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特表2023-545589組成物およびその使用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-30

(54)【発明の名称】組成物およびその使用

(51)【国際特許分類】

A61K 45/00 20060101AFI20231023BHJP

A61K 31/4985 20060101ALI20231023BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20231023BHJP

A61K 45/06 20060101ALI20231023BHJP

A61P 25/18 20060101ALI20231023BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61K31/4985

A61P43/00 121

A61K45/06

A61P25/18

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023547754

(86)(22)【出願日】2021-10-15

(85)【翻訳文提出日】2023-06-08

(86)【国際出願番号】 EP2021078714

(87)【国際公開番号】W WO2022079302

(87)【国際公開日】2022-04-21

(31)【優先権主張番号】2016490.1

(32)【優先日】2020-10-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(31)【優先権主張番号】2111343.6

(32)【優先日】2021-08-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523141172

【氏名又は名称】パーパスフルアイケイイー

【氏名又は名称原語表記】ＰＵＲＰＯＳＥＦＵＬＩＫＥ

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田淳

(74)【代理人】

【識別番号】100152489

【弁理士】

【氏名又は名称】中村美樹

(72)【発明者】

【氏名】ドラカキス、ゲオルギオス

(72)【発明者】

【氏名】コメニディス、ハラランポス

(72)【発明者】

【氏名】ツィリキ、ヨルギア

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084AA20

4C084NA14

4C084ZA181

4C084ZC412

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA05

4C086ZA18

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、ＦＭＲ１介在自閉症および脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）の治療、管理、または改善における使用のための組成物であって、前記組成物が麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物を含む、組成物に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＦＭＲ１介在自閉症の治療、管理、または改善における使用のための組成物であって、前記組成物は、１つまたは複数の麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物を含む、組成物。

【請求項2】

前記麦角アルカロイドが、メシル酸エルゴロイドを含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記ＦＭＲ１介在自閉症が、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）に関連する、請求項１または請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）の治療、管理、または改善における使用のための組成物であって、前記組成物は、１つまたは複数の麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物を含む、組成物。

【請求項5】

前記１つまたは複数の麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物が、メシル酸エルゴロイドを含む、請求項４に記載の組成物。

【請求項6】

約１ｍｇ～約３ｍｇの範囲の１日用量で投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項7】

前記１つまたは複数の麦角アルカロイドを含む組成物が、それを必要とする患者に１ｍｇＴＩＤの用量で投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項8】

前記麦角アルカロイドの誘導体および模倣物が、以下：メチセルジド、ジヒドロエルゴタミン、リスリドエルゴタミンニセルゴリン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリプチン、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、リゼルグ酸ジエチルアミド、テルグリド、およびメテルゴリンのうちの１つまたは複数から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項9】

前記麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物が、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、およびジヒドロエルゴクリプチンの実質的に等比の調製物を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項10】

前記１つまたは複数の麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物は、別の薬学的有効成分と別々に、一緒に、または連続して投与するためのものである、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項11】

そのＦＭＲ１遺伝子配列が変異を含む個体において自閉症の治療、管理、または改善における使用のための組成物であって、１つまたは複数の麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物を含む、組成物。

【請求項12】

前記変異が以下：
ａ．ＦＭＲ１遺伝子の５’－非翻訳領域における（ＣＧＧ）ｎトリヌクレオチドリピートの伸長およびその後のメチル化、
ｂ．ＦＭＲ１における遺伝子内点変異または欠失、
ｃ．Ｉ３０４Ｎ変異、
ｄ．Ｇ２６６Ｅ変異、または
ｅ．Ｓ２７Ｘ変異
のうちの１つを含む、請求項１１に記載の使用のための組成物。

【請求項13】

前記麦角アルカロイドが、メシル酸エルゴロイドを含む、請求項１１または請求項１２に記載の使用のための組成物。

【請求項14】

前記ＦＭＲ１介在自閉症が、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）に関連する、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の使用のための組成物。

【請求項15】

約１ｍｇ～約３ｍｇの範囲の１日用量で投与される、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。

【請求項16】

【請求項17】

前記麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物が、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、およびジヒドロエルゴクリプチンの実質的に等比の調製物を含む、請求項１１～１５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。

【請求項18】

前記１つまたは複数の麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物は、別の薬学的有効成分と別々に、一緒に、または連続して投与するためのものである、請求項１１～１７のいずれか１項に記載の使用のための組成物。

【請求項19】

請求項１～１８のいずれか１項に記載の組成物および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。

【請求項20】

ＦＭＲ１介在自閉症の治療、管理、または改善における使用のための、ＳＳＲＩと、１つまたは複数の麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物を含む組成物との組合せ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、神経障害および発達障害の治療、管理、または改善における使用のための組成物に関し、特に様々な自閉症疾患、または自閉症が公知の構成要素である疾患の治療、およびまた脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）の治療のための組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ）をコードする遺伝子の変異による不活性化は、発作、睡眠障害、不安、易刺激性、自閉症、軽度から重度の認知障害、および知的障害を含む様々な症状を引き起こす。この一連の症状は、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）として知られている。

【0003】

ＦＸＳは、ＦＭＲ１遺伝子（Ｘｑ２７．３）の５’－非翻訳領域における（ＣＧＧ）ｎトリヌクレオチドリピートの漸進的伸長およびその後のメチル化による、ＦＭＲ１遺伝子の転写サイレンシングにより引き起こされる。これらの完全変異は、前突然変異（５５～２００のＣＧＧリピート）と呼ばれる不安定な対立遺伝子から生じる。まれに、ＦＸＳは、遺伝子内ＦＭＲ１点変異または欠失に起因することが示された。ＦＭＲ１は、ニューロンの樹状突起におけるタンパク質合成および他のシグナル経路を制御するＲＮＡ結合タンパク質であるＦＭＲＰをコードしている。ＦＭＲ１のサイレンシングは、海馬を含む脳全体のシナプス可塑性および変調を低減すると考えられる。

【0004】

ヒトにおける本症候群は、遺伝子メチル化、不活性化、および結果として生じる脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質発現（ＦＭＲＰ）の損失をもたらす、Ｘ染色体に位置するＦｍｒ１遺伝子の５’非翻訳領域における不安定なＣＧＧトリプレットの伸長（２００を超えるリピート）により引き起こされる。ＦＭＲＰは、翻訳制御因子として機能し、発生の間にシナプス刈り込みに関与するものを含む多くのタンパク質の合成に影響を与える（ラザック（Ｒａｚａｋ）、２０２０）。メタ解析では、完全変異型ＦＸＳ対立遺伝子を持つ人の頻度は、およそ、男性７０００人中１人であり、女性１１，０００人中１人であると推定される（ハンター（Ｈｕｎｔｅｒ）、２０１４）。ＦＸＳは、男性において深刻な衰弱をもたらす。一般に、女性は、肺発生の初期にランダムに起こるＸ染色体不活性化から生じるモザイク現象のために、男性よりも影響を受けにくい（エムイーガーニー（ＭＥＧｕｒｎｅｙ）、２０１７）。

【0005】

脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）は、可変の臨床表現型を示す。男性では、疾患は小児期に現れ、発達の調査事項に遅れが見られる。知的障害の重症度は可変であり、作業および短期記憶、実行機能、言語、数学、ならびに視空間の能力について問題を含み得る。行動異常は、軽度（例えば、不安、気分不安定）から重度（例えば、攻撃的行動、自閉症）までの場合がある。自閉症様行動は、手をばたつかせる、不十分なアイコンタクト、手の噛みつき、視線回避、社会恐怖症、社会性およびコミュニケーションの欠陥、ならびに触覚防衛反応（ｔａｃｔｉｌｅｄｅｆｅｎｓｉｖｅｎｅｓｓ）を含み得る。女性では、知的障害および行動障害は通常軽度であり、大抵は内気、社会不安、および正常なＩＱを持ちながらの軽度の学習問題からなるが、２５％の女児はＩＱが７０未満である。注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は、男性の８９％超、女性の３０％超に見られ、行動の脱抑制は、非常に一般的である。再発性耳炎（６０％）および発作（１６～２０％）が観察される場合もある。ＦＸＳ患者は、知的障害、言語習得の遅れ、社会的相互作用の不足、過覚醒、過敏性、反復的行動、睡眠の乱れ、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、および自閉症を含む様々な神経精神医学的症状を示す。これらの行動変化は、ｆｍｒ１遺伝子の欠失により様々な行動の表現型を示す成体雄Ｆｍｒ１ノックアウト（ＫＯ）マウスで最も広くモデル化されている。変異マウスは、オープンフィールド試験において過覚醒を示し、社会的相互作用が損なわれ、精製綿を与えたとき巣を作ることが少なく、ケージの寝床にビー玉を埋めることが少ない。Ｘ染色体が１本であるため、男性のＦＸＳ患者は通常、女性の患者よりも重度の症状に苦しむため、すべての研究で成体雄マウスを使用した。ＦＸＳ患者およびｆｍｒ１ＫＯマウスの両方において、他のニューロンからの興奮性入力の原則的な受け手である樹状突起棘の密度、サイズ、形状、および成熟度に変化があることが判明している（エムイーガーニー（ＭＥＧｕｒｎｅｙ）、２０１７）。

【0006】

ＦＸＳの患者は、ＡＤＨＤと過覚醒との組合せを有することが最も多いが、スミス・マギニス症候群およびＸＹＹを有する男性などの他の障害でも、同様の不安定な行動をとる場合がある（ハガーマン（Ｈａｇｅｒｍａｎ）、１９９９）。気分の問題および不安は、胎児性アルコール症候群（ＦＡＳ）、ウィリアムス症候群（ＷＳ）、ＦＸＳ、トゥレット症候群、および一部の性染色体障害で一般的であり、その特定および精神薬理学的治療は、患者の幸福度を劇的に高め、一部の場合では攻撃性または爆発を著しく低減する場合がある（ハガーマン（Ｈａｇｅｒｍａｎ）、１９９９）。最後に、比較的高頻度な精神病的観念化の範囲における思考の著しい歪みが、抗精神病薬物がこれらの歪みおよび全体的な機能レベルを著しく改善する可能性があるため、ＦＡＳ、ＦＸＳ、心外顔面症候群（ＶＣＦＳ）、およびプラダーウィリ症候群（ＰＷＳ）を含むいくつかの障害で研究されている。

【0007】

複数の研究が、ＣＧＧ－リピート伸長変異以外のＦＭＲ１遺伝子内のバリアントが、ＦＭＲＰの機能障害を引き起こす可能性があることを示唆している（スール（Ｓｕｈｌ）、２０１５）。Ｉ３０４Ｎ変異と同様に、Ｇ２６６Ｅ変異はＫＨドメインの保存されたアミノ酸内にあり、患者の知的障害および行動障害の原因となっている可能性が非常に高い。Ｓ２７Ｘ変異は、トランケーションが非常に深刻であり、患者由来の細胞株でＦＭＲＰが欠損していることから、患者の症状の根源となっている可能性も非常に高い。

【0008】

自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の遺伝的基盤は、非常に不均一であり、その原因には数１００種類の遺伝子が関与している。興味深いことに、ほとんどの遺伝子が初期発生の段階で発現プロファイルを示し、その機能性は、細胞接着および移動、細胞骨格制御、シナプス形成、ならびにキナーゼシグナル伝達に強い濃縮を共有している（ピントら（Ｐｉｎｔｏｅｔａｌ．）、２０１０、ギルバートおよびマン（ＧｉｌｂｅｒｔａｎｄＭａｎ）、２０１７）。これらのＡＳＤ遺伝子は、ＦＭＲ１、ＬＩＳ１、ＭＥＣＰ２、ＰＴＥＮ、ＳＨＡＮＫ１／２／３、ＴＡＯＫ２、ＴＳＣ１／２、ニューロリギン、ニューレキシン、ＫＩＡＡ２０２２／ＫＩＤＬＩＡ（ギルバートおよびマン（ＧｉｌｂｅｒｔａｎｄＭａｎ）、２０１６）およびＵＢＥ３Ａ／Ｅ６－関連タンパク質（Ｅ６ＡＰ）を含む。

【0009】

ＦＸＳ患者は、重度の認知障害、自閉症的行動、例えば、攻撃性、社会不安、および型にはまった行動、注意欠陥多動性障害、てんかん、および異常な身体的特徴、例えば巨大精巣に及ぶ、他のＡＳＤと重なる様々な知的障害を示す（ハガーマン（Ｈａｇｅｒｍａｎ）、１９９７）。ＦＸＳおよびＡＳＤの患者は、常同症、儀式、強迫、強迫観念、および自傷を含む様々な反復的行動を示す。同様の表現型が、ＡＳＤ：アンゲルマン症候群（ＡＳ）、レット症候群（ＲＳ）、フェラン・マクダーミド症候群（ＰＭＳ）、ピット・ホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）（これらに限定されるものではないが）において生じる。

【0010】

ＦＸＳを治療するための多大な努力は数多くの研究を含み、広く成功してはおらず、追加の新しい療法の探求に至っている。管理は症状に基づいたものであり、集学的なアプローチが必要である。言語療法、理学療法、感覚統合療法、ならびに個別の教育計画および行動的介入が、注意欠陥多動性障害への興奮薬、不安、うつ病、強迫性障害への選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ならびに自傷および攻撃的行動への非定型抗精神病剤などの薬物と組み合わされる場合がある。ＦＸＳの新しい標的治療法が研究されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本発明の目的は、自閉症およびＦＸＳなどの神経障害および発達障害の現在の治療法の問題点の１つまたは複数を克服することである。本発明のさらなる目的は、ＦＭＲ１遺伝子変異を介する自閉症の治療法を提供することである。本発明の好ましい目的は、ＦＸＳの治療法を提供することである。治療法が既存の薬学的有効成分に基づくものであれば、有益である。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明によれば、ＦＭＲ１介在自閉症の治療、管理、または改善における使用のための組成物であって、前記組成物が、１つまたは複数の麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）を含む、組成物が提供される。

【0013】

本発明の関連する態様によれば、そのような予防、管理、および／または治療を必要とする個体における、治療有効量の１つまたは複数の麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物の投与を含む、ＦＭＲ１介在自閉症の治療、管理、または改善の方法が提供される。

【0014】

本発明の関連する、しかしさらなる代替的な態様によれば、個体におけるＦＭＲ１介在自閉症の治療、管理、または改善のための医薬の製造における、１つまたは複数の麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物の使用が提供される。

【0015】

ＦＭＲ１介在自閉症は、以下：
ａ．ＦＭＲ１遺伝子の５’－非翻訳領域における（ＣＧＧ）ｎトリヌクレオチドリピートの伸長およびその後のメチル化、
ｂ．ＦＭＲ１における遺伝子内点変異または欠失、
ｃ．Ｉ３０４Ｎ変異、
ｄ．Ｇ２６６Ｅ変異、または
ｅ．Ｓ２７Ｘ変異
のうちの１つを含む変異を含むＦＭＲ１遺伝子配列に起因する可能性がある。

【0016】

本発明の関連する、しかし依然として代替的な態様によれば、１つまたは複数の麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。

【0017】

本明細書で使用する場合、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」などは、所望の薬理効果および／または生理的効果を得ることを指す。効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防するという観点では予防的であり、ならびに／または疾患および／もしくは疾患に寄与する悪影響の部分的もしくは完全な治癒という観点では治療的であり得る。「治療」は、本明細書で使用する場合、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を対象とし、（ａ）疾患に罹患する可能性があるが、まだそれを有すると診断されていない対象において疾患が生じるのを予防すること、（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、その発生を阻止することまたは遅らせること、および（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、疾患の退縮を引き起こすことを含む。

【0018】

本明細書で使用する、用語「対象」または「個体」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマなどのすべての哺乳動物を含む。

【0019】

ＦＭＲ１介在自閉症は、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）に関連し得る。
本発明の第２の態様によれば、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）の治療、管理、または改善における使用のための組成物であって、１つまたは複数の麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物を含む、組成物が提供される。

【0020】

本発明の関連する態様によれば、そのような予防、管理、および／または治療を必要とする個体における、治療有効量の１つまたは複数の麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物の投与を含む、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）の治療、管理、または改善の方法が提供される。

【0021】

本発明の関連する、しかしさらなる代替的な態様によれば、個体における脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）の治療、管理、または改善のための医薬の製造における、１つまたは複数の麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物の使用が提供される。

【0022】

【0023】

当業者（ｓｋｉｌｌｅｄａｄｄｒｅｓｓｅｅ）は、組成物の最適用量が、第１および第２の態様の両方について確立される必要があることを理解するであろう。しかし、１つまたは複数の麦角アルカロイドを含む組成物は、約１～１０ｍｇ、適切には１～５ｍｇ、適切には２～４ｍｇの範囲の１日用量で、例えば、１日につき約３ｍｇまたは１日につき３ｍｇで投与される。一部の実施形態では、組成物は、約３ｍｇおよび約５ｍｇの範囲の１日用量で投与される。

【0024】

上述の１つまたは複数の麦角アルカロイドを含む組成物の１日用量は、単回の１日用量で投与されてもよい。適切には、１日用量は、１～５回の１日用量で、適切には、２～４回の１日用量でまたは３回の１日用量で投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数の麦角アルカロイドを含む組成物が、例えばおよそ８時間の間隔で、１ｍｇＴＩＤ（ｔｅｒｉｎｄｉｅ／１日３回）の用量で、したがって１日につき３ｍｇの総用量で、投与される。

【0025】

適切には、これらの１日用量は、組成物中の麦角アルカロイドのものである。適切には、これらの１日用量は、メシル酸エルゴロイドのものである。
麦角アルカロイドは、メシル酸エルゴロイド（ｅｒｇｏｌｏｉｄｍｅｓｙｌａｔｅｓ）を含み得る。１つまたは複数の麦角アルカロイドを含む組成物は、メシル酸エルゴロイドから本質的になる、またはそれからなり得る。従って、本発明は、ＦＭＲ１介在自閉症の治療、管理、または改善における使用のためにメシル酸エルゴロイドを提供し、適切には、前記治療は、１～５ｍｇの範囲の１日用量のメシル酸エルゴロイド、適切には約３ｍｇまたは３ｍｇの１日用量を、それを必要とする患者に投与することを含む。好ましくは、１００ｍｇＴＩＤの用量で。

【0026】

麦角アルカロイドの誘導体および模倣物は、以下：メチセルジド、ジヒドロエルゴタミン、リスリドエルゴタミンニセルゴリン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリプチン、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、リゼルグ酸ジエチルアミド、テルグリド、およびメテルゴリンのうちの１つまたは複数から選択され得る。好ましくは、麦角アルカロイドの誘導体および模倣物は、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチンおよびジヒドロエルゴクリプチンのほぼ等比調製物を含む。

【0027】

メシル酸エルゴロイド［ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／ｄｒｕｇｓ／ＤＢ０１０４９］は、３種類のエルゴタマントリオン（ｅｒｇｏｔａｍａｎｔｒｉｏｎｅ）：ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、およびジヒドロエルゴクリプチンの等比調製物である［トンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）１９９０］。これらの成分すべては、Ｃｌａｖｉｃｅｐｓｐｕｒｐｕｒｅａという菌により産生され、すべて４環性化合物６－メチルエルゴノビンの誘導体である［ピレイ（Ｐｉｌｌａｙ）２０１３］。この菌の誘導体は、約３５０種類の物質であることが確認されており、その中から、メシル酸エルゴロイド混合物の成分が二水素化麦角アルカロイド誘導体から構成される［パーチェソン（ＰＥＲＣＨＥＳＯＮ）１９５４］。メシル酸エルゴロイドの混合物は、Ｎｏｖａｒｔｉｓにより最初に開発され、１９５３年１１月５日に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認したが、この特定の製剤は現在製造中止となっている［ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄａｆ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍ？ｅｖｅｎｔ＝ｏｖｅｒｖｉｅｗ．ｐｒｏｃｅｓｓ＆ＡｐｐｌＮｏ＝００９０８７］。その後１９９１年に、メシル酸エルゴロイドの混合物はＳｕｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓに再取得され、ＦＤＡにより承認された［ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄａｆ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍ？ｅｖｅｎｔ＝ｏｖｅｒｖｉｅｗ．ｐｒｏｃｅｓｓ＆ＡｐｐｌＮｏ＝００９０８７］。

【0028】

メシル酸エルゴロイドは、ドーパミン、セロトニン、アルファおよびベータアドレナリン受容体タンパク質群に関与する公知のメカニズムを有する。それは、ＯＰＲＭ１との生物活性が予測される。メシル酸エルゴロイドは、血漿中半減期が３．５時間であり、一方で終末相半減期が１３時間であることが報告されている［セイファート（Ｓｅｙｆｆａｒｔ）１９９２］。メシル酸エルゴロイドは、８時間毎に３×０．５～０．６ｍｇで１日につき１．５（１～３）ｍｇの試験的成人投与量が提案されている。

【0029】

好ましくは、麦角アルカロイドは、メシル酸エルゴロイド混合物の成分：エピクリプチン（ｅｐｉｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ジヒドロ－アルファ－エルゴクリプチン、ジヒドロエルゴコルニン、およびジヒドロエルゴクリスチンのうちの１つまたは複数から選択される。特定の実施形態では、麦角アルカロイドは、エピクリプチン、ジヒドロ－アルファ－エルゴクリプチン、ジヒドロエルゴコルニン、およびジヒドロエルゴクリスチンから選択されるメシル酸エルゴロイド混合物の成分のうちの１つを含む。他の実施形態では、麦角アルカロイドは、エピクリプチン、ジヒドロ－アルファ－エルゴクリプチン、ジヒドロエルゴコルニン、およびジヒドロエルゴクリスチンから選択される２つ以上を含む。代替的な実施形態では、麦角アルカロイドは、エピクリプチン、ジヒドロ－アルファ－エルゴクリプチン、ジヒドロエルゴコルニン、およびジヒドロエルゴクリスチンの混合物を含む。

【0030】

当業者は、麦角アルカロイドの誘導体および模倣物が同様の効能を有し、本発明と併せて採用され得ることを容易に理解するであろう。麦角アルカロイドの誘導体および模倣物は、以下：メチセルジド、ジヒドロエルゴタミン、リスリドエルゴタミンニセルゴリン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリプチン、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、リゼルグ酸ジエチルアミド、テルグリド、およびメテルゴリンのうちの１つまたは複数から選択され得る。麦角アルカロイドの誘導体および模倣物は、麦角アルカロイドそのものと同様の表現型効果を引き起こすことが予想される。

【0031】

麦角アルカロイドの誘導体および模倣物の詳細は、以下の通りである。
メチセルジド（ＣＡＳＩＤ３６１－３７－５、ＤｒｕｇＢａｎｋＤＢ００２４７）：メチセルジド（代替名マレイン酸メチセルジド）は、片頭痛および他の血管性頭痛の予防、ならびにカルチノイド症候群においてセロトニンの拮抗に使用される麦角由来処方薬である。

【0032】

ジヒドロエルゴタミン（ＣＡＳＩＤ５１１－１２－６、ＤｒｕｇＢａｎｋＤＢ００３２０）：エルゴタミンの９，１０アルファ－ジヒドロ誘導体。血管収縮薬として、特に片頭痛の治療に使用される。スマトリプタンと同様の効能を有する。吐き気が一般的な副作用である。

【0033】

リスリド（ＣＡＳＩＤ１８０１６－８０－３、ＤｒｕｇＢａｎｋＤＢ００５８９）：ドーパミンＤ２受容体の作動薬（ドーパミン作動薬）として作用する麦角誘導体である。また、ドーパミンＤ１受容体では拮抗薬として、いくつかのセロトニン受容体では作動薬（セロトニン作動薬）として作用することがある。イソエルゴリン（ｉｓｏ－ｅｒｇｏｌｉｎｅ）系の抗パーキンソン剤であり、ドーパミン作動性のエルゴリンパーキンソン薬に化学的に関連している。リスリドは、遊離塩基として、およびマレイン酸水素塩として記載される。

【0034】

エルゴタミン（ＣＡＳＩＤ１１３－１５－５、ＤｒｕｇＢａｎｋＤＢ００６９６）：アルファ－１選択的アドレナリン作動薬であり、片頭痛の治療に一般的に使用される。エルゴタミンは、エルゴペプチン（ｅｒｇｏｐｅｐｔｉｎｅ）であり、アルカロイドの麦角ファミリーの一種であり、エルゴリンと構造的および生化学的に密接に関連している。いくつかの神経伝達物質と構造的な類似性を有し、血管収縮薬としての生物学的活性を有する。

【0035】

ニセルゴリン（ＣＡＳＩＤ２７８４８－８４－６、ＤｒｕｇＢａｎｋＤＢ００６９９）：ニセルゴリンは、老年認知症を治療するために使用される麦角誘導体である。具体的には、血管抵抗を減少させ、脳の動脈血流を増加させ、脳細胞による酸素およびグルコースの利用を向上させる。脳血管拡張薬として、および末梢血管疾患において使用されている。脳血管疾患における認知障害を改善することが示唆されている。

【0036】

ジヒドロエルゴクリスチン（ＣＡＳＩＤ１７４７９－１９－５、ＤｒｕｇＢａｎｋＤＢ１３３４５）：ジヒドロエルゴクリスチンは、麦角アルカロイドである。ジヒドロエルゴコルニンおよびジヒドロエルゴクリプチンと並んで、メシル酸エルゴロイドの成分の１つである。半合成麦角アルカロイドであり、したがって、アルカロイドであるエルゴリンにより形成される構造骨格によって特徴付けられる。

【0037】

ジヒドロエルゴコルニン（ＣＡＳＩＤ２５４４７－６５－８、ＤｒｕｇＢａｎｋＤＢ１１２７３）：ジヒドロエルゴコルニンは、麦角アルカロイドである。ジヒドロエルゴクリスチンおよびジヒドロエルゴクリプチンと並んで、エルゴロイドの３成分のうちの１つである。ジヒドロエルゴコルニンは、非常に大きな降圧効果を示す二水素化麦角化合物のうちの１つである。麦角の粗抽出物およびその後精製したエルゴコルニンの人工的誘導体である。

【0038】

ジヒドロエルゴクリプチン（ＣＡＳＩＤ２５４４７－６６－９、ＤｒｕｇＢａｎｋＤＢ１３３８５）：ジヒドロエルゴクリプチンは、抗パーキンソン剤として使用されるエルゴリン化学系のドーパミン作動薬であり、特にパーキンソン病の初期段階における単独療法として有効である。ジヒドロエルゴクリスチンおよびジヒドロエルゴコルニンと並んで、エルゴロイドの３成分のうちの１つである。

【0039】

エルゴメトリン（ＣＡＳＩＤ６０－７９－７、ＤｒｕｇＢａｎｋＤＢ０１２５３）：エルゴノビンとしても公知のエルゴメトリンは、産後の大量膣出血を治療するために、子宮の収縮を引き起こすために使用される薬物である。子宮の筋肉を収縮させることにより作用する。

【0040】

メチルエルゴメトリン、（ＣＡＳＩＤ１１３－４２－８、ＤｒｕｇＢａｎｋＤＢ００３５３）：メチルエルゴメトリンは、麦角で発見されたサイケデリックアルカロイドであるエルゴメトリンの合成類似体である。エルゴリンファミリーの一員であり、ＬＳＤ、エルギン、エルゴメトリン、およびリゼルグ酸と化学的に類似している。その分娩誘発特性から、産科での医療用途がある。ＣＨ２基を１つ多く含むエルゴノビンの同族体。

【0041】

カベルゴリン（ＣＡＳＩＤ８１４０９－９０－７、ＤｒｕｇＢａｎｋＤＢ００２４８）：麦角誘導体であるカベルゴリンは、Ｄ_２受容体に対する強力なドーパミン受容体作動薬である。麦角誘導体であるカベルゴリンは、長時間作用性ドーパミン作動薬およびプロラクチン阻害剤である。高プロラクチン血症障害（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌａｃｔｉｎｅｍｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒ）およびパーキンソン症候群を治療するために使用される。カベルゴリンは、ドーパミンＤ２受容体に対する強力な作動薬活性を有する。

【0042】

ペルゴリド（ＣＡＳＩＤ６６１０４－２２－１、ＤｒｕｇＢａｎｋＤＢ０１１８６）：ペルゴリドは、パーキンソン病の治療のために一部の国で使用されるエルゴリンベースの長時間作用性ドーパミン受容体作動薬である。ドーパミンＤ２およびＤ３、アルファ２－およびアルファ１－アドレナリン、ならびに５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ）受容体に作用する麦角誘導体である。パーキンソン症候群の対症療法におけるレボドパ／カルビドパとの補助療法として必要とされた。ペルゴリドは、ドーパミンとして作用して受容体活性を増加させるが、心臓弁膜症のリスクを増加させることが判明した。

【0043】

ブロモクリプチン（ＣＡＳＩＤ２５６１４－０３－３、ＤｒｕｇＢａｎｋＤＢ０１２００）：ブロモクリプチンは、半合成麦角アルカロイド誘導体、および強力なドーパミン作動活性を有するドーパミン作動薬である。下垂体腫瘍、パーキンソン病、高プロラクチン血症、悪性症候群、および２型糖尿病の治療に使用される。パーキンソン症候群の徴候および症状の管理に必要とされる。ブロモクリプチンはまた、プロラクチン分泌を阻害し、高プロラクチン血症に伴う機能障害を治療するために使用される場合がある。一部の先端巨大症の患者では、ソマトトロピン（成長ホルモン）分泌の持続的な抑制も引き起こす。ブロモクリプチンは、肺線維症と関連している。

【0044】

リゼルグ酸ジエチルアミド（ＣＡＳＩＤ５０－３７－３、ＤｒｕｇＢａｎｋＤＢ０４８２９）：リゼルグ酸ジエチルアミドは、口語的にアシッド（ａｃｉｄ）としても公知であり、幻覚薬である。作用には、一般に、思考、感情、および周囲に対する意識の変化が含まれる。散大瞳孔、血圧上昇、および体温上昇が、典型的な副作用である。

【0045】

テルグリド（ＣＡＳＩＤ３７６８６－８４－３、ＤｒｕｇＢａｎｋＤＢ１３３９９）：ｔｒａｎｓ－ジヒドロリスリド（ｔｒａｎｓ－ｄｉｈｙｄｒｏｌｉｓｕｒｉｄｅ）としても公知のテルグリドは、エルゴリンファミリーのセロトニン受容体拮抗薬およびドーパミン受容体作動薬である。高プロラクチン血症の治療においてプロラクチン阻害剤として承認され、使用されている。

【0046】

メテルゴリン（ＣＡＳＩＤ１７６９２－５１－２、ＤｒｕｇＢａｎｋＤＢ１３５２０）：メテルゴリンは、麦角由来向精神薬であり、様々なセロトニンおよびドーパミン受容体のリガンドとして作用する。メテルゴリンは、比較的低濃度で様々な５－ＨＴ受容体サブタイプでの拮抗薬であり、ドーパミン受容体での作動薬である。その使用は、様々な臨床状況、例えば、季節性感情障害の治療、プロラクチン放出へのその阻害効果によるプロラクチンホルモン制御、女性の月経前不快気分障害、および抗不安治療において研究されている。

【0047】

一部の実施形態では、この第１の態様のＦＭＲ１介在自閉症の治療、管理、もしくは改善における使用のための組成物は、他の化合物および／または組成物の治療を既に受けている個体に組成物を投与することを含み得る。適切には、個体は、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、フルボキサミンを既に受けている。本発明の組成物を用いた治療から利益を得る可能性がある個体は、自閉症または他の疾患の治療としてＳＳＲＩ化合物を既に受けている可能性が高い場合がある。したがって、本発明の組成物は、ＦＭＲ１介在自閉症の治療、管理、または改善において、有利には、ＳＳＲＩと共投与され、ＳＳＲＩの存在下で有効であり得る。

【0048】

したがって、本発明は、ＦＭＲ１介在自閉症の治療、管理、または改善における使用のための、ＳＳＲＩと、１つまたは複数の麦角アルカロイド、その誘導体または模倣物を含む組成物との組合せを提供することができる。そのような実施形態では、ＳＳＲＩは、そのＳＳＲＩの典型的な１日用量で投与されてもよく、１つまたは複数の麦角アルカロイドを含む組成物は、上述の１日用量で投与されてもよい。適切には、そのような実施形態では、１つまたは複数の麦角アルカロイドを含む組成物は、メシル酸エルゴロイドである。

【0049】

本発明の特定の態様、実施形態、または実施例と併せて記載された特徴（ｆｅａｔｕｒｅ）、整数、特性（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）、化合物、分子、化学部位または基は、それと互換性がない限り、本明細書に記載された任意の他の態様、実施形態、または実施例に適用可能であることが理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約、および図を含む）に開示されたすべての特徴、および／またはそのように開示された任意の方法または工程のすべてのステップは、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせてもよい。本発明は、任意の前述の実施形態の詳細に限られない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約、および図面を含む）に開示された特徴の任意の新規の１つ、もしくは任意の新規の組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくは工程のステップの任意の新規の１つ、もしくは任意の新規の組合せに及ぶ。

【0050】

本発明の実施形態は、以下の図を参照し、図示されるように、例示としてのみ以下に説明される。

【図面の簡単な説明】

【0051】

【図1】ＷＴ－Ｖ、ＫＯ－Ｖ、スマトリプタン、オキシトリプタン、エルゴロイド、および組合せ（エルゴロイドとスマトリプタン、エルゴロイドとオキシトリプタン）のオープンフィールドを示す棒グラフの図。

【図2】ＷＴ－Ｖ、ＫＯ－Ｖ、スマトリプタン、オキシトリプタン、エルゴロイド、および組合せ（エルゴロイドとスマトリプタン、エルゴロイドとオキシトリプタン）の常同症（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅ）を示す棒グラフの図。

【図3】ＷＴ－Ｖ、ＫＯ－Ｖ、スマトリプタン、オキシトリプタン、エルゴロイド、および組合せ（エルゴロイドとスマトリプタン、エルゴロイドとオキシトリプタン）の社交性（ｓｏｃｉａｂｉｌｉｔｙ）を示す棒グラフの図。

【図4】ＷＴ－Ｖ、ＫＯ－Ｖ、スマトリプタン、オキシトリプタン、エルゴロイド、および組合せ（エルゴロイドとスマトリプタン、エルゴロイドとオキシトリプタン）の新規物体認識（ＮＯＲ）を示す棒グラフの図。

【図5】ＷＴ－Ｖ、ＫＯ－Ｖ、スマトリプタン、オキシトリプタン、エルゴロイド、および組合せ（エルゴロイドとスマトリプタン、エルゴロイドとオキシトリプタン）の新奇食物摂取抑制（ｈｙｐｏｎｅｏｐｈａｇｉａ）を示す棒グラフの図。

【図6】ＷＴ－Ｖ、ＫＯ－Ｖ、スマトリプタン、オキシトリプタン、エルゴロイド、および組合せ（エルゴロイドとスマトリプタン、エルゴロイドとオキシトリプタン）の日常生活試験を示す棒グラフの図。

【図7】ＷＴ－Ｖ、ＫＯ－Ｖ、エルゴロイド／フルボキサミンの組合せ、およびエルゴロイド／オキシトリプタン／フルボキサミンの組合せのオープンフィールドの結果を示す棒グラフの図。

【図8】ＷＴ－Ｖ、ＫＯ－Ｖ、エルゴロイド／フルボキサミンの組合せ、およびエルゴロイド／オキシトリプタン／フルボキサミンの組合せの巣作りの結果を示す棒グラフの図。

【図9】ＷＴ－Ｖ、ＫＯ－Ｖ、エルゴロイド／フルボキサミンの組合せ、およびエルゴロイド／オキシトリプタン／フルボキサミンの組合せの社交性の結果を示す棒グラフの図。

【図10】ＷＴ－Ｖ、ＫＯ－Ｖ、エルゴロイド／フルボキサミンの組合せ、およびエルゴロイド／オキシトリプタン／フルボキサミンの組合せの常同症の結果を示す棒グラフの図。

【図11】ＷＴ－Ｖ、ＫＯ－Ｖ、エルゴロイド／フルボキサミンの組合せ、およびエルゴロイド／オキシトリプタン／フルボキサミンの組合せの新奇食物摂取抑制の結果を示す棒グラフの図。

【図12】ＷＴ－Ｖ、ＫＯ－Ｖ、エルゴロイド／フルボキサミンの組合せ、およびエルゴロイド／オキシトリプタン／フルボキサミンの組合せのＮＯＲの結果を示す棒グラフの図。

【図13】ＷＴ－Ｖ、ＫＯ－Ｖ、エルゴロイド／フルボキサミンの組合せ、およびエルゴロイド／オキシトリプタン／フルボキサミンの組合せの恐怖条件付けの結果を示す棒グラフの図。

【図14】ＷＴ－Ｖ、ＫＯ－Ｖ、エルゴロイド／フルボキサミンの組合せ、およびエルゴロイド／オキシトリプタン／フルボキサミンの組合せの居住者侵入者の結果を示す棒グラフの図。

【発明を実施するための形態】

【0052】

実施例

【実施例1】

【0053】

ＦＸＳおよびＡＳＤにおける表現型効果に対するメシル酸エルゴロイド、オキシトリプタン、およびスマトリプタンに関する研究
トリプトファンは、片頭痛の強度および持続時間を減少させることが示されている（タイタスら（Ｔｉｔｕｓｅｔａｌ．）、１９８６）。しかし、Ｌ－トリプトファンを含んだアミノ酸飲料を投与された患者の群から、いくつかの議論の余地がある結果が報告された（ドラモンド（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ）、２００６）。後の研究は、脳のセロトニン合成の減少が羞明および他の片頭痛に関する症状を強め、したがって片頭痛の病因に寄与する可能性があることを示唆している。

【0054】

ホーキンス（Ｈａｗｋｉｎｓ）（２０２０）は、自閉症と、５歳から５－ＨＴＰを用いて治療された生涯にわたる重度の不眠症の病歴のある１５歳の男性の症例を報告した。不眠症に対する５－ＨＴＰの典型的な用量は、夕方に投与される５０～２００ｍｇである。５－ＨＴＰは、睡眠スケジュールを安定化させ、レム睡眠を増加させることが示されている。

【0055】

さらに、自閉症の脳では、セロトニンの前駆体であるアミノ酸トリプトファンのレベルが正常よりも低く、トリプトファンが不足している食事が自閉症症状を悪化させることが示されている（ボックトら（Ｂｏｃｃｕｔｏｅｔａｌ．）、２０１３）。

【0056】

シナプス後部区画の５－ＨＴ７セロトニン受容体の刺激が、ＦＸＳマウス脳の海馬スライスにおいてｍＧｌｕＲ－ＬＴＤを逆転させることが示され、５－ＨＴ７受容体作動薬がＦＸＳの新規の治療ツールとして予想される可能性があることを示唆した（コスタら（Ｃｏｓｔａｅｔａｌ．）、２０１２）。

【0057】

これらの同じ著者は、５－ＨＴ７受容体に対する非常に高い結合親和性および選択性、ならびにＦＸＳの療法のための新規の薬理学的ツールとして使用される可能性がある、誇張されたｍＧｌｕＲ－ＬＴＤをレスキューする能力を有する２つの新規分子を特徴付けた（コスタら、２０１５）。

【0058】

セロトニン作動性シグナル伝達を増加させることは、ＢＤＮＦのレベルを増加させ、ＧｌｕＡ１受容体の数およびＧｌｕｔＡ１－ＬＴＰを増加させ、シナプスにおけるセロトニンのレベルを増加させ、ドーパミン作動性システムを強化することにより、ＦＸＳにおいて混乱させられた神経生物学を潜在的にレスキューする可能性がある。これらのメカニズムは、シナプスの可塑性および脳の発達を向上させると考えられる。他の効果は、セロトニンの皮質非対称性の均衡化および全体的な神経保護効果を含み得る（ハンソン（Ｈａｎｓｏｎ）およびハガーマン（Ｈａｇｅｒｍａｎ）、２０１４）。

【0059】

自閉症症候群においてセロトニン代謝が加速される可能性が、リトヴォら（Ｒｉｔｖｏｅｔａｌ．）により研究されている（１９７１）。これらの研究者は、５－ＨＴの血中濃度を低下させることにより臨床的改善をもたらす試みで、Ｌ－ドーパを４人の自閉症の小児に投与した。５－ＨＴの濃度は著しく減少したが、行動の変化は観察されなかった。リトヴォら（１９７１）の研究と併せて、本研究の知見は、自閉症児が５－ＨＴ代謝の操作に基づく療法から利益を得る可能性が高いという奨励にはならなかった（スヴェルドら（Ｓｖｅｒｄｅｔａｌ．）、１９７８）。

【0060】

自閉症患者は、プラセボ効果とは無関係に、正常対照よりもスマトリプタンに大きな反応を示す。また、正常対照におけるスマトリプタン対プラセボＧＨ反応の差がより穏やかであることと対照的に、自閉症またはアスペルガー障害の患者では、スマトリプタンに対するＧＨ反応がプラセボに対するものよりも著しく大きい。これは、自閉症患者では、５－ＨＴ機能異常が抑制性５－ＨＴ１ｄ受容体の過感受性を反映している可能性を示唆している。これらの知見は、自閉症またはアスペルガー障害の患者の前頭および視床の脳領域で５－ＨＴ合成が減少しているという以前の知見（ノヴォトニーら（Ｎｏｖｏｔｎｙｅｔａｌ．）、２０００）と一致している。

【0061】

結果は、反復的行動の重症度（ＹＢＯＣＳ－強迫準尺度（ｃｏｍｐｕｌｓｉｏｎ－ｓｕｂｓｃａｌｅ）により測定される）は、他の行動的側面（ＡＤＩ－Ｒアルゴリズム準尺度により測定されるコミュニケーションおよび社会的欠陥）とは異なり、スマトリプタン誘発成長ホルモン反応と並行することを示す。これは、５ＨＴシステムの特定の構成要素（５ＨＴ１ｄ受容体）が、自閉症性障害の１つの特定の行動要素（反復的行動）を媒介する役割を果たし、したがって自閉症の異種性に影響を与える可能性を示唆している（ホランダーら（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒｅｔａｌ．）、２０００）。

【0062】

動物試験
Ｆｍｒ１ノックアウトマウスは、ヒトの表現型を再現し、想定される薬物治療の評価の有益な前臨床モデルである。２０年以上前、最初の動物モデルであるＦｍｒ１ノックアウト（ＫＯ）マウスが記載された。Ｆｍｒ１ＫＯは、エクソン５に挿入を保持する（バッカーら（Ｂａｋｋｅｒｅｔａｌ．）、１９９４）。Ｆｍｒ１ｍＲＮＡは依然として存在するが、タンパク質ヌル（ｐｒｏｔｅｉｎｎｕｌｌ）である（ヤンら（Ｙａｎｅｔａｌ．）、２００４）。これらのマウスは、Ｃ５７／Ｂｌ６またはＦＶＢ系統に戻し交配されている。Ｆｍｒ１ＫＯ２は、Ｆｍｒ１のプロモータおよび第１のエクソンの欠失により生成されたＦｍｒ１のヌル対立遺伝子である（ミエンジェスら（Ｍｉｅｎｔｊｅｓｅｔａｌ．）、２００６）。これは、タンパク質およびｍＲＮＡの両方がヌルである。この変異は、以下に説明されるＦｍｒ１ｃＫＯに存在するｌｏｘＰ部位のＣｒｅ介在切除により生じる変異と同じである（我々は、これらおよび他のＦＸＳのマウスモデルを所有している）。

【0063】

Ｆｍｒ１ノックアウトマウスにおけるＧＳＫ３の抑制制御の低下は、いくつかの社会化欠陥に寄与する可能性があり、そのリチウム治療は特定の社会化障害を改善する可能性がある（マインズら（Ｍｉｎｅｓｅｔａｌ．）、２０１０）。Ｆｍｒ１ＫＯマウスは、特に多動性が共存するときに、ＡＳＤのいくつかの社会的側面を研究するのに有用である可能性がある（ソ－レンセンら（Ｓｏｒｅｎｓｅｎｅｔａｌ．）、２０１５）。

【0064】

脆弱Ｘ症候群は、自閉症に非常によく似た総体的徴候を有し、この障害に利用可能な有効な遺伝子マウスモデルであるＦｍｒ１ＫＯマウスもまた自閉症のモデルとしての可能性が大いに見込まれている（ベルナデット（Ｂｅｒｎａｄｅｔ）およびクルーシオ（Ｃｒｕｓｉｏ）、２００６）。

【0065】

ＭｅＣＰ２ｍＲＮＡはＦＭＲＰの基質として同定された。このＸ連結ＭｅＣＰ２遺伝子は、自閉症的特徴を伴う別の神経発達障害であるＲＳにおいて変異している。ヌル処理したＦｍｒ１ＫＯマウス脳ではＭｅＣＰ２タンパク質のレベルが上昇した（アーセノールトら（Ａｒｓｅｎａｕｌｔｅｔａｌ．）、２０１６）。

【0066】

Ｆｍｒ１ＫＯマウスのシナプトノイロゾーム（ｓｙｎａｐｔｏｎｅｕｒｏｓｏｍｅｓ）において、ｍＧｌｕＲ５刺激によるａｌｐｈａＣａＭＫＩＩおよびＰＳＤ－９５のタンパク質合成が損なわれている。さらに、ＭｅＣＰ２のＣＡＭＫＩＩ依存的リン酸化は、これらのシナプスタンパク質を、自閉症に関連する別の単一の遺伝子障害であるＲＳ、および脳由来神経成長因子（ＢＤＮＦ）の転写制御と結び付ける。結果は、自閉症は、関連している原因が異質であるにも関わらず、発達の間のシナプスの破壊が共通の臨床像を生み出す、シナプス疾患（ｓｙｎａｐｓｏｐａｔｈｙｄｉｓｅａｓｅ）であることを示唆している。後者は、脆弱Ｘの治療が、自閉症の他の原因の治療にも有効である可能性を示唆している（ドーレン（Ｄｏｌｅｎ）およびベア（Ｂｅａｒ）、２００９）。

【0067】

成体のＦｍｒ１ＫＯマウスは、ＷＴマウスと比較して、海馬における選択されたサイトカインのベースライン遺伝子発現の減少を示した。炎症性サイトカインＩＬ－６およびＴＮＦ－αは、Ｆｍｒ１ＫＯマウスにおいて著しく減少した。炎症性サイトカインは、多くの炎症反応ならびに認知および行動に影響を与える能力を有する下流のＣＮＳシグナル伝達カスケードの増幅に関与している（ホッジズら（Ｈｏｄｇｅｓｅｔａｌ．）、２０１７）。

【0068】

Ｆｍｒ１－ＫＯのレイヤー４のネットワークは、視床皮質入力および歪んだ感覚コード化に反応して、スパイク出力の著しい変化を示す。このレイヤー４の感覚コード化精度の発達的な低下は、Ｆｍｒ１－ＫＯマウスで観察されるレイヤー４からレイヤー２／３への接続のその後の発達的な変化および可塑性、ならびに感覚の過敏性の基盤となる回路機能障害に寄与することになる。自閉症のマウスモデルにおいて、感覚機能障害と社会的および反復的行動との間に因果関係が存在する（ドマンスキーら（Ｄｏｍａｎｓｋｉｅｔａｌ．）、２０１９）。

【0069】

健康な海馬のニューロン（いわゆる場所細胞）は、空間探索の間に場所に関連した活性を示し、その発火場は、時間が経過しても安定している傾向がある。アーバブら（Ａｒｂａｂｅｔａｌ．）は、Ｆｍｒ１－ＫＯの空間表現の安定性の低下および特異性の減少を見出し、これはＦＸＳにおいて観察される認知機能障害の潜在的なバイオマーカーに相当し、感覚情報を抽象的表現に統合し、この概念的記憶をうまく保持する能力に関する情報を提供する。Ｆｍｒ１－ＫＯマウスにおけるＣＡ１場所細胞活性の特異性および安定性の低下が、その後の探索セッション内および探索セッション間の両方で判明し、一方でこれらのマウスは比較的温存された場所の場反応（ｆｉｅｌｄｒｅｓｐｏｎｓｅ）を示し、その行動および発火率パラメータはＷＴマウスと大きく相違しない（アーバブら、２０１８）。

【0070】

成体Ｆｍｒ１ＫＯマウスの粗シナプトノイロゾーム分析は、Ｕｂｅ３ａタンパク質の著しい減少を示した。さらに、ｍＧｌｕＲ１／５刺激に反応したＵｂｅ３ａの翻訳の鈍化が観察された。ＡＳの症例の大部分は、染色体１５ｑ１１－１３に位置するＵＢＥ３Ａ遺伝子の欠失または変異から生じる（フィロノヴァ（Ｆｉｌｏｎｏｖａ）、２０１４）。

【0071】

実験中は、ＦＶＢ系統に戻し交配したＦｍｒ１ＫＯマウスおよびＷＴの同腹仔を使用した。ＴｒａｎｓｎｅｔＸＹＡｕｔｏｍａｔｅｄＧｅｎｏｔｙｐｉｎｇ（ｗｗｗ．ｔｒａｎｓｎｅｔｙｘ．ｃｏｍ／）（ＴＲＡＮＳＮＥＴＹＸ，ＩＮＣ．、８１１０ＣｏｒｄｏｖａＲｄ．Ｓｕｉｔｅ１１９、Ｃｏｒｄｏｖａ、ＴＮ３８０１６、ＵＳＡ）をジェノタイピングに使用した。動物を１４日間前処理した。スマトリプタンおよびエルゴロイドの有効成分は、水担体中にあり、一方でオキシトリプタンはメタノール担体中にあった。

【0072】

マウスはプラスチックケージ（３５×３０×１２ｃｍ）に５匹ずつ収容した。室温（２１±２℃）、相対湿度（５５±５％）、１２時間の明暗サイクル（午前７時～午後７時点灯）、および空気交換（１時間につき１６回）は、自動的に制御された。動物は、市販のフードペレットおよび水に自由に接近することができた。試験は明期に実施した。ＡＧＳ実験には、処理群につき１０匹のマウスを使用した。実験を、ＵＫＡｎｉｍａｌｓ（ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）Ａｃｔ、１９８６の要件に従って実施した。

【0073】

すべての実験は、実験者が遺伝子型および薬物治療について盲検化された状態で実施された。別々の研究者が、投与溶液の調製およびコード化、マウスの研究治療群への割り付け、動物への投与、ならびに聴原発作データの回収を行った。

【0074】

行動分析
行動試験を２週目に実施した。行動試験は以下の通りである：１．多動性：オープンフィールド；２．常同症（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ）：セルフグルーミング；３．社交性：３室分割試験（ｔｈｒｅｅｃｈａｍｂｅｒｐａｒｔｉｔｉｏｎｔｅｓｔ）；４．記憶および学習：新規物体認識；５．不安：新奇食物摂取抑制、および６．日常生活試験：ビー玉埋め。

【0075】

多動性については、オープンフィールド試験（ＯＦＴ）がマウスおよびラットの両方で探索行動および一般的な活動の共通の尺度であり、活動の質および量の両方を測定することができる。主に、オープンフィールド（ＯＦ）は、一般的に正方形、長方形、円形の囲いであり、周囲に脱出を防ぐ壁を有する。また、ＯＦＴは、化合物の鎮静効果、毒性効果、刺激効果を評価する仕組みとして一般的に使用されている（グールド（Ｇｏｕｌｄ）２００９）。

【0076】

社交性については、３室分割試験が利用される。クローリーの社交性および社会的新規性選好プロトコル（Ｃｒａｗｌｅｙ’ｓｓｏｃｉａｂｉｌｉｔｙａｎｄｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｓｏｃｉａｌｎｏｖｅｌｔｙｐｒｏｔｏｃｏｌ）として公知の３室パラダイム試験は、これまでにいくつかの近交系マウス系統および変異マウス系統で社会的所属および社会的記憶を研究するために採用され、成功している。この試験の主な原理は、２回の実験セッション中に、対象マウスが３つの箱の区画のいずれかで過ごすことを自由に選択することに基づいており、馴染みのない１匹または２匹のマウスと間接的に接触することも含む（カイダノビッチ－ベイリン（Ｋａｉｄａｎｏｖｉｃｈ－Ｂｅｉｌｉｎ）、２０１１）。

【0077】

記憶および学習については、環境中の新規物体を認識するげっ歯類動物の能力を評価するために、新規物体認識（ＮＯＲ）課題を使用した。ＮＯＲ課題では、正の強化因子も負の強化因子も存在せず、この方法は、げっ歯類動物が示す新規物体に対する自然な選好を評価する。課題の手順は３つの段階：馴化、習熟、および試験段階からなる（アントゥネス（Ａｎｔｕｎｅｓ）２０１２）。

【0078】

不安については、新奇食物摂取抑制試験を実施した。マウスおよびラットは、胃の噴門括約筋が硬いため嘔吐することができず、潜在的な食物毒性の問題を克服するために、まずは新規物質をごく少量だけ摂取するという戦略を発展させた。それから、動物がその物質が安全で栄養があるかどうかを判断するまで、摂取量を徐々に増やしていく。そこで、昔のネズミ捕りは、まず、毒素の運搬手段となるオートミールなどの口当たりの良い物質を、出没した場所に置いたのである（ディーコン（Ｄｅａｃｏｎ）２０１１）。

【0079】

常同症については、セルフグルーミングを評価した。動物のセルフグルーミングは、衛生状態の維持、ならびに体温調節、社会的コミュニケーション、および脱覚醒（ｄｅ－ａｒｏｕｓａｌ）を含む他の生理的に重要な工程に関わる生得的な行動である。覚醒したげっ歯類動物で最も頻繁に観察される行動の１つであり、特徴的な頭尾の前進を伴う、パターン化された連続的構成を有する（カルエフ（Ｋａｌｕｅｆｆ）２０１６）。

【0080】

日常生活試験については、げっ歯類動物では実験室環境で飼育されている場合でも巣作りは生得的な行動であるため、巣作りを評価した。その全体的な幸福度の評価基準として、および認知力の低下の可能性を予測するための補助的な評価として、合成材料および／または天然材料（麻ひも、ティッシュ、綿、紙、および干し草など）が提供される。通常は、巣を作らないなどの巣作り行動の変化は、健康または幸福の変化を示す。さらに、巣作り行動は多くの環境的および生理的課題（ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ）、ならびに病理学的疾患状態の基盤となる多くの遺伝子変異に敏感である（ガスキル（Ｇａｓｋｉｌｌ）２０１３）。

【0081】

ヒトおよびげっ歯類動物の行動には同等性があり、これによって、動物モデルを使用して薬学的有効成分がヒトの状態の治療においてどのように有効であるかを解釈することが可能である。いくつかの同等性は、以下の通りである。

【0082】

社会的相互作用：不十分なアイコンタクト、患者が一人でいることを好む。スタンフォードビネー知能尺度またはヴァインランド社会的成熟尺度による発達指数（ＤＱ）／知能指数（ＩＱ）／社会的指数（ＳＱ）。（ＩＱボーダーライン知能：７１～８９）。

【0083】

コミュニケーションおよび／または言語における問題：発話の遅延、患者が耳が聞こえないふりをする。脳幹誘発反応聴力検査（ＢＥＲＡ）を使用した聴覚評価
反復的行動および／または明らかな強迫観念：常同行動、極度の不穏状態、および／または多動性。多動性を評価するためにコナーズ尺度（Ｃｏｎｎｏｒ’ｓｓｃａｌｅ）が使用される：＞１２
用語「破壊的な行動」は、当技術分野におけるその通常の意味を有する。また、反復的行動を含む場合もある。また、気分の変動、易刺激性、自傷、および攻撃性を含む場合もある。

【0084】

用語「記憶喪失」は、当技術分野におけるその通常の意味を有する。短期的または長期的に情報を保持することができないことを指す。また、記憶障害と呼ばれる場合もある。認知能力、実行能力、および言語能力、実行機能および視覚的記憶の困難を含む場合がある。また、短期記憶とも呼ばれる作業記憶（すなわち、同じまたは他の情報を処理しながら、情報を一時的に記憶すること）の困難、および音韻記憶（または言語性作業記憶）の困難を含む場合もある。

【0085】

用語「社会不安」は、当技術分野におけるその通常の意味を有する。また、社会的相互作用の困難または低社交性と呼ばれることもある。社会不安は、不十分なアイコンタクト、視線嫌悪、社会的相互作用を始めるまでの時間が長い、社会的回避または引きこもり、および仲間関係の形成の難しさを有することを含む場合がある。

【0086】

用語「多動性」は、当技術分野におけるその通常の意味を有する。多動性は、集中力が続く時間が非常に短いこと、視覚、聴覚、触覚、および嗅覚刺激に対する過敏性、転導性、衝動性、不穏状態、および／または過剰活動を有することを含む場合がある。

【0087】

治療レジーム
ＯＸ（オキシトリプタン）、ＳＵ（スマトリプタン）、ＥＲ（メシル酸エルゴロイド、本明細書ではエルゴロイドとも呼ばれる）でのマウスの治療は、以下の表１に示すマトリックスに従った。

【0088】

【表1】

【0089】

結果
マウスの行動試験の結果は、以下の表２～１２に提供される。

【0090】

【表2】

【0091】

【表3】

【0092】

【表4】

【0093】

【表5】

【0094】

【表6】

【0095】

【表7】

【0096】

【表8】

【0097】

【表9】

【0098】

【表10】

【0099】

【表11-1】

【0100】

【表11-2】

【0101】

【表12-1】

【0102】

【表12-2】

【0103】

行動に関するマウス実験の詳細な結果を、以下の表１３～２０に詳述する。

【0104】

【表13】

【0105】

【表14】

【0106】

【表15】

【0107】

【表16】

【0108】

【表17】

【0109】

【表18】

【0110】

【表19】

【0111】

【表20】

【0112】

行動実験により、エルゴロイドはＦＭＲ１マウスのＦＸＳ表現型を改善したため、ＦＸＳおよびＦＭＲ１介在自閉症の有用で有効な治療として採用される可能性があることが確認された。

【実施例2】

【0113】

ＦＸＳおよびＡＳＤにおける表現型効果に対するメシル酸エルゴロイド、オキシトリプタン、およびＳＳＲＩに関する研究
実施例１についての上述の実験手順を以下の試験で使用し、これに加えて以下に説明する２つのさらなる行動試験を追加した。ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤）を、メシル酸エルゴロイドおよびオキシトリプタンと共投与し、ＳＳＲＩ治療を既に受けている対象に対するメシル酸エルゴロイドおよびオキシトリプタンの治療の効果を評価した。

【0114】

行動分析
居住者－侵入者試験および恐怖条件付け試験を追加して、実施例１で上述したように、行動試験を２週目に実施した。

【0115】

居住者－侵入者（ｒｅｓｉｄｅｎｔ－ｉｎｔｒｕｄｅｒ）試験：
攻撃性は、居住対象を数分間慣らしたケージ内で評価した。その後、馴染みのない動物を試験ケージに導入し、攻撃潜時（ｌａｔｅｎｃｙ）をベースライン値（ＷＴおよびＫＯ）と比較して測定する。

【0116】

恐怖条件付け試験：
１～２分間の馴化の後、マウスは１秒間の電気ショック（０．２～０．３ｍＡ）を数回受ける。試験段階時、マウスを同じ部屋にショックなしで戻す。静止時間を測定する。

【0117】

治療レジーム
メシル酸エルゴロイド、オキシトリプタン、およびＳＳＲＩの３つの組合せを、メシル酸エルゴロイドおよびＳＳＲＩの２つの組合せ（ならびにＷＴ、ＫＯ対照）と比較した。

【0118】

ＯＸ（オキシトリプタン）、ＥＲ（メシル酸エルゴロイド）、およびＦＬ（フルボキサミン）でのマウスの治療は、以下の表２１に示すマトリックスに従った。３つの組合せでは、メシル酸エルゴロイド２ｍｇ／ｋｇ、オキシトリプタン４０ｍｇ／ｋｇ、およびフルボキサミン（ＳＳＲＩ）４０ｍｇ／ｋｇの投与を行った。

【0119】

【表21】

【0120】

結果
マウスの行動試験の結果は、以下の表２２～３０に提供される。
以下の表２２は、異なる治療による緩和された表現型の概要を示す。

【0121】

【表22】

【0122】

【表23】

【0123】

【表24】

【0124】

【表25】

【0125】

【表26】

【0126】

【表27】

【0127】

【表28】

【0128】

【表29】

【0129】

【表30】

【0130】

これらの行動実験により、メシル酸エルゴロイドは、ＳＳＲＩであるフルボキサミンと同時に投与されるとき、特に、オキシトリプタンと共投与されるとき、ＦＭＲ１マウスのＦＸＳ表現型を改善したため、フルボキサミンなどのＳＳＲＩを既に受けている患者のＦＸＳおよびＦＭＲ１介在自閉症の有用で有効な治療として採用される可能性があることが確認された。

【実施例3】

【0131】

製剤および治療の例
以下にいくつかの製剤例が提案された投与レジームと共に提供される。これらは例示目的であって、臨床試験を含み得るさらなる実験の間に最適化されることが理解されるであろう。簡潔にするため、製剤は、非有効成分（例えば、薬学的に許容される担体または賦形剤など）を規定しない。

【0132】

製剤３Ａ－メシル酸エルゴロイド－ＦＭＲ１介在自閉症治療用経口錠剤

【0133】

【表31】