特表2023-547475ＢＥＴブロモドメイン阻害剤及びナトリウム依存性グルコース輸送体２阻害剤の組み合わせを用いて腎機能を改善するための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-10
(54)【発明の名称】ＢＥＴブロモドメイン阻害剤及びナトリウム依存性グルコース輸送体２阻害剤の組み合わせを用いて腎機能を改善するための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/517 20060101AFI20231102BHJP
A61K 31/351 20060101ALI20231102BHJP
A61K 31/381 20060101ALI20231102BHJP
A61K 31/357 20060101ALI20231102BHJP
A61K 31/382 20060101ALI20231102BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20231102BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20231102BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231102BHJP
【ＦＩ】
A61K31/517
A61K31/351
A61K31/381
A61K31/357
A61K31/382
A61P3/10
A61P13/12
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023526313
(86)(22)【出願日】2021-10-29
(85)【翻訳文提出日】2023-04-28
(86)【国際出願番号】 IB2021060043
(87)【国際公開番号】W WO2022091028
(87)【国際公開日】2022-05-05
(31)【優先権主張番号】63/107,853
(32)【優先日】2020-10-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】506115525
【氏名又は名称】レスバーロジックス コーポレイション
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(74)【代理人】
【識別番号】100176474
【弁理士】
【氏名又は名称】秋山 信彦
(72)【発明者】
【氏名】レビオダ，ケネス ユージーン
(72)【発明者】
【氏名】ハリデイ，クリストファー ロス アームストロング
(72)【発明者】
【氏名】カーン，アジズ ナイーム
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA14
4C084ZA811
4C084ZC351
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA07
4C086BB01
4C086BB02
4C086BC46
4C086CA01
4C086GA02
4C086GA03
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA81
4C086ZC35
4C086ZC75
(57)【要約】
推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の増加によって測定されるような腎疾患又は関連障害の治療及び／又は予防を必要とする対象に、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、及び式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物の組み合わせを投与することによって、それを行うための方法が本明細書に提供され、式Ｉの変数は、本明細書に定義されるとおりである。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の増加によって測定されるような腎疾患又は関連障害を治療及び／又は予防するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、及び式Ｉの化合物：【化1】
式中、
Ｒ１及びＲ３は各々独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ５及びＲ７は各々独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ６は、アミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、及びアルコキシから選択され、
Ｗは、Ｃ及びＮから選択され、
ＷがＮである場合、ｐは０又は１であり、
ＷがＣである場合、ｐは１であり、
Ｗ－（Ｒ４）ｐについては、ＷはＣであり、ｐは１であり、Ｒ４はＨであるか、又はＷはＮであり、ｐは０である、方法。
【請求項2】
式Ｉの前記化合物が、式Ｉａの化合物：【化2】
Ｒ１及びＲ３は各々独立して、アルコキシ、アルキル、及び水素から選択され、
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、及び水素から選択され、
Ｒ５及びＲ７は各々独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され、
Ｗは、Ｃ及びＮから選択され、
ＷがＮである場合、ｐは０又は１であり、
ＷがＣである場合、ｐは１であり、
Ｗ－（Ｒ４）ｐについては、ＷはＣであり、ｐは１であり、Ｒ４はＨであるか、又はＷはＮであり、ｐは０である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
式Ｉ又はＩａの前記化合物が、２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－５，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＲＶＸ－２０８；ＲＶＸ０００２２２）又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
１００～３００ｍｇの１日用量の２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－５，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン又は相当量のその薬学的に許容される塩を、前記対象に投与することを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
２００ｍｇの１日用量の２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－５，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン又は相当量のその薬学的に許容される塩を、前記対象に投与することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記ＳＧＬＴ２阻害剤が、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、ベキサグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、及びＨＭ４１３２２から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記ＳＧＬＴ２阻害剤が、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、及びダパグリフロジンから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
式Ｉの前記化合物が、別個の組成物として前記ＳＧＬＴ２阻害剤と同時に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
式Ｉの前記化合物が、単一組成物として前記ＳＧＬＴ２阻害剤と投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記対象がヒトである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記対象が、２型糖尿病又は慢性腎疾患を有するヒトである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記対象が、スタチン療法を受けているヒトである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記対象が、低ＨＤＬコレステロール（男性は４０ｍｇ／ｄＬ未満、及び女性は４５ｍｇ／ｄＬ未満）、並びに最近の急性冠症候群（ＡＣＳ）（過去７～９０日間）を有するヒトである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記腎疾患又は関連障害が、ｅＧＦＲの低減に関連した腎疾患である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
ｅＧＦＲの低減に関連した前記腎疾患が、２型糖尿病又は糖尿病関連疾患若しくは障害にも関連する、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
ｅＧＦＲの低減に関連した前記腎疾患が、腎症である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
ｅＧＦＲの低減に関連した前記腎疾患が、糖尿病性腎症である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
ｅＧＦＲの低減に関連した前記腎疾患が、慢性腎疾患である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記慢性腎疾患が、２型糖尿病の併存症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記治療及び／又は予防することが、ｅＧＦＲ勾配を増加させることによって腎機能を改善することを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記治療及び／又は予防することが、ｅＧＦＲ勾配を増加させることによって腎機能の低下を軽減することを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年１０月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／１０７，８５３号の優先権の利益を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１０月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／１０７，８５３号の優先権の利益を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、腎機能を改善するための方法、あるいは腎疾患又は関連障害の治療及び／又は予防を必要とする対象に、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、及び式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物の組み合わせを投与することによって、それを行うための方法に関する。
【背景技術】
【0003】
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎによると、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）は、腎機能及び慢性腎疾患（ＣＫＤ）の段階を評価する最も強力な非侵襲的方法である（Ｌｅｖｅｙ ａｎｄ Ｉｎｋｅｒ ２０１６）。患者の血中クレアチニン濃度、年齢、体の大きさ、及び性別を使用して、医師は、腎疾患の段階、並びに腎疾患及び関連障害の進行を低減する可能性を改善する最も最適な治療計画を決定することができる。腎機能低下は、死亡リスクの顕著なマーカーである。米国の成人の約１５％が、何らかの型のＣＫＤを有すると推定される（Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．２０１６）。腎疾患は現在、世界の死因の１２位である。（Ｂｉｋｂｏｖ ｅｔ ａｌ．２０２０）。この疾病負担の重要性は、最近の世界保健機関の報告書で更に強調されており、この報告書は最近、ＣＫＤを世界で最も重要な非感染性疾患の１つとして位置付けた。この報告書は、ＣＫＤ及び腎機能の悪化が、他のいくつかの高リスク患者疾患群に影響を与え、糖尿病及び高血圧の併存症として作用すると同時に、心血管疾患、糖尿病、高血圧、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びマラリアの感染などの主要な死因の世界的な罹患率及び死亡率にも間接的に影響を与えることを強調している。世界の疾病負担研究では、１２０万人の死亡、１，９００万の障害調整生存年（ＤＡＬＹ）、及び心血管疾患による１，８００万の損失生存年が、糸球体濾過量の低減に直接起因したと推定された（Ｋａｓｓｅｍｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．２０１６；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１６）。これらのデータは、リスク及び死亡率のマーカーとして、腎機能、より具体的には推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の決定的な重要性を強調している。
【0004】
したがって、スタチン、ベータブロッカー、血小板阻害剤、骨及びミネラル調節因子、並びにより最近導入されたナトリウム依存性グルコース輸送体（本明細書ではＳＧＬＴ２と称される）阻害剤を含む、標準治療の療法の既存のポートフォリオを補完するための、ｅＧＦＲを増加させること、又はｅＧＦＲ勾配を増加させることによって示されるような、腎機能を改善する新規、安全、かつ経口的に活性な薬剤の開発が、満たされていないニーズのままである。これまでに、利用可能な治療は、ｅＧＦＲの低下を遅くするだけである。患者におけるｅＧＦＲ又はｅＧＦＲ勾配を増加させることができる治療はなかった。
【0005】
ＣＫＤ患者におけるｅＧＦＲの増加又はｅＧＦＲの低下速度の減速は、ＣＫＤに関連した合併症の改善、及びより重度の段階のＣＫＤへの進行の予防と相関することが知られている（Ｌｅｖｅｙ ｅｔ ａｌ．２０２０）。
【0006】
糖尿病、特にＩＩ型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は、血糖値の慢性的な上昇を特徴とする。糖尿病は、併存症、及び腎症などのいくつかの合併症としてＣＫＤに関連している（Ｆｏｗｌｅｒ ２００８、Ｖｉｔｈｉａｎ ａｎｄ Ｈｕｒｅｌ ２０１０、Ｂｅｃｋｍａｎ ａｎｄ Ｃｒｅａｇｅｒ ２０１６、Ｒａｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．２０１６）。Ｔ２ＤＭと診断された米国の成人の最大４０％が、糖尿病性腎症を原因とする慢性腎疾患を有し、その過半数が中等度から重度のＣＫＤを有する（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．２０１４、Ｚｅｌｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ｃｒｅｓｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．２０１８）。
【0007】
ＳＧＬＴ２阻害剤の導入は、ＣＫＤ患者にとって潜在的な新しい治療選択肢をもたらした。ＳＧＬＴ２阻害剤は、ナトリウムグルコース輸送タンパク質２の阻害によって尿中のグルコースの分泌を低減し、既存の心血管疾患、糖尿病、及び慢性腎疾患を有する患者における腎機能の低下を軽減することが示されている（Ｚｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｎｅａｌ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ｐｅｒｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．２０１９、Ｗｉｖｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．２０１９）。Ｔ２ＤＭ患者におけるｅＧＦＲの低下を軽減するＳＧＬＴ２阻害剤の能力は、エンパグリホジン（Ｅｍｐａｇｌｉｆｏｚｉｎ）（ＮＣＴ０１１３１６７６）に対するＥＭＰＡ－ＲＥＧ ＯＵＴＣＯＭＥ、カナグリホジン（ｃａｎａｇｌｉｆｏｚｉｎ）（ＮＣＴ０１０３２６２９、ＮＣＴ０１９８９７５４、及びＮＣＴ０２０６５７９１）に対するＣＡＮＶＡＳプログラム及びＣＲＥＤＥＮＣＥ、並びにダパグリホジン（ｄａｐａｇｌｉｆｏｚｉｎ）に対するＤＥＣＬＡＲＥ－ＴＩＭＩ ５８（ＮＣＴ０１７３０５３４）など、いくつかの臨床試験において研究されている。これらの試験は、腎機能の低下を遅らせる何らかの証拠をもたらしたが、それらの試験のいずれも、ベースラインと比較してｅＧＦＲの増加、又はその結果として、腎機能の改善を実証しなかった（Ｄａｖｉｄｓｏｎ ２０１９）。
【0008】
ＤＡＰＡ－ＣＫＤ研究は、２型糖尿病を伴う又は伴わないＣＫＤ患者におけるダパグリフロジンの効果を評価した。この研究からのデータは、腎機能低下の大幅な減速を表したが、ベースライン測定値と比較した３０か月の治療にわたるｅＧＦＲの絶対値は、ダパグリフロジン群において－７．１５単位、及びプラセボ群において－９．４７単位であり、それによって、ダパグリフロジンが、プラセボと比較して腎機能低下を遅らせることができたが、ｅＧＦＲを増加させることができなかったことを示している（Ｈｅｅｒｓｐｉｎｋ ｅｔ ａｌ．２０２０）。
【0009】
これまで、慢性腎疾患に対する標準治療の療法のどの組み合わせ（スタチン、ベータブロッカー、血小板阻害剤、骨及びミネラル調節因子、及びＳＧＬＴ２阻害剤を含む）も、これらの患者における腎機能の改善を報告していない。具体的には、これらのＳＧＬＴ２阻害剤分子のいずれかによる、ベースラインと比較した腎機能改善（ｅＧＦＲの増加として表される）又はベースラインと比較した腎勾配改善（ｅＧＦＲ勾配の増加として表される）の報告はない。
【0010】
式Ｉ又はＩａの化合物であるアパベタロン（ＲＶＸ－２０８又はＲＶＸ０００２２２）は、ファーストインクラスのブロモドメイン及び末端外（ＢＥＴ）阻害剤（ＢＥＴｉ）であり、ＢＥＴタンパク質の第２のブロモドメインに選択的に結合する。ＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴ）は、ヒストン３及び４、並びにいくつかの転写因子上でアセチル化リジンを認識し、それに結合するエピジェネティックリーダーである。ヒストン結合ＢＥＴは、転写因子及び機構を遺伝子エンハンサー及びプロモーター部位に動員し、近位遺伝子の転写を促進する。慢性疾患は、アセチル化の状況を大きく変化させ（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２００５、Ｖｉｌｌａｇｒａ ｅｔ ａｌ．２０１０、Ｂａｙａｒｓａｉｈａｎ ２０１１）、炎症、脂質代謝、及び血管機能に関与する遺伝子のスーパーエンハンサー及びプロモーターにＢＥＴタンパク質を再配置する（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．２００９、Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．２０１４、Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．２０１７）。アパベタロンは、ＢＥＴタンパク質転座を防ぎ、慢性疾患を駆動する遺伝子の転写を阻害する。ＢＥＴタンパク質を標的化することによるアパベタロン処理は、より顕著な不適応なＢＥＴ調節を有する条件下で増強される多面的な効果を特徴とする。
【発明の概要】
【0011】
最近完了した臨床第３相試験（ＢＥＴｏｎＭＡＣＥ、ＮＣＴ０２５８６１５５）では、低ＨＤＬコレステロール（男性は４０ｍｇ／ｄＬ未満、及び女性は４５ｍｇ／ｄＬ未満）、並びに最近のＡＣＳ（過去７～９０日間）を有する２型糖尿病患者における、アパベタロン（ＲＶＸ－２０８）のＭＡＣＥに対する効果を評価した。全ての患者が、高強度スタチン治療を受けた。ＢＥＴｏｎＭＡＣＥは、Ｔ２ＤＭを有する高リスク心血管疾患患者に、ＢＥＴ阻害剤及びＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせを長期間投与する最初の臨床試験であった。同じＢＥＴｏｎＭＡＣＥ臨床試験では、最近のＡＣＳを有するＴ２ＤＭ患者におけるｅＧＦＲレベルに対する、ＲＶＸ－２０８単剤療法、ＳＧＬＴ２阻害剤単剤療法、並びにＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤から構成される併用療法の効果も評価された。
【0012】
ＢＥＴｏｎＭＡＣＥの前に、第２相ＡＳＳＵＲＥ（ＮＣＴ０１０６７８２０）及びＳＵＳＴＡＩＮ（ＮＣＴ０１４２３１８８）臨床試験の事後分析において、ＲＶＸ－２０８単剤療法で治療された、既存の心血管疾患及び６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のｅＧＦＲを有する患者では、プラセボ群における５．９％の減少と比較して、３．４％のｅＧＦＲの増加が観察された（ベースラインと比較してｐ＝０．０４）（Ｋｕｌｉｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．２０１７）しかしながら、より最近完了したＢＥＴｏｎＭＡＣＥ試験における更なる臨床分析では、ＲＶＸ－２０８単剤療法は、最近のＡＣＳを有するＴ２ＤＭ患者において、プラセボと比較して、ｅＧＦＲを統計的に改善する能力を実証しなかった（Ｒａｙ ｅｔ ａｌ．２０２０）。全患者集団において、ｅＧＦＲの統計的に有意な改善は観察されなかった（Ｒａｙ ｅｔ ａｌ．２０２０）。この研究において、ＳＧＬＴ２阻害剤単剤療法がｅＧＦＲを改善しなかったこともわかった。
【0013】
驚くべきことに、実施例２に詳述されるように、ＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせで治療された患者は、いずれの療法単独による治療と比較しても、ｅＧＦＲによって測定されるような腎機能の顕著な改善を示したことがわかった。以下で考察される結果の概要、及び実施例２の結果の詳細な説明は、ＲＶＸ－２０８又はＳＧＬＴ２阻害剤がそれら自体、最近のＡＣＳ及びＴ２ＤＭを有する患者におけるｅＧＦＲを改善しなかったことを実証する。しかしながら、アパベタロンをＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせた場合、ｅＧＦＲの予想外かつ統計的に有意な増加が観察され、この改善は、ＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤の個々の相加効果を超えた。
【0014】
注目すべきことに、ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせたＲＶＸ－２０８は、ベースライン時の１１４ｍＬ／分の中央値から、治療の最終訪問（ＬＶＴ）時の１２０ｍＬ／分の中央値までｅＧＦＲを増加させた。ＳＧＬＴ２阻害剤単剤療法は、ベースライン時の１０９ｍＬ／分のｅＧＦＲ中央値、及びＬＶＴ時の１１０ｍＬ／分のｅＧＦＲ中央値を有した（すなわち、ｅＧＦＲ中央値のわずかな増加）。ＲＶＸ－２０８単剤療法群は、ベースライン時の９７ｍＬ／分のｅＧＦＲ中央値、及びＬＶＴ時の９６ｍＬ／分のｅＧＦＲ中央値を有した（すなわち、ｅＧＦＲ中央値の増加なし）。
【0015】
したがって、本開示によって提供される技術的解決法は、腎疾患又は関連障害を治療及び／又は予防する方法（その進行を遅らせることを含む）、あるいは推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の増加によって測定されるように、腎機能を改善するための方法であって、それを必要とする対象に、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、及び式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物の組み合わせを投与することを含む、方法を含む。
【0016】
式Ｉの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，０５３，４４０号にすでに記載されている。式Ｉの化合物は、
又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物を含み、
式中、
Ｒ１及びＲ３は各々独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ５及びＲ７は各々独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ６は、アミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、及びアルコキシから選択され、
Ｗは、Ｃ及びＮから選択され、
ＷがＮである場合、ｐは０又は１であり、
ＷがＣである場合、ｐは１であり、
Ｗ－（Ｒ４）ｐについては、ＷはＣであり、ｐは１であり、Ｒ４はＨであるか、又はＷはＮであり、ｐは０である。
【化1】
式中、
Ｒ１及びＲ３は各々独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ５及びＲ７は各々独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ６は、アミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、及びアルコキシから選択され、
Ｗは、Ｃ及びＮから選択され、
ＷがＮである場合、ｐは０又は１であり、
ＷがＣである場合、ｐは１であり、
Ｗ－（Ｒ４）ｐについては、ＷはＣであり、ｐは１であり、Ｒ４はＨであるか、又はＷはＮであり、ｐは０である。
【0017】
ＲＶＸ－２０８は、式Ｉの化合物の代表的な例である。
【0018】
いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療及び／又は予防される腎疾患又は関連障害は、ｅＧＦＲの低減（すなわち、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満±１０％）に関連した腎疾患から選択される。いくつかの実施形態では、ｅＧＦＲの低減に関連した腎疾患はまた、糖尿病（２型糖尿病又はＴ２ＤＭ）及びｅＧＦＲの低減に関連した糖尿病関連疾患又は障害に関連している。一実施形態では、ｅＧＦＲの低減に関連した腎疾患は、慢性腎疾患である（２型糖尿病の併存症である慢性腎疾患を含む）。一実施形態では、ｅＧＦＲの低減に関連した腎疾患は、腎症である（糖尿病性腎症を含む）。
【0019】
いくつかの実施形態では、本開示の方法における腎疾患又は関連障害の治療及び／又は予防は、例えば、Ｔ２ＤＭ又はＣＫＤを有する対象における、ｅＧＦＲ勾配の増加によって評価されるように、腎機能の低下を軽減する。
【0020】
いくつかの実施形態では、本開示の方法における腎疾患又は関連障害の治療及び／又は予防は、例えば、Ｔ２ＤＭ又はＣＫＤを有する対象における、ｅＧＦＲ勾配の増加によって定義されるように、腎機能を改善する。
【0021】
いくつかの実施形態では、腎疾患又は関連障害は、Ｔ２ＤＭ又はＣＫＤを有する対象において、本開示の方法によって治療及び／又は予防される。
【0022】
いくつかの実施形態では、式Ｉ又はＩａの化合物は、ＳＧＬＴ２阻害剤と同時に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ＳＧＬＴ２阻害剤と逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ＳＧＬＴ２阻害剤と単一の医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物及びＳＧＬＴ２阻害剤は、別個の組成物として投与される。
【0023】
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、
又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物から選択され、
式中、
Ｒ１及びＲ３は各々独立して、アルコキシ、アルキル、及び水素から選択され、
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、及び水素から選択され、
Ｒ５及びＲ７は各々独立して、アルキル、アルコキシ、及び水素から選択され、
Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され、
Ｗは、Ｃ及びＮから選択され、
ＷがＮである場合、ｐは０又は１であり、
ＷがＣである場合、ｐは１であり、
Ｗ－（Ｒ４）ｐについては、ＷはＣであり、ｐは１であり、Ｒ４はＨであるか、又はＷはＮであり、ｐは０である。
【化2】
式中、
Ｒ１及びＲ３は各々独立して、アルコキシ、アルキル、及び水素から選択され、
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、及び水素から選択され、
Ｒ５及びＲ７は各々独立して、アルキル、アルコキシ、及び水素から選択され、
Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され、
Ｗは、Ｃ及びＮから選択され、
ＷがＮである場合、ｐは０又は１であり、
ＷがＣである場合、ｐは１であり、
Ｗ－（Ｒ４）ｐについては、ＷはＣであり、ｐは１であり、Ｒ４はＨであるか、又はＷはＮであり、ｐは０である。
【0024】
いくつかの実施形態では、式Ｉ又はＩａの化合物は、２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－５，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＲＶＸ－２０８若しくはＲＶＸ０００２２２）、又はその薬学的に許容される塩である。
【0025】
いくつかの実施形態では、式Ｉ若しくはＩａの化合物、又は２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－５，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の１日用量は、１００～３００ｍｇ、例えば、２００ｍｇである。
【0026】
いくつかの実施形態では、式Ｉ又はＩａの化合物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、１日２回投与される。
【0027】
いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、イプラグリフロジン、ベキサグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、又はＨＭ４１３２２である。
【0028】
いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、又はダパグリフロジンである。
【0029】
いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンである。
【0030】
いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンの１日用量は、５～１０ｍｇである。
【0031】
いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンの１日用量は、５ｍｇ又は１０ｍｇである。
【図面の簡単な説明】
【0032】
【図1】プラセボをＳＧＬＴ２阻害剤と投与した患者と比較した、ＲＶＸ－２０８をＳＧＬＴ２阻害剤と投与した患者における、ベースラインからＬＶＴへのｅＧＦＲの変化の比較を示す。
【図2】ＲＶＸ－２０８をＳＧＬＴ２阻害剤なしで投与した患者と比較した、ＲＶＸ－２０８をＳＧＬＴ２阻害剤と投与した患者における、ベースラインからＬＶＴへのｅＧＦＲの変化の比較を示す。
【図3】ＳＧＬＴ２阻害剤あり又はなしでＲＶＸ－２０８を投与した患者における、ベースラインからＬＶＴへのｅＧＦＲの変化中央値を比較する、薬物相互作用マトリックスを示す。
【図4】ＳＧＬＴ２阻害剤あり又はなしでＲＶＸ－２０８を投与した患者における、ベースラインからＬＶＴへのｅＧＦＲの平均変化を比較する、薬物相互作用マトリックスを示す。
【図5】プラセボをＳＧＬＴ２阻害剤と投与した患者と比較した、ＲＶＸ－２０８をＳＧＬＴ２阻害剤と投与した患者における、ベースラインからＬＶＴへのｅＧＦＲの変化率（ｅＧＦＲ勾配）の比較を示す。
【図6】ＲＶＸ－２０８をＳＧＬＴ２阻害剤なしで投与した患者と比較した、ＲＶＸ－２０８をＳＧＬＴ２阻害剤と投与した患者における、ベースラインからＬＶＴへのｅＧＦＲの変化率（ｅＧＦＲ勾配）の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【0033】
定義
「任意選択的な」又は「任意選択的に」とは、その後に記載される事象又は状況が発生する可能性があるか又は発生しない可能性があること、並びにその記載が、事象又は状況が発生する場合、及び発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、以下に定義されるように、「アリール」及び「置換されたアリール」の両方を包含する。当業者であれば、１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、こうした基は、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、及び／又は本質的に不安定な、いかなる置換又は置換パターンを導入することも意図していないことを理解するであろう。
「任意選択的な」又は「任意選択的に」とは、その後に記載される事象又は状況が発生する可能性があるか又は発生しない可能性があること、並びにその記載が、事象又は状況が発生する場合、及び発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、以下に定義されるように、「アリール」及び「置換されたアリール」の両方を包含する。当業者であれば、１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、こうした基は、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、及び／又は本質的に不安定な、いかなる置換又は置換パターンを導入することも意図していないことを理解するであろう。
【0034】
本明細書で使用される場合、用語「水和物」は、結晶構造に組み込まれた、化学量論的又は非化学量論的な量の水のいずれかを有する結晶形態を指す。
【0035】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、本明細書で（Ｃ２－Ｃ８）アルケニルと称される、２～８個の炭素原子の直鎖又は分岐基などの少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和直鎖又は分岐炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２－エチルヘキセニル、２プロピル２－ブテニル、及び４－（２－メチル－３－ブテン）－ペンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0036】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、酸素に結合されたアルキル基（Ｏ－アルキル）を指す。「アルコキシ」基としてはまた、酸素と結合したアルケニル基（「アルケニルオキシ」）、又は酸素と結合したアルキニル基（「アルキニルオキシ」）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基としては、本明細書では（Ｃ１－Ｃ８）アルコキシと称される、１～８個の炭素原子のアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ及びエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【0037】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、飽和直鎖又は分岐炭化水素、例えば、本明細書では（Ｃ１－Ｃ８）アルキルと称される、１～８個の炭素原子の直鎖又は分岐基を指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0038】
本明細書で使用される場合、用語「アミド」は、ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｒｂ）又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃの形態を指し、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び水素から選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒｂ、又はＲｃを介して別の基に結合することができる。アミドはまた、環状であってもよく、例えば、Ｒｂ及びＲｃは結合されて、５又は６員環などの３～８員環を形成してもよい。用語「アミド」は、例えばスルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸、及びその環状バージョンなどの、基を包含する。用語「アミド」はまた、カルボキシ基に付加されたアミド基、例えば、アミド－ＣＯＯＨ又はアミド－ＣＯＯＮａなどの塩、カルボキシ基に付加されたアミノ基（例えば、アミノ－ＣＯＯＨ又はアミノ－ＣＯＯＮａなどの塩）を包含する。
【0039】
本明細書で使用される場合、用語「アミン」又は「アミノ」は、ＮＲｄＲｅ又はＮ（Ｒｄ）Ｒｅの形態を指し、Ｒｄ及びＲｅは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、及び水素から選択される。アミノは、窒素を介して親分子基に結合することができる。アミノはまた、環状であってもよく、例えば、Ｒｄ及びＲｅのうちの任意の２つが一緒に結合、又はＮと結合されて、３～１２員環（例えば、モルホリノ又はピペリジニル）を形成してもよい。アミノという用語は、対応する任意のアミノ基の四級アンモニウム塩も含む。例示的なアミノ基としては、アルキルアミノ基が挙げられるが、これに限定されず、Ｒｄ及びＲｅのうちの少なくとも１つは、アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒｄ及びＲｅは各々、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、エステル、又はアミノで任意選択的に置換されてもよい。
【0040】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、単環式、二環式、又は他の多環式の炭素環式、芳香族環系を指す。アリール基は、任意選択的に、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される１つ以上の環に融合されてもよい。本開示のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンから選択される基で置換され得る。例示的なアリール基としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、並びに５，６，７，８－テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアリール基としてはまた、単環式芳香族環系が挙げられるが、これに限定されず、環は、６個の炭素原子を含み、本明細書では「（Ｃ６）アリール」と称される。
【0041】
本明細書で使用される場合、用語「アリールアルキル」は、少なくとも１つのアリール置換基（例えば、アリール－アルキル）を有するアルキル基を指す。例示的なアリールアルキル基としては、単環式芳香族環系を有するアリールアルキルが挙げられるが、これに限定されず、環は、本明細書で「（Ｃ６）アリールアルキル」と称される６個の炭素原子を含む。
【0042】
本明細書で使用される場合、用語「カルバメート」は、ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）、ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ、又はＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉの形態を指し、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉは各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び水素から選択される。例示的なカルバメートとしては、アリールカルバメート又はヘテロアリールカルバメートが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｒｇ、Ｒｈ、及びＲｉの少なくとも１つは独立して、アリール及びヘテロアリール、例えばピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから選択される）。
【0043】
本明細書で使用される場合、用語「炭素環」は、アリール基又はシクロアルキル基を指す。
【0044】
本明細書で使用される場合、用語「カルボキシ」は、ＣＯＯＨ又はその対応するカルボン酸塩（例えば、ＣＯＯＮａ）を指す。カルボキシという用語はまた、「カルボキシカルボニル」、例えば、カルボニル基と結合したカルボキシ基、例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨ又は塩、例えばＣ（Ｏ）－ＣＯＯＮａを含む。
【0045】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合されたシクロアルキル基を指す。
【0046】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、飽和又は不飽和の環式、二環式、又は架橋された３～１２個の炭素、又は３～８個の炭素の二環式炭化水素基を指し、本明細書では、シクロアルカンに由来して「（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル」と称される。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、及びシクロペンテンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンで置換されてもよい。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル飽和基若しくは不飽和基、アリール基、又はヘテロシクリル基に融合され得る。
【0047】
本明細書で使用される場合、用語「ジカルボン酸」は、飽和及び不飽和炭化水素ジカルボン酸及びその塩などの少なくとも２つのカルボン酸基を含む基を指す。例示的なジカルボン酸としては、アルキルジカルボン酸が挙げられるが、これに限定されない。ジカルボン酸は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンで置換されてもよい。ジカルボン酸としては、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）／（－）－リンゴ酸、（＋）／（－）酒石酸、イソフタル酸、及びテレフタル酸が挙げられるが、これらに限定されない。ジカルボン酸は、無水物、イミド、ヒドラジド（例えば、無水コハク酸及びスクシンイミド）などのカルボン酸誘導体を更に含む。
【0048】
用語「エステル」は、構造Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒｊ、又はＲｋＣ（Ｏ）Ｏ－を指し、Ｏは水素に結合されず、Ｒｊ及びＲｋは独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され得る。Ｒｋは水素であり得るが、Ｒｊは水素であり得ない。エステルは環状であってもよく、例えば、炭素原子及びＲｊ、酸素原子及びＲｋ、又はＲｊ及びＲｋが結合されて、３～１２員環を形成してもよい。例示的なエステルとしては、Ｒｊ及びＲｋのうちの少なくとも１つが、Ｏ－Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、及びアルキルＣ（Ｏ）－Ｏ－アルキルなどのアルキルである、アルキルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なエステルとしてはまた、アリール又はヘテロアリールエステルが挙げられるが、これらに限定されず、例えば、Ｒｊ及びＲｋのうちの少なくとも１つは、ヘテロアリール基、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジン、例えば、ニコチンエステルである。例示的なエステルとしてはまた、構造ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ－を有する逆エステルが挙げられるが、これに限定されず、酸素は親分子に結合される。例示的な逆エステルとしては、サクシネート、Ｄ－アルギニネート、Ｌ－アルギニネート、Ｌ－リジネート、及びＤ－リジネートが挙げられるが、これらに限定されない。エステルはまた、カルボン酸無水物及び酸ハロゲン化物を含む。
【0049】
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。
【0050】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」はまた、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルケニル基又はアルキニル基を包含する。
【0051】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、例えば、窒素、酸素、及び硫黄などの１～３個のヘテロ原子などの、１つ以上のヘテロ原子を含む、一環、二環、又は多環の芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換され得る。ヘテロアリールはまた、非芳香族環に融合されてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）－及び（１，２，４）トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なヘテロアリール基としては、単環式芳香族環が挙げられるが、これに限定されず、環は、２～５個の炭素原子及び１～３個のヘテロ原子を含み、本明細書では「（Ｃ２－Ｃ５）ヘテロアリール」と称される。
【0052】
本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル）」、又は「複素環式」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和の３、４、５、６、又は７員環を指す。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族であり得る。複素環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換され得る。複素環はまた、二環式、三環式、及び四環式基を含み、この時、上記複素環のいずれかは、アリール、シクロアルキル、及び複素環から独立して選択される１つ又は２つの環に融合される。例示的な複素環としては、アクリジニル、ベンジミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0053】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は、－ＯＨを指す。
【0054】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合されるヒドロキシを指す。
【0055】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシアリール」は、アリール基に結合されるヒドロキシを指す。
【0056】
本明細書で使用される場合、用語「ケトン」は、Ｃ（Ｏ）－Ｒｎ（例えば、アセチルとしてＣ（Ｏ）ＣＨ３）又はＲｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｏの構造を指す。ケトンは、Ｒｎ又はＲｏを介して別の基に結合することができる。Ｒｎ及びＲｏは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルあるいはアリールであってもよく、又はＲｎ及びＲｏは結合して３～１２の員環を形成することができる。
【0057】
本明細書で使用される場合、用語「フェニル」は、６員の炭素環式芳香族環を指す。フェニル基はまた、シクロヘキサン又はシクロペンタン環に融合されてもよい。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、リン酸塩、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換され得る。
【0058】
本明細書で使用される場合、用語「チオアルキル」は、硫黄（Ｓ－アルキル）に結合されたアルキル基を指す。
【0059】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アミノ」及び「アミド」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、リン酸塩、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイド、及びＮから選択される少なくとも１つの基で任意選択的に置換され得るか、又はそれらによって遮断され得るか、又はそれらで分岐し得る。置換基は分岐して、置換又は非置換の複素環又はシクロアルキルを形成してもよい。
【0060】
本明細書で使用される場合、任意選択的に置換される置換基上の適切な置換は、本開示の化合物又はそれらの調製に有益な中間体の合成的又は医薬的有用性を無効としない基を指す。好適な置換の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル又はアルキニル；Ｃ６アリール、５又は６員ヘテロアリール；Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１－Ｃ８アルコキシ；Ｃ６アリールオキシ；ＣＮ；ＯＨ；オキソ；ハロ、カルボキシ；アミノ、例えば、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ６）アリール）、又はＮ（（Ｃ６）アリール）２；ホルミル；ケトン、例えば、ＣＯ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－ＣＯ（（Ｃ６アリール）エステル、例えば、ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、及びＣＯ２（Ｃ６アリール）。当業者であれば、本開示の化合物の安定性及び薬理学的活性及び合成活性に基づいて、適切な置換を容易に選択することができる。
【0061】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容される担体とともに製剤化された本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【0062】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬投与と適合性のある、あらゆる、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、等張剤及び吸収遅延剤などを指す。医薬的に活性な物質のためのこのような媒体及び製剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補足的、追加的、又は強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含有してもよい。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容される担体とともに製剤化された、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【0063】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、健全な医薬的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答を伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用することに適し、妥当な便益／リスク比に見合っており、かつ意図される使用に有効である、本発明の化合物のプロドラッグ、並びに可能であれば、式Ｉ又はＩａの化合物の双性イオン型を表す。考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，”Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、及びＲｏｃｈｅ，Ｅ．Ｂ．，ｅｄ． Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７にて提供されており、これら両方が参照により本明細書に組み込まれる。
【0064】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本組成物で使用される化合物中に存在し得る酸性又は塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸及び有機酸を有する多種多様な塩を形成することができる。こうした塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性の酸付加塩を形成する酸であり、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩（硫酸塩、クエン酸塩、メイターテ（ｍａｔａｔｅ）、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及びパモ酸（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート）塩が挙げられるが、これらに限定されない）。アミノ部分を含む本組成物に含まれる化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸を有する薬学的に許容される塩を形成し得る。本来酸性である本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンを有する塩基塩を形成することができる。こうした塩の例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【0065】
更に、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として取得される場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって取得することができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来的な手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩を生産し得る。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法を認識するであろう。
【0066】
式Ｉ又はＩａの化合物は、１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含有してもよく、したがって、幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、全ての幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体中心炭素原子の周りの置換基の構成に応じて、記号「Ｒ」又は「Ｓ」で指定され得る。本開示は、これらの化合物及びその混合物の様々な立体異性体を包含する。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物は、術語では「（±）」と指定され得るが、当業者は、構造がキラル中心を黙示的に示し得ることを認識するであろう。
【0067】
本開示の方法で使用するための化合物の個々の立体異性体は、不斉中心又は立体中心を含有する市販の出発原料から合成的に調製され得るか、又はラセミ混合物の調製、それに続く当業者に周知の分割方法によって調製され得る。これらの分解方法は、（１）キラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、再結晶化若しくはクロマトグラフィーによって得られたジアステレオマー混合物の分離、及び光学的に純粋な生成物の補助剤からの解放、（２）光学的に活性な分解剤を使用した塩の形成、又は（３）キラルクロマトグラフィーカラム上の光学エナンチオマーの混合物の直接的な分離によって例示される。立体異性混合物はまた、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、又はキラル溶媒中の化合物の結晶化などの周知の方法によって、その構成要素である立体異性体に分割され得る。立体異性体はまた、周知の非対称合成法によって、立体異性体的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から取得することができる。
【0068】
幾何異性体は、式Ｉ又はＩａの化合物中にも存在することができる。本開示は、炭素－炭素二重結合の周りの置換基の配置、又は炭素環の周りの置換基の配置から生じる、様々な幾何異性体及びその混合物を包含する。炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」又は「Ｅ」構成で指定され、用語「Ｚ」及び「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に指定のない限り、二重結合を示す構造は、Ｅ異性体及びＺ異性体の両方を包含する。
【0069】
炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、代替的に、「シス」又は「トランス」と呼んでもよく、「シス」は、二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置は、「シス」又は「トランス」として示される。用語「シス」は、環の平面の同じ側の置換基を表し、用語「トランス」は、環の平面の反対側の置換基を表す。置換基が、環の平面の同一面及び対向面の両方上に配置される化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。
【0070】
本明細書に開示される式Ｉ又はＩａの化合物は、互変異性体として存在してもよく、両方の互変異性体の形態が、１つの互変異性体構造のみが表現されているが、本開示の範囲に包含されることが意図される。
【0071】
本明細書で使用される場合、用語「ＳＧＬＴ２阻害剤」は、小分子有機化学化合物（１ｋＤａ以下）、又はペプチド（例えば、可溶性ペプチド）、タンパク質（例えば、抗体）、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）、又は上記のうちの任意の２つ以上を組み合わせるコンジュゲートなどの大きな生体分子などの物質を指し、これは、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）を阻害する活性を有する。ＳＧＬＴ２阻害剤の非限定的な例としては、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、イプラグリフロジン、ＨＭ４１３２２、ベキサグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。ＳＧＬＴ２阻害剤の更なる例は、ＷＯ０１／０２７１２８、ＷＯ０４／０１３１１８、ＷＯ０４／０８０９９０、ＥＰ１８５２４３９Ａ１、ＷＯ０１／２７１２８、ＷＯ０３／０９９８３６、ＷＯ２００５／０９２８７７、ＷＯ２００６／０３４４８９、ＷＯ２００６／０６４０３３、ＷＯ２００６／１１７３５９、ＷＯ２００６／１１７３６０、ＷＯ２００７／０２５９４３、ＷＯ２００７／０２８８１４、ＷＯ２００７／０３１５４８、ＷＯ２００７／０９３６１０、ＷＯ２００７／１２８７４９、ＷＯ２００８／０４９９２３、ＷＯ２００８／０５５８７０、及びＷＯ２００８／０５５９４０に開示され、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0072】
本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療すること」は、疾患若しくは障害、又はその少なくとも１つの識別可能な症状の改善を指す。別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、必ずしも患者によって識別可能ではない、少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。更に別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、物理的、例えば識別可能な症状の安定化など、生理学的、例えば物理的パラメータの安定化など、のいずれか、又は両方で、疾患又は障害の進行を軽減することを指す。更に別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害の発症又は進行を遅らせることを指す。例えば、コレステロール障害を治療することは、血中コレステロール値の減少を含み得る。
【0073】
本明細書で使用される場合、「予防」又は「予防すること」は、所与の疾患若しくは障害、又は所与の疾患若しくは障害の症状を獲得するリスクの低減を指す。
【0074】
本明細書で使用される場合、「糖尿病関連疾患又は障害」は、２型糖尿病及び／又は２型糖尿病の併存症の合併症を指し、それを患っている対象は、もし計算される場合又は計算されたとき、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満±１０％（すなわち、５４～６６ｍＬ／分／１．７３ｍ２）の、血液又は血清クレアチニンレベル、年齢、体の大きさ、及び性別によって決定されるような、ｅＧＦＲを有する。本明細書に定義される糖尿病関連疾患又は障害の非限定的な例は、糖尿病性腎症、２型糖尿病の併存症である慢性腎疾患、及びそれらの組み合わせである。
【0075】
本明細書で使用される場合、「腎疾患又は関連障害」は、ｅＧＦＲの低減に関連した腎疾患を指す。いくつかの実施形態では、腎疾患又は関連障害は、糖尿病（２型糖尿病）、又は糖尿病関連疾患若しくは障害にも関連している。ｅＧＦＲの低減に関連した腎疾患の非限定的な例としては、慢性腎疾患、腎症（例えば、Ｃ１ａ腎症、多剤併用抗レトロウイルス（ｃＡＲＴ）関連腎症、シュウ酸腎症）、急性腎不全又は急性腎損傷、アルポート症候群、糸球体症（例えば、Ｃ３糸球体症、単クローン性免疫グロブリン血症を伴うＣ３糸球体症、Ｃ４糸球体症）、心腎症候群、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、先天性ネフローゼ症候群、うっ血性腎不全、コロナウイルス（ＣＯＶＩＤ－１９）に関連した腎不全及び腎疾患、ファブリー病、糖尿病性腎疾患、糸球体疾患、糖尿、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、高カルシウム血症、高カリウム血症、低カルシウム血症、腎臓結石、腎石症、ループス腎疾患、ループス腎炎、悪性腫瘍随伴腎疾患、悪性高血圧、マルファン症候群及び腎疾患、多発性嚢胞腎疾患、タンパク尿（尿中のタンパク質）、腎動脈狭窄症、腎性骨形成異常症、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連した腎疾患、並びに尿毒症が挙げられる。
【0076】
本明細書で使用される場合、「慢性腎疾患」は、腎臓が血液から老廃物及び過剰な水分を濾過して尿中に排泄させる能力である、腎臓機能の段階的な喪失を指す。
【0077】
本明細書で使用される場合、「腎機能」は、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）及び／又はｅＧＦＲ勾配によって測定される腎臓機能を指す。腎機能を改善することとは、ｅＧＦＲを増加させること、及び／又はｅＧＦＲ勾配を増加させることを意味する。
【0078】
例示的な実施形態
一実施形態では、本開示は、腎機能を改善するための方法、又は推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の増加によって測定されるように、腎臓関連疾患若しくは関連障害を治療及び／若しくは予防するための方法（その進行を遅らせることを含む）を提供し、方法は、それを必要とする対象に、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、及び式Ｉの化合物：
又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物の組み合わせを投与することを含み、
式中、
Ｒ１及びＲ３は各々独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ５及びＲ７は各々独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ６は、アミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、及びアルコキシから選択され、
Ｗは、Ｃ及びＮから選択され、
ＷがＮである場合、ｐは０又は１であり、
ＷがＣである場合、ｐは１であり、
Ｗ－（Ｒ４）ｐについては、ＷはＣであり、ｐは１であり、Ｒ４はＨであるか、又はＷはＮであり、ｐは０である。
一実施形態では、本開示は、腎機能を改善するための方法、又は推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の増加によって測定されるように、腎臓関連疾患若しくは関連障害を治療及び／若しくは予防するための方法（その進行を遅らせることを含む）を提供し、方法は、それを必要とする対象に、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、及び式Ｉの化合物：
【化3】
式中、
Ｒ１及びＲ３は各々独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ５及びＲ７は各々独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ６は、アミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、及びアルコキシから選択され、
Ｗは、Ｃ及びＮから選択され、
ＷがＮである場合、ｐは０又は１であり、
ＷがＣである場合、ｐは１であり、
Ｗ－（Ｒ４）ｐについては、ＷはＣであり、ｐは１であり、Ｒ４はＨであるか、又はＷはＮであり、ｐは０である。
【0079】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物：
又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物であり、
式中、
Ｒ１及びＲ３は各々独立して、アルコキシ、アルキル、及び水素から選択され、
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、及び水素から選択され、
Ｒ５及びＲ７は各々独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され、
Ｗは、Ｃ及びＮから選択され、
ＷがＮである場合、ｐは０又は１であり、
ＷがＣである場合、ｐは１であり、
Ｗ－（Ｒ４）ｐについては、ＷはＣであり、ｐは１であり、Ｒ４はＨであるか、又はＷはＮであり、ｐは０である。
【化4】
式中、
Ｒ１及びＲ３は各々独立して、アルコキシ、アルキル、及び水素から選択され、
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、及び水素から選択され、
Ｒ５及びＲ７は各々独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され、
Ｗは、Ｃ及びＮから選択され、
ＷがＮである場合、ｐは０又は１であり、
ＷがＣである場合、ｐは１であり、
Ｗ－（Ｒ４）ｐについては、ＷはＣであり、ｐは１であり、Ｒ４はＨであるか、又はＷはＮであり、ｐは０である。
【0080】
一実施形態では、式Ｉ又はＩａの化合物は、２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－５，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＲＶＸ－２０８若しくはＲＶＸ０００２２２）、又はその薬学的に許容される塩である。
【0081】
一実施形態では、方法は、１００～３００ｍｇの１日用量の２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－５，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン又は相当量のその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【0082】
一実施形態では、方法は、１日２００ｍｇの１日用量の２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－５，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン又は相当量のその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【0083】
一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、ベキサグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、及びＨＭ４１３２２から選択される。
【0084】
一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、及びダパグリフロジンから選択される。
【0085】
一実施形態では、式Ｉ又はＩａの化合物は、ＳＧＬＴ２阻害剤と別個の組成物として同時に投与される。
【0086】
一実施形態では、式Ｉ又はＩａの化合物は、ＳＧＬＴ２阻害剤と単一の医薬組成物として投与される。
【0087】
一実施形態では、対象は、ヒトである。
【0088】
一実施形態では、対象は、スタチン療法を受けているヒトである。一実施形態では、対象は、高強度又は最大耐容スタチン療法を受けているヒトである。一実施形態では、高強度スタチン治療又は療法は、少なくとも２０ｍｇ、又は少なくとも４０ｍｇ、又は２０～８０ｍｇ、又は２０～４０ｍｇ、又は４０～８０ｍｇの１日投与を指す。一実施形態では、最大耐容スタチン治療又は療法は、少なくとも４０ｍｇ、又は４０ｍｇ～８０ｍｇ、又は８０ｍｇの毎日の損失を指す。一実施形態では、対象はロスバスタチン療法を受けている。一実施形態では、対象はアトルバスタチン療法を受けている。
【0089】
一実施形態では、対象は、２型糖尿病又は慢性腎疾患を有するヒトである。一実施形態では、対象は、低ＨＤＬコレステロール（男性は４０ｍｇ／ｄＬ未満、及び女性は４５ｍｇ／ｄＬ未満）、並びに最近の急性冠症候群（ＡＣＳ）（過去７～９０日間）を有するヒトである。
【0090】
一実施形態では、腎疾患又は関連障害は、例えば、２型糖尿病又は慢性腎疾患を有する対象における、ｅＧＦＲの低減に関連した腎疾患である。
【0091】
一実施形態では、ｅＧＦＲの低減に関連した腎疾患は、２型糖尿病又は糖尿病関連疾患若しくは障害に関連している。
【0092】
一実施形態では、ｅＧＦＲの低減に関連した腎疾患は、腎症である。一実施形態では、ｅＧＦＲの低減に関連した腎疾患は、糖尿病性腎症である。
【0093】
一実施形態では、ｅＧＦＲの低減に関連した腎疾患は、慢性腎疾患である。一実施形態では、２型糖尿病の併存症である慢性腎疾患である。
【0094】
一実施形態では、方法は、例えば、２型糖尿病又は慢性腎疾患を有する対象におけるｅＧＦＲ勾配を増加させることによって、腎機能を改善する。
【0095】
一実施形態では、方法は、例えば、２型糖尿病又は慢性腎疾患を有する対象にけるｅＧＦＲ勾配を増加させることによって、腎機能の低下を軽減する。
【0096】
一実施形態では、本開示は、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を増加させることによって、腎機能を改善するための方法を提供し、方法は、それを必要とする対象に、上で定義されるナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、及び式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物の組み合わせを投与することを含む。別の実施形態では、本開示は、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を増加させるための方法を提供し、方法は、それを必要とする対象に、上で定義されるナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、及び式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物の組み合わせを投与することを含む。一実施形態では、腎機能を改善するための方法、又はｅＧＦＲを増加させるための方法は、腎疾患又は関連障害を治療及び／又は予防する。腎機能を改善するための方法、又はｅＧＦＲを増加させるための方法の例示的な実施形態、例えば、式Ｉ若しくはＩａの特定の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物；式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物の特定の１日用量；特定のＳＧＬＴ２阻害剤；式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物、及びＳＧＬＴ２阻害剤の投与方法（すなわち、同時、逐次的、別個の組成物として、又は単一の組成物として）；対象基準、対象部分集団；並びに特定の糖尿病関連疾患及び障害は、上記の例示的な実施形態のうちのいずれか１つ以上に記載されるとおりである。
【0097】
参考文献
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９． Ｌｅｖｅｙ，Ａ．Ｓ．，Ｇａｎｓｅｖｏｏｒｔ，Ｒ．Ｔ．，Ｃｏｒｅｓｈ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ． （２０２０）． Ｃｈａｎｇｅ ｉｎ Ａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ ａｎｄ ＧＦＲ ａｓ Ｅｎｄ Ｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｅａｒｌｙ Ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ＣＫＤ：Ａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ． Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ，７５（１），８４－１０４．
１０． Ｆｏｗｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．（２００８）． Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２６（２），７７－８２．
１１． Ｖｉｔｈｉａｎ，Ｋ．ａｎｄ Ｈｕｒｅｌ，Ｓ．（２０１０）． Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ． Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ（Ｌｏｎｄ），１０（５），５０５－５０９．
１２． Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｊ．Ａ．ａｎｄ Ｃｒｅａｇｅｒ，Ｍ．Ａ．（２０１６）． Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１８，１７７１－１７８５．
１３． Ｒａｎｇｅｌ，Ｅ．Ｂ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，Ｃ．Ｏ．，ａｎｄ ｄｅ Ｓａ，Ｊ．Ｒ．（２０１９）． Ｍｉｃｒｏ－ ａｎｄ Ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ，２０１９，２１６１０８５．
１４． Ｚｉｎｍａｎ，Ｂ．，Ｗａｎｎｅｒ，Ｃ．，Ｌａｃｈｉｎ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ． （２０１５）． Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ，ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｏｕｔｃｏｍｅｓ，ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７３（２２），２１１７－２１２８．
１５． Ｎｅａｌ Ｂ．，Ｐｅｒｋｏｖｉｃ Ｖ．，Ｍａｈａｆｆｅｙ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ． （２０１７）． Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７７（７），６４４－６５７．
１６． Ｐｅｒｋｏｖｉｃ，Ｖ．，ｄｅ Ｚｅｅｕｗ，Ｄ．，Ｍａｈａｆｆｅｙ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ． （２０１８）． Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＣＡＮＶＡＳ Ｐｒｏｇｒａｍ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ． Ｌａｎｃｅｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，６（９），６９１－７０４．
１７． Ｐｅｒｋｏｖｉｃ，Ｖ．，Ｊａｒｄｉｎｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｎｅａｌ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ． （２０１９）． Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８０（２４），２２９５－２３０６．
１８． Ｗｉｖｉｏｔｔ，Ｓ．Ｄ．，Ｒａｚ，Ｉ．，Ｂｏｎａｃａ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ． （２０１９）． Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８０（４），３４７－３５７．
１９． Ｗａｎｎｅｒ，Ｃ．，Ｉｎｚｕｃｃｈｉ，Ｓ．Ｅ．，Ｌａｃｈｉｎ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ． （２０１６）． Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７５，３２３－３３４．
２０． Ｍｏｓｅｎｚｏｎ，Ｏ．，Ｗｉｖｉｏｔｔ，Ｓ．Ｄ．，Ｃａｈｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ． （２０１９）． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｏｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＤＥＣＬＡＲＥ－ＴＩＭＩ ５８ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｒｉａｌ． Ｌａｎｃｅｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，７（８），６０６－６１７．
２１． Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｊ．Ａ．（２０１９）． ＳＧＬＴ２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ：ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅ． Ｐｏｓｔｇｒａｄ Ｍｅｄ，１３１（４），２５１－２６０．
２２． Ｈｅｅｒｓｐｉｎｋ，Ｈ．Ｊ．Ｌ．，Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ，Ｂ．Ｖ．，Ｃｏｒｒｅａ－Ｒｏｔｔｅｒ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ． （２０２０）． Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８３（１５），１４３６－１４４６．
２３． Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｆ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓ．Ａ．，Ｍｕ，Ｙ．，Ｎａｋａｎｏ，Ｈ．，Ｄｕｅｒｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｕｃｋｂｉｎｄｅｒ，Ｌ．，＆ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗ．Ｃ．（２００５）． ＮＦ－ｋａｐｐａＢ ＲｅｌＡ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＲｅｌＡ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ，２５（１８），７９６６－７９７５．
２４． Ｖｉｌｌａｇｒａ，Ａ．，Ｓｏｔｏｍａｙｏｒ，Ｅ．Ｍ．，＆ Ｓｅｔｏ，Ｅ．（２０１０）． Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｎｅｔｗｏｒｋ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２９（２），１５７－１７３．
２５． Ｂａｙａｒｓａｉｈａｎ Ｄ．（２０１１）． Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｄｅｎｔａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，９０（１），９－１７．
２６． Ｈｕａｎｇ，Ｂ．，Ｙａｎｇ，Ｘ．Ｄ．，Ｚｈｏｕ，Ｍ．Ｍ．，Ｏｚａｔｏ，Ｋ．，＆ Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｆ．（２００９）． Ｂｒｄ４ ｃｏａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＦ－ｋａｐｐａＢ ｖｉａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ ＲｅｌＡ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ，２９（５），１３７５－１３８７．
２７． Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｉｎ，Ｃ．Ｙ．，Ｄｕａｎ，Ｑ．，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｇ．，Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ，Ａ．，Ｐａｒａｎａｌ，Ｒ．Ｍ．，Ｂａｉｒ，Ｓ．，Ｎｅｗｔｏｎ，Ｇ．，Ｌｉｃｈｔｍａｎ，Ａ．，Ｋｕｎｇ，Ａ．，Ｙａｎｇ，Ｔ．，Ｗａｎｇ，Ｈ．，Ｌｕｓｃｉｎｓｋａｓ，Ｆ．Ｗ．，Ｃｒｏｃｅ，Ｋ．，Ｂｒａｄｎｅｒ，Ｊ．Ｅ．，＆ Ｐｌｕｔｚｋｙ，Ｊ．（２０１４）． ＮＦ－κＢ ｄｉｒｅｃｔｓ ｄｙｎａｍｉｃ ｓｕｐｅｒ ｅｎｈａｎｃｅｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ，５６（２），２１９－２３１．
２８． Ｄａｓ，Ｓ．，Ｓｅｎａｐａｔｉ，Ｐ．，Ｃｈｅｎ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ． （２０１７）． Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ ａｎｄ ｓｕｐｅｒ－ｅｎｈａｎｃｅｒｓ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ． Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ８，１４６７（２０１７）．
２９． Ｋｕｌｉｋｏｗｓｋｉ，Ｅ．，Ｈａｌｌｉｄａｙ，Ｃ．，Ｌｅｂｉｏｄａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ． （２０１７）． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ（ＲＶＸ－２０８）ｏｎ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ ｉｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ＣＶＤ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ；Ａ Ｐｏｓｔ－Ｈｏｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＳＳＵＲＥ ａｎｄ ＳＵＳＴＡＩＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ． Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，３２（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ３），ｉｉｉ２６４－ｉｉｉ２７８．
１． Ｌｅｖｅｙ，Ａ．Ｓ．ａｎｄ Ｉｎｋｅｒ，Ｌ．Ａ．（２０１６）． ＧＦＲ ａｓ ｔｈｅ ”Ｇｏｌｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ”：Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ，Ｍｅａｓｕｒｅｄ，ａｎｄ Ｔｒｕｅ． Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ，（１），９－１２．
２． Ｈｉｌｌ，Ｎ．Ｒ．，Ｆａｔｏｂａ，Ｓ．Ｔ．，Ｏｋｅ，Ｊ．Ｌ．，Ｈｉｒｓｔ，Ｊ．Ａ．，Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ，Ｃ．Ａ．，Ｌａｓｓｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｓ．，＆ Ｈｏｂｂｓ，Ｆ．Ｄ．（２０１６）． Ｇｌｏｂａｌ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ－Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ． ＰｌｏＳ ｏｎｅ，１１（７），ｅ０１５８７６５．
３． Ｂｉｋｂｏｖ，Ｂ．，Ｐｕｒｃｅｌｌ，Ｃ．Ａ．，Ｌｅｖｅｙ，Ａ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ． （２０２０）． ＧＢＤ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ． Ｇｌｏｂａｌ，ｒｅｇｉｏｎａｌ，ａｎｄ ｎａｔｉｏｎａｌ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ，１９９０－２０１７：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ ２０１７． Ｌａｎｃｅｔ，３９５，７０９－７３３．
４． Ｂａｉｌｅｙ，Ｒ．Ａ．，Ｗａｎｇ，Ｙ．，Ｚｈｕ，Ｖ．，ａｎｄ Ｒｕｐｎｏｗ，Ｍ．ＦＴ． （２０１４）． Ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ＵＳ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｎａｔｉｏｎａｌ ｅｓｔｉｍａｔｅ ｏｆ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）ｓｔａｇｉｎｇ． ＢＭＣ Ｒｅｓ Ｎｏｔｅｓ，７：４１５．
５． Ｚｅｌｎｉｃｋ，Ｌ．Ｒ，Ｗｅｉｓｓ，Ｎ．Ｓ．，Ｋｅｓｔｅｎｂａｕｍ，Ｂ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ． （２０１７）． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ＣＫＤ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，２００９－２０１４． ＣＪＡＳＮ，１２（１２）１９８４－１９９０
６． Ｃｒｅｓｓｍａｎ，Ｍ．，Ｅｎｎｉｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａｌ． （２０１８）． ＣＫＤ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ Ｒｉｓｋ Ａｒｅ Ｈｉｇｈｅｒ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｙｐｅ ２ ｖｓ．Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ－Ａｎ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ １．５ Ｍｉｌｌｉｏｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｒｅｃｅｎｔｌｙ Ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｉｎ Ｕ．Ｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ，６７（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １）
７． Ｋａｓｓｅｂａｕｍ，Ｎ．Ｊ．，Ａｒｏｒａ，Ｍ．，Ｂａｒｂｅｒ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ． （２０１６）． ＧＢＤ ２０１５ ＤＡＬＹｓ ａｎｄ ＨＡＬＥ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ． Ｇｌｏｂａｌ，ｒｅｇｉｏｎａｌ，ａｎｄ ｎａｔｉｏｎａｌ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ－ａｄｊｕｓｔｅｄ ｌｉｆｅ－ｙｅａｒｓ（ＤＡＬＹｓ）ｆｏｒ ３１５ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｉｎｊｕｒｉｅｓ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈｙ ｌｉｆｅ ｅｘｐｅｃｔａｎｃｙ（ＨＡＬＥ），１９９０－２０１５：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ ２０１５． Ｌａｎｃｅｔ，３８８（１００５３），１６０３－５８．
８． Ｗａｎｇ，Ｈ．，Ｎａｇｈａｖｉ，Ｍ．，Ａｌｌｅｎ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ． （２０１６）． ＧＢＤ ２０１５ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｃａｕｓｅｓ ｏｆ Ｄｅａｔｈ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ． Ｇｌｏｂａｌ，ｒｅｇｉｏｎａｌ，ａｎｄ ｎａｔｉｏｎａｌ ｌｉｆｅ ｅｘｐｅｃｔａｎｃｙ，ａｌｌ－ｃａｕｓｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ，ａｎｄ ｃａｕｓｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｆｏｒ ２４９ ｃａｕｓｅｓ ｏｆ ｄｅａｔｈ，１９８０－２０１５：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ ２０１５． Ｌａｎｃｅｔ，３８８（１００５３），１４５９－５４４．
９． Ｌｅｖｅｙ，Ａ．Ｓ．，Ｇａｎｓｅｖｏｏｒｔ，Ｒ．Ｔ．，Ｃｏｒｅｓｈ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ． （２０２０）． Ｃｈａｎｇｅ ｉｎ Ａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ ａｎｄ ＧＦＲ ａｓ Ｅｎｄ Ｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｅａｒｌｙ Ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ＣＫＤ：Ａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ． Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ，７５（１），８４－１０４．
１０． Ｆｏｗｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．（２００８）． Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２６（２），７７－８２．
１１． Ｖｉｔｈｉａｎ，Ｋ．ａｎｄ Ｈｕｒｅｌ，Ｓ．（２０１０）． Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ． Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ（Ｌｏｎｄ），１０（５），５０５－５０９．
１２． Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｊ．Ａ．ａｎｄ Ｃｒｅａｇｅｒ，Ｍ．Ａ．（２０１６）． Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１８，１７７１－１７８５．
１３． Ｒａｎｇｅｌ，Ｅ．Ｂ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，Ｃ．Ｏ．，ａｎｄ ｄｅ Ｓａ，Ｊ．Ｒ．（２０１９）． Ｍｉｃｒｏ－ ａｎｄ Ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ，２０１９，２１６１０８５．
１４． Ｚｉｎｍａｎ，Ｂ．，Ｗａｎｎｅｒ，Ｃ．，Ｌａｃｈｉｎ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ． （２０１５）． Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ，ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｏｕｔｃｏｍｅｓ，ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７３（２２），２１１７－２１２８．
１５． Ｎｅａｌ Ｂ．，Ｐｅｒｋｏｖｉｃ Ｖ．，Ｍａｈａｆｆｅｙ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ． （２０１７）． Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７７（７），６４４－６５７．
１６． Ｐｅｒｋｏｖｉｃ，Ｖ．，ｄｅ Ｚｅｅｕｗ，Ｄ．，Ｍａｈａｆｆｅｙ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ． （２０１８）． Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＣＡＮＶＡＳ Ｐｒｏｇｒａｍ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ． Ｌａｎｃｅｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，６（９），６９１－７０４．
１７． Ｐｅｒｋｏｖｉｃ，Ｖ．，Ｊａｒｄｉｎｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｎｅａｌ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ． （２０１９）． Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８０（２４），２２９５－２３０６．
１８． Ｗｉｖｉｏｔｔ，Ｓ．Ｄ．，Ｒａｚ，Ｉ．，Ｂｏｎａｃａ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ． （２０１９）． Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８０（４），３４７－３５７．
１９． Ｗａｎｎｅｒ，Ｃ．，Ｉｎｚｕｃｃｈｉ，Ｓ．Ｅ．，Ｌａｃｈｉｎ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ． （２０１６）． Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７５，３２３－３３４．
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【実施例】
【0098】
実施例１：臨床開発
アパベタロン（ＲＶＸ－２０８）を、低ＨＤＬコレステロール（男性は４０ｍｇ／ｄＬ未満、及び女性は４５ｍｇ／ｄＬ未満）、並びに最近の急性冠症候群（ＡＣＳ）（過去７～９０日間）を有する２型糖尿病患者におけるＭＡＣＥに対する効果について、最近完了した臨床第３相試験（ＢＥＴｏｎＭＡＣＥ；ＮＣＴ０２５８６１５５）で評価した。全ての患者は、高強度スタチン治療又は最大耐容スタチン治療を受け、これは、ロスバスタチンの場合は１日２０～４０ｍｇ若しくは４０ｍｇの最大１日用量、又はアトルバスタチンの場合は１日４０～８０ｍｇ若しくは８０ｍｇの最大１日用量であった。
アパベタロン（ＲＶＸ－２０８）を、低ＨＤＬコレステロール（男性は４０ｍｇ／ｄＬ未満、及び女性は４５ｍｇ／ｄＬ未満）、並びに最近の急性冠症候群（ＡＣＳ）（過去７～９０日間）を有する２型糖尿病患者におけるＭＡＣＥに対する効果について、最近完了した臨床第３相試験（ＢＥＴｏｎＭＡＣＥ；ＮＣＴ０２５８６１５５）で評価した。全ての患者は、高強度スタチン治療又は最大耐容スタチン治療を受け、これは、ロスバスタチンの場合は１日２０～４０ｍｇ若しくは４０ｍｇの最大１日用量、又はアトルバスタチンの場合は１日４０～８０ｍｇ若しくは８０ｍｇの最大１日用量であった。
【0099】
アトルバスタチン又はロスバスタチンによる集中又は最大耐容療法を受けている、２型糖尿病及び低ＨＤＬコレステロール（男性は４０ｍｇ／ｄＬ以下、女性は４５ｍｇ／ｄＬ以下）を有する、過去７～９０日間のＡＣＳ患者（ｎ＝２４２５）が、二重盲検様式で割り当てられ、アパベタロン１００ｍｇを１日２回又は対応するプラセボを経口投与された。ベースライン特性には、性別女性（２５％）、インデックスＡＣＳ事象としての心筋梗塞（７４％）、インデックスＡＣＳとしての冠動脈血行再建（７６％）、二重抗血小板療法による治療（８７％）及びレニン・アンジオテンシン系阻害剤による治療（９１％）、ＬＤＬコレステロール中央値６５ｍｇ／デシリットル、並びにＨｂＡ１ｃ中央値７．３％が含まれる。主要な有効性の尺度は、心血管死、非致死性心筋梗塞、又は脳卒中の最初の発生までの時間である。この研究には２４２５人の患者が登録され、ＭＡＣＥ転帰集団は、２４１８人の患者からなった。
【0100】
実施例２：事後分析
ＢＥＴｏｎＭＡＣＥ臨床研究では、合計でＮ＝２９８人の患者（ＲＶＸ－２０８治療群でＮ＝１５０、及びプラセボ治療群でＮ＝１４８）に、特定のスタチン療法（アトルバスタチン及びロスバスタチン）を伴うＲＶＸ－２０８、並びに他のガイドラインで定義された治療に加えて、ＳＧＬＴ２阻害剤（エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、又はカナグリフロジン）を投与した。具体的に、合計で１５０人の患者にＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤の両方を投与し、合計で１４８人にＳＧＬＴ２阻害剤を投与したがＲＶＸ－２０８は投与せず、合計で１０６２人にＲＶＸ－２０８を投与したがＳＧＬＴ２阻害剤は投与せず、合計で１０５８人にＲＶＸ－２０８又はＳＧＬＴ２阻害剤のいずれも投与しなかった。
ＢＥＴｏｎＭＡＣＥ臨床研究では、合計でＮ＝２９８人の患者（ＲＶＸ－２０８治療群でＮ＝１５０、及びプラセボ治療群でＮ＝１４８）に、特定のスタチン療法（アトルバスタチン及びロスバスタチン）を伴うＲＶＸ－２０８、並びに他のガイドラインで定義された治療に加えて、ＳＧＬＴ２阻害剤（エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、又はカナグリフロジン）を投与した。具体的に、合計で１５０人の患者にＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤の両方を投与し、合計で１４８人にＳＧＬＴ２阻害剤を投与したがＲＶＸ－２０８は投与せず、合計で１０６２人にＲＶＸ－２０８を投与したがＳＧＬＴ２阻害剤は投与せず、合計で１０５８人にＲＶＸ－２０８又はＳＧＬＴ２阻害剤のいずれも投与しなかった。
【0101】
無作為化され、治験薬（ＲＶＸ－２０８又はプラセボ）を積極的に投与されながら、少なくとも１用量のＳＧＬＴ２治療を受けた患者を、ＲＶＸ－２０８又はプラセボのいずれかとのＳＧＬＴ２治療の組み合わせを投与された患者としてカウントした。ＳＧＬＴ２阻害剤クラス内で２つ以上の薬物療法を受けている患者を、治験薬（ＲＶＸ－２０８又はプラセボ）による治療終了時に服用が継続されたいずれかの薬物療法に基づいて、１回のみカウントした。治験薬による治療終了時に、ＳＧＬＴ２阻害剤クラス内の２つ以上の薬物療法を受けていた患者の場合、いずれかより長く受けたＳＧＬＴ２阻害剤療法をカウントした。
【0102】
血清クレアチニン値及びＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して、中央検査室によって推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）が計算された。血清クレアチニンを、以下の時点：ベースライン、２４週目、５２週目、７６週目、１００週目、及び治療の最終訪問（ＬＶＴ）に、化学パネルの一部として採取した。Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式は、個人の年齢、性別、及び体重の入力を必要とする。治療の最終訪問（ＬＶＴ）の時点は、ＳＧＬＴ２阻害剤あり及びなしでＲＶＸ－２０８又はプラセボを投与された患者にとって最長の研究曝露期間を表し、この分析の焦点である。ＳＧＬＴ２阻害剤を投与されたｅＧＦＲについてのベースライン及びＬＶＴ測定値を有する患者（Ｎ＝２９８）のＬＶＴ（及び治験薬曝露）までの時間中央値は、７４２日（２．０３年）であった。ＳＧＬＴ２阻害剤及びＲＶＸ－２０８で治療された患者（Ｎ＝１５０）について、ＬＶＴまでの時間中央値は、７４８日（２．０５年）であり、ＳＧＬＴ２阻害剤で治療され、プラセボを投与された患者（Ｎ＝１４８）について、ＬＶＴまでの時間中央値は、７３４日（２．０１年）であった。治験薬曝露期間の間に統計的差異は観察されず、治療群間でのバランスが観察されたことを示している。ＬＶＴ時点において、合計でアパベタロン治療群のＮ＝１２１人の患者及びプラセボ群のＮ＝１２２人の患者がｅＧＦＲを有した。
【0103】
ＲＶＸ－２０８に加えてＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせ、プラセボに加えてＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせ、及びＳＧＬＴ２阻害剤なしのＲＶＸ－２０８を投与されている患者集団におけるｅＧＦＲの変化を、ベースラインからＬＶＴまで評価した。
【0104】
ＲＶＸ－２０８に加えてＳＧＬＴ２阻害剤を投与されている患者（Ｎ＝１５０）では、年齢中央値は５８歳であり、１６％が女性であり、９２％が白人であり、糖尿病の平均期間は９．９年であり、平均ＢＭＩは３０．３ｋｇ／ｍ２であり、ベースラインｅＧＦＲは１１４ｍＬ／分であった。
【0105】
プラセボに加えてＳＧＬＴ２阻害剤を投与されている患者（Ｎ＝１４８）では、年齢中央値は５９歳であり、１８％が女性であり、８９％が白人であり、糖尿病の平均期間は１０．６年であり、平均ＢＭＩは３０．２ｋｇ／ｍ２であり、ベースラインｅＧＦＲは１０９ｍＬ／分であった。
【0106】
これらのパラメータのいずれにおいても統計的差異は観察されず、治療群間でのバランスが観察されたことを示している。
【0107】
ｅＧＦＲの変化
図１～２は各々、以下のように記載される２つの患者群である試験群と対照群との間の、ベースラインから治療の最終訪問（ＬＶＴ）までのｅＧＦＲの変化中央値を比較する。
図１～２は各々、以下のように記載される２つの患者群である試験群と対照群との間の、ベースラインから治療の最終訪問（ＬＶＴ）までのｅＧＦＲの変化中央値を比較する。
【0108】
ＳＧＬＴ２阻害剤及びＲＶＸ－２０８で治療された患者（試験）、及びＳＧＬＴ２阻害剤のみで治療され、プラセボを投与された患者（対照）（図１）、並びに
【0109】
ＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤で治療された患者（試験）、及びＲＶＸ－２０８のみで治療を受けた患者（対照）（図２）。
【0110】
図１中、患者をＳＧＬＴ２阻害剤で治療し、ＲＶＸ－２０８又はプラセボのいずれかを投与した場合、ＲＶＸ－２０８阻害剤及びＳＧＬＴ２阻害剤の同時投与の効果（ベースラインからのｅＧＦＲレベルの変化を使用して定量化される）は、ＬＶＴにおいてプラセボ及びＳＧＬＴ２阻害剤と比較して、ｅＧＦＲの有意な増加を示し、治療差中央値は、＋７．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２（ｐ＝０．０５、マン・ホイットニー）であり、平均治療差は、＋３．０ｍＬ／分／１．７３ｍ２（ＡＮＯＶＡ ９５％ ＣＩ、－２．１～８．１）（ｐ＝０．２４、ＡＮＯＶＡ；ｐ＝０．０５、ランク－ＡＮＯＶＡ）であった。
【0111】
具体的には、ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせたＲＶＸ－２０８は、ベースライン時の１１４ｍＬ／分の中央値から、治療の最終訪問（ＬＶＴ）時の１２０ｍＬ／分の中央値までのｅＧＦＲ。この併用療法群におけるベースラインからＬＶＴまでの平均変化は、＋２．７ｍＬ／分／１．７３ｍ２であり（図４）、ベースラインからＬＶＴまでの変化中央値は、＋２．９ｍＬ／分／１．７３ｍ２であった（図３）。比較すると、ＳＧＬＴ２阻害剤単剤療法群は、ベースライン時に１０９ｍＬ／分のｅＧＦＲ中央値、及びＬＶＴ時に１１０ｍＬ／分のｅＧＦＲ中央値を有した。この群におけるベースラインからＬＶＴまでの平均変化は、－０．３ｍＬ／分／１．７３ｍ２であり（図４）、ベースラインからＬＶＴまでの変化中央値は、－４．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２であった（図３）。
【0112】
図２中、患者をＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２の組み合わせ、又はＲＶＸ－２０８単独で治療した場合、ＲＶＸ－２０８阻害剤及びＳＧＬＴ２阻害剤の同時投与の効果（ベースラインからのｅＧＦＲレベルの変化を使用して定量化される）は、ＬＶＴ時にＳＧＬＴ２阻害剤なしのＲＶＸ－２０８と比較して、ｅＧＦＲの有意な増加を示し、治療差中央値は、＋６．１ｍＬ／分／１．７３ｍ２（ｐ＝０．０００３、マン・ホイットニー）であり、平均治療差は、６．０ｍＬ／分／１．７３ｍ２（ＡＮＯＶＡ ９５％ ＣＩ、２．３～９．７）（ｐ＝０．００２、ＡＮＯＶＡ；ｐ＝０．００２、ランク－ＡＮＯＶＡ）であった。
【0113】
具体的には、ＲＶＸ－２０８単剤療法群は、ベースライン時に９７ｍＬ／分のｅＧＦＲ中央値、及び治療の最終訪問（ＬＶＴ）時に９６ｍＬ／分のｅＧＦＲ中央値を有した。この群におけるベースラインからＬＶＴまでのｅＧＦＲの平均変化は、－３．３ｍＬ／分／１．７３ｍ２であり（図４）、ベースラインからＬＶＴまでの変化中央値は、－３．２ｍＬ／分／１．７３ｍ２であった（図３）。ＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤併用療法の統計パラメータは、上記のとおりである。
【0114】
結論として、図１～４に示される結果は、ＲＶＸ－２０８単剤療法が、Ｔ２ＤＭ及び最近のＡＣＳを有する患者におけるｅＧＦＲレベルの中央値又は平均を増加させることができなかったことを示す。ＳＧＬＴ２単剤療法に関して、単剤療法は、ベースラインからＬＶＴまでのｅＧＦＲ中央値の増加（すなわち、１０９ｍＬ／分から１１０ｍＬ／分）にわずかな効果を有するように見えたが、変化値の平均及び中央値は、いかなる増加も示さなかった（すなわち、それぞれ－０．３ｍＬ／分／１．７３ｍ２及び４．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）。したがって、ＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤の併用療法が、同じ患者集団において、ベースラインからＬＶＴまでのＨｂＡ１ｃ変化の中央値及び平均の両方、並びにｅＧＦＲレベル中央値で統計的有意性を有する増加をもたらすことは予想外であった。
【0115】
ｅＧＦＲ勾配の変化
ＲＶＸ－２０８に加えてＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせ、プラセボに加えてＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせ、及びＳＧＬＴ２阻害剤なしのＲＶＸ－２０８を投与されている患者集団における、ベースラインからＬＶＴまでｅＧＦＲの変化率（ｅＧＦＲ勾配）を、ベースラインからＬＶＴまで評価した。ベースラインからＬＶＴまでのｅＧＦＲ測定値の差を、ＬＶＴの日付とベースラインの日付の差異＋１として決定された治療日数で割ったものを使用して、各患者についてのｅＧＦＲ勾配を計算した。
ＲＶＸ－２０８に加えてＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせ、プラセボに加えてＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせ、及びＳＧＬＴ２阻害剤なしのＲＶＸ－２０８を投与されている患者集団における、ベースラインからＬＶＴまでｅＧＦＲの変化率（ｅＧＦＲ勾配）を、ベースラインからＬＶＴまで評価した。ベースラインからＬＶＴまでのｅＧＦＲ測定値の差を、ＬＶＴの日付とベースラインの日付の差異＋１として決定された治療日数で割ったものを使用して、各患者についてのｅＧＦＲ勾配を計算した。
【0116】
【0117】
図５中、患者をＳＧＬＴ２阻害剤で治療し、ＲＶＸ－２０８又はプラセボのいずれかを投与した場合、ＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤の同時投与の効果（ベースラインからのｅＧＦＲ変化率を使用して定量化される）は、ＬＶＴ時にプラセボ及びＳＧＬＴ２阻害剤と比較して有意な改善を示し、ｅＧＦＲ勾配中央値は、７４８日間（２．０５年）の中央値の治験曝露にわたって、０．０１０（ｐ＝０．０４、マン・ホイットニー）の増加があった。比較すると、ＳＧＬＴ２単剤療法では、ｅＧＦＲ勾配を増加させることができず、ベースラインからＬＶＴまでのｅＧＦＲ勾配中央値は、７３４日間（２．０１年）の中央値の治験曝露にわたって、－０．００６であった。
【0118】
図６中、患者をＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせ、又はＲＶＸ－２０８単独で治療した場合、ＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤の同時投与の効果（ベースラインからのｅＧＦＲ変化率を使用して定量化される）はまた、ＬＶＴ時にＳＧＬＴ２阻害剤なしのＲＶＸ－２０８と比較して有意な改善を示し、ｅＧＦＲ勾配中央値は、０．００８（ｐ＝０．００２、マン・ホイットニー）の差異があった。比較すると、ＲＶＸ２０８単剤療法では、ｅＧＦＲ勾配を増加させることができず、ベースラインからＬＶＴまでのｅＧＦＲ勾配中央値は、７８５日間（２．１５年）の中央値の治験曝露にわたって、－０．００４であった。
【0119】
結論として、ＲＶＸ－２０８単剤療法又はＳＧＬＴ２単剤療法のいずれも、Ｔ２ＤＭ及び最近のＡＣＳを有する患者におけるｅＧＦＲ勾配中央値を増加させることができなかった。したがって、ＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤の併用療法が、同じ患者集団において、ｅＧＦＲ勾配中央値の任意の増加は言うまでもなく、統計的有意性を有する増加をもたらすことは予想外であった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】