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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-30
(54)【発明の名称】肝脂肪症を逆転させるための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/165 20060101AFI20231023BHJP
C07C 235/32 20060101ALI20231023BHJP
C07C 255/13 20060101ALI20231023BHJP
C07C 311/08 20060101ALI20231023BHJP
C07C 317/18 20060101ALI20231023BHJP
C07C 233/22 20060101ALI20231023BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20231023BHJP
A61K 31/164 20060101ALI20231023BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231023BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231023BHJP
A61K 31/167 20060101ALI20231023BHJP
A61K 31/4245 20060101ALI20231023BHJP
A23L 33/10 20160101ALI20231023BHJP
【ＦＩ】
A61K31/165
C07C235/32
C07C255/13
C07C311/08
C07C317/18
C07C233/22
A61P1/16
A61K31/164
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K31/167
A61K31/4245
A23L33/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023522875
(86)(22)【出願日】2021-10-12
(85)【翻訳文提出日】2023-06-05
(86)【国際出願番号】 US2021054570
(87)【国際公開番号】W WO2022081567
(87)【国際公開日】2022-04-21
(31)【優先権主張番号】63/091,766
(32)【優先日】2020-10-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】520253214
【氏名又は名称】ブライトシード・インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】517006821
【氏名又は名称】サンフォード バーナム プレビーズ メディカル ディスカバリー インスティテュート
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】リー・ヘイル・チェ
(72)【発明者】
【氏名】フレッド・レヴァイン
【テーマコード（参考）】
4B018
4C084
4C086
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4B018LB01
4B018LB03
4B018LB07
4B018LB08
4B018LB09
4B018MD07
4B018ME14
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZC202
4C084ZC232
4C084ZC751
4C084ZC802
4C086AA01
4C086BC71
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZC20
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206GA03
4C206GA06
4C206GA07
4C206GA23
4C206GA26
4C206GA28
4C206GA31
4C206KA01
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZA75
4C206ZC75
4H006AA03
4H006AB20
4H006BN30
4H006BP30
4H006BV53
4H006TA02
4H006TB02
(57)【要約】
消耗性組成物を提供することによって、肝脂肪症を逆転させるための方法が本明細書に開示される。提供されるいくつかの実施形態は、例えば、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態は、組成物が、栄養補助食品、食品成分または添加物、医療用食品、栄養補給食品または医薬組成物として製剤化されることを提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
それを必要とする対象の肝脂肪症を逆転させるための方法であって、前記方法が、少なくとも１つの担体および有効量の式（Ｉ）の化合物またはその異性体、塩、ホモダイマー、ヘテロダイマーもしくはコンジュゲートを含む経口組成物を、それを必要とする前記対象に投与し：
【化1】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され、破線の結合は、存在するか、または存在せず；
Ｘは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｚは、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される）
それによって肝脂肪症を逆転させるステップを含む、方法。
【請求項2】
前記化合物が、式ＩＩの構造を有する、請求項１に記載の方法：【化2】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され；
破線の結合は、存在するか、または存在せず；
Ｚは、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される）。
【請求項3】
前記組成物が、栄養補助食品、食品成分または添加物、医療用食品、栄養補給食品または医薬組成物として製剤化される、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８が、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
破線の結合が存在し；
Ｘが、Ｏであり；
Ｚが、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８が、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
破線の結合が存在し；
Ｘが、ＣＨ２またはＯであり；
Ｚが、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
Ｒ４が、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され；Ｒ１およびＲ２が、－ＯＨであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
破線の結合が存在し；
Ｚが、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項7】
Ｒ２およびＲ４が、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され；Ｒ１が、－ＯＨであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
破線の結合が存在し；
Ｚが、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項8】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、－ＯＨであり；Ｒ３が、Ｈであり；
破線の結合が存在し；
Ｚが、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項9】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、Ｎ－トランス－カフェオイルチラミン、Ｎ－シス－カフェオイルチラミン、Ｎ－トランス－フェルロイルチラミン、Ｎ－シス－フェルロイルチラミン、ｐ－クマロイルチラミン、シンナモイルチラミン、シナポイルチラミン、および５－ヒドロキシフェルロイルチラミン、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、ならびに前述の組み合わせからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項10】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物が、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－エトキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（２－メトキシエトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（２－（メチルスルホニル）エトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－２－（４－（２－（３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド）エチル）フェノキシ）酢酸、（Ｅ）－２－（４－（２－（３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド）エチル）フェノキシ）酢酸エチル、（Ｅ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェネチル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－Ｎ－（４－（シアノメトキシ）フェネチル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（ピリジン－３－イルメトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－イソブトキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（ピリジン－４－イルメトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（チオフェン－２－イルオキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（３，３－ジメチルブトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－Ｎ－（４－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）フェネチル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－２－ヒドロキシ－５－（３－（（４－ヒドロキシフェネチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）炭酸水素フェニル、（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－イソブトキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３－（４－フルオロフェノキシ）－４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３－（シアノメトキシ）－４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－２－（２－ヒドロキシ－４－（３－（（４－ヒドロキシフェネチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）酢酸、（Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－イソブトキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（４－（シアノメトキシ）－３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－Ｎ－（３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリロイル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）グリシン、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－Ｎ－イソブチルアクリルアミド、（Ｅ）－Ｎ－（シアノメチル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）プロパンアミド、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（メチルスルホンアミド）フェネチル）プロパンアミド、または医薬塩、溶媒和物、および前述の組み合わせから選択されるからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項11】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項12】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記組成物が、単位剤形であり、投与１回あたり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重（前記対象の体重）の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与するように構成される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項13】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物の投与が、肝脂肪症を逆転させる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項14】
肝脂肪症を逆転させることが、肝脂肪症に関連する疾患または状態を治療または改良することである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項15】
脂肪クリアランスの促進を必要とする対象の脂肪クリアランスを促進するための方法であって、前記方法が、少なくとも１つの担体および有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、ホモダイマー、ヘテロダイマーもしくはコンジュゲートを含む経口消耗性組成物を投与し：
【化3】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され；
破線の結合は、存在するか、または存在せず；
Ｘは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｚは、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される）
それによって脂肪クリアランスを促進するステップを含む、方法。
【請求項16】
前記化合物が、式ＩＩの構造を有する、請求項１５に記載の方法：【化4】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され；
破線の結合は、存在するか、または存在せず；
Ｚは、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される）。
【請求項17】
前記組成物が、栄養補助食品、食品成分または添加物、医療用食品、栄養補給食品または医薬組成物として製剤化される、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８が、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
破線の結合が存在し；
Ｘが、Ｏであり；
Ｚが、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項19】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８が、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
破線の結合が存在し；
Ｘが、ＣＨ２またはＯであり；
Ｚが、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項20】
Ｒ４が、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され；Ｒ１およびＲ２が、－ＯＨであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
破線の結合が存在し；
Ｚが、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項21】
Ｒ２およびＲ４が、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され；Ｒ１が、－ＯＨであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
破線の結合が存在し；
Ｚが、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項22】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、－ＯＨであり；Ｒ３が、Ｈであり；
破線の結合が存在し；
Ｚが、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａが、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項23】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、Ｎ－トランス－カフェオイルチラミン、Ｎ－シス－カフェオイルチラミン、Ｎ－トランス－フェルロイルチラミン、Ｎ－シス－フェルロイルチラミン、ｐ－クマロイルチラミン、シンナモイルチラミン、シナポイルチラミン、および５－ヒドロキシフェルロイルチラミン、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、ならびに前述の組み合わせからなる群から選択される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項24】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物が、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－エトキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（２－メトキシエトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（２－（メチルスルホニル）エトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－２－（４－（２－（３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド）エチル）フェノキシ）酢酸、（Ｅ）－２－（４－（２－（３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド）エチル）フェノキシ）酢酸エチル、（Ｅ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェネチル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－Ｎ－（４－（シアノメトキシ）フェネチル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（ピリジン－３－イルメトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－イソブトキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（ピリジン－４－イルメトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（チオフェン－２－イルオキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（３，３－ジメチルブトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－Ｎ－（４－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）フェネチル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－２－ヒドロキシ－５－（３－（（４－ヒドロキシフェネチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）炭酸水素フェニル、（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－イソブトキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３－（４－フルオロフェノキシ）－４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３－（シアノメトキシ）－４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－２－（２－ヒドロキシ－４－（３－（（４－ヒドロキシフェネチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）酢酸、（Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－イソブトキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（４－（シアノメトキシ）－３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－Ｎ－（３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリロイル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）グリシン、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－Ｎ－イソブチルアクリルアミド、（Ｅ）－Ｎ－（シアノメチル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）プロパンアミド、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（メチルスルホンアミド）フェネチル）プロパンアミド、または医薬塩、溶媒和物、および前述の組み合わせから選択されるからなる群から選択される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項25】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項26】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記組成物が、単位剤形であり、投与１回あたり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重（前記対象の体重）の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与するように構成される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項27】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の前記化合物の投与が、肝臓における脂肪クリアランスを促進する、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項28】
脂肪クリアランスを促進することが、脂肪肝に関連する疾患または状態を治療または改良することである、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項29】
肝臓が、非アルコール性脂肪肝である、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項30】
スフィンゴシン－１－リン酸輸送体ＳＰＮＳ２を阻害するインビトロ方法であって、前記方法が、細胞を式（Ｉ）の化合物またはその異性体、塩、ホモダイマー、ヘテロダイマーもしくはコンジュゲートと接触させるステップを含む、方法：
【化5】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され；
破線の結合は、存在するか、または存在せず；
Ｘは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｚは、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される）。
【請求項31】
脂肪クリアランスを必要とする対象の脂肪クリアランスのための方法であって、前記方法が、ジヒドロスフィンゴシン、セラミド、スフィンゴ糖脂質およびスフィンゴシンから選択される１つ以上の化合物と、
担体と、
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、ホモダイマー、ヘテロダイマーもしくはコンジュゲートと、を含む組成物をそれを必要とする前記対象に投与するステップを含む、方法：
【化6】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され；
破線の結合は、存在するか、または存在せず；
Ｘは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｚは、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される）。
【請求項32】
前記１つ以上の化合物が、ジヒドロセラミド、セラミド、またはスフィンゴシンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記セラミドが、天然セラミド、合成セラミド、リン酸セラミド、１－Ｏ－アシル－セラミド、ジヒドロセラミド、ジヒドロセラミドホスフェート、および２－ヒドロキシセラミドからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項34】
前記天然セラミドが、ブタの脳または卵である、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記合成セラミドが、Ｎ－オクタデカノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１８）、Ｎ－ヘキサデカノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１６）Ｎ－アセトイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２セラミド、ｄ１８：１／２：０）、Ｎ－ブチロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ４セラミド、ｄ１８：１／４：０）、Ｎ－ヘキサノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ６セラミド、ｄ１８：１／６：０）、Ｎ－オクタノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ８セラミド、ｄ１８：１／８：０）、Ｎ－デカノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１０セラミド、ｄ１８：１／１０：０）、Ｎ－ラウロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１２セラミド、ｄ１８：１／１２：０）、Ｎ－ミリストイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１４セラミド、ｄ１８：１／１４：０）、Ｎ－パルミトイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１６セラミド、ｄ１８：１／１６：０）、Ｎ－ヘプタデカノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１７セラミド、ｄ１８：１／１７：０）、Ｎ－ステアロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１８セラミド、ｄ１８：１／１８：０）、Ｎ－オレオイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１８：１セラミド、ｄ１８：１／１８：１（９Ｚ））、Ｎ－アラキドイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２０セラミド、ｄ１８：１／２０：０）、Ｎ－ベヘノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２２セラミド、ｄ１８：１／２２：０）、Ｎ－リグノセロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２４セラミド、ｄ１８：１／２４：０）、Ｎ－ネルボノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２４：１セラミド、ｄ１８：１／２４：１（１５Ｚ））、Ｎ－アセトイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１７塩基）（Ｃ２セラミド、ｄ１７：１／２：０）、Ｎ－オクタノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１７塩基）（Ｃ８セラミド、ｄ１７：１／８：０）、Ｎ－ステアロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１７塩基）（Ｃ１８セラミド、ｄ１７：１／１８：０）、Ｎ－オレオイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１７塩基）（Ｃ１８：１セラミド、ｄ１７：１／１８：１（９Ｚ））、Ｎ－アラキドイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１７塩基）（Ｃ２０セラミド、ｄ１７：１／２０：０）、Ｎ－リグノセロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１７塩基）（Ｃ２４セラミド、ｄ１７：１／２４：０）、およびＮ－ネルボノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１７塩基）（Ｃ２４：１セラミド、ｄ１７：１／２４：１（１５Ｚ））からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項36】
前記リン酸セラミドが、Ｎ－アセトイル－セラミド－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（Ｃ２セラミド－１－ホスフェート、ｄ１８：１／２：０）、Ｎ－オクタノイル－セラミド－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（Ｃ８セラミド－１－ホスフェート、ｄ１８：１／８：０）、Ｎ－ラウロイル－セラミド－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（Ｃ１２セラミド－１－ホスフェート、ｄ１８：１／１２：０）、Ｎ－パルミトイル－セラミド－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（Ｃ１６セラミド－１－ホスフェート、ｄ１８：１／１６：０）、Ｎ－オレオイル－セラミド－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（Ｃ１８：１セラミド－１－ホスフェート、ｄ１８：１／１８：１（９Ｚ））、Ｎ－リグノセロイル－セラミド－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（Ｃ２４セラミド－１－ホスフェート、１８：１／２４：０）、Ｎ－アセトイル－セラミド－１－ホスフェート（Ｃ１７塩基）（アンモニウム塩）（Ｃ２セラミド－１－ホスフェート、ｄ１７：１／２：０）およびＮ－オクタノイル－セラミド－１－ホスフェート（Ｃ１７塩基）（アンモニウム塩）（Ｃ８セラミド－１－ホスフェート、ｄ１７：１／８：０）からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項37】
前記ジヒドロセラミドが、Ｎ－ヘキサノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンガニン（Ｃ６ジヒドロセラミド、ｄ１８：０／６：０）、Ｎ－オクタノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンガニン（Ｃ８ジヒドロセラミド、ｄ１８：０／８：０）、Ｎ－パルミトイル－Ｄ－エリスロ－スフィンガニン（Ｃ１６ジヒドロセラミド、ｄ１８：０／１６：０）、Ｎ－ステアロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンガニン（Ｃ１８ジヒドロセラミド、ｄ１８：０／１８：０）、Ｎ－オレオイル－Ｄ－エリスロ－スフィンガニン（Ｃ１８：１ジヒドロセラミド、ｄ１８：０／１８：１（９Ｚ））、Ｎ－リグノセロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンガニン（Ｃ２４ジヒドロセラミド、ｄ１８：０／２４：０）、およびＮ－ヌノボノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンガニン－Ｄ－エリスロ－スフィンガニン（Ｃ２４：１ジヒドロセラミド、ｄ１８：０／２４：１（１５Ｚ））からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項38】
前記ジヒドロセラミドホスフェートが、Ｎ－パルミトイル－Ｄ－エリスロ－ジヒドロセラミド－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（Ｃ１６ジヒドロセラミド－１－ホスフェート、ｄ１８：０／１６：０）またはＮ－リグノセロイル－Ｄ－エリスロ－ジヒドロセラミド－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（Ｃ２４ジヒドロセラミド－１－ホスフェート、ｄ１８：０／２４：０）である、請求項３３に記載の方法。
【請求項39】
前記２－ヒドロキシセラミドが、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシラウロイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１２：０（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシラウロイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１２：０（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシパルミトイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１６：０（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシパルミトイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１６：０（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシヘプタデカノイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１７：０（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシヘプタデカノイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１７：０（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシステアロイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１８：０（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシステアロイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１８：０（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシオレオイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１８：１（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシオレオイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１８：１（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシアラキドイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（２０：０（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシラキドイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（２０：０（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシベヘノイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（２２：０（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシルベヘノイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（２２：０（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシリグノセロイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（２４：０（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシリグノセロイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（２４：０（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシネルボノイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（２４：１（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、およびＮ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシルネルボノイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（２４：１（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項40】
前記スフィンゴシンが、天然スフィンゴシン、合成スフィンゴシン、リン酸化スフィンゴシン（Ｓ１Ｐ）およびメチル化スフィンゴシンからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項41】
前記天然スフィンゴシンが、Ｄ－エリスロ－スフィンゴシンである、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
前記合成スフィンゴシンが、スフィンゴシン（ｄ１８：１）、スフィンゴシン（ｄ１７：１）、スフィンゴシン（ｄ２０：１）、Ｌ－トレオ－スフィンゴシン（ｄ１８：１）、１－デオキシスフィンゴシン、および１－デスオキシメチルスフィンゴシンからなる群から選択され、いくつかの実施形態では、前記スフィンガニンが、スフィンガニン（ｄ１８：０）、スフィンガニン（ｄ１７：０）、スフィンガニン（ｄ２０：０）、１－デオキシスフィンガニン、１－デスオキシメチルスフィンガニン、およびＬ－トレオ－ジヒドロスフィンゴシン（ｄ１８：０）（サフィンゴール）からなる群から選択され、いくつかの実施形態では、前記リン酸化スフィンゴシンが、スフィンゴシン－１－ホスフェート（ｄ１８：１）、スフィンゴシン－１－ホスフェート（ＤＭＡ付加物）、スフィンゴシン－１－ホスフェート（ｄ１７：１）、スフィンゴシン－１－ホスフェート（ｄ２０：１）、スフィンガニン－１－ホスフェート（ｄ１８：０）、スフィンガニン－１－ホスフェート（ｄ１７：０）およびスフィンガニン－１－ホスフェート（ｄ２０：０）からなる群から選択され、いくつかの実施形態では、メチル化スフィンゴシンが、モノメチルスフィンゴシン（ｄ１８：１）、ジメチルスフィンゴシン（ｄ１８：１）、ジメチルスフィンゴシン（ｄ１７：１）、トリメチルスフィンゴシン（ｄ１８：１）、トリメチルスフィンゴシン（ｄ１７：１）、ジメチルスフィンガニン（ｄ１８：０）、トリメチルスフィンガニン（ｄ１８：０）、ジメチルスフィンゴシン－１－ホスフェート（ｄ１８：１）およびジメチルスフィンガニン－１－ホスフェート（ｄ１８：０）からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項43】
前記スフィンゴ糖脂質が、天然スフィンゴ糖脂質、グリコシルスフィンゴ脂質、ガラクトシルスフィンゴ脂質、ラクトシルスフィンゴ脂質、スルファチド、およびα－ガラクトシルセラミド（αＧａｌＣｅｒ）からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項44】
前記天然スフィンゴ糖脂質が、セレブロシド（例えば、ブタの脳から）、グルコセレブロシド（例えば、大豆から）、スルファチド（アンモニウム塩）（例えば、ブタの脳から）、ＧＭ１ガングリオシド（アンモニウム塩）（例えば、ヒツジの脳から）、ガングリオシドＧＭ１（例えば、ヒツジの脳から）および全ガングリオシド抽出物（アンモニウム塩）（例えば、ブタの脳から）からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
前記グリコシルスフィンゴ脂質が、Ｄ－グルコシル－β１－１’－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（グルコシル（β）スフィンゴシン、ｄ１８：１）、Ｄ－グルコシル－β－１、１’Ｎ－オクタノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ８グルコシル（β）セラミド、ｄ１８：１／８：０）、Ｄ－グルコシル－β－１、１’Ｎ－ラウロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１２グルコシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１２：０）、Ｄ－グルコシル－β－１、１’Ｎ－パルミトイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１６グルコシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１６：０）、Ｄ－グルコシル－β－１、１’Ｎ－ステアロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１８グルコシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１８：０）、Ｄ－グルコシル－β－１、１’Ｎ－オレオイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１８：１グルコシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１８：１（９Ｚ））、およびＤ－グルコシル－β１－１’－Ｎ－ネノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２４：１グルコシル（β）セラミド、ｄｌ８：１／２４：１（１５Ｚ））からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項46】
前記ガラクトシルスフィンゴ脂質が、Ｄ－ガラクトシル－β１－１’－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（ガラクトシル（β）スフィンゴシン、ｄ１８：１）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｄ－ガラクトシル－β１－１’－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（ガラクトシル（β）ジメチルスフィンゴシン、ｄ１８：１）、Ｄ－ガラクトシル－β－１，１’Ｎ－オクタノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ８ガラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／８：０）、Ｄ－ガラクトシル－β－１，１’Ｎ－ラウロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１２ガラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１２：０）、Ｄ－ガラクトシル－β－１，１’Ｎ－パルミトイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１６ガラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１６：０）およびＤ－ガラクトシル－β－１，１’Ｎ－ネルノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２４：１ガラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／２４：１（１５Ｚ））からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項47】
前記ラクトシルスフィンゴ脂質が、Ｄ－ラクトシル－β１－１’－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（ラクトシル（β）スフィンゴシン、ｄ１８：１）、Ｄ－ラクトシル－β－１，１’Ｎ－オクタノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ８ラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／８：０）、Ｄ－ラクトシル－β１－１’－Ｎ－オクタノイル－Ｌ－トレオ－スフィンゴシン（Ｃ８Ｌ－トレオ－ラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／８：０）、Ｄ－ラクトシル－β－１，１’Ｎ－ラウロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１２ラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１２：０）、Ｄ－ラクトシル－β－１，１’Ｎ－パルミトイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１６ラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１６：０）、Ｄ－ラクトシル－β－１，１’Ｎ－リグノセロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２４ラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／２４：０）、およびＤ－ラクトシル－β１－１’－Ｎ－ネルノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２４：１ラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／２４：１）からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項48】
組成物であって、マクロライド、レチニド、およびＤＥＳ１阻害剤から選択される１つ以上の化合物；
担体；及び
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、ホモダイマー、ヘテロダイマーもしくはコンジュゲートと、を含む、組成物：
【化7】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され；
破線の結合は、存在するか、または存在せず；
Ｘは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｚは、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される）。
【請求項49】
前記レチニドが、フェンレチニド、Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）レチナミド（４－ＨＰＲ）、４－オキソ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）レチナミド（４－オキソ－ＨＰＲ）、またはモトレチニドである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項50】
前記ＤＥＳ１阻害剤が、Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－ヒドロキシメチル－２－（２－トリデシル－１－シクロプロペニル）エチル］オクタンアミド（ＧＴ０１１）および（Ｚ）－４－（（５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（Ｂ－００２７）から選択される、請求項４８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、肝脂肪症を逆転させるための方法に関する。
【背景技術】
【0002】
脂肪肝疾患は、罹患率および死亡率の主な原因である。肥満に続発する過剰な触覚脂肪貯蔵は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）とよばれる肝細胞機能障害を引き起こす。ＮＡＦＬＤは、多くの場合、炎症、線維症および肝細胞死を特徴とする非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）へと進行する。一部の個体では、これは、肝硬変および器官不全にさらに進行する。肥満関連肝疾患は、肝臓移植の主な原因である。
【0003】
脂肪毒性疾患を治療するための主要な課題は、疾患病因の基本的な側面に影響を及ぼす標的を識別することである。ＨＮＦ４ａは、ＮＡＦＬＤおよびＴ２Ｄの病因における主要なプレイヤーである肝臓および膵臓ｂ細胞における代謝の制御において中心的な役割を果たすので、非常に魅力的な標的である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本開示は、とりわけ、強力なＨＮＦ４αアゴニストの発見、およびＨＮＦ４αが肝臓における脂肪貯蔵のレベルを制御する、これまで知られていない経路を明らかにするためのそれらの使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0005】
肝脂肪症の逆転に関連する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、肝脂肪症を逆転させるための方法は、少なくとも１つの担体と、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその異性体、塩、ホモダイマー、ヘテロダイマーもしくはコンジュゲートを含む抽出物と、を含む消耗性組成物を提供し：
（式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され、破線の結合は、存在するか、または存在せず；
Ｘは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｚは、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される）それによって肝脂肪症を逆転させることを含む。
【化1】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され、破線の結合は、存在するか、または存在せず；
Ｘは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｚは、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される）それによって肝脂肪症を逆転させることを含む。
【0006】
脂肪クリアランスを促進するための方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、脂肪クリアランスを促進するための方法は、少なくとも１つの担体と、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその異性体、塩、ホモダイマー、ヘテロダイマーもしくはコンジュゲートを含む抽出物と、を含む消耗性組成物を提供し：
（式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され、破線の結合は、存在するか、または存在せず；
Ｘは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｚは、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される）それによって脂肪クリアランスを促進することを含む。
【化2】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され、破線の結合は、存在するか、または存在せず；
Ｘは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｚは、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯであり；かつ
Ｒａは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される）それによって脂肪クリアランスを促進することを含む。
【0007】
本明細書に記載の組成物および方法の特徴および利点は、添付の図面と併せて以下の説明から明らかになるであろう。これらの図面は、本出願に記載された組成物および方法の特定の態様を示しており、したがって、限定的であると見なされるべきではない。図面では、文脈上別段の指示がない限り、同様の参照番号または記号は通常、同様の構成要素を識別する。図面は、縮尺通りに描かれていない場合がある。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【図1】ＤＩＯマウスに対するＮ－トランス－カフェオイルチラミン（ＮＣＴ）の効果を示す図である。食餌誘導性肥満マウスに、ＤＭＳＯまたはＮ－トランス－カフェオイルチラミン（２００ｍｇ／ｋｇ／用量）を１４日間、ＩＰで１日２回注射した。屠殺後、器官を採取し、秤量し、組織学のために処理した。Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンは、肝臓重量を減少させた（Ａ）が、精巣上体脂肪パッド重量は、増加した（Ｂ）。血清ＦＦＡが増加し（Ｃ）、ＡＬＰが減少した（Ｄ）。各点は、１匹のマウスを表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【図2】Ｎ－トランス－カフェオイルチラミン（ＮＣＴ）がＤＩＯマウスの肝脂肪症を逆転させることを示す図である。食餌誘導性肥満マウスに、ＤＭＳＯまたはＮ－トランス－カフェオイルチラミン（２００ｍｇ／ｋｇ／用量）を１４日間、ＩＰで１日２回注射した。屠殺後、オイルレッドＯで染色するために（すべて独立したマウス由来のパネル）、またはオイルレッドＯ染色（Ｇ）およびトリグリセリド（ＴＧ）決定（Ｈ）の定量のために、ＤＭＳＯ（Ａ～Ｃ）またはＮ－トランス－カフェオイルチラミン（Ｄ～Ｆ）を注射したマウスから肝臓を採取した。Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンは、肝臓トリグリセリドレベルを有意に低下させた（ｐ＝．００７）。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。群あたりｎ＝１２匹のマウス。
【図3】Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンがＤＩＯマウスの肝臓におけるＨＮＦ４ａ発現の喪失を逆転させることを示す図である。図１のマウスの肝臓の切片をオイルレッドＯおよびＨＮＦ４ａ（緑色核染色）ならびにＤＡＰＩ（青色）について染色した。Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンは、オイルレッドＯを有意に減少させ、ＨＮＦ４ａ染色を増加させた。
【図4】ＨＮＦ４αによる肝脂肪蓄積の制御のモデルを示す図である。
【図5】ＨＮＦ４α活性についてのアッセイを示す図である。
【図6】インスリンプロモーター、エストロゲン性、ＰＰＡＲγアゴニスト、および脂肪クリアランスアッセイの結果を示す図である。パネルＡは、エストロゲン活性についてのアッセイを示す。パネルＢは、ＰＰＡＲγアゴニスト活性についてのアッセイを示す。パネルＣは、脂肪クリアランスアッセイを示す。
【図7】ＨＮＦ４α活性）のさらなる尺度としてｑＰＣＲによって測定されたインスリンおよびＨＮＦ４α ｍＲＮＡアッセイを示す図である。
【図8】Ｔ６ＰＮＥ細胞におけるヒトインスリンプロモーター－ＧＦＰ導入遺伝子の活性を反映するＧＦＰ陽性細胞の定量化を示す図であり、これは、Ｃｅｌｉｇｏイメージングサイトメーター（Ｎ＝１４）を使用して用量応答性を実証するために複数回用量のＮＣＴおよびＮＦＴを使用して実行した。
【図9】複数回用量のＮＣＴおよびＮＦＴ（Ｎ＝４）を用いたｑＰＣＴによって測定されるインスリンおよびＨＮＦ４α ｍＲＮＡレベルを測定するアッセイの結果を示す図である。
【図10】ＨＮＦ４αｓｉＲＮＡがＨＮＦ４αアゴニストの効果を遮断したことを実証するアッセイを示す図である。
【図12】ＨＮＦ４αプロテアーゼ感受性に対する化合物の効果を検出するためのＤＡＲＴＳアッセイを示す図である。左側のＤＡＲＴＳアッセイについては、ＨｅｐＧ２細胞をＤＭＳＯ（レーン１）、ＢＩ６０１５（レーン２）、ＮＣＴ（レーン３）またはＮＦＴ（レーン４）で４０または８０μＭの濃度で１６時間処理した。総細胞タンパク質を抽出し、各試料を、サブチリシンなし（－）またはサブチリシンあり（＋）のタンパク質分解のために２つのアリコートに分割し、ＨＮＦ４αについてウエスタンブロッティングによって分析した。ＨＮＦ４αの検出後、メンブレンを対照としてポンソーＳ（マゼンタ色）で染色して、化合物が非特異的タンパク質分解を誘導しないことを確実にした（レーンＭはＭＷマーカーを有する）。すべての化合物を同じゲル上で泳動した。右側のＨＮＦ４αアッセイについては、左側のＤＡＲＴＳパネルのウエスタンブロットを使用して、ＩｍａｇｅＪによってＨＮＦ４αレベルを定量化した。
【図13】オイルレッドＯ（上のパネル）またはナイルレッド（下のパネル）で脂肪について染色した代表的なウェルの顕微鏡写真を示す図である。
【図15】トリグリセリドレベルがＢＣＡによって測定された細胞タンパク質に対して正規化され、倍率変化がＤＭＳＯ対照（Ｎ＝６）に対して計算されたことを実証するアッセイを示す図である。
【図16】ｓｉＲＮＡのアッセイ検証を示す図である。Ｔ６ＰＮＥ細胞をｓｉＲＮＡで各標的遺伝子にトランスフェクトした。２日後、細胞をＲＮＡ単離のために採取した。ＱＰＣＲを実行し、１８ｓ ｒＲＮＡのレベルに対して正規化した。すべてのｓｉＲＮＡは、標的ｍＲＮＡのレベルの有意な低下を誘導した。値は、３回の技術的反復の平均±ＳＥを表す、＊ｐ＜０．０５（対各遺伝子のスクランブルｓｉＲＮＡ）。
【図17】ｓｉＲＮＡを使用してＮＣＴ誘導性脂肪クリアランスにおける役割についてスクリーニングされた、脂肪代謝における役割を有するＮＣＴによって誘導される候補遺伝子のアッセイを示す図である。
【図19】ＳＰＨＫ２ではなくＳＰＮＳ２およびＳ１ＰＲ３がＮＣＴ－Ｏに必要であることを実証するピクトグラフを示す図である。
【図21】０．２５ｍＭパルミチン酸塩および示された化合物で２日間処理し、続いてナイルレッドで脂肪を染色したＴ６ＰＮＥ細胞の顕微鏡写真である。
【図23】ＤＨ－Ｃｅｒによって誘導された脂肪クリアランスのＳＰＮＳ２またはＳ１ＰＲ３に対するｓｉＲＮＡによる阻害を示す写真である。Ｔ６ＰＮＥ細胞を、ｓｉＲＮＡでＳＰＮＳ２またはＳ１ＰＲ３にトランスフェクトした。２日後、ＤＨ－Ｃｅｒを２日間添加し、続いてオイルレッドで染色した。
【図25】脂肪クリアランスを増加させるＤＥＳ－１阻害剤ＧＴ－１１およびＢ－００２７の写真である。Ｔ６ＰＮＥ細胞を０．２５ｍＭパルチミン酸塩およびＤＭＳＯまたはＮＣＴで処理した。
【図27】ＬＣ３ＢＩに対するＬＣ３ＢＩＩの比の増加を実証する抗ＬＣ３Ｂウエスタンブロットを示す図である。ウエスタンブロッティングのために、Ｔ６ＰＮＥ細胞をＤＭＳＯ（レーン１）、ＮＣＴ（１０μＭ）、ラパマイシン（１０μＭ）で処理し、ＬＣ３Ｂ抗体でブロットした。ＬＣ３Ｂまたはｐ６２を検出した後、同じメンブレンを抗β－アクチン抗体でリブロットして、各レーンに等量のタンパク質を確保した。
【図29】ＮＣＴ（１０μＭ）、ＲＡ（１０μＭ）、ＮＣＴ＋ＲＡ（それぞれ１０μＭ）、ＮＦＴ（１０μＭ）、フェンレチニド（５μＭ）、４－ＯＨ－ＲＡ（２０μＭ）、またはパルチミン酸塩なしで処理したＴ６ＰＮＥ細胞を用いたｐ６２ウエスタンブロットを示す図である。
【図30】図２９に示されるアクチンに対して正規化されたｐ６２タンパク質発現の定量化を示す図である。同じメンブレンを抗β－アクチン抗体でリブロットして、各レーンに等量のタンパク質を確保した。フェンレチニドは、統計的に有意な効果を有したが、レチノイン酸は、有さなかった。
【図31】パルチミン酸塩、ＮＣＴ（５μＭ）、フェンレチニド（５μＭ）およびＬＡＬ阻害剤ラリスタット２（２０μＭ）を用いてまたは用いずに２日間処理し、続いてナイルレッドで染色して細胞内脂肪を可視化したＴ６ＰＮＥ細胞の画像を示す図である。
【図34】色の顕著な違いを実証する、ＮＣＴ（２００ｍｇ／ｋｇ、１日２回）を２週間腹腔内注射した後の肝臓の領域を示すボックスで器官を採取したＤＩＯマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）を示す図である。
【図35】色および重量の違いを示すＤＩＯマウスからの切断レバーを示す図である。
【図37】肝タンパク質（正常固形飼料対照、Ｎ＝３、ＤＭＳＯおよびＮＣＴ、Ｎ＝１２）に対して正規化された肝トリグリセリド（ＴＧ）含量のアッセイを示す図である。
【図38】肝臓オイルレッドＯ染色の代表的な顕微鏡写真である（スケールバー＝２００μｍ）。
【図40】実験開始時（０日目）ならびにＤＭＳＯおよびＮＣＴのＩＰ注射の２週間後（各群Ｎ＝１２）の体重を測定するアッセイを示す図である。
【図41】ＮＣＴによる重量増加を示す代表的なマウスの精巣上体脂肪パッドを示す図である（各群Ｎ＝１２）。
【図43】ＤＩＯマウス（正常固形飼料対照、Ｎ＝５、ＤＭＳＯおよびＮＣＴ、Ｎ＝１２）における血清遊離脂肪酸（ＦＦＡレベル）のアッセイを示す図である。
【図44】ＮＣＴを注射したマウスの血液および血清ＴＧレベルでの肝臓プロファイルを示す図である。
【図45】血中アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）レベル（正常固形飼料対照、Ｎ＝３およびＤＭＳＯおよびＮＣＴ、Ｎ＝１２）を決定するアッセイを示す図である。
【図46】ＶｅｔＳｃａｎパネルを使用して示される肝機能のマーカーを決定するためのアッセイを示す図である。
【図47】初代ヒト肝細胞においてＮＣＴによって誘導されるＨＮＦ４ａおよびＣＹＰ２６ａ１ ｍＲＮＡを示す図である。ヒト初代肝細胞を、リーン培地を含むマトリックスに播種し（０日目）、４日目に高脂肪培地＋ＤＭＳＯまたはＮＣＴ（５、１５、４０ｍＭ）に変えた。１０日目に、細胞をＲＮＡ抽出のために採取した。ＨＮＦ４ａおよびＣＹＰ２６ａ１は、ＮＣＴによって有意に誘導されたが、ＳＰＮＳ２ ｍＲＮＡは、誘導されなかった。値は、３回の生物学的複製物の平均±ＳＥを表す、＊ｐ＜０．０５（対ＤＭＳＯ）。
【図48】正常固形飼料またはＨＦＤ＋ＤＭＳＯもしくはＮＣＴを与えたマウスにおいて、Ｂｏｄｉｐｙ（緑色）、ＨＮＦ４α（赤色）、ＤＡＰＩ（青色）について染色した肝臓切片およびマージ画像を示す図である。
【図51】マウス肝臓ではなく、Ｔ６ＰＮＥおよびマウス膵臓においてＮＣＴによってＳＰＮＳ２ ｍＲＮＡが誘導されたことを示す図である。ＳＰＮＳ２ ｑＰＣＲを、Ｔ６ＰＮＥ細胞、マウス肝臓およびマウス膵臓由来のｃＤＮＡに対して実行した。膵臓由来試料におけるＳＰＮＳ２増幅についてのＣｔ値は、マウス膵臓組織については３１であったが、マウス肝臓については２３であり、はるかに高いレベルの発現を反映していた。値は、６～９回の生物学的複製物の平均±ＳＥを表す、＊ｐ＜０．０１（対ＤＭＳＯ）。
【図52】肝臓ＣＹＰ２６Ａ１ ｍＲＮＡレベル（正常固形飼料対照；Ｎ＝５、ならびにＤＭＳＯおよびＣＮＴについて；Ｎ＝１０）のＲＴ－ＰＣＴ分析を示す図である。
【図53】ＤＭＳＯ、ＮＣＴ（１０μＭ）、ＲＡ（１０μＭ）、ＮＣＴ＋ＲＡ（１０μＭ）、ＮＦＴ（２０μＭ）、フェンレチニド（５μＭ）、０．２５ｍＭパルチミン酸塩上の４－ＯＨ－ＲＡ（２０μＭ）およびパルチミン酸塩なしのＤＭＳＯで２日間処理したＴ６ＰＮＥ細胞におけるＣＹＰ２６Ａ１ ｍＲＮＡレベルのＲＴ－ＰＣＴ分析を示す図である。
【図54】パルチミン酸塩（０．２５ｍＭ）＋阻害剤ＡＢＴ（１０ｍＭ、広域ＣＹＰ阻害剤）およびタラロゾール（１０μＭ、選択的ＣＹＰ２６阻害剤）を含む示された化合物で２日間処理したＴ６ＰＮＥ細胞を示す図である。
【図56】ＮＣＴまたはＲＡ代謝産物４－ＯＸＯ－ＲＡ、５，６－エポキシ－ＲＡもしくは４－ＯＨ－ＲＡ（２０μＭ）で２日間処理し、ナイルレッドで染色したＴ６ＰＮＥ細胞の代表的な画像を示す図である。
【図58】ＤＭＳＯ、ＮＣＴ＋ＲＡ（１０μＭ）およびフェンレチニド（５μＭ）で処理した２日後に採取したＴ６ＰＮＥ細胞の折れ線グラフを示す図である。ＮＣＴおよびフェンレチニドは、複数の同一のジヒドロセラミドを誘導した。
【図59】ＮＣＴ＋ＲＡまたはフェンレチニドで処理したＴ６ＰＮＥ細胞においてセラミド（Ｃｅｒ）／ジヒドロセラミド（ＤＨ－Ｃｅｒ）比が減少したことを示す図である。
【図60】ＤＭＳＯまたはＮＣＴで２週間処理したマウスの肝臓からのアッセイを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0009】
本開示は、とりわけ、強力なＨＮＦ４αアゴニストの発見、およびＨＮＦ４αが肝臓における脂肪貯蔵のレベルを制御する、これまで知られていない経路を明らかにするためのそれらの使用を提供する。理論に拘束されることを望むものではないが、これは、その合成および分泌がＨＮＦ４αによって誘導される遺伝子によって制御されるジヒドロセラミドによるリポファジーの誘導に関与すると考えられる。ＨＮＦ４α活性化因子は、Ｎ－トランスカフェオイルチラミン（ＮＣＴ）およびＮ－トランスフェロイルチラミン（ＮＦＴ）であり、これらは、弱いＨＮＦ４α活性化因子である公知の薬物アルベリンおよびベンフルオレックスと構造的に関連している。本明細書に記載のインビトロ試験では、ＮＣＴおよびＮＦＴは、パルチミン酸塩負荷細胞からの脂肪クリアランスを誘導した。本明細書に記載のインビボアッセイでは、ＤＩＯマウスにおいて、ＮＣＴは、血清遊離脂肪酸のレベル上昇および脂肪症の減少によって損なわれる正常な肝臓ＨＮＦ４α発現の回復をもたらした。機構的には、ＨＮＦ４αの下流のジヒドロセラミド産生および作用の増加は、ＳＰＮＳ２およびＣＹＰ２６Ａ１を含むＨＮＦ４α下流遺伝子の発現増加によって生じた。いくつかの実施形態では、ＮＣＴは、投与された最高用量で完全に非毒性であることが分かった。
【0010】
態様では、チラミン含有ヒドロキシ桂皮酸アミドを含有する化合物および組成物が本明細書で提供される。本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、脂肪クリアランスを促進し、肝脂肪症を逆転させる方法で使用するための化合物および組成物を提供する。
【0011】
組成物
いくつかの態様では、本明細書で提供される開示は、芳香族アレーンに結合した１つ以上の酸性ヒドロキシル基を有する植物由来の芳香族代謝産物、および代謝を調節する際のそれらの使用を提供する。一実施形態では、植物由来の芳香族代謝産物は、化合物１の構造類似体である：
Compound 1：化合物１
いくつかの態様では、本明細書で提供される開示は、芳香族アレーンに結合した１つ以上の酸性ヒドロキシル基を有する植物由来の芳香族代謝産物、および代謝を調節する際のそれらの使用を提供する。一実施形態では、植物由来の芳香族代謝産物は、化合物１の構造類似体である：
【化3】
【0012】
特に、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、塩、ホモダイマー、ヘテロダイマーもしくはコンジュゲートを包含する：
【化4】
【0013】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される。
【0014】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである。
【0015】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである。
【0016】
いくつかの実施形態では、破線の結合は、存在するか、または存在しない。
【0017】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ２またはＯである。
【0018】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯである。
【0019】
いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される。
【0020】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩または溶媒和物として提供される。
【0021】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－エトキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（２－メトキシエトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（２－（メチルスルホニル）エトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－２－（４－（２－（３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド）エチル）フェノキシ）酢酸、（Ｅ）－２－（４－（２－（３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド）エチル）フェノキシ）酢酸エチル、（Ｅ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェネチル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－Ｎ－（４－（シアノメトキシ）フェネチル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（ピリジン－３－イルメトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－イソブトキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（ピリジン－４－イルメトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（チオフェン－２－イルオキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（３，３－ジメチルブトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－Ｎ－（４－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）フェネチル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－２－ヒドロキシ－５－（３－（（４－ヒドロキシフェネチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）炭酸水素フェニル、（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－イソブトキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３－（４－フルオロフェノキシ）－４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３－（シアノメトキシ）－４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－２－（２－ヒドロキシ－４－（３－（（４－ヒドロキシフェネチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）酢酸、（Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－イソブトキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（４－（シアノメトキシ）－３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－Ｎ－（３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリロイル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）グリシン、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－Ｎ－イソブチルアクリルアミド、（Ｅ）－Ｎ－（シアノメチル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）プロパンアミド、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（メチルスルホンアミド）フェネチル）プロパンアミド、または医薬塩、溶媒和物、および前述の組み合わせから選択される。
【0022】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物を含む：
【化5】
【0023】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される。
【0024】
いくつかの実施形態では、破線の結合は、存在するか、または存在しない。
【0025】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯである。
【0026】
いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される。
【0027】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－エトキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（２－メトキシエトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（２－（メチルスルホニル）エトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－２－（４－（２－（３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド）エチル）フェノキシ）酢酸、（Ｅ）－２－（４－（２－（３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド）エチル）フェノキシ）酢酸エチル、（Ｅ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェネチル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－Ｎ－（４－（シアノメトキシ）フェネチル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（ピリジン－３－イルメトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－イソブトキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（ピリジン－４－イルメトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（オキセタン－３－イルメトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（チオフェン－２－イルオキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（３，３－ジメチルブトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－Ｎ－（４－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）フェネチル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）フェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－２－ヒドロキシ－５－（３－（（４－ヒドロキシフェネチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）炭酸水素フェニル、（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－（ピリジン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－イソブトキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３－（４－フルオロフェノキシ）－４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３－（シアノメトキシ）－４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－２－（２－ヒドロキシ－４－（３－（（４－ヒドロキシフェネチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）酢酸、（Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－イソブトキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（４－（シアノメトキシ）－３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、（Ｅ）－Ｎ－（３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アクリロイル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）グリシン、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）アクリルアミド、（Ｅ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－Ｎ－イソブチルアクリルアミド、（Ｅ）－Ｎ－（シアノメチル）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）アクリルアミド、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）プロパンアミド、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－（メチルスルホンアミド）フェネチル）プロパンアミド、または医薬塩、溶媒和物、および前述の組み合わせから選択される。
【0028】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、その薬学的に許容される塩または溶媒和物として提供される。
【0029】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物を含む：
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ２－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される。
【化6】
【0030】
いくつかの実施形態では、それぞれ独立して選択される破線の結合は、存在するか、または存在しない。
【0031】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨＲａ、ＮＲａまたはＯである。
【0032】
いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２ヘテロアリールから選択される。
【0033】
いくつかの実施形態では、Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄは、それぞれ独立して、結合、ＣＨＲａ、ＮＲａ、Ｃ＝Ｏおよび－Ｏ－から選択される。
【0034】
いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されていてもよいアミノ、任意選択により置換されていてもよいＣ－アミド、任意選択により置換されていてもよいＮ－アミド、任意選択により置換されていてもよいエステル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルケニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキニル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２シクロアルキル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ４－１２ヘテロシクリル、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ４－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ５－１２アリール、任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－１２ヘテロアリール、および任意選択により置換されていてもよい－（Ｏ）Ｃ１－６アルキルＣ１－１２ヘテロアリールから選択される。
【0035】
いくつかの実施形態では、Ｑｃ、Ｑｄは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｑｄは、存在しない。
【0036】
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３または４である。
【0037】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、その薬学的に許容される塩または溶媒和物として提供される。
【0038】
「異性体」は、特に光学異性体（例えば、本質的に純粋なエナンチオマー、本質的に純粋なジアステレオマー、およびそれらの混合物）ならびに配座異性体（すなわち、少なくとも１つの化学結合のその角度のみが異なる異性体）、位置異性体（特に互変異性体）および幾何異性体（例えば、シス－トランス異性体）を指す。
【0039】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、以下から選択される：
【化7】
【化8】
【化9】
【0040】
本開示の化合物の塩は、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物を指し、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸で形成された、もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホンカンファースルホン酸、酸、４－トルエンスルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸で形成された、酸付加塩、または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが置き換えられたときに形成された塩を含む。
【0041】
当技術分野で公知のように、ホモダイマーは、２つの同一のチラミン含有ヒドロキシ桂皮酸アミドサブユニットから構成される分子である。比較すると、ヘテロダイマーは、２つの異なるチラミン含有ヒドロキシ桂皮酸アミドサブユニットから構成される分子である。本開示のホモダイマーの例には、架橋Ｎ－トランス－フェルロイルチラミンダイマー、架橋Ｎ－トランス－カフェイン酸チラミンダイマーおよび架橋ｐ－クマロイルチラミンダイマーが含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｋｉｎｇ＆Ｃａｌｈｏｕｎ（２００５）Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ６６（２０）：２４６８－７３を参照されたく、この文献は、ジャガイモの一般的な痂皮病変からの架橋Ｎ－トランスフェロイルチラミンダイマーの単離を教示している。
【0042】
チラミン含有ヒドロキシ桂皮酸アミドのモノマーとリグナンアミドなどの他の化合物とのコンジュゲート。コンジュゲートの例には、カンナビシンＡ、カンナビシンＢ、カンナビシンＣ、カンナビシンＤ、カンナビシンＥ、カンナビシンＦおよびグロサミドが含まれるが、これらに限定されない。
【0043】
基が「任意選択により置換されていてもよい」と記載されている場合はいつでも、その基は非置換であってもよく、または示された置換基の１つ以上で置換されていてもよい。同様に、基が「非置換または置換されている」と記載されている場合、置換されている場合、置換基は、１つ以上の示された置換基から選択され得る。置換基が示されていない場合、示された「任意選択により置換されていてもよい」または「置換された」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、保護されたＣ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基、ならびにそれらの保護された誘導体から個別にかつ独立して選択される１つ以上の基で個別にかつ独立して置換されていてもよいことを意味する。
【0044】
本明細書の基について、以下の括弧付きの添字は、以下のように基をさらに定義する：「（Ｃｎ）」は、基中の炭素原子の正確な数（ｎ）を定義する。例えば、「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、１、２、３、４、５、もしくは６、またはそこから導出可能な任意の範囲（例えば、３～６個の炭素原子））を示す。
【0045】
異性体、塩、ホモダイマー、ヘテロダイマーおよびコンジュゲートに加えて、チラミン含有ヒドロキシ桂皮酸アミドもグリコシル化され得る。グリコシル化チラミン含有ヒドロキシ桂皮酸アミドは、チラミン含有ヒドロキシ桂皮酸アミドをトランスグリコシル化して、グルコース単位、例えば、１、２、３、４、５、または５超のグルコース単位を、チラミン含有ヒドロキシ桂皮酸アミドに付加することによって産生され得る。トランスグリコシル化は、プルラナーゼおよびイソマルターゼ（Lobov,et al.（１９９１）Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．５５：２９５９－２９６５）、～－ガラクトシダーゼ（Kitahata,et al.（１９８９）Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．５３：２９２３－２９２８）、デキストリンサッカラーゼ（Yamamoto,et al.（１９９４）Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５８：１６５７－１６６１）またはシクロデキストリングルコトランスフェラーゼが含まれるが、これらに限定されない任意の好適な酵素を用いて実施することができ、プルラン、マルトース、ラクトース、部分加水分解デンプンおよびマルトデキストリンは、ドナーである。
【0046】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和（二重結合も三重結合もない）炭化水素基を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有し得る（本明細書に現れるときはいつでも、「１～２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個を含む炭素原子からなっていてもよいことを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の存在も網羅する）。アルキル基はまた、１～１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルであってもよい。アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」または同様の呼称として指定されてもよい。単なる例として、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖に１～４個の炭素原子があること、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔ－ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれるが、これらに全く限定されない。アルキル基は、置換されていても、または非置換であってもよい。
【0047】
本明細書で使用される「ハロゲン原子」または「ハロゲン」という用語は、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）基などの元素周期表の第７欄の放射線安定性原子のいずれか１つを意味する。
【0048】
本明細書に記載される基のいずれかにおいて、利用可能な水素は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、ハロ、ニトロ、アリールオキシカルボニル、シアノ、カルボキシ、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルで置き換えられてもよい。
【0049】
本出願に示される構造の原子上の任意の定義されていない原子価は、原子に結合した水素原子を暗黙的に表す。
【0050】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖または分岐炭化水素鎖に１つ以上の二重結合を含有する、本明細書で定義されるアルキル基を指す。アルケニル基は、非置換であっても、または置換されていてもよい。
【0051】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐炭化水素鎖に１つ以上の三重結合を含有する、本明細書で定義されるアルキル基を指す。アルキニル基は、非置換であっても、または置換されていてもよい。
【0052】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合も三重結合もない）単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成される場合、環は、縮合様式で一緒に結合され得る。シクロアルキル基は、環に３～１０個の原子または環に３～８個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換であっても、または置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。
【0053】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、少なくとも１つの環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する炭素環式（全炭素）単環式または多環式芳香環系（例えば、２つの炭素環式環が化学結合を共有する縮合、架橋またはスピロ環系、例えば、１つ以上のアリール環を有する１つ以上のアリール環または非アリール環を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は、変動し得る。例えば、アリール基は、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例には、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが含まれるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても、または非置換であってもよい。
【0054】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含む単環式または多環式環系を指す。そのような系は、不飽和であってもよく、いくらかの不飽和を含んでもよく、またはいくらかの芳香族部分を含んでもよく、またはすべて芳香族であってもよい。ヘテロシクリル基は、３～３０個の原子を含有することができる。ヘテロシクリル基は、非置換であっても、または置換されていてもよい。
【0055】
特定の実施形態では、Ｒ１は存在し、パラ位のヒドロキシ基を表し、Ｒ２はメタ位のヒドロキシまたは低級アルコキシ基である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の構造を有するチラミン含有ヒドロキシ桂皮酸アミドは、トランス配置である。
【0056】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素、および硫黄を含むが、これらに限定されない炭素以外の元素、ならびに少なくとも１つの芳香環を含有する単環式または多環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する少なくとも１つの環を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は、変動し得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子または環中に５～６個の原子を含有することができる。さらに、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環、または少なくとも２つのヘテロアリール環などの２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例には、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても、または非置換であってもよい。
【0057】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
【0058】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
【0059】
「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。
【0060】
「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【0061】
「Ｃ－アミド」基は、ＲＡおよびＲＢが独立して、上記に定義されるように、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｃアミドは、置換されていても、または非置換であってもよい。
【0062】
「Ｎ－アミド」基は、ＲおよびＲＡが独立して、上記に定義されるように、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指す。Ｎ－アミドは、置換されていても、または非置換であってもよい。
【0063】
「尿素」基は、ＲＡおよびＲＢが独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る「－Ｎ（ＲＡＲＢ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＡＲＢ）－」基を指す。尿素基は、置換されていても、または非置換であってもよい。
【0064】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（また、特別な意味または独自に作られた意味に限定されるべきではない）、限定はしないが、それが投与される生物に著しい刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。医薬塩は、化合物をハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸と反応させることによって得ることができる。医薬塩はまた、化合物を脂肪族または芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸（ＡｃＯＨ）、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸などの有機酸と反応させることによって得ることができる。医薬塩はまた、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩などの塩、リチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１－Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、ならびにアルギニンおよびリジンなどのアミノ酸との塩などの有機塩基の塩、または水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどのような無機塩基の塩、を形成することによって得ることができる。
【0065】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されていない場合、各中心は、独立してＲ配置もしくはＳ配置またはそれらの混合物であり得ることが理解される。したがって、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋であってもよく、エナンチオマー的に濃縮されていてもよく、または立体異性体混合物であってもよく、すべてのジアステレオマーおよびエナンチオマー形態を含む。加えて、ＥまたはＺとして定義することができる幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する本明細書に記載の任意の化合物では、各二重結合は、独立してＥまたはＺそれらの混合物であり得ることが理解される。立体異性体は、所望であれば、立体選択的合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。
【0066】
同様に、記載される任意の化合物において、すべての互変異性形態も含まれることが意図されていることが理解される。
【0067】
本明細書に記載の化合物は、同位体的に、または発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識もしくは化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない別の他の手段によって標識することができることが理解される。重水素などの同位体による置換は、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少など、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造で表される各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明示的に開示または理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（プロチウム）、水素－２（重水素）、および水素－３（トリチウム）を含むが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であり得る。したがって、本明細書における化合物への言及は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、すべての潜在的な同位体形態を包含する。
【0068】
本明細書に記載の化合物は、同位体的に、または発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識もしくは化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない別の他の手段によって標識することができることが理解される。重水素などの同位体による置換は、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少など、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造で表される各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明示的に開示または理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（プロチウム）、水素－２（重水素）、および水素－３（トリチウム）を含むが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であり得る。したがって、本明細書における化合物への言及は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、すべての潜在的な同位体形態を包含する。
【0069】
本明細書に記載の方法および製剤は、いくつかの実施形態の化合物の結晶形態、非晶質相および／または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物および配座異性体、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の代謝産物および活性代謝産物の使用を含むことが理解される。配座異性体は、配座異性体である構造である。立体配座異性は、同じ構造式を有するが、回転結合の周りの原子の異なる立体配座（配座異性体）を有する分子の現象である。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒を用いて結晶化のプロセス中に形成され得る。溶媒が水である場合には水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると見なされる。いくつかの実施形態の化合物を提供することができる他の形態には、非晶質形態、粉砕形態およびナノ粒子形態が含まれる。
【0070】
同様に、本明細書に記載される化合物、例えばいくつかの実施形態の化合物は、本明細書に記載される形態のいずれかの化合物（例えば、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、結晶形態、非晶質形態、溶媒和形態、エナンチオマー形態、互変異性形態など）を含むことが理解される。
【0071】
製剤
本開示の化合物を含む実質的に純粋な化合物または抽出物は、担体と組み合わせて、対象による消費または対象への投与のための任意の好適な形態で提供することができる。この点において、化合物または抽出物は、外因性成分または添加剤として消耗品に添加される。好適な消費可能な形態には、栄養補助食品、食品成分もしくは添加物、医療用食品、栄養補給食品または医薬組成物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、化合物または抽出物は、液体形態または粉末形態のいずれかで提供される。
本開示の化合物を含む実質的に純粋な化合物または抽出物は、担体と組み合わせて、対象による消費または対象への投与のための任意の好適な形態で提供することができる。この点において、化合物または抽出物は、外因性成分または添加剤として消耗品に添加される。好適な消費可能な形態には、栄養補助食品、食品成分もしくは添加物、医療用食品、栄養補給食品または医薬組成物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、化合物または抽出物は、液体形態または粉末形態のいずれかで提供される。
【0072】
食品成分または添加物は、直接的または間接的に、その構成成分になること、または他の方法で任意の食品（食品の生産、製造、包装、加工、調製、処理、包装、輸送もしくは保持に使用することを意図した任意の物質を含む）の特性に影響を及ぼすことを意図した食用物質である。食料品、特に機能性食品は、追加の相補的栄養素および／または有益成分を含むように加工中に強化または濃縮された食品である。本開示による食料品は、例えば、バター、マーガリン、スイートスプレッドもしくはセイボリースプレッド、調味料、ビスケット、ヘルスバー、パン、ケーキ、シリアル、キャンディ、菓子、スープ、ミルク、ヨーグルトもしくは発酵乳製品、チーズ、ジュースベースおよび野菜ベースの飲料、発酵飲料、シェイク、風味水、茶、油、または任意の他の好適な食品の形態であり得る。いくつかの実施形態では、食料品は、化合物の濃度が、特定の採取後および食品生産加工方法によって有効量の化合物を提供するレベルまで濃縮されている全食料品である。
【0073】
栄養補助食品は、本開示の化合物または抽出物を含有し、食事を補うことを意図した、経口摂取される製品である。栄養補給食品は、食品に見られる基本的な栄養価に加えて、追加の健康上の利益を提供する食品源に由来する製品である。医薬組成物は、疾患の診断、治癒、鎮静、治療、もしくは予防において薬理活性または他の直接的な効果をもたらすこと、またはヒトもしくは他の動物の身体の構造もしくは任意の機能に影響を及ぼすことを意図した製剤の任意の構成成分として定義される。栄養補助食品、栄養補給食品および医薬組成物は、多くのカプセル、形態、例えば錠剤、コーティング錠、丸剤、カプセル剤、ペレット剤、顆粒剤、ソフトゲル、ゲルキャップ、液剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エリキシル剤、シロップ、および使用に好適な任意の他の形態で見出すことができる。
【0074】
本明細書に開示される医薬組成物は、それ自体公知の方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入または打錠プロセスによって製造され得る。さらに、活性成分は、その意図された目的を達成するのに有効な量で含有される。本明細書に開示される医薬組み合わせにおいて使用される化合物の多くは、薬学的に適合性の対イオンとの塩として提供され得る。
【0075】
筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内および眼内注射を含む経口、直腸、肺、局所、エアロゾル、注射、注入および非経口送達を含むが、これらに限定されない化合物、塩および／または組成物を投与する複数の技術が当技術分野に存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物を含む本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与することができる。
【0076】
化合物、塩および／または組成物を全身的ではなく局所的に、例えば、化合物を患部に直接注射または移植することによって、しばしばデポー製剤または持続放出製剤で投与し得る。さらに、標的薬物送達系において、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて化合物を投与し得る。リポソームは、器官に標的化され、器官によって選択的に取り込まれる。例えば、呼吸器疾患または状態を標的とするための鼻腔内送達または肺送達が望ましい場合がある。
【0077】
組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサ装置に存在し得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサ装置は、投与のための説明書を伴い得る。パックまたはディスペンサはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に関連する通知を伴い得、その通知は、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態の機関による承認を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、または承認された製品インサートであり得る。適合性医薬賦形剤に製剤化された本明細書に記載の化合物および／または塩を含むことができる組成物も調製し、適切な容器に入れ、示された状態の治療のために標識し得る。
【0078】
化合物、塩および／または医薬組成物は、キットの形態で投与医または他の医療専門家に提供することができる。キットは、好適な医薬組成物中の化合物を含有する容器、および医薬組成物を対象に投与するための説明書を収容するパッケージである。キットは、任意に、１つ以上のさらなる治療薬も含むことができる。キットはまた、連続投与または逐次投与のための化合物または医薬組成物の別個の用量を含有することができる。キットは、任意に、１つ以上の診断ツールおよび使用説明書を含有することができる。キットは、化合物および任意の他の治療薬を投与するための説明書と共に、好適な送達装置、例えば、シリンジなどを含有することができる。キットは、任意に、含まれるいずれかまたはすべての治療薬の貯蔵、再構成（適用可能な場合）、および投与のための説明書を含有することができる。キットは、対象に与える投与回数を反映する複数の容器を含むことができる。
【0079】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、約０．１～２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、約０．１～１、０．５～１、０．１～１０、０．５～１０、１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１～６０、１～７０、１～８０、１～９０、１～１００、１～２００、１～３００、１～４００、１～５００、１～６００、１～７００、１～８００、１～９００、１～１０００、１～１１、１～１２、１～１３、１～１３、１～１４、１～１５、１～１６、１～１７、１～１８、１～１９、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１０～２００、１０～３００、１０～４００、１０～５００、１０～６００、１０～７００、１０～８００、１０～９００、１０～１０００、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２０～２００、２０～３００、２０～４００、２０～５００、２０～６００、２０～７００、２０～８００、２０～９００、２０～１０００、３０～４０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、３０～２００、３０～３００、３０～４００、３０～５００、３０～６００、３０～７００、３０～８００、３０～９００、３０～１０００、４０～５０、４０～６０、４０～７０、４０～８０、４０～９０、４０～１００、４０～２００、４０～３００、４０～４００、４０～５００、４０～６００、４０～７００、４０～８００、４０～９００、４０～１０００、５０～６０、５０～７０、５０～８０、５０～９０、５０～１００、５０～２００、５０～３００、５０～４００、５０～５００、５０～６００、５０～７００、５０～８００、５０～９００、６０～７０、６０～８０、６０～９０、６０～１００、６０～２００、６０～３００、６０～４００、６０～５００、６０～６００、６０～７００、６０～８００、６０～９００、６０～１０００、７０～８０、７０～９０、７０～１００、７０～２００、７０～３００、７０～４００、７０～５００、７０～６００、７０～７００、７０～８００、７０～９００、７０～１０００、８０～９０、８０～１００、８０～２００、８０～３００、８０～４００、８０～５００、８０～６００、８０～７００、８０～８００、８０～９００、８０～１００、９０～１００、９０～２００、９０～３００、９０～４００、９０～５００、９０～６００、９０～７００、９０～８００、９０～９００、９０～１０００、１００～１５０、１００～２００、１００～３００、１００～４００、１００～５００、１００～６００、１００～７００、１００～８００、１００～９００、または１００～１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０７、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、８０、９０、または９５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０７、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｍｇ／ｍ２体表面積未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０７、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００ｍｇ／ｋｇ対象体重を超える用量で投与される。
【0080】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の用量は、約０．１ｍｇ～１０ｍｇ、０．１ｍｇ～２５ｍｇ、０．１ｍｇ～３０ｍｇ、０．１ｍｇ～５０ｍｇ、０．１ｍｇ～７５ｍｇ、０．１ｍｇ～１００ｍｇ、０．５ｍｇ～１０ｍｇ、０．５ｍｇ～２５ｍｇ、０．５ｍｇ～３０ｍｇ、０．５ｍｇ～５０ｍｇ、０．５ｍｇ～７５ｍｇ、０．５ｍｇ～１００ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１ｍｇ～２５ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１ｍｇ～５０ｍｇ、１ｍｇ～７５ｍｇ、１ｍｇ～１００ｍｇ、２ｍｇ～１０ｍｇ、２ｍｇ～２５ｍｇ、２ｍｇ～３０ｍｇ、２ｍｇ～５０ｍｇ、２ｍｇ～７５ｍｇ、２ｍｇ～１００ｍｇ、３ｍｇ～１０ｍｇ、３ｍｇ～２５ｍｇ、３ｍｇ～３０ｍｇ、３ｍｇ～５０ｍｇ、３ｍｇ～７５ｍｇ、３ｍｇ～１００ｍｇ、４ｍｇ～１００ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、５ｍｇ～２５ｍｇ、５ｍｇ～３０ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、５ｍｇ～７５ｍｇ、５ｍｇ～３００ｍｇ、５ｍｇ～２００ｍｇ、７．５ｍｇ～１５ｍｇ、７．５ｍｇ～２５ｍｇ、７．５ｍｇ～３０ｍｇ、７．５ｍｇ～５０ｍｇ、７．５ｍｇ～７５ｍｇ、７．５ｍｇ～１００ｍｇ、７．５ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、１０ｍｇ～２５ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～７５ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１５ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～５０ｍｇ、１５ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１５ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、または約４０ｍｇ～６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与される式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、約２０ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～４５ｍｇ、または２７ｍｇ～４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与される式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、約１ｍｇ～５ｍｇ、１ｍｇ～７．５ｍｇ、２．５ｍｇ～５ｍｇ、２．５ｍｇ～７．５ｍｇ、５ｍｇ～７．５ｍｇ、５ｍｇ～９ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、５ｍｇ～１２ｍｇ、５ｍｇ～１４ｍｇ、５ｍｇ～１５ｍｇ、５ｍｇ～１６ｍｇ、５ｍｇ～１８ｍｇ、５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～２２ｍｇ、５ｍｇ～２４ｍｇ、５ｍｇ～２６ｍｇ、５ｍｇ～２８ｍｇ、５ｍｇ～３０ｍｇ、５ｍｇ～３２ｍｇ、５ｍｇ～３４ｍｇ、５ｍｇ～３６ｍｇ、５ｍｇ～３８ｍｇ、５ｍｇ～４０ｍｇ、５ｍｇ～４２ｍｇ、５ｍｇ～４４ｍｇ、５ｍｇ～４６ｍｇ、５ｍｇ～４８ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、５ｍｇ～５２ｍｇ、５ｍｇ～５４ｍｇ、５ｍｇ～５６ｍｇ、５ｍｇ～５８ｍｇ、５ｍｇ～６０ｍｇ、７ｍｇ～７．７ｍｇ、７ｍｇ～９ｍｇ、７ｍｇ～１０ｍｇ、７ｍｇ～１２ｍｇ、７ｍｇ～１４ｍｇ、７ｍｇ～１５ｍｇ、７ｍｇ～１６ｍｇ、７ｍｇ～１８ｍｇ、７ｍｇ～２０ｍｇ、７ｍｇ～２２ｍｇ、７ｍｇ～２４ｍｇ、７ｍｇ～２６ｍｇ、７ｍｇ～２８ｍｇ、７ｍｇ～３０ｍｇ、７ｍｇ～３２ｍｇ、７ｍｇ～３４ｍｇ、７ｍｇ～３６ｍｇ、７ｍｇ～３８ｍｇ、７ｍｇ～４０ｍｇ、７ｍｇ～４２ｍｇ、７ｍｇ～４４ｍｇ、７ｍｇ～４６ｍｇ、７ｍｇ～４８ｍｇ、７ｍｇ～５０ｍｇ、７ｍｇ～５２ｍｇ、７ｍｇ～５４ｍｇ、７ｍｇ～５６ｍｇ、７ｍｇ～５８ｍｇ、７ｍｇ～６０ｍｇ、９ｍｇ～１０ｍｇ、９ｍｇ～１２ｍｇ、９ｍｇ～１４ｍｇ、９ｍｇ～１５ｍｇ、９ｍｇ～１６ｍｇ、９ｍｇ～１８ｍｇ、９ｍｇ～２０ｍｇ、９ｍｇ～２２ｍｇ、９ｍｇ～２４ｍｇ、９ｍｇ～２６ｍｇ、９ｍｇ～２８ｍｇ、９ｍｇ～３０ｍｇ、９ｍｇ～３２ｍｇ、９ｍｇ～３４ｍｇ、９ｍｇ～３６ｍｇ、９ｍｇ～３８ｍｇ、９ｍｇ～４０ｍｇ、９ｍｇ～４２ｍｇ、９ｍｇ～４４ｍｇ、９ｍｇ～４６ｍｇ、９ｍｇ～４８ｍｇ、９ｍｇ～５０ｍｇ、９ｍｇ～５２ｍｇ、９ｍｇ～５４ｍｇ、９ｍｇ～５６ｍｇ、９ｍｇ～５８ｍｇ、９ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１０ｍｇ～１４ｍｇ、１０ｍｇ～１５ｍｇ、１０ｍｇ～１６ｍｇ、１０ｍｇ～１８ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、１０ｍｇ～２２ｍｇ、１０ｍｇ～２４ｍｇ、１０ｍｇ～２６ｍｇ、１０ｍｇ～２８ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～３２ｍｇ、１０ｍｇ～３４ｍｇ、１０ｍｇ～３６ｍｇ、１０ｍｇ～３８ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～４２ｍｇ、１０ｍｇ～４４ｍｇ、１０ｍｇ～４６ｍｇ、１０ｍｇ～４８ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～５２ｍｇ、１０ｍｇ～５４ｍｇ、１０ｍｇ～５６ｍｇ、１０ｍｇ～５８ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１２ｍｇ～１５ｍｇ、１２ｍｇ～１６ｍｇ、１２ｍｇ～１８ｍｇ、１２ｍｇ～２０ｍｇ、１２ｍｇ～２２ｍｇ、１２ｍｇ～２４ｍｇ、１２ｍｇ～２６ｍｇ、１２ｍｇ～２８ｍｇ、１２ｍｇ～３０ｍｇ、１２ｍｇ～３２ｍｇ、１２ｍｇ～３４ｍｇ、１２ｍｇ～３６ｍｇ、１２ｍｇ～３８ｍｇ、１２ｍｇ～４０ｍｇ、１２ｍｇ～４２ｍｇ、１２ｍｇ～４４ｍｇ、１２ｍｇ～４６ｍｇ、１２ｍｇ～４８ｍｇ、１２ｍｇ～５０ｍｇ、１２ｍｇ～５２ｍｇ、１２ｍｇ～５４ｍｇ、１２ｍｇ～５６ｍｇ、１２ｍｇ～５８ｍｇ、１２ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～１６ｍｇ、１５ｍｇ～１８ｍｇ、１５ｍｇ～２０ｍｇ、１５ｍｇ～２２ｍｇ、１５ｍｇ～２４ｍｇ、１５ｍｇ～２６ｍｇ、１５ｍｇ～２８ｍｇ、１５ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～３２ｍｇ、１５ｍｇ～３４ｍｇ、１５ｍｇ～３６ｍｇ、１５ｍｇ～３８ｍｇ、１５ｍｇ～４０ｍｇ、１５ｍｇ～４２ｍｇ、１５ｍｇ～４４ｍｇ、１５ｍｇ～４６ｍｇ、１５ｍｇ～４８ｍｇ、１５ｍｇ～５０ｍｇ、１５ｍｇ～５２ｍｇ、１５ｍｇ～５４ｍｇ、１５ｍｇ～５６ｍｇ、１５ｍｇ～５８ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、１７ｍｇ～１８ｍｇ、１７ｍｇ～２０ｍｇ、１７ｍｇ～２２ｍｇ、１７ｍｇ～２４ｍｇ、１７ｍｇ～２６ｍｇ、１７ｍｇ～２８ｍｇ、１７ｍｇ～３０ｍｇ、１７ｍｇ～３２ｍｇ、１７ｍｇ～３４ｍｇ、１７ｍｇ～３６ｍｇ、１７ｍｇ～３８ｍｇ、１７ｍｇ～４０ｍｇ、１７ｍｇ～４２ｍｇ、１７ｍｇ～４４ｍｇ、１７ｍｇ～４６ｍｇ、１７ｍｇ～４８ｍｇ、１７ｍｇ～５０ｍｇ、１７ｍｇ～５２ｍｇ、１７ｍｇ～５４ｍｇ、１７ｍｇ～５６ｍｇ、１７ｍｇ～５８ｍｇ、１７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～２２ｍｇ、２０ｍｇ～２４ｍｇ、２０ｍｇ～２６ｍｇ、２０ｍｇ～２８ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～３２ｍｇ、２０ｍｇ～３４ｍｇ、２０ｍｇ～３６ｍｇ、２０ｍｇ～３８ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～４２ｍｇ、２０ｍｇ～４４ｍｇ、２０ｍｇ～４６ｍｇ、２０ｍｇ～４８ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～５２ｍｇ、２０ｍｇ～５４ｍｇ、２０ｍｇ～５６ｍｇ、２０ｍｇ～５８ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２２ｍｇ～２４ｍｇ、２２ｍｇ～２６ｍｇ、２２ｍｇ～２８ｍｇ、２２ｍｇ～３０ｍｇ、２２ｍｇ～３２ｍｇ、２２ｍｇ～３４ｍｇ、２２ｍｇ～３６ｍｇ、２２ｍｇ～３８ｍｇ、２２ｍｇ～４０ｍｇ、２２ｍｇ～４２ｍｇ、２２ｍｇ～４４ｍｇ、２２ｍｇ～４６ｍｇ、２２ｍｇ～４８ｍｇ、２２ｍｇ～５０ｍｇ、２２ｍｇ～５２ｍｇ、２２ｍｇ～５４ｍｇ、２２ｍｇ～５６ｍｇ、２２ｍｇ～５８ｍｇ、２２ｍｇ～６０ｍｇ、２５ｍｇ～２６ｍｇ、２５ｍｇ～２８ｍｇ、２５ｍｇ～３０ｍｇ、２５ｍｇ～３２ｍｇ、２５ｍｇ～３４ｍｇ、２５ｍｇ～３６ｍｇ、２５ｍｇ～３８ｍｇ、２５ｍｇ～４０ｍｇ、２５ｍｇ～４２ｍｇ、２５ｍｇ～４４ｍｇ、２５ｍｇ～４６ｍｇ、２５ｍｇ～４８ｍｇ、２５ｍｇ～５０ｍｇ、２５ｍｇ～５２ｍｇ、２５ｍｇ～５４ｍｇ、２５ｍｇ～５６ｍｇ、２５ｍｇ～５８ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～２８ｍｇ、２７ｍｇ～３０ｍｇ、２７ｍｇ～３２ｍｇ、２７ｍｇ～３４ｍｇ、２７ｍｇ～３６ｍｇ、２７ｍｇ～３８ｍｇ、２７ｍｇ～４０ｍｇ、２７ｍｇ～４２ｍｇ、２７ｍｇ～４４ｍｇ、２７ｍｇ～４６ｍｇ、２７ｍｇ～４８ｍｇ、２７ｍｇ～５０ｍｇ、２７ｍｇ～５２ｍｇ、２７ｍｇ～５４ｍｇ、２７ｍｇ～５６ｍｇ、２７ｍｇ～５８ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～３２ｍｇ、３０ｍｇ～３４ｍｇ、３０ｍｇ～３６ｍｇ、３０ｍｇ～３８ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～４２ｍｇ、３０ｍｇ～４４ｍｇ、３０ｍｇ～４６ｍｇ、３０ｍｇ～４８ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５２ｍｇ、３０ｍｇ～５４ｍｇ、３０ｍｇ～５６ｍｇ、３０ｍｇ～５８ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３３ｍｇ～３４ｍｇ、３３ｍｇ～３６ｍｇ、３３ｍｇ～３８ｍｇ、３３ｍｇ～４０ｍｇ、３３ｍｇ～４２ｍｇ、３３ｍｇ～４４ｍｇ、３３ｍｇ～４６ｍｇ、３３ｍｇ～４８ｍｇ、３３ｍｇ～５０ｍｇ、３３ｍｇ～５２ｍｇ、３３ｍｇ～５４ｍｇ、３３ｍｇ～５６ｍｇ、３３ｍｇ～５８ｍｇ、３３ｍｇ～６０ｍｇ、３６ｍｇ～３８ｍｇ、３６ｍｇ～４０ｍｇ、３６ｍｇ～４２ｍｇ、３６ｍｇ～４４ｍｇ、３６ｍｇ～４６ｍｇ、３６ｍｇ～４８ｍｇ、３６ｍｇ～５０ｍｇ、３６ｍｇ～５２ｍｇ、３６ｍｇ～５４ｍｇ、３６ｍｇ～５６ｍｇ、３６ｍｇ～５８ｍｇ、３６ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～４２ｍｇ、４０ｍｇ～４４ｍｇ、４０ｍｇ～４６ｍｇ、４０ｍｇ～４８ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～５２ｍｇ、４０ｍｇ～５４ｍｇ、４０ｍｇ～５６ｍｇ、４０ｍｇ～５８ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４３ｍｇ～４６ｍｇ、４３ｍｇ～４８ｍｇ、４３ｍｇ～５０ｍｇ、４３ｍｇ～５２ｍｇ、４３ｍｇ～５４ｍｇ、４３ｍｇ～５６ｍｇ、４３ｍｇ～５８ｍｇ、４２ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～４８ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、４５ｍｇ～５２ｍｇ、４５ｍｇ～５４ｍｇ、４５ｍｇ～５６ｍｇ、４５ｍｇ～５８ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４８ｍｇ～５０ｍｇ、４８ｍｇ～５２ｍｇ、４８ｍｇ～５４ｍｇ、４８ｍｇ～５６ｍｇ、４８ｍｇ～５８ｍｇ、４８ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５２ｍｇ、５０ｍｇ～５４ｍｇ、５０ｍｇ～５６ｍｇ、５０ｍｇ～５８ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５２ｍｇ～５４ｍｇ、５２ｍｇ～５６ｍｇ、５２ｍｇ～５８ｍｇ、または５２ｍｇ～６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の用量は、０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ．約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇを超えるか、それらに等しいか、または約それらである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の用量は、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ約未満である。
【0081】
本明細書で使用される「担体」という用語は、１つの器官または身体の一部から別の器官または身体の一部への対象化合物の運搬または輸送に関与する、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、潤滑剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸）、または溶媒封入材料などの材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、対象に有害であってはならない。担体として機能することができる材料のいくつかの例には、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン類、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、およびヒドロキシルプロピルメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体、（４）トラガカント粉末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物、ならびに（２２）従来の製剤に用いられる他の非毒性適合性物質が含まれる。
【0082】
錠剤またはカプセルなどの固体組成物を調製するために、化合物または抽出物を担体（例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの従来の錠剤化成分）および他の希釈剤（例えば、水）と混合して、固体組成物を形成する。次いで、この固体組成物は、有効量の本開示の化合物を含有する単位剤形に細分される。化合物または抽出物を含有する錠剤または丸剤は、長時間作用の利点を与える剤形を提供するためにコーティングまたは他の方法で配合することができる。
【0083】
本開示の特定の実施形態では、消耗性組成物は、化合物または抽出物、担体および微生物の増殖を低減または遅延させるための保存剤を含む。防腐剤は、フィルムの最大約５重量％、好ましくは約０．０１重量％～１重量％の量で添加される。好ましい防腐剤には、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、亜硝酸ナトリウム、二酸化硫黄、ソルビン酸ナトリウムおよびソルビン酸カリウムが含まれる。他の好適な防腐剤には、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸またはＥＤＴＡの塩としても公知であり、そのようなＥＤＴＡ二ナトリウム）が含まれるが、これらに限定されない。
【0084】
本開示の化合物または抽出物が経口または非経口投与のために組み込まれる液体形態には、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油懸濁液、および食用油を含む風味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシルおよび同様のビヒクルが含まれる。水性懸濁液に好適な分散剤または懸濁化剤には、合成天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが含まれる。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとり得、またはそれらは、使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提示され得る。そのような液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）、防腐剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）、ならびに人工もしくは天然の色および／または甘味料などの許容される添加剤を用いて従来の手段によって調製され得る。
【0085】
本開示の製剤または組成物を調製する方法は、本開示の化合物または抽出物を担体ならびに任意に、１つ以上の補助成分および／または活性成分と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、本開示の化合物または抽出物を液体担体もしくは細かく分割された固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて生成物を成形することによって調製される。したがって、開示される製剤は、好適な担体と組み合わせた本明細書に記載の化合物または抽出物からなり得るか、または本質的になり得る。
【0086】
本開示の化合物または抽出物を医薬品、栄養補給食品、または栄養補助食品としてヒトおよび動物に投与する場合、それらはそれ自体で、または例えば０．１～９９％の活性成分を許容される担体と組み合わせて含有する組成物として投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物または抽出物は、約０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９％ｗ／ｗ、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらに及ぶ範囲で投与され得る。
【0087】
消耗品は、本明細書に開示される化合物を１日あたり１００ｍｇ未満で提供するために対象によって消費され得る。ある特定の実施形態では、消耗品は、１０～６０ｍｇ／日のチラミン含有ヒドロキシ桂皮酸アミドを提供する。有効量は、当技術分野で公知の方法によって確立され得、生物学的利用能、毒性などに依存し得る。
【0088】
個々のチラミン含有ヒドロキシ桂皮酸アミドが本開示の消耗品に使用され得ると考えられるが、さらに、２つ以上の化合物または抽出物を任意の相対量で組み合わせて、２つ以上のチラミン含有ヒドロキシ桂皮酸アミドを所望の比率で含有する成分のカスタムな組み合わせを産生して、製品の有効性を高め、官能特性または製品の最終的な使用に重要な何らかの他の品質尺度を改善することができると考えられる。
【0089】
組み合わせ
いくつかの態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と、ジヒドロスフィンゴシン、セラミド、スフィンゴ糖脂質およびスフィンゴシンから選択される１つ以上の化合物との組み合わせに関する。いくつかの実施形態では、組み合わせは、ジヒドロセラミド、セラミド、またはスフィンゴシンから選択されるより多くの化合物を含む。
いくつかの態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と、ジヒドロスフィンゴシン、セラミド、スフィンゴ糖脂質およびスフィンゴシンから選択される１つ以上の化合物との組み合わせに関する。いくつかの実施形態では、組み合わせは、ジヒドロセラミド、セラミド、またはスフィンゴシンから選択されるより多くの化合物を含む。
【0090】
いくつかの実施形態では、セラミドは、天然セラミド、合成セラミド、リン酸セラミド、１－Ｏ－アシル－セラミド、ジヒドロセラミド、ジヒドロセラミドホスフェート、および２－ヒドロキシセラミドからなる群から選択される。
【0091】
いくつかの実施形態では、天然セラミドは、ブタの脳または卵である。
【0092】
いくつかの実施形態では、合成セラミドは、Ｎ－オクタデカノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１８）、Ｎ－ヘキサデカノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１６）Ｎ－アセトイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２セラミド、ｄ１８：１／２：０）、Ｎ－ブチロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ４セラミド、ｄ１８：１／４：０）、Ｎ－ヘキサノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ６セラミド、ｄ１８：１／６：０）、Ｎ－オクタノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ８セラミド、ｄ１８：１／８：０）、Ｎ－デカノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１０セラミド、ｄ１８：１／１０：０）、Ｎ－ラウロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１２セラミド、ｄ１８：１／１２：０）、Ｎ－ミリストイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１４セラミド、ｄ１８：１／１４：０）、Ｎ－パルミトイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１６セラミド、ｄ１８：１／１６：０）、Ｎ－ヘプタデカノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１７セラミド、ｄ１８：１／１７：０）、Ｎ－ステアロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１８セラミド、ｄ１８：１／１８：０）、Ｎ－オレオイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１８：１セラミド、ｄ１８：１／１８：１（９Ｚ））、Ｎ－アラキドイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２０セラミド、ｄ１８：１／２０：０）、Ｎ－ベヘノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２２セラミド、ｄ１８：１／２２：０）、Ｎ－リグノセロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２４セラミド、ｄ１８：１／２４：０）、Ｎ－ネルボノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２４：１セラミド、ｄ１８：１／２４：１（１５Ｚ））、Ｎ－アセトイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１７塩基）（Ｃ２セラミド、ｄ１７：１／２：０）、Ｎ－オクタノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１７塩基）（Ｃ８セラミド、ｄ１７：１／８：０）、Ｎ－ステアロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１７塩基）（Ｃ１８セラミド、ｄ１７：１／１８：０）、Ｎ－オレオイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１７塩基）（Ｃ１８：１セラミド、ｄ１７：１／１８：１（９Ｚ））、Ｎ－アラキドイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１７塩基）（Ｃ２０セラミド、ｄ１７：１／２０：０）、Ｎ－リグノセロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１７塩基）（Ｃ２４セラミド、ｄ１７：１／２４：０）、およびＮ－ネルボノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１７塩基）（Ｃ２４：１セラミド、ｄ１７：１／２４：１（１５Ｚ））からなる群から選択される。
【0093】
いくつかの実施形態では、リン酸セラミドは、Ｎ－アセトイル－セラミド－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（Ｃ２セラミド－１－ホスフェート、ｄ１８：１／２：０）、Ｎ－オクタノイル－セラミド－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（Ｃ８セラミド－１－ホスフェート、ｄ１８：１／８：０）、Ｎ－ラウロイル－セラミド－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（Ｃ１２セラミド－１－ホスフェート、ｄ１８：１／１２：０）、Ｎ－パルミトイル－セラミド－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（Ｃ１６セラミド－１－ホスフェート、ｄ１８：１／１６：０）、Ｎ－オレオイル－セラミド－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（Ｃ１８：１セラミド－１－ホスフェート、ｄ１８：１／１８：１（９Ｚ））、Ｎ－リグノセロイル－セラミド－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（Ｃ２４セラミド－１－ホスフェート、１８：１／２４：０）、Ｎ－アセトイル－セラミド－１－ホスフェート（Ｃ１７塩基）（アンモニウム塩）（Ｃ２セラミド－１－ホスフェート、ｄ１７：１／２：０）およびＮ－オクタノイル－セラミド－１－ホスフェート（Ｃ１７塩基）（アンモニウム塩）（Ｃ８セラミド－１－ホスフェート、ｄ１７：１／８：０）からなる群から選択される。
【0094】
いくつかの実施形態では、ジヒドロセラミドは、Ｎ－ヘキサノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンガニン（Ｃ６ジヒドロセラミド、ｄ１８：０／６：０）、Ｎ－オクタノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンガニン（Ｃ８ジヒドロセラミド、ｄ１８：０／８：０）、Ｎ－パルミトイル－Ｄ－エリスロ－スフィンガニン（Ｃ１６ジヒドロセラミド、ｄ１８：０／１６：０）、Ｎ－ステアロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンガニン（Ｃ１８ジヒドロセラミド、ｄ１８：０／１８：０）、Ｎ－オレオイル－Ｄ－エリスロ－スフィンガニン（Ｃ１８：１ジヒドロセラミド、ｄ１８：０／１８：１（９Ｚ））、Ｎ－リグノセロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンガニン（Ｃ２４ジヒドロセラミド、ｄ１８：０／２４：０）、およびＮ－ヌノボノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンガニン－Ｄ－エリスロ－スフィンガニン（Ｃ２４：１ジヒドロセラミド、ｄ１８：０／２４：１（１５Ｚ））からなる群から選択される。
【0095】
いくつかの実施形態では、ジヒドロセラミドホスフェートは、Ｎ－パルミトイル－Ｄ－エリスロ－ジヒドロセラミド－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（Ｃ１６ジヒドロセラミド－１－ホスフェート、ｄ１８：０／１６：０）またはＮ－リグノセロイル－Ｄ－エリスロ－ジヒドロセラミド－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（Ｃ２４ジヒドロセラミド－１－ホスフェート、ｄ１８：０／２４：０）である。
【0096】
いくつかの実施形態では、２－ヒドロキシセラミドは、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシラウロイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１２：０（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシラウロイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１２：０（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシパルミトイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１６：０（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシパルミトイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１６：０（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシヘプタデカノイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１７：０（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシヘプタデカノイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１７：０（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシステアロイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１８：０（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシステアロイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１８：０（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシオレオイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１８：１（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシオレオイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（１８：１（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシアラキドイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（２０：０（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシラキドイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（２０：０（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシベヘノイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（２２：０（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシルベヘノイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（２２：０（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシリグノセロイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（２４：０（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシリグノセロイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（２４：０（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）、Ｎ－（２’－（Ｒ）－ヒドロキシネルボノイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（２４：１（２Ｒ－ＯＨ）セラミド）、およびＮ－（２’－（Ｓ）－ヒドロキシルネルボノイル）－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（２４：１（２Ｓ－ＯＨ）セラミド）からなる群から選択される。
【0097】
いくつかの実施形態では、スフィンゴシンは、天然スフィンゴシン、合成スフィンゴシン、リン酸化スフィンゴシン（Ｓ１Ｐ）およびメチル化スフィンゴシンからなる群から選択される。
【0098】
いくつかの実施形態では、天然スフィンゴシンは、Ｄ－エリスロ－スフィンゴシンである。
【0099】
いくつかの実施形態では、合成スフィンゴシンは、スフィンゴシン（ｄ１８：１）、スフィンゴシン（ｄ１７：１）、スフィンゴシン（ｄ２０：１）、Ｌ－トレオ－スフィンゴシン（ｄ１８：１）、１－デオキシスフィンゴシン、および１－デスオキシメチルスフィンゴシンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、スフィンガニンは、スフィンガニン（ｄ１８：０）、スフィンガニン（ｄ１７：０）、スフィンガニン（ｄ２０：０）、１－デオキシスフィンガニン、１－デスオキシメチルスフィンガニン、およびＬ－トレオ－ジヒドロスフィンゴシン（ｄ１８：０）（サフィンゴール）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、リン酸化スフィンゴシンは、スフィンゴシン－１－ホスフェート（ｄ１８：１）、スフィンゴシン－１－ホスフェート（ＤＭＡ付加物）、スフィンゴシン－１－ホスフェート（ｄ１７：１）、スフィンゴシン－１－ホスフェート（ｄ２０：１）、スフィンガニン－１－ホスフェート（ｄ１８：０）、スフィンガニン－１－ホスフェート（ｄ１７：０）およびスフィンガニン－１－ホスフェート（ｄ２０：０）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、メチル化スフィンゴシンは、モノメチルスフィンゴシン（ｄ１８：１）、ジメチルスフィンゴシン（ｄ１８：１）、ジメチルスフィンゴシン（ｄ１７：１）、トリメチルスフィンゴシン（ｄ１８：１）、トリメチルスフィンゴシン（ｄ１７：１）、ジメチルスフィンガニン（ｄ１８：０）、トリメチルスフィンガニン（ｄ１８：０）、ジメチルスフィンゴシン－１－ホスフェート（ｄ１８：１）およびジメチルスフィンガニン－１－ホスフェート（ｄ１８：０）からなる群から選択される。
【0100】
いくつかの実施形態では、スフィンゴ糖脂質は、天然スフィンゴ糖脂質、グリコシルスフィンゴ脂質、ガラクトシルスフィンゴ脂質、ラクトシルスフィンゴ脂質、スルファチド、およびα－ガラクトシルセラミド（αＧａｌＣｅｒ）からなる群から選択される。
【0101】
いくつかの実施形態では、天然スフィンゴ糖脂質は、セレブロシド（例えば、ブタの脳から）、グルコセレブロシド（例えば、大豆から）、スルファチド（アンモニウム塩）（例えば、ブタの脳から）、ＧＭ１ガングリオシド（アンモニウム塩）（例えば、ヒツジの脳から）、ガングリオシドＧＭ１（例えば、ヒツジの脳から）および全ガングリオシド抽出物（アンモニウム塩）（例えば、ブタの脳から）からなる群から選択される。
【0102】
いくつかの実施形態では、グリコシルスフィンゴ脂質は、Ｄ－グルコシル－β１－１’－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（グルコシル（β）スフィンゴシン、ｄ１８：１）、Ｄ－グルコシル－β－１、１’Ｎ－オクタノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ８グルコシル（β）セラミド、ｄ１８：１／８：０）、Ｄ－グルコシル－β－１、１’Ｎ－ラウロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１２グルコシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１２：０）、Ｄ－グルコシル－β－１、１’Ｎ－パルミトイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１６グルコシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１６：０）、Ｄ－グルコシル－β－１、１’Ｎ－ステアロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１８グルコシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１８：０）、Ｄ－グルコシル－β－１、１’Ｎ－オレオイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１８：１グルコシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１８：１（９Ｚ））、およびＤ－グルコシル－β１－１’－Ｎ－ネノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２４：１グルコシル（β）セラミド、ｄｌ８：１／２４：１（１５Ｚ））からなる群から選択される。
【0103】
いくつかの実施形態では、ガラクトシルスフィンゴ脂質は、Ｄ－ガラクトシル－β１－１’－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（ガラクトシル（β）スフィンゴシン、ｄ１８：１）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｄ－ガラクトシル－β１－１’－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（ガラクトシル（β）ジメチルスフィンゴシン、ｄ１８：１）、Ｄ－ガラクトシル－β－１，１’Ｎ－オクタノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ８ガラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／８：０）、Ｄ－ガラクトシル－β－１，１’Ｎ－ラウロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１２ガラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１２：０）、Ｄ－ガラクトシル－β－１，１’Ｎ－パルミトイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１６ガラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１６：０）およびＤ－ガラクトシル－β－１，１’Ｎ－ネルノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２４：１ガラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／２４：１（１５Ｚ））からなる群から選択される。
【0104】
いくつかの実施形態では、ラクトシルスフィンゴ脂質は、Ｄ－ラクトシル－β１－１’－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（ラクトシル（β）スフィンゴシン、ｄ１８：１）、Ｄ－ラクトシル－β－１，１’Ｎ－オクタノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ８ラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／８：０）、Ｄ－ラクトシル－β１－１’－Ｎ－オクタノイル－Ｌ－トレオ－スフィンゴシン（Ｃ８Ｌ－トレオ－ラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／８：０）、Ｄ－ラクトシル－β－１，１’Ｎ－ラウロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１２ラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１２：０）、Ｄ－ラクトシル－β－１，１’Ｎ－パルミトイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ１６ラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１６：０）、Ｄ－ラクトシル－β－１，１’Ｎ－リグノセロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２４ラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／２４：０）、およびＤ－ラクトシル－β１－１’－Ｎ－ネルノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（Ｃ２４：１ラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／２４：１）からなる群から選択される。
【0105】
いくつかの実施形態では、スルファチドは、３－Ｏ－スルホ－Ｄ－ガラクトシル－β１－１’－Ｎ－リグノセロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（アンモニウム塩）（例えば、ブタの脳から）、３－Ｏ－スルホ－Ｄ－ガラクトシル－β１－１’－Ｎ－ラウロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（アンモニウム塩）（Ｃ１２モノスルホガラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１２：０）、３－Ｏ－スルホ－Ｄ－ガラクトシル－β１－１’－Ｎ－ヘプタデカノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（アンモニウム塩）（Ｃ１７モノ－スルホガラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１７：０）、３－Ｏ－スルホ－Ｄ－ガラクトシル－β１－１’－Ｎ－リグノセロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（アンモニウム塩）（Ｃ２４モノ－スルホガラクトシル（β）セラミド（ｄ１８：１／２４：０）、３－Ｏ－スルホ－Ｄ－ガラクトシル－β１－１’－Ｎ－ネルボノイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（アンモニウム塩）（Ｃ２４：１モノ－スルホガラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／２４：１）、および３，６－ジ－Ｏ－スルホ－Ｄ－ガラクトシル－β１－１’－Ｎ－ラウロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン（アンモニウム塩）（Ｃ１２ジ－スルホガラクトシル（β）セラミド、ｄ１８：１／１２：０）からなる群から選択される。
【0106】
いくつかの実施形態では、ホスホスフィンゴ脂質は、Ｄ－エリスロ－スフィンゴシルホスホエタノールアミン（スフィンゴシルＰＥ、ｄ１８：１）、Ｎ－ラウロイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシルホスホエタノールアミン（Ｃ１７塩基）（Ｃ１２スフィンゴシルＰＥ、ｄ１７：１／１２：０）およびＤ－エリスロ－スフィンゴシルホスホイノシトール（スフィンゴシルＰＩ）からなる群から選択される。
【0107】
いくつかの実施形態では、フィトスフィンゴシンは、４－ヒドロキシスフィンガニン（サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ Ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））（Ｄ－リボフィトスフィンゴシン）、４－ヒドロキシスフィンガニン（Ｃ１７塩基）（Ｄ－リボフィトスフィンゴシン、Ｃ１７塩基）、４－ヒドロキシスフィンガニン－Ｎ，Ｎ－ジメチル（サッカロミセス・セレビシエ）（フィトスフィンゴシン－Ｎ，Ｎ－ジメチル）、４－ヒドロキシスフィンガニン－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル（硫酸メチル塩）（サッカロミセス・セレビシエ）（フィトスフィンゴシン－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル）、４－ヒドロキシスフィンガニン－１－ホスフェート（サッカロミセス・セレビシエ）（Ｄ－リボフィトスフィンゴシン－１－ホスフェート）、４－ヒドロキシスフィンガニン－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－ホスフェート（アンモニウム塩）（サッカロミセス・セレビシエ）（フィトスフィンゴシン－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－ホスフェート）、Ｎ－アセトイル４－ヒドロキシスフィンガニン（サッカロミセス・セレビシエ）（Ｎ－０２：０フィトスフィンゴシン）、Ｎ－オクタノイル４－ヒドロキシスフィンガニン（サッカロミセス・セレビシエ）（Ｎ－０８：０フィトスフィンゴシン）、Ｎ－ステアロイル４－ヒドロキシスフィンガニン（サッカロミセス・セレビシエ）（Ｎ－１８：０フィトスフィンゴシン）、および４－ヒドロキシスフィンガニン－１－ホスホコリン（サッカロミセス・セレビシエ）（フィトスフィンゴシンホスホコリン）からなる群から選択される。
【0108】
いくつかの態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物と、マクロライド、レチニド、およびＤＥＳ１阻害剤から選択される１つ以上の化合物との組み合わせに関する。いくつかの実施形態では、１つ以上のレチニドは、フェンレチニド、Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）レチナミド（４－ＨＰＲ）、４－オキソ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）レチナミド（４－オキソ－ＨＰＲ）、またはモトレチニドである。いくつかの実施形態では、ＤＥＳ１阻害剤は、Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－ヒドロキシメチル－２－（２－トリデシル－１－シクロプロペニル）エチル］オクタンアミド（ＧＴ０１１）および（Ｚ）－４－（（５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（Ｂ－００２７）から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上のマクロライドは、ラパマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、フィダキソマイシン、カルボマイシンＡ、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、タイロシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、セトロマイシン、ソリスロマイシン、ソリスロマイシン、タクロリムス、ピメクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、ポリエン抗真菌薬、およびクルエンタレンからなる群から選択される。
【0109】
使用方法
本開示は、少なくとも１つの担体を含む消耗性組成物を提供することを含む、肝脂肪症を逆転させることを提供する。そのような方法によれば、本明細書に記載の組成物を含む有効量の抽出物が、それを必要とする対象に提供され、それによって、対象の肝脂肪症が逆転させる。本明細書で使用される「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、対象は、獣医学的、コンパニオン、農場、実験動物または動物学的動物である。他の実施形態では、対象は、ヒトである。
本開示は、少なくとも１つの担体を含む消耗性組成物を提供することを含む、肝脂肪症を逆転させることを提供する。そのような方法によれば、本明細書に記載の組成物を含む有効量の抽出物が、それを必要とする対象に提供され、それによって、対象の肝脂肪症が逆転させる。本明細書で使用される「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、対象は、獣医学的、コンパニオン、農場、実験動物または動物学的動物である。他の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0110】
いくつかの態様では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、ホモダイマー、ヘテロダイマーもしくはコンジュゲートを含む組成物の投与は、肝脂肪症を逆転させる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物は、対象の肝脂肪症を逆転させることに関連する疾患または状態を治療または改良する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物は、対象の肝脂肪症に関連する疾患または状態を治療または改良する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物は、肝脂肪症に関連する疾患または状態を治療または改良する。
【0111】
実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の投与は、対象の肝脂肪症に関連する少なくとも１つの因子を治療または改善する。他の態様では、本明細書に開示される式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％もしくは少なくとも９５％、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらに及ぶ範囲によって、対象の肝脂肪症を逆転させる。さらに他の態様では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、例えば約１０％～約１００％，約２０％～約１００％，約３０％～約１００％，約４０％～約１００％，約５０％～約１００％，約６０％～約１００％，約７０％～約１００％，約８０％～約１００％，約１０％～約９０％，約２０％～約９０％，約３０％～約９０％，約４０％～約９０％，約５０％～約９０％，約６０％～約９０％，約７０％～約９０％，約１０％～約８０％，約２０％～約８０％，約３０％～約８０％，約４０％～約８０％，約５０％～約８０％，または約６０％～約８０％，約１０％～約７０％，約２０％～約７０％，約３０％～約７０％，約４０％～約７０％，または約５０％～約７０％の範囲で肝脂肪症を改善する。
【0112】
本開示は、少なくとも１つの担体を含む消耗性組成物を提供することを含む脂肪クリアランスの促進をさらに提供する。そのような方法によれば、有効量の本明細書に記載の組成物を含む抽出物が、それを必要とする対象に提供され、それによって対象の脂肪クリアランスを促進する。本明細書で使用される「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、対象は、獣医学的、コンパニオン、農場、実験動物または動物学的動物である。他の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0113】
いくつかの態様では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、ホモダイマー、ヘテロダイマーもしくはコンジュゲートを含む組成物の投与は、脂肪クリアランスを促進する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物の投与は、対象の脂肪肝に関連する疾患または状態を治療または改良する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物の投与は、対象の非アルコール性脂肪肝に関連する疾患または状態を治療または改良する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物は、脂肪肝に関連する疾患または状態を治療または改良する。
【0114】
実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、対象の肝脂肪症に関連する少なくとも１つの因子を治療または改善する。他の態様では、本明細書に開示される式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、対象の肝脂肪症を、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％逆転させる。さらに他の態様では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、例えば約１０％～約１００％，約２０％～約１００％，約３０％～約１００％，約４０％～約１００％，約５０％～約１００％，約６０％～約１００％，約７０％～約１００％，約８０％～約１００％，約１０％～約９０％，約２０％～約９０％，約３０％～約９０％，約４０％～約９０％，約５０％～約９０％，約６０％～約９０％，約７０％～約９０％，約１０％～約８０％，約２０％～約８０％，約３０％～約８０％，約４０％～約８０％，約５０％～約８０％，または約６０％～約８０％，約１０％～約７０％，約２０％～約７０％，約３０％～約７０％，約４０％～約７０％，または約５０％～約７０％の範囲で肝脂肪症を改善する。
【0115】
本開示の組成物を必要とする対象には、脂肪肝に関連する観察可能な症状を有する対象、および脂肪肝の観察可能な症状を有さないが、脂肪肝を発症しやすいと決定された対象が含まれる。本開示の組成物を必要とする対象には、非アルコール性脂肪肝に関連する観察可能な症状を有する対象、および脂肪肝の観察可能な症状を有さないが、非アルコール性脂肪肝を発症しやすいと決定された対象が含まれる。
【0116】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、障害を有意に改善するのに十分な、化合物、抽出物、または化合物もしくは抽出物を含有する製剤の量を意味する。本明細書で使用される場合、「改善する」または「改善された」という用語は、疾患状態の識別された特徴の改善を包含するように広く解釈されるべきであり、前記特徴は、対照と比較して、または問題の特徴に関連する公知の平均量と比較して、問題の疾患を一般的に相関させるか、または示すと当業者によって見なされる。例えば、本開示の化合物または抽出物の適用に関連する「改善された」脂肪クリアランスは、健康な対象の肝臓を必要とする対象の肝臓と比較することによって実証することができる。あるいは、当業者に公知の科学的または医学的刊行物で表されているように、本開示の化合物または抽出物で処置された対象の脂肪肝を対象の平均肝臓と比較することができる。本開示において、「改善された」は、必ずしもデータが統計的に有意であることを要求せず（すなわち、ｐ＜０．０５）、むしろ、ある値（例えば、平均処置値）が別の値（例えば、平均対照値）と異なることを示す定量化可能な差は、「改善された」のレベルまで上昇し得る。
【0117】
ヒトにおいて使用されるべき有効量を決定するときに懸念されるのは、所望の効果（利益）と化合物の使用に関連するリスクとのバランスをとることである。そのようなリスク／利益評価の問題点は、観察される有害作用の種類およびそれらが生じる可能性である。
【0118】
一般に、本開示の化合物または抽出物の好適な１日用量は、所望の利益、この場合は消化器の健康、ひいては全体的な健康および幸福を改善する効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物または抽出物の量である。そのような有効用量は、一般に、本明細書に記載の因子に依存する。経口投与の場合、用量は、約０．０００１ｍｇ～約１０グラム／キログラム体重／日、約５ｍｇ～約５グラム／キログラム体重／日、約１０～約２グラム／キログラム体重／日、または任意の他の好適な用量の範囲であり得る。所望であれば、化合物または抽出物の有効な１日用量は、１日を通して適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６以上のサブ用量として、任意で単位剤形で投与され得る。いくつかの実施形態では、投薬は、１日あたり１回の投与である。
【0119】
本開示の化合物または抽出物は、単独で、または特定の食事または標準的なケアと組み合わせて使用することができる。実例として、本開示の化合物または抽出物は、グルテンフリー食事と組み合わせてもよく、またはアミノサリチル酸塩、コルチコステロイド、チオプリン、メトトレキサート、ＪＡＫ阻害剤、スフィンゴシン１－ホスフェート（ＳＩＰ）受容体阻害剤、抗インテグリン生物製剤、抗ＩＬ１２／２３Ｒもしくは抗ＩＬ２３生物製剤、および／または抗腫瘍壊死因子剤もしくは生物製剤と組み合わせて使用してもよい。
【実施例】
【0120】
以下の非限定的な例は、本開示をさらに説明するために提供される。
【0121】
実施例１：ＤＩＯマウスに対するＮ－トランス－カフェオイルチラミンの効果
ＨＮＦ４ａ活性に対して非常に感受性であるヒトインスリンプロモーター活性についてのアッセイを使用して、ＨＮＦ４α活性が脂肪酸によって抑制されることが発見された。ＨＮＦ４αは、糖尿病の常染色体優性単遺伝子型であるＭＯＤＹ１において変異しており、糖尿病の病因における直接的な役割についてのヒトの遺伝的証拠を提供する。これは、脂肪酸のリポトキシン効果がＨＮＦ４α活性を抑制した場合に予想されるように、正のフィードバックループによって自己調節され、Ｔ２ＤおよびＮＡＦＬＤにおいて下方制御される。
ＨＮＦ４ａ活性に対して非常に感受性であるヒトインスリンプロモーター活性についてのアッセイを使用して、ＨＮＦ４α活性が脂肪酸によって抑制されることが発見された。ＨＮＦ４αは、糖尿病の常染色体優性単遺伝子型であるＭＯＤＹ１において変異しており、糖尿病の病因における直接的な役割についてのヒトの遺伝的証拠を提供する。これは、脂肪酸のリポトキシン効果がＨＮＦ４α活性を抑制した場合に予想されるように、正のフィードバックループによって自己調節され、Ｔ２ＤおよびＮＡＦＬＤにおいて下方制御される。
【0122】
化合物を食餌誘導性肥満マウスに２００ｍｇ／ｋｇ１日２回の用量で２週間ＩＰ注射した。その時点で、マウスを屠殺し、分析のために器官を採取した。ＨＮＦ４ａが肝臓脂肪貯蔵を制御するという仮説を試験するために、Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンを、６０％脂肪カロリー食で維持したＣ５７ＢＬ／６Ｊ ＤＩＯマウスに投与した。Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンを用いたＰＫ研究に基づいて、これらの概念実証試験のためにＩＰ注射を２週間選定した。２週間後、Ｎ－トランス－カフェオイルチラミン注射マウスの肝臓の重量は、対照マウスの肝臓の重量よりも少なかった。Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンがリポファジーを刺激することが観察された（図１Ａ）。さらに、肝臓の色が黄色から赤色にシフトした。脂肪含量の減少と共に、肝臓トリグリセリド含量が減少することが観察された（図２Ｈ）。肝臓切片の分析により、オイルレッドＯ染色による貯蔵脂肪の減少が明らかになった（図２、Ａ～ＣをＤ～Ｆと比較し、Ｇで定量化した）。対照およびＮ－トランス－カフェオイルチラミン注射マウスの両方が、同程度に重量を増加させ、両方の群が健康で活動的なままであった。
【0123】
体重の差がないことは、肝臓重量の減少と相まって、肝臓から放出された脂肪が他の場所に存在しなければならないことを示唆した。これと一致して、精巣上体脂肪パッド質量の増加があった（図１Ｂ）。肝臓から脂肪組織への脂肪のシフトは、脂肪酸が循環を通過しなければならなかったことを示唆した。これは、リポファジーがＬＡＬの作用による細胞からの脂肪酸の放出に関与し、循環遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の増加をもたらすはずであるので、リポファジーがＮ－トランス－カフェオイルチラミンによって誘導されている場合に予想される。その予測を試験するために、グルコース負荷を使用してインスリン分泌を刺激するプロトコルを用いたが、これは脂肪細胞からのＦＦＡ放出を阻害し、肝臓由来ＦＦＡを循環ＦＦＡの主要な供給源として残す。Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンは、遊離脂肪酸の増加を誘導した（図１Ｃ）。
【0124】
機構的には、Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンは、スフィンゴ脂質代謝に関与する遺伝子、特にスフィンゴシン－１－ホスフェート（Ｓ１Ｐ）のトランスポーターとして最も研究されているＳＰＮＳ２のＴ６ＰＮＥにおける発現を誘導することが注目された。ＳＰＮＳ２発現のノックダウンは、Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンによる脂肪クリアランスを消失させたが、Ｓ１Ｐは、脂肪貯蔵に対するいかなる効果も及ぼさなかった。しかしながら、ジヒドロセラミドは、Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンの非存在下で脂肪クリアランスを誘導するのに活性であった。これは、Ｓ１Ｐ受容体の発現を必要とし、ジヒドロセラミドが同じ受容体によって作用できることを示した。ジヒドロセラミドは、デルタ４－デサチュラーゼであるスフィンゴ脂質１（ＤＥＳ１）に関与する経路を通してＮ－トランス－カフェイン－チラミンによって誘導された。
【0125】
Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンが脂肪クリアランスを誘導する機構は、脂質小胞とリソソームとの融合に関与するオートファジーの一種であるリポファギーの誘導によるものであり、脂質小胞トリグリセリドは、リソソーム酸リパーゼによって分解される。リソソーム酸リパーゼ阻害剤ラリスタット２は、Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンが脂肪クリアランスを果たす能力を排除した。
【0126】
以前に、ＨＮＦ４ａアンタゴニストＢＩ６０１５が肝臓におけるＨＮＦ４ａ発現の喪失を引き起こすことが見出され、ＨＮＦ４ａは、ＮＡＦＬＤにおいて重要な役割を果たすと考えられている。対照ＤＩＯマウスでは、ＨＮＦ４ａタンパク質が減少したが、Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンは、その減少を逆転させた（図３）。これは、Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンがＨＮＦ４ａ ｍＲＮＡの発現を誘導するというインビトロの知見と一致している。
【0127】
Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンは、リポファジーを誘導することによって、高脂肪食を供給されたマウスの脂肪肝からの脂肪クリアランスを促進し、肝脂肪貯蔵レベルの制御におけるＨＮＦ４αの役割を実証している。それらの強力なインビボ効果および毒性の欠如に基づいて、これらの新しいアゴニストは、ＮＡＦＬＤ治療薬の強力な候補であるように見える。さらに、その後の研究は、Ｎ－トランス－カフェオイルチラミンの経口投与がマウスの肝脂肪症の低減に有効であることを示している。
【0128】
実施例２－肝脂肪貯蔵および強力なＨＮＦ４αアゴニスト
材料および方法
Ｔ６ＰＮＥインスリンプロモーターアッセイは、以前に記載されており、以下のようにわずかに修正してここで実行した：Ｔ６ＰＮＥ細胞を、０．５μＭタモキシフェンの存在下で３８４ウェル組織培養プレート（Greiner Bio-One）に２００細胞／ウェルで播種した。ＤＭＳＯ中の本明細書に記載の化合物を、Ｅｃｈｏ ５５５ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Beckman Coulter）を用いて分注した。化合物添加の３日後、細胞を４％パラホルムアルデヒド（USBio）中で１５分間固定し、ＤＡＰＩ（０．１６７μｇ／ｍｌ、Invitrogen）で染色した。青色（ＤＡＰＩ）および緑色（ＧＦＰ）チャネルを、Ｃｅｌｉｇｏイメージングサイトメーター（Nexcelom Bioscience）を使用して画像化した。ＧＦＰ陽性細胞の数をＤＡＰＩ陽性細胞数に対して正規化し、ＤＭＳＯ対照に対して計算した倍率変化を算出した。
材料および方法
Ｔ６ＰＮＥインスリンプロモーターアッセイは、以前に記載されており、以下のようにわずかに修正してここで実行した：Ｔ６ＰＮＥ細胞を、０．５μＭタモキシフェンの存在下で３８４ウェル組織培養プレート（Greiner Bio-One）に２００細胞／ウェルで播種した。ＤＭＳＯ中の本明細書に記載の化合物を、Ｅｃｈｏ ５５５ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Beckman Coulter）を用いて分注した。化合物添加の３日後、細胞を４％パラホルムアルデヒド（USBio）中で１５分間固定し、ＤＡＰＩ（０．１６７μｇ／ｍｌ、Invitrogen）で染色した。青色（ＤＡＰＩ）および緑色（ＧＦＰ）チャネルを、Ｃｅｌｉｇｏイメージングサイトメーター（Nexcelom Bioscience）を使用して画像化した。ＧＦＰ陽性細胞の数をＤＡＰＩ陽性細胞数に対して正規化し、ＤＭＳＯ対照に対して計算した倍率変化を算出した。
【0129】
Ｔ６ＰＮＥ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Sigma-Aldrich）および１％ペニシリン－ストレプトマイシン（ｐｅｎ－ｓｔｒｅｐ、Gibco）を補充したＲＰＭＩ（５．５ｍＭグルコース、Corning）中で維持した。細胞を３７℃の５％ＣＯ２中で維持した。インスリンプロモーターアッセイのために、０．５μＭタモキシフェン（Sigma-Aldrich）をＴ６ＰＮＥ細胞培養培地に添加した。ＨｅｐＧ２またはＨｅＬａ細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％ｐｅｎ－ｓｔｒｅｐを補充したＤＭＥＭ（高グルコース、Corning）中で培養し、５％ＣＯ２、３７℃で維持した。
【0130】
オイルレッドＯおよびナイルレッド染色を使用して、脂質蓄積を測定した。オイルレッドＯ染色は、当技術分野で公知のように行った。簡単に述べると、固定した細胞をオイルレッドＯ溶液（Poly Scientific）と共に３時間インキュベートし、続いて顕微鏡写真撮影（Olympus、ＩＸ７１）を行った。ナイルレッド染色のために、色素（エタノールストック中１ｍｇ／ｍｌからＰＢＳ中１：５００、Sigma）を室温で３０分間添加し、ＤＡＰＩを１０分間添加した。ナイルレッド染色の定量化を、Ｃｅｌｉｇｏイメージングサイトメーター（Nexcelom Bioscience）を用いて行った。各定量化のために４０００個を超える細胞を分析した。ナイルレッド陽性細胞の数を各ウェルのＤＡＰＩ陽性細胞数に対して正規化し、ＤＭＳＯ対照ウェルに対する倍率変化を計算した。
【0131】
マウス由来の凍結肝臓組織切片を含有するスライドを１０～２０分間風乾し、続いて蒸留水中で再水和した。切片を無水プロピレングリコール（カタログ番号１５１９５７、MP Biomedicals,LLC、米国）に２分間浸漬し、続いてオイルレッドＯ溶液（カタログ番号Ｋ０４３、Poly Scientific R&D、米国）に０．５％を２時間浸漬した。次いで、スライドを８５％プロピレングリコール溶液中で分化させ、ｄＨ２Ｏで２時間洗浄し、グリセリンゼリー封入剤を使用して封入した。Ａｐｅｒｉｏ Ｓｃａｎｓｃｏｐｅ ＦＬシステム（Aperio Technologies Inc.、米国カリフォルニア州ビスタ）を使用して、すべてのスライドを２０倍の倍率でスキャンした。オイルレッドＯで染色した肝臓領域を、いくつかの修正を加えて、記載のＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して測定した。オイルレッドＯ染色肝臓画像をＩｍａｇｅＪソフトウェアで開いた。Ａｎａｌｙｚｅ＞Ｓｅｔ Ｓｃａｌｅコマンドを使用して、画像のスケールバーを２００ｕｍに設定した。次いで、ＲＧＢ画像を、Ｉｍａｇｅ＞Ｔｙｐｅ＞ＲＧＢ Ｓｔａｃｋコマンドを使用してグレースケール画像に変換し、赤、青、および緑のチャネルに分割した。Ｉｍａｇｅ＞Ａｄｊｕｓｔ＞Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄコマンドを使用して、閾値を手動で設定して、緑色チャネル中のオイルレッドＯ染色された脂質液滴を強調表示した。すべての処理群のすべての画像に対して同じ閾値を使用し、Ａｎａｌｙｚｅ→Ｍｅａｓｕｒｅ ｔｏｏｌコマンドを使用して％オイルレッドＯ染色面積を得た。正常固形飼料を供給したマウスからの画像に対して値を正規化することによって、倍率変化を計算した。
【0132】
パルミチン酸塩（１５０ｍＭ）（Sigma-Aldrich）を５０％エタノール中で調製し、３７Ｃウォーターシェーカー中１５％脂肪酸フリーＢＳＡ（Research Organics、米国オハイオ州クリーブランド）でプレ複合体化した。ＢＳＡプレ複合体化パルミチン酸塩を、細胞培養培地中の０．２５ｍＭパルミチン酸塩の最終濃度ですべてのアッセイの１２ｍＭストック溶液として使用した。
【0133】
ｓｉＲＮＡをAmbionから購入した。トランスフェクションのために、２４μＬの各ｓｉＲＮＡ（１μＭストック）を、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ中の９０μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉ ＭＡＸ（Invitrogen、米国マサチューセッツ州ウォルサム）の１：１００希釈液と混合した。トランスフェクションは、室温で３０分間細胞とインキュベートすることによって、２４ウェルプレート（Thermo Fisher Scientific、米国マサチューセッツ州ウォルサム）で行った。トランスフェクションの１日後、細胞を９６ウェルプレート（２０００細胞／ウェル）に移し、３７℃でさらに１日インキュベートした。トランスフェクションの４８時間後、パルチミン酸塩－ＢＳＡ複合体またはＢＳＡ対照プラスもしくはマイナス化合物のいずれかを２日間添加した。ｓｉＲＮＡの検証のために、トランスフェクト細胞をトランスフェクションの２日後にＲＮＡ精製および各遺伝子のＱＰＣＲのために採取した。
【0134】
インビトロ細胞培養実験からの定量ＰＣＲ（Ｑ－ＰＣＲ）は、ＲＮｅａｓｙキット（Qiagen）を使用して精製した全ＲＮＡを使用した。肝臓組織試料については、Ｔｒｉｚｏｌ（Invitrogen）を使用して全ＲＮＡを単離し、ＲＮＡｓｅｑ（マウス肝臓ＤＭＳＯおよびＮＣＴ、Ｎ＝３）用に調製した。ｑＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ ＳｕｐｅｒＭｉｘ（Quanta BioSciences、米国マサチューセッツ州ビバリー）を使用して３μｇの全ＲＮＡを使用してｃＤＮＡを増幅した。ＱＰＣＲ分析を、ＳＹＢＲ（登録商標）Ｓｅｌｅｃｔ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Applied Biosystems）およびＡＢＩ ７９００ＨＴ（Applied Biosystems,Thermo Fisher Scientific）を使用して実行した。次いで、ｍＲＮＡ発現のＣｔ値を１８ｓ ｒＲＮＡ値に対して正規化し、インビボ実験のための正常固形飼料または細胞培養実験のためのＤＭＳＯ対照を供給したマウス由来の試料に対する倍率変化として表す。
【0135】
ＤＡＲＴＳアッセイは、当技術分野で記載されているように行った。ＨｅｐＧ２細胞を、４０または８０μＭの濃度のＤＭＳＯ、ＢＩ６０１５、ＮＣＴ、ＮＦＴで１６時間処理した。全細胞タンパク質を抽出し、ＢＣＡタンパク質アッセイ（Thermo Scientific）によって測定した。各試料を、サブチリシンなし（－）またはサブチリシンあり（＋）（Sigma-Aldrich）のタンパク質分解のために２つのアリコートに分割した。４０ｍｇの細胞溶解物をプロテアーゼ（４０ｎｇ／ｍｌスブチリシン）の有無にかかわらず室温で３５分間インキュベートした。
【0136】
全細胞抽出物を、プロテアーゼ阻害剤（Calbiochem、カリフォルニア州サンディエゴ）を含有するＲＩＰＡ緩衝液（Invitrogen）中でのインキュベーションによって調製した。タンパク質（４０ｍｇ）を１２％または１６％のトリグリシンゲル（Invitrogen）上で分離し、イモビロンＰメンブレン（０．２μｍの細孔、Millipore）に移した。３％乳を含むリン酸緩衝生理食塩水－Ｔｗｅｅｎ（ＰＢＳＴ）中で１時間後、メンブレンを、ＨＮＦ４α（マウス、Novus、１：１０００）、ＬＣ３Ｂ（ウサギ、Novus、１：５００）、ｐ６２（ＳＱＳＴＭ１，マウス、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，１：１０００）またはβ－アクチン（マウス、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、１：２０００）に対する抗体とインキュベーションし、続いて西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲート化された二次抗体（１：５０００、Jackson Immune）とインキュベーションした。シグナルをＥＣＬ（Thermo）によって明らかにし、ＣｈｅｍｉＤｏｃ ＭＰイメージャ（Bio-Rad）で画像化した。
【0137】
ビシンコニン酸（ＢＣＡ）タンパク質アッセイキットアッセイ（Thermo scientific）を使用して、ＤＡＲＴ、ウエスタンブロッティングおよびＴＧアッセイのためのタンパク質量を測定した。プレートリーダーを使用して５５０ｎｍでの吸光度を決定した。
【0138】
１２週齢のＣ５７ＢＬ／６ Ｊ ＤＩＯ雄マウス（カタログ番号３８００５０）をJackson Laboratoryから購入し、６０ｋｃａｌ％の脂肪を含有する高脂肪食（Research Dietsカタログ番号Ｄ１２４９２）を供給した。マウスを１２時間の光／日サイクルで維持した。２週間の順化後、体重が同様のマウスを処置群または対照群に無作為に割り当てた。
【0139】
用量応答実験のために、ビヒクル対照としての１０％ＤＭＳＯまたは１０％ＤＭＳＯに溶解した４つの異なる用量のＮＣＴ（３０、６０、１２０および２４０ｍｇ／ｋｇ体重）をマウスの腹腔内に注射した。マウスは、３日間の注射の間に５時間の間隔を置いて１日あたり２用量を受けた。ＮＣＴ（Sundia MediTech Company,Ltd.、カスタム合成）の効果を試験するために、２００ｍｇ／ｋｇを１４日間にわたってＩＰ注射を１日２回した。１５日目に、マウスは、最終用量のＮＣＴを受け、続いて３ｇ／ｋｇのデキストロースをＩＰ注射した。１時間後、血液試料を収集し、ペントバルビタールを使用してマウスを安楽死させた。マウス、肝臓および精巣上体脂肪パッドの総重量を測定した。解剖した肝臓試料を冷ＰＢＳで洗浄し、小片に切断し、分析のために分配した。ＲＮＡ単離およびＥＬＩＳＡのために、肝臓試料を液体窒素を使用して急速凍結し、－８０℃で保存した。組織形態計測および免疫蛍光分析のために、肝臓試料を４％の冷ＰＦＡで固定し、組織学のために処理した。すべての動物実験は、サンフォードバーナム・プレビス医学発見研究所の施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって、国の規制に従って承認された。
【0140】
凍結肝臓切片を、０．３％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘを使用して透過処理し、抗原回復溶液（抗原回収クエン酸塩、Biogenex）中、サブボイル温度で１０分間インキュベートした。その後、切片を、５％正常なロバ血清を含有するブロッキング緩衝液（Jackson Immuno Research）とインキュベーションし、続いてＨＮＦ４に対するマウスモノクローナル一次抗体（１：８００、カタログ番号ＰＰ－Ｈ１４１５－００、R&D Systems）と４℃で一晩インキュベーションした。切片を洗浄し、Ａｌｅｘａ ｆｌｏｕｒ ４８８（１：４００、Invitrogen）またはＤｙＬｉｇｈｔ ６４７（１：４００、Jackson Immuno）と結合した抗マウス二次抗体と室温で１時間インキュベートし、ＤＡＰＩ（４０，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール、Sigma Aldrich）で対比染色した。脂質液滴染色のために、スライドをＢｏｄｉｐｙ ５００／５１０（１ｍｇ／ｍｌから１：１００、４，４－ジフルオロ－５－メチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－ドデカン酸、Invitrogen）中で３０分間インキュベートした。蛍光封入剤を使用してスライドを封入し、Ｏｌｙｍｐｕｓ ＩＸ７１蛍光顕微鏡を使用して４０倍の倍率で画像を得た。ＨＮＦ４α染色核の蛍光強度を、ＭｅｔａＭｏｒｐｈ ＴＬソフトウェア（バージョン７．６．５．０、Olympus）を使用して計算した。
【0141】
遊離脂肪酸定量比色／蛍光測定キット（カタログ番号Ｋ６１２、BioVision、米国）を使用して血清ＦＦＡレベルを測定した。倍率変化を、正常固形飼料を供給したマウスからの値に正規化することによって計算した。
【0142】
血清および肝臓ＴＧレベルを、トリグリセリド熱量測定アッセイキット（カタログ番号１００１０３０３、Cayman Chemicals、米国）を使用して測定した。倍率変化を、正常固形飼料マウスからの値を正規化することによって計算した。
【0143】
１００μＬの全血をリチウムヘパリン採血管に収集し、単回使用ＶｅｔＳｃａｎ哺乳動物肝臓プロファイル試薬ロータに移した。血液試料中に存在する複数の分析物のレベルを、ＶｅｔＳｃａｎ ＶＳ２ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Abaxis North America、米国）を使用して定量した。
【0144】
血清試料中のアルカリホスファターゼレベルを、Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｏｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ（IDEXX Laboratories,Inc.、米国）を使用して定量した。
【0145】
ミクロソーム安定性研究は、Ｃｏｎｒａｄ Ｐｒｅｂｙｓ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓで実行した。インビトロ代謝を、ＮＡＤＰＨ生成系、試験化合物およびＴｒｉｓ Ｃｌ緩衝液からなる系において行った。混合物を３７℃で３０分間プレインキュベートした。マウスまたはヒト肝ミクロソーム懸濁液の添加によって反応を開始し、空気に曝露しながら３７℃で振盪した。試験化合物の安定性曲線を作成するために、インキュベーションを０、５、１５、３０および６０分で終了した。ＮＦＴおよびＮＣＴ濃度をＬＣ－ＭＳによって決定した。代謝安定性の結果を、１時間で残存する化合物のパーセンテージとして表した。インビトロ半減期（ｔ１／２）および固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）を、インキュベーション時間にわたる薬物枯渇に基づいて計算した。
【0146】
マウスＰＫを、WuXi AppTec（中国上海）によって行った。７～９週齢のＣ５７ＢＬ／６雄マウスをSLAC Laboratory Animal Co（中国上海）から得た。マウスを化合物投与前に１２時間絶食させた。経口胃管栄養法をＰＯ投薬のために使用した。ＩＶ投薬のために、化合物を尾静脈注射によって投与した。化合物濃度の決定のために、２５μＬの血液を顎下静脈または伏在静脈から収集し、血漿用に処理した。化合物の血漿濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって決定した。
【0147】
セラミドおよびジヒドロセラミドは、前述のようにＵＣＳＤ Ｌｉｐｉｄｏｍｉｃｓ Ｃｏｒｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙで測定した（Quehenberger et al.）。簡単に述べると、ブタノール：メタノール（ＢＵＭＥ）法を使用して試料を抽出した。脂質層を収集し、Ｃｏｒｔｅｃｓ Ｔ３（Ｃ１８）、２．１ｍｍ×１５０ｍｍを備えたＴｈｅｒｍｏ－Ｖａｎｑｕｉｓｈ ＵＰＬＣ（Thermo Scientific）、１．８ｕＴ３カラムおよび二元溶媒系で運転した。質量分析は、ＭＳ／ＭＳデータ依存型取得スキャンモードおよびＬｉｐｉｄＳｅａｒｃｈソフトウェア（Thermo Fisher Scientific）を備えたＴｈｅｒｍｏ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ機器を用いた。
【0148】
脂質命名法は、検証された種について与えられる：Ｃｅｒｄ ３２：１＿１９．１４｜ｄ１８：１／ｎ１４：０。ｄは、ジヒドロキシを表し、トリ－ヒドロキシを表し、ｄ３２：１は、総炭素が３２であり、種が１つの二重結合を含有することを示し、アンダースコアに続く数字は、保持時間であり、ｄ１８：１／ｎ１４：０は、スフィンゴイド塩基脂肪酸が１８：１であり、２つのヒドロキシ基を含有することを示し、１４：０は、（ｎ）ヒドロキシ基を含有しないアミド結合脂肪酸であり、ｎ１４：０は、１４：０が（ｎ）ヒドロキシ基を含有しないアミド結合脂肪酸であることを示す。
【0149】
ＳＴＲＩＮＧ（ｈｔｔｐｓ：／／ｓｔｒｉｎｇ－ｄｂ．ｏｒｇ）は、タンパク質－タンパク質相互作用ネットワークを示す。ＮＣＴ処置マウス肝臓で上方制御された上位５０の遺伝子候補（Ｎ＝３）を分析した。ＳＴＲＩＮＧ機能的濃縮分析も実行した。
【0150】
初代ヒト肝細胞を用いた実験をCN-Bio（英国ケンブリッジ）によって実行した。初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）、ヒトクッパー細胞（ＨＫ）およびヒト星細胞（ＨＳＣ）を、５％ＦＣＳを含む１．６ｍｌのCN-BioのＨＥＰリーン培地中、ＰＨＨについては６×１０５細胞、ＨＫおよびＨＳＣについては６×１０４細胞で、CN-BioのＰｈｙｓｉｏＭｉｍｉｘ ＬＣ１２ ＭＰＳ培養プレート上に播種した。実験を通して、細胞を１μｌ／ｓの流速で維持した。播種の２４時間後（１日目）、培地をＨＥＰリーン培地に変え、細胞を４日目までインキュベートして、細胞が微小組織を形成することを可能にした。播種後４日目に、培地をＨＥＰ－脂肪培地に変え、ＤＭＳＯまたはＮＣＴ（５、１５、４０μＭ）で処理した。培地を６日目および８日目に交換した。細胞を１０日目にＲＮＡ抽出のために採取した。データは、示されるように、３つ以上の試料の平均±ＳＥＭとして提示される。統計的有意性は、スチューデントのｔ検定、ＡＮＯＶＡまたはＲ２相関係数を使用して評価した。
【0151】
結果および考察
インスリンプロモーターアッセイを使用して、脂肪酸がＨＮＦ４αリガンド結合ポケットに結合することが公知であるにもかかわらず、脂肪酸がこれまでに記載されていない活性であるＨＮＦ４α活性を阻害することが見出された。また、インスリンプロモーターアッセイを使用して、ＨＮＦ４αのアンタゴニストおよびアゴニストの両方が発見された。ＨＮＦ４α活性化剤は、それぞれ過敏性腸症候群および重量減少／２型糖尿病に使用されている公知の薬物であるアルベリンおよびベンフルオレックスであった。注目すべきことに、ベンフルオレックスは、２型糖尿病の臨床試験において研究されており、ＨｂＡ１ｃを低下させるのに有効であることが証明されている。残念なことに、アルベリンおよびベンフルオレックスの両方が比較的弱い活性化剤であり、リポトキシン性疾患におけるＨＮＦ４αの役割を研究することを困難にした。
インスリンプロモーターアッセイを使用して、脂肪酸がＨＮＦ４αリガンド結合ポケットに結合することが公知であるにもかかわらず、脂肪酸がこれまでに記載されていない活性であるＨＮＦ４α活性を阻害することが見出された。また、インスリンプロモーターアッセイを使用して、ＨＮＦ４αのアンタゴニストおよびアゴニストの両方が発見された。ＨＮＦ４α活性化剤は、それぞれ過敏性腸症候群および重量減少／２型糖尿病に使用されている公知の薬物であるアルベリンおよびベンフルオレックスであった。注目すべきことに、ベンフルオレックスは、２型糖尿病の臨床試験において研究されており、ＨｂＡ１ｃを低下させるのに有効であることが証明されている。残念なことに、アルベリンおよびベンフルオレックスの両方が比較的弱い活性化剤であり、リポトキシン性疾患におけるＨＮＦ４αの役割を研究することを困難にした。
【0152】
より強力なＨＮＦ４α活性化剤を見出すために、アルベリンまたはベンフルオレックスと構造的類似性を有する化合物を調べた。損傷応答の一部として植物細胞壁に関連する植物ベースの化合物であるＮ－トランス型カフェオイルチラミン（ＮＣＴ）およびＮ－トランス型フェルロイルチラミン（ＮＦＴ）は、Ｔ６ＰＮＥ細胞におけるヒトインスリンプロモーター－ＧＦＰ導入遺伝子のより強力な活性化因子であることが見出された。注目すべきことに、ＮＦＴは、カフェオイルチラミンＯ－メチルトランスフェラーゼの作用によってＮＣＴに由来する。ＮＣＴおよびＮＦＴは、インスリンプロモーターアッセイで使用したＴ６ＰＮＥ細胞からの脂肪のクリアランスを誘導し、ＮＣＴは、肝脂肪症を逆転させたインビボで研究した。ＨＮＦ４αが肝脂肪貯蔵に影響を及ぼす機構は、脂肪食の誘導であり、これは、脂肪滴とリソソームとの融合およびリソソーム酸リパーゼによる脂質加水分解に関与するオートファジーの形態である。理論に拘束されることを望まないが、これは、ホルモン感受性リパーゼを通して脂肪細胞の脂肪貯蔵を調節する機構とは異なる機構である。ここに提示されるデータは、ＨＮＦ４αが、肝脂質貯蔵の制御を媒介することができる分子についての主要な要件の両方を満たすことを実証している。これは、ＨＮＦ４α活性を制御するＨＮＦ４αリガンド結合ポケット（ＬＢＰ）への脂肪酸結合によって脂肪を直接感知する。次いで、ＨＮＦ４α活性のレベルは、肝細胞中の脂質小胞から脂肪を放出し、したがって肝臓に貯蔵される脂肪の量を調節するリポファジーの程度を決定する（図４）。
【0153】
ライブラリーを公知の薬物についてスクリーニングし、構造的に同様であるが、完全に異なる適応症のために使用されるアルベリンおよびベンフルオレックスが、ＨＮＦ４αの活性化剤であることを発見した。アルベリンおよびベンフルオレックスは、かなり弱いＨＮＦ４α活性化剤であったので、より強い活性化剤の発見は、説得力があった。したがって、さらなるＨＮＦ４α活性化因子を見出すために、アルベリンおよびベンフルオレックスと構造的類似性を有するいくつかの化合物を試験した。Ｎ－トランスカフェオイルチラミン（ＮＣＴ）およびＮ－トランスフェロイルチラミン（ＮＦＴ）は、再現性のある陽性ヒットであった。ＮＣＴは、インスリンプロモーター活性の最も強い誘導物質であったが、ＮＦＴは、アルベリンとほぼ同程度に活性であった。非常に高感度の構造活性相関を有することが周知である核受容体リガンドについて予想されるように、小さな構造差は、活性の大きな変化をもたらした（図５）。ＮＦＴよりも強力であったＮＣＴは、単一のメチル基によってＮＦＴとは異なる。植物では、カフェオイルチラミン－Ｏ－メチルトランスフェラーゼによってＮＣＴがＮＦＴに変換され、一般にＮＣＴよりも高レベルのＮＦＴが得られる。エストロゲンまたはＰＰＡＲγ受容体アゴニスト活性は存在せず、どちらもアッセイで偽陽性を生じ得る（図６）。
【0154】
ＮＣＴおよびＮＦＴの両方、ならびにより少ない程度のＮ－ｐ－クマロイルチラミンは、ＩＮＳおよびＨＮＦ４α ｍＲＮＡを増加させた（図７）。ＨＮＦ４α遺伝子発現は、タンパク質が正のフィードバックループを通してそれ自体のプロモーターに作用する場合、本発明者らの手の中にあるＨＮＦ４α活性の最良の指標であるので、ＨＮＦ４α ｍＲＮＡの増加は特に重要である。ＮＣＴおよびＮＦＴの両方が、ＩＮＳプロモーターアッセイにおいて用量応答性を示し（図８）、ＩＮＳおよびＨＮＦ４α ｍＲＮＡレベルを増加させるそれらの能力に関して用量応答性を示した（図９）。脂肪酸およびＨＮＦ４ａアゴニストが、ＨＮＦ４ａ ＬＢＰの占有率について競合する可能性があり、これは、用量反応曲線に見られる閾値効果を説明し得る可能性がある。
【0155】
ＮＣＴおよびＮＦＴは、ＨＮＦ４αに直接作用する
化合物がＨＮＦ４αに作用する場合の予測は、ＨＮＦ４α ｓｉＲＮＡがそれらの効果を消失させるはずであるということである。その予測と一致して、ＨＮＦ４α ｓｉＲＮＡは、ＩＮＳプロモーターに対するＮＣＴおよびＮＦＴの影響を抑制した（図１０および図１１）。
化合物がＨＮＦ４αに作用する場合の予測は、ＨＮＦ４α ｓｉＲＮＡがそれらの効果を消失させるはずであるということである。その予測と一致して、ＨＮＦ４α ｓｉＲＮＡは、ＩＮＳプロモーターに対するＮＣＴおよびＮＦＴの影響を抑制した（図１０および図１１）。
【0156】
化合物がその標的に結合すると、標的タンパク質の構造が変質すると予想される。これは、しばしば、ＤＡＲＴＳアッセイの基礎であるタンパク質分解切断に対する感受性の変化として検出することができる。化合物がＨＮＦ４αの立体構造変化を誘導するかどうかを以前に決定し、したがってタンパク質に対する直接的な効果を実証した。本発明者らの以前の結果と一致して、強力なＨＮＦ４αアンタゴニストＢＩ６０１５は、ＨＮＦ４αの立体構造変化を誘導した（図１２）。ＮＣＴおよびＮＦＴはまた、それらが直接作用する場合に予想されるように、ＨＮＦ４αタンパク質分解感受性の変化を誘導した（図１２）。
【0157】
ＮＣＴは、細胞からの脂肪クリアランスを誘導する
ＨＮＦ４αアンタゴニストＢＩ６０１５は、インビトロおよびインビボで肝脂肪症を引き起こし、ＨＮＦ４αの遺伝子欠失は、肝脂肪症をもたらす２５。アルベリンおよびベンフルオレックスは、インスリンプロモーター活性のレベルがパルミチン酸塩で抑制されるインスリンプロモーターアッセイの改変において確認された。この改変アッセイでは、アルベリンおよびベンフルオレックスは、ヒトインスリンプロモーターの脂肪酸媒介抑制を逆転させた。したがって、より強力なＨＮＦ４αアゴニストが脂肪症を緩和することができるかどうかを尋ねることが論理的であった。細胞を、ＮＣＴまたはＮＦＴ（１０μＭ）の存在下および非存在下、０．２５ｍＭパルチミン酸塩で２日間処理した。オイルレッドＯおよびナイルレッド染色によって実証されるように、ＮＣＴまたはＮＦＴで処理した細胞は、対照細胞よりも貯蔵脂肪が少なかった（図１３、図１４、図６で定量化）。これは、細胞トリグリセリド（ＴＧ）レベル（図１５）の定量化によってさらに実証され、これは、そのアッセイの精度を検証するナイルレッド染色と同じ結果をもたらした。
ＨＮＦ４αアンタゴニストＢＩ６０１５は、インビトロおよびインビボで肝脂肪症を引き起こし、ＨＮＦ４αの遺伝子欠失は、肝脂肪症をもたらす２５。アルベリンおよびベンフルオレックスは、インスリンプロモーター活性のレベルがパルミチン酸塩で抑制されるインスリンプロモーターアッセイの改変において確認された。この改変アッセイでは、アルベリンおよびベンフルオレックスは、ヒトインスリンプロモーターの脂肪酸媒介抑制を逆転させた。したがって、より強力なＨＮＦ４αアゴニストが脂肪症を緩和することができるかどうかを尋ねることが論理的であった。細胞を、ＮＣＴまたはＮＦＴ（１０μＭ）の存在下および非存在下、０．２５ｍＭパルチミン酸塩で２日間処理した。オイルレッドＯおよびナイルレッド染色によって実証されるように、ＮＣＴまたはＮＦＴで処理した細胞は、対照細胞よりも貯蔵脂肪が少なかった（図１３、図１４、図６で定量化）。これは、細胞トリグリセリド（ＴＧ）レベル（図１５）の定量化によってさらに実証され、これは、そのアッセイの精度を検証するナイルレッド染色と同じ結果をもたらした。
【0158】
Ｓ１ＰトランスポーターＳＰＮＳ２は、ＮＣＴによる脂肪クリアランスに必要である
ＨＮＦ４αが転写因子であることを考えると、新たに発見されたＨＮＦ４αアゴニストが細胞脂肪症の逆転を引き起こす機構は、ＨＮＦ４αによって調節されるＨＮＦ４αの下流の遺伝子に関与するであろう。ＮＣＴおよびＮＦＴの両方に影響され、脂質代謝に関与するｍＲＮＡレベルを有する遺伝子を、ｓｉＲＮＡを使用してそれらの発現を阻害することによってＨＮＦ４αの下流の脂肪クリアランスにおける役割について試験した（図１６におけるｓｉＲＮＡ検証）。試験した遺伝子のうち、ただ１つのＳＰＮＳ２に対するｓｉＲＮＡは、脂肪クリアランスに対するＮＣＴの効果を遮断した（図１７、図１８で定量化）。ＳＰＮＳ２は、スフィンゴシン－１－ホスフェート（Ｓ１Ｐ）を細胞内から細胞外空間に移動させる輸送体をコードする。注目すべきことに、脂肪症を誘導するために使用され、ヒトによって消費される主要な脂肪であるパルミチン酸塩は、Ｓ１Ｐ合成の前駆体である。免疫抑制を引き起こすＳ１Ｐ類似体（ＦＴＹ７２０、別名フィンゴリモド）は、多発性硬化症の治療に承認されている。Ｓ１Ｐは、スフィンゴシンキナーゼ（Ｓｐｈｋ１、２）の作用によってスフィンゴシンから合成される。Ｔ６ＰＮＥ細胞は、有意な程度までＳｐｈｋ２のみを発現し（ＧＥＯアクセッションＧＳＥ１８８２１、ＧＳＥ３３４３２）、Ｓｐｈｋ２に対するｓｉＲＮＡは、脂肪クリアランスの誘導を担う分子としてＳ１Ｐを排除するＮＣＴ（図１９、図２０で定量化）によって誘導される脂肪クリアランスに影響を及ぼさなかった。
ＨＮＦ４αが転写因子であることを考えると、新たに発見されたＨＮＦ４αアゴニストが細胞脂肪症の逆転を引き起こす機構は、ＨＮＦ４αによって調節されるＨＮＦ４αの下流の遺伝子に関与するであろう。ＮＣＴおよびＮＦＴの両方に影響され、脂質代謝に関与するｍＲＮＡレベルを有する遺伝子を、ｓｉＲＮＡを使用してそれらの発現を阻害することによってＨＮＦ４αの下流の脂肪クリアランスにおける役割について試験した（図１６におけるｓｉＲＮＡ検証）。試験した遺伝子のうち、ただ１つのＳＰＮＳ２に対するｓｉＲＮＡは、脂肪クリアランスに対するＮＣＴの効果を遮断した（図１７、図１８で定量化）。ＳＰＮＳ２は、スフィンゴシン－１－ホスフェート（Ｓ１Ｐ）を細胞内から細胞外空間に移動させる輸送体をコードする。注目すべきことに、脂肪症を誘導するために使用され、ヒトによって消費される主要な脂肪であるパルミチン酸塩は、Ｓ１Ｐ合成の前駆体である。免疫抑制を引き起こすＳ１Ｐ類似体（ＦＴＹ７２０、別名フィンゴリモド）は、多発性硬化症の治療に承認されている。Ｓ１Ｐは、スフィンゴシンキナーゼ（Ｓｐｈｋ１、２）の作用によってスフィンゴシンから合成される。Ｔ６ＰＮＥ細胞は、有意な程度までＳｐｈｋ２のみを発現し（ＧＥＯアクセッションＧＳＥ１８８２１、ＧＳＥ３３４３２）、Ｓｐｈｋ２に対するｓｉＲＮＡは、脂肪クリアランスの誘導を担う分子としてＳ１Ｐを排除するＮＣＴ（図１９、図２０で定量化）によって誘導される脂肪クリアランスに影響を及ぼさなかった。
【0159】
ＳＰＮＳ２によって細胞外に輸送されると、Ｓ１Ｐは、シグナル伝達受容体のＧＰＣＲファミリーの受容体に結合し、そのうちに５つのファミリーメンバーが存在する（Ｓ１ＰＲ１－５）。Ｓ１ＰＲシグナル伝達は、多様な細胞過程において、しかし、特に免疫応答において重要な役割を果たす。Ｓ１ＰＲファミリーの１つのメンバーであるＳ１ＰＲ３のみが、Ｔ６ＰＮＥ細胞において発現される（ＧＥＯアクセッションＧＳＥ１８８２１、ＧＳＥ３３４３２）。Ｓ１ＰＲ３ ｓｉＲＮＡは、ＮＣＴが脂肪クリアランスを誘導する能力を遮断し（図１９、図２０で定量化）、これはＳ１ＰＲシグナル伝達を刺激するＳＰＮＳ２によって輸送される分子が、脂肪クリアランスを誘発するモデルと一致した。
【0160】
ジヒドロセラミドは、ＮＣＴによる脂肪クリアランスに必要である
本発明者らが驚いたことに、Ｓ１ＰもＦＴＹ７２０も脂肪クリアランスに影響を及ぼさなかった（図２１、図２２で定量化）。しかしながら、ＳＰＮＳ２およびＳ１ＰＲ３の公知の役割のために、Ｓ１Ｐに構造的に関連し、ＳＰＮＳ２およびＳ１ＰＲ３によって作用され得る分子は、ＮＣＴによって誘導される脂肪クリアランスにおけるエフェクターであるための明らかな候補であった。デノボＳ１Ｐ生合成は、パルチミン酸塩およびセリンから始まり、ジヒドロスフィンゴシン、ジヒドロセラミド、セラミド、およびスフィンゴシンを通って進む（図４）。ジヒドロスフィンゴシンは、ＳＰＮＳ２によって輸送されることが示されているが、脂肪クリアランスに影響を及ぼさなかった（図２１、図２２で定量化）。対照的に、複数のジヒドロセラミドは、脂肪クリアランスの誘導に非常に有効であった（図２１、図２２で定量化）。これは、Ｓ１Ｐおよびジヒドロスフィンゴシンと同様に、ジヒドロセラミドがＳＰＮＳ２によって輸送され、Ｓ１ＰＲを通して作用して細胞からの脂肪クリアランスをもたらすことを示唆している（図２３、図２４で定量化）。
本発明者らが驚いたことに、Ｓ１ＰもＦＴＹ７２０も脂肪クリアランスに影響を及ぼさなかった（図２１、図２２で定量化）。しかしながら、ＳＰＮＳ２およびＳ１ＰＲ３の公知の役割のために、Ｓ１Ｐに構造的に関連し、ＳＰＮＳ２およびＳ１ＰＲ３によって作用され得る分子は、ＮＣＴによって誘導される脂肪クリアランスにおけるエフェクターであるための明らかな候補であった。デノボＳ１Ｐ生合成は、パルチミン酸塩およびセリンから始まり、ジヒドロスフィンゴシン、ジヒドロセラミド、セラミド、およびスフィンゴシンを通って進む（図４）。ジヒドロスフィンゴシンは、ＳＰＮＳ２によって輸送されることが示されているが、脂肪クリアランスに影響を及ぼさなかった（図２１、図２２で定量化）。対照的に、複数のジヒドロセラミドは、脂肪クリアランスの誘導に非常に有効であった（図２１、図２２で定量化）。これは、Ｓ１Ｐおよびジヒドロスフィンゴシンと同様に、ジヒドロセラミドがＳＰＮＳ２によって輸送され、Ｓ１ＰＲを通して作用して細胞からの脂肪クリアランスをもたらすことを示唆している（図２３、図２４で定量化）。
【0161】
ジヒドロセラミドが脂肪クリアランスにおいて活性分子である場合、ジヒドロセラミドデサチュラーゼ１（ＤＥＳ１）によるセラミドへのその変換の阻害は、そのレベルを上昇させ、脂肪クリアランスを促進するはずである（図４）。フェンレチニドは、ＤＥＳ１を阻害するが、複数の他の標的も有する合成レチノイド誘導体である。これは、より特異的なＤＥＳ１阻害剤であるＧＴ－１１およびＢ－００２７（図２５、図２６で定量化）と同様に、脂肪クリアランスアッセイにおいて強く陽性であった（図２１、図２２で定量化）。これは、ジヒドロセラミドが、ＮＣＴが細胞からの脂肪クリアランスを誘導する能力を担う活性種であるというさらなる証拠を提供する。
【0162】
ＮＣＴは、リポファジーを誘導することによって脂肪クリアランスを促進する
ジヒドロセラミドが細胞からの脂肪クリアランスを果たす能力は、ジヒドロセラミドが作用する機構の問題を提起した。いくつかの研究は、オートファジーにおけるジヒドロセラミドの役割を見出している。オートファジーは、脂質化によるＬＣ３Ｂの変質およびウエスタンブロッティングによって監視することができるｐ６２オートファジー受容体のレベルに対する影響に関与し、これらの変化の極性は、複雑であり、異なる状況下および異なる細胞において変動する。ｐ６２がオートファジー流動とは逆に変動するが、オートファジーを誘導するために陽性対照として使用されたラパマイシンと同様の古典的な状況とは対照的に、ＮＣＴは、ＬＣ３Ｂ－ＩＩ対ＬＣ３Ｂ－Ｉ比（図２７、図２８で定量化）およびｐ６２（図２９、図３０で定量化）の増加を誘導した。
ジヒドロセラミドが細胞からの脂肪クリアランスを果たす能力は、ジヒドロセラミドが作用する機構の問題を提起した。いくつかの研究は、オートファジーにおけるジヒドロセラミドの役割を見出している。オートファジーは、脂質化によるＬＣ３Ｂの変質およびウエスタンブロッティングによって監視することができるｐ６２オートファジー受容体のレベルに対する影響に関与し、これらの変化の極性は、複雑であり、異なる状況下および異なる細胞において変動する。ｐ６２がオートファジー流動とは逆に変動するが、オートファジーを誘導するために陽性対照として使用されたラパマイシンと同様の古典的な状況とは対照的に、ＮＣＴは、ＬＣ３Ｂ－ＩＩ対ＬＣ３Ｂ－Ｉ比（図２７、図２８で定量化）およびｐ６２（図２９、図３０で定量化）の増加を誘導した。
【0163】
脂質貪食は、ジヒドロセラミドに関連しているオートファジーの形態である。リポファジーの中心的な態様は、リソソーム酸リパーゼ（ＬＡＬ）による脂質液滴からのトリグリセリドの切断である。脂質滴とリソソームとの間の直接的な会合が実証されている。リポファジーがＮＣＴによって誘導される脂肪クリアランスに役割を果たすかどうかを決定するために、ＬＡＬ阻害剤ラリスタット２を使用した。リポファジーの刺激によって作用するＮＣＴと一致して、ラリスタット２は、脂肪クリアランスを促進するＮＣＴの能力を阻害した（図３１、図３２、図３３で定量化）。
【0164】
ＮＣＴは、肝脂肪症を逆転させる
ＮＣＴがインビトロで細胞中に貯蔵された脂肪のレベルを低下させることを確立したので、インビボでその効果を決定することは、興味深いものであった。肝臓は、最高レベルのＨＮＦ４αおよび病理学的脂肪貯蔵の主要部位、すなわちＮＡＦＬＤを発現する器官として注目された。ＨＮＦ４αは、ＮＡＦＬＤにおいて重要な役割を果たすと認識されている。脂肪貯蔵の他の主要部位である脂肪細胞は、ＨＮＦ４αを発現しない。６０％脂肪カロリー食で維持したＣ５７ＢＬ／６Ｊ ＤＩＯマウスに、ＮＣＴをＩＰ注射（２００ｍｇ／ｋｇ、１日２回）で２週間投与した。用量は、マウスに漸増用量（３０、６０、１２０および２４０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、３日間）でＮＣＴを注射した用量応答研究に基づいて選択され、これは忍容性が高かった。
ＮＣＴがインビトロで細胞中に貯蔵された脂肪のレベルを低下させることを確立したので、インビボでその効果を決定することは、興味深いものであった。肝臓は、最高レベルのＨＮＦ４αおよび病理学的脂肪貯蔵の主要部位、すなわちＮＡＦＬＤを発現する器官として注目された。ＨＮＦ４αは、ＮＡＦＬＤにおいて重要な役割を果たすと認識されている。脂肪貯蔵の他の主要部位である脂肪細胞は、ＨＮＦ４αを発現しない。６０％脂肪カロリー食で維持したＣ５７ＢＬ／６Ｊ ＤＩＯマウスに、ＮＣＴをＩＰ注射（２００ｍｇ／ｋｇ、１日２回）で２週間投与した。用量は、マウスに漸増用量（３０、６０、１２０および２４０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、３日間）でＮＣＴを注射した用量応答研究に基づいて選択され、これは忍容性が高かった。
【0165】
２週間後、ＮＣＴ注射マウスの肝臓は、脂肪含量の減少と共に予想されるように、肝臓の色が黄色から赤色へのシフトを示した（図３４および図３５）。ＮＣＴが肝脂肪の喪失を刺激している場合に予想されるように、ＮＣＴ注射マウスの肝臓の重量は、対照マウスの肝臓の重量よりも小さく（図３６）、これは肝トリグリセリド含量の減少によって裏付けられた（図３７）。肝臓切片の分析により、オイルレッドＯ染色による貯蔵脂肪の減少が明らかになった（図３８および図３９）。対照マウスおよびＮＣＴ注射マウスは、重量が同程度まで増加し、両群とも健康で活動的なままであった（図４０）。
【0166】
体重の差がないことは、肝臓重量の減少と相まって、肝臓から放出された脂肪が他の場所に存在しなければならないことを示唆した。これと一致して、精巣上体脂肪パッド質量の増加があった（図４１および図４２）。肝臓から脂肪組織への脂肪のシフトは、脂肪酸が循環によって移動して組織間をシフトしなければならないことを示唆した。これは、リポファジーがＬＡＬの作用による細胞からの脂肪酸の放出に関与し、循環遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の増加をもたらすはずであるので、リポファジーがＮＣＴによって誘導された場合に予想される。その予測を試験するために、グルコース負荷を使用してインスリン分泌を刺激するプロトコルをヒトおよびマウスにおいて用いたが、これは脂肪細胞からのＦＦＡ放出を阻害し、肝臓由来ＦＦＡを循環ＦＦＡの主要な供給源として残す。本発明者らの仮説と一致して、ＮＣＴは、遊離脂肪酸の増加を誘導した（図４３）。血清ＴＧは、ＮＣＴ投与の第１週にＮＣＴによって増加したが、研究終了の第２週には増加しなかった（図４４）。
【0167】
ＡＬＰは、ＮＣＴによって減少した
ＮＡＦＬＤでは、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）を含む肝障害のマーカーが上昇し、ＮＡＦＬＤから非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）への進行の一部として肝線維症への移行の初期指標としてＡＬＰが研究されている。ＮＣＴで処置したマウスは、ＡＬＰの減少を示した（図４５）。ＶｅｔＳｃａｎパネルにおける他のマーカーのレベルに変化はなかった（図４６）。
ＮＡＦＬＤでは、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）を含む肝障害のマーカーが上昇し、ＮＡＦＬＤから非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）への進行の一部として肝線維症への移行の初期指標としてＡＬＰが研究されている。ＮＣＴで処置したマウスは、ＡＬＰの減少を示した（図４５）。ＶｅｔＳｃａｎパネルにおける他のマーカーのレベルに変化はなかった（図４６）。
【0168】
ＮＣＴは、ＨＮＦ４α発現に対する脂肪酸の悪影響を逆転させる
ＨＮＦ４αは、正のフィードバックループでそれ自体のプロモーターにフィードバックし、本発明者らの経験においてＨＮＦ４α活性の最良のマーカーである。インビトロでは、ＮＣＴおよびＮＦＴは、Ｔ６ＰＮＥ細胞（図９）および初代ヒト肝細胞（図４７）においてＨＮＦ４α発現を誘導した。インビボでは、強力なＨＮＦ４αアンタゴニストＢＩ６０１５が肝臓におけるＨＮＦ４α発現の喪失を引き起こすことが示されたので、ＮＣＴがインビボで効果を有するかどうかを試験した。脂肪酸がＨＮＦ４α活性を阻害するという以前の知見を考慮すると予想されるように、対照ＤＩＯマウスでは、ＨＮＦ４αタンパク質は、正常固形飼料食のマウスと比較して減少した（図４８および図４９）。興味深いことに、ＨＮＦ４αの翻訳後調節に起因し得る、ＨＦＤによるＨＮＦ４ａ ｍＲＮＡの減少（図５０）は検出されなかった。ＮＣＴは、ＨＮＦ４αタンパク質（図４８および図４９）およびｍＲＮＡ（図５０）の喪失を逆転させた。
ＨＮＦ４αは、正のフィードバックループでそれ自体のプロモーターにフィードバックし、本発明者らの経験においてＨＮＦ４α活性の最良のマーカーである。インビトロでは、ＮＣＴおよびＮＦＴは、Ｔ６ＰＮＥ細胞（図９）および初代ヒト肝細胞（図４７）においてＨＮＦ４α発現を誘導した。インビボでは、強力なＨＮＦ４αアンタゴニストＢＩ６０１５が肝臓におけるＨＮＦ４α発現の喪失を引き起こすことが示されたので、ＮＣＴがインビボで効果を有するかどうかを試験した。脂肪酸がＨＮＦ４α活性を阻害するという以前の知見を考慮すると予想されるように、対照ＤＩＯマウスでは、ＨＮＦ４αタンパク質は、正常固形飼料食のマウスと比較して減少した（図４８および図４９）。興味深いことに、ＨＮＦ４αの翻訳後調節に起因し得る、ＨＦＤによるＨＮＦ４ａ ｍＲＮＡの減少（図５０）は検出されなかった。ＮＣＴは、ＨＮＦ４αタンパク質（図４８および図４９）およびｍＲＮＡ（図５０）の喪失を逆転させた。
【0169】
ＣＹＰ２６Ａ１は、脂肪クリアランスの誘導において重要な役割を果たす
マウス膵臓およびＴ６ＰＮＥ細胞では、ＮＣＴは、細胞脂肪症の逆転に必要なＳＰＮＳ２発現（図５１）を誘導した（図１３～１８を参照されたい）。しかしながら、ＮＣＴは、マウス肝臓（図５１）または初代培養ヒト肝細胞（図４７）においてＳＰＮＳ２発現の変化を誘導しなかった。ＮＣＴは、ヒト膵臓に由来するインビトロのＴ６ＰＮＥ細胞とは肝臓から脂肪を取り除くために根本的に異なる機構によって作用している可能性は低いと考えられたので、同じ経路に関与するかもしれない肝臓においてＮＣＴによって誘導される他の遺伝子について調べた。ＣＹＰ２６Ａ１は、レチノイン酸（ＲＡ）と共にＨＮＦ４αによって誘導され、ＲＡを、４－オキソ－ＲＡ、５，６エポキシ－ＲＡおよび４－ＯＨ－ＲＡを含む複数の代謝産物に変換する。ＲＡは、肝臓で合成されるため、肝臓に豊富である。
マウス膵臓およびＴ６ＰＮＥ細胞では、ＮＣＴは、細胞脂肪症の逆転に必要なＳＰＮＳ２発現（図５１）を誘導した（図１３～１８を参照されたい）。しかしながら、ＮＣＴは、マウス肝臓（図５１）または初代培養ヒト肝細胞（図４７）においてＳＰＮＳ２発現の変化を誘導しなかった。ＮＣＴは、ヒト膵臓に由来するインビトロのＴ６ＰＮＥ細胞とは肝臓から脂肪を取り除くために根本的に異なる機構によって作用している可能性は低いと考えられたので、同じ経路に関与するかもしれない肝臓においてＮＣＴによって誘導される他の遺伝子について調べた。ＣＹＰ２６Ａ１は、レチノイン酸（ＲＡ）と共にＨＮＦ４αによって誘導され、ＲＡを、４－オキソ－ＲＡ、５，６エポキシ－ＲＡおよび４－ＯＨ－ＲＡを含む複数の代謝産物に変換する。ＲＡは、肝臓で合成されるため、肝臓に豊富である。
【0170】
ＤＥＳ１を阻害する合成レチノイドであるフェンレチニドが、Ｔ６ＰＮＥ細胞からの脂肪クリアランスを誘導することが示され、ＣＹＰ２６Ａ１が肝臓からのＮＣＴ誘導性脂肪クリアランスにおいて役割を果たすための良好な候補であると仮定された。ＮＣＴは、マウス肝臓（図５２）、培養ヒト肝細胞（図４７）およびＴ６ＰＮＥ細胞（図５３）においてＣＹＰ２６ａ１を誘導した。一般化ＣＹＰ阻害剤ＡＢＴおよび特異的ＣＹＰ２６阻害剤タラゾールは、ＮＣＴによって脂肪クリアランスを阻害した（図５４および図５５）。
【0171】
ＮＣＴの下流の脂肪クリアランスにおけるＣＹＰ２６Ａ１の役割を実証したので、ＣＹＰ２６によって産生されるレチノイン酸代謝産物の１つが脂肪クリアランスを誘導すべきであると仮定した。これと一致して、４－ＯＨ ＲＡは、Ｔ６ＰＮＥ細胞からの脂肪クリアランスを誘導した（図５６および図５７）。興味深いことに、４－ＯＨ－ＲＡは、ＣＹＰ２６Ａ１ ｍＲＮＡの増加も誘導した（図５３）したがって、ＲＡおよびその代謝産物は、それぞれ転写機構および転写後機構を通して肝臓における脂肪貯蔵において重要な役割を果たす。
【0172】
ＮＣＴは、ジヒドロセラミド産生を誘導する
ＨＮＦ４αによる肝脂肪貯蔵の制御の本発明者らのモデルの重要な予測は、ＨＮＦ４αがジヒドロセラミドの産生を増加させるはずであるということである。これを、リピドームアプローチを使用してインビトロおよびインビボで試験した。リピドーム分析により、複数のジヒドロセラミドがＴ６ＰＮＥ細胞においてＮＣＴによって増加したことが明らかになった。驚くべきことに、ＮＣＴに応答して産生されたジヒドロセラミドとフェンレチニドによって誘導されたジヒドロセラミドとの間には強い相関があり（図５８、Ｒ２＝０．７９）、ＮＣＴの下流効果がＤＥＳ１を阻害するというモデル（図４）と一致した。ＮＣＴ＋ＲＡ（ＣＹＰ２６Ａを誘導するために使用される）およびフェンレチニドの両方が、対応するジヒドロセラミド（図５９）に対して、ＤＥＳ１の作用によって産生されるセラミドの比率の実質的な減少を誘導した。これは、ＮＣＴをＩＰ注射したマウス由来の肝臓のリピドーム分析においても明らかであった（図６０）。これは、モデルによって予測されるように、ＤＥＳ１の阻害および結果としての肝臓におけるジヒドロセラミド産生の増加をもたらすインビボＮＣＴ投与と一致する（図４）。
ＨＮＦ４αによる肝脂肪貯蔵の制御の本発明者らのモデルの重要な予測は、ＨＮＦ４αがジヒドロセラミドの産生を増加させるはずであるということである。これを、リピドームアプローチを使用してインビトロおよびインビボで試験した。リピドーム分析により、複数のジヒドロセラミドがＴ６ＰＮＥ細胞においてＮＣＴによって増加したことが明らかになった。驚くべきことに、ＮＣＴに応答して産生されたジヒドロセラミドとフェンレチニドによって誘導されたジヒドロセラミドとの間には強い相関があり（図５８、Ｒ２＝０．７９）、ＮＣＴの下流効果がＤＥＳ１を阻害するというモデル（図４）と一致した。ＮＣＴ＋ＲＡ（ＣＹＰ２６Ａを誘導するために使用される）およびフェンレチニドの両方が、対応するジヒドロセラミド（図５９）に対して、ＤＥＳ１の作用によって産生されるセラミドの比率の実質的な減少を誘導した。これは、ＮＣＴをＩＰ注射したマウス由来の肝臓のリピドーム分析においても明らかであった（図６０）。これは、モデルによって予測されるように、ＤＥＳ１の阻害および結果としての肝臓におけるジヒドロセラミド産生の増加をもたらすインビボＮＣＴ投与と一致する（図４）。
【0173】
したがって、上記で提供されたデータは、ＨＮＦ４αが肝脂肪貯蔵を制御するこれまで知られていない経路の発見を記載している。この発見は、ここでも報告される強力なＨＮＦ４αアゴニストの発見によって可能になった。ＨＮＦ４αアゴニストＮＣＴによるＨＮＦ４α活性の刺激は、２週間の短い時間枠で肝脂肪症の逆転をもたらした。有望にもその治療的可能性のために、ＮＣＴ治療は、完全に無毒であり、肝損傷およびＮＡＦＬＤからＮＡＳＨへの進行の重要なマーカーであるＡＬＰの減少をもたらした。ＡＬＰは、肝線維症のマーカーとして提示されており、胆管炎のバイオマーカーとしても一般的に使用されている。
【0174】
本明細書に記載のＨＮＦ４αアゴニストは、ＨＮＦ４α活性化剤であることが分かった公知の薬物であるアルベリンおよびベンフルオレックスと構造的に同様である。ＣＯＶＩＤ－１９を含む多くの疾患に使用されている薬物再利用の戦略は、成功例が少ない。アルベリンおよびベンフルオレックスは、弱いＨＮＦ４α活性化剤であり、インビボでの使用には適していないが、それらは、本明細書に記載の取り組みの重要な出発点として役立ったので、戦略の部分的検証として解釈することができる。しかしながら、ＮＣＴおよびＮＦＴは、はるかに強力であり、インビボおよび機構的研究を可能にする。ＮＣＴおよびＮＦＴは、植物に見られ、ヒトによって消費されるものもある。それらは、植物代謝の核受容体リガンドまたはメディエーターとしての公知の役割を有さず、植物にはＨＮＦ４ａホモログは存在しない。２型糖尿病および脂肪肝疾患を含む脂肪過剰によって引き起こされる障害に有益な効果を有する植物および植物抽出物中に見出される化合物の多くの報告がある。ＮＣＴおよびＮＦＴは、植物細胞壁に関連して見出される。それらは、損傷に応答して誘導され、病原体防御において役割を果たすと考えられている。しかしながら、それらの機能についてはほとんど知られていない。動物細胞およびマウスでは、それらは、抗炎症特性を有することが示されている。フェニルプロペン酸部分の３－ヒドロキシル基のＯ－メチル化によってＮＦＴに変換されるＮＦＴ前駆体であるため、ほとんどの植物におけるＮＣＴの濃度は低い。ＮＦＴは、より豊富であり、乾燥植物１グラムあたり数十マイクログラムで様々な植物に見られるが、それは採取前に化合物が誘導された程度に応じて変動する。食物として一般的に消費される植物における経口バイオアベイラビリティの低さおよび存在量の低さを考慮すると、ＮＣＴおよびＮＦＴは、ほとんどのヒトの食事におけるＨＮＦ４αリガンドの生理学的に関連する供給源である可能性は低いが、これはさらなる調査に値する疑問である。
【0175】
ＨＮＦ４αによる肝脂肪貯蔵の制御について見出された機構は、オートファジーの形態であるリポファジーの誘導に関与する。遺伝子ノックアウト研究およびオートファジーを刺激する分子は、脂肪肝疾患におけるオートファジーに関係している。しかしながら、ＨＮＦ４αによるリポファジーの誘導は、これまで疑われていない。オートファジーの一般的な刺激剤ではなく、ＨＮＦ４αアゴニストによってリポファジーを刺激する利点は、ＨＮＦ４α発現が組織に高度に制約され、主に肝臓、膵臓、腎臓および腸で発現されることである。ＮＣＴのいかなる全身作用も観察されず、実際、毒性がないために最大耐量を確立することができなかった。肝臓から放出された脂肪は、ＨＮＦ４αを発現しない脂肪細胞によって取り込まれるようであった。
【0176】
ＨＮＦ４αは、核内受容体転写因子であるため、リポファジーを刺激する機構は、最終的にリポファジーを促進する遺伝子に対するＨＮＦ４α媒介転写効果に関与しなければならないと仮定された。インスリンプロモーターアッセイで使用されるＴ６ＰＮＥ細胞では、トランスポーターであるＳＰＮＳ２のＮＣＴによる上方制御により、ＨＮＦ４αの下流のリポファジーの刺激に重要な役割を果たすとしてジヒドロセラミドが識別された。インビボの肝臓では、ＨＮＦ４αは、レチノイン酸と一緒に作用してＣＹＰ２６Ａ１転写を活性化する。この系における多くのフィードバックループのうちの１つでは、ＲＡは、ＣＹＰ２６自体によっていくつかの代謝産物に代謝され、そのうちの少なくとも１つの４－ＯＨ ＲＡは、ジヒドロセラミド代謝酵素ＤＥＳ１を阻害してジヒドロセラミドの産生を増加させることが見出された。４－ＯＨ ＲＡはまた、ＣＹＰ２６Ａ発現を誘導する。複雑で相互作用するフィードバックループは、本明細書に記載の経路の中心的な特徴であるように見える。それらの最も重要なものの１つは、パルミチン酸塩によるＨＮＦ４α活性の阻害であり、これはリポファジーの減少およびその結果としての脂肪貯蔵の増加をもたらすはずである。しかしながら、デノボジヒドロセラミド合成は、パルミチン酸塩、ヒトによって消費される主要な脂肪、および脂肪毒性の主要なエフェクターから始まる。ここでは、ジヒドロセラミドがリポファジーを刺激し、脂肪貯蔵の減少をもたらし、ＨＮＦ４αへの結合による直接的阻害剤としてのＨＮＦ４αに対するその負の効果に対抗することが示される。
【0177】
ジヒドロセラミドは、肝脂肪症および２型糖尿病を含む脂肪分解性疾患に関係している。それらは、２型糖尿病および心血管疾患において測定されている。ＤＥＳ１の遺伝子除去は、インスリン抵抗性および肝脂肪症を改善するが、これらの疾患におけるジヒドロセラミドの機能は、十分に理解されていない。本発明者らのモデルの下では、分泌されたジヒドロセラミドの最高濃度は、ＳＰＮＳ２によるそれらの搬出部位のすぐ近くにあるので、それらは主に、近くの細胞上のＳ１ＰＲを通してオートクリンおよび／またはパラクリン様式で作用する可能性が高い。Ｓ１ＰＲ３は、Ｔ６ＰＮＥ細胞におけるＮＣＴおよびジヒドロセラミドの作用に必要であり、したがってジヒドロセラミドの受容体でなければならないが、他の４つの受容体はこれに関して研究されていないことが分かった。それらは、複雑なパターンで発現され、他の組織における効果に潜在的に寄与し得る。例えば、ジヒドロセラミドは、造血幹細胞において重要な役割を果たすので、ＨＮＦ４αを標的とすることによってＮＡＦＬＤなどの特定の疾患に罹患している器官に対する活性を主に制約することにより、望ましくない副作用を潜在的に回避することができる。将来の研究の興味深い分野は、Ｓ１Ｐ受容体がどのように脂質小胞にシグナル伝達してリポファジーを促進するかを決定することであろう。
【0178】
上記のモデルは、内因性ＨＮＦ４αアゴニストの存在を必要とせず、そのようなアゴニストは、見出されていない。むしろ、ＨＮＦ４αは、リガンド結合の非存在下で高レベルの基底活性を示すようであり、脂肪酸は内因性アンタゴニストとして作用する。ＨＮＦ４αアゴニストとしてのＮＣＴの高い効力は、内因性脂肪の高い病理学的レベルにもかかわらず、リポファジーの活性化を可能にする。脂肪酸がＨＮＦ４α活性を調節するという知見は、ＨＮＦ４αがリポファジーを調節するという知見と相まって、ＨＮＦ４αが摂食条件下で高レベルの摂取脂肪によって抑制されるモデルを支持する。これは、肝臓リポファジーの抑制およびあらゆる利用可能な脂肪の貯蔵をもたらす。飢餓条件下では、ＨＮＦ４αは、リノール酸について見出されるように結合脂肪を有さず、したがって、より活性であり、これは肝臓リポファジーの増加および貯蔵された脂肪の放出をもたらす。高レベルの食餌脂肪の摂取は、ＨＮＦ４α活性の構成的下方制御をもたらし、したがって肝脂肪症をもたらす。
【0179】
肝脂肪症に加えて、ＨＮＦ４αは、ＨＮＦ４αが２型糖尿病を含めて高いＨＮＦ４α発現を有する組織に影響を及ぼすいくつかの他の疾患に関係しており、ＨＮＦ４αは、いくつかのＧＷＡＳ研究において２型糖尿病遺伝子であることが見出されている。ＨＮＦ４αのハプロ不全は、糖尿病の遺伝子型であるＭＯＤＹ１を引き起こす。
【0180】
したがって、ＨＮＦ４ａアゴニストは、ＮＡＦＬＤに加えて他の状況において有益であり得る。注目すべきことに、肝脂肪症およびその結果としての肝インスリン抵抗性は、Ｔ２Ｄ病理発生において重要な役割を果たすので、ＮＡＦＬＤの改良は、膵島に対するいかなる効果とも無関係に糖尿病に対して有益な効果を有し得る。腸において、ＨＮＦ４αは、ＧＷＡＳ研究によって炎症性腸疾患に関係している。有意なＨＮＦ４α発現の部位は、腎臓であり、肥満は、腎疾患発症の強い危険因子である。したがって、ＨＮＦ４αの薬理学的活性化は、肝臓以外の器官に影響を及ぼす疾患において有用であり得る。ここで研究されるＨＮＦ４α活性化因子であるＮＣＴおよびＮＦＴは、インスリンプロモーターを活性化するそれらのそれぞれの能力が異なる。
【0181】
本開示は、多くの実施形態を説明するために肯定的な文言を使用して本明細書で一般的に説明される。本開示はまた、物質もしくは材料、方法ステップおよび条件、プロトコル、または手順などの主題が完全にまたは部分的に除外される実施形態を含む。特許請求される主題の範囲から逸脱することなく、上記の方法および構造に対して様々な他の省略、追加、および修正を行うことができる。そのような修正および変更はすべて、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、主題の範囲内に含まれることが意図されている。
【0182】
本明細書における実質的に任意の複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または用途に適切であるように、複数形から単数形へ、および／または単数形から複数形へと変換することができる。様々な単数／複数の置換は、明確にするために本明細書に明示的に記載され得る。
【0183】
一般に、本明細書、特に添付の特許請求の範囲（例えば、添付の特許請求の範囲の本体）で使用される用語は、一般に、（例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「含むがこれに限定されない」と解釈されるべきであり、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語は、「含むがこれに限定されない」と解釈されるべきである、などである）「オープン」用語として意図されることが当業者によって理解されよう。特定の数の導入された請求項の記載が意図される場合、そのような意図は、請求項に明示的に記載され、そのような記載がない場合、そのような意図は存在しないことが当業者によってさらに理解されるであろう。例えば、理解を助けるために、以下の添付の特許請求の範囲は、請求項の記載を導入するための導入句「少なくとも１つ」および「１つ以上」の使用を含有することができる。しかしながら、そのような語句の使用は、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による請求項の記載の導入が、そのような導入された請求項の記載を含有する任意の特定の請求項を、同じ請求項が導入句「１つ以上」または「少なくとも１つ」および「ａ」または「ａｎ」などの不定冠詞（例えば、「ａ」および／または「ａｎ」は、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を意味すると解釈されるべきである）を含む場合であっても、１つのそのような列挙のみを含有する実施形態に限定することを意味すると解釈されるべきではなく、請求項の記載を導入するために使用される定冠詞の使用についても同じことが当てはまる。加えて、導入された請求項の記載の特定の数が明示的に記載されている場合でも、当業者は、そのような記載が少なくとも記載された数（例えば、他の修飾語を含まない「２つの記載」のありのままの記載は、少なくとも２つの記載、または２つ以上の記載を意味する）を意味すると解釈されるべきであることを認識するであろう。さらに、「Ａ、Ｂ、およびＣなどのうちの少なくとも１つ」に類似した慣例が使用される場合、一般に、そのような構成は、当業者がその慣例を理解するであろう意味で意図される（例えば、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡおよびＢを一緒に、ＡおよびＣを一緒に、ＢおよびＣを一緒に、ならびに／またはＡ、ＢおよびＣを一緒に有するシステムなどを含むが、これらに限定されない）。「Ａ、Ｂ、またはＣなどのうちの少なくとも１つ」に類似した慣例が使用される場合、一般に、そのような構成は、当業者がその慣例を理解するであろう意味で意図される（例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡおよびＢを一緒に、ＡおよびＣを一緒に、ＢおよびＣを一緒に、ならびに／またはＡ、ＢおよびＣを一緒に有するシステムなどを含むが、これらに限定されない）。２つ以上の代替的な用語を提示する実質的に任意の選言的な単語および／または語句は、明細書、特許請求の範囲、または図面のいずれかにかかわらず、用語のうちの１つ、用語のいずれか、または両方の用語を含む可能性を考慮すると理解されるべきであることが当業者によってさらに理解されるであろう。例えば、「ＡまたはＢ」という語句は、「Ａ」または「Ｂ」または「ＡおよびＢ」の可能性を含むと理解される。
【0184】
加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群に関して記載されている場合、当業者は、本開示がそれによってマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても記載されていることを認識するであろう。
【0185】
当業者によって理解されるように、任意のおよびすべての目的のために、例えば書面による説明を提供することに関して、本明細書に開示されるすべての範囲はまた、任意のおよびすべての可能な部分範囲およびその部分範囲の組み合わせを包含する。列挙された範囲はいずれも、同じ範囲を少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分割することを十分に説明し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で考察される各範囲は、下３分の１、中３分の１、上３分の１などに容易に分割することができる。また、当業者によって理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」などのすべての言語は、記載された数を含み、上で考察したように部分範囲に後で分割することができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、個々の各部材を含む。したがって、例えば、１～３つの物品を有する群は、１、２、または３つの物品を有する群を指す。同様に、１～５つの物品を有する基は、１、２、３、４または５つの物品を有する基などを指す。
【0186】
様々な態様および実施形態が本明細書に開示されているが、他の態様および実施形態が当業者には明らかであろう。本明細書に開示される様々な態様および実施形態は、例示の目的のためのものであり、限定することを意図するものではなく、真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲によって示される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【図55】
【図56】
【図57】
【図58】
【図59】
【図60】
【国際調査報告】