特表 2023-545677 ＦＸＲ小分子アゴニストとその調製方法および用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-31

(54)【発明の名称】ＦＸＲ小分子アゴニストとその調製方法および用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 451/06 20060101AFI20231024BHJP

   A61K 31/46 20060101ALI20231024BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20231024BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20231024BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20231024BHJP

【ＦＩ】

C07D451/06 CSP

A61K31/46

A61P3/06

A61P3/10

C07B61/00 300

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023519904

(86)(22)【出願日】2021-09-28

(85)【翻訳文提出日】2023-04-18

(86)【国際出願番号】 CN2021121313

(87)【国際公開番号】W WO2022068815

(87)【国際公開日】2022-04-07

(31)【優先権主張番号】202011061216.0

(32)【優先日】2020-09-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】511076044

【氏名又は名称】中国科学院上海薬物研究所

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＭＡＴＥＲＩＡ ＭＥＤＩＣＡ， ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥＳ

【住所又は居所原語表記】５５５ Ｚｕ Ｃｈｏｎｇ Ｚｈｉ Ｒｏａｄ Ｚｈａｎｇ Ｊｉａｎｇ Ｐｕｄｏｎｇ Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】徐▲華▼▲強▼

(72)【発明者】

【氏名】李佳

(72)【発明者】

【氏名】施晶晶

(72)【発明者】

【氏名】臧奕

(72)【発明者】

【氏名】▲孫▼丹丹

(72)【発明者】

【氏名】▲劉▼明▲亮▼

(72)【発明者】

【氏名】▲謝▼▲栄▼▲栄▼

(72)【発明者】

【氏名】尤二利

(72)【発明者】

【氏名】高立信

(72)【発明者】

【氏名】▲譚▼▲倩▼

【テーマコード（参考）】

4C086

4H039

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZC33

4C086ZC35

4C086ZC41

4H039CA41

4H039CA42

4H039CD20

(57)【要約】

強力なＦＸＲ小分子アゴニストおよびその調製方法と用途であって、構造は、式Ｉに示されたとおりである。式において、各置換基の定義は、明細書および特許請求の範囲に記載されたとおりである。本発明の化合物は、ＦＸＲアゴニスト活性が高く、合成が簡単であり、原料が容易に入手できる等の利点を有し、ＦＸＲ関連疾患を治療するための薬物の調製に使用されることができる。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式Ｉで示される化合物またはその互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩であって、

【化1】

ここで、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ基、シアノ基またはニトロ基であり、
Ｒ^２は、Ｃ_６－Ｃ_１２アリール基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基であり、
Ａは、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基の置換または非置換の基であり、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ基からなる群から選択される一つ、二つ、または三つの置換基を有することを指すことを特徴とする、前記化合物。

【請求項2】

Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基であることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^２は、フェニル基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基であることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ａは、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基の置換または非置換の基であり、前記置換とは、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ基からなる群から選択される一つまたは二つの置換基を有することを指すことを特徴とする
請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ａは、フェニル基、

【化2】

であることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

前記化合物は、

【化3】

であることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
前記調製方法は、次のような段階を含み、

【化4】

（ａ’）一般式ＶＩＩで示される化合物と塩酸ヒドロキシルアミンとを反応させて、一般式ＶＩＩＩで示される化合物を生成し、
（ｂ’）ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾールまたは炭酸ジメチルの作用下で、一般式ＶＩＩＩで示される化合物を反応させて、一般式Ｉで示される化合物を生成し、
ここで、Ｒ^２、Ａ、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５の定義は、請求項１に記載されたとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の調製方法。

【請求項8】

一般式ＶＩＩで示される化合物は、次のような段階によって調製され、

【化5】

ａ）置換ベンズアルデヒドの一般式ＩＩで示される化合物を出発物質として使用し、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて中間体を得た後、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）で塩素化して、一般式ＩＩＩで示される化合物を生成し、
ｂ）次いで一般式ＩＩＩで示される化合物を３－オキソプロピオネートと反応させて、一般式ＩＶで示される化合物を得、
ｃ）一般式ＩＶで示される化合物中のエステルを還元してアルコールを生成し、臭素化してＶで示される化合物を生成し、
ｄ）一般式Ｖで示される化合物とエンド－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールとを反応させて、一般式ＶＩで示される化合物を生成し、
ｅ）銅またはパラジウムの触媒下で、一般式ＶＩで示される化合物とＢｒ－Ａ－ＣＮとをカップリングさせて、一般式ＶＩＩで示される化合物を得、
各式において、Ｒ^２、Ａ、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５の定義は、請求項１に記載されたとおりであり、
または、一般式ＶＩＩで示される化合物は、次のような段階によって調製され、

【化6】

ｆ）エンド－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールとＦ－Ａ－ＣＮとを反応させて、一般式ＩＸで示される化合物を生成し、
ｇ）一般式Ｖで示される化合物と一般式ＩＸで示される化合物とを反応させて、一般式ＶＩＩで示される化合物を生成し、
各式において、Ｒ^２、Ａ、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５の定義は、請求項１に記載されたとおりであることを特徴とする
請求項７に記載の化合物の調製方法。

【請求項9】

医薬組成物であって、
請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物、またはその互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩と、および
薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、医薬組成物。

【請求項10】

請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物、またはその互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の用途であって、
（ａ）ＦＸＲアゴニストとして使用されるか、または
（ｂ）ＦＸＲ関連疾患を治療するための薬物の調製に使用されることを特徴とする、用途。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

［技術分野］
本発明は、医薬の分野に関し、ＦＸＲアゴニストとしての化合物並びにその調製および用途に関する。具体的には、ＦＸＲアゴニストとして使用できる非ステロイド性化合物とそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、その調製方法およびＦＸＲ関連疾患を治療するための薬物の調製中の応用に関する。

【0002】

［背景技術］
核内受容体は、生物の体内に広く存在し、特異的リガンド活性化に依存する核内転写調節因子であり、代謝性核内受容体は、体内で物質代謝、細胞増殖、アポトーシス等を調節する核内受容体の一種である。ファルネソイドＸ受容体（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＸＲ）は、核内受容体スーパーファミリーのメンバーであり、１９９５年にＦｏｍａｎ等によって最初に発見され、その転写活性がファルネシルエステルによって増強されることができることから名づけられた。

【0003】

ＦＸＲ構造は、典型的な核内受容体構造である、アミノ末端リガンド非依存性転写活性化ドメイン（ＡＦ１）、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ヒンジ領域、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）および炭素末端リガンド依存性転写活性化ドメイン（ＡＦ２）を含む。ＦＸＲは、体内の胆汁酸によって活性化され、生体内の胆汁酸代謝、脂質代謝、糖代謝等のプロセスに関与する。ＦＸＲは、主に胆汁酸合成の律速酵素であるコレステロール７αヒドロキシラーゼ（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ７α－ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ、ＣＹＰ７Ａ１）の転写を調節することにより、胆汁酸代謝および輸送メカニズムの調節を完成し、ＦＸＲは、ＣＹＰ７Ａ１プロモーターに直接作用することはできないが、小さなヘテロダイマーパートナー（ｓｍａｌｌ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ ｐａｒｔｎｅｒ、ＳＨＰ）の発現を誘導し、かつＨＮＦ－４α（肝細胞核因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ）４α）およびＬＲＨ－１（肝受容体ホモログ（ｌｉｖｅｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｏｍｏｌｏｇ））と結合してＣＹＰ７Ａ１の転写をダウンレギュレートすることができる。脂質代謝プロセスにおいて、肝臓のＦＸＲは、ＰＰＡＲα、ＶＬＤＬ受容体（超低密度リポタンパク質受容体（ｖｅｒｙ ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＶＬＤＬＲ）、プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９（ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ ｋｅｘｉｎ ｔｙｐｅ ９、ＰＣＳＫ９）、肝臓スカベンジャー受容体グループＢタイプ１（ｓｃａｖｅｎｇｅｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｒｏｕｐ Ｂ ｔｙｐｅ １、ＳＲＢ１）、リン酸脂質転移タンパク質（ｐｈｏｓｐｈｏｒ ｌｉｐｉｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ、ＰＬＴＰ）、肝臓Ｘ受容体（ｌｉｖｅｒ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＬＸＲ）、ステロール調節エレメント結合タンパク質－１Ｃ（ｓｔｅｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－１Ｃ、ＳＲＥＢＰ－１Ｃ）および脂肪酸シンテターゼ（ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ、ＦＡＳ）を直接的または間接的に調節し、リポタンパク質リパーゼ（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｐａｓｅ、ＬＰＬ）等を活性化することにより、脂質代謝と輸送を調節して血漿遊離脂肪酸およびトリグリセリドを低下させることができる。糖代謝プロセスにおいて、ＦＸＲの活性化は、肝臓のグリコーゲン合成を促進し、インスリン感受性およびインスリン分泌を増加させて、体内の血糖値を制御することができる。ＦＸＲは、胆汁酸代謝、脂質代謝および糖代謝等のプロセスで重要な役割を果たすため、ＦＸＲリガンド小分子化合物は、高トリグリセリド血症、２型糖尿病、メタボリックシンドロームおよびＮＡＦＬＤ等の代謝関連疾患を治療する新しい治療薬として期待される。

【0004】

［発明の概要］
本発明の目的は、ＦＸＲ小分子アゴニスト並びにその調製方法および用途を提供することである。

【0005】

本発明の第１の態様は、一般式Ｉで示される化合物、またはその互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を提供し、

【0006】

【化1】

【0007】

ここで、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ基、シアノ基またはニトロ基であり、
Ｒ^２は、Ｃ_６－Ｃ_１２アリール基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基であり、
Ａは、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基の置換または非置換の基であり、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ基からなる群から選択される一つ、二つ、または三つの置換基を有することを指す。

【0008】

別の好ましい例において、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基である。

【0009】

別の好ましい例において、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４は、水素である。
別の好ましい例において、Ｒ^１１、Ｒ^１５は、それぞれ独立して、水素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基である。

【0010】

別の好ましい例において、Ｒ^２は、フェニル基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基である。

【0011】

別の好ましい例において、Ａは、フェニル基、ピリジル基の置換または非置換の基であり、前記置換とは、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ基からなる群から選択される一つまたは二つの置換基を有することを指す。

【0012】

別の好ましい例において、Ａは、フェニル基、ピリジル基の置換または非置換の基であり、好ましくは、Ａは、フェニル基、ピリジル基、インドリル基の置換または非置換の基であり、前記置換とは、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基からなる群から選択される一つまたは二つの置換基を有することを指す。

【0013】

本発明において、二つまたはそれ以上の置換基を有する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

【0014】

別の好ましい例において、Ａは、フェニル基、

【0015】

【化2】

である。

【0016】

別の好ましい例において、本発明の薬学的に許容される塩とは、リン酸、硫酸、塩酸等の無機酸、もしくは酢酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸等の有機酸、もしくはアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸とで形成される塩、またはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム塩およびアンモニウム塩のような無機塩基とで形成される塩を指す。

【0017】

別の好ましい例において、前記化合物は、

【0018】

【化3】

である。

【0019】

本発明の第２の態様は、第１の態様に記載の化合物の調製方法を提供し、次のような段階を含み、

【0020】

【化4】

【0021】

（ａ’）一般式ＶＩＩで示される化合物と塩酸ヒドロキシルアミンとを反応させて、一般式ＶＩＩＩで示される化合物を生成し、
（ｂ’）ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾールの作用下で、一般式ＶＩＩＩで示される化合物を反応させて、一般式Ｉで示される化合物を生成し、
ここで、Ｒ^２、Ａ、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５の定義は、上記に記載されたとおりである。

【0022】

別の好ましい例において、一般式ＶＩＩで示される化合物は、次のような段階によって調製され、

【0023】

【化5】

【0024】

ａ）置換ベンズアルデヒドの一般式ＩＩで示される化合物を出発物質として使用し、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて中間体を得た後、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）で塩素化して、一般式ＩＩＩで示される化合物を生成し、
ｂ）次いで一般式ＩＩＩで示される化合物を３－オキソプロピオネートと反応させて、一般式ＩＶで示される化合物を得、
ｃ）一般式ＩＶで示される化合物中のエステルを還元してアルコールを生成し、臭素化してＶで示される化合物を生成し、
ｄ）一般式Ｖで示される化合物とエンド－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールとを反応させて、一般式ＶＩで示される化合物を生成し、
ｅ）銅またはパラジウムの触媒下で、一般式ＶＩで示される化合物とＢｒ－Ａ－ＣＮとをカップリングして、一般式ＶＩＩで示される化合物を得、
各式において、Ｒ^２、Ａ、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５の定義は、上記に記載されたとおりである。

【0025】

別の好ましい例において、一般式ＶＩＩで示される化合物は、次のような段階によって調製され、

【0026】

【化6】

【0027】

ｆ）エンド－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールとＦ－Ａ－ＣＮとを反応させて、一般式ＩＸで示される化合物を生成し、
ｇ）一般式Ｖで示される化合物と一般式ＩＸで示される化合物とを反応させて、一般式ＶＩＩで示される化合物を生成し、
各式において、Ｒ^２、Ａ、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５の定義は、上記に記載されたとおりである。

【0028】

本発明の第３の態様は、医薬組成物を提供し、
第１の態様に記載の一般式Ｉで示される化合物、またはその互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩と、および
薬学的に許容される担体とを含む。

【0029】

本発明によって提供される化合物は、単独で使用できるか、または薬学的に許容される補助剤（例えば、賦形剤、希釈剤等）と混合して、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤またはシロップ剤等に製剤化することができる。当該医薬組成物は、薬学における従来の方法に従って調製されることができる。

【0030】

本発明の第４の態様は、第１の態様に記載の一般式Ｉで示される化合物、またはその互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の用途を提供し、
（ａ）ＦＸＲアゴニストとして使用されるか、または
（ｂ）ＦＸＲ関連疾患を治療するための薬物の調製に使用される。

【0031】

別の好ましい例において、前記ＦＸＲ関連疾患は、胆汁酸代謝、糖代謝、脂質代謝、炎症、および／または肝線維症に関連する疾患である。
別の好ましい例において、前記ＦＸＲ関連疾患は、非アルコール性脂肪性肝（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、胆石、非アルコール性肝硬変、肝線維症、胆汁うっ滞性肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症または糖尿病である。

【0032】

本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。明細書に開示される各特徴は、同じ、均等または同様の目的を提供する任意の代替性特徴によって置換されることができる。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。

【発明を実施するための形態】

【0033】

本発明の発明者らは、広範囲にわたる詳細な研究の後、ＦＸＲアゴニストとして使用できる非ステロイド性化合物を開発し、分子レベルおよび細胞レベルでＦＸＲに対して作動能力を有し。本発明の化合物は、ＦＸＲアゴニスト活性が高く、合成が簡単であり、原料が入手しやすい等の利点を有し、ＦＸＲ関連疾患を治療するための薬物の調製に使用されることができることを示す。これに基づいて、本発明を完了した。

【0034】

［用語］
本発明において、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
本発明において、特に明記しない限り、使用される用語は、当業者に知られている一般的な意味を有する。

【0035】

本発明において、「Ｃ_１－Ｃ_６」という用語は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することを指し、「Ｃ_１－Ｃ_８」とは、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有することを指し、これによって他のものを類推する「３－１０員」とは、３－１０個の環原子を有することを指し、これによって他のものを類推する。

【0036】

本発明において、「アルキル基」という用語は、飽和した線状または分岐鎖炭化水素部分を指し、例えば、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指し、非限定的には、メチル基、エチル基、プロピル基（ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基、ブチル基（ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基（ｓｅｃ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ－ブチル基（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ペンチル基（ｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびヘキシル基（ｈｅｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含み、好ましくは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基およびｔｅｒｔ－ブチル基を含む。

【0037】

本発明において、「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基）基を指す。例えば、「Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指し、非限定的には、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、プロポキシ基（ｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）およびブトキシ基（ｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）等を含む。

【0038】

本発明において、「シクロアルキル基」という用語は、飽和環状炭化水素基部分を表し、例えば、「Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基」という用語は、環上に３～１０個の炭素原子を有する環状アルキル基を指し、非限定的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘプチル基（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロオクチル基（ｃｙｃｌｏｏｃｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびシクロデシル基（ｃｙｃｌｏｄｅｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含む。「Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル基」、「Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル基」および「Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基」という用語は、同様な意味を有する。

【0039】

本発明において、「シクロアルコキシ基」という用語は、シクロアルキル基－Ｏ－を表し、シクロアルキル基は、上記のとおりである。
本発明において、「４－７員窒素含有複素環基」という用語は、３－７個の環原子を有し、かつ１、２または３個のＮ原子を含むシクロアルキル環を指し、非限定的には、シクロアザペンタン環（ｃｙｃｌｏａｚａｐｅｎｔａｎｅ ｒｉｎｇ）、シクロアザヘキサン環（ｃｙｃｌｏａｚａｈｅｘａｎｅ ｒｉｎｇ）、シクロアザヘプタン環（ｃｙｃｌｏａｚａｈｅｐｔａｎｅ ｒｉｎｇ）等を含む。

【0040】

本発明において、「アリール基」という用語は、一つまたは複数の芳香環を含む炭化水素基部分を表す。例えば、「Ｃ_６－Ｃ_１２アリール基」という用語は、フェニル基、ナフチル基（ｎａｐｈｔｈｙｌ）等の、環上にヘテロ原子を含まない、６～１２個の炭素原子を有する芳香族環基を指す。「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」という用語は、同様な意味を有する。アリール基の例としては、フェニル基（Ｐｈ）、ナフチル基、ピレニル基（ｐｙｒｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アンスリル基（ａｎｔｈｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびフェナントリル基（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）を含むが、これらに限定されない。

【0041】

本発明において、「ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）」という用語は、少なくとも一つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を有する一つまたは複数の芳香環を含む部分を表し、例えば、「３－１２員複素環基」という用語は、ジオキサンペンチル基等の環上の酸素、硫黄および窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の３－１２員環基を指す。「３－７員複素環基」という用語は、同様な意味を有する。ヘテロアリール基の例としては、フリル基、フルオレニル基（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリル基（ｐｙｒｒｏｌｙ ｇｒｏｕｐ）、チエニル基、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアゾリル基（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、キナゾリニル基（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、キノリル基（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソキノリル基（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびインドリル基を含む。

【0042】

本発明において、「複素環基」という用語は、フリル基、ピロリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピリジル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ジヒドロピリジル基（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ジヒドロフリル基（ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ジヒドロチエニル基（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラニル基（ｐｙｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等の少なくとも一つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含む環状基を表す。

【0043】

特に明記しない限り、本明細書に記載のアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基およびアリール基は、置換および非置換の基である。アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基およびアリール基上の可能な置換基は、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ニトロ基、ニトリル基（ｎｉｔｒｉｌｅ ｇｒｏｕｐ）、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル基、Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルケニル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_１－Ｃ_２０ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_１－Ｃ_２０ヘテロシクロアルケニル基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_１－Ｃ_２０ジアルキルアミノ基（ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、アリールアミノ基（ａｒｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ジアリールアミノ基（ｄｉａｒｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルスルファモイル基（ａｌｋｙｌｓｕｌｆａｍｏｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アリールスルファモイル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルイミノ基（ａｌｋｙｌｉｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルスルフィミノ基（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｉｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、アリールスルフィミノ基（ａｒｙｌｓｕｌｆｏｉｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、メルカプト基（ｍｅｒｃａｐｔｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルチオ基（ａｌｋｙｌｔｈｉｏｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルスルホニル基（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アリールスルホニル基（ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アシルアミノ基（ａｃｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、アミノアシル基（ａｍｉｎｏａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミノチオアシル基（ａｍｉｎｏｔｈｉｏａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、グアニジン基（ｇｕａｎｉｄｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ウレイド基（ｕｒｅｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基、アシル基（ａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チオアシル基（ｔｈｉｏａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アシルオキシ基（ａｃｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、カルボキシ基（ｃａｒｂｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびカルボキシレート基（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ ｇｒｏｕｐ）等を含むが、これらに限定されない。別の態様において、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基も、互いに縮合されることができる。

【0044】

本発明において、前記置換は、単一の置換または多置換であり、前記多置換は、二置換、三置換、四置換、または五置換である。前記二置換とは、二つの置換基を有することを指し、これによって他のものを類推する。

【0045】

本発明の薬学的に許容される塩は、陰イオンと式Ｉの化合物上の正に帯電した基によって形成される塩であり得る。適切な陰イオンは、塩素イオン、臭素イオン、ヨードイオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、酢酸イオン、リンゴ酸イオン、トシレート、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、乳酸イオン、グルタル酸イオンまたはマレイン酸イオンである。同様に、陽イオンと式Ｉの化合物上の負に帯電した基によって塩を形成することができる。適切な陽イオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンおよびテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムイオンを含む。

【0046】

別の好ましい例において、「薬学的に許容される塩」とは、式Ｉの化合物と、フッ化水素酸（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、塩酸、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸、酢酸、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アミノスルホン酸（ａｍｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレンスルホン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸、酢酸、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、ピルビン酸（ｐｙｒｕｖｉｃ Ａｃｉｄ）、リンゴ酸、グルタミン酸、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレンジスルホン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、ヒドロキシマレイン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、フェニル酢酸（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸（ｐ－ａｍｉｎｏｂｅｎｚｅｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２－アセトキシ安息香酸（ａｃｅｔｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）およびイセチオン酸（ｉｓｅｔｈｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）等からなる群から選択される酸とによって形成される塩、または式Ｉの化合物と、無機塩基とによって形成されるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩またはアンモニウム塩、または一般式Ｉの化合物と有機塩基とによって形成されるメチルアミン塩、エチルアミン塩またはエタノールアミン塩を指す。

【0047】

［調製方法］
本発明の一般式Ｉに示される化合物の調製方法、合成経路は、以下のとおりであり、

【0048】

【化7】

【0049】

前記調製方法は、
ａ）置換ベンズアルデヒドを出発物質として使用し、塩基の作用下で、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、中間体を得た後、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）で塩素化して、一般式ＩＩＩに示される化合物を形成する段階、
ｂ）次に、一般式ＩＩＩに示される化合物を塩基性条件下で、対応する３－オキソプロピオネートと反応させて、一般式ＩＶに示される化合物を形成する段階、
ｃ）一般式ＩＶに示される化合物中のエステルを、還元剤によって還元させて対応するアルコールを生成し、アルコールを臭素化して、Ｖに示される化合物を生成する段階、
ｄ）一般式Ｖに示される化合物を、塩基の的作用下で、エンド－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールと反応させて、一般式ＶＩに示される化合物を形成する段階、
ｅ）一般式ＶＩに示される化合物を銅またはパラジウムの触媒作用下で、Ｂｒ－Ａ－ＣＮとカップリングさせて、一般式ＶＩＩに示されるシアノ基化合物を得る段階、
ａ’）一般式ＶＩＩに示される化合物を塩基の作用下で、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、一般式ＶＩＩＩに示される化合物を生成する段階、
ｂ’）ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾールまたは炭酸ジメチルの作用下で、一般式ＶＩＩＩに示される化合物を反応させて、一般式Ｉに示される化合物を生成する段階を含む。

【0050】

【化8】

【0051】

一般式ＶＩＩに示されるシアノ基化合物も、
ｆ）塩基の作用下で、エンド－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールのアミノ基がＦ－Ａ－ＣＮのフッ素を置換して、化合物ＩＸを生成する段階、
ｇ）一般式Ｖに示される化合物を、塩基の作用下で、調製されたＩＸと直接反応させて、一般式ＶＩに示される化合物を形成する段階を含む、上記の経路によって調製されることができ、
ここで、Ｒ^２、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＡ環は、上記で定義されたとおりである。

【0052】

段階ａ）、ｂ）、ｄ）、ａ’）、ｆ）およびｇ）の塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、メトキシドナトリウム、エトキシドナトリウム、エトキシドカリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドから選択され、
段階ｂ）の塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、メトキシドナトリウム、エトキシドナトリウム、エトキシドカリウムから選択され、
段階ｃ）の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ボランから選択され、
段階ｅ）の銅触媒は、ヨウ化第一銅、酸化第一銅、硫酸第一銅であり、パラジウム触媒は、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、二塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビストリフェニルリンパラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロリドパラジウム（ＩＩ）である。

【0053】

［医薬組成物］
本発明は、安全かつ有効な量の範囲内の有効成分、および薬学的に許容されるベクターを含む、医薬組成物をさらに提供する。

【0054】

本発明に記載の「有効成分」とは、本発明に記載の式Ｉの化合物を指す。
本発明に記載の「有効成分」および医薬組成物は、ＦＸＲ関連疾患を治療するための薬物の調製に使用される。本発明に記載の「有効成分」および医薬組成物は、ＦＸＲアゴニストとして使用することができる。別の好ましい例において、ＦＸＲアゴニストによって調節される疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される。

【0055】

「安全かつ有効な量」とは、有効成分の量が深刻な副作用を引き起こすことなく病状を有意に改善するのに十分であることを指す。一般に、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの有効成分／用量、より好ましくは、１０～２００ｍｇの有効成分／用量を含む。好ましくは、前記「一回投与」は、一つの錠剤である。

【0056】

「薬学的に許容されるベクター」とは、ヒトでの使用に適しており、十分な純度および十分に低い毒性を有さなければならない、一つまたは複数の適合性のある固体または液体充填剤またはゲル物質を指す。ここでの「適合性」とは、組成物中の各成分が、有効成分の効力を著しく低下させることなく、本発明の有効成分およびそれらの間でブレンドできることを指す。薬学的に許容されるベクターの一部の例としては、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）とその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ）等）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ））、硫酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）等）、乳化剤（例えば、トゥイーン（ｔｗｅｅｎ）（登録商標））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、着色剤、香料、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を含む。

【0057】

本発明の有効成分または医薬組成物の投与方法は、特に限定されず、代表的な投与方法は、経口、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）等を含む（これらに限定されない）。

【0058】

経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。有効成分に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）、炭酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、プロピレングリコール、１、３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等、当技術分野で従来使用されている不活性希釈剤を含み得る。これらの不活性希釈剤に加えて、組成物も、湿潤剤、乳化剤と懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料等の補助剤を含み得る。

【0059】

活性成分に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ ｉｓｏｏｃｔａｄｅｃａｎｏｌ）、ポリオキシエチレンソルビトール（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔｏｌ）とソルビタンエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｅｓｔｅｒｓ）、微結晶性セルロース、メトキシドアルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔｈｏｘｉｄｅ）と寒天またはこれらの物質の混合物等を含み得る。

【0060】

非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。適切な水溶液および非水性ベクター、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。

【0061】

本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬（例えば、脂質低下薬）と組み合わせて投与することができる。
医薬組成物を使用する場合、安全かつ有効な量の本発明の化合物を治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、薬学的に考慮される有效投与量であり、６０ｋｇの体重のヒトにとって、一日投与量は、一般に０．１～２００ｍｇ、好ましくは、０．５～５ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状態等、熟練した医師のスキル範囲内にある要因も顧慮する必要がある。

【0062】

以下、本発明は、具体的実施例と併せてされに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常、従来の条件（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、分子クローニング：実験マニュアル（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９８９）に記載される条件等）、またはメーカーによって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージおよび部数は、重量パーセンテージおよび重量部数で計算される。

【0063】

特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語および科学用語は、当業者によくしれられている用語と同じ意味を有する。さらに、記載された内容と類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の方法に適用することができる。本明細書で使用される好ましい実施方法と材料は、デモンストレーションのみを目的として使用される。

【0064】

使用される機器および主な実験材料は、次のとおりである。
使用される試薬と無水溶媒は、中国の商業会社から購入し、特に明記しない限り、すべて直接使用され、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲは、ＢｒｕｋｅｒＡＭ－４００型およびＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ｐｌｕｓ－４００型核磁気共鳴装置を使用し、質量分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ６２３０型質量分析装置、および２００－３００メッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル（青島海洋科学工業ブラント）、ＨＳＧＦ２５４ＴＬＣプレート（煙台市科学工業研究所）を使用する。

【0065】

［ライン１］

【0066】

【化9】

【0067】

［ライン２］

【0068】

【化10】

【0069】

実施例１：

【0070】

【化11】

【0071】

中間体Ｖ－１の合成：

【0072】

【化12】

【0073】

０℃下で、炭酸カリウム水溶液（３Ｎ、１８２ｍｍｏｌ）を攪拌中の塩酸ヒドロキシルアミン（１８２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に滴下し、２，６－ジクロロベンズアルデヒド（２０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌエタノールに溶解させ、次に、ヒドロキシルアミン溶液に加え、温度を９０℃に上げ、２時間反応させる。混合物が室温まで冷えるのを待ってから、固体になるまで濃縮する。水／エタノール（１０００ｍＬ／１００ｍＬ）溶液を加え、攪拌して固体を粉砕し、ろ過し、５０℃下で、一晩真空乾燥して、化合物中間体（１８．４ｇ）を得る。この中間体をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で、Ｎ－クロロスクシンイミド（９７ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に滴下し、一晩攪拌する。反応液を０℃の氷水に注ぎ、次に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（毎回２００ｍＬ、合計３回）で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物が入っているフラスコにｎ－ヘキサン（６００ｍＬ）を加え、磁石で攪拌し、ろ過し、固体を真空下（３０℃）で乾燥して、中間体ＩＩＩ－１（１８．３ｇ、収率７３％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４３－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．３３（ｍ、１Ｈ）。

【0074】

トリエチルアミン（８．２ｇ）を３－シクロプロピル－３－オキソプロピオン酸メチル（８２ｍｍｏｌ）に加え、３０分間攪拌する。次に、１０℃に冷却し、ＩＩＩ－１（１８．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（８０ｍＬ）溶液を滴下し（内部温度は３０℃を超えない）、反応物を室温下で一晩放置する。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、水で洗浄し、酢酸エチル（毎回１００ｍＬ、合計３回）で水相を抽出する。有機相を混合し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮する。濃縮物に１００ｍＬのエーテルを加えて攪拌し、真空下で、溶媒を除去して、固体生成物ＩＶ－１（２１．６ｇ、収率８４％）を得ることができる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４３－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．３３（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．２１－２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．３５－１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２５－１．１８（ｍ、２Ｈ）。

【0075】

ＩＶ－１（２１．６ｇ、６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．５Ｍ、１０２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、室温下で、反応液を６時間攪拌する。反応液を氷水にゆっくりと注ぎ、１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨを約２に調節し、酢酸エチル（毎回１００ｍＬ、合計３回）で抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて、中間体アルコールを得、この中間体とトリフェニルホスフィン（５９ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、窒素ガス保護下で、四臭化炭素（６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を滴下し、室温下で４時間反応させる。反応液から溶媒を除去して油状物を得、カラムクロマトグラフィーによって、中間体Ｖ－１（１５．３ｇ、収率９６％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４９－７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１－２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．３５－１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２５－１．１８（ｍ、２Ｈ）。

【0076】

実施例１の合成：

【0077】

【化13】

【0078】

０℃下で、３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８カルボン酸ｔ－ブチル（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にカリウムｔ－ブトキシド（６．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、次いでＶ－１（４．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、８時間反応させる。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（毎回１５ｍＬ、合計３回）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、中間体の粗生成物を得る。中間体をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を滴下し、室温下で３時間攪拌する。真空下で溶媒を除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を除去して、中間体ＶＩ－１（１．１ｇ、収率７２％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４２－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２７－４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１０－３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６－１．６０（ｍ、９Ｈ）、１．２６－１．０５（ｍ、４Ｈ）。

【0079】

中間体ＶＩ－１（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、３－ブロモベンゾニトリル（４．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ－ブトキシド（５．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．２７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、窒素ガス保護下でトルエン（８０ｍＬ）を加え、加熱還流させ、一晩反応させる。反応液を室温に冷却し、水を加えて抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、中間体ＶＩＩ－１（０．５６ｇ、収率４３％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４７－７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．１３－４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．４６－３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１７－１．８１（ｍ、７Ｈ）、１．６６－１．１１（ｍ、６Ｈ）。

【0080】

ＶＩＩ－１（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．３ｍｍｏｌ）、無水エタノール（５ｍＬ）を丸底フラスコに加えて攪拌し、トリエチルアミン（２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、８０℃に加熱して４時間反応させる。室温に冷却し、溶媒を除去し、酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させ、水、飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、中間体ＶＩＩＩ－１（０．４２ｇ、収率９５％）を得る。

【0081】

ＶＩＩＩ－１（０．４１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１．０ｍｍｏｌ），１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を丸底フラスコに加え、次いで１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．９１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して３時間反応させる。反応液を室温に冷却し、水（５ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨを約２に調節し、次いで酢酸エチルで抽出する（毎回４ｍＬ、合計３回）。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、得られた粗生成物を濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、最終生成物１（０．２９ｇ、収率６４％）を得る。

【0082】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７.６０（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.４４－７.３２（ｍ、３Ｈ）、６.７０（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ）、４.２５（s、２Ｈ）、４.１２－４.０８（ｍ、２Ｈ）、３.４２（s、１Ｈ）、２.１８－１.８２（ｍ、７Ｈ）、１.６１（ｄ、Ｊ＝１４.４Ｈｚ、２Ｈ）、１.２６－１.１０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５３[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0083】

実施例２：

【0084】

【化14】

【0085】

実施例２の調製は、実施例１の操作を参照し、中間体ＶＩ－１から経路１を通して調製され、合成経路は、次のとおりである。

【0086】

【化15】

【0087】

原料Ｖ－１から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って、化合物２を合成し、ここで
油状物の中間体ＶＩ－１の収率は、５６％である。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．４５－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．３４（ｍ、１Ｈ）、４．３２－４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０１－３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．５９－３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．１９－２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．９３－１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．２８－１．１１（ｍ、４Ｈ）。

【0088】

白色固体ＶＩＩ－２の収率は、８８％である。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．５０－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．７１－６．６５（ｍ、２Ｈ）、４．３１－４．２０（ｍ、４Ｈ）、３．８１－３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．７８－１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４７－１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３０－１．０８（ｍ、４Ｈ）。

【0089】

白色固体２の収率は、５２％である。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４８－７．４３（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５－４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．７６－３．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３４－２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９４－１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．２０－１．０３（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0090】

実施例３：

【0091】

【化16】

【0092】

中間体Ｖ－３の合成：

【0093】

【化17】

【0094】

６－フルオロニコチノニトリル（２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、エンド－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（１８．２ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（４１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１６ｍＬ）を丸底フラスコに加え、１３０℃に加熱し、１２時間反応させる。室温に冷却し、３０ｍＬの水を加え、ろ過し、水で固体を洗浄して、中間体ＩＸ－３（３．２ｇ、収率９３％）を得る。白色固体、収率は、９４％であり。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１－４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８－１．８１（ｍ、６Ｈ）。

【0095】

原料ＩＩ－３から出発して、化合物Ｖ－１を合成する合成方法に従って、化合物Ｖ－３を合成し、ここで
白色固体ＩＶ－３の収率は、６４％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４３－７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．００－６．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．９２－２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．３６－１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２５－１．２０（ｍ、２Ｈ）。

【0096】

無色液体Ｖ－３の収率は、８２％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５４－７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１１－７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、２．２０－２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．３４－１．１７（ｍ、４Ｈ）。

【0097】

原料Ｖ－３およびＩＸ－３から出発して、化合物ＶＩＩ－１を合成する合成方法に従って、化合物の中間体ＶＩＩ－３を合成し、白色固体、収率は、５１％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５－４．１８（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６－１．８１（ｍ、７Ｈ）、１．６９－１．０８（ｍ、６Ｈ）。

【0098】

原料ＶＩＩ－３から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って、化合物３を合成し、白色固体、収率は、７１％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１－７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、２．４１－２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．０４（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0099】

実施例４：

【0100】

【化18】

【0101】

実施例４の合成経路は、次のとおりである。

【0102】

【化19】

【0103】

原料Ｖ－１およびＩＸ－３から出発して、化合物ＶＩＩ－３を合成する合成方法に従って、化合物の中間体ＶＩＩ－４を合成する。白色固体、収率７２％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３－４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５－２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９７－１．７０（ｍ、８Ｈ）、１．２５－１．０７（ｍ、４Ｈ）。

【0104】

原料ＶＩＩ－４から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って、化合物４を合成する。白色固体、収率は、４７％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７－７．５２（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、１Ｈ）、２．３６－２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．０３（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0105】

実施例５：

【0106】

【化20】

【0107】

原料ＩＩ－５から出発して、化合物３を合成する合成方法に従って、化合物５を合成し、ここで、
白色固体ＩＶ－５の収率は、５８％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１９－２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．３３－１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．２４－１．１５（ｍ、２Ｈ）。

【0108】

無色液体Ｖ－５の収率は、８８％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、２．１７－２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．３２－１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．２３－１．１７（ｍ、２Ｈ）。

【0109】

原料Ｖ－５およびＩＸ－３から出発して、化合物ＶＩＩ－３を合成する合成方法に従って、化合物の中間体ＶＩＩ－５を合成する。白色固体、収率は、６３％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４９－７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７－４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３－１．６９（ｍ、９Ｈ）、１．２０－１．０５（ｍ、４Ｈ）。

【0110】

原料ＶＩＩ－５から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って、化合物５を合成する。白色固体、収率は、５２％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４－７．６０（ｍ、４Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、２．３７－２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８２－１．６２（ｍ、８Ｈ）、１．１７－１．０３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0111】

実施例６：

【0112】

【化21】

【0113】

原料ＩＩ－６から出発して、化合物３を合成する合成方法に従って、化合物Ｖ－６を合成し、ここで
白色固体ＩＶ－６の収率は、５９％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６６－７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４９－７．４１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．１８－２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３１－１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２３－１．１７（ｍ、２Ｈ）。

【0114】

無色液体Ｖ－６の収率は、８２％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６５－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４９－７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、２．１８－２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３１－１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２３－１．１７（ｍ、２Ｈ）。

【0115】

原料Ｖ－６およびＩＸ－３から出発して、化合物ＶＩＩ－３を合成する合成方法に従って、化合物の中間体ＶＩＩ－６を合成する。白色固体、収率は、７９％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．３５（ｍ、５Ｈ）、６．４４－６．３８（ｍ、１Ｈ）、４．５７－４．２２（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６－１．７０（ｍ、９Ｈ）、１．２２－１．０７（ｍ、４Ｈ）。

【0116】

原料ＶＩＩ－６から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って、化合物６を合成する。白色固体、収率は、５１％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．４９（ｍ、４Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、１Ｈ）、２．３５－２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．０２（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0117】

実施例７：

【0118】

【化22】

【0119】

原料エンド－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールおよび２，４－ジフルオロベンゾニトリルから出発して、化合物ＩＸ－３を合成する合成方法に従って、化合物の中間体ＩＸ－７を合成する。白色固体、収率は、６４％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３６－７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．６５－６．４７（ｍ、２Ｈ）、４．００－３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７６－３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２６－３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．００－１．５３（ｍ、４Ｈ）。

【0120】

原料Ｖ－３およびＩＸ－７から出発して、化合物ＶＩＩ－３を合成する合成方法に従って、化合物の中間体ＶＩＩ－７を合成する。白色固体、収率は、８４％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４９－７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．００（ｍ、２Ｈ）、６．４４－６．３１（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６－２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９９－１．６３（ｍ、８Ｈ）、１．２５－１．０９（ｍ、４Ｈ）。

【0121】

原料ＶＩＩ－７から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って、化合物７を合成する。白色固体、収率は、６０％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．７０－７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６－６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、２．３７－２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８３－１．５２（ｍ、８Ｈ）、１．１６－１．０４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0122】

実施例８：

【0123】

【化23】

【0124】

実施例８の合成経路は、次のとおりである。

【0125】

【化24】

【0126】

原料Ｖ－１およびＩＸ－７から出発して、化合物ＶＩＩ－３を合成する合成方法に従って、化合物の中間体ＶＩＩ－８を合成する。白色固体、収率は、７５％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４６－７．３１（ｍ、４Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７－１．８２（ｍ、７Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９－１．１０（ｍ、４Ｈ）。

【0127】

原料ＶＩＩ－７から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って、化合物７を合成する。白色固体、収率は、６０％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．６５－７．４７（ｍ、４Ｈ）、６．６９（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、１Ｈ）、２．３８－２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８３－１．５４（ｍ、８Ｈ）、１．１６－１．０４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0128】

実施例９：

【0129】

【化25】

【0130】

実施例９の合成経路は、次のとおりである。

【0131】

【化26】

【0132】

原料Ｖ－５およびＩＸ－７から出発して、化合物ＶＩＩ－３を合成する合成方法に従って、化合物の中間体ＶＩＩ－９を合成する。白色固体、収率は、７８％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８４－７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６７－７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４８－７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．４５－６．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、２．１４－１．８３（ｍ、７Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９－１．０９（ｍ、４Ｈ）。

【0133】

原料ＶＩＩ－９から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って、化合物９を合成する。白色固体、収率は、５５％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６４－７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．７５－６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．２６－４．１３（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｓ、１Ｈ）、２．３８－２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．８３－１．５５（ｍ、８Ｈ）、１．１８－１．０２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0134】

実施例１０：

【0135】

【化27】

【0136】

実施例１０の合成経路は、次のとおりである。

【0137】

【化28】

【0138】

原料Ｖ－６およびＩＸ－７から出発して、化合物ＶＩＩ－３を合成する合成方法に従って、化合物の中間体ＶＩＩ－１０を合成する。白色固体、収率は、７０％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５９－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４４－７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７－１．８６（ｍ、７Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７－１．１０（ｍ、４Ｈ）。

【0139】

原料ＶＩＩ－１０から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って、化合物１０を合成する。白色固体、収率は、７０％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．７１－７．４６（ｍ、５Ｈ）、６．７７－６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、２．３７－２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．５６（ｍ、８Ｈ）、１．１７－１．０３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0140】

実施例１１：

【0141】

【化29】

【0142】

原料ＩＩ－１１から出発して、化合物Ｖ－１を合成する合成方法に従って、化合物Ｖ－１１を合成し、ここで
白色固体ＩＶ－１１の収率は、５４％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５２－７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３２－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｔ、Ｊ＝７３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．８８－２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３７－１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２６－１．２２（ｍ、２Ｈ）。

【0143】

無色液体Ｖ－１１の収率は、７２％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６０－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝７３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．１８－２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３２－１．１７（ｍ、４Ｈ）。

【0144】

原料Ｖ－１１およびＩＸ－３から出発して、化合物ＶＩＩ－３を合成する合成方法に従って、化合物の中間体ＶＩＩ－１１を合成し、白色固体、収率は、６６％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．２３（ｍ、５Ｈ）、６．４５（ｔ、Ｊ＝７４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０－４．１８（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６－１．８０（ｍ、７Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３－１．０６（ｍ、４Ｈ）。

【0145】

原料ＶＩＩ－１１から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って、化合物１１を合成し、白色固体、収率は、６３％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４－７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４－４．２２（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）、２．３６－２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．６２（ｍ、８Ｈ）、１．１５－１．０７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0146】

実施例１２：

【0147】

【化30】

【0148】

実施例１２の合成経路は、次のとおりである。

【0149】

【化31】

【0150】

原料ＩＩ－１２から出発して、化合物Ｖ－１を合成する合成方法に従って、化合物Ｖ－１２を合成し、ここで
白色固体ＩＶ－１２の収率は、５４％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４２－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３０－７．２４（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．９５－２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．４２－１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．３０－１．２３（ｍ、２Ｈ）。

【0151】

無色液体Ｖ－１２の収率は、７２％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４２－７．２９（ｍ、４Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１９－２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３２－１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．２３－１．１６（ｍ、２Ｈ）。

【0152】

原料Ｖ－１２およびＩＸ－３から出発して、化合物ＶＩＩ－３を合成する合成方法に従って、化合物の中間体ＶＩＩ－１２を合成し、白色固体、収率は、６４％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．２３（ｍ、４Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７－４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１７－１．７８（ｍ、９Ｈ）、１．２６－１．０７（ｍ、４Ｈ）。

【0153】

原料ＶＩＩ－１２から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って、化合物１２を合成し、白色固体、収率は、６９％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、１Ｈ）、２．３３－２．２１（ｍ、４Ｈ）、１．９１－１．６４（ｍ、８Ｈ）、１．１４－１．０７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0154】

実施例１３：

【0155】

【化32】

【0156】

実施例１３の合成経路は、次のとおりである。

【0157】

【化33】

【0158】

原料Ｖ－１１およびＩＸ－３から出発して、化合物ＶＩＩ－３を合成する合成方法に従って、化合物の中間体ＶＩＩ－１３を合成し、白色固体、収率は、６９％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５６－７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝７４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４－６．３１（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．０８－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５２－３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１４－１．８４（ｍ、７Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４－１．０７（ｍ、４Ｈ）。

【0159】

原料ＶＩＩ－１３から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って、化合物１３を合成し、白色固体、収率は、６１％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．６０（ｔｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８－６．６２（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、１Ｈ）、２．３６－２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．５５（ｍ、８Ｈ）、１．１６－１．００（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0160】

実施例１４：

【0161】

【化34】

【0162】

実施例１４の合成経路は、次のとおりである。

【0163】

【化35】

【0164】

原料Ｖ－１２およびＩＸ－３から出発して、化合物ＶＩＩ－１０を合成する合成方法に従って、化合物の中間体ＶＩＩ－４２を合成し、白色固体、収率は、４９％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３９－７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．４６－６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．３９－６．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、４．１３－４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５０－３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１５－１．８７（ｍ、７Ｈ）、１．７５－１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．２９－１．０９（ｍ、４Ｈ）。

【0165】

原料ＶＩＩ－４０から出発して、化合物１を合成する合成方法に従って、化合物４０を合成し、白色固体、収率は、６１％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．４９－３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１７－１．８９（ｍ、７Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８－１．０８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0166】

［薬理学的実験の実施例］
［ＦＸＲ分子レベル活性試験法］
組換えＧＳＴ－ＦＸＲ融合タンパク質を使用し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ会社のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出試薬によってＦＸＲ活性を測定する。当該方法の反応は、３８４ウェルプレートで行い、総反応体積は、１５μＬである。タンパク質、アゴニスト、コレギュレーター、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）受容体マイクロビーズおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ドナーマイクロビーズの混合液は、５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴを含む緩衝液で反応を行い、蛍光検出器Ｅｎｖｉｓｉｏｎによって、５７０ｎｍの波長でのＦＸＲ活性を反映する蛍光シグナル強度を検出する。ＥＣ_５０の値は、ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５によって計算される（Ａ＝ＥＣ_５０＜１０ｎΜ、Ｂ＝１０ｎΜ＜ＥＣ_５０＜１００ｎΜ、Ｃ＝１００ｎΜ＜ＥＣ_５０＜１０００ｎΜ、Ｄ＞１０００ｎＭ）。

【0167】

［ＦＸＲ細胞レベル活性試験法］
ＦＸＲ発現プラスミドおよびＦＸＲＥ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅレポータープラスミドを１：９の比率で２９３Ｔ細胞に同時トランスフェクトした後、５×１０^５／ウェルでトランスフェクトした細胞を９６ウェル平底マイクロウェルプレートに接種する（ＶｉｅｗＰｌａｔｅ－９６、Ｗｈｉｔｅ ９６－ｗｅｌｌ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｗｉｔｈ Ｃｌｅａｒ Ｂｏｔｔｏｍ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。プラスミドの発現を確保するために細胞を２４時間培養し、被験ＦＸＲ受容体アゴニストを加え、被験化合物を１８時間作用させた後、ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｋｉｔ（ｓｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して、蛍光強度を検出して、ＦＸＲ受容体に対する化合物の活性化効率を反映させる。

【0168】

【化36】

【0169】

ここで、最初のスクリーニングの場合、被験化合物および二つの陽性化合物ＯＣＡ、ＧＷ４０６４は、１０μＭで細胞に作用され、二つの陽性化合物に対する被験化合物の相対活性をそれぞれ測定し（相対活性＝（被験化合物のシグナル強度－空白（ｂｌａｎｋ））／（陽性化合物のシグナル強度－空白）×１００％）、相対活性が陽性化合物の５０％を超える化合物は、再スクリーニングに入り、適切な濃度区間を選択し、その用量依存関係、即ち、ＥＣ_５０値を計算する（Ａ＝ＥＣ_５０＜０．１ｎΜ、Ｂ＝０．１ｎΜ＜ＥＣ_５０＜１ｎΜ、Ｃ＝１ｎΜ＜ＥＣ_５０＜１０ｎΜ、Ｄ＝１０ｎΜ＜ＥＣ_５０＜１００ｎΜ、Ｅ＞１００ｎＭ）。

【0170】

【表1】

【0171】

結論：試験結果は、本発明に記載の化合物が分子レベルおよび細胞レベルでいずれもＦＸＲに対して良好なアゴニスト能を有し、内部配置における本発明の化合物の活性が外部配置における対応する化合物の活性よりもはるかに優れていることを示し、ここで、ＦＸＲの分子レベルの活性は、少なくとも１０倍異なる。化合物１および２を例にすると、内部配置の実施例１の化合物１の活性は、外部配置の実施例２の化合物２の活性よりもはるかに優れており（ＦＸＲの分子レベルでの活性の差は、１００倍以上である）、ここで、内部配置の化合物の活性は、二つの陽性対照の活性よりも有意に優れている。

【0172】

本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

【国際調査報告】