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▶ アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ、エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-30
(54)【発明の名称】制御放出充填組成物およびそれを含むカプセル
(51)【国際特許分類】
A61K 9/52 20060101AFI20231023BHJP
A61K 31/135 20060101ALI20231023BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20231023BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20231023BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20231023BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20231023BHJP
【ＦＩ】
A61K9/52
A61K31/135
A61P37/08
A61K47/34
A61K47/12
A61K47/42
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023522950
(86)(22)【出願日】2021-10-14
(85)【翻訳文提出日】2023-05-04
(86)【国際出願番号】 US2021054991
(87)【国際公開番号】W WO2022081848
(87)【国際公開日】2022-04-21
(31)【優先権主張番号】63/092,679
(32)【優先日】2020-10-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515135228
【氏名又は名称】アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ、エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100104411
【弁理士】
【氏名又は名称】矢口 太郎
(72)【発明者】
【氏名】ファン、チー
(72)【発明者】
【氏名】スクル、カルナカール
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA56
4C076AA94
4C076BB01
4C076CC03
4C076DD41
4C076DD46
4C076EE23
4C076EE42
4C076FF02
4C076FF32
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA05
4C206MA02
4C206MA05
4C206MA57
4C206MA72
4C206NA10
4C206NA12
4C206ZB13
(57)【要約】
【要約】
【解決手段】 ソフトカプセルまたはハードカプセルに使用するための制御放出充填組成物、制御放出充填組成物をカプセル化されるソフトカプセルまたはハードカプセル、ソフトゲルカプセルシェルにカプセル化される制御放出充填組成物を有するソフトカプセルカプセルを製造する方法である。制御放出充填組成物は、活性医薬性成分と、０．０５Ｍダルトン～１５Ｍダルトンの数平均分子量を有するポリエチレンオキシドと、および水または２００ダルトン～５０００ダルトンの数平均分子量を有する親水性担体の少なくとも１つと、を含む。また、制御放出充填組成物において、ポリエチレンオキシドは、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、少なくとも２１．５重量％の量で存在し、または親水性担体は、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、６５重量％までの量で存在する。
【選択図】 図１
【解決手段】 ソフトカプセルまたはハードカプセルに使用するための制御放出充填組成物、制御放出充填組成物をカプセル化されるソフトカプセルまたはハードカプセル、ソフトゲルカプセルシェルにカプセル化される制御放出充填組成物を有するソフトカプセルカプセルを製造する方法である。制御放出充填組成物は、活性医薬性成分と、０．０５Ｍダルトン～１５Ｍダルトンの数平均分子量を有するポリエチレンオキシドと、および水または２００ダルトン～５０００ダルトンの数平均分子量を有する親水性担体の少なくとも１つと、を含む。また、制御放出充填組成物において、ポリエチレンオキシドは、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、少なくとも２１．５重量％の量で存在し、または親水性担体は、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、６５重量％までの量で存在する。
【選択図】 図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
制御放出カプセル充填組成物であって、（ｉ）活性医薬成分と、
（ｉｉ）０．０５Ｍダルトン～１５Ｍダルトンの数平均分子量を有するポリエチレンオキシドと、および
（ｉｉｉ）水または５０ダルトン～５０００ダルトンの数平均分子量を有する親水性担体の少なくとも１つと、を含み、
以下のいずれか：
（Ｉ）前記ポリエチレンオキシドが、前記制御放出カプセル充填組成物の総重量に基づいて、少なくとも２１．５重量％の量で存在するか、または
（ＩＩ）前記親水性担体は、前記制御放出カプセル充填組成物の総重量に基づいて、６５重量％までの量で存在する、制御放出カプセル充填組成物。
【請求項2】
請求項１に記載の制御放出カプセル充填組成物において、前記活性医薬成分が、前記制御放出カプセル充填組成物の総重量に基づいて、約５重量％～６０重量％を含む、制御放出カプセル充填組成物。
【請求項3】
請求項１～２のいずれか１項に記載の制御放出カプセル充填組成物において、前記ポリエチレンオキシドが、前記制御放出カプセル充填組成物の総重量に基づいて、１０ｗｔ％～６５ｗｔ％である、制御放出カプセル充填組成物。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか１項に記載の制御放出カプセル充填組成物において、前記水または親水性担体の少なくとも１つが、前記制御放出カプセル充填組成物の総重量に基づいて、約３０重量％～約７０重量％を含む、制御放出カプセル充填組成物。
【請求項5】
請求項１～４のいずれか１項に記載の制御放出カプセル充填組成物において、前記ポリエチレンオキシドの数平均分子量が、約５００，０００ダルトン～約１５，０００，０００ダルトンである、制御放出カプセル充填組成物。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか１項に記載の制御放出カプセル充填組成物において、前記水または親水性担体の少なくとも１つが、前記制御放出カプセル充填組成物の総重量に基づいて、４０～６０重量％を含む、制御放出カプセル充填組成物。
【請求項7】
請求項１～６のいずれか１項に記載の制御放出カプセル充填組成物において、前記親水性担体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、酢酸、ギ酸、その他の親水性溶剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、制御放出カプセル充填組成物。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか１項に記載の制御放出カプセル充填組成物において、前記ポリエチレンオキシドが、前記制御放出カプセル充填組成物の総重量に基づいて、２５～４０重量％を含む、制御放出カプセル充填組成物。
【請求項9】
カプセルであって、（ｃ）ソフトカプセルシェルまたはハードカプセルシェルと、および
（ｄ）ソフトカプセルシェルまたはハードカプセルシェルにカプセル化された請求項１～８のいずれか１項に記載の前記制御放出充填組成物と、
を含む、カプセル。
【請求項10】
請求項９に記載のカプセルにおいて、０．１Ｎ ＨＣｌまたは水５００ｍｌ中、３７℃で１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ装置ＩＩを用いた繊維光学的溶解試験において、０．５時間後に前記活性医薬成分の８０％未満が放出される、カプセル。
【請求項11】
ソフトカプセルを製造する方法であって、（ａ）液体充填組成物を混合する工程であって、
（ｉ）活性医薬成分と、
（ｉｉ）約０．０５Ｍダルトン～約１５Ｍダルトンの数平均分子量を有するポリエチレンオキシドと、
（ｉｉｉ）任意に、１つまたはそれ以上の追加の放出速度制御ポリマーと、および
（ｉｖ）水または２００ダルトン～５０００ダルトンの数平均分子量を有する親水性担体の少なくとも１つと、を含み、
ここで、以下のいずれか：
（Ｉ）前記ポリエチレンオキシドが、前記充填組成物の総重量に基づいて、少なくとも２１．５ｗｔ％の量で存在する、または
（ＩＩ）前記親水性担体が、前記充填組成物の総重量に基づいて、６５重量％までの量で存在する、前記混合する工程と、
（ｂ）前記ソフトゲルカプセルを提供するために、工程（ａ）からの前記混合液体充填組成物をソフトゲルカプセルシェルにカプセル化する工程と、および
（ｃ）前記ソフトゲルカプセルを約４０℃～約８０℃の温度に約１０分～約１８０分の期間アニールし、前記ソフトゲルカプセルシェル内に固体または半固体の溶液充填組成物を形成させる工程と、を含む、方法。
【請求項12】
請求項１１に記載の方法において、前記活性医薬成分が、前記充填組成物の総重量に基づいて、約５重量％～約６０重量％を含み、前記活性医薬成分が、生物薬剤学分類システムクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの１つに分類される、方法。
【請求項13】
請求項１１～１２のいずれか１項に記載の方法において、前記充填組成物が、１つまたはそれ以上の放出速度制御ポリマーを含む、方法。
【請求項14】
請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法において、前記ポリエチレンオキシドが、前記充填組成物の総重量に基づいて、１０ｗｔ％～６５ｗｔ％を含む、方法。
【請求項15】
請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法において、前記ポリエチレンオキシドが、前記充填組成物の総重量に基づいて、３０ｗｔ％～７０ｗｔ％を含む、方法。
【請求項16】
請求項１１～１５のいずれか１項に記載の方法において、前記ポリエチレンオキシドの数平均分子量が１，０００，０００～８，０００，０００ダルトンである、方法。
【請求項17】
請求項１１～１６のいずれか１項に記載の方法において、前記親水性担体が、前記充填組成物の総重量に基づいて、４０～６０重量％を含む、方法。
【請求項18】
請求項１１～１７のいずれか１項に記載の方法において、前記ポリエチレンオキシドが、前記充填組成物の総重量に基づいて、２５～４０重量％を含む、方法。
【請求項19】
請求項１１～１８のいずれか１項に記載の方法において、工程（ｃ）の前に前記ソフトゲルカプセルを乾燥させる工程をさらに含む、方法。
【請求項20】
請求項１１～１９のいずれか１項に記載の方法によって製造されたソフトゲルカプセルであって、０．１Ｎ ＨＣｌまたは水５００ｍｌ中、３７℃で１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ装置ＩＩを用いた繊維光学溶解試験において、０．５時間後に前記活性医薬成分の８０％未満が放出される、カプセル。
【請求項21】
カプセルであって、シェル組成物と、および
制御放出充填組成物であって、
（ｉ）活性医薬成分と、
（ｉｉ）０．０５Ｍダルトン～１５Ｍダルトンの数平均分子量を有するポリエチレンオキシドと、および
（ｉｉｉ）水または２００ダルトン～５０００ダルトンの数平均分子量を有する親水性担体の少なくとも１つと、を含む、前記制御放出充填組成物と、を含み、
ここで、前記カプセルが、流動性向上剤を実質的に含まない、カプセル。
【請求項22】
請求項２１に記載のカプセルにおいて、前記流動性向上剤が、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリルカプリン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、オレイン酸、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせを含む、カプセル。
【請求項23】
請求項２１～２２いずれか１項に記載のカプセルにおいて、前記制御放出充填組成物が、液体、固体、または半固体である、カプセル。
【請求項24】
状態を治療する方法であって、請求項１～１０、２０～２３のいずれか１項に記載の前記カプセル、または請求項１１～１９のいずれか１項に記載の前記方法に従って調製された前記カプセルを、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項25】
制御放出充填組成物の溶解プロファイルを調整する方法であって、前記方法は、
ＡＰＩの標的溶解プロファイルを達成するためのｉ）～ｖ）の少なくとも１つを調節する工程であって、
ｉ）前記放出制御充填組成物中のポリエチレンオキシドの数平均分子量と、
ｉｉ）前記放出制御充填組成物中のポリエチレンオキシドの濃度と、
ｉｉｉ）前記放出制御充填組成物中の水または親水性担体含有量と、
ｉｖ）アニーリング温度と、および
ｖ）アニーリング時間と、を含む、方法。
【請求項26】
放出制御型カプセル充填組成物であって、（ｉ）乱用されにくい活性医薬成分と、
（ｉｉ）ポリエチレンオキシドと、および
（ｉｉｉ）水または親水性担体の少なくとも１つと、
を含む、放出制御型カプセル充填組成物。
【請求項27】
放出制御型カプセル充填組成物であって、（ｉ）活性医薬成分と、
（ｉｉ）ポリエチレンオキシドと、および
（ｉｉｉ）水または親水性担体の少なくとも１つと、を含み、
ここで、（ｉｉ）と（ｉｉｉ）の重量比が約１０：１～１：３までの範囲である、カプセル。
【請求項28】
カプセルであって、シェル組成物と、および
制御放出充填組成物であって、
（ｉ）乱用されにくい活性医薬成分と、
（ｉｉ）ポリエチレンオキシドと、および
（ｉｉｉ）水または親水性担体の少なくとも１つと、
を含む、前記制御放出充填組成物と、を含むカプセル。
【請求項29】
カプセルであって、シェル組成物と、および
放出制御充填組成物であって、
（ｉ）活性医薬成分と、
（ｉｉ）ポリエチレンオキシドと、および
（ｉｉｉ）水または親水性担体の少なくとも１つと、を含む、前記放出制御充填組成物と、を含み、
ここで、（ｉｉ）と（ｉｉｉ）の重量比が約１０：１～１：３までの範囲である、カプセル。
【請求項30】
カプセルであって、ゼラチンを含むシェル組成物と、および
放出制御充填組成物であって、
（ｉ）活性医薬成分と、
（ｉｉ）酸化ポリエチレンと、および
（ｉｉｉ）水または親水性担体の少なくとも１つと、を含む、前記放出制御充填組成物と、を含む、カプセル。
【請求項31】
カプセルであって、シェル組成物と、および
放出制御充填組成物であって、
（ｉ）活性医薬成分と、
（ｉｉ）ポリエチレンオキシドと、および
（ｉｉｉ）水または親水性担体の少なくとも１つと、を含む、前記放出制御充填組成物と、を含み、
ここで、前記カプセルはアニールされる、カプセル。
【請求項32】
カプセルを製造する方法であって、（ａ）液体充填組成物を混合する工程であって、
（ｉ）乱用されにくい医薬品有効成分と、
（ｉｉ）ポリエチレンオキシドと、
（ｉｉｉ）任意に、１つまたはそれ以上の追加の放出速度制御ポリマーと、および
（ｉｖ）水または親水性担体の少なくとも１つと、を含む、前記混合する工程と、および
（ｂ）前記カプセルを提供するために、工程（ａ）からの前記混合液体充填組成物をカプセルシェル組成物にカプセル化する工程と、を含む、方法。
【請求項33】
カプセルを製造する方法であって、（ａ）液体充填組成物を混合する工程であって、
（ｉ）活性医薬成分と、
（ｉｉ）ポリエチレンオキシドと、
（ｉｉｉ）任意に、１つまたはそれ以上の追加の放出速度制御ポリマーと、および
（ｉｖ）水または親水性担体の少なくとも１つと、を含む、前記液体充填組成物と、を含み、
ここで、（ｉｉ）～（ｉｖ）の重量比が約１０：１～１：３までの範囲である、前記混合する工程と、および
（ｂ）前記カプセルを提供するために、カプセルシェル組成物内に工程（ａ）から前記混合液体充填組成物をカプセル化する工程と、を含む、方法。
【請求項34】
ソフトゲルカプセルを製造するための方法であって、前記方法は、（ａ）液体充填組成物を混合する工程であって、
（ｉ）活性医薬成分と、
（ｉｉ）ポリエチレンオキシドと、
（ｉｉｉ）任意に、１つまたはそれ以上の追加の放出速度制御ポリマーと、および
（ｉｖ）水または親水性担体の少なくとも１つと、を含む、前記混合する工程と、
（ｂ）前記カプセルを提供するために、工程（ａ）からの前記混合液体充填組成物をソフトゲルカプセルシェル組成物中にカプセル化する工程であって、ここで、前記ソフトゲルカプセルシェル組成物が、ゼラチンを含む、前記カプセル化する工程と、および
（ｃ）約４０℃～約８０℃の温度で約１０分～約１８０分の期間、前記ソフトゲルカプセルをアニールし、前記ソフトゲルカプセルシェル内に固体または半固体の溶液充填組成物を形成させる工程と、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、カプセルにカプセル化するための制御放出充填組成物に関し、この充填組成物は、異なる種類および量の制御放出材料（例えば、酸化ポリエチレン）を組み込んで薬物放出速度を制御または変更する。本開示はまた、制御放出充填組成物を含むカプセル、ならびにカプセルおよび制御放出充填組成物を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【0002】
カプセルは、通常、１つまたはそれ以上の活性医薬成分または他の賦形剤を含む充填組成物で満たされたシェルを含む、よく知られた投薬形態である。ソフトゼラチンカプセル（ソフトゲルカプセル）は、長い間、重要な医療用投与形態として製薬業界で使用されてきた。ソフトゲルカプセルは、充填組成物に組み込まれた有効成分を有する液体または半固体の内部充填組成物を囲む固体カプセル／シェルを指す場合がある。
【0003】
他の医療用剤形と比較して、ソフトゲルカプセルは、飲み込みやすさ、味／臭いのマスキング、様々な投与経路の実現、単位用量の利便性、改変防止性、多様な色、形状およびサイズ、多様な活性成分を収容する能力、即時または遅延薬物送達への使用、およびそこに組み込まれた活性成分の生体利用率に潜在的によい影響を与えるなどの利点をもたらす。
【0004】
いくつかの例では、制御放出ソフトゲルカプセルは、長期間（典型的には８～２４時間）にわたって薬物物質を送達するために必要である。）現在の放出制御型ソフトカプセル製品は、ワキシーマトリックス製剤を利用している。充填材は、カプセル化を促進するために粘度を十分に低く保つために、カプセル化中は高温に保たなければならない。高温は熱に敏感な薬物物質に影響を与える可能性があり、高温の充填物はゼラチンシェルに悪影響を与え、特にカプセル化温度が３５～４０℃を超える場合、カプセルの密封性と形状の一方または両方に影響を与える可能性がある。
【0005】
ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）樹脂は、医薬品製品の開発において、ワキシーマトリクス配合物の代わりに放出制御組成物と虐待抑止組成物に使用されてきた。ポリエチレンオキシド樹脂の使用は、ＰＥＯ樹脂が約２０～３５℃の低温でカプセル化できるため、ワキシーマトリックス材料の材料調製およびカプセル化に必要な高温の必要性を回避できる。
【0006】
例えば、米国特許第９，８６１，６２９号は、虐待抑止剤制御放出経口剤形およびその製造方法を開示しており、その一部はＰＥＯ樹脂を採用している。しかし、ＰＥＯを使用して放出速度を制御する試みは、この特許のカプセルを作るのに必要な処理工程の難易度を高め、モノリノール酸グリセリルなどの流動性向上剤を含める必要がある組成物をもたらした。
【0007】
米国特許第８，１０１，６３０号も、医薬の延長放出を提供する乱用抑止剤の剤形を開示している。本開示の剤形は、剤形を破砕または溶解することによって改ざんされる状況において、溶液の粘度を増加させるためのＰＥＯ樹脂を含む。本開示の剤形はまた、加工を容易にするためにステアリン酸マグネシウムを含むことを必要とする。
【0008】
多くの活性医薬成分について、カプセル充填組成物からの薬剤の制御放出は望ましい。ソフトゲルカプセルのための既存の制御放出充填組成物は、加工を容易にする賦形剤の組み込みによって対処されることもある加工上の課題を伴うものである。このような賦形剤は望ましくない場合があり、そうでなければ有効成分のより多い用量が占めることができる充填組成物内の容積を占有する場合がある。あるいは、そのような賦形剤は完全に排除することができ、それによって、飲み込みやすい単位用量あたりの小さなカプセルを製造することができる。
【0009】
したがって、処理を容易にする賦形剤の使用を最小限に抑えて容易にカプセル化できる制御放出カプセル充填組成物が求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0010】
第１の実施形態において、本開示は、制御放出カプセル充填組成物に関するものであり、（ｉ）活性医薬成分と、（ｉｉ）０．０５～１５Ｍダルトンの数平均分子量を有するポリエチレンオキシドと、および（ｉｉｉ）水または２００ダルトン～５０００ダルトンの数平均分子量を有する親水性担体の少なくとも１つを含み、以下のいずれか：（Ｉ）ポリエチレンオキシドが、前記制御放出カプセル充填組成物の総重量に基づいて、少なくとも２１．５重量％の量で存在するか、または（ＩＩ）前記親水性担体は、前記制御放出カプセル充填組成物の総重量に基づいて、６５重量％までの量で存在する。
【0011】
前記各実施形態の制御放出カプセル充填組成物において、ポリエチレンオキシドが、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、制御放出カプセル充填組成物の約１重量％～約６０重量％を含んでもよい。
【0012】
前述の各実施形態の制御放出カプセル充填組成物において、ポリエチレンオキシドが、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、制御放出充填組成物の１０重量％～６５重量％を含んでもよい。
【0013】
前述の各実施形態の制御放出カプセル充填組成物において、水および／または親水性担体が、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、約３０重量％～約７０重量％を含んでもよい。
【0014】
前述の各実施形態の制御放出カプセル充填組成物において、ポリエチレンオキシドの数平均分子量が、９００，０００～７，０００，０００ダルトンである。
【0015】
前述の各実施形態の制御放出カプセル充填組成物において、親水性担体が、制御放出充填組成物の総重量を基準として、制御放出充填組成物の４０～６０ｗｔ％を含んでもよい。
【0016】
前述の各実施形態の制御放出カプセル充填組成物において、親水性担体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、および他の親水性溶媒からなる群から選択されてもよい。
【0017】
前述の各実施形態の制御放出カプセル充填組成物において、酸化ポリエチレンが、充填組成物の総重量に基づいて、充填組成物の２５～４０重量％を含んでもよい。
【0018】
一実施形態において、本開示は、（ｉ）乱用されにくい活性医薬成分と、（ｉｉ）ポリエチレンオキシドと、および（ｉｉｉ）水または親水性担体の少なくとも１つを含む制御放出カプセル充填組成物に関するものである。
【0019】
一実施形態において、本開示は、（ｉ）活性医薬成分と、（ｉｉ）ポリエチレンオキシドと、および（ｉｉｉ）水または親水性担体の少なくとも１つを含む制御放出カプセル充填組成物に関し、（ｉｉ）と（ｉｉｉ）の重量対重量比は約１０：１～１：３までの範囲である。
【0020】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）ソフトゲルカプセルシェルまたはハードカプセルシェルと、および（ｂ）ソフトゲルカプセルシェルまたはハードカプセルシェルにカプセル化された前述の実施形態のいずれかの制御放出充填組成物と、を含むカプセルを包含する。
【0021】
実施形態において、本発明は、（ａ）ソフトゲルゼラチンカプセルシェルと、および（ｂ）ソフトゲルゼラチンカプセルシェルにカプセル化された前述の実施形態のいずれかの制御放出充填組成物と、を含むカプセルを包含する。
【0022】
実施形態において、本発明は、（ａ）ソフトゲルカプセルシェルまたはハードカプセルシェルと、および（ｂ）ソフトゲルゼラチンカプセルシェルにカプセル化された前述の実施形態のいずれかの制御放出充填物組成物と、を含むアニールカプセルを包含する。
【0023】
前述の実施形態のカプセルでは、０．１Ｎ ＨＣｌまたは水５００ｍｌ中、３７℃で１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ装置ＩＩを用いた繊維光学的溶解試験において、０．５時間後に活性医薬成分の８０％未満が放出され得る。
【0024】
さらなる実施形態において、本開示はカプセルを製造する方法に関するものである。この方法は、
（ａ）液体充填組成物を混合する工程であって、
（ｉ）活性医薬成分と、
（ｉｉ）約０．０５Ｍダルトン～約１５Ｍダルトンの数平均分子量を有するポリエチレンオキシドと、
（ｉｉｉ）任意に、１つまたはそれ以上の追加の放出速度制御ポリマーと、および
（ｉｖ）水または２００ダルトン～５０００ダルトンの数平均分子量を有する親水性担体の少なくとも１つと、を含み、
ここで、以下のいずれか：
（Ｉ）前記ポリエチレンオキシドが、前記充填組成物の総重量に基づいて、少なくとも２１．５ｗｔ％の量で存在する、または
（ＩＩ）前記親水性担体が、前記充填組成物の総重量に基づいて、６５重量％までの量で存在する、前記混合する工程と、
ｂ）前記カプセルを製造するために、工程（ａ）からの前記混合液体充填組成物をカプセルシェルにカプセル化する工程と、および
（ｃ）前記カプセル（特定の実施形態ではカプセル化後に乾燥されていてもよい）を約４０℃～約８０℃の温度で約１０分～約１８０分の期間加熱し、前記カプセル内に固体または半固体の充填組成物を形成する工程と、を含む。
（ａ）液体充填組成物を混合する工程であって、
（ｉ）活性医薬成分と、
（ｉｉ）約０．０５Ｍダルトン～約１５Ｍダルトンの数平均分子量を有するポリエチレンオキシドと、
（ｉｉｉ）任意に、１つまたはそれ以上の追加の放出速度制御ポリマーと、および
（ｉｖ）水または２００ダルトン～５０００ダルトンの数平均分子量を有する親水性担体の少なくとも１つと、を含み、
ここで、以下のいずれか：
（Ｉ）前記ポリエチレンオキシドが、前記充填組成物の総重量に基づいて、少なくとも２１．５ｗｔ％の量で存在する、または
（ＩＩ）前記親水性担体が、前記充填組成物の総重量に基づいて、６５重量％までの量で存在する、前記混合する工程と、
ｂ）前記カプセルを製造するために、工程（ａ）からの前記混合液体充填組成物をカプセルシェルにカプセル化する工程と、および
（ｃ）前記カプセル（特定の実施形態ではカプセル化後に乾燥されていてもよい）を約４０℃～約８０℃の温度で約１０分～約１８０分の期間加熱し、前記カプセル内に固体または半固体の充填組成物を形成する工程と、を含む。
【0025】
さらなる実施形態において、本開示はカプセルを製造する方法に関する。本方法は、
（ａ）液体充填組成物を混合する工程であって、
（ｉ）乱用されにくい活性医薬成分と、
（ｉｉ）ポリエチレンオキシドと、
（ｉｉｉ）任意に１つまたはそれ以上の追加の放出速度制御ポリマーと、および
（ｉｖ）水または親水性担体の少なくとも１つと、を含む、前記混合する工程と、
（ｂ）前記カプセルを製造するために、前記混合液体充填組成物をカプセルシェルにカプセル化する工程と、および
（ｃ）前記カプセル（特定の実施形態ではカプセル化後に乾燥されていてもよい）を約４０℃～約８０℃の温度で約１０分～約１８０分の期間加熱し、前記カプセル内に固体または半固体の充填組成物を形成させる工程と、を含む。
（ａ）液体充填組成物を混合する工程であって、
（ｉ）乱用されにくい活性医薬成分と、
（ｉｉ）ポリエチレンオキシドと、
（ｉｉｉ）任意に１つまたはそれ以上の追加の放出速度制御ポリマーと、および
（ｉｖ）水または親水性担体の少なくとも１つと、を含む、前記混合する工程と、
（ｂ）前記カプセルを製造するために、前記混合液体充填組成物をカプセルシェルにカプセル化する工程と、および
（ｃ）前記カプセル（特定の実施形態ではカプセル化後に乾燥されていてもよい）を約４０℃～約８０℃の温度で約１０分～約１８０分の期間加熱し、前記カプセル内に固体または半固体の充填組成物を形成させる工程と、を含む。
【0026】
さらにさらなる実施形態において、本開示は、カプセルを製造するための方法に関する。この方法は、
（ａ）液体充填組成物を混合する工程であって、
（ｉ）活性医薬成分と、
（ｉｉ）ポリエチレンオキシドと、
（ｉｉｉ）任意に１つ以上の追加の放出速度制御ポリマーと、および
（ｉｖ）少なくとも１つの水または親水性担体と、を含み、
ここで、（ｉｉ）～（ｉｖ）の重量対重量比は約１０：１～１：３までの範囲である、前記混合する工程と、
（ｂ）前記カプセルを製造するために、前記混合液体充填組成物をカプセルシェルにカプセル化する工程と、
（ｃ）前記カプセル（特定の実施形態ではカプセル化後に乾燥されていてもよい）を約４０℃～約８０℃の温度で約１０分～約１８０分の期間加熱し、前記カプセル内に固体または半固体の充填組成物を形成させる工程と、を含む。
（ａ）液体充填組成物を混合する工程であって、
（ｉ）活性医薬成分と、
（ｉｉ）ポリエチレンオキシドと、
（ｉｉｉ）任意に１つ以上の追加の放出速度制御ポリマーと、および
（ｉｖ）少なくとも１つの水または親水性担体と、を含み、
ここで、（ｉｉ）～（ｉｖ）の重量対重量比は約１０：１～１：３までの範囲である、前記混合する工程と、
（ｂ）前記カプセルを製造するために、前記混合液体充填組成物をカプセルシェルにカプセル化する工程と、
（ｃ）前記カプセル（特定の実施形態ではカプセル化後に乾燥されていてもよい）を約４０℃～約８０℃の温度で約１０分～約１８０分の期間加熱し、前記カプセル内に固体または半固体の充填組成物を形成させる工程と、を含む。
【0027】
さらにさらなる実施形態において、本開示は、ソフトゲルゼラチンカプセルを製造するための方法に関するものである。前記方法は、
（ａ）液体充填組成物を混合する工程であって、
（ｉ）活性医薬成分と、
（ｉｉ）ポリエチレンオキシドと、
（ｉｉｉ）任意に、１つまたはそれ以上の追加の放出速度制御ポリマーと、および
（ｉｖ）少なくとも１つの水または親水性担体と、を含む、前記混合する工程と、
（ｂ）前記カプセルを製造するために、前記混合液体充填組成物をゼラチンカプセルシェルにカプセル化する工程と、および
（ｃ）前記ソフトゲルゼラチンカプセル（特定の実施形態ではカプセル化後に乾燥されていてもよい）を約４０℃～約８０℃の温度で約１０分～約１８０分の期間加熱し、前記ソフトゲルゼラチンカプセルの内部に固体または半固体の充填組成物を形成させる工程と、を含む。
（ａ）液体充填組成物を混合する工程であって、
（ｉ）活性医薬成分と、
（ｉｉ）ポリエチレンオキシドと、
（ｉｉｉ）任意に、１つまたはそれ以上の追加の放出速度制御ポリマーと、および
（ｉｖ）少なくとも１つの水または親水性担体と、を含む、前記混合する工程と、
（ｂ）前記カプセルを製造するために、前記混合液体充填組成物をゼラチンカプセルシェルにカプセル化する工程と、および
（ｃ）前記ソフトゲルゼラチンカプセル（特定の実施形態ではカプセル化後に乾燥されていてもよい）を約４０℃～約８０℃の温度で約１０分～約１８０分の期間加熱し、前記ソフトゲルゼラチンカプセルの内部に固体または半固体の充填組成物を形成させる工程と、を含む。
【0028】
方法の前記実施形態において、活性医薬成分が、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、制御放出充填組成物の約１重量％～約６０重量％の量で含まれ得る。
【0029】
方法の前述の各実施形態において、ポリエチレンオキシドが、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、制御放出充填組成物の１０重量％～６５重量％の量で制御放出充填組成物に含まれてもよい。
【0030】
前述の方法のそれぞれにおいて、充填組成物は、１つまたはそれ以上の放出速度制御ポリマーをさらに含んでもよい。
【0031】
前述の方法のそれぞれの実施形態において、水および／または親水性担体が、放出制御充填組成物の総重量に基づいて、放出制御充填組成物の約３０ｗｔ％～約７０ｗｔ％、または約４０ｗｔ％～約６０ｗｔ％までの量の放出制御充填組成物に含まれてもよい。
【0032】
方法の前述の各実施形態において、ポリエチレンオキシドが、充填組成物の総重量に基づいて、充填組成物の約２５重量％～約４０重量％の量で、制御放出充填組成物に含まれてもよい。
【0033】
前述の各実施形態において、活性医薬成分は、生物薬剤学分類システムクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶのうちの１つに分類される活性医薬成分であってもよい。
【0034】
別の実施形態において、開示は、前述の方法のいずれかによって作られるソフトゲルカプセルまたはハードカプセルに関する。ソフトゲルカプセルまたはハードカプセルのこの実施形態では、０．１Ｎ ＨＣｌまたは水５００ｍｌ中、３７℃で１００ｒｐｍのパドル速度を用いたＵＳＰ 装置 ＩＩによる繊維光学的溶解試験において、０．５時間後に活性医薬成分の８０％未満が放出され得る。
【図面の簡単な説明】
【0035】
【発明を実施するための形態】
【0036】
例示の目的で、本発明の原理を、様々な例示的実施形態を参照することによって説明する。本発明の特定の実施形態が本明細書で具体的に説明されているが、当業者であれば、同じ原理が他のシステムおよび方法にも同様に適用でき、採用できることを容易に認識するだろう。本発明の開示された実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その適用が、示された任意の実施形態の詳細に限定されるものではないことを理解されたい。さらに、本明細書で使用される用語は、説明のためのものであり、限定するためのものではない。さらに、特定の方法は、特定の順序で本明細書に示される工程を参照して説明されるが、多くの場合、これらの工程は、当業者によって理解され得るように任意の順序で実行され得る；したがって、新規な方法は、本明細書に開示される工程の特定の配置に限定されない。
【0037】
本明細書および添付の請求項で用いられるように、文脈が明らかに指示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は複数の参照を含むことに留意されたい。さらに、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたはそれ以上」、および「少なくとも１つ」は、本明細書において交換可能に使用され得る。用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、および「から構築される（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ ｆｒｏｍ）」もまた、互換的に使用することができる。
【0038】
特に指示しない限り、明細書および請求項において使用される成分の量、分子量、パーセント、比、反応条件などの特性を表すすべての数字は、用語「約」が存在するかどうかにかかわらず、すべての事例において用語「約」によって修飾されていると理解されるものである。したがって、反対の指示がない限り、明細書および特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、本開示によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、均等論の適用を特許請求の範囲に限定する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも、報告された有効数字の桁数に照らして、通常の丸め技術を適用して解釈されるべきである。本開示の広範な範囲を示す数値範囲およびパラメータが近似値であるにもかかわらず、具体的な実施例に記載された数値は、可能な限り正確に報告されている。しかし、いかなる数値も、本質的に、それぞれの試験測定に見られる標準偏差から必然的に生じる一定の誤差を含む。本明細書で使用する場合、「約」は、「約１０」が９～１１を含むように、±１０％の変動内にある任意の値を指す。
【0039】
本明細書に開示された各成分、化合物、置換基またはパラメータは、本明細書に開示された他の各成分、化合物、置換基またはパラメータの１つ又はそれ以上と単独または組み合わせて使用するために開示されていると解釈されることが理解される。
【0040】
また、本明細書に開示された各成分、化合物、置換基またはパラメータの各量／値または量／値の範囲は、他の任意の成分（複数可）について開示された各量／値または量／値の範囲と組み合わせても開示されていると解釈されることが理解されるものとする、）化合物（複数可）、置換基（複数可）またはパラメータ（複数可）を本明細書に開示し、本明細書に開示した２つ以上の成分（複数可）、化合物（複数可）、置換基（複数可）またはパラメータについての量／値の任意の組み合わせまたは量／値の範囲は、したがって本説明の目的のために互いに組み合わせても開示されることを示す。
【0041】
さらに、本明細書に開示された各範囲の各下限値は、同じ成分、化合物、置換基またはパラメータについて本明細書に開示された各範囲の各上限値と組み合わせて開示されていると解釈されることが理解される。したがって、２つの範囲の開示は、各範囲の各下限値と各範囲の各上限値とを組み合わせることによって得られる４つの範囲の開示と解釈されるべきである。また、３つの範囲の開示は、各範囲の下限値と各範囲の上限値を組み合わせることによって得られる９つの範囲の開示と解釈されるなどである。さらに、説明または実施例に開示された成分、化合物、置換基またはパラメータの特定の量／値は、範囲の下限または上限のいずれかの開示と解釈され、したがって、本願の他の場所に開示された同じ成分、化合物、置換基またはパラメータに関する範囲の他の下限または上限または特定の量／値と組み合わせて、その成分、化合物、置換基またはパラメータの範囲を形成することができる。
【0042】
本明細書において「分子量」という用語は、特に指定しない限り、すべて数平均分子量を指す。
【0043】
本明細書において「周囲温度」という用語は、約２０～３５℃の温度を指す。
【0044】
本発明の充填組成物と方法は、ハードカプセルとソフトゲルカプセルの両方において使用し、活性医薬成分の制御放出と耐虐待性を提供できるように設計されている。本発明の充填組成物は、カプセル充填工程における充填組成物の取り扱いを容易にするために、カプセルにカプセル化する時点では液体である。好適な液体としては、水および／または親水性担体中の成分の溶液、懸濁液および分散液が挙げられる。
【0045】
用語「ソフトゲルカプセル」は、ゼラチン含有ソフトカプセル、およびゼラチンを含まない他のタイプのソフトカプセルのことを指す。特定のカプセル製剤に必要な製造パラメータを決定するために、ゼラチンを含まないカプセルについても同様の試験を行うことができる。本明細書を通じて使用される「ソフトカプセル」、「ソフトゲルカプセル」、および「ソフト弾性カプセル」は、ゼラチン、またはグリセリン、ＰＥＧ４００などの明示的可塑剤、または水などの固有可塑剤と組み合わせた他のポリマー（複数）を含むカプセルを指す。
【0046】
用語「シェル組成物」は、本明細書を通じて、用語「フィルム組成物」、「シェル」、および「フィルム」と互換的に使用される場合がある。これらの用語は、充填材料をカプセル化するカプセルの外側部分を指す。
【0047】
「充填材料」という用語は、本明細書を通じて、「充填組成物」、および「充填」という用語と互換的に使用することができる。これらの用語は、シェル組成物によってカプセル化されるカプセルの内側部分を指す。
【0048】
用語、「制御放出」は、「修正放出」、「遅延放出」および「延長放出」を指し、充填組成物またはカプセルからの活性医薬成分の放出を遅延、修正または延長するように制御されることを示す。一実施形態において、「制御された放出」は、０．１Ｎ ＨＣｌなどの生体、人工、または模擬胃液および／またはｐＨ６．８リン酸緩衝液および／または水などの生体、人工、または模擬腸液５００ｍｌ中で３７℃において１００ＲＰＭのパドル速度を用いたＵＳＰ装置ＩＩによる繊維光学溶解試験において、原薬の８０％未満が０．５時間後に放出するようにコントロール放出充填組成物またはカプセルからの薬剤放出率を指す。一実施形態において、「放出制御」とは、例えば、１日１回または１日２回の投与形態を提供するために、例えば、約２時間～約２４時間の期間にわたって徐々に放出される活性薬剤を指す。制御された放出は、強力で低用量の薬物、または断続的な投与ではなく時間をかけて制御された方法で投与された場合によりよく機能する薬物にとって重要である。
【0049】
一態様において、本発明は、カプセル（例えば、ソフトゲルカプセル）において使用するに適した制御放出充填組成物に関し、この充填組成物はポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）樹脂を含む。ポリエチレンオキシドポリマーは、このような充填組成物を含むカプセルからの活性医薬成分（ＡＰＩ）の放出を制御するための固体または半固体のマトリックスを形成するために充填組成物中で使用される。水および／または親水性担体もまた、これらの充填組成物に含まれ得る。充填組成物中の数平均分子量および／またはＰＥＯの濃度を操作することにより、充填組成物中のＡＰＩ（複数可）の放出速度を制御することができる。
【0050】
カプセル（例えば、ソフトゲルカプセル）を製造するために使用されるプロセスも、ＡＰＩ放出プロファイルに影響を与え得る。周囲温度で固体または半固体である放出制御材料は、加工を容易にするために加熱を必要とする。しかし、ゼラチンベースのシェル材料は熱に敏感である。したがって、処理を容易にするために加熱を必要とする制御放出材料を含むことは、ゼラチンベースのシェル材料と共に使用するには望ましくない。代わりに、本発明は、特定の実施形態において、約２０～３５℃の周囲温度で液体充填組成物をそのようなゼラチンベースのカプセルに充填し、その後、充填されたカプセルを加熱して液体充填組成物を固体または半固体にする（およびポリマーマトリックスを形成する）ことにより、熱感受性ゼラチンベースのシェル材料の完全性を害さない。
【0051】
一実施形態において、充填組成物が、原薬、親水性担体および／または水、並びにＰＥＯポリマー、を含む混合物として提供される。この混合物は、次いで、約２０～３５℃の周囲温度でカプセル（例えば、ソフトゲルカプセル）にカプセル化されてもよく、これは、より多様なカプセルシェル材料を使用する柔軟性を提供する。
【0052】
充填組成物は、任意に、高分子量ポリエチレンオキシドおよびセルロース誘導体のような他の成分を含み得る。これらの任意成分は、充填組成物のＡＰＩ放出プロファイルを変更することが理由の１つである様々な理由で含めることができる。充填組成物は、１つ又はそれ以上の追加のＡＰＩ、放出速度制御ポリマー、不活性成分（例えば、薬学的に許容される賦形剤）、または当該技術分野で知られているカプセル（例えば、ソフトゲルカプセル）用の充填組成物の他の成分を含む他の追加成分を含むこともできる。特定の実施形態では、充填組成物は、モノリノール酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリルカプレート、モノリノール酸グリセリル、オレイン酸などの流動性向上材料、ステアリン酸マグネシウムなどの加工容易化材料などを含まないか、実質的に含まない場合がある。充填組成物の流動性または加工性を促進する材料は、充填組成物が加工中は液体であり、所望により、カプセルのシェル内に既にカプセル化された後に、固体または半固体に固化することがあるので、インスタント開示では単に任意である。
【0053】
本明細書で使用する場合、ある成分を「含まないまたは実質的に含まない」とは、約１ｗｔ％未満、約０．５ｗｔ％未満、約０．２５ｗｔ％未満、約０．１ｗｔ％未満、約０．０５ｗｔ％未満、約０．０１ｗｔ％未満、または０ｗｔ％の前記成分を含む組成物を言う。
【0054】
ＡＰＩは、治療的使用のための医薬成分であってもよい。ＡＰＩは、当該技術分野で知られているように、単一の成分または１つ以上の活性医薬成分の混合物であり得、これには、任意の薬物、治療上許容される薬物塩、薬物誘導体、薬物アナログ、薬物同族体、または多形が含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、ＡＰＩは、生物薬剤学的分類システムクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのうちの１つに分類される。ＡＰＩは、乱用されやすいＡＰＩおよび乱用されにくいＡＰＩを包含し得る。一実施形態では、充填組成物中のＡＰＩは、乱用されやすい。一実施形態では、充填組成物中のＡＰＩは、濫用されやすいものではない。
【0055】
任意の薬学的活性成分が、水溶性であるものおよび水に難溶性であるものの両方を含む、本開示の目的のために使用され得る。好適な薬学的活性成分としては、限定されないが、鎮痛剤および抗炎症剤（例えば、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、アスピリン）、制酸剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗下痢剤、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗痛風剤、降圧剤、抗マラリア剤、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤および免疫抑制剤、抗原虫剤、抗リウマチ剤、抗甲状腺剤、抗ヒスタミン剤（ｅ．ｇ．，抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミンなど）、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤、催眠剤、神経遮断剤、β－ブロッカー、心臓強心剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、細胞毒、除痛剤、利尿剤、酵素、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、脂質調整薬、局所麻酔薬、神経筋薬、硝酸塩および抗狭心症薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、抗痙攣薬（例えば、バルプロ酸）、経口ワクチン、タンパク質、ペプチドおよび組換え薬、性ホルモンおよび避妊薬、殺精子剤、刺激剤、およびこれらの組み合わせである。
【0056】
いくつかの実施形態では、活性医薬成分は、制限なく、ダビガトラン、ドロネダロン、チカグレロル、イロペリドン、アイバカフトール、ミドスタウリン、アシマドリン、ベクロメタゾン、アプレミラスト、サパシタビン、リンシチブ、アビラテロン、ビタミンＤ類似体（例えば、カルシフェジオール、カルシトリオール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール）、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ）、タクロリムス、テストステロン、ルビプロストン、その薬学的に許容できる塩、およびそれらの組合せである。
【0057】
本発明の一実施形態では、活性医薬成分は、イブプロフェンまたはオピオイドのような鎮痛剤である。用語「オピオイド」は、オピオイド受容体に結合することによって作用する精神活性化合物を指す。オピオイドは、その鎮痛作用から医療分野で一般的に使用されている。オピオイドは、乱用されやすいＡＰＩであると考えられている。オピオイドの例としては、コデイン、トラマドール、アニレリジン、プロジン、ペチジン、ヒロコドン、モルヒネ、オキシコドン、メタドン、ジアモルフィン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、７－ヒドロキシミトラギン、ブプレノルフィン、フェンタニル、スフェンタニル、レボルファノール、メペリジン、ティリジン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィンおよびそれらの薬学的に許容できる塩類が挙げられる。
【0058】
医薬品有効成分の例としては、Ｎ－｛１－［２－（４－エチル－５－オキソ－２－テトラゾリン－１－イル）エチル］－４－メトキシメチル－４－ピペリジル｝プロピオナニリド；アルフェンタニル；５，５－ジアリルバルビツール酸；アロバルビタール；アリルプロジン；アルファプロジン；８－クロロ－１－メチル－６－フェニル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］－ベンゾジアゼピン；アルプラゾラム；２－ジエチルアミノプロピオフェノン；アンフェプラモン、（+/-）－αメチルフェネチルアミン；アンフェタミン；２－（α－メチルフェネチルアミノ）－２－フェニルアセトニトリル；アンフェタミンイル；５－エチル－５－イソペンチルバルビツール酸；アモバルビタール；アニルリジン；アポコデイン；５，５－ジエチルバルビツール酸；バルビタール；ベンジルモルフィン；ベンジトラミド；７－ブロモ－５－（２－ピリディル）－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－１；ブロマゼパム；２－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－９－メチル－ｌ－６Ｈ－ｔｈｉｅｎｏ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン；ブロチゾラム、１７－シクロプロピルメチル－４，５ａ－エポキシ－７ａ［（Ｓ）－１－ヒドロキシ－１，２，２－トリメチル－プロピル］－６－メトキシ－６，１４－エンドエタノモルヒナン－３－オール；ブプレノルフィン；５－ブチル－５－エチルバルビツール酸；ブトバルビタール；ブトルファノール；（７－クロロ－１，３－ジヒドロ－１－メチル－２－オキソ－５－フェニル－２Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル）ジメチルカルバミン酸；カマゼパム；（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１－フェニル－１－プロパノール；カチン；ｄ－ノルプトエフェドリン；７－クロロ－Ｎ－メチル－５－フェニル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イルアミン ４－ｏｘｉｄｅ；クロルジアゼポキシド、７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－２，４（３Ｈ，５Ｈ）－ジオン；クロバザム、５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１Ｈ－１，４－ベンズ－ジアゼピン－２（３Ｈ）－オン；クロナゼパム；クロニタゼン；７－クロロ－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－カルボン酸；クロラゼペート；５－（２－クロロフェニル）－７－エチル－１－メチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２（３Ｈ）－1；クロチアゼパム；１０－クロロ－１１ｂ－（２－クロロフェニル）－２，３，７，１１ｂ－テトラヒドロオキサゾール－ｏ［３，２－ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６（５Ｈ）－オン；クロクサゾラム；（－）－メチル－［３β－ベンゾイルオキシ－２β（１αＨ，５αＨ）－トロパンカルボキシレート］；コカイン；（５α，６α）－７，８－ジデヒドロ－４，５－エポキシ－３－メトキシ－１７－メチルモルフィナン－６－オール；４，５α－エポキシ－３－メトキシ－１７－メチル－７－モルフィナン－６α－ｏｌ；コデイン；５－（１－シクロヘキセニル）－５－エチルバルビツール酸；シクロバルビタール；シクロファン；シプレノルフィン；７－クロロ－５－（２－クロロフェニル－ｌ）－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン；デローラゼパム；デゾルフィン；デキストロモラミド．（＋）－（１－ベンジル－３－ジメチルアミノ－２－メチル－１－フェニルプロピル）プロピオネート；デキシトロポキシフェン；デゾシン；ディアムプロマイド；ディアモルフォン；７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾダイアゼピン－２（３Ｈ）－１；ジアゼパム；４，５α－エポキシ－３－メトキシ－１７－メチル－６α－モルフィナノール；ジヒドロコデイン；４，５α－エポキシ－１７－メチル－３，６ａ－モルフィナンジオール；ジヒドロモルフィン；ジメノキサドール；ジメフェタモール；ジメチルチアンブテン；ジオキサフェチルブチレート；ジピパノン；（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンティア－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール；ドロナビノール．エプタゾシン；８－クロロ－６－フェニル－４Ｈ－［１，２，４］－トリアゾロ［４，３－（ａ）］［１，４］ベンゾジアゼピン；エスタゾラム；エトヘプタジン；エチルメチアブテン；エチル［７－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－カルボン酸］；ロフラゼプ酸エチル；４，５α－エポキシ－３－エトキシ－１７－メチル－７－モルフィネン－６α－オール；エチルモルフィン；エトニタゼン；４，５α－エポキシ－７α－（１－ヒドロキシ－１－メチルブチル）－６－メトキシ－１７－メチル－６，１４－エンド－エテノ－モルフィナン－３－オール；エトルフィン；Ｎ－エチル－３－フェニル－８，９，１０－トリロルボルナン－２－イルアミン；フェンカンファミン；７－［２－（α－メチルフェネチルアミノ）エチル］－テオフィリン；フェネチリン；３－（α－メチルフェネチルアミノ）プロピオニトリル；フェンプロポレックス；Ｎ－（１－フェネチル－４－ピペリジル）プロピオナニリド；フェンタニル；７－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン；フルジアゼパム；５－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン；フルニトラズセパム；７－クロロ－１－（２－ジエチルアミノエチル）－５－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン；フルラゼパム；７－クロロ－５－フェニル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン；ハラゼパム；１０－ブロモ－１１ｂ－（２－フルオロフェニル）－２，３，７，１１ｂ－テトラヒドロ［１，３］オキサゾリル［３，２－ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６（５Ｈ）－オン；ハロキサゾラム；ヒロイン；４，５α－エポキシ－３－メトキシ－１７－メチル－６－モルフィナノン；ヒドロコドン；４，５α－エポキシ－３－ヒドロキシ－１７－メチル－６－モルフィナノン；ヒドロモルフォン；ヒドロキシペチジン；イソメサドン；ヒドロキシメチルモルフィナン；１１－クロロ－８，１２ｂ－ジヒドロ－２，８－ジメチル－１２ｂ－フェニル－４Ｈ－［１，３］オキサジノ［３，２ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４，７（６Ｈ）－ジオン；ケタゾラム；１－［４－（３－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－４－ピペリジル］－１－プロパノン；ケトベミドン；（３Ｓ，６Ｓ）－６－ジメチルアミノ－４，４－ジフェニルヘプタン－３－イルアセテート；レバカチルメタドール；ＬＡＡＭ；（－）－６－ジメチルアミノ－４，４－ジフェノール－３－ヘプタノン；レベメタドン；（－）－１７－メチル－３－モルフィノール；レボルファノール；レボフェナシルモルファン；ロフェンタニル；６－（２－クロロフェニル）－２－（４－メチル－１－ピペラジニルメチレン）－８－ニトロ－２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］－ベンゾジアゼピン－１（４Ｈ）－オン；ロプラゾラム；７－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン；ロラゼパム；７－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン；ロルメタゼパム；５－（４－クロロフェニル）－２，５－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［２，１ａ］イソインド－５－オールがある；マジンドール；７－クロロ－２，３－ジヒドロ－１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン；メダゼパム；Ｎ－（３－クロロプロピル）－α－メチルフェネチルアミン；メフェノレックス；メペリジン；２－メチル－２－プロピルトリメチレンジカルバメート；メプロバメート；メプタジノール；メタゾシン；メチルモルフィン；Ｎ、α－ジメチルフェネチルアミン；メタフェタミン；（±）－６－ジメチルアミノ－４，４－ジフェノール－３－ヘプタノン；メタドン；２－メチル－３－オトリル－４（３Ｈ）－キナゾリノン；メタカロン；メチル［２－フェニル－２－（２－ピペリジル）アセタート］；メチルフェニデート；５－エチル－１－メチル－５－フェニルバルビットル酸．メチルフェノバルビタール；３，３－ジエチル－５－メチル－２，４－ピペリジンジオン；メチプリロン；メトポン；８－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；ミダゾラム；２－（ベンズヒドロイルスフィニル）アセタミド；モダフィニル；（５α，６α）－７，８－ジデヒドロ－４，５－エポキシ－１７－メチル－７－メチルモルフィナン－３，６－ジオール；モルヒネ；ミロフィン；（±）－トランス－３－（１，１－ジメチルヘプタイル）－７，８，１０，１０α－テトラヒドロ－１－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－６Ｈ－ジベンゾ－［ｂ，ｄ］ピラン－９（６αＨ）ワン；ナビロン；ナルブフェン；ナロルフィン；ナルセイン；ニコモルフィン；１－メチル－７－ニトロ－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－1；ニメタゼパム；７－ニトロ－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン；ニトラゼパム；７－クロル－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（－３Ｈ）－1；ノルダゼパム；ノルレボーファノール；６－ジメチルアミノ－４，４－ジフェニル－３－ヘキサノン；ノルメタドン；ノルモルフィン；ノルピパノン；アヘン；７－クロロ－３－ヒドロキシ－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－1；オキサゼパム；（シス－／トランス－）－１０－クロロ－２，３，７，１１ｂ－テトラヒドロ－２－メチル－１１ｂ－フェニルオキサゾロ［３，２－ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－（５Ｈ）－1；オキサゾラム；４，５α－エポキシ－１４－ヒドロキシ－３－メトキシ－１７－メチル－６－モルフィナノン；オキシコドン；オキシモルフォン；パパベレタム；２－イミノ－５－フェニル－４－オキサゾリジノン；ペルノリン；１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロ－６，１１－ジメチル－３－（３－メチル－２－ブテニル）－２，６－メタノ－３－ベンザゾシン－８－オール；ペンタゾシン；５－エチル－５－（１－メチルブチル）－バルビツール酸．ペントバルビタール；エチル－（１－メチル－４－フェニル－４－ピペリジンカルボキシレート）；ペチジン；フェナドキソン；フェノモルファン；フェナゾシン；フェノペリジン；ピミノジン；フォルコデイン；３－メチル－２－フェニルモルソリン；フェントラジン；５－エチル－５－フェニルバルビットリン酸；フェノバルビタール；αジメチルフェネチルアミン；フェンテルミン；（Ｒ）－３－［－１－ヒドロキシ－２－（メチルアミノ）エチル］フェノール；フェニレフリン、７－クロロ－５－フェニル－１－（２－プロピニル）－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン；ピナセパム；α－（２－ピペリジル）ベンズヒドリルアルコール；ピプラドロール；１α－（３－シアノ－３，３－ジフェニルプロピル）［１，４'－ビピペリジン］－４α－カルボキサミド；ピリトラミド；７－クロロ－１－（シクロプロピルメチル）－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン；プラゼパム；プロファドール；プロヘプタジン；プロメドール；プロパリジン；プロポキシフェン；Ｎ－（１－メチル－２－ピペリジノエチル）－Ｎ－（２－ピリジル）プロピオンアミド；メチル｛３－［４－メトキシカルボニル－４－（Ｎ－フェニルプロパンアミド）ピペリジノ］プロパン酸｝．（Ｓ，Ｓ）－２－メチルアミノ－１－フェニルプロパン－１－オール；プソイドエフェドリン、レミフェンタニル；５－ｓｅｃ－ブチル－５－エチルバルビツール酸；セコブタバルビタール；５－アリル－５－（１－メチルブチル）－バルビツール酸；セコブタル；Ｎ－｛４－メトキシメチル－１－［２－
（２－チエニル）エチル］－４－ピペリジル｝プロピアニルアニリド；スフェンタニル；７－クロロ－２－ヒドロキシメチル－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－１；テマゼパム；７－クロロ－５－（１－シクロヘキセニル）－１－メチル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン；テトラゼパム；エチル（２－ジメチルアミノ－１－フェニル－３－シクロヘキセン－１－カルボキシレート；シス－／トランス－チリヂン；トラマドール；８－クロロ－６－（２－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；トリアゾラム；５－（１－メチルブチル）－５－ビニルバルビツール酸；ビニルビタン；（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－３－（３－ジメチルアミノ－１－エチル－２－メチルプロピル）フェノール；（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）メチル－４－（ｐ－フルオロベンジルオキシ）－１－（メトキシフェニル）シクロヘキサノールが挙げられる。
（２－チエニル）エチル］－４－ピペリジル｝プロピアニルアニリド；スフェンタニル；７－クロロ－２－ヒドロキシメチル－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－１；テマゼパム；７－クロロ－５－（１－シクロヘキセニル）－１－メチル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン；テトラゼパム；エチル（２－ジメチルアミノ－１－フェニル－３－シクロヘキセン－１－カルボキシレート；シス－／トランス－チリヂン；トラマドール；８－クロロ－６－（２－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；トリアゾラム；５－（１－メチルブチル）－５－ビニルバルビツール酸；ビニルビタン；（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－３－（３－ジメチルアミノ－１－エチル－２－メチルプロピル）フェノール；（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）メチル－４－（ｐ－フルオロベンジルオキシ）－１－（メトキシフェニル）シクロヘキサノールが挙げられる。
【0059】
上記の化合物に加えて、医薬品有効成分には、これらの化合物のいずれかのプロドラッグも含まれる。プロドラッグ」という用語は、医薬品の有効成分の代謝的前駆体である化合物を意味する。この前駆体は、インビボで変換され、所望の治療効果を有する医薬品の有効成分を提供する。
【0060】
医薬品の有効成分には、上記の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩も含まれる。化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩が挙げられる；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ハイドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ〔２．２．２］－ｏｃｔ－２－ｅｎｅ－１－カルボキシリック酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など；および親化合物に存在する酸性陽子が金属イオン、例えば、以下のもので置換されて形成される塩がある、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオンなどの金属イオンで置換されるか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基で置換される。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、バレレート、オレイン酸塩、パルミテート、ステアレート、ラウレート、ホウ酸塩、安息香酸塩が挙げられる、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メシル酸ナフチル、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルサルホン酸塩等が挙げられる。これらには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオンの他、無毒のアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むことができる。
【0061】
「薬学的に許容される」とは、一般に安全であり、無毒であり、生物学的または他の方法で望ましくないものではなく、ヒトの医薬用途に許容される医薬組成物を調製するのに有用なものを意味する。
【0062】
さらに、上記化合物の他に、活性医薬成分には上記いずれかの化合物の溶媒和物も挙げられる。用語「溶媒和物」は、１分子以上の活性医薬成分を１分子またはそれ以上の溶媒で構成した凝集体を意味する。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であってもよい。あるいは、溶媒は、有機溶媒であってもよい。一実施形態では、「溶媒和物」は、溶解前の状態の活性医薬成分を指す。あるいは、懸濁した活性医薬成分の固体粒子は、共沈した溶媒を含んでいてもよい。
【0063】
特定の実施形態では、充填組成物は、活性医薬成分に加えて、または活性医薬成分の代わりに、ビタミン、ミネラル、またはサプリメントなどの栄養補助食品を含むこともできる。説明全体を通してのＡＰＩへのあらゆる言及（例えば、濃度）はまた、栄養補助食品などの異なる活性剤に適している場合があることを理解されたい（すなわち、ビタミン、ミネラル、および／またはサプリメント）のような異なる活性剤に適している場合があることを理解されたい。
【0064】
いくつかの実施形態では、剤形中の脂質は、これらに限定されないが、アーモンド油、アルガン油、アボカド油、ボラージ種子油、カノーラ油、カシュー油、ひまし油、水素化ひまし油、カカオバター、ココナッツ油、コルザ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、麻油、水酸化レシチン、レシチンからなる群から選択することができる、亜麻仁油、マカダミア油、マンゴーバター、マニラ油、モンゴルナッツ油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、ピーナッツ油、ペカン油、シソ油、松の実油、ピスタチオ油、ポピー種子油、カボチャ種子油、ペパーミント油、米糠油、紅花油、ごま油、シアバター、大豆油、ひまわり油、植物油水素化、クルミ油およびスイカ種子油から選択されてもよい。他の油脂としては、魚油（オメガ３）、オキアミ油、ガーリック油、動物性または植物性脂肪、例えば、それらの水素化形態、遊離脂肪酸およびＣ８－、Ｃ１０－、Ｃ１２－、Ｃ１４－、Ｃ１６－、Ｃ１８－、Ｃ２０－およびＣ２２－脂肪酸とのモノ、ジおよびトリグリセリド、ＥＰＡおよびＤＨＡ３およびそれらの組み合わせなどの脂肪酸エステルを、これらに限定されないが、含んでもよい。
【0065】
特定の実施形態によれば、活性剤には、これらに限定されないが、スタチン（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチン）、フィブラート（例えば、クロフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジル）、ナイアシン、胆汁酸封鎖剤、エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ、前述のいずれかの混合物、ならびに同様のものが挙げられる。
【0066】
適切な栄養補助食品活性剤としては、５－ヒドロキシトリプトファン、アセチルＬ－カルニチン、αリポ酸、αケトグルタル酸塩、蜂産物、塩酸ベタイン、牛軟骨、カフェイン、ミリストレイン酸セチル、炭、キトサン、コリン、コンドロイチン硫酸、コエンザイムＱ１０、コラーゲン、コロストラム、クレアチン、シアノコバラミン（ビタミン８１２）、ジメチルアミノエタノールフマル酸、二酸化ゲルマニウム、腺製品、グルコサミン塩酸塩、グルコサミン硫酸塩、ヒドロキシルメチルブチレート、免疫グロブリン、乳酸、Ｌ－カルニチン、肝臓製品、リンゴ酸、無水マルトース、マンノース（ｄ－マンノース）、メチルスルフォニルメタン、フィトステロール、ピコリン酸、ピルビン酸、紅麹エキス、Ｓ－アデノシルメチオニン、セレン酵母、鮫軟骨、テオブロミン、硫酸バナジル、酵母が挙げられるが、これらに限定されない。
【0067】
好適な栄養補助剤活性剤としては、ビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸、アミノ酸、ハーブサプリメントまたはそれらの組合せを含んでもよい。
【0068】
好適なビタミン活性剤としては、これらに限定されるものではないが、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ビタミンＢ群、ビオチン、脂溶性ビタミン、葉酸、ヒドロキシクエン酸、イノシトール、ミネラルアスコルベート、混合トコフェロール、ナイアシン（ビタミンＢ３）、オロチン酸、パラ－アミノ安息香酸、パントテン酸塩、パントテン酸（ビタミンＢ５）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ６）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、合成ビタミン、チアミン（ビタミンＢ１）、トコトリエノール、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＦ、ビタミンＫ、ビタミン油、油溶性ビタミンを含んでもよい。
【0069】
好適なハーブサプリメント活性剤としては、これらに限定されるものではないが、アルニカ、ビルベリー、ブラックコホシュ、キャッツクロー、カモミール、エキナセア、月見草オイル、フェヌグリーク、フラックスシード、フィーバーフュー、ガーリックオイル、ジンジャールート、ギンコビロバ、ジンセン、ゴールデンロッド、ホーソン、カバカバ、リコリス、ミルクシスル、サイリウム、ラウオウルフィア、センナ、大豆、セントジョンズワート、そーパルメット、ターメリック、バレリアンを含んでもよい。
【0070】
ミネラル活性剤としては、これらに限定されるものではないが、ホウ素、カルシウム、キレートミネラル、塩化物、クロム、被覆ミネラル、コバルト、銅、ドロマイト、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、ミネラルプレミックス、ミネラル製品、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ナトリウム、バナジウム、リンゴ酸、ピルベート、亜鉛および他のミネラルを含んでもよい。
【0071】
他の可能な活性剤の例としては、これらに限定されないが、抗ヒスタミン剤（例えば、ラニチジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよびマレイン酸デクスクロルフェニラミン）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、アスピリン、セレコキシブ、Ｃｏｘ－２阻害剤、ジクロフェナク、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラムプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、フルプロ、ブクロク酸．インドメタシン、スリンダク、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナク、オクスピナク、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリザール、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、アセクロフェナム、ロキシプリン、アザプロパゾン、ベノリレート、ブロムフェナック、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、フェイスラミン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロクソプロフェン、メロキシカム、メフェナム酸、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、サリチル酸サルシン、スリンダック、サルフィンピラゾン、テノキシカム、ティアプロフェン酸、トルメチン。それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物）およびアセトアミノフェン、制吐剤（例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン）、抗てんかん薬（例えば、フェニロイン、メプロブメイト、ニトラゼパム）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム、ニカルジピン）、鎮咳去痰薬（リン酸コデインなど）、抗喘息薬（テオフィリンなど）、制酸薬、抗痙攣薬（アトロピン、スコポラミンなど）、糖尿病薬（例：．インスリン）、利尿剤（例：エタクリン酸、ベンドロフチアジド）、抗低血圧剤（例：プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧剤（例えば、クロニジン、メチルドパ）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例：ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗痔薬、催眠薬、向精神薬、止瀉薬、粘液溶解薬、鎮静薬、鼻づまり薬（例：シュードエフェドリン）、下剤、ビタミン、興奮剤（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制剤を含む）およびカンナビノイド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグを含んでもよい。
【0072】
また、活性剤は、これらに限定されないが、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、覚せい剤、またはそれらの混合物であってもよい。用語「ベンゾジアゼピン」は、中枢神経系を抑制することができるベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピンの誘導体である薬物を指す。ベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび混合物（ただし、それだけにとどまらない。活性剤として使用できるベンゾジアゼピン拮抗薬には、フルマゼニル、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物を含んでもよい。
【0073】
用語「バルビツレート」は、これらに限定されないが、バルビツール酸（２、４、６、－トリオキソヘキサヒドロピリミジン）から得られる鎮静・催眠剤を指す。バルビツール酸塩には、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、スコバルビタールと、それらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび混合物があるがそれらに限定はされていない。活性剤として使用できるバルビツール酸拮抗薬には、アンフェタミン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物を含んでもよい。
【0074】
用語「刺激剤」は、これらに限定されないが、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデートなどのアンフェタミン、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、および溶媒和物および混合物も含めるが、これらに限定しない。活性剤として使用できる覚醒剤拮抗薬には、ベンゾジアゼピン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物を含んでもよい。
【0075】
充填組成物から活性医薬成分を分離および精製することを困難にすることなどにより、ある程度の乱用抑止を与えることができるので、本発明は乱用感受性活性医薬成分の送達に適する。本発明の充填組成物は、ＡＰＩの制御放出送達にも適しており、また、好ましくは長時間（約２時間～約２４時間など）にわたって比較的少量で対象物に放出される高力価のＡＰＩにも適している。
【0076】
ＡＰＩは、制御放出充填組成物の総重量を基準として、約５ｗｔ％～約６０ｗｔ％の量で制御放出充填組成物中に存在するのが好ましい。より好ましくは、ＡＰＩは、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、約１０重量％～約３０重量％の量で、制御放出充填組成物中に存在する。
【0077】
特定の実施形態では、ＡＰＩ（または活性剤）は、少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％の量で、制御放出充填組成物中に存在する。制御放出充填組成物の総重量を基準として、約３５ｗｔ％、約４０ｗｔ％、約４５ｗｔ％、約５０ｗｔ％、約５５ｗｔ％、または約６０ｗｔ％までとする。特定の実施形態では、ＡＰＩ（または活性剤）は、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、約１２ｗｔ％～約１８ｗｔ％、約１９ｗｔ％～約２５ｗｔ％、約２４ｗｔ％～約３２ｗｔ％、約４ｗｔ％～約１０ｗｔ％、または約２５ｗｔ％～約４２ｗｔ％の量において、制御放出充填組成物に存在する。本明細書に記載の活性剤の濃度範囲は、単一のＡＰＩの濃度（充填組成物中のＡＰＩの数に関係なく）または充填組成物中の全てのＡＰＩの累積濃度（複数のＡＰＩが充填組成物中に存在する場合）を指すことがある。同様に、ＡＰＩ（複数可）の濃度は、医薬成分ではない活性剤、例えば、限定はしないが、栄養補助食品および上記のような他の活性剤に適用可能である。
【0078】
制御放出充填組成物中のポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）は、約０．０５百万ダルトン～約１５百万ダルトン、より好ましくは約５００千ダルトン～約１０百万ダルトン、最も好ましくは約１百万ダルトン～約８百万ダルトンの数平均分子値を有する。実施形態において、利用され得るＰＥＯは、約０．０５Ｍ、約０．５Ｍダルトン、約１Ｍダルトン、約２Ｍダルトン、約３Ｍダルトン、または約４Ｍダルトンのいずれか１つ～約５Ｍ約、約７Ｍダルトン、約１０Ｍダルトン、約１２Ｍダルトン、約１５Ｍダルトン、または約２０Ｍダルトンのいずれか、またはそれらの任意のサブレンジもしくは単一値までの範囲の数平均分子量を有する。一実施形態では、制御放出充填組成物中のポリエチレンオキシドの数平均分子量は、約０．０５Ｍダルトン～約１５Ｍダルトンまでの範囲である。一実施形態では、制御放出充填組成物中のポリエチレンオキシドの数平均分子量は、約１Ｍダルトン～約１０Ｍダルトンの範囲である。一実施形態では、制御放出充填組成物中のポリエチレンオキシドの数平均分子量は、約１Ｍダルトン～約８Ｍダルトンの範囲である。一実施形態では、制御放出充填組成物中のポリエチレンオキシドの数平均分子量は、約２Ｍダルトン～約５Ｍダルトンの範囲である。
【0079】
ＰＥＯは、制御放出充填組成物の総重量を基準として、少なくとも２１．５ｗｔ％の量で制御放出充填組成物中に採用される。代替の実施形態では、ＰＥＯは、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、約１０重量％～約６５重量％の量で、制御放出充填組成物中に存在する。最も好ましくは、ＰＥＯは、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、約２５重量％～約４０重量％の量で、制御放出充填組成物中に存在する。
【0080】
実施形態では、ＰＥＯは、少なくとも約８重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１８重量％、または少なくとも約２０重量％、または制御放出充填組成物の総重量に基づいて、約２５重量％まで、約３５重量％まで、約４５重量％まで、約５５重量％まで、または約６５重量％まで、制御放出充填組成物の総重量に基づく、その中の任意の下位範囲で含まれる。特定の実施形態では、制御放出充填組成物は、約８重量％～約１５重量％、約１６重量％～約２０重量％、約２２重量％～約２８重量％、約１５重量制御放出充填組成物の総重量に基づき、約１０ｗｔ％～約３５ｗｔ％、または約１１ｗｔ％～約４０．５ｗｔ％のＰＥＯを含む。
【0081】
代替実施形態では、水および／または親水性担体が、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、最大６５重量％の量で存在する場合、ＰＥＯは任意の適切な量で制御放出充填組成物中に存在し得る。この実施形態では、水および／または親水性担体の最小量は、任意に、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、少なくとも約３０重量％、または少なくとも約４０重量％、または少なくとも約５５重量％であり得る。これらの代替実施形態では、制御放出充填組成物中のＰＥＯの量は、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、約５重量％～約３５重量％、または約２０重量％であり得る。
【0082】
特定の実施形態では、ＰＥＯと水および／または親水性担体とは、ＰＥＯと水および／または親水性担体との重量比（個別または累積）が、約１０：１～約１：１０、約８：１～約１：８、約５：１～約１：５、約３：１～約１：：３、約２：１～約１：２、約１０：１～約１：３、約８：１～約１：３、約５：１～約１：３、約３：１～約１：３、約２：１～約１：３、約１：１～約１：１：～約３、約１０：１～約１：２、約８：１～約１：２、約５：１～約１：２、約３：１～約１：２、約１：１～約１：２、またはその中の任意のサブ範囲もしくは単一の重量比値。一実施形態では、水および／または親水性担体に対するＰＥＯの重量比（個別または累積）は、約２：１～約１：２の範囲である。一実施形態では、水および／または親水性担体に対するＰＥＯの重量比（個別または累積）は、約３：１～１：３までの範囲である。
【0083】
適切なポリエチレンオキシドは、典型的には非イオン性、高分子量、水溶性のポリエチレンオキシド樹脂である。このタイプの例示的なＰＥＯ樹脂は、ＤｕＰｏｎｔ Ｐｈａｒｍａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓから入手可能なＰｏｌｙｏｘ（商標）水溶性樹脂である。これらのＰＥＯ樹脂は、通常、増粘剤およびレオロジーコントロール剤として使用される。本発明において、これらの水溶性ＰＥＯ樹脂は、ソフトゲルカプセルおよび／またはハードカプセルおよび／またはカプセル充填組成物からのＡＰＩの放出を変更または制御するために採用され得る。ＰＥＯ樹脂はまた、充填組成物中に含まれるＡＰＩの乱用を抑止するために充填組成物中に採用され得る。
【0084】
ＰＥＯと充填組成物の他の成分（ＡＰＩまたは他の制御放出材料など、存在する場合）の比率は、ＡＰＩの目標放出プロファイルを達成するように調整され得る。特定の実施形態では、ＰＥＯとＡＰＩのｗｔ：ｗｔ比は、約１０：１～約１：１０、約８：１～約１：８、約５：１～約１：５、約３：１～約１：３、または約１：１の範囲であり得る。
【0085】
特定の実施形態では、充填組成物中の親水性担体は、約５０ダルトン～約７０００ダルトン、約２００ダルトン～５０００ダルトン、より好ましくは、親水性担体の数平均分子量は約３００ダルトン～約３０００ダルトン、最も好ましくは親水性担体の数平均分子量は約４００ダルトン～約１５００ダルトンである数平均分子量有する。特定の実施形態では、親水性担体は、２００ダルトン未満である数平均分子量を有する化合物を含み得る。
【0086】
好適な親水性担体の例は、ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体、例えばソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０）、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリオレート（ポリソルベート８５）、およびポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、プロピレンリコール、酢酸、ギ酸、その他の親水性界面活性剤およびこれらの混合物などの他の親水性担体等を含む親水性溶媒である。
【0087】
親水性担体は、好ましくは、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールから選択される。加えて、またはこれらの親水性担体の代替として、本明細書に記載の充填組成物に水を添加することもできる。最も好ましくは、親水性担体はポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは、典型的には、３００～７０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するであろう。本明細書で使用する「高分子量ポリエチレングリコール」という用語は、１５００ダルトンより高い数平均分子量、例えば１５００ダルトン～７０００ダルトンを有するポリエチレングリコールをいう。異なる分子量を有する２つ以上のポリエチレングリコールの組み合わせも採用することができる。ポリプロピレングリコールは、液体充填組成物の粘度低下が必要な場合に、親水性担体の好ましい追加成分である。
【0088】
一実施形態では、水および／または親水性担体は、制御放出充填組成物の総重量を基準として、最大６５ｗｔ％の量で制御放出充填組成物に含まれる。別の実施形態では、水および／または親水性担体は、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、約１０重量％～約７５重量％、または３０重量％～約７０重量％の量で制御放出充填組成物に含有される。好ましくは、水および／または親水性担体は、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、約４０重量％～約６０重量％の量で、制御放出充填組成物中に含まれる。
【0089】
特定の実施形態では、水および／または親水性担体は、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、０重量％以上、少なくとも約１５重量％以上、または少なくとも約３０重量％～約４５重量％まで、約６０重量％まで、約７０重量％まで、または約８０重量％までの量で制御放出充填組成物に含まれる。特定の実施形態では、制御放出充填組成物は、約５重量％～約１５重量％、約１５重量％～約２８重量％、約２０重量％～約３２重量％、約２０重量％～約４２重量％、約２２ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約４０ｗｔ％～約４５重量％、約４０重量％～約５５重量％、約３５重量％～約５５重量％、約５６重量％～約７７重量％、約４０重量％～約７９重量％、または約２９重量％～約６６重量％の水および／または親水性担体が挙げられ、制御放出充填組成物の総重量に基づく。本明細書に記載の親水性担体の濃度範囲は、単一の親水性担体材料の濃度（充填組成物中の親水性担体材料の数に関係なく）または充填組成物中の全ての親水性担体材料の累積濃度（複数の親水性担体材料が充填組成物中に存在する場合）を指すことがある。
【0090】
別の実施形態では、親水性担体は、ポリエチレンオキシドが、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、制御放出充填組成物の少なくとも２１．５重量％の量で存在する限り、任意の量で制御放出充填組成物中に存在し得る。この実施形態では、親水性担体は、典型的には、制御放出充填組成物の総重量に基づいて、最大６５重量％、または１０重量％～６５重量％、または３０重量％～６０重量％、または３０重量％～５５重量％までの量で存在する。親水性担体は、液体充填組成物の他の成分を液体中に溶解、分散および／または懸濁するために使用され、また、液体充填組成物の粘度をカプセル化工程のための所望の粘度に調整する機能を果たし得る。
【0091】
液体充填組成物は、カプセルの充填（またはカプセル化）時に１０００ｃＰ～１００，０００ｃＰ、または５，０００ｃＰ～８０，０００ｃＰ、または１０，０００ｃＰ～６０，０００ｃＰの範囲の粘度を有する場合がある。液体充填組成物の粘度は、４０ｍｍの平板形状を備えたＨＡＡＫＥ ＲｈｅｏＳｔｒｅｓｓ ６００レオメーターを用いて、２０℃で測定した。ジオメトリーは、２ｍｍのギャップ設定で、１Ｈｚで振動した。
【0092】
本明細書に記載の充填組成物は、剤形からのＡＰＩの放出を制御する能力を提供する。ＰＥＯ量および／またはＰＥＯ成分の分子量は、カプセルからのＡＰＩの放出速度を最適化するように調整することができる。
【0093】
処理中に充填組成物が液体であることの重要な利点は、一般に剤形の製造工程全体にわたって粉末の取り扱いを必要とする錠剤剤形とは対照的に、最初の混合工程を除いて、剤形の製造工程で粉末を取り扱う必要性をなくすことである。さらに、本明細書に記載の液体充填組成物の処理は、処理を容易にするために流動性向上剤または加工性向上剤を含む必要性を低減または排除することができる。同様に、充填組成物が周囲温度で液体であることを考慮すると、カプセル化の前にそれらを加熱する必要はなく、その加熱は、特定のソフトゲルカプセルのシェル組成物において利用されるような熱感受性材料に有害となり得る。カプセル化のために液体充填物を提供する能力は、制御放出剤形を提供するためのソフトゲルおよびハードシェルカプセルの使用を可能にする。
【0094】
別の実施形態は、上記の充填組成物を含むカプセルに関するものである。これらのカプセルは、ソフトゲルカプセル、ソフトカプセル、またはハードカプセルであり得る。ソフトカプセルの場合、任意のサイズのカプセルを採用することができる。一実施形態では、ソフトゲルゼラチンカプセルは、本明細書に記載の充填組成物のいずれかをカプセル化する。
【0095】
乾燥シェルは、充填されたソフトカプセルの総重量を基準として、約３０重量％～約６０重量％を占める。この場合、放出制御充填組成物は、充填されたソフトカプセルの総重量に基づいて、約４０重量％～約７０重量％を占める。
【0096】
ハードカプセルの場合、カプセルシェルは、充填されたハードカプセルの総重量に基づいて、最大で約１０重量％を占める。この場合、制御放出充填組成物は、充填されたハードカプセルの総重量に基づいて、最大で約９０重量％を占める。ハードカプセルは、カプセル化中に液体充填組成物がカプセルから漏れるのを防ぐために、当該技術分野で知られている従来のハードカプセルシール方法を用いてシールされる。
【0097】
ソフトゲルカプセルは、ゼラチンを含むことができるが、ゼラチンベースのカプセルである必要はない。他の適切な、従来のソフトゲルカプセルも採用することができる。非ゼラチンソフトカプセルの利点は、例えば高分子量の親水性賦形剤を含むような高粘度充填物の使用を可能にする充填組成物が十分に流動性であることを確実にするために、カプセル化工程において７０℃までの高いカプセル化温度を採用することができることにある。
【0098】
ハードシェルカプセルは、７０℃までの高いカプセル化温度の使用を可能にするため、カプセル化工程において同様の柔軟性を提供する。
【0099】
ＰＥＯの融点（約５０℃）を超える加熱を許容する非ゼラチンソフトカプセルまたはハードカプセルの場合、カプセル化後に液体充填物をＰＥＯの融点以上まで加熱してＰＥＯを溶かし、溶けた充填組成物の冷却および固化によって所望の実質的に均質な制御放出充填組成物を形成できる。この溶融工程の結果、より均一な充填組成物がカプセル内のその場で形成される。充填組成物のこの均一性は、この溶融工程の間、可塑剤としても機能し得る親水性担体の存在によって促進される。
【0100】
液体充填組成物の主要速度制御成分としてポリエチレンオキシドを使用することの重要な利点は、それが他の速度制御ポリマーほど粘着性や粘着性がない傾向があり、それによってカプセル化プロセスを促進し、より均一な充填組成物を確保することができる。他の追加の速度制御ポリマーを採用することもできるが、このような速度制御ポリマーの量は、この粘着性や粘着性がカプセル化プロセス中に問題を引き起こし、劣った製品につながることを防ぐために慎重に選択しなければならない。
【0101】
好ましくは、制御放出充填組成物からのＡＰＩ放出速度は、ＡＰＩの８０％未満が０．５時間、５００ｍｌの生物学的、人工的、または模擬胃液、例えば０．１Ｎ ＨＣｌおよび／または生物学的、人工的、または模擬腸液、例えばｐＨ６．８のリン酸緩衝液および／または水中、３７℃で１００ＲＰＭのパドル速度を用いたＵＳＰ装置ＩＩによる繊維光学溶解試験においてである。より好ましくは、放出制御カプセルからのＡＰＩ放出速度は、ＵＳＰ装置ＩＩを用いて、０．１Ｎ ＨＣｌなどの生体、人工、または模擬胃液および／またはｐＨ６．８のリン酸緩衝液および／または水などの生体、人工、または模擬腸液５００ｍｌ中３７℃で１００ＲＰＭのパドル速度で繊維光学溶解試験で１時間後に８０％未満のＡＰＩを放出するほどである。充填組成物は、ソフトゲルであれハードであれ、カプセルシェルから独立した速度制御組成物である。特定の実施形態では、制御放出充填組成物は、１時間でＡＰＩの約１０重量％～約３０重量％、２時間でＡＰＩの約１５重量％～約５０重量％、４時間でＡＰＩの約２０重量％～約８０重量％、８時間でＡＰＩの約４０ｗｔ％～約９５ｗｔ％、１２時間でＡＰＩの約６５ｗｔ％～約１００ｗｔ％、および２４時間で９０ｗｔ％を越えて放出する、各場合、ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を用いた光ファイバー溶解試験において、３７℃、１００ＲＰＭで５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌなどの生体、人工、または模擬胃液および／またはｐＨ６．８などの生体、人工、または模擬腸液中、たとえばリン酸緩衝液および／または水で測定したものである。
【0102】
充填組成物は、界面活性剤（複数可）、可塑剤（複数可）、およびＰＥＯ以外の１つまたはそれ以上のＡＰＩ放出速度制御ポリマーを含む１つまたはそれ以上の任意の成分を含んでいてもよい。充填組成物に含まれ得る任意の追加のＡＰＩ放出速度制御ポリマーは、好ましくは、以下の一つまたはそれ以上のものから選択される、セルロース誘導体（例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの組み合わせ）、キトサン、カルナバロウ、カルボマー、多糖類、ガム（例えば、アカシア、ペクチン、寒天、トラガカント、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、タラガム、カラヤ、ジェランガム、ウェランガム、ラムサンガム、またはこれらの組み合わせ）、またはこれらの組み合わせ。
【0103】
任意の界面活性剤の例としては、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴール－８グリセリド、グリセロール、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、クレモフォー（登録商標）ＲＨ４０、マクロゴールグリセロールリシノレート、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、グリセロールモノオレート４０、ペセオール（登録商標）、マクロゴールグリセロールリノールレート、ラブラフィルＭ２１２５ ＣＳ、モノラウリン酸プロピレンＦＣＣ．ラウログリコールＦＣＣ、ポリグリセリン－６－ジオレイン酸、ポリグリセリン－３－ジオレイン酸、プルロール（登録商標）オレイク、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリオール（登録商標）９０、ソルビタンモノラウレート、スパン（登録商標）２０、ソルビタンモノオレエート、スパン（登録商標）８０、ビタミンＥ－ポリエチレングリコールサクシネート、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、マクロゴール－３２－グリセロール－ラウレート、ゲルサイア４４／１４、グリセリルモノカプレート／カプリレート、キャップミュールＭＣＭおよびこれらの混合物を含む。
【0104】
任意追加のＡＰＩ放出制御ポリマーは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースなどのようなセルロース誘導体、生物学的ガムおよび他のゲル化剤などを含み得る。生物学的ガムは、アカシア、ペクチン、寒天、トラガカント、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、タラガム、カラヤ、ジェランガム、ウェランガム、およびラムサンガムから選択されてもよく、他のゲル化剤にはペクチン、でんぷん、カルボマー、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、カゼイン、カラギーナン、コラーゲン、デキストラン、スクシノグルコン、およびポリビニールアルコール粘土が挙げられる。
【0105】
別の実施形態は、ポリエチレンオキシド樹脂を含む制御放出充填組成物を含む制御放出ソフトゲルカプセルを製造する方法に関するものである。このプロセスは、カプセルシェル材料の融点が比較的低いために高いカプセル化温度に適合しないソフトゲルカプセルに対応するように設計されている。例えば、ゼラチンベースのソフトゲルは、カプセル化時のカプセルシェル材料の水分量にある程度依存するが、３３～４５℃の温度で融解し始めることがある。このような融解温度の低いカプセルシェル材料については、より低い温度で液体充填組成物をカプセルに充填する方法が考案されている。この方法の大きな利点は、最終的にカプセル化された高粘度の液体、半固体または固体充填組成物を提供するために使用できることである。この方法では、カプセル化後に実施される加熱工程の結果として、固形溶液または半固形充填物がカプセル内でその場で形成される。
【0106】
この方法では、溶液ではなく、懸濁液や分散液が採用され得る。ソフトゲルカプセルシェルは、典型的には、カプセル化工程の完了時に、カプセルシェルの総重量に基づいて、最大２０重量％の量の水を含むであろう。カプセル化およびその後の乾燥工程の間、カプセルシェル中の水の大部分、すなわち最大約７０％が充填組成物に移行し、ＰＥＯのような充填組成物の懸濁液／分散液内の固体成分をその場で可溶化し、所望の溶液を形成する。この方法では、充填組成物内の固体成分（例えば、ＰＥＯ）の可溶化がその場で行われる。カプセル化前の充填組成物中の含水率は十分に低く、カプセル化および乾燥工程の前に充填組成物の構成成分の少なくとも一部（ＰＥＯなど）の可溶化を制限または回避することができる。充填組成物内の特定の成分の早すぎる可溶化（すなわち、カプセル化および乾燥の前）は、充填組成物の粘度を増加させ、加工性を阻害する可能性がある。典型的には、最初の充填組成物は、充填組成物の総重量に基づいて、約２重量％～約１０重量％の含水量を有し、カプセル化前の充填組成物のＰＥＯ成分の早期可溶化を回避する。充填組成物のカプセル化後、ソフトゲルカプセルシェルからの水の一部が充填組成物に移行し、通常、カプセル化された充填組成物の総重量に基づいて、充填組成物の含水率を約１５重量％～約２０重量％に高め、それによってカプセル化充填組成物中のＰＥＯの可溶化が引き起こされる。その後の乾燥中に、カプセル化された充填組成物の含水量が、カプセル化され乾燥された充填組成物の総重量に基づいて、１０重量％未満になるまで、水が徐々に除去される。最終加熱工程（アニール工程とも呼ばれる）の後、最終カプセル化充填組成物の含水率は、最終カプセル化充填組成物の総重量に基づいて、約５重量％～約８重量％にさらに減少する。最終的なカプセル化充填組成物は、親水性担体中にＰＥＯの固溶体を形成する。
【0107】
固溶体をその場で形成するこのプロセスは、粉末充填カプセルまたは他の固体剤形とは異なり、充填組成物中のＡＰＩのより均一な分布を提供するので重要である。ＡＰＩの均一な分布は、高力価および／または低用量のＡＰＩの送達にとって重要な特性であり、そのようなＡＰＩは、過剰投与または過小投与を避けるために、時間にわたって比較的一定の速度で送達されるべきであるからである。特定の実施形態では、充填組成物中のＡＰＩの均一な分布は、制御放出充填組成物からのＡＰＩのゼロオーダー放出（ここで、ＡＰＩは、例えば、約２時間～約１２時間、または約２時間～約２４時間のように、時間にわたって比較的一定の速度で送達される）を可能にする。
【0108】
図１は、カプセルを製造するこの方法で使用する工程および材料の流れ図１００を示す。この方法では、充填組成物１０２は、充填組成物１０２を混合することができるように当技術分野で知られている任意の適切な装置を使用して、混合工程１０４で混合される。充填組成物１０２は、少なくとも医薬品有効成分（ＡＰＩ）１０６、ポリエチレンオキシド１０８、および、任意に１つまたはそれ以上の追加のＡＰＩ放出速度制御ポリマー１１０、ならびに水および／または親水性担体１１２を含む。充填組成物１０２は、不活性成分などの他の追加成分１１４（例えば、薬学的に許容される賦形剤）、および当該技術分野で知られている充填組成物に使用するための界面活性剤（複数可）および可塑剤（複数可）などの他の適切な成分も含み得る。
【0109】
ＡＰＩ１０６は、当該技術分野で知られているように、単一成分または１つ以上のＡＰＩの混合物であることができる医薬成分であり得る。好ましくは、ＡＰＩ１０６は、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｃｌａｓｓｅｓ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのうちの１つに分類されるＡＰＩから選択される。特定の実施形態では、ビタミン、ミネラル、またはサプリメントなどの栄養補助食品が、ＡＰＩ１０６の代わりに、またはＡＰＩ１０６に加えて、含まれる。一実施形態では、ＡＰＩは、乱用されにくい薬物である。ＡＰＩ１０６は、好ましくは、充填組成物１０２の総重量を基準として、約５重量％～約６０重量％の量で充填組成物１０２に混合される。より好ましくは、ＡＰＩ１０６は、充填組成物１０２の総重量に基づいて、約５重量％～約４０重量％、または約１０重量％～約３０重量％の量で、充填組成物１０２に混合される。
【0110】
ポリエチレンオキシド１０８は、約０．０５Ｍダルトン～約１５Ｍダルトン、より好ましくは約０．５Ｍダルトン～約１０Ｍダルトン、最も好ましくは約１００万ダルトン～約８００万ダルトンの数平均分子量を有することがある。方法の一実施形態では、ポリエチレンオキシド１０８は、充填組成物１０２の総重量に基づいて、少なくとも２１．５ｗｔ％の量で充填組成物１０２に混合される。別の実施形態では、ポリエチレンオキシド１０８は、充填組成物１０２の総重量に基づいて、約１０重量％～約６５重量％の量で充填組成物１０２に混合され、最も好ましくはポリエチレンオキシド１０８は充填組成物１０２の総重量に基づいて、約２５重量％～約４０重量％の量で、充填組成物１０２に混合される。
【0111】
この方法の別の実施形態では、親水性担体１１２が充填組成物１０２の総重量に基づいて最大６５重量％の量で存在する限り、ポリエチレンオキシド１０８は任意の量で充填組成物１０２に混合することができる。この実施形態では、親水性担体１１２の最小量は、任意に、充填組成物１０２の総重量に基づいて、少なくとも５５重量％であってもよい。この実施形態では、親水性担体１１２の最小量は、充填組成物１０２の総重量に基づいて、任意に、少なくとも約３０重量％、または少なくとも約４０重量％、または少なくとも約５５重量％であってもよい。この代替実施形態では、ＰＥＯ１０８の量は、約５重量％～約３５重量％、または約２０重量％であり得る。
【0112】
充填組成物１０２に混合される親水性担体１１２は、５０ダルトン～７０００ダルトン、２００ダルトン～５０００ダルトン、より好ましくは、親水性担体１１２の数平均分子量は約３００ダルトン～約３０００ダルトン、最も好ましくは親水性担体１１２の数平均分子量は約４００ダルトン～約１５００ダルトンであることがある。特定の実施形態では、親水性担体１１２は、２００ダルトンより低い数平均分子量を有することができる。
【0113】
親水性担体１１２は、好ましくは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、または他の既知の親水性溶媒から選択される。最も好ましくは、水および／または親水性担体１１２は、ポリエチレングリコールである。水および／または親水性担体１１２は、充填組成物１０２の総重量に基づいて、６５重量％までの量で、充填組成物１０２に混合される。代替実施形態では、水および／または親水性担体１１２は、充填組成物１０２の総重量に基づいて、約３０重量％～約７０重量％の量で、充填組成物１０２に混合される。好ましくは、水および／または親水性担体１１２は、充填組成物１０２の総重量に基づいて、約４０重量％～約６０重量％の量で、充填組成物１０２に混合される。
【0114】
さらに別の実施形態では、水および／または親水性担体１１２は、ポリエチレンオキシド１０８が、充填組成物１０２の総重量に基づいて、少なくとも２１．５重量％の量で存在する場合に、任意の量で充填組成物１０２に存在し得る。
【0115】
特定の実施形態では、ポリエチレンオキシド１０８と水および／または親水性担体１１２とは、ＰＥＯ１０８と水および／または親水性担体１１２との重量比（個別または累積）が、約１０：１～約１：１０、約８：１～約１：８、約５：１～約１：５、約３．１～約１：３、約２：１～約１：２、約１０：１～約１：３、約８：１～約１：３、約５：１～約１：３、約３：１～約１：３、約２：１～約１：３、約１：１～約１：～約３、約１０：１～約１：２、約８：１～約１：２、約５：１～約１：２、約３：１～約１：２、約１：１～約１：２、またはその中の任意のサブ範囲もしくは単一の重量比値。一実施形態では、充填組成物１０２における、水および／または親水性担体１１２に対するＰＥＯ１０８の重量比（個別または累積）は、約２：１～約１：２の範囲である。一実施形態では、充填組成物１０２中の、水および／または親水性担体１１２（個々にまたは累積的に）に対するＰＥＯ１０８の重量比は、約３：１～１：３までの範囲である。
【0116】
充填組成物１０２に混合され得る１つまたはそれ以上の追加のＡＰＩ放出速度制御ポリマー１１０は、以下のポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロース誘導体、キトサン、カルナウバロウ、カルボマーおよび多糖類、または本明細書に記載の任意の他の放出速度制御ポリマー、またはそれらの組合せから１つまたはそれ以上選択可能である。充填組成物１０２を混合した後（工程１０４）、充填組成物１０２をカプセルシェルにカプセル化して（工程１１６）、カプセルを製造する。カプセル化する工程１１６の後、ソフトゲルカプセルは、好ましくは乾燥されるが（工程１１８）、この工程は任意である。特定の実施形態では、後続の加熱工程中に充填組成物中に移行するカプセルシェル中の水が、充填組成物をその場で可溶化する可溶化剤として機能するので、乾燥工程１１８が存在する場合、カプセルシェルからあまり多くの水を除去すべきではない。
【0117】
次に、ソフトゲルカプセルは、約１０分～約１８０分の期間、約４０℃～約８０℃の温度まで加熱される（工程１２０）。より好ましくは、ソフトゲルカプセルは、約４５℃～約７０℃の温度まで加熱される（工程１２０）。最も好ましくは、ソフトゲルカプセルは、約５０℃～約６０℃の温度まで加熱される（工程１２０）。より好ましくは、ソフトゲルカプセルは、約２０分～１２０分の期間、最も好ましくは約３０分～９０分の期間、加熱される（工程１２０）。ソフトゲルカプセルが加熱された後（工程１２０）、最終カプセル１２２が形成される。この加熱工程（アニールまたは硬化とも呼ばれ得る）の目的は、加熱工程中にカプセルシェルから充填組成物に移行する水を用いて、懸濁液または分散液タイプの液体充填物内の粒子を可溶化することである。その結果、充填組成物は均質な溶液を形成し、冷却すると固化して、少なくとも部分的には制御放出特性を提供する充填組成物中の固体または半固体の均質な溶液を形成する。典型的には、加熱工程の開始時にカプセルシェル（例えば、ソフトゲルカプセルシェル）中の約１０重量％～１５重量％の水分含量を使用して、充填組成物溶液を形成するために充填組成物に十分な水の移行を提供する。カプセル化後にカプセルシェルの含水率が高すぎる場合、加熱（またはアニール）工程の前に、ソフトゲルカプセルシェルの所望の含水率に到達するための任意の乾燥工程を採用できる。
【0118】
この方法では、カプセルは、充填組成物を含むカプセル１２２を加熱する工程（工程１２０）を含む工程によって準備される。カプセル１２２によって示されるＡＰＩ放出プロファイルは、充填組成物中のＰＥＯ１０８の分子量および／または濃度の選択によって調整され得る。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ放出速度は、０．１Ｎ ＨＣｌなどの生体、人工、または模擬胃液および／またはｐＨ６．８リン酸緩衝液および／または水などの生体、人工、または模擬腸液５００ｍｌ中にて３７℃で１００ＲＰＭのパドル速度を用いたＵＳＰ装置ＩＩによる繊維光学溶解試験において０．５時間後に、１０～８０％のＡＰＩ１０６を放出するようになっている。より好ましくは、放出速度は、１時間後にＡＰＩの２０～１００％未満が放出される、または６時間後にＡＰＩの３０～１００％が放出される、または１２時間後にＡＰＩの５０～１００％が放出される、または１８時間後にＡＰＩの７０～１００％が放出される、または２４時間後にＡＰＩの８０～１００％が放出されるというように、すべて５００ｍｌの生物的、人工、または疑似胃液、例えば０．８Ｎ塩酸、および／または水、３７℃で１００回転のパドルスピードを使用してＵＳＰ装置ＩＩを用いて繊維顕微鏡溶解試験において決定することができる。１Ｎ ＨＣｌおよび／またはｐＨ６．８リン酸緩衝液および／または水などの生物学的、人工的、または模擬腸液。
【0119】
特定の実施形態において、この方法は、約１０ｗｔ％～約３０ｗｔ％を放出する制御放出充填組成物をカプセル化するカプセルを提供する。時間後にＡＰＩの約１０ｗｔ％～約３０ｗｔ％、２時間後にＡＰＩの約１５ｗｔ％～約５０ｗｔ％、４時間後にＡＰＩの約２０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、８時間後にＡＰＩの約４０ｗｔ％～約９５ｗｔ％、１２時間後にＡＰＩの約６５ｗｔ％～約１００ｗｔ％、および２４時間後に９０ｗｔ％を超えるＡＰＩを放出する制御放出充填組成物をカプセル化する、各場合において、５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌなどの生体、人工、または模擬胃液および／またはｐＨ６．８のリン酸緩衝液および／または水などの生体、人工、または模擬腸液中で３７℃、１００ＲＰＭでＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を用いた光ファイバ溶解試験でインビトロ測定した。
【0120】
本発明の方法は加熱工程１２０の前にカプセル１２２を乾燥（工程１１８）というオプション工程を含み得る。乾燥工程１１８は、温和な温度および湿度（２０～３５℃および１０～５０％または２０～４０％または３０％の相対湿度）条件下で、２４～２４０時間の時間、２０～３０℃の温度で実施されてよい。
【0121】
特定の実施形態において、即時開示はまた、それを必要としている対象に、ここに記載のカプセルのいずれかを投与すること、を含む状態を治療する方法に向けられる。用語「状態」または「状態」は、有効量の活性医薬成分の対象への投与によって治療または予防することができるそれらの医学的状態を指す。
【0122】
特定の実施形態において、即時開示は、制御放出充填組成物の溶解プロファイルを調整するための方法を対象としており、前記方法は、ＡＰＩの目標溶解プロファイルを達成するためにｉ）～ｖ）の少なくとも１つを調整し、ｉ）制御放出充填組成物のポリエチレンオキシドの数平均分子量と、ｉｉ）制御放出充填組成物のポリエチレンオキシドの濃度と、ｉｉｉ）制御放出充填組成物の水または親水性担体含有量と、ｉｖ）アニール温度と、ｖ）アニール時間と、を含む。
【0123】
以下の実施例は、本開示を例示するものであるが、限定するものではない。当該分野で通常遭遇する様々な条件およびパラメータであって、当業者にとって明らかな他の適切な修正および適応は、本開示の範囲内である。以下の実施例は、好ましい実施形態のいくつかにおける本開示の実践を例示する。
【0124】
実施例 実施例１～６ 充填組成物の溶解プロファイル
以下の表１に記載されるように、試料１～１２で使用される６つの（６）充填組成物の設計に、重複を伴う２ｘ３完全要因実験計画（ｆｕｌｌ ｆａｃｔｏｒｉａｌ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）が利用された。組成物の変動性を評価できるように、組成物の各々を２回調製した。ジフェンヒドラミン塩酸塩は、充填組成物中の活性医薬成分のモデル薬物として使用された。「ＰＥＧ ４００」は数平均分子量４００のポリエチレングリコールの略称、「ＰＥＯ」はポリエチレンオキサイドの略称、「Ｍ」は「百万」の略称、「ＨＣｌ」は塩化水素の略称、「Ｍｎ」は数平均分子量の略称。実施例１～１２で使用したＰＥＯはすべて非イオン性で水溶性であり、ＤｕＰｏｎｔ Ｐｈａｒｍａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓから入手可能なＰｏｌｙｏｘ（商標）製品であった。
以下の表１に記載されるように、試料１～１２で使用される６つの（６）充填組成物の設計に、重複を伴う２ｘ３完全要因実験計画（ｆｕｌｌ ｆａｃｔｏｒｉａｌ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）が利用された。組成物の変動性を評価できるように、組成物の各々を２回調製した。ジフェンヒドラミン塩酸塩は、充填組成物中の活性医薬成分のモデル薬物として使用された。「ＰＥＧ ４００」は数平均分子量４００のポリエチレングリコールの略称、「ＰＥＯ」はポリエチレンオキサイドの略称、「Ｍ」は「百万」の略称、「ＨＣｌ」は塩化水素の略称、「Ｍｎ」は数平均分子量の略称。実施例１～１２で使用したＰＥＯはすべて非イオン性で水溶性であり、ＤｕＰｏｎｔ Ｐｈａｒｍａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓから入手可能なＰｏｌｙｏｘ（商標）製品であった。
【表1】
【0125】
表１に示す充填組成物を用いた試料１～１２のジフェンヒドラミンカプセルは、以下のように調製した。まず、ジフェンヒドラミンＨＣｌ（ＤＨＰ）を２ｍｌの水に可溶化し、ＰＥＧ４００をＰＥＯと混合して２成分を形成することにより、充填組成物を作製した。その後、ＤＰＨ水溶液をＰＥＧ／ＰＥＯ混合物に添加した。各Ｓｉｚｅ ０のカプセルに０．５５ｇの充填組成物を充填し、１カプセルあたり５０ｍｇのジフェンヒドラミンの投与量を提供した。次に、カプセルをオーブン中で６０℃で１時間アニールした。
【0126】
溶解試験は、充填組成物を含むプレフィルドサイズ０ゼラチンハードシェルカプセルを使用して、ＵＳＰ装置ＩＩを用いて、パドル速度５０ｒｐｍおよび１００ｒｐｍで、溶解媒体として５００ｍｌ水中で３７αで繊維光学溶解によって実施した。溶解試験に使用した充填組成物は、表２に示す。
【表2】
【0127】
【0128】
溶解プロファイルは、各充填組成物について５０ＲＰＭおよび１００ＲＰＭのパドル速度で類似しており、薬物放出機構が主に拡散によるものであることを示す。溶解結果は、より高い分子量のＰＥＯおよびより高いＰＥＯ濃度がそれぞれ、より遅い薬物放出をもたらしたことを示す。０．１ＭのＰＥＯから調製された充填組成物５および６は即時放出プロファイルを有していたが、他のすべての充填組成物は、図２～３に示されるように可変の薬物放出速度を示した。
【0129】
Ｍｉｎｉｔａｂ１６ソフトウェアパッケージは、収集された溶解データセットを分析するために使用された。薬物放出が９０％に到達するまでの時間を従属変数として使用した。従属変数に対するＰＥＯ含有量およびＰＥＯ分子量の効果を、Ｍｉｎｉｔａｂ １６ソフトウェアパッケージのＧｅｎｅｒａｌ Ｌｉｎｅａｒ Ｍｏｄｅｌモジュールを用いて分析した。結果は、以下の表３－４－６に要約されている。
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【0130】
前述の表では、以下の略語を使用した：
ＤＦ－自由度。
Ｓｅｑ ＳＳ－モデルの異なる構成要素の変動の尺度である連続平方根和をいう。
Ａｄｊ ＳＳ－項の調整済み平方和は，他の項だけを持つモデルと比較した回帰平方和の増加である。
ＡｄｊＭＳ－調整済み平均平方和は，項またはモデルがどれだけの変動を説明するかを測定する。
Ｆ－Ｆ値は、モデルが現在のモデルの予測因子を含む高次項を欠いているかを決定するために使用する検定統計量。
Ｐ－確率．Ｐ<０．０５は結果が有意であることを示し、それ以外は有意ではない。
Ｎ－データポイントの数。
ＤＦ－自由度。
Ｓｅｑ ＳＳ－モデルの異なる構成要素の変動の尺度である連続平方根和をいう。
Ａｄｊ ＳＳ－項の調整済み平方和は，他の項だけを持つモデルと比較した回帰平方和の増加である。
ＡｄｊＭＳ－調整済み平均平方和は，項またはモデルがどれだけの変動を説明するかを測定する。
Ｆ－Ｆ値は、モデルが現在のモデルの予測因子を含む高次項を欠いているかを決定するために使用する検定統計量。
Ｐ－確率．Ｐ<０．０５は結果が有意であることを示し、それ以外は有意ではない。
Ｎ－データポイントの数。
【0131】
図４は、時間９０％（時間）についての残差プロットを示す。図４Ａは正規確率プロット、図４Ｂは対フィット、図４Ｃはヒストグラム、図４Ｄは対順位である。図５は、リリース９０％までの時間（時間）についての相互作用プロットである。図６は、リリースまでの時間９０％（時間）についての主効果プロットを示すグラフである。
【0132】
これらの統計分析に基づき、放出までの時間とＰＥＯ分子量および濃度との間に相互作用が存在する。ＰＥＯ分子量が高いほど、そしてＰＥＯ濃度が高いほど、ＡＰＩ放出は遅くなる。
【0133】
実施例７－ＰＥＯポリマー、高Ｍｎポリエチレングリコール、およびＨＰＭＣポリマー即時放出組成物
ＰＥＯ樹脂、高分子量ポリエチレングリコールおよび低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく即時放出組成物は、乱用抑止ソフトゲルカプセルへの潜在的用途について開発した。以下の表７に示す３つの（３）製剤を調製した。製剤１３は、数平均分子量１００，０００ＤａのＰＥＯおよびＰＥＧ３３５０を含む。製剤１４は、ＰＥＯおよびＨＰＭＣを含有した。製剤１５は、ＰＥＯ、ＰＥＧ３３５０、およびＨＰＭＣを含む。
ＰＥＯ樹脂、高分子量ポリエチレングリコールおよび低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に基づく即時放出組成物は、乱用抑止ソフトゲルカプセルへの潜在的用途について開発した。以下の表７に示す３つの（３）製剤を調製した。製剤１３は、数平均分子量１００，０００ＤａのＰＥＯおよびＰＥＧ３３５０を含む。製剤１４は、ＰＥＯおよびＨＰＭＣを含有した。製剤１５は、ＰＥＯ、ＰＥＧ３３５０、およびＨＰＭＣを含む。
【表7】
【0134】
サイズ０のジフェンヒドラミン（ＤＰＨ）カプセルは、ＰＥＧ４００とＰＥＯおよびＰＥＧ ３３５０および／またはＨＰＭＣを混合して調製した。ＤＰＨを水に可溶化し、ＤＰＨ溶液をＰＥＧ／ＰＥＯ混合物、またはＨＰＭＣ／ＰＥＯ混合物、またはＰＥＯ／ＰＥＧ／ＨＰＭＣ混合物に添加した。各カプセルは、０．５ｇの充填混合物（１カプセルあたり２５ｍｇのジフェンヒドラミン）を充填した。最後に、カプセルをオーブン中で６０℃で１時間アニールした。
【0135】
溶解研究のために、繊維光学的溶解を、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して、パドル速度１００ＲＰＭで、溶解媒体として５００ｍｌの水中の３７℃製剤１３～１５の溶解プロファイルを図７に示す。
【0136】
製剤１３～１５は、即時放出剤形であることが示された。ジフェンヒドラミンの放出は、約１時間で、これらの製剤から１００％に達した。製剤１５は、３つの製剤の中で最も速い薬物放出速度を有していた。理論に縛られるわけではないが、これは製剤１５中のＰＥＧ３３５０の量が多かったためと考えられる。
【0137】
実施例８～１０制御放出ＰＥＯソフトゲルカプセル
種々の数平均分子量（９００，０００Ｄａ、５，０００，０００Ｄａおよび７，０００，０００Ｄａ）のＰＥＯ樹脂からなる充填組成物を含むソフトゲルカプセルの３バッチの製造をソフトゲルカプセル封入機で行った。バッチ製造に使用した充填組成物を以下の表８～１０に示す。
種々の数平均分子量（９００，０００Ｄａ、５，０００，０００Ｄａおよび７，０００，０００Ｄａ）のＰＥＯ樹脂からなる充填組成物を含むソフトゲルカプセルの３バッチの製造をソフトゲルカプセル封入機で行った。バッチ製造に使用した充填組成物を以下の表８～１０に示す。
【表8】
【表9】
【表10】
【0138】
カプセル化後、ソフトゲルカプセルはアルミニウムバッグで５日間密封し、湿潤カプセルシェルから充填物に水分を移行するようにした。この水分移行は、充填物組成物中のＰＥＯを可溶化し、ゲルを形成して持続放出プロファイルを提供するために利用された。５日後、各カプセルの充填物水分を試験し、その結果を以下の表１１に示す。
【表11】
【0139】
充填水分は十分に高いが、結果はソフトゲルカプセル内のＰＥＯ樹脂粒子が完全に溶解していないことを示していた。理論に縛られることなく、ＰＥＧ４００が充填水分を束縛し、ＰＥＯ樹脂粒子を完全に可溶化することができなくなったと思われる。そこで、ソフトゲルカプセルを６０℃で１時間、オーブンでアニールし、ＰＥＯ樹脂粒子を溶融・可溶化させた。
５００ｍｌの水溶媒を用い、３７℃で５０ＲＰＭと１００ＲＰＭのパドルスピードでＵＳＰ装置ＩＩを用いた光ファイバー溶解を行い、インビトロでの薬剤放出速度を評価した。異なる数平均分子量の３つの（３）ＰＥＯ樹脂で調製したカプセルの比較溶解結果を、図８～９に示す。
５００ｍｌの水溶媒を用い、３７℃で５０ＲＰＭと１００ＲＰＭのパドルスピードでＵＳＰ装置ＩＩを用いた光ファイバー溶解を行い、インビトロでの薬剤放出速度を評価した。異なる数平均分子量の３つの（３）ＰＥＯ樹脂で調製したカプセルの比較溶解結果を、図８～９に示す。
【0140】
１００ＲＰＭのパドル速度では、９００，０００Ｄａの数平均分子量を有するＰＥＯを含むカプセルは、５，０００，０００または７，０００，０００Ｄの数平均分子量を有するＰＥＯで調製したカプセルと比較して、より速い薬剤放出率を示した。５，０００，０００および７，０００，０００Ｄａの数平均分子量を有するＰＥＯで調製したカプセルは、同様の薬物放出速度を示した。５０ＲＰＭでは、実施例８～１０のカプセルの３つすべてについて、溶解プロファイルは類似していた。
【0141】
図１０～１５に示すように、ソフトカプセル化に使用したＰＥＯ樹脂および充填組成物について示差走査測色法（ＤＳＣ）分析を実施した。青色の曲線は、１分間に１０℃の初期加熱を表す。緑色の曲線は、１分間に１０回の冷却を表している。赤色の曲線は、１分間に１０回の加熱を行ったことを表している。３つのＰＥＯ樹脂は、最初の加熱サイクルで６０℃以下の融解温度となった。理論にとらわれることなく、充填組成物のこの低い融解温度は、ＰＥＯ樹脂に対するＰＥＧ４００の可塑化効果に起因すると考えられる。ＤＳＣ分析は、特定の充填組成物の適切な処理温度およびアニール温度を選択するために採用することができる。
【0142】
ポリエチレンオキシド樹脂に基づく制御放出ソフトゲル充填組成物は、実験計画に従って開発した。薬物放出速度に対するＰＥＯ濃度および分子量の影響を調べた。薬物放出速度は、ＰＥＯの分子量およびＰＥＯポリマー濃度の両方によって有意に影響された。ＰＥＯの分子量またはＰＥＯポリマー濃度が高いほど、薬物放出速度は遅くなった。溶解プロファイルは、同じ組成物について、５０ｒｐｍまたは１００ｒｐｍのパドル速度のいずれかで類似しており、薬物放出メカニズムは主にポリマーマトリックスを介した拡散によるものであることを示した。
【0143】
低分子量ＰＥＯ、ＰＥＧ３３５０および低粘度ＨＰＭＣを含む組成物は、即時放出ソフトゲルカプセル用に開発されてもいる。これらの組成物は、溶解試験に供されたとき、即時放出プロフィールを示した。
【0144】
様々なＭｎＰＥＯ樹脂を含むソフトゲルカプセルの３つのバッチを製造した。ソフトゲルカプセルを溶解試験に供した。ソフトゲルカプセルの３つのバッチはすべて、延長された放出プロフィールを示す。ＰＥＯ樹脂と３つの組成物についてＤＳＣ分析を実施した。組成物中のＰＥＧ４００は、ＰＥＯ樹脂に対する可塑化剤として作用するようであり、その結果、ＰＥＯ樹脂の融点が低くなり（<６０℃）製品製造に有利である。
【0145】
充填組成物中のポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールの量を変えることによって、いかに充填組成物の粘度を制御することができるかを示すために、ポリエチレンオキシド（ポリオックス（商標））およびポリエチレングリコール４００のみを含む３つの組成物を作成した。充填組成物およびそれらの粘土を以下の表１２に示す。
【表12】
【0146】
しかしながら、本開示の多数の特徴および利点が、本開示の構造および機能の詳細とともに前述の説明に記載されているにもかかわらず、本開示は例示に過ぎず、詳細、特に形状、サイズおよび部品の配置の事項において、添付の請求項の表現する用語の広い一般意味によって示される最大範囲内で開示の原理内で変更が可能なことが理解される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【国際調査報告】