特表 2023-546646 粘膜の穿孔

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-07

(54)【発明の名称】粘膜の穿孔

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/00 20060101AFI20231030BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20231030BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20231030BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20231030BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20231030BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20231030BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20231030BHJP

   A61P 5/38 20060101ALI20231030BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20231030BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20231030BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231030BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20231030BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20231030BHJP

   A61M 37/00 20060101ALN20231030BHJP

【ＦＩ】

A61K9/00

A61K47/36

A61K47/32

A61K47/38

A61P25/00

A61P9/00

A61P11/00

A61P5/38

A61P5/14

A61P3/10

A61P35/00

A61P31/00

A61K9/70

A61M37/00 510

【審査請求】有

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2023513605

(86)(22)【出願日】2021-08-25

(85)【翻訳文提出日】2023-04-14

(86)【国際出願番号】 DE2021100715

(87)【国際公開番号】W WO2022042799

(87)【国際公開日】2022-03-03

(31)【優先権主張番号】102020122557.1

(32)【優先日】2020-08-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】DE

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】300005035

【氏名又は名称】エルテーエス ローマン テラピー－ジステーメ アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安 智

(72)【発明者】

【氏名】アンドレアス・コッホ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C267

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA73

4C076BB21

4C076BB22

4C076CC01

4C076CC09

4C076CC11

4C076CC27

4C076CC29

4C076CC31

4C076DD38

4C076DD39

4C076EE06A

4C076EE09A

4C076EE10A

4C076EE13A

4C076EE16A

4C076EE23A

4C076EE24A

4C076EE32A

4C076EE36A

4C076EE37A

4C076EE38A

4C076EE42A

4C076EE43A

4C076FF02

4C076FF68

4C267AA71

4C267BB02

4C267BB03

4C267BB04

4C267BB06

4C267BB11

4C267BB12

4C267BB13

4C267BB19

4C267BB20

4C267BB23

4C267BB26

4C267CC16

4C267GG02

4C267GG03

4C267GG21

4C267GG26

4C267HH08

(57)【要約】

本発明は、少なくとも１つのマイクロニードルシステム、および少なくとも１つの医薬有効成分を経粘膜投与するための少なくとも１つの投与形態を含むキットであって、少なくとも１つの医薬有効成分を経粘膜投与するための少なくとも１つの該投与形態が、患者の治療に使用するための口腔薄膜を好ましくは含むキット、少なくとも１つの医薬有効成分に対する粘膜の透過バリアを減少させるためのマイクロニードルシステムの使用、ならびに患者を治療する方法であって、マイクロニードルシステムを最初に患者の粘膜部位に適用し、再び除去し、その後少なくとも１つのマトリックスポリマーおよび少なくとも１つの医薬有効成分を含む口腔薄膜を、マイクロニードルシステムを適用し、再び除去した該粘膜部位に適用するか、または該マイクロニードルシステムを、少なくとも１つの医薬有効成分を経粘膜投与するための投与形態と同時に粘膜に適用する、方法に関する。本発明はまた、生分解性マイクロニードルシステムであって、少なくとも１つの医薬有効成分および少なくとも１つの生分解性ポリマーを含む生分解性マイクロニードルシステムにも関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも１つのマイクロニードルシステム、および
少なくとも１つの医薬有効成分を経粘膜投与するための少なくとも１つの剤形
を含むキット。

【請求項2】

少なくとも１つの剤形は、少なくとも１つのマトリックスポリマーおよび少なくとも１つの医薬有効成分を含む口腔薄膜を含むことを特徴とする、請求項１に記載のキット。

【請求項3】

少なくとも１つのマトリックスポリマーは、デンプンおよびデンプン誘導体、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースまたはプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ヒアルロン酸、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、アルギネート、ペクチン、プルラン、トラガント、キトサン、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギナンならびに天然ガムからなる群から選択されることが好ましい水溶性および／または水膨潤性ポリマーを含むことを特徴とする、請求項１または２に記載のキット。

【請求項4】

少なくとも１つの医薬有効成分は、３以上のｌｏｇＰを有する医薬有効成分を含むことを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載のキット。

【請求項5】

少なくとも１つの医薬有効成分は、３００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する医薬有効成分を含むことを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載のキット。

【請求項6】

少なくとも１つの医薬有効成分は、催眠剤、鎮静剤、抗てんかん剤、蘇生剤、向精神神経薬、神経遮断剤、神経筋遮断剤、鎮痙剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈剤、利尿剤、降圧剤、昇圧剤、鎮咳剤、去痰剤、鎮痛剤、甲状腺ホルモン、性ホルモン、グルココルチコイドホルモン、抗糖尿病剤、抗腫瘍薬、抗生物質、化学療法剤、麻酔剤、抗パーキンソン薬、抗アルツハイマー剤および／またはトリプタンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載のキット。

【請求項7】

マイクロニードルシステムは、ガラス、ＳｉＯ_２、鋼鉄、セラミック、デンプンおよびデンプン誘導体、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースまたはプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ヒアルロン酸、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、アルギネート、ペクチン、プルラン、トラガント、キトサン、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギナンならびに天然ガムをベースとするマイクロニードルシステムであることを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載のキット。

【請求項8】

マイクロニードルシステムは、長さが１００μｍ～６００μｍ、好ましくは２５０μｍ～３５０μｍのマイクロニードルを有すること、および／または１ｃｍ^２あたり５０～４００個、好ましくは２００～２５０個のマイクロニードルを有することを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載のキット。

【請求項9】

患者の治療における使用のための請求項１～８のいずれか１項に記載のキット。

【請求項10】

マイクロニードルシステムの使用であって、少なくとも１つの医薬有効成分に対する粘膜の透過バリアを減少させるためのマイクロニードルシステムの使用。

【請求項11】

患者の治療方法であって、
ａ）マイクロニードルシステムを患者の粘膜部位に適用する工程、
ｂ）マイクロニードルシステムを除去する工程、および
ｃ）少なくとも１つのマトリックスポリマーおよび少なくとも１つの医薬有効成分を含む口腔薄膜を、該マイクロニードルシステムをａ）工程において適用し、ｂ）工程において再び除去した該粘膜部位に、適用する工程
を含む、患者の治療方法。

【請求項12】

患者の治療方法であって、
ａ）マイクロニードルシステムを患者の粘膜部位に適用する工程、
ｂ）同時に、少なくとも１つの医薬有効成分を経粘膜投与するための剤形を、マイクロニードルシステムの粘膜に接触しない側に適用する工程
を含む、患者の治療方法。

【請求項13】

生分解性マイクロニードルシステムであって、
少なくとも１つの医薬有効成分、および
少なくとも１つの生分解性ポリマー
を含む生分解性マイクロニードルシステム。

【請求項14】

マイクロニードルシステムは、１００μｍ～５００μｍ、好ましくは長さが２５０μｍ～３５０μｍのマイクロニードルを有し、および／または１ｃｍ^２あたり５０～４００個、特に好ましくは２００～２５０個のマイクロニードルを有することを特徴とする、請求項１３に記載の生分解性マイクロニードルシステム。

【請求項15】

少なくとも１つの生分解性ポリマーは、糖、ヒアルロン酸またはポリビニルピロリドンをベースとするポリマーであることを特徴とする、請求項１３または請求項１４に記載の生分解性マイクロニードルシステム。

【請求項16】

医薬としての使用のための、請求項１３または１４に記載の生分解性マイクロニードルシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、少なくとも１つのマイクロニードルシステム、および少なくとも１つの医薬有効成分を経粘膜投与するための少なくとも１つの剤形を含むキットであって、経粘膜投与するための少なくとも１つの該剤形が、少なくとも１つの医薬有効成分、好ましくは口腔薄膜を含むキット、患者の治療における使用のための該キット、少なくとも１つの医薬有効成分に対する粘膜の透過バリアを減少させるためのマイクロニードルシステムの使用、ならびに患者を治療する方法であって、マイクロニードルシステムを最初に患者の粘膜部位に適用して再び除去し、その後少なくとも１つのマトリックスポリマーおよび少なくとも１つの医薬有効成分を含む口腔薄膜を、マイクロニードルシステムを適用し、再び除去した該粘膜部位に適用するか、または該マイクロニードルシステムを、少なくとも１つの医薬有効成分を経粘膜投与するための剤形と同時に粘膜に適用する、方法に関する。本発明はまた、生分解性マイクロニードルシステムであって、少なくとも１つの医薬有効成分および少なくとも１つの生分解性ポリマーを含む生分解性マイクロニードルシステムにも関する。

【背景技術】

【0002】

医薬有効成分は、適切な剤形を用いて粘膜を介して投与することができる。例えば、口腔薄膜はこの目的に適している。

【0003】

口腔薄膜（ＯＴＦ）は、少なくとも１つの医薬有効成分を含む薄膜であり、該薄膜は、粘膜（ｍｕｃｏｓａ）（粘膜（ｍｕｃｏｕｓ ｍｅｍｂｒａｎｅ））、好ましくは、口腔粘膜に直接置かれ、好ましくはそこで溶解するものである。これらの膜は、特に、有効成分含有ポリマーベース薄膜であり、粘膜、特に口腔粘膜に適用される場合、有効成分を直接それに送達する。

【0004】

この剤形は、有効成分が、口腔粘膜などによって大部分が吸収されるという利点を有し、したがって、有効成分を錠剤形態にした従来の剤形において生じる初回通過効果を避けることができる。この場合の有効成分は、膜中に溶解、乳化または分散される。

【0005】

この場所の口腔粘膜は、血管供給が良く、血流が強いため、有効成分は、特にここで迅速に吸収される。

【0006】

したがって、口腔粘膜を介した吸収経路は、比較的速い有効成分通過あるいはまた有効成分の透過性によって特徴づけられる。

【0007】

例えば、ニコチン含有ＯＴＦを適用した後、血圧の効果的な上昇を、２分後にはもう薬理学的証明として測定し得る。

【0008】

したがって、ＯＴＦはまた、好ましくは、迅速な作用発現を必要とする適応症、例えば、疼痛、吐き気、めまい、発作、心停止に使用されるが、また高血圧または血糖値の調節にも使用される。

【0009】

他の適切な剤形は、例えば、少なくとも１つの医薬有効成分の溶液または懸濁液で飽和した綿またはセルロース製などの繊維担体が含まれる。

【0010】

本明細書では、医療タンポナーデ、例えば、とりわけ歯科で使用されるものなどが適している。

【0011】

本明細書では、チョウジ油もしくはその主成分オイゲノール、ラベンダー油もしくはその主成分リナロール、サリチル酸メチルまたはグリセリンおよびリモネンとのエタノール混合物が適切な溶媒である。

【0012】

チョウジ油は、チョウジ花油、チョウジ葉油およびチョウジスタイル油を含み、一般的には、チョウジの木Ｓｙｚｙｇｉｕｍ ａｒｏｍａｔｉｃｕｍ（Ｍｙｒｔａｃｅａｅ）の様々な植物部位から水蒸気蒸留を用いて得られる。

【0013】

かかる繊維担体中に存在する好適な有効成分量は、例えば、繊維担体１００ｇあたり５０ｇである。

【0014】

粘膜は非常に親水性の透過バリア（水９０％超）であるため、それに適用される有効成分は、少なくとも水に易溶であり、したがって一般的に親油性よりも親水性である必要がある。これは、例えば、医薬品有効成分の薬学的に許容される塩の投与によって達成できる。例えば、オピオイド塩基フェンタニルおよびブプレノルフィンの塩酸塩は、水に易溶であり、塩基自体に代わって特に突出痛の治療に使用することができ、ここで言及し得る。

【0015】

しかし、共有結合性で親油性の全ての医薬には、対応する親水性塩が存在しない。したがって、かかる医薬、例えば、肺高血圧の治療のためのリオシグアト、または疼痛の治療のためのテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、十分な量で粘膜から吸収することができない。

【0016】

この吸収経路はまた、水溶解度が十分であるにも関わらず、３００ｇ／ｍｏｌ超または１０００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する有効成分、例えば、インスリンのようなタンパク質によって通常閉鎖される。

【0017】

それにもかかわらず、これらの有効成分を十分な治療有効量で提供するには、一時的かつ可逆的に粘膜の透過バリアを減少させることが有利である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0018】

したがって、本発明の目的は、一時的かつ可逆的に粘膜の透過バリアを減少させて、医薬有効成分、特に親油性医薬有効成分、とりわけ３超のｌｏｇＰを有するもの、または３００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する医薬有効成分の有利な吸収を改善する方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0019】

この目的は、本発明に従って、少なくとも１つのマイクロニードルシステムと、少なくとも１つの医薬有効成分を経粘膜投与するための少なくとも１つの剤形、特に、少なくとも１つのマトリックスポリマーおよび少なくとも１つの医薬有効成分を含む口腔薄膜とを含むキットによって対処される。

【0020】

マイクロニードルの使用は、粘膜の透過バリアを、一時的かつ可逆的に減少させて、医薬有効成分、特に親油性医薬有効成分、好ましくは３超のｌｏｇＰを有するもの、または３００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する医薬有効成分の有利な吸収を可能とさせるという利点を有する。

【0021】

以下の発明の説明において、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」はまた、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」も意味し得る。

【0022】

用語「マイクロニードル」は、５～１０００μｍの長さを有する、好ましくは硬質材料製のニードルを意味すると理解されるものとする。長さと直径の比は、好ましくは５：１～１０００：１である。

【0023】

本発明によるキットは、経粘膜投与するための少なくとも１つの剤形が、マトリックスポリマーおよび少なくとも１つの医薬有効成分を含む口腔薄膜を含むことを特徴とすることが好ましい。

【0024】

口腔薄膜は、単層または多層設計であり得る。

【0025】

本発明によるキットは、少なくとも１つのマトリックスポリマーが水溶性および／または水膨潤性ポリマーを含むことを特徴とすることが好ましい。

【0026】

水溶性および／または水膨潤性ポリマーは、化学的に非常に異なる天然ポリマーまたは合成ポリマーを含み、その共通の特徴は、水または水性媒体への溶解度または膨潤度である。

【0027】

本発明によるキットは、少なくとも１つのマトリックスポリマーが、デンプンおよびデンプン誘導体、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースまたはプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ヒアルロン酸、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、アルギネート、ペクチン、プルラン、トラガント、キトサン、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギナンならびに天然ガムからなる群から選択されることを特徴とすることが好ましいが、しかしながら、この群は、網羅的なものではない。

【0028】

ヒアルロン酸、セルロース誘導体、アルギネートおよび／またはポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）が特に好ましいが、その理由は、これらのポリマーが生物由来のものであり、それゆえに薬学的に許容されるからである。

【0029】

本発明による口腔薄膜に含まれる少なくとも１つの医薬有効成分は、原則としてどんな制限も受けることはない。

【0030】

本発明によるキットは、しかしながら、少なくとも１つの医薬有効成分が、３以上のｌｏｇＰおよび／または３００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する医薬有効成分を含むことを特徴とすることが好ましい。

【0031】

本発明によるキットはまた、少なくとも１つの医薬有効成分が、２超、好ましくは、２．２、２．４、２．６、２．８、３．０、３．２、３．４、３．６、３．８、４、４．２、４．４、４．６、４．８、５、６または７超のｌｏｇＰを有することを特徴とすることも好ましい。

【0032】

ｎ－オクタノール・水分配係数Ｋ_ｏｗ（オクタノール／水分配係数などの表記もまた一般的で正しい）は、当業者に知られている無次元分配係数であり、これは、ｎ－オクタノールおよび水の二相系における化学物質の濃度比を示し、したがって物質の疎水性または親水性の尺度である。ｌｏｇＰ値は、ｎ－オクタノール・水分配係数Ｋ_ｏｗの１０を底とする対数である。以下は真である：

【数1】

式中、ｃ_ｏ ^Ｓｉは、オクタノールに富む相中の化学物質の濃度であり、ｃ_ｗ ^Ｓｉは、水に富む相中の化学物質の濃度である。

【0033】

Ｋ_ｏｗは、物質が、ｎ－オクタノールなどの脂肪様溶媒により溶解しやすい場合は１超であり、水により溶解しやすい場合は１未満である。したがって、ｌｏｇＰは、親油性物質では正であり、親水性物質では負である。

【0034】

少なくとも１つの医薬有効成分は、３００ｇ／ｍｏｌ超または１０００ｇ／ｍｏｌ超、好ましくは、１５００ｇ／ｍｏｌ超または２０００ｇ／ｍｏｌ超、特に、２５００ｇ／ｍｏｌ超、３０００ｇ／ｍｏｌ超、３５００ｇ／ｍｏｌ超、４０００ｇ／ｍｏｌ超、４５００ｇ／ｍｏｌ超、または５０００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有することが好ましい。

【0035】

本発明によるキットは、少なくとも１つの医薬有効成分が、１．０ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌ、または０．００１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解度（２０℃で）を有することを特徴とすることが好ましい。

【0036】

本発明によるキット中の少なくとも１つの医薬有効成分は、催眠剤、鎮静剤、抗てんかん剤、蘇生剤、向精神神経薬、神経遮断剤、神経筋遮断剤、鎮痙剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈剤、利尿剤、降圧剤、昇圧剤、鎮咳剤、去痰剤、鎮痛剤、甲状腺ホルモン、性ホルモン、グルココルチコイドホルモン、抗糖尿病剤、抗腫瘍薬、抗生物質、化学療法剤、麻酔剤、抗パーキンソン薬、抗アルツハイマー剤および／またはトリプタンからなる群から選択されることが好ましいが、しかしながら、この群は、網羅的なものではない。

【0037】

少なくとも１つの医薬有効成分は、リオシグアト、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール、甲状腺ホルモンおよび／またはインスリンを含むことが好ましいが、その理由は、これらの有効成分は、今まで良好な非経口投与経路を見いだすことができなかったからである。

【0038】

少なくとも１つの医薬有効成分は、緊急医薬の群からの有効成分を含むことが好ましい。これらの緊急医薬は、アドレナリン、アミオダロン、抗利尿ホルモン、アポモルヒネ、アトロピン、ヒヨスチンブチルブロマイド、クロナゼパム、ダントロレン、デキサメタゾン、ジアゼパム、エントリモド、エトミデート、フルマゼニル、フロセミド、グルカゴン、グルココルチコイド、グルコース、ハロペリドール、ヘパリン、ケタミン、レボサルブタモール、リドカイン、ロラゼパム、メトプロロール、ミダゾラム、モルヒネ、ナロキソン、ニトログリセリン、塩化オビドキシム、オルシプレナリン、有機硝酸薬、プロポフォール、サルブタモール、テルブタリン、テオフィリン、子宮収縮抑制剤、臭化トリメドキシムおよび／またはウラピジルを含む群から選択されることが好ましい。

【0039】

口腔薄膜中の有効成分の量は、その種類によって決まり、口腔薄膜の総重量に対して、通常、０．０１～７０ｗｔ％、好ましくは、０．１～５０ｗｔ％、特に好ましくは、１～４０ｗｔ％である。

【0040】

口腔薄膜はまた、色素、香味料、甘味料、味覚マスキング剤、界面活性剤、賦活剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤および／または可塑剤を含む群から選択される、少なくとも１つの助剤を更に含むと有利であり得る。

【0041】

これらの助剤は、いずれも０．００１～２０ｗｔ％の量で口腔薄膜中に含まれることが好ましい。

【0042】

口腔薄膜の面密度は、好ましくは、４０～３００ｇ／ｍ^２、特に好ましくは、１００～２５０ｇ／ｍ^２である。

【0043】

かかる口腔薄膜の作製は、当業者に知られている。適切な作製方法は、少なくとも１つの医薬有効成分および少なくとも１つのマトリックスポリマーを各々適切な溶剤または分散剤中に溶解または分散することと、続けて、この溶剤または分散剤を広げ、乾かして口腔薄膜を得ることとを含む。

【0044】

マイクロニードルシステムは、マイクロニードルアレイとも呼ばれ、担体上に複数のマイクロニードルを備えるシステムを含むことが好ましい。ニードルは、５μｍ～１０００μｍの長さを有することが好ましく、様々な材料、例えば、セラミック、鋼鉄、ポリマーまたはＳｉＯ_２製であり得る。

【0045】

本発明によるキットは、マイクロニードルシステムが、ガラス、ＳｉＯ_２、鋼鉄、セラミック、デンプンおよびデンプン誘導体、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースまたはプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ヒアルロン酸、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、アルギネート、ペクチン、プルラン、トラガント、キトサン、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギナンならびに天然ガムをベースとするマイクロニードルシステムであることを特徴とすることが好ましいが、しかしながら、この群は、網羅的なものではない。

【0046】

ヒアルロン酸、セルロース誘導体、アルギネートおよび／またはポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）をベースとするマイクロニードルシステムが、本明細書では特に好ましいが、その理由は、これらのポリマーが生物由来のものであり、それゆえに（これらの物質に対する特定のアレルギー反応を除いては）薬学的に許容されるからである。

【0047】

適切なマイクロニードルシステムは、当業者に知られており、例えば、米国特許第７６５８７２８号、同第７７８５３０１号または同第８４１４５４８号に記載されており、その内容は、その全範囲にわたって本明細書に組み込まれる。適切なマイクロニードルシステムは、例えば、「ｎａｎｏｂｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ」社（ＣＡ、ＵＳＡ）からの商品名「ＡｄｍｉｎＰａｔｃｈ」で入手可能である。

【0048】

本発明によるキットは、マイクロニードルシステムが、長さが１００μｍ～６００μｍ、好ましくは２５０μｍ～３５０μｍ、更に好ましくは約３００μｍのマイクロニードルを有することを特徴とすることが好ましい。

【0049】

本発明によるキットはまた、マイクロニードルシステムが１ｃｍ^２あたり３０～４００個、好ましくは２００～２５０個のマイクロニードルを有することを特徴とすることも好ましい。

【0050】

本発明によるキットは、別の実施形態では、マイクロニードルシステムが１ｃｍ^２あたり３９のマイクロニードルを有することを特徴とすることが好ましい。

【0051】

本発明はさらに、患者の治療における使用のための前述の本発明によるキットに関する。

【0052】

本発明はまた、少なくとも１つの医薬有効成分に対する粘膜の透過バリアを減少または低下させるための前述のマイクロニードルシステムの使用にも関する。

【0053】

この使用によれば、粘膜は、特にヒト口腔粘膜を含む。

【0054】

この使用に従う少なくとも１つの医薬有効成分は、本明細書では上記で定義されたように理解される。

【0055】

本発明はまた、患者の治療方法であって、
ａ）マイクロニードルシステムを患者の粘膜部位に適用する工程、
ｂ）マイクロニードルシステムを除去する工程、および
ｃ）少なくとも１つのマトリックスポリマーおよび少なくとも１つの医薬有効成分を含む口腔薄膜を、該マイクロニードルシステムがａ）工程において適用されてさらにまたｂ）工程において除去された該粘膜部位に、適用する工程
を含む、患者の治療方法にも関する。

【0056】

粘膜は、ヒト口腔粘膜を含むことが好ましい。

【0057】

マイクロニードルシステムおよび少なくとも１つの医薬有効成分は、上記で定義されたように理解される。

【0058】

マイクロニードルシステムは、１～５Ｎ、好ましくは、約３Ｎの圧力で患者の粘膜に押し当てることが好ましい。

【0059】

接触時間は、好ましくは２～２０ｓｅｃ、特に好ましくは５～１５ｓｅｃ、特に約１０ｓｅｃである。

【0060】

その後、マイクロニードルシステムは除去され、口腔薄膜が、好ましくは５～１５ｓｅｃ以内、好ましくは５ｓｅｃ以内に同じ部位に適用される。

【0061】

本発明はまた、患者の治療方法であって、
ａ）マイクロニードルシステムを患者の粘膜部位に適用する工程、
ｂ）同時に、少なくとも１つの医薬有効成分を経粘膜投与するための剤形を、マイクロニードルシステムの粘膜に接触しない側に適用する工程
を含む、患者の治療方法にも関する。

【0062】

粘膜は、ヒト口腔粘膜を含むことが好ましい。

【0063】

マイクロニードルシステムおよび少なくとも１つの医薬有効成分は、上記で定義されたように理解される。

【0064】

マイクロニードルシステムは、１～５Ｎ、好ましくは、約３Ｎの圧力で患者の粘膜に押し当てることが好ましい。

【0065】

少なくとも１つの医薬有効成分を経粘膜投与するための剤形は、例えば、少なくとも１つの医薬有効成分の溶液または懸濁液で飽和した歯科で使用されるタンポナーデなどの繊維担体であり得る。

【0066】

本発明はまた、生分解性マイクロニードルシステムであって、少なくとも１つの医薬有効成分および少なくとも１つの生分解性ポリマーを含む生分解性マイクロニードルシステムにも関する。

【0067】

かかる生分解性マイクロニードルシステムの使用は、粘膜の透過バリアを、一時的かつ可逆的に減少させて、医薬有効成分、特に親油性医薬有効成分、好ましくは３超のｌｏｇＰを有するもの、または３００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する医薬有効成分の有利な吸収を可能とさせるという利点を有する。

【0068】

用語「マイクロニードル」は、５～１０００μｍの長さを有する、好ましくは硬質材料製のニードルを意味すると理解されるものとする。長さと直径の比は、好ましくは５：１～１０００：１である。

【0069】

マイクロニードルシステムは、投与後、患者の口腔内で溶解し、その際、含有される医薬有効成分を放出する。

【0070】

さらに、本発明による生分解性マイクロニードルシステムは、マイクロニードルシステムが、長さ１００μｍ～５００μｍ、好ましくは２５０μｍ～３５０μｍのマイクロニードルを有し、および／または１ｃｍ^２あたり５０～４００個、好ましくは２００～２５０個のマイクロニードルを有することを特徴とすることが好ましい。

【0071】

本発明による生分解性マイクロニードルシステムはまた、少なくとも１つの生分解性ポリマーが、糖、ヒアルロン酸またはポリビニルピロリドンをベースとするポリマーであることを特徴とすることも好ましい。

【0072】

本発明による生分解性マイクロニードルシステムに含まれる少なくとも１つの医薬有効成分は、原則としてどんな制限も受けることはない。

【0073】

本発明による生分解性マイクロニードルシステムは、しかしながら、少なくとも１つの医薬有効成分が、３以上のｌｏｇＰおよび／または３００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する医薬有効成分を含むことを特徴とすることが好ましい。

【0074】

本発明による生分解性マイクロニードルシステムはまた、少なくとも１つの医薬有効成分が、２超、好ましくは、２．２、２．４、２．６、２．８、３．０、３．２、３．４、３．６、３．８、４、４．２、４．４、４．６、４．８、５、６または７を超えるｌｏｇＰを有することを特徴とすることも好ましい。

【0075】

ｎ－オクタノール・水分配係数Ｋ_ｏｗ（オクタノール／水分配係数などの表記もまた一般的で正しい）は、当業者に知られている無次元分配係数であり、これは、ｎ－オクタノールおよび水の二相系における化学物質の濃度比を示し、したがって物質の疎水性または親水性の尺度である。ｌｏｇＰ値は、ｎ－オクタノール・水分配係数Ｋ_ｏｗの１０を底とする対数である。以下は真である：

【数2】

式中、ｃ_ｏ ^Ｓｉは、オクタノールに富む相中の化学物質の濃度であり、ｃ_ｗ ^Ｓｉは、水に富む相中の化学物質の濃度である。

【0076】

Ｋ_ｏｗは、物質が、ｎ－オクタノールなどの脂肪様溶媒により溶解しやすい場合は１超であり、水により溶解しやすい場合は１未満である。したがって、ｌｏｇＰは、親油性物質では正であり、親水性物質では負である。

【0077】

少なくとも１つの医薬有効成分は、３００ｇ／ｍｏｌ超または１０００ｇ／ｍｏｌ超、好ましくは、１５００ｇ／ｍｏｌ超または２０００ｇ／ｍｏｌ超、特に、２５００ｇ／ｍｏｌ超、３０００ｇ／ｍｏｌ超、３５００ｇ／ｍｏｌ超、４０００ｇ／ｍｏｌ超、４５００ｇ／ｍｏｌ超、または５０００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有することが好ましい。

【0078】

本発明による生分解性マイクロニードルシステムは、少なくとも１つの医薬有効成分が、１．０ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌ、または０．００１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解度（２０℃で）を有することを特徴とすることが好ましい。

【0079】

少なくとも１つの医薬有効成分は、生分解性マイクロニードルシステム中に塩の形態で存在しないことが好ましい。

【0080】

本発明による生分解性マイクロニードルシステム中の少なくとも１つの医薬有効成分は、催眠剤、鎮静剤、抗てんかん剤、蘇生剤、向精神神経薬、神経遮断剤、神経筋遮断剤、鎮痙剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈剤、利尿剤、降圧剤、昇圧剤、鎮咳剤、去痰剤、鎮痛剤、甲状腺ホルモン、性ホルモン、グルココルチコイドホルモン、抗糖尿病剤、抗腫瘍薬、抗生物質、化学療法剤、麻酔剤、抗パーキンソン薬、抗アルツハイマー剤および／またはトリプタンからなる群から選択されることが好ましいが、しかしながら、この群は、網羅的なものではない。

【0081】

少なくとも１つの医薬有効成分は、リオシグアト、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール、甲状腺ホルモン、酒石酸水素アドレナリンおよび／またはインスリンを含むことが好ましいが、その理由は、これらの有効成分は、今まで良好な非経口投与経路を見いだすことができなかったからである。

【0082】

少なくとも１つの医薬有効成分は、緊急医薬の群からの有効成分を含むことが好ましい。これらの緊急医薬は、アドレナリン、アミオダロン、抗利尿ホルモン、アポモルヒネ、アトロピン、ヒヨスチンブチルブロマイド、クロナゼパム、ダントロレン、デキサメタゾン、ジアゼパム、エントリモド、エトミデート、フルマゼニル、フロセミド、グルカゴン、グルココルチコイド、グルコース、ハロペリドール、ヘパリン、ケタミン、レボサルブタモール、リドカイン、ロラゼパム、メトプロロール、ミダゾラム、モルヒネ、ナロキソン、ニトログリセリン、塩化オビドキシム、オルシプレナリン、有機硝酸薬、プロポフォール、サルブタモール、テルブタリン、テオフィリン、子宮収縮抑制剤、臭化トリメドキシムおよび／またはウラピジルを含む群から選択されることが好ましい。

【0083】

生分解性マイクロニードルシステム中の有効成分の量は、その種類によって決まり、口腔薄膜の総重量に対して、通常、０．０１～７０ｗｔ％、好ましくは、０．１～５０ｗｔ％、特に好ましくは、１～４０ｗｔ％である。

【0084】

生分解性マイクロニードルシステムはまた、色素、香味料、甘味料、味覚マスキング剤、界面活性剤、賦活剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤および／または可塑剤を含む群から選択される、少なくとも１つの助剤を更に含むと有利となり得る。

【0085】

これらの助剤は、いずれも０．００１～２０ｗｔ％の量で口腔薄膜中に含まれることが好ましい。

【0086】

オイゲノールは、本発明による生分解性マイクロニードルシステムにおける賦活剤として好ましく提供される。

【0087】

本発明はまた、医薬として使用するための前述の生分解性マイクロニードルシステムにも関する。

【0088】

本発明はまた、哺乳類口腔粘膜への適用、特に、ヒト口腔粘膜への適用に関する医薬として使用するための前述の生分解性マイクロニードルシステムにも関する。

【図面の簡単な説明】

【0089】

【図1】実施例１によるインビトロ粘膜モデルにおける、チョウジ油中の飽和リオシグアト溶液のインビトロ透過性プロファイル比較。この場合、マイクロニードルシステムを用いた前処置後の有効成分フラックスは、前処置なしの投与と比較して、２．０倍高い。

【図2】実施例２によるインビトロ粘膜モデルにおける、天然のヒトのだ液中の飽和ヒトインスリン溶液のインビトロ透過性プロファイル比較。有効成分フラックスは、マイクロニードルシステムを用いた前処置後にのみ観察することができた。前処置なしでは、どんな透過有効成分も検出することはできなかった。

【図3】実施例３によるインビトロ粘膜モデルにおける、チョウジ油中の飽和テトラヒドロカンナビノール溶液のインビトロ透過性プロファイル比較。透過有効成分は、前処置なしでは３時間後にしか検出することができなかった。この値は、前処置した粘膜と比較して、１／５に低下した。

【図4】実施例３によるインビトロ粘膜モデルにおける、チョウジ油中の飽和カンナビジオール溶液のインビトロ透過性プロファイル比較。マイクロニードルシステムを用いた前処置後の有効成分フラックスは、前処置なしの投与と比較して、２．０倍高い。

【図5】実施例５によるインビトロ粘膜モデルにおける、粘膜に直接適用されるコハク酸スマトリプタンを添加した溶解マイクロニードルシステムのインビトロ透過性プロファイル比較。比較例は、同じシステムであるが、しかしながら、逆の向きで、すなわち、ニードル側を上にして粘膜に貫入しないように適用した。口腔内でのインビボ接触圧力を模擬するために、マイクロニードルシステムは、比較例と本発明による実施例との両方で重しとして鉛球を用いて上方から加重した。粘膜に適用されたマイクロニードルシステムによる有効成分フラックスは、粘膜に貫入しないシステムと比較して２．０倍高い。本発明による実施例での１０ｍｉｎ後の最初の透過値は、比較例と比較して約４倍高い。

【図6】実施例６によるインビトロ粘膜モデルにおける、粘膜に直接適用される酒石酸水素アドレナリンを添加した溶解マイクロニードルシステムのインビトロ透過性プロファイル比較。比較例は、同じシステムであるが、しかしながら、逆の向きで、すなわち、ニードル側を上にして粘膜に貫入しないように適用した。口腔内でのインビボ接触圧力を模擬するために、マイクロニードルシステムは、比較例と本発明による実施例との両方で重しとして鉛球を用いて上方から加重した。粘膜に適用されたマイクロニードルシステムによる有効成分フラックスは、粘膜に貫入しないシステムと比較して４倍高い。

【図7】実施例７によるインビトロ粘膜モデルにおける、粘膜に直接適用される硫酸サルブタモールを添加した溶解マイクロニードルシステムのインビトロ透過性プロファイル比較。比較例は、同じシステムであるが、しかしながら、逆の向きで、すなわち、ニードル側を上にして粘膜に貫入しないように適用した。口腔内でのインビボ接触圧力を模擬するために、マイクロニードルシステムは、比較例と本発明による実施例との両方で重しとして鉛球を用いて上方から加重した。粘膜に適用されたマイクロニードルシステムによる有効成分フラックスは、粘膜に貫入しないシステムと比較して２倍高い。

【図8】実施例８によるインビトロ粘膜モデルにおける、粘膜に直接適用される塩酸アポモルヒネを添加した溶解マイクロニードルシステムのインビトロ透過性プロファイル比較。比較例は、同じシステムであるが、しかしながら、逆の向きで、すなわち、ニードル側を上にして粘膜に貫入しないように適用した。口腔内でのインビボ接触圧力を模擬するために、マイクロニードルシステムは、比較例と本発明による実施例との両方で重しとして鉛球を用いて上方から加重した。粘膜に適用されたマイクロニードルシステムによる有効成分フラックスは、粘膜に貫入しないシステムと比較して３倍高い。

【図9】実施例９によるインビトロ粘膜モデルにおける、粘膜に直接適用されるスマトリプタン塩基を添加した溶解マイクロニードルシステムのインビトロ透過性プロファイル比較。比較例は、同じシステムであるが、しかしながら、逆の向きで、すなわち、ニードル側を上にして粘膜に貫入しないように適用した。口腔内でのインビボ接触圧力を模擬するために、マイクロニードルシステムは、比較例と本発明による実施例との両方で重しとして鉛球を用いて上方から加重した。比較例では、有効成分フラックスを測定することはできなかった。それとは対照的に、高有効成分フラックスを、粘膜に適用されたマイクロニードルシステムにおいて観察することができた。

【図10】実施例１０によるインビトロ粘膜モデルにおける、酢酸ウリプリスタル含有口腔薄膜のインビトロ透過性プロファイル比較。有効成分フラックスは、マイクロニードルシステムを用いた前処置後にのみ観察することができた。前処置なしでは、どんな透過有効成分も検出することはできなかった。

【発明を実施するための形態】

【0090】

本発明を、以下で非限定的な実施例により説明する。

【0091】

実施例
それぞれの場合で選択された有効成分に対する以下の一連の試験を、３７℃でフランツ拡散セル（容量１０ｍＬ）によって典型的なインビトロ透過性の範囲内で行った。使用アクセプター媒体を、所定の交換時間で新規のものに完全に交換し、これらのアクセプター液中の透過有効成分量の含有量を、ＨＰＬＣによって求めた。

【0092】

使用ドナーおよびアクセプター媒体の各々を、例示有効成分の溶解度を考慮して選択した。

【0093】

使用ドナー液を、実施例１～３の場合、ピペットを使用して粘膜表面に直接適用した。ドナー液の量は、例示有効成分１、２および３のいずれの場合でも１５０μｌであった。

【0094】

鋼鉄製の市販のシステムの１つは、「ｎａｎｏｂｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ」社（ＣＡ、ＵＳＡ）からの商品名「ＡｄｍｉｎＰａｔｃｈ（商標）」で知られており、実施例１～４および１０におけるマイクロニードルシステムとして使用した。

【0095】

接触圧力は、上皿てんびんによってモニターされ、親指の加圧で３Ｎであった。加圧時間は１０ｓｅｃであった。

【0096】

実施例１～４および１０におけるマイクロニードルの長さは、いずれの場合でも６００μｍであった。合計１８７のマイクロニードルを０．７８５ｃｍ^２の領域に適用した（マイクロニードル密度は１ｃｍ^２あたり２３８）。

【0097】

実施例４では、ドナー液を、使用する歯科タンポナーデ（長さおよび直径がそれぞれ１ｃｍ）の上にまたは中に注入した（９００μｌ）。マイクロニードルシステムを、タンポナーデの下側に固定し、そして、フランツセルのヘッドによって垂直に粘膜表面に適用し、適切な止め具によって適度な圧力で規定の位置に固定した。

【0098】

実施例５～９では、有効成分が添加された生分解性マイクロニードルシステムを、前述のようにフランツ拡散セルによって試験した。

【0099】

実施例１０では、有効成分含有口腔薄膜を、「ＡｄｍｉｎＰａｔｃｈ（商標）」マイクロニードルシステム（ニードルの長さ６００μｍ）を使用して実施例１～３と同様に前処置した粘膜表面に適用した。

【0100】

様々な有効成分を用いた透過試験の結果を、図１～１０に示す。

【実施例1】

【0101】

リオシグアトを用いた透過試験
アクセプター媒体は、リン酸バッファー（ｐＨ５．５）を使用し、「シンク（ｓｉｎｋ）」条件を維持するための有機溶媒としてＴｗｅｅｎ（登録商標）２０ ２ｗｔ％を加えて使用した（シンクとは、アクセプター媒体における時間ｔの時点での有効成分の溶解度が、このアクセプター媒体におけるその飽和溶解度の最大でも３０％であることを指す）。

【0102】

チョウジ油（チョウジの芽のオーガニック精油であるＰｒｉｍａｖｅｒａ（登録商標）、Ｏｙ－Ｍｉｔｔｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中の飽和リオシグアト溶液を、ドナー液として使用した。

【0103】

ブタ食道から採皮された４００μｍの層厚を有する皮膚を、皮膚モデルとして使用した。

【0104】

透過試験の結果を図１に示す。

【実施例2】

【0105】

ヒトインスリンを用いた透過試験
０．０２５モル濃度のＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）を、アクセプター媒体として使用した。

【0106】

天然のヒトのだ液中の飽和ヒトインスリン溶液を、ドナー液として使用した。

【0107】

ブタ食道から採皮された４００μｍの層厚を有する皮膚を、皮膚モデルとして使用した。

【0108】

透過試験の結果を図２に示す。

【実施例3】

【0109】

テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を用いた透過試験
アクセプター媒体は、リン酸バッファー（ｐＨ５．５）を使用し、「シンク」条件を維持するための有機溶媒としてＴｗｅｅｎ（登録商標）２０ ２ｗｔ％を加えて使用した。

【0110】

チョウジ油（チョウジの芽のオーガニック精油であるＰｒｉｍａｖｅｒａ（登録商標）、Ｏｙ－Ｍｉｔｔｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中の飽和テトラヒドロカンナビノール溶液を、ドナー液として使用した。

【0111】

ブタ食道から採皮された４００μｍの層厚を有する皮膚を、皮膚モデルとして使用した。

【0112】

透過試験の結果を図３に示す。

【実施例4】

【0113】

カンナビジオール（ＣＢＤ）を用いた透過試験
アクセプター媒体は、リン酸バッファー（ｐＨ５．５）を使用し、「シンク」条件を維持するための有機溶媒として使用するＴｗｅｅｎ（登録商標）２０ ２ｗｔ％を加えた。

【0114】

チョウジ油（チョウジの芽のオーガニック精油であるＰｒｉｍａｖｅｒａ（登録商標）、Ｏｙ－Ｍｉｔｔｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中の飽和テトラヒドロカンナビノール溶液を、ドナー液として使用した。

【0115】

ブタ食道から採皮された４００μｍの層厚を有する皮膚を、皮膚モデルとして使用した。

【0116】

透過試験の結果を図４に示す。

【実施例5】

【0117】

コハク酸スマトリプタンを用いた透過試験
更なる添加剤を加えていないリン酸バッファー（ｐＨ７．４）を、アクセプター媒体として使用した；水溶性塩としてのコハク酸スマトリプタンは、このアクセプターに非常に易溶である。

【0118】

ドナーシステムは、ポリビニルピロリドンベースのマイクロニードルシステムであって、それは、コハク酸スマトリプタンを添加しており、温度３２℃以上で水と接触すると溶解するものであった。

【0119】

製造では、コハク酸スマトリプタン、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート８０およびグリセリンを、５：２０：１：１：７３の割合で水に溶解した（いずれの場合も単位ｗｔ％）。完成した溶液をシリコーン製のネガティブニードル鋳型に流し込み、その表面を真空金属化によって薄い白金層でコーティングした。その後、該ネガティブ鋳型を、室温で一晩乾燥させた。乾燥マイクロニードルシステムを、乾燥工程後に型から注意深く押し出し、後に使用するまで水分を避けて保管した。有効成分含有量は、システム０．７８５ｃｍ^２あたりコハク酸スマトリプタン４．２５ｍｇまたは５．４１ｍｇ／ｃｍ^２であった。

【0120】

使用済みマイクロニードルシステムのマイクロニードルの長さは５００μｍであった。合計６００のマイクロニードルを０．７８５ｃｍ^２の領域に適用した（マイクロニードル密度は１ｃｍ^２あたり７６４）。

【0121】

ブタ食道から採皮された４００μｍの層厚を有する皮膚を皮膚モデルとして使用した。

【0122】

マイクロニードルシステムを透過期間を通して粘膜に留め、またさらにセルヘッドを口腔内のインビボ接触圧力（例えば、下顎と口腔粘膜との間）を模擬するために鉛球で満たした。溶解マイクロニードルシステムを保護するために、シリコーン処理ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）をベースとする分離フィルムもまた鉛球の前との間に導入された。

【0123】

透過試験の結果を図５に示す。

【実施例6】

【0124】

酒石酸水素アドレナリンを用いた透過試験
Ｌ－アスコルビン酸０．１ｗｔ％を加えたリン酸バッファー（ｐＨ６．０）をアクセプター媒体として使用した；酒石酸水素アドレナリンは、このアクセプターに非常に易溶である。

【0125】

生分解性マイクロニードルシステムを、酒石酸水素アドレナリンを医薬有効成分として使用して実施例５と同様に製造および適用した。

【0126】

透過試験の結果を図６に示す。

【実施例7】

【0127】

硫酸サルブタモールを用いた透過試験
更なる添加剤を加えていないリン酸バッファー（ｐＨ７．４）を、アクセプター媒体として使用した；硫酸サルブタモールは、このアクセプターに非常に易溶である。

【0128】

生分解性マイクロニードルシステムを、硫酸サルブタモールを医薬有効成分として使用して実施例５と同様に製造および適用した。

【0129】

透過試験の結果を図７に示す。

【実施例8】

【0130】

塩酸アポモルヒネを用いた透過試験
Ｌ－アスコルビン酸０．１ｗｔ％を加えたリン酸バッファー（ｐＨ６．８）をアクセプター媒体として使用した；塩酸アポモルヒネは、このアクセプターに非常に易溶である。

【0131】

生分解性マイクロニードルシステムを、塩酸アポモルヒネを医薬有効成分として使用して実施例５と同様に製造した。

【0132】

透過試験の結果を図８に示す。

【実施例9】

【0133】

スマトリプタン塩基を用いた透過試験
Ｔｗｅｅｎ２０ ２ｗｔ％を加えたリン酸バッファー（ｐＨ６．０）をアクセプター媒体として使用した；スマトリプタン塩基は、このアクセプターに非常に易溶である。

【0134】

生分解性マイクロニードルシステムを、スマトリプタン塩基を医薬有効成分として使用して実施例５と同様に製造および適用した。

【0135】

透過試験の結果を図９に示す。

【実施例10】

【0136】

口腔薄膜を以下のように作製した：
１）有効成分（２５ｇ）を、秤量して水（５０ｇ）に入れ、撹拌しながら水に懸濁し（１２００ｒｐｍで１ｈ）、
２）更なる構成成分ヒドロキシプロピルメチルセルロース６０ｇ、グリセリン１５ｇ、サッカリンナトリウム３ｇを撹拌しながら連続的に少しずつ加えて、
３）バッチを冷蔵庫で一晩保存し、
４）バッチを、ＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘ装置を使用して５ｍｉｎの間１３５０ｒｐｍで均質化し、
５）バッチを、もう一度、冷蔵庫で一晩保存し、
６）薄膜（層厚８００μｍ）を、厚さ１２００μｍのラミネート紙のシリコン処理をしていない側の上に、分出し用ドクターブレード（Ｅｒｉｃｈｓｅｎ（登録商標）ハンドヘルドドクターブレード）を使用して取り出し、
７）取り出した膜を、１０ｍｉｎの間室温で、その後、循環空気乾燥オーブン中で２０ｍｉｎの間７０℃で、乾燥し、
８）円形のブランク（直径２５ｃｍ）を、膜から打ち抜き、四方を封じたパウチに封入した。

【0137】

口腔薄膜は以下の組成（単位ｗｔ％）を有した：
有効成分の酢酸ウリプリスタル２５％
ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるポリマー６０％
グリセリン１２％
サッカリンナトリウム３％。

【0138】

Ｔｗｅｅｎ２０ ２ｗｔ％を加えたリン酸バッファー（ｐＨ７．４）をアクセプター媒体として使用した；酢酸ウリプリスタルは、このアクセプターに非常に易溶である。

【0139】

粘膜の表面の処置を、「ｎａｎｏｂｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ」社（ＣＡ、ＵＳＡ）からの鋼鉄製の「ＡｄｍｉｎＰａｔｃｈ（商標）」マイクロニードルシステム（ニードルの長さ６００μｍ）を用いて、上皿てんびんによってモニターされる親指の加圧による３Ｎの接触圧力によって、１０ｓｅｃの間行った。

【0140】

その直後に、好ましくはＧｌａｎｄｏｓａｎｅ（登録商標）１００μｌを同時に加えて口腔薄膜の溶解を開始させて、口腔薄膜を適用した。

【0141】

口腔薄膜は常に、いわゆる準固形物質として溶解過程を開始する必要がある。溶解を開始させるためにここで使用する薬剤は、好ましくは、天然に産生されるだ液を模擬する必要があり、それは、口腔薄膜を溶解させる、あるいは少なくともインビボで溶解を開始させるものである。今回は、溶解度を改善させるためにＧｌａｎｄｏｓａｎｅ（登録商標）を使用した。Ｇｌａｎｄｏｓａｎｅ（登録商標）（人工のだ液）は、口腔乾燥症および集中治療室での口腔ケアのために口腔内に適用するスプレーである。

【0142】

透過試験の結果を図１０に示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【手続補正書】

【提出日】2023-08-09

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも１つのマイクロニードルシステム、および
少なくとも１つの医薬有効成分を経粘膜投与するための少なくとも１つの剤形
を含むキット。

【請求項2】

少なくとも１つの剤形は、少なくとも１つのマトリックスポリマーおよび少なくとも１つの医薬有効成分を含む口腔薄膜を含むことを特徴とする、請求項１に記載のキット。

【請求項3】

少なくとも１つのマトリックスポリマーは、デンプンおよびデンプン誘導体、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースまたはプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ヒアルロン酸、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、アルギネート、ペクチン、プルラン、トラガント、キトサン、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギナンならびに天然ガムからなる群から選択されることが好ましい水溶性および／または水膨潤性ポリマーを含むことを特徴とする、請求項１または２に記載のキット。

【請求項4】

少なくとも１つの医薬有効成分は、３以上のｌｏｇＰを有する医薬有効成分を含むことを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載のキット。

【請求項5】

少なくとも１つの医薬有効成分は、３００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する医薬有効成分を含むことを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載のキット。

【請求項6】

少なくとも１つの医薬有効成分は、催眠剤、鎮静剤、抗てんかん剤、蘇生剤、向精神神経薬、神経遮断剤、神経筋遮断剤、鎮痙剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈剤、利尿剤、降圧剤、昇圧剤、鎮咳剤、去痰剤、鎮痛剤、甲状腺ホルモン、性ホルモン、グルココルチコイドホルモン、抗糖尿病剤、抗腫瘍薬、抗生物質、化学療法剤、
麻酔剤、抗パーキンソン薬、抗アルツハイマー剤および／またはトリプタンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載のキット。

【請求項7】

マイクロニードルシステムは、ガラス、ＳｉＯ_２、鋼鉄、セラミック、デンプンおよびデンプン誘導体、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースまたはプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ヒアルロン酸、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、アルギネート、ペクチン、プルラン、トラガント、キトサン、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギナンならびに天然ガムをベースとするマイクロニードルシステムであることを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載のキット。

【請求項8】

マイクロニードルシステムは、長さが１００μｍ～６００μｍ、好ましくは２５０μｍ～３５０μｍのマイクロニードルを有すること、および／または１ｃｍ^２あたり５０～４００個、好ましくは２００～２５０個のマイクロニードルを有することを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載のキット。

【請求項9】

患者の治療における使用のための請求項１～８のいずれか１項に記載のキット。

【請求項10】

マイクロニードルシステムの使用であって、少なくとも１つの医薬有効成分に対する粘膜の透過バリアを減少させるためのマイクロニードルシステムの使用。

【請求項11】

患者の治療方法で使用するためのキットであって、該方法は：
ａ）マイクロニードルシステムを患者の粘膜部位に適用する工程、
ｂ）マイクロニードルシステムを除去する工程、および
ｃ）少なくとも１つのマトリックスポリマーおよび少なくとも１つの医薬有効成分を含む口腔薄膜を、該マイクロニードルシステムをａ）工程において適用し、ｂ）工程において再び除去した該粘膜部位に、適用する工程
を含む、前記キット。

【請求項12】

患者の治療方法で使用するためのキットであって、該方法は：
ａ）マイクロニードルシステムを患者の粘膜部位に適用する工程、
ｂ）同時に、少なくとも１つの医薬有効成分を経粘膜投与するための剤形を、マイクロニードルシステムの粘膜に接触しない側に適用する工程
を含む、前記キット。

【請求項13】

生分解性マイクロニードルシステムであって、
少なくとも１つの医薬有効成分、および
少なくとも１つの生分解性ポリマー
を含む生分解性マイクロニードルシステム。

【請求項14】

マイクロニードルシステムは、１００μｍ～５００μｍ、好ましくは長さが２５０μｍ～３５０μｍのマイクロニードルを有し、および／または１ｃｍ^２あたり５０～４００個、特に好ましくは２００～２５０個のマイクロニードルを有することを特徴とする、請求項１３に記載の生分解性マイクロニードルシステム。

【請求項15】

少なくとも１つの生分解性ポリマーは、糖、ヒアルロン酸またはポリビニルピロリドン
をベースとするポリマーであることを特徴とする、請求項１３または請求項１４に記載の生分解性マイクロニードルシステム。

【請求項16】

医薬としての使用のための、請求項１３または１４に記載の生分解性マイクロニードルシステム。

【国際調査報告】