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特表2023-547381６－（４－ニトロ－フェノキシ）－２Ｈ－ピリダジン－３－オン及び６－（４－アミノ－フェノキシ）－２Ｈ－ピリダジン－３－オン誘導体を甲状腺ホルモン類似体の中間体として調製するためのプロセス
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-10
(54)【発明の名称】６－（４－ニトロ－フェノキシ）－２Ｈ－ピリダジン－３－オン及び６－（４－アミノ－フェノキシ）－２Ｈ－ピリダジン－３－オン誘導体を甲状腺ホルモン類似体の中間体として調製するためのプロセス
(51)【国際特許分類】
C07D 237/16 20060101AFI20231102BHJP
C07D 237/32 20060101ALI20231102BHJP
C07D 403/12 20060101ALI20231102BHJP
A61P 5/14 20060101ALI20231102BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20231102BHJP
【ＦＩ】
C07D237/16 CSP
C07D237/32
C07D403/12
A61P5/14
A61K31/53
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023524612
(86)(22)【出願日】2021-10-20
(85)【翻訳文提出日】2023-05-17
(86)【国際出願番号】 US2021055865
(87)【国際公開番号】W WO2022087141
(87)【国際公開日】2022-04-28
(31)【優先権主張番号】63/104,898
(32)【優先日】2020-10-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/150,616
(32)【優先日】2021-02-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503271718
【氏名又は名称】マドリガル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｍａｄｒｉｇａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】コンファローネ，パスクヮーレ・エヌ
(72)【発明者】
【氏名】ベレコープ，エイ・サミュエル
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB08
4C063CC44
4C063DD28
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC64
4C086GA07
4C086NA20
4C086ZC06
(57)【要約】
本開示は、ピリダジノン誘導体を調製する方法を説明し、本方法には、式（Ｉ）の化合物又はその塩：（Ｉ）を式（ＩＩ）の化合物又はその塩：（ＩＩ）と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩：（ＩＩＩ）を形成させることが含まれる。その後、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物：（ＩＶ）に変換することができ、この化合物は、肝臓疾患若しくは障害、又は脂質疾患若しくは障害を治療するための化合物の調製に使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は塩を、【化1】
【化2】
【化3】
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであるか、あるいはＲ１及びＲ２が、一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールを形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
各Ｒ３が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
各Ｒａが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
各Ｒｂが、独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
各Ｒｃが、独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
Ｘが、ハロゲンであり、
ｎが、０、１、２、３、又は４である、方法。
【請求項2】
前記式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を第２の有機溶媒及び還元剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物又はその塩を形成させることを更に含む、請求項１に記載の方法。【化4】
【請求項3】
前記式（ＩＶ）の化合物又はその塩をＲ４ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３と接触させて、式（Ｖ）の化合物又はその塩を形成させることを更に含み、【化5】
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩をＲ６Ｘと接触させて、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物又はその塩を形成させることを更に含み、【化6】
Ｒ６が、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記式（ＩＩＩ－ａ）の化合物又はその塩を第２の有機溶媒及び還元剤と接触させて、式（ＩＶ－ａ）の化合物又はその塩を形成させることを更に含む、請求項４に記載の方法。【化7】
【請求項6】
前記式（ＩＶ－ａ）の化合物又はその塩をＲ４ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３と接触させて、式（Ｖ－ａ）の化合物又はその塩を形成させることを更に含み、【化8】
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
ＸがＦである、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
Ｒ３がＣｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１－１、化合物２－１、化合物３－１、化合物４－１、化合物５－１、化合物６－１、又は化合物７－１：【化9】
【請求項10】
前記式（ＩＩ）の化合物が化合物１－２：【化10】
【請求項11】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、化合物１－３、化合物１－４、化合物２－２、化合物３－２、化合物３－３、化合物４－２、化合物５－２、化合物６－２、又は化合物７－２：【化11】
【請求項12】
前記式（ＩＶ）の化合物又はその塩が、中間体７、化合物２－３、化合物３－４、化合物３－５、化合物４－３、化合物５－３、化合物６－３、化合物７－３、又は化合物８－１：【化12】
【請求項13】
前記第１の有機溶媒が、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサン、又はアセトンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
前記塩基が、ＫＨＣＯ３又はＫ２ＣＯ３を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
前記第１の有機溶媒が、ＴＨＦを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
前記還元剤が、Ｈ２ガス及びＰｄ／Ｃ、Ｈ２ガス及びＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケル、Ｈ２ガス及び酸化白金（ＩＶ）、塩化第一鉄、又は塩化第一スズを含む、請求項２又は５に記載の方法。
【請求項17】
前記還元剤が、Ｈ２ガス及びＰｄ／Ｃを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記接触させることが、室温で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項19】
前記接触させることが、室温より高い温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項20】
前記接触させることが、室温で行われる、請求項２又は５に記載の方法。
【請求項21】
前記接触させることが、室温より高い温度で行われる、請求項２又は５に記載の方法。
【請求項22】
前記式（Ｖ）の化合物が、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（ＭＧＬ－３１９６）である、請求項３に記載の方法。
【請求項23】
前記第２の有機溶媒が、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサン、又はアセトンを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項24】
【化13】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願）
本出願は、２０２０年１０月２３日に出願された米国特許出願第６３／１０４，８９８号及び２０２１年２月１８日に出願された米国特許出願第６３／１５０，６１６号の優先権及び利益を主張するものであり、これらの各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１０月２３日に出願された米国特許出願第６３／１０４，８９８号及び２０２１年２月１８日に出願された米国特許出願第６３／１５０，６１６号の優先権及び利益を主張するものであり、これらの各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
（発明の分野）
本発明は、ピリダジノン誘導体を調製するための方法に関する。
本発明は、ピリダジノン誘導体を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【0003】
甲状腺ホルモンは、正常な成長及び発達、並びに代謝恒常性の維持に重要である。甲状腺ホルモンの循環レベルは、視床下部／下垂体／甲状腺（hypothalamus/pituitary/thyroid、ＨＰＴ）軸におけるフィードバック機序によって厳密に調節される。甲状腺機能低下又は甲状腺機能亢進をもたらす甲状腺機能異常は、甲状腺ホルモンが、心臓機能、体重、代謝、代謝率、体温、コレステロール、骨、筋、及び挙動に対して顕著な効果を発揮することを明確に示す。
【0004】
甲状腺ホルモンの有益な効果を維持しながら、甲状腺機能亢進及び甲状腺機能低下の望ましくない効果を回避する甲状腺ホルモン類似体の開発は、代謝疾患、例えば、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、並びに他の障害及び疾患、例えば、脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis、ＮＡＳＨ）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下、甲状腺がん、甲状腺疾患、甲状腺ホルモンに対する抵抗性、並びに関連する障害及び疾患を有する患者のための治療に新しい道を開く。
【0005】
甲状腺ホルモン類似体としてピリダジノン化合物を調製する新しい方法を開発する必要性は、満たされていない。
【発明の概要】
【0006】
本発明は、一部には、ピリダジノン化合物及びその塩などの甲状腺ホルモン類似体を合成する方法を提供する。例えば、本発明は、ピリダジノン化合物及びその塩などの甲状腺ホルモン類似体を合成するための非グリニャール法を提供する。本発明は、ピリダジノン化合物又はその塩を合成するための中間体にも関する。
【0007】
本発明は、式Ｖ又はＶａ：
【0008】
【化1】
【0009】
一態様では、本開示は、方法であって、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は塩を、
【0010】
【化2】
【0011】
【化3】
【0012】
【化4】
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであるか、あるいはＲ１及びＲ２が、一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールを形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
各Ｒ３が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
各Ｒａが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
各Ｒｂが、独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
各Ｒｃが、独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
Ｘが、ハロゲンであり、
ｎが、０、１、２、３、又は４である、方法、を提供する。
【0013】
いくつかの実施形態では、第１の有機溶媒は、ジメチルホルムアミド（dimethylformamide、ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（dimethylacetamide、ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide、ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（tetrahydrofuran、ＴＨＦ）、ジクロロメタン（dichloromethane、ＤＣＭ）、ジオキサン、又はアセトンを含む。
【0014】
いくつかの実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、又は重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）を含む。
【0015】
いくつかの実施形態では、接触させることは、室温又は室温より高い温度で行われる。
【0016】
一態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を第２の有機溶媒及び還元剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物又はその塩を形成させることを含む方法を提供する。
【0017】
【化5】
【0018】
いくつかの実施形態では、還元剤は、水素（Ｈ２）ガス及びパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、Ｈ２ガス及びＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケル、Ｈ２ガス及び酸化白金（ＩＶ）、塩化第一鉄、又は塩化第一スズを含む。
【0019】
いくつかの実施形態では、接触させることは、室温又は室温より高い温度で行われる。
【0020】
一態様では、本開示は、方法であって、式（ＩＶ）の化合物又はその塩をＲ４ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３と接触させて、式（Ｖ）の化合物又はその塩を形成させることを含み、
【0021】
【化6】
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換される、方法、を提供する。
【0022】
いくつかの実施形態では、本方法は、式（ＩＶ）の化合物又はその塩を、Ｒ４ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３と、酸化剤及び酸の存在下で接触させて、式（ＩＶ－中間体）の化合物又はその塩を形成させることを含む。
【0023】
【化7】
【0024】
いくつかの実施形態では、酸化剤は、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）又は亜硝酸カリウム（ＫＮＯ２）である。いくつかの実施形態では、酸は、塩酸（ＨＣｌ）又は酢酸（ＡｃＯＨ）である。
【0025】
いくつかの実施形態では、本方法は、式（ＩＶ－中間体）の化合物を塩基と接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成させることを含む。いくつかの実施形態では、塩基は、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）又は酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）である。
【0026】
一態様では、本開示は、方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩をＲ６Ｘと接触させて、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物又はその塩を形成させることを含み、
【0027】
【化8】
Ｒ６が、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
Ｘが、式（ＩＩ）について本明細書に定義されるとおりである、方法、を提供する。
【0028】
一態様では、本開示は、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物又はその塩を第２の有機溶媒及び還元剤と接触させて、式（ＩＶ－ａ）の化合物又はその塩を形成させることを含む方法を提供する。
【0029】
【化9】
【0030】
いくつかの実施形態では、還元剤は、Ｈ２ガス及びＰｄ／Ｃ、Ｈ２ガス及びＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケル、Ｈ２ガス及び酸化白金（ＩＶ）、塩化第一鉄、又は塩化第一スズを含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、接触させることは、室温又は室温より高い温度で行われる。
【0032】
一態様では、本開示は、方法であって、式（ＩＶ－ａ）の化合物又はその塩をＲ４ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３と接触させて、式（Ｖ－ａ）の化合物又はその塩を形成させることを含み、
【0033】
【化10】
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換される、方法、を提供する。
【0034】
いくつかの実施形態では、本方法は、式（ＩＶ－ａ）の化合物又はその塩をＲ４ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３と、酸化剤及び酸の存在下で接触させて、式（ＩＶ－ａ－中間体）の化合物又はその塩を形成させることを含む。
【0035】
【化11】
【0036】
いくつかの実施形態では、酸化剤は、ＮａＮＯ２又はＫＮＯ２である。いくつかの実施形態では、酸は、ＨＣｌ又はＡｃＯＨである。
【0037】
いくつかの実施形態では、本方法は、式（ＩＶ－ａ－中間体）の化合物を塩基と接触させて、式（Ｖ－ａ）の化合物を形成させることを含む。いくつかの実施形態では、塩基は、ＮａＯＡｃ又はＫＯＡｃである。
【0038】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、４－イソプロピルピリダジン－３，６－ジオール（化合物１－１）、４，５－ジメチル－１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン（化合物２－１）、４－メチル－１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン（化合物３－１）、４－フェニル－１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン（化合物４－１）、４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン（化合物５－１）、２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１，４－ジオン（化合物６－１）、又は２，３－ジヒドロフタラジン－１，４－ジオン（化合物７－１）：
【0039】
【化12】
【0040】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（化合物１－２）：
【0041】
【化13】
【0042】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－５－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１－３）、６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１－４）、６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４，５－ジメチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物２－２）、６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物３－２）、６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－５－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物３－３）、６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物４－２）、６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物５－２）、４－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１（２Ｈ）－オン（化合物６－２）、又は４－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（化合物７－２）：
【0043】
【化14】
【0044】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（中間体７）、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４，５－ジメチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物２－３）、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物３－４）、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－５－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物３－５）、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物４－３）、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物５－３）、４－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１（２Ｈ）－オン（化合物６－３）、４－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（化合物７－３）、又は６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－５－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物８－１）：
【0045】
【化15】
【0046】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（ＭＧＬ－３１９６）である。
【0047】
一態様では、本開示は、
【0048】
【化16】
【発明を実施するための形態】
【0049】
本開示は、ピリダジノン誘導体を調製するための非グリニャール法を提供する。ピリダジノン誘導体を調製するためのグリニャール法と比較して、本明細書に記載される非グリニャール法は、少なくとも、ＭＧＬ－３１９６などのピリダジノン誘導体の産生のための中間体を製造するために危険で高価なグリニャール試薬を使用する必要性を回避するので、有利である。
【0050】
本開示のいくつかの態様は、以下のスキーム１、スキーム２、又はスキーム３に従う合成スキームにおける１つ以上の工程に関する。
【0051】
【化17】
【0052】
【化18】
【0053】
【化19】
【0054】
一態様では、本開示は、方法であって、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は塩を、
【0055】
【化20】
【0056】
【化21】
【0057】
【化22】
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであるか、あるいはＲ１及びＲ２が、一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールを形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
各Ｒ３が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
各Ｒａが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
各Ｒｂが、独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
各Ｒｃが、独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
Ｘが、ハロゲンであり、
ｎが、０、１、２、３、又は４である、方法、を提供する。
【0058】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。
【0059】
いくつかの実施形態では、Ｒ１中の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で、１つ、２つ、又は３つのオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換される。
【0060】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素又は重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【0061】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ４～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換される。
【0062】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ４～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換される。
【0063】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ４～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、独立して、任意選択で、１つ以上のハロゲンで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキルである。
【0064】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ－１－Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルである。
【0065】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ－１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｉｓｏ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｉｓｏ－ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｉｓｏ－ヘキシルである。
【0066】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６アルケニルである。
【0067】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６アルキニルである。
【0068】
いくつかの実施形態では、Ｒ２中の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で、１つ、２つ、又は３つのオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換される。
【0069】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ－１－Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、重水素である。
【0070】
いくつかの実施形態では、Ｒ３中の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で、１つ、２つ、又は３つのオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換される。
【0071】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、アリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、ヘテロアリールを形成する。
【0072】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、６員シクロアルキルを形成する。
【0073】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、アリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、６員アリールを形成する。
【0074】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、例えば、ハロゲン、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３のうちの１つは、重水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、重水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、重水素又はハロゲンである。
【0075】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｘは、フッ素である。いくつかの実施形態では、Ｘは、塩素である。いくつかの実施形態では、Ｘは、臭素である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ヨウ素である。
【0076】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物：
【0077】
【化23】
【0078】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）の化合物：
【0079】
【化24】
【0080】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ａ）の化合物：
【0081】
【化25】
【0082】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｂ）の化合物：
【0083】
【化26】
【0084】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｃ）の化合物：
【0085】
【化27】
【0086】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物：
【0087】
【化28】
【0088】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｄ）の化合物：
【0089】
【化29】
【0090】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｆ）の化合物：
【0091】
【化30】
【0092】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｈ）の化合物：
【0093】
【化31】
【0094】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、４－イソプロピルピリダジン－３，６－ジオール（化合物１－１）：
【0095】
【化32】
【0096】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（化合物１－２）：
【0097】
【化33】
【0098】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１－４）：
【0099】
【化34】
【0100】
式（ＩＩＩ）の化合物の合成に使用される第１の有機溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサン、アセトン、又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の合成に使用される第１の有機溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサン、アセトン、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、第１の有機溶媒は、ＤＭＦを含む。いくつかの実施形態では、第１の有機溶媒は、ＤＭＦである。
【0101】
式（ＩＩＩ）の化合物の合成に使用される塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の合成に使用される塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、塩基は、固体として加えられる。
【0102】
いくつかの実施形態では、本方法は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を第２の有機溶媒及び還元剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物又はその塩を形成させることを更に含む。
【0103】
【化35】
【0104】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ－ｂ）の化合物：
【0105】
【化36】
【0106】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ－ｄ）の化合物：
【0107】
【化37】
【0108】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ－ｆ）の化合物：
【0109】
【化38】
【0110】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ－ｈ）の化合物：
【0111】
【化39】
【0112】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（中間体７）である。
【0113】
【化40】
【0114】
式（ＩＶ）の化合物の合成に使用される第２の有機溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサン、アセトン、又はそれらの組み合わせを含み得る。式（ＩＶ）の化合物の合成に使用される第２の有機溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサン、アセトン、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、第２の有機溶媒は、ＴＨＦを含む。いくつかの実施形態では、第２の有機溶媒は、ＴＨＦである。
【0115】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物の合成に使用される還元剤は、Ｈ２ガス及びＰｄ／Ｃ、Ｈ２ガス及びＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケル、Ｈ２ガス、及び酸化白金（ＩＶ）、塩化第一鉄、又は塩化第一スズを含み得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物の合成に使用される還元剤は、Ｈ２ガス及びＰｄ／Ｃ、Ｈ２ガス及びＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケル、Ｈ２ガス及び酸化白金（ＩＶ）、塩化第一鉄、又は塩化第一スズである。いくつかの実施形態では、還元剤は、Ｈ２ガス及びＰｄ／Ｃを含む。いくつかの実施形態では、還元剤は、Ｈ２ガス及びＰｄ／Ｃである。
【0116】
いくつかの実施形態では、本方法は、式（ＩＶ）の化合物又はその塩をＲ４ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３と接触させて、式（Ｖ）の化合物又はその塩を形成させることを更に含み、
【0117】
【化41】
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＮＯ２、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換される。
【0118】
いくつかの実施形態では、Ｒ４中の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で、１つ、２つ、又は３つのオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換される。
【0119】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、又はハロゲンである。
【0120】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＮである。
【0121】
いくつかの実施形態では、Ｒ５中の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換される。
【0122】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
【0123】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【0124】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ－ｂ）の化合物：
【0125】
【化42】
【0126】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ－ｄ）の化合物：
【0127】
【化43】
【0128】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ－ｆ）の化合物：
【0129】
【化44】
【0130】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ－ｈ）の化合物：
【0131】
【化45】
【0132】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３は、ＣＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【0133】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（ＭＧＬ－３１９６）である。
【0134】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物の形成の前に、本方法は、式（ＩＶ）の化合物又はその塩を、上記のように、Ｒ４ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３と、酸化剤及び酸の存在下で接触させて、式（ＩＶ－中間体）の化合物又はその塩を形成させることを更に含む。
【0135】
【化46】
【0136】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－中間体）の化合物の合成に使用される酸化剤は、ＮａＮＯ２、ＫＮＯ２、又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－中間体）の化合物の合成に使用される酸化剤は、ＮａＮＯ２、ＫＮＯ２、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、式（Ｖ－中間体）の化合物の合成に使用される酸は、ＨＣｌ、ＡｃＯＨ、又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、式（Ｖ－中間体）の化合物の合成に使用される酸は、ＨＣｌ、ＡｃＯＨ、又はそれらの組み合わせである。
【0137】
いくつかの実施形態では、本方法は、式（ＩＶ－中間体）の化合物を塩基と接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成させることを更に含む。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物の合成に使用される塩基は、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物の合成に使用される塩基は、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、又はそれらの組み合わせである。
【0138】
いくつかの実施形態では、本方法は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩をＲ６Ｘと接触させて、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物又はその塩を形成させることを更に含み、
【0139】
【化47】
Ｒ６は、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、任意選択で、１つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換され、
Ｘは、式（ＩＩ）について本明細書に定義されるとおりである。
【0140】
いくつかの実施形態では、Ｒ６中の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で、１つ、２つ、又は３つのオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルで置換される。
【0141】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0142】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｃ）の化合物：
【0143】
【化48】
【0144】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｅ）の化合物：
【0145】
【化49】
【0146】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｇ）の化合物：
【0147】
【化50】
【0148】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｉ）の化合物：
【0149】
【化51】
【0150】
いくつかの実施形態では、本方法は、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物又はその塩を第２の有機溶媒及び還元剤と接触させて、式（ＩＶ－ａ）の化合物又はその塩を形成させることを更に含む。
【0151】
【化52】
【0152】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ａ）の化合物の合成に使用される第２の有機溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサン、アセトン、又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ａ）の化合物の合成に使用される第２の有機溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサン、アセトン、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、第２の有機溶媒は、ＴＨＦを含む。いくつかの実施形態では、第２の有機溶媒は、ＴＨＦである。
【0153】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ａ）の化合物の合成に使用される還元剤は、Ｈ２ガス及びＰｄ／Ｃ，Ｈ２ガス及びＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケル、Ｈ２ガス及び酸化白金（ＩＶ）、塩化第一鉄、又は塩化第一スズを含み得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ａ）の化合物の合成に使用される還元剤は、Ｈ２ガス及びＰｄ／Ｃ、Ｈ２ガス及びＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケル、Ｈ２ガス及び酸化白金（ＩＶ）、塩化第一鉄、又は塩化第一スズである。いくつかの実施形態では、還元剤は、Ｈ２ガス及びＰｄ／Ｃを含む。いくつかの実施形態では、還元剤は、Ｈ２ガス及びＰｄ／Ｃである。
【0154】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ａ）の化合物は、式（ＩＶ－ｃ）の化合物：
【0155】
【化53】
【0156】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ａ）の化合物は、式（ＩＶ－ｅ）の化合物：
【0157】
【化54】
【0158】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ａ）の化合物は、式（ＩＶ－ｇ）の化合物：
【0159】
【化55】
【0160】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ａ）の化合物は、式（ＩＶ－ｉ）の化合物：
【0161】
【化56】
【0162】
いくつかの実施形態では、本方法は、式（ＩＶ－ａ）の化合物又はその塩を、上記のように、Ｒ４ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３と接触させて、式（Ｖ－ａ）の化合物又はその塩を形成させることを更に含む。
【0163】
【化57】
【0164】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ－ａ）の化合物の形成の前に、本方法は、式（ＩＶ－ａ）の化合物又はその塩を、上記のように、Ｒ４ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３と、酸化剤及び酸の存在下で接触させて、式（ＩＶ－ａ－中間体）の化合物又はその塩を形成させることを含む。
【0165】
【化58】
【0166】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ａ－中間体）の合成に使用される酸化剤は、ＮａＮＯ２、ＫＮＯ２、又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ａ－中間体）の化合物の合成に使用される酸化剤は、ＮａＮＯ２、ＫＮＯ２、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ａ－中間体）の化合物の合成に使用される酸は、ＨＣｌ、ＡｃＯＨ、又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ａ－中間体）の化合物の合成に使用される酸は、ＨＣｌ、ＡｃＯＨ、又はそれらの組み合わせである。
【0167】
いくつかの実施形態では、本方法は、式（ＩＶ－ａ－中間体）の化合物を塩基と接触させて、式（Ｖ－ａ）の化合物を形成させることを更に含む。いくつかの実施形態では、式（Ｖ－ａ）の化合物の合成に使用される塩基は、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、式（Ｖ－ａ）の化合物の合成に使用される塩基は、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、又はそれらの組み合わせである。
【0168】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ－ａ）の化合物は、式（Ｖ－ｃ）の化合物：
【0169】
【化59】
【0170】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ－ａ）の化合物は、式（Ｖ－ｅ）の化合物：
【0171】
【化60】
【0172】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ－ａ）の化合物は、式（Ｖ－ｇ）の化合物：
【0173】
【化61】
【0174】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ－ａ）の化合物は、式（Ｖ－ｉ）の化合物：
【0175】
【化62】
【0176】
式（Ｖ）又は（Ｖ－ａ）の化合物の実施形態は、ＷＯ２０１９／２４０９３８に見出すことができ、これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0177】
いくつかの実施形態では、本化合物は、室温で接触させることも、室温より高い温度で接触させることも、室温より低い温度で接触させることもできる。いくつかの実施形態では、接触させることは、室温で行われる。
【0178】
一態様では、本開示は、
【0179】
【化63】
【0180】
本開示の化合物の例を以下の表１に示す。
【0181】
【表1-1】
【0182】
【表1-2】
【0183】
【表1-3】
【0184】
薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。
【0185】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性基又は塩基性基を保有し、したがって、ある数の無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸のうちのいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書に開示される化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチュで調製されるか、又は遊離形態の精製された化合物を好適な酸又は塩基と別々に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって調製される。
【0186】
薬学的に許容される塩の例としては、本明細書中に記載される化合物を、鉱物、有機酸、又は無機塩基と反応させることによって調製される塩が挙げられ、このような塩には、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン－１，６－ジオエート、ヒドロキシ安息香酸塩、ｇ－ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、１－ナフタレンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオレート（propiolate）、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩ウンデコネート、及びキシレンスルホン酸塩が含まれる。
【0187】
更に、本明細書に記載される化合物は、遊離塩基形態の化合物を、薬学的に許容される無機又は有機酸と反応させることによって形成される薬学的に許容される塩として調製することができ、これらの酸としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸メタリン酸など、並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホニル酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【0188】
いくつかの実施形態では、遊離酸基を含む本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩などの好適な塩基と、アンモニアと、又は薬学的に許容される有機一級、二級、三級、若しくは四級アミンと反応する。代表的な塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムのようなアルカリ又はアルカリ土類塩、並びにアルミニウム塩などが挙げられる。塩基の実例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１～４アルキル）４などが挙げられる。
【0189】
塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。本明細書に記載される化合物はまた、それらが含有する任意の塩基性窒素含有基の四級化を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、水溶性又は油溶性又は分散性の生成物は、このような四級化によって得られる。
【0190】
医薬組成物及び治療方法
いくつかの態様では、本開示は、式（Ｖ）若しくは（Ｖ－ａ）の化合物（単数又は複数）又はその塩を活性成分として含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ）若しくは（Ｖ－ａ）の化合物（単数又は複数）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、式（Ｖ）若しくは（Ｖ－ａ）の化合物（単数又は複数）又はその塩を活性成分として含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ）若しくは（Ｖ－ａ）の化合物（単数又は複数）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0191】
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載される方法によって調製される式（Ｖ）若しくは（Ｖ－ａ）の化合物（単数又は複数）又はその塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0192】
本開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって、一般に知られている様式で製造されてもよい。薬学的組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤及び／又は補助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化されてもよい。言うまでもなく、適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【0193】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物はゲルに製剤化される。
【0194】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は錠剤に製剤化される。
【0195】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は丸剤に製剤化される。
【0196】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物はカプセルに製剤化される。
【0197】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は溶液に製剤化される。
【0198】
いくつかの態様では、本開示は、少なくとも部分的に、肝臓疾患若しくは障害又は脂質疾患若しくは障害を治療するための方法に関し、本方法は、それを必要とする対象に、式（Ｖ）若しくは（Ｖ－ａ）の化合物又はその塩を投与することによる。
【0199】
いくつかの実施形態は、本発明の方法によって治療される肝臓疾患又は障害は、脂肪肝疾患である。
【0200】
いくつかの実施形態では、本発明の方法によって治療される肝臓疾患又は障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease、ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、本発明の方法によって治療される肝臓疾患又は障害は、ＮＡＳＨである。
【0201】
いくつかの実施形態では、本発明の方法によって治療される脂質疾患又は障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、及び高ＬＤＬからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、高コレステロール血症は、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症（heterozygous familial hypercholesterolemia、ＨｅＦＨ）又はホモ接合型家族性高コレステロール血症（homozygous familial hypercholesterolemia、ＨｏＦＨ）である。
【0202】
いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載される肝臓疾患又は障害を発症するリスクを有する。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載される脂質疾患又は障害を発症するリスクを有する。
【0203】
いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【0204】
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明することを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していない。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明することを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していない。
【0205】
値の範囲が提供される場合、範囲は、その範囲を有する終点の両方、及び全ての介在する値を含むことが理解される。
【0206】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈により別途明確に示されない限り、冠詞の文法上の目的語の１つ又は１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書で使用される。例として、「超高純度形態（an ultrapure form）」は、１つの超高純度形態又は１つ超の超高純度形態を意味する。
【0207】
「及び／又は」という句は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「一方又は両方」を意味すると理解されるべきである。「及び／又は」節によって具体的に特定される要素以外の他の要素が、任意選択で存在してもよい。このため、非限定的な例として、「Ａ及び／又はＢ」への言及は、「含む（comprising）」などの制約のない言葉と併せて使用される場合、一実施形態では、Ａのみ（任意選択でＢ以外の要素を含む）を、別の実施形態では、Ｂのみ（任意選択でＡ以外の要素を含む）を、更に別の実施形態では、ＡとＢとの両方（任意選択で他の要素を含む）を指し得る。
【0208】
別途明示的に示されない限り、「およそ」及び「約」という用語は同義である。いくつかの実施形態では、「およそ」及び「約」は、列挙された量、値、用量、又は期間±１０％、±８％、±６％、±５％、±４％、±２％、±１％、又は±０．５％を指す。いくつかの実施形態では、「およそ」及び「約」は、リストされた量、値、用量、又は期間±５％を指す。いくつかの実施形態では、「およそ」及び「約」は、リストされた量、値、用量、又は期間±２％を指す。いくつかの実施形態では、「およそ」及び「約」は、リストされた量、値、用量、又は期間±１％を指す。
【0209】
本明細書及び特許請求の範囲においてここで使用される場合、「又は」は、上で定義した「及び／又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離しているとき、「又は」又は「及び／又は」は、包括的である、すなわち、ある数の要素又は要素のリストのうちの少なくとも１つを含むが、１つ超、及び任意選択で追加のリストされていない項目も含むものとして解釈されるものとする。「～のうちの１つのみ」若しくは「～のうちの正確に１つ」、又は特許請求の範囲において使用される場合、「～からなる」など、反対のことが明らかに示される用語のみが、ある数の要素又は要素のリストのうちの正確に１つの要素を含むことを指す。概して、「又は」という用語は、本明細書で使用される場合、「いずれか」、「～のうちの１つ」、「～のうちの１つのみ」、又は「～のうちの正確に１つ」などの排他性の用語が先行するとき、排他的代替物（すなわち、「一方又は他方であるが、両方ではない」）を示すものとしてのみ解釈されるものとする。
【0210】
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、又はＣ６アルキル」、又は「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、又はＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、又はＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、又はＣ６アルキル基を含むことが意図される。アルキルの例としては、１～６個の炭素原子を有する部分、例えば、非限定的に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓ－ペンチル、又はｎ－ヘキシルが挙げられる。ある特定の実施形態では、直鎖又は分岐アルキルは、６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ１～Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３～Ｃ６）を有し、別の実施形態では、直鎖又は分岐アルキルは４個以下の炭素原子を有する。
【0211】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、上記のアルキルと長さ及び可能な置換が類似しているが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、及び分岐アルケニル基を含む。ある特定の実施形態では、直鎖又は分岐アルケニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ２～Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３～Ｃ６）を有する。「Ｃ２～Ｃ６」という用語は、２～６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。「Ｃ３～Ｃ６」という用語は、３～６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【0212】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、上記のアルキルと長さ及び可能な置換が類似しているが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、及び分岐アルキニル基を含む。ある特定の実施形態では、直鎖又は分岐アルキニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ２～Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３～Ｃ６）を有する。「Ｃ２～Ｃ６」という用語は、２～６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。「Ｃ３～Ｃ６」という用語は、３～６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。本明細書で使用される場合、「Ｃ２～Ｃ６アルケニレンリンカー」又は「Ｃ２～Ｃ６アルキニレンリンカー」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、又はＣ６鎖（線状又は分岐）二価不飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ２～Ｃ６アルケニレンリンカーは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルケニレンリンカー基を含むことが意図される。
【0213】
「アミノアルキル」は、１つ以上のアミノ基で置換された、本明細書で定義されるアルキル部分を意味する。
【0214】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、１つ以上の芳香環を有し、環構造中にいずれのヘテロ原子も含有しない「共役」又は多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。アリールという用語は、一価種と二価種との両方を含む。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールがフェニルであると、好都合である。
【0215】
本明細書で使用される場合、「接触させる」又は「接触させること」という用語は、２つ以上の反応物を、例えば２つ以上の反応物が化学的に反応するように、近接させる動作を指す。いくつかの実施形態では、接触させることは、２つ以上の反応物を混合することを含む。いくつかの実施形態では、接触させることは、２つ以上の反応物から所望の反応生成物を形成させるのに好適な反応条件下である。
【0216】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ３～Ｃ１０、又はＣ３～Ｃ８）を有する飽和又は不飽和非芳香族炭化水素単環又は多環（例えば、縮合環、架橋環、又はスピロ環）系を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0217】
「重水素化アルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素で代置されているアルキル基を指す。
【0218】
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【0219】
「ハロアルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子がハロゲンで代置されているアルキル基を指す。
【0220】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別途指定のない限り、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、又はＳｅなど）、例えば、１若しくは１～２若しくは１～３若しくは１～４若しくは１～５若しくは１～６個のヘテロ原子、又は例えば、１、２、３、４、５、若しくは６個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の非芳香族３～８員単環式、７～１２員二環式（縮合環、架橋環、又はスピロ環）、又は１１～１４員三環式環系（縮合環、架橋環、又はスピロ環）を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１－オキサスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－イソベンゾフラン］－イル、７’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－フロ［３，４－ｂ］ピリジン］－イル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－メチル－２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。多環式非芳香族環の場合、環のうちの１つのみが非芳香族である必要がある（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル又は２，３－ジヒドロインドール）。
【0221】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子、例えば、１若しくは１～２若しくは１～３若しくは１～４若しくは１～５若しくは１～６個のヘテロ原子、又は例えば、１、２、３、４、５、若しくは６個のヘテロ原子とからなる、安定な５員、６員、若しくは７員の単環式、又は７員、８員、９員、１０員、１１員、若しくは１２員の二環式芳香族複素環を含むことが意図される。窒素原子は置換されている場合もされていない場合もある（すなわち、Ｎ又はＮＲであり、ここで、Ｒは、定義されるとおりに、Ｈ又は他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐであり、ここで、ｐは、１又は２である）。芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は１以下であることに留意されたい。ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。
【0222】
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義されるアルキル部分を意味する。代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシ－１－ヒドロキシメチルエチル、２，３－ジヒドロキシブチル、３，４－ジヒドロキシブチル、及び２－（ヒドロキシメチル）－３－ヒドロキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0223】
「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、多環式アリール及びヘテロアリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含むことが理解される。
【0224】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合っている、化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体、及び／又は剤形を指す。
【0225】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、「それを必要とする対象」という用語と交換可能であり、その両方は、疾患を有するか、又は疾患を発症する増加したリスクを有する対象を指す。「対象」は哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えば、ヒト、又は霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、若しくはブタなどの適切な非ヒト哺乳動物であり得る。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【0226】
本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、１つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つである。この変換により、隣接する共役二重結合の切り替えを伴う水素原子の形式移動が生じる。互変異性体は、溶液中の互変異性セットの混合物として存在する。互変異性化が可能である溶液中では、互変異性体の化学平衡が達成されることになる。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化によって相互変換可能である互変異性体の概念が、互変異性と呼ばれる。可能である様々な種類の互変異性のうち、２つが一般的に観察される。ケト－エノール互変異性では、電子及び水素原子の同時シフトが起こる。環－鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（－ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（－ＯＨ）のうちの１つと反応して、グルコースが呈するような環式（環形状）形態をそれに付与する結果として生じる。
【0227】
本開示の化合物は、異なる互変異性体として示されてもよいことを理解されたい。化合物が互変異性形態を有するとき、全ての互変異性形態が本開示の範囲に含まれることが意図され、化合物の命名は任意の互変異性型を除外しないことも理解されるべきである。ある特定の互変異性体は、他のものよりも高いレベルの活性を有してもよいことが理解される。
【0228】
本明細書で使用される場合、「治療すること」又は「治療する」という用語は、疾患、状態、又は障害に対抗することを目的とした患者の管理及びケアを説明し、疾患、状態、若しくは障害の症状若しくは合併症を緩和するため、又は疾患、状態、若しくは障害を排除するために、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、若しくは溶媒和物を投与することを含む。「治療する」という用語はまた、インビトロの細胞又は動物モデルの治療を含み得る。
【0229】
本明細書で使用される場合、「塩」又は「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物が、その酸性塩又は塩基性塩の作製によって修飾されている、本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩としては、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル（glycollyarsanilic）酸、ヘキシルレゾルシン（hexylresorcinic）酸、ヒドラバム（hydrabamic）酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、次酢（subacetic）酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般的に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸及び有機酸から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本開示はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって代置されるか、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合するときに形成される塩を包含する。塩形態において、化合物と塩のカチオン又はアニオンとの比は、１：１、又は１：１以外の任意の比、例えば、３：１、２：１、１：２、又は１：３であり得ることが理解される。薬学的に許容される塩への全ての言及は、同じ塩の、本明細書で定義されるとおりの溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）を含むことを理解されたい。
【0230】
本明細書で使用される全ての百分率及び比は、別途示されない限り、重量による。本開示の他の特徴及び利点は、様々な実施例から明らかである。提供される実施例は、本開示を実施する際に有用な様々な構成要素及び方法論を例示する。実施例は、特許請求される開示を限定するものではない。本開示に基づいて、当業者であれば、本開示を実施するのに有用な他の構成要素及び方法論を特定し、それらを用いることができる。
【0231】
本明細書で使用される場合、「ＭＧＬ－３１９６」は、２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（すなわち、
【0232】
【化64】
【0233】
本明細書に引用される全ての刊行物及び特許文献は、そのような刊行物又は文献の各々が、参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示される場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物及び特許文献の引用は、いずれのものも、関連する先行技術であると認めることを意図するものではなく、その内容又は日付に関していかなる承認も構成しない。本発明を書面による説明によって記載してきたが、当業者であれば、本発明は様々な実施形態で実施することができ、前述の説明及び以下の実施例は例示を目的としており、以下の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識する。
【実施例】
【0234】
別途指定のない限り、実施例に記載の化合物に使用される分析機器及びパラメータは以下のとおりである。
【0235】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、５ｍｍ広帯域観察プローブを装備したＢｒｕｋｅｒ ＮＥＯ ６００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で記録した。１Ｈ ＮＭＲについては、１６スキャンを、９０度パルス及び１０秒のリサイクル遅延で同時に加えた。１３Ｃ ＮＭＲについては、１３Ｃ検出は、１Ｈ複合パルスデカップリングを伴った。別途記述のない限り、１３Ｃ ＮＭＲデータ収集のために、２５６スキャンを同時に加えた。化学シフト（δ）は、１００万分の１（parts per million、ｐｐｍ）単位で報告する。
【0236】
ＬＣ－ＭＳクロマトグラム及びスペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０４０Ｃ ３Ｄ液体クロマトグラフィーシステムと接続したＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０超高速質量分析計を使用して記録した。
【0237】
ＸＲＰＤデータは、Ｒｉｇａｋｕ Ｘ線発生装置：３０ｋＶ、１５ｍＡ；波長：Ｋアルファ１、ゴニオメトリー：ＭｉｎｉＦｌｅｘゴニオメーター、走査速度：２．００００°／分、走査ステップ：０．０２°、検出器：Ｍｉｎｉｆｌｅｘカウンター、走査範囲：３．００００～４５．００００を使用して収集した。
【0238】
融点は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．ＤＳＣ Ｑ２００を使用して取得した。
【0239】
【表2】
【0240】
実施例１：６－（４－アミノ－２，６－ジクロロ－フェノキシ）－４－イソプロピル－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（中間体７）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロ－フェノキシ）－４－イソプロピル－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（化合物１－４）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロ－フェノキシ）－４－イソプロピル－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（化合物１－４）の合成
【0241】
【化65】
【0242】
重炭酸カリウム（２．３４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を化合物３－１（３．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）及び３－２（２．９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物を水（１８０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水（６０ｍＬ）で洗浄し、２４時間真空乾燥させて、粗化合物１－４（４．９３ｇ）を得て、これを酢酸エチル中のスラリーによって更に精製して、オフホワイト色固体の化合物１－４を得た（３．５１ｇ、純度７４．９％）。化合物１－４の位置異性体である化合物１－３を、カラムクロマトグラフィー精製によって得た。
【0243】
化合物１－４：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６０．７２，１５４．８９，１５１．７０，１５０．８５，１４５．１８，１３０．５５，１２４．３１，１１９．６５，２８．２２，２０．７５。Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４のＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ｍ／ｚ＝３４４、Ｃ１３Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４のＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ－］ｍ／ｚ＝３４２。化合物１－４の結晶性固体を、ＤＣＭ及びＴＨＦの溶媒混合物中での再結晶から得た。融点：２７０．８２℃。化合物１－４のＸＲＰＤのピーク値を以下に列挙する（ピーク：２１－ｐｔｓ／放物線フィルタ、閾値＝３．０、カットオフ＝０．１％、ＢＧ＝３／０．６、ピークトップ＝頂点）。
【0244】
【表3】
【0245】
化合物１－３（ＨＰＬＣにより純粋）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２７（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６１．９８，１５１．０８，１５０．６４，１４７．８５，１４５．４２，１３０．６４，１２８．３６，１２４．５０，２８．６３，２１．１９。Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４のＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］ｍ／ｚ＝３４４。
【0246】
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロ－フェノキシ）－４－イソプロピル－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（中間体７）の合成
【0247】
【化66】
【0248】
実施例２． ６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４，５－ジメチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２－３）
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４，５－ジメチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２－２）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４，５－ジメチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２－２）の合成
【0249】
【化67】
【0250】
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４，５－ジメチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２－３）の合成
【0251】
【化68】
【0252】
実施例３． ６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３－４）及び６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－５－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３－５）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３－２）及び６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－５－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３－３）
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３－２）及び６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－５－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３－３）
【0253】
【化69】
【0254】
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３－４）の合成
【0255】
【化70】
【0256】
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－５－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３－５）の合成
【0257】
【化71】
【0258】
実施例４． ６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４－３）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４－２）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４－２）の合成
【0259】
【化72】
【0260】
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４－３）の合成
【0261】
【化73】
【0262】
実施例５． ６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５－３）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５－２）の合成
６－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５－２）の合成
【0263】
【化74】
【0264】
６－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５－３）の合成
【0265】
【化75】
【0266】
実施例６． ４－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１（２Ｈ）－オン（６－３）の合成
４－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１（２Ｈ）－オン（６－２）の合成
４－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１（２Ｈ）－オン（６－２）の合成
【0267】
【化76】
【0268】
４－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１（２Ｈ）－オン（６－３）の合成
【0269】
【化77】
【0270】
実施例７． ４－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（７－３）の合成
４－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（７－２）の合成
４－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（７－２）の合成
【0271】
【化78】
【0272】
４－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（７－３）の合成
【0273】
【化79】
【0274】
実施例８． ６－（４－アミノ－２，６－ジクロロ－フェノキシ）－４－イソプロピル－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（８－１）の合成
【0275】
【化80】
【0276】
均等物
本発明は、その趣旨又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で実施することができる。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載される本発明を限定するのではなく、あらゆる点で例示的であると見なされるべきである。よって、本発明の範囲は、前述の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等物の意味及び範囲内に入る全ての変更は、これに包含されることが意図される。
本発明は、その趣旨又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で実施することができる。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載される本発明を限定するのではなく、あらゆる点で例示的であると見なされるべきである。よって、本発明の範囲は、前述の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等物の意味及び範囲内に入る全ての変更は、これに包含されることが意図される。
【国際調査報告】