特表 2023-547150 カプシドタンパク質阻害剤及びヌクレオシド類似体を含む医薬組合せ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-09

(54)【発明の名称】カプシドタンパク質阻害剤及びヌクレオシド類似体を含む医薬組合せ

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/407 20060101AFI20231101BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231101BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20231101BHJP

   A61K 31/522 20060101ALI20231101BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20231101BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20231101BHJP

【ＦＩ】

A61K31/407

A61P43/00 121

A61P43/00 123

A61K45/00

A61K31/522

A61K31/675

A61P31/20

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023524733

(86)(22)【出願日】2021-11-05

(85)【翻訳文提出日】2023-04-21

(86)【国際出願番号】 CN2021128892

(87)【国際公開番号】W WO2022095950

(87)【国際公開日】2022-05-12

(31)【優先権主張番号】202011222818.X

(32)【優先日】2020-11-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202110830556.3

(32)【優先日】2021-07-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516089784

【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110001195

【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】徐 中 南

(72)【発明者】

【氏名】霍 丹 丹

(72)【発明者】

【氏名】張 弘

(72)【発明者】

【氏名】于 雅 楠

(72)【発明者】

【氏名】夏 建 華

(72)【発明者】

【氏名】賀 海 鷹

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA34

4C084NA05

4C084NA14

4C084NA15

4C084ZB33

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB03

4C086CB07

4C086DA38

4C086GA13

4C086GA14

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA34

4C086NA05

4C086NA14

4C086NA15

4C086ZB33

4C086ZC75

(57)【要約】

カプシドタンパク質阻害剤及びヌクレオシド類似体を含む医薬組合せである。具体的には、カプシドタンパク質阻害剤と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又は薬学的に許容される塩から選ばれるヌクレオシド類似体との医薬組合せ、及びＢ型肝炎ウイルス感染の治療における上記医薬組合せの使用に関する。当該医薬組合せは、良好な抗Ｂ型肝炎ウイルス感染作用を有する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、逆転写酵素阻害剤又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とを含む、医薬組合せ。

【化1】

【請求項2】

前記逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又は薬学的に許容される塩から選ばれる、請求項１に記載の医薬組合せ。

【請求項3】

前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、エンテカビルマレイン酸塩、エンテカビルモノマレイン酸塩、エンテカビル水和物、エンテカビル０．５～２水和物、又はエンテカビル一水和物から選ばれ、
場合により、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、エンテカビルモノマレイン酸塩一水和物から選ばれる、ことを特徴とする請求項２に記載の医薬組合せ。

【請求項4】

前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との平均１日用量の比は、１０００：１～１：１０００から選ばれ、
場合により、前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との平均１日用量の比は、１０００：１、９５０：１、９００：１、８５０：１、８００：１、７５０：１、７００：１、６５０：１、６００：１、５５０：１、５００：１、４５０：１、４００：１、３５０：１、３００：１、２５０：１、２００：１、１５０：１、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、１：１．、１：１０、１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０、１：１００、１：１５０、１：２００、１：２５０、１：３００、１：３５０、１：４００、１：４５０、１：５００、１：５５０、１：６００、１：６５０、１：７００、１：７５０、１：８００、１：８５０、１：９００、１：９５０、１：１０００又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる、ことを特徴とする請求項２又は３に記載の医薬組合せ。

【請求項5】

前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、又は３週間に１回投与される、ことを特徴とする請求項２～４のいずれか一項に記載の医薬組合せ。

【請求項6】

前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、１回当たり０．００５ｍｇから５．０ｍｇの用量で投与され、
場合により、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、１回当たり０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ又は上記任意の値で形成される範囲内の用量で投与される、ことを特徴とする請求項２～４のいずれか一項に記載の医薬組合せ。

【請求項7】

前記テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグは、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド又はテノホビルアラフェナミドを含み、
場合により、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグの薬学的に許容される塩は、フマル酸塩、オロト酸塩、ジスルホン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩又はアスパラギン酸塩から選ばれ、
場合により、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミジスルホン酸塩、テノホビルジソプロキシルリン酸塩、テノホビルジソプロキシルコハク酸塩、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選ばれる、請求項２に記載の医薬組合せ。

【請求項8】

前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩との平均１日用量の比は、５００：１～１：１０００から選ばれ、
場合により、前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩との平均１日用量の比は、５００：１、４５０：１、４００：１、３５０：１、３００：１、２５０：１、２００：１、１５０：１、１００：１、９５：１、９０：１、８５：１、８０：１、７９：１、７８：１、７７：１、７６：１、７５：１、７４：１、７３：１、７２：１、７１：１、７０：１、６９：１、６８：１、６７：１、６６：１、６５：１、６０：１、５５：１、５０：１、４５：１、４０：１、３５：１、３０：１、２５：１、３０：１、２５：１、２０：１、１５：１、１０：１、５：１、１：１、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０、１：１００、１：１５０、１：２００、１：２５０、１：３００、１：３５０、１：４００、１：４５０、１：５００、１：５５０、１：６００、１：６５０、１：７００、１：７５０、１：８００、１：８５０、１：９００、１：９５０、１：１０００又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる、請求項２又は７に記載の医薬組合せ。

【請求項9】

前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回、又は１日２回、又は２日に１回、又は３日に１回、又は４日に１回、又は５日に１回、又は６日に１回、又は７日に１回投与される、請求項２、７又は８のいずれか一項に記載の医薬組合せ。

【請求項10】

前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均１日用量は、０．０５ｍｇから５００ｍｇであり、又は、平均１日用量は、０．１ｍｇから４００ｍｇであり、又は、平均１日用量は、１ｍｇから３００ｍｇであり、又は、平均１日用量は、５ｍｇから２００ｍｇであり、又は、平均１日用量は、８ｍｇから１９０ｍｇであり、又は、平均１日用量は、１０ｍｇから１８５ｍｇであり、又は、平均１日用量は、１４ｍｇから１４０ｍｇであり、
場合により、１回当たりテノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ投与され、
又は、１回当たりテノホビルアラフェナミド２５ｍｇ投与され、
又は、１回当たりテノホビルアラフェナミドフマル酸塩２８ｍｇ投与される、請求項２、７～９のいずれか一項に記載の医薬組合せ。

【請求項11】

前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回、１日に２回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、又は３週間に１回投与される、ことを特徴とする請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組合せ。

【請求項12】

前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩は、１回当たり１ｍｇ～１５００ｍｇの用量で投与される、ことを特徴とする請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組合せ。

【請求項13】

前記医薬組合せは、固定組合せであり、
場合により前記固定組合せは固体医薬組成物の形態であり、
場合により、前記固定組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、同じ固体医薬組成物に存在する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組合せ。

【請求項14】

前記医薬組合せは非固定組合せであり、
場合により、前記非固定組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、それぞれ固体医薬組成物の形態であり、
場合により、前記非固定組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、それぞれ固体医薬組成物の形態であり、且つ、式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物とは、同じ薬袋に存在し、
場合により、前記非固定組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、それぞれ固体医薬組成物の形態であり、且つ、式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物とは、同じ薬袋に存在しない、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組合せ。

【請求項15】

Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するための薬物の製造における請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組合せの使用。

【請求項16】

有効量の請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組合せを前記個体に投与することを含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療する方法。

【請求項17】

請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組合せから選ばれる、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するための医薬組合せ。

【請求項18】

Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療における請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組合せの使用。

【請求項19】

（ａ）式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する第１医薬組成物と、
（ｂ）逆転写酵素阻害剤又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を活性成分として含有する第２医薬組成物と、
場合により、（ｃ）式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と逆転写酵素阻害剤又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との併用の説明と
を含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するためのキット。

【化2】

【請求項20】

前記逆転写酵素阻害剤又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩から選ばれる、請求項１９に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、医薬化学分野に属し、カプシドタンパク質阻害剤及びヌクレオシド類似体を含む医薬組合せに関する。具体的に言えば、カプシドタンパク質阻害剤としての式Ｉ化合物とエンテカビル又はテノホビルとの医薬組合せ、又はＢ型肝炎ウイルス感染の治療におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

世界保健機関の統計によると、全世界で約２．５７億人がＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染している。肝炎患者が治療を受けられない場合、肝不全、肝硬変、及び肝癌などの長期的な致命的な疾患に直面することになる。

【0003】

ＨＢＶ感染の患者は、宿主の肝細胞核内でＨＢＶの絶えず複製の鋳型として安定な共有結合閉鎖環状ＤＮＡ、即ちｃｃｃＤＮＡを形成する。全てのサブゲノムのＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）及びプレゲノムのＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）はいずれもｃｃｃＤＮＡの転写によって形成される。核外に出ると、ｓｇＲＮＡはＸタンパク質及び他の３つのエンベロープタンパク質に翻訳され、ｐｇＲＮＡはコアタンパク質及びウイルスポリメラーゼに翻訳される。ｐｇＲＮＡはコアタンパク質とポリメラーゼの作用下で自己組織化し、ヌクレオカプシドで被覆されたＲＮＡを形成する。ヌクレオカプシド内で、ｐｇＲＮＡはマイナス鎖のＤＮＡに逆転写され、そこからさらにＤＮＡプラス鎖を合成し、ｒｃＤＮＡを形成する。ヌクレオカプシドで被覆されたｒｃＤＮＡは一方では再び脱殻して細胞核に入り、さらにｃｃｃＤＮＡを増幅させ、他方では再びエンベロープタンパク質と結合し、小胞体を介して細胞を放出し、新たなＨＢＶを形成する。ＨＢＶの複製サイクルにおいて、ヌクレオカプシドの合成はＨＢＶゲノム複製過程中の肝心なステップの１つであり、ウイルスＤＮＡの合成は特異的にヌクレオカプシドの内部でしか発生しない。ヌクレオカプシドのの組み立てはＨＢＶの多様性を制限する進化的制約過程であり、微細な分子干渉に対しても非常に敏感である。異なるＢ型肝炎ウイルスの遺伝子型及び薬剤耐性菌株に対する新しい治療法の開発に対して、ヌクレオカプシドの合成及び分解過程に作用する標的は非常に有望である。

【0004】

現在、慢性Ｂ型肝炎の治療に使用が許可されている一般的な薬物にはヌクレオシド（ヌクレオチド）系化合物とインターフェロンの２種類がある。エンテカビルやテノホビルなどのヌクレオシド（ヌクレオチド）系薬物は、ＨＢＶ ＤＮＡ複製を阻害することができる。

【0005】

Ｂ型肝炎ウイルス感染患者に対する治療の選択肢は多いが、依然としてより有効な治療剤が臨床使用に必要である。

【発明の概要】

【0006】

一態様では、本出願は、式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、逆転写酵素阻害剤又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とを含む、医薬組合せを提供する。

【化1】

【0007】

いくつかの実施形態では、前記逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又は薬学的に許容される塩から選ばれる。

【0008】

さらに別の態様では、本出願は、式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とを含む、医薬組合せを提供する。

【0009】

さらに別の態様では、本出願は、式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とを含む、医薬組合せを提供する。

【0010】

別の態様では、本出願は、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するための薬物の製造における本出願の医薬組合せの使用をさらに提供する。本出願は、有効量の本出願の医薬組合せを、それを必要とする個体に投与することを含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療する方法をさらに提供する。本出願は、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するための医薬組合せをさらに提供する。本出願は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療における本出願の医薬組合せの使用をさらに提供する。

【0011】

さらに別の態様では、本出願は、以下のように示される式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とを含む、医薬組合せを提供する。

【化2】

【0012】

本出願のいくつかの実施形態では、前記エンテカビル溶媒和物は、エンテカビル水和物から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記エンテカビル水和物は、エンテカビル０．５～２水和物から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記エンテカビル水和物は、エンテカビル一水和物から選ばれる。

【0013】

本出願のいくつかの実施形態では、前記エンテカビルの薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩から選ばれる。本出願のいくつかの実施形態では、前記エンテカビルの薬学的に許容される塩は、モノマレイン酸塩から選ばれる。

【0014】

本出願のいくつかの実施形態では、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、エンテカビルモノマレイン酸塩、エンテカビル一水和物、又はエンテカビルモノマレイン酸塩一水和物から選ばれる。

【0015】

本出願のいくつかの実施形態では、本出願にかかる医薬組合せは、式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその水和物とを含む。いくつかの実施形態では、本出願にかかる医薬組合せは、式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその一水和物とを含む。いくつかの実施形態では、本出願にかかる医薬組合せは、式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビルモノマレイン酸塩一水和物とを含む。

【0016】

本出願のいくつかの実施形態では、前記テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグは、テノホビルジソプロキシル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ）、テノホビルアラフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ）又はテノホビルアラフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｍｉｂｕｆｅｎａｍｉｄｅ）を含む。

【0017】

本出願のいくつかの実施形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグの薬学的に許容される塩は、フマル酸塩、オロト酸塩、ジスルホン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩又はアスパラギン酸塩から選ばれる。本出願のいくつかの実施形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグの薬学的に許容される塩は、フマル酸塩から選ばれる。

【0018】

本出願のいくつかの実施形態では、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミジスルホン酸塩、テノホビルジソプロキシルリン酸塩、テノホビルジソプロキシルコハク酸塩、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選ばれる。本出願のいくつかの実施形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選ばれる。本出願のいくつかの実施形態では、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩から選ばれる。

【0019】

本出願のいくつかの実施形態では、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、以下の構造から選ばれる。

【化3】

【0020】

本出願のいくつかの実施形態では、本出願にかかる医薬組合せは、式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とを含む。いくつかの実施形態では、本出願にかかる医薬組合せは、式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビルアラフェナミド又はテノホビルジソプロキシル又はその薬学的に許容される塩とを含む。いくつかの実施形態では、本出願にかかる医薬組合せは、式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩とを含む。

【0021】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回、１日に２回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、又は３週間に１回投与されてもよい。

【0022】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩は、１回当たり１０ｍｇ又は５０ｍｇの規格用量（式Ｉ化合物の重量で計算）で投与される。

【0023】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩は、１回当たり０．０００１から２０ｍｇ／ｋｇの重量（式Ｉ化合物の重量で計算）で投与される。

【0024】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩は、１回当たり１～１５００ｍｇ又は１０～１０００ｍｇで投与される。

【0025】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回、１日に２回、又は２日に１回、又は３日に１回、又は４日に１回、又は５日に１回、又は６日に１回、又は７日に１回投与されてもよい。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回投与されてもよい。

【0026】

本出願のいくつかの実施形態では、腎機能障害患者に対して、クレアチニンクリアランス（ｍＬ／ｍｉｎ）が５０以上の患者には、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を２４時間に１回投与し、クレアチニンクリアランス（ｍＬ／ｍｉｎ）が３０以上４９未満の患者には、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を４８時間に１回投与し、クレアチニンクリアランス（ｍＬ／ｍｉｎ）が１０以上２９未満の患者には、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を７２～９６時間に１回投与し、血液透析患者に対して、７日に１回、又は透析合計約１２時間後に、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を投与する。

【0027】

本出願のいくつかの実施形態では、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇを１回当たり投与する。本出願のいくつかの実施形態では、テノホビルアラフェナミド２５ｍｇ又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩２８ｍｇを１回当たり投与する。

【0028】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均１日用量は、０．０５ｍｇから５００ｍｇ（テノホビルの重量で計算）である。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均１日用量は、０．１ｍｇから４００ｍｇ（テノホビルの重量で計算）である。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均１日用量は、１ｍｇから３００ｍｇ（テノホビルの重量で計算）である。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均１日用量は、５ｍｇから２００ｍｇ（テノホビルの重量で計算）である。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均１日用量は、８ｍｇから１９０ｍｇ（テノホビルの重量で計算）である。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均１日用量は、１０ｍｇから１８５ｍｇ（テノホビルの重量で計算）である。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均１日用量は、１４ｍｇから１４０ｍｇ（テノホビルの重量で計算）である。

【0029】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せのエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、１日に１回、１日に２回、又は２日に１回投与されてもよい。

【0030】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せのエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は１回当たり０．５ｍｇ又は１．０ｍｇの規格用量（エンテカビルの重量で計算）で投与される。

【0031】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せのエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の平均１日用量は、０．００５ｍｇから１０．０ｍｇである。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せのエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の平均１日用量は、０．０５ｍｇから５．０ｍｇである。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せのエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の平均１日用量は、０．１０ｍｇから２．０ｍｇである。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せのエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の平均１日用量は、０．２５ｍｇから２．０ｍｇである。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せのエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の平均１日用量は、０．５ｍｇから１．０ｍｇである。

【0032】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩は、１回当たり１～１５００ｍｇ又は１０～１０００ｍｇ（式Ｉ化合物の重量で計算）で投与され、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均１日用量は、０．０５ｍｇから５００ｍｇ（テノホビルの重量で計算）である。

【0033】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩との平均１日用量の比（対応する化合物の重量単位で計算、式Ｉ化合物：テノホビル）は、５００：１～１：１０００から選ばれる。いくつかの形態では、前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩との平均１日用量の比（重量単位で計算）は、５００：１、４５０：１、４００：１、３５０：１、３００：１、２５０：１、２００：１、１５０：１、１００：１、９５：１、９０：１、８５：１、８０：１、７９：１、７８：１、７７：１、７６：１、７５：１、７４：１、７３：１、７２：１、７１：１、７０：１、６９：１、６８：１、６７：１、６６：１、６５：１、６０：１、５５：１、５０：１、４５：１、４０：１、３５：１、３０：１、２５：１、３０：１、２５：１、２０：１、１５：１、１０：１、５：１、１：１、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０、１：１００、１：１５０、１：２００、１：２５０、１：３００、１：３５０、１：４００、１：４５０、１：５００、１：５５０、１：６００、１：６５０、１：７００、１：７５０、１：８００、１：８５０、１：９００、１：９５０、１：１０００又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる。

【0034】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩との平均１日用量の比（遊離化合物のモル比で計算）は、１００：１～１：１００から選ばれる。いくつかの形態では、前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩との平均１日用量の比（遊離化合物のモル比で計算、式Ｉ化合物：テノホビル）は、１００：１、９８：１、９６：１、９４：１、９２：１、９０：１、８８：１、８６：１、８４：１、８２：１、８０：１、７８：１、７６：１、７４：１、７２：１、７０：１、６８：１、６６：１、６４：１、６２：１、６０：１、５８：１、５６：１、５４：１、５２：１、５０：１、４８：１、４６：１、４５：１、４４：１、４３：１、４２：１、４１：１、４０：１、３９：１、３８：１、３７：１、３６：１、３５：１、３４：１、３３：１、３２：１、３１：１、３０：１、２９：１、２８：１、２７：１、２６：１、２５：１、２４：１、２３：１、２２：１、２１：１、２０：１、１８：１、１６：１、１４：１、１２：１、１０：１、８：１、６：１、４：１、２：１、１：１、１：２、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、１：２１、１：２２、１：２３、１：２４、１：２５、１：２６、１：２７、１：２８、１：２９、１：３０、１：３１、１：３２、１：３３、１：３４、１：３５、１：３６、１：３８、１：４０、１：４２、１：４４、１：４６、１：４８、１：５０、１：５２、１：５４、１：５６、１：５８、１：６０、１：６２、１：６４、１：６６、１：６８、１：７０、１：７２、１：７４、１：７６、１：７８、１：８０、１：８２、１：８４、１：８６、１：８８、１：９０、１：９２、１：９４、１：９６、１：９８、１：１００又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる。

【0035】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩（式Ｉ化合物は遊離化合物で計算）とテノホビルジソプロキシルフマル酸塩との平均１日用量（重量単位で計算）の比は、１：３００～１５００：３００又は１０：３００～１０００：３００から選ばれる。いくつかの形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩（式Ｉ化合物は遊離化合物で計算）とテノホビルジソプロキシルフマル酸塩との平均１日用量（重量単位で計算）の比は、１０：３００、２０：３００、３０：３００、４０：３００、５０：３００、６０：３００、７０：３００、８０：３００、９０：３００、１００：３００、１１０：３００、１２０：３００、１３０：３００、１４０：３００、１５０：３００、１６０：３００、１７０：３００、１８０：３００、１９０：３００、２００：３００、２１０：３００、２２０：３００、２３０：３００、２４０：３００、２５０：３００、２６０：３００、２７０：３００、２８０：３００、２９０：３００、３００：３００、３１０：３００、３２０：３００、３３０：３００、３４０：３００、３５０：３００、３６０：３００、３７０：３００、３８０：３００、３９０：３００、４００：３００、４１０：３００、４２０：３００、４３０：３００、４４０：３００、４５０：３００、４６０：３００、４７０：３００、４８０：３００、４９０：３００、５００：３００、５１０：３００、５２０：３００、５３０：３００、５４０：３００、５５０：３００、５６０：３００、５７０：３００、５８０：３００、５９０：３００、６００：３００、６１０：３００、６２０：３００、６３０：３００、６４０：３００、６５０：３００、６６０：３００、６７０：３００、６８０：３００、６９０：３００、７００：３００、７１０：３００、７２０：３００、７３０：３００、７４０：３００、７５０：３００、７６０：３００、７７０：３００、７８０：３００、７９０：３００、８００：３００又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる。

【0036】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩（式Ｉ化合物は遊離化合物で計算）とテノホビルアラフェナミドとの平均１日用量（重量単位で計算）の比は、１：２５～１５００：２５又は１０：２５～１０００：２５から選ばれる。いくつかの形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩（式Ｉ化合物は遊離化合物で計算）とテノホビルアラフェナミドとの平均１日用量（重量単位で計算）の比は、１０：２５、２０：２５、３０：２５、４０：２５、５０：２５、６０：２５、７０：２５、８０：２５、９０：２５、１００：２５、１１０：２５、１２０：２５、１３０：２５、１４０：２５、１５０：２５、１６０：２５、１７０：２５、１８０：２５、１９０：２５、２００：２５、２１０：２５、２２０：２５、２３０：２５、２４０：２５、２５０：２５、２６０：２５、２７０：２５、２８０：２５、２９０：２５、３００：２５、３１０：２５、３２０：２５、３３０：２５、３４０：２５、３５０：２５、３６０：２５、３７０：２５、３８０：２５、３９０：２５、４００：２５、４１０：２５、４２０：２５、４３０：２５、４４０：２５、４５０：２５、４６０：２５、４７０：２５、４８０：２５、４９０：２５、５００：２５、５１０：２５、５２０：２５、５３０：２５、５４０：２５、５５０：２５、５６０：２５、５７０：２５、５８０：２５、５９０：２５、６００：２５、６１０：２５、６２０：２５、６３０：２５、６４０：２５、６５０：２５、６６０：２５、６７０：２５、６８０：２５、６９０：２５、７００：２５、７１０：２５、７２０：２５、７３０：２５、７４０：２５、７５０：２５、７６０：２５、７７０：２５、７８０：２５、７９０：２５、８００：２５又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる。

【0037】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩（式Ｉ化合物は遊離化合物で計算）とテノホビルアラフェナミドフマル酸塩との平均１日用量（重量単位で計算）の比は、１：２８～１５００：２８又は１０：２８～１０００：２８から選ばれる。いくつかの形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩（式Ｉ化合物は遊離化合物で計算）とテノホビルアラフェナミドフマル酸塩との平均１日用量（重量単位で計算）の比は、１０：２８、２０：２８、３０：２８、４０：２８、５０：２８、６０：２８、７０：２８、８０：２８、９０：２８、１００：２８、１１０：２８、１２０：２８、１３０：２８、１４０：２８、１５０：２８、１６０：２８、１７０：２８、１８０：２８、１９０：２８、２００：２８、２１０：２８、２２０：２８、２３０：２８、２４０：２８、２８０：２８、２６０：２８、２７０：２８、２８０：２８、２９０：２８、３００：２８、３１０：２８、３２０：２８、３３０：２８、３４０：２８、３５０：２８、３６０：２８、３７０：２８、３８０：２８、３９０：２８、４００：２８、４１０：２８、４２０：２８、４３０：２８、４４０：２８、４５０：２８、４６０：２８、４７０：２８、４８０：２８、４９０：２８、５００：２８、５１０：２８、５２０：２８、５３０：２８、５４０：２８、５５０：２８、５６０：２８、５７０：２８、５８０：２８、５９０：２８、６００：２８、６１０：２８、６２０：２８、６３０：２８、６４０：２８、６５０：２８、６６０：２８、６７０：２８、６８０：２８、６９０：２８、７００：２８、７１０：２８、７２０：２８、７３０：２８、７４０：２８、７５０：２８、７６０：２８、７７０：２８、７８０：２８、７９０：２８、８００：２８又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる。

【0038】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩とテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、それぞれ単回用量又は複数回用量の形態で投薬される。

【0039】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩は、１回当たり１～１５００ｍｇ又は１０～１０００ｍｇ投与され、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の平均１日用量は、０．００５ｍｇから１０．０ｍｇである。

【0040】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との平均１日用量の比（重量単位で計算）は、１０００：１～１：１０００から選ばれる。いくつかの形態では、前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との平均１日用量の比（重量単位で計算、式Ｉ化合物：エンテカビル）は、１０００：１、９５０：１、９００：１、８５０：１、８００：１、７５０：１、７００：１、６５０：１、６００：１、５５０：１、５００：１、４５０：１、４００：１、３５０：１、３００：１、２５０：１、２００：１、１５０：１、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、１：１．、１：１０、１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０、１：１００、１：１５０、１：２００、１：２５０、１：３００、１：３５０、１：４００、１：４５０、１：５００、１：５５０、１：６００、１：６５０、１：７００、１：７５０、１：８００、１：８５０、１：９００、１：９５０、１：１０００又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる。

【0041】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との平均１日用量の比（遊離化合物のモル比で計算）は、１００：１～１：１００から選ばれる。いくつかの形態では、前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との平均１日用量の比（遊離化合物のモル比で計算、式Ｉ化合物：エンテカビル）は、１００：１、９８：１、９６：１、９４：１、９２：１、９０：１、８８：１、８６：１、８４：１、８２：１、８０：１、７８：１、７６：１、７４：１、７２：１、７０：１、６８：１、６６：１、６４：１、６２：１、６０：１、５８：１、５６：１、５４：１、５２：１、５０：１、４８：１、４６：１、４４：１、４２：１、４０：１、３８：１、３６：１、３４：１、３２：１、３０：１、２８：１、２６：１、２４：１、２２：１、２０：１、１８：１、１６：１、１４：１、１２：１、１０：１、８：１、６：１、４：１、２：１、１：１、１：２、１：４、１：６、１：８、１：１０、１：１２、１：１４、１：１６、１：１８、１：２０、１：２２、１：２４、１：２６、１：２８、１：３０、１：３２、１：３４、１：３６、１：３８、１：４０、１：４２、１：４４、１：４６、１：４８、１：５０、１：５２、１：５４、１：５６、１：５８、１：６０、１：６２、１：６４、１：６６、１：６８、１：７０、１：７２、１：７４、１：７６、１：７８、１：８０、１：８２、１：８４、１：８６、１：８８、１：９０、１：９２、１：９４、１：９６、１：９８、１：１００又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる。

【0042】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩（式Ｉ化合物は遊離化合物で計算）とエンテカビル一水和物との平均１日用量（重量単位で計算）の比は、１：０．５～１５００：０．５又は１０：０．５～１０００：０．５から選ばれる。いくつかの形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩（式Ｉ化合物は遊離化合物で計算）とエンテカビル一水和物との平均１日用量（重量単位で計算）の比は、１０：０．５、２０：０．５、３０：０．５、４０：０．５、５０：０．５、６０：０．５、７０：０．５、８０：０．５、９０：０．５、１００：０．５、１１０：０．５、１２０：０．５、１３０：０．５、１４０：０．５、１５０：０．５、１６０：０．５、１７０：０．５、１８０：０．５、１９０：０．５、２００：０．５、２１０：０．５、２２０：０．５、２３０：０．５、２４０：０．５、２５０：０．５、２６０：０．５、２７０：０．５、２８０：０．５、２９０：０．５、３００：０．５、３１０：０．５、３２０：０．５、３３０：０．５、３４０：０．５、３５０：０．５、３６０：０．５、３７０：０．５、３８０：０．５、３９０：０．５、４００：０．５、４１０：０．５、４２０：０．５、４３０：０．５、４４０：０．５、４５０：０．５、４６０：０．５、４７０：０．５、４８０：０．５、４９０：０．５、５００：０．５、５１０：０．５、５２０：０．５、５３０：０．５、５４０：０．５、５５０：０．５、５６０：０．５、５７０：０．５、５８０：０．５、５９０：０．５、６００：０．５、６１０：０．５、６２０：０．５、６３０：０．５、６４０：０．５、６５０：０．５、６６０：０．５、６７０：０．５、６８０：０．５、６９０：０．５、７００：０．５、７１０：０．５、７２０：０．５、７３０：０．５、７４０：０．５、７５０：０．５、７６０：０．５、７７０：０．５、７８０：０．５、７９０：０．５、８００：０．５又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる。

【0043】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とは、それぞれ単回用量又は複数回用量の形態で投薬される。

【0044】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せは、固定組合せである。いくつかの実施形態では、前記固定組合せは、固体医薬組成物の形態である。

【0045】

いくつかの実施形態では、前記固定組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、同じ固体医薬組成物に存在する。

【0046】

いくつかの実施形態では、前記固定組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とは、同じ固体医薬組成物に存在する。

【0047】

本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せは、非固定組合せである。いくつかの実施形態では、前記非固定組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とは、それぞれ固体医薬組成物の形態である。

【0048】

いくつかの実施形態では、前記非固定組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、それぞれ固体医薬組成物の形態であり、且つ式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物とテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物とは、同じ薬袋に存在する。いくつかの実施形態では、前記非固定組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩とテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、それぞれ固体医薬組成物の形態であり、且つ式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物とテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物とは、同じ薬袋に存在しない。

【0049】

いくつかの実施形態では、前記非固定組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とは、それぞれ固体医薬組成物の形態であり、且つ式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物とエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の固体医薬組成物とは、同じ薬袋に存在する。いくつかの実施形態では、前記非固定組合せにおける式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とは、それぞれ固体医薬組成物の形態であり、且つ式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物とエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の固体医薬組成物とは、同じ薬袋に存在しない。

【0050】

本出願のいくつかの実施形態では、前記固体医薬組成物は、錠剤又はカプセルから選ばれる。

【0051】

別の態様では、本出願は、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するための薬物の製造における本出願の医薬組合せの使用をさらに提供する。前記医薬組合せは、前述したとおりである。

【0052】

別の態様では、本出願は、有効量の本出願の医薬組合せを、それを必要とする個体に投与することを含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療する方法をさらに提供する。前記医薬組合せは、前述したとおりである。

【0053】

別の態様では、本出願は、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するための本出願の医薬組合せをさらに提供する。前記医薬組合せは、前述したとおりである。

【0054】

別の態様では、本出願は、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するための本出願の医薬組合せの使用をさらに提供する。前記医薬組合せは、上述したとおりである。

【0055】

本出願のいくつかの実施形態では、本出願は、（ａ）式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する第１医薬組成物と、（ｂ）逆転写酵素阻害剤又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を活性成分として含有する第２医薬組成物と、場合により、（ｃ）式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と逆転写酵素阻害剤又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との併用の説明とを含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するためのキットをさらに提供する。

【0056】

本出願のいくつかの実施形態では、逆転写酵素阻害剤又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、前述したとおりである。

【0057】

本出願のいくつかの実施形態では、本出願は、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療する薬物の製造における式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩とテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩との使用において、式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、それぞれ医薬組成物として製造される上記の使用を提供する。

【0058】

本出願のいくつかの実施形態では、本出願は、（ａ）式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する第１医薬組成物と、（ｂ）テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する第２医薬組成物と、場合により、（ｃ）式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩とテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩との併用の説明とを含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するためのキットをさらに提供する。

【0059】

本出願のいくつかの実施形態では、本出願は、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療する薬物の製造における式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との使用において、式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とは、それぞれ医薬組成物として製造される上記の使用を提供する。

【0060】

本出願のいくつかの実施形態では、本出願は、（ａ）式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する第１医薬組成物と、（ｂ）エンテカビル又はその溶媒和物を活性成分として含有する第２医薬組成物と、場合により、（ｃ）式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との併用の説明とを含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するためのキットをさらに提供する。

【0061】

式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩
前記式Ｉ化合物は、従来技術に属し、その化学名は、２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（６－クロロ－７－（（３，４，５－トリフルオロフェニル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリン－５－イル）－２－オキサリルアミノ）－４－メチルシクロヘキシル）酢酸であり、下記構造式を有する。

【化4】

【0062】

式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法及び化学的性質は、ＷＯ２０１９２２３７９１を参照することができる。

【0063】

一部の形態では、前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物は、固体医薬組成物から選ばれ、好ましくは錠剤又はカプセルから選ばれる。

【0064】

一部の形態では、前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の形態であり、前記医薬組成物の単回用量が１ｍｇ～１００ｍｇの医薬組成物であり、好ましくは単回用量が１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ又は上記任意の値で形成される範囲内の医薬組成物から選ばれる。

【0065】

エンテカビル又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその医薬組成物
本出願にかかるエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその任意の組合せを含む。

【0066】

本出願で使用されるように、前記エンテカビルの化学名は、２－アミノ－９－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－ヒドロキシメチル－２－メチレンシクロペンチル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンであり、下記構造式を有する。

【化5】

【0067】

一部の形態では、前記エンテカビルの薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩から選ばれる。一部の形態では、前記エンテカビルの薬学的に許容される塩は、モノマレイン酸塩から選ばれる。

【0068】

一部の形態では、前記エンテカビルの溶媒和物は、エンテカビル水和物から選ばれる。一部の形態では、前記エンテカビル水和物は、エンテカビル０．５～２水和物から選ばれる。一部の形態では、前記エンテカビル水和物は、エンテカビル一水和物から選ばれる。

【0069】

一部の形態では、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物は、エンテカビルモノマレイン酸塩、エンテカビル一水和物、又はエンテカビルモノマレイン酸塩一水和物から選ばれる。

【0070】

一部の形態では、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、医薬組成物の形態である。好ましくは、前記医薬組成物は、固体医薬組成物から選ばれる。前記固体医薬組成物は、好ましくは錠剤又はカプセルから選ばれる。

【0071】

一部の形態では、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の医薬組成物は、単回用量が０．０１ｍｇ～５ｍｇの医薬組成物から選ばれ、好ましくは単回用量が０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ又は上記任意の値で形成される範囲内の医薬組成物から選ばれる。

【0072】

本出願で使用されるように、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、又はその医薬組成物は、市販の製品（例えばエンテカビル分散錠：潤衆（登録商標））から選ばれることができる。

【0073】

テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩
本出願にかかるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、テノホビル遊離化合物、又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、又はその医薬組成物を含む。

【0074】

本出願で使用されるように、前記テノホビルの化学名は、Ｒ－９－（２－ホスホノメトキシプロピル）アデニンであり、下記構造式を有する。

【化6】

【0075】

一部の形態では、前記テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグは、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル又はテノホビルアラフェナミドから選ばれる。

【0076】

一部の形態では、前記テノホビル遊離化合物又はプロドラッグの薬学的に許容される塩は、フマル酸塩、オロト酸塩、ジスルホン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩又はアスパラギン酸塩を含む。

【0077】

一部の形態では、テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選ばれる。

【0078】

一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選ばれる。一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩におけるテノホビルアラフェナミドとフマル酸との分子数比は、２：１である。一部の形態では、前記テノホビルアラフェナミドフマル酸塩は、以下の構造から選ばれる。

【化7】

【0079】

一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩から選ばれる。一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩におけるテノホビルジソプロキシルとフマル酸との分子数比は、１：１である。一部の形態では、前記テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は、以下の構造から選ばれる。

【化8】

【0080】

一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選ばれる。一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩におけるテノホビルアラフェナミドとフマル酸との分子数比は、１：１である。一部の形態では、前記テノホビルアラフェナミドフマル酸塩は、以下の構造から選ばれる。

【化9】

【0081】

一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩は、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩から選ばれる。一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩におけるテノホビルジソプロキシルとオロト酸との分子数比は、１：１である。一部の形態では、前記テノホビルジソプロキシルオロト酸塩は、以下の構造から選ばれる。

【化10】

【0082】

一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩は、テノホビルジソプロキシルコハク酸塩から選ばれる。一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩におけるテノホビルジソプロキシルとコハク酸との分子数比は、１：１である。一部の形態では、前記テノホビルジソプロキシルコハク酸塩は、以下の構造から選ばれる。

【化11】

【0083】

一部の形態では、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の形態である。好ましくは、前記医薬組成物は、固体医薬組成物から選ばれる。前記固体医薬組成物は、好ましくは錠剤又はカプセルから選ばれる。

【0084】

一部の形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、（テノホビル遊離化合物で計算）単回用量が０．０５ｍｇ～５００ｍｇの医薬組成物から選ばれ、好ましくは単回用量が０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ又は上記任意の値で形成される範囲内の医薬組成物から選ばれる。

【0085】

一部の形態では、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の医薬組成物は、単回用量が３００ｍｇの医薬組成物から選ばれる。

【0086】

一部の形態では、テノホビルアラフェナミドの医薬組成物は、単回用量が２５ｍｇの医薬組成物から選ばれる。

【0087】

一部の形態では、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩の医薬組成物は、単回用量が２８ｍｇの医薬組成物から選ばれる。

【0088】

本出願で使用されるように、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、市販の製品（例えばフマル酸テノホビルジソプロキシル錠：晴衆（登録商標）、フマル酸プロノールテノホビル錠：ベムリディ（登録商標））から選ばれることができる。

【0089】

いくつかの実施形態では、前記個体は、過去に治療を受けた個体又は過去に治療を受けていない個体から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記個体は、過去にエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩による治療を受けた個体から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記個体は、過去に治療を受けていない個体から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記個体は、過去に治療を受けた個体から選ばれる。

【0090】

一部の形態では、前記個体は、血清ＨＢｓＡｇ陽性が２４週間以上持続するか又は２４週間慢性Ｂ型肝炎の証拠があり、１０００ＩＵ／ｍｌ≦ＨｂｓＡｇ定量≦４００００ＩＵ／ｍｌである血清ウイルス学的基準から選ばれる。

【0091】

一部の形態では、前記個体は、過去に治療を受けた個体から選ばれ、以下の条件を満たす必要がある。
１）被験者はスクリーニングの前に、４８週間以上、同じ用量の同じＮＡ治療（ＥＴＶ／ＴＤＦ）を受けなければならない。
２）登録２４週間前の病歴によればＨＢＶ ＤＮＡ阻害＜正常検出下限と記録され、スクリーニング期間におけるＨＢＶ ＤＮＡ阻害が＜ＬＬＯＱと定義される。
３）ＡＬＴ≦５×ＵＬＮ。

【0092】

一部の形態では、前記個体は、過去に治療を受けていない個体から選ばれ、以下の条件を満たす必要がある。
１）治療ナイーブ個体でなければならず、即ち
１．１ ＨＢＶ抗ウイルス薬（ＮＡ）又はインターフェロン（ＩＦＮ）による薬物治療を受けたことがないか、又は
１．２ ＨＢＶ抗ウイルス薬（ＮＡ）又はインターフェロン（ＩＦＮ）による治療を受けたことがあるが既に２４週間以上中止した。
２）ＨＢｅＡｇ陽性慢性Ｂ型肝炎患者、ＨＢＶ ＤＮＡ＞１０^５ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（又は＞２０，０００ＩＵ／ｍＬ）、或いは、
ＨＢｅＡｇ陰性患者、ＨＢＶ ＤＮＡ＞１０^４ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（又は＞２，０００ＩＵ／ｍＬ）。
３）１．０×ＵＬＮ≦ＡＬＴ≦５×ＵＬＮ。

【0093】

定義及び説明
特に説明がない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。特定の用語は、特に定義されていない限り、不確定又は不明と見なされるべきではなく、当業者の一般的な意味に従って理解されるべきである。

【0094】

本出願で使用されるように、本出願にかかる逆転写酵素阻害剤化合物がその溶媒和物の形態から選ばれる場合、化合物と溶媒との物質量の比は、１：０．５、１：１、１：１．５、１：２又は任意の端点によって形成される範囲、例えば１：０．５～１：２、１：０．５～１：１．５、又は１：１～１：１．５から選ばれることができる。例えば、前記エンテカビルは、非溶媒和物の形態である。例えば、前記エンテカビル溶媒和物は、エンテカビル水和物であってもよい。例えば、前記エンテカビル水和物は、エンテカビル一水和物であってもよい。

【0095】

本出願で使用されるように、特に指示がない限り、「重量で計算」は、式Ｉ化合物、エンテカビル又はテノホビルの遊離形態の重量で計算されることを指す。

【0096】

用語「投与」又は「与える」又は「投薬」は、当業者に知られている複数の方法及び送達システムのいずれかを用いて、治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することを意味する。

【0097】

用語「治療」とは、一般に、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。この効果は、疾患及び／又は疾患による副作用の部分的又は完全な安定化又は治癒に応じて、治療的であってもよい。本明細書で使用される「治療」は、患者の疾患に対するいかなる治療を包含し、（ａ）疾患の症状を阻害し、即ちその発展を阻止すること、又は（ｂ）疾患の症状を緩和し、即ち、疾患又は症状の退化を引き起こすことを含む。

【0098】

用語「有効量」は、（ｉ）特定の疾患、病状又は障害を治療又は予防し、（ｉｉ）特定の疾患、病状又は障害の１種類以上の症状を軽減、改善又は解消し、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病状又は障害の１種類以上の症状の発症を予防又は遅延させる本出願の化合物の用量を意味する。「治療有効量」を構成する本出願の化合物の量は、当該化合物、疾患状態及びその重症度、投薬方式並びに治療対象の哺乳動物の年齢に応じて変化するが、当業者によってきまり通り自身の知識及び本開示の内容に基づいて決定することができる。

【0099】

用語「個体」は、哺乳動物であってもよい。一部の実施形態では、前記被験者は、マルスである。一部の実施形態では、前記被験者は、ヒトである。

【0100】

本出願で使用されるように、前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩は、任意の適切な経路及び方法によって投薬され得、例えば経口又は非経口（例えば、静脈内）によって投薬される。式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約０．０００１から２０ｍｇ／ｋｇ重量／日を含むが、これらに限定されず、例えば０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ重量／日である。式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の用量頻度は、重症度、疾患の応答、任意の治療関連毒性、患者の年齢及び健康状態を含む患者個体の必要性によって決定され、例えば１日に１回又は２回、又はそれ以上である。投薬は、例えば、数日の期間にわたって、被験者が式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の１日用量を受け、次いで数日以上の期間にわたって、患者が式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の１日用量を受けないように、間欠的であってもよい。

【0101】

エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、頬側、鼻腔内、吸入、膣内、眼内、局所投薬、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内、及び髄腔内を含むがこれらに限定されない様々な経路によって投薬されてもよい。いくつかの特定の実施形態では、投薬は、経口による。エンテカビルを与える量は、疾患の重症度、疾患の応答、任意の治療関連毒性、患者の年齢及び健康状態に応じて決定されてもよい。例えば、エンテカビルを与える１日量は、０．００５ｍｇから１０．０ｍｇであってもよい。エンテカビルは、１日に１回又は複数回投与されてもよい。いくつかの実施形態では、エンテカビルは、経口固体製剤で１日に１回投薬される。

【0102】

テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、頬側、鼻腔内、吸入、膣内、眼内、局所投薬、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内、及び髄腔内を含むがこれらに限定されない様々な経路によって投薬されてもよい。いくつかの特定の実施形態では、投薬は、経口による。テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を与える量は、疾患の重症度、疾患の応答、任意の治療関連毒性、患者の年齢及び健康状態に応じて決定されてもよい。例えば、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を与える１日量は、０．０５ｍｇから５００ｍｇであってもよい。テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回又は複数回投与されてもよい。いくつかの実施形態では、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、経口固体製剤で１日に１回投薬される。

【0103】

用語「約」は、平均値の３つの標準偏差内又は特定の分野における標準公差範囲内に含まれるものと理解されるべきである。いくつかの実施形態では、約は、０．５を超えない変動として理解されるべきである。「約」は、その後に列挙される全ての値を修飾する。例えば、「約１、２、３」は、「約１」、「約２」、「約３」を表す。

【0104】

用語「医薬組合せ」は、２種類以上の活性成分が同時に、並行して、又は順次組み合わせて使用されることを指す。

【0105】

用語「固定組合せ」は、活性成分（例えば式Ｉ化合物又はエンテカビル又はテノホビル）が固定総用量又は用量比率で、又は単一実体、医薬組成物又は製剤の形態で被験者に同時に与えられることを指す。一部の実施形態では、例えば同じ錠剤又は同じカプセル又は同じ薬袋に存在する。

【0106】

用語「非固定組合せ」は、２種類以上の活性成分が、独立した実体（例えば医薬組成物、医薬製剤）として同時に、並行して、又は逐次的且つ特定の時間制限なしに個体に与えられることを指し、ここで前記個体に与えられた活性成分が治療有効量レベルに達する。非固定組合せの例として、カクテル療法が挙げられ、例えば２種類、３種類又はそれ以上の活性成分が与えられる。非固定組合せにおいて、前記各活性成分は、完全に独立した医薬組成物として、包装、販売又は投薬されてもよい。前記「非固定組合せ」はまた「固定組合せ」の間、又は「固定組合せ」といずれか１つ以上の活性成分の独立実体との併用も含む。

【0107】

用語「医薬組成物」とは、１つ以上の本出願の化合物又はその医薬組合せ又はその塩と薬学的に許容可能なアジュバントとからなる混合物を指す。医薬組成物の目的は、本出願の化合物又はその医薬組合せを被験者に与えることを容易にすることである。

【0108】

用語「薬学的に許容可能なアジュバント」とは、有機体に対して明らかな刺激作用がなく、かつ当該活性化合物の生物学的活性及び性能を損なうことのないそれらのアジュバントを指す。適切なアジュバントは、当業者によく知られているものであり、例えば炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などである。

【0109】

本出願の医薬組成物は、本出願の化合物を適切な薬学的に許容可能なアジュバントと組み合わせることにより製造することができ、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤などの固形製剤に調製することができる。

【0110】

本出願の医薬組成物は、当分野で周知の方法、例えば、従来の混合法、溶解法、造粒法、糖衣丸剤製造法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法などを採用して製造することができる。

【0111】

用語「薬学的に許容可能な」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形について、信頼できる医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／リスク比に見合う。

【0112】

固体経口組成物は、従来の混合、充填又は錠剤化方法によって製造されてもよい。例えば、前記活性化合物を固体アジュバントと混合し、場合により得られた混合物を粉砕し、所望により他の適切なアジュバントを加え、次いで当該混合物を顆粒に加工し、錠剤又は糖衣剤のコアを得る方法によって得ることができる。適切なアジュバントは、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤又は矯味剤などを含むが、これらに限定されない。

【0113】

用語「薬学的に許容可能な塩」又は「薬学的に許容される塩」とは、「薬学的に許容可能な」の定義範囲内での本出願の化合物の塩を指す。

【0114】

特に断りのない限り、単数形の用語は、複数形の用語を包含し、且つ複数形の用語は、単数形の用語を包含する。特に断りのない限り、単語「１つ」又は「１種類」は、「少なくとも１つ」又は「少なくとも１種類」を意味する。別段の説明がない限り、「又は」の使用は、「及び／又は」を意味する。

【0115】

本明細書において、特に説明がない限り、用語「包含、含む及び含有」又は均等物は、開放的な表現であり、列挙した要素、成分及びステップに加えて、他の指定されていない要素、成分及びステップを包含し得ることを意味する。

【0116】

用語「単回用量」とは、一定量の薬剤を含有する最小包装単位を指し、例えば一箱の薬剤が７個のカプセルを有する場合、各カプセルは単回用量であり、又は注射液１本あたりは単回用量である。用語「複数回用量」は、複数の単回用量からなる。

【0117】

用語「遊離化合物」とは、本出願の化合物が遊離状態で存在することを指し、具体的には、

【化12】

を指す。

【0118】

用語「溶媒和物」とは、本出願の化合物が薬学的に許容される溶媒と結合して形成される物質を指す。薬学的に許容される溶媒は、水、アルコールなどを含む。溶媒和物は、化学量論的量の溶媒和物及び非化学量論的量の溶媒和物を含む。

【0119】

説明及び開示の目的のために、全ての特許、特許出願、及び他の特定の刊行物が、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらの刊行物は、それらの開示が本出願の出願日より前であることのみを理由として提供される。これらの文書の日付に関する全ての声明又はこれらの文書の内容の表現は、出願人が入手可能な情報に基づくものであり、これらの文書の日付又はこれらの文書の内容の正しさに関するいかなる承認を構成するものではない。また、いずれの国においても、本明細書におけるこれらの刊行物へのいかなる引用は、当該刊行物が当分野の周知常識の一部であることの認識を構成しないものとする。

【0120】

投与方式
下記内容は、本出願の医薬組合せの投与方式を限定するものではない。

【0121】

本出願の医薬組合せにおける活性成分は、それぞれ別々に調製されてもよいか、又はそれらの一部又は全部が一緒に調製されてもよい。一実施形態では、本出願の医薬組合せは、単回又は複数回の投与に適する医薬組成物に調製されてもよい。

【0122】

本出願の医薬組合せにおける活性成分は、それぞれ単独で投与されてもよいか、又はそれらの一部又は全部が一緒に投与されてもよい。本出願の医薬組合せにおける成分は、実質的に同時に投与されなくてもよく、又はそれらの一部又は全部が実質的に同時に投与される。

【0123】

本出願の医薬組合せにおける活性成分は、それぞれ独立して、又はそれらの一部又は全部が経口又は非経口（静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路による）を含むが、これらに限定されない適切な様々な経路で一緒に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本出願の医薬組合せの活性成分は、それぞれ独立して、又はそれらの一部又は全部が経口投与又は注射投与、例えば静脈内注射又は腹腔内注射により一緒に投与されてもよい。

【0124】

本出願の医薬組合せにおける活性成分は、それぞれ独立して、又はそれらの一部又は全部が一緒に、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤（例えば、硬カプセル剤、軟カプセル剤、腸溶性カプセル剤、マイクロカプセル剤）、エリキシル剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤（筋肉内、静脈内、腹腔内）、粉末、乳剤、懸濁剤、溶液、分散剤、及び経口又は非経口投薬用の徐放性製剤の剤形を含むが、これらに限定されない適切な剤形であってもよい。

【0125】

本出願の医薬組合せにおける活性成分は、それぞれ独立して、又はそれらの一部又は全部が薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を一緒に含んでもよい。

【0126】

本出願の医薬組合せは、さらに別の治療剤を含んでもよい。一実施形態では、前記別の治療剤は、当分野で知られているＢ型肝炎ウイルス感染を治療する治療剤であってもよい。

【0127】

一部の形態では、有効量の本出願の式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とを、それを必要とする個体に同時に、逐次的に、又は間隔をおいて投与することができる。

【0128】

一部の形態では、有効量の前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とを、同じ又は異なる投薬態様で、それを必要とする個体に投与することができる。

【0129】

一部の形態では、前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、又は３週間に１回投与される。

【0130】

一部の形態では、前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩は、１回当たり１～１５００ｍｇ、又は１～１０００ｍｇ、又は１～８００ｍｇ、又は１～６００ｍｇ、又は１～４００ｍｇ、又は１～２００ｍｇ、又は１ｍｇ～１００ｍｇの用量、好ましくは１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ又は上記任意の値で形成される範囲内の用量で投与される。

【0131】

一部の形態では、前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回投与され、１回当たり１から４００ｍｇ、又は１から３５０ｍｇ、又は１から３００ｍｇ、又は１から２５０ｍｇ、又は１から２００ｍｇ、又は１から１５０ｍｇ、又は１０から１５０ｍｇ、又は２０から１５０ｍｇ、又は５０から１５０ｍｇ、又は５０から１００ｍｇ投与される。

【0132】

一部の形態では、前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回投与され、１回当たり１から１００ｍｇ投与される。

【0133】

一部の形態では、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、又は３週間に１回投与される。

【0134】

一部の形態では、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、１回当たり０．００５ｍｇから５．０ｍｇの用量、好ましくは０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ又は上記任意の値で形成される範囲内の用量で投与される。一部の形態では、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、１回当たり０．０５ｍｇから５．０ｍｇ、０．１０ｍｇから２．０ｍｇ、０．２５ｍｇから２．０ｍｇ、０．５ｍｇから１．０ｍｇの用量で投与される。

【0135】

一部の形態では、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、１日に１回投与され、１回当たり０．１０ｍｇから２．０ｍｇの用量で投与される。一部の形態では、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、１日に１回投与され、１回当たり０．５ｍｇの用量で投与されてもよい。一部の形態では、前記式Ｉ化合物は、１日に１回投薬され、１回当たり１ｍｇ～１００ｍｇの用量で投与され、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、１日に１回投与され、１回当たり０．１０ｍｇから２．０ｍｇの用量で投与される。

【0136】

一部の形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回、１日２回、又は２日に１回、又は３日に１回、又は４日に１回、又は５日に１回、又は６日に１回、又は７日に１回投与される。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回投与されてもよい。

【0137】

一部の形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、１回当たり０．０５ｍｇから５００ｍｇの用量、好ましくは０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ又は上記任意の値で形成される範囲内の用量で投与される。一部の形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、１回当たり０．０５ｍｇから２００ｍｇ、０．１０ｍｇから１９０ｍｇ、１ｍｇから１６０ｍｇ、１０ｍｇから１５０ｍｇの用量で投与される。

【0138】

一部の形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回投与され、１回当たり１０ｍｇから１５０ｍｇの用量で投与される。一部の形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回投与され、１回当たり１５ｍｇ又は１３５．５ｍｇの用量で投与されてもよい。

【0139】

一部の形態では、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は、１日に１回投与され、１回当たり３００ｍｇ投与される。

【0140】

一部の形態では、テノホビルアラフェナミドは、１日に１回投与され、１回当たり２５ｍｇ投与される。

【0141】

一部の形態では、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩は、１日に１回投与され、１回当たり２８ｍｇ投与される。

【0142】

一部の形態では、前記式Ｉ化合物は、１日に１回投薬され、１回当たり１ｍｇ～１００ｍｇの用量で投与され、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回投与され、１回当たり１０ｍｇから１５０ｍｇの用量で投与される。

【発明の効果】

【0143】

本出願の医薬組合せは、ＨＢＶ ＤＮＡレベルを有意に低下させるか、又は他のＨＢＶ指標を緩和することができ、そして、本出願の医薬組合せは、単剤と比較して、増強作用を示し、良好な薬物動態特性を有し、且つ副作用が少なく、耐性に優れる。本出願の医薬組合せは、単剤と比較して、ＨＢＶマーカー（ＨＢｓＡｇ、ＨＢｓＡｂ、ＨＢｅＡｇ、ＨＢｅＡｂ、抗－ＨＢｃ、ＨＢＶ ＤＮＡ定量、ＨＢＶ ＲＮＡＨ及びｂｃｒＡｇなどを含む）レベルをより効果的に低下させることができる。これは、本出願の医薬組合せが良好な薬用価値を有することを示す。

【発明を実施するための形態】

【0144】

明確にするために、さらに実施例を用いて本出願を説明するが、実施例は本出願の範囲を限定するものではない。本出願で使用される試薬は全て市販されており、さらに精製することなく使用することができる。

【実施例】

【0145】

実施例１ ＨｅｐＧ２．２．１５細胞実験
１．１ 実験材料
１．１．１ 化合物
式Ｉ化合物及びエンテカビルを１００％ ＤＭＳＯで調製し、母液を窒素キャビネットに保存し、化合物濃度を表１に示す。
１．１．２ 細胞株
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞株は、アップテック社から提供される。
１．１．３ 試薬
本研究で使用される主な試薬は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、品番Ｇ７５７３）、ＦａｓｔＳｔａｒｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅ Ｍａｓｔ Ｍｉｘ（Ｒｏｃｈｅ、品番０４９１４０５８００１）及びＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔ（１２）（Ｑｉａｇｅｎ、品番５１１６２）を含む。
１．１．４ 計器
リアルタイム蛍光定量ＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、型番７９００ＨＴ Ｆａｓｔ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ）及びマルチモードプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ、型番Ｓｙｎｅｒｇｙ２）。

【0146】

１．２ 実験方法
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を６０，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル細胞培養プレートに接種し、そして細胞を５％ ＣＯ_２、３７℃条件下で一晩培養した。式Ｉ化合物とエンテカビルを８つの異なる濃度で配合し（モル比１０：１）、かつ、単剤対照を設定し、化合物を９６ウェルプレートに加え、各濃度に３つのウェルを繰り返し、ＤＭＳＯの終濃度が１％であった。化合物を含む新鮮な培地に交換し、細胞を５％ ＣＯ_２、３７℃条件下で３日間培養した。化合物処理後の細胞板上清を収集し、キットＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔ（１２）の説明書に従ってＤＮＡを抽出した。上清を収集した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを加えて細胞生存能力を検出した。

【表1】

【0147】

ｑＰＣＲ方法によりＨＢＶ ＤＮＡを定量する。ＨＢＶプラスミドＤＮＡを標準品とし、標準品ＨＢＶプラスミドＤＮＡ濃度を１０^７ ｃｏｐｉｅｓ／μＬから１０倍勾配で７点希釈した。各標準品のＨＢＶ ＤＮＡコピー数及びＣＴ値を用いて検量線をフィッティングし、各検出サンプルにおけるＨＢＶ ＤＮＡコピー数を計算した。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏキットを用いて化合物のＨｅｐＧ２．２．１５細胞に対する細胞毒性を検出した。キットの説明書方法に従って、マルチモードプレートリーダーを用いて各細胞ウェルの化学発光強度（ＲＬＵ）を検出した。
ＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェアを用いて試験データを分析して組合せ指数を計算した。それぞれ５０％、７５％、９０％及び９５％阻害率の組合せ指数を計算し、且つ平均組合せ指数（ＣＩｗｔ）を計算した。
平均組合せ指数（ＣＩｗｔ）＝［１×ＣＩ５０＋２×ＣＩ７５＋３×ＣＩ９０＋４ＣＩ９５］／１０
平均組合せ指数が０．９～１．１の時に加法効果を示し、組合せ指数が＜０．９の時に相乗作用を示し、組合せ指数が＞１．１の時に拮抗作用を示す。
化合物細胞毒性データ（細胞生存率％）の計算式及び化合物阻害率（％）の式は以下のとおりである。
細胞生存率％＝（化合物ウェルＲＬＵ－培養液対照ウェルＲＬＵ平均値）／（ＤＭＳＯ対照孔ＲＬＵ平均値－培養液対照ウェルＲＬＵ平均値）×１００％
阻害率％＝（１－サンプルにおけるＨＢＶ ＤＮＡ含有量／ＤＭＳＯ対照群におけるＨＢＶ ＤＮＡ含有量）×１００

【0148】

１．３ 結果

【表2】

【0149】

実施例２：ＡＡＶ／ＨＢＶマウスモデル実験
２．１． 実験材料
２．１．１． 動物
雄性Ｃ５７ＢＬ／６ マウス、５週齢、特定病原体なし、上海ＳＬＡＣ実験動物有限公司で購入し、別個の換気ケージ内で飼育した。マウスに３日間の環境適応期間後にＡＡＶ／ＨＢＶウイルスを注射した。
２．１．２． 溶媒及び化合物
２．１．２．１ 溶媒
１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ調製：１００ｍＬ調製することを例に、９０ｍＬのｄｄ．ｗａｔｅｒを精密に抽出し、そして１０ｍＬ溶液状のｓｏｌｕｔｏｌ（予め固体Ｓｏｌｕｔｏｌを７０～７５℃のオーブンに入れて、完全に溶解するまで１５～３０分間加熱溶解し、注射器で抽出する）を加え、十分に撹拌混合して１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ水溶液を得、週１回調製した。調製した溶液を２～８℃で保存した。

【0150】

２．１．２．２ 化合物
式Ｉ化合物：適量の式Ｉ化合物を秤量し、１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌに溶解し（明らかな顆粒の存在なし）、調製した後に２～８℃で保存した。
エンテカビル：適量のエンテカビルを秤量し、ＤＭＳＯに溶解し、１ｍｇ／ｍＬに調製し、さらに生理食塩水で０．００１ｍｇ／ｍＬまで１０００倍段階的に希釈し、分注後ストック液として－２０℃の冷蔵庫に保存し、毎日１チューブを採取して生理食塩水で１０倍希釈して投薬必要濃度０．０００１ｍｇ／ｍＬを得、２～８℃で保存して毎日の投薬に備える。

【0151】

２．１．３ ｒＡＡＶ８－１．３ＨＢＶ
ｒＡＡＶ８－１．３ＨＢＶ（Ｄ型、ａｙｗ）は、北京五加和分子医学研究所で購入した。実験前に無菌ＰＢＳで５×１０^１１ｖ．ｇ．／ｍＬに希釈した。１匹のマウスに２００μＬを注射し、即ち１匹のマウスに１×１０^１１ｖ．ｇ．を注射した。

【0152】

２．１．４ 試薬及び装置
ＱＩＡａｍｐ９６ ＤＮＡキット（品番：Ｑｉａｇｅｎ－５１１６２）、ＴａｑＭａｎ（登録商標） Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（品番：Ｒｏｃｈｅ－０４９１４０５８００１）、Ｂ型肝炎ウイルスｅ抗原検出キット（品番：Ａｕｔｏｂｉｏ ＣＬ ０３１２）及びＢ型肝炎ウイルス表面抗原検出キット（品番：Ａｕｔｏｂｉｏ ＣＬ ０３１０）。
遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｌｌｅｇｒａ Ｘ－１５Ｒ）、プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ－Ｓｙｎｅｒｇｙ ２）、定量ＰＣＲ装置（ＡＢＩ－７９００）及び分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ－ＮＡＮＯＤＲＯＰ １０００）。

【0153】

２．２ 試験方法
２．２．１ ＡＡＶ／ＨＢＶマウスモデルの確立
ＡＡＶ／ＨＢＶ注射：ｒＡＡＶ８－１．３ＨＢＶを注射前に予め無菌ＰＢＳで濃度が１×１０^１１ｖ．ｇ．／２００μＬの溶液に調製した。マウスに２００μＬ ｒＡＡＶ８－１．３ＨＢＶ溶液を経尾静脈注射した。
割り付け前採血：ウイルス注射後１４及び２１日目に、血清を収集するために、感染したマウスは顎下静脈から～１２０μＬの採血を行った。全血を３７℃のインキュベーターで３０分間インキュベートした後、１３，２００×ｇ、４℃で３分間遠心分離して血清を収集した。ＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｓＡｇ検出のために、血清を－８０℃で保存した。
割り付け：ウイルス注射後２７日目、１４及び２１日目の血清ＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｓＡｇの結果に基づいて、ランダムに割り付け、各群８匹又は４匹であり、実験設計に基づいて対応する治療処理を施した。
群番号：
ｉ． 溶媒群；
ｉｉ． 単剤群：エンテカビル；
ｉｉｉ． 単剤群：式Ｉ化合物３ｍｐｋ；
ｉｖ． 併用群（ｃｏｍｂｏ）：式Ｉ化合物３ｍｐｋ及びエンテカビル；
ｖ． 単剤群：式Ｉ化合物１０ｍｐｋ；
ｖｉ． 併用群（ｃｏｍｂｏ）：式Ｉ化合物１０ｍｐｋ及びエンテカビル。

【0154】

２．２．２ インビボ試験設計
化合物処理：感染後２８日目、全てのマウスに溶媒又は化合物を胃内投薬した。最初の投薬当日を実験０日目とし、投薬持続期間は０～２７日目とした。エンテカビルは１日に１回（ＱＤ）、式Ｉ化合物は１日に２回（ＢＩＤ、投与間隔時間は８ｈｒ／１６ｈｒ）投薬された。投薬体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。

【表3】

非終点採血：－１、３、７、１４、２１、２８、３５又は４２日目、ＨＢＶ ＤＮＡ検出のために、顎下静脈から～１２０μＬの採血を行って血清を収集した。採血当日に同時に投薬があった場合、採血は当日の最初の投薬後約５時間に行った。
実験終了点：群ｉ～ｉｖは２８日目にマウスの安楽死を行った。ＨＢＶ ＤＮＡ検出のためにマウスから血清を心臓採血により収集した。群ｖ及びｖｉの実験終了点は４２日目であった。

【0155】

２．２．３ サンプル分析
ｑＰＣＲによるマウス血清中ＨＢＶ ＤＮＡの定量：血清中ＤＮＡを抽出し、実験ステップはＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔ説明書を参照する。ｑＰＣＲ反応条件は９５℃、１０分間での１サイクル、９５℃、１５秒、６０℃、１分間での４０サイクルである。

【0156】

２．２．４ 統計学的分析
データを平均値±標準誤差で表し、統計学的分析方法はＳｔｕｄｅｎｔ ｔ ｔｅｓｔを採用した。

【0157】

２．２．５ 結果

【表4】

【表5】

上記結果から、溶媒群と比較して、式Ｉ化合物とエンテカビルとの併用は血清ＨＢＶ ＤＮＡ阻害効果が顕著であり、且つ単剤よりも優れることを示す。

【0158】

実施例３
１． 試験薬物
式Ｉ化合物：規格１０ｍｇ及び５０ｍｇカプセルに調製した。
エンテカビル：エンテカビル錠剤、規格０．５ｍｇ／錠（例えばＣＨＩＡ ＴＡＩ ＴＩＡＮＱＩＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＧＲＯＵＰ ＣＯ．， ＬＴＤ．の潤衆（登録商標））。
プラセボ：式Ｉ化合物のプラセボ。

【0159】

２． 登録被験者
以下の基準を満たす必要がある。
１）１８～７０週歳の年齢（境界値を含む）で、男女問わない。
２）血清ウイルス学的基準：血清ＨＢｅＡｇ陽性が６か月以上持続するか又は６か月の慢性Ｂ型肝炎の証拠があり、１０００ＩＵ／ｍＬ≦ＨＢｓＡｇ定量≦３００００ＩＵ／ｍＬ。
３）以下の方式で、肝硬変なしと確認した。
スクリーニング前に１年以内又はスクリーニング中の肝組織生検に肝硬変は見られなかった（例えばＭｅｔａｖｉｒスコアはＦ０～Ｆ３、ＧＳスコアはＳ０～Ｓ３）。或いは、
スクリーニング前６か月以内のＦｉｂｒｏｓｃａｎスコア＜１２．４ｋＰａであり、かつ、スクリーニング中のカラードプラ法での腹部超音波検査による肝硬変の発現がなかった。
肝生検結果がある場合は肝生検結果に準ずる。
４）スクリーニングの際に被験者は治療ナイーブ患者でなければならず、即ち、
ＨＢＶ抗ウイルス薬（ＮＡ）又はインターフェロン（ＩＦＮ）による薬物治療を受けたことがないか、又は
ＨＢＶ抗ウイルス薬（ＮＡ）又はインターフェロン（ＩＦＮ）による治療を受けたことがあるが既に６か月以上中止した。
５）ＨＢｅＡｇ陽性慢性Ｂ型肝炎患者、ＨＢＶ ＤＮＡ＞１０^５ ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（又は＞２０，０００ＩＵ／ｍＬ）、或いは、ＨＢｅＡｇ陰性患者、ＨＢＶ ＤＮＡ＞１０^４ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（又は＞２，０００ＩＵ／ｍＬ）（ＨＢｅＡｇ陽性及び陰性慢性Ｂ型肝炎患者はいずれもロシュ２世代Ｃｏｂａｓ Ｔａｑｍａｎリアルタイム定量ＰＣＲ法により測定され、検出下限値は２０ＩＵ／ｍＬ）。
６）１．０×ＵＬＮ≦ＡＬＴ≦５×ＵＬＮ。
７）被験者は、研究者との良好なコミュニケーションを可能にし、本研究の様々な要件を理解して順守でき、インフォームドコンセントを理解して署名した。

【0160】

３． 投薬態様
式Ｉ化合物カプセル／プラセボは、１日に１回投薬し、空腹（食事前又は後少なくとも２時間）条件下で投薬し、毎回の投薬時間はほぼ同様でなければならない。
エンテカビルは、１日に１回投薬し、エンテカビル空腹（食事前又は後少なくとも２時間）条件下で投薬し、毎回の投薬時間はほぼ同様でなければならない。

【0161】

４． 有効性指標
指標は、ＨＢＶマーカー（ＨＢｓＡｇ、ＨＢｓＡｂ、ＨＢｅＡｇ、ＨＢｅＡｂ、抗－ＨＢｃ、ＨＢＶ ＤＮＡ定量、ＨＢＶ ＲＮＡ及びＨＢｃｒＡｇを含む。

【0162】

実施例４
１． 試験薬物
式Ｉ化合物：規格１０ｍｇ及び５０ｍｇカプセルに調製した。
エンテカビル：エンテカビル錠剤、規格０．５ｍｇ／錠（例えばＣＨＩＡ ＴＡＩ ＴＩＡＮＱＩＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＧＲＯＵＰ ＣＯ．， ＬＴＤ．の潤衆（登録商標））。
テノホビル：テノホビルジソプロキシルフマル酸塩錠剤、規格３００ｍｇ／錠（例えばＣＨＩＡ ＴＡＩ ＴＩＡＮＱＩＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＧＲＯＵＰ ＣＯ．， ＬＴＤ．の晴衆（登録商標））。
テノホビル：テノホビルアラフェナミドフマル酸塩錠剤、規格２５ｍｇ／錠。
プラセボ：式Ｉ化合物のプラセボ。

【0163】

２． 登録被験者
以下の基準を満たす必要がある。
１）１８～７０歳（境界値を含む）で、男女問わない。
２）血清ウイルス学的基準：血清ＨＢｓＡｇ陽性が２４週間以上持続するか、又は２４週間慢性Ｂ型肝炎の証拠がある。１０００ＩＵ／ｍｌ≦ＨｂｓＡｇ定量≦４００００ＩＵ／ｍｌ。
３）研究者は肝硬変がないと判断した。
４）被験者は、研究者との良好なコミュニケーションを可能にし、本研究の様々な要件を理解して順守でき、インフォームドコンセントを理解して署名した。
治療を受けた患者は以下の条件を満たす必要がある。
５）被験者はスクリーニングの前に同じ用量の同じＮＡ治療（ＥＴＶ／ＴＤＦ）を４８週間以上受けなければならない。
６）登録２４週間前の病歴によればＨＢＶ ＤＮＡ阻害＜正常検出下限と記録され、スクリーニング期間におけるＨＢＶ ＤＮＡ阻害が＜ＬＬＯＱと定義される。
７）ＡＬＴ≦５×ＵＬＮ。
治療ナイーブ患者は、以下の条件を満たす必要がある。
８）スクリーニングの際に被験者は治療ナイーブ患者でなければならず、即ち、
◆ＨＢＶ抗ウイルス薬（ＮＡ）又はインターフェロン（ＩＦＮ）による薬物治療を受けたことがないか、あるいは、
◆ＨＢＶ抗ウイルス薬（ＮＡ）又はインターフェロン（ＩＦＮ）による治療を受けたことがあるが既に２４週間以上中止した。
９）ＨＢｅＡｇ陽性慢性Ｂ型肝炎患者、ＨＢＶ ＤＮＡ＞１０^５ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（又は＞２０，０００ＩＵ／ｍＬ）、あるいは、
ＨＢｅＡｇ陰性患者、ＨＢＶ ＤＮＡ＞１０^４ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（又は＞２，０００ＩＵ／ｍＬ）。
１０）１．０×ＵＬＮ≦ＡＬＴ≦５×ＵＬＮ。

【0164】

３． 投薬態様
式Ｉ化合物カプセル／プラセボは、１日に１回投薬し、空腹（食事前又は後少なくとも２時間）条件下で投薬し、毎回の投薬時間はほぼ同様でなければならない。
エンテカビルは、１日に１回投薬し、エンテカビルは空腹（食事前又は後少なくとも２時間）条件下で投薬し、毎回の投薬時間はほぼ同様でなければならない。
テノホビルは、１日に１回投薬し、テノホビルは空腹（食事前又は後少なくとも２時間）条件下で投薬し、毎回の投薬時間はほぼ同様でなければならない。

【0165】

４． 有効性指標
指標は、ＨＢＶマーカー（ＨＢｓＡｇ、ＨＢｓＡｂ、ＨＢｅＡｇ、ＨＢｅＡｂ、抗－ＨＢｃ、ＨＢＶ ＤＮＡ定量、ＨＢＶ ＲＮＡ及びＨｂｃｒＡｇ）を含む。

【国際調査報告】