ～５Ｆ）。
【0152】
さらには、ＲＪＸは肝臓ＭＤＡレベルを低下させ、抗酸化酵素ＳＯＤ、ＣＡＴ、及びＧＳＨ－Ｐｘ並びにアスコルビン酸の低下したレベルを用量依存的に正常化した。
【0153】
図５Ａ～５Ｆにおいて、各バーは平均及び標準偏差を表す。１０匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスの群を、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間前又は後に、ＲＪＸ（４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）又はビヒクルの腹腔内注射で処置した。未処置マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。（ＡＮＯＶＡ及びチューキーの事後検定：群間の統計的有意性は、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１によって示される）。
【0154】
図１Ａ～６Ｄは、リポ多糖－ガラクトサミン（ＬＰＳ－ＧａｌＮ）負荷マウスにおけるアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ；図６Ａ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ；図６Ｂ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ；図６Ｃ）、及び総ビリルビン（図６Ｄ）に対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）の効果を示す。図６Ａ～６Ｄにおいて、各バーは平均及び標準偏差を表す。１０匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスの群を、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間前又は後に、ＲＪＸ（４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）又はビヒクルの腹腔内注射で処置した。未処置マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。（ＡＮＯＶＡ及びチューキーの事後検定：群間の統計的有意性は、＊＊＊Ｐ＜０．００１によって示される）。
【0155】
ＬＰＳ－ＧａｌＮは、未処置の健常対照マウスにおける酵素レベルと比較して、肝酵素及び総ビリルビンの顕著な上昇を伴う、マウスにおける有意な肝損傷及び肝機能障害を引き起こした：ＡＬＴ（１２９７．１±１０６．８対２８．３±４．５；４６倍の上昇；Ｐ＜０．０００１）、ＡＳＴ（１７５６．０±９６．８対５７．９±１０．３；３０倍の上昇；Ｐ＜０．０００１）、ＡＬＰ（４９１．２±３３．９対６９．９±６．７；７倍の上昇；Ｐ＜０．０００１）、総ビリルビン（ＴＢＩＬ）（１．９±０．１対０．３±０．１；６～３倍の上昇；Ｐ＜０００１）（図１）。ＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷後に死亡したＲＪＸ処置マウスは、肝酵素及びＴＢＩＬについて、なお異常であるが有意に低いレベルを有していた（図６Ａ～６Ｄ）。
【0156】
ＬＰＳ－ＧａｌＮ処置マウスからの肝臓の病理組織学的検査は、＞２５％の壊死及び肝実質の破壊に対応する大規模な全般性肝細胞空胞化及び壊死、＞５０％の肝実質が関与する重度の小葉炎症、並びに＞５０％を超える門脈管が関与する重度の門脈炎症を示した。ＲＪＸは、肝損傷の指標である病理組織学的スコアの低下によって実証されるように、ＬＰＳ－ＧａｌＮ誘導の肝傷害及び炎症を抑制した（図５Ｆ）。
【0157】
実施例１．１．４．－ ＲＪＸは、心臓における酸化ストレスを低減し、ＬＰＳ－ＧａｌＮ誘導の敗血症、全身性炎症、ショック、ＡＲＤＳ及び多臓器不全後の急性心筋傷害を減弱する
図７Ａ～７Ｄは、敗血症、全身性炎症、ショック、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおけるレジュベイニクス（ＲＪＸ）の心臓組織レベルインビボ抗酸化活性を示す。マウスを、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間前及び２時間後にＲＪＸ（４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）又はＮＳの腹腔内注射で処置した。未処置マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。描いたバーは、示したパラメータの平均及び標準偏差を表す。ＡＮＯＶＡ及びチューキーの事後検定を、異なる処置群間での結果を比較するために使用した。群間の統計的有意性は、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１によって示される。
図７Ａ～７Ｄは、敗血症、全身性炎症、ショック、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおけるレジュベイニクス（ＲＪＸ）の心臓組織レベルインビボ抗酸化活性を示す。マウスを、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間前及び２時間後にＲＪＸ（４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）又はＮＳの腹腔内注射で処置した。未処置マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。描いたバーは、示したパラメータの平均及び標準偏差を表す。ＡＮＯＶＡ及びチューキーの事後検定を、異なる処置群間での結果を比較するために使用した。群間の統計的有意性は、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１によって示される。
【0158】
ＬＰＳ－ＧａｌＮで負荷したマウスのいずれの心臓にも病理組織学的病変は観察されなかった。しかしながら、血清心臓トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）レベルは、ＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷後の死亡時に顕著に上昇しており、これは心筋傷害と一致する。さらには、ＬＰＳ－ＧａｌＮ処置マウスの心臓において、脂質過酸化の指標である心臓ＭＤＡレベルは著しく上昇しており、抗酸化酵素ＳＯＤ、ＣＡＴ、及びＧＳＨ－Ｐｘのレベルは、著しく低下しており、これは重度の酸化ストレスと一致していた（図７Ａ～７Ｄ）。
【0159】
図８を参照すると、ＲＪＸは、血清ｃＴｎＩレベルの有意な低下によって実証されるように、心筋傷害を減弱した。ＲＪＸは、上昇したＭＤＡレベルも低下させ、抗酸化酵素ＳＯＤ、ＣＡＴ、及びＧＳＨ－Ｐｘの低下したレベルを改善した、これは、酸化ストレスの有意な低減と一致していた。
【0160】
図８は、敗血症、全身性炎症、ショック、及び多臓器不全のＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおける血清ｃＴｎｉレベルに対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）の効果を示す。マウスを、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間前及び２時間後にＲＪＸ（４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）又はＮＳの腹腔内注射で処置した。未処置マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。描いたバーは、示したパラメータの平均及び標準偏差を表す。ＡＮＯＶＡ及びチューキーの事後検定を、異なる処置群間での結果を比較するために使用した。群間の統計的有意性は、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１によって示される。
【0161】
実施例１．１．５．－ ＲＪＸは、敗血症、全身性炎症、ショック、及び多臓器不全のＬＰＳ－ＧａｌＮモデルにおけるＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷後の脳における酸化ストレスを低減する
図９Ａ～９Ｄを参照すると、ＬＰＳ－ＧａｌＮで負荷したマウスのいずれにおいても、病理組織学的脳病変は観察されなかった。しかしながら、ＬＰＳ－ＧａｌＮ処置マウスにおいて、脂質過酸化の指標である肝臓ＭＤＡレベルは著しく上昇しており、抗酸化酵素ＳＯＤ、ＣＡＴ、及びＧＳＨ－Ｐｘのレベルは、著しく低下しており、これは重度の酸化ストレスと一致していた。さらには、ＲＪＸは肝臓ＭＤＡレベルを低下させ、抗酸化酵素ＳＯＤ、ＣＡＴ、及びＧＳＨ－Ｐｘの低下したレベルを用量依存的に正常化した。
図９Ａ～９Ｄを参照すると、ＬＰＳ－ＧａｌＮで負荷したマウスのいずれにおいても、病理組織学的脳病変は観察されなかった。しかしながら、ＬＰＳ－ＧａｌＮ処置マウスにおいて、脂質過酸化の指標である肝臓ＭＤＡレベルは著しく上昇しており、抗酸化酵素ＳＯＤ、ＣＡＴ、及びＧＳＨ－Ｐｘのレベルは、著しく低下しており、これは重度の酸化ストレスと一致していた。さらには、ＲＪＸは肝臓ＭＤＡレベルを低下させ、抗酸化酵素ＳＯＤ、ＣＡＴ、及びＧＳＨ－Ｐｘの低下したレベルを用量依存的に正常化した。
【0162】
図９Ａ～９Ｄは、リポ多糖－ガラクトサミン（ＬＰＳ－ＧａｌＮ）負荷マウスにおける脳マロンジアルデヒド（ＭＤＡ；図９Ａ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ；図９Ｂ）、カタラーゼ（ＣＡＴ；図９Ｃ）及びグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＳＨＰｘ；図９Ｄ）に対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）の効果を示す。各バーは平均及び標準偏差を表す。１０匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスの群を、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間前又は後に、ＲＪＸ（４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）又はビヒクルの腹腔内注射で処置した。未処置マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。（ＡＮＯＶＡ及びチューキーの事後検定。群間の統計的有意性は＊＊＊Ｐ＜０．００１によって示される）。
【0163】
特に、上述の動物モデルにおける本発明者らの結果は、ＲＪＸ処置が、用量依存的にＬＰＳ－ＧａｌＮで負荷したマウスにおいて血清中のＩＬ－６及びＴＮＦ－α、並びに肺並びに肝臓中のＩＬ－６、ＴＮＦ－α及びＴＧＦ－βレベルの顕著な低下をもたらすことを実証した。肺及び他の組織における炎症性サイトカイン発現のＲＪＸ媒介性抑制は、ＭＩＳ－Ｃ及びその合併症に対するこれらのサイトカインの寄与を低減することによってＭＩＳ－Ｃ患者の全身性炎症の消散を加速するということが前提とされている。それゆえ、ＲＪＸは、ＭＩＳ－Ｃを発症する小児ＣＯＶＩＤ－１９患者における最良の利用可能な標準治療及び支持療法に対する臨床的に有用な補助剤として頭角を現す可能性を有する。
【0164】
実施例１．１．６．－ 敗血症、全身性炎症、ショック、及び多臓器不全のＬＰＳ－ＧａｌＮモデルにおける遅延開始ＲＪＸ処置のインビボ保護活性
次に、炎症性サイトカイン応答の開始後まで処置を遅延させる場合にも、ＲＪＸがＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷マウスの生存転帰を改善することができるか否かを決定しようとした。
次に、炎症性サイトカイン応答の開始後まで処置を遅延させる場合にも、ＲＪＸがＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷マウスの生存転帰を改善することができるか否かを決定しようとした。
【0165】
図１０Ａ、１０Ｂ及び１０Ｃは、ＬＰＳ－ＧａｌＮで負荷したマウスにおける血清インターロイキン－６（ＩＬ－６；図１０Ａ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α；図１０Ｂ）及び肺マロンジアルデヒド（ＭＤＡ；図１０Ｃ）に対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）の効果を示す。マウスを、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間後及び３時間後にＲＪＸ（４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）又はＮＳの腹腔内注射で処置した。未処置マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。ＲＪＸ用量レベル（単位：ｍＬ／ｋｇ）を括弧内に示す。結果は、平均及び標準偏差として表している。群間の統計的有意性は、ＬＰＳ－ＧａｌＮと比較して、＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、ＬＰＳ／ＧａｌＮ＋ＮＳ群と比較して、＃＃＃＃Ｐ＜０．０００１によって示される（ＡＮＯＶＡ及びチューキーの事後検定）。
【0166】
図１０Ａ、１０Ｂ、及び１０Ｃに示すように、血清ＩＬ－６及びＴＮＦ－αのレベルは、腹腔内ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射の２時間後に終了した６匹の対照マウスのうち６匹において、６匹の未処置対照マウスと比較した場合、顕しく上昇していた。これらのＬＰＳ－ＧａｌＮ注射マウスは、それらの終了時に、肺におけるＭＤＡレベルの劇的な上昇によって証明されるように、肺における顕著な脂質過酸化も有していた。従って、ＬＰＳ－ＧａｌＮの２時間後、マウスは、肺において有意な炎症反応及び酸化ストレスの証拠を有していた。敗血症の有望な処置としてＲＪＸを評価することを目的とする本発明者らの概念実証実験において、本発明者らは、この時間点２時間の時点で、生理食塩水対ＲＪＸによるマウスの処置を開始した。ＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷後それぞれ２時間及び３時間でビヒクル（生理食塩水）の２回の注射で処置した対照マウス（Ｎ＝６）はすべて、４時間以内に急速に死亡し、生存期間の中央値は、生理食塩水の１回目の注射後２．１５時間及びＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷後４．１５時間であった。死亡時に、それらの血清ＩＬ－６及びＴＮＦ－αレベル並びに肺組織ＭＤＡレベルは劇的に上昇しており、ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射の２時間後に終了した未処置対照マウスにおけるレベルよりもさらに高かった（図１０Ａ～１０Ｃ）。特に、ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射の２時間後及び３時間後の６倍希釈した４．２ｍＬ／ｋｇのＲＪＸによるマウスの処置は、生存転帰の改善をもたらし、６匹のマウスのうちの３匹は、ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射の２４時間後に生存したままであった（図１１）。
【0167】
図１１を参照すると、これらのマウスの生存期間の中央値は、生理食塩水で処置した対照マウスの生存期間の中央値よりも著しく長かった（１５．１時間対４．１５時間、Ｐ＝０．００９８）。死亡時（Ｎ＝３）又は２４時間での選択的終了時（Ｎ＝３）の炎症性サイトカインＩＬ－６及びＴＮＦ－αの血清レベル並びに肺ＭＤＡレベルは、ＲＪＸ及び生理食塩水処置を開始したＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷の２時間後の時点で殺処分したマウスにおけるベースラインレベルより低かった（図１０Ａ、１０Ｂ及び１０Ｃ）。これらの結果は、低用量ＲＪＸが、致死性のサイトカインストームを予防し、肺における全身性炎症性サイトカイン応答及び酸化ストレスの開始後まで処置が遅延される場合、ＬＰＳ／ＧａｌＮ誘導の全身性炎症の死亡率を低下させることができるという直接的な証拠を提供する。
【0168】
図１１は、敗血症、全身性炎症、ショック、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のＬＰＳ－ＧａｌＮモデルにおける遅延開始ＲＪＸ処置のインビボ保護活性を示す。６匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスの群を、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間後及び３時間後に、６倍希釈したＲＪＸ（４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）又はビヒクル（ＮＳ）の腹腔内注射で処置した。各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。各処置群についての生存率（％）を、ＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷後の時間の関数として示す。各群の生存曲線を、生存時間中央値及びＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＲＪＸ群対ＬＰＳ／ＧａｌＮ＋ＮＳ群の比較についてのログランクＰ値とともに示す。
【0169】
実施例２．１ － ＲＪＸの臨床安全性
レジュベイニクス（ＲＪＸ）は、議論の余地があるが、敗血症性ショック及びＡＲＤＳの動物モデル並びに敗血症患者における臨床試験のいくつかにおける保護活性が報告されている成分を表す、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、チアミン塩酸塩（ビタミンＢ１）、リボフラビン５’リン酸（ビタミンＢ２）、ナイアシンアミド（ビタミンＢ３）、ピリドキシン塩酸塩（ビタミンＢ６）、Ｄ－パントテン酸カルシウムを含むいくつかのビタミンと、強力なカルシウムアンタゴニストとしての硫酸マグネシウムとの製剤である。乳酸レベルの上昇は、敗血症患者の死亡率の増強に寄与する。ＲＪＸ成分の２つ、チアミン及び硫酸マグネシウムは乳酸クリアランスを加速し、これは生存転帰を改善することが示されている。いくつかの前臨床、翻訳、初期段階、並びに後期段階の臨床研究は、敗血症の状況におけるサイトカインストーム、ＣＲＳ、凝固障害、ＡＬＩ、急性腎傷害（ＡＫＩ）、ＡＲＤＳ、及びＭＯＤＳの予防及び処置におけるアスコルビン酸、チアミン、リボフラビン、ナイアシンアミド、及びピリドキシン（ビタミンＢ６）の臨床的影響可能性に関する有望な肯定的データをもたらしたが、他の研究は、いかなる有意義な活性も示していない。例えば、Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚらは、最近、米国患者の１４センターで実施された敗血症性ショック患者におけるアスコルビン酸、チアミン及びステロイドの２０５人の患者の無作為化盲検多施設研究の結果を報告した。患者は、非経口アスコルビン酸（１５００ｍｇ）、ヒドロコルチゾン（５０ｍｇ）、チアミン（１００ｍｇ）を６時間毎に４日間（ｎ＝１０３）、又はプラセボを同じ時点で対応する体積（ｎ＝１０２）を受けるように無作為に割り当てられた。主要評価項目は、登録と７２時間の間のＳｅｑｕｅｎｔｉａｌ Ｏｒｇａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（連続的多臓器不全評価、ＳＯＦＡ）スコア（範囲、０～２４；０＝最良）の変化であった。登録後７２時間にわたるＳＯＦＡスコアに関して、時間と処置群との間に統計的に有意な相互作用はなかった。従って、アスコルビン酸、コルチコステロイド、及びチアミンの組み合わせは、プラセボと比較して、登録後の最初の７２時間の間にＳＯＦＡスコアの統計的に有意な低下をもたらさなかった。同様に、Ｆｕｊｉｉらは、２１６人の敗血症性ショック患者における無作為化試験の結果に基づいて、静脈内ビタミンＣ、ヒドロコルチゾン、及びチアミンでの処置が、静脈内ヒドロコルチゾン単独と比較して、敗血症性ショックのより迅速な消散をもたらさないことを報告した。これらの研究とは対照的に、Ｉｇｌｅｓｉａｓらは、静脈内アスコルビン酸、チアミン及びヒドロコルチゾンの組み合わせが、別の無作為化研究に基づいてショックの回復までの時間を有意に減少させることを報告した。同様に、Ｂｙｅｒｌｙらは、生存転帰に対するチアミン及びアスコルビン酸の影響に関する敗血症及び乳酸レベルの上昇を有する１１，３３０人の患者の結果に基づき、アスコルビン酸＋チアミンが敗血症ＩＣＵ患者における生存の増加と関連することを報告した。交絡因子について制御した後、アスコルビン酸（調整されたオッズ比［ＡＯＲ］、０．６９［０．５０～０．９５］）及びチアミン（ＡＯＲ、０．７１［０．５５－０．９３］）を独立に生存と関連付けた。これらの知見を確認し、この処置からの何らかの潜在的な利益を評価するために、さらなる研究が必要とされる。ＲＪＸはステロイドを有さず、アスコルビン酸及びチアミンに加えてナイアシンアミド、ピリドキシン、シアノコバラミン及び硫酸マグネシウムを含有する。ＲＪＸの臨床的可能性は、敗血症性ショックの治療よりもむしろ致死性ウイルス性敗血症の危険性が高いＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＡＲＤＳ及び多臓器不全の予防に重点を置いてＣＯＶＩＤ－１９患者において調べられる。
レジュベイニクス（ＲＪＸ）は、議論の余地があるが、敗血症性ショック及びＡＲＤＳの動物モデル並びに敗血症患者における臨床試験のいくつかにおける保護活性が報告されている成分を表す、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、チアミン塩酸塩（ビタミンＢ１）、リボフラビン５’リン酸（ビタミンＢ２）、ナイアシンアミド（ビタミンＢ３）、ピリドキシン塩酸塩（ビタミンＢ６）、Ｄ－パントテン酸カルシウムを含むいくつかのビタミンと、強力なカルシウムアンタゴニストとしての硫酸マグネシウムとの製剤である。乳酸レベルの上昇は、敗血症患者の死亡率の増強に寄与する。ＲＪＸ成分の２つ、チアミン及び硫酸マグネシウムは乳酸クリアランスを加速し、これは生存転帰を改善することが示されている。いくつかの前臨床、翻訳、初期段階、並びに後期段階の臨床研究は、敗血症の状況におけるサイトカインストーム、ＣＲＳ、凝固障害、ＡＬＩ、急性腎傷害（ＡＫＩ）、ＡＲＤＳ、及びＭＯＤＳの予防及び処置におけるアスコルビン酸、チアミン、リボフラビン、ナイアシンアミド、及びピリドキシン（ビタミンＢ６）の臨床的影響可能性に関する有望な肯定的データをもたらしたが、他の研究は、いかなる有意義な活性も示していない。例えば、Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚらは、最近、米国患者の１４センターで実施された敗血症性ショック患者におけるアスコルビン酸、チアミン及びステロイドの２０５人の患者の無作為化盲検多施設研究の結果を報告した。患者は、非経口アスコルビン酸（１５００ｍｇ）、ヒドロコルチゾン（５０ｍｇ）、チアミン（１００ｍｇ）を６時間毎に４日間（ｎ＝１０３）、又はプラセボを同じ時点で対応する体積（ｎ＝１０２）を受けるように無作為に割り当てられた。主要評価項目は、登録と７２時間の間のＳｅｑｕｅｎｔｉａｌ Ｏｒｇａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（連続的多臓器不全評価、ＳＯＦＡ）スコア（範囲、０～２４；０＝最良）の変化であった。登録後７２時間にわたるＳＯＦＡスコアに関して、時間と処置群との間に統計的に有意な相互作用はなかった。従って、アスコルビン酸、コルチコステロイド、及びチアミンの組み合わせは、プラセボと比較して、登録後の最初の７２時間の間にＳＯＦＡスコアの統計的に有意な低下をもたらさなかった。同様に、Ｆｕｊｉｉらは、２１６人の敗血症性ショック患者における無作為化試験の結果に基づいて、静脈内ビタミンＣ、ヒドロコルチゾン、及びチアミンでの処置が、静脈内ヒドロコルチゾン単独と比較して、敗血症性ショックのより迅速な消散をもたらさないことを報告した。これらの研究とは対照的に、Ｉｇｌｅｓｉａｓらは、静脈内アスコルビン酸、チアミン及びヒドロコルチゾンの組み合わせが、別の無作為化研究に基づいてショックの回復までの時間を有意に減少させることを報告した。同様に、Ｂｙｅｒｌｙらは、生存転帰に対するチアミン及びアスコルビン酸の影響に関する敗血症及び乳酸レベルの上昇を有する１１，３３０人の患者の結果に基づき、アスコルビン酸＋チアミンが敗血症ＩＣＵ患者における生存の増加と関連することを報告した。交絡因子について制御した後、アスコルビン酸（調整されたオッズ比［ＡＯＲ］、０．６９［０．５０～０．９５］）及びチアミン（ＡＯＲ、０．７１［０．５５－０．９３］）を独立に生存と関連付けた。これらの知見を確認し、この処置からの何らかの潜在的な利益を評価するために、さらなる研究が必要とされる。ＲＪＸはステロイドを有さず、アスコルビン酸及びチアミンに加えてナイアシンアミド、ピリドキシン、シアノコバラミン及び硫酸マグネシウムを含有する。ＲＪＸの臨床的可能性は、敗血症性ショックの治療よりもむしろ致死性ウイルス性敗血症の危険性が高いＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＡＲＤＳ及び多臓器不全の予防に重点を置いてＣＯＶＩＤ－１９患者において調べられる。
【0170】
ＲＪＸは、ウイルス性敗血症及びＡＲＤＳを有するＣＯＶＩＤ－１９患者を含む敗血症を有する患者のための抗炎症及び抗酸化治療プラットフォームとして開発されている。その臨床安全性プロファイルを臨床試験で調べた。
【0171】
具体的には、ＲＪＸの安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学を評価するために、ＩＣＨ（Ｅ６）医薬品の臨床試験の実施基準（ｇｏｏｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ、ＧＣＰ）指針に従って、第Ｉ相、二重盲検、プラセボ対照、無作為化、２部上昇用量漸増試験を、参加７６人の健康なボランティアヒト被験者において実施した。第Ｉ相臨床試験において、ＲＪＸは、ヒト被験者において非常に好ましい安全性プロファイル及び忍容性を示した。重篤な有害事象（ＳＡＥ）若しくはグレード３～グレード４の有害事象（ＡＥ）を発症した参加者又は研究から参加を早期に中止した参加者はいなかった。
【0172】
用量レベルは、第１部では０．０２４ｍＬ／ｋｇ～０．７５９ｍＬ／ｋｇ、第２部では０．２４０ｍＬ／ｋｇ～０．７５９ｍＬ／ｋｇの範囲にあった。死亡又はＳＡＥは報告されず、３９人のＲＪＸ処置被験者はいずれもグレード３又は４のＡＥを経験せず、ＡＥはＲＪＸの中断をもたらさなかった。
【0173】
第２部では、１８人のＲＪＸ処置被験者のいずれもＳＡＥ及びグレード３又は４のＡＥに遭遇しなかった。コホート１の１人の被験者が軽度の上気道感染症（ＵＲＩ）を発症し、コホート２の３人の被験者は、軽度の注入部位不快感、疼痛又は反応を有しており、コホート３の３人の被験者が軽度～中等度の疼痛を経験した（軽度頭痛＝１；肢の軽度の痛み＝１、中等度の背部痛＝１）。被験者のうちの２人におけるＴＥＡＥは、おそらく又は可能性としてＲＪＸに関連していると考えられた。両患者はコホート２にあった。一方の患者は６日目に軽度の注入部位不快感を有し、これはおそらくＲＪＸに関連すると考えられ、別の患者は６日目及び７日目に軽度の注入部位疼痛を有し、これはＲＪＸ注入に関連する可能性があると考えられた。これらのＴＥＡＥは、さらなる処置を必要とせず、投与又は試験の中断を引き起こさなかった。おそらく又は可能性としてＲＪＸ注入に関連すると考えられるすべてのＡＥは、後遺症なしで回復／消散した。１２誘導安全性ＥＣＧにおいて臨床的に有意な異常所見はなく、ベースラインと比較して顕著な変化は検出されなかった。両方の試験部について、プラセボと比較した、又はＲＪＸ用量レベルを上昇させることによって評価した、観察された値において特定された臨床検査値における臨床的に意味のある変化又はベースラインからの平均変化はなかった。０．５００ｍＬ／ｋｇの用量レベルを、その忍容性に基づいて、将来の試験のための推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）レベルとして選択した。
【0174】
実施例３ － デキサメタゾンと組み合わせたＲＪＸは、炎症性器官傷害を逆転することによって敗血症の動物モデルにおける致死的転帰を防止する
実験製剤ＲＪＸは、プラセボ対照無作為化第Ｉ／ＩＩ相試験において、ＣＯＶＩＤ－１９関連ウイルス性敗血症に対する臨床的影響の可能性について評価されている。ここで、本発明者らは、ＲＪＸが、その臨床最大耐量（ＭＴＤ）の１０％未満に相当する用量レベルで、致死性敗血症の前臨床ＬＰＳ－ＧａｌＮモデルにおいて強力な抗炎症活性を示すことを実証する。ＲＪＸ＋デキサメタゾン（ＤＥＸ）の組み合わせは、ＲＪＸ単独又はＤＥＸ単独よりも有効であり、（ｉ）ＬＰＳ－ＧａｌＮに対する炎症性サイトカイン応答を著しく減少させ、（ｉｉ）肺及び肝臓における炎症性組織損傷を軽減し、（ｉｉｉ）致死的な転帰を防止した。劇症サイトカインストーム及び重度の肺損傷を伴う全身性炎症の発症後に処置を開始した場合でも、炎症性肺傷害のほぼ完全な回復が２４時間以内に達成された。ＲＪＸは、敗血症及びその合併症の多様式（マルチモダリティ）管理における標準治療の補助剤であってもよい。この合併症は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び多臓器機能障害（ＭＯＤ）であってもよい。
実験製剤ＲＪＸは、プラセボ対照無作為化第Ｉ／ＩＩ相試験において、ＣＯＶＩＤ－１９関連ウイルス性敗血症に対する臨床的影響の可能性について評価されている。ここで、本発明者らは、ＲＪＸが、その臨床最大耐量（ＭＴＤ）の１０％未満に相当する用量レベルで、致死性敗血症の前臨床ＬＰＳ－ＧａｌＮモデルにおいて強力な抗炎症活性を示すことを実証する。ＲＪＸ＋デキサメタゾン（ＤＥＸ）の組み合わせは、ＲＪＸ単独又はＤＥＸ単独よりも有効であり、（ｉ）ＬＰＳ－ＧａｌＮに対する炎症性サイトカイン応答を著しく減少させ、（ｉｉ）肺及び肝臓における炎症性組織損傷を軽減し、（ｉｉｉ）致死的な転帰を防止した。劇症サイトカインストーム及び重度の肺損傷を伴う全身性炎症の発症後に処置を開始した場合でも、炎症性肺傷害のほぼ完全な回復が２４時間以内に達成された。ＲＪＸは、敗血症及びその合併症の多様式（マルチモダリティ）管理における標準治療の補助剤であってもよい。この合併症は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び多臓器機能障害（ＭＯＤ）であってもよい。
【0175】
敗血症は、感染に対する強力な全身性炎症反応を表し、その合併症のために潜在的に致命的な転帰を伴う。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる重度のウイルス性敗血症は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）に関連する急速な進行及び高リスク新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）患者における高症例致死率を示す。抗敗血症薬レジュベイニクス（ＲＪＸ）は、ＬＰＳ－ＧａｌＮで負荷したマウスにおいて有望な単剤抗炎症活性を示した。ＲＪＸは、健常ボランティアにおける最近完了した無作為化二重盲検プラセボ対照第Ｉ相上昇用量漸増試験において非常に好ましい臨床安全性及び薬物動態（ＰＫ）プロファイルを示した。死亡、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、又はグレード３～４の有害事象（ＡＥ）は、０．０２４ｍＬ／ｋｇ～０．７５９ｍＬ／ｋｇの範囲の用量レベルのＲＪＸで処置した５７人の健常ボランティアのいずれにおいても観察されなかった。
【0176】
本実施例の主な目的は、致死性敗血症を誘導するためにＬＰＳ－ＧａｌＮを用いる動物モデルにおける敗血症の重症度及び生存転帰に対するＲＪＸ、標準抗炎症薬デキサメタゾン（ＤＥＸ）、及びこれらの組み合わせの効果を比較することであった。ＲＪＸは、とりわけＤＥＸと組み合わせた場合、致死量のＬＰＳ－ＧａｌＮで負荷したマウスの生存転帰を改善すると仮定した。本実施例は、ＲＪＸが、その臨床ＭＴＤより１０倍超低い用量レベルで、ＬＰＳ－ＧａｌＮモデルにおいて強力な単剤抗炎症活性を示すことを実証する。ＲＪＸ＋ＤＥＸの組み合わせは、ＬＰＳ－ＧａｌＮに対する炎症性サイトカイン（ＩＬ－６、ＴＮＦ－α）応答を直ちにかつ著しく減少させ、肺及び肝臓における炎症性組織損傷を軽減し、致命的な転帰を防止した。劇症サイトカインストーム及び全身性炎症並びに非常に重度の肺損傷の発症後に処置を開始した場合でも、炎症性肺傷害のほぼ完全な回復が２４時間以内に達成され、生存転帰は改善された。
【0177】
本明細書に提示される他の抗炎症薬と組み合わせたＲＪＸは、同様の結果をもたらすことが予想される。
【0178】
実施例３．１ － ＬＰＳ－ＧａｌＮを注射したマウスにおける急性肺傷害及び急性肝傷害を逆転させることにおけるデキサメタゾン（ＤＥＸ）との対照比較によるＲＪＸによる治療の有効性
ＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷マウスは、ＬＰＳ－ＧａｌＮ投与の早くも２時間後に、著しく上昇した炎症性サイトカインレベル及び重度の肺傷害を伴う急速な全身性炎症の発症を経験する。最初に、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＬＰＳ－ＧａｌＮ誘導の炎症性サイトカイン応答に対するＲＪＸ対ＤＥＸの効果を決定することを手掛けた。図１２Ａは、インターロイキン６（ＩＬ－６；図１２Ａ）に対する効果を示し、図１２Ｂは、致死性サイトカインストーム、敗血症、全身性炎症、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のマウスモデルにおける腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）に対する効果を示す。ＢＡＬＢ／Ｃマウスを、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間後にＲＪＸ（０．７ｍＬ／ｋｇ＝４．２ｍＬ／ｋｇの６倍希釈、０．５ｍＬ／マウス、若しくは１．４ｍＬ／ｋｇ＝８．４ｍＬ／ｋｇの６倍希釈、０．５ｍＬ／マウス）、ＤＥＸ（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ及び６．０ｍｇ／ｋｇ）、又はビヒクル（ＮＳ、０．５ｍＬ／マウス）の腹腔内注射で処置し、ＬＰＳ－ＧａｌＮのみを２時間処置した。未処置対照マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる。腹腔内）を投与した。６匹の対照マウスの群にＬＰＳ－ＧａｌＮを投与し、次いで２時間で選択的に終了させた。描いた箱ひげ図は、血液試料を１０匹すべてのマウスから得た１．４ｍＬ／ｋｇのＲＪＸ群を除いて、各群からの６匹すべてのマウスからの血清ＩＬ－６及びＴＮＦ－αレベルの中央値及び値を表す。図１２Ａでは、ウエルチ（Ｗｅｌｃｈ）のＡＮＯＶＡ及びタマーン（Ｔａｍｈａｎｅ）のＴ２事後検定を、異なる処置群間での結果を比較するために使用した。図１２Ｂでは、ＡＮＯＶＡ及びチューキー事後検定を、異なる処置群間での結果を比較するために使用した。群間の統計的有意性は、対照群と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、及びＬＰＳ／ＧａｌＮ（２時間で殺処分）群と比較して＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１、＃＃＃＃ｐ＜０．０００１、ＬＰＳ／ＧａｌＮ＋ＮＳ群と比較して＋＋ｐ＜０．０１、＋＋＋ｐ＜０．００１、＋＋＋＋ｐ＜０．０００１、ＬＰＳ／ＧａｌＮ＋ＲＪＸ（４．２）群と比較して＄ｐ＜０．０５、＄＄ｐ＜０．０１、＄＄＄ｐ＜０．００１、＄＄＄＄ｐ＜０．０００１、ＬＰＳ／ＧａｌＮ＋ＲＪＸ（８．４）群と比較して＆＆ｐ＜０．０１、＆＆＆ｐ＜０．００１、＆＆＆＆ｐ＜０．０００１、並びに一対比較（ペアワイズ比較）によりδδｐ＜０．０１、δδδδｐ＜０．０００１によって示される。ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間後、選択的終了対照マウスにおいて血清ＩＬ－６及びＴＮＦ－αレベルは顕著に上昇し、炎症性サイトカイン応答と一致していた。ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射の２時間後に投与した０．７ｍＬ／ｋｇ（ＨＥＤ：０．０５７ｍＬ／ｋｇ；ヒトＭＴＤの７．５％）及び１．４ｍＬ／ｋｇ（ＨＥＤ：０．１１４ｍＬ／ｋｇ；ヒトＭＴＤの１５％）の両方の用量レベルでの低用量ＲＪＸは、ＬＰＳ－ＧａｌＮが誘導した炎症誘発性サイトカインＩＬ－６及びＴＮＦ－αの血清レベルの上昇を２４時間以内に効果的に逆転させた。これらの低用量レベルの両方において、ＲＪＸは、ＩＬ－６レベルの低下において０．１ｍｇ／ｋｇ ＤＥＸ（ＨＥＤ：０．００８ｍｇ／ｋｇ；８０ｋｇの人に対して０．６５ｍｇ）又は０．６ｍｇ／ｋｇ ＤＥＸ（ＨＥＤ：０．０５ｍｇ／ｋｇ；８０ｋｇの人に対して４ｍｇの標準用量）よりも有意に有効であった。１．４ｍＬ／ｋｇの低用量（ＭＴＤの１５％）ＲＪＸは、ＴＮＦ－αレベルの低下において６．０ｍｇ／ｋｇの治療用量を超える高用量ＤＥＸ（ＨＥＤ：０．４９ｍｇ／ｋｇ；８０ｋｇのヒトに対して３９ｍｇ用量。これは、ＤＥＸについての標準的な４～８ｍｇ用量レベルよりも４．９～９．８倍高い）と同程度に有効であり、ＩＬ－６レベルの低下において有効性はわずかに低かった。比較すると、ビヒクル対照として含めたＮＳでの処置は、劇症サイトカイン応答を逆転させず、又はその進行を妨げなかった。
ＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷マウスは、ＬＰＳ－ＧａｌＮ投与の早くも２時間後に、著しく上昇した炎症性サイトカインレベル及び重度の肺傷害を伴う急速な全身性炎症の発症を経験する。最初に、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＬＰＳ－ＧａｌＮ誘導の炎症性サイトカイン応答に対するＲＪＸ対ＤＥＸの効果を決定することを手掛けた。図１２Ａは、インターロイキン６（ＩＬ－６；図１２Ａ）に対する効果を示し、図１２Ｂは、致死性サイトカインストーム、敗血症、全身性炎症、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のマウスモデルにおける腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）に対する効果を示す。ＢＡＬＢ／Ｃマウスを、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間後にＲＪＸ（０．７ｍＬ／ｋｇ＝４．２ｍＬ／ｋｇの６倍希釈、０．５ｍＬ／マウス、若しくは１．４ｍＬ／ｋｇ＝８．４ｍＬ／ｋｇの６倍希釈、０．５ｍＬ／マウス）、ＤＥＸ（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ及び６．０ｍｇ／ｋｇ）、又はビヒクル（ＮＳ、０．５ｍＬ／マウス）の腹腔内注射で処置し、ＬＰＳ－ＧａｌＮのみを２時間処置した。未処置対照マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる。腹腔内）を投与した。６匹の対照マウスの群にＬＰＳ－ＧａｌＮを投与し、次いで２時間で選択的に終了させた。描いた箱ひげ図は、血液試料を１０匹すべてのマウスから得た１．４ｍＬ／ｋｇのＲＪＸ群を除いて、各群からの６匹すべてのマウスからの血清ＩＬ－６及びＴＮＦ－αレベルの中央値及び値を表す。図１２Ａでは、ウエルチ（Ｗｅｌｃｈ）のＡＮＯＶＡ及びタマーン（Ｔａｍｈａｎｅ）のＴ２事後検定を、異なる処置群間での結果を比較するために使用した。図１２Ｂでは、ＡＮＯＶＡ及びチューキー事後検定を、異なる処置群間での結果を比較するために使用した。群間の統計的有意性は、対照群と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、及びＬＰＳ／ＧａｌＮ（２時間で殺処分）群と比較して＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１、＃＃＃＃ｐ＜０．０００１、ＬＰＳ／ＧａｌＮ＋ＮＳ群と比較して＋＋ｐ＜０．０１、＋＋＋ｐ＜０．００１、＋＋＋＋ｐ＜０．０００１、ＬＰＳ／ＧａｌＮ＋ＲＪＸ（４．２）群と比較して＄ｐ＜０．０５、＄＄ｐ＜０．０１、＄＄＄ｐ＜０．００１、＄＄＄＄ｐ＜０．０００１、ＬＰＳ／ＧａｌＮ＋ＲＪＸ（８．４）群と比較して＆＆ｐ＜０．０１、＆＆＆ｐ＜０．００１、＆＆＆＆ｐ＜０．０００１、並びに一対比較（ペアワイズ比較）によりδδｐ＜０．０１、δδδδｐ＜０．０００１によって示される。ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間後、選択的終了対照マウスにおいて血清ＩＬ－６及びＴＮＦ－αレベルは顕著に上昇し、炎症性サイトカイン応答と一致していた。ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射の２時間後に投与した０．７ｍＬ／ｋｇ（ＨＥＤ：０．０５７ｍＬ／ｋｇ；ヒトＭＴＤの７．５％）及び１．４ｍＬ／ｋｇ（ＨＥＤ：０．１１４ｍＬ／ｋｇ；ヒトＭＴＤの１５％）の両方の用量レベルでの低用量ＲＪＸは、ＬＰＳ－ＧａｌＮが誘導した炎症誘発性サイトカインＩＬ－６及びＴＮＦ－αの血清レベルの上昇を２４時間以内に効果的に逆転させた。これらの低用量レベルの両方において、ＲＪＸは、ＩＬ－６レベルの低下において０．１ｍｇ／ｋｇ ＤＥＸ（ＨＥＤ：０．００８ｍｇ／ｋｇ；８０ｋｇの人に対して０．６５ｍｇ）又は０．６ｍｇ／ｋｇ ＤＥＸ（ＨＥＤ：０．０５ｍｇ／ｋｇ；８０ｋｇの人に対して４ｍｇの標準用量）よりも有意に有効であった。１．４ｍＬ／ｋｇの低用量（ＭＴＤの１５％）ＲＪＸは、ＴＮＦ－αレベルの低下において６．０ｍｇ／ｋｇの治療用量を超える高用量ＤＥＸ（ＨＥＤ：０．４９ｍｇ／ｋｇ；８０ｋｇのヒトに対して３９ｍｇ用量。これは、ＤＥＸについての標準的な４～８ｍｇ用量レベルよりも４．９～９．８倍高い）と同程度に有効であり、ＩＬ－６レベルの低下において有効性はわずかに低かった。比較すると、ビヒクル対照として含めたＮＳでの処置は、劇症サイトカイン応答を逆転させず、又はその進行を妨げなかった。
【0179】
ＲＪＸによる炎症性サイトカイン応答の観察された逆転は、敗血症のこのＬＰＳ－ＧａｌＮモデルにおける生存転帰の有意な改善と関連していた。特に、０．７ｍＬ／ｋｇ低用量ＲＪＸは、０．１ｍｇ／ｋｇ低用量レベルのＤＥＸよりも中程度により有効であり（生存期間中央値：１５．１時間対５．１時間；２４時間死亡率：５０％対８３．３％）、標準用量０．６ｍｇ／ｋｇではＤＥＸと同様に有効であった。致死性サイトカインストーム、敗血症、全身性炎症、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおけるＲＪＸ及び異なる用量のＤＥＸのインビボ治療活性の結果を示す図１３を参照。ＢＡＬＢ／Ｃマウスを、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間後にＲＪＸ（４．２ｍＬ／ｋｇ若しくは８．４ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）、ＤＥＸ（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ及び６．０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）又はビヒクル（ＮＳ、０．５ｍＬ／マウス）の腹腔内注射で処置した。未処置対照マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる。腹腔内）を投与した。生存しているマウスの累積割合（生存率、％）を、ＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷後の時間の関数として示す。図１３は、カプラン・マイヤー生存曲線を示す。下記表は、異なる処置群の統計分析を伴う生存データを提供する。
【0180】
【表3】
【0181】
特に、ＲＪＸは、その臨床ＭＴＤの１５％に相当する１．４ｍＬ／ｋｇの用量レベルでは、死亡率を４０％に低下させた（生存中央値が２４時間超）。これらの結果は、ＤＥＸについての標準的な４～８ｍｇの臨床的に適用された用量レベルよりも４．９～９．８倍高い、治療用量を超える６．０ｍｇ／ｋｇ用量レベルのＤＥＸを用いて達成された３３．３％死亡率（生存中央値が２４時間の超）と非常に類似し、統計的に異ならなかった（Ｐ＝０．９９）（図１３）。
【0182】
図１４Ａ、１４Ｂ、及び図１５Ａ～１５Ｆを参照すると、図１４Ａ及び図１５Ａ～１５Ｆから明らかであるように、肺の病理組織学的スコア（すなわち、急性肺傷害［ＡＬＩ］スコア）によって測定する場合、０．７ｍＬ／ｋｇ（平均±ＳＥ ＡＬＩスコア：２．７±０．２）又は１．４ｍＬ／ｋｇ（平均±ＳＥ ＡＬＩスコア：２．３±０．２）低用量レベルでのＲＪＸ及び０．６ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ：０．０５ｍｇ／ｋｇ；８０ｋｇの人に対して４ｍｇの標準用量）（平均±ＳＥ ＡＬＩスコア：２．８±０．３）用量レベルでのＤＥＸは、処置を開始したＬＰＳ－ＧａｌＮ注射の２時間後に実証された肺傷害（平均±ＳＥ ＡＬＩスコア：３．０±０．３）を部分的に逆転させることができた（０．１ｍｇ／ｋｇの用量レベルのＤＥＸはそうではなかった；平均±ＳＥ ＡＬＩスコア：３．５±０．２）。
【0183】
図１４Ａ及び１４Ｂは、致死性サイトカインストーム、敗血症、全身性炎症、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のマウスモデルにおける肺及び肝臓の病理組織学的スコアに対する、ＲＪＸ及び異なる用量のＤＥＸの処置の組織レベルのインビボ活性を示す。ＢＡＬＢ／Ｃマウスを、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間後にＲＪＸ（６倍希釈、４．２ｍＬ／ｋｇ若しくは８．４ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）、ＤＥＸ（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ及び６．０ｍｇ／ｋｇ）、又はビヒクル（ＮＳ、０．５ｍＬ／マウス）の腹腔内注射で処置し、ＬＰＳ－ＧａｌＮのみを２時間処置した。未処置対照マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる。腹腔内）を投与した。描いた箱ひげ図は中央値及び値を表す。（Ａ）において、肺病理組織学的スコア（「肺傷害スコア」）は、以下のように０～４の５点スケールに従って等級付けした：０、１、２、３及び４は、それぞれ、損傷なし、軽度の損傷、中等度の損傷、重度の損傷、及び非常に重度の損傷を表した。（Ｂ）において、肝臓病理組織学的スコア（「肝傷害スコア」）は、以下のように０～４の５点スケールに従って等級付けした：０、１、２、３及び４は、それぞれ、損傷なし、軽度の損傷、中等度の損傷、重度の損傷、及び非常に重度の損傷を表した。クラスカル・ウォリス検定及びマン・ホイットニーＵ検定を、異なる処置群間での結果を比較するために使用した。群間の統計的有意性は、ＬＰＳ／ＧａｌＮ（２時間で殺処分）群と比較して＃ｐ＜０．０５、ＬＰＳ／ＧａｌＮ＋ＮＳ群と比較して＄ｐ＜０．０５、＄＄ｐ＜０．０１によって示される。
【0184】
図１５Ａ～１５Ｆは、致死性サイトカインストーム、敗血症、全身性炎症、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のマウスモデルにおける急性肺傷害及び炎症に対する、ＲＪＸ及び異なる用量のＤＥＸの処置の効果を示す。６匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスの群を、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間後にＲＪＸ（６倍希釈、４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）、ＤＥＸ（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ及び６．０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）、又はビヒクル（ＮＳ、０．５ｍＬ／マウス）の腹腔内注射で処置した。未処置対照マウス（図１５Ａ）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる。腹腔内）を投与した。肺病理組織学的ＡＬＩスコアは、対照マウスの各々について０であり（図１５Ａ）、ＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＮＳ群については３～４（中央値：４）の範囲にあり（図１５Ｂ）、ＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＲＪＸ（０．７ｍＬ／ｋｇ）群については２～３（中央値：３）の範囲にあり（図１５Ｃ）、ＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＤＥＸ（０．１ｍｇ／ｋｇ）については３～４（中央値：３．５）の範囲にあり（図１５Ｄ）、ＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＤＥＸ（０．６ｍｇ／ｋｇ）群については２～４（中央値：３）の範囲にあり（図１５Ｅ）、ＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＤＥＸ（６．０ｍｇ／ｋｇ）群については１～３（中央値：２）の範囲にあった（図１５Ｆ）。描かれているのは、未処置対照群及び種々の処置群からの代表的なマウスの肺組織の顕微鏡画像である。白色矢印：炎症細胞浸潤；黒色矢印（短い）：滲出液、浮腫；黒色矢印（長）：出血；黒色両矢印：肺胞壁の厚さ。Ｈ＆Ｅ ×４００。
【0185】
図１６Ａ～１６Ｆは、致死性サイトカインストーム、敗血症、全身性炎症、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のマウスモデルにおける肝傷害及び炎症に対するＲＪＸ及び異なる用量のＤＥＸの処置の効果を示す。６匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスの群を、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間後にＲＪＸ（６倍希釈、４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）、ＤＥＸ（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ及び６．０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）、又はビヒクル（ＮＳ、０．５ｍＬ／マウス）の腹腔内注射で処置した。未処置対照マウス（図１６Ａ）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる。腹腔内）を投与した。肝臓病理組織学的スコアは、ＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＮＳ群については３～４の範囲にあり（図１６Ｂ）、ＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＲＪＸ群については２～３の範囲にあり（図１６Ｃ）、ＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＤＥＸ（０．１）については３～４の範囲にあり（図１６Ｄ）、ＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＤＥＸ（０．６）群については２～３の範囲にあり（図１６Ｅ）、ＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＤＥＸ（６．０）群については２～３の範囲にあった（図１６Ｆ）。描かれているのは、未処置対照群及び種々の処置群からの代表的なマウスの肝臓組織の顕微鏡画像である。未処置対照マウスについての肝臓病理組織学的スコア中央値は０であったが、０．６ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇのＤＥＸで処置した図示のマウスの肝臓スコア中央値はそれぞれ３であり、ＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＮＳで処置した対照マウスの肝臓スコア中央値は３．５であった。黒色矢印（短い）：炎症細胞浸潤；黒色矢印（長い）：うっ血；白色矢印（長い）：壊死；白色矢印（短い）：水腫性変性。Ｈ＆Ｅ ２００×。
【0186】
最良の結果は、６．０ｍｇ／ｋｇの治療用量を超える高用量ＤＥＸ（ＨＥＤ：０．４９ｍｇ／ｋｇ；８０ｋｇの人に対して３９ｍｇの用量）（平均±ＳＥ ＡＬＩスコア：１．８±０．３；図１４Ａ）で得られた。比較すると、肺損傷は、ＮＳ（ビヒクル）で処置した対照マウスにおいてさらに進行した（平均±ＳＥ ＡＬＩスコア：３．７±０１）。０．７ｍＬ／ｋｇ又は１．４ｍＬ／ｋｇ低用量ＲＪＸ、並びに標準的な０．６ｍｇ／ｋｇ及び非常に高い６．０ｍｇ／ｋｇ用量レベルのＤＥＸは、ＬＰＳ－ＧａｌＮ誘導のＡＬＩに対するその効果と同様に、肝傷害を有意に減少させた（しかし、０．１ｍｇ／ｋｇ用量レベルのＤＥＸはそうではなかった）（図１４Ａ；図１６Ａ～Ｆ）。病理組織学的肝損傷スコア（平均±ＳＥ）は、ＬＰＳ－ＧａｌＮで負荷されていない対照マウスでは０±０であり、ＬＰＳ－ＧａｌＮの２時間後に選択的に終了したマウスでは３．５±０．３であり、ＬＰＳ－ＧａｌＮの２時間後にＮＳで処置したマウスでは３．５±０．２であり、０．１ｍｇ／ｋｇのＤＥＸでは３．３±０．２であり、０．６ｍｇ／ｋｇのＤＥＸでは２．７±０．２であり、６．０ｍｇ／ｋｇのＤＥＸでは２．３±０．２であり、０．７ｍＬ／ｋｇのＲＪＸでは２．５±０．２であり、１．４ｍＬ／ｋｇのＲＪＸでは２．３±０．２であった。
【0187】
実施例３．２ － ＬＰＳ－ＧａｌＮを注射したマウスにおける致死的サイトカインストーム、急性肺傷害及び急性肝傷害の逆転におけるデキサメタゾン（ＤＥＸ）と組み合わせたＲＪＸでの処置の有効性
ＲＪＸ又はＤＥＸ（治療用量を超える６．０ｍｇ／ｋｇ用量レベルでさえ）で処置した生存するＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷マウスの肺及び肝臓に有意な残存組織損傷があったので、次に、低用量ＲＪＸ（０．７ｍＬ／ｋｇ）及び治療用量を超える高用量ＤＥＸ（６．０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせが、ＬＰＳ－ＧａｌＮ曝露後の生存転帰及び最も重要なことには組織治癒を改善することができるかどうかを決定しようとした。処置は、ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射の２時間後に、実証された活発な全身性炎症の時点で開始した。この併用療法は、ＲＪＸ単独又はＤＥＸ単独よりも有効であった（図１７）。
ＲＪＸ又はＤＥＸ（治療用量を超える６．０ｍｇ／ｋｇ用量レベルでさえ）で処置した生存するＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷マウスの肺及び肝臓に有意な残存組織損傷があったので、次に、低用量ＲＪＸ（０．７ｍＬ／ｋｇ）及び治療用量を超える高用量ＤＥＸ（６．０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせが、ＬＰＳ－ＧａｌＮ曝露後の生存転帰及び最も重要なことには組織治癒を改善することができるかどうかを決定しようとした。処置は、ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射の２時間後に、実証された活発な全身性炎症の時点で開始した。この併用療法は、ＲＪＸ単独又はＤＥＸ単独よりも有効であった（図１７）。
【0188】
図１７は、全身性炎症及び肺傷害の発症後の低用量ＲＪＸ＋治療用量を超える高用量ＤＥＸ組み合わせの治療的使用が、致死性サイトカインストーム及び敗血症のＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおける生存転帰を改善することを示す。６匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスの群を、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間後にＲＪＸ（６倍希釈、４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）、ＤＥＸ（６ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）、ＲＪＸ＋ＤＥＸ（０．５ｍＬ／マウス）、又はビヒクル（ＮＳ、０．５ｍＬ／マウス）の腹腔内注射で処置した。未処置対照マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。描いた箱ひげ図は、各群の６匹のマウスからの死亡までの時間の中央値及び値を表す。クラスカル・ウォリス及びマン・ホイットニーＵ（一対比較検定）検定を、異なる処置群間での結果を比較するために使用した。群間の統計的有意性は、対照群と比較して＊＊ｐ＜０．０１、ＬＰＳ／ＧａｌＮ＋ＮＳ群と比較して＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１によって示される。
【0189】
ＮＳで処置したすべての対照マウスの急速な死亡（生存中央値：ＬＰＳ－ＧａｌＮ後４．３時間又はＮＳの投与後２．３時間）とは対照的に、ＲＪＸ＋ＤＥＸで処置したマウスの１００％は、ＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷後に生存した（生存中央値：ＬＰＳ－ＧａｌＮ後２４時間超又はＲＪＸ＋ＤＥＸの最初の投与後２２時間超）（図１７）。比較すると、単剤療法（すなわち、ＲＪＸ単独又はＤＥＸ単独）で処置したマウスの組み合わせ群（ｎ＝１２）は、４１．７％の２４時間生存率を有していた（ＲＪＸ又はＤＥＸによる単剤療法対ＲＪＸ＋ＤＥＸによる併用療法：ログランクＸ２＝３．０５３、ｐ＝０．０８１）。
【0190】
ＲＪＸ＋ＤＥＸは、２４時間以内に全身性炎症マーカー（ＩＬ６、ＴＮＦ－α、及びＬＤＨ）の上昇した血清レベルを効果的に逆転させ、ＤＥＸ単独又はＲＪＸ単独よりも全体的により有効であると思われた（図１８Ａ、１８Ｂ、及び１８Ｃ）。
【0191】
図１８Ａ～１８Ｃは、全身性炎症及び肺傷害の発症後の低用量ＲＪＸ＋治療用量を超える高用量ＤＥＸの組み合わせの治療的使用が、致死性サイトカインストーム及び敗血症のＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおける炎症性サイトカイン応答及び全身性炎症を逆転させることを示す。描かれているのは、インターロイキン６（ＩＬ－６；図１８Ａ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α；図１８Ｂ）、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ；図１８Ｃ）の血清レベルに対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）、デキサメタゾン（ＤＥＸ）、及びＲＪＸ＋ＤＥＸ併用処置の効果である。６匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスの群を、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間後にＲＪＸ（６倍希釈、４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）、ＤＥＸ（６ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）、ＲＪＸ＋ＤＥＸ（０．５ｍＬ／マウス）、又はビヒクル（ＮＳ、０．５ｍＬ／マウス）の腹腔内注射で処置した。未処置対照マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。描いた箱ひげ図は中央値及び値を表す。ウエルチのＡＮＯＶＡ及びタマーン（Ｔａｍｈａｎｅ）のＴ２事後検定を、異なる処置群間での結果を比較するために使用した。群間の統計的有意性は、対照群と比較して＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、ＬＰＳ／ＧａｌＮ（２時間で殺処分）群と比較して＃＃＃ｐ＜０．００１、＃＃＃＃ｐ＜０．０００１、ＬＰＳ／ＧａｌＮ＋ＮＳと比較して＄＄＄ｐ＜０．００１、＄＄＄＄ｐ＜０．０００１、及び群間の一対比較により＋ｐ＜０．０５、＋＋ｐ＜０．０１、＋＋＋ｐ＜０．００１、＋＋＋＋ｐ＜０．０００１によって示される。
【0192】
全身性炎症及び組織損傷のバイオマーカーであるＬＤＨの血清レベルは、ＲＪＸ＋ＤＥＸの組み合わせで処置したマウスにおいて、ＲＪＸ単独（ｐ＜０．０００１）又はＤＥＸ単独（ｐ＜０．０００１）で処置したマウスよりも有意に低かった（図１８Ａ、１８Ｂ及び１８Ｃ）。特に、ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射の２時間後に開始するＲＪＸ、ＤＥＸ又はＲＪＸ＋ＤＥＸによる遅延処置は、病理組織学的肺スコアの有意な低下によって証明されるように、肺損傷を部分的に逆転させた（図１９Ａ及び１９Ｂ、図Ｓ５）。上記組み合わせの組織治癒活性は、ＲＪＸ単独又はＤＥＸ単独の組織治癒活性よりも顕著であった（図１９Ａ及び図１９Ｂ、図２０Ａ～図２０Ｈ）。
【0193】
図１９Ａ～１９Ｂは、致死的サイトカインストーム及び敗血症のＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおける、肺及び肝臓の病理組織学的スコアに対する低用量ＲＪＸ、治療用量を超える高用量ＤＥＸ並びにこれらの組み合わせのインビボ治療活性を示す。６匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスの群を、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間後にＲＪＸ（６倍希釈、４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）、ＤＥＸ（６．０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）、又はビヒクル（ＮＳ、０．５ｍＬ／マウス）の腹腔内注射で処置した。未処置対照マウス（対照）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。図１９Ａにおいて、肺病理組織学的スコア（「肺傷害スコア」）は、以下のように０～４の５点スケールに従って等級付けした：０、１、２、３及び４は、それぞれ、損傷なし、軽度の損傷、中等度の損傷、重度の損傷、及び非常に重度の損傷を表した。図１９Ｂにおいて、肝臓病理組織学的スコア（「肝傷害スコア」）は、以下のように０～４の５点スケールに従って等級付けした：０、１、２、３及び４は、それぞれ、損傷なし、軽度の損傷、中等度の損傷、重度の損傷、及び非常に重度の損傷を表した。マン・ホイットニーＵ検定を、異なる処置群間での結果を比較するために使用した。群間の統計的有意性は、ＬＰＳ／ＧａｌＮ（２時間で殺処分）群と比較して＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１、ＬＰＳ／ＧａｌＮ＋ＮＳ群と比較して＄ｐ＜０．０５、＄＄＜０．０１によって示される。
【0194】
図２０Ａ～２０Ｈは、ＲＪＸ＋ＤＥＸ組み合わせが、致死性サイトカインストーム及び敗血症のマウスモデルにおいて急性肺傷害及び炎症を軽減することを示す。図２０Ａ：肺損傷の急速な発症を確認するために、ＬＰＳ－ＧａｌＮ前にもＬＰＳ－ＧａｌＮ後にも処置せずＬＰＳ－ＧａｌＮを注射し、２時間で選択的に殺処分した代表的なマウスの肺組織。病理組織学的ＡＬＩスコアは３であり、重度の肺損傷と一致していた。黄色矢印：炎症細胞浸潤；青色矢印：滲出液；橙色矢印：出血；緑色ブロック：肺胞壁の厚さ。図２０Ｂ：ＬＰＳ－ＧａｌＮの２時間後に単回用量のＲＪＸで処置した代表的なＬＰＳ－ＧａｌＮ注射マウスの肺組織。このマウスはＬＰＳ－ＧａｌＮの２４時間後に選択的に殺処分した。ＡＬＩスコア＝２（中等度の肺損傷）。図２０Ｃ：ＬＰＳ－ＧａｌＮの２時間後に単回用量のＤＥＸで処置した代表的なＬＰＳ－ＧａｌＮ注射マウスの肺組織。このマウスはＬＰＳ－ＧａｌＮの２４時間後に選択的に殺処分した。ＡＬＩスコア＝２（中等度の肺損傷）。図２０Ｄ：ＬＰＳ－ＧａｌＮの２時間後に単回用量のＮＳで処置した代表的なＬＰＳ－ＧａｌＮ注射マウスの肺組織。このマウスは、ＬＰＳ－ＧａｌＮの４．２時間後に敗血症で死亡した。ＡＬＩスコア＝４（非常に重度の肺損傷）。黄色矢印：炎症細胞浸潤；青色矢印：滲出液；橙色矢印：出血；緑色ブロック：肺胞壁の厚さ。図２０Ｅ：ＬＰＳ－ＧａｌＮを注射せず、２４時間で選択的に殺処分した健常対照マウスの肺組織。ＡＬＩスコア＝０（肺損傷なし）。図２０Ｆ及び図２０Ｇ：ＬＰＳ－ＧａｌＮの２時間前、２時間後にＲＪＸ＋ＤＥＸで処置した２つの代表的なＬＰＳ－ＧａｌＮ注射対照マウス由来の肺組織。これらのマウスはＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷後に生存し、２４時間で選択的に殺処分した。肺損傷は検出されなかった（病理組織学的肺スコア／ＡＬＩスコア＝０）。図２０Ｈ：ＬＰＳ－ＧａｌＮの２時間後にＲＪＸ＋ＤＥＸで処置した代表的なＬＰＳ－ＧａｌＮ注射マウスの肺組織。このマウスはＬＰＳ－ＧａｌＮの２４時間後に選択的に殺処分した。ＡＬＩスコア＝１（軽度の肺損傷）。Ｈ＆Ｅ ×４００。
【0195】
肺病理組織学的ＡＬＩスコアは、ＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＮＳについては３～４の範囲にあり、ＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＲＪＸについては２～３の範囲にあり、ＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＤＥＸについては１～３の範囲にあり、ＬＰＳ－ＧａｌＮ＋ＲＪＸ＋ＤＥＸについては１～２の範囲にあった。従って、処置が劇症サイトカインストーム及び重度の酸化ストレスを伴う全身性炎症並びに非常に重度の肺損傷の発症まで遅延された場合でも、炎症性肺傷害のほぼ完全な回復が２４時間以内に達成された。ＲＪＸ＋ＤＥＸの組み合わせは、ＬＰＳ－ＧａｌＮ誘導のＡＬＩに対するその効果と同様に、肝傷害を有意に減少させた（図１９Ａ及び１９Ｂ）。ＲＪＸ単独（Ｎ＝６）又はＤＥＸ単独（Ｎ＝６）のいずれかで処置した１２匹のマウスのうちの１２匹（１００％）は、肺又は肝臓のいずれかにおいて中等度から重度の残存損傷を有したが、併用レジメンで処置した６匹のマウスのうちの２匹（３３．３％）は、両方の器官において損傷を有さないか又は最小限の損傷しか有しなかった（すなわち、病理組織学的損傷スコア：０～１）（ｐ＝０．０９８、フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）の正確確率検定）。
【0196】
次に、低用量ＲＪＸ（０．７ｍＬ／ｋｇ）及び標準用量ＤＥＸ（０．６ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの有効性を評価した。処置は、ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射の２時間後に、実証された活発な全身性炎症の時点で開始した。ＤＥＸ単独又はＲＪＸ単独で得られた転帰結果は、ＲＪＸ＋ＤＥＸの組み合わせで得られた結果よりも劣っていた。ＮＳで処置したすべての対照マウスの急速な死亡（生存中央値：ＬＰＳ－ＧａｌＮ後５．１時間又はＮＳの投与後３．１時間）とは対照的に、ＲＪＸ＋ＤＥＸで処置したマウスの２０匹のうちの１５匹（７５％）は、ＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷後にも生存した（生存中央値：ＬＰＳ－ＧａｌＮ後２４時間超）（図２１）。
【0197】
図２１は、致死的サイトカインストーム、敗血症、全身性炎症、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおける低用量ＲＪＸ、標準用量ＤＥＸ及びこれらの組み合わせのインビボ治療活性を示す。ＢＡＬＢ／Ｃマウスを、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間後にＲＪＸ（ｎ＝２０、６倍希釈、４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）、ＤＥＸ（ｎ＝１０、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）、ＲＪＸ＋ＤＥＸ（ｎ＝２０、０．５ｍＬ／マウス）、又はビヒクル（ＮＳ、０．５ｍＬ／マウス）の腹腔内注射で処置した。未処置対照マウス（対照、ｎ＝１０）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。生存しているマウスの累積割合（生存率、％）を、ＬＰＳ－ＧａｌＮ負荷後の時間の関数として示す。図２１は、カプラン・マイヤー生存曲線を示す。異なる処置群の統計分析による生存データを下記表に示す。
【0198】
【表4】
【0199】
比較すると、単剤療法（すなわち、ＲＪＸ単独又はＤＥＸ単独）で処置したマウスの組み合わせ群（Ｎ＝３０）は、５３％の２４時間生存率（すなわち、３０匹のマウスのうち１６匹）を有していた（ＲＪＸ又はＤＥＸによる単剤療法対ＲＪＸ＋ＤＥＸによる併用療法：ログランクＸ２＝３．９７７、ｐ＝０．０４６）。
【0200】
特に、ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射の２時間後に開始するＲＪＸ＋ＤＥＸによる遅延処置は、病理組織学的肺スコアの有意な低下によって証明されるように、肺損傷を逆転させた（図２２Ａ及び２２Ｂ）。
【0201】
図２２Ａ及び２２Ｂは、致死性サイトカインストーム、敗血症、全身性炎症、ＡＲＤＳ及び多臓器不全のＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおける肺及び肝臓の病理組織学的スコアに対するＲＪＸ、ＤＥＸ及びＲＪＸ＋ＤＥＸのインビボ治療活性を示す。ＢＡＬＢ／Ｃマウスを、ＬＰＳ－ＧａｌＮの注射の２時間後にＲＪＸ（ｎ＝２０、６倍希釈、４．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）、ＤＥＸ（ｎ＝１０、６ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍＬ／マウス）、ＲＪＸ＋ＤＥＸ（ｎ＝２０、０．５ｍＬ／マウス）、又はビヒクル（ＮＳ、０．５ｍＬ／マウス）の腹腔内注射で処置した。未処置対照マウス（対照、ｎ＝１０）を除き、各マウスに０．５ｍＬのＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）を腹腔内投与した。描いた箱ひげ図は中央値及び値を表す。（Ａ）において、肺病理組織学的スコア（「肺傷害スコア」）は、以下のように０～４の５点スケールに従って等級付けした：０、１、２、３及び４は、それぞれ、損傷なし、軽度の損傷、中等度の損傷、重度の損傷、及び非常に重度の損傷を表した。（Ｂ）において、肝臓病理組織学的スコア（「肝傷害スコア」）は、以下のように０～４の５点スケールに従って等級付けした：０、１、２、３及び４は、それぞれ、損傷なし、軽度の損傷、中等度の損傷、重度の損傷、及び非常に重度の損傷を表した。クラスカル・ウォリス検定及びマン・ホイットニーＵ検定を、異なる処置群間での結果を比較するために使用した。群間の統計的有意性は、ＬＰＳ／ＧａｌＮ＋ＮＳ群と比較して＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１、＃＃＃＃ｐ＜０．０００１、ＬＰＳ／ＧａｌＮ＋ＤＥＸ群と比較して＋ｐ＜０．０５、及び群間の一対比較により＄ｐ＜０．０５、＄＄＄ｐ＜０．００１によって示される。（Ｃ）において、重度の損傷について、肺及び肝臓の組織学的スコアを、ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）のカイ二乗又はフィッシャーの正確確率検定によって比較した。フィッシャーの正確確率カイ二乗検定を使用した。
【0202】
上記組み合わせの組織治癒活性は、ＲＪＸ単独又はＤＥＸ単独の組織治癒活性よりも顕著であった（図２２Ａ）。従って、劇症サイトカインストーム及び全身性炎症並びに非常に重度の肺損傷の発症まで処置を遅延させた場合でも、炎症性肺傷害のほぼ完全な回復が、大多数のマウスにおいて２４時間以内に達成された。ＲＪＸ＋ＤＥＸの組み合わせは、ＬＰＳ－ＧａｌＮ誘導のＡＬＩに対するその効果と同様に、肝傷害を有意に減少させた（図２２Ｂ）。標準用量ＤＥＸ単独で処置したマウス１０匹のうちの５匹（５０％）及び低用量ＲＪＸ単独で処置したマウス２０匹のうちの１４匹（７０％）が重度の残存肺傷害を有していた（病理組織学的肺スコア≧３）が、ＤＥＸ＋ＲＪＸの組み合わせで処置したマウス２０匹のうちの２匹（１０％）しか重度の残存肺損傷を有していなかった。併用レジメンの観察された優位性は、統計的に有意であった（下記表を参照）。同様に、１０匹のＤＥＸ処置マウスのうちの５匹（５０％）及び２０匹のＲＪＸ処置マウスのうちの１２匹（６０％）が重度の残存肝傷害を有していたが、ＤＥＸ＋ＲＪＸの組み合わせで処置した２０匹のマウスのうちの１匹（１０％）しか重度の残存肝傷害を有しておらず、この差は統計的に有意であった（下記表を参照）。
【0203】
【表5】
【0204】
実施例３．３ － 考察
ＣＯＶＩＤ－１９は、主な死因となっている。高リスクＣＯＶＩＤ－１９を有する患者は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び多臓器不全を含む全身性炎症プロセス並びにその合併症を予防並びに／又は逆転させることができる有効な戦略を緊急に必要としている。ＤＥＸは、ＡＲＤＳを有する患者の生存転帰を改善することが示されている。さらには、最近公開された非盲検無作為化「ＲＥＣＯＶＥＲＹ（回復）」試験では、侵襲的機械的換気を必要とする入院した低酸素症のＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＤＥＸの使用は、改善された生存転帰と関連づけられている。同様の知見が他の研究から報告された。
ＣＯＶＩＤ－１９は、主な死因となっている。高リスクＣＯＶＩＤ－１９を有する患者は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び多臓器不全を含む全身性炎症プロセス並びにその合併症を予防並びに／又は逆転させることができる有効な戦略を緊急に必要としている。ＤＥＸは、ＡＲＤＳを有する患者の生存転帰を改善することが示されている。さらには、最近公開された非盲検無作為化「ＲＥＣＯＶＥＲＹ（回復）」試験では、侵襲的機械的換気を必要とする入院した低酸素症のＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＤＥＸの使用は、改善された生存転帰と関連づけられている。同様の知見が他の研究から報告された。
【0205】
ＲＪＸの組成、作用機序、及び最近公開された好ましい臨床安全性プロファイルは、ＲＪＸを、敗血症を予防及び治療するための魅力的な抗炎症薬候補にしている。
【0206】
ＩＬ－６、ＴＮＦ－α及びＴＧＦ－βは、重症の成人ＣＯＶＩＤ－１９患者並びに多系統炎症症候群（ＭＩＳ－Ｃ）を発症するＣＯＶＩＤ－１９を有する小児及び青年においてサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、ＡＲＤＳ及び多臓器不全の病態生理に寄与する重要な炎症誘発性サイトカインである。最近、ＲＪＸが、敗血症のＬＰＳ－ＧａｌＮマウスモデルにおいて、血清並びに肺及び肝臓におけるこれらのサイトカインの各々の顕著な増加を防止することが実証された。本研究で、前臨床敗血症モデルにおける治療設定におけるＲＪＸ＋ＤＥＸの組み合わせを調べた。データは、敗血症を治療するための臨床的影響について有望なＲＪＸ及びそのＤＥＸとの組み合わせに関する前臨床証拠を提供する。ＲＪＸ＋ＤＥＸの組み合わせによる処置は、ＬＰＳ－ＧａｌＮの常に致死的な用量の注射後の全身性炎症及び炎症性臓器損傷の発症後に開始された場合、直ちに炎症性サイトカイン応答を逆転させ、２４時間以内に肺及び肝臓における炎症性臓器損傷を逆転させ、生存を有意に改善した。
【0207】
併用レジメンの優位性は、単剤療法（ＲＪＸ又はＤＥＸの単独）対併用療法で処置したマウス由来の肺及び肝臓における敗血症関連臓器損傷に関する病理組織学的データを比較すると特に顕著であった。特に、炎症性サイトカイン応答及び全身性炎症の発症後の併用療法の開始は、２４時間以内に、ＬＰＳ－ＧａｌＮ誘導の敗血症によって引き起こされた肺における非常に重度の臓器損傷のほぼ完全な回復をもたらした。ＲＪＸ＋ＤＥＸは、劇症サイトカインストームの発生を防止すること、並びにサイトカイン媒介性多系炎症プロセスを逆転させ、これにより炎症性臓器傷害を軽減することによって、ＣＯＶＩＤ－１９患者における肺傷害及びウイルス性敗血症の消散までの時間を短縮すると仮定された。さらには、ＲＪＸ処置マウスにおける肺におけるＴＧＦ－β産生の実証された予防から、ＲＪＸの単独又はＤＥＸとの組み合わせは、ＡＲＤＳ後の肺線維症のリスクを低減するのにも役立つ可能性があると仮定された。ＲＪＸは現在、ウイルス性敗血症を有する入院したＣＯＶＩＤ－１９患者において、呼吸不全のより速い消散及び症例死亡率の低下に寄与するという仮説を試験するために評価されている。ＲＪＸ＋ＤＥＸの組み合わせが重度～重篤なＣＯＶＩＤ－１９の死亡率を低減することができるかどうかを決定するためにも、研究が設計されている。
【0208】
実施例３．４ － 材料及び方法
実施例３．４．１ － 致死性サイトカインストーム及び敗血症のＬＰＳ－ＧａｌＮモデル
ＲＪＸ、ＤＥＸ、及びＲＪＸ＋ＤＥＸの抗敗血症活性を、上述のように、致死性敗血症のＬＰＳ－ＧａｌＮモデルにおいて評価した。この研究プロジェクトは、Ｆｉｒａｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（フィラト大学）のＡｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（動物実験委員会）によって承認された。雄ＢＡＬＢ／ｃマウスを、特定されたケージにマウスを割り当てるための擬似ランダム化コンビニエンスアロケーション（ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｃｅ ａｌｌｏｃａｔｉｏｎ）を使用して、異なる処置群に無作為に分けた。以前の研究におけるように、本発明者らは、バイアスのリスクを低減するために、処置割り当ての隠蔽及び盲検転帰評価を適用した。
実施例３．４．１ － 致死性サイトカインストーム及び敗血症のＬＰＳ－ＧａｌＮモデル
ＲＪＸ、ＤＥＸ、及びＲＪＸ＋ＤＥＸの抗敗血症活性を、上述のように、致死性敗血症のＬＰＳ－ＧａｌＮモデルにおいて評価した。この研究プロジェクトは、Ｆｉｒａｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（フィラト大学）のＡｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（動物実験委員会）によって承認された。雄ＢＡＬＢ／ｃマウスを、特定されたケージにマウスを割り当てるための擬似ランダム化コンビニエンスアロケーション（ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｃｅ ａｌｌｏｃａｔｉｏｎ）を使用して、異なる処置群に無作為に分けた。以前の研究におけるように、本発明者らは、バイアスのリスクを低減するために、処置割り当ての隠蔽及び盲検転帰評価を適用した。
【0209】
致死性敗血症を誘導するために、マウスにＬＰＳ＋Ｄ－ガラクトサミン（Ｓｉｇｍａ（シグマ）、セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）、ミズーリ州）の腹腔内注射で負荷した。各マウスは、ＬＰＳ－ＧａｌＮ（１００ｎｇのＬＰＳ＋８ｍｇのＤ－ガラクトサミンからなる）の５００μＬの腹腔内注射を受けた。マウスが非常に重度の肺損傷及び肝損傷並びに著しく上昇した炎症性サイトカインレベルを伴って劇症全身性炎症を有する、ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射の２時間後まで処置を遅延させた。ビヒクル対照マウスは、ＲＪＸの代わりに０．５ｍＬのＮＳで処置した。ＮＳはＬＰＳ－ＧａｌＮの２時間後に腹腔内投与した。試験マウスは、対照比較において単剤療法としてＲＪＸ（０．７ｍＬ／ｋｇ若しくは１．４ｍＬ／ｋｇ）又はＤＥＸ（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ若しくは６．０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを受けた。ＬＰＳ－ＧａｌＮ注射の２時間後に、０．７ｍＬ／ｋｇのＲＪＸと０．６ｍｇ／ｋｇ又は６ｍｇ／ｋｇのＤＥＸとの組み合わせも調べた。薬物は、全量０．５ｍＬで腹腔内投与した。ヒト等価用量（ＨＥＤ）レベルを記載のように決定した。マウスの死亡率を２４時間モニタリングした。異なる処置群におけるマウスの２４時間生存転帰を分析するために、カプラン・マイヤー法、ログランクＸ２検定を使用した。死亡時に、肺及び肝臓を回収し、１０％緩衝ホルマリン中で固定し、病理組織学的検査のために処理した。３μｍ切片を切断し、脱パラフィンし、脱水し、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色し、光学顕微鏡で調べた。血液試料を死亡時又は終了時に採取し、報告したように炎症性サイトカイン及びＬＤＨレベルの測定に使用した。
【0210】
実施例３．４．２ － 統計分析
統計分析は、報告したように、ＳＰＳＳ統計プログラム（ＩＢＭ（アイビーエム）、ＳＰＰＳバージョン２１）を用いた分散分析（ＡＮＯＶＡ）及び／又はノンパラメトリック分散分析（クラスカル・ウォリス）を含む標準的な方法を用いた。各群における生存及び致死率を調べるために、カプラン・マイヤー法、ログランクＸ２検定を使用した。
統計分析は、報告したように、ＳＰＳＳ統計プログラム（ＩＢＭ（アイビーエム）、ＳＰＰＳバージョン２１）を用いた分散分析（ＡＮＯＶＡ）及び／又はノンパラメトリック分散分析（クラスカル・ウォリス）を含む標準的な方法を用いた。各群における生存及び致死率を調べるために、カプラン・マイヤー法、ログランクＸ２検定を使用した。
【0211】
実施例４．１ － ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者の治療
ＡＲＤＳを発症するリスクがある患者は、本明細書の方法によって治療されてもよい。この実施例は、低酸素呼吸不全及びＡＲＤＳの発症リスクが非常に高い高リスクＣＯＶＩＤ－１９を有する６人の入院した成人患者（年齢：２４～６７歳）の、ＲＪＸ及び標準治療の一部であったデキサメタゾンの組み合わせ（１人の患者において、ソルメドロール（Ｓｏｌｕｍｅｄｒｏｌ）を、施設の標準治療に従ってデキサメタゾンの代わりに使用した）による治療の概要を示す。
ＡＲＤＳを発症するリスクがある患者は、本明細書の方法によって治療されてもよい。この実施例は、低酸素呼吸不全及びＡＲＤＳの発症リスクが非常に高い高リスクＣＯＶＩＤ－１９を有する６人の入院した成人患者（年齢：２４～６７歳）の、ＲＪＸ及び標準治療の一部であったデキサメタゾンの組み合わせ（１人の患者において、ソルメドロール（Ｓｏｌｕｍｅｄｒｏｌ）を、施設の標準治療に従ってデキサメタゾンの代わりに使用した）による治療の概要を示す。
【0212】
標準治療は、抗凝固剤、広域抗生物質、レムデシビル、及び一人の患者において回復期の血漿も含んでいた。各患者は、多発性両側性ＣＯＶＩＤ－１９肺炎のために酸素療法を受けていた。各患者は、炎症の血清マーカーが高度に上昇していた。ＲＪＸは、１００ｍＬの生理食塩水と混合した２０ｍＬの毎日の一定用量で使用した（未滲出液（ｕｎｆｕｄａｔｅ）の全量＝１２０ｍＬ）。それを４０分間にわたって静脈内投与した。患者の体重は６５．８ｋｇ～１５６ｋｇの範囲にあった（６５．８ｋｇ、９０．７ｋｇ、１０２．８ｋｇ、１０５ｋｇ、１１８ｋｇ、１５６ｋｇ；中央値＝１０４ｋｇ）。従って、ＲＪＸの用量は０．３ｍＬ／ｋｇから０．１ｍＬ／ｋｇまでの範囲にあった。
【0213】
６人の患者の各々は急速な回復を示し、３～７日以内に病院から退院した。退院後に再入院するか又は状態の悪化を経験した患者はいなかった。患者は入院中にのみ処置され、それゆえ、患者は３～７回のＲＪＸ投与を受けた。
【0214】
実施例４．２ － 入院し、高流量酸素及び／又は非侵襲的陽圧換気を受けた低酸素血症の重症ＣＯＶＩＤ－１９患者の治療
進行したＣＯＶＩＤ－１９肺炎及びウイルス性敗血症に起因する低酸素血症（ｈｙｐｏｘｅｍｉｃ ｆａｉｌｕｒｅ）を有する年齢４３歳、６０歳、及び７０歳の３人の重症の入院成人ＣＯＶＩＤ－１９患者を、ＲＪＸ及び標準治療の一部であったデキサメタゾンの組み合わせで処置した。標準治療には、抗凝固剤、広域抗生物質、レムデシビルも含まれた。
進行したＣＯＶＩＤ－１９肺炎及びウイルス性敗血症に起因する低酸素血症（ｈｙｐｏｘｅｍｉｃ ｆａｉｌｕｒｅ）を有する年齢４３歳、６０歳、及び７０歳の３人の重症の入院成人ＣＯＶＩＤ－１９患者を、ＲＪＸ及び標準治療の一部であったデキサメタゾンの組み合わせで処置した。標準治療には、抗凝固剤、広域抗生物質、レムデシビルも含まれた。
【0215】
各患者は、多発性両側性ＣＯＶＩＤ－１９肺炎のため、高流量酸素療法及び陽圧換気を受けていた。各患者は、炎症の血清マーカーが高度に上昇していた。ＲＪＸを、２０ｍＬの毎日の一定の用量で使用した。ＲＪＸは、４０分間にわたって静脈内投与した。
【0216】
患者の体重は６６．７ｋｇ～８９．４ｋｇの範囲にあった（６６．７ｋｇ、７７ｋｇ、８９．４ｋｇ；中央値＝７７ｋｇ）。従って、ＲＪＸの用量は０．３ｍＬ／ｋｇから０．２ｍＬ／ｋｇまでの範囲にあり、それを１２０ｍＬの体積で投与した。
【0217】
これらの患者はそれぞれ急速な回復を示し、７～１４日以内に退院した。退院後に再入院するか又は状態の悪化を経験した患者はいなかった。患者は入院中にのみ処置され、それゆえ、患者は７回のＲＪＸ投与を受けた。従って、デキサメタゾンを含む標準治療と組み合わせたＲＪＸでの処置は、ウイルス性敗血症を逆転させた。
【0218】
ＲＪＸの２つのロットを使用した。アスコルビン酸、チアミンＨＣｌ、シアノコバラミン、ナイアシンアミド、ピリドキシンＨＣｌ、リボフラビン５’－リン酸、パントテン酸カルシウム及び硫酸マグネシウムの割合は、ロットＰＰＰ－１８－１０３１において８．９８１％、０．６２５％、０．０１９％、１．１９３％、１．２００％、０．０２５％、０．０２８％、及び８．１５１％であり、ロットＰＰＰ－１８－１０５１において９．０１１％、０．６４３％、０．０１９％、１．１８６％、１．１９１％、０．０２５％、０．０２８％、及び８．１７６％であった。
【0219】
実施例５ － ＲＪＸは創傷治癒を促進する
高脂肪食餌による糖尿病ラットにおいて研究を行った。
Ｐｉｎ－Ｃｈｕｎ Ｃｈａｏ、Ｙｉｎｇｘｉａｏ Ｌｉ、Ｃｈｉｎ－Ｈｏｎｇ Ｃｈａｎｇ、Ｊａ Ｐｉｎｇ Ｓｈｉｅｈ、Ｊｕｅｉ－Ｔａｎｇ Ｃｈｅｎｇ、Ｋａｉ－Ｃｈｕｎ Ｃｈｅｎｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｏｐｕｌａｒｌｙ ｕｓｅｄ ｆｏｕｒ ｒａｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｔｙｐｅ－２ ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｂｉｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ２０１８年５月；１０１：１５５－１６１． ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｉｏｐｈａ．２０１８．０２．０８４、及びＣｅｌａｎｉ ＬＭＳ、Ｌｏｐｅｓ ＩＳ、Ｍｅｄｅｉｒｏｓ ＡＣ． Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｏｎ ｔｈｅ ｓｋｉｎ ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｊ Ｓｕｒｇ Ｃｌ Ｒｅｓ １０（２） ２０１９：６５－７５． ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２０３９８／ｊｓｃｒ．ｖ１０ｉ２．１８８２４を参照。
高脂肪食餌による糖尿病ラットにおいて研究を行った。
Ｐｉｎ－Ｃｈｕｎ Ｃｈａｏ、Ｙｉｎｇｘｉａｏ Ｌｉ、Ｃｈｉｎ－Ｈｏｎｇ Ｃｈａｎｇ、Ｊａ Ｐｉｎｇ Ｓｈｉｅｈ、Ｊｕｅｉ－Ｔａｎｇ Ｃｈｅｎｇ、Ｋａｉ－Ｃｈｕｎ Ｃｈｅｎｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｏｐｕｌａｒｌｙ ｕｓｅｄ ｆｏｕｒ ｒａｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｔｙｐｅ－２ ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｂｉｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ２０１８年５月；１０１：１５５－１６１． ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｉｏｐｈａ．２０１８．０２．０８４、及びＣｅｌａｎｉ ＬＭＳ、Ｌｏｐｅｓ ＩＳ、Ｍｅｄｅｉｒｏｓ ＡＣ． Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｏｎ ｔｈｅ ｓｋｉｎ ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｊ Ｓｕｒｇ Ｃｌ Ｒｅｓ １０（２） ２０１９：６５－７５． ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２０３９８／ｊｓｃｒ．ｖ１０ｉ２．１８８２４を参照。
【0220】
研究設計（Ｎ＝１００）：
Ｗｉｓｔａｒアルビノラットを対照群（ｎ＝２０）及び糖尿病性創傷群（ｎ＝８０）に無作為に割り当てた。対照群のラットは背中全層皮膚切除（サイズ：筋膜層までの深さで直径５ｍｍ）を受け、生理食塩水で腹腔内処置された。糖尿病性創傷群のラットに高脂肪食餌を４週間与え、１６時間絶食させた後、ＳＴＺ（４５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。空腹時血中グルコース≧１３．８８ｍｍｏｌ／Ｌ又は２５０ｍｇ／ｄｌを有するラットは、糖尿病の成功したモデルと見なした（Ｃｈａｏら、２０１８）。
Ｗｉｓｔａｒアルビノラットを対照群（ｎ＝２０）及び糖尿病性創傷群（ｎ＝８０）に無作為に割り当てた。対照群のラットは背中全層皮膚切除（サイズ：筋膜層までの深さで直径５ｍｍ）を受け、生理食塩水で腹腔内処置された。糖尿病性創傷群のラットに高脂肪食餌を４週間与え、１６時間絶食させた後、ＳＴＺ（４５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。空腹時血中グルコース≧１３．８８ｍｍｏｌ／Ｌ又は２５０ｍｇ／ｄｌを有するラットは、糖尿病の成功したモデルと見なした（Ｃｈａｏら、２０１８）。
【0221】
１週間後、上記ラットの背中に創傷を作った（サイズ及び深さは対照群と同じであった）。これらのラットをさらに３つの処置群に無作為に割り当てた（ｎ＝２０／群；表２）：（１）糖尿病群（ＤＭ）：誘導糖尿病あり、０．５ｍＬ／日のＲＪＸ（腹腔内）なし、ビヒクルとしての生理食塩水；（２）ＤＭ＋ＲＪＸ低群（ＤＭ＋ＲＪＸ－低）：誘導糖尿病あり、ＲＪＸ－低用量（１．２５ｍＬ／ｋｇ／日のＲＪＸ－Ｐ、腹腔内）；３）ＤＭ＋ＲＪＸ高群（ＤＭ＋ＲＪＸ－高）：誘導糖尿病あり、ＲＪＸ－高用量（２．５ｍＬ／ｋｇ／日のＲＪＸ－Ｂ、腹腔内）。
【0222】
糖尿病群１では、ビヒクル対照ラットを、ＲＪＸの代わりに、０．５ｍＬの生理食塩水（ＮＳ）、すなわち０．９％ＮａＣｌの水溶液で処置した。ＮＳ（２．５ｍＬ／ｋｇ／日）は腹腔内（ｉ．ｐ）投与した。３、７、１４及び２１日目に、各群の５匹のラットを無作為に選択し、終了させた。
【0223】
【表6】
【0224】
検体収集及び処理
創傷治癒を動的に観察して治癒率を計算した。創傷治癒率＝（元々の面積－残存面積）／元々の面積×１００％。３、７、１４及び２１日目に、各群の５匹のラットを無作為に選択し、８５ｍｇ／ｋｇのケタミン塩酸塩（ケタラール（Ｋｅｔａｌａｒ）、Ｐｆｉｚｅｒ（ファイザー））及び６ｍｇ／ｋｇのキシラジン塩酸塩（ロムプン（Ｒｏｍｐｕｎ）、Ｂａｙｅｒ（バイエル））麻酔の筋肉内注射を注射した。モデル領域の創傷組織を収集して、病理学的検査及び生物学的検査を行った。
創傷治癒を動的に観察して治癒率を計算した。創傷治癒率＝（元々の面積－残存面積）／元々の面積×１００％。３、７、１４及び２１日目に、各群の５匹のラットを無作為に選択し、８５ｍｇ／ｋｇのケタミン塩酸塩（ケタラール（Ｋｅｔａｌａｒ）、Ｐｆｉｚｅｒ（ファイザー））及び６ｍｇ／ｋｇのキシラジン塩酸塩（ロムプン（Ｒｏｍｐｕｎ）、Ｂａｙｅｒ（バイエル））麻酔の筋肉内注射を注射した。モデル領域の創傷組織を収集して、病理学的検査及び生物学的検査を行った。
【0225】
創傷の定性的検査及び創傷面積測定
創傷境界を、先端が細いマーカーで透明プラスチックフィルム上にマーキングした。創傷面積をミリメートル紙及びプラニメータによって測定した。創傷収縮が始まった日から始めて、各検査は、創傷収縮率、治癒した創傷の割合、及び拡張率を測定した。次いで、上皮化に最初に気付いた日に、上皮化によって治癒した創傷の割合及び治癒が起こるのにかかる日数を記録した。創傷サイズ、創傷面積及び創傷収縮を測定した。
創傷境界を、先端が細いマーカーで透明プラスチックフィルム上にマーキングした。創傷面積をミリメートル紙及びプラニメータによって測定した。創傷収縮が始まった日から始めて、各検査は、創傷収縮率、治癒した創傷の割合、及び拡張率を測定した。次いで、上皮化に最初に気付いた日に、上皮化によって治癒した創傷の割合及び治癒が起こるのにかかる日数を記録した。創傷サイズ、創傷面積及び創傷収縮を測定した。
【0226】
病理組織学的検査
隣接する皮膚を含む全層創傷皮膚組織試料を写真撮影し、次いで、処置の３、７、１４及び２１日目にラットを殺処分した後に取り出し、病理組織学的検査に供した。組織試料を１０％中性緩衝ホルマリン溶液で固定し、パラフィンワックスに包埋し、各創傷の中心から５μｍ厚の切片に切断し、ヘマトキシリン－エオシン及びマッソントリクローム染色で染色し、光学顕微鏡で検査した。組織学的スコア付けを、以前に記載されたように（表３）盲検様式で割り当てた（Ｃｅｌａｎｉら、２０１９）。
隣接する皮膚を含む全層創傷皮膚組織試料を写真撮影し、次いで、処置の３、７、１４及び２１日目にラットを殺処分した後に取り出し、病理組織学的検査に供した。組織試料を１０％中性緩衝ホルマリン溶液で固定し、パラフィンワックスに包埋し、各創傷の中心から５μｍ厚の切片に切断し、ヘマトキシリン－エオシン及びマッソントリクローム染色で染色し、光学顕微鏡で検査した。組織学的スコア付けを、以前に記載されたように（表３）盲検様式で割り当てた（Ｃｅｌａｎｉら、２０１９）。
【0227】
【表7】
【0228】
統計分析
統計分析は、統計プログラム（ＩＢＭ、ＳＰＰＳバージョン２１又は／及びＧｒａｐｈＰａｄ（グラフパッド） Ｐｒｉｓｍバージョン８．０）を用いた分散分析（ＡＮＯＶＡ）及び／又はノンパラメトリック分散分析（クラスカル・ウォリス）を含む。シャピロ・ウィルク（Ｓｈａｐｉｒｏ－Ｗｉｌｋ）検定を０．０５の有意水準で正規性について行った。データが正規分布を示す場合（シャピロ・ウィルク検定結果ｐ≧０．０５）、パラメトリック分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。その後、パラメトリック分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行い、チューキーの多重比較を事後検定として用いて、群間の変化を検出した。独立したサンプルのＴ検定を、正規分布の２つの群についての一対比較として使用した。ＡＮＯＶＡ結果が「有意差がない」場合（Ｆ試験ｐ≧０．０５）、分析を停止した。データが正規分布を示さなかった場合（シャピロ・ウィルク検定結果ｐ＜０．０５）、ノンパラメトリック分散分析（クラスカル・ウォリス）を行った。クラスカル・ウォリス検定が「統計学的に異なる」（ｐ＜０．０５）を返した場合、処置群の値をビヒクル／対照群の値と比較するために、ダン（Ｄｕｎｎ）の多重比較検定又はマン・ホイットニーＵ検定を行った。クラスカル・ウォリス検定が「有意差がない」（ｐ≧０．０５）を返した場合、分析を停止した。ｐ値＜０．０５を有意であるとみなした。
統計分析は、統計プログラム（ＩＢＭ、ＳＰＰＳバージョン２１又は／及びＧｒａｐｈＰａｄ（グラフパッド） Ｐｒｉｓｍバージョン８．０）を用いた分散分析（ＡＮＯＶＡ）及び／又はノンパラメトリック分散分析（クラスカル・ウォリス）を含む。シャピロ・ウィルク（Ｓｈａｐｉｒｏ－Ｗｉｌｋ）検定を０．０５の有意水準で正規性について行った。データが正規分布を示す場合（シャピロ・ウィルク検定結果ｐ≧０．０５）、パラメトリック分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。その後、パラメトリック分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行い、チューキーの多重比較を事後検定として用いて、群間の変化を検出した。独立したサンプルのＴ検定を、正規分布の２つの群についての一対比較として使用した。ＡＮＯＶＡ結果が「有意差がない」場合（Ｆ試験ｐ≧０．０５）、分析を停止した。データが正規分布を示さなかった場合（シャピロ・ウィルク検定結果ｐ＜０．０５）、ノンパラメトリック分散分析（クラスカル・ウォリス）を行った。クラスカル・ウォリス検定が「統計学的に異なる」（ｐ＜０．０５）を返した場合、処置群の値をビヒクル／対照群の値と比較するために、ダン（Ｄｕｎｎ）の多重比較検定又はマン・ホイットニーＵ検定を行った。クラスカル・ウォリス検定が「有意差がない」（ｐ≧０．０５）を返した場合、分析を停止した。ｐ値＜０．０５を有意であるとみなした。
【0229】
図２３を参照すると、糖尿病性創傷治癒における巨視的変化に対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）の効果が示されている。２０匹のＷｉｓｔａｒアルビノラットの群を、ＲＪＸ（１．２５ｍＬ／ｋｇ及び／若しくは２．５ｍＬ／ｋｇ）又はビヒクル（ＮＳ）の腹腔内注射で処置した。未処置対照ラット（対照）を除き、各ラットに高脂肪食餌（ＨＦＤ）を４週間与え、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ、４５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の単回用量を注射して糖尿病（ＤＭ）を誘導した。４週間の終わりに、直径５ｍｍの実験創傷をすべてのラットに形成した。３、７、１４及び２１日目に、各群の５匹のラットを無作為に選択した。ＤＭ：ＲＪＸなしを使用した。代わりに、これらのラットは、２．５ｍＬ／ｋｇのＮＳで毎日処置した。
【0230】
対照として使用した健常ラットと比較して、処置としてＮＳを投与した糖尿病ラット（ＤＭ＋ＮＳ）は、７日、１４日及び２１日の時点で有意に大きい残存創傷面積によって実証されるように、有意に遅延した創傷治癒を示した。特に、ＲＪＸによる糖尿病ラットの処置は、用量依存的に創傷治癒を有意に加速した。２．５ｍＬ／ｋｇのＲＪＸで処置した糖尿病ラットにおける創傷治癒は、未処置の健常ラットにおける創傷治癒よりもさらに速かった。
【0231】
図２４を参照すると、糖尿病性創傷治癒における創傷面積に対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）の効果が示されている。２０匹のＷｉｓｔａｒアルビノラットの群を、ＲＪＸ（１．２５ｍＬ／ｋｇ及び／若しくは２．５ｍＬ／ｋｇ）又はビヒクル（ＮＳ）の腹腔内注射で処置した。未処置対照ラット（対照）を除き、各ラットに高脂肪食餌（ＨＦＤ）を４週間与え、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ、４５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の単回用量を注射して糖尿病（ＤＭ）を誘導した。４週間の終わりに、直径５ｍｍの実験的創傷（初期創傷面積＝１９．６２５ｍｍ２）をすべてのラットに形成した。示した創傷面積データは、中央値及び最小最大値を表す。群間の統計的有意性は、対照群と比較して＊ｐ＜０．０５、及びＤＭ＋ＮＳ群と比較して＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１によって示される。ウエルチ－ＡＮＯＶＡ及びタマーン（Ｔａｍｈａｎｅ）Ｔ２事後検定を、異なる処置群間での結果を比較するために使用した。
【0232】
観察された顕微鏡的創傷治癒データと一致して、顕微鏡的評価に基づく病理組織学的創傷治癒スコアは、とりわけ７日目及び１４日目に、ＮＳ処置糖尿病ラットとＲＪＸ処置糖尿病ラットとの間で顕著な差を示し、ＲＪＸ処置による創傷治癒の加速が確認された。再上皮化、肉芽組織形成、及びコラーゲン組織化のレベルは、ＲＪＸの代わりにＮＳで処置した糖尿病対照群と比較して、ＲＪＸ処置（特にＲＪＸ２．５ｉｐ）群のラットにおいて高かった。
【0233】
図２５を参照すると、糖尿病性創傷治癒における創傷の病理組織学的スコアに対するレジュベイニクス（ＲＪＸ）の効果が示されている。２０匹のＷｉｓｔａｒアルビノラットの群を、ＲＪＸ（１．２５ｍＬ／ｋｇ及び／若しくは２．５ｍＬ／ｋｇ）又はビヒクル（ＮＳ）の腹腔内注射で処置した。未処置対照ラット（対照）を除き、各ラットに高脂肪食餌（ＨＦＤ）を４週間与え、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ、４５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の単回用量を注射して糖尿病（ＤＭ）を誘導した。４週間の終わりに、直径５ｍｍの実験創傷をすべてのラットに形成した。３、７、１４及び２１日目に、各群の５匹のラットを無作為に選択した。示した創傷面積データは、中央値及び最小最大値を表す。群間の統計的有意性は、対照群と比較して＊ｐ＜０．０５、及びＤＭ＋ＮＳ群と比較して＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１によって示される。クラスカル・ウォリス及びマン・ホイットニーＵ検定を、異なる処置群間での結果を比較するために使用した。
【0234】
上述の実施例におけるマウス用量は、約１２の換算係数によって、本明細書における実施形態のヒト用量に換算されてもよい。
【0235】
参考文献
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Ｃａｂａｌａ，Ｋ．、Ｅａｒａｂｉｎｏ，Ｊ．、Ｐａｃｕｌｔ，Ｐ．及びＵｃｋｕｎ，Ｆ．Ｍ． Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｆｏｒ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｒｅｊｕｖｅｉｎｉｘ（ＲＪＸ） ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｈｙｐｏｘｅｍｉｃ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｆａｉｌｕｒｅ． Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．（Ｌｏｎｄ）． １０、６２－６６（２０２０）．
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Ｈｕ，Ｘ．及びＨｕａｎｇ，Ｘ． Ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｂｙ Ｐｕｅｒａｒｉｎ ｖｉａ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ（ＴＧＦ－β１）． Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔ． ２５、６５２３－６５３１（２０１９）．
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Ｒｉｐｈａｇｅｎ，Ｓ．、Ｇｏｍｅｚ，Ｘ．、Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｃ．、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｎ．及びＴｈｅｏｃｈａｒｉｓ，Ｐ． Ｈｙｐｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｈｏｃｋ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｄｕｒｉｎｇ ＣＯＶＩＤ－１９ ｐａｎｄｅｍｉｃ． Ｌａｎｃｅｔ ３９５、１６０７－１６０８（２０２０）．
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Ｒｉｐｈａｇｅｎ Ｓ、Ｇｏｍｅｚ Ｘ、Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｃ、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ Ｎ、Ｔｈｅｏｃｈａｒｉｓ Ｐ． Ｈｙｐｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｈｏｃｋ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｄｕｒｉｎｇ ＣＯＶＩＤ－１９ ｐａｎｄｅｍｉｃ． Ｌａｎｃｅｔ． ２０２０；３９５（１０２３７）：１６０７－１６０８．
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒａｐｉｄ Ｒｉｓｋ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ＳＡＲＳ ＣｏＶ ２ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ． Ａｖａｉｌａｂｌｅ ａｔ：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｃｄｃ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｃｏｖｉｄ－１９－ｒｉｓｋ－ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ－ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ－ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ－ｓｙｎｄｒｏｍｅ－１５－Ｍａｙ－２０２０．ｐｄｆで入手可能（２０２０年５月１７日にアクセス）．
Ｖｅｒｄｏｎｉ Ｌ、Ｍａｚｚａ Ａ、Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ Ａら、Ａｎ ｏｕｔｂｒｅａｋ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ Ｋａｗａｓａｋｉ－ｌｉｋｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｔ ｔｈｅ Ｉｔａｌｉａｎ ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｅｐｉｄｅｍｉｃ：ａｎ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ． Ｌａｎｃｅｔ． ２０２０；３９５（１０２３９）：１７７１－１７７８．
Ｆｅｌｄｓｔｅｉｎ ＬＲ、Ｒｏｓｅ ＥＢ、Ｈｏｒｗｉｔｚ ＳＭら、Ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ Ｕ．Ｓ． Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０２０；３８３（４）：３３４－３４６．
Ｇｏｄｆｒｅｄ－Ｃａｔｏ Ｓ、Ｂｒｙａｎｔ Ｂ、Ｌｅｕｎｇ Ｊら、ＣＯＶＩＤ－１９－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ － Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ、Ｍａｒｃｈ－Ｊｕｌｙ ２０２０． ＭＭＷＲ Ｍｏｒｂ Ｍｏｒｔａｌ Ｗｋｌｙ Ｒｅｐ． ２０２０；６９（３２）：１０７４－１０８０．
Ｂｅｌｈａｄｊｅｒ Ｚ、Ｍｅｏｔ Ｍ、Ｂａｊｏｌｌｅ Ｆら、Ａｃｕｔｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ（ＭＩＳ－Ｃ） ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｅｘｔ ｏｆ ｇｌｏｂａｌ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｐａｎｄｅｍｉｃ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ． ２０２０；１０．１１６１／ＣＩＲＣＵＬＡＴＩＯＮＡＨＡ．１２０．０４８３６０．
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Ｖａｎ Ｗｙｋ Ｈ、Ｖａｎ Ｗｙｋ Ｍ、Ｋｒｅｂｓ Ｔ、Ｌａｎｇｅ Ｐ、Ｄｅｎｏｍｍｅ Ｂ、Ｖｏｌｋ ＭＡ． 米国特許第９７７５７９８号 ２０１７年；Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ － 米国特許第９，１０１，５３７号、公開番号第２０１７０３６０６９６として発行された米国特許出願第１３／０５５，６９１号の分割としての米国特許出願第１４／５５０，６７７号の継続出願．
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Ｐｅｔｅｒｓ，Ｄ．Ｍ．ら、ＴＧＦ－ ｄｉｒｅｃｔｓ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＥＮａＣ ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｉｏｎ ａｎｄ ｆｌｕｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． １１１、Ｅ３７４－Ｅ３８３（２０１４）．
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Ｃｈｅｎ Ｘ、Ｚｈａｏ Ｂ、Ｑｕ Ｙ、Ｃｈｅｎ Ｙ、Ｘｉｏｎｇ Ｊ、Ｆｅｎｇ Ｙ、Ｍｅｎ Ｄ、Ｈｕａｎｇ Ｑ、Ｌｉｕ Ｙ、Ｙａｎｇ Ｂ、Ｄｉｎｇ Ｊ、Ｌｉ Ｆ． Ｄｅｔｅｃｔａｂｌｅ ｓｅｒｕｍ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｖｉｒａｌ ｌｏａｄ（ＲＮＡａｅｍｉａ） ｉｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｒａｓｔｉｃａｌｌｙ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６（ＩＬ－６） ｌｅｖｅｌ ｉｎ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ＣＯＶＩＤ－１９ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ． ２０２０年４月１７日．
Ｕｃｋｕｎ ＦＭ、Ｅｒｖｉｎ Ｊ、Ｊｉｍ Ｅｒｖｉｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｐａｃｔ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｏｆ Ｒｅｊｕｖｅｉｎｉｘ（ＲＪＸ） Ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｏｆ Ｆａｔａｌ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＡＲＤＳ） Ａｎｄ Ｍｕｌｔｉ－Ｏｒｇａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｉｎ Ｃｏｖｉｄ－１９ Ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（Ｌｏｎｄｏｎ）． ２０２０；１０（２）：１７７－１８４．
Ｘｉｏｎｇ Ｙ、Ｌｉｕ Ｙ、Ｃａｏ Ｌら、Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｅｍｅｒｇ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ． ２０２０；９（１）：７６１－７７０．
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Ｕｃｋｕｎ ＦＭ、Ｔｒｉｅｕ Ｖ． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＴＧＦ－β ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋａｗａｓａｋｉ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ． Ｃｌｉｎ Ｒｅｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ． ２０２０； ３（１）：１－３．
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Ｔａｎ Ｍ、Ｌｉｕ Ｙ、Ｚｈｏｕ Ｒら、Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９ ｃａｓｅｓ ｉｎ Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． ２０２０；１６０（３）：２６１－２６８．
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Ｖａｎ Ｗｙｋ Ｈ、Ｖａｎ Ｗｙｋ Ｍ、Ｋｒｅｂｓ Ｔ、Ｌａｎｇｅ Ｐ、Ｄｅｎｏｍｍｅ Ｂ、Ｖｏｌｋ ＭＡ． 米国特許第９７７５７９８号 ２０１７年；Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ － 米国特許第９，１０１，５３７号、公開番号第２０１７０３６０６９６として発行された米国特許出願第１３／０５５，６９１号の分割としての米国特許出願第１４／５５０，６７７号の継続出願．
Ｗａｎｇ Ｔ、Ｘｉａ Ｙ、Ｈａｏ Ｄ． Ｔｈｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｇｏａｌ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｓｅｐｔｉｃ ｓｈｏｃｋ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｃｈｉｎ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１４；２６：５１－５．
Ｎｏｏｒｍａｎｄｉ Ａ、Ｋｈａｌｉｌｉ Ｈ、Ｍｏｈａｍｍａｄｉ Ｍ、Ａｂｄｏｌｌａｈｉ Ａ． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｎ ｌａｃｔａｔｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｉｎ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｓｅｐｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ． Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０２０；７６（２）：１７５－１８４．
Ｐａｎ Ｊ、Ｐｅｎｇ Ｍ、Ｌｉａｏ Ｃ、Ｈｕ Ｘ、Ｗａｎｇ Ａ、Ｌｉ Ｘ． Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｌａｃｔａｔｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅ－ｇｕｉｄｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｐｓｉｓ：Ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）． ２０１９；９８（８）：ｅ１４４５３．
Ｌｉ Ｊ． Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｉｓ ｓｔｒｏｎｇｅｒ ｔｈａｎ ｙｏｕ ｔｈｉｎｋ：ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ ｕｓｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｐｓｉｓ． Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ． ２０１８；２２（１）：２５８．
Ｐｕｔｚｕ Ａ、Ｄａｅｍｓ ＡＭ、Ｌｏｐｅｚ－Ｄｅｌｇａｄｏ ＪＣ、Ｇｉｏｒｄａｎｏ ＶＦ、Ｌａｎｄｏｎｉ Ｇ． Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ Ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ Ｉｌｌ Ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ Ｗｉｔｈ Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌｓ． Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． ２０１９；４７（６）：７７４－７８３．
Ｏｂｉ Ｊ、Ｐａｓｔｏｒｅｓ ＳＭ、Ｒａｍａｎａｔｈａｎ ＬＶ、Ｙａｎｇ Ｊ、Ｈａｌｐｅｒｎ ＮＡ． Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｓｅｐｓｉｓ ｗｉｔｈ ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ，ｔｈｉａｍｉｎｅ，ａｎｄ ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ：Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ｔｈｅ ｑｕｅｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｇｉｃ ｅｌｉｘｉｒ． Ｊ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ． ２０２０；５７：２３１－２３９．
Ｈａｇｅｒ ＤＮ、Ｈｏｏｐｅｒ ＭＨ、Ｂｅｒｎａｒｄ ＧＲら、Ｔｈｅ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ，Ｔｈｉａｍｉｎｅ ａｎｄ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ｉｎ Ｓｅｐｓｉｓ（ＶＩＣＴＡＳ） Ｐｒｏｔｏｃｏｌ：ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｍｕｌｔｉ－ｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ａｄａｐｔｉｖｅ ｓａｍｐｌｅ ｓｉｚｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ． Ｔｒｉａｌｓ． ２０１９；２０（１）：１９７．
Ｉｇｌｅｓｉａｓ Ｊ、Ｖａｓｓａｌｌｏ ＡＶ、Ｐａｔｅｌ ＶＶ、Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＪＢ、Ｃａｖａｎａｕｇｈ Ｊ、Ｅｌｂａｇａ Ｙ． Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ａｓｃｏｒｂｉｃ Ａｃｉｄ，Ｔｈｉａｍｉｎｅ，ａｎｄ Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｅｐｓｉｓ：Ｔｈｅ ＯＲＡＮＧＥＳ Ｔｒｉａｌ． Ｃｈｅｓｔ． ２０２０；１５８（１）：１６４－１７３．
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Ｆｕｊｉｉ Ｔ、Ｌｕｅｔｈｉ Ｎ、Ｙｏｕｎｇ ＰＪら、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ，Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ，ａｎｄ Ｔｈｉａｍｉｎｅ ｖｓ Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ Ａｌｏｎｅ ｏｎ Ｔｉｍｅ Ａｌｉｖｅ ａｎｄ Ｆｒｅｅ ｏｆ Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｏｒ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ａｍｏｎｇ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｓｅｐｔｉｃ Ｓｈｏｃｋ：Ｔｈｅ ＶＩＴＡＭＩＮＳ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ． ＪＡＭＡ． ２０２０；３２３（５）：４２３－４３１．
Ｂｙｅｒｌｙ Ｓ、Ｐａｒｒｅｃｏ ＪＰ、Ｓｏｅ－Ｌｉｎ Ｈら、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ ａｎｄ ｔｈｉａｍｉｎｅ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｏｗｅｒ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｓｅｐｓｉｓ． Ｊ Ｔｒａｕｍａ Ａｃｕｔｅ Ｃａｒｅ Ｓｕｒｇ． ２０２０；８９（１）：１１１－１１７．
Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ． Ｈｅａｌｔｈ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ－Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｃａｓｅｓ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ（ＭＩＳ－Ｃ） ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ． ２０２０． ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｍｉｓ－ｃ／ｃａｓｅｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ（２０２０年９月２０日にアクセス）．
【0236】
本願を通じて引用された参考文献は、各参考文献が完全に記載されているかのように、本明細書およびその参考文献自体で明らかなすべての目的のために組み込まれる。特定の場所での参考文献の引用は様式を制限するものではなく、引用された参考文献の教示のすべてがあらゆる目的のために組み込まれる。
【0237】
それゆえ、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲、上記の説明、及び／又は添付の図面によって定められる本発明の趣旨及び射程内にあるすべての変更を包含することが意図されていることが理解される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【国際調査報告】