特表2023-546358ＣＳＦフローを制御し、頭蓋内圧を管理するためのシステムおよび方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-02
(54)【発明の名称】ＣＳＦフローを制御し、頭蓋内圧を管理するためのシステムおよび方法
(51)【国際特許分類】
A61M 5/168 20060101AFI20231026BHJP
【ＦＩ】
A61M5/168 500
A61M5/168 510
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023521128
(86)(22)【出願日】2021-10-06
(85)【翻訳文提出日】2023-06-05
(86)【国際出願番号】 US2021053829
(87)【国際公開番号】W WO2022076598
(87)【国際公開日】2022-04-14
(31)【優先権主張番号】63/088,401
(32)【優先日】2020-10-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ブルートゥース
(71)【出願人】
【識別番号】521034041
【氏名又は名称】エンクリアー セラピーズ， インク．
【氏名又は名称原語表記】ＥｎＣｌｅａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】６５ Ｐａｒｋｅｒ Ｓｔｒｅｅｔ， ＃３Ａ， Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ， ＭＡ ０１９５０， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
(74)【代理人】
【識別番号】100114890
【弁理士】
【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト
(74)【代理人】
【識別番号】100098501
【弁理士】
【氏名又は名称】森田 拓
(74)【代理人】
【識別番号】100116403
【弁理士】
【氏名又は名称】前川 純一
(74)【代理人】
【識別番号】100134315
【弁理士】
【氏名又は名称】永島 秀郎
(74)【代理人】
【識別番号】100162880
【弁理士】
【氏名又は名称】上島 類
(72)【発明者】
【氏名】ジェンナ リッカルディ
(72)【発明者】
【氏名】ウィリアム エックス． シオペス ジュニア
(72)【発明者】
【氏名】マーシー グリックスマン
(72)【発明者】
【氏名】アンソニー デパスクア
(72)【発明者】
【氏名】ケヴィン ケイリッシュ
(72)【発明者】
【氏名】ラジャン パテル
【テーマコード（参考）】
4C066
【Ｆターム（参考）】
4C066BB01
4C066CC01
4C066FF01
4C066QQ25
4C066QQ35
4C066QQ58
4C066QQ72
4C066QQ82
4C066QQ92
(57)【要約】
患者に使用するＣＳＦ管理方法および／または装置が、少なくとも１つのポンプおよびカテーテルを有するＣＳＦ回路を形成する。ＣＳＦ回路は、患者の身体内のＣＳＦのフローを制御するように構成される。次いで、方法は、ポンプおよびカテーテルを使用して、患者のＣＳＦをＣＳＦ回路に所与の流量で流し、ＣＳＦ回路にＣＳＦを流すときに、圧力センサを使用して、患者の頭蓋脊椎区画内の頭蓋内圧を監視する。安全のために、方法は、頭蓋脊椎区画内の監視された頭蓋内圧に応じて、ＣＳＦ回路内のＣＳＦの所与の流量を制御する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者に使用するためのＣＳＦ管理方法であって、前記患者の身体がＣＳＦを有し、前記患者がまた頭蓋脊椎区画を有し、前記方法が、少なくとも１つのポンプおよびカテーテルを有するＣＳＦ回路を形成することであって、前記患者の身体内のＣＳＦのフローを制御するように構成されるＣＳＦ回路を形成することと、
前記ポンプおよび前記カテーテルを使用して、前記患者のＣＳＦを前記ＣＳＦ回路に所与の流量で流すことと、
前記ＣＳＦ回路にＣＳＦを流すときに、圧力センサを使用して、前記患者の前記頭蓋脊椎区画内の頭蓋内圧を監視することと、
前記頭蓋脊椎区画内の監視された前記頭蓋内圧に応じて、前記ＣＳＦ回路内のＣＳＦの前記所与の流量を制御することと
を含む、方法。
【請求項2】
高閾値圧力値を設定することをさらに含み、さらに、制御することが、前記頭蓋内圧が前記高閾値圧力値以上であると検出された場合、前記ＣＳＦの前記所与の流量を低減させることを含む、
請求項１記載の方法。
【請求項3】
低閾値圧力値を設定することをさらに含み、さらに、制御することが、前記頭蓋内圧が前記低閾値圧力値以下であると検出された場合、前記ＣＳＦの前記所与の流量を増加させることを含む、
請求項１記載の方法。
【請求項4】
前記頭蓋内圧が高閾値圧力値以上である場合、または前記頭蓋内圧が低閾値圧力値以下である場合、アラートを生成することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項5】
高閾値圧力値と低閾値圧力値との間に１０および２０ｍｍＨｇの差を有する圧力閾値範囲を受信することをさらに含み、前記所与のレートを制御することが、前記頭蓋内圧が前記圧力閾値範囲内にある場合、前記所与の流量を所定の値に維持することを含み、制御することが、前記頭蓋内圧が前記圧力閾値範囲外にあると検出された場合、前記所与の流量を異なる値に修正することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項6】
前記頭蓋内圧に関連する情報を示す指標を表示するためのディスプレイによって使用するための出力情報を生成することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項7】
前記ＣＳＦ回路が閉じた流体回路であり、さらに、前記ＣＳＦ回路が前記患者内への流体ポートを備え、前記カテーテルが前記ポートに取り外し可能に結合される、請求項１記載の方法。
【請求項8】
前記所与の流量を制御することが、前記所与の流量を増加または減少させるためにポンプ出力を増加または減少させることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項9】
前記ＣＳＦ回路が、側脳室、腰椎髄腔、第３脳室、第４脳室、および大槽のうちの１つ以上を含む、患者の解剖学的組織内の１つ以上のＣＳＦ収容区画にアクセスする、請求項１記載の方法。
【請求項10】
ＣＳＦを流すことが、前記頭蓋内圧が高閾値圧力値と低閾値圧力値との間にある場合、前記所与の流量を実質的に一定のレートに維持することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項11】
前記ＣＳＦ回路が、カートリッジに取り外し可能に結合するように構成された取り外し可能な結合のためのポートを備え、前記カートリッジが、ＣＳＦを物質と混合して混合されたＣＳＦ／物質を生成するように構成され、前記カートリッジが、前記混合されたＣＳＦ／物質を前記カートリッジから前記カテーテル内に移動させる出力を有する、請求項１記載の方法。
【請求項12】
前記ＣＳＦ回路がロードセルを備え、監視することが、前記頭蓋内圧に関連する情報を含む圧力信号を前記ロードセルから受信することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項13】
患者に使用するためのＣＳＦ管理システムであって、前記患者の身体がＣＳＦを有し、前記患者が前記患者のＣＳＦへのポートを有し、前記患者がまた頭蓋脊椎区画を有し、前記システムが、カテーテル、弁を有し、少なくとも１つのポンプと連携するように構成されたＣＳＦ回路であって、前記患者のＣＳＦのフローを制御するように構成され、前記患者のポートに取り外し可能に結合可能であるＣＳＦ回路と、
前記カテーテルに動作可能に結合可能である圧力センサであって、前記ＣＳＦ回路にＣＳＦを流すときに、前記患者の前記頭蓋脊椎区画内の頭蓋内圧を監視するように構成された圧力センサと、
前記ＣＳＦ回路に前記ＣＳＦを所与の流量で流すために前記ポンプを制御するように構成されたコントローラであって、前記ＣＳＦ回路内の前記ＣＳＦの前記所与の流量を、前記頭蓋脊椎区画内の監視された前記頭蓋内圧に応じて制御するように構成されたコントローラと
を備える、システム。
【請求項14】
前記コントローラが、前記頭蓋内圧が高閾値圧力値以上であると検出された場合、前記ＣＳＦの前記所与の流量を低減させるように構成される、請求項１３記載のシステム。
【請求項15】
前記コントローラが、前記頭蓋内圧が低閾値圧力値以下であると検出された場合、前記ＣＳＦの前記所与の流量を増加させるように構成される、請求項１３記載のシステム。
【請求項16】
前記コントローラに動作可能に結合されたアラームをさらに備え、前記アラームが、前記頭蓋内圧が高閾値圧力値以上である場合、または前記頭蓋内圧が低閾値圧力値以下である場合、アラートを生成するように構成される、請求項１３記載のシステム。
【請求項17】
前記コントローラに動作可能に結合されたディスプレイをさらに備え、前記ディスプレイが、前記頭蓋内圧に関連する情報を示す出力指標を生成するように構成される、請求項１３記載のシステム。
【請求項18】
前記患者が流体ポートを有し、前記カテーテルが、前記ポートに取り外し可能に結合するための取り外し可能なカップリングを有する、請求項１３記載のシステム。
【請求項19】
前記コントローラが、前記頭蓋内圧が高閾値圧力値と低閾値圧力値との間にある場合、前記所与の流量を実質的に一定のレートに維持するように構成される、請求項１３記載のシステム。
【請求項20】
前記ＣＳＦ回路が、カートリッジと、前記カートリッジに取り外し可能に結合するためのポートとを備え、前記カートリッジが、ＣＳＦを物質と混合して混合されたＣＳＦ／物質を生成するように構成され、前記カートリッジが、前記混合されたＣＳＦ／物質を前記カートリッジから前記カテーテル内に移動させる出力を有する、請求項１３記載のシステム。
【請求項21】
前記ＣＳＦ回路がロードセルを備え、前記コントローラが、前記ロードセルに動作可能に結合されて、前記頭蓋内圧に関連する情報を含む圧力信号を前記ロードセルから受信する、請求項１３記載のシステム。
【請求項22】
前記ＣＳＦ回路が前記ポンプを備える、請求項１３記載のシステム。
【請求項23】
患者に使用するためのコンピュータシステム上で使用するためのコンピュータプログラム製品であって、前記患者の身体がＣＳＦを有し、前記患者がまた頭蓋脊椎区画を有し、少なくとも１つのポンプおよびカテーテルを有するＣＳＦ回路に結合され、前記ＣＳＦ回路が、前記患者の身体内のＣＳＦのフローを制御するように構成され、前記コンピュータプログラム製品が、コンピュータ可読プログラムコードを有する有形かつ非一過性のコンピュータ使用可能媒体を備え、前記コンピュータ可読プログラムコードが、前記患者のＣＳＦを前記ＣＳＦ回路に所与の流量で流すために前記ポンプを管理するためのプログラムコードと、
前記ＣＳＦ回路にＣＳＦを流すときに、圧力センサを使用して、前記患者の前記頭蓋脊椎区画内の頭蓋内圧を監視するためのプログラムコードと、
前記頭蓋脊椎区画内の監視された前記頭蓋内圧に応じて、前記ＣＳＦ回路内の前記ＣＳＦの前記所与の流量を制御するためのプログラムコードと
を備える、コンピュータプログラム製品。
【請求項24】
高閾値圧力値を設定するためのプログラムコードをさらに備え、さらに、制御するための前記プログラムコードが、前記頭蓋内圧が前記高閾値圧力値以上であると検出された場合、前記ＣＳＦの前記所与の流量を低減させるためのプログラムコードを備える、請求項２３記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項25】
低閾値圧力値を設定するためのプログラムコードをさらに備え、さらに、制御するための前記プログラムコードが、前記頭蓋内圧が前記低閾値圧力値以下であると検出された場合、前記ＣＳＦの前記所与の流量を増加させるためのプログラムコードを備える、請求項２３記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項26】
前記頭蓋内圧が高閾値圧力値以上である場合、または前記頭蓋内圧が低閾値圧力値以下である場合、アラートを生成するためのプログラムコードをさらに備える、請求項２３記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項27】
高閾値圧力値と低閾値圧力値との間に１０～２０ｍｍＨｇの差を有する圧力閾値範囲を受信するためのプログラムコードをさらに備え、前記所与のレートを制御するための前記プログラムコードが、前記頭蓋内圧が前記圧力閾値範囲内にある場合、前記所与の流量を所定の値に維持するためのプログラムコードを備え、制御するための前記プログラムコードが、前記頭蓋内圧が前記圧力閾値範囲外にあると検知された場合、前記所与の流量を異なる値に修正するためのプログラムコードをさらに備える、請求項２３記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項28】
前記頭蓋内圧に関連する情報を示す出力指標を生成するためのプログラムコードをさらに備える、請求項２３記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項29】
前記ポンプを管理するための前記プログラムコードが、前記頭蓋内圧が高閾値圧力値と低閾値圧力値との間にある場合、前記所与の流量を実質的に一定のレートに維持するためのプログラムコードを備える、請求項２３記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項30】
監視するための前記プログラムコードが、前記頭蓋内圧に関連する情報を含む圧力信号を圧力センサから受信するためのプログラムコードを備える、請求項２３記載のコンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
優先権
本特許出願は、「ＳＹＳＴＥＭＳ，ＤＥＶＩＣＥＳ，ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＦＬＵＩＤ ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ」と題され、Ｇｉａｎｎａ Ｎ． Ｒｉｃｃａｒｄｉ、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｘ Ｓｉｏｐｅｓ、Ｍａｒｃｉｅ Ｇｌｉｃｋｓｍａｎ、Ａｎｔｈｏｎｙ ＤｅＰａｓｑｕａ、およびＫｅｖｉｎ Ｋａｌｉｓｈを発明者とする、２０２０年１０月６日に出願した米国仮特許出願第６３／０８８，４０１号の優先権を主張し、その開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本特許出願は、「ＳＹＳＴＥＭＳ，ＤＥＶＩＣＥＳ，ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＦＬＵＩＤ ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ」と題され、Ｇｉａｎｎａ Ｎ． Ｒｉｃｃａｒｄｉ、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｘ Ｓｉｏｐｅｓ、Ｍａｒｃｉｅ Ｇｌｉｃｋｓｍａｎ、Ａｎｔｈｏｎｙ ＤｅＰａｓｑｕａ、およびＫｅｖｉｎ Ｋａｌｉｓｈを発明者とする、２０２０年１０月６日に出願した米国仮特許出願第６３／０８８，４０１号の優先権を主張し、その開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【0002】
関連出願
本特許出願は、２０２１年９月２９日に出願した、同一出願人および重複する一部の発明者による以下の特許出願に関連する。これらの３つの特許出願は全て、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本特許出願は、２０２１年９月２９日に出願した、同一出願人および重複する一部の発明者による以下の特許出願に関連する。これらの３つの特許出願は全て、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【0003】
－ 米国出願第１７／４８９，６２０号、
－ 米国出願第１７／４８９，６２５号、および
－ 米国出願第１７／４８９，６３３号。
－ 米国出願第１７／４８９，６２５号、および
－ 米国出願第１７／４８９，６３３号。
【0004】
政府権利
なし
分野
例示的な実施形態は、概して、医療デバイスおよび方法に関し、より詳細には、例示的な実施形態は、脳脊髄液（「ＣＳＦ」）などのくも膜下液および／または神経変性障害を治療するために使用され得る薬剤送達を管理するためのデバイスおよび方法に関する。
なし
分野
例示的な実施形態は、概して、医療デバイスおよび方法に関し、より詳細には、例示的な実施形態は、脳脊髄液（「ＣＳＦ」）などのくも膜下液および／または神経変性障害を治療するために使用され得る薬剤送達を管理するためのデバイスおよび方法に関する。
【0005】
背景
脳脊髄液を介した髄腔内薬剤送達には、多くの安全上の問題がある。特に、頭蓋内圧を過度に増加させたり、過度に減少させたりすると、患者に重大なリスクをもたらす可能性がある。
脳脊髄液を介した髄腔内薬剤送達には、多くの安全上の問題がある。特に、頭蓋内圧を過度に増加させたり、過度に減少させたりすると、患者に重大なリスクをもたらす可能性がある。
【0006】
様々な実施形態の概要
本発明の一実施形態によれば、患者に使用するＣＳＦ管理方法および／または装置が、少なくとも１つのポンプおよびカテーテルを有するＣＳＦ回路を形成する。ＣＳＦ回路は、患者の身体内のＣＳＦのフローを制御するように構成される。次いで、方法は、ポンプおよびカテーテルを使用して、患者のＣＳＦをＣＳＦ回路に所与の流量で流し、ＣＳＦ回路にＣＳＦを流すときに、圧力センサを使用して、患者の頭蓋脊椎区画内の頭蓋内圧を監視する。安全のために、方法は、頭蓋脊椎区画内の監視された頭蓋内圧に応じて、ＣＳＦ回路内のＣＳＦの所与の流量を制御する。
本発明の一実施形態によれば、患者に使用するＣＳＦ管理方法および／または装置が、少なくとも１つのポンプおよびカテーテルを有するＣＳＦ回路を形成する。ＣＳＦ回路は、患者の身体内のＣＳＦのフローを制御するように構成される。次いで、方法は、ポンプおよびカテーテルを使用して、患者のＣＳＦをＣＳＦ回路に所与の流量で流し、ＣＳＦ回路にＣＳＦを流すときに、圧力センサを使用して、患者の頭蓋脊椎区画内の頭蓋内圧を監視する。安全のために、方法は、頭蓋脊椎区画内の監視された頭蓋内圧に応じて、ＣＳＦ回路内のＣＳＦの所与の流量を制御する。
【0007】
方法は、高閾値圧力値および／または低閾値を設定してもよい。高閾値を設定する場合、方法／装置は、頭蓋内圧が高閾値圧力値以上であると検出された場合、ＣＳＦの所与の流量を低減させてもよい。対応する方法で、低閾値を設定する場合、方法／装置は、頭蓋内圧が低閾値圧力値以下であると検出された場合、ＣＳＦの所与の流量を増加させてもよい。介護者にアラートするために、方法／装置は、頭蓋内圧が高閾値圧力値以上である場合、または頭蓋内圧が低閾値圧力値以下である場合、アラートを生成してもよい。介護者に知らせ続けるために、方法／装置は、頭蓋内圧に関連する情報を示す指標を表示するためのディスプレイによって使用するための出力情報を生成してもよい。
【0008】
方法／装置は、圧力閾値範囲（例えば、５～２５ｍｍＨｇまたは１０～２０ｍｍＨｇ）を受信してもよい。その圧力閾値範囲は、その高閾値圧力値と低閾値圧力値との間に１０～２０ｍｍＨｇの差を有してもよい。その場合、方法／装置は、頭蓋内圧が圧力閾値範囲内にある場合、所与の流量を所定の値に維持することによって所与のレートを制御してもよい。しかし、方法／装置は、頭蓋内圧が圧力閾値範囲外にあると検出された場合、所与の流量を異なる値に修正してもよい。
【0009】
ＣＳＦ回路は、好ましくは、閉じた流体回路である。例えば、ＣＳＦ回路は、患者内への流体ポートを含んでもよい。その場合、カテーテルは、ポートに取り外し可能に結合されてもよい。他の位置の中でも、ＣＳＦ回路は、側脳室、腰椎髄腔、第３脳室、第４脳室、および大槽のうちの１つ以上を含む、患者の解剖学的組織内の１つ以上のＣＳＦ含有区画にアクセスしてもよい。
【0010】
いくつかの実施形態は、頭蓋内圧が高閾値圧力値と低閾値圧力値との間にある場合、所与の流量を実質的に一定のレートに維持してＣＳＦを流してもよい。そのうえ、ＣＳＦを治療するために、ＣＳＦ回路は、カートリッジに取り外し可能に結合するように構成された取り外し可能な結合のためのポートを有してもよく、カートリッジは、ＣＳＦを物質（例えば、薬剤、治療薬など）と混合して混合されたＣＳＦ／物質を生成するように構成される。カートリッジは、混合されたＣＳＦ／物質をカートリッジからカテーテル内に移動させるための出力を有する。
【0011】
多くの異なる実装態様では、ＣＳＦ回路内で様々な圧力センサを使用してもよい。例えば、ＣＳＦ回路は、ロードセルを使用してもよい。したがって、方法／装置は、ロードセルから圧力信号を受信することによって監視を行ってもよい。とりわけ、圧力信号は、頭蓋内圧に関連する情報を有してもよい。
【0012】
別の実施形態によれば、ＣＳＦ管理システムが、カテーテルおよび弁を含むＣＳＦ回路を有する。ＣＳＦ回路は、少なくとも１つのポンプと連携するように構成され、患者のＣＳＦのフローを制御し、患者のポートに取り外し可能に結合可能である。システムはまた、カテーテルに動作可能に結合可能である圧力センサを有する。圧力センサは、ＣＳＦ回路にＣＳＦを流すときに、患者の頭蓋脊椎区画内の頭蓋内圧を監視するように構成される。コントローラが、ＣＳＦ回路にＣＳＦを所定の流量で流すためにポンプを制御するように構成される。コントローラは、ＣＳＦ回路内のＣＳＦの所与の流量を、頭蓋脊椎区画内の監視された頭蓋内圧に応じて制御するようにも構成される。
【0013】
本発明の例示的な実施形態は、コンピュータ可読プログラムコードを有するコンピュータ使用可能媒体を有するコンピュータプログラム製品として実施される。コンピュータ可読コードは、従来のプロセスに従ってコンピュータシステムによって読み取られ、利用されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【0014】
当業者は、直後に要約される図面を参照して述べる以下の「例示的な実施形態の説明」から、本発明の様々な実施形態の利点をより完全に理解するはずである。
【図1A】本発明の例示的な実施形態と共に使用され得る脳脊髄液回路を模式的に示す図である。
【図1B】例示的な実施形態によって構成された外部カテーテルを模式的に示す図である。
【図1C】例示的な実施形態による高位の手術フロープロセスを示す図である。
【図2】本開示のいくつかの実施形態によるカートリッジを模式的に示す図である。
【図3A】例示的な実施形態による直列に接続された複数のカートリッジを模式的に示す図である。
【図3B】例示的な実施形態による並列に接続された複数のカートリッジを模式的に示す図である。
【図4】例示的な実施形態による、ＣＳＦフローシステム内の再装填可能なカートリッジを模式的に示す図である。
【図5】例示的な実施形態による、ＥＥＰＲＯＭを備える、かつ／またはブルートゥースアンテナを備えたＰＣＢを備える再装填可能なカートリッジを模式的に示す図である。
【図7】例示的な実施形態によって腰椎から脳室にフローを導くことを模式的に示す図である。
【図8】例示的な実施形態によって脳室から腰椎にフローを導くことを模式的に示す図である。
【図9】例示的な実施形態によって、脈動性のパターンで腰椎から脳室にフローを導くことを模式的に示す図である。
【図11】例示的な実施形態による別のシステムインターフェイスを模式的に示す図である。
【図12】例示的な実施形態による、ＣＳＦ循環チューブに結合されたセンサ要素およびロードセルインターフェイスを模式的に示す図である。
【図13A】例示的な実施形態による、高圧閾値に関して閉ループフロー制御を維持するための同制御に関与するプロセスの概要を提示する図である。
【図13B】例示的な実施形態による、低圧閾値に関して閉ループフロー制御を維持するための同制御に関与するプロセスの概要を提示する図である。
【0015】
例示的な実施形態の説明
例示的な実施形態は、哺乳類の身体内の脳脊髄液（「ＣＳＦ」）のフローを管理して、未調節のまたは極端な頭蓋内圧に関連するリスクを最小限に抑える。そのために、ＣＳＦ管理システムが、そのような圧力が所定の圧力範囲を超える場合、そのＣＳＦ回路を通るＣＳＦフローを直接的または間接的に制御する。したがって、システムは、１つ以上のポンプ、弁、および／またはカテーテル／チューブなどのＣＳＦ回路内の様々な機能的な構成要素を制御して、測定されたまたはその他の方法で決定された頭蓋内圧に応じてＣＳＦ流量を制御するフローコントローラを含む。
例示的な実施形態は、哺乳類の身体内の脳脊髄液（「ＣＳＦ」）のフローを管理して、未調節のまたは極端な頭蓋内圧に関連するリスクを最小限に抑える。そのために、ＣＳＦ管理システムが、そのような圧力が所定の圧力範囲を超える場合、そのＣＳＦ回路を通るＣＳＦフローを直接的または間接的に制御する。したがって、システムは、１つ以上のポンプ、弁、および／またはカテーテル／チューブなどのＣＳＦ回路内の様々な機能的な構成要素を制御して、測定されたまたはその他の方法で決定された頭蓋内圧に応じてＣＳＦ流量を制御するフローコントローラを含む。
【0016】
ＣＳＦ回路はまた、任意で、様々なシステム構成要素を分解することなくシステムの残りの部分に対して迅速に接続および取り外しできる再装填可能なカートリッジを含んでもよい。カートリッジは、ＣＳＦ回路内のカテーテル／チューブを通るフローを調節できる１つ以上の弁と、過剰な空気を放出し、システムに入るのを防ぐための空気抜きとを含むことができる。システムは、頭蓋内の問題の警告を生成するためにアラートを送信するように構成することができる。そのうえ、システムは、関連する圧力を能動的に監視し、ＣＳＦフローを好ましいレートに維持し、かつ閉塞または著しいフローの低減を防ぐために、流量を自動的に調整するフローコントローラを有することができる。
【0017】
例示的な実施形態の詳細については、後述する。本開示は、本明細書に開示されるシステム、デバイス、および方法の構造、機能、製造、および使用の原理の全体的な理解をもたらすために、特定の例示的な実施形態を説明することに留意されたい。これらの実施形態の１つ以上の例が、添付図面に示されている。当業者であれば、本明細書で具体的に説明され、添付図面に示されたシステム、組成物、および方法は、非限定的な例示的な実施形態であり、本開示の範囲は、特許請求の範囲によってのみ定義されることを理解するであろう。例示的な一実施形態に関連して示され、または説明される特徴は、他の実施形態の特徴と組み合わされてもよい。そのような修正および変形は、本開示の範囲内に含まれることが意図されている。
【0018】
多くの神経変性疾患は、哺乳類被験体のくも膜下腔（ＳＡＳ）内の脳脊髄液（ＣＳＦ）または他の流体（例えば、間質液）に含まれる生体分子（例えば、毒性タンパク質）の蓄積と結び付けられている。問題は、これらの（例えば、毒性の）生体分子が分泌された後に、身体の他の細胞にＣＳＦによって輸送されることがあり、このプロセスは、数年間にわたって起こる場合がある。例えば、ジペプチドリピートタンパク質（ＤＰＲ）および／またはＴＤＰ－４３は、ほんの一部を挙げると、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリッグ病）、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）などの病理における神経細胞死と関係があるとされている。そのため、有害なＤＰＲの除去に主眼を置いた研究が行われてきた。ＤＰＲおよび／またはＴＤＰ－４３を除去する技術としては、ＣＳＦ腔からＣＳＦをシャントすること、ＣＳＦを（例えば、人工液で）希釈すること、ＣＳＦ中に薬剤を施すこと、ＣＳＦを調整すること、および／またはＣＳＦフローを操作することがあった。
【0019】
この問題を扱うための最近の画期的な技術には、ＣＳＦを改善することと、特定の（毒性）タンパク質を除去または分解することによって神経障害を治療することとが含まれる。
【0020】
様々な実施形態で使用するような改善には、特に区別されない限り（例えば、もっぱらＣＳＦと呼ばれる）、哺乳類被験体のくも膜下腔（ＳＡＳ）内の流体（例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）、間質液（ＩＳＦ）、血液など）を改善するためのシステムおよび方法が含まれる。代表的なシステムは、哺乳類被験体の身体内に完全にまたは部分的に埋め込まれてもよい（後述）。身体内では、システムおよび／またはその構成要素は、ＳＡＳ内に完全にまたは部分的に埋め込まれ、ポート１６（例えば、内部のシステム構成要素への選択的なアクセスを提供する医療用弁）を介して外部に露出されてもよい。これらのシステムは、完全に生体内で起こり得るプロセス、または体外で起きるいくつかのステップを実行する。例示的な実施形態は、後述するＣＳＦ回路を用いて改善する。
【0021】
改善としては、例示の目的で、特定の実体（標的分子、タンパク質、凝集粒子、ウイルス、細菌、細胞、対、酵素、抗体、物質、および／またはそれらの任意の組合せ）をより受容し易くする、かつ／または不活性化するために、流体の物理的パラメータを変更すること、ならびに消化、除去、固定化、低減、および／または改変が挙げられる。例えば、いくつかの実施形態および用途では、改善とは、血液、間質液、もしくはそこに含まれるグリフ（glymph）、もしくは他の流体のうちの１つ以上から毒性タンパク質を除去すること、またはそれらを調整すること、ならびに様々な身体機能に影響を及ぼす疾患または状態の治療に対して、この除去が及ぼす影響（すなわち、患者の臨床状態の改善）を指す場合がある。そのうえ、改善は、以下のうちのいずれか１つによって実施されてもよい。消化、酵素消化、ろ過、サイズろ過、接線流ろ過、向流カスケード限外ろ過、遠心分離、分離、磁気分離（ナノ粒子などを用いるものを含む）、電気物理的分離（酵素、抗体、ナノボディ、分子認識ポリマー、リガンド－受容体複合体、ならびに他の電荷および／または生体親和性相互作用のうちの１つ以上によって実施される）、光子法（蛍光活性化セルソータ（ＦＡＣＳ）、紫外線（ＵＶ）滅菌、および／または光ピンセットを含む）、光－音響相互作用、化学治療、熱法およびそれらの組合せ。有利なことに、本発明の様々な実施形態または実装態様は、毒性のレベルを低減し、低減した後に、低減したレベルを長期にわたって維持することを容易にすることができる。
【0022】
標的生体分子の濃度によって反映されるような改善の程度は、様々な手段によって検出されてもよい。これらには、光学技術（例えば、ラマン、コヒーレントストークス、および反ストークスラマン分光法、表面増強ラマン分光法、ダイヤモンド窒素空孔磁気測定法、蛍光相関分光法、動的光散乱など）、およびカーボンナノチューブなどのナノ構造の使用、酵素免疫測定法、表面プラズモン共鳴、液体クロマトグラフィ、質量分析、環状近接結紮測定法などが含まれる。
【0023】
改善には、治療システム（例えば、紫外線、赤外線）の使用、およびその特性が改善に適している物質の使用が含まれてもよい。ＣＳＦの改善または改善されたＣＳＦ（これらの用語は、本明細書で互換的に使用する場合がある）は、１つ以上の標的化合物が部分的、ほとんど、または完全に除去された、治療されたＣＳＦを指す。本明細書で使用する除去という用語は、取り去ることのように、空間的に分離することだけでなく、分子を隔離、固定化、または変形することにより（例えば、形状変化、変性、消化、異性化、または翻訳後修飾により）、毒性を低くして、毒性をなくして、または毒性とは無縁にして、効果的に除去することも指す場合があることが理解されよう。
【0024】
「改善剤」という用語は概して、酵素、抗体または抗体フラグメント、核酸、受容体、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗ＤＮＡ／ＲＮＡ、タンパク質／アミノ酸、糖質、酵素、異性化酵素、高－低生物特異的結合親和性化合物、アプタマー、エクソソーム、紫外線、温度変化、電場、分子認識ポリマー、生細胞など、流体を改善できる物質またはプロセスを指す。改善に関する追加の詳細は、組み込まれた関連出願、および２０２０年４月１０日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０／２７６８３号によって教示され、その開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。同様に、さらなる治療の詳細は、２０１９年７月２２日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１９／０４２８８０号によって教示され、その開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【0025】
身体内の（例えば、脳室を通る）ＣＳＦフローを制御するために、例示的な実施形態は、閉ループ内の流体フローを管理するＣＳＦ回路／チャネル（参照番号「１０」で識別される）を形成する。図１Ａは、例えば、そのようなＣＳＦ回路１０の一実施形態を示す。この例では、生体内／身体の内部に配置された内部カテーテル１２（「チューブ」などとも総称される）同士が、くも膜下腔を介して流体結合する。そのために、第１の内部カテーテル１２が、脳の所定の領域（例えば、脳室）を第１のポート１６に流体結合し、ポート自体は、外部構成要素によってアクセスできるように構成され配置される。対応する方法で、第２のカテーテルが、腰椎領域またはくも膜下腔の下腹部を、第１のポート１６と同様に配置され、かつ外部の構成要素によってアクセスできるように構成された第２のポート１６に結合する。
【0026】
第１および第２のポート１６は、弁付きルアーロックまたは取り外し可能な針など、そのような目的に従来から使用しているものでもよい。したがって、第１および第２の内部カテーテル１２は、第１のポート１６から脳室へ、脊椎／くも膜下腔を下って腰椎へ、そして第２のポート１６へと延びる流体チャネルを形成すると考えられてもよい。これらの内部構成要素は、「内部ＣＳＦ回路構成要素」と呼ばれることがあり、典型的には、病院環境において熟練した専門家によって外科的に埋め込まれる。
【0027】
ＣＳＦ回路１０はまた、外部構成要素（「外部ＣＳＦ回路構成要素」と呼ばれる）を有する。そのために、外部ＣＳＦ回路構成要素は、少なくとも２つの流体導管１４を含む。具体的には、外部ＣＳＦ回路構成要素は、脳室にアクセスするために第１のポート１６に結合する第１の外部流体導管１４を含む。第１の外部導管１４の他方の端部は、管理システム１９に結合され、管理システムは、１つ以上のＣＳＦポンプ（全てのポンプが、図では参照番号「１８」として総称して識別される）、１つ以上のユーザインターフェイス／ディスプレイ２０、１つ以上の薬剤ポンプ１８、および制御システム／コントローラ２２を含む。流体外部流体導管１４は、カテーテルとして実装されてもよく、したがって、この用語は、用語「導管」と交換可能に使用され、同じ参照番号１４で識別されてもよい。
【0028】
例示的に、この管理システム１９は、従来の支持構造（例えば、図１Ａの病院ポール２４）によって支持される。ＣＳＦ回路１０を閉じるために、第２の外部カテーテル１４が、その同じＣＳＦ管理システム１９から延び、第２のポート１６と管理システム１９とに結合する。したがって、この管理システム１９および外部カテーテル１４は、ＣＳＦおよび治療物質を循環させるための閉じたＣＳＦ回路１０の外部部分を形成する。
【0029】
ＣＳＦ回路１０は、第１および第２のポート１６と第１および第２の外部カテーテル１４のそれぞれの取り外し可能な接続部との間に１つ以上の構成要素を有してもよいことに留意されたい。例えば、第１のポート１６は、第１の外部カテーテル１４に結合するアダプタを有してもよく、またはフローセンサを備えた別のカテーテルが、そのような外部カテーテル１４とポート１６との間に結合してもよい。よって、これはやはり、間接的な流体接続部とはいえ、取り外し可能な接続部と考えられてもよい。第１の外部カテーテル１４の他方の端部との対応する装置、および第２の外部カテーテル１４の対応する端部との対応する装置が存在してもよい。したがって、接続部は、直接的な接続部であってもよいし、間接的な接続部であってもよい。
【0030】
第１の外部カテーテル１２および第２の外部カテーテル１４は、好ましくは、それぞれのポート１６と同様に、管理システム１９との取り外し可能な接続部／カップリングを有するように構成される。取り外し可能なカップリングの例としては、スクリューオンフィット、干渉フィット、スナップフィット、または当技術分野で知られている他の既知の取り外し可能なカップリングを挙げることができる。したがって、取り外し可能なカップリングまたは取り外し可能な接続部が、そのような接続または切断のためにポート１６を強制的に破壊、切断、または他の方法で恒久的に破壊することを必ずしも必要としない。しかし、いくつかの実施形態は、破壊または他の方法による第１および／または第２のポート１６からの切断を可能にしてもよいが、第１および／または第２のポート１６は、（例えば、取り外した外部カテーテル１４の寿命の終わりに）別の外部カテーテル１４を受けるために無傷のままであるべきである。
【0031】
図１Ｂは、第１および／または第２の外部導管／カテーテル１４のさらなる詳細を模式的に示す。この図は、システムの他の部分と共に機能する外部カテーテル１４の例を示している。図示のように、この例では、システムは、カテーテル１４上の逆止弁２８およびＴポートを介してカテーテル１４に流体結合する、治療物質（例えば、薬剤）の用量を送達するように構成された任意の薬剤リザーバ１７（例えば、単回使用シリンジ）を受ける。加えて、カテーテル１４はまた、機械式ポンプ１８に結合され、好ましくは、サンプルポート２３に向けてまたはサンプルポート２３から離れるようにフローを転流するための転流器２５を備えたサンプルポート２３を含む。サンプルポート２３は、好ましくは、サンプルを追跡するためのサンプルポートフローセンサ２３Ａを有する。
【0032】
いくつかの実施形態は、取り外し可能に結合可能な複数の端部（または取り外し可能に結合可能な１つだけの端部）を備えた流体フローボアを形成する本体を有する単純なカテーテルとして実施されてもよい。しかし、例示的な実施形態は、これらの外部カテーテル１４の一方または両方を「スマート」カテーテルにするためにインテリジェンスを追加し、よりインテリジェントなフローシステムを効果的に作り出す。例えば、外部カテーテル１４の一方または両方のいずれかは、デバイスを収集、管理、制御するように、かつセキュリティ、患者監視、カテーテル使用、またはＣＳＦ回路１０の流体力学を能動的に制御するための管理システム１９との通信を目的とした情報を記憶するように構成された、プロセッサ、ＡＳＩＣ、メモリ、（後述する）ＥＥＰＲＯＭ、ＦＰＧＡ、ＲＦＩＤ、ＮＦＣまたは他のロジック（参照番号「２７」として総称して識別される）を有することができる。とりわけ、管理システム１９は、薬剤リザーバ１７の出力部で逆止弁２８を介してＣＳＦ回路１０に添加された治療物質注入フロー（後述する）に応じてＣＳＦ流体フローを制御するためにＥＥＰＲＯＭ２７と連携するように構成されてもよい。
【0033】
図１Ｂに示すように、外部カテーテル１４の一実施形態は、様々な機能を実現するために実装され得る電気的消去可能なプログラマブル読み取り専用メモリ、ＥＥＰＲＯＭ２７（または他のロジック／電子装置）を有する。とりわけ、ＥＥＰＲＯＭ２７は、ＣＳＦ回路１０およびその機能が、患者、治療タイプ、特定の疾患、および／または治療物質に対してカスタマイズ／個別化されることを確実にすることができる。例えば、ＥＥＰＲＯＭ２７に記憶された情報の読み取りに応じて、制御システム２２は、治療物質に応じて流体フローを制御するように構成されてもよい。
【0034】
重要なことに、使い捨てデバイスとして、ＥＥＰＲＯＭ２７または外部カテーテル１４の他のロジックは、アラートを与えるように、かつ／または外部カテーテル１４が寿命の終わりに達したことを示す、もしくは寿命がどれだけ残っているかを示す何らかの指標（例えば、メッセージ、視覚表示、音声表示など）を生成する、もしくは生成させるように構成することができる。例えば、カテーテル１４の外部表面は、ＥＥＰＲＯＭ２７および／または他のロジック２７が、外部カテーテル１４が全寿命の使用に達したと決定したときに赤くなるタグを有してもよい。例えば、外部カテーテル１４は、ＣＳＦ流体導管１４の使用を追跡して、公称寿命を超えて使用されないことを確実にするのを助けるように構成された、何らかのロジックまたはＥＥＰＲＯＭ２７として実装される使用メータを有すると考えられてもよい。そのうえ、ロジックまたはＥＥＰＲＯＭ２７は、制御システム２２に登録して、改ざんまたは寿命を超えた使用を減らすために使用タイマを始動させることができる。
【0035】
いくつかの実施形態は、ポンプ１８および／または制御システム２２と通信するように構成された、無線インターフェイス（例えば、ブルートゥースアンテナ）またはハードウェア接続部を備えた印刷可能な回路基板（ＰＣＢ）を有する。外部カテーテル１４は、一定期間後にタイムアウトし、データを取り込み、制御システム２２または他のカテーテル外もしくはカテーテル内の装置と通信し合ってシステム仕様およびパラメータを共有するように構成することができる。インテリジェントフローカテーテル１４は、ＣＳＦ回路１０および付随するプロセスの安全性および有効性を確保するために、ノックオフ品または（後述する）カートリッジ２６の設計を防止できるように、独自の接続部を備えて設計することができる。
【0036】
管理ロジックに加えて、外部カテーテル１４はまた、１つ以上のフローセンサのセットおよび／または１つ以上の圧力センサのセットを有してもよい。これらのフローセンサは両方とも、参照番号２９で総称して示されており、図１Ｂにおけるそれらの位置の上流または下流に配置されてもよい。例えば、図１Ｂに総称して示す左側のセンサ２９は、フローセンサ、圧力センサ、またはフローセンサと圧力センサとの両方であってもよい。同じことが、図１Ｂに総称して示す右側のセンサ２９についても言える。それらは、好ましくは、図示のように、身体上のポート１６と残りの構成要素との間に配置される。
【0037】
もちろん、フローセンサ２９は、カテーテル本体のボアを通るフローを検出するように構成されてもよい一方、圧力センサ２９は、本体のボア内の圧力を検出するように構成されてもよい。他の機能の中で、フローセンサ２９は、導管ボアを通る流体の流量および／または導管ボアを通る総フロー体積を監視してもよい。
【0038】
カテーテル１４は、好ましくは、異なる位置でそれぞれ異なる硬度値を有するように構成される。具体的には、例示的な実施形態は、図示および上述のように、機械式ポンプ１８を使用してもよい。ポンプ１８は、そのインターフェイス１８Ａでカテーテル１４と接触するカテーテル１４の部分に沿って、周期的に圧縮力をかけてもよい。この場合におけるポンプ１８の出口は、隣の圧縮されたカテーテル部分の出力を受けている、カテーテル１４の部分（例えば、圧縮されたカテーテル部分に隣接する部分）であってもよい。効率的に動作するために、例示的な実施形態は、その位置で特別に構成された硬度（例えば、２５～３５ショアＡ）を有するようにカテーテル１４を形成する。直径も、フローにとって重要であり、したがって、当業者は、性能およびデュロメータ／硬度に応じて適切な直径を決定すべきである。好ましくは、ポンプ１８に接触するカテーテル部分は、カテーテル１４の残りの部分よりも柔らかいが、両者は同じ硬度を有してもよい。したがって、カテーテルは、好ましくは、その長さに沿って可変の硬度を有し、可変の直径を有してさえもよい。
【0039】
代替的な実施形態は、開ループＣＳＦ流体回路１０を提供してもよい。例えば、ＣＳＦ流体回路１０は、流体が添加され、その後に除去される開放槽（図示せず）を有してもよい。しかし、本発明者らは、閉ループの実施形態が、開ループＣＳＦ流体回路１０よりも良い結果をもたらすと見込んでいる。
【0040】
例示的な実施形態は、１つ以上のキットとして医療施設および／または病院に配布される。例えば、より包括的な１つのキットが、内部カテーテル１２および外部カテーテル１４を含んでもよい。別の例示的なキットが、内部カテーテル１２およびポート１６（例えば、病院用の）のみを含んでもよい一方、第２のキットが、外部カテーテル１４および／または単回使用シリンジを有してもよい。他の例示的なキットが、外部カテーテル１４と、管理システム１９および／またはＣＳＦ治療カートリッジ１８００などの他の構成要素とを含んでもよい。このキットの一部でもあり得るＣＳＦ回路１０および外部構成要素の様々な実施形態については、以下を参照されたい。
【0041】
したがって、結合されると、これらのポンプ１８、弁（後述し、全ての弁が、参照番号２８で総称して識別される）、内部および外部カテーテル１４、ならびに他の構成要素は、規定および制御された方法で身体内の所望の位置にＣＳＦを導く流体導管／チャネルを形成すると考えられてもよい。特定の位置およびＣＳＦ収容区画について述べるが、当業者は、他の区画（例えば、側脳室、腰椎髄腔、第３脳室、第４脳室、および／または大槽）を管理できることを認識すべきであることに留意されたい。脳室および腰椎髄腔にアクセスするよりもむしろ、キットを用いて両方の側脳室にアクセスすることが可能である。両方の内部カテーテル１２が埋め込まれた状態で、ＣＳＦが、２つの側脳室の間で循環させられてもよく、または薬剤が、両方の脳室に同時に送達されてもよい。
【0042】
図１Ｃは、本発明の例示的な実施形態による、図１ＡのＣＳＦ回路１０を組み込み得る高位の手術フロープロセスを示す。このプロセスは、手術フローを完成させるために通常使用するであろう、より長いプロセスから実質的に簡略化されていることに留意されたい。したがって、このプロセスは、当業者がおそらく使用するであろう多くの追加のステップを有してもよい。加えて、ステップのいくつかは、図示の順序とは異なる順序で、または同時に実施されてもよい。したがって、当業者は、プロセスを適宜修正することができる。そのうえ、上述し、また後述するように、前述の物質、デバイス、および構造の多くは、使用され得る多種多様な異なる物質および構造のうちの１つにすぎない。当業者は、用途および他の制約に応じて、適切な物質および構造を選択することができる。したがって、特定の物質、デバイス、および構造に関する記述は、全ての実施形態を限定することを意図していない。
【0043】
プロセスは、ステップ１００において、内部カテーテル１２を患者の内部に設置することによって始まる。そのために、ステップ１００は、標準的なカテーテルおよび技術を使用して脳室および髄腔にアクセスし、したがって、ＣＳＦへのアクセスを提供する。次に、ステップ１０２は、アクセスカテーテル１２を腹膜カテーテル１２に接続し、腹膜カテーテルは、下腹部へと皮下的にトンネル状に通される。次に、トンネル状に通されたカテーテル１２は、ステップ１０４において、腹部に埋め込まれたポート１６に接続される。
【0044】
この時点で、プロセスは、体外循環セット（すなわち、外部カテーテル１４、またはいくつかの実施形態では「スマートカテーテル」）を設置する。そのために、ステップ１０６は、体外循環セット１４を始動させ、皮下アクセスポート１６に接続してもよい。好ましくは、このステップは、Enclear Therapies, Inc.（Newburyport, MA）が提供するものなどの体外循環セット、および／または上述した外部カテーテル１４を使用する。プロセスは、ステップ１１０へと続き、このステップは、注入ラインまたは他の外部カテーテル１４を管理システム１９に接続し、次に、目標流量および時間を設定する。この時点でセットアップが完了し、治療が始められる（ステップ１１２）。
【0045】
次に、プロセスにより、脳室から内在性ＣＳＦが除去される。このＣＳＦは、次に、消化領域（例えば、特定の消化物質を有するカートリッジ１８００）を通過させられてもよく、ここで、ＣＳＦ中の特定の標的タンパク質が消化される。例えば、カートリッジ１８００は、圧縮充填された複数の（例えば、多孔質のクロマトグラフィ樹脂）ビーズで満たされたカートリッジ１８００の内側プレナム空間１８３０を有してもよい。成分がカートリッジ１８００に入ったり、カートリッジ１８００から漏れたりするのを防ぐために、カートリッジ１８００の第１の端部にフィルタ膜が配置されてもよく、カートリッジ２６の第２の端部に第２のフィルタ膜が配置されてもよい。いくつかの用途では、改善剤が、ビーズに塗られてもよい。
【0046】
いくつかの用途では、カートリッジ１８００は、プロテアーゼが三次元樹脂マトリックスに共有結合された（すなわち、固定化された）クロマトグラフィ樹脂（例えば、アガロース、エポキシメタクリレート、アミノ樹脂など）で圧縮充填されてもよい。選択されるプロテアーゼは、タンパク質分解により標的毒性生体分子を分解および／または除去するように構成されてもよい。樹脂は、一般に７５～３００マイクロメートルの範囲の粒径と、特定のグレードによっては一般に３００～１８００Åの範囲の孔径とを有する多孔質構造であってもよい。したがって、高レベルでは、カートリッジ１８００は、ＣＳＦから毒性タンパク質の存在を除去し、かつ／または実質的に軽減させる改善剤を有する。
【0047】
この実施形態および同様の実施形態は、これを消化酵素の流入部とみなしてもよい。薬剤へのアクセスを提供する任意の位置が、薬剤の流入部と考えられてもよい。ステップ１１６において、治療されたＣＳＦは、消化領域から出て、ＣＳＦ回路１０を介して腰椎髄腔に戻される。プロセスはステップ１１８において終了し、このステップは、治療が完了するとポンプ１８を停止させる。次に、管理システム１９は切り離されてもよく、ポート１６は洗浄されてもよい。
【0048】
例示的な実施形態におけるカートリッジの詳細
図２は、上述したカートリッジ１８００の一実施形態を示す。いくつかの実施形態では、カートリッジ１８００は、Repligen Corporation（Waltham, Massachusetts）によって製造されたＯＰＵＳ（登録商標）ＭｉｎｉＣｈｒｏｍ（１１．３ｍｍ×５ｍＬ，ＲＥＰ－００１）などの市販のクロマトグラフィカラム１８０５を含むことができる。カートリッジ１８００は、第１のキャップ１８１０を（例えば、摩擦嵌め、ねじ止め、スナップオンなどによって）取り外し可能に取り付けることができる第１の端部と、第２のキャップ１８１５を（例えば、摩擦嵌め、ねじ止め、スナップオンなどによって）取り外し可能に取り付けることができる第２の端部とを有してもよい。キャップ１８１０，１８１５はそれぞれ、カートリッジ１８００への流体連通、またカートリッジを通る流体連通をもたらすために、第１の（例えば、上流）導管１８２０または第２の（例えば、下流）導管１８２５が挿通され得る開口を含んでもよい。いくつかの実施形態では、カートリッジ１８００の内側プレナム空間１８３０は、圧縮充填された複数の（例えば、多孔質のクロマトグラフィ樹脂）ビーズ１８３５で満たされてもよい。成分がカートリッジ１８００に入ったり、カートリッジ１８００から漏れたりするのを防ぐために、カートリッジ１８００の第１の端部に第１のフィルタ膜１８３８が配置されてもよく、カートリッジ１８００の第２の端部に第２のフィルタ膜１８４０が配置されてもよい。いくつかの用途では、改善剤は、ビーズ１８３５に塗られている。
図２は、上述したカートリッジ１８００の一実施形態を示す。いくつかの実施形態では、カートリッジ１８００は、Repligen Corporation（Waltham, Massachusetts）によって製造されたＯＰＵＳ（登録商標）ＭｉｎｉＣｈｒｏｍ（１１．３ｍｍ×５ｍＬ，ＲＥＰ－００１）などの市販のクロマトグラフィカラム１８０５を含むことができる。カートリッジ１８００は、第１のキャップ１８１０を（例えば、摩擦嵌め、ねじ止め、スナップオンなどによって）取り外し可能に取り付けることができる第１の端部と、第２のキャップ１８１５を（例えば、摩擦嵌め、ねじ止め、スナップオンなどによって）取り外し可能に取り付けることができる第２の端部とを有してもよい。キャップ１８１０，１８１５はそれぞれ、カートリッジ１８００への流体連通、またカートリッジを通る流体連通をもたらすために、第１の（例えば、上流）導管１８２０または第２の（例えば、下流）導管１８２５が挿通され得る開口を含んでもよい。いくつかの実施形態では、カートリッジ１８００の内側プレナム空間１８３０は、圧縮充填された複数の（例えば、多孔質のクロマトグラフィ樹脂）ビーズ１８３５で満たされてもよい。成分がカートリッジ１８００に入ったり、カートリッジ１８００から漏れたりするのを防ぐために、カートリッジ１８００の第１の端部に第１のフィルタ膜１８３８が配置されてもよく、カートリッジ１８００の第２の端部に第２のフィルタ膜１８４０が配置されてもよい。いくつかの用途では、改善剤は、ビーズ１８３５に塗られている。
【0049】
いくつかの用途では、カートリッジ１８００は、プロテアーゼが三次元樹脂マトリックスに共有結合された（すなわち、固定化された）クロマトグラフィ樹脂（例えば、アガロース、エポキシメタクリレート、アミノ樹脂など）で圧縮充填されてもよい。選択されるプロテアーゼは、タンパク質分解により標的毒性生体分子を分解および／または除去することができる。樹脂は、一般に７５～３００マイクロメートルの範囲の粒径と、特定のグレードによっては一般に３００～１８００Åの範囲の孔径とを有する多孔質構造である。
【0050】
カートリッジ１８００の適切な機能および無菌性を維持するためには、カートリッジの製造プロセスを慎重に管理する必要がある。例えば、標的タンパク質を消化するためのカートリッジ１８００の活性またはプロテアーゼの活性部位の利用可能性、および樹脂マトリックス内の微生物増殖の抑制が重要である。いくつかの実装態様では、粒径は約１～５０マイクロメートルであってもよいし、孔径は約８～１２ナノメートルであってもよい。いくつかの用途では、狭い孔径分布が望ましい場合がある一方、他の用途では、広い孔径分布が望ましい場合がある。また他の用途では、多峰性の孔径分布が望ましい場合がある。
【0051】
カートリッジ活性の場合、保存のためにカラムを緩衝液で満たすのが一般的である。緩衝液は、自己触媒作用を抑制し、かつ樹脂マトリックスの利用可能な表面積上の活性部位が低減するのを防ぐことを目的とする。成功裏に実施された緩衝液の一例は、ｐＨ２の、２０ｍＭ ＣａＣｌ２を伴う１０ｍＭ ＨＣｌであり、４℃で保存されるが、いくつかの実施形態では、温度は２～８℃の範囲であってもよいことが理解されるであろう。いくつかの変形では、緩衝液は、以下を含んでもよい。ＰＢＳ １Ｘを固定化緩衝液として使用してもよく、エタノールアミン１Ｍ、ｐＨ７．５をブロック緩衝液として使用してもよく、ＰＢＳ １Ｘ／０．０５％ ＰｒｏＣｌｉｎ ３００を保存緩衝液として使用してもよく、ＨＢＳＳを消化緩衝液として使用してもよい。
【0052】
微生物の増殖を抑制する場合、微生物の導入を避けるために、（例えば、ＩＳＯ１４６４４－１ クリーンルーム規格に準拠する）クリーンな環境または滅菌環境のいずれかで同様の構成要素を組み立てた後、ガンマ線照射、Ｘ線、紫外線、電子ビーム、酸化エチレン、蒸気、またはそれらの組合せなどの実証されたアプローチを利用する滅菌処理を行うことが一般的である。
【0053】
微生物の増殖を抑制するために、かつ／または酵素の自己分解の抑制に影響を与えるために制御され得る別の変数が、溶液のｐＨレベルである。ｐＨが２の溶液が成功裏に実施されるかもしれないが、ｐＨが約３～約７．５ｐＨの範囲の溶液が可能である。
【0054】
微生物の増殖を抑制するために制御できるまた別の変数が、温度である。クロマトグラフィカラムは、有効であることが実証されており、かつ広く受け入れられている、２～８℃の範囲の温度で一般に保存される。保存は、カートリッジ１８００の使用準備が整うまで、この温度範囲内に保たれてもよい。
【0055】
カートリッジ１８００の製造は、ほぼ周囲温度のクリーンルーム（例えば、ＩＳＯクラス８）環境で行われてもよい。例示的な実施形態では、この製造プロセスは、クロマトグラフィカラム１８０５に（固定化された酵素を有する）樹脂を充填し、二層フィルムポリプロピレンパッケージに包装することを含む。次いで、包装されたカートリッジ１８００は、ガンマ滅菌であってもよい滅菌処理のために準備されてもよい。ガンマ滅菌は、例示的な滅菌技術として特定されており、これは主に液体緩衝液の存在によって主導される。酸化エチレンや蒸気などの技術は、必要なレベルの無菌性を実現するために十分に液体を浸透させ、かつ透過させることができない可能性がある。理想的には、カートリッジ１８００は、製造されるとすぐに冷蔵され、滅菌への輸送中および滅菌からの輸送中に冷蔵状態に保たれるべきである。カートリッジ１８００は、滅菌処理を完了させた後、（例えば、冷蔵後に）契約製造業者や在庫保持エリアなどの最終目的地に輸送され、そこで２～８℃で保存することができる。
【0056】
使用時には、カートリッジ１８００は、その温度制御された環境から回収され、ポイントオブケア（ＰＯＣ）でステージングされてもよい。ＰＯＣでは、カートリッジ１８００は、その無菌包装から取り出され、緩衝液、および未結合酵素などの潜在的に不要な残留成分を洗い流すためのフラッシングプロトコルに供されてもよい。フラッシングまたは洗浄により、治療されたＣＳＦが被験体に戻されるときに、残留／剥離したトリプシンまたは他の改善剤が身体に入るリスクが軽減される。
【0057】
フラッシングプロトコルは、様々な体積のフラッシング溶液を使用する複数のフラッシング手順を必要とする場合がある。有利には、フラッシングプロトコルは、カートリッジ１８００から溶出し得る潜在的な残留改善剤または酵素（例えば、トリプシン）がフラッシングされることを確実にしてもよい。例えば、いくつかの実装態様では、カートリッジ１８００は、約１カラム容量（すなわち、１．０ＣＶ）の溶液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））でフラッシングされてもよい。ＰＢＳは、微量の残留酵素を排除することが示されている。確実性を増すために、より大きな容量の溶液を使用してもよい。例えば、カートリッジ１８００は、５ｍＬのカラム１８０５に対して５～６ＣＶ（または２５～３０Ｍｌ）でフラッシングされてもよい。いくつかの変形では、多孔性のクロマトグラフィ樹脂を通るより一貫したフローのために、カートリッジ１８００の温度は、周囲温度よりも上昇されてもよい。例示的なフラッシングプロトコルは、６ＣＶ（または３０ｍＬ）のＰＢＳでのフラッシングに続いて、６ＣＶまたは３０ｍＬのハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）の第２のフラッシングを含んでもよい。
【0058】
一実装態様では、上述のように、改善剤は、ＣＳＦ中に存在する生体分子を酵素消化によって改変または分解し、いくつかの変形では、酵素消化に使用する酵素は、プロテアーゼであってもよい。当業者は、タンパク質消化の特性を調整するために、様々なプロテアーゼと樹脂の組合せを本実施形態に使用してもよいことを認識するであろう。プロテアーゼのいくつかの非限定的な例としては、（適用にカートリッジ１８００を使用するか否かにかかわらず）トリプシン；エラスターゼ；カテプシン；クロストリパイン；カルパイン－２を含むカルパイン；カスパーゼ－１、カスパーゼ－３、カスパーゼ－６、カスパーゼ－７、およびカスパーゼ－８を含むカスパーゼ；Ｍ２４相同体；ヒト気道トリプシン様ペプチダーゼ；プロテイナーゼＫ；サーモリシン；Ａｓｐ－Ｎエンドペプチダーゼ；キモトリプシン；ＬｙｓＣ；ＬｙｓＮ；グルタミルエンドペプチダーゼ；ブドウ球菌ペプチダーゼ；ａｒｇ－Ｃプロテイナーゼ；プロリンエンドペプチダーゼ；トロンビン；カテプシンＥ、Ｇ、Ｓ、Ｂ、Ｋ、Ｌ１；組織型Ａ；ヘパリナーゼ；グランザイムＡを含むグランザイム；メプリンα；ペプシン；エンドチアペプシン；カリクレイン６；カリクレイン５；およびそれらの組合せを挙げることができる。
【0059】
いくつかの実施形態では、ＣＳＦを治療するために複数のカートリッジ１８００を使用することができる。複数のカートリッジ１８００は、標的ＣＳＦを複数のカートリッジ１８００に露出させるために、ＣＳＦ流体経路と連通して配置することができる。図示のように、複数のカートリッジ１８００は、図３Ａに示すように直列に、または図３Ｂに示すように並列に配置することができる。直列に配列されたカートリッジ１８００は、標的分子の漸進的な消化を実現することができる一方、並列に配列されたものは、さらに後述するように、治療薬の送達と組み合わせて標的分子を消化することができる。
【0060】
複数のカートリッジ１８００はそれぞれ、異なるプロテアーゼを有することができ、各カートリッジ１８００は、１つ以上の特定の標的毒性生体分子を分解および／または除去するように標的化される。例えば、第１のカートリッジ１８００が、ＴＤＰ－４３を消化するために調整された酵素を有することができる一方、第２のカートリッジ１８００が、ＤＰＲを消化する調整された酵素を有することができる。
【0061】
いくつかの実施形態では、複数のカートリッジ１８００は、特定のタンパク質の漸進的な消化のために使用することができ、各カートリッジ１８００は、漸進的な量のタンパク質を消化する。すなわち、直列に配列された場合、ＣＳＦは、第１のカートリッジ１８００で消化を受け、タンパク質がさらに壊れるようにさらなる消化が行われる第２のおよび／または後続のカートリッジ１８００に流れることができる。この漸進的な消化により、ＣＳＦから毒性生体分子をより完全に除去して、ＣＳＦから毒性生体分子を完全に除去、または実質的に完全に除去することを確実にすることができる。例示的な実施形態では２つのカートリッジ１８００を示しているが、当業者は、いくつかの実施形態では３つ以上のカートリッジ１８００を使用できることを認識するであろう。これらのカートリッジ１８００は、直列に、並列に、またはそれらの組合せで、例えば、直列の２つのカートリッジ１８００が１つ以上の追加のカートリッジ１８００と並列になるように、配列することができる。
【0062】
上述したように、並列に配列されたカートリッジ１８００は、治療薬の送達と組み合わせて標的分子を消化することができる。例えば、いくつかの実施形態では、第１のカートリッジ１８００は、毒性生体分子を治療する、かつ／または毒性生体分子をＣＳＦから除去することができる一方、第２のカートリッジ１８００は、治療薬を有することができる。治療薬は、カートリッジ１８００を通過する流体が治療薬に露出され得るように、カートリッジ１８００内のビーズおよび／または樹脂に塗ることができる。
【0063】
いくつかの実施形態では、第２のカートリッジ１８００は、そこから治療薬を溶出させるように構成されてもよい。例えば、浄化されたＣＳＦが第１のカートリッジ１８００から出るときに、第２のカートリッジ１８００は、第２のカートリッジ１８００から溶出して、第１のカートリッジ１８００から出るＣＳＦと混合し、ＣＳＦに治療効果をもたらすことができる。
【0064】
カートリッジ１８００をＣＳＦ流体経路に結合するために、１つ以上の医療用ルアーロックコネクタまたはスピンカラーを様々な実施形態によって使用することができる。例えば、標準的なクロマトグラフィカラムをカートリッジ１８００として使用する場合、これらの医療用ルアーコネクタは、図３Ｂに示すように、カートリッジ１８００の１つ以上を経路に取り付けるために流体経路に沿って配置することができる。しかし、カートリッジ１８００を交換する必要がある場合、このことは、ルアー継手を解くことを要することになり、かつ患者のＣＳＦをラインからこぼしたり、空気がラインに入ったり、無菌性を損なったりなどしないような注意を要することになるので、臨床医にとって面倒な問題となることがある。代替的に、チューブセット全体の交換を要することになり、これは望ましくない。
【0065】
図４は、再装填可能なカートリッジ１８００の例示的な実施形態を示す。再装填可能なカートリッジ１８００は、カートリッジ１８００の浄化および／または交換を可能にするために、ＣＳＦ循環チューブとトグル式に接続したり、接続解除したりすることができる。図示のように、再装填可能なカートリッジ１８００は、１つ以上のばね負荷式接続弁を含むことができる。ばね負荷式接続弁は、ＣＳＦが流れることを可能にするＣＳＦ循環チューブへの１つ以上の開口を有する受け台３２にスナップ嵌めするか、または他の方法で受け入れられることができる。再装填可能なカートリッジ１８００は、ＣＳＦ中の気泡の形成を防ぐために、１つ以上の空気抜き３４を含むことができる。カートリッジ１８００が標的分子の消化にもはや十分に活性的でなくなるか、または詰まると、接続弁を受け台３２から切り離すことができ、再装填可能なカートリッジ１８００を切り離すことができる。ＣＳＦがシステム１９から漏れないことを確実にするために、カートリッジ１８００の交換中に循環チューブを通るＣＳＦのフローを停止および／または中断できることが理解されよう。システム１９は、ユーザとシステム構成要素との間の手動による相互作用が最小限に抑えられるので、無菌性を維持することができる。そのうえ、弁を使用してフローを停止させることにより、システム構成要素へのＣＳＦの漏れが確実にほとんどなくなる。
【0066】
外部カテーテル１４と同様の方法で、再装填可能なカートリッジ１８００は、インテリジェントフローシステムを作り出すために追加された追加機能を有することができる。例えば、カートリッジ１８００は、外部カテーテル１４について上述したのと同じ機能を有することができる。それは、セキュリティ、患者監視、またはＣＳＦ回路１０の流体力学を制御するように構成される制御システム２２（「フローコントローラ２２」とも呼ばれる）との通信を目的とした情報を収集し、保存する機能を有してもよい。
【0067】
図５は、システムが患者のために調整されることを確実にするために、またはカートリッジ１８００が寿命の終わりに達したとのアラートを与えるために実装され得る電気的消去可能なプログラマブル読み取り専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）を有するカートリッジ１８００の実施形態を示す。いくつかの実施形態では、近くのコントローラと通信可能であるブルートゥースアンテナ３６を備えた印刷可能な回路基板（ＰＣＢ）を使用することができる。システム１９は、一定期間後にタイムアウトし、データを取り込み、フローコントローラ２２と通信し合ってシステム仕様およびパラメータを共有するように構成することができる。インテリジェントフローシステムは、システム１９および付随するプロセスの安全性および有効性を確保するために、ノックオフ品または他のカートリッジ１８００の設計を防止できるように、独自の接続部を備えて設計することができる。
【0068】
実際、上述し、また後述する様々な実施形態のフローコントローラ２２は、１つ以上の他の機能的な構成要素にわたって、ハードウェア、ソフトウェア、またはハードウェアとソフトウェアの組合せを使用するなど、様々な従来の方法で実装できることに留意されたい。例えば、（後述する）ＣＳＦ流量を調整するためのロジックは、ファームウェアを実行する複数のマイクロプロセッサを使用して実装されてもよい。別の例として、その前述のロジックは、１つ以上の特定用途向け集積回路（すなわち、「ＡＳＩＣ」）および関連ソフトウェア、またはＡＳＩＣ、個々の電子構成要素（例えば、トランジスタ）、およびマイクロプロセッサの組合せを使用して実装されてもよい。実際、いくつかの実施形態では、フローコントローラ２２の特定のロジックが、必ずしも同じハウジングまたはシャーシ内にはない、複数の異なるマシンにわたって分散することができる。
【0069】
図６Ａ～図６Ｂは、カートリッジ１８００の弁と、図４および図５に関して上述したＣＳＦ循環チューブとの間の例示的な関連付けの実施形態を示す。図示のように、弁２８は、ばね３８（すなわち、ばね負荷式）、プランジャ、および／またはポペット弁を介して取り外し可能に接続することができる。システムは、システムの残りの部分との迅速な接続のために構成することができる。図示のように、図６Ａは、閉位置にある弁２８を示し、図６Ｂは、受け台３２によって作動されたときに開位置にある弁２８を示す。開位置では、再装填可能なカートリッジ１８００が受け台３２内に配置されると、ＣＳＦはカートリッジ１８００を流れることができる。カートリッジ１８００が切り離されると、弁２８は、プランジャがシステムの壁に接して弁２８を閉じ、フローを防ぐように元の位置に戻ることができ、したがってＣＳＦの漏れを最小限に抑える、かつ／または排除することができる。
【0070】
監視用ハードウェアシステム
システムを通るＣＳＦのフローを調節するために、発明者らが開発した様々な方法がある。図７～図１１は、いくつかの例示的な実装態様を示す。図７に示す実施形態では、ＣＳＦ回路１０は、チューブ／カテーテル１４上に４つのピンチ弁２８を有し、相反するフロー方向での流体揺動を可能にする。腰椎から脳室に流す（図７）ために、ピンチ弁１，２が開かれる一方、ピンチ弁３，４が閉じられる。逆に、フロー方向を脳室から腰椎に切り替える（図８）ために、ピンチ弁１および２が閉じられる一方、ピンチ弁３および４が開かれる。このようにピンチ弁２８を制御することで、フロー方向の揺動が可能になる。ピンチ弁２８の開閉が切り替わる頻度は、ポンプ１８の流量と同様に、（例えば、フローコントローラ２２を介してなど）ユーザによって設定されてもよい。代替的な実施形態は、そのようなパラメータをシステムに予めプログラムしてもよい。
システムを通るＣＳＦのフローを調節するために、発明者らが開発した様々な方法がある。図７～図１１は、いくつかの例示的な実装態様を示す。図７に示す実施形態では、ＣＳＦ回路１０は、チューブ／カテーテル１４上に４つのピンチ弁２８を有し、相反するフロー方向での流体揺動を可能にする。腰椎から脳室に流す（図７）ために、ピンチ弁１，２が開かれる一方、ピンチ弁３，４が閉じられる。逆に、フロー方向を脳室から腰椎に切り替える（図８）ために、ピンチ弁１および２が閉じられる一方、ピンチ弁３および４が開かれる。このようにピンチ弁２８を制御することで、フロー方向の揺動が可能になる。ピンチ弁２８の開閉が切り替わる頻度は、ポンプ１８の流量と同様に、（例えば、フローコントローラ２２を介してなど）ユーザによって設定されてもよい。代替的な実施形態は、そのようなパラメータをシステムに予めプログラムしてもよい。
【0071】
実際、同じピンチ弁の構成（図９）を使用して、脈動性のフローパターンを作り出してもよい。例えば、腰椎から脳室に流すときに、ピンチ弁３および４が閉じられたままである一方、ユーザによって設定された頻度でピンチ弁１および２が脈動される（すなわち、開閉が周期的に切り替えられる）。
【0072】
ピンチ弁２８を開閉させる頻度を設定できることで、様々な脈動効果を実施することができる。例えば、ピンチ弁２８の開閉を急速に切り替えるのではなく、流体ライン内で設定圧力を形成するのに十分な時間、弁２８を閉じたままにすることができる。ピンチ弁２８を開いた直後に、圧力形成の結果として、薬剤のボーラスを放出することができる。
【0073】
フロー方向の揺動および脈動性のフローパターンは、ピンチ弁２８を使用する代わりに双方向ポンプ１８を使用して作り出すこともできる（例えば、図１０Ａおよび図１０Ｂ）。ポンプ１８は、ユーザによって設定された頻度でフロー方向を切り替えるようにプログラムすることができる。一方向に流している間に、ポンプ１８は、同じくユーザによって設定された頻度で開始および停止することによって脈動するようにプログラムすることができる。当業者は、双方向のフローを提供するために他の技術を使用してもよい。
【0074】
様々な実施形態は、頻度、流量、および他のパラメータを、解剖学的組織および（例えば、ＣＳＦ回路１０内での）治療に使用するデバイスの要件および構造に応じて設定してもよい。例示した実施形態では、実際のまたは計算された頭蓋内圧により、ＣＳＦ流量が駆動される。他の要件としては、ＣＳＦ回路１０内のカテーテル１４の直径、薬剤の物理的特性、局所化領域における薬剤の相互作用、局所化領域の特性、ならびに治療に関連する他の要件およびパラメータを挙げることができる。当業者は、必要な特性に応じて適切なパラメータを選択してもよい。
【0075】
図１１は、例示的な実施形態による別のシステムインターフェイスを模式的に示す図である。具体的には、ピンチ弁２８、双方向ポンプ１８、または他の手段のいずれによって送達パラメータを制御するかにかかわらず、送達プロファイルは、図１１に示すインターフェイスなどのインターフェイス、および／またはシステムにロードされた送達プロファイルを用いて、手動で制御することができる。他のインターフェイスと同様に、このインターフェイスは、固定された制御パネル、表示装置上のグラフィカルユーザインターフェイス、または両方の組合せであってもよい。
【0076】
上述し、また後述するように、前述の物質、デバイス、および構造の多くは、使用され得る多種多様な異なる物質および構造のうちの１つにすぎない。当業者は、用途および他の制約に応じて、適切な物質および構造を選択することができる。したがって、特定の物質、デバイス、および構造に関する記述は、全ての実施形態を限定することを意図していない。さらなる詳細については、参照によって組み込まれた上記の特許出願に提示されている。
【0077】
いくつかの実施形態では、管理システム１９／ＣＳＦ回路１０は、患者の頭蓋内圧（ＩＣＰ）を監視する。具体的には、当業者に知られているように、頭蓋脊椎区画内の頭蓋内圧が高くなりすぎたり、低くなりすぎたりした場合、患者が重傷化したり、死亡したりさえすることがある。したがって、患者のＣＳＦにアクセスするとき、特に自然なＣＳＦフローが増強されている場合、患者に不快感や傷害を与えないために、ＩＣＰは、好ましくは、特定の高閾値圧力値（例えば、予め設定された値もしくはその場で計算された値）を超えないこと、または特定の低閾値圧力値（例えば、高閾値と同様に、予め設定された値もしくはその場で計算された値）を下回らないことを確実にするように監視される。ＩＣＰは患者によって大きく異なることがあるが、一般的に５～１５ｍｍＨｇの範囲に収まる。実際には、当業者が認めるように、ＩＣＰは、呼吸循環系の変化によって影響を受けるので、動的であり、揺動的な性質を有し、この５～１５ｍｍＨｇの典型的な範囲から逸脱することがある。例えば、圧力スパイクが発生した場合、急性水頭症を引き起こすリスクがある。そのうえ、圧力が急激に低下した場合、脊髄性頭痛を引き起こしたり、場合によっては、ＣＳＦが漏れて脳を浮遊状態に保てない場合、重傷化や死亡を引き起こしたりする（例えば、脳幹の損傷）リスクがある。
【0078】
そのような潜在的な問題に対処するために、システム１９／回路１０は、好ましくは、使い捨てチューブ／カテーテル１４上の互換性のある構成要素に接続することによってＩＣＰを測定できる少なくとも１つの圧力センサ（この特定の圧力センサ、例えば、ロードセルは参照番号「４２」によって識別される）を備える監視用ハードウェアを有する。この互換性のある構成要素は、ＣＳＦ流体と直接接触し、監視用ハードウェアに取り付けられた圧力センサ４２（例えば、前述のロードセル４２）と通信できる、センサ要素４０を含んでもよい。例えば、チューブ／カテーテル１４上のセンサ要素４０は、図１２に示すように、側脳室の流体経路と直接連通してもよい。図１２は、ＣＳＦ流体と直接接触するようにチューブ／カテーテル１４に取り付けるように構成されたセンサ要素４０およびロードセルインターフェイス４２の実施形態を示す。センサ要素４０は、ロードセル４２に取り外し可能に結合する（例えば、スナップフィット）ための下方に延びる部分を備えたハウジング４４を有することができる。とりわけ、センサ要素４０は、圧力刺激に応答して撓む可撓性ダイヤフラム（例えば、シリコーンダイヤフラム）を含むことができる。ＣＳＦ流体がＣＳＦチューブ／カテーテル１４を流れるときに、ＣＳＦは、センサに外向きの力を及ぼして圧力信号／読み取り値を提供する（すなわち、ライン内の圧力を表すデータを生成する）。
【0079】
監視用ハードウェアは、組み込みソフトウェアおよびグラフィカルユーザインターフェイス（「ＧＵＩ」）を有するプロセッサ、メモリなどを備えたハウジング４６を含んでもよい。代替的に、いくつかの実施形態では、ＧＵＩは、タッチスクリーンであってもよい。取得された圧力データは、収集され、データベースに保存され、臨床医が観察できるモニタ上に表示することができる。ディスプレイは、様々なサンプリング頻度で、平均読み取り値、最小読み取り値、最大読み取り値などの「リアルタイム」データを示してもよい。
【0080】
いくつかの実施形態では、システムは、ＩＣＰの状態に関するアラートを与えるように構成された１つ以上のアラームを有することができる。アラームは、出力を経時的に測定することにより、ＣＳＦフローの揺動的な性質を考慮することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＩＣＰが５分間にわたって２０ｍｍＨｇを上回った場合、第１のアラームが作動されてもよい。このアラームが作動すると、患者の姿勢をチェックして、センサの位置が患者の心室とほぼ同じ高さにあることを確認するように臨床医に指示する、メッセージが表示されてもよい。いくつかの実施形態では、ＩＣＰが５分間にわたって２５ｍｍＨｇを上回った場合、第２のアラームが作動されてもよい。このアラームが作動すると、フローが停止される。フローを停止させる１つの方法は、上述したように、チューブ／カテーテル１４の外径部とインターフェイスするための少なくとも１つのピンチ弁２８を組み込むことであってもよい。アラームが作動すると、ピンチ弁２８が作動され、フローが停止される。
【0081】
さらに、ＩＣＰが５分間にわたって０ｍｍＨｇを下回った場合、第３のアラームを作動させることができる。このアラームが作動すると、上述したように、チューブ／カテーテル１４の外径部とインターフェイスするための少なくとも１つのピンチ弁２８によってフローが停止される。アラームが作動すると、ピンチ弁２８が作動され、フローが停止される。当業者であれば、アラームの１つ以上は、聴覚的、視覚的、例えば、赤色、緑色、または黄色などの色の表示、文字的などであってもよいことを認識するであろう。
【0082】
フローコントローラ
前述のように、システムは、好ましくは、システムを通るＣＳＦのフローをＩＣＰに応じて調節するために、上述のフローコントローラ２２を含む。ＣＳＦの吸引および／または循環において遭遇する共通の問題は、閉塞、または所望の流量を実現するのに必要な圧力により、フローが阻害もしくは制限されるようなフローの著しい低減のうちの１つであることがあり、これは、フロー制御されるシステムにおいて重要である。これらの閉塞は、アクセスされた流体区画（例えば、側脳室）からのＣＳＦの枯渇から、解剖学的組織の崩壊による閉塞（例えば、硬膜が引き込まれてフロー孔を覆う）、カテーテル１４の内径部における組織（例えば、脳実質）の詰まりなど、無数の原因の結果として発生することがある。
前述のように、システムは、好ましくは、システムを通るＣＳＦのフローをＩＣＰに応じて調節するために、上述のフローコントローラ２２を含む。ＣＳＦの吸引および／または循環において遭遇する共通の問題は、閉塞、または所望の流量を実現するのに必要な圧力により、フローが阻害もしくは制限されるようなフローの著しい低減のうちの１つであることがあり、これは、フロー制御されるシステムにおいて重要である。これらの閉塞は、アクセスされた流体区画（例えば、側脳室）からのＣＳＦの枯渇から、解剖学的組織の崩壊による閉塞（例えば、硬膜が引き込まれてフロー孔を覆う）、カテーテル１４の内径部における組織（例えば、脳実質）の詰まりなど、無数の原因の結果として発生することがある。
【0083】
アクセスされた区画から流体が枯渇する事例では、このフローの制限の潜在的な原因は、全身のＣＳＦ流量がポンプ１８によって駆動されており、この流量が、５～２５ｍＬ／時間または０．０８～０．４２ｍＬ／時間の範囲であることが一般に報告されている、ヒトの自然なＣＳＦ生成レートを超えるレートに設定され得ることかもしれない。このシナリオでは、この区画からのＣＳＦの流出は、脈絡叢からの新たに生成されるＣＳＦの流入量を超える場合がある。さらに、ＣＳＦが第１の位置から除去され、第２の位置に戻されている場合、第２の位置に戻されているＣＳＦが、開存性を維持するために、第１の位置の区画に戻って流体を供給するための十分な時間を有していない場合がある。
【0084】
図１３Ａは、例示的な実施形態による、高圧閾値に関して閉ループフロー制御を維持するための同制御に関与するプロセスの概要を提示する。図１３Ｂは、例示的な実施形態による、低圧閾値に関して閉ループフロー制御を維持するための同制御に関与するプロセスの概要を提示する。同時に、これらのプロセスは、管理フローを圧力範囲内に維持する。これらのプロセスは、閉ループフロー制御に通常使用するであろう、より長いプロセスから実質的に簡略化されていることに留意されたい。したがって、これらのプロセスは、当業者がおそらく使用するであろう多くの追加のステップを有してもよい。加えて、ステップのいくつかは、図示の順序とは異なる順序で、または同時に実施されてもよい。したがって、当業者は、プロセスを適宜修正することができる。そのうえ、上述し、また後述するように、前述の物質、デバイス、および構造の多くは、使用され得る多種多様な異なる物質および構造のうちの１つにすぎない。当業者は、用途および他の制約に応じて、適切な物質および構造を選択することができる。したがって、特定の物質、デバイス、および構造に関する記述は、全ての実施形態を限定することを意図していない。
【0085】
図示のように、図１３Ａのプロセスは、ＣＳＦ流量がフローコントローラ２２によって設定されるステップ１３００で始まる。ＣＳＦは、ヒトの典型的なＣＳＦ生成レート（または治療される哺乳類のＣＳＦ生成レート）に基づく流量、または当業者によって認識される別のメトリックに従った流量に設定することができる。例えば、流量は、所定のＩＣＰ範囲内にあれば実質的に一定であってもよい。よって、ＩＣＰが２つの閾値の間で変動する間、ＣＳＦ流量は実質的に一定のままであってもよい。代替的に、流量は、所定のＩＣＰ範囲内で、何らかの下位のプロセスまたは理由（例えば、薬剤送達）によって変化することがあり、すなわち、ＣＳＦ流量は、所定のＩＣＰ範囲内で、ＩＣＰに関連しない変数に基づく場合に変化することがある。例えば、ＣＳＦ流量は、第１の時間に第１のレート、第２の時間に第２のレート、第３の時間に第３のレートを有することができる。それらのレートは、予め規定する（例えば、メモリに保存する）、かつ／または循環プロセス中に生成される動的な情報（例えば、いずれかの方向へのＩＣＰのスパイク）によって指示することができる。
【0086】
したがって、ステップ１３０２は、ＩＣＰの測定値を取得する。ＣＳＦ流量と同様の方法で、ＩＣＰは、連続的または周期的に測定することができる。測定されたＩＣＰが高閾値圧力値を下回れば（例えば、所定の値または動的に計算された値、ステップ１３０４）、流量は一定のままであってもよい。逆に、流量が高閾値圧力値以上であれば（ステップ１３０６）、流量を修正することができ、この場合、ある所定の量だけ流量を低減させることができる。好ましくは、特定の高圧閾値または低圧閾値を満たすことに加えて、様々な実施形態では、所望の領域外にあるこれらの圧力読み取り値を特定の時間（例えば、上述したように、５分間または何らかの他の時間枠）にわたって持続することが要求される。このことは、短期的な圧力低下またはスパイクの影響を最小限に抑えるはずである。
【0087】
低閾値圧力値について、同様のプロセスが、好ましくは、図１３Ｂによってリアルタイムで実施される。具体的には、対応する方法で、流量を設定し（ステップ１３１０）、圧力を監視した後（ステップ１３１２）、圧力センサ４２は、ステップ１３１４でＩＣＰを測定する。測定されたＩＣＰが低閾値圧力値を上回れば（例えば、所定の値または動的に計算された値、ステップ１３１６）、流量は一定のままであってもよい。逆に、流量が低閾値圧力値以下であれば（ステップ１３１８）、流量を修正することができ、この場合、ある所定の量だけ流量を増加させることができる。
【0088】
当業者であれば、適切な高閾値圧力値および低閾値圧力値を選択することができる。例えば、範囲は、０～３０ｍｍＨｇ、５～２５ｍｍＨｇ、または１０～２５ｍｍＨｇに及ぶことができる。他の範囲でも、所与の用途には十分である。高閾値と低閾値との間の範囲の大きさは、例えば、５～２０ｍｍＨｇの間または１０～２０ｍｍＨｇの間とすることができる。他の実施形態は、システムによって生成された情報に基づいて動的なＩＣＰ範囲および／または動的なＣＳＦ流量を計算するために、人工知能／機械学習アルゴリズムまたは他のロジックを使用してもよい。
【0089】
代替的な実施形態は、ＩＣＰを直接的に測定しない。実際、上述した実施形態は、一部では直接的な測定であると考えられない場合がある。代わりに、この読み取り値は、頭蓋脊椎区画の所望の領域の下流であってもよく、したがって、ＩＣＰを計算するかまたは他の方法で決定するのに十分な情報を提供してもよい。したがって、いくつかの実施形態では、直接的な読み取り値が必要とされない。
【0090】
圧力センサ４２は、好ましくはリアルタイムで、ＩＣＰ読み取り値をコントローラ２２と直接通信する。この通信は、無線（例えば、ブルートゥース）または直接的な有線接続など、様々な手段によってもよい。したがって、コントローラ２２は、閾値のためにメモリにアクセスし、かつ／または変動し得るレンジデータと実データとを動的に比較する。コントローラは、ＣＳＦ流量の変更の必要性を検出すると、流量に対して行う所定の変更のセットを有するメモリにアクセスしてもよく、または計算された軌跡もしくは他のロジックに基づいて流量を動的に変更してもよい。別の例として、いくつかの実施形態では、閾値および／または応答するＣＳＦ流量を決定するために、ルックアップテーブルを使用してもよい。ＩＣＰの関数であることに加えて、ＣＳＦ流量は、血圧、患者の体温、患者の体重、予め知られている患者の状態（例えば、心臓状態）など、上述していない他の変数の関数でもあってもよい。
【0091】
したがって、フローコントローラ２２は、ＣＳＦフローを維持し、安全なＩＣＰを確保し、かつ閉塞またはフローの著しい低減の可能性を防止または軽減することを目的として、ライン内の圧力を能動的に監視して、ポンプ１８によって流量を自動的に調整する。例えば、フローコントローラ２２が特定の流量に最初に設定され、測定された圧力が高圧閾値を超える場合、フローコントローラ２２は、圧力が設定点未満に低下するまで、ポンプ１８および／または弁２８によって、流量を自動的に低減させることができる。前述のように、インライン圧力は、実際の頭蓋内圧、または間接的ではあるが相関する読み取り値であってもよい。これにより、閉塞を引き起こすことなくＣＳＦフローを最適化することができる。ＣＳＦ流量は、ポンプ出力において一定の圧力を有する場合があるが、ＣＳＦ回路１０のそれぞれ異なる部分において変化する場合があることも留意されたい。いずれにせよ、ＣＳＦ流量の増加は通常、（すなわち、インラインポンプ１８であろうと、ＣＳＦ回路１０内のＣＳＦに接触しない、図１Ｂに示すような機械式ポンプ１８であろうと）少なくともポンプ１８の出口におけるものを意味する。
【0092】
したがって、様々な実施形態は、健康的な限界を超えるＩＣＰの潜在的に破壊的な影響を軽減する。これにより、毒性タンパク質を低減させるため、かつ／または解剖学的組織の特定の部分に薬剤を送達するためなど、ＣＳＦ回路１０の追加の使用が可能になるはずである。
【0093】
本発明の様々な実施形態は、任意の従来のコンピュータプログラミング言語において少なくとも部分的に実装されてもよい。例えば、いくつかの実施形態は、手続き型プログラミング言語（例えば、「Ｃ」）、またはオブジェクト指向プログラミング言語（例えば、「Ｃ＋＋」）で実装されてもよい。本発明の他の実施形態は、予め構成されたスタンドアローンのハードウェア要素、および／もしくは予めプログラムされたハードウェア要素（例えば、特定用途向け集積回路、ＦＰＧＡ、およびデジタル信号プロセッサ）、または他の関連構成要素として実装されてもよい。
【0094】
代替的な実施形態では、開示された装置および方法（例えば、上述の様々なフローチャートを参照）は、コンピュータシステムと共に使用するためのコンピュータプログラム製品として実装されてもよい。そのような実装態様は、コンピュータ可読媒体（例えば、ディスケット、ＣＤ－ＲＯＭ、ＲＯＭ、または固定ディスク）などの有形かつ非一過性の媒体のいずれかに固定された一連のコンピュータ命令を含んでもよい。一連のコンピュータ命令は、システムに関して本明細書で先に説明した機能の全てまたは一部を具現化することができる。
【0095】
当業者は、そのようなコンピュータ命令が、多くのコンピュータアーキテクチャまたはオペレーティングシステムと共に使用するために、多くのプログラミング言語で記述され得ることを理解するべきである。さらに、そのような命令は、半導体、磁気、光学、または他のメモリ装置などの任意のメモリ装置に記憶されてもよく、光学、赤外線、マイクロ波、または他の伝送技術などの任意の通信技術を使用して伝送されてもよい。
【0096】
他の方法の中でも、そのようなコンピュータプログラム製品が、付随する印刷もしくは電子文書（例えば、シュリンク包装されたソフトウェア）を伴う取り外し可能な媒体として配布されてもよく、コンピュータシステムに（例えば、システムＲＯＭもしくは固定ディスクに）予めロードされてもよく、またはネットワーク（例えば、インターネットもしくはＷｏｒｌｄ Ｗｉｄｅ Ｗｅｂ）を介してサーバまたは電子掲示板から配布されてもよい。実際、いくつかの実施形態は、（「ＳＡＡＳ」（ｓｏｆｔｗａｒｅ－ａｓ－ａ－ｓｅｒｖｉｃｅ））モデルまたはクラウドコンピューティングモデルで実装されてもよい。もちろん、本発明のいくつかの実施形態は、ソフトウェア（例えば、コンピュータプログラム製品）とハードウェアとの両方の組合せとして実装されてもよい。本発明のまた他の実施形態は、完全にハードウェアとして、または完全にソフトウェアとして実装される。
【0097】
上述した本発明の実施形態は、単なる例示であることを意図しており、多数の変形および修正が当業者には明らかであろう。そのような変形および修正は、添付の請求項のいずれかによって定義されるような本発明の範囲内にあることを意図している。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図11】
【図12】
【図13A】
【図13B】
【手続補正書】
【提出日】2023-07-13
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者に使用するためのＣＳＦ管理方法であって、前記患者の身体がＣＳＦを有し、前記患者がまた頭蓋脊椎区画を有し、前記方法が、少なくとも１つのポンプおよびカテーテルを有するＣＳＦ回路を形成することであって、前記患者の身体内のＣＳＦのフローを制御するように構成されるＣＳＦ回路を形成することと、
前記ポンプおよび前記カテーテルを使用して、前記患者のＣＳＦを前記ＣＳＦ回路に所与の流量で流すことと、
前記ＣＳＦ回路にＣＳＦを流すときに、少なくとも、前記ＣＳＦと直接接触する、圧力センサを使用して、前記患者の前記頭蓋脊椎区画内の頭蓋内圧または髄腔内圧のうちの少なくとも一方を監視することと、
前記頭蓋脊椎区画内の監視された前記頭蓋内圧に応じて、前記ＣＳＦ回路内のＣＳＦの前記所与の流量を制御することと
を含む、方法。
【請求項2】
高閾値圧力値を設定することをさらに含み、さらに、制御することが、前記頭蓋内圧が前記高閾値圧力値以上であると検出された場合、前記ＣＳＦの前記所与の流量を低減させることを含む、
請求項１記載の方法。
【請求項3】
低閾値圧力値を設定することをさらに含み、さらに、制御することが、前記頭蓋内圧が前記低閾値圧力値以下であると検出された場合、前記ＣＳＦの前記所与の流量を増加させることを含む、
請求項１記載の方法。
【請求項4】
前記頭蓋内圧が高閾値圧力値以上である場合、または前記頭蓋内圧が低閾値圧力値以下である場合、アラートを生成することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項5】
高閾値圧力値と低閾値圧力値との間に１０および２０ｍｍＨｇの差を有する圧力閾値範囲を受信することをさらに含み、前記所与の流量を制御することが、前記頭蓋内圧が前記圧力閾値範囲内にある場合、前記所与の流量を所定の値に維持することを含み、制御することが、前記頭蓋内圧が前記圧力閾値範囲外にあると検出された場合、前記所与の流量を異なる値に修正することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項6】
前記頭蓋内圧に関連する情報を示す指標を表示するためのディスプレイによって使用するための出力情報を生成することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項7】
前記ＣＳＦ回路が閉じた流体回路であり、さらに、前記ＣＳＦ回路が前記患者内への流体ポートを備え、前記カテーテルが前記ポートに取り外し可能に結合される、請求項１記載の方法。
【請求項8】
前記所与の流量を制御することが、前記所与の流量を増加または減少させるためにポンプ出力を増加または減少させることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項9】
前記ＣＳＦ回路が、側脳室、腰椎髄腔、第３脳室、第４脳室、および大槽のうちの１つ以上を含む、患者の解剖学的組織内の１つ以上のＣＳＦ収容区画にアクセスする、請求項１記載の方法。
【請求項10】
ＣＳＦを流すことが、前記頭蓋内圧が高閾値圧力値と低閾値圧力値との間にある場合、前記所与の流量を実質的に一定のレートに維持することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項11】
前記ＣＳＦ回路が、カートリッジに取り外し可能に結合するように構成された取り外し可能な結合のためのポートを備え、前記カートリッジが、ＣＳＦを物質と混合して混合されたＣＳＦ／物質を生成するように構成され、前記カートリッジが、前記混合されたＣＳＦ／物質を前記カートリッジから前記カテーテル内に移動させる出力を有する、請求項１記載の方法。
【請求項12】
前記ＣＳＦ回路がロードセルを備え、監視することが、前記頭蓋内圧に関連する情報を含む圧力信号を前記ロードセルから受信することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項13】
患者に使用するためのＣＳＦ管理システムであって、前記患者の身体がＣＳＦを有し、前記患者が前記患者のＣＳＦへのポートを有し、前記患者がまた頭蓋脊椎区画を有し、前記システムが、カテーテル、弁を有し、少なくとも１つのポンプと連携するように構成されたＣＳＦ回路であって、前記患者のＣＳＦのフローを制御するように構成され、前記患者のポートに取り外し可能に結合可能であるＣＳＦ回路と、
前記カテーテルに動作可能に結合可能である圧力センサであって、前記ＣＳＦ回路にＣＳＦを流すときに、前記患者の前記頭蓋脊椎区画内の頭蓋内圧を監視するように構成された圧力センサと、
前記ＣＳＦ回路に前記ＣＳＦを所与の流量で流すために前記ポンプを制御するように構成されたコントローラであって、前記ＣＳＦ回路内の前記ＣＳＦの前記所与の流量を、前記頭蓋脊椎区画内の監視された前記頭蓋内圧に応じて制御するように構成されたコントローラと
を備える、システム。
【請求項14】
前記コントローラが、前記頭蓋内圧が高閾値圧力値以上であると検出された場合、前記ＣＳＦの前記所与の流量を低減させるように構成される、請求項１３記載のシステム。
【請求項15】
前記コントローラが、前記頭蓋内圧が低閾値圧力値以下であると検出された場合、前記ＣＳＦの前記所与の流量を増加させるように構成される、請求項１３記載のシステム。
【請求項16】
前記コントローラに動作可能に結合されたアラームをさらに備え、前記アラームが、前記頭蓋内圧が高閾値圧力値以上である場合、または前記頭蓋内圧が低閾値圧力値以下である場合、アラートを生成するように構成される、請求項１３記載のシステム。
【請求項17】
前記コントローラに動作可能に結合されたディスプレイをさらに備え、前記ディスプレイが、前記頭蓋内圧に関連する情報を示す出力指標を生成するように構成される、請求項１３記載のシステム。
【請求項18】
前記患者が流体ポートを有し、前記カテーテルが、前記ポートに取り外し可能に結合するための取り外し可能なカップリングを有する、請求項１３記載のシステム。
【請求項19】
前記コントローラが、前記頭蓋内圧が高閾値圧力値と低閾値圧力値との間にある場合、前記所与の流量を実質的に一定のレートに維持するように構成される、請求項１３記載のシステム。
【請求項20】
前記ＣＳＦ回路が、カートリッジと、前記カートリッジに取り外し可能に結合するためのポートとを備え、前記カートリッジが、ＣＳＦを物質と混合して混合されたＣＳＦ／物質を生成するように構成され、前記カートリッジが、前記混合されたＣＳＦ／物質を前記カートリッジから前記カテーテル内に移動させる出力を有する、請求項１３記載のシステム。
【請求項21】
前記ＣＳＦ回路がロードセルを備え、前記コントローラが、前記ロードセルに動作可能に結合されて、前記頭蓋内圧に関連する情報を含む圧力信号を前記ロードセルから受信する、請求項１３記載のシステム。
【請求項22】
前記ＣＳＦ回路が前記ポンプを備える、請求項１３記載のシステム。
【請求項23】
患者に使用するためのコンピュータシステム上で使用するためのコンピュータプログラムであって、前記患者の身体がＣＳＦを有し、前記患者がまた頭蓋脊椎区画を有し、少なくとも１つのポンプおよびカテーテルを有するＣＳＦ回路に結合され、前記ＣＳＦ回路が、前記患者の身体内のＣＳＦのフローを制御するように構成され、前記コンピュータプログラムが、コンピュータ可読プログラムコードを有する有形かつ非一過性のコンピュータ使用可能媒体を備え、前記コンピュータ可読プログラムコードが、前記患者のＣＳＦを前記ＣＳＦ回路に所与の流量で流すために前記ポンプを管理するためのプログラムコードと、
前記ＣＳＦ回路にＣＳＦを流すときに、圧力センサを使用して、前記患者の前記頭蓋脊椎区画内の頭蓋内圧を監視するためのプログラムコードと、
前記頭蓋脊椎区画内の監視された前記頭蓋内圧に応じて、前記ＣＳＦ回路内の前記ＣＳＦの前記所与の流量を制御するためのプログラムコードと
を備える、コンピュータプログラム。
【請求項24】
高閾値圧力値を設定するためのプログラムコードをさらに備え、さらに、制御するための前記プログラムコードが、前記頭蓋内圧が前記高閾値圧力値以上であると検出された場合、前記ＣＳＦの前記所与の流量を低減させるためのプログラムコードを備える、請求項２３記載のコンピュータプログラム。
【請求項25】
低閾値圧力値を設定するためのプログラムコードをさらに備え、さらに、制御するための前記プログラムコードが、前記頭蓋内圧が前記低閾値圧力値以下であると検出された場合、前記ＣＳＦの前記所与の流量を増加させるためのプログラムコードを備える、請求項２３記載のコンピュータプログラム。
【請求項26】
前記頭蓋内圧が高閾値圧力値以上である場合、または前記頭蓋内圧が低閾値圧力値以下である場合、アラートを生成するためのプログラムコードをさらに備える、請求項２３記載のコンピュータプログラム。
【請求項27】
高閾値圧力値と低閾値圧力値との間に１０～２０ｍｍＨｇの差を有する圧力閾値範囲を受信するためのプログラムコードをさらに備え、前記所与の流量を制御するための前記プログラムコードが、前記頭蓋内圧が前記圧力閾値範囲内にある場合、前記所与の流量を所定の値に維持するためのプログラムコードを備え、制御するための前記プログラムコードが、前記頭蓋内圧が前記圧力閾値範囲外にあると検知された場合、前記所与の流量を異なる値に修正するためのプログラムコードをさらに備える、請求項２３記載のコンピュータプログラム。
【請求項28】
前記頭蓋内圧に関連する情報を示す出力指標を生成するためのプログラムコードをさらに備える、請求項２３記載のコンピュータプログラム。
【請求項29】
前記ポンプを管理するための前記プログラムコードが、前記頭蓋内圧が高閾値圧力値と低閾値圧力値との間にある場合、前記所与の流量を実質的に一定のレートに維持するためのプログラムコードを備える、請求項２３記載のコンピュータプログラム。
【請求項30】
監視するための前記プログラムコードが、前記頭蓋内圧に関連する情報を含む圧力信号を圧力センサから受信するためのプログラムコードを備える、請求項２３記載のコンピュータプログラム。
【手続補正2】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図11】
【図12】
【図13A】
【図13B】
【国際調査報告】