特表 2023-546445 コルチコステロイドの非経口投与のためのＰＥＧフリー水性懸濁液

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-02

(54)【発明の名称】コルチコステロイドの非経口投与のためのＰＥＧフリー水性懸濁液

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/10 20060101AFI20231026BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20231026BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20231026BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20231026BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20231026BHJP

【ＦＩ】

A61K9/10

A61K31/573

A61K47/02

A61K47/18

A61P29/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023524075

(86)(22)【出願日】2021-10-19

(85)【翻訳文提出日】2023-05-25

(86)【国際出願番号】 IB2021059603

(87)【国際公開番号】W WO2022084842

(87)【国際公開日】2022-04-28

(31)【優先権主張番号】63/104,143

(32)【優先日】2020-10-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/252,705

(32)【優先日】2021-10-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本 能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100147186

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 眞紀

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田 美幸

(74)【代理人】

【識別番号】100185960

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 理愛

(72)【発明者】

【氏名】オマール アブデルラフマン サルマン

(72)【発明者】

【氏名】ジョエル アーロン バーグマン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA22

4C076CC04

4C076DD23D

4C076DD60

4C076FF16

4C076FF43

4C076FF67

4C086AA01

4C086AA10

4C086DA10

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA23

4C086MA55

4C086NA06

4C086ZB11

(57)【要約】

ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリソルベート（ＰＳ）を含まないコルチコステロイドの非経口水性懸濁液製剤であり、これは、市販されている製剤と比較して再懸濁性が良く、安定性が長く、さらに、これまで実現できなかったより高濃度のコルチコステロイドの安定な製剤が可能になる。好ましくは、コルチコステロイドは、酢酸メチルプレドニゾロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロンである。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

コルチコステロイド、第四級アンモニウム化合物、等張化剤、および水を含む、非経口使用のための医薬水性懸濁液製剤であって、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートのどちらも本質的に含まない、製剤。

【請求項2】

コルチコステロイドが、酢酸メチルプレドニゾロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロンである、請求項１に記載の製剤。

【請求項3】

第四級アンモニウム化合物が、０．５ｍｇ／ｍＬ未満の濃度のミリスチルガンマ塩化ピコリニウムである、請求項２に記載の製剤。

【請求項4】

ミリスチルガンマ塩化ピコリニウムの濃度が０．０７～０．３ｍｇ／ｍＬである、請求項３に記載の製剤。

【請求項5】

ミリスチルガンマ塩化ピコリニウムの濃度が０．０７～０．２３ｍｇ／ｍＬである、請求項４に記載の製剤。

【請求項6】

等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項３に記載の製剤。

【請求項7】

さらに塩化ナトリウムが９ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項６に記載の製剤。

【請求項8】

コルチコステロイドが酢酸メチルプレドニゾロンである、請求項６に記載の製剤。

【請求項9】

酢酸メチルプレドニゾロンが２０～１６０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する、請求項８に記載の製剤。

【請求項10】

酢酸メチルプレドニゾロンの濃度が２０～８０ｍｇ／ｍＬの範囲である、請求項８に記載の製剤。

【請求項11】

コルチコステロイドが酢酸メドロキシプロゲステロンである、請求項６に記載の製剤。

【請求項12】

酢酸メドロキシプロゲステロンが１３５～１６５ｍｇ／ｍＬの濃度範囲を有する、請求項１１に記載の製剤。

【請求項13】

本質的に酢酸メチルプレドニゾロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロン、０．５ｍｇ／ｍＬ未満の濃度のミリスチルガンマ塩化ピコリニウム、塩化ナトリウム、および水からなる、請求項１に記載の医薬水性懸濁液製剤。

【請求項14】

コルチコステロイドが酢酸メチルプレドニゾロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロンであり、第四級アンモニウム化合物が０．５ｍｇ／ｍＬ未満の濃度のミリスチルガンマ塩化ピコリニウムであり、４０℃で少なくとも１００日の期間、ｐＨ４～７に維持される、請求項１に記載の医薬水性懸濁液製剤。

【請求項15】

期間が少なくとも３００日である、請求項１４に記載の製剤。

【請求項16】

期間が少なくとも５００日である、請求項１５に記載の製剤。

【請求項17】

上部空間を有し、請求項２に記載の製剤を含有するバイアルであって、上部空間が周囲空気で充填されている、バイアル。

【請求項18】

コルチコステロイドが８０～１８０ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸メチルプレドニゾロンであり、第四級アンモニウム化合物が、酢酸メチルプレドニゾロンの濃度の０．２５％～０．３３％に等しい濃度のミリスチルガンマ塩化ピコリニウムである、請求項１に記載の製剤。

【請求項19】

等張化剤が塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである、請求項１８に記載の製剤。

【請求項20】

酢酸メチルプレドニゾロンが８０～１６０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１９に記載の製剤。

【請求項21】

ミリスチルガンマ塩化ピコリニウムの濃度が酢酸メチルプレドニゾロンの濃度の０．３％である、請求項２０に記載の製剤。

【請求項22】

コルチコステロイドが１２０ｍｇ／ｍＬ酢酸メチルプレドニゾロンであり、第四級アンモニウム化合物が０．３５ｍｇ／ｍＬミリスチルガンマ塩化ピコリニウムであり、等張化剤が９ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムである、請求項１に記載の製剤。

【請求項23】

コルチコステロイドが８０ｍｇ／ｍＬ酢酸メチルプレドニゾロンであり、第四級アンモニウム化合物が０．１２～０．２３ｍｇ／ｍＬミリスチルガンマ塩化ピコリニウムであり、等張化剤が９ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムである、請求項１に記載の製剤。

【請求項24】

コルチコステロイドが４０ｍｇ／ｍＬ酢酸メチルプレドニゾロンであり、第四級アンモニウム化合物が０．１２ｍｇ／ｍＬミリスチルガンマ塩化ピコリニウムであり、等張化剤が９ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムである、請求項１に記載の製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

【背景技術】

【0002】

Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）（酢酸メチルプレドニゾロン）およびＤｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）（酢酸メドロキシプロゲステロン）は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０を含有するビヒクルを含む非経口水性懸濁液として製剤されている。ＰＥＧ ３３５０は、懸濁液を立体的に安定させるためにビヒクルに加えられ、２０年以上にわたって非経口水性懸濁液の成分になっている。安定化のメカニズムは、以下のように説明される。ＰＥＧは、化学式がＨＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＨである非イオン性水溶性界面活性剤である。ＰＥＧポリマーのセグメントは、「アンカー」鎖と呼ばれ、医薬品有効成分（ＡＰＩ）粒子の表面に吸着して吸着層を形成する。この層の厚さは、ポリマー濃度、媒体の溶解力、温度、およびポリマーの分子量などのいくつかのパラメーターによって決まる。他のセグメントは、安定化鎖または「尾」と呼ばれ、溶液中に伸長する［Ｔ．Ｔａｄｒｏｓ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｆｏｒｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｇｒａｆｔｅｄ ｏｒ ａｄｓｏｒｂｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒ ｌａｙｅｒｓ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１０４、２００３］。これらの尾は相互接続して粒子間を架橋し、制御された凝集をもたらす。したがって、ＡＰＩは、再分散しやすいゆるく架橋した粒子として沈降する。しかしながら、ビヒクルに界面活性剤が添加されない場合、粒子は遅い速度でそれぞれ独立に沈降し、再分散させるのが難しい密集した沈降物を形成する［Ｔ．Ｔａｄｒｏｓ．Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ／ｆｌｏｃｃｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｈｅｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ．Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、６４（１１）、１９９２］。図１に示すとおり、解凝集された粒子は、（ストークスの法則に従って）粒径の二乗に比例する遅い終端速度を有し、押し固まったケーキを形成する。凝集した粒子は、他方では、沈降物の高さがより高いことによって表されるように、より速く沈降してより固まっていないケーキを形成し、それは簡単に再懸濁することができる［Ｌ．Ｗｕ；Ｊ．Ｚｈａｎｇ；Ｗ．Ｗａｔａｎａｂｅ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．６３（２０１１）４５６～４６９頁］。大規模な集塊、または制御されていない凝集は、極めて速い粒子の沈降をもたらし、正確な用量の吸引を難しくし、患者への投与に使用される針の詰まりを引き起こす可能性があるので、望ましくないことに留意されたい。

【0003】

しかしながら、この利点にもかかわらず、ＰＥＧを使用することに関して既知の問題や懸念がある。例えば、ＰＥＧおよびポリソルベート（ＰＳ）などの類似の界面活性剤は、自動酸化してヒドロペルオキシドを形成し、続いてギ酸などの副生成物に鎖分解しやすく、上部空間内の酸素が枯渇するまでｐＨが継続的に低下することが知られている［Ｍ．Ｄａｎｂｒｏｗ、Ｅ．Ａｚａｚ、Ａ．Ｐｉｌｌｅｒｓｄｏｒｆ．Ａｕｔｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６７（１２），１９７８］。ｐＨ低下に加えて、界面活性剤の分解は、懸濁液の増粘をもたらす可能性があり、内容物の均一性の問題が生じる。ＰＥＧの酸化分解によって引き起こされるｐＨ低下に対処するため、および製品（バイアルで提供されるもの）の貯蔵期限を延長するために、バイアルの上部空間内の空気を窒素に置き換え（窒素オーバーレイ）、または緩衝剤を製剤に加える。しかしながら、窒素を使用する場合でも、酸素は依然として時間の経過と共にこれらの製品を分解する。ＰＥＧに対する別の懸念は、長期保管後の懸濁液の再分散性が時折悪いことである（固化および押し固まった沈降物）。

【0004】

患者に対するＰＥＧの意図された安全性への悪影響について論じている刊行物もいくつかある。Ｎｅｌｓｏｎは、ＰＥＧの存在によって引き起こされる髄腔内注射にＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）を使用することに関連するリスクを論じた［Ｄ．Ａ．Ｎｅｌｓｏｎ．Ｄａｎｇｅｒｓ ｆｒｏｍ ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ｉｎｔｒａｓｐｉｎａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ、４５、 １９８８］。彼は、髄腔内に注射した場合、グリコールの使用により、無菌性髄膜炎、クモ膜炎、または硬髄膜炎などの大きな影響がもたらされる可能性があると結論付けた。Ｈｏｎｏｒｉｏらは、哺乳動物の神経衝撃に対するＰＥＧの影響を研究した［Ｔ．Ｈｏｎｏｒｉｏ、Ａ．Ｊ．Ｇｉｓｓｅｎ、Ｇ．Ｒ．Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ、Ｍ．Ｊ．Ａｖａｒａｍ、Ｂ．Ｇ．Ｃｏｖｉｎｏ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｏｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｎｅｒｖｅ ｉｍｐｕｌｓｅｓ．Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．、６６、１９８７］。２０％以上のＰＥＧ濃度では、神経細胞の複合活動電位が抑制され、Ａ、Ｂ、およびＣ神経線維の伝導速度が低下した。火傷患者に対する、ＰＥＧを含有する抗菌クリームの繰り返し局所投与の潜在的な毒性は、Ｈｅｒｏｌｄらにより、動物モデルを使用して研究された（Ｄ．Ａ．Ｈｅｒｏｌｄ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６５、１９８２）。ウサギの開放創にこのクリームを塗布すると、総カルシウムの上昇、浸透圧ギャップの上昇、高アニオンギャップ性代謝性アシドーシス、および腎不全がもたらされた。ＰＥＧの吸収と、それに続く腎毒性化合物と一酸および二酸へのその代謝が、これらの症状の原因として提案された。Ｈｅｒｏｌｄらは、毒性のメカニズムとして、吸収後のアルコール脱水素酵素およびアルデヒド脱水素酵素によるＰＥＧの有機酸への逐次酸化を提案した［Ｄ．Ａ．Ｈｅｒｏｌｄ、Ｋ．Ｋｅｉｌ、Ｄ．Ｅ．Ｂｒｕｎｓ．Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｂｙ ａｌｃｏｈｏｌ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３８、１９８９］。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

前述の技術問題およびＰＥＧへの意図された安全性の懸念に対処するために、ＰＥＧを本質的に含まない水性懸濁液の製剤が開発され、その場合、ビヒクル中の賦形剤は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）などの等張化剤およびミリスチルガンマ塩化ピコリニウム（ＭＧＰＣ）などの第四級アンモニウム化合物のみである。驚くべきことに、完全にＰＥＧを除去することおよび市販されているコルチコステロイド製剤に含まれているＭＧＰＣの量を減らすことにより、市販されている製剤のものと比較して予想外に長期間の安定性が得られることが発見された。

【0006】

本明細書に記載された新しい製剤は、再懸濁性がより良く、窒素オーバーレイなしでｐＨが安定しており、現在市販されているＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）およびＤｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）の貯蔵期限と比較してはるかに長い貯蔵期限をもたらす。

【0007】

その上、ＰＥＧの除去により、驚くべきことに、ＭＧＰＣの量を比例的に増加させることによって酢酸メチルプレドニゾロン（ＭＲＡ）懸濁液中のより高い薬物添加量が可能になることが発見された。これまで、８０ｍｇ／ｍＬを超えるＭＲＡ濃度は市販されておらず、一つには、濃度が高くなると再懸濁性の問題が生じるためである。ＰＥＧを完全に除去することにより、驚くべきことに、懸濁液を安定化させるためにＰＥＧが必要であると考えられていた先行技術の教示にもかかわらず、安定したより高濃度のＭＲＡが可能であることが発見された。より高濃度の用量のＭＲＡが現在可能であり、１２０ｍｇ／ｍＬのＭＲＡのそのような１回注射は、ＦＤＡによって承認された最大１日量である。このような筋肉内注射では、大量投与および複数回注射に伴う痛み、不快感などを軽減するのに役立つはずである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、コルチコステロイド、第四級アンモニウム化合物、等張化剤、および水を含む、非経口使用のための新規な医薬水性懸濁液製剤であって、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートのどちらも本質的に含まない、製剤を提供する。新規な製剤は、時間の経過に伴う安定性の喪失につながるｐＨ低下の主な原因であるＰＥＧまたは（ＰＳ）を含有しない。ＰＥＧおよびＰＳを排除し、ビヒクル中でミリスチルガンマ塩化ピコリニウム（ＭＧＰＣ）などの第四級アンモニウム化合物および塩化ナトリウムなどの等張化剤のみを使用することによって、懸濁液は、その貯蔵期限中の再懸濁性および安定性が既存の市販品よりも驚くほど良好である。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】（ａ）解凝集および（ｂ）凝集した懸濁液中の沈降を描写した図を示す。パネルは、左から右に時間が増加することを表す。概略図は、Ｌ．Ｗｕ；Ｊ．Ｚｈａｎｇ；Ｗ．Ｗａｔａｎａｂｅ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．６３（２０１１）４５６～４６９頁から再現されている。

【図2】本発明のＰＥＧフリー懸濁液と比較した４０ｍｇ／ｍＬ Ｄｅｐｏ Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）の保管時間の関数としてのｐＨ低下のプロットを示す。

【図3】本発明のＰＥＧフリー懸濁液と比較したＤｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）の時間の関数としてのｐＨ低下のプロットを示す。

【図4】％沈降した薬物の高さ対時間、すなわち、本発明のＰＥＧフリー１２０ｍｇ／ｍＬ ＭＲＡ懸濁液の沈降のプロットを示す。

【図5】種々のＭＧＰＣ濃度で１２０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧフリーＭＲＡ懸濁液を完全に再懸濁させるための反転の平均数（ｎ＝２、ここでｎは試行数である）のプロットを示す。

【図6】本発明の１２０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧフリーＭＲＡ懸濁液の沈降への種々のＮａＣｌ濃度の影響を示すための％沈降した薬物の高さ対時間のプロットを示す。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本発明の第１の態様によれば、コルチコステロイド、第四級アンモニウム化合物、等張剤、および水を含む、非経口使用のための医薬水性懸濁液製剤であって、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートのどちらも本質的に含まない、製剤が提供される。

【0011】

本発明の別の態様では、コルチコステロイド、第四級アンモニウム化合物、等張化剤、および水を含む、非経口使用のための医薬水性懸濁液製剤であって、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートのどちらも本質的に含まない、製剤が提供される。

【0012】

後述は、本発明のこの第１の態様のいくつかの実施形態（Ｅ）であり、ここで、便宜上、Ｅ１はそれと同一である。

【0013】

Ｅ１． 直ぐ上に記載したとおり、本発明の２つの態様のいずれかに基づく製剤。

【0014】

Ｅ２． 第四級アンモニウム化合物が、０．５ｍｇ／ｍＬ未満の濃度のミリスチルガンマ塩化ピコリニウムである、実施形態Ｅ１に基づく製剤。

【0015】

Ｅ３． ミリスチルガンマ塩化ピコリニウムの濃度が０．４ｍｇ／ｍＬ未満である、実施形態Ｅ２に基づく製剤。

【0016】

Ｅ４． ミリスチルガンマ塩化ピコリニウムの濃度が０．０７～０．３ｍｇ／ｍＬである、実施形態Ｅ３に基づく製剤。

【0017】

Ｅ５． ミリスチルガンマ塩化ピコリニウムの濃度が０．０７～０．２３ｍｇ／ｍＬである、実施形態Ｅ４に基づく製剤。

【0018】

Ｅ６． 等張化剤が塩化ナトリウムである、実施形態Ｅ１からＥ５のいずれか１つに基づく製剤。

【0019】

Ｅ７． さらに塩化ナトリウムが９ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態Ｅ６に基づく製剤。

【0020】

Ｅ８． さらに塩化ナトリウムが１０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態Ｅ６に基づく製剤。

【0021】

Ｅ９． コルチコステロイドが酢酸メチルプレドニゾロンである、実施形態Ｅ１からＥ８のいずれか１つに基づく製剤。

【0022】

Ｅ１０． 酢酸メチルプレドニゾロンが２０～１６０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する、実施形態Ｅ９に基づく製剤。

【0023】

Ｅ１１． 酢酸メチルプレドニゾロンの濃度が２０～８０ｍｇ／ｍＬである、実施形態Ｅ１０に基づく製剤。

【0024】

Ｅ１２． コルチコステロイドが酢酸メドロキシプロゲステロンである、実施形態Ｅ１からＥ８のいずれか１つに基づく製剤。

【0025】

Ｅ１３． 酢酸メドロキシプロゲステロンが１３５～１６５ｍｇ／ｍＬの濃度範囲を有する、実施形態Ｅ１１に基づく製剤。

【0026】

Ｅ１４． 酢酸メチルプレドニゾロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロン、０．５ｍｇ／ｍＬ未満の濃度のミリスチルガンマ塩化ピコリニウム、塩化ナトリウム、および水から本質的になる、実施形態Ｅ１に基づく製剤。

【0027】

Ｅ１５． コルチコステロイドが酢酸メチルプレドニゾロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロンであり、第四級アンモニウム化合物が０．５ｍｇ／ｍＬ未満の濃度のミリスチルガンマ塩化ピコリニウムであり、４０℃で少なくとも１００日の期間、ｐＨ４～７に維持される、実施形態Ｅ１に基づく製剤。

【0028】

Ｅ１６． 期間が少なくとも３００日である、実施形態Ｅ１５に基づく製剤。

【0029】

Ｅ１７． 期間が少なくとも５００日である、実施形態Ｅ１５に基づく製剤。

【0030】

Ｅ１８． ミリスチルガンマ塩化ピコリニウム濃度が０．４ｍｇ／ｍＬ未満である、実施形態Ｅ１４からＥ１７のいずれか１つに基づく製剤。

【0031】

Ｅ１９． ミリスチルガンマ塩化ピコリニウム濃度が０．３ｍｇ／ｍＬ以下である、実施形態Ｅ１４からＥ１７のいずれか１つに基づく製剤。

【0032】

Ｅ２０． 上部空間を有し、実施形態Ｅ１からＥ１９およびＥ４２からＥ５８のいずれかに基づく製剤のいずれかを含有するバイアルであって、上部空間が周囲空気で充填されている、バイアル。

【0033】

Ｅ２１． 対象の喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性鼻炎、血清病、または輸血反応におけるアレルギー状態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に実施形態Ｅ１からＥ１１およびＥ１４からＥ１９のいずれか１つに基づく治療有効量の製剤を投与することを含む、方法。

【0034】

Ｅ２２． 対象の水疱性疱疹状皮膚炎、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、天疱瘡、または重症多形紅斑から選択される皮膚疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に実施形態Ｅ１からＥ１１およびＥ１４からＥ１９のいずれか１つに基づく治療有効量の製剤を投与することを含む、方法。

【0035】

Ｅ２３． 対象の副腎皮質不全、先天性副腎過形成、または癌に関連するカルシウム血症、または非化膿性甲状腺炎から選択される内分泌障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に実施形態Ｅ１からＥ１１およびＥ１４からＥ１９の１つに基づく治療有効量の製剤を投与することを含む、方法。

【0036】

Ｅ２４． 対象の局部性腸炎および潰瘍性大腸炎における疾患の臨界期を患者が乗り切るための胃腸疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に実施形態Ｅ１からＥ１１およびＥ１４からＥ１９の１つに基づく治療有効量の製剤を投与することを含む、方法。

【0037】

Ｅ２５． 対象の後天性溶血性貧血、先天性再生不良性貧血、赤芽球ろう、または続発性血小板減少症の選択症例から選択される血液障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に実施形態Ｅ１からＥ１１およびＥ１４からＥ１９の１つに基づく治療有効量の製剤を投与することを含む、方法。

【0038】

Ｅ２６． 神経もしくは心筋が関与する旋毛虫症または対象において適切な抗結核化学療法と併用される場合のくも膜下ブロックもしくは切迫ブロックを伴う結核性髄膜炎を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に実施形態Ｅ１からＥ１１およびＥ１４からＥ１９のいずれか１つに基づく治療有効量の製剤を投与することを含む、方法。

【0039】

Ｅ２７． 対象における緩和的管理のために白血病またはリンパ腫を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に実施形態Ｅ１からＥ１１およびＥ１４からＥ１９のいずれか１つに基づく治療有効量の製剤を投与することを含む、方法。

【0040】

Ｅ２８． 対象における多発性硬化症、原発性もしくは転移性脳腫瘍に関連する脳浮腫、または開頭術を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に実施形態Ｅ１からＥ１１およびＥ１４からＥ１９のいずれか１つに基づく治療有効量の製剤を投与することを含む、方法。

【0041】

Ｅ２９． 対象における交感性眼炎、側頭動脈炎、ブドウ膜炎、または局所コルチコステロイドに反応しない目の炎症状態から選択される眼疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に実施形態Ｅ１からＥ１１およびＥ１４からＥ１９のいずれか１つに基づく治療有効量の製剤を投与することを含む、方法。

【0042】

Ｅ３０． 対象の利尿またはタンパク尿の寛解を誘導する方法であって、このような治療を必要とする対象に実施形態Ｅ１からＥ１１およびＥ１４からＥ１９のいずれか１つに基づく治療有効量の製剤を投与することを含む、方法。

【0043】

Ｅ３１． 対象のベリリウム症、劇症もしくは播種性肺結核、特発性好酸球性肺炎、または症候性サルコイドーシスから選択される呼吸器疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に実施形態Ｅ１からＥ１１およびＥ１４からＥ１９のいずれか１つに基づく治療有効量の製剤を投与することを含む、方法。

【0044】

Ｅ３２． 対象の急性痛風性関節炎、急性リウマチ性心臓炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、皮膚筋炎、多発性筋炎、または全身性紅斑性狼瘡から選択されるリウマチ性障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に実施形態Ｅ１からＥ１１およびＥ１４からＥ１９のいずれか１つに基づく治療有効量の製剤を投与することを含む、方法。

【0045】

Ｅ３３． 対象における手術不能の、再発性、および転移性子宮内膜または腎癌を治療するための方法であって、このような治療を必要とする対象に実施形態Ｅ１からＥ８およびＥ１２からＥ１９のいずれか１つに基づく治療有効量の製剤を投与することを含む、方法。

【0046】

Ｅ３４． 対象における妊娠を予防する方法であって、このような治療を必要とする対象に実施形態Ｅ１からＥ８およびＥ１２からＥ１９のいずれか１つに基づく治療有効量の製剤を投与することを含む、方法。

【0047】

Ｅ３５． 医薬品として使用するための、実施形態Ｅ１からＥ１９のいずれかで定義された製剤。

【0048】

Ｅ３６． 実施形態Ｅ２１からＥ３２に列挙された疾患のいずれかを治療する方法で使用するための、実施形態Ｅ１からＥ１１およびＥ１４からＥ１９のいずれかで定義された製剤。

【0049】

Ｅ３７． 手術不能の、再発性、および転移性子宮内膜または腎癌を治療する方法で使用するための、実施形態Ｅ１からＥ８およびＥ１２からＥ１９のいずれかで定義された製剤。

【0050】

Ｅ３８． 妊娠の予防に使用するための、実施形態Ｅ１からＥ８およびＥ１２からＥ１９のいずれかで定義された製剤。

【0051】

Ｅ３９． 実施形態Ｅ２１からＥ３２に列挙された疾患のいずれかの治療に使用するための医薬品の製造における、実施形態Ｅ１からＥ１１およびＥ１４からＥ１９のいずれかで定義された製剤の使用。

【0052】

Ｅ４０． 妊娠の予防に使用するための医薬品の製造における、実施形態Ｅ１からＥ８およびＥ１２からＥ１９のいずれかで定義された製剤の使用。

【0053】

Ｅ４１． 手術不能の、再発性、および転移性子宮内膜または腎癌を治療する疾患の治療に使用するための医薬品の製造における、実施形態Ｅ１からＥ８およびＥ１２からＥ１９のいずれかで定義された製剤の使用。

【0054】

Ｅ４２． ２０ｍｇ／ｍＬメチルプレドニゾロン、０．１１６５ｍｇ／ｍＬ ＭＧＰＣ、９ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム、および水を含む、非経口使用のための製剤であって、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートのどちらも本質的に含まない、製剤。

【0055】

Ｅ４３． ４０ｍｇ／ｍＬメチルプレドニゾロン、０．１１６５ｍｇ／ｍＬ ＭＧＰＣ、９ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム、および水を含む、非経口使用のための製剤であって、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートのどちらも本質的に含まない、製剤。

【0056】

Ｅ４４． ８０ｍｇ／ｍＬメチルプレドニゾロン、０．１１６５ｍｇ／ｍＬ ＭＧＰＣ、９ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム、および水を含む、非経口使用のための製剤であって、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートのどちらも本質的に含まない、製剤。

【0057】

Ｅ４５． １２０～１６０ｍｇ／ｍＬメチルプレドニゾロン、０．４～０．４５ｍｇ／ｍＬ ＭＧＰＣ、塩化ナトリウム、および水を含む、非経口使用のための製剤であって、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートのどちらも本質的に含まない、製剤。

【0058】

Ｅ４６． １５０ｍｇ／ｍＬメドロキシプロゲステロン、０．２２３ｍｇ／ｍＬ ＭＧＰＣ、１０ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム、および水を含む、非経口使用のための製剤であって、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートのどちらも本質的に含まない、製剤。

【0059】

Ｅ４７． ４００ｍｇ／ｍＬメドロキシプロゲステロン、０．６～０．７ｍｇ／ｍＬ ＭＧＰＣ、１０ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム、および水を含む、非経口使用のための製剤であって、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートのどちらも本質的に含まない、製剤。

【0060】

Ｅ４８． さらに塩化ナトリウムが５～１３ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態Ｅ６に基づく製剤。

【0061】

Ｅ４９． さらに塩化ナトリウムが６～１１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態Ｅ６に基づく製剤。

【0062】

Ｅ５０． 酢酸メチルプレドニゾロンが２０～１８０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する、実施形態Ｅ９に基づく製剤。

【0063】

Ｅ５１． 酢酸メチルプレドニゾロンが２０～１７０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する、実施形態Ｅ９に基づく製剤。

【0064】

Ｅ５２． コルチコステロイドが８０～１８０ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸メチルプレドニゾロンであり、第四級アンモニウム化合物が、酢酸メチルプレドニゾロンの濃度の０．２５％～０．３３％に等しい濃度のミリスチルガンマ塩化ピコリニウムである、実施形態Ｅ１に基づく製剤。

【0065】

Ｅ５３． 等張化剤が塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである、実施形態Ｅ１またはＥ５２に基づく製剤。

【0066】

Ｅ５４． 酢酸メチルプレドニゾロンが８０～１６０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態Ｅ１、Ｅ５２、またはＥ５３のいずれかに基づく製剤。

【0067】

Ｅ５５． ミリスチルガンマ塩化ピコリニウムの濃度が酢酸メチルプレドニゾロンの濃度の０．３％である、実施形態Ｅ５４に基づく製剤。

【0068】

Ｅ５６． コルチコステロイドが１２０ｍｇ／ｍＬ酢酸メチルプレドニゾロンであり、第四級アンモニウム化合物が０．３５ｍｇ／ｍＬミリスチルガンマ塩化ピコリニウムであり、等張化剤が９ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムである、実施形態Ｅ１に基づく製剤。

【0069】

Ｅ５７． コルチコステロイドが８０ｍｇ／ｍＬ酢酸メチルプレドニゾロンであり、第四級アンモニウム化合物が０．１２～０．２３ｍｇ／ｍＬミリスチルガンマ塩化ピコリニウムであり、等張化剤が９ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムである、実施形態Ｅ１に基づく製剤。

【0070】

Ｅ５８． コルチコステロイドが４０ｍｇ／ｍＬ酢酸メチルプレドニゾロンであり、第四級アンモニウム化合物が０．１２ｍｇ／ｍＬミリスチルガンマ塩化ピコリニウムであり、等張化剤が９ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムである、実施形態Ｅ１に基づく製剤。

【0071】

定義
本明細書では、用語「ｐｐｍ」は、重量による百万分率を意味する。

【0072】

用語「ポリエチレングリコールおよびポリソルベートを本質的に含まない」は、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートが製剤の特性（例えば物理的安定性）を改善するために故意に添加されず、存在する場合でも、極微量を超えず、好ましくは１００ｐｐｍ未満であることを意味する。

【0073】

本明細書では、用語「ＰＥＧ」は、「ポリエチレングリコール」を意味する。医薬用途のＰＥＧの典型的な好ましい分子量範囲は、ＰＥＧ ２００～ＰＥＧ ８０００に及ぶ。ＰＥＧ ３３５０は、分析証明書に分子量の配列があり、すなわち、３０１５～３６８５であり、メドロキシプロゲステロンおよびメドロキシプロゲステロンの全てまたはほとんどの市販製剤に使用されている。ＰＥＧ ３３５０は、ＰＥＧの定義を含む。

【0074】

本明細書では、用語「ＰＳ」は、「ポリソルベート」を意味する。医薬用途の市販されているポリソルベートは、２０、２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１、８５、１２０のグレードの範囲である。ポリソルベート８０は、メドロキシプロゲステロンの市販製剤に使用するのに好ましいＰＳであり、ＰＳの定義を含む。

【0075】

本明細書では、用語「ＭＲＡ」は、酢酸メチルプレドニゾロンを意味する。

【0076】

本明細書では、用語「ビヒクル」は、ＡＰＩを含まない、賦形剤（例えば、ＮａＣｌ、およびＭＧＰＣ）を含有する水溶液を表す。

【0077】

本明細書では、用語「懸濁液」は、不溶性ＡＰＩをビヒクルに加えた後の薬剤を表す。

【0078】

本明細書では、用語「等張剤」は、等張性を制御する溶液中の添加剤を表す。等張剤の非限定的な例には、塩化ナトリウム、塩化カリウムが含まれる。

【0079】

本明細書では、用語「等張化剤」は、溶液に溶解したとき、その溶液の浸透圧に影響を与え得る添加剤を表す。等張化剤の非限定的な例には、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムが含まれる。例えば、９ｍｇ／ｍＬにおけるＮａＣｌ（等張化剤）は、等張液をもたらす。明確にするために、全ての等張剤は、等張化剤である。

【0080】

市販されているＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）無菌水性懸濁液のビヒクルは、ＡＰＩ粒子の凝集を制御することによって懸濁液を安定化させるためのＰＥＧ ３３５０、等張性のための塩化ナトリウム、ならびに湿潤剤および防腐剤としてのＭＧＰＣからなる。

【0081】

市販されているＤｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）無菌水性懸濁液のビヒクルは、懸濁液を安定化させるためのＰＥＧ ３３５０およびＰＳ ８０、等張性のための塩化ナトリウム、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベンを含有している。

【0082】

ＰＥＧ ３３５０を排除することおよび市販されている投与量に見られるミリスチルガンマ塩化ピコリニウム（ＭＧＰＣ）の濃度を下げることにより、Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）の安定性がｐＨ低下および再懸濁性に関して著しく改善されることが発見された。ＭＧＰＣは、防腐剤および湿潤剤としてだけではなく、ＡＰＩ粒子の制御された凝集のためのカチオン界面活性剤としても作用し、優れた再分散性をもたらす。同様に、Ｄｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）では、ＰＥＧおよびＰＳを除去し、ビヒクル中でＭＧＰＣおよび塩化ナトリウムのみを使用することによって、貯蔵期限中の懸濁液の安定性が改善されることが発見された。

【0083】

ＰＥＧを排除することによって、より高用量の投与を可能にして、より高投与量および複数回注射に伴う痛み、不快感を最小限に抑える、メチルプレドニゾロンの新規で安定した高濃度製剤を実現することが可能であることも発見された。

【実施例】

【0084】

（実施例１）
実施例１：ＰＥＧフリー製剤と比較した市販のＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）
懸濁液の製剤は、ビヒクルを調製する標準的な二段法に従い、続いて酢酸メチルプレドニゾロン（ＭＲＡ）粉末を加えて懸濁液を作製し、湿潤、撹拌、高剪断混合、および最後に再度撹拌する。温度は２３～３０℃に制御されていたので、所望量の非ＡＰＩ成分を順次ミリＱ水に加えた。ビヒクルを０．２２μｍフィルターに通してろ過し、そのｐＨを６．８～７．０に再調整した。ＭＲＡ粉末を、続いて量り取り、ビヒクルに加え、次いで１０分間撹拌した。得られたスラリーは、１分間の高剪断混合と、それに続いてさらに１０分間の撹拌にかけた。最後に、必要に応じて、希ＮａＯＨまたはＨＣｌを使用して懸濁液のｐＨを６．８～７．０に調整した。懸濁液温度をモニターして、それが２３～３０℃の範囲内にあることを確実にした。

【0085】

２つのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬ懸濁液を用意して、現在のビヒクルを使用して製剤した生成物対ＰＥＧフリービヒクルを用いて製剤した生成物の特徴を比較した。第１の実験（Ｔ１）では、ＰＥＧ ３３５０（３０ｍｇ／ｍＬ）、ＭＧＰＣ（０．２３３ｍｇ／ｍＬ）、およびＮａＣｌ（９．０ｍｇ／ｍＬ）を含む対照ビヒクルを、上記の手順を使用して調製した。第２の実験（Ｔ２）では、ビヒクルは、０．１１６５ｍｇ／ｍＬ ＭＧＰＣおよび９．０ｍｇ／ｍＬ ＮａＣｌからなっていた。同じＭＲＡバッチをＴ１およびＴ２製剤の両方に使用して、４０ｍｇ／ｍＬ ＡＰＩ濃度を得た。再懸濁性のマーカーである沈降した薬物の高さ（ＳＤＨ）は、１日沈降後に、対照およびＰＥＧフリー懸濁液に関してそれぞれ２６％および４５％であった。両方の懸濁液は、ＡＰＩを完全に再懸濁するのに２～３回の反転しか必要としなかった。

【0086】

安定性の研究は、１ｍＬバイアルを各製剤で充填し、バイアルに栓で蓋をして実施した。バイアルは、４０℃の実験室のオーブン内に直立位置で保管した。バイアルを異なる間隔で取り出し、ｐＨを測定した。表１に提示し、図２に示すように、ＰＥＧフリー安定性試料（Ｔ２）のｐＨは、対照（Ｔ１）のｐＨ２．７と比較して、４０℃で５１４日保管した後、約４．８で横ばいになった。対照（Ｔ１）は、ＰＥＧフリー製剤（Ｔ２）の２回の反転と比較して、ＡＰＩを完全に再懸濁するのに４回反転する必要があった。

【0087】

【表1】

【0088】

（実施例２）
実施例２：ＰＥＧフリー／ＰＳフリー製剤と比較した市販のＤｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）懸濁液
２つのＤｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）製剤を用意して、現在のビヒクルを使用して製剤した懸濁液と、ＭＧＰＣおよびＮａＣｌのみを使用して調製したビヒクルを用いて製剤した懸濁液とを比較した。対照ビヒクルは、１．５５４ｍｇ／ｍＬメチルパラベン、０．１７ｍｇ／ｍＬプロピルパラベン、９．９ｍｇ／ｍＬ ＮａＣｌ、３２．８５ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ３３５０、および２．７３５ｍｇ／ｍＬ ＰＳ ８０を含有していた。新しいビヒクルは、９．９ｍｇ／ｍＬ ＮａＣｌおよび０．２２３ｍｇ／ｍＬ ＭＧＰＣを含んでいた。ビヒクルを０．２２μフィルターに通してろ過し、ろ液のｐＨを６．４～６．６に調整した。酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）粉末を、続いて量り取り、ビヒクルに加えて、１５０ｍｇ／ｍＬ ＡＰＩ濃度をもたらし、１０分間撹拌した。得られたスラリーは、１分間の高剪断混合と、それに続いてさらに３０分間の撹拌にかけた。最後に、必要に応じて、希ＮａＯＨまたはＨＣｌを使用して懸濁液のｐＨを６．４～６．６に調整する。懸濁液温度をモニターして、それが２３～３０℃の範囲内にあることを確実にした。

【0089】

沈降した薬物の高さ（ＳＤＨ）は、１日沈降後に、対照およびＰＥＧフリー懸濁液に関してそれぞれ６９％および９５％であった。対照は、ＡＰＩを完全に再懸濁するのに５回の反転を必要としたが、ＰＥＧフリー懸濁液は、２回の反転を必要とした。

【0090】

安定性の研究は、１ｍＬバイアルを各製剤で充填し、バイアルに栓で蓋をして実施した。バイアルは、４０℃の実験室のオーブン内に直立位置で保管した。バイアルを異なる間隔で取り出し、ｐＨを測定した。表２に提示し、図３に示すように、ＰＥＧフリー安定性試料のｐＨは、対照のｐＨ２．７と比較して、４０℃で５００日保管した後、約４．９で横ばいになった。さらに、１００回反転させた後でも、対照ではＡＰＩの再懸濁を達成することができなかった。ＰＥＧフリー製剤では、他方では、ＡＰＩを完全に再懸濁するのに８回の反転しか必要としなかった。

【0091】

【表2】

【0092】

（実施例３）
実施例３：高濃度ＰＥＧフリー１２０ｍｇ／ｍＬ ＭＲＡ懸濁液の調製
高濃度懸濁液の製剤は、ビヒクルを調製した実施例１のＰＥＧフリー組成物について概説した標準的な二段法に従い、続いて酢酸メチルプレドニゾロン（ＭＲＡ）粉末を加えて懸濁液を作製し、湿潤、撹拌、高剪断混合、および最後に再度撹拌する。温度は２３～３０℃に制御されていたので、所望量の非ＡＰＩ成分を順次精製水に加えた。ビヒクルを０．２２μｍフィルターに通してろ過し、ｐＨ６．０～７．０に調整した。ＭＲＡ粉末を、続いて量り取り、ビヒクルに加え、次いで１０分間撹拌した。得られたスラリーは、１分間の高剪断混合と、それに続いてさらに１０分間の撹拌にかけた。最後に、必要に応じて、希ＮａＯＨまたはＨＣｌを使用して懸濁液のｐＨを６．５～７．０に調整した。懸濁液温度をモニターして、それが２３～３０℃の範囲内にあることを確実にした。

【0093】

（実施例３Ａ）
実施例３Ａ：ＰＥＧフリー１２０ｍｇ／ｍＬ ＭＲＡ懸濁液の沈降
上記の手順を使用して、ＭＧＰＣ（０．３ｍｇ／ｍＬ～０．６９９ｍｇ／ｍＬ）が異なる１２０ｍｇ／ｍＬ ＭＲＡ懸濁液ＨＣ－１からＨＣ－６を調合した。これらの懸濁液をシンチレーションバイアルに充填し、密封し、撹拌しないで静置して固形物の沈降を調べた（％沈降した薬物の高さ、ＳＤＨ）。沈降は、最長３０日間静置したままの懸濁液で決定した。ＭＧＰＣ濃度は、沈降速度ならびに最終的な安定した沈降物の高さの両方に影響を与えた。より高いレベルのＭＧＰＣは、図４に示したように、ＳＤＨの急速な低下と直接相関関係があった。同時に、ＭＧＰＣのレベルの増加はまた、最終沈降高さに反比例しており、その場合、最も高いレベルのＭＧＰＣにより最も押し固まった沈降物が得られた。これらのどちらの場合も、ＨＣ１からＨＣ５までＭＧＰＣレベルに対して用量依存的な反応があった。他方では、ＭＧＰＣ濃度が最も高いＨＣ６は、１日後に最大のＳＤＨ高さを示したが、ＨＣ５と類似の最終状態に達した。図４は、これらの高濃度ＰＥＧフリー製剤が固化または解凝集のどちらも受けないことを示す。

【0094】

（実施例３Ｂ）
実施例３Ｂ：ＰＥＧフリー１２０ｍｇ／ｍＬ ＭＲＡ懸濁液の再懸濁性
ＨＣ１～ＨＣ５の再懸濁性チャレンジを実施した。個々のシンチレーションバイアルに充填し、密封した。種々の時点で、系を穏やかに混合し、穏やかに反転させることによって実施して、完全に均一な分散液を達成した。図５は、種々のＭＧＰＣ濃度で１２０ｍｇ／ｍＬ ＭＲＡを完全に再懸濁させるための平均反転数（ｎ＝２）をプロットしている。各チャレンジの間、目に見える微粒子を含まない透明な無色上清が観察された。この懸濁液は、一貫した再懸濁チャレンジ後に再現可能な沈降を実証し、一貫した固形物量に戻った。

【0095】

（実施例３Ｃ）
実施例３Ｃ：ＰＥＧフリー１２０ｍｇ／ｍＬ ＭＲＡ懸濁液の安定性
上記の手順を使用して、ＭＲＡ（１２０ｍｇ／ｍＬ）、ＮａＣｌ（９ｍｇ／ｍＬ）およびミリスチルガンマ塩化ピコリニウム（ＭＧＰＣ、０．３～０．４ｍｇ／ｍＬの範囲）からなる複合懸濁液ＨＣ７～ＨＣ１０を用いた高濃度製剤の安定性を試験した。これらの懸濁液を１ｍＬガラスバイアルに充填し、栓をし、密封し、安定チャンバー内に（反転させて）置き、促進老化（４０℃）、中間（３０℃）、および長期（２５℃）条件で保管後に性能を評価する。０．３ｍｇ／ｍＬ未満のＭＧＰＣレベルで調製した懸濁液は実行可能ではなく、０．４ｍｇ／ｍＬより高いＭＧＰＣ濃度はこのレベルのＭＲＡでは有利ではなかった。これらの懸濁液のｐＨは、表３に見られるように、実施例１のＰＥＧフリー製剤について観察されたものと類似の傾向に従う。４０℃で保管した試料は、より低温条件における約ｐＨ５．５と比較して、６カ月後に約ｐＨ５．０で横ばいになるようである。

【0096】

【表3】

【0097】

（実施例４）
実施例４：１６０ｍｇ／ｍＬおよび２００ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧフリーＭＲＡ懸濁液の調製
上記の手順を使用して、表４に概説したマトリックスに従って一連のバッチを調製した。この研究は、報告されたＭＲＡ／ＭＧＰＣ比で懸濁液が実現可能な固形物の限界を決定するために実施した。この実験のために、「安定な懸濁液」は、予め確立された基準：１）分散液は凝集した懸濁液を形成し、静置後に透明な上清を形成しなければならない、２）分散液は再懸濁が容易なことを示すだけの穏やかな反転で再懸濁しなければならない、また３）再懸濁後に再沈降して透明な上清をもたらし、活発な沈降／再懸濁を示さなければならない）を全て満たしていると定義された。バッチはシンチレーションバイアルに入れ、２週間にわたってモニターした。１６０ｍｇ／ｍＬ ＭＲＡは、このｗ／ｗ比のＭＲＡ／ＭＧＰＣで製剤することができるが、それを超えるためには、例えば、２００ｍｇ／ｍＬでは、懸濁粒子を安定化させるために追加のＭＧＰＣがおそらく必要である。

【0098】

【表4】

【0099】

【表5】

【0100】

ＰＥＧを用いて安定な１６０ｍｇ／ｍＬ ＭＲＡ懸濁液を作製する試みが行われた。バッチを上記のように、ＰＥＧ３３５０を含めて調製した。０．２３３ｍｇ／ｍＬおよび０．４６６ｍｇ／ｍＬのＭＧＰＣ濃度を使用すると、ＭＲＡの安定な凝集した懸濁液を得ることができなかった。これらの調製物は、静置後に沈降せず、振盪して均一な分散をもたらすことができなかった。

【0101】

（実施例５）
実施例５：１２０ｍｇ／ｍＬ ＭＲＡ懸濁液の再懸濁性に対する塩濃度の影響
ＭＲＡの高濃度懸濁液における塩の役割を調べるために、上記プロセスを使用して懸濁液を調製し、１２０ｍｇ／ｍＬ ＭＲＡおよび０．３５ｍｇ／ｍＬ ＭＧＰＣを、ＮａＣｌ（４．５および９ｍｇ／ｍＬ）およびＫＣｌ（４．５および９ｍｇ／ｍＬ）を用いて調製した。結果は表６を参照のこと。

【0102】

【表6】

【0103】

ナトリウムおよびカリウム塩は、９ｍｇ／ｍＬ濃度で、０．３５ｍｇ／ｍＬ ＭＧＰＣと共に１２０ｍｇ／ｍＬ ＭＲＡ懸濁液を再懸濁することができた。しかしながら、両方の塩媒体は、研究領域全体に容易に分散した。全ての溶液は、４．５ｍｇ／ｍＬの塩レベルで再懸濁に失敗し、ＭＲＡの安定な分散液に下限値が必要であることを示していた。非経口薬物製品の医薬品調整において、塩化ナトリウムは、塩化カリウムと比較して等張化剤として好ましい。５ｍｇ／ｍＬ～１３ｍｇ／ｍＬの一連の製剤を調製し、静置したまま％ＳＤＨを２８日間追跡した。図６を参照のこと。塩濃度を下げると、１２０ｍｇ／ｍＬ ＭＲＡ懸濁液の同時圧縮が見られる。興味深いことに、５～１３ｍｇ／ｍＬの全てのレベルの塩化ナトリウムは、多くの場合１回の反転で容易に再懸濁された（注記：２１日および２８日に５ｍｇ／ｍＬでは２回の反転が必要とされ、２８日に１３ｍｇ／ｍＬでは２回の反転が必要とされた）。これは、イオン組成と一連の５～１３ｍｇ／ｍＬの塩、好ましくは塩化ナトリウムの要件を示している。

【0104】

（実施例６）
実施例６：８０ｍｇ／ｍＬ Ｄｅｐｏ Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）と１２０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧフリー製剤のＩｎ Ｖｉｖｏ研究
本明細書に記載された１２０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧフリーＭＲＡ製剤と商業的に実現可能な８０ｍｇ／ｍＬ Ｄｅｐｏ Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）を比較するために、前臨床薬物動態学（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）研究に着手した。これは、単回投与の比較筋肉内研究であった。犬にいずれかを３ｍｇ／ｋｇ投与し、生存相（ｉｎ－ｌｉｆｅ ｐｈａｓｅ）を介して２１日間モニターした。この研究で試験した１２０ｍｇ／ｍＬ濃度の製剤は、耐容性、ＰＫ、およびＰＤにおいて既存の８０ｍｇ／ｍＬ（市販）製剤と類似の挙動を示した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】