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▶ アクティニウム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-07
(54)【発明の名称】がん治療における放射免疫療法とＣＤ４７遮断の併用
(51)【国際特許分類】
A61K 51/10 20060101AFI20231030BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231030BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20231030BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231030BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20231030BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20231030BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231030BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20231030BHJP
【ＦＩ】
A61K51/10 100
A61K45/00
A61K39/395 N
A61P35/00
A61P35/02
A61K47/68
A61P43/00 121
C07K16/28 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023524590
(86)(22)【出願日】2021-10-22
(85)【翻訳文提出日】2023-06-21
(86)【国際出願番号】 US2021056259
(87)【国際公開番号】W WO2022087416
(87)【国際公開日】2022-04-28
(31)【優先権主張番号】63/104,386
(32)【優先日】2020-10-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/226,699
(32)【優先日】2021-07-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/250,725
(32)【優先日】2021-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517405552
【氏名又は名称】アクティニウム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(74)【代理人】
【識別番号】100196405
【弁理士】
【氏名又は名称】小松 邦光
(72)【発明者】
【氏名】ラディック デール エル
(72)【発明者】
【氏名】ダイアモンド ポール
(72)【発明者】
【氏名】セス サンデシュ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076CC27
4C076EE59
4C076FF70
4C084AA12
4C084AA20
4C084MA02
4C084NA05
4C084NA06
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB271
4C084ZC751
4C085AA14
4C085BB01
4C085BB11
4C085BB12
4C085CC23
4C085EE03
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA50
4H045BA71
4H045DA76
4H045EA22
4H045EA28
(57)【要約】
放射性標識ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ３標的薬などの放射線治療薬と、ＳＩＲＰα－ＩｇＧ Ｆｃ融合タンパク質又はＣＤ４７に対するモノクローナル抗体などのＣＤ４７チェックポイント阻害剤との併用を含む、哺乳類対象におけるがん及び前がん性増殖性疾患を治療するための組成物及び方法を提供する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がんを治療するための治療組成物であって、少なくとも１つの放射線治療薬とＣＤ４７遮断とを含む組成物。
【請求項2】
前記少なくとも１つの放射線治療薬は、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ３に特異的に結合する、モノクローナル抗体、抗原結合性抗体フラグメント、抗体模倣物、ペプチド、又は小分子などの放射性標識標的薬を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記少なくとも１つの放射線治療薬のうち少なくとも１つは、131Ｉ、125Ｉ、123Ｉ、90Ｙ、177Ｌｕ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、89Ｓｒ、153Ｓｍ、32Ｐ、225Ａｃ、213Ｂｉ、213Ｐｏ、211Ａｔ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、223Ｒａ、227Ｔｈ、149Ｔｂ、137Ｃｓ、212Ｐｂ、若しくは103Ｐｄ、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項4】
前記少なくとも１つの放射線治療薬は、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７で放射性標識したリンツズマブ、ゲムツズマブ、バダスツキシマブ、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識ＣＤ３３標的薬を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
前記少なくとも１つの放射線治療薬は、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７で放射性標識したマパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、チガツズマブ、ドロジツマブ、ＬＢＹ－１３５、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識ＤＲ５標的薬を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項6】
前記少なくとも１つの放射線治療薬は、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７で放射性標識したＭＥＤ１０６４１、ＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７、Ｔｂ５３５、Ｈ６－ＤＭ５、ＺＶ０５０８、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識５Ｔ４標的薬を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項7】
前記少なくとも１つの放射線治療薬は、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７で放射性標識したパトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＡＶ－２０３、ＧＳＫ２８４９３３０、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識ＨＥＲ３標的薬を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項8】
前記放射線治療薬はアクチニウム２２５標識されており、かつ前記アクチニウム２２５標識放射線治療薬の有効量は、０．１～１０μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び１０ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量を含む、請求項４～７のうちいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
前記放射線治療薬はアクチニウム２２５標識されており、かつ前記アクチニウム２２５標識放射線治療薬の有効量は、０．１～２μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び５ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量を含む、請求項４～７のうちいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
前記ＣＤ４７遮断薬は、ＣＤ４７がＳＩＲＰαに結合するのを防ぐ、請求項１に記載の組成物。
【請求項11】
前記ＣＤ４７遮断薬は、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＲＲｘ－００１、アゼルニジピン、又はこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項12】
前記ＣＤ４７遮断薬の有効量は、０．０５～５ｍｇ／ｋｇ患者体重を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項13】
前記放射線治療薬は、０．１～２μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び５ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量を有する225Ａｃリンツズマブを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項14】
前記がんは固形腫瘍がんである、請求項１に記載の組成物。
【請求項15】
前記がんは血液がんである、請求項１に記載の組成物。
【請求項16】
前記血液がんは骨髄性悪性腫瘍である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項17】
前記血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は骨髄増殖性腫瘍を含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項18】
前記血液がんは再発性／難治性急性骨髄性白血病である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項19】
前記がんはＣＤ３３陽性がんである、請求項１に記載の組成物。
【請求項20】
前記ＣＤ３３陽性がんは、ＣＤ３３を発現する細胞を含み、前記ＣＤ３３発現細胞は、骨髄芽球細胞又は悪性形質細胞を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項21】
がんを有する対象を治療する方法であって、請求項１～２０のうちいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項22】
がん又は前がん性増殖性疾患を治療する方法であって、前記がん又は前がん性増殖性疾患を有する哺乳類対象に、がん関連抗原を標的とする１つ以上の放射性標識標的薬の有効量と、ＣＤ４７遮断薬の有効量とを投与することを含む方法。
【請求項23】
前記１つ以上の放射性標識標的薬は、ＣＤ３３に対するモノクローナル抗体又はその抗原結合性フラグメント、ＤＲ５に対するモノクローナル抗体又はその抗原結合性フラグメント、５Ｔ４に対するモノクローナル抗体又はその抗原結合性フラグメント、ＨＥＲ２に対するモノクローナル抗体又はその抗原結合性フラグメント、及びＨＥＲ３に対するモノクローナル抗体又はその抗原結合性フラグメントのうち１つ以上を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記１つ以上の放射性標識標的薬は、225Ａｃ標識抗体及び非標識抗体の組成物を含み、前記組成物が、０．１～２．０μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び０．１～５．０ｍｇ／ｋｇ対象体重のタンパク質投与量を含み、並びに前記ＣＤ４７遮断は０．０５～５．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の総投与量で投与される、
請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記モノクローナル抗体は抗ＣＤ３３抗体であり、かつ前記がんは、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び骨髄増殖性腫瘍のうち１つ以上から選択される血液疾患又は障害である、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項26】
モノクローナル抗体は抗５Ｔ４抗体であり、かつ前記がんは、結腸直腸がん、胃がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、膵がん、腎臓がん、又はこれらの任意の組み合わせである、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項27】
前記モノクローナル抗体は抗ＤＲ５抗体であり、かつ前記がんは、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、又は前立腺がんである、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項28】
前記モノクローナル抗体は抗ＨＥＲ３抗体であり、かつ前記がんは、膵がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、又は卵巣がんである、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項29】
前記モノクローナル抗体は抗ＨＥＲ２抗体であり、かつ前記がんはＨＥＲ２発現がん細胞を含む、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項30】
前記がんは、乳がん又は卵巣がんである、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０２０年１０月２２日に出願された米国仮出願第６３／１０４，３８６号、２０２１年７月２８日に出願された米国仮出願第６３／２２６，６９９号、及び２０２１年９月３０日に出願された米国仮出願第６３／２５０，７２５号の優先権を主張するものであり、これらの出願はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に援用される。
（配列表）
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に援用される。２０２１年１０月２２日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＡＴＮＭ－００１ＰＣＴ＿ＳＬ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称で、サイズは６５，５３６バイトである。
（技術分野）
本願発明は、放射線治療法の分野に関する。
本願は、２０２０年１０月２２日に出願された米国仮出願第６３／１０４，３８６号、２０２１年７月２８日に出願された米国仮出願第６３／２２６，６９９号、及び２０２１年９月３０日に出願された米国仮出願第６３／２５０，７２５号の優先権を主張するものであり、これらの出願はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に援用される。
（配列表）
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に援用される。２０２１年１０月２２日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＡＴＮＭ－００１ＰＣＴ＿ＳＬ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称で、サイズは６５，５３６バイトである。
（技術分野）
本願発明は、放射線治療法の分野に関する。
【背景技術】
【0002】
ＣＤ４７は、正常細胞と悪性細胞の両方の表面に偏在的に発現するインテグリン関連膜貫通タンパク質である。ＣＤ４７が、マクロファージなどの食細胞や樹状細胞で見られる、その同起源受容体パートナーであるシグナル受容体タンパク質α（ＳＩＲＰα）と結合すると、貪食作用を阻害する。即ち、ＣＤ４７は食細胞に「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ（私を食べないで）」シグナルを送る。
赤血球はインテグリンを発現しないが、ＣＤ４７は、赤血球を含め事実上すべての正常細胞に発現する。この経路は、免疫系が、老齢細胞、死滅細胞、又は死にかけた細胞を効果的かつ選択的に除去しながらも、正常細胞のみを残す自然な過程として発展している。このため、ＣＤ４７は、腫瘍細胞の貪食と除去を回避する免疫回避手段として、多様な腫瘍の表面に頻繁に過剰発現する。治療用遮断抗体によってＣＤ４７とＳＩＲＰαの結合を抑制すると、貪食が可能となる。
しかし、ＣＤ４７によるｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅシグナルを抑制しても、マクロファージの貪食作用を引き起こすには不十分である。正常な生理的条件下では、貪食促進シグナルと貪食抑制シグナルのバランスを取ることで細胞恒常性がある程度制御されている。ＣＤ４７を遮断して標的細胞を貪食させるには、細胞が強力な貪食促進シグナルを出すことも必要であり、主な「ｅａｔ ｍｅ（私を食べて）」シグナルは、表面に発現したカルレティキュリンやホスファチジルセリンによって誘発される。これが、死滅細胞や死にかけた細胞の貪食及び除去の過程である。重要なことに、ＣＤ４７とＳＩＲＰαの相互作用を遮断して腫瘍細胞の貪食を促進することは、多くのがん種の治療において新たな治療戦略となっている。しかし、抗ＣＤ４７遮断抗体療法を用いた治療などの単剤治療に対する臨床反応はわずかである。
本発明が必要とし、かつ提供するのは、がん及び前がん性増殖性疾患などの増殖性疾患の新たな治療手段であり、１つ又は複数の放射性標識標的薬と、１つ又は複数のＣＤ４７遮断薬とを含む。
赤血球はインテグリンを発現しないが、ＣＤ４７は、赤血球を含め事実上すべての正常細胞に発現する。この経路は、免疫系が、老齢細胞、死滅細胞、又は死にかけた細胞を効果的かつ選択的に除去しながらも、正常細胞のみを残す自然な過程として発展している。このため、ＣＤ４７は、腫瘍細胞の貪食と除去を回避する免疫回避手段として、多様な腫瘍の表面に頻繁に過剰発現する。治療用遮断抗体によってＣＤ４７とＳＩＲＰαの結合を抑制すると、貪食が可能となる。
しかし、ＣＤ４７によるｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅシグナルを抑制しても、マクロファージの貪食作用を引き起こすには不十分である。正常な生理的条件下では、貪食促進シグナルと貪食抑制シグナルのバランスを取ることで細胞恒常性がある程度制御されている。ＣＤ４７を遮断して標的細胞を貪食させるには、細胞が強力な貪食促進シグナルを出すことも必要であり、主な「ｅａｔ ｍｅ（私を食べて）」シグナルは、表面に発現したカルレティキュリンやホスファチジルセリンによって誘発される。これが、死滅細胞や死にかけた細胞の貪食及び除去の過程である。重要なことに、ＣＤ４７とＳＩＲＰαの相互作用を遮断して腫瘍細胞の貪食を促進することは、多くのがん種の治療において新たな治療戦略となっている。しかし、抗ＣＤ４７遮断抗体療法を用いた治療などの単剤治療に対する臨床反応はわずかである。
本発明が必要とし、かつ提供するのは、がん及び前がん性増殖性疾患などの増殖性疾患の新たな治療手段であり、１つ又は複数の放射性標識標的薬と、１つ又は複数のＣＤ４７遮断薬とを含む。
【発明の概要】
【0003】
ここに開示する本発明は、放射性標識がん関連抗原標的薬などの少なくとも１つの放射線治療薬とＣＤ４７遮断薬とを併用投与すると、がん細胞の貪食作用に対する貪食促進シグナルと貪食抑制シグナルのバランスが変化するという発見に基づいている。より具体的には、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ３などのがん関連抗原に対する放射性標識標的薬などの放射免疫治療と、ＣＤ４７に対する遮断モノクローナル抗体などのＣＤ４７遮断薬との併用により、固形腫瘍患者や血液悪性腫瘍患者を含むがん患者の臨床転帰を向上させ得る。
従って本発明は、がん又は前がん性増殖性疾患などの増殖性疾患を有する対象の治療に有用な組成物及び方法を提供する。組成物は概して、放射線治療薬とＣＤ４７遮断薬とを含む。例示的な放射線治療薬は、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、若しくはＨＥＲ３と特異的に結合する放射性標識抗体、ペプチド、又は小分子などの、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、若しくはＨＥＲ３に対する放射性標識標的薬を含む。例示的なＣＤ３３標的薬は、モノクローナル抗ＣＤ３３抗体リンツズマブ、ゲムツズマブ、又はバダスツキシマブ、例えば225Ａｃリンツズマブのうち任意の１つ又は複数を含む。例示的なＤＲ５標的薬は、モノクローナル抗ＤＲ５抗体マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、チガツズマブ、ドロジツマブ、及びＬＢＹ－１３５のうち任意の１つ又は複数を含む。例示的な５Ｔ４標的薬は、モノクローナル抗５Ｔ４抗体ＭＥＤ１０６４１、ＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７、Ｔｂ５３５、Ｈ６－ＤＭ５、及びＺＶ０５０８のうち任意の１つ又は複数を含む。例示的なＨＥＲ３標的薬は、パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＧＳＫ２８４９３３０、又はＡＶ－２０３によって認識されるＨＥＲ３のエピトープと結合し得る。例示的なＣＤ４７遮断薬は、ＣＤ４７が、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＴＴＩ－６２１、又はＴＴＩ－６２２などのＳＩＲＰαに結合するのを阻害できる薬剤を含む。
特定の態様に従って、放射線治療薬は、０．１～１０μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び１０ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量で投与される、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ３に対するアクチニウム標識モノクローナル抗体を含む。ＣＤ４７遮断薬は、例えば、ＣＤ４７がＳＩＲＰαに結合するのを防ぐモノクローナル抗体を含み得る。ＣＤ４７遮断薬は、例えば、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＡＫ１１７、ＩＭＣ－００２、ＩＢＩ－１８８、ＩＢＩ－３２２、ＢＩ７６６０６３、ＺＬ－１２０１、ＡＸＬ１４８、ＲＲｘ－００１、アゼルニジピン、ＥＳ００４、ＳＲＦ２３１、ＳＨＲ－１６０３、ＴＪＣ４、ＴＴＩ－６２１、又はＴＴＩ－６２２を含み得る。ＣＤ４７遮断薬の例示的な有効用量は、０．０５～５ｍｇ／ｋｇ患者体重を含む。
従って本発明は、がん又は前がん性増殖性疾患などの増殖性疾患を有する対象の治療に有用な組成物及び方法を提供する。組成物は概して、放射線治療薬とＣＤ４７遮断薬とを含む。例示的な放射線治療薬は、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、若しくはＨＥＲ３と特異的に結合する放射性標識抗体、ペプチド、又は小分子などの、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、若しくはＨＥＲ３に対する放射性標識標的薬を含む。例示的なＣＤ３３標的薬は、モノクローナル抗ＣＤ３３抗体リンツズマブ、ゲムツズマブ、又はバダスツキシマブ、例えば225Ａｃリンツズマブのうち任意の１つ又は複数を含む。例示的なＤＲ５標的薬は、モノクローナル抗ＤＲ５抗体マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、チガツズマブ、ドロジツマブ、及びＬＢＹ－１３５のうち任意の１つ又は複数を含む。例示的な５Ｔ４標的薬は、モノクローナル抗５Ｔ４抗体ＭＥＤ１０６４１、ＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７、Ｔｂ５３５、Ｈ６－ＤＭ５、及びＺＶ０５０８のうち任意の１つ又は複数を含む。例示的なＨＥＲ３標的薬は、パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＧＳＫ２８４９３３０、又はＡＶ－２０３によって認識されるＨＥＲ３のエピトープと結合し得る。例示的なＣＤ４７遮断薬は、ＣＤ４７が、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＴＴＩ－６２１、又はＴＴＩ－６２２などのＳＩＲＰαに結合するのを阻害できる薬剤を含む。
特定の態様に従って、放射線治療薬は、０．１～１０μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び１０ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量で投与される、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ３に対するアクチニウム標識モノクローナル抗体を含む。ＣＤ４７遮断薬は、例えば、ＣＤ４７がＳＩＲＰαに結合するのを防ぐモノクローナル抗体を含み得る。ＣＤ４７遮断薬は、例えば、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＡＫ１１７、ＩＭＣ－００２、ＩＢＩ－１８８、ＩＢＩ－３２２、ＢＩ７６６０６３、ＺＬ－１２０１、ＡＸＬ１４８、ＲＲｘ－００１、アゼルニジピン、ＥＳ００４、ＳＲＦ２３１、ＳＨＲ－１６０３、ＴＪＣ４、ＴＴＩ－６２１、又はＴＴＩ－６２２を含み得る。ＣＤ４７遮断薬の例示的な有効用量は、０．０５～５ｍｇ／ｋｇ患者体重を含む。
【0004】
特定の態様に従って、がんは、固形腫瘍、又は骨髄性悪性腫瘍などの血液がんであり得る。例示的な骨髄性悪性腫瘍は、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は骨髄増殖性腫瘍を含む。特定の態様に従って、がんは、骨髄芽球細胞又は悪性形質細胞などのＣＤ３３陽性細胞と関連していてよい。
本発明の更なる特徴、利点、及び態様は、以下の詳細な説明、ある場合には図面、及び特許請求の範囲を考慮することにより記述され得る、又は明らかになり得る。更に、前述の発明の概要及び以下の詳細な説明はいずれも例示的なものであり、請求項に係る発明の範囲を限定することなく更なる説明を提供することを意図していることが理解されよう。
本発明の更なる特徴、利点、及び態様は、以下の詳細な説明、ある場合には図面、及び特許請求の範囲を考慮することにより記述され得る、又は明らかになり得る。更に、前述の発明の概要及び以下の詳細な説明はいずれも例示的なものであり、請求項に係る発明の範囲を限定することなく更なる説明を提供することを意図していることが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【0005】
【図1】ＳＫ－ＯＶ３ヒト卵巣がん細胞株を用いたＮＧＳマウス異種移植モデルにおける、ビヒクル（対照）、マグロリマブ単独、225Ａｃトラスツズマブ単独、及びマグロリマブと225Ａｃトラスツズマブの併用の腫瘍増殖に対する効果を比較したグラフである。
【図2】ＳＫ－ＯＶ３ヒト卵巣がん細胞株を用いたＮＧＳマウス異種移植モデルにおける、ビヒクル（対照）、マグロリマブ単独、177Ｌｕトラスツズマブ単独、及びマグロリマブと177Ｌｕトラスツズマブの併用の腫瘍増殖に対する効果を比較したグラフである。
【図3】ＢｘＰＣ３ヒト膵がん細胞株（腺がん）細胞のヒトマクロファージによる貪食作用に対する以下のものの効果を比較したグラフである：非放射性標識抗ヒトＨＥＲ３ ＩｇＧモノクローナル抗体ＡＴ－０２単独（「ＨＥＲ３ ｍＡｂ」）、抗ヒトＣＤ４７抗体単独（１０μｇ／ｍＬ；クローンＢ６．Ｈ１２；ＢｉｏＸｃｅｌｌカタログ番号ＢＥ００１９－１；「ＣＤ４７ ｍＡｂ」）、225Ａｃ標識ＡＴ－０２抗ＨＥＲ３ ｍＡｂ単独（１００ｎＣｉ／ｍＬ；225Ａｃ－ＨＥＲ３ ｍＡｂ）、及び抗ＣＤ４７ｍＡｂ（１０μｇ／ｍＬ）と225Ａｃ標識ＡＴ－０２抗ＨＥＲ３ ｍＡｂ（１００ｎＣｉ／ｍＬ）の併用。図からわかるように、薬剤の併用は、個々の薬剤のいずれと比べても、ＢｘＰＣ３細胞の貪食作用を顕著に増強させた。
【発明を実施するための形態】
【0006】
一態様では、ここに開示する本発明は、有効量の放射線治療薬と有効量のＣＤ４７遮断薬とを投与することにより、血液悪性腫瘍又は固形がんなどの増殖性疾患又は障害を治療する方法を提供する。
特定の態様に従って、放射線治療薬は、１つ又は複数のがん関連抗原、例えば、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、メソセリン、ＴＳＨＲ、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４５、ＣＤ１７１、ＣＤ１３８、ＣＳ－１、ＣＬＬ－１、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、Ｔｎ Ａｇ、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、カルレティキュリン、ホスファチジルセリン、ＧＲＰ７８（ＢｉＰ）、ＴＡＧ７２、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ－１３Ｒａ２、インターロイキン１１受容体α（ＩＬ－ｌ ｌＲα）、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、血小板由来成長因子受容体β（ＰＤＧＦＲ－β）、ＳＳＥＡ－４、ＣＤ２０、葉酸受容体α（ＦＲα）、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＨＥＲ３、ＭＵＣｌ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＮＣＡＭ、プロスターゼ、ＰＡＰ、ＥＬＦ２Ｍ、エフリンＢ２、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｇｐｌＯＯ、ｂｃｒ－ａｂｌ、チロシナーゼ、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ－アセチル－ＧＤ２、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ－ＢＲ－１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－ｌａ、ＭＡＧＥ－Ａ１、レグマイン、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、ＭＡＧＥ Ａｌ、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ２、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、Ｆｏｓ関連抗原１、プロステイン、サバイビン及びテロメラーゼ、ＰＣＴＡ－ｌ／ガレクチン８、ＫＲＡＳ、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴｌ、Ｒａｓ変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ－ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ－２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ－ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ－４、ＳＳＸ２、ＲＡＧＥ－１、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５、ＧＰＡ７、並びにＩＧＬＬ１と特異的に結合する放射性標識モノクローナル抗体、モノクローナル抗体の放射性標識抗原結合性フラグメント、放射性標識抗体模倣物、放射性標識ペプチド、又は放射性標識小分子などがあるがこれらに限定されない放射性標識標的薬であり得る。
特定の態様に従って、ＣＤ４７遮断薬は、ＣＤ４７に対する抗体などのＣＤ４７遮断部分を含み得る。
各治療レジメンでは、特定の投与スケジュールに従って投与してよく、方法は、放射線治療薬及びＣＤ４７遮断薬それぞれの連続した又は同時の投与を提供する。
特定の態様に従って、放射線治療薬は、１つ又は複数のがん関連抗原、例えば、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、メソセリン、ＴＳＨＲ、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４５、ＣＤ１７１、ＣＤ１３８、ＣＳ－１、ＣＬＬ－１、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、Ｔｎ Ａｇ、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、カルレティキュリン、ホスファチジルセリン、ＧＲＰ７８（ＢｉＰ）、ＴＡＧ７２、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ－１３Ｒａ２、インターロイキン１１受容体α（ＩＬ－ｌ ｌＲα）、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、血小板由来成長因子受容体β（ＰＤＧＦＲ－β）、ＳＳＥＡ－４、ＣＤ２０、葉酸受容体α（ＦＲα）、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＨＥＲ３、ＭＵＣｌ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＮＣＡＭ、プロスターゼ、ＰＡＰ、ＥＬＦ２Ｍ、エフリンＢ２、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｇｐｌＯＯ、ｂｃｒ－ａｂｌ、チロシナーゼ、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ－アセチル－ＧＤ２、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ－ＢＲ－１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－ｌａ、ＭＡＧＥ－Ａ１、レグマイン、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、ＭＡＧＥ Ａｌ、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ２、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、Ｆｏｓ関連抗原１、プロステイン、サバイビン及びテロメラーゼ、ＰＣＴＡ－ｌ／ガレクチン８、ＫＲＡＳ、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴｌ、Ｒａｓ変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ－ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ－２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ－ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ－４、ＳＳＸ２、ＲＡＧＥ－１、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５、ＧＰＡ７、並びにＩＧＬＬ１と特異的に結合する放射性標識モノクローナル抗体、モノクローナル抗体の放射性標識抗原結合性フラグメント、放射性標識抗体模倣物、放射性標識ペプチド、又は放射性標識小分子などがあるがこれらに限定されない放射性標識標的薬であり得る。
特定の態様に従って、ＣＤ４７遮断薬は、ＣＤ４７に対する抗体などのＣＤ４７遮断部分を含み得る。
各治療レジメンでは、特定の投与スケジュールに従って投与してよく、方法は、放射線治療薬及びＣＤ４７遮断薬それぞれの連続した又は同時の投与を提供する。
【0007】
定義と略語
本明細書及び添付の特許請求の範囲において、別段の記載がない限り、単数形の使用は複数形を含み、複数形は単数形を包含する。例えば、本明細書では、「ａｎ」ａｎｔｉｂｏｄｙ（抗体）、「ａ」ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ（放射性核種）、及び「ｔｈｅ」ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ（標的薬）について言及するが、これらの構成要素のいずれか１つ若しくは複数、及び／又は本明細書に記載する任意の他の構成要素のうち１つ若しくは複数を使用し得る。
本明細書及び特許請求の範囲で使用する語「含む」及び語「含む」の形態、並びに語「包含する」及び語「包含する」の形態は、言及するもの以外の要素の包含を制限するものではない。更に、本開示全体を通して、これらの様々な態様又は要素を、「包含する」又は「含む」という観点から説明するが、「から本質的になる」又は「からなる」という観点から説明されるこれらの対応する態様又は要素も同様に開示される。例えば、本発明の特定の態様が、放射性標識標的薬を投与することを「包含する」又は「含む」方法の観点から説明されていると同時に、放射性標識標的を投与すること「から本質的になる」又は「からなる」と代わりに記載されている対応する方法も、前記態様の範囲内にあり、本開示によって開示される。この文脈において、「から本質的になる」は、言及するものの基本的かつ新規の、又は機能的な特徴（複数可）に実質的に影響しない要素の存在を許容する範囲を提供するのに対し、用語「からなる」は、言及するもの以外のいかなる要素も除外する。
本開示において、数字表示又は数値に関連して、例えば、温度、時間、量、及び濃度の記述において、範囲の記述も含めて使用する場合の用語「約」は、±１０％の変動、及びより大きな変動内で、数字表示又は数値の±５％又は±１％の変動を示す。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において、別段の記載がない限り、単数形の使用は複数形を含み、複数形は単数形を包含する。例えば、本明細書では、「ａｎ」ａｎｔｉｂｏｄｙ（抗体）、「ａ」ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ（放射性核種）、及び「ｔｈｅ」ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ（標的薬）について言及するが、これらの構成要素のいずれか１つ若しくは複数、及び／又は本明細書に記載する任意の他の構成要素のうち１つ若しくは複数を使用し得る。
本明細書及び特許請求の範囲で使用する語「含む」及び語「含む」の形態、並びに語「包含する」及び語「包含する」の形態は、言及するもの以外の要素の包含を制限するものではない。更に、本開示全体を通して、これらの様々な態様又は要素を、「包含する」又は「含む」という観点から説明するが、「から本質的になる」又は「からなる」という観点から説明されるこれらの対応する態様又は要素も同様に開示される。例えば、本発明の特定の態様が、放射性標識標的薬を投与することを「包含する」又は「含む」方法の観点から説明されていると同時に、放射性標識標的を投与すること「から本質的になる」又は「からなる」と代わりに記載されている対応する方法も、前記態様の範囲内にあり、本開示によって開示される。この文脈において、「から本質的になる」は、言及するものの基本的かつ新規の、又は機能的な特徴（複数可）に実質的に影響しない要素の存在を許容する範囲を提供するのに対し、用語「からなる」は、言及するもの以外のいかなる要素も除外する。
本開示において、数字表示又は数値に関連して、例えば、温度、時間、量、及び濃度の記述において、範囲の記述も含めて使用する場合の用語「約」は、±１０％の変動、及びより大きな変動内で、数字表示又は数値の±５％又は±１％の変動を示す。
【0008】
抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂフラグメント、アプタマー、ペプチド、又は小分子などの標的薬の関連で本明細書にて使用する「投与する」は、抗体送達に好適な任意の既知の方法により薬剤を対象の体に送達することを意味する。投与の具体的な方式は、静脈内、経皮、皮下、腹腔内、髄腔内、及び腫瘍内投与を非限定的に含む。抗体の例示的な投与方法は、実質的に国際公開第２０１６／１８７５１４号に記載のものであってよく、同文献は参照により本明細書に援用される。例えば、特定の態様に従って、標的薬は、１回用量容器に収容し得る特定患者向けの治療用組成物として投与してよく、その総量を、単一の治療セッションにおいて患者に投与し得る。組成物は、モノクローナル抗体又は抗体フラグメントと、薬学的に許容される担体とを含んでよく、モノクローナル抗体のエフェクター分子（例えば、放射性核種）の用量及びモノクローナル抗体の総タンパク質量は、少なくとも１つの患者固有のパラメーターよって異なり得る。患者固有のパラメーターには、患者の体重、患者の年齢、患者の身長、患者の性別、患者の病状、及び患者の病歴があるが、これらに限定されない。
更に、放射性標識抗体又は放射性標識抗原結合性抗体フラグメントなどの放射性標識標的薬を含む組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体又は薬学的に許容される賦形剤を含み得る。そのような担体は、当業者によく知られている。例えば、注射剤送達系は、溶液、懸濁液、ゲル、微粒子、及び高分子注射剤を含み、溶解性改変剤（例えば、エタノール、プロピレングリコール、及びスクロース）及びポリマー（例えば、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｙｌａｃｔｏｎｅ）及びＰＬＧＡ）などの賦形剤を含む可能性がある。例示的な製剤は、実質的に国際公開第２０１７／１５５９３７号に記載のものであってよく、同文献は参照により本明細書に援用される。例えば、特定の態様に従って、製剤は、アスコルビン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＨＳＡの水溶性塩、及びこれらの混合物からなる群から選択される賦形剤を０．５～５．０％（ｗ／ｖ）を含み得る。特定の製剤は、アスコルビン酸０．５～５％；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）０．５～４％；及び５０ｍＭ ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７）中のモノクローナル抗体を含み得る。
更に、放射性標識抗体又は放射性標識抗原結合性抗体フラグメントなどの放射性標識標的薬を含む組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体又は薬学的に許容される賦形剤を含み得る。そのような担体は、当業者によく知られている。例えば、注射剤送達系は、溶液、懸濁液、ゲル、微粒子、及び高分子注射剤を含み、溶解性改変剤（例えば、エタノール、プロピレングリコール、及びスクロース）及びポリマー（例えば、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｙｌａｃｔｏｎｅ）及びＰＬＧＡ）などの賦形剤を含む可能性がある。例示的な製剤は、実質的に国際公開第２０１７／１５５９３７号に記載のものであってよく、同文献は参照により本明細書に援用される。例えば、特定の態様に従って、製剤は、アスコルビン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＨＳＡの水溶性塩、及びこれらの混合物からなる群から選択される賦形剤を０．５～５．０％（ｗ／ｖ）を含み得る。特定の製剤は、アスコルビン酸０．５～５％；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）０．５～４％；及び５０ｍＭ ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７）中のモノクローナル抗体を含み得る。
【0009】
本明細書で使用する用語「抗体」は、以下を非限定的に含む：（ａ）２つの重鎖及び２つの軽鎖を含み、抗原を認識する免疫グロブリン分子；（ｂ）ポリクローナル及びモノクローナル免疫グロブリン分子；（ｃ）これらの一価及び二価フラグメント、例えば、Ｆａｂ、ｄｉ－Ｆａｂ、ｓｃＦｖｓ、二重特異性抗体、ミニボディ、及びナノボディ（ｓｄＡｂ）；（ｄ）自然発生抗体及び非自然発生抗体、例えば、完全合成抗体、ＩｇＧ－Ｆｃ－ｓｉｌｅｎｔ、及びキメラ；並びに（ｅ）これらの二重特異性形態。免疫グロブリン分子は、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＭを含むがこれらに限定されない、一般に既知のクラスのいずれかに由来し得る。ＩｇＧのサブクラスも当業者によく知られており、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含むがこれらに限定されない。各鎖のＮ末端は、主に抗原認識に関与する約１００～１１０個以上のアミノ酸の「可変領域」を決定する。用語「可変軽鎖（ＶＬ）」及び「可変重鎖（ＶＨ）は、それぞれ軽鎖及び重鎖のこれらの領域を指す。抗体は、ヒト、ヒト化、非ヒト抗体であり得る。ここに開示する本発明の特定の態様で「抗体」に言及する場合、又は「抗体」と記述する場合、明示的に別段の表記がない限り、本明細書に開示する全長抗体又はこれらのフラグメントのいずれかを指すものと想定される。
「ヒト化」抗体は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分、又は全てが、ヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置き換えられた抗体を指す。抗体のヒト化形態の一実施形態では、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分、又は全てが、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸で置き換えられているのに対し、１つ又は複数のＣＤＲ領域内のアミノ酸の一部、大部分、又は全てが未変化である。アミノ酸のわずかな追加、削除、挿入、置換、又は修飾は、これらが、特定の抗原に結合する抗体の能力を損なわない限りにおいて許容される。「ヒト化」抗体は、元の抗体と同様の抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」は、例えば、可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来するなど、可変領域が１つの種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体を指す。
「ヒト化」抗体は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分、又は全てが、ヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置き換えられた抗体を指す。抗体のヒト化形態の一実施形態では、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分、又は全てが、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸で置き換えられているのに対し、１つ又は複数のＣＤＲ領域内のアミノ酸の一部、大部分、又は全てが未変化である。アミノ酸のわずかな追加、削除、挿入、置換、又は修飾は、これらが、特定の抗原に結合する抗体の能力を損なわない限りにおいて許容される。「ヒト化」抗体は、元の抗体と同様の抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」は、例えば、可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来するなど、可変領域が１つの種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体を指す。
【0010】
「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」は、全体で、自然免疫グロブリン結合部位の可変領域の結合親和性及び特異性を決定するアミノ酸配列を指す。抗体の軽鎖及び重鎖それぞれに３つのＣＤＲが存在する。
「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」は、ＣＤＲ間に介在する、通常は保存されたアミノ酸配列を指し、ＣＤＲ間の足場として機能する。
「定常領域」は、抗体のクラスが変化しない抗体分子の一部分を指し、軽鎖及び重鎖のタイプによって定義される。例えば、軽鎖定常領域はκ鎖又はλ鎖のタイプであり得、重鎖定常領域は、５つの鎖のアイソタイプ：α、δ、ε、γ、又はμのうちの１つであり得る。この定常領域は、一般に、抗体が示すエフェクター機能を付与できる。様々なサブクラスの重鎖（重鎖のＩｇＧサブクラスなど）は、主に異なるエフェクター機能を担っている。
「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」は、ＣＤＲ間に介在する、通常は保存されたアミノ酸配列を指し、ＣＤＲ間の足場として機能する。
「定常領域」は、抗体のクラスが変化しない抗体分子の一部分を指し、軽鎖及び重鎖のタイプによって定義される。例えば、軽鎖定常領域はκ鎖又はλ鎖のタイプであり得、重鎖定常領域は、５つの鎖のアイソタイプ：α、δ、ε、γ、又はμのうちの１つであり得る。この定常領域は、一般に、抗体が示すエフェクター機能を付与できる。様々なサブクラスの重鎖（重鎖のＩｇＧサブクラスなど）は、主に異なるエフェクター機能を担っている。
【0011】
本明細書で使用する「免疫反応性」は、特異的抗原を認識し、これに結合する免疫グロブリンの能力の程度を指す。「特異結合」又は「特異的に結合する」又は「結合する」は、抗原が、他の抗原よりも高い親和性で抗原又は抗原内のエピトープに結合することを指す。通常、抗体は、約１×１０-8Ｍ以下、例えば、約１×１０-9Ｍ以下、約１×１０-10Ｍ以下、約１×１０-11Ｍ以下、又は約１×１０-12Ｍ以下の平衡解離定数（ＫD）で、通常は、非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に結合するＫDの少なくとも１００分の１のＫDで抗原又は抗原内のエピトープに結合する。解離定数は標準的な手順を用いて測定し得る。しかし、抗原又は抗原内のエピトープに特異的に結合する抗体は、他の関連抗原と、例えば、ヒト又はサル、例えば、Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ（カニクイザル、ｃｙｎｏ）、Ｐａｎ ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ（チンパンジー、ｃｈｉｍｐ）、若しくはＣａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ（コモンマーモセット、ｍａｒｍｏｓｅｔ）などの他の種（相同体）の同じ抗原と交差反応性を示し得る。
【0012】
本明細書で使用する「抗ＣＤ３３標的薬」は、ＣＤ３３の任意の利用可能なエピトープに結合する抗体、抗体フラグメント、ペプチド、Ｆａｂフラグメント、アプタマー、又は小分子である。特定の態様に従って、抗ＣＤ３３標的薬はＣＤ３３に対するヒト化抗体、例えば、リンツズマブ（ＨｕＭ１９５）、ゲムツズマブ、又はバダスツキシマブである。特定の態様に従って、抗ＣＤ３３標的薬は、モノクローナル抗体「リンツズマブ」又は「ＨｕＭ１９５」が認識するエピトープに結合する。ＨｕＭ１９５は、その製造方法と共に知られている。
本明細書で使用する「抗ＤＲ５抗体」は、ＤＲ５の任意の利用可能なエピトープに結合する抗体、抗体フラグメント、ペプチド、Ｆａｂフラグメント、アプタマー、又は小分子である。特定の態様に従って、抗ＤＲ５抗体は、ＤＲ５に対するヒト又はヒト化抗体である。特定の態様に従って、抗ＤＲ５抗体は、マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、チガツズマブ、ドロジツマブ、及びＬＢＹ－１３５のいずれかが認識するＤＲ５のエピトープに結合する。特定の態様に従って、抗ＤＲ５抗体は、マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、チガツズマブ、ドロジツマブ、及び／又はＬＢＹ－１３５から選択される。
本明細書で使用する「抗ＤＲ５抗体」は、ＤＲ５の任意の利用可能なエピトープに結合する抗体、抗体フラグメント、ペプチド、Ｆａｂフラグメント、アプタマー、又は小分子である。特定の態様に従って、抗ＤＲ５抗体は、ＤＲ５に対するヒト又はヒト化抗体である。特定の態様に従って、抗ＤＲ５抗体は、マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、チガツズマブ、ドロジツマブ、及びＬＢＹ－１３５のいずれかが認識するＤＲ５のエピトープに結合する。特定の態様に従って、抗ＤＲ５抗体は、マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、チガツズマブ、ドロジツマブ、及び／又はＬＢＹ－１３５から選択される。
【0013】
【表1】
【0014】
本明細書で使用する「５Ｔ４標的薬」は、５Ｔ４の任意の利用可能なエピトープに結合する抗体、抗体フラグメント、ペプチド、Ｆａｂフラグメント、アプタマー、又は小分子である。例えば、５Ｔ４標的薬はモノクローナル抗体であり得る。抗５Ｔ４抗体配列の最初の記載は、Ｈｏｌｅ及びＳｔｅｒｎ（Ｈｏｌｅ＆Ｓｔｅｒｎ（１９８８）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５７，２３９－２４６）によるものであった。前臨床試験などで、ここに開示する本発明による５Ｔ４標的薬として使用する抗体は、Ｈｏｌｅ及びＳｔｅｒｎが提供する配列を用いて作製し得る。特定の態様に従って、５Ｔ４標的薬は、米国特許第７，０７４，９０９及び８，０４４，１７８号明細書に記載される、５Ｔ４に対するヒト化抗体である。５Ｔ４に対する例示的な抗体には、少なくとも、Ｈａｒｐｅｒ（Ｈａｒｐｅｒ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．１６，１５７６－１５８７）に記載されている、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａが開発したＭＥＤ１０６４１；Ａｐｔｅｖｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅが開発したＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７；Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ／Ｃｈｉｏｍｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅが開発したＴｂ５３５；Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｚｈｏｎｇｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発したＨ６－ＤＭ５；及びＺｏｖａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓが開発したＺＶ０５０８がある。この他の抗体及び抗体薬物複合体を開示している表１も参照のこと。これらの抗５Ｔ４部分は、ここに開示する本発明の様々な態様で５Ｔ４標的薬として使用し得る。
【0015】
本明細書で使用する「抗ＨＥＲ２抗体」は、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）の任意の利用可能なエピトープに結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）などの抗体であるが、これらに限定されない。特定の態様に従って、使用する抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブ、若しくはトラスツズマブが認識するＨＥＲ２のエピトープに結合する異なる抗体であり得る、及び／又は使用する抗体は、ペルツズマブ、若しくはペルツズマブが認識するＨＥＲ２のエピトープに結合する異なる抗体であり得る。特定の態様に従って、抗ＨＥＲ２抗体は、多特異性抗体、例えば、ＨＥＲ３／ＨＥＲ２の任意の利用可能なエピトープに対する二重特異性抗体、例えば、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＭＭ－１１１及びＭＭ－１４１／イスチラツマブ、Ｍｅｒｕｓ ＮＶのＭＣＬＡ－１２８、並びにＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＭＥＨＤ７９４５Ａ／デュリゴツマブ（Ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）であってもよい。
ＤｒｕｇＢａｎｋ Ｏｎｌｉｎｅで報告されているトラスツズマブの軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列は、軽鎖（配列番号１）及び重鎖（配列番号２）である。
出願人は、トラスツズマブをｐ－ＳＣＮ－ＤＯＴＡとコンジュゲートさせ、組成物を225Ａｃ又は177Ｌｕで放射性標識することに成功した。
ＤｒｕｇＢａｎｋ Ｏｎｌｉｎｅで報告されているペルツズマブの軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列は、軽鎖（配列番号３）及び重鎖（配列番号４）である。
ＤｒｕｇＢａｎｋ Ｏｎｌｉｎｅで報告されているトラスツズマブの軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列は、軽鎖（配列番号１）及び重鎖（配列番号２）である。
出願人は、トラスツズマブをｐ－ＳＣＮ－ＤＯＴＡとコンジュゲートさせ、組成物を225Ａｃ又は177Ｌｕで放射性標識することに成功した。
ＤｒｕｇＢａｎｋ Ｏｎｌｉｎｅで報告されているペルツズマブの軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列は、軽鎖（配列番号３）及び重鎖（配列番号４）である。
【0016】
本明細書で使用する「抗ＨＥＲ３抗体」は、ＨＥＲ３の任意の利用可能なエピトープに結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）などの抗体であるが、これらに限定されない。特定の態様に従って、抗ＨＥＲ３抗体は、以下の抗体のうちの１つであり得る、又は以下の抗体のうちの１つが認識するＨＥＲ３のエピトープに結合し得る：パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＡＶ－２０３（別名ＣＡＮ０１７；Ａｖｅｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、又はＧＳＫ２８４９３３０。特定の態様に従って、抗ＨＥＲ３抗体は、パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＵＳ－１４０２、ＡＶ－２０３、ＣＤＸ－３３７９、又はＧＳＫ２８４９３３０のうち１つ又は複数から選択される。特定の態様に従って、抗ＨＥＲ３抗体は、多特異性抗体、例えば、ＨＥＲ３／ＨＥＲ２の任意の利用可能なエピトープに対する二重特異性抗体、例えば、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＭＭ－１１１及びＭＭ－１４１／イスチラツマブ、Ｍｅｒｕｓ ＮＶのＭＣＬＡ－１２８、並びにＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＭＥＨＤ７９４５Ａ／デュリゴツマブであり得る。抗体は、米国特許出願公開第２０２１００２５００６号明細書に開示される抗ＨＥＲ３抗体のうちの１つ、例えば、ＣＡＮ０１７（重鎖配列番号５、軽鎖配列番号６）、０４Ｄ０１（重鎖配列番号７、軽鎖配列番号８）、０９Ｄ０３（重鎖配列番号９、軽鎖配列番号１０）、１１Ｇ０１（重鎖配列番号１１、軽鎖配列番号１２）、１２Ａ０７（重鎖配列番号１３、軽鎖配列番号１４）、１８Ｈ０２（重鎖配列番号１５、軽鎖配列番号１６）、及び２２Ａ０２（重鎖配列番号１７、軽鎖配列番号１８）、配列番号１９の重鎖及び配列番号２０の軽鎖を有するＩｇＧ、ＨＥＲ３結合抗体、例えば、前記抗体のうちいずれかの重鎖ＣＤＲを１つ、２つ、若しくは３つ含む重鎖を有するＩｇＧ、及び／若しくは前記抗体の軽鎖ＣＤＲを１つ、２つ、若しくは３つ含む軽鎖を有するＩｇＧ、又は前記抗体のうちいずれかが認識するＨＥＲ３のエピトープに結合する抗体であり得る。
【0017】
「エピトープ」は、抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂフラグメント、アプタマー、又は小分子などの標的薬が認識し、かつ結合することが可能な標的分子の部位（例えば、抗原の少なくとも一部）を指す。例えば、タンパク質抗原では、これは、標的薬が結合するタンパク質（即ち、アミノ酸、特にこれらの側鎖）の領域を指してよい。重複エピトープは、少なくとも１～５個の一般的なアミノ酸残基を含む。抗体のエピトープを特定する方法は当業者に知られており、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｅｄ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅ（１９８８）に記載のものを含む。
【0018】
本明細書で使用する用語「増殖性疾患」及び「がん」は同じ意味で使用してよく、固形がん（例えば、腫瘍）を非限定的に含み得る。「固形がん」は、骨がん、膵がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚又は眼球内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、精巣がん、子宮体がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、小児腫瘍、膀胱がん、腎臓又は尿管のがん、腎盂がん、中枢神経系新生物（ＣＮＳ）、中枢神経系原発リンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、アスベストによるものなど環境誘発性がんを非限定的に含む。
特定の態様に従って、固形がんは、タモキシフェン感受性乳がん、タモキシフェン抵抗性乳がん、若しくはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）などの乳がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、メラノーマなどの皮膚がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、精巣がん、食道がん、細気管支肺胞がん、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）などの前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸部類表皮がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）若しくは胆管がんなどの肝がん、膵がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）などの肺がん、腎がん、頭頸部扁平上皮がんなどの頭頸部がん、がん腫、肉腫、又はこれらの組み合わせであり得る。
本明細書で使用する「がん」は、血液悪性腫瘍も非限定的に含む。「血液疾患」又は「血液障害」は、少なくとも血液がんを指すと考えてよい。そのようながんは、骨髄又は免疫系の他の細胞などの造血組織に由来する。血液疾患又は障害には、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性混合型白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセル白血病、及び大顆粒リンパ球性白血病）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（真性多血症、本態性血小板増加症、原発性骨髄線維症、及び慢性骨髄性白血病）、リンパ腫、多発性骨髄腫、ＭＧＵＳ及び類似の障害、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、及びその他のＢ細胞性悪性腫瘍を非限定的に含む。
特定の態様に従って、固形がんは、タモキシフェン感受性乳がん、タモキシフェン抵抗性乳がん、若しくはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）などの乳がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、メラノーマなどの皮膚がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、精巣がん、食道がん、細気管支肺胞がん、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）などの前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸部類表皮がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）若しくは胆管がんなどの肝がん、膵がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）などの肺がん、腎がん、頭頸部扁平上皮がんなどの頭頸部がん、がん腫、肉腫、又はこれらの組み合わせであり得る。
本明細書で使用する「がん」は、血液悪性腫瘍も非限定的に含む。「血液疾患」又は「血液障害」は、少なくとも血液がんを指すと考えてよい。そのようながんは、骨髄又は免疫系の他の細胞などの造血組織に由来する。血液疾患又は障害には、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性混合型白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセル白血病、及び大顆粒リンパ球性白血病）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（真性多血症、本態性血小板増加症、原発性骨髄線維症、及び慢性骨髄性白血病）、リンパ腫、多発性骨髄腫、ＭＧＵＳ及び類似の障害、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、及びその他のＢ細胞性悪性腫瘍を非限定的に含む。
【0019】
特定の態様に従って、放射線治療薬は、放射性同位体で標識した標的薬を含み得る。本明細書で使用する「放射性同位体」及び「放射性核種」は同じ意味で使用してよく、α放射同位体、β放射同位体、及び／又はγ放射同位体である可能性がある。放射性同位体の例として以下がある：131Ｉ、125Ｉ、123Ｉ、90Ｙ、177Ｌｕ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、89Ｓｒ、153Ｓｍ、32Ｐ、225Ａｃ、213Ｂｉ、213Ｐｏ、211Ａｔ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、223Ｒａ、227Ｔｈ、149Ｔｂ、137Ｃｓ、212Ｐｂ、及び103Ｐｄ。抗体又は抗体フラグメントなどのタンパク質を付加する（即ち、抗体に放射性同位体で「標識する」）方法はよく知られている。標識する特定の方法は、例えば、国際公開第２０１７／１５５９３７、及び２０２０年１１月３０日に出願された「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒａｄｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」という名称の米国仮特許出願第６３／１１９，０９３号明細書に記載されており、両文献は参照により本明細書に援用される。
【0020】
例えば、特定の態様に従って、放射線治療標的薬は、（ａ）抗体又はペプチドなどの標的薬を緩衝液中のキレート剤とコンジュゲートさせる、（ｂ）キレート剤結合標的薬を２２５アクチニウム又は「225Ａｃ」などの緩衝液中の放射性核種で標識する、（ｃ）クエンチ用キレート剤（例えば、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ））を添加して反応をクエンチする、及び（ｄ）放射性標識したキレート剤結合標的薬を精製する、ことによって標識し得る。例示的なキレート剤は、放射性核種などの金属イオン封鎖剤の二重機能性に加え、生物担体／抗体などの標的薬に共有結合する能力を有する化合物を含む。使用し得る例示的なキレート剤は、Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸（ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ’”－四酢酸（ＤＯＴＡ）；ｐ－イソチオシアナトベンジル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ｐ－ＳＣＮ－Ｂｚ－ＤＯＴＡ）；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”－三酢酸（ＤＯ３Ａ）；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（２－プロピオン酸）（ＤＯＴＭＡ）；３，６，９－トリアザ－１２－オキサ－３，６，９－トリカルボキシメチレン－１０－カルボキシ－１３－フェニル－トリデカン酸（「Ｂ－１９０３６」）；１，４，７－トリアザシクロノナン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”－三酢酸（ＮＯＴＡ）；１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ’”－四酢酸（ＴＥＴＡ）；トリエチレンテトラミン六酢酸（ＴＴＨＡ）；ｔｒａｎｓ－１，２－ジアミノヘキサン四酢酸（ＣＹＤＴＡ）；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－（２－ヒドロキシプロピル）－４，７，１０－三酢酸（ＨＰ－ＤＯ３Ａ）；ｔｒａｎｓ－シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）；ｔｒａｎｓ（１，２）－シクロヘキサンジエチレントリアミン五酢酸（ＣＤＴＰＡ）；１－オキサ－４，７，１０－トリアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”－三酢酸（ＯＴＴＡ）；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス｛３－（４－カルボキシル）－ブタン酸｝；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（酢酸－メチルアミド）；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（メチレンホスホン酸）；及びこれらの誘導体を含むがこれらに限定されない。
【0021】
特定の態様に従って、放射線治療標的薬が225Ａｃで標識されている場合、有効量は、５０μＣｉ／ｋｇ、４０μＣｉ／ｋｇ、３０μＣｉ／ｋｇ、２０μＣｉ／ｋｇ、１０μＣｉ／ｋｇ、５μＣｉ／ｋｇ、４μＣｉ／ｋｇ、３μＣｉ／ｋｇ、２μＣｉ／ｋｇ、１μＣｉ／ｋｇ、又は０．５μＣｉ／ｋｇ未満である。特定の態様に従って、有効量は、少なくとも０．０５μＣｉ／ｋｇ、又は０．１μＣｉ／ｋｇ、０．２μＣｉ／ｋｇ、０．３μＣｉ／ｋｇ、０．４μＣｉ／ｋｇ、０．５μＣｉ／ｋｇ、１μＣｉ／ｋｇ、２μＣｉ／ｋｇ、３μＣｉ／ｋｇ、４μＣｉ／ｋｇ、５μＣｉ／ｋｇ、６μＣｉ／ｋｇ、７μＣｉ／ｋｇ、８μＣｉ／ｋｇ、９μＣｉ／ｋｇ、１０μＣｉ／ｋｇ、１２μＣｉ／ｋｇ、１４μＣｉ／ｋｇ、１５μＣｉ／ｋｇ、１６μＣｉ／ｋｇ、１８μＣｉ／ｋｇ、２０μＣｉ／ｋｇ、３０μＣｉ／ｋｇ、又は４０μＣｉ／ｋｇである。特定の態様に従って、225Ａｃ標識標的薬は、本明細書に記載する上限と下限の任意の組み合わせを含む用量、例えば、少なくとも０．１～５μＣｉ／ｋｇ未満、又は少なくとも５～２０μＣｉ／ｋｇ未満で投与し得る。
特定の態様に従って、放射線治療標的薬は225Ａｃで標識されており、有効量は２ｍＣｉ未満であり得る（即ち、225Ａｃは体重に基づかない用量で対象に投与される）。特定の態様に従って、有効量は１ｍＣｉ未満、例えば、０．９ｍＣｉ、０．８ｍＣｉ、０．７ｍＣｉ、０．６ｍＣｉ、０．５ｍＣｉ、０．４ｍＣｉ、０．３ｍＣｉ、０．２ｍＣｉ、０．１ｍＣｉ、９０μＣｉ、８０μＣｉ、７０μＣｉ、６０μＣｉ、５０μＣｉ、４０μＣｉ、３０μＣｉ、２０μＣｉ、１０μＣｉ、又は５μＣｉであり得る。有効量は、少なくとも２μＣｉ、例えば、少なくとも５μＣｉ、１０μＣｉ、２０μＣｉ、３０μＣｉ、４０μＣｉ、５０μＣｉ、６０μＣｉ、７０μＣｉ、８０μＣｉ、９０μＣｉ、１００μＣｉ、２００μＣｉ、３００μＣｉ、４００μＣｉ、５００μＣｉ、６００μＣｉ、７００μＣｉ、８００μＣｉ、９００μＣｉ、１ｍＣｉ、１．１ｍＣｉ、１．２ｍＣｉ、１．３ｍＣｉ、１．４ｍＣｉ、又は１．５ｍＣｉであり得る。特定の態様に従って、225Ａｃ標識ＣＤ３３標的薬は、本明細書に記載する上限と下限の任意の組み合わせを含む量、例えば、少なくとも２μＣｉ～１ｍＣｉ未満、又は少なくとも２～２５０μＣｉ未満、又は７５～４００μＣｉ未満で投与し得る。
特定の態様に従って、225Ａｃ標識放射線治療標的薬は、１２Ｇｙ未満、又は８Ｇｙ未満、又は６Ｇｙ未満、又は４Ｇｙ未満、又は２Ｇｙ未満、例えば２～８Ｇｙを対象に、例えば主に標的固形腫瘍に送達する単回用量を含む。
特定の態様に従って、放射線治療標的薬は225Ａｃで標識されており、有効量は２ｍＣｉ未満であり得る（即ち、225Ａｃは体重に基づかない用量で対象に投与される）。特定の態様に従って、有効量は１ｍＣｉ未満、例えば、０．９ｍＣｉ、０．８ｍＣｉ、０．７ｍＣｉ、０．６ｍＣｉ、０．５ｍＣｉ、０．４ｍＣｉ、０．３ｍＣｉ、０．２ｍＣｉ、０．１ｍＣｉ、９０μＣｉ、８０μＣｉ、７０μＣｉ、６０μＣｉ、５０μＣｉ、４０μＣｉ、３０μＣｉ、２０μＣｉ、１０μＣｉ、又は５μＣｉであり得る。有効量は、少なくとも２μＣｉ、例えば、少なくとも５μＣｉ、１０μＣｉ、２０μＣｉ、３０μＣｉ、４０μＣｉ、５０μＣｉ、６０μＣｉ、７０μＣｉ、８０μＣｉ、９０μＣｉ、１００μＣｉ、２００μＣｉ、３００μＣｉ、４００μＣｉ、５００μＣｉ、６００μＣｉ、７００μＣｉ、８００μＣｉ、９００μＣｉ、１ｍＣｉ、１．１ｍＣｉ、１．２ｍＣｉ、１．３ｍＣｉ、１．４ｍＣｉ、又は１．５ｍＣｉであり得る。特定の態様に従って、225Ａｃ標識ＣＤ３３標的薬は、本明細書に記載する上限と下限の任意の組み合わせを含む量、例えば、少なくとも２μＣｉ～１ｍＣｉ未満、又は少なくとも２～２５０μＣｉ未満、又は７５～４００μＣｉ未満で投与し得る。
特定の態様に従って、225Ａｃ標識放射線治療標的薬は、１２Ｇｙ未満、又は８Ｇｙ未満、又は６Ｇｙ未満、又は４Ｇｙ未満、又は２Ｇｙ未満、例えば２～８Ｇｙを対象に、例えば主に標的固形腫瘍に送達する単回用量を含む。
【0022】
特定の態様に従って、放射線治療標的薬は177Ｌｕで放射性標識されており（「177Ｌｕ標識」）、有効量は、例えば１ｍＣｉ／ｋｇ未満であり得る（即ち、対象に投与される177Ｌｕ標識標的薬の量は、対象の体重１ｋｇ当たり１０００ｍＣｉ未満の放射線量を送達する）。特定の態様に従って、有効量は、９００μＣｉ／ｋｇ、８００μＣｉ／ｋｇ、７００μＣｉ／ｋｇ、６００μＣｉ／ｋｇ、５００μＣｉ／ｋｇ、４００μＣｉ／ｋｇ、３００μＣｉ／ｋｇ、２００μＣｉ／ｋｇ、１５０μＣｉ／ｋｇ、１００μＣｉ／ｋｇ、８０μＣｉ／ｋｇ、６０μＣｉ／ｋｇ、５０μＣｉ／ｋｇ、４０μＣｉ／ｋｇ、３０μＣｉ／ｋｇ、２０μＣｉ／ｋｇ、１０μＣｉ／ｋｇ、５μＣｉ／ｋｇ、又は１μＣｉ／ｋｇ未満である。特定の態様に従って、有効量は、少なくとも１μＣｉ／ｋｇ、２．５μＣｉ／ｋｇ、５μＣｉ／ｋｇ、１０μＣｉ／ｋｇ、２０μＣｉ／ｋｇ、３０μＣｉ／ｋｇ、４０μＣｉ／ｋｇ、５０μＣｉ／ｋｇ、６０μＣｉ／ｋｇ、７０μＣｉ／ｋｇ、８０μＣｉ／ｋｇ、９０μＣｉ／ｋｇ、１００μＣｉ／ｋｇ、１５０μＣｉ／ｋｇ、２００μＣｉ／ｋｇ、２５０μＣｉ／ｋｇ、３００μＣｉ／ｋｇ、３５０μＣｉ／ｋｇ、４００μＣｉ／ｋｇ、又は４５０μＣｉ／ｋｇである。特定の態様に従って、177Ｌｕ標識標的薬は、本明細書に記載する上限と下限の任意の組み合わせを含む量、例えば少なくとも５ｍＣｉ／ｋｇ～５０μＣｉ／ｋｇ未満、又は少なくとも５０ｍＣｉ／ｋｇ～５００μＣｉ／ｋｇ未満で投与し得る。
特定の態様に従って、放射線治療標的薬は177Ｌｕ標識であり、有効量は、４５ｍＣｉ未満、例えば、４０ｍＣｉ、３０ｍＣｉ、２０ｍＣｉ、１０ｍＣｉ、５ｍＣｉ、３．０ｍＣｉ、２．０ｍＣｉ、１．０ｍＣｉ、８００μＣｉ、６００μＣｉ、４００μＣｉ、２００μＣｉ、１００μＣｉ、又は５０μＣｉ未満であり得る。特定の態様に従って、有効量は、少なくとも１０μＣｉ、例えば、少なくとも２５μＣｉ、５０μＣｉ、１００μＣｉ、２００μＣｉ、３００μＣｉ、４００μＣｉ、５００μＣｉ、６００μＣｉ、７００μＣｉ、８００μＣｉ、９００μＣｉ、１ｍＣｉ、２ｍＣｉ、３ｍＣｉ、４ｍＣｉ、５ｍＣｉ、１０ｍＣｉ、１５ｍＣｉ、２０ｍＣｉ、２５ｍＣｉ、３０ｍＣｉであり得る。特定の態様に従って、177Ｌｕ標識標的薬は、本明細書に記載する上限と下限の任意の組み合わせを含む量、例えば、少なくとも１０～３０ｍＣｉ未満、又は少なくとも１００μＣｉ～３ｍＣｉ未満、又は３～３０ｍＣｉ未満で投与し得る。
特定の態様に従って、放射線治療標的薬は177Ｌｕ標識であり、有効量は、４５ｍＣｉ未満、例えば、４０ｍＣｉ、３０ｍＣｉ、２０ｍＣｉ、１０ｍＣｉ、５ｍＣｉ、３．０ｍＣｉ、２．０ｍＣｉ、１．０ｍＣｉ、８００μＣｉ、６００μＣｉ、４００μＣｉ、２００μＣｉ、１００μＣｉ、又は５０μＣｉ未満であり得る。特定の態様に従って、有効量は、少なくとも１０μＣｉ、例えば、少なくとも２５μＣｉ、５０μＣｉ、１００μＣｉ、２００μＣｉ、３００μＣｉ、４００μＣｉ、５００μＣｉ、６００μＣｉ、７００μＣｉ、８００μＣｉ、９００μＣｉ、１ｍＣｉ、２ｍＣｉ、３ｍＣｉ、４ｍＣｉ、５ｍＣｉ、１０ｍＣｉ、１５ｍＣｉ、２０ｍＣｉ、２５ｍＣｉ、３０ｍＣｉであり得る。特定の態様に従って、177Ｌｕ標識標的薬は、本明細書に記載する上限と下限の任意の組み合わせを含む量、例えば、少なくとも１０～３０ｍＣｉ未満、又は少なくとも１００μＣｉ～３ｍＣｉ未満、又は３～３０ｍＣｉ未満で投与し得る。
【0023】
特定の態様に従って、放射線治療標的薬は131Ｉで放射性標識されており（「131Ｉ標識」）、有効量は、例えば１２００ｍＣｉ未満であり得る（即ち、対象に投与される131Ｉの量は、体重に基づかない用量で１２００ｍＣｉ未満の全身放射線量を送達する）。特定の態様に従って、有効量は、１１００ｍＣｉ未満、１０００ｍＣｉ未満、９００ｍＣｉ未満、８００ｍＣｉ未満、７００ｍＣｉ未満、６００ｍＣｉ未満、５００ｍＣｉ未満、４００ｍＣｉ未満、３００ｍＣｉ未満、２００ｍＣｉ未満、１５０ｍＣｉ、又は１００ｍＣｉ未満であり得る。特定の態様に従って、有効量は２００ｍＣｉ未満、例えば、１９０ｍＣｉ、１８０ｍＣｉ、１７０ｍＣｉ、１６０ｍＣｉ、１５０ｍＣｉ、１４０ｍＣｉ、１３０ｍＣｉ、１２０ｍＣｉ、１１０ｍＣｉ、１００ｍＣｉ、９０ｍＣｉ、８０ｍＣｉ、７０ｍＣｉ、６０ｍＣｉ、又は５０ｍＣｉ未満であり得る。特定の態様に従って、有効量は、少なくとも１ｍＣｉ、例えば、少なくとも２ｍＣｉ、３ｍＣｉ、４ｍＣｉ、５ｍＣｉ、６ｍＣｉ、７ｍＣｉ、８ｍＣｉ、９ｍＣｉ、１０ｍＣｉ、２０ｍＣｉ、３０ｍＣｉ、４０ｍＣｉ、５０ｍＣｉ、６０ｍＣｉ、７０ｍＣｉ、８０ｍＣｉ、９０ｍＣｉ、１００ｍＣｉ、１１０ｍＣｉ、１２０ｍＣｉ、１３０ｍＣｉ、１４０ｍＣｉ、１５０ｍＣｉ、１６０ｍＣｉ、１７０ｍＣｉ、１８０ｍＣｉ、１９０ｍＣｉ、２００ｍＣｉ、２５０ｍＣｉ、３００ｍＣｉ、３５０ｍＣｉ、４００ｍＣｉ、４５０ｍＣｉ、５００ｍＣｉであり得る。特定の態様に従って、131Ｉ標識標的薬は、本明細書に記載する上限と下限の任意の組み合わせを含む量、例えば、少なくとも１～１００ｍＣｉ未満、又は少なくとも１０～２００ｍＣｉ未満で投与し得る。
【0024】
選択した放射性核種を本明細書で詳細に開示しているが、本明細書に開示するこれらのいずれも、ここに開示する本発明の一部である標的薬（即ち、放射線治療薬又は放射免疫治療薬）を標識することが企図される。
ここに開示する本発明の特定の態様に従って、対象に投与される放射線治療標的薬（抗体、抗体フラグメント、ペプチド、小分子等）の大部分は、通常、非標識標的薬からなり、標識標的薬は少数である。標識標的薬と非標識標的薬の比率は、既知の方法を用いて調節できる。特定の態様に従って、放射線治療薬（例えば、放射免疫治療薬）は、標識部分と非標識部分を含んでよく、標識部分と非標識部分の割合は、約０．０１：１０～１：１、例えば０．１：１０～１：１であり得る。更に、放射線治療薬は、特定の患者に合わせた単回投与組成物として提供してよく、組成物中の標識標的薬及び非標識標的薬の量は、国際公開第２０１６／１８７５１４号に記載されるように、少なくとも患者の体重、年齢、性別、診断、及び／又は病状若しくは健康状態に応じて異なってよい。
放射線治療標的薬における標識部分と非標識部分との本発明による組み合わせにより、組成物を特定の患者に合わせることが可能となる。例えば、放射線治療薬が放射免疫治療薬である（即ち、標的薬が抗体である）場合、患者固有のパラメーターの少なくとも１つに基づいて、抗体の放射線量とタンパク質投与量のそれぞれを、その患者に対し個別化し得る。よって、組成物の各バイアルを特定の患者向けに作成することができ、バイアルの内容物全体が単回投与でその患者に送達される。治療レジメンで複数回投与が指示されている場合、各用量は、「単回用量」として患者に投与（即ち、バイアルの全内容物を一度に投与）されるバイアルに、患者固有の用量として処方し得る。それ以降の用量は、レジメンの各用量が患者固有の用量として単回投与容器に充填されるように、同様の方法で処方し得る。開示する組成物の利点の１つは、医療従事者による廃棄や処理、例えば、患者に必要な用量を得るための希釈といった処置が必要となるような放射線の残存がないことである。単回投与容器で提供する場合、容器は、患者に注入するための輸液チューブセットに一列に配置するだけでよい。更に、容量を標準化できるため、医療過誤（即ち、１回の注入で組成物の全量投与が可能であるが故の誤った用量の投与）の可能性が大幅に減少する。
ここに開示する本発明の特定の態様に従って、対象に投与される放射線治療標的薬（抗体、抗体フラグメント、ペプチド、小分子等）の大部分は、通常、非標識標的薬からなり、標識標的薬は少数である。標識標的薬と非標識標的薬の比率は、既知の方法を用いて調節できる。特定の態様に従って、放射線治療薬（例えば、放射免疫治療薬）は、標識部分と非標識部分を含んでよく、標識部分と非標識部分の割合は、約０．０１：１０～１：１、例えば０．１：１０～１：１であり得る。更に、放射線治療薬は、特定の患者に合わせた単回投与組成物として提供してよく、組成物中の標識標的薬及び非標識標的薬の量は、国際公開第２０１６／１８７５１４号に記載されるように、少なくとも患者の体重、年齢、性別、診断、及び／又は病状若しくは健康状態に応じて異なってよい。
放射線治療標的薬における標識部分と非標識部分との本発明による組み合わせにより、組成物を特定の患者に合わせることが可能となる。例えば、放射線治療薬が放射免疫治療薬である（即ち、標的薬が抗体である）場合、患者固有のパラメーターの少なくとも１つに基づいて、抗体の放射線量とタンパク質投与量のそれぞれを、その患者に対し個別化し得る。よって、組成物の各バイアルを特定の患者向けに作成することができ、バイアルの内容物全体が単回投与でその患者に送達される。治療レジメンで複数回投与が指示されている場合、各用量は、「単回用量」として患者に投与（即ち、バイアルの全内容物を一度に投与）されるバイアルに、患者固有の用量として処方し得る。それ以降の用量は、レジメンの各用量が患者固有の用量として単回投与容器に充填されるように、同様の方法で処方し得る。開示する組成物の利点の１つは、医療従事者による廃棄や処理、例えば、患者に必要な用量を得るための希釈といった処置が必要となるような放射線の残存がないことである。単回投与容器で提供する場合、容器は、患者に注入するための輸液チューブセットに一列に配置するだけでよい。更に、容量を標準化できるため、医療過誤（即ち、１回の注入で組成物の全量投与が可能であるが故の誤った用量の投与）の可能性が大幅に減少する。
【0025】
特定の態様に従って、放射線治療標的薬が抗体である場合、１００ｍｇ以下、例えば６０ｍｇ以下、例えば５～４５ｍｇの総タンパク質量、又は０．０１～１６．０ｍｇ／ｋｇ患者体重、例えば０．０１～１０．０ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．０５～５．０ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．０１～０．６ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．０１ｍｇ／ｋｇ患者体重、０．０１５ｍｇ／ｋｇ患者体重、０．０２ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．０４ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は０．０６ｍｇ／ｋｇ患者体重の総タンパク質量で提供し得る。
特定の態様に従って、放射免疫治療薬中の抗体の有効量は、１０ｍｇ／ｍ2未満、例えば約６ｍｇ／ｍ2、又は３ｍｇ／ｍ2、又は２ｍｇ／ｍ2の総タンパク質量を含み得る。
特定の態様に従って、放射免疫治療薬中の抗体の有効量は、１０ｍｇ／ｍ2未満、例えば約６ｍｇ／ｍ2、又は３ｍｇ／ｍ2、又は２ｍｇ／ｍ2の総タンパク質量を含み得る。
【0026】
本明細書で使用する用語「対象」は、哺乳類、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウサギ、ブタ、ラット、及びマウスを非限定的に含む。対象がヒトの場合、対象の年齢は問わない。例えば、対象は、６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、８５歳以上、又は９０歳以上であってよい。代替的に、対象は、５０歳以下、４５歳以下、４０歳以下、３５歳以下、３０歳以下、２５歳以下、又は２０歳以下であってよい。がんを患うヒト対象の場合、対象は、例えば、新たに診断された、若しくは再燃した、及び／又は難治性である、若しくは寛解中であり得る。
本明細書で使用する、がんを患う対象を「治療すること」は、（ｉ）がんの進行を遅らせる、止める、若しくは逆行させること、（ｉｉ）がんの症状の進行を遅らせる、止める、若しくは逆行させること、（ｉｉｉ）がんの再発の可能性を低下させること、及び／又は（ｉｖ）がんの症状が再発する可能性を低下させること、を非限定的に含むものとする。特定の好ましい態様に従って、がんを患う対象を治療することは、（ｉ）がんの進行を、理想的にはがんを除去するところまで逆行させること、及び／又は（ｉｉ）がんの症状の進行を、理想的には症状を除去するところまで逆行させること、及び／又は（ｉｉｉ）再燃の可能性を低下させる、若しくは排除すること（即ち、理想的には、残っているがん細胞の破壊をもたらすコンソリデーション）を意味する。
本明細書で使用する、がんを患う対象を「治療すること」は、（ｉ）がんの進行を遅らせる、止める、若しくは逆行させること、（ｉｉ）がんの症状の進行を遅らせる、止める、若しくは逆行させること、（ｉｉｉ）がんの再発の可能性を低下させること、及び／又は（ｉｖ）がんの症状が再発する可能性を低下させること、を非限定的に含むものとする。特定の好ましい態様に従って、がんを患う対象を治療することは、（ｉ）がんの進行を、理想的にはがんを除去するところまで逆行させること、及び／又は（ｉｉ）がんの症状の進行を、理想的には症状を除去するところまで逆行させること、及び／又は（ｉｉｉ）再燃の可能性を低下させる、若しくは排除すること（即ち、理想的には、残っているがん細胞の破壊をもたらすコンソリデーション）を意味する。
【0027】
「治療有効量」又は「有効量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な投与量及び期間での有効な量を指す。治療有効量は、個体の病状、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の反応を引き起こす治療薬又は治療薬の組み合わせの能力に応じて変化し得る。有効な治療薬又は治療薬の組み合わせの例示的な指標に、例えば、患者の健康の増進、腫瘍量の減少、腫瘍増殖の停止若しくは減速、及び／又は体内の他の場所へのがん細胞の転移がないがある。特定の態様に従って、「治療有効量」又は「有効量」は、特定の血液細胞（例えば、ＣＤ３３発現細胞）、若しくはＤＲ５発現細胞、若しくは５Ｔ４発現細胞、ＨＥＲ２若しくはＨＥＲ３発現細胞における減少など、がん細胞の全体数を枯渇させ得る、若しくはがん細胞の全体数を減少させ得る、又は腫瘍の増殖を阻害し得る治療薬、即ち、放射線治療薬又はＣＤ４７遮断薬の量を指す。
「増殖を阻害する」は、治療薬又は治療薬の組み合わせと接触させた場合に、その治療薬又は治療薬の組み合わせがない場合の同じ細胞又は組織の増殖の減少又は遅延と比べて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでの悪性細胞又は組織（例えば、腫瘍）の増殖における測定可能な減少又は遅延を指す。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでの悪性細胞又は組織の増殖の阻害は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％であり得る。
「増殖を阻害する」は、治療薬又は治療薬の組み合わせと接触させた場合に、その治療薬又は治療薬の組み合わせがない場合の同じ細胞又は組織の増殖の減少又は遅延と比べて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでの悪性細胞又は組織（例えば、腫瘍）の増殖における測定可能な減少又は遅延を指す。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでの悪性細胞又は組織の増殖の阻害は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％であり得る。
【0028】
本願を通じて、様々な特許、特許出願、及び他の出版物を引用する。これらの特許、特許出願、及び他の出版物の開示は、参照によりその全体が本願に援用される。
別段の定義がない限り、又は提示する文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は、ここに開示する本発明が属する技術分野において通常の技術者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと類似又は同等の方法及び材料を、本明細書に記載する実施又は試験において使用し得るが、好適な方法及び材料を以下に説明する。
別段の定義がない限り、又は提示する文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は、ここに開示する本発明が属する技術分野において通常の技術者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと類似又は同等の方法及び材料を、本明細書に記載する実施又は試験において使用し得るが、好適な方法及び材料を以下に説明する。
【0029】
本発明の態様
本開示は、放射線治療薬とＣＤ４７遮断薬の投与によりがん患者を治療する方法に関する。放射線治療薬は、放射免疫治療薬などの放射性標識標的薬、即ち放射性標識抗体を含んでよく、ＣＤ４７遮断薬は、ＣＤ４７がＣＤ４７結合部分などのＳＩＲＰαに結合するのを防ぐ薬剤を含み得る。
ＣＤ４７（当初の名称はインテグリン関連タンパク質（ＩＡＰ））は、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーの細胞表面タンパク質であり、体内で高度にグリコシル化し、ほぼ全ての細胞によって発現される。通常、ＲＢＣ（インテグリンが発現しない）を除く殆どの細胞型でインテグリンａｖｂ３と関係しており、マクロファージ／食細胞に「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅシグナル」を伝達する自己指標である。即ち、細胞表面のＣＤ４７は、マクロファージ上の受容体であるＳＩＲＰαと相互作用し、正常で健康な細胞の貪食を阻害する。ＣＤ４７は循環造血幹細胞や白血病細胞でアップレギュレートされ、貪食を回避する。またＣＤ４７は、自然免疫系による貪食を回避する手段として、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、及び膀胱がんなどのいくつかのヒトがんで高度に発現する（Ｅｌａｄｌ，ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１３：９６）。
本開示は、放射線治療薬とＣＤ４７遮断薬の投与によりがん患者を治療する方法に関する。放射線治療薬は、放射免疫治療薬などの放射性標識標的薬、即ち放射性標識抗体を含んでよく、ＣＤ４７遮断薬は、ＣＤ４７がＣＤ４７結合部分などのＳＩＲＰαに結合するのを防ぐ薬剤を含み得る。
ＣＤ４７（当初の名称はインテグリン関連タンパク質（ＩＡＰ））は、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーの細胞表面タンパク質であり、体内で高度にグリコシル化し、ほぼ全ての細胞によって発現される。通常、ＲＢＣ（インテグリンが発現しない）を除く殆どの細胞型でインテグリンａｖｂ３と関係しており、マクロファージ／食細胞に「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅシグナル」を伝達する自己指標である。即ち、細胞表面のＣＤ４７は、マクロファージ上の受容体であるＳＩＲＰαと相互作用し、正常で健康な細胞の貪食を阻害する。ＣＤ４７は循環造血幹細胞や白血病細胞でアップレギュレートされ、貪食を回避する。またＣＤ４７は、自然免疫系による貪食を回避する手段として、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、及び膀胱がんなどのいくつかのヒトがんで高度に発現する（Ｅｌａｄｌ，ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１３：９６）。
【0030】
固形腫瘍と血液悪性腫瘍の両方のがんの治療用として開発されているＣＤ４７遮断薬には３０種ほどある。ＣＤ４７－ＳＩＲＰα軸をブロックする戦略として、ＣＤ４７かＳＩＲＰαのいずれかに対する生物製剤があり、多くが現在臨床試験中である。例として、マグロリマブ、レムゾパリマブ、及びＡＯ－１７６がある。これらの分子はＣＤ４７とＳＩＲＰαの結合を阻害するが、例えば、ＩｇＧ２若しくはＩｇＧ４に対するＩｇＧ１など、Ｆｃ機能を含むように、又は除去するように操作し得るため、これらの分子の機構的特性は異なることがある。例えば、特定のＣＤ４７遮断抗体は、赤血球に発現するＣＤ４７にも結合し、その結果、臨床では、関連する有害事象に貧血がある。
抗腫瘍反応は、抗ＣＤ４７抗体ＡＯ－１７６などについては前臨床試験で、またヒト臨床試験でも観察されているが、抗ＣＤ４７又は抗ＳＩＲＰα単剤に対する全体的な反応はわずかである。これは恐らく、腫瘍細胞の効率的な貪食を可能にするには、例えば、ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅシグナルの遮断に加えて、ｅａｔ ｍｅシグナルの貪食作用促進反応のアップレギュレーションが必要だからであろう。正常な生理的条件下では、貪食促進シグナルと貪食抑制シグナルのバランスを取ることで細胞恒常性がある程度制御されている。ＣＤ４７を遮断して標的細胞を貪食させるには、細胞が強力な貪食促進シグナルを出すことも必要であり、主な「ｅａｔ ｍｅ（私を食べて）」シグナルは、表面に発現したカルレティキュリンやホスファチジルセリンによって誘発される。従って、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα軸を標的とする薬剤では、有意な臨床反応が得られる治療薬の併用が必要となる可能性がある。
抗腫瘍反応は、抗ＣＤ４７抗体ＡＯ－１７６などについては前臨床試験で、またヒト臨床試験でも観察されているが、抗ＣＤ４７又は抗ＳＩＲＰα単剤に対する全体的な反応はわずかである。これは恐らく、腫瘍細胞の効率的な貪食を可能にするには、例えば、ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅシグナルの遮断に加えて、ｅａｔ ｍｅシグナルの貪食作用促進反応のアップレギュレーションが必要だからであろう。正常な生理的条件下では、貪食促進シグナルと貪食抑制シグナルのバランスを取ることで細胞恒常性がある程度制御されている。ＣＤ４７を遮断して標的細胞を貪食させるには、細胞が強力な貪食促進シグナルを出すことも必要であり、主な「ｅａｔ ｍｅ（私を食べて）」シグナルは、表面に発現したカルレティキュリンやホスファチジルセリンによって誘発される。従って、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα軸を標的とする薬剤では、有意な臨床反応が得られる治療薬の併用が必要となる可能性がある。
【0031】
ここに開示する本発明は、がん及び血液悪性腫瘍に関与する特定の細胞型に対してなど、細胞恒常性のバランスを貪食促進シグナルに傾ける組成物及び方法に直接的に関するものである。このため、ここに開示する本発明は、「ｅａｔ ｍｅ」シグナルを増強する放射線治療薬と組み合わせた、「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ」シグナルを阻害、又はそれ以外の方法でダウンレギュレートする、ＣＤ４７とＳＩＲＰα（食細胞における）との相互作用の遮断に関する。
一例として、抗ＣＤ４７抗体マグロリマブは、最近、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する未治療の高リスク患者における有意な臨床反応が実証された。ｅａｔ ｍｅシグナルのアップレギュレーションの要件が、これらの反応を起こすのに極めて重要とみられる。自然免疫反応と適応免疫反応の両方を誘発する能力によりＣＤ４７経路を遮断する薬剤にとって、放射線は理想的な併用療法である（ｄｅ ｌａ Ｃｒｕｚ－Ｍｅｒｉｎｏ，ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ ５，ａｒｔｉｃｌｅ １０２；Ｖｅｒｍｅｅｒ，ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，１３３：１２０）。
一例として、抗ＣＤ４７抗体マグロリマブは、最近、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する未治療の高リスク患者における有意な臨床反応が実証された。ｅａｔ ｍｅシグナルのアップレギュレーションの要件が、これらの反応を起こすのに極めて重要とみられる。自然免疫反応と適応免疫反応の両方を誘発する能力によりＣＤ４７経路を遮断する薬剤にとって、放射線は理想的な併用療法である（ｄｅ ｌａ Ｃｒｕｚ－Ｍｅｒｉｎｏ，ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ ５，ａｒｔｉｃｌｅ １０２；Ｖｅｒｍｅｅｒ，ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，１３３：１２０）。
【0032】
放射線生物学的反応は、様々なＴ細胞株の活性化を引き起こし、適応免疫反応の「スイッチオン」を行う。放射線生物学的モデルからは、放射線照射後のＤＮＡ損傷は、腫瘍細胞の直接的な損傷の結果として、又はフリーラジカルの誘導により間接的に、様々な生物学的反応を誘発すると考えられる。大部分の細胞は、放射線照射後限られた時間しか生存できず、この間に分子シグナル（損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ））を発生し、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、及び細胞表面受容体の発現を制御する特定の遺伝子の過剰発現を誘導し、自然免疫系と適応免疫系の両方の炎症反応を活性化する。
放射線は、細胞にはＩＲで、ヒト患者には遠隔照射で照射される。この放射線は、損傷したがん細胞からのがん特異的ペプチド放出を増強し、樹状細胞による抗原の取り込みと提示を促進し、ＣＤ４７を減少させ、カルレティキュリンを増加させ、更に腫瘍細胞におけるＭＨＣ－Ｉ発現をアップレギュレートして、Ｔ細胞が認識するがん細胞を増加させることがわかっている。更に、放射線誘発ＤＮＡ損傷は、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路を誘発してＩＦＮ遺伝子転写を活性化させる。
しかし、血液がんは播種性であり、外部照射による全身照射では正常な組織や臓器が放射線に曝露され、重大な毒性のリスクがあるため、血液がん患者にこの療法は選択できない。対照的に、選択的な腫瘍抗原を対象とした抗体放射性物質複合体（ｒａｄｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、又は他の放射線治療薬を用いた標的照射では、標的薬剤によって腫瘍細胞に放射線の効力を効果的に送達できる。このような組み合わせは、大部分の正常細胞に重大な影響を与えることなく、標的細胞においてｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍を除去できる。
放射線は、細胞にはＩＲで、ヒト患者には遠隔照射で照射される。この放射線は、損傷したがん細胞からのがん特異的ペプチド放出を増強し、樹状細胞による抗原の取り込みと提示を促進し、ＣＤ４７を減少させ、カルレティキュリンを増加させ、更に腫瘍細胞におけるＭＨＣ－Ｉ発現をアップレギュレートして、Ｔ細胞が認識するがん細胞を増加させることがわかっている。更に、放射線誘発ＤＮＡ損傷は、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路を誘発してＩＦＮ遺伝子転写を活性化させる。
しかし、血液がんは播種性であり、外部照射による全身照射では正常な組織や臓器が放射線に曝露され、重大な毒性のリスクがあるため、血液がん患者にこの療法は選択できない。対照的に、選択的な腫瘍抗原を対象とした抗体放射性物質複合体（ｒａｄｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、又は他の放射線治療薬を用いた標的照射では、標的薬剤によって腫瘍細胞に放射線の効力を効果的に送達できる。このような組み合わせは、大部分の正常細胞に重大な影響を与えることなく、標的細胞においてｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍を除去できる。
【0033】
ここに開示する本発明の例示的な放射線治療薬は、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、及び／又はＨＥＲ３に対する抗体放射性物質複合体（ＡＲＣ）を含む。例示的なＡＲＣは、強力なα粒子放出放射性同位体アクチニウム２２５（225Ａｃ）で標識した抗ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、及び／又はＨＥＲ３抗体のいずれかを含む。例えば、放射線治療薬が、225Ａｃリンツズマブなどの、アクチニウム２２５で標識したＣＤ３３に対するモノクローナル抗体などである場合、放射線はＣＤ３３陽性腫瘍細胞に直接送達され、ＡＭＬ、ＭＤＳ、及び多発性骨髄腫を含むヘム悪性腫瘍に対する治療として用いられる。ＡＲＣは、腫瘍細胞に放射線を直接送達することにより、特に播種性疾患を有する患者への投与において安全な方法で、外部照射法の強力な放射線生物効果に影響を及ぼす可能性がある。結果として、腫瘍細胞を本発明のＡＲＣに曝露すると、カルレティキュリンなどの「ｅａｔ ｍｅ」シグナルがアップレギュレートされ、がん細胞表面のＣＤ４７がダウンレギュレートされる。
従って、ＡＲＣとＣＤ４７－ＳＩＲＰα遮断薬の併用は本発明の目的であり、この併用により、標的放射性核種弾頭の放射免疫生物学的効果の結果として、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα遮断に対する貪食作用促進反応が増強される。
更に、標的ＡＲＣの放射線自体が、直接的な抗腫瘍効果に影響を及ぼすのに加えて、適応免疫反応を刺激できることから、これら２剤の併用は、治療薬の相乗効果をもたらし、治療結果と反応の持続性を共に向上させる。例えば、225Ａｃリンツズマブは、再発性／難治性ＡＭＬを対象としたヒト試験で臨床活性と忍容性のエビデンスを実証し、標準治療との早期併用試験で有望な反応を示している。現在、ＡＭＬやＭＤＳなどの骨髄疾患において、いくつかの抗ＣＤ４７遮断薬が、単剤及び化学療法や標的療法との併用で試験されている。骨髄疾患における225ＡｃリンツズマブとＣＤ４７遮断薬の併用は、これらの疾患における強力かつ潜在的に忍容性の高い治療戦略となる。またこの手法は、固形腫瘍や他の血液がんを含む他の腫瘍型にも拡張できる。
従って、ＡＲＣとＣＤ４７－ＳＩＲＰα遮断薬の併用は本発明の目的であり、この併用により、標的放射性核種弾頭の放射免疫生物学的効果の結果として、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα遮断に対する貪食作用促進反応が増強される。
更に、標的ＡＲＣの放射線自体が、直接的な抗腫瘍効果に影響を及ぼすのに加えて、適応免疫反応を刺激できることから、これら２剤の併用は、治療薬の相乗効果をもたらし、治療結果と反応の持続性を共に向上させる。例えば、225Ａｃリンツズマブは、再発性／難治性ＡＭＬを対象としたヒト試験で臨床活性と忍容性のエビデンスを実証し、標準治療との早期併用試験で有望な反応を示している。現在、ＡＭＬやＭＤＳなどの骨髄疾患において、いくつかの抗ＣＤ４７遮断薬が、単剤及び化学療法や標的療法との併用で試験されている。骨髄疾患における225ＡｃリンツズマブとＣＤ４７遮断薬の併用は、これらの疾患における強力かつ潜在的に忍容性の高い治療戦略となる。またこの手法は、固形腫瘍や他の血液がんを含む他の腫瘍型にも拡張できる。
【0034】
ＣＤ３３を標的とする放射線治療薬
本発明の例示的な放射線治療薬は、少なくとも、血液学的に関連する抗原を対象としたそうした標的薬を含む。そのような抗原の１つにＣＤ３３がある。ＣＤ３３の過剰発現は、一般に、ＡＭＬ、ＣＭＬ、及びＭＤＳを含む血液悪性腫瘍で見られる。ＡＭＬでは、患者の８５～９０％がＣＤ３３を発現し、これが、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））などの標的治療薬の開発につながっている。ＭＤＳ患者の約９６％が、骨髄芽球にＣＤ３３を発現する（Ｓａｎｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｌｅｕｋｅｍｉａ＆Ｌｙｍｐｈｏｍａ，ｖｏｌ．５７（８）：１９６５－１９６８）。別の試験では、ＭＤＳ患者で、骨髄細胞１個当たり対照試料の約２倍のＣＤ３３分子が示された（Ｊｉｌａｎｉ，ｅｔ ａｌ．（２００）Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ ｖｏｌ．１１８：５６０－５６６）。ＣＤ３３抗原は、ほぼ全てのＣＭＬに発現する。更に、６０歳超の患者では、ＡＭＬの４年無病生存率がわずか１０～１５％と予後が不良である。ＡＭＬ患者の再発率がこのように高く、高齢患者では予後が不良であることから、ＣＤ３３+細胞を優先的に標的とする新規の治療薬が緊急に必要とされている。
従って、本明細書に開示する方法は、ＣＤ４７遮断薬と併用した、ＣＤ３３に対する放射免疫治療薬の投与を含む。方法は、固形がん及び／若しくは血液疾患若しくは障害などの増殖性疾患を治療するために使用し得る、並びに／又は、ＣＤ３３を発現する細胞の成長及び／若しくは増殖を阻害するために使用し得る、並びに／又は、ＣＤ３３を発現若しくは過剰発現する細胞が関与する疾患若しくは障害を治療するためにも使用し得る。更に、方法により、再発性／難治性血液疾患又は障害を治療してよく、血液疾患又は障害は、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び骨髄増殖性腫瘍から選択される。
本発明の例示的な放射線治療薬は、少なくとも、血液学的に関連する抗原を対象としたそうした標的薬を含む。そのような抗原の１つにＣＤ３３がある。ＣＤ３３の過剰発現は、一般に、ＡＭＬ、ＣＭＬ、及びＭＤＳを含む血液悪性腫瘍で見られる。ＡＭＬでは、患者の８５～９０％がＣＤ３３を発現し、これが、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））などの標的治療薬の開発につながっている。ＭＤＳ患者の約９６％が、骨髄芽球にＣＤ３３を発現する（Ｓａｎｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｌｅｕｋｅｍｉａ＆Ｌｙｍｐｈｏｍａ，ｖｏｌ．５７（８）：１９６５－１９６８）。別の試験では、ＭＤＳ患者で、骨髄細胞１個当たり対照試料の約２倍のＣＤ３３分子が示された（Ｊｉｌａｎｉ，ｅｔ ａｌ．（２００）Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ ｖｏｌ．１１８：５６０－５６６）。ＣＤ３３抗原は、ほぼ全てのＣＭＬに発現する。更に、６０歳超の患者では、ＡＭＬの４年無病生存率がわずか１０～１５％と予後が不良である。ＡＭＬ患者の再発率がこのように高く、高齢患者では予後が不良であることから、ＣＤ３３+細胞を優先的に標的とする新規の治療薬が緊急に必要とされている。
従って、本明細書に開示する方法は、ＣＤ４７遮断薬と併用した、ＣＤ３３に対する放射免疫治療薬の投与を含む。方法は、固形がん及び／若しくは血液疾患若しくは障害などの増殖性疾患を治療するために使用し得る、並びに／又は、ＣＤ３３を発現する細胞の成長及び／若しくは増殖を阻害するために使用し得る、並びに／又は、ＣＤ３３を発現若しくは過剰発現する細胞が関与する疾患若しくは障害を治療するためにも使用し得る。更に、方法により、再発性／難治性血液疾患又は障害を治療してよく、血液疾患又は障害は、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び骨髄増殖性腫瘍から選択される。
【0035】
ＣＤ３３は、シアル酸依存性細胞接着分子として機能し得る、６７ＫｄのＩ型膜貫通受容体糖タンパク質である。ＣＤ３３は、長いＮ末端細胞外ドメイン、らせん膜貫通ドメイン、及び短いＣ末端細胞質ドメインを有する。ＣＤ３３は、初期骨髄系前駆細胞及び骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病、ＡＭＬ）細胞に発現し、幹細胞には発現しない。ＣＤ３３タンパク質のアミノ酸残基１～２５９は細胞外ドメインを、アミノ酸２６０～２８２はらせん膜貫通ドメインを、そしてアミノ酸２８３～３６４は細胞質ゾルドメイン（細胞内）を表す。ＣＤ３３の細胞外ドメインには、少なくとも３つの既知の一塩基多型（「ＳＮＰ」）（即ち、Ｗ２２Ｒ、Ｒ６９Ｇ、Ｓ１２８Ｎ）が存在する。
リンツズマブ（ＨｕＭ１９５）、ゲムツズマブ、及びバダスツキシマブなどのＣＤ３３に対する抗体は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む血液悪性腫瘍や形質細胞障害の治療に対する有効性について、現在、またこれまでも臨床試験で評価が行われている。各抗体はＣＤ３３の細胞外領域の様々な部分に結合することがわかっており、それぞれ異なる臨床反応（例えば、抗腫瘍効果）を示す。ゲムツズマブはＰｆｉｚｅｒからＭｙｌｏｔａｒｇ（商標）として、バダスツキシマブはＳｅａｔｔｌｅ ＧｅｎｅｔｉｃｓからＶａｄａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔａｌｉｒｉｎｅとして入手可能である。
リンツズマブ（ＨｕＭ１９５）、ゲムツズマブ、及びバダスツキシマブなどのＣＤ３３に対する抗体は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む血液悪性腫瘍や形質細胞障害の治療に対する有効性について、現在、またこれまでも臨床試験で評価が行われている。各抗体はＣＤ３３の細胞外領域の様々な部分に結合することがわかっており、それぞれ異なる臨床反応（例えば、抗腫瘍効果）を示す。ゲムツズマブはＰｆｉｚｅｒからＭｙｌｏｔａｒｇ（商標）として、バダスツキシマブはＳｅａｔｔｌｅ ＧｅｎｅｔｉｃｓからＶａｄａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔａｌｉｒｉｎｅとして入手可能である。
【0036】
生きたヒト白血病骨髄芽細胞で免疫したマウスに由来する非複合型のＭ１９５を用いた試験では、飽和用量又は超飽和用量で投与した場合、ヒト患者における末梢芽球数の一時的な減少が示された。ヒト化抗体ＨｕＭ１９５は、Ｍ１９５の相補性決定領域を、ヒトＩｇＧ１のフレームワークと骨格にグラフトして作成した。ＨｕＭ１９５はＭ１９５よりも８倍高い結合親和力を有することがわかっており、Ｍ１９５とは異なり、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を示した。しかし、ＨｕＭ１９５は、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）において、微小残存病変を有する患者で使用した場合にある程度の活性を示す限られた研究があるものの、ＡＭＬにおける単剤での活性は、４週間にわたってＣＤ３３結合部位を完全に遮断する超飽和用量でもかなり低めであり、まれに完全又は部分寛解を達成するのは、腫瘍量が少ない患者に限られる。非常に高用量のリンツズマブを週１回５週間投与した後、臨床的有用性が認められた患者に隔週で投与するという小規模な試験が示唆するように、超飽和用量を繰り返し投与すれば、有効性が向上する可能性がある。
【0037】
現在利用可能なこれらの抗ＣＤ３３抗体は、標識していない状態で、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、及びアポトーシスによってＣＤ３３陽性細胞を排除するが、ここに開示する本発明は、放射性標識を含むこのような抗体（ＡＲＣ）の使用を提供する。このため、本明細書に開示するように、標的細胞に放射線生物効果をもたらすのに必要な濃度ははるかに低い。従って、先行技術の方法における高濃度の非標識抗体に伴う好ましくない副作用は、低減又は排除される。
更に、抗ＣＤ３３抗体がアクチニウム２２５などのα放出放射性核種で放射性標識されていると、放射線生物学的効果が高度に標的化される。225Ａｃペイロードは高エネルギーのα粒子を腫瘍部位又はＣＤ３３発現細胞に直接送達するため、腫瘍細胞内にペイロードが大幅に蓄積せずとも、致死的なＤＮＡ二本鎖切断をもたらし、標的抗原の発現が少ない腫瘍に対しても治療効果を発揮する。経路が短く、高エネルギーα粒子の放出範囲は細胞径わずか数個分であるため、隣接する正常組織の損傷は限定的である。
更に、抗ＣＤ３３抗体がアクチニウム２２５などのα放出放射性核種で放射性標識されていると、放射線生物学的効果が高度に標的化される。225Ａｃペイロードは高エネルギーのα粒子を腫瘍部位又はＣＤ３３発現細胞に直接送達するため、腫瘍細胞内にペイロードが大幅に蓄積せずとも、致死的なＤＮＡ二本鎖切断をもたらし、標的抗原の発現が少ない腫瘍に対しても治療効果を発揮する。経路が短く、高エネルギーα粒子の放出範囲は細胞径わずか数個分であるため、隣接する正常組織の損傷は限定的である。
【0038】
ＤＲ５を標的とする放射線治療薬
ヒトでは、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体１及び２（ＴＲＡＩＬ－Ｒ１及びＴＲＡＩＬ－Ｒ２）としても知られる２つの機能的な細胞死受容体（ＤＲ４及びＤＲ５）が発現し、これが、ウイルス感染細胞又は形質転換細胞の存在を免疫系に警告する免疫監視機構の一部として細胞表面でアップレギュレートされる。細胞死受容体に結合するリガンドであるＴＲＡＩＬは、Ｔ細胞やＮＫ細胞などの免疫細胞上に発現し、ＤＲ４又はＤＲ５と結合すると、細胞死受容体を三量体化し、ｐ５３とは独立したアポトーシスカスケードを引き起こす（Ｎａｏｕｍ，ｅｔ ｅｌ．（２０１７）Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｖ．１１，３３２）。ＤＲ４及びＤＲ５は一部の正常組織に低レベルで発現しているのが認められるが（Ｓｐｉｅｒｉｎｇｓ，ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．，５２，８２１－３１）、腎臓がん、肺がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、子宮頸がん、及び乳がんを含む多くの腫瘍組織の表面ではアップレギュレートされている。
細胞死受容体が実現性のある治療標的であることが特定された後、マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、チガツズマブ、ドロジツマブ、及びＬＢＹ－１３５を含む数多くのＤＲ４及びＤＲ５標的抗体や組換えＴＲＡＩＬ（ｒＴＲＡＩＬ）タンパク質が開発されてきた。チガツズマブは、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）患者を対象とした第２相臨床試験で評価されており、原発腫瘍と転移腫瘍の両方の試料でＤＲ５発現が確認され、ＤＲ５が、このがん種及び転移性疾患への治療介入を行うための好適な標的であることが示された（Ｆｏｒｅｒｏ－Ｔｏｒｒｅｓ，ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２１，２７２２－９）。
ヒトでは、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体１及び２（ＴＲＡＩＬ－Ｒ１及びＴＲＡＩＬ－Ｒ２）としても知られる２つの機能的な細胞死受容体（ＤＲ４及びＤＲ５）が発現し、これが、ウイルス感染細胞又は形質転換細胞の存在を免疫系に警告する免疫監視機構の一部として細胞表面でアップレギュレートされる。細胞死受容体に結合するリガンドであるＴＲＡＩＬは、Ｔ細胞やＮＫ細胞などの免疫細胞上に発現し、ＤＲ４又はＤＲ５と結合すると、細胞死受容体を三量体化し、ｐ５３とは独立したアポトーシスカスケードを引き起こす（Ｎａｏｕｍ，ｅｔ ｅｌ．（２０１７）Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｖ．１１，３３２）。ＤＲ４及びＤＲ５は一部の正常組織に低レベルで発現しているのが認められるが（Ｓｐｉｅｒｉｎｇｓ，ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．，５２，８２１－３１）、腎臓がん、肺がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、子宮頸がん、及び乳がんを含む多くの腫瘍組織の表面ではアップレギュレートされている。
細胞死受容体が実現性のある治療標的であることが特定された後、マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、チガツズマブ、ドロジツマブ、及びＬＢＹ－１３５を含む数多くのＤＲ４及びＤＲ５標的抗体や組換えＴＲＡＩＬ（ｒＴＲＡＩＬ）タンパク質が開発されてきた。チガツズマブは、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）患者を対象とした第２相臨床試験で評価されており、原発腫瘍と転移腫瘍の両方の試料でＤＲ５発現が確認され、ＤＲ５が、このがん種及び転移性疾患への治療介入を行うための好適な標的であることが示された（Ｆｏｒｅｒｏ－Ｔｏｒｒｅｓ，ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２１，２７２２－９）。
【0039】
乳がんなどの固形腫瘍を標的とする治療レジメンでは、放射線は通常、外科的切除後の原発腫瘍部位の治療にのみ、また転移の対症療法としてのみ使用される。原発腫瘍と転移腫瘍の両方を標的として放射線を送達し、かつ正常組織を放射線毒性から守る追加的又は代替的な手法は、本明細書に開示する、腫瘍関連抗原ＤＲ５を対象とする放射線治療薬の使用によるものである。
従って、使用し得る放射線治療薬は、ＤＲ５を標的とする、少なくとも抗体、ペプチド、及び／又は小分子を含む。例示的な放射線治療薬は、ＤＲ５に対する放射性標識モノクローナル抗体（例えば、225Ａｃ－ＤＲ５）などの、ＤＲ５を標的とするＡＲＣを含む。ＤＲ５に対する例示的な抗体には、少なくとも、第一三共のチガツズマブ（ＣＤ－１００８）、Ａｍｇｅｎのコナツムマブ（ＡＭＧ ６５５）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのマパツムマブ、Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓ（米国ニューヨーク州シャーリー）のレクサツムマブ（ＥＴＲ２－ＳＴ０１としても知られる）、ＬＢＹ－１３５、及びＧｅｎｅｎｔｅｃｈのドロジツマブがある。マウスでの試験では、代理マウス抗体ＴＲＡ－８又はＭＤ５－１を使用し得る。
従って、使用し得る放射線治療薬は、ＤＲ５を標的とする、少なくとも抗体、ペプチド、及び／又は小分子を含む。例示的な放射線治療薬は、ＤＲ５に対する放射性標識モノクローナル抗体（例えば、225Ａｃ－ＤＲ５）などの、ＤＲ５を標的とするＡＲＣを含む。ＤＲ５に対する例示的な抗体には、少なくとも、第一三共のチガツズマブ（ＣＤ－１００８）、Ａｍｇｅｎのコナツムマブ（ＡＭＧ ６５５）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのマパツムマブ、Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓ（米国ニューヨーク州シャーリー）のレクサツムマブ（ＥＴＲ２－ＳＴ０１としても知られる）、ＬＢＹ－１３５、及びＧｅｎｅｎｔｅｃｈのドロジツマブがある。マウスでの試験では、代理マウス抗体ＴＲＡ－８又はＭＤ５－１を使用し得る。
【0040】
５Ｔ４を標的とする放射線治療薬
５Ｔ４としても知られる栄養膜糖タンパク質（ＴＢＰＧ）は、胎児の発達期には細胞上に発現するが、腫瘍以外の成体組織には発現しないことを意味する腫瘍胎児抗原に分類される糖タンパク質である（Ｓｏｕｔｈａｌｌ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６１，８９－９５）。５Ｔ４は、肺がん、乳がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膀胱がん、卵巣がん、膵がん、及びその他多くを含む様々な腫瘍型に幅広く発現する（Ｓｔｅｒｎ，Ｐ．Ｌ．＆Ｈａｒｒｏｐ，Ｒ．（２０１７）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．６６，４１５－４２６）。放射性標識標的薬で５Ｔ４を標的とするための好ましい特徴に、内部移行率の高さ、腫瘍周辺における発現、及びがん幹細胞における発現がある。
抗体、ワクチン、及び細胞療法を含む、５Ｔ４発現を介した腫瘍に対する治療薬を開発する試みがいくつかなされてきた。非標識５Ｔ４標的抗体は有効な治療薬でなく（Ｂｏｇｈａｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．３２，２２１－２３４）、毒素を有する抗体薬物複合体（ＡＤＣ）などの武装抗体が開発され、前臨床試験が行われている。臨床試験が実施されたのは、Ｐｆｉｚｅｒが開発したアウリスタチンベースのＡＤＣのみであるが、客観的反応の報告はなく、アウリスタチン複合体に関連した毒性が観察された（Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｇ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ３５，３１５－３２３）。
従って、ここに開示する本発明の放射線治療薬は、５Ｔ４を標的とする、少なくとも、抗体、ペプチド、及び／又は小分子を含む。例示的な放射線治療法は、５Ｔ４に対する放射性標識モノクローナル抗体（例えば、225Ａｃ－５Ｔ４）などの、５Ｔ４を標的とするＡＲＣを含む。５Ｔ４に対する例示的な抗体には、少なくとも、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａが開発したＭＥＤ１０６４１；Ａｐｔｅｖｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅが開発したＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７；Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ／Ｃｈｉｏｍｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅが開発したＴｂ５３５；Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｚｈｏｎｇｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発したＨ６－ＤＭ５；及びＺｏｖａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓが開発したＺＶ０５０８がある。
５Ｔ４としても知られる栄養膜糖タンパク質（ＴＢＰＧ）は、胎児の発達期には細胞上に発現するが、腫瘍以外の成体組織には発現しないことを意味する腫瘍胎児抗原に分類される糖タンパク質である（Ｓｏｕｔｈａｌｌ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６１，８９－９５）。５Ｔ４は、肺がん、乳がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膀胱がん、卵巣がん、膵がん、及びその他多くを含む様々な腫瘍型に幅広く発現する（Ｓｔｅｒｎ，Ｐ．Ｌ．＆Ｈａｒｒｏｐ，Ｒ．（２０１７）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．６６，４１５－４２６）。放射性標識標的薬で５Ｔ４を標的とするための好ましい特徴に、内部移行率の高さ、腫瘍周辺における発現、及びがん幹細胞における発現がある。
抗体、ワクチン、及び細胞療法を含む、５Ｔ４発現を介した腫瘍に対する治療薬を開発する試みがいくつかなされてきた。非標識５Ｔ４標的抗体は有効な治療薬でなく（Ｂｏｇｈａｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．３２，２２１－２３４）、毒素を有する抗体薬物複合体（ＡＤＣ）などの武装抗体が開発され、前臨床試験が行われている。臨床試験が実施されたのは、Ｐｆｉｚｅｒが開発したアウリスタチンベースのＡＤＣのみであるが、客観的反応の報告はなく、アウリスタチン複合体に関連した毒性が観察された（Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｇ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ３５，３１５－３２３）。
従って、ここに開示する本発明の放射線治療薬は、５Ｔ４を標的とする、少なくとも、抗体、ペプチド、及び／又は小分子を含む。例示的な放射線治療法は、５Ｔ４に対する放射性標識モノクローナル抗体（例えば、225Ａｃ－５Ｔ４）などの、５Ｔ４を標的とするＡＲＣを含む。５Ｔ４に対する例示的な抗体には、少なくとも、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａが開発したＭＥＤ１０６４１；Ａｐｔｅｖｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅが開発したＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７；Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ／Ｃｈｉｏｍｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅが開発したＴｂ５３５；Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｚｈｏｎｇｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発したＨ６－ＤＭ５；及びＺｏｖａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓが開発したＺＶ０５０８がある。
【0041】
ＨＥＲ３を標的とする放射線治療薬
ヒト上皮成長因子受容体３（ＥｒｂＢ３、ＨＥＲ３としても知られる）は、受容体型タンパク質チロシンキナーゼの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）サブファミリーに属する受容体型タンパク質チロシンキナーゼである。膜貫通型受容体ＨＥＲ３は、その中の二量体化ドメインを有する細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内タンパク質チロシンキナーゼ様ドメイン、及びＣ末端リン酸化ドメインからなる。他のＨＥＲファミリーメンバーと異なり、ＨＥＲ３のキナーゼドメインは非常に低い内在性キナーゼ活性を示す。
リガンドニューレグリン１又はニューレグリン２はＨＥＲ３の細胞外ドメインに結合し、ＨＥＲ２などの他の二量体化パートナーとの二量体化を促進することによって受容体媒介シグナル伝達経路を活性化する。ヘテロ二量体化は、ＨＥＲ３の細胞内ドメインの活性化とトランスリン酸化をもたらし、シグナルの多様化だけでなくシグナル増幅の手段ともなっている。加えて、ＨＥＲ３ヘテロ二量体化は、リガンドの活性化がなくとも生じることがあり、これは一般にリガンド非依存性ＨＥＲ３活性化と呼ばれる。例えば、ＨＥＲ２が（例えば、乳がん、肺がん、卵巣がん、又は胃がんにおいて）遺伝子増幅の結果として高レベルで発現すると、自発的なＨＥＲ２／ＨＥＲ３二量体が形成されることがある。このような場合、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３は最も活性なＥｒｂＢシグナル伝達二量体であると考えられ、高度に形質転換している。
乳がん、肺がん、胃腸がん、及び膵がんなどいくつかのがん種でＨＥＲ３の増加が認められている。興味深いことに、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３の発現と、非浸潤期から浸潤期への進行との相関関係が示されている（Ａｌｉｍａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０：１８１３－１８２１；ＤｅＦａｚｉｏ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃａｎｃｅｒ ８７：４８７－４９８）。
従って、ここに開示する本発明の放射線治療薬は、ＨＥＲ３を標的とする、少なくとも、抗体、ペプチド、及び／又は小分子を含む。例示的な放射線治療法は、ＨＥＲ３に対する放射性標識モノクローナル抗体（例えば、225Ａｃ－ＨＥＲ３）などの、ＨＥＲ３を標的とするＡＲＣを含む。ＨＥＲ３に対する例示的な抗体に、モノクローナル抗体パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＵＳ－１４０２、ＡＶ－２０３、ＣＤＸ－３３７９、及びＧＳＫ２８４９３３０、二重特異性抗体ＭＭ－１１１、ＭＭ－１４１／イスチラツマブ、ＭＣＬＡ－１２８、及びＭＥＨＤ７９４５Ａ／デュリゴツマブ、並びに本明細書に開示する他の抗ＨＥＲ３抗体がある。
ヒト上皮成長因子受容体３（ＥｒｂＢ３、ＨＥＲ３としても知られる）は、受容体型タンパク質チロシンキナーゼの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）サブファミリーに属する受容体型タンパク質チロシンキナーゼである。膜貫通型受容体ＨＥＲ３は、その中の二量体化ドメインを有する細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内タンパク質チロシンキナーゼ様ドメイン、及びＣ末端リン酸化ドメインからなる。他のＨＥＲファミリーメンバーと異なり、ＨＥＲ３のキナーゼドメインは非常に低い内在性キナーゼ活性を示す。
リガンドニューレグリン１又はニューレグリン２はＨＥＲ３の細胞外ドメインに結合し、ＨＥＲ２などの他の二量体化パートナーとの二量体化を促進することによって受容体媒介シグナル伝達経路を活性化する。ヘテロ二量体化は、ＨＥＲ３の細胞内ドメインの活性化とトランスリン酸化をもたらし、シグナルの多様化だけでなくシグナル増幅の手段ともなっている。加えて、ＨＥＲ３ヘテロ二量体化は、リガンドの活性化がなくとも生じることがあり、これは一般にリガンド非依存性ＨＥＲ３活性化と呼ばれる。例えば、ＨＥＲ２が（例えば、乳がん、肺がん、卵巣がん、又は胃がんにおいて）遺伝子増幅の結果として高レベルで発現すると、自発的なＨＥＲ２／ＨＥＲ３二量体が形成されることがある。このような場合、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３は最も活性なＥｒｂＢシグナル伝達二量体であると考えられ、高度に形質転換している。
乳がん、肺がん、胃腸がん、及び膵がんなどいくつかのがん種でＨＥＲ３の増加が認められている。興味深いことに、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３の発現と、非浸潤期から浸潤期への進行との相関関係が示されている（Ａｌｉｍａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０：１８１３－１８２１；ＤｅＦａｚｉｏ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃａｎｃｅｒ ８７：４８７－４９８）。
従って、ここに開示する本発明の放射線治療薬は、ＨＥＲ３を標的とする、少なくとも、抗体、ペプチド、及び／又は小分子を含む。例示的な放射線治療法は、ＨＥＲ３に対する放射性標識モノクローナル抗体（例えば、225Ａｃ－ＨＥＲ３）などの、ＨＥＲ３を標的とするＡＲＣを含む。ＨＥＲ３に対する例示的な抗体に、モノクローナル抗体パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＵＳ－１４０２、ＡＶ－２０３、ＣＤＸ－３３７９、及びＧＳＫ２８４９３３０、二重特異性抗体ＭＭ－１１１、ＭＭ－１４１／イスチラツマブ、ＭＣＬＡ－１２８、及びＭＥＨＤ７９４５Ａ／デュリゴツマブ、並びに本明細書に開示する他の抗ＨＥＲ３抗体がある。
【0042】
放射線治療薬（複数可）の投与レジメン
本明細書に開示する例示的な放射線治療薬は、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ３などの単一の抗原に対する抗体放射性物質複合体（ＡＲＣ）を含むが、多特異的抗体も本発明の範囲内にある。従って、特定の態様に従って、放射線治療薬は、抗原（例えば、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、又は本明細書に開示するがん関連抗原標的のいずれか）の第１のエピトープ、及び同じ抗原の第２のエピトープを認識する、又は第１の抗原のエピトープ、及び、例えば、本明細書に開示するがん関連抗原のいずれかから選択される１つ若しくは複数の異なる抗原のエピトープを認識する、多特異的抗体などの多特異的標的薬を含み得る。従って、一態様では、ＡＲＣは、少なくとも、第１の抗原（例えば、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、又は本明細書に開示するがん関連抗原標的のいずれか）のエピトープに特異的に結合する第１の標的認識成分と、本明細書に開示するがん関連抗原のいずれかなどの、第１の抗原以外の抗原のエピトープに特異的に結合する第２の標的認識成分とを含む、二重特異性抗体などの多特異的抗体を含み得る。
本明細書に開示する例示的な放射線治療薬は、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ３などの単一の抗原に対する抗体放射性物質複合体（ＡＲＣ）を含むが、多特異的抗体も本発明の範囲内にある。従って、特定の態様に従って、放射線治療薬は、抗原（例えば、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、又は本明細書に開示するがん関連抗原標的のいずれか）の第１のエピトープ、及び同じ抗原の第２のエピトープを認識する、又は第１の抗原のエピトープ、及び、例えば、本明細書に開示するがん関連抗原のいずれかから選択される１つ若しくは複数の異なる抗原のエピトープを認識する、多特異的抗体などの多特異的標的薬を含み得る。従って、一態様では、ＡＲＣは、少なくとも、第１の抗原（例えば、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、又は本明細書に開示するがん関連抗原標的のいずれか）のエピトープに特異的に結合する第１の標的認識成分と、本明細書に開示するがん関連抗原のいずれかなどの、第１の抗原以外の抗原のエピトープに特異的に結合する第２の標的認識成分とを含む、二重特異性抗体などの多特異的抗体を含み得る。
【0043】
本発明の様々な態様では、がん関連抗原、又は放射性標識標的薬（ＡＲＣなど）が特異性を有する抗原は、例えば、以下のうち１つ又は複数を含み得る：ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、メソセリン、ＴＳＨＲ、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４５、ＣＤ１７１、ＣＤ１３８、ＣＳ－１、ＣＬＬ－１、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、Ｔｎ Ａｇ、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、カルレティキュリン、ホスファチジルセリン、ＧＲＰ７８（ＢｉＰ）、ＴＡＧ７２、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ－１３Ｒａ２、インターロイキン１１受容体α（ＩＬ－ｌ ｌＲα）、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、血小板由来成長因子受容体β（ＰＤＧＦＲ－β）、ＳＳＥＡ－４、ＣＤ２０、葉酸受容体α（ＦＲα）、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＨＥＲ３、ＭＵＣｌ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＮＣＡＭ、プロスターゼ、ＰＡＰ、ＥＬＦ２Ｍ、エフリンＢ２、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｇｐｌＯＯ、ｂｃｒ－ａｂｌ、チロシナーゼ、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ－アセチル－ＧＤ２、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ １７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ－ＢＲ－１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－ｌａ、ＭＡＧＥ－Ａ１、レグマイン、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、ＭＡＧＥ Ａｌ、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ ２、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、Ｆｏｓ関連抗原１、プロステイン、サバイビン及びテロメラーゼ、ＰＣＴＡ－ｌ／ガレクチン８、ＫＲＡＳ、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴｌ、Ｒａｓ変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ－ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ－２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ－ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ－４、ＳＳＸ２、ＲＡＧＥ－１、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５、ＧＰＡ７、並びにＩＧＬＬ１。
【0044】
第１の標的認識成分は、例えば、以下のうち１つを含み得る：第１の全長重鎖及び第１の全長軽鎖、第１のＦａｂフラグメント、又は第１の一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）。第１の標的認識成分は、例えば、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ３に対する本明細書に挙げるモノクローナル抗体のいずれかに由来し得る。第２の標的認識成分は、例えば、以下のうち１つを含み得る：第２の全長重鎖及び第２の全長軽鎖、第２のＦａｂフラグメント、又は第２の一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）。更に、第２の標的認識成分は、上記に挙げた追加の異なる抗原のいずれかに由来し得る。
代替的に、ここに開示する本発明は、少なくとも１つの第１の抗原（即ち、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、若しくはＨＥＲ３）に対する第１のＡＲＣの投与と、第２のＡＲＣの投与とを含む方法を企図し、第２のＡＲＣは、第１の抗原の異なるエピトープに対するものであるか、又は、上記に挙げたリストから選択される抗原など、異なる抗原のエピトープ、若しくは、第１のＡＲＣの標的でないＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、若しくはＨＥＲ３に対する別の抗原のエピトープに対するものである。
代替的に、ここに開示する本発明は、少なくとも１つの第１の抗原（即ち、ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、若しくはＨＥＲ３）に対する第１のＡＲＣの投与と、第２のＡＲＣの投与とを含む方法を企図し、第２のＡＲＣは、第１の抗原の異なるエピトープに対するものであるか、又は、上記に挙げたリストから選択される抗原など、異なる抗原のエピトープ、若しくは、第１のＡＲＣの標的でないＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、若しくはＨＥＲ３に対する別の抗原のエピトープに対するものである。
【0045】
特定の態様に従って、本明細書に開示するＡＲＣのいずれかのような放射線治療薬の有効量は、最大耐量（ＭＴＤ）を含む。
特定の態様に従って、２種以上のＡＲＣを投与する場合、ＡＲＣは同時に投与し得る。この場合、本発明の特定の態様に従って、ＡＲＣは単一の組成物として提供し得る。別法として、２種のＡＲＣを連続的に投与し得る。この場合、第１のＡＲＣは、第２のＡＲＣの前に、第２のＡＲＣの後に、又は第２のＡＲＣの前後に投与し得る。更に、第２のＡＲＣは、第１のＡＲＣの前に、第１のＡＲＣの後に、又は第１のＡＲＣの前後に投与し得る。
特定の態様に従って、ＡＲＣは、治療期間にわたって、７、１０、１２、１４、２０、２４、２８、３５、及び４２日に１回からなる群から選択される投与スケジュールに従って投与してよく、治療期間は、少なくとも２回の投与を含む。
特定の態様に従って、ＡＲＣは、治療期間の１日目と５、６、７、８、９、又は１０日目、又は治療期間の１日目と８日目など、２回の投与を含む投与スケジュールに従って投与し得る。
特定の態様に従って、２種以上のＡＲＣを投与する場合、ＡＲＣは同時に投与し得る。この場合、本発明の特定の態様に従って、ＡＲＣは単一の組成物として提供し得る。別法として、２種のＡＲＣを連続的に投与し得る。この場合、第１のＡＲＣは、第２のＡＲＣの前に、第２のＡＲＣの後に、又は第２のＡＲＣの前後に投与し得る。更に、第２のＡＲＣは、第１のＡＲＣの前に、第１のＡＲＣの後に、又は第１のＡＲＣの前後に投与し得る。
特定の態様に従って、ＡＲＣは、治療期間にわたって、７、１０、１２、１４、２０、２４、２８、３５、及び４２日に１回からなる群から選択される投与スケジュールに従って投与してよく、治療期間は、少なくとも２回の投与を含む。
特定の態様に従って、ＡＲＣは、治療期間の１日目と５、６、７、８、９、又は１０日目、又は治療期間の１日目と８日目など、２回の投与を含む投与スケジュールに従って投与し得る。
【0046】
他の治療薬に加えての本発明のＡＲＣの投与は、局所治療と全身治療のいずれが望ましいかに応じて、及び治療する領域に応じて、いくつかの方法で提供し得る。投与は、気管内、鼻腔内、表皮及び経皮、経口、又は非経口であり得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、若しくは筋肉内注射若しくは注入；又は頭蓋内、例えば、髄腔内若しくは脳室内投与を含む。いくつかの実施形態では、標的薬（複数可）及び／又は他の治療薬を含む徐放製剤を投与し得る。様々な薬剤を、単一の治療として、又は、がんの１つ若しくは複数の症状を軽減若しくは改善させる、若しくは別の所望の効果を達成する期間にわたって、必要に応じて継続する一連の治療において投与し得る。
用量（複数可）は、例えば、対象の独自性、大きさ、及び条件に応じて、更に、投与する組成物の投与経路及び所望の効果に応じて異なり得る。治療薬の適切な用量は、発現に関する能力、又は調節すべき活性によって異なる。治療薬は、最初は比較的低用量で動物（例えば、ヒト）に投与し、その後、適切な反応が得られるまで用量を増加させることができる。
いずれかのＡＲＣなど、本明細書に開示する放射線治療薬は、１つ又は複数の追加的な治療薬と同時に、又は連続的に投与し得る。更に、２つ以上の追加的な治療薬が含まれる場合、追加的な治療薬は、互いに、及び／若しくは放射線治療薬と同時に、又は連続的に投与し得る。
用量（複数可）は、例えば、対象の独自性、大きさ、及び条件に応じて、更に、投与する組成物の投与経路及び所望の効果に応じて異なり得る。治療薬の適切な用量は、発現に関する能力、又は調節すべき活性によって異なる。治療薬は、最初は比較的低用量で動物（例えば、ヒト）に投与し、その後、適切な反応が得られるまで用量を増加させることができる。
いずれかのＡＲＣなど、本明細書に開示する放射線治療薬は、１つ又は複数の追加的な治療薬と同時に、又は連続的に投与し得る。更に、２つ以上の追加的な治療薬が含まれる場合、追加的な治療薬は、互いに、及び／若しくは放射線治療薬と同時に、又は連続的に投与し得る。
【0047】
放射線治療薬を放射性標識する
放射線治療薬は、キレート剤分子のコンジュゲーションと放射性同位体のキレート化によって、α放射体（例えば、225Ａｃ）などの放射性同位体で標識し得る。特定の態様に従って、放射線治療薬は、固有のコンジュゲーション部位であるグルタミン（即ち、Ｇｌｎ－２９５、Ｑ２９５）を見いだす目的で、重鎖ＣＨ２ドメインのアスパラギン２９７（Ａｓｎ－２９７、Ｎ２９７；Ｋａｂａｔ番号）などの定常領域で脱グリコシル化されているものに対する抗体であってよく、それにより、二官能性キレート剤分子とのコンジュゲーションに利用できる。
特定の態様に従って、放射線治療薬は、還元剤の使用などによりジスルフィド結合を減少させ、次いで、二官能性キレート剤分子とコンジュゲートさせる目的でデヒドロアラニンに変換させ得る抗体であり得る。
特定の態様に従って、放射線治療薬は、還元剤を用いてジスルフィド結合を減少させ、次いで、アリール架橋により二官能性キレート剤分子とコンジュゲートさせた抗体であり得る。例えば、特定の態様に従って、３，５－ビス（ブロモメチル）ベンゼンなどのリンカー分子を用いて、抗体上の遊離スルフヒドリル基を架橋し得る。
特定の態様に従って、放射線治療薬は、部位特異的標識に使用できる特定の既存のアミノ酸をシステイン（複数可）と置き換えた抗体であり得る。
特定の態様に従って、放射線治療薬は、好適な二官能性キレート剤の部位特異的コンジュゲーションによって放射性標識し得る。使用し得る例示的なキレート剤分子に、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ、ＮＨ2－ＤＯＴＡ、ＮＨ2－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＡ、ＮＨ2－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＡ、ＨＳ－ＤＯＴＡ、ＨＳ－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＡ、ＨＳ－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＡ、ジブロモ－Ｓ－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＡ、ジブロモ－Ｓ－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＡ、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＰ、ＮＨ2－ＤＯＴＰ、ＮＨ2－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＰ、ＮＨ2－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＰ、ＨＳ－ＤＯＴＰ、ＨＳ－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＰ、ＨＳ－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＰ、ジブロモ－Ｓ－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＰ、及びジブロモ－Ｓ－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＰがある。
放射線治療薬は、キレート剤分子のコンジュゲーションと放射性同位体のキレート化によって、α放射体（例えば、225Ａｃ）などの放射性同位体で標識し得る。特定の態様に従って、放射線治療薬は、固有のコンジュゲーション部位であるグルタミン（即ち、Ｇｌｎ－２９５、Ｑ２９５）を見いだす目的で、重鎖ＣＨ２ドメインのアスパラギン２９７（Ａｓｎ－２９７、Ｎ２９７；Ｋａｂａｔ番号）などの定常領域で脱グリコシル化されているものに対する抗体であってよく、それにより、二官能性キレート剤分子とのコンジュゲーションに利用できる。
特定の態様に従って、放射線治療薬は、還元剤の使用などによりジスルフィド結合を減少させ、次いで、二官能性キレート剤分子とコンジュゲートさせる目的でデヒドロアラニンに変換させ得る抗体であり得る。
特定の態様に従って、放射線治療薬は、還元剤を用いてジスルフィド結合を減少させ、次いで、アリール架橋により二官能性キレート剤分子とコンジュゲートさせた抗体であり得る。例えば、特定の態様に従って、３，５－ビス（ブロモメチル）ベンゼンなどのリンカー分子を用いて、抗体上の遊離スルフヒドリル基を架橋し得る。
特定の態様に従って、放射線治療薬は、部位特異的標識に使用できる特定の既存のアミノ酸をシステイン（複数可）と置き換えた抗体であり得る。
特定の態様に従って、放射線治療薬は、好適な二官能性キレート剤の部位特異的コンジュゲーションによって放射性標識し得る。使用し得る例示的なキレート剤分子に、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ、ＮＨ2－ＤＯＴＡ、ＮＨ2－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＡ、ＮＨ2－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＡ、ＨＳ－ＤＯＴＡ、ＨＳ－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＡ、ＨＳ－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＡ、ジブロモ－Ｓ－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＡ、ジブロモ－Ｓ－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＡ、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＰ、ＮＨ2－ＤＯＴＰ、ＮＨ2－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＰ、ＮＨ2－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＰ、ＨＳ－ＤＯＴＰ、ＨＳ－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＰ、ＨＳ－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＰ、ジブロモ－Ｓ－（ＣＨ2）1-20－ＤＯＴＰ、及びジブロモ－Ｓ－（ＰＥＧ）1-20－ＤＯＴＰがある。
【0048】
キレート剤分子は、例えば、リンカー分子を介して標的薬と結合し得る。例示的なリンカー分子は以下を含む：
－ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＮＨ2又は－ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＮＨ－Ｘ－Ｙ、
式中、Ｘは、
－Ｒ2－ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2－、
－Ｒ2－ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2－、
－Ｒ2－（ＣＨ2）nＣＨ2－、
－Ｒ2－ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣＨ2－、
－Ｒ2－ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ3）ＣＨ2－、式中、Ｒ3は－ＯＨ若しくは短鎖ペプチド（１～２０個のアミノ酸）、
－Ｒ2－ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ－、若しくは
－Ｒ2－ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＣ（Ｏ）Ｏ－、
式中、ｎは１～２０、及び
Ｒ2は、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｓ）ＮＨ－；並びに
Ｙは、－ＮＨ2若しくは－ＳＲ4-、式中、Ｒ4は、－Ｈ若しくは－ＣＨ2－３，５－ビス（ブロモメチル）ベンゼン。
－ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＮＨ2又は－ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＮＨ－Ｘ－Ｙ、
式中、Ｘは、
－Ｒ2－ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2－、
－Ｒ2－ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2－、
－Ｒ2－（ＣＨ2）nＣＨ2－、
－Ｒ2－ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＣＨ2－、
－Ｒ2－ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ3）ＣＨ2－、式中、Ｒ3は－ＯＨ若しくは短鎖ペプチド（１～２０個のアミノ酸）、
－Ｒ2－ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ－、若しくは
－Ｒ2－ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＣ（Ｏ）Ｏ－、
式中、ｎは１～２０、及び
Ｒ2は、－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｃ（Ｓ）ＮＨ－；並びに
Ｙは、－ＮＨ2若しくは－ＳＲ4-、式中、Ｒ4は、－Ｈ若しくは－ＣＨ2－３，５－ビス（ブロモメチル）ベンゼン。
【0049】
タンパク質標的薬、例えば、抗体及び抗原結合性抗体フラグメント、並びにペプチド標的薬などの標的薬は、放射性核種のキレート化によって標的薬を放射性標識するためのキレート剤とコンジュゲートさせ得る。例えばリジン（複数可）を含むそのようなタンパク質又はペプチド標的薬は、二官能性剤Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸、別名「ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ」（カタログ番号：Ｂ２０５；Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ，Ｉｎｃ．、米国テキサス州プレイノ）を用いて、部分をキレート化するＤＯＴＡに好都合にコンジュゲートさせ得る。ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡは、米国特許第４，９２３，９８５号明細書に詳細に記載された多段階の有機合成によって合成し得る。ＤＯＴＡ部分による放射性核種のキレート化は、抗体とｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡとの化学的コンジュゲーションの前に、及び／又は前記コンジュゲーションの後に実施し得る。
キレート剤とコンジュゲートした標的薬を例示的な放射性核種で標識する方法は、実施例１に記載する。
キレート剤とコンジュゲートした標的薬を例示的な放射性核種で標識する方法は、実施例１に記載する。
【0050】
ＣＤ４７遮断
本明細書で使用する用語「ＣＤ４７遮断薬」は（例えば、標的細胞上の）ＣＤ４７の（例えば、食細胞上の）ＳＩＲＰαへの結合を低下させる任意の薬剤を指す。好適な抗ＣＤ４７試薬の非限定的な例に、ＳＩＲＰαポリペプチド、抗ＳＩＲＰα抗体、可溶性ＣＤ４７ポリペプチド、及び抗ＣＤ４７抗体又は抗体フラグメントを非限定的に含むＳＩＲＰα試薬がある。特定の態様に従って、好適な抗ＣＤ４７剤（例えば、抗ＣＤ４７抗体、ＳＩＲＰα試薬等）はＣＤ４７に特異的に結合し、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を低下させる。本発明の方法に使用する薬剤は、この薬剤がない場合と比較して、貪食作用を、少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１４０％、少なくとも１６０％、少なくとも１８０％、又は少なくとも２００％）アップレギュレートする。同様に、ＳＩＲＰαのチロシンリン酸化レベルを調べるｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでは、候補薬剤がない場合と比較して、リン酸化の少なくとも５％（例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は１００％）の低下が示される。
本明細書で使用する用語「ＣＤ４７遮断薬」は（例えば、標的細胞上の）ＣＤ４７の（例えば、食細胞上の）ＳＩＲＰαへの結合を低下させる任意の薬剤を指す。好適な抗ＣＤ４７試薬の非限定的な例に、ＳＩＲＰαポリペプチド、抗ＳＩＲＰα抗体、可溶性ＣＤ４７ポリペプチド、及び抗ＣＤ４７抗体又は抗体フラグメントを非限定的に含むＳＩＲＰα試薬がある。特定の態様に従って、好適な抗ＣＤ４７剤（例えば、抗ＣＤ４７抗体、ＳＩＲＰα試薬等）はＣＤ４７に特異的に結合し、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を低下させる。本発明の方法に使用する薬剤は、この薬剤がない場合と比較して、貪食作用を、少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１４０％、少なくとも１６０％、少なくとも１８０％、又は少なくとも２００％）アップレギュレートする。同様に、ＳＩＲＰαのチロシンリン酸化レベルを調べるｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでは、候補薬剤がない場合と比較して、リン酸化の少なくとも５％（例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は１００％）の低下が示される。
【0051】
特定の態様に従って、ＳＩＲＰα試薬は、認識できる親和性でＣＤ４７と結合するのに十分なＳＩＲＰαの部分（通常、シグナル配列と膜貫通ドメインの間にある）、又は結合活性を保持するこれらの断片を含み得る。好適なＳＩＲＰα試薬は、天然タンパク質ＳＩＲＰαとＣＤ４７の間の相互作用を低減（例えば、遮断、阻止等）する。例えば、ＣＤ４７遮断薬は、米国特許第９，９６９，７８９号明細書に開示されるもののいずれかであってよく、ＴＴＩ－６２１及びＴＴＩ－６２２など、同特許に開示されたＳＩＲＰα－ＩｇＧ Ｆｃ融合タンパク質を含むがこれらに限定されない。
特定の態様に従って、抗ＣＤ４７剤は、ＣＤ４７と特異的に結合する抗体（即ち、抗ＣＤ４７抗体）を含み、ある細胞（例えば、感染細胞）上のＣＤ４７と、別の細胞（例えば、食細胞）上のＳＩＲＰαとの相互作用を低減する。好適な抗体の非限定的な例に、クローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６、及びＣ３（例えば、国際公開第２０１１／１４３６２４号に記載）がある。好適な抗ＣＤ４７抗体は、そのような抗体の完全ヒト型、ヒト化型、又はキメラ型を含む。
特定の態様に従って、抗ＣＤ４７剤は、ＣＤ４７と特異的に結合する抗体（即ち、抗ＣＤ４７抗体）を含み、ある細胞（例えば、感染細胞）上のＣＤ４７と、別の細胞（例えば、食細胞）上のＳＩＲＰαとの相互作用を低減する。好適な抗体の非限定的な例に、クローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６、及びＣ３（例えば、国際公開第２０１１／１４３６２４号に記載）がある。好適な抗ＣＤ４７抗体は、そのような抗体の完全ヒト型、ヒト化型、又はキメラ型を含む。
【0052】
抗原性が低いため、ヒトでのｉｎ ｖｉｖｏ用途で特に有用な例示的なヒト抗体又はヒト化抗体に、少なくとも、ＣＤ４７に対するモノクローナル抗体、例えば、Ｇｉｌｅａｄからマグロリマブとして入手可能なヒト化モノクローナル抗体、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｓｉｋｉｃ，ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３７：９４６）；Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａのレムゾパリマブ及びＴＪＣ４；Ａｒｃｈ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＩｎｃのＡＯ－１７６；Ａｋｅｓｏｂｉｏ Ａｕｓｔｒａｌｉａ ＰｔｙのＡＫ１１７；Ｉｎｎｏｖｅｎｔ ＢｉｏｌｏｇｉｃｓのＩＭＣ－００２；Ｚｉａ ＬａｂのＺＬ－１２０１；Ｊｉａｎｇｓｕ ＨｅｎｇＲｕｉ Ｍｅｄｉｎｃｉｎｅ Ｃｏ．のＳＨＲ－１６０３；並びにＳｕｒｆａｃｅ ＯｎｃｏｌｏｇｙのＳＲＦ２３１がある。ＣＤ４７とＰＤ－Ｌ１の両方を標的とする、Ｉｎｎｏｖｅｎｔ ＢｉｏｌｏｇｉｃｓのＩＢＩ－３２２などの二重特異性モノクローナル抗体も利用可能である。Ａｌｘ ＯｎｃｏｌｏｇｙのＡＬＸ１４８；ＯＳＥのＢＩ７６５０６３（ＯＳＥ－１７２）；並びに小分子阻害剤、例えばＥｐｉｃｅｎｔＲｘのＲＲｘ－００１（１－ブロモアセチル－３，３－ジニトロアゼチジン）及びアゼルニジピン（ＣＡＳ番号：１２３５２４－５２－７）、又はこれらの薬学的に許容される塩などの、ＳＩＲＰα－に対する抗体も使用し得る（表２も参照）。
ＡＯ－１７６は、ＣＤ４７とＳＩＲＰαの相互作用を遮断することによる腫瘍貪食作用の誘発に加え、正常細胞（特に、結合が無視できるほどわずかであるＲＢＣ）よりも腫瘍細胞に優先的に結合し、正常細胞よりも腫瘍を直接死滅させることがわかっている。使用し得るその他のＣＤ４７遮断薬に、米国特許第９，９６９，７８９号明細書に開示されるもののいずれかがあり、共に腫瘍細胞上のＣＤ４７に優先的に結合すると同時にＦｃ受容体の活性化にも関与するＳＩＲＰα－ＩｇＧ Ｆｃ融合タンパク質のＴＴＩ－６２１とＴＴＩ－６２２（Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）を非限定的に含む。
ＡＯ－１７６は、ＣＤ４７とＳＩＲＰαの相互作用を遮断することによる腫瘍貪食作用の誘発に加え、正常細胞（特に、結合が無視できるほどわずかであるＲＢＣ）よりも腫瘍細胞に優先的に結合し、正常細胞よりも腫瘍を直接死滅させることがわかっている。使用し得るその他のＣＤ４７遮断薬に、米国特許第９，９６９，７８９号明細書に開示されるもののいずれかがあり、共に腫瘍細胞上のＣＤ４７に優先的に結合すると同時にＦｃ受容体の活性化にも関与するＳＩＲＰα－ＩｇＧ Ｆｃ融合タンパク質のＴＴＩ－６２１とＴＴＩ－６２２（Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）を非限定的に含む。
【0053】
使用し得るその他のＣＤ４７遮断薬は、Ｚｈａｎｇ他（２０２０），Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｖｏｌ １１、記事１８の表１、及び以下の表２に記載する。
【表2】
【0054】
抗ＣＤ４７抗体又は他のタンパク質ＣＤ４７阻害剤の治療有効用量は、約４０μｇ／ｍＬ以上（例えば、約５０μｇ／ｍＬ以上、約６０μｇ／ｍＬ以上、約７５μｇ／ｍＬ以上、約１００μｇ／ｍＬ以上、約１２５μｇ／ｍＬ以上、又は約１５０μｇ／ｍＬ以上）の血清中タンパク質濃度を維持する用量であり得る。抗ＣＤ４７抗体又はＳＩＲＰα融合タンパク質又は小分子などのＣＤ４７遮断薬の治療有効用量又は投与は、例えば、０．０５～１０ｍｇ／ｋｇ（薬剤質量／対象体重）の量、例えば、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ；又は１０ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ以下、又はこれらの上限及び下限の任意の組み合わせを含む。本明細書に開示するものなどの小分子ＣＤ４７遮断薬の治療有効用量も、例えば、０．０１～１，０００ｍｇ／ｋｇ、及びこの中のｍｇ／ｋｇの任意の部分範囲又は値、例えば、０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ、又は０．０５～５００ｍｇ／ｋｇ、又は０．５～２００ｍｇ／ｋｇ、又は０．５～１５０ｍｇ／ｋｇ、又は１．０～１００ｍｇ／ｋｇ、又は１０～５０ｍｇ／ｋｇを含む。
【0055】
特定の態様に従って、抗ＣＤ４７剤は、ＳＩＲＰαと特異的に結合し、ある細胞（例えば、感染細胞）上のＣＤ４７と、別の細胞（例えば、食細胞）上のＳＩＲＰαとの相互作用を低減する可溶性ＣＤ４７ポリペプチドである。好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、ＳＩＲＰαの活性化が貪食作用を阻害するため、ＳＩＲＰαによるシグナル伝達を活性化又は刺激することなく、ＳＩＲＰαと結合できる。代わりに、好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、非感染細胞よりも感染細胞の優先的な貪食作用を促進する。正常な非標的細胞（正常細胞）に対して高レベルのＣＤ４７（例えば、感染細胞）を発現するこれらの細胞が、優先的に貪食されることになる。従って、好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、貪食作用を阻害するのに十分なシグナル伝達反応を活性化／刺激することなく、ＳＩＲＰαと特異的に結合する。場合によっては、好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、（例えば、米国特許第２０１００２３９５７９号明細書に記載する）融合タンパク質であり得る。
【0056】
追加的な薬剤
放射線治療薬とＣＤ４７遮断薬の投与を含む本発明の方法は、１つ又は複数の追加的な治療薬の投与を更に含み得る。特定の態様に従って、追加的な薬剤（複数可）は、治療する疾患又は状態に関連があり得る。そのような投与は、放射線治療薬及びＣＤ４７遮断薬の投与と同時、別々、又は連続的であり得る。同時投与では、必要に応じて、複数の薬剤を１つの組成物として、又は別個の組成物として投与し得る。
例示的な追加的な治療薬には、少なくとも、化学療法剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、又はこれらの組み合わせがある。更に、１つ又は複数の更なる治療薬は、抗骨髄腫薬、例えば、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、プレドニゾン、カルムスチン、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、及びサリドマイドを含み得る。
本発明の特定の態様に従って、方法は、放射線治療薬及び／又はＣＤ４７遮断薬の投与後に顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）などのサイトカインの投与を更に含み得る。ＧＣＳＦは、例えば、放射性標識ＣＤ３３標的薬の投与後７、８、９、１０、又は１１日目に投与し得る。
放射線治療薬とＣＤ４７遮断薬の投与を含む本発明の方法は、１つ又は複数の追加的な治療薬の投与を更に含み得る。特定の態様に従って、追加的な薬剤（複数可）は、治療する疾患又は状態に関連があり得る。そのような投与は、放射線治療薬及びＣＤ４７遮断薬の投与と同時、別々、又は連続的であり得る。同時投与では、必要に応じて、複数の薬剤を１つの組成物として、又は別個の組成物として投与し得る。
例示的な追加的な治療薬には、少なくとも、化学療法剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、又はこれらの組み合わせがある。更に、１つ又は複数の更なる治療薬は、抗骨髄腫薬、例えば、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、プレドニゾン、カルムスチン、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、及びサリドマイドを含み得る。
本発明の特定の態様に従って、方法は、放射線治療薬及び／又はＣＤ４７遮断薬の投与後に顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）などのサイトカインの投与を更に含み得る。ＧＣＳＦは、例えば、放射性標識ＣＤ３３標的薬の投与後７、８、９、１０、又は１１日目に投与し得る。
【0057】
例示的な化学療法剤に、以下のようなアルキル化剤を含む抗腫瘍薬があるがこれらに限定されない：ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、及びクロラムブシル；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、及びセムスチン（メチルＣＣＮＵ）；テモダール（商標）（テモゾラミド）、エチレンイミン／メチルメラミン、例えば、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、トリエチレンチオホスホルアミド（チオテパ）、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルトレタミン）；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン；トリアジン、例えばダカルバジン（ＤＴＩＣ）；葉酸類似体を含む代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート及びトリメトレキサート、ピリミジン類似体、例えば、５－フルオロウラシル（５ＦＵ）、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５－アザシチジン、２，２’－ジフルオロデオキシシチジン、プリン類似体、例えば、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｍｎｅ）、アザチオプリン、Ｔ－デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、エリスロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビン、２－クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２－ＣｄＡ）；細胞分裂阻害剤を含む天然物、例えば、パクリタキセル、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン、及びビノレルビンを含むビンカアルカロイド、タキソテール、エストラムスチン、並びにリン酸エストラムスチン；ポドフィロトキシン（ｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｏｔｏｘｉｎ）、例えばエトポシド及びテニポシド；抗生物質、例えば、アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシンＣ、及びアクチノマイシン；酵素、例えばＬ－アスパラギナーゼ；生物学的反応調節剤、例えば、インターフェロンα、ＩＬ－２、Ｇ－ＣＳＦ、及びＧＭ－ＣＳＦ；白金錯化合物を含む様々な薬剤、例えば、オキサリプラチン、シスプラチン、及びカルボプラチン、アントラセンジオン、例えばミトキサントロン、置換尿素、例えばヒドロキシウレア、Ｎ－メチルヒドラジン（ＭＩＨ）及びプロカルバジンを含むメチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタン（ｏ、ｐ－ＤＤＤ）及びアミノグルテチミド；ホルモン、及び副腎皮質ホルモン拮抗薬を含む拮抗薬、例えばプレドニン及び等価物、デキサメタゾン、並びにアミノグルテチミド；ジェムザール（商標）（ゲムシタビン）、プロゲスチン、例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、及び酢酸メゲストロール；エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロール及びエチニルエストラジオール等価物；抗エストロゲン、例えばタモキシフェン；プロピオン酸テストステロン及びフルオキシメステロン／等価物を含むアンドロゲン；抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、及びリュープロリド；並びに、非ステロイド性抗アンドロゲン、例えばフルタミド。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、脱メチル化剤（例えば、ビダーザ（登録商標））、及び転写抑制解除（ＡＴＲＡ）療法薬を含むがこれらに限定されない、後成的機構を標的とする治療薬も本発明の抗体と組み合わせることができる。
【0058】
特定の態様に従って、化学療法剤は、タキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、修飾パクリタキセル（例えば、アブラキサン及びオパキシオ（登録商標））、ドキソルビシン、スニチニブ（スーテント（登録商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））、並びに他のマルチキナーゼ阻害剤、オキサリプラチン、シスプラチン及びカルボプラチン、エトポシド、ゲムシタビン、並びにビンブラスチンからなる群から選択し得る。一実施形態では、化学療法剤は、タキサン（例えば、タキソール（パクリタキセル）等）、ドセタキセル（タキソテール）、修飾パクリタキセル（例えば、アブラキサン及びオパキシオ））からなる群から選択される。
ここに開示する本発明の態様に従って、化学療法剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン、イリノテカン、又はオキサリプラチンから選択される。特定の態様に従って、化学療法剤は、５－フルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）である。他の態様に従って、化学療法剤は、５－フルオロウラシル及びオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）である。
ここに開示する本発明の態様に従って、化学療法剤は、乳がん治療用のタキサン（例えば、ドセタキセル若しくはパクリタキセル）若しくは修飾パクリタキセル（例えば、アブラキサン若しくはオパキシオ）、ドキソルビシン、カペシタビン、及び／又はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；卵巣がん治療用のカルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ドキソルビシン（若しくは修飾ドキソルビシン（カエリクス（Ｃａｅｌｙｘ）（登録商標）若しくはドキシル（登録商標）））、又はトポテカン（ハイカムチン（登録商標））を含む治療薬；腎臓がん治療用のマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）（スーテント、ネクサバール、若しくはＡＭＧ７０６）及び／又はドキソルビシンを含む治療薬；扁平上皮がん治療用のオキサリプラチン、シスプラチン、及び／又は放射線照射を含む治療薬；並びに肺がん治療用のタキソール及び／又はカルボプラチンを含む治療薬から選択される。
ここに開示する本発明の態様に従って、化学療法剤は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン、イリノテカン、又はオキサリプラチンから選択される。特定の態様に従って、化学療法剤は、５－フルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）である。他の態様に従って、化学療法剤は、５－フルオロウラシル及びオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）である。
ここに開示する本発明の態様に従って、化学療法剤は、乳がん治療用のタキサン（例えば、ドセタキセル若しくはパクリタキセル）若しくは修飾パクリタキセル（例えば、アブラキサン若しくはオパキシオ）、ドキソルビシン、カペシタビン、及び／又はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；卵巣がん治療用のカルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ドキソルビシン（若しくは修飾ドキソルビシン（カエリクス（Ｃａｅｌｙｘ）（登録商標）若しくはドキシル（登録商標）））、又はトポテカン（ハイカムチン（登録商標））を含む治療薬；腎臓がん治療用のマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）（スーテント、ネクサバール、若しくはＡＭＧ７０６）及び／又はドキソルビシンを含む治療薬；扁平上皮がん治療用のオキサリプラチン、シスプラチン、及び／又は放射線照射を含む治療薬；並びに肺がん治療用のタキソール及び／又はカルボプラチンを含む治療薬から選択される。
【0059】
治療薬は、本技術分野で既知の任意の標準的な投与レジメンに従って投与し得る。例えば治療薬は、１～５００ｍｇ／ｍ2の範囲の濃度、つまり患者の表面積（ｍ2）の関数として計算される量で投与し得る。例えば、化学療法薬パクリタキセルの例示的な用量は１５～２７５ｍｇ／ｍ2であってよく、ドセタキセルの例示的な用量は６０～１００ｍｇ／ｍ2を含んでよく、エピチロンの例示的な用量は１０～２０ｍｇ／ｍ2であってよく、及びカリチアマイシンの例示的な用量は１～１０ｍｇ／ｍ2であってよい。例示的な用量を本明細書に列挙するが、これらは参考用に提示しているにすぎず、ここに開示する本発明の薬剤の用量範囲を限定する意図はない。
【0060】
例示的な抗炎症剤は、ステロイド薬及びＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド性抗炎症薬）から選択し得る。その他の抗炎症剤は、アスピリンなどのサリチル酸塩、Ｃｏｘ－２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ）、ＮＳＡＩＤｓ（例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、ジクロフェナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、ジフルニサル、ナブメトン、エトドラク、オキサプロジン、及びインドメタシン）、抗ＩＬ６Ｒ抗体、抗ＩＬ８抗体、抗ＩＬ１５抗体、抗ＩＬ１５Ｒ抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えば、エファリズマブ）、抗α４／β１インテグリン（ＶＬＡ４）抗体（例えば、ナタリズマブ）、炎症性疾患治療用のＣＴＬＡ４－１ｇ、プレドニゾロン、プレドニゾン、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、例えば、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、ピリミジン合成阻害剤（例えば、レフルノミド）、ＩＬ－１受容体遮断薬（例えば、アナキンラ）、ＴＮＦ－α遮断薬（例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、及びアダリムマブ）、並びに類似の薬剤から選択し得る。
【0061】
例示的な免疫抑制剤及び／又は免疫調節剤は、シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、副腎皮質ホルモン、例えばプレドニゾン、メトトレキサート、金塩類、スルファサラジン、抗マラリア薬、ブレキナル、レフルノミド、ミゾリビン、１５－デオキシスペルグアリン、６－メルカプトプリン、シクロホスファミド、ラパマイシン、タクロリムス（ＦＫ－５０６）、ＯＫＴ３、抗胸腺細胞グロブリン、チモペンチン、チモシンα、及び類似の薬剤を含む。
【0062】
ここに開示する本発明の特定の態様に従って、追加的な治療薬は抗骨髄腫薬を含み得る。例示的な抗骨髄腫薬に、デキサメタゾン、メルファラン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、プレドニゾン、カルムスチン、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、及びサリドマイド（これらのうちいくつかは上記に化学療法剤として示す）、抗炎症剤、又は免疫抑制剤がある。
ここに開示する本発明の特定の態様に従って、追加的な治療薬は、治療期間の１日目から３００～６００ｍｇ／日の用量で経口投与が開始され、ＣＤ３３標的薬の後に少なくとも７日間継続して投与されるアロプリノールを含み得る。絶対好中球数が５００／μＬ未満の患者には、予防的な抗生物質及び抗真菌療薬を含み得る。注入関連反応を軽減するため、ＣＤ３３標的薬の注入投与前に鎮痛剤及び抗ヒスタミン剤を投与してもよい。
ここに開示する本発明の特定の態様に従って、追加的な治療薬は、治療期間の１日目から３００～６００ｍｇ／日の用量で経口投与が開始され、ＣＤ３３標的薬の後に少なくとも７日間継続して投与されるアロプリノールを含み得る。絶対好中球数が５００／μＬ未満の患者には、予防的な抗生物質及び抗真菌療薬を含み得る。注入関連反応を軽減するため、ＣＤ３３標的薬の注入投与前に鎮痛剤及び抗ヒスタミン剤を投与してもよい。
【0063】
追加的な治療薬は、本技術分野で既知の任意の標準的な投与レジメンに従って投与し得る。例えば治療薬は、１～５００ｍｇ／ｍ2の範囲の濃度、つまり患者の表面積（ｍ2）の関数として計算される量で投与し得る。例えば、パクリタキセルの例示的な用量は１５～２７５ｍｇ／ｍ2であってよく、ドセタキセルの例示的な用量は６０～１００ｍｇ／ｍ2であってよく、エピチロンの例示的な用量は１０～２０ｍｇ／ｍ2であってよく、及びカリチアマイシンの例示的な用量は１～１０ｍｇ／ｍ2であってよい。例示的な用量を本明細書に列挙するが、これらは参考用に提示しているにすぎず、ここに開示する本発明の薬剤の用量範囲を限定する意図はない。
【0064】
非限定的に、本開示は以下の態様も提供する。
態様１：ヒトなどの哺乳類対象におけるがんを治療するための治療用組成物であって、本明細書に開示するもののいずれかのような、予め選択したがん関連抗原を標的とする放射性標識抗原標的薬、例えば、本明細書に開示するもののいずれかのような、予め選択したがん関連抗原を標的とする放射性標識抗体などの放射線治療薬；及びＣＤ４７遮断薬を含む組成物。
態様２：放射線治療薬は、放射性標識ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、若しくはＨＥＲ３標的薬、例えば、放射性標識抗ＣＤ３３、抗ＤＲ５、抗５Ｔ４、抗ＨＥＲ２、若しくは抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体、又は前述のモノクローナル抗体のいずれかの放射性標識抗原結合性フラグメントを含む、態様１に記載の組成物。
態様３：放射線治療薬は、131Ｉ、125Ｉ、123Ｉ、90Ｙ、177Ｌｕ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、89Ｓｒ、153Ｓｍ、32Ｐ、225Ａｃ、213Ｂｉ、213Ｐｏ、211Ａｔ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、223Ｒａ、227Ｔｈ、149Ｔｂ、137Ｃｓ、212Ｐｂ、若しくは103Ｐｄ、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識を含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様４：放射線治療薬は、放射性標識リンツズマブ、ゲムツズマブ、バダスツキシマブ、又はこれらの組み合わせから選択されるＣＤ３３標的薬、例えば、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７標識リンツズマブ、ゲムツズマブ、バダスツキシマブ、又はこれらの組み合わせを含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様５：放射線治療薬は、放射性標識マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、チガツズマブ、ドロジツマブ、ＬＢＹ－１３５、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識ＤＲ５標的薬、例えば、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７で放射性標識した前述の標的薬のいずれか、又はこれらの任意の組み合わせを含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様６：放射線治療薬は、放射性標識ＭＥＤ１０６４１、ＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７、Ｔｂ５３５、Ｈ６－ＤＭ５、ＺＶ０５０８、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識５Ｔ４標的薬、例えば、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７で放射性標識した前述の標的薬のいずれか、又はこれらの任意の組み合わせを含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様７：放射線治療薬は、放射性標識パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＡＶ－２０３、ＧＳＫ２８４９３３０、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識ＨＥＲ３標的薬、例えば、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７で放射性標識した前述の標的薬のいずれか、又はこれらの任意の組み合わせを含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様８：アクチニウム２２５標識放射線治療薬の有効量は、０．１～１０μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び１０ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量を含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様９：アクチニウム２２５標識放射線治療薬の有効量は、０．１～２μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び５ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量を含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様１０：ＣＤ４７遮断薬は、ＣＤ４７がＳＩＲＰαに結合するのを防ぐモノクローナル抗体を含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様１１：ＣＤ４７遮断薬は、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＲＲｘ－００１、アゼルニジピン、本明細書に開示する任意のＣＤ４７遮断薬、又はこれらの任意の組み合わせを含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様１２：ＣＤ４７遮断薬の有効量は０．０５～５ｍｇ／ｋｇ（薬剤質量／体重）である、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様１３：放射線治療薬は、０．１～２μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び５ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量を有する225Ａｃリンツズマブを含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様１４：がんは固形腫瘍がんである、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様１５：がんは血液がんである、態様１～１４のうちいずれか１つに記載の組成物。
態様１６：血液がんは骨髄性悪性腫瘍である、態様１５に記載の組成物。
態様１７：血液がんは、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は骨髄増殖性腫瘍を含む、態様１５に記載の組成物。
態様１８：血液がんは再発性／難治性急性骨髄性白血病である、態様１４～１７のうちいずれか１つに記載の組成物。
態様１９：がんは、ＣＤ３３陽性、ＤＲ５陽性、５Ｔ４陽性、ＨＥＲ２又はＨＥＲ３陽性がんである、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様２０：ＣＤ３３陽性がんは、ＣＤ３３を発現する細胞を含み、ＣＤ３３発現細胞は、骨髄芽球細胞又は悪性形質細胞を含む、態様１９に記載の組成物。
態様２１：少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様２２：ヒトなどの哺乳類対象におけるがんを治療する方法であって、態様１～２０のうちいずれか１つに記載の組成物を投与することを含む方法。
態様２３：ヒトなどの哺乳類対象におけるがんを治療する方法であって、（ｉ）本明細書に開示するもののいずれかのような、予め選択したがん関連抗原を標的とする放射性標識抗原標的薬、例えば、本明細書に開示するもののいずれかのような、予め選択したがん関連抗原を標的とする放射性標識抗体；及び（ｉｉ）ＣＤ４７遮断薬を投与することを含む方法。
態様２４：放射線治療薬は、
抗ＣＤ３３モノクローナル抗体若しくはこれらのＣＤ３３結合フラグメントを含み、がんは、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び骨髄増殖性腫瘍のうち１つ若しくは複数から選択される血液疾患若しくは障害である；又は
抗５Ｔ４モノクローナル抗体若しくはこれらの５Ｔ４結合フラグメントを含み、がんは、結腸直腸がん、胃がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、膵がん、腎臓がん、若しくはこれらの任意の組み合わせである；又は
抗ＤＲ５モノクローナル抗体又はこれらのＤＲ５結合フラグメントを含み、がんは、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、若しくは前立腺がんである；
抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体又はこれらのＨＥＲ２結合フラグメントを含み、がんは、膵がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、若しくは卵巣がんである；又は
抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体又はこれらのＨＥＲ３結合フラグメントを含み、がんは、膵がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、若しくは卵巣がんである、
態様２２又は２３に従った方法。
態様２５：放射線治療薬は、放射性標識ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ３標的薬、例えば、放射性標識抗ＣＤ３３、抗ＤＲ５、抗５Ｔ４、抗ＨＥＲ２、又は抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体を含む、態様２２又は２３に従った方法。
態様２６：放射線治療薬は、131Ｉ、125Ｉ、123Ｉ、90Ｙ、177Ｌｕ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、89Ｓｒ、153Ｓｍ、32Ｐ、225Ａｃ、213Ｂｉ、213Ｐｏ、211Ａｔ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、223Ｒａ、227Ｔｈ、149Ｔｂ、137Ｃｓ、212Ｐｂ、若しくは103Ｐｄ、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識を含む、態様２２～２５のうちいずれか１つに従った方法。
態様２７：放射線治療薬は、放射性標識リンツズマブ、ゲムツズマブ、バダスツキシマブ、又はこれらの組み合わせから選択されるＣＤ３３標的薬、例えば、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７標識リンツズマブ、ゲムツズマブ、バダスツキシマブ、又はこれらの組み合わせを含む、態様２２～２６のうちいずれか１つに従った方法。
態様２８：放射線治療薬は、放射性標識マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、チガツズマブ、ドロジツマブ、ＬＢＹ－１３５、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識ＤＲ５標的薬、例えば、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７で放射性標識した前述の標的薬のいずれか、又はこれらの任意の組み合わせを含む、態様２２～２７のうちいずれか１つに従った方法。
態様２９：放射線治療薬は、放射性標識ＭＥＤ１０６４１、ＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７、Ｔｂ５３５、Ｈ６－ＤＭ５、ＺＶ０５０８、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識５Ｔ４標的薬、例えば、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７で放射性標識した前述の標的薬のいずれか、又はこれらの任意の組み合わせを含む、態様２２～２８のうちいずれか１つに従った方法。
態様３０：放射線治療薬は、放射性標識パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＡＶ－２０３、ＧＳＫ２８４９３３０、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識ＨＥＲ３標的薬、例えば、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７で放射性標識した前述の標的薬のいずれか、又はこれらの任意の組み合わせを含む、態様２２～２９のうちいずれか１つに従った方法。
態様３１：アクチニウム２２５標識放射線治療薬の有効量は、０．１～１０μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び１０ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量を含む、態様２２～２９のうちいずれか１つに従った方法。
態様３２：アクチニウム２２５標識放射線治療薬の有効量は、０．１～２μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び５ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量を含む、態様３１に従った方法。
態様３３：ＣＤ４７遮断薬は、ＣＤ４７がＳＩＲＰαに結合するのを防ぐモノクローナル抗体を含む、態様２２～３０のうちいずれか１つに従った方法。
態様３４：ＣＤ４７遮断薬は、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＲＲｘ－００１、アゼルニジピン、本明細書に開示する任意のＣＤ４７遮断薬、又はこれらの任意の組み合わせを含む、態様２２～３０のうちいずれか１つに従った方法。
態様３５：ＣＤ４７遮断薬の有効量は０．０５～５ｍｇ／ｋｇ（薬剤質量／体重）である、態様２２～３４のうちいずれか１つに従った方法。
態様３６：放射線治療薬は、０．１～２μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び５ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量を有する225Ａｃリンツズマブを含む、態様２２～３５のうちいずれか１つに従った方法。
態様３７：がんは固形腫瘍がんである、態様２２～３６のうちいずれか１つに従った方法。
態様３８：がんは血液がんである、態様２２～３７のうちいずれか１つに従った方法。
態様３９：血液がんは骨髄性悪性腫瘍である、態様３８に従った方法。
態様４０：血液がんは、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は骨髄増殖性腫瘍を含む、態様３８に従った方法。
態様４１：血液がんは再発性／難治性急性骨髄性白血病である、態様３８～４０のうちいずれか１つに従った組成物。
態様４２：がんは、ＣＤ３３陽性、ＤＲ５陽性、５Ｔ４陽性、ＨＥＲ２又はＨＥＲ３陽性がんである、態様２２～４１のうちいずれか１つに従った組成物。
態様４３：がんは、ＣＤ３３陽性骨髄芽球細胞及びＣＤ３３陽性悪性形質細胞のうちの１つ又は両方を含むＣＤ３３陽性がんを含む、態様４２に従った組成物。
態様４４：ヒト患者などの哺乳類対象において、例えば本明細書に開示するもののいずれかのようなＣＤ４７遮断薬と組み合わせて、がん又は前がん性増殖性疾患、例えば、本明細書に開示するもののいずれかのような血液悪性腫瘍又は固形がんを治療するための医薬品の調製における、本明細書に開示するもののいずれかのような、がん関連抗原を標的とする治療上活性な放射性標識標的薬の使用。
態様４５：ヒト患者などの哺乳類対象において、例えば本明細書に開示するもののいずれかのような、がん関連抗原を標的とする治療上活性な放射性標識標的薬と組み合わせて、がん又は前がん性増殖性疾患、例えば、本明細書に開示するもののいずれかのような血液悪性腫瘍又は固形がんを治療するための医薬品の調製における、本明細書に開示するもののいずれかのようなＣＤ４７遮断薬／遮断剤の使用。
態様４６：ヒト患者などの哺乳類対象において、がん又は前がん性増殖性疾患、例えば、本明細書に開示するもののいずれかのような血液悪性腫瘍又は固形がんを治療するための、本明細書に開示するもののいずれかのようなＣＤ４７遮断薬と組み合わせた、本明細書に開示するもののいずれかのような、がん関連抗原を標的とする治療上活性な放射性標識標的薬の使用。
態様４７：放射性標識標的薬は、キレート剤に化学的にコンジュゲートされた標的薬を含み、キレート剤は放射性核種をキレート化する、前述の態様のいずれか。
態様４８：キレート剤はＤＯＴＡ又はＤＯＴＡ誘導体を含む、前述の態様４７。
態様４９：放射性核種は、177Ｌｕ、225Ａｃ、131Ｉ、又は90Ｙである、前述の態様４８。
態様１：ヒトなどの哺乳類対象におけるがんを治療するための治療用組成物であって、本明細書に開示するもののいずれかのような、予め選択したがん関連抗原を標的とする放射性標識抗原標的薬、例えば、本明細書に開示するもののいずれかのような、予め選択したがん関連抗原を標的とする放射性標識抗体などの放射線治療薬；及びＣＤ４７遮断薬を含む組成物。
態様２：放射線治療薬は、放射性標識ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、若しくはＨＥＲ３標的薬、例えば、放射性標識抗ＣＤ３３、抗ＤＲ５、抗５Ｔ４、抗ＨＥＲ２、若しくは抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体、又は前述のモノクローナル抗体のいずれかの放射性標識抗原結合性フラグメントを含む、態様１に記載の組成物。
態様３：放射線治療薬は、131Ｉ、125Ｉ、123Ｉ、90Ｙ、177Ｌｕ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、89Ｓｒ、153Ｓｍ、32Ｐ、225Ａｃ、213Ｂｉ、213Ｐｏ、211Ａｔ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、223Ｒａ、227Ｔｈ、149Ｔｂ、137Ｃｓ、212Ｐｂ、若しくは103Ｐｄ、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識を含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様４：放射線治療薬は、放射性標識リンツズマブ、ゲムツズマブ、バダスツキシマブ、又はこれらの組み合わせから選択されるＣＤ３３標的薬、例えば、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７標識リンツズマブ、ゲムツズマブ、バダスツキシマブ、又はこれらの組み合わせを含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様５：放射線治療薬は、放射性標識マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、チガツズマブ、ドロジツマブ、ＬＢＹ－１３５、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識ＤＲ５標的薬、例えば、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７で放射性標識した前述の標的薬のいずれか、又はこれらの任意の組み合わせを含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様６：放射線治療薬は、放射性標識ＭＥＤ１０６４１、ＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７、Ｔｂ５３５、Ｈ６－ＤＭ５、ＺＶ０５０８、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識５Ｔ４標的薬、例えば、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７で放射性標識した前述の標的薬のいずれか、又はこれらの任意の組み合わせを含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様７：放射線治療薬は、放射性標識パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＡＶ－２０３、ＧＳＫ２８４９３３０、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識ＨＥＲ３標的薬、例えば、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７で放射性標識した前述の標的薬のいずれか、又はこれらの任意の組み合わせを含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様８：アクチニウム２２５標識放射線治療薬の有効量は、０．１～１０μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び１０ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量を含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様９：アクチニウム２２５標識放射線治療薬の有効量は、０．１～２μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び５ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量を含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様１０：ＣＤ４７遮断薬は、ＣＤ４７がＳＩＲＰαに結合するのを防ぐモノクローナル抗体を含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様１１：ＣＤ４７遮断薬は、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＲＲｘ－００１、アゼルニジピン、本明細書に開示する任意のＣＤ４７遮断薬、又はこれらの任意の組み合わせを含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様１２：ＣＤ４７遮断薬の有効量は０．０５～５ｍｇ／ｋｇ（薬剤質量／体重）である、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様１３：放射線治療薬は、０．１～２μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び５ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量を有する225Ａｃリンツズマブを含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様１４：がんは固形腫瘍がんである、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様１５：がんは血液がんである、態様１～１４のうちいずれか１つに記載の組成物。
態様１６：血液がんは骨髄性悪性腫瘍である、態様１５に記載の組成物。
態様１７：血液がんは、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は骨髄増殖性腫瘍を含む、態様１５に記載の組成物。
態様１８：血液がんは再発性／難治性急性骨髄性白血病である、態様１４～１７のうちいずれか１つに記載の組成物。
態様１９：がんは、ＣＤ３３陽性、ＤＲ５陽性、５Ｔ４陽性、ＨＥＲ２又はＨＥＲ３陽性がんである、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様２０：ＣＤ３３陽性がんは、ＣＤ３３を発現する細胞を含み、ＣＤ３３発現細胞は、骨髄芽球細胞又は悪性形質細胞を含む、態様１９に記載の組成物。
態様２１：少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む、前述の態様のいずれかに記載の組成物。
態様２２：ヒトなどの哺乳類対象におけるがんを治療する方法であって、態様１～２０のうちいずれか１つに記載の組成物を投与することを含む方法。
態様２３：ヒトなどの哺乳類対象におけるがんを治療する方法であって、（ｉ）本明細書に開示するもののいずれかのような、予め選択したがん関連抗原を標的とする放射性標識抗原標的薬、例えば、本明細書に開示するもののいずれかのような、予め選択したがん関連抗原を標的とする放射性標識抗体；及び（ｉｉ）ＣＤ４７遮断薬を投与することを含む方法。
態様２４：放射線治療薬は、
抗ＣＤ３３モノクローナル抗体若しくはこれらのＣＤ３３結合フラグメントを含み、がんは、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び骨髄増殖性腫瘍のうち１つ若しくは複数から選択される血液疾患若しくは障害である；又は
抗５Ｔ４モノクローナル抗体若しくはこれらの５Ｔ４結合フラグメントを含み、がんは、結腸直腸がん、胃がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、膵がん、腎臓がん、若しくはこれらの任意の組み合わせである；又は
抗ＤＲ５モノクローナル抗体又はこれらのＤＲ５結合フラグメントを含み、がんは、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、若しくは前立腺がんである；
抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体又はこれらのＨＥＲ２結合フラグメントを含み、がんは、膵がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、若しくは卵巣がんである；又は
抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体又はこれらのＨＥＲ３結合フラグメントを含み、がんは、膵がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、若しくは卵巣がんである、
態様２２又は２３に従った方法。
態様２５：放射線治療薬は、放射性標識ＣＤ３３、ＤＲ５、５Ｔ４、ＨＥＲ２、又はＨＥＲ３標的薬、例えば、放射性標識抗ＣＤ３３、抗ＤＲ５、抗５Ｔ４、抗ＨＥＲ２、又は抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体を含む、態様２２又は２３に従った方法。
態様２６：放射線治療薬は、131Ｉ、125Ｉ、123Ｉ、90Ｙ、177Ｌｕ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、89Ｓｒ、153Ｓｍ、32Ｐ、225Ａｃ、213Ｂｉ、213Ｐｏ、211Ａｔ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、223Ｒａ、227Ｔｈ、149Ｔｂ、137Ｃｓ、212Ｐｂ、若しくは103Ｐｄ、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識を含む、態様２２～２５のうちいずれか１つに従った方法。
態様２７：放射線治療薬は、放射性標識リンツズマブ、ゲムツズマブ、バダスツキシマブ、又はこれらの組み合わせから選択されるＣＤ３３標的薬、例えば、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７標識リンツズマブ、ゲムツズマブ、バダスツキシマブ、又はこれらの組み合わせを含む、態様２２～２６のうちいずれか１つに従った方法。
態様２８：放射線治療薬は、放射性標識マパツムマブ、コナツムマブ、レクサツムマブ、チガツズマブ、ドロジツマブ、ＬＢＹ－１３５、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識ＤＲ５標的薬、例えば、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７で放射性標識した前述の標的薬のいずれか、又はこれらの任意の組み合わせを含む、態様２２～２７のうちいずれか１つに従った方法。
態様２９：放射線治療薬は、放射性標識ＭＥＤ１０６４１、ＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７、Ｔｂ５３５、Ｈ６－ＤＭ５、ＺＶ０５０８、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識５Ｔ４標的薬、例えば、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７で放射性標識した前述の標的薬のいずれか、又はこれらの任意の組み合わせを含む、態様２２～２８のうちいずれか１つに従った方法。
態様３０：放射線治療薬は、放射性標識パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＡＶ－２０３、ＧＳＫ２８４９３３０、又はこれらの組み合わせから選択される放射性標識ＨＥＲ３標的薬、例えば、アクチニウム２２５若しくはルテチウム１７７で放射性標識した前述の標的薬のいずれか、又はこれらの任意の組み合わせを含む、態様２２～２９のうちいずれか１つに従った方法。
態様３１：アクチニウム２２５標識放射線治療薬の有効量は、０．１～１０μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び１０ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量を含む、態様２２～２９のうちいずれか１つに従った方法。
態様３２：アクチニウム２２５標識放射線治療薬の有効量は、０．１～２μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び５ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量を含む、態様３１に従った方法。
態様３３：ＣＤ４７遮断薬は、ＣＤ４７がＳＩＲＰαに結合するのを防ぐモノクローナル抗体を含む、態様２２～３０のうちいずれか１つに従った方法。
態様３４：ＣＤ４７遮断薬は、マグロリマブ、レムゾパリマブ、ＡＯ－１７６、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＲＲｘ－００１、アゼルニジピン、本明細書に開示する任意のＣＤ４７遮断薬、又はこれらの任意の組み合わせを含む、態様２２～３０のうちいずれか１つに従った方法。
態様３５：ＣＤ４７遮断薬の有効量は０．０５～５ｍｇ／ｋｇ（薬剤質量／体重）である、態様２２～３４のうちいずれか１つに従った方法。
態様３６：放射線治療薬は、０．１～２μＣｉ／ｋｇ対象体重の放射線量、及び５ｍｇ／ｋｇ対象体重未満のタンパク質投与量を有する225Ａｃリンツズマブを含む、態様２２～３５のうちいずれか１つに従った方法。
態様３７：がんは固形腫瘍がんである、態様２２～３６のうちいずれか１つに従った方法。
態様３８：がんは血液がんである、態様２２～３７のうちいずれか１つに従った方法。
態様３９：血液がんは骨髄性悪性腫瘍である、態様３８に従った方法。
態様４０：血液がんは、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は骨髄増殖性腫瘍を含む、態様３８に従った方法。
態様４１：血液がんは再発性／難治性急性骨髄性白血病である、態様３８～４０のうちいずれか１つに従った組成物。
態様４２：がんは、ＣＤ３３陽性、ＤＲ５陽性、５Ｔ４陽性、ＨＥＲ２又はＨＥＲ３陽性がんである、態様２２～４１のうちいずれか１つに従った組成物。
態様４３：がんは、ＣＤ３３陽性骨髄芽球細胞及びＣＤ３３陽性悪性形質細胞のうちの１つ又は両方を含むＣＤ３３陽性がんを含む、態様４２に従った組成物。
態様４４：ヒト患者などの哺乳類対象において、例えば本明細書に開示するもののいずれかのようなＣＤ４７遮断薬と組み合わせて、がん又は前がん性増殖性疾患、例えば、本明細書に開示するもののいずれかのような血液悪性腫瘍又は固形がんを治療するための医薬品の調製における、本明細書に開示するもののいずれかのような、がん関連抗原を標的とする治療上活性な放射性標識標的薬の使用。
態様４５：ヒト患者などの哺乳類対象において、例えば本明細書に開示するもののいずれかのような、がん関連抗原を標的とする治療上活性な放射性標識標的薬と組み合わせて、がん又は前がん性増殖性疾患、例えば、本明細書に開示するもののいずれかのような血液悪性腫瘍又は固形がんを治療するための医薬品の調製における、本明細書に開示するもののいずれかのようなＣＤ４７遮断薬／遮断剤の使用。
態様４６：ヒト患者などの哺乳類対象において、がん又は前がん性増殖性疾患、例えば、本明細書に開示するもののいずれかのような血液悪性腫瘍又は固形がんを治療するための、本明細書に開示するもののいずれかのようなＣＤ４７遮断薬と組み合わせた、本明細書に開示するもののいずれかのような、がん関連抗原を標的とする治療上活性な放射性標識標的薬の使用。
態様４７：放射性標識標的薬は、キレート剤に化学的にコンジュゲートされた標的薬を含み、キレート剤は放射性核種をキレート化する、前述の態様のいずれか。
態様４８：キレート剤はＤＯＴＡ又はＤＯＴＡ誘導体を含む、前述の態様４７。
態様４９：放射性核種は、177Ｌｕ、225Ａｃ、131Ｉ、又は90Ｙである、前述の態様４８。
【0065】
有利には、ＣＤ４７遮断薬は、標的がん細胞（又は標的前がん性病変細胞）に対する併用治療の致死率を実質的に低下させずとも、放射性標識薬剤（並びに任意の外部放射線及び／又は小線源療法）によって送達する放射線量に対する哺乳類対象の全体的な忍容性及び生存率を高め、それにより、ＣＤ４７遮断薬なしで可能であったよりも高く効果的な放射線量、及び／又は高頻度の投与、及び／又は長い治療過程が可能となる。
【実施例】
【0066】
実施例１：放射性標識標的薬の作製
抗体などの放射免疫治療薬は、例えば、米国特許第１０，４２０，８５１号明細書、国際公開第２０１７／１５５９３７号、及び２０１９年１２月９日に出願された、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒａｄｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」という名称の米国仮特許出願第６３／０４２，６５１号に記載される手順に従って、１１１インジウム（111Ｉｎ）又はアクチニウム２２５（225Ａｃ）で標識し得る。
抗体などの放射免疫治療薬は、例えば、米国特許第１０，４２０，８５１号明細書、国際公開第２０１７／１５５９３７号、及び２０１９年１２月９日に出願された、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒａｄｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」という名称の米国仮特許出願第６３／０４２，６５１号に記載される手順に従って、１１１インジウム（111Ｉｎ）又はアクチニウム２２５（225Ａｃ）で標識し得る。
【0067】
放射性標識：抗体は、リンカー、例えば、前述の特許出願に記載のリンカーのいずれかにコンジュゲートさせ得る。例示的なリンカーに、少なくともドデカン四酢酸（ＤＯＴＡ）があり、コンジュゲーション反応の目的は、３：１～５：１のＤＯＴＡ：抗体比を達成することである。次いで、放射性核種111Ｉｎ又は225Ａｃを用いたキレート化を実施し、得られた111Ｉｎ又は225Ａｃ標識抗ＣＤ３３抗体の有効性及び純度をＨＰＬＣ及びｉＴＬＣで決定し得る。
225Ａｃの例示的な標識反応は以下の通りである：反応では、１５μＬの０．１５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液（ｐＨ＝６．５）及び２μＬ（１０μｇ）のＤＯＴＡ－抗ＣＤ３３（５ｍｇ／ｍＬ）をエッペンドルフ反応菅で混合し、続いて、０．０５Ｍ ＨＣｌ中の４μＬ（１０μＣｉ）の225Ａｃを添加し得る。管の内容物はピペットの先端で混合し、反応混合物は、３７℃で９０分間、１００ｒｐｍで振とうしながらインキュベートし得る。インキュベーション時間の終わりに、３μＬの１ｍＭ ＤＴＰＡ溶液を反応混合物に添加し、室温で２０分間インキュベートして未反応225Ａｃを結合させ、225Ａｃ－ＤＴＰＡ複合体にし得る。１０ｃｍのシリカゲルストリップ及び１０ｍＭ ＥＤＴＡ／生理食塩水移動相を用いた即時薄層クロマトグラフィーを使用し、225Ａｃ標識抗ＣＤ３３（225Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗ＣＤ３３）を遊離225Ａｃ（225Ａｃ－ＤＴＰＡ）から分離することにより、225Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗ＣＤ３３の放射化学的純度を決定し得る。このシステムでは、放射性標識抗体は適用部位に留まり、225Ａｃ－ＤＴＰＡは溶媒先端と一緒に移動する。ストリップを半分に切り、マルチチャンネル分析器が装備されたガンマカウンターで、225Ａｃ用のチャンネル７２～１１０を用いて計数し、その娘核を除外し得る。
225Ａｃの例示的な標識反応は以下の通りである：反応では、１５μＬの０．１５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液（ｐＨ＝６．５）及び２μＬ（１０μｇ）のＤＯＴＡ－抗ＣＤ３３（５ｍｇ／ｍＬ）をエッペンドルフ反応菅で混合し、続いて、０．０５Ｍ ＨＣｌ中の４μＬ（１０μＣｉ）の225Ａｃを添加し得る。管の内容物はピペットの先端で混合し、反応混合物は、３７℃で９０分間、１００ｒｐｍで振とうしながらインキュベートし得る。インキュベーション時間の終わりに、３μＬの１ｍＭ ＤＴＰＡ溶液を反応混合物に添加し、室温で２０分間インキュベートして未反応225Ａｃを結合させ、225Ａｃ－ＤＴＰＡ複合体にし得る。１０ｃｍのシリカゲルストリップ及び１０ｍＭ ＥＤＴＡ／生理食塩水移動相を用いた即時薄層クロマトグラフィーを使用し、225Ａｃ標識抗ＣＤ３３（225Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗ＣＤ３３）を遊離225Ａｃ（225Ａｃ－ＤＴＰＡ）から分離することにより、225Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗ＣＤ３３の放射化学的純度を決定し得る。このシステムでは、放射性標識抗体は適用部位に留まり、225Ａｃ－ＤＴＰＡは溶媒先端と一緒に移動する。ストリップを半分に切り、マルチチャンネル分析器が装備されたガンマカウンターで、225Ａｃ用のチャンネル７２～１１０を用いて計数し、その娘核を除外し得る。
【0068】
精製：例示的な放射性標識標的薬、例えば225Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗体は、１％ＨＳＡでプレブロックしたＰＤ１０カラム、又は分画分子量が５０ｋＤａのＶｉｖａｓｐｉｎ遠心濃縮器で、１．５ｍＬで２回洗浄、３分／回転で精製し得る。精製後の225Ａｃ－ＤＯＴＡ－抗体のＨＰＬＣ分析は、フロースルーＷａｔｅｒｓ ＵＶ及びＢｉｏｓｃａｎ放射線検出器が装備されたＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステムを使用し、ｐＨ＝７．４、流量１ｍＬ／分のＰＢＳで溶出するＴＳＫ３０００ＳＷ ＸＬカラムを用いて実施し得る。
【0069】
実施例２：ＣＤ３３ＡＲＣの特異性及び安定性
アクチニウム２２５（Ａｃ225）とコンジュゲートしたリンツズマブを、ＣＤ３３を発現する特定の細胞型に対する細胞毒性について試験した。例えば、ＨＬ６０（白血病細胞）の懸濁液を様々な用量の放射性標識リンツズマブ（リンツズマブＡｃ225）と共にインキュベートしたところ、細胞の５０％が死滅する用量（ＬＤ50）が、細胞懸濁液１ｍＬ当たり８ｐＣｉであることがわかった。
放射性標識リンツズマブと、非ヒト霊長類及びヒト凍結組織の末梢血及び骨髄細胞との反応性を評価する試験では、放射性標識リンツズマブは単核細胞のみに反応性を示し、特異性が実証された。更に、抗体上の放射性標識の安定性を確認する試験では、１０匹の正常マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ（ニューヨークジャーマンタウン）の８週齢のＢａｌｂ／ｃ雌マウス）の尾部に３００ｎＣｉの放射性標識リンツズマブ（０．１２ｍＬ中）を注射した。５日間にわたって採取した血清試料では、アクチニウム２２５はリンツズマブに結合したままであり、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗体における放射性標識の安定性が実証された。
放射性標識リンツズマブの単回投与の最大耐量（ＭＴＤ）は、３μＣｉ／ｋｇ患者体重であると決定された。分割用量（例えば、４～７日の間隔で等量を２回投与）として、ＭＴＤは、投与１回当たり２μＣｉ／ｋｇ又は合計４μＣｉ／ｋｇであると決定された。このデータは、再発性／難治性ＡＭＬを有する患者への投与によって決定した。患者２１人に、放射性標識リンツズマブを０．５～４μＣｉ／ｋｇの漸増用量で投与した。ＭＴＤは、各用量レベルで観察された有害作用の重症度に基づいて決定した。抗白血病効果には、評価可能な患者１９人中１３人における末梢血芽球の消失が含まれた。治療４週間後に評価可能であった患者１８人中１２人で骨髄芽球が減少し、うち９人が５０％以上の減少を示した。それぞれ１μＣｉ／ｋｇ、３μＣｉ／ｋｇ、及び４μＣｉ／ｋｇで治療を受けた患者３人で、治療後に芽球が５％以下となった。
アクチニウム２２５（Ａｃ225）とコンジュゲートしたリンツズマブを、ＣＤ３３を発現する特定の細胞型に対する細胞毒性について試験した。例えば、ＨＬ６０（白血病細胞）の懸濁液を様々な用量の放射性標識リンツズマブ（リンツズマブＡｃ225）と共にインキュベートしたところ、細胞の５０％が死滅する用量（ＬＤ50）が、細胞懸濁液１ｍＬ当たり８ｐＣｉであることがわかった。
放射性標識リンツズマブと、非ヒト霊長類及びヒト凍結組織の末梢血及び骨髄細胞との反応性を評価する試験では、放射性標識リンツズマブは単核細胞のみに反応性を示し、特異性が実証された。更に、抗体上の放射性標識の安定性を確認する試験では、１０匹の正常マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ（ニューヨークジャーマンタウン）の８週齢のＢａｌｂ／ｃ雌マウス）の尾部に３００ｎＣｉの放射性標識リンツズマブ（０．１２ｍＬ中）を注射した。５日間にわたって採取した血清試料では、アクチニウム２２５はリンツズマブに結合したままであり、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗体における放射性標識の安定性が実証された。
放射性標識リンツズマブの単回投与の最大耐量（ＭＴＤ）は、３μＣｉ／ｋｇ患者体重であると決定された。分割用量（例えば、４～７日の間隔で等量を２回投与）として、ＭＴＤは、投与１回当たり２μＣｉ／ｋｇ又は合計４μＣｉ／ｋｇであると決定された。このデータは、再発性／難治性ＡＭＬを有する患者への投与によって決定した。患者２１人に、放射性標識リンツズマブを０．５～４μＣｉ／ｋｇの漸増用量で投与した。ＭＴＤは、各用量レベルで観察された有害作用の重症度に基づいて決定した。抗白血病効果には、評価可能な患者１９人中１３人における末梢血芽球の消失が含まれた。治療４週間後に評価可能であった患者１８人中１２人で骨髄芽球が減少し、うち９人が５０％以上の減少を示した。それぞれ１μＣｉ／ｋｇ、３μＣｉ／ｋｇ、及び４μＣｉ／ｋｇで治療を受けた患者３人で、治療後に芽球が５％以下となった。
【0070】
実施例３：ＣＤ３３ＡＲＣのヒト最大耐量及び有効性
各サイクルにおける顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）支持療法に先立つリンツズマブＡｃ225の分割用量の最大耐量（ＭＴＤ）は、約４２日の投与サイクルを用いて決定し得る。サイクルは、まず１日目にリンツズマブＡｃ225の分割用量を投与した後、９日目にＧＣＳＦを投与し、絶対好中球数（ＡＮＣ）が１，０００を超える（５～１０日以内に起こることが予想される）まで適切な投薬指示に従ってＧＣＳＦを継続する。１４、２１、２８、３５、及び４２日目に末梢血でパラプロテイン負荷について評価し得る。４２日目に骨髄吸引を行い、形質細胞の浸潤を評価する。４２日目の反応が部分奏功以上ながら完全奏功には至らず、かつ患者が他の点でなおも適格である場合、第１のサイクルの１日目から６０日後以降に同じ用量レベルで新たなサイクルとして再投与する。用量制限毒性が認められない場合、患者に対するリンツズマブＡｃ225の累積投与量が４μＣｉ／ｋｇになるまで、上記の手順を用いてサイクルを継続する。
各サイクルにおける顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）支持療法に先立つリンツズマブＡｃ225の分割用量の最大耐量（ＭＴＤ）は、約４２日の投与サイクルを用いて決定し得る。サイクルは、まず１日目にリンツズマブＡｃ225の分割用量を投与した後、９日目にＧＣＳＦを投与し、絶対好中球数（ＡＮＣ）が１，０００を超える（５～１０日以内に起こることが予想される）まで適切な投薬指示に従ってＧＣＳＦを継続する。１４、２１、２８、３５、及び４２日目に末梢血でパラプロテイン負荷について評価し得る。４２日目に骨髄吸引を行い、形質細胞の浸潤を評価する。４２日目の反応が部分奏功以上ながら完全奏功には至らず、かつ患者が他の点でなおも適格である場合、第１のサイクルの１日目から６０日後以降に同じ用量レベルで新たなサイクルとして再投与する。用量制限毒性が認められない場合、患者に対するリンツズマブＡｃ225の累積投与量が４μＣｉ／ｋｇになるまで、上記の手順を用いてサイクルを継続する。
【0071】
実施例４：５Ｔ４標的薬に対する同系マウスモデル
同系マウスモデルを用いて、正常組織に発現する５Ｔ４とも抗体が反応できるモデルで、５Ｔ４の標的化を探索し得る。このようなモデルでは、放射性同位体の弾頭でこのタンパク質を標的とすることによって生じ得るあらゆる毒性を観察する機会が得られる。
Ｗｏｏｄｓ（Ｗｏｏｄｓ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３６６，３５３－３６５）は、マウス５Ｔ４に対し反応性である抗体（９Ａ７）を発見し、これを用いて５Ｔ４発現（表３（Ｗｏｏｄｓ，２００２より引用）参照）についてマウス腫瘍株をスクリーニングしたことを報告している。５Ｔ４発現に対して陽性であると報告された細胞株のうち、ＥＭＴ６乳腺がん細胞株は高レベルの５Ｔ４を発現し、市販の供給源から容易に購入して実験を実施できる。更に、この細胞株は放射線に対し感受性があることが報告されている。Ｂ３Ｆ１を含む特定のマウス５Ｔ４反応性抗体が入手可能である（Ｓｏｕｔｈｇａｔｅ，Ｔ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．（２０１０）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ５，ｅ９９８２）。この抗体は、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ、及びウェスタンブロットアッセイにおいて５Ｔ４への強力な結合を示し、非臨床ＰｏＣ試験における標的薬として好適である。そのため、５Ｔ４を発現する腫瘍細胞株ＥＭＴ６を標的とするために、Ｂ３Ｆ１抗マウス５Ｔ４抗体を放射性標識に利用する。
同系マウスモデルを用いて、正常組織に発現する５Ｔ４とも抗体が反応できるモデルで、５Ｔ４の標的化を探索し得る。このようなモデルでは、放射性同位体の弾頭でこのタンパク質を標的とすることによって生じ得るあらゆる毒性を観察する機会が得られる。
Ｗｏｏｄｓ（Ｗｏｏｄｓ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３６６，３５３－３６５）は、マウス５Ｔ４に対し反応性である抗体（９Ａ７）を発見し、これを用いて５Ｔ４発現（表３（Ｗｏｏｄｓ，２００２より引用）参照）についてマウス腫瘍株をスクリーニングしたことを報告している。５Ｔ４発現に対して陽性であると報告された細胞株のうち、ＥＭＴ６乳腺がん細胞株は高レベルの５Ｔ４を発現し、市販の供給源から容易に購入して実験を実施できる。更に、この細胞株は放射線に対し感受性があることが報告されている。Ｂ３Ｆ１を含む特定のマウス５Ｔ４反応性抗体が入手可能である（Ｓｏｕｔｈｇａｔｅ，Ｔ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．（２０１０）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ５，ｅ９９８２）。この抗体は、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ、及びウェスタンブロットアッセイにおいて５Ｔ４への強力な結合を示し、非臨床ＰｏＣ試験における標的薬として好適である。そのため、５Ｔ４を発現する腫瘍細胞株ＥＭＴ６を標的とするために、Ｂ３Ｆ１抗マウス５Ｔ４抗体を放射性標識に利用する。
【0072】
実験計画：例示的な実験計画は、５Ｔ４抗体Ｂ３Ｆ１とキレート剤ＤＯＴＡとのコンジュゲーションと、それに続く111Ｉｎ又は225Ａｃでの放射性標識を含む。放射性標識抗体の比放射能、標識効率、及び安定性は、実施例１及び２に記載のように決定できる。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞死滅アッセイは、225Ａｃ放射性標識Ｂ３Ｆ１抗体を用いて実施し得る。ＥＭＴ６細胞は、５Ｔ４を発現する細胞の陽性対照として使用してよく、225Ａｃ標識ＤＯＴＡ－Ｂ３Ｆ１及び非標識ＤＯＴＡ－Ｂ３Ｆ１の希釈系列に１時間曝露する。細胞生存率は前述のＸＴＴアッセイを用いて測定できる。必要に応じて、ＬＬ／２細胞などの５Ｔ４を発現しない細胞株（表３参照、出所：Ｗｏｏｄｓ，２００２）を陰性対照として使用できる。
表３は、マウス細胞株のパネルに対する９Ａ７抗体の蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）分析を示し、各株の細胞１０５個を９Ａ７で染色した。最後のカラムは、細胞株のパネルに対する９Ａ７の相対的な反応性を示し、乳腺細胞株ＥＭＴ６は反応性が高く、肺がん細胞株ＬＬ／２は非反応性である。
【表3】
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞死滅アッセイは、225Ａｃ放射性標識Ｂ３Ｆ１抗体を用いて実施し得る。ＥＭＴ６細胞は、５Ｔ４を発現する細胞の陽性対照として使用してよく、225Ａｃ標識ＤＯＴＡ－Ｂ３Ｆ１及び非標識ＤＯＴＡ－Ｂ３Ｆ１の希釈系列に１時間曝露する。細胞生存率は前述のＸＴＴアッセイを用いて測定できる。必要に応じて、ＬＬ／２細胞などの５Ｔ４を発現しない細胞株（表３参照、出所：Ｗｏｏｄｓ，２００２）を陰性対照として使用できる。
表３は、マウス細胞株のパネルに対する９Ａ７抗体の蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）分析を示し、各株の細胞１０５個を９Ａ７で染色した。最後のカラムは、細胞株のパネルに対する９Ａ７の相対的な反応性を示し、乳腺細胞株ＥＭＴ６は反応性が高く、肺がん細胞株ＬＬ／２は非反応性である。
【0073】
生体内分布試験：腫瘍のないＢＡＬＢ／ｃマウスを用いて実施した生体内分布試験の１回目では、111Ｉｎ標識Ｂ３Ｆ１抗体を用いて抗体の正常組織への結合を評価し、かつ各臓器に対する放射線吸収線量を計算できる。生体内分布試験の２回目は、ＥＭＴ６腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスを用いて実施し、５Ｔ４を発現する腫瘍に対する抗体の特異的な標的指向性を評価し、かつ腫瘍及びその他の臓器に対する放射線吸収線量を計算できる。
生体内分布試験に続いて、腫瘍を有するマウスを、225Ａｃ－ＤＯＴＡ－Ｂ３Ｆ１の単回用量を漸増させて治療し、抗体の最大耐量（ＭＴＤ）を確立することができる。用量の範囲は５０～４００ｎＣｉであり得る。抗体の忍容性は、体重、挙動、及び血液化学／血球数の測定により決定できる。
生体内分布試験に続いて、腫瘍を有するマウスを、225Ａｃ－ＤＯＴＡ－Ｂ３Ｆ１の単回用量を漸増させて治療し、抗体の最大耐量（ＭＴＤ）を確立することができる。用量の範囲は５０～４００ｎＣｉであり得る。抗体の忍容性は、体重、挙動、及び血液化学／血球数の測定により決定できる。
【0074】
実施例５：５Ｔ４標的薬に対する異種移植マウスモデル
異種移植マウスモデルを利用し、標的治療薬がヒト由来がん性細胞に対する効果を有するかを決定し得る。しかし、標的薬がマウス標的と交差反応しない限り、主に異種移植細胞に対する薬剤の細胞死滅能力に関する情報しか得られず、ｏｎ－ｔａｒｇｅｔ／ｏｆｆ－ｔｕｍｏｒ効果に関する情報が得られない可能性がある。
５Ｔ４を発現するがんに対し、多数の抗ヒト５Ｔ４治療薬が開発されており、その一部を表１に記載する。抗５Ｔ４抗体配列の最初の記載は、Ｈｏｌｅ及びＳｔｅｒｎ（Ｈｏｌｅ，１９８８）によるものであった。前臨床試験などで、ここに開示する本発明による５Ｔ４標的薬として使用する抗体は、Ｈｏｌｅ及びＳｔｅｒｎが提供する配列を用いて作製し得る。代替的に、使用し得る他の５Ｔ４抗体に、以下の抗体又は以下の抗体部分がある：Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（ＭＥＤ１０６４１）、Ａｐｔｅｖｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（ＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７）、Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ／Ｃｈｉｏｍｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｔｂ５３５）、Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｚｈｏｎｇｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｈ６－ＤＭ５）、及びＺｏｖａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ＺＶ０５０８）。二重特異性のある、又は抗体薬物複合体として入手可能なその他の抗体は表１に記載しており、その他の可能な５Ｔ４標的薬、即ち、５Ｔ４特異結合部分をもたらす。
Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａの抗体は組換えシステインを含み、これは、２０１９年１２月９日に出願された米国仮特許第６２／９４５，３８３号、及び２０２０年１１月３０日に出願された米国仮特許第６３／１１９，０９３号（名称はいずれも「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒａｄｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」であり、これらの文献は参照により本明細書に援用される）に記載されるように、ＤＯＴＡの部位特異的コンジュゲーション、及びそれに続く放射性同位体を用いたキレート化に使用できる。
異種移植マウスモデルを利用し、標的治療薬がヒト由来がん性細胞に対する効果を有するかを決定し得る。しかし、標的薬がマウス標的と交差反応しない限り、主に異種移植細胞に対する薬剤の細胞死滅能力に関する情報しか得られず、ｏｎ－ｔａｒｇｅｔ／ｏｆｆ－ｔｕｍｏｒ効果に関する情報が得られない可能性がある。
５Ｔ４を発現するがんに対し、多数の抗ヒト５Ｔ４治療薬が開発されており、その一部を表１に記載する。抗５Ｔ４抗体配列の最初の記載は、Ｈｏｌｅ及びＳｔｅｒｎ（Ｈｏｌｅ，１９８８）によるものであった。前臨床試験などで、ここに開示する本発明による５Ｔ４標的薬として使用する抗体は、Ｈｏｌｅ及びＳｔｅｒｎが提供する配列を用いて作製し得る。代替的に、使用し得る他の５Ｔ４抗体に、以下の抗体又は以下の抗体部分がある：Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（ＭＥＤ１０６４１）、Ａｐｔｅｖｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（ＡＬＧ．ＡＰＶ－５２７）、Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ／Ｃｈｉｏｍｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｔｂ５３５）、Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｚｈｏｎｇｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｈ６－ＤＭ５）、及びＺｏｖａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ＺＶ０５０８）。二重特異性のある、又は抗体薬物複合体として入手可能なその他の抗体は表１に記載しており、その他の可能な５Ｔ４標的薬、即ち、５Ｔ４特異結合部分をもたらす。
Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａの抗体は組換えシステインを含み、これは、２０１９年１２月９日に出願された米国仮特許第６２／９４５，３８３号、及び２０２０年１１月３０日に出願された米国仮特許第６３／１１９，０９３号（名称はいずれも「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒａｄｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」であり、これらの文献は参照により本明細書に援用される）に記載されるように、ＤＯＴＡの部位特異的コンジュゲーション、及びそれに続く放射性同位体を用いたキレート化に使用できる。
【0075】
腫瘍線量
４Ｔ１腫瘍を有するマウスで生体内分布試験を実施して、ＤＲ５標的ＡＲＣの正常組織分布及び線量測定プロファイルを確立し、腫瘍に対する放射性標識ＭＤ５－１抗体の選択的取り込みを確認し得る。111Ｉｎは、225Ａｃと放射化学的特性が類似しているため、並びに225Ａｃでは発生しないこの同位体からのγ放出により、111Ｉｎ放射性標識薬剤のｉｎ ｖｉｖｏでの検出の感度及び信頼性が向上するため、225Ａｃの代用としてここでも使用される。それぞれ雌マウス（６～８週齢）４匹からなる５つの群に111Ｉｎ標識ＭＤ５－１を注射し、１群のマウスを、４、２４、４８、９６、及び１６８時間の各時点で安楽死させる。その後、臓器（肝臓、肺、腎臓、脾臓、脳、胃、筋肉、及び腫瘍）を摘出し、γ線数を測定し得る。これらの測定値は、腫瘍に送達された線量を含む、各臓器への放射線の吸収線量を決定する線量測定計算に使用する。
４Ｔ１腫瘍を有するマウスで生体内分布試験を実施して、ＤＲ５標的ＡＲＣの正常組織分布及び線量測定プロファイルを確立し、腫瘍に対する放射性標識ＭＤ５－１抗体の選択的取り込みを確認し得る。111Ｉｎは、225Ａｃと放射化学的特性が類似しているため、並びに225Ａｃでは発生しないこの同位体からのγ放出により、111Ｉｎ放射性標識薬剤のｉｎ ｖｉｖｏでの検出の感度及び信頼性が向上するため、225Ａｃの代用としてここでも使用される。それぞれ雌マウス（６～８週齢）４匹からなる５つの群に111Ｉｎ標識ＭＤ５－１を注射し、１群のマウスを、４、２４、４８、９６、及び１６８時間の各時点で安楽死させる。その後、臓器（肝臓、肺、腎臓、脾臓、脳、胃、筋肉、及び腫瘍）を摘出し、γ線数を測定し得る。これらの測定値は、腫瘍に送達された線量を含む、各臓器への放射線の吸収線量を決定する線量測定計算に使用する。
【0076】
実施例７：225Ａｃ－ＭＤ５－１のＭＴＤ及び単剤活性を決定する
皮下４Ｔ１腫瘍（約１５０～２００ｍｍ3）が定着した各群６匹のマウスからなる６つの群に、非標識ＭＤ５－１（５００ｎｇ）又は用量漸増で225Ａｃ－ＭＤ５－１（５０、１００、２００、４００、５００ナノキュリー（ｎＣｉ）、５００ｎｇ総抗体）を投与し、最大耐量（ＭＴＤ）を特定する。ＭＴＤは、体重が２０％超減少することなく、治療した全マウスが生存できる最高投与放射能と定義される。体重及び腫瘍の測定は、動物がＩｎｖｉｃｒｏ施設に到着した時点で開始し、６週間の試験期間にわたって週２回実施し得る。血液生化学検査（アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、血中尿素窒素、カルシウム、リン、総タンパク質、アルブミン、グロブリン、アルブミン／グロブリン比、アミラーゼ、グルコース、総コレステロール、リパーゼ）及び全血球数（ＣＢＣ）は、ベースライン、３週目、及び最終時点で試験中の動物で評価する。人道的安楽死基準には、２０％超の体重減少、又は腹水による１０％超の体重増加を含む。疼痛又は苦痛の徴候も考慮し得る。
動物の健康の測定及び観察は、ＭＴＤを決定するのに使用できる。腫瘍量及び生存の観察を記録し、毒性／忍容性プロファイルと併せて検討して、225Ａｃ－ＭＤ５－１のＭＴＤを決定し得る。この実験段階では、腫瘍測定により、予備的な抗腫瘍効果を判定し、以前に報告されているように（Ｄｅｍａｒｉａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１，７２８－３４）、肺転移の代理として生存率を使用できる。
皮下４Ｔ１腫瘍（約１５０～２００ｍｍ3）が定着した各群６匹のマウスからなる６つの群に、非標識ＭＤ５－１（５００ｎｇ）又は用量漸増で225Ａｃ－ＭＤ５－１（５０、１００、２００、４００、５００ナノキュリー（ｎＣｉ）、５００ｎｇ総抗体）を投与し、最大耐量（ＭＴＤ）を特定する。ＭＴＤは、体重が２０％超減少することなく、治療した全マウスが生存できる最高投与放射能と定義される。体重及び腫瘍の測定は、動物がＩｎｖｉｃｒｏ施設に到着した時点で開始し、６週間の試験期間にわたって週２回実施し得る。血液生化学検査（アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、血中尿素窒素、カルシウム、リン、総タンパク質、アルブミン、グロブリン、アルブミン／グロブリン比、アミラーゼ、グルコース、総コレステロール、リパーゼ）及び全血球数（ＣＢＣ）は、ベースライン、３週目、及び最終時点で試験中の動物で評価する。人道的安楽死基準には、２０％超の体重減少、又は腹水による１０％超の体重増加を含む。疼痛又は苦痛の徴候も考慮し得る。
動物の健康の測定及び観察は、ＭＴＤを決定するのに使用できる。腫瘍量及び生存の観察を記録し、毒性／忍容性プロファイルと併せて検討して、225Ａｃ－ＭＤ５－１のＭＴＤを決定し得る。この実験段階では、腫瘍測定により、予備的な抗腫瘍効果を判定し、以前に報告されているように（Ｄｅｍａｒｉａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１，７２８－３４）、肺転移の代理として生存率を使用できる。
【0077】
実施例８：ヒト固形腫瘍がんモデルにおけるＨＥＲ２標的ＡＲＣとＣＤ４７遮断抗体の併用
これらの試験では、ヒトＨＥＲ２を発現する卵巣がん細胞株ＳＫ－ＯＶ３に対する、ＨＥＲ２特異的標的ＡＲＣとＣＤ４７遮断抗体を併用した効果を調べた。
抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブは、ｐ－ＳＣＮ－ＤＯＴＡとコンジュゲートさせ、225Ａｃ又は177Ｌｕで放射性標識した。両方の放射性物質複合体の生物活性は、ヒト組換えＨＥＲ２及び受容体陽性腫瘍細胞株を用いて評価した。放射性物質複合体の細胞毒性効果、及びカルレティキュリン（ＣＲＴ）をアップレギュレートする能力は、それぞれＳＫ－ＯＶ３細胞でＸＴＴアッセイ及びフローサイトメトリーを用いて評価した。抗ＨＥＲ２ＡＲＣとＣＤ４７抗体の併用の効果をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価するために、フローサイトメトリーによるマクロファージ貪食アッセイを作成した。
これらの試験では、ヒトＨＥＲ２を発現する卵巣がん細胞株ＳＫ－ＯＶ３に対する、ＨＥＲ２特異的標的ＡＲＣとＣＤ４７遮断抗体を併用した効果を調べた。
抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブは、ｐ－ＳＣＮ－ＤＯＴＡとコンジュゲートさせ、225Ａｃ又は177Ｌｕで放射性標識した。両方の放射性物質複合体の生物活性は、ヒト組換えＨＥＲ２及び受容体陽性腫瘍細胞株を用いて評価した。放射性物質複合体の細胞毒性効果、及びカルレティキュリン（ＣＲＴ）をアップレギュレートする能力は、それぞれＳＫ－ＯＶ３細胞でＸＴＴアッセイ及びフローサイトメトリーを用いて評価した。抗ＨＥＲ２ＡＲＣとＣＤ４７抗体の併用の効果をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価するために、フローサイトメトリーによるマクロファージ貪食アッセイを作成した。
【0078】
結果：トラスツズマブＡＲＣは自然抗体と類似の結合特性を有し、特異的な細胞毒性を示した。重要なことに、ＨＥＲ２発現細胞において、ＡＲＣ介在性のＣＲＴのアップレギュレーションが実証された。更に、ＨＥＲ２標的ＡＲＣとＣＤ４７遮断抗体の併用は、貪食作用に対する各剤単独の効果と比較して、最大試験量未満の放射線量で、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのマクロファージによる腫瘍細胞の貪食作用を増強した。
これらの知見は、ＡＲＣ介在性のＣＲＴのアップレギュレーションが、貪食促進シグナル及び抗ＣＤ４７作用機序を増強し、それにより抗腫瘍活性を高めることを示唆している。
ＣＤ４７遮断薬と併用したＡＲＣ治療薬の腫瘍増殖に対する効果を調べる腫瘍異種移植試験も実施した。
図１は、ＳＫ－ＯＶ３ヒト卵巣がん細胞株を用いたＮＧＳマウス異種移植モデルにおける、ビヒクルのみ（対照）、マグロリマブ単独（１０ｍｇ／ｋｇ）、225Ａｃトラスツズマブ単独（０．０２５μＣｉ／動物）、及びマグロリマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）と225Ａｃトラスツズマブ（０．０２５μＣｉ／動物）の組み合わせの腫瘍増殖に対する効果を比較したグラフである。各コホートは動物８匹からなっていた。
図２は、ＳＫ－ＯＶ３ヒト卵巣がん細胞株を用いたＮＧＳマウス異種移植モデルにおける、ビヒクルのみ（対照）、マグロリマブ単独（１０ｍｇ／ｋｇ）、177Ｌｕトラスツズマブ単独（２５μＣｉ／動物）、及びマグロリマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）と177Ｌｕトラスツズマブ（２５μＣｉ／動物）の組み合わせの腫瘍増殖に対する効果を比較したグラフである。各コホートは動物８匹からなっていた。
これらの知見は、ＡＲＣ介在性のＣＲＴのアップレギュレーションが、貪食促進シグナル及び抗ＣＤ４７作用機序を増強し、それにより抗腫瘍活性を高めることを示唆している。
ＣＤ４７遮断薬と併用したＡＲＣ治療薬の腫瘍増殖に対する効果を調べる腫瘍異種移植試験も実施した。
図１は、ＳＫ－ＯＶ３ヒト卵巣がん細胞株を用いたＮＧＳマウス異種移植モデルにおける、ビヒクルのみ（対照）、マグロリマブ単独（１０ｍｇ／ｋｇ）、225Ａｃトラスツズマブ単独（０．０２５μＣｉ／動物）、及びマグロリマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）と225Ａｃトラスツズマブ（０．０２５μＣｉ／動物）の組み合わせの腫瘍増殖に対する効果を比較したグラフである。各コホートは動物８匹からなっていた。
図２は、ＳＫ－ＯＶ３ヒト卵巣がん細胞株を用いたＮＧＳマウス異種移植モデルにおける、ビヒクルのみ（対照）、マグロリマブ単独（１０ｍｇ／ｋｇ）、177Ｌｕトラスツズマブ単独（２５μＣｉ／動物）、及びマグロリマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）と177Ｌｕトラスツズマブ（２５μＣｉ／動物）の組み合わせの腫瘍増殖に対する効果を比較したグラフである。各コホートは動物８匹からなっていた。
【0079】
実施例９：ＡＭＬモデルにおけるＣＤ３３標的ＡＲＣとＣＤ４７遮断抗体の併用
これらの試験では、225Ａｃ又はルテチウム１７７（177Ｌｕ）で武装した抗ＣＤ３３ＡＲＣとＣＤ４７遮断抗体とを併用した効果を、ｉｎ ｖｉｔｒｏヒトＡＭＬモデル細胞株Ｕ９３７及びＨＬ－６０を用いて調べた。
抗ＣＤ３３抗体リンツズマブは、ｐ－ＳＣＮ－ＤＯＴＡとコンジュゲートさせ、225Ａｃ又は177Ｌｕで放射性標識した。両方の放射性物質複合体の生物活性は、ヒト組換えＣＤ３３、並びに受容体陽性腫瘍細胞株Ｕ９３７及びＨＬ－６０を用いて評価した。放射性物質複合体の細胞毒性効果、及びカルレティキュリン（ＣＲＴ）をアップレギュレートする能力は、それぞれＣＤ３３発現細胞株でＸＴＴアッセイ及びフローサイトメトリーを用いて評価した。抗ＣＤ３３ＡＲＣとＣＤ４７抗体の併用治療をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価するために、フローサイトメトリーによるマクロファージ貪食アッセイを使用した。
これらの試験では、225Ａｃ又はルテチウム１７７（177Ｌｕ）で武装した抗ＣＤ３３ＡＲＣとＣＤ４７遮断抗体とを併用した効果を、ｉｎ ｖｉｔｒｏヒトＡＭＬモデル細胞株Ｕ９３７及びＨＬ－６０を用いて調べた。
抗ＣＤ３３抗体リンツズマブは、ｐ－ＳＣＮ－ＤＯＴＡとコンジュゲートさせ、225Ａｃ又は177Ｌｕで放射性標識した。両方の放射性物質複合体の生物活性は、ヒト組換えＣＤ３３、並びに受容体陽性腫瘍細胞株Ｕ９３７及びＨＬ－６０を用いて評価した。放射性物質複合体の細胞毒性効果、及びカルレティキュリン（ＣＲＴ）をアップレギュレートする能力は、それぞれＣＤ３３発現細胞株でＸＴＴアッセイ及びフローサイトメトリーを用いて評価した。抗ＣＤ３３ＡＲＣとＣＤ４７抗体の併用治療をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価するために、フローサイトメトリーによるマクロファージ貪食アッセイを使用した。
【0080】
結果：抗ＣＤ３３ＡＲＣは自然抗体と類似の結合特性を有し、特異的な細胞毒性を示した。ＣＤ３３を発現するＡＭＬ細胞の両方で、細胞表面ＣＲＴのＡＲＣ介在性アップレギュレーションが実証された。更に、ＣＤ３３標的ＡＲＣとＣＤ４７遮断抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏでの併用は、貪食作用に対する各剤単独の効果と比較して、最大試験量未満の放射線量で、ＡＭＬ細胞株の両方について、マクロファージによる貪食作用を増強した。
これらの知見は、ＣＤ３３標的ＡＲＣの放射線が、ＣＲＴのアップレギュレーションを引き起こし、それにより、抗ＣＤ４７遮断抗体との併用において、貪食促進性自然免疫応答を増強するという新規の相乗機序を裏付けている。
これらの知見は、ＣＤ３３標的ＡＲＣの放射線が、ＣＲＴのアップレギュレーションを引き起こし、それにより、抗ＣＤ４７遮断抗体との併用において、貪食促進性自然免疫応答を増強するという新規の相乗機序を裏付けている。
【0081】
実施例１０：ヒトＢｘＰＣ３膵がん細胞における貪食作用に対するＨＥＲ３標的ＡＲＣとＣＤ４７遮断抗体の併用効果
図３は、ＢｘＰＣ３ヒト膵がん細胞株（腺がん）細胞のヒトマクロファージによる貪食作用に対する以下のものの効果を比較したグラフである：非放射性標識抗ヒトＨＥＲ３ ＩｇＧモノクローナル抗体ＡＴ－０２単独（「ＨＥＲ３ ｍＡｂ」）、抗ヒトＣＤ４７抗体単独（１０μｇ／ｍＬ；クローンＢ６．Ｈ１２；ＢｉｏＸｃｅｌｌカタログ番号ＢＥ００１９－１；「ＣＤ４７ ｍＡｂ」）、225Ａｃ標識ＡＴ－０２抗ＨＥＲ３ ｍＡｂ単独（１００ｎＣｉ／ｍＬ；225Ａｃ－ＨＥＲ３ ｍＡｂ）、及び抗ＣＤ４７ｍＡｂ（１０μｇ／ｍＬ）と225Ａｃ標識ＡＴ－０２抗ＨＥＲ３ ｍＡｂ（１００ｎＣｉ／ｍＬ）の組み合わせ。図からわかるように、個々の薬剤のいずれと比べても、薬剤の併用がＢｘＰＣ３細胞の貪食作用を顕著に増強させた。
図３は、ＢｘＰＣ３ヒト膵がん細胞株（腺がん）細胞のヒトマクロファージによる貪食作用に対する以下のものの効果を比較したグラフである：非放射性標識抗ヒトＨＥＲ３ ＩｇＧモノクローナル抗体ＡＴ－０２単独（「ＨＥＲ３ ｍＡｂ」）、抗ヒトＣＤ４７抗体単独（１０μｇ／ｍＬ；クローンＢ６．Ｈ１２；ＢｉｏＸｃｅｌｌカタログ番号ＢＥ００１９－１；「ＣＤ４７ ｍＡｂ」）、225Ａｃ標識ＡＴ－０２抗ＨＥＲ３ ｍＡｂ単独（１００ｎＣｉ／ｍＬ；225Ａｃ－ＨＥＲ３ ｍＡｂ）、及び抗ＣＤ４７ｍＡｂ（１０μｇ／ｍＬ）と225Ａｃ標識ＡＴ－０２抗ＨＥＲ３ ｍＡｂ（１００ｎＣｉ／ｍＬ）の組み合わせ。図からわかるように、個々の薬剤のいずれと比べても、薬剤の併用がＢｘＰＣ３細胞の貪食作用を顕著に増強させた。
【0082】
本明細書において様々な特定の実施形態を例示、説明してきたが、本発明（複数可）の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更を実施できることが理解されよう。更に、本発明の一態様に関連して説明した特徴は、組み合わせが明示的に例示されていなくとも、本発明の他の態様と組み合わせて使用し得る。
【図1】
【図2】
【図3】
【配列表】
【国際調査報告】