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▶ サン、ファーマスーティカル、インダストリーズ、リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-31
(54)【発明の名称】ＧＬＰ－１／ＧＩＰ二重アゴニスト
(51)【国際特許分類】
C07K 14/605 20060101AFI20231024BHJP
A61K 38/26 20060101ALI20231024BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231024BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20231024BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20231024BHJP
A61P 1/14 20060101ALI20231024BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20231024BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20231024BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20231024BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20231024BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20231024BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20231024BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20231024BHJP
A61P 25/32 20060101ALI20231024BHJP
【ＦＩ】
C07K14/605 ZNA
A61K38/26
A61K45/00
A61P1/00
A61P1/04
A61P1/14
A61P3/04
A61P3/06
A61P3/10
A61P9/00
A61P9/10 101
A61P9/12
A61P25/28
A61P25/32
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023519770
(86)(22)【出願日】2021-10-13
(85)【翻訳文提出日】2023-03-29
(86)【国際出願番号】 IB2021059420
(87)【国際公開番号】W WO2022079639
(87)【国際公開日】2022-04-21
(31)【優先権主張番号】202021045240
(32)【優先日】2020-10-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(31)【優先権主張番号】202121002837
(32)【優先日】2021-01-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503422000
【氏名又は名称】サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＳＵＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100172683
【弁理士】
【氏名又は名称】綾 聡平
(74)【代理人】
【識別番号】100219265
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 崇大
(74)【代理人】
【識別番号】100203208
【弁理士】
【氏名又は名称】小笠原 洋平
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】セナティ，ラジャマンナル
(72)【発明者】
【氏名】ブラデ，ヴィノド・サンパタラオ
(72)【発明者】
【氏名】ナタラジャン，ムスクマラン
(72)【発明者】
【氏名】ジョシ，ディレン・ラメシュチャンドラ
(72)【発明者】
【氏名】ガンディー，マニシュ・ハレンドラプラサド
(72)【発明者】
【氏名】ジヴァニ，チャンドゥーラル・サカールシバーイー
(72)【発明者】
【氏名】ティワリ，アビセーク
(72)【発明者】
【氏名】ソニ，クルーナル・ハリシュバーイー
【テーマコード（参考）】
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA07
4C084AA19
4C084BA01
4C084BA09
4C084BA19
4C084BA23
4C084BA31
4C084DB35
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA151
4C084ZA152
4C084ZA361
4C084ZA362
4C084ZA421
4C084ZA422
4C084ZA451
4C084ZA452
4C084ZA661
4C084ZA662
4C084ZA681
4C084ZA682
4C084ZA691
4C084ZA692
4C084ZA701
4C084ZA702
4C084ZC331
4C084ZC332
4C084ZC351
4C084ZC352
4C084ZC391
4C084ZC392
4C084ZC752
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA01
4H045BA10
4H045BA19
4H045CA40
4H045DA31
4H045EA27
4H045FA33
4H045GA25
(57)【要約】
本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、肥満を伴う糖尿病、肥満および高脂血症の治療に有用であり得る、長時間作用性グルカゴン様ペプチド－１およびヒトグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）二重アゴニストポリペプチドに関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩であって、Ｙ－Ｘ１－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｘａａ１５－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｘａａ１９－Ｘ３－Ｘａａ２１－Ｆ－Ｖ－Ｘａａ２４－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１（配列番号１）
式中、Ｘ１はＡｉｂ、（Ｌ）－ノルバリンまたは（Ｄ）－ノルバリンであり、
Ｘ２はＡｉｂ、Ｌｅｕ、（Ｄ）－Ｌｅｕ、Ｖａｌ、（Ｄ）－Ｖａｌ、Ｉｌｅ、（Ｄ）－Ｉｌｅ、および以下の式のアミノ酸のＬまたはＤ異性体から選択され、
【化1】
「
【化2】
はＬｅｕへの付着点を表し、ＲはＣ２－５アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロルアルキル－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－５アルケニル、Ｃ３－５アルキニル、Ｃ５－７シクロアルケニル－ＣＨ２－、およびＣ１－３ハロアルキルから選択され、またはＲはそれが付着する炭素と共に、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成し、
Ｘ３はＧｌｎまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ３がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
【化3】
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
Ｘ４はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり、
Ｘ５は存在しないか、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ５がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
【化4】
Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙ’との付着点であり、
Ｙ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、－－は基Ｚ’との付着点であり、
Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり、式中、ｍは１４～２０の整数であり、
Ｘ６は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ７は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ８は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ９は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１０は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１１は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘａａ１５は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａであり、
Ｘａａ２１は、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ２４は、ＧｌｎまたはＡｓｎであり、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化され、Ｘ３およびＸ５の少なくとも一つはＬｙｓであり、および
ただし、Ｘ１がＡｉｂである場合、Ｘ２はＡｉｂではない、ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
Ｘ１がＡｉｂである、請求項１に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
Ｘ１が（Ｌ）－ノルバリンである、請求項１に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
Ｘ２はＡｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、または前記以下の式のアミノ酸のＬまたはＤ異性体であり、【化5】
「
【化6】
はＬｅｕへの前記付着点を表し、ＲはＣ２－５アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロルアルキル－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－５アルケニル、Ｃ３－５アルキニル、Ｃ５－７シクロアルケニル－ＣＨ２－、およびＣ１－３ハロアルキルから選択され、またはＲは、それが付着する前記炭素と共に、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成する、請求項１に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
ＲがＣ２－５アルキルである、請求項４に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
Ｒがエチルである、請求項５に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
Ｒがｎ－プロピルである、請求項５に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項8】
Ｒがｎ－ブチルである、請求項５に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項9】
Ｘ２が前記以下の式のアミノ酸のＬまたはＤ異性体であり、【化7】
【請求項10】
Ｘ２が前記以下の式のアミノ酸のＬまたはＤ異性体であり、【化8】
【請求項11】
Ｘ２が前記以下の式のアミノ酸のＬまたはＤ異性体であり、【化9】
【請求項12】
Ｘ２が前記以下の式のアミノ酸のＬまたはＤ異性体であり、【化10】
式中、Ｒはエチルである、請求項２に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項13】
Ｘ２がＡｉｂである、請求項３に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項14】
Ｘ２がＬｅｕである、請求項２に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項15】
Ｘ２がＩｌｅである、請求項２に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項16】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１が存在しない、請求項１～１５のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項17】
Ｘ２が前記以下の式のアミノ酸のＬまたはＤ異性体であり、【化11】
式中、Ｒはｎ－プロピルであり、およびＸ５はＡｒｇである、請求項２に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項18】
以下のアミノ酸配列を含み、Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｄ－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｘ３－Ａ－Ｆ－Ｖ－Ｑ－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１ （配列番号２）、
式中、Ｘ２はＬｅｕ、Ｉｌｅ、（Ｌ）－ノルバリン、（Ｌ）－ホモアラニンまたは（Ｌ）－ノルロイシンであり、
Ｘ３はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
【化12】
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
Ｘ４はＩｌｅであり、
Ｘ５は存在しないか、またはＡｒｇであり、
Ｘ６は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ７は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ８は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ９は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１０は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１１は存在しないか、またはＬｙｓであり、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化される、請求項１に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項19】
Ｘ２が（Ｌ）－ノルバリンである、請求項１８に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項20】
Ｘ２が（Ｌ）－ノルロイシンである、請求項１８に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項21】
Ｘ２が（Ｌ）－ホモアラニンである、請求項１８に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項22】
Ｘ２がＬｅｕである、請求項１８に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項23】
Ｘ２がＩｌｅである、請求項１８に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項24】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１が存在しない、請求項１８～２３のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項25】
Ｘ５がＡｒｇである、請求項１９に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項26】
Ｘ４がＩｌｅであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１が存在せず、
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、および
Ｚが－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎが１８である、請求項１９に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項27】
以下のアミノ酸配列を含み、Ｙ－Ｘ１－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｄ－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｘ３－Ａ－Ｆ－Ｖ－Ｑ－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ （配列番号３）
式中、Ｘ１はＡｉｂまたは（Ｌ）－ノルバリンであり、Ｘ２はＡｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、（Ｌ）－ノルバリン、（Ｌ）－ホモアラニンまたは（Ｌ）－ノルロイシンであり、
Ｘ４はＩｌｅであり、
Ｘ３はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
【化13】
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
および、式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化され、
ただし、Ｘ１がＡｉｂである場合、Ｘ２はＡｉｂではない、請求項１に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項28】
Ｘ１がＡｉｂである、請求項２７に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項29】
Ｘ１が（Ｌ）－ノルバリンである、請求項２７に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項30】
Ｘ２がＡｉｂである、請求項２７に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項31】
Ｘ２がＬｅｕである、請求項２７に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項32】
Ｘ２がＩｌｅである、請求項２７に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項33】
Ｘ２が（Ｌ）－ノルバリンである、請求項２７に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項34】
Ｘ２が（Ｌ）－ノルロイシンである、請求項２７に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項35】
Ｘ２が（Ｌ）－ホモアラニンである、請求項２７に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項36】
Ｘ１がＡｉｂであり、およびＸ２が（Ｌ）－ノルバリンである、請求項２７に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項37】
Ｘ１およびＸ２が（Ｌ）－ノルバリンである、請求項２７に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項38】
Ｘ１がＡｉｂであり、およびＸ２が（Ｌ）－ノルロイシンである、請求項２７に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項39】
Ｘ１がＡｉｂであり、およびＸ２が（Ｌ）－ホモアラニンである、請求項２７に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項40】
Ｘ１が（Ｌ）－ノルバリンであり、およびＸ２がＡｉｂである、請求項２７に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項41】
Ｘ１がＡｉｂであり、およびＸ２がＬｅｕである、請求項２７に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項42】
Ｘ１がＡｉｂであり、およびＸ２がＩｌｅである、請求項２７に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項43】
Ｘ１がＡｉｂであり、Ｘ２が（Ｌ）－ノルバリンであり、
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、および
Ｚが－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎが１８である、請求項２７に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項44】
Ｗおよび／またはＷ’が－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］または－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］である、請求項１～４３のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項45】
Ｚおよび／またはＺ’が－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨおよび／または－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、ならびにｎまたはｍが１６または１８である、請求項１～４３のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項46】
Ｗおよび／またはＷ’が－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚおよび／またはＺ’が－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨおよび／または－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、ならびにｎまたはｍが１８である、請求項１～４３のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項47】
Ｗおよび／またはＷ’が－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚおよび／またはＺ’が－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨおよび／または－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、ならびにｎまたはｍが１６である、請求項１～４３のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項48】
Ｗおよび／またはＷ’が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚおよび／またはＺ’が－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨおよび／または－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、ならびにｎまたはｍが１６である、請求項１～２５および２７～４２のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項49】
Ｗおよび／またはＷ’が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚおよび／またはＺ’が－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨおよび／または－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、ならびにｎまたはｍが１８である、請求項１～２５および２７～４２のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項50】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。ｉ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ノルバリン Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号０４）
ｉｉ．）Ｔｙｒ Ｌ－ノルバリン Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号０５）
ｉｉｉ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号０６）
ｉｖ．） Ｔｙｒ Ｌ－ノルバリン Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ノルバリン Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号０７）
ｖ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ノルバリン Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｙｓ－ＮＨ２ （配列番号０８）
ｖｉ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ノルバリン Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｒｇ（配列番号０９）
ｖｉｉ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ホモアラニン Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号１０）
ｖｉｉｉ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ノルロイシン Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号１１）
ｉｘ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号１２）
【請求項51】
－Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚおよび／または－Ｕ’－Ｗ’－Ｙ’－Ｚ’が以下からなる群から選択される、請求項１～５０のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。【化14】
【請求項52】
前記Ｃ末端アミノ酸が、Ｃ末端第一級アミドとしてアミド化される、請求項１～５１のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項53】
前記Ｃ末端アミノ酸が、遊離カルボン酸である、請求項１～５１のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項54】
以下からなる群から選択される、ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。化合物１：
【化15】
化合物２：
【化16】
化合物３：
【化17】
化合物４：
【化18】
化合物５：
【化19】
化合物６：
【化20】
化合物７：
【化21】
化合物８：
【化22】
化合物９：
【化23】
化合物１０：
【化24】
化合物１１：
【化25】
化合物１２：
【化26】
式中、部分Ａは、
【化27】
部分Ｂは、
【化28】
部分Ｃは、
【化29】
部分Ｄは、
【化30】
【請求項55】
請求項１～５４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、および一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項56】
薬剤として使用するための、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項57】
患者の疾患の治療または予防に使用するための、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項58】
前記疾患が、高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、高血圧、高脂血症、Ｘ症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、アルコール依存症、および胃潰瘍からなる群から選択される、請求項５７に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項59】
前記医薬組成物が、有効量の一つ以上の追加の治療薬と組み合わせて同時、別々に、または連続的に提供される、請求項５６～５８に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項60】
患者の高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、高血圧、高脂血症、Ｘ症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、アルコール依存症および胃潰瘍を治療または予防する方法であって、前記方法が、それを必要とする患者に、請求項５５に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項61】
有効量の一つ以上の治療薬と組み合わせて、同時、別々に、または連続的に投与することをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、高血圧、Ｘ症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、アルコール依存症および胃潰瘍の治療または予防のための薬剤の調製に使用する、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項63】
薬剤として使用するための、請求項１～５４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項64】
患者の疾患の治療または予防に使用するための、請求項１～５４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項65】
前記疾患が、高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、高血圧、高脂血症、Ｘ症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、アルコール依存症、および胃潰瘍からなる群から選択される、請求項６４に記載の使用のためのポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項66】
前記ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩が、有効量の一つ以上の追加の治療薬と組み合わせて同時、別々に、または連続的に提供される、請求項６３～６５に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項67】
それを必要とする患者に、請求項１～５４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、患者の高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、高血圧、高脂血症、Ｘ症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、アルコール依存症および胃潰瘍を治療または予防する方法。
【請求項68】
有効量の一つ以上の治療薬と組み合わせて、同時、別々に、または連続的に投与することをさらに含む、請求項６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、高血圧、Ｘ症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、アルコール依存症および胃潰瘍の治療または予防のための薬剤の調製に使用する、請求項１～５４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、肥満を伴う糖尿病、肥満および高脂血症の治療に有用であり得る、長時間作用性グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）およびヒトグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド／胃腸ペプチド（ＧＩＰ）二重アゴニストポリペプチドに関する。
【背景技術】
【0002】
グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ＲＡｓ）を用いた２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の治療は、血糖管理の改善、体重減少、およびいくつかの心血管リスク因子の改善をもたらす。これらの利益は、膵ベータ細胞、胃腸管の様々な細胞型、および中枢（ＣＮＳ）および末梢神経系の両方のニューロンに発現する、Ｇタンパク質共役受容体のクラスＢファミリーのメンバーであるグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）によって媒介される。ＧＬＰ－１ＲＡｓによるＧＬＰ－１Ｒシグナル伝達の活性化は、グルコース刺激型インスリン分泌を強化し、胃内容排出を遅らせ、および血漿グルカゴンレベルを減少させることによりグルコース恒常性を改善し、および脳内の食欲不振経路を活性化することにより体重を減少させる。ベータ細胞活性化のグルコース依存性のため、ＧＬＰ－１ＲＡｓは低血糖症のリスク上昇と関連しない。ＧＬＰ－１ＲＡｓの広範な代謝的利益は、Ｔ２ＤＭ治療パラダイムにおいてこのクラスを確立しているが、多くの患者はＨｂＡ１ｃ／血糖の標的に到達せず、またこれらの薬剤で達成された体重減少は、従ってより高い用量を必要とし、これはまたＧＩの有害事象を増加させ、肥満のための最も強力な臨床介入である肥満手術で達成できることよりもはるかに低いままである。従って、既存のＧＬＰ－１ＲＡクラスを改善する大きな機会がある。
【0003】
一つの新たなアプローチは、基礎的なＧＬＰ－１ＲＡ療法を、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）経路などの栄養およびエネルギー代謝に関与する追加の経路を標的とする薬理学的戦略と組み合わせることである。ＧＩＰは、食物に応答して上部小腸、十二指腸のＫ細胞から分泌されるインクレチンである。正常な生理学的条件下では、食後ＧＩＰレベルはＧＬＰ－１と比較しておよそ４倍高い。ＧＩＰは、ヒトにおけるインスリン分泌促進的インクレチン効果の大部分を担い、ＧＬＰ－１とは異なる重要な追加機能を有する。ＧＬＰ－１とは異なり、ＧＩＰは、血糖値依存性の様式で、グリカゴン分泌促進的およびインスリン分泌促進的の両方であり、低血糖条件下では用量依存的にグルカゴン分泌を刺激し、高血糖条件下ではインスリン分泌を刺激し、放出されたグルカゴンはインスリン分泌を促進する。ＧＩＰ－受容体（ＧＩＰＲ）とＧＬＰ－１Ｒの両方がベータ細胞に存在するが、ＧＩＰＲは脂肪組織に豊富であり、ＣＮＳの多くの重複していない領域に見られるため、ＧＩＰＲの発現は膵外組織では異なって分布している。ＧＩＰは、グルコースの取込み、脂肪分解、およびリポタンパクリパーゼ活性を制御するその作用によって、脂肪組織炭水化物および脂質代謝に関与する。これらの所見は、ＧＩＰＲの薬理学的活性化が、末梢エネルギー代謝に治療的利益を有し得ることを示唆する。最近、ＧＬＰ－１ＲＡ活性とＧＩＰ活性を組み合わせた単分子の多機能ペプチドが、血糖および体重管理のための新しい治療薬として提案されている。
【0004】
米国特許第９４７４７８０号は、チルゼパチドを含むデュアルＧＬＰ－１およびＧＩＰ受容体アゴニストを開示する。
【0005】
【化1】
【0006】
ＷＩＰＯ公開番号ＷＯ２０１７／７４７１４Ａ１、ＷＯ２０２０／２３３８６Ａ１、ＷＯ２０２０／０２３３８８Ａ１、ＷＯ２０１５／０６７７１５Ａ２、ＷＯ２０１６／１１１９７１Ａ１およびＷＯ２０１３／１６４４８３Ａ１は、ＧＬＰ－１ ＲおよびＧＩＰ Ｒ二重アゴニスト化合物を開示している。
【発明の概要】
【0007】
本発明は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
Ｙ－Ｘ１－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｘａａ１５－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｘａａ１９－Ｘ３－Ｘａａ２１－Ｆ－Ｖ－Ｘａａ２４－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１（配列番号１）
式中、Ｘ１はＡｉｂ、（Ｌ）－ノルバリンまたは（Ｄ）－ノルバリンであり、
Ｘ２は、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、（Ｄ）－Ｌｅｕ、Ｖａｌ、（Ｄ）－Ｖａｌ、Ｉｌｅ、（Ｄ）－Ｉｌｅ、および以下の式のアミノ酸のＬまたはＤ異性体から選択され、
式中、
「
」
は、Ｌｅｕへの付着点を表し、ＲはＣ２－５アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロルアルキル－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－５アルケニル、Ｃ３－５アルキニル、Ｃ５－７シクロアルケニル－ＣＨ２－、およびＣ１－３ハロアルキル－から選択され、またはＲは、それが付着する炭素と共に、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成し、
Ｘ３はＧｌｎまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ３がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
式中、Ｕは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗとの付着点であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
Ｘ４はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり、
Ｘ５は存在しないか、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ５がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
式中、Ｕ’は－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗ’との付着点であり、
Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙ’との付着点であり、
Ｙ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、－－は基Ｚ’との付着点であり、
Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり、式中、ｍは１４～２０の整数であり、
Ｘ６は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ７は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ８は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ９は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１０は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１１は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘａａ１５は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａであり、
Ｘａａ２１は、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ２４は、ＧｌｎまたはＡｓｎであり、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化され、Ｘ３およびＸ５の少なくとも一つはＬｙｓであり、および
ただし、Ｘ１がＡｉｂである場合、Ｘ２はＡｉｂではない。
Ｙ－Ｘ１－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｘａａ１５－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｘａａ１９－Ｘ３－Ｘａａ２１－Ｆ－Ｖ－Ｘａａ２４－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１（配列番号１）
式中、Ｘ１はＡｉｂ、（Ｌ）－ノルバリンまたは（Ｄ）－ノルバリンであり、
Ｘ２は、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、（Ｄ）－Ｌｅｕ、Ｖａｌ、（Ｄ）－Ｖａｌ、Ｉｌｅ、（Ｄ）－Ｉｌｅ、および以下の式のアミノ酸のＬまたはＤ異性体から選択され、
【化2】
「
【化3】
は、Ｌｅｕへの付着点を表し、ＲはＣ２－５アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロルアルキル－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－５アルケニル、Ｃ３－５アルキニル、Ｃ５－７シクロアルケニル－ＣＨ２－、およびＣ１－３ハロアルキル－から選択され、またはＲは、それが付着する炭素と共に、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成し、
Ｘ３はＧｌｎまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ３がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
【化4】
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
Ｘ４はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり、
Ｘ５は存在しないか、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ５がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
【化5】
Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙ’との付着点であり、
Ｙ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、－－は基Ｚ’との付着点であり、
Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり、式中、ｍは１４～２０の整数であり、
Ｘ６は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ７は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ８は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ９は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１０は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１１は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘａａ１５は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａであり、
Ｘａａ２１は、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ２４は、ＧｌｎまたはＡｓｎであり、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化され、Ｘ３およびＸ５の少なくとも一つはＬｙｓであり、および
ただし、Ｘ１がＡｉｂである場合、Ｘ２はＡｉｂではない。
【0008】
略語
Ａｉｂ：２－アミノイソ酪酸
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ’－ジ－イソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＰＣ：Ｎ，Ｎ’－ジ－イソプロピルカルボジイミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Ａｉｂ：２－アミノイソ酪酸
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ’－ジ－イソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＰＣ：Ｎ，Ｎ’－ジ－イソプロピルカルボジイミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
【発明を実施するための形態】
【0009】
本発明による「薬学的に許容可能な塩」は、有機または無機酸のいずれかで形成された酸付加塩を含む。本発明の化合物の適切な薬学的に許容可能な塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸の塩、または例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸などのアミノ酸などの有機酸の塩であり得る酸付加塩を含む。本化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩は、例えば、一塩酸塩、二塩酸塩などの一つ以上の酸の等価物の添加で形成された塩を含む。塩は、当業者の責任の下で、任意のプロセスによって調製することができる。（Ｓｅｅ Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９；および Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ Ｕｓｅ；Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ：Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２．参照）．
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、骨格に炭素および水素の原子のみを含む飽和炭化水素鎖ラジカルを指し、これは、別段の定義がない限り、両方を含む１～６個の炭素原子を有し、直鎖または分岐のいずれかで、単結合により他の分子に付着する。アルキル基の適切な非限定的な例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、骨格に炭素および水素の原子のみを含む飽和炭化水素鎖ラジカルを指し、これは、別段の定義がない限り、両方を含む１～６個の炭素原子を有し、直鎖または分岐のいずれかで、単結合により他の分子に付着する。アルキル基の適切な非限定的な例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。
【0010】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン原子で置換された一つ以上の水素原子を有する任意の「アルキル」を指し、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素から選択され得る。
【0011】
「Ｃ２－５」のような語句の数値は、鎖内の炭素原子の数を示す。例えば、「Ｃ２－５アルキル」という語句は、２～５個の炭素原子を有するアルキル鎖を指す。
【0012】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含有する炭化水素鎖を指し、（Ｅ）または（Ｚ）構成を有してもよい。アルケニル基は、別段の指定がない限り、２～８個の炭素原子を含有してもよい。これに反して記載または列挙されない限り、本明細書に記載されるすべてのアルケニル基は、直鎖または分岐鎖の一部を形成し得る。アルケニル基の適切な非限定的な例としては、例えば、エチレン、２－プロペニル（アリル）、２－メチル－２－プロペニル、および２－ブテニルが挙げられる。
【0013】
用語「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、別段の指定がない限り、２～８個の炭素原子を含有してもよい。これに反して記載または列挙されない限り、本明細書に記載されるまたは請求されるすべてのアルキニル基は、直鎖または分岐鎖の一部を形成し得る。アルキニル基の非限定的な例としては、２－プロピニル、３－ブチニル、およびプロパルギルが挙げられる。
【0014】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、別段の指定がない限り、３～７個の炭素原子の非芳香族単環式環系を指す。シクロアルキル環には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する、非芳香族単環式５～７員シクロアルキル環系を指す。シクロアルケニルメチル基の非限定的な例としては、シクロペンテニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルが挙げられる。
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する、非芳香族単環式５～７員シクロアルキル環系を指す。シクロアルケニルメチル基の非限定的な例としては、シクロペンテニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルが挙げられる。
【0015】
本明細書で使用される場合、用語「有効量または有効な量」は、所与の疾患または状態の臨床症状、およびかかる治療の非存在下で予期されるものを超えるその合併症を治癒、緩和、軽減、または部分的に対処する際に、対象に単回または複数回の投与で、十分である化合物の量を指す。したがって、結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の軽減および／または緩和、または生物学的システムの任意の他の望ましい変化であり得る。「治療有効量」は、年齢、体重、対象の全身状態、治療される状態、治療される状態の重症度、および処方する医師の判断に応じて、対象によって変化し得ることが理解される。
【0016】
本明細書で使用される場合、アミノ酸の「ノルバリン」は、構造によって表されてもよく、
化学名によって「２－アミノペンタン酸」と定義されてもよい。（Ｌ）－ノルバリンおよび（Ｄ）－ノルバリンという用語は、それぞれノルバリンの「Ｌ」および「Ｄ」異性体を指す。
【化6】
【0017】
本明細書で使用される場合、アミノ酸の「ノルロイシン」は、構造によって表されてもよく、
化学名によって「２－アミノヘキサン酸」と定義されてもよい。（Ｌ）－ノルロイシンおよび（Ｄ）－ノルロイシンという用語は、それぞれノルロイシンの「Ｌ」および「Ｄ」異性体を指す。
【化7】
【0018】
本明細書で使用される場合、アミノ酸の「ホモアラニン」は、構造によって表されてもよく、
化学名によって「２－アミノ酪酸」と定義されてもよい。（Ｌ）－ホモアラニンおよび（Ｄ）－ホモアラニンという用語は、それぞれホモアラニンの「Ｌ」および「Ｄ」異性体を指す。
【化8】
【0019】
本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、肥満を伴う糖尿病、肥満および高脂血症の治療に有用であり得る、安定的な長時間作用性ＧＬＰ－１／ＧＩＰアゴニストポリペプチドを提供する。本発明のポリペプチドは、長時間作用性であり、これはそれを必要とする患者への頻繁な投与を必要としない場合がある。
【0020】
従って、一態様では、本発明は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
Ｙ－Ｘ１－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｘａａ１５－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｘａａ１９－Ｘ３－Ｘａａ２１－Ｆ－Ｖ－Ｘａａ２４－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１（配列番号１）
式中、Ｘ１はＡｉｂ、（Ｌ）－ノルバリンまたは（Ｄ）－ノルバリンであり、
Ｘ２は、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、（Ｄ）－Ｌｅｕ、Ｖａｌ、（Ｄ）－Ｖａｌ、Ｉｌｅ、（Ｄ）－Ｉｌｅ、および以下の式のアミノ酸のＬまたはＤ異性体から選択され、
式中、
「
」
はＬｅｕへの付着点を表し、ＲはＣ２－５アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７ シクロルアルキル－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－５アルケニル、Ｃ３－５アルキニル、Ｃ５－７ シクロアルケニル－ＣＨ２－、およびＣ１－３ハロアルキル－から選択され、またはＲは、それが付着する炭素と共に、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成し、
Ｘ３はＧｌｎまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ３がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
式中、Ｕは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗとの付着点であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
Ｘ４はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり、
Ｘ５は存在しないか、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ５がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
式中、Ｕ’は－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗ’との付着点であり、
Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙ’との付着点であり、
Ｙ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、－－は基Ｚ’との付着点であり、
Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり、式中、ｍは１４～２０の整数であり、
Ｘ６は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ７は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ８は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ９は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１０は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１１は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘａａ１５は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａであり、
Ｘａａ２１は、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ２４は、ＧｌｎまたはＡｓｎであり、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化され、Ｘ３およびＸ５の少なくとも一つはＬｙｓであり、および
ただし、Ｘ１がＡｉｂである場合、Ｘ２はＡｉｂではない。
Ｙ－Ｘ１－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｘａａ１５－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｘａａ１９－Ｘ３－Ｘａａ２１－Ｆ－Ｖ－Ｘａａ２４－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１（配列番号１）
式中、Ｘ１はＡｉｂ、（Ｌ）－ノルバリンまたは（Ｄ）－ノルバリンであり、
Ｘ２は、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、（Ｄ）－Ｌｅｕ、Ｖａｌ、（Ｄ）－Ｖａｌ、Ｉｌｅ、（Ｄ）－Ｉｌｅ、および以下の式のアミノ酸のＬまたはＤ異性体から選択され、
【化9】
「
【化10】
はＬｅｕへの付着点を表し、ＲはＣ２－５アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７ シクロルアルキル－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－５アルケニル、Ｃ３－５アルキニル、Ｃ５－７ シクロアルケニル－ＣＨ２－、およびＣ１－３ハロアルキル－から選択され、またはＲは、それが付着する炭素と共に、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成し、
Ｘ３はＧｌｎまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ３がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
【化11】
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
Ｘ４はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり、
Ｘ５は存在しないか、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ５がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
【化12】
Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙ’との付着点であり、
Ｙ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、－－は基Ｚ’との付着点であり、
Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり、式中、ｍは１４～２０の整数であり、
Ｘ６は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ７は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ８は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ９は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１０は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１１は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘａａ１５は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａであり、
Ｘａａ２１は、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ２４は、ＧｌｎまたはＡｓｎであり、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化され、Ｘ３およびＸ５の少なくとも一つはＬｙｓであり、および
ただし、Ｘ１がＡｉｂである場合、Ｘ２はＡｉｂではない。
【0021】
本発明の一実施形態では、Ｘ１はＡｉｂである。
【0022】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２はＡｉｂである。
【0023】
本発明の別の実施形態では、Ｘ４はＩｌｅである。
【0024】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１は（Ｌ）－ノルバリンである。
【0025】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２はＬｅｕである。
【0026】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２はＩｌｅである。
【0027】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２は、以下の式のアミノ酸のＬまたはＤ異性体から選択され、
式中、
「
」
は、Ｌｅｕへの付着点を表し、Ｒは、Ｃ２－５アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロルアルキル－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－５アルケニル、Ｃ３－５アルキニル、Ｃ５－７シクロアルケニル－ＣＨ２－、およびＣ１－３ハロアルキル－から選択され、またはＲは、それが付着する炭素と共に、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成する。
【化13】
「
【化14】
は、Ｌｅｕへの付着点を表し、Ｒは、Ｃ２－５アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロルアルキル－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－５アルケニル、Ｃ３－５アルキニル、Ｃ５－７シクロアルケニル－ＣＨ２－、およびＣ１－３ハロアルキル－から選択され、またはＲは、それが付着する炭素と共に、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成する。
【0028】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２は、以下の式のアミノ酸であり、
は、「Ｌ」構成で存在する。
【化15】
【0029】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２は、以下の式のアミノ酸であり、
は、「Ｄ」構成で存在する。
【化16】
【0030】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２は、以下の式のアミノ酸であり、
式中、ＲはＣ２－５アルキルである。別の実施形態では、Ｒは、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、およびｎ－ブチルから選択される。
【化17】
【0031】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｘ２は、以下の式のアミノ酸であり、
式中、Ｒはｎ－プロピルであり、従って、Ｘ２をノルバリンとして形成する。別の実施形態では、Ｘ２は（Ｌ）－ノルバリンである。別の実施形態では、Ｘ２ は（Ｄ）－ノルバリンである。
【化18】
【0032】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｘ２は、以下の式のアミノ酸であり、
式中、Ｒはｎ－ブチルであり、従ってノルロイシンとしてＸ２を形成する。別の実施形態では、Ｘ２は（Ｌ）－ノルロイシンである。別の実施形態では、Ｘ２ は（Ｄ）－ノルロイシンである。
【化19】
【0033】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｘ２は、以下の式のアミノ酸であり、
式中、Ｒはエチルであり、したがってＸ２をホモアラニンとして形成する。別の実施形態では、Ｘ２は（Ｌ）－ホモアラニンである。別の実施形態では、Ｘ２ は（Ｄ）－ホモアラニンである。
【化20】
【0034】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２は、以下の式のアミノ酸であり、
式中、ＲはＣ３－７シクロルアルキル－Ｃ１－３アルキル－である。別の実施形態では、Ｒはシクロプロピルメチル－、シクロペンチルメチル－、およびシクロヘキシルメチル－から選択される。
【化21】
【0035】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２は、以下の式のアミノ酸である。
【化22】
【0036】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２は、以下の式のアミノ酸である。
【化23】
【0037】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２は、以下の式のアミノ酸である。
【化24】
【0038】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＡｉｂであり、Ｘ２は以下の式のアミノ酸のＬ異性体であり、
式中、Ｒはｎ－プロピルであり、すなわち、Ｘ２は（Ｌ）－ノルバリンである。
【化25】
【0039】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＡｉｂであり、Ｘ２は以下の式のアミノ酸のＬ異性体であり、
式中、Ｒはエチルであり、すなわち、Ｘ２は（Ｌ）－ホモアラニンである。
【化26】
【0040】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＡｉｂであり、Ｘ２は以下の式のアミノ酸のＬ異性体であり、
式中、Ｒはｎ－ブチルであり、すなわち、Ｘ２は（Ｌ）－ノルロイシンである。
【化27】
【0041】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＡｉｂであり、およびＸ２はＬｅｕである。
【0042】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＡｉｂであり、およびＸ２はＩｌｅである。
【0043】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１は（Ｌ）－ノルバリンであり、およびＸ２はＡｉｂである。
【0044】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１は（Ｌ）－ノルバリンであり、Ｘ２は以下の式のアミノ酸のＬ異性体であり、
式中、Ｒはｎ－プロピルであり、すなわち、Ｘ２は（Ｌ）－ノルバリンである。
【化28】
【0045】
本発明の一実施形態では、Ｘ１はＡｉｂまたは（Ｌ）－ノルバリンであり、およびＸ２はＡｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅまたは以下の式のアミノ酸のＬ異性体であり、
式中、Ｒはｎ－プロピルであり、Ｘ１およびＸ２は両方ともＡｉｂではない。
本発明の一実施形態では、Ｘ１はＡｉｂまたは（Ｌ）－ノルバリンであり、およびＸ２はＡｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅまたは以下の式のアミノ酸のＬ異性体であり、
式中、Ｒはｎ－ブチルであり、Ｘ１およびＸ２は両方ともＡｉｂではない。
【化29】
本発明の一実施形態では、Ｘ１はＡｉｂまたは（Ｌ）－ノルバリンであり、およびＸ２はＡｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅまたは以下の式のアミノ酸のＬ異性体であり、
【化30】
【0046】
本発明の一実施形態では、Ｘ１はＡｉｂまたは（Ｌ）－ノルバリンであり、およびＸ２はＡｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅまたは以下の式のアミノ酸のＬ異性体であり、
式中、Ｒはエチルであり、Ｘ１およびＸ２は両方ともＡｉｂではない。
【化31】
【0047】
本発明の一実施形態では、Ｘ１はＡｉｂまたは（Ｌ）－ノルバリンであり、Ｘ２はＡｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅまたは以下の式のアミノ酸のＬ異性体であり、
式中、Ｒはｎ－プロピルであり、Ｘ４はＩｌｅであり、Ｘ１およびＸ２は両方ともＡｉｂではない。
【化32】
【0048】
本発明の一実施形態では、Ｘ１はＡｉｂまたは（Ｌ）－ノルバリンであり、Ｘ２はＡｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅまたは以下の式のアミノ酸のＬ異性体であり、
式中、Ｒはｎ－プロピルであり、Ｘ５はＡｒｇであり、Ｘ１およびＸ２は両方ともＡｉｂではない。
【化33】
【0049】
本発明の一実施形態では、Ｘ３はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化される。
【0050】
【0051】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］であり、式中、ｐは３または４である。
【0052】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］である。
【0053】
本発明の別の実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６、１７、１８、１９または２０である。好ましい実施形態では、ｎは１６、１８または２０である。さらに別の好ましい実施形態では、ｎは１８または２０である。
【0054】
本発明の別の好ましい実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６または１８である。さらに別の好ましい実施形態では、ｎは１８である。
【0055】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは１８である。
【0056】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは１６である。
【0057】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは１６である。
【0058】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは１８である。
【0059】
本発明の一実施形態では、Ｘ３はＧｌｎであり、Ｘ５はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化される。
【0060】
【化34】
【0061】
本発明の一実施形態では、Ｘ１はＡｉｂまたは（Ｌ）－ノルバリンであり、Ｘ２はＡｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅまたは以下の式のアミノ酸のＬ異性体であり、
式中、Ｒはｎ－プロピルであり、Ｘ３はＧｌｎであり、Ｘ５はＬｙｓであり、Ｘ１およびＸ２は両方ともＡｉｂではなく、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（アミノ）基は以下の部分でアシル化される。
【化35】
【化36】
【0062】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］である。
【0063】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－］であり、式中、ｐは３または４である。
【0064】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］である。
【0065】
本発明の別の実施形態では、Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、およびｍは１６、１７、１８、１９または２０である。好ましい実施形態では、ｍは１６、１８または２０である。さらに好ましい別の実施形態では、ｍは１８または２０である。
【0066】
本発明の別の好ましい実施形態では、Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、およびｍは１６または１８である。さらに好ましい別の実施形態では、ｍは１８である。
【0067】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは１８である。
【0068】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは１６である。
【0069】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、式中、ｍは１６である。
【0070】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、式中、ｍは１８である。
【0071】
本発明の一実施形態では、Ｘ１はＡｉｂであり、Ｘ２は以下の式のアミノ酸のＬ異性体であり、
式中、Ｒはｎ－プロピルであり、Ｘａａ１５はＧｌｕであり、Ｘａａ１９はＡｌａであり、Ｘ３はＧｌｎであり、Ｘａａ２１はＧｌｕであり、Ｘａａ２４はＡｓｎであり、Ｘ４はＬｅｕであり、Ｘ５はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
式中、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、
Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、式中、ｍは１８である。
【化37】
【化38】
Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、式中、ｍは１８である。
【0072】
本発明の別の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸は、Ｃ末端第一級アミドとしてアミド化される。
【0073】
本発明の別の実施形態では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１はすべて存在しない。
【0074】
別の態様では、本発明は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｄ－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｘ３－Ａ－Ｆ－Ｖ－Ｑ－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１ （配列番号２）、
式中、Ｘ２はＬｅｕ、Ｉｌｅ、（Ｌ）－ノルバリン、（Ｌ）－ホモアラニンまたは（Ｌ）－ノルロイシンであり、
Ｘ４はＩｌｅであり、
Ｘ５は存在しないか、またはＡｒｇであり、
Ｘ６は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ７は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ８は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ９は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１０は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１１は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ３はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
式中、Ｕは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗとの付着点であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端の第一級アミドとしてアミド化される。
Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｄ－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｘ３－Ａ－Ｆ－Ｖ－Ｑ－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１ （配列番号２）、
式中、Ｘ２はＬｅｕ、Ｉｌｅ、（Ｌ）－ノルバリン、（Ｌ）－ホモアラニンまたは（Ｌ）－ノルロイシンであり、
Ｘ４はＩｌｅであり、
Ｘ５は存在しないか、またはＡｒｇであり、
Ｘ６は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ７は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ８は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ９は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１０は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１１は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ３はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
【化39】
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端の第一級アミドとしてアミド化される。
【0075】
本発明の一実施形態では、Ｘ２は（Ｌ）－ノルバリンである。
【0076】
本発明の一実施形態では、Ｘ２は（Ｌ）－ホモアラニンである。
【0077】
本発明の一実施形態では、Ｘ２は（Ｌ）－ノルロイシンである。
【0078】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２はＬｅｕである。
【0079】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２はＩｌｅである。
【0080】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２は（Ｌ）－ノルバリンであり、およびＸ５はＡｒｇである。
【0081】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］である。
【0082】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）３－４－ＮＨ－］である。
【0083】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］である。
【0084】
本発明の別の実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６、１７、１８、１９または２０である。好ましい実施形態では、ｎは１６、１８または２０である。さらに別の好ましい実施形態では、ｎは１８または２０である。
【0085】
本発明の別の好ましい実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６または１８である。さらに別の好ましい実施形態では、ｎは１８である。
【0086】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは１８である。
【0087】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは１６である。
【0088】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは１６である。
【0089】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは１８である。
【0090】
本発明の別の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸は、Ｃ末端第一級アミドとしてアミド化される。
【0091】
本発明の別の実施形態では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１はすべて存在しない。
【0092】
好ましい実施形態では、Ｘ２は（Ｌ）－ノルバリンであり、Ｘ４はＩｌｅであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１は存在せず、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは１８である。
【0093】
別の態様では、本発明は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
Ｙ－Ｘ１－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｄ－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｘ３－Ａ－Ｆ－Ｖ－Ｑ－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ （配列番号３）
式中、Ｘ１はＡｉｂまたは（Ｌ）－ノルバリンであり、Ｘ２はＡｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、（Ｌ）－ノルバリン、（Ｌ）－ホモアラニンまたは（Ｌ）－ノルロイシンであり、
Ｘ４はＩｌｅであり、
Ｘ３はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
式中、Ｕは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗとの付着点であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化され、
ただし、Ｘ１がＡｉｂである場合、Ｘ２はＡｉｂではない。
Ｙ－Ｘ１－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｄ－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｘ３－Ａ－Ｆ－Ｖ－Ｑ－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ （配列番号３）
式中、Ｘ１はＡｉｂまたは（Ｌ）－ノルバリンであり、Ｘ２はＡｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、（Ｌ）－ノルバリン、（Ｌ）－ホモアラニンまたは（Ｌ）－ノルロイシンであり、
Ｘ４はＩｌｅであり、
Ｘ３はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
【化40】
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化され、
ただし、Ｘ１がＡｉｂである場合、Ｘ２はＡｉｂではない。
【0094】
本発明の一実施形態では、Ｘ１はＡｉｂである。
【0095】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１は（Ｌ）－ノルバリンである。
【0096】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２はＡｉｂである。
【0097】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２は（Ｌ）－ノルバリンである。
【0098】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２は（Ｌ）－ノルロイシンである。
【0099】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２は（Ｌ）－ホモアラニンである。
【0100】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２はＬｅｕである。
【0101】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２はＩｌｅである。
【0102】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＡｉｂであり、およびＸ２は（Ｌ）－ノルバリンである。
【0103】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＡｉｂであり、およびＸ２は（Ｌ）－ノルロイシンである。
【0104】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＡｉｂであり、およびＸ２は（Ｌ）－ホモアラニンである。
【0105】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１は（Ｌ）－ノルバリンであり、およびＸ２はＡｉｂである。
【0106】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＡｉｂであり、およびＸ２はＬｅｕである。
【0107】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＡｉｂであり、およびＸ２はＩｌｅである。
【0108】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１は（Ｌ）－ノルバリンであり、およびＸ２は（Ｌ）－ノルバリンである。
【0109】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］である。
【0110】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）３－４－ＮＨ－］である。
【0111】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］である。
【0112】
本発明の別の実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６、１７、１８、１９または２０である。好ましい実施形態では、ｎは１６、１８または２０である。さらに別の好ましい実施形態では、ｎは１８または２０である。
【0113】
本発明の別の好ましい実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６または１８である。さらに別の好ましい実施形態では、ｎは１８である。
【0114】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは１８である。
【0115】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは１６である。
【0116】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは１６である。
【0117】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは１８である。
【0118】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＡｉｂであり、Ｘ２は（Ｌ）－ノルバリンであり、Ｘ３はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
式中、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、ｎは１８である。
【化41】
【0119】
本発明の別の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸は、Ｃ末端第一級アミドとしてアミド化される。
【0120】
別の態様では、本発明は、以下からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
ｉ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ノルバリン Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号０４）
ｉｉ．） Ｔｙｒ Ｌ－ノルバリン Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号０５）
ｉｉｉ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号０６）
ｉｖ．） Ｔｙｒ Ｌ－ノルバリン Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ノルバリン Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号０７）
ｖ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ノルバリン Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｙｓ－ＮＨ２ （配列番号０８）
ｖｉ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ノルバリン Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｒｇ（配列番号０９）
ｖｉｉ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ホモアラニン Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号１０）
ｖｉｉｉ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ノルロイシン Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号１１）
ｉｘ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号１２）
ｉ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ノルバリン Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号０４）
ｉｉ．） Ｔｙｒ Ｌ－ノルバリン Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号０５）
ｉｉｉ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号０６）
ｉｖ．） Ｔｙｒ Ｌ－ノルバリン Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ノルバリン Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号０７）
ｖ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ノルバリン Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｙｓ－ＮＨ２ （配列番号０８）
ｖｉ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ノルバリン Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｒｇ（配列番号０９）
ｖｉｉ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ホモアラニン Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号１０）
ｖｉｉｉ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌ－ノルロイシン Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号１１）
ｉｘ．） Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号１２）
【0121】
別の態様では、本発明は、表１に開示された代表的化合物から選択されるポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0122】
本発明の実施形態では、以下の部分中の基Ｕ、Ｗ、ＹおよびＺ、
または以下部分中の基Ｕ’、Ｗ’、Ｙ’、およびＺ’は、
本明細書に定義される意味を有し、アミノ酸の単一文字コードであると解釈されたり、または混合されたりするべきではない。
【化42】
【化43】
【0123】
本発明の実施形態では、基｛－Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚおよび／または｛－Ｕ’－Ｗ’－Ｙ’－Ｚ’は、表２に開示される部分Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの代表的な構造から選択される。
【0124】
本明細書で言及のポリペプチド配列は、ＩＵＰＡＣにより承認されたアミノ酸の単一文字コードによって表される。
【0125】
特に明記しない限り、本明細書は、配列中のアミノ酸のＬおよびＤ異性体の両方を網羅することを意図する。しかしながら、好ましい実施形態では、別段の示唆がない限り、すべてのアミノ酸は「Ｌ」型である。
【0126】
表１および２は、本発明の代表的な化合物の一部を提供する。
【0127】
【表1】
【0128】
【表2】
【0129】
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者に、本発明のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、患者の高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、高血圧、高脂血症、Ｘ症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、アルコール依存症および胃潰瘍を治療または予防する方法を提供する。
【0130】
別の態様では、本発明は、かかる治療を必要とする患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、患者の２型糖尿病の治療方法を提供する。
【0131】
別の態様では、本発明は、かかる治療を必要とする患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、患者の肥満の治療方法を提供する。
【0132】
別の態様では、本発明は、かかる治療を必要とする患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、患者の高脂血症の治療方法を提供する。
【0133】
一実施形態では、本発明は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む、本発明のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【0134】
本発明の化合物は、非経口経路（例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、または経皮）によって投与される医薬組成物として製剤化されることが好ましい。かかる医薬組成物およびそれを調製するためのプロセスは、当技術分野で周知である。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ５０ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６を参照）。
【0135】
別の態様では、本発明のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩は、薬剤として使用する。
【0136】
別の態様では、患者の疾患の治療または予防に使用する本発明のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩において、疾患は、高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、高血圧、高脂血症、Ｘ症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、アルコール依存症および胃潰瘍からなる群から任意選択的に選択される。
【0137】
別の態様では、本発明のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩は、一つ以上の追加の治療薬の有効量と組み合わせて、同時、別々に、または連続的に提供され得る。
【0138】
別の態様では、本発明による医薬組成物は、薬剤として使用する本発明のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【0139】
別の態様では、本発明による医薬組成物は、患者の疾患の治療または予防に使用する本発明のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、前述の疾患は、高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、高血圧、高脂血症、Ｘ症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、アルコール依存症および胃潰瘍からなる群から任意選択的に選択される。
【0140】
別の態様では、本発明による医薬組成物は、一つ以上の追加の治療薬の有効量と組み合わせて、同時、別々に、または連続的に提供される本発明のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【0141】
本発明は、一つ以上の実施形態を伴い得る。以下の実施形態は、本発明の例証であり、請求項を例証された特定の実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。また、本明細書に定義される実施形態は、独立して、または本明細書に定義される任意の定義、任意の他の実施形態と併せて使用され得ることも理解されるべきである。従って、本発明は、様々な独立して記載される実施形態の全ての可能な組み合わせおよび順列を企図する。
【0142】
本発明の他の特徴は、以下の実施例から明らかになるであろう。概して、本発明は、本明細書に開示される特徴（添付の特許請求の範囲および図面を含む）の任意の新規なもの、または任意の新規な組み合わせに及ぶ。したがって、本発明の特定の態様、実施形態、または実施例と併せて記載される特徴、整数、特徴、化合物、または化学的部分は、矛盾しない限り、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態、または実施例に適用されると理解されるべきである。
【0143】
さらに、別段の記載がない限り、本明細書に開示される任意の特徴は、同じまたは類似の目的を果たす代替的な特徴によって置換され得る。
【実施例】
【0144】
機器および分析方法：本発明の化合物の特徴付けおよび分析に使用された機器は、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５ Ａｌｌｉａｎｃｅ； Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｗａｔｅｒｓ （２４８９ ＵＶ／Ｖｉｓｉｂｌｅ））である。
【0145】
機器：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５ Ａｌｌｉａｎｃｅ；検出器：Ａｃｑｕｉｔｙ－ＱＤａ．
【0146】
本開示の最終化合物を、以下に概説するとおり、分取ＨＰＬＣ手順によって精製した。
【0147】
分取ＨＰＬＣ：ＷＡＴＥＲＳ ２５５５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｏｄｕｌｅ（最大総流量：３００ｍＬ／分、最大圧力：３０００ｐｓｉ）またはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８Ａ（最大総流量：１５０ｍＬ、最大圧力：３０Ｍｐａ）、カラム：フェニル、１０μ流量：７５ｍＬ／分
【0148】
【表3】
【0149】
本開示の化合物の純度を、以下に概説されるＲＰ－ＨＰＬＣ法の一つによって分析した。
【0150】
ＨＰＬＣ方法Ａ：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ペプチド ＢＥＨ Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３．５ｕ）
溶離液：移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９００：１００）
移動相Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（３００：７００）
緩衝液：オルトリン酸でｐＨを３．０±０．１に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量：０．８ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：６５℃
試料トレー温度：５℃
実行時間：９０分
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ペプチド ＢＥＨ Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３．５ｕ）
溶離液：移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９００：１００）
移動相Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（３００：７００）
緩衝液：オルトリン酸でｐＨを３．０±０．１に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量：０．８ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：６５℃
試料トレー温度：５℃
実行時間：９０分
【0151】
【表4】
【0152】
ＨＰＬＣ方法Ｂ：
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、２．５μ）
溶離液：移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９００：１００）
移動相Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（３００：７００）
緩衝液：オルトリン酸でｐＨを３．０±０．１に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量：０．８ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：６５℃
試料トレー温度：５℃
実行時間：９０分
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、２．５μ）
溶離液：移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９００：１００）
移動相Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（３００：７００）
緩衝液：オルトリン酸でｐＨを３．０±０．１に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量：０．８ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：６５℃
試料トレー温度：５℃
実行時間：９０分
【0153】
【表5】
【0154】
ＨＰＬＣ方法Ｃ：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ペプチド ＢＥＨ Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３．５ｕ）
溶離液：移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９００：１００）
移動相Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（３００：７００）
緩衝液：オルトリン酸でｐＨを３．０±０．１に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量：１．０ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：６５℃
試料トレー温度：５℃
実行時間：６０分
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ペプチド ＢＥＨ Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３．５ｕ）
溶離液：移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９００：１００）
移動相Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（３００：７００）
緩衝液：オルトリン酸でｐＨを３．０±０．１に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量：１．０ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：６５℃
試料トレー温度：５℃
実行時間：６０分
【0155】
【表6】
【0156】
ＨＰＬＣ方法Ｄ：
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、２．５μ）
溶離液：移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９００：１００）
移動相Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（３００：７００）
緩衝液：トリエチルアミンを加え、オルトリン酸でｐＨを２．５±０．１に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量：０．５ｍＬ／分
検出：２１４ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：６０℃
試料トレー温度：１０℃
実行時間：９０分
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、２．５μ）
溶離液：移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９００：１００）
移動相Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（３００：７００）
緩衝液：トリエチルアミンを加え、オルトリン酸でｐＨを２．５±０．１に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量：０．５ｍＬ／分
検出：２１４ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：６０℃
試料トレー温度：１０℃
実行時間：９０分
【0157】
【表7】
【0158】
調製方法：
実施例１：２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）の調製
部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、２－クロロトリチルクロリド樹脂を使用した固相合成を使用して調製した。２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸を、ＤＩＰＥＡの存在下で２－クロロトリチルクロリド樹脂に付着させて、２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。Ｆｍｏｃ保護基は、ピペリジンを使用したアミノ基の選択的な脱遮断によって除去され、続いて、ＤＩＰＣおよびＨＯＢｔを使用してＴＨＦ中のＦｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨと結合させて、２－［２－［２－［（２－Ｆｍｏｃ－アミノ－２－メチル－プロパノイル）アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。Ｆｍｏｃ基を、ピペリジンを使用した選択的デブロッキングによって除去し、次に、遊離アミノ基を、ＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用してＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕと結合させて、２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－４－Ｆｍｏｃ－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。得られた化合物のＦｍｏｃ基を、ピペリジンを使用して選択的にデブロックし、次いで、遊離アミノ基を、２０－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２０－オキソイコサン酸と結合させて、２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］－アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。次いで、この中間体を、トリフルオロエタノール：ＤＣＭ（１：１）を使用して２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂から切断して、２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸を得た。（部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル） （ＬＣＭＳ＝ｍ／ｚ：８１４．１０（Ｍ＋Ｈ＋））。
実施例１：２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）の調製
【化44】
【0159】
実施例２：２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸の調製
部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル
部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、２－クロロトリチルクロリド樹脂を使用した固相合成を使用して調製した。２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸を、ＤＩＰＥＡの存在下で２－クロロトリチルクロリド樹脂に付着させて、２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。Ｆｍｏｃ保護基は、ピペリジンを使用したアミノ基の選択的な脱遮断によって除去され、続いて、ＤＩＰＣおよびＨＯＢｔを使用してＴＨＦ中のＦｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨと結合させて、２－［２－［２－［（２－Ｆｍｏｃ－アミノ－２－メチル－プロパノイル）アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。Ｆｍｏｃ基を、ピペリジンを使用した選択的デブロッキングによって除去し、遊離アミノ基を、ＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用してＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕと結合させて、２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－４－Ｆｍｏｃ－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。得られた化合物のＦｍｏｃ基を、ピペリジンを使用して選択的にデブロックし、次いで、遊離アミノ基を、オクタデカン二酸モノｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］－アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。次いで、本中間体を、トリフルオロエタノール：ＤＣＭ（１：１）を使用して２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂から切断して、２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸を得た。（部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）（ＬＣＭＳ＝ｍ／ｚ：７８６．３９（Ｍ＋Ｈ＋））。
【化45】
部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、２－クロロトリチルクロリド樹脂を使用した固相合成を使用して調製した。２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸を、ＤＩＰＥＡの存在下で２－クロロトリチルクロリド樹脂に付着させて、２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。Ｆｍｏｃ保護基は、ピペリジンを使用したアミノ基の選択的な脱遮断によって除去され、続いて、ＤＩＰＣおよびＨＯＢｔを使用してＴＨＦ中のＦｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨと結合させて、２－［２－［２－［（２－Ｆｍｏｃ－アミノ－２－メチル－プロパノイル）アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。Ｆｍｏｃ基を、ピペリジンを使用した選択的デブロッキングによって除去し、遊離アミノ基を、ＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用してＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕと結合させて、２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－４－Ｆｍｏｃ－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。得られた化合物のＦｍｏｃ基を、ピペリジンを使用して選択的にデブロックし、次いで、遊離アミノ基を、オクタデカン二酸モノｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］－アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。次いで、本中間体を、トリフルオロエタノール：ＤＣＭ（１：１）を使用して２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂から切断して、２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸を得た。（部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）（ＬＣＭＳ＝ｍ／ｚ：７８６．３９（Ｍ＋Ｈ＋））。
【0160】
実施例３：２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（部分Ｃ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）の調製
部分Ｃ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、２－クロロトリチルクロリド樹脂を使用した固相合成を使用して調製した。２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸を、ＤＩＰＥＡの存在下で２－クロロトリチルクロリド樹脂に付着させて、２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。Ｆｍｏｃ保護基を、ピペリジンを使用したアミノ基の選択的デブロッキングによって除去し、続いて、ＤＩＰＣおよびＨＯＢｔを使用してＴＨＦ中の２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸と結合させて、｛（Ｆｍｏｃ－アミノ－エトキシ）－エトキシ｝－アセチル－｛（－アミノ－エトキシ）－エトキシ｝－酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－Ｒｅｓｉｎを得た。Ｆｍｏｃ基を、ピペリジンを使用した選択的デブロッキングによって除去し、遊離アミノ基を、ＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用してＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕと結合させて、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（｛（アミノ－エトキシ）－エトキシ｝－アセチル－｛（－アミノ－エトキシ）－エトキシ｝－酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂）－ＯｔＢｕを得た。得られた化合物のＦｍｏｃ基を、ピペリジンを使用して選択的にデブロックし、次いで、遊離アミノ基を、オクタデカン二酸モノｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。次いで、トリフルオロエタノール：ＤＣＭ（１：１）を使用して、中間体を２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂から切断して、２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（部分Ｃ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）（ＬＣＭＳ＝ｍ／ｚ：８４６．１０（Ｍ＋Ｈ＋））を得た。
【化46】
【0161】
実施例４：２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸の調製
（部分Ｄ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）
部分Ｄ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、以下に概略的に表されるように、２－クロロトリチルクロリド樹脂を使用した固相合成を使用して調製した。２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸を、ＤＩＰＥＡの存在下で２－クロロトリチルクロリド樹脂に付着させて、２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。Ｆｍｏｃ保護基を、ピペリジンを使用したアミノ基の選択的デブロッキングによって除去し、続いて、ＤＩＰＣおよびＨＯＢｔを使用し、ＴＨＦ中の２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸と結合させて、｛（Ｆｍｏｃ－アミノ－エトキシ）－エトキシ｝－アセチル－｛（－アミノ－エトキシ）－エトキシ｝－酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－Ｒｅｓｉｎを得た。Ｆｍｏｃ基を、ピペリジンを使用した選択的デブロッキングによって除去し、遊離アミノ基を、ＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用してＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕと結合させて、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（｛（アミノ－エトキシ）－エトキシ｝－アセチル－｛（－アミノ－エトキシ）－エトキシ｝－酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂）－ＯｔＢｕを得た。得られた化合物のＦｍｏｃ基を、ピペリジンを使用して選択的にデブロックし、遊離アミノ基を、その後、２０－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２０－オキソイコサン酸と結合させて、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸］－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。次いで、トリフルオロエタノール：ＤＣＭ（１：１）を使用して、中間体を２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂から切断して、
２－［２－［２－［［２－［２－［２－［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（部分Ｄ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）（ＬＣＭＳ＝ｍ／ｚ：８７４．１５（Ｍ＋Ｈ＋））を得た。
（部分Ｄ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）
【化47】
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸］－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。次いで、トリフルオロエタノール：ＤＣＭ（１：１）を使用して、中間体を２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂から切断して、
２－［２－［２－［［２－［２－［２－［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（部分Ｄ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）（ＬＣＭＳ＝ｍ／ｚ：８７４．１５（Ｍ＋Ｈ＋））を得た。
【0162】
実施例５：化合物１の調製
親ペプチドを固相法により合成した。合成に使用した開始樹脂はＦｍｏｃ－Ｒｉｎｋアミド樹脂であった。Ｒｉｎｋアミド樹脂のＦｍｏｃ保護アミノ基の選択的な脱遮断を、ピペリジンを使用して行い、Ｒｉｎｋアミド樹脂を得て、次いでＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨと結合させ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。このカップリング反応を、カップリング試薬として、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔ）を使用して行った。これで、一サイクルが完了する。無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結／キャップさせた。Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂のアミノ基の選択的な脱遮断を、ピペリジンを使用して行った。その後、ＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用してＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨとカップリングすることにより、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。これで、第二サイクルが完了する。無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結させた。
親ペプチドを固相法により合成した。合成に使用した開始樹脂はＦｍｏｃ－Ｒｉｎｋアミド樹脂であった。Ｒｉｎｋアミド樹脂のＦｍｏｃ保護アミノ基の選択的な脱遮断を、ピペリジンを使用して行い、Ｒｉｎｋアミド樹脂を得て、次いでＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨと結合させ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。このカップリング反応を、カップリング試薬として、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔ）を使用して行った。これで、一サイクルが完了する。無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結／キャップさせた。Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂のアミノ基の選択的な脱遮断を、ピペリジンを使用して行った。その後、ＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用してＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨとカップリングすることにより、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。これで、第二サイクルが完了する。無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結させた。
【0163】
上記の三つの工程、すなわち、選択的キャッピング、樹脂に付着したアミノ酸のＦｍｏｃ保護のデブロッキング、および配列中隣のアミノ酸残基のＦｍｏｃ保護アミノ基との結合を、残りの３７個のアミノ酸残基に対して繰り返した。選択的デブロッキング、すなわち、未結合のアミノ基のキャッピングを無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して行い、Ｆｍｏｃ群の脱保護をピペリジンを使用して行い、隣のＦｍｏｃ保護アミノ酸との結合をＨＯＢｔ／ＤＩＰＣを使用して行った。Ｆｍｏｃ保護アミノ酸の側鎖は、直角に保護され、例えば、セリンのヒドロキシル基、チロシンまたはスレオニンは、ｔｅｒｔ－ブチル（－ｔＢｕ）基で保護され、リジンのアミノ基は、それぞれｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（－Ｂｏｃ）および（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘックス－１－イリデン）－３－メチルブチル（ＩＶＤｄｅ）基で保護され、アスパラギン酸またはグルタミン酸のカルボン酸基は－ｔＢｕ基で保護され、およびグルタミンのアミド基はトリチル（－Ｔｒｔ）基で保護された。上述の三つの工程、すなわち、選択的なキャッピング、デブロッキング、およびその後の隣のＦｍｏｃ保護アミノ酸との結合を行い、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－［Ｌ－ノルバリン］－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得た。
【0164】
Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－［Ｌ－ノルバリン］－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂のピペリジンを使用したデブロッキングに続いて、Ｂｏｃ無水物を使用したペプチド樹脂のＢｏｃ保護により、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－［Ｌ－ノルバリン］－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得た。ペプチド樹脂のＩＶＤｄｅ基の脱保護を、ヒドラジン水和物を使用して行い、次いで、それを、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔ）をカップリング試薬として用いて、部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルと結合させ、中間体化合物樹脂であるＢｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－［Ｌ－ノルバリン］－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＮＨ－部分Ａ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得、これを、エタン－１，２－ジチオールおよびトリイソプロピルシランと共にトリフルオロ酢酸を用いて切断および脱保護を行い、続いて分取ＨＰＬＣを通した精製により、化合物１を得た。
【0165】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１１９２．７（ＭＨ４
４＋）、計算された質量＝４７６６．７７、ＨＰＬＣ純度：（方法Ｂ）９８．６０％、ＲＴ＝３３．８分
【0166】
実施例６：化合物２の合成：
化合物２を、実施例５に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、Ｆｍｏｃ－［Ｌ－ノルバリン］－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨの代わりに位置２で使用して、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－［Ｌ－ノルバリン］－ＯＨの代わりに位置第１３で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－［Ｌ－ノルバリン］－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得た。
化合物２を、実施例５に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、Ｆｍｏｃ－［Ｌ－ノルバリン］－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨの代わりに位置２で使用して、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－［Ｌ－ノルバリン］－ＯＨの代わりに位置第１３で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－［Ｌ－ノルバリン］－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得た。
【0167】
次に、部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、実施例５に従い、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により、化合物２を得た。
【0168】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１１９２．６（ＭＨ４
４＋）、計算された質量＝４７６６．４、ＨＰＬＣ純度：（方法Ｂ）９６．０９％、ＲＴ＝２５．６分
実施例７：化合物３の合成：
化合物３を、実施例５に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－［Ｌ－ノルバリン］－ＯＨの代わりに位置第１３で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得た。
実施例７：化合物３の合成：
化合物３を、実施例５に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－［Ｌ－ノルバリン］－ＯＨの代わりに位置第１３で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得た。
【0169】
次に、部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、実施例５に従い、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により、化合物３を得た。
【0170】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１１９６．１（ＭＨ４
４＋）、計算された質量＝４７８０．４、ＨＰＬＣ純度：（方法Ａ）９５．２７％、ＲＴ＝３９．１分。
【0171】
実施例８：化合物４の合成：
化合物４を、実施例５に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、Ｆｍｏｃ－［Ｌ－ノルバリン］－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨの代わりに位置２で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－［Ｌ－ノルバリン］－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－［Ｌ－ノルバリン］－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得た。
化合物４を、実施例５に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、Ｆｍｏｃ－［Ｌ－ノルバリン］－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨの代わりに位置２で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－［Ｌ－ノルバリン］－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－［Ｌ－ノルバリン］－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得た。
【0172】
次に、部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、実施例５に従い、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により、化合物４を得た。
【0173】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１１９６．３２（ＭＨ４
４＋）、計算された質量＝４７８１．２５、ＨＰＬＣ純度：（方法Ａ）９４．２１％、ＲＴ＝２９．８分。
【0174】
実施例９：化合物５の合成：
ペプチド樹脂のＩＶＤｄｅ基の脱保護：Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－［Ｌ－ノルバリン］－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂（実施例５に従って調製された）を、ヒドラジン水和物を用いて実行し、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔ）をカップリング試薬として用いて、部分Ｃ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルと結語させ、中間体化合物樹脂であるＢｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－ ［Ｌ－ノルバリン］－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＮＨ－部分Ｃ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得、これを、エタン－１，２－ジチオールおよびトリイソプロピルシランと共にトリフルオロ酢酸を用いて切断および脱保護を行い、続いて分取ＨＰＬＣを通した精製により、化合物５を得た。
ペプチド樹脂のＩＶＤｄｅ基の脱保護：Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－［Ｌ－ノルバリン］－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂（実施例５に従って調製された）を、ヒドラジン水和物を用いて実行し、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔ）をカップリング試薬として用いて、部分Ｃ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルと結語させ、中間体化合物樹脂であるＢｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－ ［Ｌ－ノルバリン］－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＮＨ－部分Ｃ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得、これを、エタン－１，２－ジチオールおよびトリイソプロピルシランと共にトリフルオロ酢酸を用いて切断および脱保護を行い、続いて分取ＨＰＬＣを通した精製により、化合物５を得た。
【0175】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１６００．８０（ＭＨ３
３＋）、計算された質量＝４７９９．３７６、ＨＰＬＣ純度：（方法Ａ）９８．６４％、ＲＴ＝１５．９分
【0176】
実施例１０：化合物６の合成：
化合物６を、実施例９に記載の類似プロセスに従って固相法により調製し、部分Ｄ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルとの結合を行い、続いて切断、脱保護、および実施例９に従った使用した分取ＨＰＬＣ精製により、化合物６を得た。
化合物６を、実施例９に記載の類似プロセスに従って固相法により調製し、部分Ｄ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルとの結合を行い、続いて切断、脱保護、および実施例９に従った使用した分取ＨＰＬＣ精製により、化合物６を得た。
【0177】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１６０９．９８（ＭＨ３
３＋）、計算された質量＝４８２６．９１６、
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９６．３１％、ＲＴ＝２６．７分
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９６．３１％、ＲＴ＝２６．７分
【0178】
実施例１１：化合物７の合成：
化合物７を、実施例９に記載の類似プロセスに従って固相法により調製し、部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルとの結合を行い、続いて切断、脱保護、および実施例９に従った使用した分取ＨＰＬＣ精製により、化合物７を得た。
化合物７を、実施例９に記載の類似プロセスに従って固相法により調製し、部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルとの結合を行い、続いて切断、脱保護、および実施例９に従った使用した分取ＨＰＬＣ精製により、化合物７を得た。
【0179】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１５８０．６４（ＭＨ３ ３＋）、計算された質量＝４７３８．８９６、
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８．４３％、ＲＴ＝１８．５分
実施例１２：化合物８の合成：
親ペプチドを固相法により合成した。合成に使用した開始樹脂はＦｍｏｃ－Ｒｉｎｋアミド樹脂であった。ピペリジンを使用してｒｉｎｋアミド樹脂のＦｍｏｃ保護アミノ基を選択的にデブロッキングし、続いてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－ＯＨとＲｉｎｋアミド樹脂を結合させた。結合は、ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔを使用して、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得ることにより行われ、これにより一サイクルが完了した。無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合の最後において未結合アミノ基を終結／キャップした。ピペリジンを使用したＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂のアミノ基のＦｍｏｃの選択的デブロッキング、その後のＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用した第二のアミノ酸との結合により、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。これで、第二サイクルが完了する。先に述べた通り、無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合の後、未結合アミノ基［キャッピング］ を終結させた。
ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８．４３％、ＲＴ＝１８．５分
実施例１２：化合物８の合成：
親ペプチドを固相法により合成した。合成に使用した開始樹脂はＦｍｏｃ－Ｒｉｎｋアミド樹脂であった。ピペリジンを使用してｒｉｎｋアミド樹脂のＦｍｏｃ保護アミノ基を選択的にデブロッキングし、続いてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－ＯＨとＲｉｎｋアミド樹脂を結合させた。結合は、ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔを使用して、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得ることにより行われ、これにより一サイクルが完了した。無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合の最後において未結合アミノ基を終結／キャップした。ピペリジンを使用したＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂のアミノ基のＦｍｏｃの選択的デブロッキング、その後のＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用した第二のアミノ酸との結合により、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。これで、第二サイクルが完了する。先に述べた通り、無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合の後、未結合アミノ基［キャッピング］ を終結させた。
【0180】
上記の三つの工程、すなわち、樹脂に付着したアミノ酸のＦｍｏｃ保護のデブロッキング、配列中隣のアミノ酸残基のＦｍｏｃ保護アミノ基との結合、および選択的キャッピングを、残りの３８個のアミノ酸残基に対して繰り返した。使用されたＦｍｏｃ保護アミノ酸の側鎖を、直角に保護し、例えば、セリンのヒドロキシル基、チロシンまたはスレオニンを、ｔｅｒｔ－ブチル（－ｔＢｕ）基で保護し、リジンのアミノ基を、それぞれ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（－Ｂｏｃ）および（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘックス－１－イリデン）－３－メチルブチル（ＩＶＤｄｅ）基で保護し、アスパラギン酸またはグルタミン酸のカルボン酸基をｔＢｕ基で保護し、グルタミンおよびアスパラギンのアミド基はトリチル（－Ｔｒｔ）基で保護した。上述の三つの工程、すなわち、選択的なキャッピング、デブロッキング、およびその後の隣のＦｍｏｃ保護アミノ酸との結合を行い、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌ－ノルバリン－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ｒｉｎｋ アミド樹脂を得た。
【0181】
Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌ－ノルバリン－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ｒｉｎｋ アミド樹脂からのＦｍｏｃ基の脱遮断は、ピペリジンを使用することに続いて、Ｂｏｃ無水物を使用したペプチド樹脂のＢｏｃ保護により、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌ－ノルバリン－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ｒｉｎｋ アミド樹脂を得た。
【0182】
ヒドラジン水和物を使用したペプチド樹脂のＩＶＤｄｅ基の脱保護に続いて、部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルの結合を、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔ）をカップリング試薬として使用して行い、化合物８樹脂を得た。
【0183】
Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌ－ノルバリン－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ＮＨ部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステル）－Ｒｉｎｋアミド樹脂の、エタン－１，２－ジチオールおよびトリイソプロピルシランを伴うトリフルオロ酢酸を使用した切断および脱保護と、それに続く分取ＨＰＬＣによる精製により、化合物８を得た。化合物８のＨＰＬＣ純度を、以下に記載の方法により評価質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝９８０．４２（ＭＨ５５＋）、計算された質量＝４８９７．０６ ＨＰＬＣ純度（方法Ｄ）：９４．５５％、ＲＴ＝４４．９分
【0184】
実施例１３：化合物９の合成：
親ペプチドを固相法により合成した。合成に使用した開始樹脂はＷａｎｇ樹脂であった。Ｆｍｏｃ保護Ａｒｇ（Ｐｂｆ）をＷａｎｇ樹脂との結合に使用した。結合を、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＩＣ－ＨＯＢｔ）を結合試薬として使用して実施し、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂を得た。ピペリジンを使用したＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂のアミノ基の選択的デブロッキング、その後のＨＯＢｔ／ＤＩＰＣを使用したＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨとの結合により、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂を得た。これで、一サイクルが完了する。無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結させた。
親ペプチドを固相法により合成した。合成に使用した開始樹脂はＷａｎｇ樹脂であった。Ｆｍｏｃ保護Ａｒｇ（Ｐｂｆ）をＷａｎｇ樹脂との結合に使用した。結合を、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＩＣ－ＨＯＢｔ）を結合試薬として使用して実施し、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂を得た。ピペリジンを使用したＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂のアミノ基の選択的デブロッキング、その後のＨＯＢｔ／ＤＩＰＣを使用したＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨとの結合により、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂を得た。これで、一サイクルが完了する。無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結させた。
【0185】
上記二つの工程、すなわち、樹脂に付着したアミノ酸のＦｍｏｃ保護の選択的デブロッキング、配列中の隣のアミノ酸残基のＦｍｏｃ保護アミノ基との結合を、残りの３８アミノ酸残基について反復し、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸の側鎖を、直角に保護し、例えば、セリンのヒドロキシル基、チロシンまたはトレオニンを、ｔｅｒｔ－ブチル（－ｔＢｕ）基で保護し、リジンのアミノ基を、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（－Ｂｏｃ）および（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘックス－１－イリデン）－３－メチルブチル（ＩＶＤｄｅ）基で、それぞれ保護し、およびアスパラギン酸またはグルタミン酸のカルボン酸基をそれぞれ、－ｔＢｕ基で保護した。上述の三つの工程、すなわち、選択的なキャッピング、デブロッキング、およびその後の隣のＦｍｏｃ保護アミノ酸との結合を行い、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌ－ノルバリン－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ 樹脂を得た。
【0186】
Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌ－ノルバリン－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂のピペリジンを使用したデブロッキングに続いて、Ｂｏｃ無水物を使用したペプチド樹脂のＢｏｃ保護により、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌ－ノルバリン－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂を得た。ヒドラジン水和物を使用したペプチド樹脂のＩＶＤｄｅ基の脱保護に続いて、部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルの結合を、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔ）をカップリング試薬として使用して行い、化合物９－Ｗａｎｇ樹脂を得た。
【0187】
Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌ－ノルバリン－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ Ｌｙｓ（ＮＨ 部分 Ａ－ジ－ｔｅｒｔ ブチルエステル）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ 樹脂。
【0188】
エタン－１，２－ジチオールおよびトリイソプロピルシランを使用するトリフルオロ酢酸を使用した、樹脂からの切断および脱保護、続く分取ＨＰＬＣによる精製は、化合物９をもたらした。質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝９８５．８８（ＭＨ５５＋）、計算された質量＝４９２４．３６、ＨＰＬＣ純度：（方法Ｃ）９３．５２％、ＲＴ＝２７．８分
【0189】
実施例１４：化合物１０の合成：
化合物１０を、実施例５に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、Ｆｍｏｃ－［２－アミノ酪酸］を、Ｆｍｏｃ－［Ｌ－ノルバリン］－ＯＨの代わりに位置第１３で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－２－アミノ 酪酸－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得た。
化合物１０を、実施例５に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、Ｆｍｏｃ－［２－アミノ酪酸］を、Ｆｍｏｃ－［Ｌ－ノルバリン］－ＯＨの代わりに位置第１３で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－２－アミノ 酪酸－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得た。
【0190】
次に、部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、実施例５に従い、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により、化合物１０を得た。
【0191】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１１８９．５７（ＭＨ４４＋）、計算された質量＝４７５４．２４８、ＨＰＬＣ純度：（方法Ｄ）９６．７９％、ＲＴ＝４２．６分
【0192】
実施例１５：化合物１１の合成：
化合物１１を、実施例５に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、Ｆｍｏｃ－ノルロイシンを、Ｆｍｏｃ－［Ｌ－ノルバリン］－ＯＨの代わりに位置第１３で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－ノルロイシン－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得た。
化合物１１を、実施例５に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、Ｆｍｏｃ－ノルロイシンを、Ｆｍｏｃ－［Ｌ－ノルバリン］－ＯＨの代わりに位置第１３で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－ノルロイシン－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得た。
【0193】
次に、部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルと結合させて、実施例５に従い、続いて切断、脱保護、および分取ＨＰＬＣ精製により、化合物１１を得た。
【0194】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１１９６．６６（ＭＨ４４＋）、計算された質量＝４７８２．６０８、ＨＰＬＣ純度：（方法Ｄ）９５．４３％、ＲＴ＝５８．７分
【0195】
実施例１６：化合物１２の合成：
化合物１２を、実施例５に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－［Ｌ－ノルバリン］－ＯＨの代わりに位置第１３で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得た。
化合物１２を、実施例５に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－［Ｌ－ノルバリン］－ＯＨの代わりに位置第１３で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－樹脂を得た。
【0196】
次に、部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルと結合させて、実施例５に従い、続いて切断、脱保護、および分取ＨＰＬＣ精製により、化合物１２を得た。
【0197】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１１９６．３２（ＭＨ４４＋）、計算された質量＝４７８１．２５、ＨＰＬＣ純度：（方法Ｄ）９４．３８％、ＲＴ＝４７．７分。
【0198】
生物学的研究
実施例１２：１０ｎＭ／ｋｇ用量でのｄｂ／ｄｂマウスにおける有効性試験
本発明の化合物の血糖値、食物摂取、体重に対する効果をマウスで研究した。この研究は、２型糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）モデルで実施した。動物を、４つの治療群（ｎ＝６）、糖尿病対照群、化合物１（１０ｎＭ／ｋｇ）、化合物２（１０ｎＭ／ｋｇ）、およびチルゼパチド（１０ｎＭ／ｋｇ）に分けた。ベースライン血糖値を全動物から測定した。すべての動物に、その試験化合物を皮下投与した。血糖値を、処置後４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間で測定した。デルタ血糖値（ｍＭ）を計算した。結果を表３に提供する。同様に、体重変化および累積食物消費量を、処置後４８時間および９６時間で測定した。体重変化の結果を表４に示し、累積食物消費量を表５に示す。同様に、１０ｎＭ／ｋｇ用量でのｄｂ／ｄｂマウスにおける化合物３、４、５、６および７の有効性は、別個の試験で実施された。動物を、７つの治療群（ｎ＝６）、糖尿病対照群、化合物１、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、および化合物７に分けた。ベースライン血糖値を全動物から測定した。すべての動物に、その試験化合物を皮下投与した。血糖値を、処置後４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間で測定した。デルタ血糖値（ｍＭ）を計算した。結果はまた、表３にも提供する。同様に、体重変化および累積食物消費量を、処置後４８時間および９６時間で測定した。体重変化の結果も表４に提供され、累積食物消費量も表５に提供される。同様に、１０ｎＭ／ｋｇ用量でのｄｂ／ｄｂマウスにおける化合物８および９の有効性は、別個の試験で実施された。動物を、３つの治療群（ｎ＝５）、糖尿病対照群、化合物８、および化合物９に分けた。ベースライン血糖値を全動物から測定した。すべての動物に、その試験化合物を皮下投与した。血糖値を、処置後４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間で測定した。デルタ血糖値（ｍＭ）を計算した。結果を表３に提供する。同様に、体重変化および累積食物消費量を、処置後４８時間および９６時間で測定した。体重変化の結果を表４に示し、累積食物消費量を表５に示す。１０ｎＭ／ｋｇ用量でのｄｂ／ｄｂマウスにおける化合物１０、１１および１２に対する別の別個の有効性試験を実施した。動物を、４つの治療群（ｎ＝５）、糖尿病対照群、化合物１０、化合物１１および化合物１２に分けた。ベースライン血糖値を全動物から測定した。すべての動物に、その試験化合物を皮下投与した。血糖値を、処置後４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間で測定した。デルタ血糖値（ｍＭ）を計算した。結果を表３に提供する。同様に、体重変化および累積食物消費量を、処置後４８時間および９６時間で測定した。体重変化の結果を表４に示し、累積食物消費量を表５に示す。
実施例１２：１０ｎＭ／ｋｇ用量でのｄｂ／ｄｂマウスにおける有効性試験
本発明の化合物の血糖値、食物摂取、体重に対する効果をマウスで研究した。この研究は、２型糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）モデルで実施した。動物を、４つの治療群（ｎ＝６）、糖尿病対照群、化合物１（１０ｎＭ／ｋｇ）、化合物２（１０ｎＭ／ｋｇ）、およびチルゼパチド（１０ｎＭ／ｋｇ）に分けた。ベースライン血糖値を全動物から測定した。すべての動物に、その試験化合物を皮下投与した。血糖値を、処置後４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間で測定した。デルタ血糖値（ｍＭ）を計算した。結果を表３に提供する。同様に、体重変化および累積食物消費量を、処置後４８時間および９６時間で測定した。体重変化の結果を表４に示し、累積食物消費量を表５に示す。同様に、１０ｎＭ／ｋｇ用量でのｄｂ／ｄｂマウスにおける化合物３、４、５、６および７の有効性は、別個の試験で実施された。動物を、７つの治療群（ｎ＝６）、糖尿病対照群、化合物１、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、および化合物７に分けた。ベースライン血糖値を全動物から測定した。すべての動物に、その試験化合物を皮下投与した。血糖値を、処置後４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間で測定した。デルタ血糖値（ｍＭ）を計算した。結果はまた、表３にも提供する。同様に、体重変化および累積食物消費量を、処置後４８時間および９６時間で測定した。体重変化の結果も表４に提供され、累積食物消費量も表５に提供される。同様に、１０ｎＭ／ｋｇ用量でのｄｂ／ｄｂマウスにおける化合物８および９の有効性は、別個の試験で実施された。動物を、３つの治療群（ｎ＝５）、糖尿病対照群、化合物８、および化合物９に分けた。ベースライン血糖値を全動物から測定した。すべての動物に、その試験化合物を皮下投与した。血糖値を、処置後４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間で測定した。デルタ血糖値（ｍＭ）を計算した。結果を表３に提供する。同様に、体重変化および累積食物消費量を、処置後４８時間および９６時間で測定した。体重変化の結果を表４に示し、累積食物消費量を表５に示す。１０ｎＭ／ｋｇ用量でのｄｂ／ｄｂマウスにおける化合物１０、１１および１２に対する別の別個の有効性試験を実施した。動物を、４つの治療群（ｎ＝５）、糖尿病対照群、化合物１０、化合物１１および化合物１２に分けた。ベースライン血糖値を全動物から測定した。すべての動物に、その試験化合物を皮下投与した。血糖値を、処置後４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間で測定した。デルタ血糖値（ｍＭ）を計算した。結果を表３に提供する。同様に、体重変化および累積食物消費量を、処置後４８時間および９６時間で測定した。体重変化の結果を表４に示し、累積食物消費量を表５に示す。
【0199】
【表8】
【0200】
【表9】
【0201】
【表10】
【0202】
結果は、化合物１および化合物２が、治療後９６時間まで統計的に有意な血糖減少を示したことを示す。化合物の血糖減少に対する効果は、同濃度で試験した場合、チルゼパチドよりも優れていた。
【0203】
化合物１および化合物２はまた、チルゼパチドに匹敵する統計的に有意な体重減少を示した。化合物１は、チルゼパチドに匹敵する有意な食物消費量の減少を示した。糖尿病対照と比較して、化合物２の食物消費量の有意な減少は観察されなかった。
【0204】
同様に、結果は、本発明の化合物３、４、５、６および７が、治療後９６時間まで統計的に有意な血糖減少を示したことを示す。また、これらの化合物について、糖尿病対照と比較して、食物摂取量および体重の統計的に有意な減少も観察された。
【0205】
実施例１３：３および２０ｎＭ／ｋｇ用量でのｄｂ／ｄｂマウスにおける有効性試験
本発明の化合物の血糖値、食物摂取、体重に対する効果をマウスで研究した。この研究は、２型糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）モデルで実施した。動物を、５つの治療群（群当たりｎ＝８）、すなわち糖尿病対照群、化合物１（３ｎＭ／ｋｇおよび２０ｎＭ／ｋｇ）、およびチルゼパチド（３ｎＭ／ｋｇおよび２０ｎＭ／ｋｇ）に分けた。ベースライン血糖値を全動物から測定した。すべての動物に、その試験化合物を皮下投与した。血糖値を、処置後４時間、２４時間、４８時間、７２時間で測定した。デルタ血糖値（ｍＭ）を計算した。体重変化および累積食物消費量を、処置後７２時間で測定した。デルタ血糖の結果を、表６に提供する。同様に、体重変化の結果を表７に示し、食物消費量を表８に提示する。
本発明の化合物の血糖値、食物摂取、体重に対する効果をマウスで研究した。この研究は、２型糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）モデルで実施した。動物を、５つの治療群（群当たりｎ＝８）、すなわち糖尿病対照群、化合物１（３ｎＭ／ｋｇおよび２０ｎＭ／ｋｇ）、およびチルゼパチド（３ｎＭ／ｋｇおよび２０ｎＭ／ｋｇ）に分けた。ベースライン血糖値を全動物から測定した。すべての動物に、その試験化合物を皮下投与した。血糖値を、処置後４時間、２４時間、４８時間、７２時間で測定した。デルタ血糖値（ｍＭ）を計算した。体重変化および累積食物消費量を、処置後７２時間で測定した。デルタ血糖の結果を、表６に提供する。同様に、体重変化の結果を表７に示し、食物消費量を表８に提示する。
【0206】
【表11】
【0207】
【表12】
【0208】
【表13】
【0209】
結果は、３ｎＭ／ｋｇおよび２０ｎＭ／ｋｇの化合物１が、７２時間までグルコース低下効果の用量依存的な改善を示したことを示す。効果は、同様の用量でのチルゼパチドよりも優れていた。
【0210】
３および２０ｎＭ／ｋｇ用量での食物摂取量および体重に対する化合物１の効果は有意であり、用量依存性であり、またチルゼパチドと同等であった。
【0211】
上記の結果は、本発明の化合物がＧＬＰ－１およびＧＩＰ受容体の強力な阻害剤であり、２型糖尿病、肥満を伴う糖尿病、肥満および高脂血症の治療に有効であり得ることを示す。
【0212】
実施例１６：細胞ｃＡＭＰアッセイ
インビトロ効力測定を、ｃＡＭＰアッセイを使用して実施した。リガンド結合に続くＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の活性化は、細胞応答をもたらす一連の第二のメッセンジャーカスケードを開始する。ＧＬＰ－１ＲおよびＧＩＰ－Ｒによるシグナル伝達は、アデニル酸シクラーゼおよびｃＡＭＰ産生の活性化を伴う。ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ（商標）ｅＸｐｒｅｓｓ ＧＰＣＲアッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）を使用して、細胞ｃＡＭＰ産生を決定した。
インビトロ効力測定を、ｃＡＭＰアッセイを使用して実施した。リガンド結合に続くＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の活性化は、細胞応答をもたらす一連の第二のメッセンジャーカスケードを開始する。ＧＬＰ－１ＲおよびＧＩＰ－Ｒによるシグナル伝達は、アデニル酸シクラーゼおよびｃＡＭＰ産生の活性化を伴う。ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ（商標）ｅＸｐｒｅｓｓ ＧＰＣＲアッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）を使用して、細胞ｃＡＭＰ産生を決定した。
【0213】
チルゼパチド、化合物１、化合物３、化合物６、化合物１０、および化合物１１の細胞ｃＡＭＰアッセイを実施し、ＧＬＰ－１Ｒ発現細胞およびＧＩＰＲ発現細胞上の半有効濃度を以下の表９に記載した。
【0214】
【表14】
【配列表】
【国際調査報告】