特表 2023-547110 順次結合電荷蓄積部を備える集積回路および関連技術

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-09

(54)【発明の名称】順次結合電荷蓄積部を備える集積回路および関連技術

(51)【国際特許分類】

   H01L 27/146 20060101AFI20231101BHJP

   H04N 25/70 20230101ALI20231101BHJP

   G01N 21/64 20060101ALN20231101BHJP

   C12M 1/34 20060101ALN20231101BHJP

【ＦＩ】

H01L27/146 A

H04N25/70

G01N21/64 F

G01N21/64 B

C12M1/34 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023524401

(86)(22)【出願日】2021-10-21

(85)【翻訳文提出日】2023-06-16

(86)【国際出願番号】 US2021056013

(87)【国際公開番号】W WO2022087240

(87)【国際公開日】2022-04-28

(31)【優先権主張番号】63/104,393

(32)【優先日】2020-10-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516144164

【氏名又は名称】クアンタム－エスアイ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＱＵＡＮＴＵＭ－ＳＩ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(72)【発明者】

【氏名】ウェブスター、エリック エイ．ジー．

(72)【発明者】

【氏名】リアリック、トッド

(72)【発明者】

【氏名】サーストン、トーマス レイモンド

【テーマコード（参考）】

2G043

4B029

4M118

5C024

【Ｆターム（参考）】

2G043AA04

2G043BA16

2G043CA04

2G043DA02

2G043DA06

2G043EA01

2G043FA02

2G043HA05

2G043KA08

2G043KA09

2G043LA03

4B029AA07

4B029BB01

4B029BB15

4B029BB20

4B029FA12

4B029FA15

4M118AA05

4M118AA10

4M118AB01

4M118AB04

4M118BA14

4M118CA04

4M118DD04

4M118FA38

4M118GA08

4M118GA09

4M118GC20

4M118GD11

4M118GD15

4M118HA30

5C024CY47

5C024GX03

5C024GX16

5C024GX18

5C024GY31

5C024HX35

5C024JX41

(57)【要約】

本開示は、集積回路における電荷キャリアの収集と読み出しを改良する技術である。本開示のいくつかの態様は、複数の電荷蓄積領域を備えるピクセルを有する集積回路に関する。本開示のいくつかの態様は、少なくとも部分的に電荷キャリアの収集と読み出しとを実質的に同時に行うように構成された集積回路に関する。本開示のいくつかの態様は、各ピクセル内の電荷蓄積領域間で実質的に同時に電荷キャリアを転送するように構成された複数のピクセルを有する集積回路に関する。本開示のいくつかの態様は、３つ以上の順次結合された電荷蓄積領域を有する集積回路に関する。本開示のいくつかの態様は、電荷転送速度を向上可能な集積回路に関する。本開示のいくつかの態様は、本開示の他の技術により集積回路を製造し動作させる技術に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

第１期間中に、第１電荷キャリアを第１電荷蓄積領域から第２電荷蓄積領域に転送することと、
第２期間中に、
前記第１電荷蓄積領域で第２電荷キャリアを受け取ること、および
前記第２電荷蓄積領域から前記第１電荷キャリアを読み出すことと
を備える方法。

【請求項2】

前記第１および第２電荷キャリアは、光検出領域での入射光子の到着に反応して、前記光検出領域で生成され、
前記第１期間の前に、前記第１電荷キャリアは前記光検出領域から前記第１電荷蓄積領域で受け取られ、
前記第２期間中に、前記第２電荷キャリアは前記光検出領域から前記第１電荷蓄積領域で受け取られる、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記第２期間内の複数のサブ期間にわたり、前記第２電荷キャリアが前記第１電荷蓄積領域で受け取られ、
前記第２期間内の各サブ期間は、サンプルに前記入射光子を放出させる前記サンプルの各励起の後に起こる、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記第２電荷キャリアは、前記光検出領域から、前記光検出領域を前記第１電荷蓄積領域に接続する第１電荷転送チャネルを介して、前記第１電荷蓄積領域で受け取られ、
前記第１電荷キャリアは、前記第１電荷蓄積領域から、前記第１電荷蓄積領域を前記第２電荷蓄積領域に接続する第２電荷転送チャネルを介して、前記第２電荷蓄積領域に転送される、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記第２電荷キャリアは、前記光検出領域から、前記光検出領域を前記第１電荷蓄積領域に接続する第１電荷転送チャネルを介して、前記第１電荷蓄積領域で受け取られ、
前記第１電荷キャリアは、前記第１電荷蓄積領域から前記第２電荷蓄積領域に、
前記第１電荷蓄積領域を中間電荷蓄積領域に接続する第２電荷転送チャネルと、
前記中間電荷蓄積領域と、
前記中間電荷蓄積領域を前記第２電荷蓄積領域に接続する第３電荷転送チャネルと、を介して転送される、請求項２に記載の方法。

【請求項6】

前記第２期間の第１サブ期間中に、前記第１電荷キャリアが前記第２電荷蓄積領域から読み出し領域に読み出され、
前記第２期間の第２サブ期間中に、第３電荷キャリアが前記中間電荷蓄積領域から前記第２電荷蓄積領域を介して前記読み出し領域に読み出される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記読み出すことは、前記第２電荷蓄積領域から前記第１電荷キャリアをサンプリングのための読み出し領域に転送することを備える、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

集積回路であって、
入射光子の受け取りに反応して電荷キャリアを生成するように構成された光検出領域と、
電荷キャリアを受け取るために前記光検出領域に電気的に結合された第１電荷蓄積領域と、
電荷キャリアを受け取るために前記第１電荷蓄積領域に電気的に結合された第２電荷蓄積領域と、を備え、
前記集積回路は、前記第１電荷蓄積領域が前記光検出領域から電荷キャリアを受け取っている間に前記第２電荷蓄積領域から電荷キャリアを読み出すように構成されている、集積回路。

【請求項9】

前記集積回路は、前記第１電荷蓄積領域が前記光検出領域から電荷キャリアを受け取り前記第２電荷蓄積領域が電荷キャリアを読み出している間に前記第１および第２電荷蓄積領域間に電位バリアを誘起するように構成されている、請求項８に記載の集積回路。

【請求項10】

前記第１および第２電荷蓄積領域間に少なくとも部分的に位置する第１転送ゲートであって、前記第１電荷蓄積領域が前記光検出領域から電荷キャリアを受け取り前記第２電荷蓄積領域が電荷キャリアを読み出している間に前記第１および第２電荷蓄積領域間の前記電位バリアを制御するための第１制御信号を受け取るように構成された前記第１転送ゲートをさらに備える請求項９に記載の集積回路。

【請求項11】

前記第１電荷蓄積領域を前記第２電荷蓄積領域に接続する第１電荷転送チャネルであって、前記第１および第２電荷蓄積領域間の前記電位バリアを制御するために前記第１転送ゲートによってバイアスされるように構成された前記第１電荷転送チャネルをさらに備える請求項１０に記載の集積回路。

【請求項12】

前記光検出領域から電荷キャリアを受け取るために前記光検出領域に電気的に結合されたドレイン領域と、
前記光検出領域と前記第１電荷蓄積領域との間に少なくとも部分的に位置する第２転送ゲートであって、前記ドレイン領域が前記光検出領域から電荷キャリアを受け取っている間に前記光検出領域と前記第１電荷蓄積領域との間の電位バリアを制御するための第２制御信号を受け取るように構成された前記第２転送ゲートと、
前記光検出領域を前記第１電荷蓄積領域に接続する第２電荷転送チャネルであって、前記光検出領域と前記第１電荷蓄積領域との間の前記電位バリアを制御するために前記第２転送ゲートによってバイアスされるように構成された前記第２電荷転送チャネルと
をさらに備える請求項１１に記載の集積回路。

【請求項13】

前記第１および第２電荷蓄積領域間に電気的に結合された中間電荷蓄積領域と、
前記第１電荷蓄積領域と前記中間電荷蓄積領域との間に少なくとも部分的に位置する第１転送ゲートであって、前記第１電荷蓄積領域が前記光検出領域から電荷キャリアを受け取り前記中間電荷蓄積領域および前記第２電荷蓄積領域が電荷キャリアを読み出している間に前記第１電荷蓄積領域と前記中間電荷蓄積領域との間の電位バリアを制御するための第１制御信号を受け取るように構成された前記第１転送ゲートと、
前記第１電荷蓄積領域を前記中間電荷蓄積領域に接続する第１電荷転送チャネルであって、前記第１電荷蓄積領域と前記中間電荷蓄積領域との間の前記電位バリアを制御するために前記第１転送ゲートによってバイアスされるように構成された前記第１電荷転送チャネルと、
前記中間電荷蓄積領域と前記第２電荷蓄積領域との間に少なくとも部分的に位置する第２転送ゲートであって、前記中間電荷蓄積領域が前記光検出領域から前記第１電荷蓄積領域を介して電荷キャリアを受け取り前記第２電荷蓄積領域が電荷キャリアを読み出している間に前記中間電荷蓄積領域と前記第２電荷蓄積領域との間の電位バリアを制御するための第２制御信号を受け取るように構成された前記第２転送ゲートと、
前記中間電荷蓄積領域を前記第２電荷蓄積領域に接続する第２電荷転送チャネルであって、前記中間電荷蓄積領域と前記第２電荷蓄積領域との間の前記電位バリアを制御するために前記第２転送ゲートによってバイアスされるように構成された前記第２電荷転送チャネルと
をさらに備える請求項１０に記載の集積回路。

【請求項14】

前記第２電荷蓄積領域に電気的に結合された読み出し領域をさらに備え、
前記集積回路は、前記第２電荷蓄積領域から第１電荷キャリアをサンプリングのための前記読み出し領域に転送することによって、前記第２電荷蓄積領域から前記第１電荷キャリアを読み出すように構成されている、請求項８に記載の集積回路。

【請求項15】

第１電荷蓄積領域と、前記第１電荷蓄積領域に電気的に結合された第２電荷蓄積領域とを含む集積回路と、
前記集積回路に電気的に結合された制御回路であって、
第１期間中に、第１電荷キャリアを前記第１電荷蓄積領域から前記第２電荷蓄積領域に転送するように前記集積回路を制御し、
第２期間中に、
前記第１電荷蓄積領域で第２電荷キャリアを受け取り、かつ
前記第２電荷蓄積領域から前記第１電荷キャリアを読み出すように前記集積回路を制御する
ように構成された前記制御回路と
を備えるシステム。

【請求項16】

前記集積回路は、入射光子の受け取りに反応して、前記第１および第２電荷キャリアを生成するように構成された光検出領域をさらに備え、
前記制御回路は、前記集積回路を制御することにより、
前記第１期間の前に、前記第１電荷キャリアを前記光検出領域から前記第１電荷蓄積領域に転送し、
前記第２期間中に、前記第２電荷キャリアを前記光検出領域から前記第１電荷蓄積領域に転送するように構成されている、請求項１５に記載のシステム。

【請求項17】

前記制御回路は、前記第２期間内の複数のサブ期間の過程にわたって、前記集積回路を制御することにより前記第２電荷キャリアを前記光検出領域から前記第１電荷蓄積領域に転送するように構成されており、前記第２期間内の各サブ期間は、サンプルに前記入射光子を放出させる前記サンプルの各励起の後に起こる、請求項１６に記載のシステム。

【請求項18】

前記集積回路は、
前記光検出領域から前記第１電荷蓄積領域への電荷キャリアの転送を制御するように構成された第１転送ゲートと、
前記第１電荷蓄積領域から前記第２電荷蓄積領域への電荷キャリアの転送を制御するように構成された第２転送ゲートと、をさらに備えており、
前記制御回路は、
前記第１転送ゲートに第１信号を印加することにより電荷キャリアを前記光検出領域から前記第１電荷蓄積領域に転送し、
前記第２転送ゲートに第２信号を印加することにより電荷キャリアを前記第１電荷蓄積領域から前記第２電荷蓄積領域に転送するように構成されている、請求項１６に記載のシステム。

【請求項19】

前記集積回路は、
中間電荷蓄積領域と、
前記光検出領域から前記第１電荷蓄積領域への電荷キャリアの転送を制御するように構成された第１転送ゲートと、
前記第１電荷蓄積領域から前記中間電荷蓄積領域への電荷キャリアの転送を制御するように構成された第２転送ゲートと、
前記中間電荷蓄積領域から前記第２電荷蓄積領域への電荷キャリアの転送を制御するように構成された第３転送ゲートと、をさらに備えており、
前記制御回路は、
前記第１転送ゲートに第１信号を印加することにより電荷キャリアを前記光検出領域から前記第１電荷蓄積領域に転送し、
前記第２転送ゲートに第２信号を印加することにより電荷キャリアを前記第１電荷蓄積領域から前記中間電荷蓄積領域に転送し、
前記第３転送ゲートに第３信号を印加することにより電荷キャリアを前記中間電荷蓄積領域から前記第２電荷蓄積領域に転送するように構成されている、請求項１６に記載のシステム。

【請求項20】

前記集積回路は、読み出し領域をさらに備えており、
前記制御回路は、前記第２期間中に、前記第２電荷蓄積領域からサンプリングのための前記読み出し領域への前記第１電荷キャリアの読み出しを制御するように構成されている、請求項１５に記載のシステム。

【請求項21】

光検出領域と、
第１電荷蓄積領域と、
第２電荷蓄積領域と、を備え、
前記光検出領域ならびに前記第１および第２電荷蓄積領域は、前記光検出領域から前記第１電荷蓄積領域への方向であるとともに前記第１電荷蓄積領域から前記第２電荷蓄積領域への方向である第１方向に真性電界を誘起するように構成されている、集積回路。

【請求項22】

前記光検出領域は第１真性電位レベルを有し、
前記第１電荷蓄積領域は、前記第１真性電位レベルとは異なる第２真性電位レベルを有する、請求項２１に記載の集積回路。

【請求項23】

前記光検出領域は第１ピニング電圧を有し、
前記第１電荷蓄積領域は、前記第１ピニング電圧とは異なる第２ピニング電圧を有する、請求項２２に記載の集積回路。

【請求項24】

前記第２電荷蓄積領域は、前記第１および第２ピニング電圧とは異なる第３ピニング電圧を有する、請求項２３に記載の集積回路。

【請求項25】

前記光検出領域は第１導電型の第１ドーパント濃度を有し、
前記第１電荷蓄積領域は、前記第１ドーパント濃度よりも高い前記第１導電型の第２ドーパント濃度を有し、および
前記第２電荷蓄積領域は、前記第２ドーパント濃度よりも高い前記第１導電型の第３ドーパント濃度を有する、請求項２４に記載の集積回路。

【請求項26】

前記第２電荷蓄積領域は、
前記第３ドーパント濃度を有する第１ドープサブ領域と、
前記第３ドーパント濃度よりも高い前記第１導電型の第４ドーパント濃度を有する第２ドープサブ領域と、を含み、
前記第１電荷蓄積領域は、前記第１方向において前記第２ドープサブ領域よりも前記第１ドープサブ領域の近くに位置決めされている、請求項２５に記載の集積回路。

【請求項27】

前記第２電荷蓄積領域から前記第１方向に離間するとともに前記第３ドーパント濃度よりも高い前記第１導電型の第５ドーパント濃度を有する読み出し領域をさらに備える請求項２６に記載の集積回路。

【請求項28】

集積回路であって、
光源からの入射光に反応して前記集積回路内で生成された電荷キャリアを受け取るように構成された第１電荷蓄積領域と、
前記第１電荷蓄積領域に電気的に結合されており、前記第１電荷蓄積領域を介して電荷キャリアを受け取るように構成された第２電荷蓄積領域と、を備え、
前記第２電荷蓄積領域は、前記第１電荷蓄積領域から離れる第１方向に第１真性電界を誘起するようにさらに構成されている、集積回路。

【請求項29】

前記第２電荷蓄積領域は、
第１真性電位レベルを有する第１ドープサブ領域と、
前記第１ドープサブ領域から前記第１方向に離間するとともに前記第１真性電位レベルとは異なる第２真性電位レベルを有する第２ドープサブ領域と、
を含む、請求項２８に記載の集積回路。

【請求項30】

前記第１ドープサブ領域は第１ピニング電圧を有し、前記第２ドープサブ領域は、前記第１ピニング電圧とは異なる第２ピニング電圧を有する、請求項２９に記載の集積回路。

【請求項31】

前記第１ドープサブ領域は第１導電型の第１ドーパント濃度を有し、前記第２ドープサブ領域は、前記第１ドーパント濃度よりも高い前記第１導電型の第２ドーパント濃度を有する、請求項３０の集積回路。

【請求項32】

前記第２電荷蓄積領域から前記第１方向に離間するとともに前記第１ドーパント濃度よりも高い前記第１導電型の第３ドーパント濃度を有する読み出し領域をさらに備える請求項３１に記載の集積回路。

【請求項33】

光検出領域をさらに備えており、前記第１電荷蓄積領域は、前記光検出領域から前記第１方向に離間するとともに、光源からの入射光に反応して前記光検出領域で生成された電荷キャリアを受け取るように構成されている、請求項３２に記載の集積回路。

【請求項34】

前記光検出領域は、前記第１ドーパント濃度よりも低い前記第１導電型の第４ドーパント濃度を有する、請求項３３に記載の集積回路。

【請求項35】

集積回路を製造する方法であって、
前記集積回路に光検出領域と第１電荷蓄積領域と第２電荷蓄積領域とを形成することであって、前記第１電荷蓄積領域が前記光検出領域から第１方向に離間し、前記第２電荷蓄積領域が前記第１電荷蓄積領域から前記第１方向に離間した状態で前記光検出領域と前記第１電荷蓄積領域と前記第２電荷蓄積領域とを形成することを備え、
前記光検出領域、前記第１電荷蓄積領域、および前記第２電荷蓄積領域は、前記第１方向に真性電界を誘起するように構成されている、方法。

【請求項36】

前記光検出領域を形成することは、第１導電型の第１ドーパント濃度で前記光検出領域をドープすることを含み、
前記第１電荷蓄積領域を形成することは、前記第１ドーパント濃度よりも高い前記第１導電型の第２ドーパント濃度で前記第１電荷蓄積領域をドープすることを含み、
前記第２電荷蓄積領域を形成することは、前記第２ドーパント濃度よりも高い前記第１導電型の第３ドーパント濃度で前記第２電荷蓄積領域をドープすることを含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記光検出領域と前記第１電荷蓄積領域と前記第２電荷蓄積領域とを形成することは、
前記光検出領域、前記第１電荷蓄積領域、および前記第２電荷蓄積領域を前記第１導電型の第１ドーパントでドープすることと、
前記第１電荷蓄積領域および前記第２電荷蓄積領域を前記第１導電型の第２ドーパントでドープすることと、
を含む、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記第２電荷蓄積領域をドープすることは、
前記第２電荷蓄積領域の第１ドープサブ領域を前記第３ドーパント濃度でドープすることと、
前記第３ドーパント濃度よりも高い前記第１導電型の第４ドーパント濃度で第２ドープサブ領域をドープすることと、を含み、
前記第１電荷蓄積領域は、前記第１方向において前記第２ドープサブ領域よりも前記第１ドープサブ領域の近くに位置決めされている、請求項３６に記載の方法。

【請求項39】

前記光検出領域と前記第１電荷蓄積領域と前記第２電荷蓄積領域とを形成することは、
前記光検出領域、前記第１電荷蓄積領域、および前記第２電荷蓄積領域を前記第１導電型の第１ドーパントでドープすることと、
前記第１電荷蓄積領域ならびに前記第２電荷蓄積領域の前記第１および第２ドープサブ領域を前記第１導電型の第２ドーパントでドープすることと、
前記第２電荷蓄積領域の前記第２ドープサブ領域を前記第１導電型の第３ドーパントでドープすることと、
を含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記第２電荷蓄積領域から前記第１方向に離間した読み出し領域を形成することであって、前記第３ドーパント濃度よりも高い前記第１導電型の第５ドーパント濃度で前記読み出し領域をドープすることによって前記読み出し領域を形成することをさらに備える請求項３８に記載の方法。

【請求項41】

集積回路を製造する方法であって、
光検出領域と、前記光検出領域から電荷キャリアを受け取るために前記光検出領域に電気的に結合された第１電荷蓄積領域と、前記第１電荷蓄積領域が前記光検出領域から電荷キャリアを受け取っている間に電荷キャリアを読み出すために前記第１電荷蓄積領域に電気的に結合された第２電荷蓄積領域とを形成すること
を備える方法。

【請求項42】

前記第１および第２電荷蓄積領域を形成することは、前記第１および第２電荷蓄積領域間に電位バリアを誘起することを含む、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

第１転送ゲートを前記第１および第２電荷蓄積領域間に少なくとも部分的に位置決めすることであって、前記第１および第２電荷蓄積領域間の前記電位バリアを制御するための第１制御信号を受け取る前記第１転送ゲートを位置決めすることをさらに備える請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記第１および第２電荷蓄積領域間の前記電位バリアを制御するために前記第１転送ゲートによってバイアスされるように、前記第１電荷蓄積領域を前記第２電荷蓄積領域に接続する第１電荷転送チャネルを形成することをさらに備える請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

電荷キャリアを前記光検出領域から受け取るために前記光検出領域に電気的に結合されるドレイン領域を形成することと、
第２転送ゲートを前記光検出領域と前記第１電荷蓄積領域との間に少なくとも部分的に位置決めすることであって、前記光検出領域と前記第１電荷蓄積領域との間の電位バリアを制御するための第２制御信号を受け取る前記第２転送ゲートを位置決めすることと、
前記光検出領域と前記第１電荷蓄積領域との間の前記電位バリアを制御するために前記第２転送ゲートによってバイアスされるように、前記光検出領域を前記第１電荷蓄積領域に接続する第２電荷転送チャネルを形成することと、
をさらに備える請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記第１および第２電荷蓄積領域間に電気的に結合される中間電荷蓄積領域を形成することと、
第１転送ゲートを前記第１電荷蓄積領域と前記中間電荷蓄積領域との間に少なくとも部分的に位置決めすることであって、前記第１電荷蓄積領域と前記中間電荷蓄積領域との間の電位バリアを制御するための第１制御信号を受け取る前記第１転送ゲートを位置決めすることと、
前記第１電荷蓄積領域と前記中間電荷蓄積領域との間の前記電位バリアを制御するために前記第１転送ゲートによってバイアスされるように、前記第１電荷蓄積領域を前記中間電荷蓄積領域に接続する第１電荷転送チャネルを形成することと、
第２転送ゲートを前記中間電荷蓄積領域と前記第２電荷蓄積領域との間に少なくとも部分的に位置決めすることであって、前記中間電荷蓄積領域と前記第２電荷蓄積領域との間の電位バリアを制御するための第２制御信号を受け取る前記第２転送ゲートを位置決めすることと、
前記中間電荷蓄積領域と前記第２電荷蓄積領域との間の前記電位バリアを制御するために前記第２転送ゲートによってバイアスされるように、前記中間電荷蓄積領域を前記第２電荷蓄積領域に接続する第２電荷転送チャネルを形成することと、
をさらに備える請求項４３に記載の方法。

【請求項47】

前記電荷キャリアを前記第２電荷蓄積領域から読み出すために前記第２電荷蓄積領域に電気的に結合される読み出し領域を形成すること
をさらに備える請求項４１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、サンプル分析のために何万ものサンプルウェルに対してより同時に短光パルスを提供するとともにサンプルウェルからの蛍光信号を受け取ることによって、サンプルの超並列分析を行うことを可能にした集積デバイスおよび関連する機器に関する。機器はポイント・オブ・ケア遺伝子シークエンシングおよび個人化医療に有用とすることができる。

【背景技術】

【0002】

光検出器は多様な用途で光を検出するために使用されている。入射光の強度を示す電気信号を生成する集積光検出器が開発されている。撮像用途のための集積光検出器は、シーン全体から受け取る光の強度を検出するためのピクセルのアレイを含む。集積光検出器の例には、電荷結合素子（ＣＣＤ）および相補型金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ）が含まれる。

【0003】

生体サンプルまたは化学的サンプルの超並列分析が可能である機器は、通常、研究室の環境に限定されている。これは、それらが大型で持ち運びができないこと、機器を操作するために熟練した技術者を必要とすること、動力の必要性、管理された動作環境の必要性、およびコストを含み得るいくつかの要因のためである。サンプルがそのような設備を使用して分析される場合、一般的なパラダイムは、臨床または現場においてサンプルを抽出し、サンプルを研究室に送り、分析結果を待つことである。結果の待ち時間は、数時間から数日に及ぶ可能性がある。

【発明の概要】

【0004】

本開示のいくつかの態様は方法に関し、方法は、第１期間中に、第１電荷キャリアを第１電荷蓄積領域から第２電荷蓄積領域に転送することと、第２期間中に、前記第１電荷蓄積領域で第２電荷キャリアを受け取り前記第２電荷蓄積領域から前記第１電荷キャリアを読み出すこととを備える。

【0005】

本開示のいくつかの態様は集積回路に関し、集積回路は、入射光子の受け取りに反応して電荷キャリアを生成するように構成された光検出領域と、電荷キャリアを受け取るために前記光検出領域に電気的に結合された第１電荷蓄積領域と、電荷キャリアを受け取るために前記第１電荷蓄積領域に電気的に結合された第２電荷蓄積領域とを備え、前記集積回路は、前記第１電荷蓄積領域が前記光検出領域から電荷キャリアを受け取っている間に前記第２電荷蓄積領域から電荷キャリアを読み出すように構成されている。

【0006】

本開示のいくつかの態様はシステムに関し、システムは、第１電荷蓄積領域と、前記第１電荷蓄積領域に電気的に結合された第２電荷蓄積領域とを含む集積回路と、前記集積回路に電気的に結合された制御回路とを備え、前記制御回路は、前記集積回路を制御することにより、第１期間中に、前記第１電荷蓄積領域から前記第２電荷蓄積領域に第１電荷キャリアを転送し、第２期間中に、前記第１電荷蓄積領域で第２電荷キャリアを受け取り前記第２電荷蓄積領域から前記第１電荷キャリアを読み出すように構成されている。

【0007】

本開示のいくつかの態様は集積回路に関し、集積回路は、光検出領域と、第１電荷蓄積領域と、第２電荷蓄積領域とを備え、前記光検出領域ならびに前記第１および第２電荷蓄積領域は、前記光検出領域から前記第１電荷蓄積領域への方向であるとともに前記第１電荷蓄積領域から前記第２電荷蓄積領域への方向である第１方向に真性電界を誘起するように構成されている。

【0008】

本開示のいくつかの態様は集積回路に関し、集積回路は、光源からの入射光に反応して集積回路で生成された電荷キャリアを受け取るように構成された第１電荷蓄積領域と、前記第１電荷蓄積領域に電気的に結合された第２電荷蓄積領域とを備え、前記第２電荷蓄積領域は、前記第１電荷蓄積領域を介して電荷キャリアを受け取るように構成されている。前記第２電荷蓄積領域は、前記第１電荷蓄積領域から離れる第１方向に第１真性電界を誘起するようにさらに構成されている。

【0009】

本開示のいくつかの態様は集積回路を製造する方法に関し、方法は、集積回路に光検出領域と第１電荷蓄積領域と第２電荷蓄積領域とを形成することであって、前記第１電荷蓄積領域が第１方向に前記光検出領域から離間するとともに前記第２電荷蓄積領域が前記第１方向に前記第１電荷蓄積領域から離間した状態で前記光検出領域と前記第１電荷蓄積領域と前記第２電荷蓄積領域とを形成することを備える。前記光検出領域、前記第１電荷蓄積領域、および前記第２電荷蓄積領域は前記第１方向に真性電界を誘起するように形成される。

【0010】

以上の概要は限定することを意図していない。また、様々な実施形態に従い、本開示の態様は単独でも、または他の態様と組み合わせても実施することができる。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1-1】いくつかの実施形態による、ピクセルの行を示す例示的な集積デバイスの断面概略図である。

【図1-2】いくつかの実施形態による、図１－１の集積デバイスの例示的なピクセルの断面図である。

【図1-3A】いくつかの実施形態による、図１－２のピクセルの回路図である。

【図1-3B】いくつかの実施形態による、図１－１の集積デバイスに含むことのできる、図１－２のピクセルの例示的アレイおよび処理回路のブロック図である。

【図1-3C】いくつかの実施形態による、図１－１の集積デバイスに含むことのできる、図１－２のピクセルの代替の例示的アレイおよび複数の処理回路のブロック図である。

【図1-4】いくつかの実施形態による、図１－１の集積デバイスに含むことのできる代替の例示的ピクセルの上面図である。

【図1-5】いくつかの実施形態による、図１－４のピクセルの上部概要図である。

【図1-6】いくつかの実施形態による、図１－５に明示される断面に沿った図１－４のピクセルの図である。

【図1-7】いくつかの実施形態による、図１－６に図示されるピクセルの一部分の電位のグラフである。

【図1-8】いくつかの実施形態による、図１－２のピクセルの例示的な動作の期間中の電荷転送を示す図である。

【図1-9】いくつかの実施形態による、図１－２の複数のピクセルの例示的な動作中に受け取られる制御信号のタイムグラフである。

【図2-1】いくつかの実施形態による、図１－１の集積デバイスに含むことのできる代替の例示的ピクセルの断面図である。

【図2-2】いくつかの実施形態による、図２－１のピクセルの回路図である。

【図2-3】いくつかの実施形態による、図１－１の集積デバイスに含むことのできるさらなる代替の例示的ピクセルの上面図である。

【図2-4】いくつかの実施形態による、ピクセルのコンタクトおよびルーティングチャネルを示す図２－３のピクセルの代替上面図である。

【図2-5】いくつかの実施形態による、断面に沿った図２－３のピクセルの図である。

【図2-6】いくつかの実施形態による、図２－５に図示されるピクセルの一部分に関する真性電位対位置のグラフである。

【図2-7】いくつかの実施形態による、図２－１のピクセルの例示的な動作の期間中の電荷転送を示す図である。

【図2-8a】いくつかの実施形態による、図２－１の複数のピクセルの例示的な動作中に受け取られる制御信号のタイムグラフである。

【図2-8b】いくつかの実施形態による、図２－８ａのタイムグラフの一部の拡大図である。

【図2-9】いくつかの実施形態による、図２－１のピクセルの代替の例示的な動作スキームの期間中の例示的な電荷転送を示す図である。

【図3-1】いくつかの実施形態による、ピクセルの行を示す代替の例示的な集積デバイスの断面概略図である。

【図3-2】いくつかの実施形態による、図３－１の集積デバイスの例示的なピクセルの断面図である。

【図3-3A】いくつかの実施形態による、図３－１の集積デバイスに含むことのできる代替の例示的ピクセルの断面図である。

【図3-3B】いくつかの実施形態による、図３－３Ａのピクセルの一部分の上面図である。

【図3-4】いくつかの実施形態による、図３－１の集積デバイスに含むことのできる代替読み出し構成を有する例示的なピクセルの上面図である。

【図3-5A】いくつかの実施形態による、図３－１の集積デバイスに含むことのできるさらなる代替読み出し構成を有する例示的なピクセルの上面図である。

【図3-5B】いくつかの実施形態による、図３－５Ａのピクセルの一部分の断面図である。

【図3-6】いくつかの実施形態による、図３－１の集積デバイスに含むことのできるさらなる代替の例示的ピクセルの上面図である。

【図3-7】いくつかの実施形態による、図３－１の集積デバイスに含むことのできる帯電および／またはバイアス領域の代替構成を有する例示的ピクセルの上面図である。

【図3-8】いくつかの実施形態による、図３－１の集積デバイスに含むことのできる代替の電荷蓄積領域ドーピング構成を有する例示的なピクセルの上面図である。

【図4-1A】いくつかの実施形態による、集積デバイスおよび機器のブロック図である。

【図4-1B】いくつかの実施形態による、集積デバイスを含む装置の概略図である。

【図4-1C】いくつかの実施形態による、小型モードロックレーザモジュールを含む分析機器のブロック図の図解である。

【図4-1D】いくつかの実施形態による、分析機器に組み込まれている小型モードロックレーザモジュールを図示する。

【図4-2】いくつかの実施形態による、光パルスのトレインを図示する。

【図4-3】いくつかの実施形態による、１つまたは複数の導波路を介してパルスレーザによって光学的に励起させることができる平行な反応チャンバの実施例を図示する。

【図4-4】いくつかの実施形態による、導波路からの反応チャンバの光励起を示す。

【図4-5】いくつかの実施形態による、集積された反応チャンバ、光導波路および時間ビニング光検出器のさらなる詳細を図示する。

【図4-6】いくつかの実施形態による、反応チャンバ内で生じることのできる生体反応の例を図示する。

【図4-7】いくつかの実施形態による、異なる減衰特徴を有する２つの異なるフルオロフォアの放出確率曲線を図示する。

【図4-8】いくつかの実施形態による、蛍光放出の時間ビニング検出を図示する。

【図4-9】いくつかの実施形態による、時間ビニング光検出器を図示する。

【図4-10A】いくつかの実施形態による、パルス励起およびサンプルからの蛍光放出の時間ビニングでの検出を図示する。

【図4-10B】いくつかの実施形態による、サンプルを繰り返しパルス励起した後の、様々な時間ビンにおける蓄積した蛍光光子カウントのヒストグラムを図示する。

【図4-11A】いくつかの実施形態による、Ｔヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体に対応するヒストグラムを図示する。

【図4-11B】いくつかの実施形態による、Ａヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体に対応するヒストグラムを図示する。

【図4-11C】いくつかの実施形態による、Ｃヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体に対応するヒストグラムを図示する。

【図4-11D】いくつかの実施形態による、Ｇヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体に対応するヒストグラムを図示する。

【図4-12】いくつかの実施形態による、エドマン分解によるラベリングされたポリペプチドをシークエンシングする方法を示すフロー図である。

【図4-13】いくつかの実施形態による、個別的な結合事象が信号出力の信号パルスを生じさせるシークエンシングの方法を示すフロー図、および信号出力を示すグラフを含む。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本開示の様々な態様および実施形態を、図面を参照して記載する。図面は必ずしも縮尺通りではないことを理解されたい。複数の図面において見られるアイテムは、これらが見られるすべての図面において同じ参照符号によって示されている。

【0013】

本発明の特徴および利点は、図面とともに、以下に記載される詳細な説明からより明かになり得る。図面を参照して実施形態を説明するとき、方向の言及（「上」、「下」、「頂部」、「底部」、「左」、「右」、「水平」、「垂直」等）を使用することがある。このような参照は、通常の向きで図面を見る読者の助けとなることのみが意図される。これらの方向の言及は具現化されるデバイスの特徴部の好適な向きまたは唯一の向きを記述することが意図されているわけではない。デバイスは他の向きを使用しても具現化することができる。

【0014】

［Ｉ．序論］
本開示の態様は、単一の分子の同定、タンパク質シークエンシングおよび核酸シークエンシングを含む、サンプルを並列に分析可能な集積デバイス、機器および関連するシステムに関する。そのような機器は、コンパクトであり、持ち運びが容易であり、操作が容易であるものとすることができ、医師または他の提供者が機器を容易に使用すること、および、機器をケアが必要になり得る所望の場所まで輸送することを可能にする。サンプルの分析は、１つまたは複数の蛍光マーカでサンプルをラベリングすることを含むことができ、これはサンプルを検出し、かつサンプルの単一の分子を同定する（例えば、核酸シークエンシングの一部として個々のヌクレオチドの同定）ため、またはこのような検出もしくは同定のために使用することができる。蛍光マーカは、励起光（例えば、蛍光マーカを励起して励起状態にすることができる特徴的な波長を有する光）で蛍光マーカを照らすことに反応して、励起されることができ、蛍光マーカが励起されると、発光（例えば、励起状態から基底状態に戻ることにより蛍光マーカによって放出される特徴的な波長を有する光）を放出することができる。発光の検出は、蛍光マーカの同定、したがって、蛍光マーカによってラベリングされるサンプルまたはサンプルの分子の同定を可能にすることができる。いくつかの実施形態によると、機器は、超並列サンプル分析が可能であるものとすることができ、何万ものサンプルを、すなわちより同時的に取り扱うように構成することができる。

【0015】

本発明者らは、集積デバイスであって、サンプルを受け取るように構成されているサンプルウェル、および、集積デバイス上に形成される集積光学系を有する集積デバイス、ならびに、集積デバイスとインターフェースするように構成されている機器を使用して、この数のサンプルの分析を達成することができることを認識し、理解している。機器は、１つまたは複数の励起光源を含むことができ、集積デバイスは、集積デバイス上に形成される集積光学構成要素（例えば、導波路、光カプラ、光学スプリッタ）を使用して励起光がサンプルウェルに送達されるように、機器とインターフェースすることができる。光学構成要素は、集積デバイスのサンプルウェル間の照射の均一性を改善することができ、そうでなければ必要となり得る多数の外部の光学構成要素を減らすことができる。さらに、本発明者らは、集積デバイス上に光検出領域（例えば、フォトダイオード）を集積させることによって、サンプルウェルからの蛍光放出の検出効率を高め、他の場合は必要となり得る集光構成要素の数を減らすことができることを認識および理解している。

【0016】

いくつかの実施形態において、集積デバイスは蛍光放出光子を受け取り、１つまたは複数の電荷蓄積領域に電荷キャリアを伝送することができる。例えば、光検出領域は光軸に沿って蛍光放出を受け取るように集積デバイス上に位置決めすることができ、光検出領域は電気軸に沿って１つまたは複数の電荷蓄積領域（例えば、蓄積ダイオード）に結合することもできるので、電荷蓄積領域は蛍光放出に基づいて光検出領域で生成される電荷キャリアを収集することができる。いくつかの実施形態において、収集期間中、電荷蓄積領域は光検出領域から電荷キャリアを受け取ることができ、別の読み出し期間中に、電荷蓄積領域は蓄積された電荷キャリアを処理のために読み出し回路に提供することができる。いくつかの実施形態において、ドレイン期間中、集積デバイスのドレイン領域は、光検出領域からノイズ電荷キャリア（例えば、入射励起光子に反応して生成される励起電荷キャリア）を廃棄のために受け取ることができる。

【0017】

サンプルを励起して、所定の期間にわたってサンプルからできるだけ多くの蛍光電荷キャリアを収集することが望ましいかもしれないが、ピクセルが電荷キャリアを収集するよう構成される速度は、ピクセル内の電荷転送速度、ピクセルの電荷蓄積構成、電荷キャリアがピクセルから読み出されるプロセスなどの要因によって制限され得る。例えば、光検出領域と読み出し領域との間に電気的に結合されている単一の電荷蓄積領域を有するピクセルは、電荷キャリアを電荷蓄積領域で再び収集するためには、電荷キャリアを電荷蓄積領域から読み出すまたはその他の形で取り除く必要がある。ピクセルよりも少ない読み出し処理回路を有する集積デバイス（例えば、列ごとに、またはアレイ全体に対して、１つの読み出し回路）では、読み出し処理回路は集積デバイスの１つまたは複数のピクセルに選択的に結合（例えば、多重接続）され得るもので、選択されたピクセルの所定の読み出し期間中に選択されたピクセルから電荷キャリアを読み出す。電荷キャリアは一度に集積デバイスのピクセルの１つの部分集合からしか読み出せないため、ピクセルのすべてから電荷キャリアを読み出すには多数の読み出し期間がかかるであろう。また、ピクセルのアレイ全体は、電荷キャリアが各ピクセルから読み出されるまで、光検出領域から電荷キャリアを収集することはできないであろう。

【0018】

また、ピクセルの電荷転送速度は、ピクセルが電荷キャリアの収集と読み出しとの間をどれくらい迅速に移行することができるかを制限する可能性がある。例えば、ピクセルは、ピクセルで電界を誘起する制御信号を受け取って、収集または読み出し期間中にピクセル内に電荷キャリアを輸送するように構成することができる。収集または読み出し期間は、読み出し処理回路部が処理するのに十分大きい信号を受け取るために、多数の電荷キャリアを収集または読み出すのに十分長い必要があるだろう。しかし、ピクセルの電荷転送速度は、ピクセルに印加できる電界によって制限される可能性があり、ピクセルに印加することのできる電界に実際的な制限がある。そのため、ピクセルの電荷転送速度は、ピクセルの収集および読み出し期間がどれくらい短くなるかを制限する可能性があり、それによって所定の期間内にどれくらいの頻度で集積デバイスが電荷キャリアを収集および読み出しすることができるかを制限する。

【0019】

加えて、読み出し期間の持続時間は、少なくとも部分的に、電荷キャリアがピクセルから読み出されるプロセスに基づいて制限される可能性がある。例えば、集積デバイスの読み出し処理回路部は、電荷キャリアを読み出し領域へと転送して、処理のために電荷キャリアを読み出す前に、各ピクセルの読み出し領域の電圧をリセットするように構成することができる。この例では、集積デバイスは相関二重サンプリング（ＣＤＳ）を行うように構成することができ、リセット後と電荷キャリアが読み出された後に再び、読み出し領域の電圧がサンプリングされて、サンプリングされた電圧間の差を用いて、読み出し領域内の電荷キャリアの数を示す電荷レベルを決定することができるようにする。このように、読み出し期間の持続時間は、読み出し領域の電圧をリセットするのに必要な時間によって制限される可能性があり、多くのピクセルが順次読み出されてサンプリングされるときには、長い時間期間になる可能性がある。また、読み出し期間の合間に読み出し領域をリセットすることは、例えば、読み出し領域を各リセット時にわずかに異なる電圧レベルにリセットすることによって、読み出し領域にノイズを導入する可能性もある。

【0020】

上記の問題を解決するために、発明者らは、ピクセルまたはピクセルのアレイにおける電荷キャリアの収集および読み出しを改良する集積デバイスおよび関連技術を開発した。本開示のいくつかの態様は、複数の電荷蓄積領域を備えるピクセルを有する集積回路に関する。いくつかの実施形態において、集積回路は、第１電荷蓄積領域と、第１電荷蓄積領域に電気的に結合されて、第１電荷蓄積領域を介して電荷キャリアを受け取るように構成される第２電荷蓄積領域と、第２電荷蓄積領域に電気的に結合されて、第２電荷蓄積領域を介して電荷キャリアを受け取るように構成される読み出し領域とを有することができる。第１電荷蓄積領域および読み出し領域に電気的に結合されている第２電荷蓄積領域を含むことによって、集積回路は、第１電荷蓄積領域で電荷キャリアを受け取り、電荷キャリアを第２電荷蓄積領域に転送し、第２電荷蓄積領域内の電荷キャリアが読み出し領域に読み出される時に関係なく、第１電荷蓄積領域でもう一度電荷キャリアを受け取ることを可能にすることができる。したがって、このような集積回路は、ピクセルごとに１つの電荷蓄積領域しか有していない集積回路よりも頻繁に電荷キャリアを収集するように構成することができる。いくつかの実施形態において、第１と第２の電荷蓄積領域、および第２電荷蓄積領域と読み出し領域とは、本明細書で説明される転送ゲートによって制御される各転送チャネルによって電気的に結合することができる。

【0021】

本開示のいくつかの態様は、実質的に同時に電荷キャリアの収集と読み出しとを少なくとも部分的に行うように構成される集積回路に関する。いくつかの実施形態において、集積回路は、第１電荷蓄積領域と、第１電荷蓄積領域に電気的に結合されて、第１電荷蓄積領域を介して第１電荷キャリアを受け取るように構成される第２電荷蓄積領域とを含むことができ、集積回路は、同じ期間中に、第１電荷蓄積領域で第２電荷キャリアを受け取るとともに、第２電荷蓄積領域から第１電荷キャリアを読み出すように構成される。例えば、集積回路は、第１期間中に、第１電荷蓄積領域で第１電荷キャリアを受け取り、第２期間中に、第１電荷蓄積領域で第２電荷キャリアを受け取るとともに、第２電荷蓄積領域から第１電荷キャリアの読み出しも行うように構成される。この実施例では、同じ期間（例えば、第２期間）中に電荷キャリアの受け取りと読み出しを行うことによって、電荷キャリアの収集が、第２電荷蓄積領域から電荷キャリアを読み出すのに必要な時間によって妨げられず、そのため集積回路が電荷キャリアを収集することが可能な頻度が改善する。

【0022】

いくつかの実施形態において、集積回路は、本明細書で説明するように、集積回路の領域間での電荷キャリアの受け取りおよび転送、または受け取りもしくは転送を制御する転送ゲートに制御信号を提供することによって、電荷キャリアの受け取りおよび読み出しのタイミングを制御するように構成することができる。いくつかの実施形態において、集積回路は、期間の始めから期間の終わりまで第２電荷キャリアを受け取り、期間の一部分のみの間に第１電荷キャリアを読み出すように構成することができるので、収集と読み出しとは少なくとも部分的に同時に行われる。例えば、集積回路は、電荷キャリアが第１電荷蓄積領域で受け取られる時間期間内の異なるサブ期間中に、ピクセルの部分集合から読み出されるように構成することができる。

【0023】

電荷キャリアは電荷キャリアが受け取られる期間全体の間に各ピクセルから読み出されることはできないため、および／または、１ピクセルの（または多数のピクセルの）転送ゲートに提供される制御信号における伝播遅延がわずかに異なる時に到着する可能性があるので、電荷キャリアの受け取りおよび転送がそれに応じた異なる時に起こるため、電荷キャリアの受け取りおよび読み出しは、正確に同時というよりも実質的に同時に起こり得ることは理解されたい。

【0024】

このような技術は、２より多くの順次結合された電荷蓄積領域を用いて実施することができることも理解されたい。例えば、第１電荷蓄積領域と第２電荷蓄積領域との間に中間電荷蓄積領域を結合することができる。いくつかの実施形態において、電荷蓄積領域は、本明細書でさらに説明するように、第１、第２および第３の電荷蓄積領域とすることができる。

【0025】

本開示のいくつかの態様は、各ピクセル内の電荷蓄積領域間で実質的に同時に電荷キャリアを転送するように構成される複数のピクセルを有する集積回路に関する。いくつかの実施形態において、集積回路は、第１および第２の電荷蓄積領域を有する第１ピクセルと、第１および第２の電荷蓄積領域を有する第２ピクセルとを含むことができる。集積回路は、同じ期間中に、第１ピクセルの第１電荷蓄積領域から第１ピクセルの第２電荷蓄積領域に第１電荷キャリアを転送するとともに、第２ピクセルの第１電荷蓄積領域から第２ピクセルの第２電荷蓄積領域に第２電荷キャリアを転送するように構成することができる。同じ期間中に、第１および第２の各ピクセル内で第１および第２電荷キャリアを転送することによって、第１および第２電荷キャリアが読み出される時に関係なく、第１電荷蓄積領域は、同じ後続期間に再び電荷キャリアを受け取るように構成することができる。例えば、いくつかの実施形態において、電荷キャリアが各ピクセル内の電荷蓄積領域間で転送される期間を第１期間とすることができ、集積回路は、第２期間中に第１電荷キャリアを読み出し、第３期間中に第２電荷キャリアを読み出すように構成することができる。このように、異なる期間中に第１および第２電荷キャリアがそれぞれ第１および第２のピクセルから読み出されるにもかかわらず、第１および第２のピクセルは、同じ後続期間に電荷キャリアを受け取ることを可能にすることができる（例えば、いくつかの実施形態において、第２および第３の期間と同時に）。

【0026】

本開示のいくつかの態様は、３以上の順次結合される電荷蓄積領域を有する集積回路に関する。いくつかの実施形態において、集積回路は、第１電荷蓄積領域と、第１電荷蓄積領域に電気的に結合されている第２電荷蓄積領域と、第２電荷蓄積領域に電気的に結合されて、第２電荷蓄積領域を介して電荷キャリアを受け取るように構成される第３電荷蓄積領域とを含むことができる。第１および第２の電荷蓄積領域に加えて第３電荷蓄積領域を含むことによって、集積回路は、読み出し間に読み出し領域の電圧をリセットすることなく、第１および第２の電荷蓄積領域からそれぞれ電荷キャリアを読み出すことを可能にすることができる。例えば、読み出し領域の電圧はリセットされてサンプリングされることができ、電荷キャリアは第３電荷蓄積領域から読み出し領域に読み出されることができ、読み出し領域の電圧が再びサンプリングされてから、電荷キャリアが第２電荷蓄積領域から第３電荷蓄積領域を介して読み出されることができ、読み出し領域の電圧は、合間に読み出し領域の電圧をリセットすることなく、再びサンプリングされる。この実施例では、第２電荷蓄積領域から読み出される電荷キャリアの数は、第２サンプリング電圧と第３サンプリング電圧との差を用いて決定することができる。それぞれ第２と第３の電荷蓄積領域から電荷キャリアを読み出す合間に読み出し領域の電圧をリセットしないことによって、読み出しプロセスはより迅速に、また、それぞれ第２と第３の電荷蓄積領域からの電荷キャリアの読み出しの間に読み出し領域にノイズを導入することなく行うことができる。

【0027】

いくつかの実施形態において、集積回路は、第１電荷キャリアを第３電荷蓄積領域から読み出し領域に転送し、その中に電荷キャリアを有する読み出し領域の第１電圧レベルに基づいて、電荷キャリアの第１電荷レベルを決定するように構成することができる。集積回路は、第２電荷キャリアを第２電荷蓄積領域から読み出し領域に転送し、その中に第２電荷キャリアを有する読み出し領域の第２電圧レベルに基づいて、第２電荷キャリアの第２電荷レベルを決定するようにさらに構成することができる。例えば、第２電荷レベルは、第２電圧レベルから第１電圧レベルを引くことによって決定することができる。このように、第１および第２電荷キャリアの電荷レベルは、第１および第２電荷キャリアを読み出す間に読み出し領域の電圧をリセットすることなく決定することができ、それによって読み出し期間に消費される時間を短縮し、集積デバイスのピクセルから読み出される信号のノイズを低減する。

【0028】

本開示のいくつかの態様は、電荷キャリアを増加速度で転送することのできる集積回路に関する。いくつかの実施形態において、集積回路は、光検出領域と、第１電荷蓄積領域と、第２電荷蓄積領域とを含むことができ、光検出領域と第１および第２の電荷蓄積領域は、光検出領域から第１電荷蓄積領域への、および第１電荷蓄積領域から第２電荷蓄積領域への第１方向に、真性電界を誘起するように構成される。外部電界が集積回路に印加されないときでも、集積回路に存在する真性電界を誘起することによって、外部電界が集積回路に印加されるときに電界をさらに増強することができ、それによって集積回路の電荷転送速度を増加させる。いくつかの実施形態において、集積回路の領域は、異なる真性電位レベル（例えば、本明細書でさらに説明される異なるピニング電圧、異なるドーパント濃度等）を有するように構成することができる。例えば、第１電荷蓄積領域の真性電位レベルは光検出領域よりも高く（例えば、ｎ型ドープ領域の場合）または低く（例えば、ｐ型ドープ領域の場合）することができ、第２電荷蓄積領域の真性電位レベルは第１電荷蓄積領域よりも高くまたは低くすることができる。異なる真性電位レベルは、集積回路で真性電界を誘起することができ、それによって集積回路の電荷転送速度を増加させる。いくつかの実施形態において、電荷蓄積領域は、本明細書でさらに説明するように、異なる真性電位レベルを有するように構成される多数のサブ領域を有することによってなど、電荷蓄積領域内で真性電界を誘起するように構成することができる。

【0029】

本明細書で説明する集積回路の真性電気特性（例えば、電界、電位レベル等）は外部電界がなくても維持される（例えば、電力または制御信号が集積回路にまたはそれによって印加されないとき）が、本明細書で説明されるように、このような外部電界によって影響を受ける（例えば、取り消される、減少される、追加される等）可能性があることは理解されたい。

【0030】

本開示のいくつかの態様は、多数の電荷蓄積領域を有する集積回路を形成すること、および光検出領域から第１電荷蓄積領域への、および第１電荷蓄積領域から第２電荷蓄積領域への第１方向に、真性電界を誘起するように集積回路を構成すること、またはそのいずれかを行うことによってなど、本明細書に記載される他の技術に従って集積回路を製造する技術に関する。

【0031】

本明細書に記載される技術は、本開示がそのように制限されていないため、単独で実施しても組み合わせて実施してもよいことを理解されたい。
［ＩＩ．集積デバイスの概要］
いくつかの実施形態による、ピクセル１－１１２の行を示す集積デバイス１－１０２の断面概略図が、図１－１において示されている。集積デバイス１－１０２は、結合領域１－２０１、ルーティング領域１－２０２およびピクセル領域１－２０３を含むことができる。結合領域１－２０１は、励起光源から入射励起光を受け取るように構成することができる。ルーティング領域１－２０２は、結合領域１－２０１からの励起光をピクセル領域１－２０３に送達するように構成することができる。ピクセル領域１－２０３は、結合領域１－２０１から離れた位置にある表面に位置決めされた複数のサンプルウェル１－１０８を含むことができる。例えば、結合領域１－２０１は１つまたは複数の格子カプラ１－２１６を含むことができ、ルーティング領域１－２０２は格子カプラ１－２１６からの光をサンプルウェル１－１０８の下に伝播するように構成される１つまたは複数の導波路１－２２０を含むことができる。例えば、導波路１－２２０からの励起光のエバネッセント結合は、サンプルウェル１－１０８内のサンプルを励起して蛍光光を放出することができる。

【0032】

図１－１に図示されるように、１つまたは複数の少なくとも部分的な不透明（例えば、金属）層１－１０６を表面の上に配設して、導波路１－２２０から結合される入射励起光を反射することができる。サンプルウェル１－１０８は、サンプルをサンプルウェル１－１０８に配置させる層１－１０６がなくてもよい。いくつかの実施形態において、サンプルウェル１－１０８からの発光の方向性は、金属層１－１０６が発光を反射するように作用し得るため、金属層１－１０６に対するサンプルウェル１－１０８内のサンプルの位置決めに応じて変わる可能性がある。このように、金属層１－１０６とサンプルウェル１－１０８内に位置決めされるサンプル上の蛍光マーカとの間の距離は、蛍光マーカによって放出される光を検出するための、サンプルウェルと同じピクセル内にある光検出器１－１１０の効率に影響を与える可能性がある。金属層１－１０６と、動作中にサンプルを位置決めすることのできる場所に近接するサンプルウェル１－１０８の底面との間の距離は、１００ｎｍ～５００ｎｍの範囲、またはその範囲内の任意の値もしくは値の範囲にあるものとすることができる。いくつかの実施形態において、金属層１－１０６とサンプルウェル１－１０８の底面との間の距離は、およそ３００ｎｍである。

【0033】

図１－１に図示されるように、ピクセル領域１－２０３はピクセル１－１１２の１つまたは複数の行を含むことができる。点線の四角形で示される１つのピクセル１－１１２は、サンプルウェル１－１０８と、サンプルウェル１－１０８に関連付けられる１つまたは複数の光検出器１－１１０（例えば、光検出領域を含む）とを含む集積デバイス１－１０２の領域である。いくつかの実施形態において、各光検出器１－１１０は、光検出領域と、サンプルウェル１０８からの入射光に反応して光検出領域に生成される電荷キャリアを受け取るように構成される１つまたは複数の電荷蓄積領域とを含むことができる。導波路１－２２０から結合される励起光がサンプルウェル１－１０８内に配置されるサンプルを照射するとき、サンプルは励起状態に到達し、発光を放出することができる。発光は、サンプルウェル１－１０８に関連付けられる１つまたは複数の光検出器１－１１０によって検出することができる。図１－１は、ピクセル１－１１２のサンプルウェル１－１０８から光検出器１－１１０までの発光の光軸（実線として図示される）を概略的に示す。ピクセル１－１１２の光検出器１－１１０は、サンプルウェル１－１０８からの発光を検出するように構成され、位置決めすることができる。個々のピクセル１－１１２に関して、サンプルウェル１－１０８およびそのそれぞれの光検出器１－１１０は、共通の光軸に沿って位置合わせすることができる。このように、光検出器１－１１０は、ピクセル１－１１２内でサンプルウェル１－１０８に重なることができる。

【0034】

図１－１にさらに図示されるように、集積デバイス１－１０２は、サンプルウェル１－１０８と光検出器１－１１０との間に位置決めされている１つまたは複数のフォトニック構造１－２３０および金属層１－２４０、またはフォトニック構造１－２３０もしくは金属層１－２４０を含むことができる。例えば、フォトニック構造１－２３０は、サンプルウェル１－１０８から光検出器１－１１０に到達する発光の量を増大するように構成することができる。代替的にまたは付加的に、フォトニック構造１－２３０は、励起光が光検出器１－１１０に到達することを低減または防止するように構成することができ、そうでなければ、励起光が発光を検出する際の信号ノイズの一因となる可能性がある。図１－１に図示されるように、フォトニック構造１－２３０は、導波路１－２２０と光検出器１－１１０との間に位置決めすることができる。様々な実施形態によると、フォトニック構造１－２３０は、スペクトルフィルタ、偏光フィルタおよび空間フィルタを含む１つまたは複数の光除去フォトニック構造を含むことができる。いくつかの実施形態において、フォトニック構造１－２３０は、共通の軸に沿って個々のサンプルウェル１－１０８およびそれらのそれぞれの光検出器１－１１０と位置合わせするように位置決めすることができる。

【0035】

いくつかの実施形態において、金属層１－２４０は、集積デバイス１－１０２の部分におよび集積デバイス１－１０２の部分から、または集積デバイス１－１０２の部分にもしくは集積デバイス１－１０２の部分から、制御信号をルーティングするように構成することができる。例えば、制御信号は、集積デバイス１－１０２内のおよび／またはその１つまたは複数の導電性パッド（図示せず）の制御回路に結合されている制御回路から受け取られて、金属層１－２４０を介してピクセル１－１１２にルーティングすることができる。いくつかの実施形態において、金属層１－２４０は空間フィルタおよび偏光フィルタの両方またはそのいずれかのフィルタとしても作用することができる。そのような実施形態において、１つまたは複数の金属層１－２４０は、いくらかまたはすべての励起光が光検出器１－１１０に到達するのを阻止するように位置決めすることができる。

【0036】

いくつかの実施形態において、サンプルと光検出器との間の距離も、発光を検出する効率に影響を与える可能性がある。光がサンプルと光検出器１－１１０との間を移動しなければならない距離を減らすことによって、発光の検出効率を改善することができる。加えて、サンプルと光検出器１－１１０との間の距離を小さくすると、集積デバイスに占めるピクセルの設置面積を小さくすることを可能にすることができ、これにより、より多くの数のピクセルを集積デバイスに含めるようにすることができる。サンプルウェル１－１０８の底面と光検出器１－１１０との間の距離は、いくつかの実施形態において、５μｍ～１５μｍの範囲、または、その範囲内の任意の値もしくは値の範囲にすることができるが、本発明はそのように制限されない。いくつかの実施形態においては、発光は励起光源およびサンプルウェル以外の手段によって提供できることは理解されたい。したがって、いくつかの実施形態はサンプルウェル１－１０８を含まなくてもよい。

【0037】

分析されるサンプルは、ピクセル１－１１２のサンプルウェル１－１０８内に導入することができる。サンプルは、生物サンプル、または、化学的サンプルなどの任意の他の好適なサンプルであるものとすることができる。サンプルは、複数の分子を含むことができ、サンプルウェルは、単一の分子を分離するように構成することができる。いくつかの例においては、サンプルウェル１－１０８の寸法は、単一の分子をサンプルウェル１－１０８内に閉じ込めるように作用することができ、測定を単一の分子に対して行うことを可能にする。励起光は、サンプル、またはサンプルに付けられるか、もしくはサンプルウェル１－１０８内の照射エリア内にある間にサンプルに別様に関連付けられる少なくとも１つの蛍光マーカを励起するように、サンプルウェル１－１０８内に送達されることができる。

【0038】

動作時、サンプルウェル１－１０８内のサンプルの並列な分析を、励起光を使用してウェル内のサンプルのいくつかまたはすべてを励起し、サンプル発光からの信号を光検出器１－１１０で検出することによって行う。サンプルからの発光は、対応する光検出器１－１１０によって検出されて、少なくとも１つの電気信号に変換されることができる。電気信号は、集積デバイス１－１０２の導電線（例えば、金属層１－２４０）に沿って伝送することができ、これは、集積デバイス１－１０２とインターフェースする機器および制御回路の両方に、またはそのいずれかに接続することができる。電気信号は、その後、機器および／または制御回路によって処理および分析または処理もしくは分析することができる。

【0039】

［ＩＩＩ．例示的な二重電荷蓄積ピクセル構造］
本開示のいくつかの態様は、複数の電荷蓄積領域（例えば、ピクセルごとに）を有する集積回路に関する。図１－２は、いくつかの実施形態による、集積デバイス１－１０２のピクセル１－１１２の断面図を示す。図１－３Ａは、ピクセル１－１１２の回路図を示す。図１－３Ｂは、いくつかの実施形態による、集積デバイス１－１０２に含むことのできる、ピクセル１－１１２の例示的アレイおよび処理回路１－１１４を示す。図１－３Ｃは、いくつかの実施形態による、集積デバイス１－１０２に含むことのできる、ピクセル１－１１２の代替の例示的アレイならびに処理回路１－１１４ａ、１－１１４ｂおよび１－１１４ｍを示す。

【0040】

図１－２および１－３Ａでは、ピクセル１－１１２は、埋め込みフォトダイオード（ＰＰＤ）とすることのできる光検出領域と、蓄積ダイオード（ＳＤ０およびＳＤ１）とすることのできる２つの電荷蓄積領域と、浮遊拡散（ＦＤ）領域とすることのできる読み出し領域とを含む。これも図示されるように、ピクセル１－１１２はまた、ドレイン領域Ｄと、転送ゲートＳＴ０、ＴＸ０、ＴＸ１およびＲＥＪとを含む。

【0041】

いくつかの実施形態において、光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１、ならびに読み出し領域ＦＤは、基板の部分をドープすることによって、集積回路基板上に形成することができる。例えば、基板を低濃度でドープすることができ、光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１、ならびに読み出し領域ＦＤをより高濃度でドープすることができる。この実施例では、基板は低濃度でｐ型ドープすることができ、光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１、ならびに読み出し領域ＦＤをｎ型ドープすることができる。代替的に、本明細書に記載される実施形態はそのように制限されていないので、基板は低濃度でｎ型ドープすることができ、光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１、ならびに読み出し領域ＦＤをｐ型ドープすることができる。

【0042】

いくつかの実施形態において、光検出領域ＰＰＤは、入射光子がその中に受け取られるとき、電荷キャリア（例えば、光電子）を生成するように構成することができる。いくつかの実施形態において、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１は、光検出領域ＰＰＤに対しておよび互いの間で、またはそのいずれかのように電気的に結合されることができる。例えば、ピクセル１－１１２は、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１を光検出領域ＰＰＤにおよび／または互いに電気的に結合する１つまたは複数の転送チャネルを含むことができる。いくつかの実施形態において、転送チャネルは、領域間に配設される集積回路基板の部分をドープすることによって形成することができる。例えば、該部分を領域と同じ導電型でドープすることができる（例えば、ｎ型ドープＰＰＤとＳＤ０との間に配設されるｎ型ドープチャネル）。図１－３Ａを参照すると、例えば、光検出領域ＰＰＤと電荷蓄積領域ＳＤ０との間に結合されるトランジスタのチャネルは、光検出領域ＰＰＤを電荷蓄積領域ＳＤ０に電気的に結合する転送チャネルである。同様に、電荷蓄積領域ＳＤ０とＳＤ１との間に結合されるトランジスタのチャネルは、電荷蓄積領域ＳＤ０をＳＤ１に電気的に結合する転送チャネルであり、電荷蓄積領域ＳＤ１と読み出し領域ＦＤとの間に結合されるトランジスタのチャネルは、電荷蓄積領域ＳＤ１を読み出し領域ＦＤに電気的に結合する転送チャネルである。光検出領域ＰＰＤとドレイン領域Ｄとの間に結合されるトランジスタのチャネルは、光検出領域ＰＰＤとドレイン領域Ｄとの間の転送チャネルである。

【0043】

いくつかの実施形態において、転送ゲートＳＴ０、ＴＸ０、ＴＸ１およびＲＥＪは、光検出領域ＰＰＤから蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１への、電荷蓄積領域ＳＤ０とＳＤ１間および電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１と読み出し領域ＦＤとの間の、またはこれらのいずれかの間の、電荷キャリアの転送を制御するように構成することができる。例えば、転送ゲートＳＴ０、ＴＸ０、ＴＸ１およびＲＥＪは電気的に結合され、ピクセル１－１１２の領域を電気的に結合する転送チャネルをバイアスするように構成されて、適切な制御信号が転送ゲートに印加されたときに領域間で電荷キャリアを転送することができる。転送ゲートは、様々な実施形態により、転送チャネルに導電的に（例えば、物理的に）結合することができ、ならびに／または転送チャネルに容量的に結合するために転送チャネルの十分近くに位置決めし、および／もしくは十分薄い絶縁体によって分離することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される転送ゲートは、金属などの導電材料を使用して形成することができる。代替的にまたは付加的に、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される転送ゲートは、ポリシリコンなどの半導体材料を使用して形成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される転送ゲートを形成するために使用される材料は、少なくとも部分的に不透明にすることができる。

【0044】

いくつかの実施形態において、制御信号が転送ゲートで受け取られると、転送ゲートは制御信号を転送チャネルに電気的に結合して、転送チャネルをバイアスすることができ、それによって転送チャネルの伝導度を高める。いくつかの実施形態において、転送チャネルは、転送チャネルによって電気的に結合されているピクセル１－１１２の領域と同じ導電型であるが、それよりも低いドーパント濃度でドープすることができ、それによって領域間の真性電位バリアを生成する。真性電位バリアは、転送ゲートまたは転送チャネルに外部電界が印加されないときでも、領域間に存在することができる。例えば、光検出領域ＰＰＤと電荷蓄積領域ＳＤ０との間の転送チャネルのドーパント濃度が、光検出領域ＰＰＤと電荷蓄積領域ＳＤ０との間に真性電位バリアを生成することができる。いくつかの実施形態において、制御信号を転送ゲートに印加することができ、制御信号は、転送チャネルによって電気的に結合されている領域間の真性電位バリアを低くするように構成され、それによって転送チャネルの伝導度を高め、領域間の電荷キャリアの転送を生じさせる。例えば、ｎ型ドープ転送チャネルの場合、制御信号は領域のうちの１つ（例えば、転送チャネルのソース端子）の電圧よりも、少なくとも転送チャネルの閾値電圧の分だけ大きい電圧を有することができ、閾値電圧は転送チャネルのサイズ、転送チャネルに近接する集積デバイス１－１０２の基板電圧、および他のこのようなパラメータに依存する。同様に、ｐ型ドープ転送チャネルの場合、制御信号は領域のうちの１つの電圧よりも、少なくとも閾値電圧の分だけ低い電圧を有することができる。いくつかの実施形態において、本明細書でさらに説明するように、集積デバイス１－１０２の制御回路および集積デバイス１－１０２を含むシステムの制御回路の両方、またはそのいずれかの制御回路は、このような制御信号を生成して、転送ゲートに提供するように構成することができる。

【0045】

図１－３Ａでは、ピクセル１－１１２は、読み出し領域ＦＤに結合されて、高電圧ＶＤＤＰへの結合のために構成されるリセット（ＲＳＴ）転送ゲートと、読み出し領域ＦＤとビットラインとの間に結合されている行選択（ＲＳ）転送ゲートとをさらに含む。集積デバイス１－１０２が電源（例えば、少なくとも１つのＤＣ電源）に結合されているとき、転送ゲートＲＳＴは高電圧ＶＤＤＰに結合することができ、これは電源によって供給され、また集積デバイス１－１０２の電圧レギュレータによって調整される、またはそのように供給もしくは調整される。

【0046】

いくつかの実施形態において、転送ゲートＲＳＴは、読み出し領域ＦＤの電圧をリセットするように構成することができる。例えば、リセット信号が転送ゲートＲＳＴに印加されると、転送ゲートＲＳＴは、読み出し領域ＦＤを高電圧ＶＤＤＰに電気的に結合する転送チャネルをバイアスすることができ、それによって転送チャネルの伝導度を高め、電荷キャリアを読み出し領域ＦＤから高電圧ＶＤＤＰに転送する。いくつかの実施形態において、リセット転送ゲートＲＳＴは、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１の両方またはいずれかの電圧をリセットするようにさらに構成することができる。例えば、リセット信号がリセット転送ゲートＲＳＴに印加され、制御信号が転送ゲートＴＸ１に印加されると、転送ゲートＴＸ１は電荷蓄積領域ＳＤ１の電荷キャリアを読み出し領域ＦＤに転送することができ、転送ゲートＲＳＴは電荷キャリアを高電圧ＶＤＤＰに転送することができる。同様に、リセット信号がリセット転送ゲートＲＳＴに印加され、制御信号が転送ゲートＴＸ１およびＴＸ０に印加されると、転送ゲートＴＸ０は電荷蓄積領域ＳＤ０の電荷キャリアをＳＤ１に転送することができ、転送ゲートＴＸ１は電荷蓄積領域ＳＤ１の電荷キャリアを読み出し領域ＦＤに転送することができ、転送ゲートＲＳＴは電荷キャリアを高電圧ＶＤＤＰに転送することができる。いくつかの実施形態において、集積デバイス１－１０２は、電荷キャリアを収集して読み出す前に、読み出し領域ＦＤと電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１とをリセットするように構成することができる。例えば、集積デバイス１－１０２は、電荷キャリアを収集して読み出す前に、読み出し領域ＦＤをリセットし、次に電荷蓄積領域ＳＤ１をリセットし、次に電荷蓄積領域ＳＤ０をリセットするように構成することができる。

【0047】

いくつかの実施形態において、ビットラインを、読み出し領域ＦＤに読み出される電荷キャリアを示す電圧レベルを受け取るように構成される、集積デバイス１－１０２上の処理回路部および外部回路、または処理回路部もしくは外部回路に結合することができる。例えば、図１－３Ｂに図示されるように、単一ビットラインがアレイの各ピクセル１－１１２と処理回路部１－１１４との間に電気的に結合されている。いくつかの実施形態において、処理回路部１－１１４はアナログ・デジタルコンバータ（ＡＤＣ）を含むことができる。いくつかの実施形態において、集積デバイス１－１０２は、電荷キャリアを読み出す前に、各ピクセルの読み出し領域ＦＤの電圧をリセットするように構成することができる。例えば、集積デバイス１－１０２は読み出し領域ＦＤの電圧をリセットし、電圧をサンプリングし、電荷キャリアを読み出し領域ＦＤに転送し、電圧を再びサンプリングするように構成することができる。この実施例では、２回目にサンプリングされる電圧は、１回目にサンプリングされる電圧と比較すると、読み出し領域ＦＤへと転送される電荷キャリアの数を示すことができる。いくつかの実施形態において、集積デバイス１－１０２は、行ごとおよび列ごと、または行ごともしくは列ごとなど、各ピクセル１－１１２からビットラインに順次電荷キャリアを読み出すように構成することができる。

【0048】

ピクセル１－１１２のいくつかのアレイは、図１－３Ｃに図示されるように、ピクセル１－１１２の異なるものおよびピクセル１－１１２のグループに、またはそのいずれかのようなピクセル１－１１２に電気的に結合される多数のビットラインを有してもよいことは理解されるべきであり、ビットラインａは、ピクセル１－１１２の第１列を処理回路部１－１１４ａに結合し、ビットラインｂは、ピクセル１－１１２の第２列を処理回路部１－１１４ｂに結合し、最後のビットラインＭは、ピクセル１－１１２の第ｍ列を処理回路部１－１１４ｍに結合する。いくつかの実施形態において、多数の列のピクセルは同時に各処理回路部に読み出されることができる。例えば、各列の第１ピクセル（例えば、ピクセル（１，１）と（１，２）など）は同時に各処理回路部に読み出されることができ、次に各列の第２ピクセル（例えば、ピクセル（２，１）と（２，２）など）が同時に各処理回路部に読み出されることができる。いくつかの実施形態において、処理回路部は、各列の代替としてまたは付加的に、アレイの各列について設けてもよいことは理解されたい。いくつかの実施形態において、集積デバイス１－１０２は、各々がビットラインに電気的に結合されているなど、処理回路部の多数のユニットを含むことができる。

【0049】

様々な実施形態によると、本明細書に記載される転送ゲートは半導体材料および金属の両方、またはそのいずれか一方を含むことができ、また電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）のゲート、バイポーラ接合トランジスタ（ＢＪＴ）のベース、および／または同様なものを含むことができることは理解されたい。様々な転送ゲートに印加される、本明細書に記載される制御信号は、半導体領域および半導体領域に電気的に結合されている領域（例えば、隣接する領域）の電位によるなど、形や電圧が変わってもよいことも理解されたい。

【0050】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるピクセルは２より多くの電荷蓄積領域を含んでもよい。例えば、図２－１から図２－８に関連して本明細書に記載されるピクセル２－１１２は３つの電荷蓄積領域を含む。

【0051】

図１－４は、いくつかの実施形態による、代替ピクセル１－１１２’の平面図である。いくつかの実施形態において、ピクセル１－１１２’は、ピクセル１－１１２について説明したように構成することができる。図１－４では、ピクセル１－１１２’のドレイン領域Ｄは、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１ならびに読み出し領域ＦＤと同じ光検出領域ＰＰＤの側に位置決めされている。図１－４にさらに図示されるのは、光検出領域ＰＰＤが三角形の開口部のあるマスクを含むことができ、三角形の開口部の底辺は電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１ならびにドレイン領域Ｄに近接する光検出領域の側にあり、三角形の開口部の対応する頂点はドレイン領域Ｄならびに電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１と反対の光検出領域ＰＰＤの側にあることである。

【0052】

いくつかの実施形態において、光検出領域ＰＰＤは、光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１に向かう方向に真性電界を誘起するように構成することができる。例えば、光検出領域ＰＰＤは開口部から集積デバイス１－１０２の基板をドープすることによって形成することができ、その結果、開口部から露出する基板の領域のドーパント濃度の方が、ドーピング中にマスクによって被覆される領域よりも高くなる。この実施例では、三角形の開口部の底辺側でドーパント（例えば、ｎ型ドーパント）の量がより多いことにより、ドレイン領域Ｄおよび電荷蓄積領域ＳＤ０に近接する光検出領域ＰＰＤのベース側の電位を、光検出領域ＰＰＤの反対側の光検出領域ＰＰＤの頂点側の電位よりも低くさせることができる。光検出領域ＰＰＤの真性電界は、ピクセル１－１１２に印加される外部電界がなくても存在することができる。発明者らは、光検出領域ＰＰＤの真性電界が光検出領域ＰＰＤからドレイン領域Ｄならびに／または蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１への電荷転送速度を増大し、ピクセル１－１１２の動作中に電荷キャリアを放電および収集する、または放電もしくは収集する効率が高まることを認識した。図１－４の実施例では、真性電界は点線の矢印に沿ってドレイン領域と電荷蓄積領域ＳＤ０との間に方向付けることができる。例えば、真性電界は電荷キャリアを点線の矢印に沿って流れさせることができ、転送ゲートＲＥＪまたはＳＴ０に印加される制御信号によって誘起される真性電界は電荷キャリアをドレイン領域Ｄまたは電荷蓄積領域ＳＤ０にそれぞれ流れさせることができる。

【0053】

図１－５は、いくつかの実施形態による、ピクセル１－１１２’の上部概略図である。図１－５では、電荷蓄積領域ＳＤ１は２つのサブ領域ＳＤ１－０およびＳＤ１－１を有することが示されており、読み出し領域ＦＤはサブ領域ＳＤ１－０よりもサブ領域ＳＤ１－１の近くに位置決めされている。図１－５に図示されるように、コンタクトをピクセル１－１１２’の部分の上に配設することができる。いくつかの実施形態において、コンタクトは入射光子が光検出領域ＰＰＤ以外のピクセル１－１１２’の部分に到達するのを阻止するように、および／または隣接するピクセルの光検出領域に斜めの入射角で到達するのを阻止するように構成することができる。例えば、コンタクトは、光検出領域ＰＰＤがそれに沿って入射光子を受け取るように構成される光軸と平行な方向に延伸されてもよい。いくつかの実施形態において、コンタクトはタングステンなどの不透明な材料を使用して形成することができる。発明者らは、本明細書に記載されるコンタクトは多くまたはすべての入射光子が光軸以外の光路に沿って電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１に到達するのを防止し、それによって入射光子が電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１でノイズ電荷キャリアを生成するのを防止することを認識している。

【0054】

図１－５では、１対のコンタクトが光検出領域ＰＰＤの両側に配設されており、対のうちの第１コンタクトはマスクの三角形の開口部の頂点に近い方に配設され、対のうちの第２コンタクトはマスクの三角形の開口部の底辺に近い方に配設される。第２コンタクトは入射光子が電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１に到達するのを阻止するように構成することができる。第３コンタクトは、光検出領域ＰＰＤが配設される端とは反対のピクセル１－１１２の端に配設される。第１および第３のコンタクトはピクセル１－１１２とそれぞれの隣接するピクセルとの間に配設され、第２コンタクトは光検出領域ＰＰＤと転送ゲートＳＴ０およびＲＥＪとの間に位置決めされる。いくつかの実施形態において、光検出領域ＰＰＤの両側にある対のコンタクトは、単一の円筒形コンタクト壁など、少なくとも部分的に光検出領域ＰＰＤを取り囲む少なくとも１つのコンタクト壁に取り替えてもよいことは理解されたい。

【0055】

図１－６は、いくつかの実施形態による、図１－４に図示される断面Ａ－Ａ’に沿ったピクセル１－１１２’の図である。図１－６に図示されるように、ピクセル１－２１２は、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１ならびに読み出し領域ＦＤと、収集層および保護層との周りに配設されるバリアも含む。いくつかの実施形態において、バリア、保護層および収集層は、入射電荷キャリアが、転送ゲートＳＴ０、ＴＸ０およびＴＸ１によって制御される転送チャネル以外の経路に沿って、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１ならびに読み出し領域ＦＤに到達するのを阻止するように構成することができる。

【0056】

発明者らは、ノイズ電荷キャリアが蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１の外側から蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１に流れることがあることを認識している。ある場合には、光検出領域ＰＰＤを電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１に電気的に結合する転送チャネルが無バイアスで、真性電位バリアを誘起するときでも、励起光に反応して生成される励起電荷キャリアが電荷キャリアＳＤ０およびＳＤ１に流れることがある。例えば、電荷キャリアはピクセル１－１１２’のバルク基板領域を通して流れることがある。ある場合には、電荷キャリアが電荷蓄積領域ＳＤ０に転送される期間中に受け取られる蛍光放出電荷キャリアが、異なる電気経路に沿って蓄積領域ＳＤ１に流れることがある。いずれの場合も、これらの望ましくない電荷キャリアは、ある特定の時に電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１に収集および蓄積される、または収集もしくは蓄積されることが意図される蛍光放出電荷キャリアと事実上区別できない可能性があるため、電荷キャリアが電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１から読み出されるときに、ノイズ電荷キャリアが信号を歪ませる。

【0057】

これらの問題に対処するために、本明細書に記載されるいくつかの技術は、少なくともいくつかのノイズ電荷キャリアが異なる経路に沿って電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１に到達するのを阻止することができる。例えば、本明細書に記載されるいくつかの技術は、励起光子によって生成される励起電荷キャリアが、光検出領域ＰＰＤを電荷蓄積領域ＳＤ０に電気的に結合する転送チャネルおよび電荷蓄積領域ＳＤ０を電荷蓄積領域ＳＤ１に電気的に結合する転送チャネルとは異なる経路に沿って電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１に到達するのを阻止することができ、および／または蓄積領域ＳＤ０に意図される蛍光放出電荷キャリアが蓄積領域ＳＤ１に到達するのを、およびその逆を阻止することができる。いくつかの実施形態において、このような技術は、ノイズ電荷キャリアが読み出し領域ＦＤに到達するのを阻止するため、および／または電荷キャリアが集積デバイス１－１０２のピクセル１－１１２’間で移動するのを阻止するために使用することもできる。

【0058】

図１－６では、保護層は光軸に沿って光検出領域ＰＰＤから離間している。いくつかの実施形態において、保護層は、光軸に沿って移動する少なくともいくつかの光子が光検出領域ＰＰＤを離れるのを阻止して、光検出領域ＰＰＤに光子を吸収させ、反応して電荷キャリアを生成させるように構成される真性電位バリアを誘起するように構成することができる。いくつかの実施形態において、保護層のドープ型および濃度またはそのいずれかは、外部電界が集積デバイス１－１０２に印加されないときでも、真性電位バリアを誘起することができる。例えば、保護層は、光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１、ならびに／または読み出し領域ＦＤとは反対の導電型を有することができる。いくつかの実施形態において、保護層によって阻止されて、光検出領域ＰＰＤによって吸収される電荷キャリアは、本明細書でさらに説明されるように、電荷キャリアが排除期間中に吸収されるかまたは収集期間中に吸収されるかによって、蓄積領域ＳＤ０またはドレイン領域に転送することができる。

【0059】

いくつかの実施形態において、収集層は、少なくとも部分的に光軸に沿って収集層に入射する電荷キャリアを吸収するように構成される真性電位ウェルを誘起するように構成することができる。例えば、光軸に沿って入射する光子は保護層を通過して収集層に到達し、該収集層は光子の受け取りに反応して電荷キャリアを生成することができる。代替的にまたは付加的に、ピクセル１－１１２’に斜めに入射する電荷キャリアは、図１－６に図示されるように、収集領域は光検出領域ＰＰＤから読み出し領域ＦＤまで延伸されることができるので、収集領域に到達することができる。ピクセル１－１１２’の保護層およびバリアは、収集層で生成されて収集層から離れる電荷キャリアが電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１ならびに／または読み出し領域ＦＤに到達するのを阻止することができる。いくつかの実施形態において、収集層のドープ型および濃度またはそのいずれかは、集積デバイス１－１０２に外部電界が印加されないときでも、真性電位ウェルを誘起するように構成することができる。例えば、収集層は光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１、ならびに／または読み出し領域ＦＤと同じ導電型を有することができる。

【0060】

図１－６では、収集層は光軸に沿って保護層から離間しており、第１および第２の領域を含む。第１領域は光軸に沿って光検出領域ＰＰＤから離間し、光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ１まで、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１が光検出領域ＰＰＤから離間する方向に延伸している。第２領域は光軸に平行な方向に電荷蓄積領域ＳＤ１から離間しており、光軸に平行な方向に第１領域よりも電荷蓄積領域ＳＤ１に近い方に配設される。

【0061】

図１－６では、ピクセル１－１１２’のバリアは、光軸に平行な方向に電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１ならびに読み出し領域ＦＤから離間しており、第１バリア（ＢＰＷ）は電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１が光検出領域ＰＰＤから離間する方向に延伸し、第２バリア（ＬＰＷ）は光軸に平行な方向に延伸する。いくつかの実施形態において、バリアＢＰＷおよびＬＰＷは、これらが、集積デバイス１－１０２に外部電界が印加されないときでも、ピクセル１－１１２’内を移動する電荷キャリアが蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１ならびに読み出し領域ＦＤに到達するのを阻止するように構成されるように、ピクセル１－１１２’に内因性のものとすることができる。いくつかの実施形態において、バリアＢＰＷおよびＬＰＷのドープ型および濃度またはそのいずれかは、真性電位バリアを誘起することができる。例えば、バリアＢＰＷおよびＬＰＷは、光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１、ならびに／または読み出し領域ＦＤとは反対の導電型でドープすることができる。いくつかの実施形態において、第２バリアＬＰＷは、電荷キャリアが集積デバイス１－１０２の隣のピクセル１－１１２’に到達するのを阻止するように構成することができる。

【0062】

いくつかの実施形態において、ピクセル１－１１２は、光検出領域ＰＰＤから読み出し領域ＦＤの方向に真性電界を誘起するように構成することができる。例えば、本明細書でさらに説明するように、光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１、ならびに読み出し領域ＦＤは、少なくとも部分的に、異なる真性電位レベルを有することによって真性電界を誘起するように構成することができる。

【0063】

図１－７は、いくつかの実施形態による、ピクセル１－１１２’の一部分の真性電位対位置のグラフである。図１－７では、第１真性電位レベルは光検出領域ＰＰＤについて示され、第２真性電位レベルは電荷蓄積領域ＳＤ０について示され、第３および第４の電位レベルは電荷蓄積領域ＳＤ１の各サブ領域ＳＤ１－０およびＳＤ１－１について示され、第５電位レベルは読み出し領域ＦＤについて示される。図１－７では、第１真性電位レベルは第２真性電位レベルよりも低く、第２真性電位レベルは第３真性電位レベルよりも低く、第４真性電位レベルは第５真性電位レベルよりも低い。例えば、図示される光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１、ならびに読み出し領域ＦＤはｎ型ドープして、光源からの入射光子に反応して、光検出領域ＰＰＤに生成される電子を蓄積し、読み出すように構成することができる。この実施例では、電子のマイナス電荷のために、および光検出領域ＰＰＤから読み出し領域ＦＤに向かってピクセル１－１１２’の領域の電位レベルが連続して高くなっていくために、真性電界は電子を光検出領域ＰＰＤから読み出し領域ＦＤに向かう第１方向に押しやることができる。ｐ型ドープ領域を有するピクセルの場合、ピクセル領域の真性電位レベルは光検出領域ＰＰＤから読み出し領域ＦＤに向かって連続して低下するので、真性電界は光検出領域ＰＰＤで生成されるホールを読み出し領域ＦＤに向かって押しやることができることは理解されたい。

【0064】

いくつかの実施形態において、図１－７に図示されるピクセル１－１１２’の各領域は、それぞれの真性電位レベルを誘起するように構成されるピニング電圧を有することができる。例えば、光検出領域ＰＰＤは第１ピニング電圧を有することができ、電荷蓄積領域ＳＤ０は第１ピニング電圧よりも高い第２ピニング電圧を有することができ、電荷蓄積領域ＳＤ１はサブ領域ＳＤ１－０に第３ピニング電圧を、サブ領域ＳＤ１－１に第４ピニング電圧を有することができ、第３ピニング電圧は第２ピニング電圧よりも高く、第４ピニング電圧は第３ピニング電圧よりも高く、読み出し領域は第４ピニング電圧よりも高い第５ピニング電圧を有することができる。ｐ型ドープ領域を有するピクセルでは、領域のピニング電圧は光検出領域ＰＰＤから読み出し領域ＦＤに向かって連続して低下することができる。

【0065】

いくつかの実施形態において、光検出領域ＰＰＤは第１ドーパント濃度を有するようにドープすることができ、電荷蓄積領域ＳＤ０は第１ドーパント濃度よりも高い第２ドーパント濃度を有するようにドープすることができ、電荷蓄積領域ＳＤ１のサブ領域ＳＤ１－０は第２ドーパント濃度よりも高い第３ドーパント濃度を有するようにドープすることができ、電荷蓄積領域ＳＤ１のサブ領域ＳＤ１－１は第３ドーパント濃度よりも高い第４ドーパント濃度を有するようにドープすることができ、読み出し領域ＦＤは第４ドーパント濃度よりも高い第５ドーパント濃度を有するようにドープすることができる。

【0066】

一実施例のプロセスでは、ピクセル１－１１２’は、光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１、ならびに読み出し領域ＦＤを第１ドーパント濃度を有するようにドープすることによって形成することができる。次に、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１ならびに読み出し領域ＦＤを、第２ドーパント濃度を有するようにドープすることができる。この実施例では、光検出領域ＰＰＤをマスクによって被覆して、光検出領域ＰＰＤが第２ドーパント濃度を有するようにドープされるのを防止することができる。次に、電荷蓄積領域ＳＤ１および読み出し領域ＦＤを第３ドーピング濃度を有するようにドープすることができる。光検出領域ＰＰＤおよび電荷蓄積領域ＳＤ０は、このステップ中、マスクによって被覆することができる。次に、読み出し領域ＦＤおよび電荷蓄積領域ＳＤ１のサブ領域ＳＤ１－１を第４ドーパント濃度を有するようにドープすることができる。光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０および電荷蓄積領域ＳＤ１のサブ領域ＳＤ１－０は、このステップ中、マスクによって被覆することができる。次に、読み出し領域を第５ドーパント濃度を有するようにドープすることができる。光検出領域ＰＰＤならびに電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１は、このステップ中、マスクによって被覆することができる。いくつかの実施形態において、読み出し領域ＦＤは縮退ドープすることができる。例えば、読み出し領域ＦＤのフェルミ準位は、伝導帯内にしてもよい。光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１、電荷蓄積領域ＳＤ１のサブ領域ＳＤ１－０およびＳＤ１－１、ならびに読み出し領域ＦＤは、本明細書に記載される真性電位、ピニング電圧および／または電界を誘起するｎ型ドープおよびｐ型ドープの両方の実施形態では、連続して増えていくドーパント濃度を有することができる。

【0067】

図１－７にさらに図示されるのは、第１真性電位バリアが光検出領域ＰＰＤと電荷蓄積領域ＳＤ０との間に配設され、第２真性電位バリアが電荷蓄積領域ＳＤ０と電荷蓄積領域ＳＤ１との間に配設され、第３真性電位バリアが電荷蓄積領域ＳＤ１と読み出し領域ＦＤとの間に配設されることである。転送ゲートに信号が印加されて、ピクセル１－１１２’の領域間に電荷キャリアが転送されるとき、転送ゲートはピクセル１－１１２’の真性電位バリアのうち対応するものを低下させることができる。

【0068】

光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１、サブ領域ＳＤ１－０およびＳＤ１－１、ならびに読み出し領域ＦＤは、任意の適切な方法で、また任意の順序でドープして、本明細書に記載されるドーパント濃度を有することができることは理解されたい。例えば、各領域（および／またはサブ領域）は、ドーピングステップ中他のすべての領域をマスクで被覆した状態で、それ自体の別個のドーピングステップでドープすることができる。

【0069】

電荷蓄積領域ＳＤ０は、代替的にまたは付加的に、電荷蓄積領域ＳＤ１について本明細書で説明した２以上のサブ領域を含んでもよいことも理解されたい。例えば、電荷蓄積領域ＳＤ０のサブ領域は、サブ領域ＳＤ１－０およびＳＤ１－１について本明細書で説明するように、異なる真性電位レベルを有することができる。

【0070】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるピクセルのいくつかのコンポーネントは、集積回路の１つまたは複数の基板層上に配設および形成するまたは、配設もしくは形成することができる。いくつかの実施形態において、基板層は、代替的にまたは付加的に、他の基板層の上と下または上か下に配設される１つまたは複数の補助層（例えば、エピタキシャル層）を含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるピクセルのいくつかのコンポーネントは、基板および補助層の両方またはいずれかの少なくとも一部分をエッチングで除去することによって形成することができる。

【0071】

［ＩＶ．例示的な二重電荷蓄積ピクセルの動作］
図１－８は、いくつかの実施形態による、ピクセル１－１１２の動作の期間中の電荷転送を示す図である。図１－８に図示されるように、ピクセル１－１１２の動作は、期間１－１、１－２、１－３、１－４および１－５に行われる多数の電荷収集および転送ステップを含むことができる。図１－９は、いくつかの実施形態による、０からＮ－１まで符号が付けられたＮ個のピクセル１－１１２の動作中に、転送ゲートＴＸ０、ＴＸ１、ＲＳＴおよびＲＳで受け取られる制御信号のタイムグラフ１－９００である。制御信号は図示されていないが、タイムグラフ１－９００には、転送ゲートＲＥＪおよびＳＴ０で受け取られる１つまたは複数の制御信号を含み得る第１および第２の収集シーケンスも表されている。いくつかの実施形態において、本明細書に説明されるように、転送ゲートＲＥＪおよびＳＴ０で受け取られる制御信号は、他の転送ゲートで受け取られる制御信号よりも桁違いに短い時間にすることができる。図１－８および図１－９の説明はピクセル１－１１２の動作しか述べていないが、ピクセル１－１１２’はピクセル１－１１２について本明細書に説明されるのと同じように動作するように構成することができる。

【0072】

図１－８では、ピクセル１－１１２の動作は周期的とすることができる。例えば、本明細書でさらに説明されるように、各動作サイクルは期間１－１から１－４中に行うことができ、期間１－５中のピクセル動作は後のサイクルの期間１－１中に行うことができる（例えば、後のサイクルの期間１－１中に行われるステップと同時に）。いくつかの実施形態において、図１－９のピクセル０からＮ－１は、行と列を有するグリッドアレイに配列することができる（例えば、図１－３Ｂのアレイ）。代替的にまたは付加的に、いくつかの実施形態において、ピクセル０からＮ－１は、より大きいアレイの単一列（例えば、図１－３Ｃのアレイの列）など、より大きいアレイの部分集合としてもよい。いくつかの実施形態において、各ピクセル０からＮ－１はピクセルの行を表すことができ、図１－９のピクセルによって受け取られることが図示される制御信号を、行の各ピクセルが受け取る。いくつかの実施形態において、本明細書に説明されるように、集積デバイス１－１０２の制御回路および集積デバイス１－１０２を含むシステムの制御回路、またはそのいずれかの制御回路は、図１－９に図示される制御信号を生成して、ピクセル１－１１２の各転送ゲートに提供するように構成することができる。例えば、制御回路は集積デバイス１－１０２に電気的に結合することができ（例えば、１つまたは複数のプリント回路基板上のトレースを介して）、集積デバイス１－１０２は受け取った制御信号を制御回路から各ピクセル１－１１２の適切な転送ゲートに提供する導電路を含むことができる。

【0073】

いくつかの実施形態において、期間１－１は１つまたは複数の収集シーケンスを含むことができる。例えば、各収集シーケンス中、光源からの光に反応して、光検出領域ＰＰＤで電荷キャリアを生成することができる。いくつかの実施形態において、各収集シーケンスは、排除期間の後に収集期間を含むことができる。例えば、排除期間中、制御回路はドレイン信号を転送ゲートＲＥＪに印加して、光検出領域ＰＰＤで生成される電荷キャリアをドレイン領域Ｄに転送することができる。排除期間中、光検出領域ＰＰＤを転送ゲートに電気的に結合する転送チャネルは、真性電位バリアが光検出領域ＰＰＤ内の電荷キャリアが電荷蓄積領域ＳＤ０に到達するのを防止するように、実質的に無バイアスにすることができる。この実施例では、制御回路は、光検出領域ＰＰＤが励起光を受け取ると予想される期間中、および光検出領域がサンプルから蛍光光を受け取ると予想される前にドレイン信号を印加して、励起電荷キャリアが電荷蓄積領域ＳＤ０に収集されるのではなく廃棄されるようにすることができる。

【0074】

いくつかの実施形態において、各収集期間は、光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０で電荷キャリアを受け取ることを含むことができる。図１－８に図示されるように、電荷キャリアＱ１は、期間１－１中に光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０で受け取られる。例えば、制御回路は信号を転送ゲートＳＴ０に印加して、電荷キャリアを光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０に転送することができる。収集期間中、光検出領域ＰＰＤをドレイン領域Ｄに電気的に結合する転送チャネルは、真性電位バリアが光検出領域ＰＰＤ内の電荷キャリアがドレイン領域Ｄに到達するのを防止するように、実質的に無バイアスにすることができる。この実施例では、制御回路は、光検出領域ＰＰＤがサンプルから蛍光光を受け取ると予想される期間中に信号を転送ゲートＳＴ０に印加して、蛍光電荷キャリアが電荷蓄積領域ＳＤ０で収集されるようにすることができる。いくつかの実施形態において、電荷蓄積領域ＳＤ０を電荷蓄積領域ＳＤ１に電気的に結合する転送チャネルは、真性電位バリアが電荷キャリアが電荷蓄積領域ＳＤ１に到達するのを防止するように、無バイアスにすることができる。いくつかの実施形態において、期間１－１は５ミリ秒（ｍｓ）と１０ｍｓの間の長さにすることができる。いくつかの実施形態において、多数の収集シーケンスを各期間１－１内に行うことができる。例えば、各収集シーケンスは、２ナノ秒（ｎｓ）など、１ｎｓと５ｎｓとの間の排除期間の後に、５ｎｓと１０ｎｓとの間など、５ｎｓと２０ｎｓとの間の収集期間を含むことができる。この実施例では、各収集期間中に受け取られる電荷キャリア（例えば、励起パルスに反応して）を、一連の収集シーケンスにわたり電荷蓄積領域ＳＤ０に集めることができる。

【0075】

いくつかの実施形態において、図１－９の各ピクセル０からＮ－１は、実質的に同時に収集シーケンスを行うことができる。例えば、各ピクセルは実質的に同時に励起電荷キャリアを廃棄することができ、実質的に同時に電荷蓄積領域ＳＤ０に蛍光電荷キャリアを収集することができる。制御回路に対する各ピクセルの位置決めによるピクセルに提供される制御信号の伝播遅延が、各ピクセルの排除や収集の間にごく短い遅延を生じさせる可能性があるので、各ピクセルは正確に同時に収集および排除するわけではないことは理解されたい。異なるピクセルの転送ゲートに同じ信号を印加することができるが、各ピクセルの伝播遅延および異なる電圧バイアスの両方、またはそのいずれかによって、異なるピクセルに印加される信号が正確には同じにならない可能性があることも理解されたい。

【0076】

いくつかの実施形態において、期間１－２は１つまたは複数の転送シーケンスを含むことができる。例えば、図１－８では、電荷キャリアＱ１は、期間１－２中に蓄積領域ＳＤ０からＳＤ１に転送される。図１－９では、制御回路は信号を転送ゲートＴＸ０に印加して、電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１に電荷キャリアを転送する。いくつかの実施形態において、光検出領域ＰＰＤを電荷蓄積領域ＳＤ０に電気的に結合する転送チャネルは、電荷キャリアが光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０で受け取られないように、無バイアスにすることができる。いくつかの実施形態において、図１－９の各ピクセル０からＮ－１は、収集シーケンスについて本明細書で説明したようになど、実質的に同時に転送シーケンスを行うことができる。いくつかの実施形態において、期間１－２は、例えば、１０ｎｓと１００ｎｓの間、１００ｎｓと１マイクロ秒（μｓ）の間、１μｓと１０μｓの間、１μｓと２０μｓの間、または１０μｓと２０μｓの間など、１０ｎｓと２０μｓとの間にすることができる。

【0077】

いくつかの実施形態において、期間１－３は１つまたは複数の読み出しシーケンスを含むことができる。例えば、各読み出しシーケンス中、集積デバイス１－１０２は電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１から電荷キャリアを読み出すことができる。例えば、図１－８では、電荷キャリアＱ１は、期間１－３中に電荷蓄積領域ＳＤ１から読み出し領域ＦＤに転送される。図１－９では、制御回路は、期間１－３中に、信号を転送ゲートＴＸ１に印加して、電荷蓄積領域ＳＤ１の電荷キャリアを読み出し領域ＦＤに転送する。

【0078】

いくつかの実施形態において、期間１－３中、制御回路は、そのピクセルから電荷キャリアを読み出すための所定の異なる時に、信号を各ピクセル０からＮ－１の転送ゲートＴＸ１に印加することができる。例えば、いくつかの実施形態において、制御回路は信号を一度に１つのピクセルのみの転送ゲートＴＸ１に印加することができる。例えば、集積デバイス１－１０２は、一度に１つのピクセルずつ、ピクセルの行から電荷キャリアを読み出すように構成することができる。この実施例では、集積デバイス１－１０２は、信号がピクセルの転送ゲートＲＳに印加されるときに、ピクセルの読み出し領域ＦＤに選択的に結合するために構成される読み出し処理回路部（例えば、図１－３Ｂの処理回路部１－１１４）を含むことができる。電荷蓄積領域ＳＤ０を読み出し領域ＦＤに電気的に結合し、読み出し領域ＦＤをビットラインに電気的に結合する各ピクセルの転送チャネルは、電荷が読み出し領域ＦＤおよびビットラインにまたは、読み出し領域ＦＤもしくはビットラインに読み出されるのを真性電位バリアにより防止するように、このような信号が印加されないときは無バイアスにすることができる。いくつかの実施形態において、制御回路は、多数のピクセルから実質的に同時に電荷キャリアを読み出せるように、多数のピクセルの転送ゲートＴＸ１（および転送ゲートＲＳ）に実質的に同時に信号を印加することができる。例えば、制御回路は実質的に一度にピクセルの行の転送ゲートＴＸ１およびＲＳに信号を印加し、実質的に別の時にピクセルの別の行の転送ゲートＴＸ１およびＲＳに信号を印加して、一度にピクセルの１つの行ずつ電荷キャリアを読み出せるようにすることができる。

【0079】

図１－９に図示されるようないくつかの実施形態において、制御回路は信号を転送ゲートＲＳＴに印加して、電荷蓄積領域ＳＤ１から読み出し領域ＦＤに電荷キャリアを転送する前に、読み出し領域ＦＤの電圧をリセットすることができる。図１－９に図示されるようないくつかの実施形態において、制御回路は信号を転送ゲートＴＸ１に印加するとともに、信号を転送ゲートＲＳＴに印加して、読み出し領域ＦＤから電荷キャリアが読み出された後に、蓄積領域ＳＤ１の電圧をリセットすることができる。いくつかの実施形態において、読み出し領域ＦＤに電気的に結合されている（例えば、ビットラインを介して）処理回路部は、電荷キャリアが電荷蓄積領域ＳＤ１から読み出し領域ＦＤに転送された後、読み出し領域ＦＤの第２電圧をサンプリングする前に読み出し領域ＦＤの第１電圧をサンプリングすることができ、第１および第２の電圧を使用して電荷キャリアの数を決定する。例えば、第１電圧を第２電圧から引いて、またはその逆を行って、その中に電荷キャリアを有する読み出し領域の電荷レベルを決定することができ、電荷レベルは電荷キャリアの数を示す。いくつかの実施形態において、集積デバイス１－１０２は、読み出し領域ＦＤの第２電圧をサンプリングした後に、読み出し領域ＦＤの電圧をリセットすることができる。いくつかの実施形態において、集積デバイス１－１０２は、集積デバイス１－１０２の各ピクセルについて、読み出し領域ＦＤの電圧のリセット、電圧のサンプリング、電荷キャリアの読み出し領域ＦＤへの読み出し、および再度の電圧のリセットのプロセスを繰り返すことができる。

【0080】

いくつかの実施形態において、期間１－３は、期間１－１について説明されるように行われる１つまたは複数の収集シーケンスを含むこともできる。例えば、図１－８では、電荷キャリアＱ２は、期間１－３中に光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０で受け取られる。いくつかの実施形態において、期間１－３の始まりから期間１－３の終わりまで、電荷キャリアは光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０で受け取られることができ、期間１－３の一部の間のみ、電荷キャリアが電荷蓄積領域ＳＤ１から読み出し領域ＦＤに読み出されることができる。このような実施形態では、期間１－３は収集シーケンスの収集期間のみを含み、収集シーケンスの排除期間は期間１－３の開始前に起こる。したがって、各ピクセル１－１１２の電荷蓄積領域ＳＤ０が光検出領域ＰＰＤから電荷キャリアを受け取る間に、集積デバイス１－１０２は集積デバイス１－１０２の第１ピクセル１－１１２（またはグループ、例えば、ピクセル１－１１２の行）の電荷蓄積領域ＳＤ１から、次に集積デバイス１－１０２の第２ピクセル（またはグループ、例えば、ピクセル１－１１２の行）の電荷蓄積領域ＳＤ１から、電荷キャリアを読み出すことができる。いくつかの実施形態において、期間１－３中に行われる収集シーケンスは、期間１－１の収集期間に対して時間がずれている収集期間を含むことができる。例えば、期間１－３の収集期間は、期間１－１の収集期間とは異なる特性（例えば、蛍光寿命）を示す電荷キャリアを捕捉するようなタイミングとすることができる。

【0081】

いくつかの実施形態において、期間１－４は、期間１－２について説明されるように行われる１つまたは複数の転送シーケンスを含むことができる。例えば、図１－８では、電荷キャリアＱ２は、期間１－４中に電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１に転送される。図１－９では、期間１－４中に、信号が転送ゲートＴＸ０に印加されて、電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１に電荷キャリアを転送する。

【0082】

いくつかの実施形態において、期間１－５は、期間１－３について説明されるように行われる１つまたは複数の読み出しシーケンスおよび１つまたは複数の収集シーケンスを含むことができる。例えば、図１－８では、期間１－５中に、電荷キャリアＱ２は電荷蓄積領域ＳＤ１から読み出し領域ＦＤに転送され、電荷キャリアＱ１’は光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０で受け取られる。この実施例では、図示される動作サイクルの期間１－５は、少なくとも部分的に、後のサイクルの期間１－１（例えば、電荷キャリアＱ２が特定のピクセルから読み出されるとき）と重なるため、電荷キャリアＱ１’を受け取ることは、後の動作サイクルの期間１－１中にも起こる。図１－９では、前の動作サイクルの期間１－５は、図示される動作サイクルの期間１－１中に起こっていることが示されている。図１－９に図示されるようないくつかの実施形態において、期間１－５は期間１－５ａの後に起こることができ、その中で信号が転送ゲートＲＴＳに印加されて、読み出し領域ＦＤで電圧をリセットする。期間１－５ａは後の動作サイクルの期間１－１中に起こることもできる。図１－９では、各ピクセル０からＮ－１は、電荷キャリアがピクセルの読み出し領域ＦＤから読み出されるそれ自体の期間１－５、および読み出し領域ＦＤの電圧がリセットされるそれ自体の期間１－５ａを含む。図１－９では、期間１－５および１－５ａはピクセル０について示されているが、ピクセル１からＮ－１についても、ピクセル０について説明されるように起こる。いくつかの実施形態において、期間１－５や期間１－５ａは、１０ｎｓと２０ｎｓとの間、１０ｎｓと１５ｎｓとの間、５０ｎｓと１００ｎｓとの間、１００ｎｓと１μｓのとの間、１μｓと１０μｓのとの間、１０μｓと１００μｓとの間、および／または１０μｓと５０μｓとの間など、１０ｎｓと１００μｓとの間にすることができる。

【0083】

いくつかの実施形態において、本明細書に説明されるピクセルの動作は、本明細書に記載される期間の間の期間を含んでもよく、および／または本明細書に記載される一定の期間を省いてもよいことは理解されたい。いくつかの実施形態において、本明細書に説明されるピクセルの動作は、例えば、期間１－５が完了した後に新たな期間（例えば、期間１－１から１－５のいずれでもない）に移行することによって、周期的ではなくてもよいことも理解されたい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される期間は、本明細書に記載されるものとは異なる順序で起こってもよい。

【0084】

図１－９は１０ｍｓの持続期間を有する収集シーケンスを示しており、収集シーケンスごとに、電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１までの電荷キャリアの転送は１回であるが、他の収集シーケンスの持続時間も可能であることも理解されたい。例えば、図１－９の実施例では、毎秒、電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１への１００回の転送が起こってよい。本明細書に記載される実施形態ではそのように制限されていないため、この転送は、毎秒あたり少なくとも５０回、少なくとも７５回、および／または少なくとも１００回、あるいは毎秒あたり任意の他の適切な回数起こることができる。

【0085】

［Ｖ．例示的な三重電荷蓄積ピクセル構造］
本開示のいくつかの態様は、３以上の電荷蓄積領域（例えば、ピクセルごとに）を有する集積回路に関する。図２－１は、いくつかの実施形態による、集積デバイス１－１０２に含むことのできるピクセル２－１１２の断面図である。いくつかの実施形態において、ピクセル２－１１２は、図１－１～図１－９に関連してピクセル１－１１２について説明したように構成することができる。例えば、図２－１に図示されるように、ピクセル２－１１２は、光検出領域ＰＰＤと、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１と、読み出し領域ＦＤと、ドレイン領域Ｄと、転送ゲートとを含み、その各々はピクセル１－１１２に関して説明されるように構成することができる。ピクセル２－１１２は、電荷蓄積領域ＳＤ１と読み出し領域ＦＤとの間に電気的に結合されている電荷蓄積領域ＳＤ２をさらに含む。例えば、転送チャネルは電荷蓄積領域ＳＤ１を電荷蓄積領域ＳＤ２に、また電荷蓄積領域ＳＤ２を読み出し領域ＦＤに電気的に結合することができる。図２－１では、転送ゲートＴＸ０は、電荷蓄積領域ＳＤ１から電荷蓄積領域ＳＤ２への電荷キャリアの転送を制御するように構成され、転送ゲートＴＸ１は、電荷蓄積領域ＳＤ２から読み出し領域ＦＤへの電荷キャリアの転送を制御するように構成される。

【0086】

図２－２は、いくつかの実施形態による、ピクセル２－１１２の回路図である。図２－２に図示されるように、電荷蓄積領域ＳＤ１を電荷蓄積領域ＳＤ２に電気的に結合する転送チャネルは転送ゲートＴＸ０を有するトランジスタのチャネルであり、電荷蓄積領域ＳＤ２を読み出し領域ＦＤに電気的に結合する転送チャネルは転送ゲートＴＸ１を有するトランジスタのチャネルである。リセットゲートＲＳＴを有するトランジスタおよび行選択転送ゲートＲＳを有するトランジスタなど、図２－２に図示されるピクセル２－１１２の他のトランジスタは、図１－３Ａおよび図１－３Ｂに関連してピクセル１－１１２について説明したように構成することができる。例えば、ピクセル２－１１２のアレイは、図１－３Ｂおよび図１－３Ｃに関連してピクセル１－１１２について本明細書に説明される処理回路部を備える構成で配列することができる。

【0087】

図２－３は、いくつかの実施形態による、集積デバイス１－１０２に含むことのできるピクセル２－１１２’の上面図である。いくつかの実施形態において、ピクセル２－１１２’は、ピクセル１－１１２’について本明細書で説明したように構成することができる。例えば、ピクセル２－１１２’の光検出領域ＰＰＤは、光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０およびドレイン領域Ｄに向かう方向に、真性電界を誘起するように構成することができる。図２－３では、電荷蓄積領域ＳＤ２は２つのサブ領域ＳＤ２－０およびＳＤ２－１を有することができる。

【0088】

図２－４は、いくつかの実施形態による、ピクセル２－１１２’のコンタクトおよびルーティングチャネルを示す代替上面図である。図２－４に図示されるように、ルーティングチャネルＶ_ＳＴ０、Ｖ_ＳＴ１およびＶ_ＴＸ０の第１層は、それぞれ転送ゲートＳＴ０、ＳＴ１およびＴＸ０に結合される。図２－４は、それぞれ転送ゲートＲＳ、ＴＸ１およびＲＳＴに結合されるルーティングチャネルＶ_ＲＳ、Ｖ_ＴＸ１およびＶ_ＲＳＴの第２層も示す。ルーティングチャネルの第２層は、読み出し領域ＦＤと、転送ゲートＲＳによって制御される転送チャネルに読み出し領域ＦＤを結合するソースフォロワ（ＳＦ）転送ゲートとの間に結合されているルーティングチャネルを含むことも示される（例えば、図２－２に概略的に示される）。ルーティングチャネルＶ_ＲＥＪ、ＶＤＤＰ、Ｖ_Ｄ、およびビットラインの第３層は、それぞれ転送ゲートＲＥＪ、転送ゲートＲＳＴによって制御される転送チャネル、ドレイン領域Ｄ、および転送ゲートＲＳによって制御される転送チャネルに結合されていることが示されている。

【0089】

図２－４は、光検出領域ＰＰＤの両側に位置決めされている１対のコンタクト、および光検出領域ＰＰＤの反対のピクセル２－１１２’の端に位置決めされている第３コンタクトも示しており、これはピクセル１－１１２’のコンタクトについて説明したように構成することができる。

【0090】

ピクセル１－１１２’の読み出し領域ＦＤは、ピクセル１－１１２’の層上の転送ゲートＳＦ（図１－５には図示せず）に、ピクセル２－１１２’について本明細書で説明したように電気的に結合されてもよいことは理解されたい。いくつかの実施形態において、図２－４に図示されるルーティングチャネルは、ピクセル１－１１２’の集積デバイス１－１０２に含めることもできる。

【0091】

図２－５は、いくつかの実施形態による、図２－３に示される断面Ｂ－Ｂ’に沿った図２－３のピクセルの図である。図２－５は、ピクセル２－１１２’の保護層、収集層、ならびにバリアＢＰＷおよびＬＰＷをさらに示しており、これらはピクセル１－１１２’の保護層、収集層、ならびにバリアＢＰＷおよびＬＰＷについて説明したように構成することができる。例えば、保護層、収集層、ならびにバリアＢＰＷおよびＬＰＷは、ノイズ電荷キャリアが電荷蓄積領域ＳＤ０、ＳＤ１およびＳＤ２ならびに読み出し領域ＦＤに到達するのを防止するように構成することができる。

【0092】

図２－６は、いくつかの実施形態による、ピクセル２－１１２’の一部分の真性電位対位置のグラフである。図２－６に図示されるように、ピクセル２－１１２’は、ピクセル１－１１２’について説明されたように、光検出領域ＰＰＤから読み出し領域ＦＤへ真性電界を誘起するように構成することができる。例えば、図２－６に図示されるように、光検出領域ＰＰＤは第１真性電位レベルを有するように構成することができ、電荷蓄積領域ＳＤ０は第１真性電位レベルより高い第２真性電位レベルを有するように構成することができ、電荷蓄積領域ＳＤ１は第２真性電位レベルより高い第３真性電位レベルを有するように構成することができ、電荷蓄積領域ＳＤ２のサブ領域ＳＤ２－０およびＳＤ２－１は第３真性電位レベルより高い第４および第５の真性電位レベルを有するように構成することができ（例えば、ピクセル１－１１２’の電荷蓄積領域ＳＤ１のサブ領域ＳＤ１－０およびＳＤ１－１について説明したように）、読み出し領域ＦＤは第５真性電位レベルより高い第６真性電位レベルを有するように構成することができる。いくつかの実施形態において、光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０、ＳＤ１およびＳＤ２、ならびに読み出し領域ＦＤの真性電位は、図１－７に関連してピクセル１－１１２’について本明細書で説明したように、光検出領域ＰＰＤから読み出し領域ＦＤへと連続して低下することは理解されたい。

【0093】

電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１の両方またはいずれかは、代替的にまたは付加的に、電荷蓄積領域ＳＤ２について本明細書で説明した２以上のサブ領域を含んでもよいことは理解されたい。例えば、電荷蓄積領域ＳＤ０やＳＤ１のサブ領域は、サブ領域ＳＤ２－０およびＳＤ２－１について本明細書で説明するように、異なる真性電位レベルを有することができる。

【0094】

［ＶＩ．例示的な三重電荷蓄積ピクセルの動作］
図２－７は、いくつかの実施形態による、ピクセル２－１１２の動作の期間中の電荷転送を示す図である。図２－７に図示されるように、ピクセル２－１１２の動作は、期間２－１、２－２、２－３、２－４、２－５および２－６で行われる多数の電荷収集および転送ステップを含む。図２－８ａは、いくつかの実施形態による、０からＮ－１まで符号が付けられたＮ個のピクセル２－１１２の転送ゲートＲＥＪ、ＳＴ０、ＳＴ１、ＴＸ０、ＴＸ１、ＲＳＴおよびＲＳで受け取られる制御信号のタイムグラフ２－８００である。図２－８ｂは、図２－８ａに図示されるタイムグラフ２－８００の一部分の拡大図である。図２－７ならびに図２－８ａおよび図２－８ｂの説明はピクセル２－１１２の動作しか述べていないが、ピクセル２－１１２’はピクセル２－１１２について本明細書で説明されるのと同じように動作するように構成することができる。

【0095】

図２－７では、ピクセル２－１１２の動作は周期的とすることができる。例えば、本明細書でさらに説明するように、各動作サイクルは２－１から２－４の期間中に行うことができ、２－５および２－６の期間中のピクセル動作は、後の動作サイクルの期間２－１中に行うことができる（例えば、次のサイクルの期間２－１中に行われるステップと同時に）。いくつかの実施形態において、図２－８ａおよび図２－８ｂのピクセル０からＮ－１は、図１－９のピクセル０からＮ－１について説明されるように構成することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で説明されるように、集積デバイス１－１０２の制御回路および集積デバイス１－１０２も含むシステムの制御回路、またはそのいずれかの制御回路は、図２－８ａおよび図２－８ｂに図示される制御信号を生成して、ピクセル２－１１２の各転送ゲートに提供するように構成することができる。

【0096】

いくつかの実施形態において、期間２－１は、図１－８および図１－９に関連して期間１－１について説明したように行われる１つまたは複数の収集シーケンスを含むことができる。例えば、図２－７に図示されるように、電荷キャリアＱ１は、期間２－１中に光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０で受け取られる。いくつかの実施形態において、制御回路が信号を転送ゲートＲＥＪに印加して、光検出領域ＰＰＤで生成される励起電荷キャリアをドレイン領域Ｄに転送することのできる排除期間後、制御回路は、収集期間中に、信号を転送ゲートＳＴ０に印加して、光検出領域ＰＰＤで生成される蛍光電荷キャリアを電荷蓄積領域ＳＤ０に転送することができる。いくつかの実施形態において、図２－８ａおよび図２－８ｂの各ピクセル０からＮ－１の排除や収集の各期間は、実質的に同時に行うことができる。

【0097】

いくつかの実施形態において、期間２－２は、図１－８および図１－９に関連して期間１－２について説明したように行われる１つまたは複数の転送シーケンスを含むことができる。例えば、図２－７に図示されるように、電荷キャリアＱ１は、期間２－２中に電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１を介して電荷蓄積領域ＳＤ２に転送される。いくつかの実施形態において、制御回路は、期間２－２中に、信号を転送ゲートＳＴ１に印加して、電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１に電荷キャリアを転送することができる。図２－８ａに図示されるように、制御回路は、期間２－２中に、信号を転送ゲートＴＸ０に印加して、電荷蓄積領域ＳＤ１から電荷蓄積領域ＳＤ２に電荷キャリアを転送することができる。いくつかの実施形態において、各ピクセル０からＮ－１で、電荷キャリアが電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１を介して電荷蓄積領域ＳＤ２に実質的に同時に転送されることができる。

【0098】

いくつかの実施形態において、期間２－３は、期間２－１について説明したように行われる１つまたは複数の収集シーケンスを含むことができる。例えば、図２－７に図示されるように、期間２－３中に、電荷キャリアＱ２は光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０で受け取られ、電荷キャリアＱ１は電荷蓄積領域ＳＤ２に蓄積されたままである。図２－８ａに図示されるように、期間２－３中に転送ゲートＳＴ１、ＴＸ０またはＴＸ１に信号は印加されない。

【0099】

いくつかの実施形態において、期間２－４は、図１－８および図１－９に関連して期間１－２について説明したように行われる１つまたは複数の転送シーケンスを含むことができる。例えば、図２－７に図示されるように、期間２－４中に、電荷キャリアＱ２は電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１に転送され、電荷キャリアＱ１は電荷蓄積領域ＳＤ２に蓄積されたままである。図２－８ａでは、前の動作サイクルの期間２－４は、図示される動作サイクルの期間２－１の前に起こっていることが示されている。図２－８ａに図示される期間２－４中、制御回路は信号を転送ゲートＳＴ１に印加して、電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１に電荷キャリアを転送することができる。いくつかの実施形態において、期間２－４は、各ピクセル０からＮ－１について実質的に同時に起こることができる。

【0100】

いくつかの実施形態において、期間２－５は、図１－８および図１－９に関連して期間１－５について説明したように行われる収集シーケンスおよび１つまたは複数の読み出しシーケンスを含むことができる。例えば、図２－７に図示されるように、電荷キャリアＱ１’は、光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０で受け取られる。この実施例では、図示される動作サイクルの期間２－５は、少なくとも部分的に、後のサイクルの期間２－１（例えば、電荷キャリアＱ１が特定のピクセルから読み出されるとき）と重なるため、電荷キャリアＱ１’を受け取ることは、後の動作サイクルの期間２－１中にも起こる。図２－８ａでは、前の動作サイクルの期間２－５は、図示される動作サイクルの期間２－１中に示されている。図２－８ａおよび図２－８ｂに図示されるようないくつかの実施形態において、期間２－５は期間２－５ａの後に起こることができ、その中で信号が転送ゲートＲＴＳに印加されて、読み出し領域ＦＤで電圧をリセットする。例えば、図１－８および図１－９に関連してなどここに説明されるように、読み出し領域ＦＤに電気的に結合されている処理回路部は、電圧がリセットされた後に読み出し領域ＦＤの第１電圧をサンプリングし、電荷キャリアＱ１が読み出し領域ＦＤへと転送された後に読み出しＦＤの第２電圧をサンプリングすることができる。期間２－５ａは後の動作サイクルの期間２－１中にも起こることができる。図２－８ａでは、各ピクセル０からＮ－１は、電荷キャリアがピクセルの読み出し領域ＦＤから読み出されるそれ自体の期間２－５、および読み出し領域ＦＤの電圧がリセットされるそれ自体の期間２－５ａを有する。図２－８ａおよび図２－８ｂでは、期間２－５および２－５ａはピクセル０について示されているが、ピクセル１からＮ－１についても、ピクセル０について説明されるように起こる。

【0101】

いくつかの実施形態において、期間２－６は、期間２－５について説明したように行われる１つまたは複数の収集シーケンスおよび１つまたは複数の読み出しシーケンスを含むことができる。例えば、図２－７では、期間２－６中に、電荷キャリアＱ１’は光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０で受け取られ、電荷キャリアＱ２は電荷蓄積領域ＳＤ１から電荷蓄積領域ＳＤ２に、また電荷蓄積領域ＳＤ２から読み出し領域ＦＤへと転送される。いくつかの実施形態において、読み出し領域ＦＤの電圧は、読み出し領域ＦＤへの電荷キャリアＱ１とＱ２の読み出し間にリセットしなくてもよい。例えば、読み出し領域ＦＤに電気的に結合されている処理回路部は、読み出し領域ＦＤの電圧がリセットされた後かつ電荷キャリアＱ１が読み出し領域ＦＤへと転送される前に、読み出し領域ＦＤの第１電圧をサンプリングし、電荷キャリアＱ１が読み出し領域ＦＤへ転送された後に読み出しＦＤの第２電圧をサンプリングし、電荷キャリアＱ２が読み出し領域ＦＤへ転送された後に読み出しＦＤの第３電圧をサンプリングすることができる。この実施例では、第２電圧は電荷キャリアＱ１の数を示すことができ（例えば、第１電圧レベルと比較して）、第３電圧レベルは電荷キャリアＱ２の数を示すことができる（例えば、第２電圧レベルと比較して）。いくつかの実施形態において、集積デバイス１－１０２は、集積デバイス１－１０２の各ピクセル２－１１２の読み出し領域ＦＤを読み出すために、このプロセスを繰り返すことができる。

【0102】

図２－７では、期間２－５について説明されるように、期間２－６は後の動作サイクルの期間２－１（の少なくとも一部）中に起こる。いくつかの実施形態において、期間２－５および２－６は、後のサイクルの期間２－１の単一の収集シーケンスの過程中に起こることができる。図２－８ａおよび図２－８ｂに図示されるように、制御回路は信号を転送ゲートＴＸ１およびＴＸ０に印加して、電荷蓄積領域ＳＤ１から電荷蓄積領域ＳＤ２を介して読み出し領域ＦＤに電荷キャリアを転送することができる。図２－８ａおよび図２－８ｂに図示されるようないくつかの実施形態において、期間２－６の後に期間２－７が起こることができ、その間に制御回路は、読み出し領域ＦＤから電荷キャリアが読み出された後に、信号を転送ゲートＲＳＴ、ＴＸ１およびＴＸ０に印加して、電荷蓄積領域ＳＤ１およびＳＤ２の電圧をリセットすることができる。

【0103】

図２－８ａおよび図２－８ｂでは、期間２－５ａ、２－５、２－６および２－７はピクセル０について示されているが、ピクセル１からＮ－１についても、ピクセル０について説明したように起こる。例えば、各ピクセル０からＮ－１は、それぞれの期間に電荷キャリアをピクセルの読み出し領域ＦＤから読み出すことのできるそれ自体の期間２－５および期間２－６、ならびに読み出し領域ＦＤおよび／または電荷蓄積領域ＳＤ１およびＳＤ２の電圧をリセットすることのできる期間２－５ａおよび２－７を有することができる。

【0104】

図１－９について本明細書に説明されるような図２－８ａおよび図２－８ｂの実施例では、本明細書に記載される実施形態ではそのように制限されていないため、電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１または電荷蓄積領域ＳＤ２への電荷キャリアの転送は、適宜、毎秒あたり少なくとも５０回、少なくとも７５回、および／または少なくとも１００回、あるいは毎秒あたり任意の他の適切な回数起こることができる。

【0105】

図２－９は、いくつかの実施形態による、ピクセル２－１１２（および／またはピクセル２－１１２’）の代替動作スキームの期間中の電荷転送を示す図である。図２－９に図示されるように、ピクセル２－１１２の動作は、期間２－１’、２－２’、２－３’、２－４’、２－５’および２－６’で行われる多数の電荷収集および転送ステップを含む。

【0106】

いくつかの実施形態において、期間２－１’および２－２’の動作は、図２－９では電荷キャリアＱ１が期間２－２’中に電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１に転送されることしか示されていないことを除き、図２－７に関連して期間２－１および２－２について説明されたように行うことができる。いくつかの実施形態において、電荷キャリアＱ１は、期間２－２’中に電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１を介して電荷蓄積領域ＳＤ２に転送できることは理解されたい。いくつかの実施形態において、各ピクセル２－１１２またはピクセル２－１１２の部分集合で、電荷キャリアＱ１が電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１に、実質的に同時に転送されることができる。

【0107】

いくつかの実施形態において、期間２－３’は図２－７に関連して期間２－３について説明したように行うことができ、電荷キャリアＱ２は光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０で受け取られる。図２－９では、電荷キャリアＱ１は、期間２－３’中に電荷蓄積領域ＳＤ１から電荷蓄積領域ＳＤ２に転送される。いくつかの実施形態において、各ピクセル２－１１２またはピクセル２－１１２の部分集合で、電荷キャリアＱ１が電荷蓄積領域ＳＤ１から電荷蓄積領域ＳＤ２に、実質的に同時に転送されることができる。

【0108】

いくつかの実施形態において、期間２－４’は、１つまたは複数の転送シーケンスおよび１つまたは複数の読み出しシーケンスを含むことができる。例えば、図２－９では、電荷キャリアＱ２は電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１に転送され、電荷キャリアＱ１は電荷蓄積領域ＳＤ２から読み出し領域ＦＤに転送される。いくつかの実施形態において、各ピクセル２－１１２またはピクセル２－１１２の部分集合で、電荷キャリアＱ２が電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１に、実質的に同時に転送されることができる。いくつかの実施形態において、各ピクセル２－１１２またはピクセル１－１１２の各部分集合は、電荷キャリアがピクセルの読み出し領域ＦＤから読み出される、期間２－４’のうちそれ自体の部分を有することができる。いくつかの実施形態において、電荷キャリアＱ１が読み出し領域ＦＤに転送される前に、読み出し領域ＦＤの電圧をリセットすることができる。

【0109】

いくつかの実施形態において、期間２－５’および２－６’は、それぞれ期間２－３’および期間２－４’について説明したように行うことができる。例えば、図２－９では、期間２－５’中に、電荷キャリアＱ１’は光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０で受け取られ、電荷キャリアＱ２は電荷蓄積領域ＳＤ１から電荷蓄積領域ＳＤ２転送され、また期間２－６’中に、電荷キャリアＱ１’は電荷蓄積領域ＳＤ０から電荷蓄積領域ＳＤ１に転送され、電荷キャリアＱ２は電荷蓄積領域ＳＤ２から読み出し領域ＦＤに転送される。図２－９では、期間２－５および２－６について本明細書で説明されるように、期間２－５’および２－６’の両方またはいずれか一方は後の動作サイクルの期間２－１’中に起こることができる。例えば、電荷キャリアＱ１’が光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０で受け取られる期間の少なくとも一部分の間に、電荷キャリアＱ２は電荷蓄積領域ＳＤ１から電荷蓄積領域ＳＤ２に転送することができ、および／または電荷蓄積領域ＳＤ２から読み出し領域ＦＤに読み出すことができる。

【0110】

［ＶＩＩ．順次結合される蓄積部を備える追加の例示的な構造］
前述の実施例において、集積デバイス１－１０２は、光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１、ならびに読み出し領域ＦＤが転送ゲートＲＥＪ、ＳＴ０、ＴＸ０およびＴＸ１から離間する方向に、入射光子を受け取る構成を示している。いくつかの実施形態において、集積デバイス１－１０２は表面照射型（ＦＳＩ）構成を有することができる。

【0111】

本開示のいくつかの態様は、他の方向に入射光子を受け取るように構成され、集積デバイス１－１０２について本明細書に説明されるように、多数の順次結合される電荷蓄積領域を含む構造に関する。例えば、発明者らは、転送ゲートが光検出領域、電荷蓄積領域および／または読み出し領域から離間する方向に入射光子を受け取るように構成される集積デバイスが、転送ゲートの光学特性が入射光子に対して低減された影響を有するため、改善された光学特性および電気特性を有し得ることを認識した。

【0112】

図３－１は、いくつかの実施形態による、ピクセル３－１１２の行を示す代替の例示的な集積デバイス３－１０２の断面概略図である。
いくつかの実施形態において、集積デバイス３－１０２は、集積デバイス１－１０２について本明細書で説明したように構成することができる。例えば、図３－１に図示されるように、集積デバイス３－１０２は、１つまたは複数の格子カプラ３－２１６を含む結合領域３－２０１と、１つまたは複数の導波路３－２２０を含むルーティング領域３－２０２と、１つまたは複数のピクセル３－１１２を含むピクセル領域３－２０３とを含むことができる。図３－１では、例示的なピクセル３－１１２が点線のボックスで示されており、サンプルウェル３－１０８および光検出器３－１１０を含む。図３－１にさらに図示されているのは、集積デバイス３－１０２がサンプルウェル３－１０８と光検出器３－１１０との間に位置決めされる１つまたは複数のフォトニック構造３－２３０を含むことができることである。

【0113】

図３－１に図示されるように、集積デバイス３－１０２は第１側で入射光子を受け取るように構成されることが示されており、金属層３－２４０は、集積デバイス３－１０２が入射光子を受け取るように構成される方向の第１側とは反対の、集積デバイス３－１０２の第２側に位置決めされている。いくつかの実施形態において、集積デバイス３－１０２は裏面照射型（ＢＳＩ）構成を有することができる。

【0114】

図３－２は、いくつかの実施形態による、集積デバイス３－１０２の例示的なピクセル３－１１２を示す断面図である。いくつかの実施形態において、ピクセル３－１１２は、本明細書に記載されるピクセル１－１１２、ピクセル１－１１２’、ピクセル２－１１２、ピクセル２－１１２’および／または任意の他のピクセルについて本明細書で説明したように構成することができる。例えば、図３－２に図示されるように、ピクセル３－１１２は、光検出領域ＰＰＤと、２つの電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１と、読み出し領域ＦＤと、ドレイン領域Ｄと、転送ゲートＳＴ０、ＴＸ０、ＴＸ１およびＲＥＪとを含むことができる。ピクセル３－１１２は、ピクセル１－１１２、１－１１２’、２－１１２および２－１１２’について本明細書で説明されるように、任意の数の電荷蓄積領域を含むことができることは理解されたい。

【0115】

図３－２に図示されるように、転送ゲートＳＴ０、ＴＸ０、ＴＸ１およびＲＥＪは、光検出領域ＰＰＤが入射光子を受け取るように構成される方向Ｄｉｒ１に、光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１、読み出し領域ＦＤおよびドレイン領域Ｄから離間させることができる。図３－２にさらに図示されているのは、金属層３－２４０が、光検出領域ＰＰＤ、電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１、読み出し領域ＦＤおよびドレイン領域Ｄ、ならびに転送ゲートＳＴ０、ＴＸ０、ＴＸ１およびＲＥＪから方向Ｄｉｒ１に離間させることができることである。

【0116】

図３－２では、電荷蓄積領域ＳＤ０は、方向Ｄｉｒ１に垂直な第２方向に、光検出領域ＰＰＤから離間し、電荷蓄積領域ＳＤ１は電荷蓄積領域ＳＤ０から第２方向に離間している。図３－２にさらに図示されているのは、転送ゲートＳＴ０が光検出領域ＰＰＤから第２方向に離間し、転送ゲートＴＸ０が転送ゲートＳＴ０から第２方向に離間していることである。いくつかの実施形態において、読み出し領域ＦＤは電荷蓄積領域ＳＤ１から第２方向に離間させることができ、および／または転送ゲートＴＸ１は転送ゲートＴＸ０から第２方向に離間させることができる（例えば、図３－３Ｂ、図３－４）。代替的にまたは付加的に、いくつかの実施形態において、読み出し領域ＦＤは電荷蓄積領域ＳＤ１から第２方向とは異なる第３方向に離間させることができ、および／または転送ゲートＴＸ１は転送ゲートＴＸ０から第３方向に離間させることができる（例えば、図３－５Ａ、図３－６）。

【0117】

いくつかの実施形態において、ピクセル３－２は、光検出領域ＰＰＤに並んで位置決めされる１つまたは複数の帯電および／またはバイアス（Ｃ／Ｂ）領域を含むことができる。例えば、Ｃ／Ｂ領域は、光検出領域ＰＰＤから電荷キャリアを内因的に空にする酸化物層（例えば、二酸化ケイ素）内に１つまたは複数の電荷層（例えば、酸化アルミニウムなどの金属酸化物化合物）を含むことができる。代替的にまたは付加的に、Ｃ／Ｂ領域は、バイアス電圧をＣ／Ｂ領域に印加したときに光検出領域ＰＰＤから電荷キャリアを空にするバイアス電圧（例えば、電源によって供給される）への結合のために構成される導電材料（例えば、金属）を含むことができる。発明者らは、Ｃ／Ｂ領域が、光検出領域ＰＰＤで生成される電荷キャリアがドレイン領域および／または電荷蓄積領域ＳＤ０，ＳＤ１に流れる速度を増大することができることを認識している。いくつかの実施形態において、Ｃ／Ｂ領域は、光検出領域ＰＰＤが入射光子を受け取るように構成される側を除き、光検出領域ＰＰＤの各側に位置決めすることができる。

【0118】

図３－３Ａは、いくつかの実施形態による、集積デバイス３－１０２に含むことのできる代替の例示的なピクセル３－３１２の断面図である。図３－３Ｂは、いくつかの実施形態による、ピクセル３－３１２の一部分の上面図である。

【0119】

いくつかの実施形態において、ピクセル３－３１２は、本明細書に記載されるピクセル１－１１２’および／または任意の他のピクセルについて本明細書で説明したように構成することができる。例えば、図３－３Ａおよび図３－３Ｂに図示されるように、ピクセル３－３１２は、電荷キャリアが電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１ならびに読み出し領域ＦＤに到達するのを阻止するように位置決めされるバリアＢＰＷおよびＬＰＷを含むことができる。

【0120】

図３－３Ａおよび図３－３Ｂに図示されるように、電荷蓄積領域ＳＤ１は第１および第２のサブ領域ＳＤ１－０およびＳＤ１－１を有することができ、これらはピクセル１－１１２’の第１および第２のサブ領域ＳＤ１－０およびＳＤ１－１、および／またはピクセル２－１１２’の第１および第２のサブ領域ＳＤ２－０およびＳＤ２－１について本明細書で説明されるように構成することができる。図３－３Ａおよび図３－３Ｂにさらに図示されるのは、電荷蓄積領域ＳＤ０が第１および第２のサブ領域ＳＤ０－０およびＳＤ０－１を有することができ、これらは第１および第２のサブ領域ＳＤ１－０およびＳＤ１－１ならびにＳＤ２－０およびＳＤ２－１について説明されるように異なる真性電位レベルを有することができることである。例えば、第１および第２のサブ領域ＳＤ０－０およびＳＤ０－１は、第２サブ領域ＳＤ０－１が第１サブ領域ＳＤ０－０よりも高いドーピング濃度を有するためなどにより、異なるピニング電圧を有することができる。

【0121】

図３－３Ａに図示されるように、光検出領域ＰＰＤは、光検出領域ＰＰＤが入射光子を受け取るように構成される方向Ｄｉｒ１に隔てられた第１および第２のサブ領域ＰＰＤ－０およびＰＰＤ－１を含むことができる。いくつかの実施形態において、ピクセル３－３１２のＣ／Ｂ領域は、第１サブ領域ＰＰＤ－０から電荷キャリアを空にするように構成することができる。いくつかの実施形態において、第２サブ領域ＰＰＤ－１の電荷キャリアは、転送ゲートＲＥＪがバイアスされて電荷キャリアをドレイン領域Ｄに流させるとき、および転送ゲートＳＴ０がバイアスされて電荷キャリアを電荷蓄積領域ＳＤ０に流させるとき、またはそのいずれかのときに、空にすることができる。いくつかの実施形態において、電荷キャリアが方向Ｄｉｒ１に流れる速度をさらに増大させるために、第１サブ領域ＰＰＤ－０は第２サブ領域ＰＰＤ－１よりも高いドーパント濃度を有することができる。

【0122】

図３－３Ａおよび図３－３Ｂにさらに図示されるのは、ピクセル３－３１２が、Ｃ／Ｂ領域の周りおよびＣ／Ｂ領域と光検出領域ＰＰＤとの間、またはＣ／Ｂ領域の周りもしくはＣ／Ｂ領域と光検出領域ＰＰＤとの間に配設される、バリアＤＰＩを含むことができることである。例えば、バリアＤＰＩは、電荷キャリアが隣り合うピクセル３－３１２間に流れるのを阻止するように、および／またはＣ／Ｂ領域の周りに電荷分離を施すように構成することができる。図３－３Ａにさらに図示されるのは、少なくともいくつかの光子がピクセル３－３１２の電荷蓄積領域ＳＤ０およびＳＤ１ならびに読み出し領域ＦＤに到達するのを阻止するために、ピクセル３－３１２の少なくとも一部分の上に金属シールドを配設することができることである。図３－３Ａにさらに図示されるのは、金属シールドが入射光子が光検出領域ＰＰＤに到達するための開口部を含むことができることである。図３－３Ａに図示されるように、金属シールドは、ピクセル３－３１２の表面（例えば、光検出領域ＰＰＤの）から、方向Ｄｉｒ１に、１００ナノメートル（ｎｍ）以下などのギャップ分だけずらすことができる。

【0123】

いくつかの実施形態において、ピクセル３－３１２は、ピクセル３－３１２のドレイン領域Ｄと読み出し回路部との間に位置決めされる１つまたは複数のバリアを含むことができる。例えば、図３－３Ｂに図示されるように、分離バリアＩＳＯをドレイン領域Ｄと転送ゲートＲＳＴ、ＳＦおよびＲＳとの間に位置決めすることができる。例えば、分離バリアＩＳＯは、図３－３Ｂで転送ゲートＲＳＴ、ＳＦおよびＲＳの下に示されるピクセル３－３１２のドープ部分間に１つまたは複数のホウ素インプラントを注入することによって形成することができる。発明者らは、分離バリアＩＳＯが、電荷キャリアがドレイン領域Ｄと読み出し回路部との間で移動するのを防止することができることを認識しており、これは電荷キャリアがピクセル３－３１２から読み出される精度に影響を与える可能性がある。ある場合には、酸化物バリアではなく（または、それに加えて）注入された分離バリアＩＳＯを使用することは、電荷蓄積領域に到達する暗電流およびノイズ電荷キャリアを低減することができる。

【0124】

図３－４は、いくつかの実施形態による、集積デバイス３－１０２に含むことのできる代替の読み出し構成を有する例示的なピクセル３－４１２の上面図である。いくつかの実施形態において、ピクセル３－４１２は、本明細書に記載されるピクセル３－３１２および／または任意の他のピクセルについて本明細書で説明したように構成することができる。いくつかの実施形態において、ピクセル３－４１２の読み出し回路部は角度オフセットすることができる。例えば、図３－４に図示されるように、読み出し回路部は読み出し領域ＦＤに従って角度オフセットすることができる（例えば、４５度）。発明者らは、角度オフセットされた読み出し回路部がピクセル３－４１２の幅寸法（例えば、電荷蓄積領域ＳＤ０からドレイン領域Ｄの方向）を減少させることができ、ピクセル３－４１２を小さくさせられることを認識している。図３－４にさらに図示されるのは、１つまたは複数の分離バリアＩＳＯが、ピクセル３－３１２について本明細書に説明されるように、ドレイン領域Ｄと角度オフセットされた読み出し回路部との間に位置決めすることができる。

【0125】

図３－５Ａは、いくつかの実施形態による、集積デバイス３－１０２に含むことのできるさらに代替の読み出し構成を有する例示的なピクセル３－５１２の上面図である。図３－５Ｂは、いくつかの実施形態による、図３－５Ａの断面Ｃ－Ｃ’に沿ったピクセル３－５１２の図である。いくつかの実施形態において、ピクセル３－５１２は、本明細書に記載されるピクセル３－３１２、３－４１２および／または任意の他のピクセルについて本明細書で説明したように構成することができる。図３－５Ａに図示されるように、ピクセル３－５１２の読み出し回路部は、例えば、ピクセル１－１１２’について本明細書で説明したように位置決めすることができる。

【0126】

図３－５Ａおよび図３－５Ｂに図示されるように、１つまたは複数の分離バリアＩＳＯは、ドレイン領域Ｄと転送ゲートＳＦおよびＲＳとの間および転送ゲートＳＦおよびＲＳと転送ゲートＴＸ１およびＲＳＴとの間の両方、またはそのいずれかの間に位置決めすることができる。図３－５Ｂに図示されるように、ドレイン領域Ｄと転送ゲートＳＦとの間の分離バリアＩＳＯは、ドレイン領域Ｄや転送ゲートＳＦの下のドープ領域よりも深くピクセル３－５１２の中に延びることができる（例えば、転送ゲートＳＦが配設されている表面から離れて）。

【0127】

図３－５Ａにさらに図示されるのは、ドレイン領域Ｄ、ピクセル３－５１２の読み出し回路部のドープ部分（例えば、読み出し領域ＦＤ）、および分離バリアＩＳＯは、分離バリアＩＳＯとドレイン領域Ｄおよび／または読み出し回路部のドープ部分との間にギャップＧを提供するように位置決めすることができることである。発明者らは、ピクセル３－５１２の分離バリアとドープ部分との間のギャップＧが、ピクセル３－５１２のドープ部分と隣のドープ部分との間（例えば、ドレイン領域Ｄと転送ゲートＳＦの下のドープ部分との間）の電界をさらに減らすことができ、それにより電荷キャリアが分離バリアを越えていくのをさらに防止することを認識した。いくつかの実施形態において、ギャップＧは、動作中（例えば、バイアス電圧がピクセルに印加されるとき）、ピクセル内の電界を５００，０００Ｖ／ｃｍ未満にさせるようなサイズにすることができる。図３－３Ａから図３－４では符号を付けていないが、ピクセルの読み出し回路部、ドレイン領域Ｄおよび分離バリアＩＳＯは、ピクセル３－５１２について本明細書で説明されるようにギャップを作るように位置決めすることができることは理解されたい。

【0128】

図３－２から図３－５に関連して本明細書で説明されるピクセルは、前の実施例で図示される分離バリアのいくつかまたはすべてを含まなくてもよいことはさらに理解されたい。

【0129】

図３－６は、いくつかの実施形態による、集積デバイス３－１０２に含むことのできるさらに代替のピクセル３－６１２の上面図である。いくつかの実施形態において、ピクセル３－６１２は、本明細書に記載されるピクセル３－３１２、３－４１２、３－５１２および／または任意の他のピクセルについて本明細書で説明したように構成することができる。図３－６に図示されるように、ピクセル３－６１２の読み出し回路部は、ピクセル３－５１２について本明細書で説明したように位置決めすることができる。図３－６にさらに図示されるのは、ピクセル３－６１２のドレイン領域Ｄおよび読み出し回路部は、その間に分離バリアＩＳＯなしで位置決めすることができることである。図３－６では、バリアＢＰＷの一部分は、転送ゲートＴＸ１および読み出し領域ＦＤの下に位置決めされて示されている。図３－６はピクセル３－６１２のＣ／Ｂ領域も示しており、これは図示されていないがピクセル３－４１２および３－５１２の両方またはいずれか一方にも含まれてもよい。図３－６では、光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０の方向および／または光検出領域ＰＰＤからドレイン領域Ｄの方向に平行に走るＣ／Ｂ領域は、ピクセル３－７１２の周囲に沿って連続して示されている。図３－７にさらに図示されるのは、電荷蓄積領域ＳＤ０からドレイン領域Ｄの方向に平行に走るＣ／Ｂ領域が、Ｃ／Ｂ領域の部分を隔てるギャップありで、ピクセル３－７１２の周囲に沿って断続的に示されている。

【0130】

図３－７は、いくつかの実施形態による、図３－１の集積デバイスに含むことのできるＣ／Ｂ領域の代替構成を有する例示的なピクセル３－７１２の上面図である。いくつかの実施形態において、ピクセル３－７１２は、本明細書に記載されるピクセル３－３１２、３－４１２、３－５１２、３－６１２および／または任意の他のピクセルについて本明細書で説明したように構成することができる。図３－７では、電荷蓄積領域ＳＤ０からドレイン領域Ｄの方向に平行に走るＣ／Ｂ領域は、ピクセル３－７１２の周囲に沿って連続して示されている。図３－７にさらに図示されるのは、光検出領域ＰＰＤから電荷蓄積領域ＳＤ０の方向および／または光検出領域ＰＰＤからドレイン領域Ｄの方向に平行に走るＣ／Ｂ領域が、Ｃ／Ｂ領域の部分を隔てるギャップありで、ピクセル３－７１２の周囲に沿って断続的に示されている。

【0131】

図３－８は、いくつかの実施形態による、図３－１の集積デバイスに含むことのできる代替の電荷蓄積領域ドーピング構成を有する例示的なピクセルの上面図である。いくつかの実施形態において、ピクセル３－８１２は、本明細書に記載されるピクセル３－３１２、３－４１２、３－５１２、３－６１２および／または任意の他のピクセルについて本明細書で説明したように構成することができる。図３－８に図示されるように、電荷蓄積領域ＳＤ１はサブ領域ＳＤ１－０、ＳＤ１－１およびＳＤ１－２を含むことができる。例えば、サブ領域ＳＤ１－２は、サブ領域ＳＤ１－１とは異なる真性電位レベルを有することができる。例えば、サブ領域ＳＤ１－１およびＳＤ１－２は、サブ領域ＳＤ１－２がサブ領域ＳＤ１－１よりも高いドーパント濃度を有するためなどにより、異なるピニング電圧を有することができる。

【0132】

図３－２から図３－５に関連して本明細書で説明される例示的なピクセル構成は、２つの順次結合される電荷蓄積領域を有するが、本明細書に記載される実施形態はそのように制限されないため、このようなピクセルは３以上の電荷蓄積領域を有することができることは理解されたい。

【0133】

［ＶＩＩＩ．ＤＮＡシークエンシングアプリケーションおよび／またはＲＮＡシークエンシングアプリケーション］
本明細書で説明される分析システムは、集積デバイス、および、集積デバイスとインターフェースするように構成されている機器を含むことができる。集積デバイスはピクセルのアレイを含むことができ、この場合、ピクセルは、反応チャンバおよび少なくとも１つの光検出器を含む。集積デバイスの表面は、複数の反応チャンバを有することができ、この場合、反応チャンバは、集積デバイスの表面に配置される懸濁液からサンプルを受け取るように構成されている。懸濁液は、同じタイプの複数のサンプル、および、いくつかの実施形態においては異なるタイプのサンプルを含有することができる。この点に関し、「本明細書で使用される「対象のサンプル」という句は、例えば、懸濁液に分散される同じタイプの複数のサンプルを指すことができる。同様に、本明細書で使用される「対象の分子」という句は、懸濁液に分散される同じタイプの複数の分子を指すことができる。複数の反応チャンバは、反応チャンバの少なくとも一部分が懸濁液から１つのサンプルを受け取るように、好適なサイズおよび形状を有することができる。いくつかの実施形態においては、反応チャンバ内のサンプルの数は、いくつかの反応チャンバが１つのサンプルを含有し、他の反応チャンバがゼロ個、２個またはそれ以上のサンプルを含有するように、反応チャンバ間で分配することができる。

【0134】

いくつかの実施形態においては、懸濁液は、複数の一本鎖ＤＮＡテンプレートを含むことができ、集積デバイスの表面上の個々の反応チャンバは、シークエンシングテンプレートを受け取るようにサイズ決めおよび形状決めすることができる。シークエンシングテンプレートは、集積デバイスの反応チャンバの少なくとも一部分がシークエンシングテンプレートを含有するように、集積デバイスの反応チャンバ間で分配することができる。懸濁液は、ラベリングされたヌクレオチドも含有することができ、これは、次に、反応チャンバに入り、反応チャンバ内の一本鎖ＤＮＡテンプレートに対して相補的なＤＮＡの鎖に組み込まれると、ヌクレオチドの同定を可能にすることができる。いくつかの実施形態においては、懸濁液はシークエンシングテンプレートを含有することができ、ラベリングされたヌクレオチドは、ヌクレオチドが反応チャンバ内の相補的な鎖に組み込まれると、続いて反応チャンバに導入されることができる。このように、ヌクレオチドの組み込みのタイミングは、ラベリングされたヌクレオチドが集積デバイスの反応チャンバに導入される時によって制御することができる。

【0135】

励起光は、集積デバイスのピクセルアレイから離れて位置付けられる励起源から提供される。励起光は、少なくとも一部が集積デバイスの要素によって、１つまたは複数のピクセルに向かって方向付けられ、反応チャンバ内の照射領域を照らす。次に、マーカが、照射領域内に位置付けられると、励起光によって照らされることに反応して、発光を放出することができる。いくつかの実施形態においては、１つまたは複数の励起源はシステムの機器の一部であり、この場合、機器および集積デバイスの構成要素は、励起光を１つまたは複数のピクセルに向かって方向付けるように構成されている。

【0136】

反応チャンバから（例えば、蛍光ラベルによって）放出される発光は、次に、集積デバイスのピクセル内の１つまたは複数の光検出器によって検出することができる。検出された発光の特徴は、発光に関連付けられるマーカを同定するための指示を提供することができる。そのような特徴は、光検出器によって検出される光子の到着時間、光検出器によって経時にわたって蓄積される光子の量、および／または２つ以上の光検出器にまたがる光子の分布を含む、任意の好適なタイプの特徴を含むことができる。いくつかの実施形態においては、光検出器は、発光に関連付けられる１つまたは複数のタイミング特徴（例えば、蛍光寿命）を検出することを可能にする構造を有することができる。光検出器は、励起光のパルスが集積デバイスを通して伝播した後の光子到着時間の分布を検出することができ、到着時間の分布は、発光のタイミング特徴（例えば、蛍光寿命のプロキシ）の指示を提供することができる。いくつかの実施形態においては、１つまたは複数の光検出器は、マーカによって放出される発光の確率（例えば、蛍光強度）の指示を提供する。いくつかの実施形態においては、複数の光検出器は、発光の空間的な分布を捕捉するようにサイズ決めおよび配置することができる。次に、１つまたは複数の光検出器からの出力信号を使用して、あるマーカを複数のマーカの中から区別することができ、この場合、複数のマーカを使用してサンプルまたはその構造を同定することができる。いくつかの実施形態においては、サンプルは、複数の励起エネルギーによって励起させることができ、複数の励起エネルギーに反応して反応チャンバからの発光および発光のタイミング特徴またはそのいずれかが、マーカを複数のマーカから区別することができる。

【0137】

システム５－１００の概略的な概説が、図４－１Ａにおいて示されている。システムは、機器５－１０４とインターフェースする集積デバイス５－１０２の双方を備える。いくつかの実施形態においては、機器５－１０４は、機器５－１０４の一部として集積される１つまたは複数の励起源５－１０６を含むことができる。いくつかの実施形態においては、励起源は、機器５－１０４および集積デバイス５－１０２の双方の外部にあるものとすることができ、機器５－１０４は、励起光を励起源から受け取るとともに、励起光を集積デバイスに方向付けるように構成することができる。集積デバイスは、集積デバイスを受けるとともに集積デバイスを励起源と光学的に正確に位置合わせして保持するため、任意の好適なソケットを使用して機器とインターフェースすることができる。励起源５－１０６は、集積デバイス５－１０２に励起光を提供するように構成することができる。図４－１Ａにおいて概略的に示されているように、集積デバイス５－１０２は、複数のピクセル５－１１２を有し、この場合、ピクセルの少なくとも一部分は、対象のサンプルの独立した分析を行うことができる。ピクセルがそのピクセルとは別個の源５－１０６から励起光を受け取るため、そのようなピクセル５－１１２は、「受動源ピクセル」と称することができ、この場合、この源からの励起光が、ピクセル５－１１２のうちのいくつかまたはすべてを励起する。励起源５－１０６は、任意の好適な光源であるものとすることができる。好適な励起源の例は、２０１５年８月７日に出願され、「INTEGRATED DEVICE FOR PROBING, DETECTING AND ANALYZING MOLECULES」と題する米国特許出願第１４／８２１，６８８号に記載されており、参照によりその全体が援用される。いくつかの実施形態においては、励起源５－１０６は、励起光を集積デバイス５－１０２に送達するように組み合わせられる複数の励起源を含む。複数の励起源は、複数の励起エネルギーまたは波長を生成するように構成することができる。

【0138】

ピクセル５－１１２は、単一の対象のサンプルを受け取るように構成されている反応チャンバ５－１０８、および、励起源５－１０６によって提供される励起光によってサンプルおよび反応チャンバ５－１０８の少なくとも一部分を照らすことに反応して、反応チャンバから放出される発光を検出する光検出器５－１１０を有する。いくつかの実施形態においては、反応チャンバ５－１０８は、集積デバイス５－１０２の表面に近接してサンプルを保持することができ、これは、サンプルへの励起光の送達、および、サンプルまたは反応成分（例えば、ラベリングされたヌクレオチド）からの発光の検出を容易にすることができる。

【0139】

励起光源５－１０６からの励起光を集積デバイス５－１０２に結合するとともに、励起光を反応チャンバ５－１０８にガイドする光学素子が、集積デバイス５－１０２および機器５－１０４の双方に位置付けられる。源からチャンバへの光学素子は、集積デバイス５－１０２に位置付けられる１つまたは複数の格子カプラを備えることができ、励起光を集積デバイスおよび導波路に結合して、励起光を機器５－１０４からピクセル５－１１２内の反応チャンバに送達する。１つまたは複数の光学スプリッタ素子を、格子カプラと導波路との間に位置決めすることができる。光学スプリッタは、格子カプラからの励起光を結合し、励起光を導波路のうちの少なくとも１つに送達することができる。いくつかの実施形態においては、光学スプリッタは、励起光を、すべての導波路にわたって実質的に均一に送達することを可能にする構造を有することができ、それによって、導波路のそれぞれは、実質的に同様の量の励起光を受け取る。そのような実施形態は、集積デバイスの反応チャンバによって受け取られる励起光の均一性を改善することによって、集積デバイスの性能を改善することができる。

【0140】

反応チャンバ５－１０８、励起源からチャンバへの光学系の一部分、および、反応チャンバから光検出器への光学系は、集積デバイス５－１０２に位置付けられる。励起源５－１０６および源からチャンバへの構成要素の一部分は、機器５－１０４内に位置付けられる。いくつかの実施形態においては、単一の構成要素が、励起光を反応チャンバ５－１０８に結合すること、および、反応チャンバ５－１０８からの発光を光検出器５－１１０に送達することの双方においての役割を果たすことができる。集積デバイスに含まれるため、励起光を反応チャンバに結合しかつ発光を光検出器に方向付ける、またはそのいずれかのための好適な構成要素の例は、２０１５年８月７日に出願された「INTEGRATED DEVICE FOR PROBING, DETECTING AND ANALYZING MOLECULES」と題する米国特許出願第１４／８２１，６８８号、および、２０１４年１１月１７日に出願された「INTEGRATED DEVICE WITH EXTERNAL LIGHT SOURCE FOR PROBING, DETECTING, AND ANALZING MOLECULES」と題する米国特許出願第１４／５４３，８６５号に記載されており、これらの双方は参照によりその全体が援用される。

【0141】

ピクセル５－１１２は、それ自体の個々の反応チャンバ５－１０８および少なくとも１つの光検出器５－１１０に関連付けられる。集積デバイス５－１０２の複数のピクセルは、任意の好適な形状、サイズおよび寸法、またはそれらのいずれかを有するように構成することができる。集積デバイス５－１０２は、任意の好適な数のピクセルを有することができる。集積デバイス５－１０２内のピクセルの数は、およそ１０，０００ピクセル～１，０００，０００ピクセルの範囲内、または、その範囲内の任意の値もしくは値の範囲にすることができる。いくつかの実施形態においては、ピクセルは、５１２個のピクセル×５１２個のピクセルのアレイに配置することができる。集積デバイス５－１０２は、任意の好適な方法で機器５－１０４とインターフェースすることができる。いくつかの実施形態においては、機器５－１０４は、集積デバイス５－１０２に着脱可能に結合するインターフェースを有することができ、それによって、ユーザは、集積デバイス５－１０２の使用のために集積デバイス５－１０２を機器５－１０４に取り付け、懸濁液中の少なくとも１つの対象のサンプルを分析するとともに、別の集積デバイスを取り付けることを可能にするために、集積デバイス５－１０２を機器５－１０４から取り外すことができる。機器５－１０４のインターフェースは、機器５－１０４の回路部と結合するように集積デバイス５－１０２を位置決めし、１つまたは複数の光検出器からの読み出し信号を機器５－１０４に送信することを可能にすることができる。集積デバイス５－１０２および機器５－１０４は、大きなピクセルアレイ（例えば、１０，０００超のピクセル）に関連付けられるデータを取り扱うためにマルチチャネル高速通信リンクを含むことができる。

【0142】

ピクセル５－１１２の行を示す集積デバイス５－１０２の断面概略図が、図４－１Ｂに示されている。集積デバイス５－１０２は、結合領域５－２０１、ルーティング領域５－２０２、およびピクセル領域５－２０３を含むことができる。ピクセル領域５－２０３は、励起光（破線の矢印として示されている）が集積デバイス５－１０２に結合するところである、結合領域５－２０１から離れた位置にある表面に位置決めされた反応チャンバ５－１０８を有する複数のピクセル５－１１２を含むことができる。反応チャンバ５－１０８は金属層５－１１６を貫通して形成することができる。点線の矩形によって示されている１つのピクセル５－１１２は、集積デバイス５－１０２の一領域で、反応チャンバ５－１０８および１つまたは複数の光検出器５－１１０を有する光検出領域を含む領域である。

【0143】

図４－１Ｂは、励起光のビームを結合領域５－２０１および光検出領域５－１０８に結合することによって励起の経路を示す（破線で示されている）。図４－１Ｂにおいて示されている反応チャンバ５－１０８の行は、導波路５－２２０と光学的に結合するように位置決めすることができる。励起光は反応チャンバ内に位置づけられるサンプルを照らすことができる。サンプルまたは反応成分（例えば、蛍光ラベル）は、励起光に照らされることに反応して、励起状態に到達することができる。サンプルまたは反応成分が励起状態にあるとき、サンプルまたは反応成分は発光を放出することができ、これを反応チャンバに関連付けられた１つまたは複数の光検出器によって検出することができる。図４－１Ｂは、反応チャンバ５－１０８からピクセル５－１１２の光検出器５－１１０への発光の経路（実線として示されている）を概略的に示している。ピクセル５－１１２の光検出器は、反応チャンバ５－１０８からの発光を検出するように構成および位置決めすることができる。好適な光検出器の例は、２０１５年８月７日に出願された「INTEGRATED DEVICE FOR TEMPORAL BINNING OF RECEIVED PHOTONS」と題する米国特許出願第１４／８２１，６５６号に記載されており、参照によりその全体が援用される。個々のピクセル５－１１２に関して、反応チャンバ５－１０８およびそのそれぞれの光検出器５－１１０は、共通の軸に沿って（図４－１Ｂに示されているｙ方向に沿って）位置合わせすることができる。このように、光検出器はピクセル５－１１２内で反応チャンバに重なることができる。

【0144】

反応チャンバ５－１０８からの発光の方向性は、金属層５－１１６が発光を反射するように作用し得るため、金属層５－１１６に対する反応チャンバ５－１０８内におけるサンプルの位置決めに応じて変わる可能性がある。このように、金属層５－１１６と反応チャンバ５－１０８内に位置決めされる蛍光マーカとの間の距離は、蛍光マーカによって放出される光を検出するための、反応チャンバと同じピクセル内にある光検出器５－１１０の、蛍光マーカによって放出される光を検出する効率に影響を与える可能性がある。金属層５－１１６と、動作中にサンプルを位置決めすることのできる場所に近接する、反応チャンバ５－１０８の底面との間の距離は、１００ｎｍ～５００ｎｍの範囲、またはその範囲内の任意の値もしくは値の範囲にあるものとすることができる。いくつかの実施形態において、金属層５－１１６と反応チャンバ５－１０８の底面との間の距離は、およそ３００ｎｍである。

【0145】

サンプルと光検出器との間の距離も、発光を検出する効率に影響を与える可能性がある。光がサンプルと光検出器との間を移動しなければならない距離を減らすことによって、発光の検出効率を改善することができる。加えて、サンプルと光検出器との間の距離を小さくすると、集積デバイスに占めるピクセルの設置面積を小さくすることを可能にすることができ、これにより、より多くの数のピクセルを集積デバイスに含めるようにすることができる。反応チャンバ５－１０８の底面と光検出器との間の距離は、１μｍ～１５μｍの範囲、または、その範囲内の任意の値もしくは値の範囲にすることができる。

【0146】

反応チャンバ５－１０８と光検出器５－１１０との間にフォトニック構造５－２３０を位置決めし、励起光が光検出器５－１１０に到達するのを低減または防止するように構成することができ、そうでなければ、励起光が発光を検出する際の信号ノイズに寄与する可能性がある。図４－１Ｂに図示するように、１つまたは複数のフォトニック構造５－２３０を導波路５－２２０と光検出器５－１１０の間に位置決めすることができる。フォトニック構造５－２３０は、スペクトルフィルタ、偏光フィルタおよび空間フィルタを含む１つまたは複数の光除去フォトニック構造を含むことができる。フォトニック構造５－２３０は、共通の軸に沿って個々の反応チャンバ５－１０８およびそれらのそれぞれの光検出器５－１１０と位置合わせするように位置決めすることができる。集積デバイス５－１０２の回路部として作用することのできる金属層５－２４０も、いくつかの実施形態によると、空間フィルタとして作用することができる。そのような実施形態において、１つまたは複数の金属層５－２４０は、いくらかまたはすべての励起光が光検出器５－１１０に到達するのを阻止するように位置決めすることができる。

【0147】

結合領域５－２０１は、外部の励起源からの励起光を結合するように構成された１つまたは複数の光学構成要素を含むことができる。結合領域５－２０１は、励起光のビームのいくらかまたはすべてを受け取るように位置決めされている格子カプラ５－２１６を含むことができる。好適な格子カプラの例は、２０１７年１２月１５日に出願された「OPTICAL COUPLER AND WAVEGUIDE SYSTEM」と題する米国特許出願第１５／８４４，４０３号に記載されており、参照によりその全体が援用される。格子カプラ５－２１６は励起光を導波路５－２２０に結合することができ、該導波路は励起光を１つまたは複数の反応チャンバ５－１０８の近傍に伝播するように構成することができる。代替的には、結合領域５－２０１は、光を導波路内に結合する他の周知の構造を備えることができる。

【0148】

集積デバイスから離れて位置付けられる構成要素を使用して、励起源５－１０６を集積デバイスに対して位置決めするとともに位置合わせすることができる。このような構成要素は、レンズ、鏡、プリズム、ウィンドウ、アパーチャ、減衰器および／または光ファイバーを含む光学構成要素を含むことができる。付加的な機械的な構成要素を、１つまたは複数の位置合わせ構成要素の制御を可能にするために機器に含めることもできる。そのような機械的な構成要素は、アクチュエータ、ステッパモータおよび／またはノブを含むことができる。好適な励起源および位置合わせ機構の例は、２０１６年５月２０日に出願された「PULSED LASER AND SYSTEM」と題する米国特許出願第１５／１６１，０８８号に記載されており、参照によりその全体が援用される。ビームステアリングモジュールの別の例は、２０１７年１２月１４日に出願された「COMPACT BEAM SHAPING AND STEERING ASSEMBLY」と題する米国特許出願第１５／８４２，７２０号に記載されており、参照により本明細書に援用される。

【0149】

分析されるサンプルは、ピクセル５－１１２の反応チャンバ５－１０８内に導入することができる。いくつかの場合においては、懸濁液は、生物サンプル、または、化学的サンプルなどの任意の他の好適なサンプルであるものとすることができる。サンプルは、複数の対象の分子を含むことができ、反応チャンバは、単一の分子を分離するように構成することができる。いくつかの例においては、反応チャンバの寸法は、単一の分子を反応チャンバ内に閉じ込めるように作用することができ、測定を単一の分子に対して行うことを可能にする。励起光は、サンプル、またはサンプルに付けられるか、もしくは反応チャンバ５－１０８内の照射エリア内にある間にサンプルに別様に関連付けられる少なくとも１つの蛍光マーカを励起するように、反応チャンバ５－１０８内に送達されることができる。

【0150】

動作時、反応チャンバ内のサンプルの並列な分析を、励起光を使用して反応チャンバ内のサンプルのいくつかまたはすべてを励起し、反応チャンバからの発光を表す信号を光検出器で検出することによって行う。サンプルまたは反応成分（例えば、蛍光ラベル）からの発光は、対応する光検出器によって検出されて、少なくとも１つの電気信号に変換されることができる。電気信号は集積デバイスの回路部の導電線（例えば、金属層５－２４０）に沿って伝送することができ、該導電線は、集積デバイスとインターフェースする機器に接続することができる。電気信号は、続いて処理および分析される、または処理もしくは分析されることができる。電気信号の処理または分析は、機器上にまたは機器から離れて位置付けられる好適なコンピューティングデバイスにおいて行うことができる。

【0151】

機器５－１０４は、機器５－１０４および集積デバイス５－１０２の両方またはそのいずれかの動作を制御するためにユーザインターフェースを含むことができる。ユーザインターフェースは、ユーザが、機器の機能を制御するために使用されるコマンドおよび設定、またはコマンドもしくは設定などの情報を機器に入力することを可能にするように構成することができる。いくつかの実施形態においては、ユーザインターフェースは、ボタン、スイッチ、ダイヤル、および、音声命令のためのマイクを含むことができる。ユーザインターフェースは、ユーザが、適切な位置合わせおよび／または集積デバイス上の光検出器からの読み出し信号によって得られる情報などの、機器および集積デバイスのまたはそのいずれかの性能に関するフィードバックを受け取ることを可能にすることができる。いくつかの実施形態においては、ユーザインターフェースは、スピーカを使用してフィードバックを提供し、可聴フィードバックを提供することができる。いくつかの実施形態においては、ユーザインターフェースは、ユーザに視覚的なフィードバックを提供するための、インジケータライトおよびディスプレイスクリーン、またはインジケータライトもしくはディスプレイスクリーンを含むことができる。

【0152】

いくつかの実施形態においては、機器５－１０４は、コンピューティングデバイスと接続するように構成されているコンピュータインターフェースを含むことができる。コンピュータインターフェースは、ＵＳＢインターフェース、ファイヤーワイヤーインターフェース、または任意の他の好適なコンピュータインターフェースであるものとすることができる。コンピューティングデバイスは、ラップトップまたはデスクトップコンピュータなどの任意の汎用コンピュータであるものとすることができる。いくつかの実施形態においては、コンピューティングデバイスは、好適なコンピュータインターフェースを介して無線ネットワークを通じてアクセス可能なサーバ（例えば、クラウドベースのサーバ）であるものとすることができる。コンピュータインターフェースは、機器５－１０４とコンピューティングデバイスとの間の情報の通信を容易にすることができる。機器５－１０４を制御および構成する、または制御もしくは構成するための入力情報を、コンピュータインターフェースを介して、コンピューティングデバイスに提供するとともに、機器５－１０４に送信することができる。機器５－１０４によって発生される出力情報は、コンピュータインターフェースを介してコンピューティングデバイスによって受信されることができる。出力情報は、機器５－１０４の性能、集積デバイス５－１１２の性能、および／または、光検出器５－１１０の読み出し信号から発生されるデータについてのフィードバックを含むことができる。

【0153】

いくつかの実施形態においては、機器５－１０４は、集積デバイス５－１０２の１つまたは複数の光検出器から受信されるデータを分析し、かつ制御信号を励起源２－１０６に送信する、または集積デバイス５－１０２の１つまたは複数の光検出器から受信されるデータを分析するか、もしくは制御信号を励起源２－１０６に送信するように構成されている処理デバイスを含むことができる。いくつかの実施形態においては、処理デバイスは、汎用プロセッサ、特別に適応されたプロセッサ（例えば、１つまたは複数のマイクロプロセッサもしくはマイクロコントローラコアなどの中央処理ユニット（ＣＰＵ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、カスタム集積回路、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、またはそれらの組合せ）を含むことができる。いくつかの実施形態においては、１つまたは複数の光検出器からのデータの処理は、機器５－１０４の処理デバイスおよび外部のコンピューティングデバイスの双方によって行うことができる。他の実施形態においては、外部のコンピューティングデバイスは省いてもよく、１つまたは複数の光検出器からのデータの処理は、集積デバイス５－１０２の処理デバイスのみによって行うことができる。

【0154】

図４－１Ｃを参照すると、持ち運び可能な、高度な分析機器５－１００は、機器５－１００内に交換可能なモジュールとして実装されるか、または機器５－１００に別様に結合される、１つまたは複数のパルス光源を備えることができる。持ち運び可能な分析機器５－１００は、光学結合システム５－１１５および分析システム５－１６０を含むことができる。光学結合システム５－１１５は、光学構成要素（例えば、レンズ、鏡、光学フィルタ、減衰器、ビームステアリング構成要素、ビーム成形構成要素の中からいずれも含まないか、１つまたは複数の構成要素を含むことができる）のいくつかの組合せを含み、出力光パルス５－１２２に対して動作し、かつパルス光源５－１０６から分析システム５－１６０まで出力光パルス５－１２２を結合する、またはその動作もしくは結合を行うように構成することができる。分析システム５－１６０は、サンプル分析のために少なくとも１つの反応チャンバに光パルスを方向付け、少なくとも１つの反応チャンバから１つまたは複数の光信号（例えば、蛍光、後方散乱放射）を受け取り、受け取った光信号を表す１つまたは複数の電気信号を生成するように構成されている複数の構成要素を含むことができる。いくつかの実施形態においては、分析システム５－１６０は、１つまたは複数の光検出器を含むことができ、また光検出器からの電気信号を処理するように構成されている信号処理電子部品（例えば、１つまたは複数のマイクロコントローラ、１つまたは複数のフィールドプログラマブルゲートアレイ、１つまたは複数のマイクロプロセッサ、１つまたは複数のデジタル信号プロセッサ、論理ゲートなど）も含んでもよい。分析システム５－１６０は、データを外部のデバイス（例えば、機器５－１００が１つまたは複数のデータ通信リンクを介して接続することのできるネットワーク上の１つまたは複数の外部デバイス）に送信し、データを外部のデバイスから受信するように構成されているデータ送信ハードウェアも含むことができる。いくつかの実施形態においては、分析システム５－１６０は、分析される１つまたは複数のサンプルを保持することができるバイオ光電子チップ５－１４０を受け取るように構成することができる。

【0155】

図４－１Ｄは、小型のパルス光源５－１０８を含む持ち運び可能な分析機器５－１００のさらに詳細な実施例を示す。この実施例では、パルス光源５－１０８は、小型の受動モードロックレーザモジュール５－１１３を備える。受動モードロックレーザは、外部のパルス信号を印加しなくても、光パルスを自律的に生成することができる。いくつかの実施態様では、モジュールは機器のシャーシまたはフレーム５－１０３に実装することができ、機器の外部ケーシングの内部に位置付けてもよい。いくつかの実施形態によると、パルス光源５－１０６は、光源を動作させ、光源５－１０６からの出力ビームを操作するために使用することのできる追加の構成要素を含むことができる。モードロックレーザ５－１１３は、レーザキャビティ内に、またはレーザキャビティに連結されて、レーザの縦周波数モードの位相同期を誘起する要素（例えば、可飽和吸収体、音響光学変調器、カーレンズ）を備えることもできる。レーザキャビティは、一部をキャビティエンドミラー５－１１１、５－１１９によって画定することができる。このような周波数モードの同期は、レーザのパルス動作をもたらし（例えば、キャビティ内パルス５－１２０はキャビティエンドミラー間を往復して跳ね返る）、部分的に伝送している一方のエンドミラー５－１１１から出力光パルス５－１２２の流れを生成する。

【0156】

いくつかの場合において、分析機器５－１００は、取り外し可能な、パッケージ化された、バイオ光電子チップまたは光電子チップ５－１４０（「使い捨てチップ」とも称する）を受け入れるように構成される。使い捨てチップは、例えば、複数の反応チャンバ、光励起エネルギーを反応チャンバに送達するように構成される集積された光学構成要素、および反応チャンバからの蛍光放出を検出するように構成される集積された光検出器を備えるバイオ光電子チップを含むことができる。いくつかの実施態様において、チップ５－１４０は１回使用後に使い捨てにすることができるのに対し、他の実施態様では、チップ５－１４０は２回または３回再利用することができる。チップ５－１４０が機器５－１００によって受け入れられると、パルス光源５－１０６と分析機器５－１６０の装置とに電気的および光学的に連通状態にすることができる。電気的連通は、例えば、チップパッケージ上の電気コンタクトを通して行うことができる。

【0157】

いくつかの実施形態において、また図４－１Ｄを参照して、使い捨てチップ５－１４０は、追加の機器電子部品を含むことができるプリント回路基板（ＰＣＢ）などの電子回路基板５－１３０上に実装することができる（例えば、ソケット接続により）。例えば、ＰＣＢ５－１３０は、電力、１つまたは複数のクロック信号、および制御信号を光電子チップ５－１４０に提供するように構成された回路部と、反応チャンバから検出される蛍光放出を表す信号を受信するように構成された信号処理回路部とを含むことができる。光電子チップから戻されるデータを、機器５－１００上の電子部品によって一部または全体を処理することができるが、いくつかの実施態様においては、データはネットワーク接続により１つまたは複数の遠隔データプロセッサに送信してもよい。ＰＣＢ５－１３０は、光電子チップ５－１４０の導波路内に結合される光パルス５－１２２の光結合および電力レベルに関して、チップからフィードバック信号を受信するように構成された回路部も含むことができる。フィードバック信号はパルス光源５－１０６および光学システム５－１１５の一方または双方に提供されて、光パルス５－１２２の出力ビームの１つまたは複数のパラメータを制御することができる。いくつかの場合において、ＰＣＢ５－１３０は、光源および光源５－１０６内の関連回路部を動作させるために、パルス光源５－１０６に電力を提供または経由させることができる。

【0158】

いくつかの実施形態によると、パルス光源５－１０６は小型のモードロックレーザモジュール５－１１３を備える。モードロックレーザは、利得媒質５－１０５（いくつかの実施形態ではソリッドステート材料とすることができる）、出力カプラ５－１１１およびレーザキャビティエンドミラー５－１１９を備えることができる。モードロックレーザの光キャビティは、出力カプラ５－１１１およびエンドミラー５－１１９によって結束することができる。レーザキャビティの光軸５－１２５は、レーザキャビティの長さを増やし、所望のパルス繰り返し率を提供するために１つまたは複数の折り返し（ターン）を有することができる。パルス繰り返し率は、レーザキャビティの長さによって決定される（例えば、光パルスがレーザキャビティ内で往復する回数）。

【0159】

いくつかの実施形態において、ビーム成形、波長選択および／またはパルス形成のために、レーザキャビティ内に追加の光学要素（図４－１Ｄには図示せず）が存在することができる。いくつかの場合において、エンドミラー５－１１９は、縦キャビティモードの受動的なモード同期を誘起し、モードロックレーザのパルス動作を引き起す可飽和吸収ミラー（ＳＡＭ）を備える。モードロックレーザモジュール５－１１３は、利得媒質５－１０５を励起するために、ポンプ源（例えば、レーザダイオード、図４－１Ｄには図示せず）をさらに含むことができる。モードロックレーザモジュール５－１１３のさらなる詳細は、２０１７年１２月１５日に出願された「Compact Mode-Locked Laser Module」と題する、米国特許出願第１５／８４４，４６９号に記載されており、参照により本明細書に援用される。

【0160】

レーザ５－１１３がモードロックされるとき、キャビティ内パルス５－１２０はエンドミラー５－１１９と出力カプラ５－１１１との間を循環することができ、キャビティ内パルスの一部分を出力パルス５－１２２として出力カプラ５－１１１に送信することができる。したがって、図４－２のグラフに図示される出力パルス５－１２２のトレインは、キャビティ内パルス５－１２０が出力カプラ５－１１１とレーザキャビティ内のエンドミラー５－１１９との間を往復して跳ね返ると、出力カプラで検出することができる。

【0161】

図４－２は、図は縮尺通りではないが、出力パルス５－１２２の時間的な強度プロファイルを示している。いくつかの実施形態においては、放出されたパルスのピーク強度値は、ほぼ等しいものとすることができ、プロファイルは、ガウス型の時間的プロファイルを有することができるが、ｓｅｃｈ^２型のプロファイルなどの他のプロファイルも可能であるものとすることができる。いくつかの場合においては、パルスは、対照的な時間的プロファイルを有しない場合があり、他の時間的形状を有する可能性がある。各パルスの持続時間は、図４－２に図示するように、全値半幅（ＦＷＨＭ）値によって特徴付けることができる。モードロックレーザのいくつかの実施形態によると、超短光パルスは、１００ピコ秒（ｐｓ）未満のＦＷＨＭ値を有することができる。いくつかの場合においては、ＦＷＨＭ値は、およそ５ｐｓ～およそ３０ｐｓであるものとすることができる。

【0162】

出力パルス５－１２２は、規則的な間隔Ｔだけ隔てることができる。例えば、Ｔは、出力カプラ５－１１１とキャビティエンドミラー５－１１９との間の往復移動時間によって求めることができる。いくつかの実施形態によると、パルスを隔てる間隔Ｔは、約１ｎｓから約３０ｎｓの間にすることができる。いくつかの場合において、パルスを隔てる間隔Ｔは、約０．７メートル～約３メートル間のレーザキャビティ長（レーザキャビティ内の光軸５－１２５のおよその長さ）に対応して、約５ｎｓから約２０ｎｓの間にすることができる。実施形態において、パルスを隔てる間隔はレーザキャビティ内の往復移動時間に対応し、それによって３メートルのキャビティ長（６メートルの往復距離）がおよそ２０ｎｓのパルスを隔てる間隔Ｔを提供するようにする。

【0163】

いくつかの実施形態によると、所望のパルスを隔てる間隔Ｔおよびレーザキャビティ長は、チップ５－１４０上の反応チャンバの数、蛍光放出特徴、および、光電子チップ５－１４０からデータを読み取るためのデータ取扱い回路部の速度の組合せによって決めることができる。実施形態において、異なるフルオロフォアを、それらの異なる蛍光減衰率または特徴的な寿命によって区別することができる。したがって、それらの異なる減衰率を区別するために、選択されたフルオロフォアの十分な統計値を収集するように、十分なパルスを隔てる間隔Ｔがある必要がある。さらに、パルスを隔てる間隔Ｔが短すぎる場合、データ取扱い回路部は、多数の反応チャンバによって収集される大量のデータについていくことができない。約５ｎｓ～約２０ｎｓのパルスを隔てる間隔Ｔが、最高で約２ｎｓの減衰率を有するフルオロフォア、および約６０，０００個～１０，０００，０００個の反応チャンバからのデータを取り扱うために好適である。

【0164】

いくつかの実施態様によると、ビームステアリングモジュール５－１５０が、パルス光源５－１０６から出力パルスを受け取ることができ、光電子チップ５－１４０の光カプラ（例えば、格子カプラ）への光パルスの少なくとも位置および入射角度を調整するように構成される。いくつかの場合においては、パルス光源５－１０６からの出力パルス５－１２２は、光電子チップ５－１４０上の光カプラにおけるビーム形状およびビームの回転の両方またはいずれかを付加的にまたは代替的に変更するために、ビームステアリングモジュール５－１５０によって操作することができる。いくつかの実施態様においては、ビームステアリングモジュール５－１５０は、光カプラへの出力パルスのビームの焦点および偏光、または焦点もしくは偏光の調整をさらに提供することができる。ビームステアリングモジュールの１つの例が、２０１６年５月２０日に出願された「Pulsed Laser and Bioanalytic System」と題する米国特許出願第１５／１６１，０８８号に記載されており、参照により本明細書に援用される。ビームステアリングモジュールの別の例は、２０１６年１２月１６日に出願された「Compact Beam Shaping and Steering Assembly」と題する別の米国特許出願第６２／４３５，６７９号に記載されており、参照により本明細書に援用される。

【0165】

図４－３を参照すると、パルス光源からの出力パルス５－１２２は、例えば、バイオ光電子チップ５－１４０上の１つまたは複数の光導波路５－３１２内に結合することができる。いくつかの実施形態においては、光パルスは、格子カプラ５－３１０を介して１つまたは複数の導波路に結合することができるが、いくつかの実施形態においては、光電子チップ上の１つまたは複数の光導波路の端に結合することを採用することができる。いくつかの実施形態によると、光パルス５－１２２のビームを格子カプラ５－３１０に位置合わせすることを助けるために、クアッド検出器５－３２０を半導体基板５－３０５（例えば、シリコン基板）に位置付けることができる。１つまたは複数の導波路５－３１２および反応チャンバまたは反応チャンバ５－３３０は、基板、導波路、反応チャンバおよび光検出器５－３２２間に誘電体層（例えば、二酸化ケイ素層）が介在した状態で、同じ半導体基板に集積させることができる。

【0166】

それぞれの導波路５－３１２は、反応チャンバ５－３３０の下にテーパ状部分５－３１５を含み、導波路に沿って反応チャンバに結合される光出力を均質化することができる。先細りテーパは、より多くの光エネルギーを導波路のコアの外に押しやることができ、反応チャンバへの結合を増大させ、反応チャンバ内への光の結合の損失を含む、導波路に沿う光損失を相殺する。第２の格子カプラ５－３１７を、それぞれの導波路の端に位置付け、光エネルギーを集積されたフォトダイオード５－３２４に方向付けることができる。集積されたフォトダイオードは、導波路を下って結合される出力の量を検出し、検出された信号を、例えば、ビームステアリングモジュール５－１５０を制御するフィードバック回路部に提供することができる。

【0167】

反応チャンバ５－３３０は、導波路のテーパ状部分５－３１５と位置合わせし、タブ５－３４０において窪ませることができる。それぞれの反応チャンバ５－３３０について、半導体基板５－３０５に位置付けられる光検出器５－３２２が存在することができる。いくつかの実施形態においては、導波路と各ピクセルの光検出器５－３２２との間に、半導体吸収体（図４－５に光学フィルタ５－５３０として図示される）を位置付けてもよい。金属コーティングおよび多層コーティング５－３５０の両方またはそのいずれかを、反応チャンバの周りおよび導波路の上に形成し、反応チャンバ内にない（例えば、反応チャンバ上の溶液中に分散している）フルオロフォアの光励起を防止することができる。金属コーティングおよび多層コーティング５－３５０の両方またはそのいずれかは、タブ５－３４０の縁を越えて隆起させ、それぞれの導波路５－３１２の入力端および出力端における導波路内の光エネルギーの吸収損失を低減することができる。

【0168】

光電子チップ５－１４０上には導波路、反応チャンバおよび時間ビニング光検出器の複数の行があるものとすることができる。例えば、いくつかの実施態様においては、１２８個の行があるものとすることができ、それぞれが５１２個の反応チャンバを有し、全部で６５，５３６個の反応チャンバがある。他の実施態様は、より少ないかまたはより多い反応チャンバを含むことができ、他のレイアウト構造を含むことができる。パルス光源５－１０６からの光出力は、１つまたは複数のスターカプラまたはマルチモード干渉カプラを介して、またはチップ５－１４０の光カプラ５－３１０と複数の導波路５－３１２との間に位置付けられる任意の他の手段によって、複数の導波路に分配することができる。

【0169】

図４－４は、導波路のテーパ状部分５－３１５内の光パルス５－１２２から反応チャンバ５－３３０までの光エネルギーの結合を示している。図面は、導波路の寸法、反応チャンバの寸法、異なる材料の光学的特性、および反応チャンバ５－３３０からの導波路のテーパ状部分５－３１５の距離を考慮した光波の電磁場シミュレーションから作成した。導波路は、例えば、二酸化ケイ素の周囲の媒体５－４１０において窒化ケイ素から形成することができる。導波路、周囲の媒体、および反応チャンバは、２０１５年８月７日に出願された「Integrated Device for Probing, Detecting and Analyzing Molecules」と題する米国特許出願第１４／８２１，６８８号に記載された微細加工方法によって形成することができる。いくつかの実施形態によると、エバネッセント光場５－４２０が、導波路によって運ばれる光エネルギーを反応チャンバ５－３３０に結合する。

【0170】

反応チャンバ５－３３０内で生じる生体反応の非限定的な例が、図４－５に示されている。この例は、標的核酸に対して相補的な成長鎖へのヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体の順次組み込みを示している。順次組み込みは、反応チャンバ５－３３０内で生じることができ、ＤＮＡをシークエンシングする高度な分析機器によって検出することができる。反応チャンバは、約１５０ｎｍ～約２５０ｎｍの間の深さ、約８０ｎｍ～約１６０ｎｍの間の直径を有することができる。金属化層５－５４０（例えば、電気的な参照電位のための金属化）を、光検出器５－３２２の上にパターニングし、隣接する反応チャンバおよび他の望ましくない光源からの迷光を阻止するアパーチャまたは虹彩絞りを提供することができる。いくつかの実施形態によると、ポリメラーゼ５－５２０を反応チャンバ５－３３０内に位置付ける（例えば、チャンバのベースに付着させる）ことができる。ポリメラーゼは、標的核酸５－５１０（例えば、ＤＮＡ由来の核酸の一部分）を取り込み、相補的な核酸の成長鎖をシークエンシングして、ＤＮＡ５－５１２の成長鎖を生成することができる。異なるフルオロフォアでラベリングされたヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体は、反応チャンバの上および反応チャンバ内の溶液中に分散させることができる。

【0171】

ラベリングされたヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体５－６１０が、図４－６に示されているように、相補的な核酸の成長鎖に組み込まれると、１つまたは複数の付着しているフルオロフォア５－６３０を、導波路５－３１５から反応チャンバ５－３３０内に結合される光エネルギーのパルスによって繰り返し励起することができる。いくつかの実施形態においては、フルオロフォア（単数または複数）５－６３０は、任意の好適なリンカー５－６２０によって１つまたは複数のヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体５－６１０に付着させることができる。組み込み事象は、最長で約１００ｍｓの時間期間にわたって続くことができる。この時間の間に、モードロックレーザからのパルスによるフルオロフォアの励起の結果として生じる蛍光放出のパルスを、例えば、時間ビニング光検出器５－３２２によって検出することができる。いくつかの実施形態においては、信号の取扱い（例えば、増幅、読み出し、ルーティング、信号前処理など）のため、各ピクセルに１つまたは複数の追加の集積された電子デバイス５－３２３が存在することができる。いくつかの実施形態によると、各ピクセルは、蛍光放出を通過させるとともに、励起パルスからの放射の透過を低減する少なくとも１つの光学フィルタ５－５３０（例えば、半導体吸収体）を含むことができる。いくつかの実施態様は光学フィルタ５－５３０を使用しなくてもよい。異なる放出特徴（例えば、蛍光減衰率、強度、蛍光波長）を有するフルオロフォアを、異なるヌクレオチド（Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｔ）に付着させることによって、ＤＮＡ５－５１２の鎖が核酸を組み込む間に、異なる放出特徴を検出および区別することは、ＤＮＡの成長鎖の遺伝子配列の決定を可能にする。

【0172】

いくつかの実施形態によると、蛍光放出特徴に基づいてサンプルを分析するように構成されている高度な分析機器５－１００は、異なる蛍光分子間の蛍光寿命および／または強度の差、ならびに／あるいは異なる環境における同じ蛍光分子の寿命および／または強度の差を検出することができる。説明として、図４－７は２つの異なる蛍光放出確率曲線（ＡおよびＢ）をプロットしており、これは例えば、２つの異なる蛍光分子からの蛍光放出を表すことができる。曲線Ａ（破線）を参照すると、短光パルスまたは超短光パルスによって励起された後で、第１の分子からの蛍光放出の確率ｐ_Ａ（ｔ）は、図示されるように、時間とともに減衰する可能性がある。いくつかの場合においては、経時にわたって放出される光子の確率の低下は、指数関数的減数関数ｐ_Ａ（ｔ）＝ｐ_Ａ０ｅ^{－ｔ／τ１}によって表すことができ、式中、ｐ_Ａ０は初期の放出確率であり、τ_１は、放出減衰確率を特徴付ける第１の蛍光分子に関連付けられる時間的パラメータである。τ_１は、第１の蛍光分子の「蛍光寿命」、「放出寿命」または「寿命」と称することもある。いくつかの場合においては、τ_１の値は、蛍光分子の局所的な環境によって変わる可能性がある。他の蛍光分子は、曲線Ａに示されているものとは異なる放出特徴を有することができる。例えば、別の蛍光分子は、単一の指数関数的減衰とは異なる減衰プロファイルを有する可能性があり、その寿命は、半減期値または何らかの他のメトリックによって特徴付けることができる。

【0173】

第２の蛍光分子は、図４－７において曲線Ｂについて示されるように、急激であるが、明らかに異なる寿命τ_２を有する減衰プロファイルｐ_Ｂ（ｔ）を有することができる。図示される例では、曲線Ｂの第２の蛍光分子の寿命は、曲線Ａの寿命よりも短く、放出の確率ｐ_Ｂ（ｔ）は、曲線Ａの場合よりも、第２の分子の励起後により早く高くなる。図４－７に図示されるように、ｐ_Ｂ（ｔ）はｐ_Ｂ０の初期の放出確率を有することができる。異なる蛍光分子は、いくつかの実施形態においては、約０．１ｎｓ～約２０ｎｓの範囲の寿命または半減期を有することができる。

【0174】

蛍光放出寿命の差を使用して、異なる蛍光分子の有無を判別し、かつ蛍光分子が供される異なる環境もしくは状況を判別すること、またはそのいずれかの判別をすることができる。いくつかの場合においては、（例えば、放出波長ではなく）寿命に基づいて蛍光分子を判別することは、分析機器５－１００の態様を簡略化することができる。一例として、寿命に基づいて蛍光分子を判別する場合には、波長を識別する光学系（波長フィルタ、それぞれの波長の専用の検出器、異なる波長における専用のパルス光源、および／または、回折光学系）の数を減らすか、またはそれを排除することができる。いくつかの場合においては、単一の特徴的な波長で動作する単一のパルス光源を使用して、光学スペクトルの同じ波長領域内で放出するが、明らかに異なる寿命を有する異なる蛍光分子を励起することができる。同じ波長領域において放出する異なる蛍光分子を励起および判別するために、異なる波長で動作する多数の源ではなく、単一のパルス光源を使用する分析システムは、操作およびメンテナンスするためにあまり複雑ではないものとすることができ、よりコンパクトであり、より低いコストで製造することができる。

【0175】

蛍光寿命分析に基づく分析システムは特定の利点を有することができるが、分析システムによって得られる情報の量および検出精度、またはそのような情報量もしくは検出精度は付加的な検出技術を可能にすることによって高めることができる。例えば、いくつかの分析システム５－１６０は、蛍光波長および蛍光強度またはそのいずれかに基づいてサンプルの１つまたは複数の特性を判別するように付加的に構成することができる。

【0176】

図４－７を再び参照し、いくつかの実施形態によると、蛍光分子の励起後の蛍光放出事象を時間ビニングするように構成されている光検出器によって、異なる蛍光寿命を区別することができる。時間ビニングは光検出器の単一の電荷蓄積サイクルの間に行うことができる。電荷蓄積サイクルは、読み出し事象間の間隔であり、その間に、光生成キャリアが時間ビニング光検出器のビンに蓄積される。放出事象の時間ビニングによって蛍光寿命を求めるという概念は、図４－８にグラフによって導入されている。ｔ_１の直前の時点ｔ_ｅにおいて、ある蛍光分子または同じタイプ（例えば、図４－７の曲線Ｂに対応するタイプ）の蛍光分子のアンサンブルが、短光パルスまたは超短光パルスによって励起される。分子の大きいアンサンブルの場合、放出の強度は、図４－８に示されるように、曲線Ｂと同様の時間プロファイルを有することができる。

【0177】

しかし、この例の場合に、単一の分子または少数の分子に関しては、蛍光光子の放出は、図４－７の曲線Ｂの統計値に従って生じる。時間ビニング光検出器５－３２２は放出事象から生成されるキャリアを別個の時間ビンに蓄積させることができる。図４－８には３個のビンが示されているが、実施形態においてより少ないビンまたはより多くのビンを使用してもよい。ビンは蛍光分子の励起時間ｔ_ｅに関して時間的に分解される。例えば、第１のビンは、時間ｔ_ｅの励起事象後に起こる時間ｔ_１とｔ_２との間の間隔中に生成されるキャリアを蓄積させることができる。第２のビンは時間ｔ_２とｔ_３との間の間隔中に生成されるキャリアを蓄積させることができ、第３のビンは時間ｔ_３とｔ_４との間の間隔中に生成されるキャリアを蓄積させることができる。多数の放出事象が合計される場合、時間ビンに蓄積されるキャリアは、図４－８に示される減衰強度曲線に近似することができ、ビニングされた信号を使用して、異なる蛍光分子または蛍光分子が位置付けられる異なる環境を区別することができる。

【0178】

時間ビニング光検出器５－３２２の例は、２０１５年８月７日に出願された「Integrated Device for Temporal Binning of Received Photons」と題する米国特許出願第１４／８２１，６５６号、および、２０１７年１２月２２日に出願された「Integrated Photodetector with Direct Binning Pixel」と題する米国特許出願第１５／８５２，５７１号に記載されており、ともに参照によりその全体が本明細書に援用される。説明のために、時間ビニング光検出器の非限定的な実施形態が図４－９に示されている。単一の時間ビニング光検出器５－３２２は、光子吸収／キャリア発生領域５－９０２、キャリア放電チャネル５－９０６、および複数のキャリア蓄積領域５－９０８ａ、５－９０８ｂを備えることができ、すべて半導体基板上に形成される。キャリア輸送チャネル５－９０７は、光子吸収／キャリア発生領域５－９０２とキャリア蓄積領域５－９０８ａ、５－９０８ｂとの間を接続することができる。図示される例では２つのキャリア蓄積領域が示されているが、より多いかまたはより少なくてもよい。キャリア蓄積領域に接続されている読み出しチャネル５－９１０が存在することができる。光子吸収／キャリア発生領域５－９０２、キャリア放電チャネル５－９０６、キャリア蓄積領域５－９０８ａ、５－９０８ｂ、および読み出しチャネル５－９１０は、半導体を局所的にドーピングし、かつ隣接する絶縁領域を形成する、または半導体を局所的にドーピングするかもしくは隣接する絶縁領域を形成することによって形成され、光検出機能、キャリアの閉じ込めおよび輸送を提供することができる。時間ビニング光検出器５－３２２は、基板上に形成される複数の電極５－９２０、５－９２１、５－９２２、５－９２３、５－９２４を含むこともでき、これらはキャリアをデバイスを通して輸送するために、デバイス内に電界を発生するように構成されている。

【0179】

動作時、パルス光源５－１０６（例えば、モードロックレーザ）からの励起パルス５－１２２の一部分は、時間ビニング光検出器５－３２２により反応チャンバ５－３３０に送達される。最初に、いくらかの励起放射光子５－９０１は、光子吸収／キャリア発生領域５－９０２に到着して、キャリア（薄く影を付けた円として示される）を生成することができる。励起放射光子５－９０１とともに到着して、対応するキャリア（濃い影を付けた円として示す）を生成する蛍光放出光子５－９０３もいくらか存在する可能性がある。最初に、励起放射によって生成されるキャリアの数は、蛍光放出によって生成されるキャリアの数に比べて多すぎる可能性がある。時間間隔ｔ_ｅ－ｔ_１中に生成される最初のキャリアは、例えば、第１転送ゲート５－９２０を使用して、それをキャリア放電チャネル５－９０６に入れることによって排除することができる。

【0180】

後の時点で、ほとんどの蛍光放出光子５－９０３は光子吸収／キャリア発生領域５－９０２に到達し、反応チャンバ５－３３０からの蛍光放出を表す有用かつ検出可能な信号を提供するキャリア（濃い影を付けた円によって示される）を生成する。いくつかの検出方法によると、後の時点で第２の電極５－９２１および第３の電極５－９２３をゲーティングして、後の時点（例えば、第２の時間間隔ｔ_１－ｔ_２中）に生成されるキャリアを第１キャリア蓄積領域５－９０８ａに方向付けることができる。その後、後の時点（例えば、第３の時間間隔ｔ_２－ｔ_３中）で第４の電極５－９２２および第５の電極５－９２４をゲーティングして、キャリアを第２キャリア蓄積領域５－９０８ｂに方向付けることができる。多数の励起パルスについて、励起パルス後に電荷蓄積をこのように続けて、各キャリア蓄積領域５－９０８ａ、５－９０８ｂにかなりの数のキャリアおよび信号レベルを蓄積することができる。後の時点で、信号をビンから読み出すことができる。いくつかの実施態様において、それぞれの蓄積領域に対応する時間間隔はサブナノ秒の時間スケールであるが、いくつかの実施形態においては（例えば、フルオロフォアがより長い減衰時間を有する実施形態においては）より長い時間スケールを使用することができる。

【0181】

励起事象（例えば、パルス光源からの励起パルス）後にキャリアを発生させるとともに時間ビニングするプロセスは、時間ビニング光検出器５－３２２の１回の電荷蓄積サイクル中に、単一の励起パルス後に１回生じるか、または、多数の励起パルス後に多数回繰り返すことができる。電荷の蓄積が完了した後で、キャリアを読み出しチャネル５－９１０を介して蓄積領域から読み出すことができる。例えば、適切なバイアスシーケンスを電極５－９２３、５－９２４および少なくとも電極５－９４０に適用し、キャリアを蓄積領域５－９０８ａ、５－９０８ｂから取り出すことができる。電荷蓄積および読み出しプロセスは、光電子チップ５－１４０上にて超並列操作で行うことができ、その結果データがフレーム化される。

【0182】

図４－９に関連して説明される例は多数の電荷蓄積領域５－９０８ａ、５－９０８ｂを含んでいるが、いくつかの場合においては、代わりに１個の電荷蓄積領域を使用してもよい。例えば、時間ビニング光検出器５－３２２にはビン１のみが存在することができる。このような場合、異なる励起事象後に異なる時間間隔を見るために、１個の蓄積領域５－９０８ａを可変時間ゲート方式で動作させることができる。例えば、第１シリーズの励起パルスのパルス後に、蓄積領域５－９０８ａの電極をゲーティングして、第１の時間間隔中（例えば、第２時間間隔ｔ_１－ｔ_２中）に発生したキャリアを収集することができ、蓄積された信号は第１の所定パルス数の後に読み出すことができる。同じ反応チャンバでの後続シリーズの励起パルスの後、蓄積領域５－９０８ａの同じ電極をゲーティングして、異なる間隔中（例えば、第３の時間間隔ｔ_２－ｔ_３中）に発生したキャリアを収集することができ、蓄積された信号は第２の所定のパルス数の後に読み出すことができる。必要なら、後の時間間隔中に同様にキャリアを収集することもできるであろう。このように、反応チャンバに励起パルスの到着後の異なる期間中の蛍光放出に対応する信号レベルは、１個のキャリア蓄積領域を使用して生成することができる。

【0183】

いくつかの実施形態において、第２および第３の時間間隔中に生成されるキャリアは、上記説明される技術に従い、順次結合される電荷キャリア蓄積領域（例えば、ＳＤ０，ＳＤ１、および／または、ＳＤ０，ＳＤ１，ＳＤ２）を使用して収集および蓄積することができる。例えば、ピクセル１－１１２および１－１１２’について本明細書で説明されるように、時間間隔ｔ_１－ｔ_２中に生成される電荷キャリアは、電荷蓄積領域ＳＤ０で収集して、電荷蓄積領域ＳＤ１に転送することができ、その後、時間間隔ｔ_１－ｔ_２中に収集された電荷キャリアが読み出し領域ＦＤに読み出されている間に、時間間隔ｔ_２－ｔ_３中に生成される電荷キャリアを電荷蓄積領域ＳＤ０で収集することができる。代替的にまたは付加的に、ピクセル１－１１２および１－１１２’について本明細書で説明されるように、時間間隔ｔ_１－ｔ_２中に生成される電荷キャリアはさらに電荷蓄積領域ＳＤ２に転送されて、そこから読み出すことができ、その後、時間間隔ｔ_２－ｔ_３中に生成される電荷キャリアを電荷蓄積領域ＳＤ１から電荷蓄積領域ＳＤ２を介して読み出すことができる（例えば、合間に読み出し領域ＦＤの電圧をリセットすることなく）。

【0184】

励起後の異なる時間間隔中にいかに電荷蓄積を行うかに関係なく、読み出された信号は、例えば、蛍光放出減衰特徴を表すビンのヒストグラムを提供することができる。例示的なプロセスを図４－１０Ａおよび図４－１０Ｂに示しており、２つの電荷蓄積領域を使用して、反応チャンバから蛍光放出を取得する。ヒストグラムのビンは、反応チャンバ５－３３０でのフルオロフォアの励起後の各時間間隔中に検出された光子の数を示すことができる。いくつかの実施形態において、ビンの信号は、図４－１０Ａに示されるように、多数の励起パルスの後に蓄積される。励起パルスは、パルス時間間隔Ｔによって隔てられる時点ｔ_ｅ１、ｔ_ｅ２、ｔ_ｅ３・・・ｔ_ｅＮで発生することができる。いくつかの場合において、反応チャンバで観察される１回の事象（例えば、ＤＮＡ分析における１回のヌクレオチド組み込み事象）について、電子蓄積領域への信号の蓄積中に反応チャンバに印加される励起パルス５－１２２（またはその部分）は１０^５個から１０^７個存在することができる。いくつかの実施形態において、１つのビン（ビン０）は各光パルスとともに送達される励起エネルギーの振幅を検出するように構成することができ、基準信号として使用することができる（例えば、データを正規化するため）。他の場合においては、励起パルスの振幅は安定していて、信号取得中に１回または複数回判断され、各励起パルス後には判断しなくてもよいので、各励起パルス後にビン０の信号取得はない。このような場合、図４－９に関連して上記説明するように、励起パルスが生成するキャリアは排除して、光子吸収／キャリア発生領域５－９０２から捨てることができる。

【0185】

いくつかの実施態様においては、図４－１０Ａに示すように、単一の光子のみが励起事象後にフルオロフォアから放出されることができる。時点ｔ_ｅ１、における第１の励起事象後に、時点ｔ_ｆ１において放出される光子は第１の時間間隔内（例えば、時点ｔ_１とｔ_２との間）で生じることができるため、結果として生じる電子信号が第１の電子蓄積領域に蓄積される（ビン１に寄与する）。時点ｔ_ｅ２における後続の励起事象において、時点ｔ_ｆ２において放出される光子は第２の時間間隔内（例えば、時点ｔ_２とｔ_３との間）で生じることができるため、結果として生じる電子信号はビン２に寄与する。時点ｔ_ｅ３における次の励起事象後、光子は第１の時間間隔内で起こる時点ｔ_ｆ３で放出することができる。

【0186】

いくつかの実施態様においては、反応チャンバ５－３３０で各励起パルスが受け取られた後に放出および検出される、または放出もしくは検出される蛍光光子は存在しないこともある。いくつかの場合において、反応チャンバに送達される１０，０００個の励起パルスごとに、わずか１つの蛍光光子しか反応チャンバで検出されないことがあり得る。パルス励起源５－１０６としてモードロックレーザ５－１１３を実装する１つの利点は、モードロックレーザが高パルス繰り返し率（例えば、５０ＭＨｚから２５０ＭＨｚの間）で高強度および素早いターンオフ時間を有する短い光パルスを生成することができることである。このような高いパルス繰り返し率では、１０ミリ秒の電荷蓄積間隔内の励起パルスの数は５０，０００～２５０，０００にすることができるので、検出可能な信号を蓄積することができる。

【0187】

多数の励起事象およびキャリア蓄積の後で、時間ビニング光検出器５－３２２のキャリア蓄積領域を読み出し、反応チャンバの多値信号（例えば、２つ以上の値のヒストグラム、Ｎ次元ベクトルなど）を提供することができる。それぞれのビンの信号値は、フルオロフォアの減衰率に応じて変わることがある。例えば、図４－８を再び参照すると、減衰曲線Ｂを有するフルオロフォアは減衰曲線Ａを有するフルオロフォアよりもビン１～ビン２においてより高い信号の比を有する。ビンからの値を分析し、校正値に対しておよび互いに比較して、または校正値に対してもしくは互いに比較して、存在する特定のフルオロフォアを決定することができる。シークエンシングアプリケーションの場合、フルオロフォアの同定は、例えば、ＤＮＡの成長鎖に組み込まれることになるヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体を決定することができる。他のアプリケーションの場合、フルオロフォアの同定は、フルオロフォアにリンクすることのできる対象の分子または対象の試料のアイデンティティを決定することができる。

【0188】

信号分析の理解をさらに助けるために、蓄積されるマルチビン値は、例えば、図４－１０Ｂに示されるように、ヒストグラムとしてプロットすることができるか、またはＮ次元空間におけるベクトルもしくは位置として記録することができる。校正の実行は、４つのヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体にリンクする４個の異なるフルオロフォアに関して、多値信号の校正値（例えば、校正ヒストグラム）を取得するように別個に行うことができる。一例として、校正ヒストグラムは、図４－１１Ａ（Ｔヌクレオチドに関連付けられる蛍光ラベル）、図４－１１Ｂ（Ａヌクレオチドに関連付けられる蛍光ラベル）、図４－１１Ｃ（Ｃヌクレオチドに関連付けられる蛍光ラベル）、および図４－１１Ｄ（Ｇヌクレオチドに関連付けられる蛍光ラベル）において示されるように見える場合がある。（図４－１０Ｂのヒストグラムに対応する）測定された多値信号と、校正用の多値信号との比較によって、ＤＮＡの成長鎖に組み込まれているヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体のアイデンティティ「Ｔ」（図４－１１Ａ）を求めることができる。

【0189】

いくつかの実施態様においては、蛍光強度を付加的にまたは代替的に使用して、異なるフルオロフォアを区別することができる。例えば、いくつかのフルオロフォアは、有意に異なる強度で放出するか、または、それらの減衰率が同様であり得る場合であってもそれらの励起の確率に有意な差を有することがある（例えば、少なくとも３５％の差）。ビニングされた信号（ビン５－３）を測定された励起エネルギーおよび取得された他の信号、またそのいずれかに参照することによって、強度レベルに基づいて異なるフルオロフォアを区別することを可能にすることができる。

【0190】

いくつかの実施形態においては、同じタイプの異なる数のフルオロフォアを異なるヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体にリンクすることができるため、ヌクレオチドはフルオロフォア強度に基づいて同定することができる。例えば、２個のフルオロフォアを第１のヌクレオチド（例えば、「Ｃ」）またはヌクレオチド類似体にリンクさせることができ、４個以上のフルオロフォアを第２のヌクレオチド（例えば、「Ｔ」）またはヌクレオチド類似体にリンクさせることができる。異なる数のフルオロフォアのために、異なるヌクレオチドに関連付けられる異なる励起およびフルオロフォア放出確率があり得る。例えば、信号蓄積間隔の間に、「Ｔ」ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体についてより多くの放出事象があってもよく、それによってビンの見かけの強度は「Ｃ」ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体の場合よりも有意に高くなる。

【0191】

フルオロフォアの減衰率およびフルオロフォアの強度、またはフルオロフォアの減衰率もしくはフルオロフォアの強度に基づいて、ヌクレオチドまたは任意の他の生体試料もしくは化学的試料を区別することが、分析機器５－１００における光励起および検出システムの簡略化を可能にする。例えば、光励起を単一の波長源（例えば、多数の源または多数の異なる特徴的な波長で動作する源ではなく、１つの特徴的な波長を生成する源）を用いて行うことができる。付加的に、波長を識別する光学系およびフィルタは、異なる波長のフルオロフォア間を区別するために、検出システムにおいて必要ではないものとすることができる。また、異なるフルオロフォアからの放出を検出するために、それぞれの反応チャンバに単一の光検出器を使用することができる。

【0192】

「特徴的な波長」または「波長」という句は、放射の限定された帯域幅内の中央のまたは主な波長を指すのに使用される（例えば、パルス光源によって出力される２０ｎｍの帯域幅内の中央またはピークの波長）。いくつかの場合においては、「特徴的な波長」または「波長」は、源によって出力される放射の全帯域幅内のピーク波長を指すのに使用される場合がある。

【0193】

約５６０ｎｍ～約９００ｎｍの範囲の放出波長を有するフルオロフォアが、（ＣＭＯＳプロセスを使用してシリコンウェハ上に製造することができる）時間ビニング光検出器によって検出される十分な量の蛍光を提供することができる。これらのフルオロフォアは、遺伝子シークエンシングアプリケーションのヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体などの、対象の生体分子にリンクすることができる。この波長範囲の蛍光放出は、より長い波長における蛍光よりも、シリコンベースの光検出器においてより高い感度で検出することができる。付加的に、この波長範囲におけるフルオロフォアおよび関連付けられるリンカーは、ＤＮＡの成長鎖へのヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体の組み込みを妨げないものとすることができる。いくつかの実施態様において、約５６０ｎｍ～約６６０ｎｍの範囲の放出波長を有するフルオロフォアを、単一波長源によって光学的に励起することができる。この範囲内の例示的なフルオロフォアは、サーモフィッシャーサイエンティフィック社（Thermo Fisher Scientific Inc.）（マサチューセッツ州ウォルサム）から入手可能なAlexa Fluor 647である。（例えば、約５００ｎｍ～約６５０ｎｍの）より短い波長における励起エネルギーを使用して、約５６０ｎｍ～約９００ｎｍの波長において放出するフルオロフォアを励起することができる。いくつかの実施形態においては、時間ビニング光検出器は、例えば、Ｇｅなどの他の材料を光検出器の活性領域に組み込むことによって、反応チャンバからのより長い波長の放出を効率的に検出することができる。

【0194】

［ＩＸ．タンパク質シークエンシングアプリケーション］
本開示のいくつかの態様は、タンパク質シークエンシングに有用であり得る。例えば、本開示のいくつかの態様は、ポリペプチドからアミノ酸配列情報を決定するのに（例えば、１つまたは複数のポリペプチドをシークエンシングするのに）有用である。いくつかの実施形態において、単一のポリペプチドの分子について、アミノ酸配列情報を決定することができる。いくつかの実施形態において、ポリペプチドの１つまたは複数のアミノ酸をラベリングして（例えば、直接的または間接的に）、ポリペプチド内のラベリングされたアミノ酸の相対位置を求める。いくつかの実施形態において、タンパク質内のアミノ酸の相対位置は、一連のアミノ酸ラベリングおよび開裂ステップを使用して求める。

【0195】

いくつかの実施形態において、末端アミノ酸（例えば、Ｎ末端またはＣ末端アミノ酸）のアイデンティティを評価し、その後に末端アミノ酸を除去して、末端の次のアミノ酸のアイデンティティを評価し、このプロセスをポリペプチド内の複数の連続するアミノ酸が評価されるまで繰り返す。いくつかの実施形態において、アミノ酸のアイデンティティを評価することは、存在するアミノ酸の種類を判断することを含む。いくつかの実施形態において、アミノ酸の種類を判断することは、例えば、天然由来の２０のアミノ酸のうちのどれが末端アミノ酸であるかを判断することによって（例えば、個々の末端アミノ酸に固有の認識分子を使用して）、実際のアミノ酸のアイデンティティを判断することを含む。しかし、いくつかの実施形態において、末端アミノ酸の種類のアイデンティティを評価することは、ポリペプチドの末端に存在する可能性のある候補アミノ酸の部分集合を判断することを含むことができる。いくつかの実施形態において、これはアミノ酸が１つまたは複数の固有アミノ酸ではない（そのため、他のアミノ酸のいずれかであり得る）と判断することによって実現することができる。いくつかの実施形態において、これは指定されるアミノ酸の部分集合（例えば、サイズ、電荷、疎水性、結合特性に基づいて）のうちのどれが、ポリペプチドの末端にあり得るかを判断することによって実現することができる（例えば、２つ以上の末端アミノ酸の指定部分集合に結合する認識分子を使用して）。

【0196】

ポリペプチドのアミノ酸は、例えば、ポリペプチド上のアミノ酸の１つまたは複数の種類を選択的に結合するアミノ酸認識分子を使用して、間接的にラベリングすることができる。ポリペプチドのアミノ酸は、例えば、一意に同定可能なラベルを用いて、ポリペプチド上のアミノ酸側鎖の１つまたは複数の種類を選択的に修飾することによって、直接的にラベリングすることができる。アミノ酸側鎖の選択的なラベリングの方法、ならびにラベリングされたポリペプチドの調製および分析に関する詳細は、当業界において公知である（例えば、Swaminathan, et al., PLoS Comput Biol., 2015, 11(2): e1004080を参照）。したがって、いくつかの実施形態において、アミノ酸の１つまたは複数の種類は、アミノ酸の１つまたは複数の種類を選択的に結合する１つまたは複数のアミノ酸認識分子の結合を検出することによって同定される。いくつかの実施形態において、アミノ酸の１つまたは複数の種類は、ラベリングされたポリペプチドを検出することによって同定される。

【0197】

いくつかの実施形態において、タンパク質におけるラベリングされたアミノ酸の相対位置は、タンパク質からアミノ酸を除去しなくても求めることができるが、例えば、タンパク質分子におけるラベリングされたアミノ酸の相対位置を求めるために、ラベリングされたタンパク質を孔（例えば、タンパク質チャネル）に移行し、孔に移行中にラベリングされたアミノ酸からの信号（例えば、フェルスター共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）信号）を検出することによって求めることができる。

【0198】

本明細書で使用されるとき、ポリペプチドのシークエンシングとは、ポリペプチドの配列情報を決定することをいう。いくつかの実施形態において、これはポリペプチドの一部分（またはすべて）について各アミノ酸配列のアイデンティティを決定することを伴うことができる。しかし、いくつかの実施形態において、これは、ポリペプチド内のアミノ酸の部分集合のアイデンティティを評価すること（例えば、また、ポリペプチド内の各アミノ酸のアイデンティティを決定せずに、１つまたは複数のアミノ酸の種類の相対位置を決定すること）を伴うことができる。しかし、いくつかの実施形態において、アミノ酸含有量情報は、ポリペプチド内のアミノ酸の異なる種類の相対位置を直接決定せずに、ポリペプチドから取得することができる。アミノ酸含有量のみを使用して、存在するポリペプチドのアイデンティティを推測することもできる（例えば、アミノ酸含有量をポリペプチド情報のデータベースと比較し、どのポリペプチドが同じアミノ酸含有量を有するかを決定することにより）。

【0199】

いくつかの実施形態において、より長いポリペプチドまたはタンパク質から得られる（例えば、酵素による開裂および化学的な開裂、またはそのいずれかの開裂を介して）複数のポリペプチド生成物についての配列情報を分析して、より長いポリペプチドまたはタンパク質の配列を再構築または推測することができる。したがって、いくつかの実施形態は、ポリペプチドの複数の断片をシークエンシングすることによって、ポリペプチドをシークエンシングのための組成および方法を提供する。いくつかの実施形態において、ポリペプチドをシークエンシングすることは、複数のポリペプチドの断片についての配列情報を組み合わせて、そのポリペプチドの配列を同定および決定する、または同定もしくは決定することを含む。いくつかの実施形態において、配列情報を組み合わせることは、コンピュータハードウェアおよびソフトウェアによって行うことができる。本明細書で説明される方法は、有機体のプロテオーム全体など、関連するポリペプチドの集合をシークエンシングすることを可能にすることができる。いくつかの実施形態において、複数の単一分子シークエンシング反応を並列して行うことができる（例えば、単一のチップ上で）。例えば、いくつかの実施形態において、複数の単一分子シークエンシング反応は、それぞれ単一チップ上の個別のサンプルウェルで行われる。

【0200】

いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、タンパク質の複合混合物を含むサンプル内の個々のタンパク質のシークエンシングおよび同定に使用することができる。いくつかの実施形態は、タンパク質の複合混合物内の個々のタンパク質を一意に同定する方法を提供する。いくつかの実施形態において、個々のタンパク質は、タンパク質の部分的なアミノ酸配列を決定することによって、混合サンプル内で検出される。いくつかの実施形態において、タンパク質の部分的なアミノ酸配列は、およそ５～５０のアミノ酸の連続した区間内にある。

【0201】

いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、ほとんどのヒトタンパク質はプロテオームデータベースを参照して不完全な配列情報を使用して同定することができると考えられている。例えば、ヒトプロテオームの単純なモデリングにより、タンパク質のおよそ９８％は６～４０のアミノ酸の区間の中からわずか４種類のアミノ酸を検出することによって一意に同定することができることが証明されている（例えば、Swaminathan, et al., PLoS Comput Biol., 2015, 11(2): e1004080およびYao, et al. Phys. Biol. 2015, 12(5):055003を参照）。そのため、タンパク質の複合混合物は、およそ６～４０のアミノ酸の短いポリペプチド断片に分解する（例えば、化学的に分解する、酵素分解する）ことができ、このポリペプチドライブラリのシークエンシングはオリジナルの複合混合物に存在するタンパク質の各々のアイデンティティおよび存在量を明らかにするであろう。部分的な配列情報を決定することによる選択的なアミノ酸ラベリングおよびポリペプチドの同定のための組成および方法は、２０１５年９月１５日に出願された「SINGLE MOLECULE PEPTIDE SEQUENCING」と題する米国特許出願第１５／５１０，９６２号に記載されており、参照によりその全体が援用される。

【0202】

いくつかの実施形態によるシークエンシングは、チップまたは集積デバイスなどの基板または固体支持体の表面上にポリペプチドを固定化することを伴うことができる。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは基板のサンプルウェルの表面上（例えば、サンプルウェルの底面上）に固定化することができる。いくつかの実施形態において、ポリペプチドの第１の末端が表面に対して固定化され、他の末端が本明細書で説明されるようにシークエンシング反応を受ける。例えば、いくつかの実施形態において、ポリペプチドはＣ末端側から表面に対して固定化され、末端アミノ酸の認識および分解は、ポリペプチドのＮ末端側からＣ末端側に向かって進める。いくつかの実施形態において、ポリペプチドのＮ末端アミノ酸が固定化される（例えば、表面に付着させられる）。いくつかの実施形態において、ポリペプチドのＣ末端アミノ酸が固定化される（例えば、表面に付着させられる）。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の非末端アミノ酸が固定化される（例えば、表面に付着させられる）。固定化されたアミノ酸は、例えば、本明細書で説明されるように、任意の好適な共有結合または非共有結合のリンケージを使用して付着することができる。いくつかの実施形態において、複数のポリペプチドが複数のサンプルウェルに（例えば、１つのポリペプチドを、各サンプルウェルの１表面、例えば底面に、付着させる）、例えば、基板上のサンプルウェルのアレイで付着される。

【0203】

本開示のいくつかの態様は、末端アミノ酸の修飾および開裂の繰り返しサイクルを受けるラベリングされたポリペプチドのルミネセンスを検出することによって、ポリペプチドをシークエンシングする方法を提供する。例えば、図４－１２は、いくつかの実施形態による、エドマン分解によりラベリングされたポリペプチドをシークエンシングする方法を示す。いくつかの実施形態において、方法は、一般に、エドマン分解によるシークエンシングの他の方法について、本明細書で説明したように進める。例えば、いくつかの実施形態において、図４－１２に図示されるステップ（１）および（２）は、エドマン分解反応において、末端アミノ酸修飾および末端アミノ酸開裂についてそれぞれ本明細書の他の箇所で説明したように行うことができる。

【0204】

図４－１２に図示される例に示されるように、いくつかの実施形態において、方法は、（１）ラベリングされたポリペプチドの末端アミノ酸を修飾するステップを含む。本明細書の他の箇所で説明するように、いくつかの実施形態において、修飾することは、末端アミノ酸をイソチオシアネート（例えば、ＰＩＴＣ）に接触させて、イソチオシアネート修飾末端アミノ酸を作成することを含む。いくつかの実施形態において、イソチオシアネート修飾５－１２１０は、末端アミノ酸を、開裂試薬（例えば、本明細書で説明されるように、化学的または酵素による開裂試薬）による除去をより受けやすい形態に変換する。したがって、いくつかの実施形態において、方法は、（２）エドマン分解について本明細書の他の箇所で詳述される化学的または酵素による手段を使用して、修飾された末端アミノ酸を除去するステップを含む。

【0205】

いくつかの実施形態において、方法は、複数のサイクルにわたりステップ（１）から（２）を繰り返すことを含み、その間ラベリングされたポリペプチドのルミネセンスが検出され、末端からのラベリングされたアミノ酸の除去に対応する開裂事象は検出信号の減少として検出することができる。いくつかの実施形態において、図４－１２に図示されるステップ（２）の後の信号の無変化は、未知の種類のアミノ酸を特定する。したがって、いくつかの実施形態において、部分的な配列情報は、各逐次ラウンド中にステップ（２）の後に検出される信号を、検出信号の変化に基づいて決定されるアイデンティティごとにアミノ酸の種類を割り当てるか、または検出信号の無変化に基づいてアミノ酸の種類を未知のものとして特定することにより評価して決定することができる。

【0206】

本開示のいくつかの態様は、ラベリングされたアミノ酸認識分子およびラベリングされた開裂試薬（例えば、ラベリングされたエキソペプチダーゼ）との末端アミノ酸の結合相互作用を評価することによって、リアルタイムでポリペプチドシークエンシングをする方法を提供する。図４－１３は、個別的な結合事象が信号出力５－１３００のパルスを生じさせるシークエンシングの方法の例を示す。図４－１３の挿入図は、このアプローチによるリアルタイムシークエンシングの一般的スキームを示す。図示されるように、ラベリングされたアミノ酸認識分子５－１３１０は、末端アミノ酸（ここではリジンとして示される）と選択的に結合および分離し、それが信号出力５－１３００に一連のパルスを生じさせ、それを使用して末端アミノ酸を同定することができる。いくつかの実施形態において、一連のパルスは対応する末端アミノ酸のアイデンティティの診断に役立ち得るパルシングパターンを提供する。

【0207】

理論に束縛されるものではないが、ラベリングされたアミノ酸認識分子５－１３１０は、結合の結合速度（ｋ_ｏｎ）および結合の解離速度（ｋ_ｏｆｆ）によって定義される結合親和性（Ｋ_Ｄ）に従って選択的に結合する。速度定数ｋ_ｏｆｆおよびｋ_ｏｎは、それぞれパルス持続時間（例えば、検出可能な結合事象に対応する時間）およびパルス間持続時間（例えば、検出可能な結合事象間の時間）の重要な決定因子である。いくつかの実施形態において、これらの速度は、最善のシークエンシング精度を与えるパルス持続時間およびパルスレートを達成するように工作することができる。

【0208】

挿入図に示されるように、シークエンシング反応混合物は、ラベリングされたアミノ酸認識分子５－１３１０のものとは異なる検出可能なラベルを含むラベリングされた開裂試薬５－１３２０をさらに含む。いくつかの実施形態において、ラベリングされた開裂試薬５－１３２０は、ラベリングされたアミノ酸認識分子５－１３１０のものより低い濃度で混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、ラベリングされた開裂試薬５－１３２０は、末端アミノ酸のほとんどまたはすべての種類を開裂するように広い特異性を呈する。

【0209】

信号出力５－１３００の進行によって示されるように、いくつかの実施形態において、ラベリングされた開裂試薬５－１３２０による末端アミノ酸開裂は、一意に識別可能な信号パルスを生じさせ、これらの事象はラベリングされたアミノ酸認識分子５－１３１０の結合パルスよりも低い周波数で発生する。このように、ポリペプチドのアミノ酸をリアルタイムのシークエンシングプロセスでカウントおよび同定する、またはカウントもしくは同定することができる。信号出力５－１３００にさらに示されるように、いくつかの実施形態において、ラベリングされたアミノ酸認識分子５－１３１０は、各種類に対応する異なる結合特性を有する２つ以上の種類のアミノ酸を結合するように工作され、これが一意に識別可能なパルシングパターンを生む。いくつかの実施形態において、複数のラベリングされたアミノ酸認識分子を使用することができ、それぞれが対応する末端アミノ酸を同定するために使用することのできる診断に役立つパルシングパターンを有するものである。

【0210】

本開示の技術のいくつかの態様および実施形態をこのように記載したが、様々な改変、変更および改良が当業者に容易に想起されることを理解されたい。そのような改変、変更および改良は、本明細書に記載される技術の精神および範囲内にあることが意図される。したがって、上記の実施形態は例として提示されているものにすぎないこと、ならびに、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内で、本発明の実施形態は詳細に記載されているものとは別様に実践され得ることを理解されたい。加えて、本明細書に記載される２つ以上の特徴部、システム、物品、材料、キットおよび／または方法の任意の組み合わせは、そのような特徴部、システム、物品、材料、キットおよび／または方法が相互に矛盾するものでなければ、本開示の範囲内に含まれる。

【0211】

また、記載したように、いくつかの態様は、１つまたは複数の方法として具現化してもよい。方法の一部として実施される行為は、任意の好適な形で順序付けることができる。それに応じて、例示的な実施形態では連続的な行為として示されている場合であっても、いくつかの行為を同時に実施することを含み得る、示されているものとは異なる順序で行為が実施される実施形態を構築することができる。

【0212】

本明細書において定義および使用されるすべての定義は、辞書の定義、参照により援用される文献中の定義および定義される用語の通常の意味の両方、またはそのいずれかを超えて統括するものと理解されたい。

【0213】

本明細書および特許請求の範囲において本願明細書で「１つ」と使用されるとき、明らかにそれとは反対のことが示されない限り、「少なくとも１つ」を意味するものと理解されたい。

【0214】

「および／または」などの句は、本明細書および特許請求の範囲において本願明細書で使用されるとき、そのように連結された要素の「一方または両方」を、すなわち、ある場合には連言的に存在し、他の場合には選言的に存在する要素を意味するものと理解されたい。

【0215】

本明細書および特許請求の範囲において本願明細書で使用されるとき、１つまたは複数の要素の列挙に関して、「少なくとも１つ」という句は、要素の列挙中の要素のうちのいずれか１つまたは複数から選択される少なくとも１つの要素を意味するものと理解されたいが、必ずしも、要素の列挙内に具体的に列挙されるあらゆる要素のうちの少なくとも１つを含むとは限らず、また要素の列挙中の要素の任意の組み合わせを排除するわけではない。この定義はまた、「少なくとも１つ」という句が言及する要素の列挙内で具体的に特定される要素以外の要素が、具体的に特定されるそれらの要素に関するか関しないかにかかわらず、任意選択的に存在し得ることを可能にする。

【0216】

特許請求の範囲および上記の明細書において、「備える」、「含む」、「担持する」、「有する」、「含有する」、「伴う」、「保持する」、「から構成される」などのようなすべての移行句は、オープンエンドであり、すなわち、限定はされないが含むことを意味するものであると理解されたい。「からなる」および「本質的に～からなる」という移行句は、それぞれ、クローズドまたはセミクローズドの移行句であるものとする。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3A】

【図1-3B】

【図1-3C】

【図1-4】

【図1-5】

【図1-6】

【図1-7】

【図1-8】

【図1-9】

【図2-1】

【図2-2】

【図2-3】

【図2-4】

【図2-5】

【図2-6】

【図2-7】

【図2-8a】

【図2-8b】

【図2-9】

【図3-1】

【図3-2】

【図3-3A】

【図3-3B】

【図3-4】

【図3-5A】

【図3-5B】

【図3-6】

【図3-7】

【図3-8】

【図4-1A】

【図4-1B】

【図4-1C】

【図4-1D】

【図4-2】

【図4-3】

【図4-4】

【図4-5】

【図4-6】

【図4-7】

【図4-8】

【図4-9】

【図4-10A】

【図4-10B】

【図4-11A】

【図4-11B】

【図4-11C】

【図4-11D】

【図4-12】

【図4-13】

【国際調査報告】