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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-13
(54)【発明の名称】ＦＸＲアゴニストの多形
(51)【国際特許分類】
C07D 413/14 20060101AFI20231106BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20231106BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20231106BHJP
【ＦＩ】
C07D413/14 CSP
A61P1/16
A61K31/454
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023523117
(86)(22)【出願日】2021-10-14
(85)【翻訳文提出日】2023-05-24
(86)【国際出願番号】 US2021071862
(87)【国際公開番号】W WO2022082197
(87)【国際公開日】2022-04-21
(31)【優先権主張番号】63/092,423
(32)【優先日】2020-10-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】594197872
【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(72)【発明者】
【氏名】スウィータナ，ステファニー アン
(72)【発明者】
【氏名】スプロール，スティーブン ジェラルド
(72)【発明者】
【氏名】オーウェンズ，ポール ケイ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063BB08
4C063CC51
4C063DD10
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC67
4C086GA07
4C086GA09
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA75
(57)【要約】
本明細書では、６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸の多形、その組成物、その調製方法、およびその使用方法が提供される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式での化合物の多形。【化1】
【請求項2】
１４．４０±０．２０度、２０．４８±０．２０度、および２４．７４±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項3】
１４．４０±０．２０度、１５．５１±０．２０度、１９．２０±０．２０度、２０．４８±０．２０度、および２４．７４±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１または２に記載の多形。
【請求項4】
図１Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の多形。
【請求項5】
約２１５．５℃での吸熱開始を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを有することを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の前記多形。
【請求項6】
図１Ｂに実質的に示されるＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の多形。
【請求項7】
２０．００±０．２０度、２１．０９±０．２０度、および２３．０４±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項8】
１４．５０±０．２０度、１５．５６±０．２０度、２０．００±０．２０度、２１．０９±０．２０度、および２３．０４±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１または７に記載の多形。
【請求項9】
図２Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１、７、または８のいずれか一項に記載の多形。
【請求項10】
約２０６．７℃での吸熱開始を含むＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１および７～９のいずれか一項に記載の多形。
【請求項11】
図２Ｂに実質的に示されるものであるＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１および７～１０のいずれか一項に記載の多形。
【請求項12】
７．４０±０．２０度、１４．２７±０．２０度、および２３．０４±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項13】
７．４０±０．２０度、１２．１６±０．２０度、１４．２７±０．２０度、２３．０４±０．２０度、および２５．６９±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１または１２に記載の多形。
【請求項14】
図３Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１、１２、および１３のいずれか一項に記載の多形。
【請求項15】
約２１５．０℃での吸熱開始を含むＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１および１２～１４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項16】
図３Ｂに実質的に示されるＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１および１２～１５のいずれか一項に記載の多形。
【請求項17】
１４．９３±０．２０度、１８．９７±０．２０度、および２４．４３±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項18】
１４．９３±０．２０度、１８．９７±０．２０度、１９．８６±０．２０度、２４．４３±０．２０度、および２４．５８±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１または１７に記載の多形。
【請求項19】
図４Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１、１７、または１８のいずれか一項に記載の多形。
【請求項20】
約２１６．３℃での吸熱開始を含むＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１および請求項１および１７～１９のいずれか一項に記載の多形。
【請求項21】
図４Ｂに実質的に示されるＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１および１７～２０のいずれか一項に記載の多形。
【請求項22】
６．４９±０．２０度、２２．３６±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項23】
６．４９±０．２０度、１０．４４±０．２０度、１６．０４±０．２０度、２２．３６±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１または２２に記載の多形。
【請求項24】
図５Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１、２２および２３のいずれか一項に記載の多形。
【請求項25】
約１８０．３℃での吸熱開始、約１８２．６℃での発熱開始、および／または約２１３．６℃での吸熱開始を含むＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１および２２～２４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項26】
図５Ｂに実質的に示されるＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１および２２～２５のいずれか一項に記載の多形。
【請求項27】
６．２０±０．２０度、１５．１２±０．２０度、および２４．２５±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項28】
６．２０±０．２０度、６．５１±０．２０度、１５．１２±０．２０度、２１．８９±０．２０度、および２４．２５±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１または２７に記載の多形。
【請求項29】
図６Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１、２７または２８のいずれか一項に記載の多形。
【請求項30】
約１７７．３℃での吸熱開始、約１８０．１℃での発熱開始、および／または約２０８．９℃での吸熱開始を含むＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１および２７～２９のいずれか一項に記載の多形。
【請求項31】
図６Ｂに実質的に示されるものであるＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１および２７～３０のいずれか一項に記載の多形。
【請求項32】
１１．７４±０．２０度、１９．８８±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項33】
１１．７４±０．２０度、１３．９４±０．２０度、１９．８８±０．２０度、２２．６７±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１または３２に記載の多形。
【請求項34】
図７Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１、３２または３３のいずれか一項に記載の多形。
【請求項35】
約１８０．２℃での吸熱開始、約１８２．４℃での発熱開始、約２０５．５℃での吸熱開始、および／または約２１１．７℃での吸熱開始を含むＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１および３２～３４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項36】
図７Ｂに実質的に示されるＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１および３２～３５のいずれか一項に記載の多形。
【請求項37】
前記化合物および溶媒を含む溶液をスラリー化することを含み、前記溶媒がメタノール、酢酸エチル、またはイソプロパノールと水の混合物を含む、請求項２～６のいずれか一項に記載の前記多形を調製する方法。
【請求項38】
前記化合物および溶媒を含む溶液を低速冷却することを含み、前記溶媒がアセトニトリルを含む、請求項２～６のいずれか一項に記載の前記多形を調製する方法。
【請求項39】
前記化合物および溶媒を含む溶液をスラリー化することを含み、前記溶媒がアセトンまたはアセトニトリルを含む、請求項７～１１のいずれか一項に記載の前記多形を調製する方法。
【請求項40】
前記化合物またはその多形および溶媒を含む溶液をスラリー化することを含み、前記溶媒がニトロメタン、アセトニトリル、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびヘプタンの混合物を含む、請求項７～１１のいずれか一項に記載の前記多形を調製する方法。
【請求項41】
前記化合物および溶媒を含む溶液を蒸気拡散することを含み、前記溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジエチルエーテルの混合物を含む、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の前記多形を調製する方法。
【請求項42】
前記化合物および溶媒を含む溶液を低速冷却することを含み、前記溶媒がメタノールおよび水の混合物を含む、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の前記多形を調製する方法。
【請求項43】
前記化合物および溶媒を含む溶液を蒸気拡散することを含み、前記溶媒がＴＨＦおよびヘキサンの混合物を含む、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の前記多形を調製する方法。
【請求項44】
前記化合物および溶媒を含む溶液を低速蒸発させることを含み、前記溶媒がアセトンおよびアセトニトリルの混合物を含む、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の前記多形を調製する方法。
【請求項45】
前記化合物および溶媒を含む溶液を結晶化することを含み、前記溶媒がクロロホルムを含む、請求項３２～３６のいずれか一項に記載の前記多形を調製する方法。
【請求項46】
請求項１～３６のいずれか一項に記載の多形と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項47】
肝障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、請求項１～３６のいずれか一項に記載の前記多形の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項48】
前記肝障害が、肝臓炎、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
肝障害を治療するための薬剤の前記製造における、請求項１～３６のいずれか一項に記載の前記多形の使用。
【請求項50】
前記肝障害が、肝臓炎、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項４９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／０９２，４２３号の優先権および利益を主張するものであり、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／０９２，４２３号の優先権および利益を主張するものであり、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本明細書では、６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸の多形、その組成物、その調製方法、およびその使用方法が提供される。
【背景技術】
【0003】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストとして機能する治療薬は、肝臓炎、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの、肝障害の治療を必要とする患者の生活を救済または改善する可能性がある。米国特許第８，１５３，６２４号は、その内容がその全体において参照により本明細書に組み込まれ、６－（４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（本明細書では化合物Ｉとして指定される）を開示しており、これは下記の構造を有する。
【化1】
【0004】
化合物Ｉは、肝障害に対する治療として開発された強力なＦＸＲアゴニストである。化合物Ｉなどの薬剤候補を実用的な医薬品へと移行するためには、薬剤候補が多形形態を有するかどうか、さらには大規模生産、輸送、貯蔵および使用前調製の際に遭遇する可能性が高い条件下でのこれらの形態の相対的な安定性および相互転換を理解することが重要であり得る。堅牢な製造過程により安定した多形を管理および生産する能力が、規制当局による承認および市販における鍵となり得る。高純度の化合物Ｉの大規模生産過程は、特定の多形形態を使用することによって改善され得る。したがって、異なる化学的安定性や物理的安定性を有する化合物Ｉの様々な新しい多形形態、ならびに同左の組成物および使用に対するニーズがある。
【発明の概要】
【0005】
一態様では、化合物Ｉの多形が本明細書において提供される。
【0006】
別の態様では、化合物Ｉの多形を調製する方法が本明細書において提供される。
【0007】
別の態様では、化合物Ｉの多形を含む組成物が本明細書において提供される。
【0008】
別の態様では、化合物Ｉの多形を使用して、肝障害の治療を必要とする対象を治療する方法も本明細書において提供される。また、肝障害を治療するための医薬品の製造における化合物Ｉの多形の使用も提供される。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【発明を実施するための形態】
【0010】
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈により別途明確に指示されない限り、複数形を含む。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈により別途明確に指示されない限り、複数形を含む。
【0011】
本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントに関連して使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、指定された用量、量、または重量パーセントから得られるものと同等の薬理効果を提供すると当業者によって認識される用量、量、または重量パーセントを意味する。具体的には、値に関連して使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、指定された値の±１５％以内、±１０％以内、±５％以内、±４％以内、±３％以内、±２％以内、±１％以内、または±０．５％以内のばらつきを企図する。「約」値またはパラメータへの言及は、本明細書では、その値またはパラメータ自体に向けられた実施形態を含む（および記述する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【0012】
本明細書で使用される場合、「多形」または「多形形態」という用語は、化合物の結晶性形態を指す。異なる多形は、結晶格子の分子またはイオンの配置または配座の結果として、例えば、融解温度、融解熱、溶解性、溶解速度、および／または振動スペクトルなどの、異なる物理的特性を有し得る。多形によって示される物理的特性の差異は、貯蔵安定性、圧縮性、密度（調合および製品製造における重要）、および溶解速度（生物学的利用能における重要な要素）などの、薬学的パラメータに影響を及ぼし得る。
【0013】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語およびその同種のものは、個体（例えば、哺乳動物または非哺乳動物）への投与に好適な、当業者に既知の補助剤、結合剤、希釈剤などを指す。二つ以上の担体の組み合わせも企図される。本明細書に記載の、薬学的に許容可能な担体およびあらゆる追加の構成要素は、当業者によって認識されるであろう特定の剤形について意図された投与経路（例えば、経口、非経口）での使用に適合すべきである。
【0014】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」とは、臨床結果を含む有益または望ましい結果を得るためのアプローチである。本開示の目的上、有益または望ましい結果には、疾患または障害から生じる一つ以上の症状を減少させること、疾患または障害の程度を減少させること、疾患または障害を安定させること（例えば、疾患または障害の悪化を防止するかまたは遅延させること）、疾患または障害の発生または再発を遅延させること、疾患または障害の進行を遅延させまたは遅くすること、疾患または障害状態を改善すること、疾患または障害の（部分的または完全いずれにしても）寛解を提供すること、疾患または障害を治療するために必要な一つ以上の他の薬剤の用量を減量すること、疾患または障害を治療するために使用される別の薬剤の効果を強化すること、疾患または障害の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または患者の生存を延長させることのうちの一つ以上を含むが、これらに限定されない。また、疾患または障害の病理的帰結の減少も「治療」に包含される。本開示の方法は、治療のこれらの態様のうちのいずれの一つ以上も企図する。
【0015】
「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがこれらに限定されない、動物を指す。「対象」および「患者」という用語は、本明細書で例えばヒトなどの哺乳動物の対象に関して互換可能に使用される。
【0016】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、指定された障害、状態、または疾患を治療するため、例えばその症状の一つ以上を改善し、和らげ、減少させ、および／または遅延させるために十分な化合物または組成物の量を指す。
【0017】
本明細書で使用される場合、「に実質的に示されるような」という用語は、例えばＸＲＰＤパターン、ＤＳＣグラフ、ＴＧＡグラフまたはＭＳＡグラフを指す場合、本明細書に描写したものと必ずしも同一ではないが、当業者によって考慮される時に実験誤差または偏差の限界内にあるパターンまたはグラフを含む。
【0018】
本明細書で使用される場合、「を実質的に含まない」という用語は、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の量で示される物質を組成物が含有することを意味する。
【0019】
多形
一態様では、以下に示す構造を有する、化合物Ｉの多形が本明細書において提供される。一部の実施形態では、多形は溶媒和される。一部の実施形態では、多形は溶媒和されない。
一態様では、以下に示す構造を有する、化合物Ｉの多形が本明細書において提供される。一部の実施形態では、多形は溶媒和される。一部の実施形態では、多形は溶媒和されない。
【化2】
【0020】
多形は、医療または医薬用途に適した特定の条件下で、生物学的利用能および安定性などの特性を有し得る。
【0021】
化合物Ｉの多形は、生物学的利用能および安定性の利点を提供してもよく、医薬組成物中の活性剤としての使用に適し得る。調合薬物質の結晶構造のバリエーションは、医薬製剤の溶解速度（生物学的利用能などに影響を及ぼし得る）、製造可能性（例えば、取り扱いの容易さ、精製の容易さ、既知の強度の用量をむらなく調製できることなど）、および安定性（例えば、熱安定性、貯蔵寿命（分解に対する耐性を含む）など）に影響を及ぼし得る。こうしたバリエーションは、錠剤およびカプセルを含む固形経口剤形などの異なる剤形または送達形態における、医薬組成物の調製または調合の方法に影響を及ぼし得る。非結晶性形態またはアモルファス形態などの他の形態と比較して、多形は、望ましいかまたは適切な吸湿性、粒子サイズ制御、溶解速度、溶解性、純度、物理的および化学的安定性、製造可能性、収量、再現性、および／またはプロセス制御を提供し得る。したがって、化合物Ｉの多形は、活性剤の製造過程、もしくは活性剤の製剤形態の安定性もしくは貯蔵可能性を改善する利点、または活性剤としての適切な生物学的利用能および／または安定性を有する利点を提供し得る。
【0022】
異なる溶媒および／または温度の使用などの特定の条件の使用は、本明細書に記載される多形形態Ｉ～ＶＩＩを含む、化合物Ｉの異なる多形を生成することが見出されており、これは、本明細書に記載される一つ以上の好ましい特徴を示し得る。本明細書に記載される多形の調製およびこれらの多形の特徴評価のための過程が、以下でより詳細に記述される。
【0023】
形態Ｉ
一部の実施形態では、化合物Ｉの多形形態Ｉが本明細書において提供される。
一部の実施形態では、化合物Ｉの多形形態Ｉが本明細書において提供される。
【0024】
【0025】
一部の実施形態では、多形形態Ｉは、図１Ａに示すように、または表１に提供するように、ＸＲＰＤパターンにおける最大強度を有する角度２シータにおけるピークの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個を表示する、ＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料調製、取り付け、ならびにスペクトルを得るために使用される器械ならびに分析手順およびセッティングを含む、いくつかの要素に応じて変化し得ることが理解されるべきである。相対的なピーク強度およびピーク配置は、実験誤差内で変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態Ｉのピーク配置を含めて、±０．６度、±０．４度、±０．２度、または±０．１度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態Ｉのピーク配置を含めて、±０．６度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態Ｉのピーク配置を含めて、±０．４度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態Ｉのピーク配置を含めて、±０．２度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態Ｉのピーク配置を含めて、±０．１度２シータだけ変化し得る。
【0026】
一部の実施形態では、多形形態Ｉは、１４．４０±０．２０度、２０．４８±０．２０度、および２４．７４±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態Ｉは、１４．４０±０．２０度、１５．５１±０．２０度、１９．２０±０．２０度、２０．４８±０．２０度、および２４．７４±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態Ｉは、９．４８±０．２０度、１１．８１±０．２０度、１３．９２±０．２０度、１４．４０±０．２０度、１４．９２±０．２０度、１５．５１±０．２０度、１８．７７±０．２０度、１９．２０±０．２０度、２０．４８±０．２０度、および２４．７４±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0027】
一部の実施形態では、形態Ｉは、図１Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。一部の実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって決定されるように約２１５．５℃での吸熱開始を有することを特徴とする。一部の実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって決定されるように２１５．５±２℃（例えば、２１５．５±１．９℃、２１５．５±１．８℃、２１５．５±１．７℃、２１５．５±１．６℃、２１５．５±１．５℃、２１５．５±１．４℃、２１５．５±１．３℃、２１５．５±１．２℃、２１５．５±１℃、２１５．５℃±０．９℃、２１５．５±０．８℃、２１５．５±０．７℃、２１５．５±０．６℃、２１５．５±０．５℃、２１５．５±０．４℃、２１５．５±０．３℃、２１５．５±０．２℃、または２１５．５±０．１℃）で吸熱開始を有することを特徴とする。
【0028】
一部の実施形態では、形態Ｉは、図１Ｃに実質的に示されるようなＴＧＡグラフを有する。一部の実施形態では、形態Ｉは、ＴＧＡによって決定されるように約２１３．０℃未満の重量減少を示さない。
【0029】
一部の実施形態では、形態Ｉは、図１Ｄに実質的に示されるようなＭＳＡグラフを有する。
【0030】
形態Ｉの一部の実施形態では、以下の（ａ）～（ｇ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、またはすべてが適用される。
（ａ）形態Ｉは、１４．４０±０．２０度、２０．４８±０．２０度、および２４．７４±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、１４．４０±０．２０度、１５．５１±０．２０度、１９．２０±０．２０度、２０．４８±０．２０度、および２４．７４±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンと、９．４８±０．２０度、１１．８１±０．２０度、１３．９２±０．２０度、１４．４０±０．２０度、１４．９２±０．２０度、１５．５１±０．２０度、１８．７７±０．２０度、１９．２０±０．２０度、２０．４８±０．２０度、および２４．７４±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、
（ｂ）形態Ｉは、図１Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有し、
（ｃ）形態Ｉは、ＤＳＣによって決定されるように約２１５．５℃での吸熱開始を有することを特徴とし、
（ｄ）形態Ｉは、図１Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有し、
（ｅ）形態Ｉは、ＴＧＡによって決定されるように約２１３．０℃未満の重量減少を示さず、
（ｆ）形態Ｉは、図１Ｃに実質的に示されるようなＴＧＡグラフを有し、ならびに、
（ｇ）形態Ｉは、図１Ｄに実質的に示されるようなＭＳＡグラフを有する。
（ａ）形態Ｉは、１４．４０±０．２０度、２０．４８±０．２０度、および２４．７４±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、１４．４０±０．２０度、１５．５１±０．２０度、１９．２０±０．２０度、２０．４８±０．２０度、および２４．７４±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンと、９．４８±０．２０度、１１．８１±０．２０度、１３．９２±０．２０度、１４．４０±０．２０度、１４．９２±０．２０度、１５．５１±０．２０度、１８．７７±０．２０度、１９．２０±０．２０度、２０．４８±０．２０度、および２４．７４±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、
（ｂ）形態Ｉは、図１Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有し、
（ｃ）形態Ｉは、ＤＳＣによって決定されるように約２１５．５℃での吸熱開始を有することを特徴とし、
（ｄ）形態Ｉは、図１Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有し、
（ｅ）形態Ｉは、ＴＧＡによって決定されるように約２１３．０℃未満の重量減少を示さず、
（ｆ）形態Ｉは、図１Ｃに実質的に示されるようなＴＧＡグラフを有し、ならびに、
（ｇ）形態Ｉは、図１Ｄに実質的に示されるようなＭＳＡグラフを有する。
【0031】
形態ＩＩ
一部の実施形態では、化合物Ｉの多形形態ＩＩが本明細書において提供される。
一部の実施形態では、化合物Ｉの多形形態ＩＩが本明細書において提供される。
【0032】
【0033】
一部の実施形態では、多形形態ＩＩは、図２Ａに実質的に示すように、または表２Ａに提供するように、ＸＲＰＤパターンにおける最大強度を有する角度２シータにおけるピークの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個を表示する、ＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料調製、取り付け、ならびにスペクトルを得るために使用される器械ならびに分析手順およびセッティングを含む、いくつかの要素に応じて変化し得ることが理解されるべきである。相対的なピーク強度およびピーク配置は、実験誤差内で変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＩＩのピーク配置を含めて、±０．６度、±０．４度、±０．２度、または±０．１度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＩＩのピーク配置を含めて、±０．６度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＩＩのピーク配置を含めて、±０．４度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＩＩのピーク配置を含めて、±０．２度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＩＩのピーク配置を含めて、±０．１度２シータだけ変化し得る。
【0034】
一部の実施形態では、多形形態ＩＩは、２０．００±０．２０度、２１．０９±０．２０度、および２３．０４±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＩＩは、１４．５０±０．２０度、１５．５６±０．２０度、２０．００±０．２０度、２１．０９±０．２０度、および２３．０４±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＩＩは、１４．５０±０．２０度、１５．５６±０．２０度、１７．０１±０．２０度、２０．００±０．２０度、２１．０９±０．２０度、２３．０４±０．２０度、２３．２４±０．２０度、２３．５８±０．２０度、２５．６９±０．２０度、および２７．１３±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。
【0035】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、図２Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。一部の実施形態では、形態ＩＩは、ＤＳＣによって決定されるように約２０６．７℃での吸熱開始を有することを特徴とする。一部の実施形態では、形態ＩＩは、ＤＳＣによって決定されるように約２０６．７±２℃（例えば、２０６．７±１．９℃、２０６．７±１．８℃、２０６．７±１．７℃、２０６．７±１．６℃、２０６．７±１．５℃、２０６．７±１．４℃、２０６．７±１．３℃、２０６．７±１．２℃、２０６．７±１．１℃、２０６．７±１℃、２０６．７±０．９℃、２０６．７±０．８℃、２０６．７±０．７℃、２０６．７±０．６℃、２０６．７±０．５℃、２０６．７±０．４℃、２０６．７±０．３℃、２０６．７±０．２℃、または２０６．７±０．１℃）での吸熱開始を有することを特徴とする。
【0036】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、図２Ｃに実質的に示されるようなＴＧＡグラフを有する。一部の実施形態では、形態ＩＩは、ＴＧＡによって決定されるような約２０２．３℃未満の重量減少を示さない。
【0037】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、図２Ｄに実質的に示されるようなＭＳＡグラフを有する。
【0038】
形態ＩＩの一部の実施形態では、以下の（ａ）～（ｇ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、またはすべてが適用される。
（ａ）形態ＩＩは、２０．００±０．２０度、２１．０９±０．２０度、および２３．０４±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターン、１４．５０±０．２０度、１５．５６±０．２０度、２０．００±０．２０度、２１．０９±０．２０度、および２３．０４±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンと、１４．５０±０．２０度、１５．５６±０．２０度、１７．０１±０．２０度、２０．００±０．２０度、２１．０９±０．２０度、２３．０４±０．２０度、２３．２４±０．２０度、２３．５８±０．２０度、２５．６９±０．２０度、および２７．１３±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、
（ｂ）形態ＩＩは、図２Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有し、
（ｃ）形態ＩＩは、ＤＳＣによって決定されるように約２０６．７℃での吸熱開始を有することを特徴とし、
（ｄ）形態ＩＩは、図２Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有し、
（ｅ）形態ＩＩは、ＴＧＡによって決定されるように約２０２．３℃未満の重量減少を示さず、
（ｆ）形態ＩＩは、図２Ｃに実質的に示されるようなＴＧＡグラフを有し、ならびに、
（ｇ）形態ＩＩは、図２Ｄに実質的に示されるようなＭＳＡグラフを有する。
（ａ）形態ＩＩは、２０．００±０．２０度、２１．０９±０．２０度、および２３．０４±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターン、１４．５０±０．２０度、１５．５６±０．２０度、２０．００±０．２０度、２１．０９±０．２０度、および２３．０４±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンと、１４．５０±０．２０度、１５．５６±０．２０度、１７．０１±０．２０度、２０．００±０．２０度、２１．０９±０．２０度、２３．０４±０．２０度、２３．２４±０．２０度、２３．５８±０．２０度、２５．６９±０．２０度、および２７．１３±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、
（ｂ）形態ＩＩは、図２Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有し、
（ｃ）形態ＩＩは、ＤＳＣによって決定されるように約２０６．７℃での吸熱開始を有することを特徴とし、
（ｄ）形態ＩＩは、図２Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有し、
（ｅ）形態ＩＩは、ＴＧＡによって決定されるように約２０２．３℃未満の重量減少を示さず、
（ｆ）形態ＩＩは、図２Ｃに実質的に示されるようなＴＧＡグラフを有し、ならびに、
（ｇ）形態ＩＩは、図２Ｄに実質的に示されるようなＭＳＡグラフを有する。
【0039】
形態ＩＩＩ
一部の実施形態では、化合物Ｉの多形形態ＩＩＩが本明細書において提供される。
一部の実施形態では、化合物Ｉの多形形態ＩＩＩが本明細書において提供される。
【0040】
一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、図３Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。ＸＲＰＤを使用して形態ＩＩＩについて観察され得る、角度２シータおよび相対的なピーク強度を表３に示す。
【表3】
【0041】
一部の実施形態では、多形形態ＩＩＩは、図３Ａに実質的に示すように、または表３に提供するように、ＸＲＰＤパターンにおける最大強度を有する角度２シータにおけるピークの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個を表示する、ＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料調製、取り付け、ならびにスペクトルを得るために使用される器械ならびに分析手順およびセッティングを含む、いくつかの要素に応じて変化し得ることが理解されるべきである。相対的なピーク強度およびピーク配置は、実験誤差内で変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＩＩＩのピーク配置を含めて、±０．６度、±０．４度、±０．２度、または±０．１度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＩＩＩのピーク配置を含めて、±０．６度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＩＩＩのピーク配置を含めて、±０．４度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＩＩＩのピーク配置を含めて、±０．２度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＩＩＩのピーク配置を含めて、±０．１度２シータだけ変化し得る。
【0042】
一部の実施形態では、多形形態ＩＩＩは、７．４０±０．２０度、１４．２７±０．２０度、および２３．０４±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＩＩＩは、７．４０±０．２０度、１２．１６±０．２０度、１４．２７±０．２０度、２３．０４±０．２０度、および２５．６９±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＩＩＩは、７．４０±０．２０度、１２．１６±０．２０度、１２．４３±０．２０度、１３．５６±０．２０度、１４．２７±０．２０度、１９．７７±０．２０度、２１．０３±０．２０度、２２．５８±０．２０度、２３．０４±０．２０度、および２５．６９±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0043】
一部の実施形態では、多形形態ＩＩＩは、図３Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって決定されるように約２１５．０℃での吸熱開始を有することを特徴とする。一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって決定されるように約２１５．０±２℃（例えば、２１５．０±１．９℃、２１５．０±１．８℃、２１５．０±１．７℃、２１５．０±１．６℃、２１５．０±１．５℃、２１５．０±１．４℃、２１５．０±１．３℃、２１５．０±１．２℃、２１５．０±１．１℃、２１５．０±１℃、２１５．０±０．９℃、２１５．０±０．８℃、２１５．０±０．７℃、２１５．０±０．６℃、２１５．０±０．５℃、２１５．０±０．４℃、２１５．０±０．３℃、２１５．０±０．２℃、または２１５．０±０．１℃）での吸熱開始を有することを特徴とする。
【0044】
形態ＩＩＩの一部の実施形態では、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、またはすべてが適用される。
（ａ）形態ＩＩＩは、７．４０±０．２０度、１４．２７±０．２０度、および２３．０４±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターン、７．４０±０．２０度、１２．１６±０．２０度、１４．２７±０．２０度、２３．０４±０．２０度、および２５．６９±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンと、７．４０±０．２０度、１２．１６±０．２０度、１２．４３±０．２０度、１３．５６±０．２０度、１４．２７±０．２０度、１９．７７±０．２０度、２１．０３±０．２０度、２２．５８±０．２０度、２３．０４±０．２０度、および２５．６９±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、
（ｂ）形態ＩＩＩは、図３Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有し、
（ｃ）形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって決定されるように約２１５．０℃での吸熱開始を有することを特徴とし、ならびに、
（ｄ）形態ＩＩＩは、図３Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。
（ａ）形態ＩＩＩは、７．４０±０．２０度、１４．２７±０．２０度、および２３．０４±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターン、７．４０±０．２０度、１２．１６±０．２０度、１４．２７±０．２０度、２３．０４±０．２０度、および２５．６９±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンと、７．４０±０．２０度、１２．１６±０．２０度、１２．４３±０．２０度、１３．５６±０．２０度、１４．２７±０．２０度、１９．７７±０．２０度、２１．０３±０．２０度、２２．５８±０．２０度、２３．０４±０．２０度、および２５．６９±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、
（ｂ）形態ＩＩＩは、図３Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有し、
（ｃ）形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって決定されるように約２１５．０℃での吸熱開始を有することを特徴とし、ならびに、
（ｄ）形態ＩＩＩは、図３Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。
【0045】
形態ＩＶ
一部の実施形態では、化合物Ｉの多形形態ＩＶが本明細書において提供される。
一部の実施形態では、化合物Ｉの多形形態ＩＶが本明細書において提供される。
【0046】
【0047】
一部の実施形態では、多形形態ＩＶは、図４Ａに実質的に示すように、または表４に提供するように、ＸＲＰＤパターンにおける最大強度を有する角度２シータにおけるピークの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個を表示する、ＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料調製、取り付け、ならびにスペクトルを得るために使用される器械ならびに分析手順およびセッティングを含む、いくつかの要素に応じて変化し得ることが理解されるべきである。相対的なピーク強度およびピーク配置は、実験誤差内で変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＩＶのピーク配置を含めて、±０．６度、±０．４度、±０．２度、または±０．１度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＩＶのピーク配置を含めて、±０．６度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＩＶのピーク配置を含めて、±０．４度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＩＶのピーク配置を含めて、±０．２度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＩＶのピーク配置を含めて、±０．１度２シータだけ変化し得る。
【0048】
一部の実施形態では、多形形態ＩＶは、１４．９３±０．２０度、１８．９７±０．２０度、および２４．４３±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＩＶは、１４．９３±０．２０度、１８．９７±０．２０度、１９．８６±０．２０度、２４．４３±０．２０度、および２４．５８±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＩＶは、８．９９±０．２０度、１３．２０±０．２０度、１３．６４±０．２０度、１４．８３±０．２０度、１４．９３±０．２０度、１８．９７±０．２０度、１９．８６±０．２０度、２４．４３±０．２０度、２４．５８±０．２０度、および２５．４０±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0049】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、図４Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。一部の実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって決定されるように約２１６．３℃での吸熱開始を有することを特徴とする。一部の実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって決定されるように約２１６．３±２℃（例えば、２１６．３±１．９℃、２１６．３±１．８℃、２１６．３±１．７℃、２１６．３±１．６℃、２１６．３±１．５℃、２１６．３±１．４℃、２１６．３±１．３℃、２１６．３±１．２℃、２１６．３±１．１℃、２１６．３±１℃、２１６．３±０．９℃、２１６．３±０．８℃、２１６．３±０．７℃、２１６．３±０．６℃、２１６．３±０．５℃、２１６．３±０．４℃、２１６．３±０．３℃、２１６．３±０．２℃、または２１６．３±０．１℃）での吸熱開始を有することを特徴とする。
【0050】
形態ＩＶの一部の実施形態では、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、またはすべてが適用される。
（ａ）形態ＩＶは、１４．９３±０．２０度、１８．９７±０．２０度、および２４．４３±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、１４．９３±０．２０度、１８．９７±０．２０度、１９．８６±０．２０度、２４．４３±０．２０度、および２４．５８±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンと、８．９９±０．２０度、１３．２０±０．２０度、１３．６４±０．２０度、１４．８３±０．２０度、１４．９３±０．２０度、１８．９７±０．２０度、１９．８６±０．２０度、２４．４３±０．２０度、２４．５８±０．２０度、および２５．４０±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、
（ｂ）形態ＩＶは、図４Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有し、
（ｃ）形態ＩＶは、ＤＳＣによって決定されるように約２１６．３℃での吸熱開始を有することを特徴とし、ならびに、
（ｄ）形態ＩＶは、図４Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。
（ａ）形態ＩＶは、１４．９３±０．２０度、１８．９７±０．２０度、および２４．４３±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、１４．９３±０．２０度、１８．９７±０．２０度、１９．８６±０．２０度、２４．４３±０．２０度、および２４．５８±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンと、８．９９±０．２０度、１３．２０±０．２０度、１３．６４±０．２０度、１４．８３±０．２０度、１４．９３±０．２０度、１８．９７±０．２０度、１９．８６±０．２０度、２４．４３±０．２０度、２４．５８±０．２０度、および２５．４０±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、
（ｂ）形態ＩＶは、図４Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有し、
（ｃ）形態ＩＶは、ＤＳＣによって決定されるように約２１６．３℃での吸熱開始を有することを特徴とし、ならびに、
（ｄ）形態ＩＶは、図４Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。
【0051】
形態Ｖ
一部の実施形態では、化合物Ｉの多形形態Ｖが本明細書において提供される。
一部の実施形態では、化合物Ｉの多形形態Ｖが本明細書において提供される。
【0052】
【0053】
一部の実施形態では、多形形態Ｖは、図５Ａに実質的に示すように、または表５に提供するように、ＸＲＰＤパターンにおける最大強度を有する角度２シータにおけるピークの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個を表示する、ＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料調製、取り付け、ならびにスペクトルを得るために使用される器械ならびに分析手順およびセッティングを含む、いくつかの要素に応じて変化し得ることが理解されるべきである。相対的なピーク強度およびピーク配置は、実験誤差内で変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態Ｖのピーク配置を含めて、±０．６度、±０．４度、±０．２度、または±０．１度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態Ｖのピーク配置を含めて、±０．６度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態Ｖのピーク配置を含めて、±０．４度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態Ｖのピーク配置を含めて、±０．２度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態Ｖのピーク配置を含めて、±０．１度２シータだけ変化し得る。
【0054】
一部の実施形態では、多形形態Ｖは、６．４９±０．２０度、２２．３６±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態Ｖは、６．４９±０．２０度、１０．４４±０．２０度、１６．０４±０．２０度、２２．３６±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態Ｖは、６．４９±０．２０度、１０．４４±０．２０度、１３．１０±０．２０度、１４．０６±０．２０度、１６．０４±０．２０度、１８．３１±０．２０度、２０．１６±０．２０度、２２．３６±０．２０度、２３．１５±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0055】
一部の実施形態では、形態Ｖは、図５Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。一部の実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって決定されるように約１８０．３℃での吸熱開始、約１８２．６℃での発熱開始、および／または２１３．６℃での吸熱開始を有することを特徴とする。
【0056】
形態Ｖの一部の実施形態では、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、またはすべてが適用される。
（ａ）形態Ｖは、６．４９±０．２０度、２２．３６±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、６．４９±０．２０度、１０．４４±０．２０度、１６．０４±０．２０度、２２．３６±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンと、６．４９±０．２０度、１０．４４±０．２０度、１３．１０±０．２０度、１４．０６±０．２０度、１６．０４±０．２０度、１８．３１±０．２０度、２０．１６±０．２０度、２２．３６±０．２０度、２３．１５±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、
（ｂ）形態Ｖは、図５Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有し、
（ｃ）形態Ｖは、ＤＳＣによって決定されるように約１８０．３℃での吸熱開始、約１８２．６℃での発熱開始、および／または約２１３．６℃での吸熱開始を有することを特徴とし、ならびに、
（ｄ）形態Ｖは、図５Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。
（ａ）形態Ｖは、６．４９±０．２０度、２２．３６±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、６．４９±０．２０度、１０．４４±０．２０度、１６．０４±０．２０度、２２．３６±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンと、６．４９±０．２０度、１０．４４±０．２０度、１３．１０±０．２０度、１４．０６±０．２０度、１６．０４±０．２０度、１８．３１±０．２０度、２０．１６±０．２０度、２２．３６±０．２０度、２３．１５±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、
（ｂ）形態Ｖは、図５Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有し、
（ｃ）形態Ｖは、ＤＳＣによって決定されるように約１８０．３℃での吸熱開始、約１８２．６℃での発熱開始、および／または約２１３．６℃での吸熱開始を有することを特徴とし、ならびに、
（ｄ）形態Ｖは、図５Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。
【0057】
形態ＶＩ
一部の実施形態では、化合物Ｉの多形形態ＶＩが本明細書において提供される。
一部の実施形態では、化合物Ｉの多形形態ＶＩが本明細書において提供される。
【0058】
【0059】
一部の実施形態では、多形形態ＶＩは、図６Ａに実質的に示すように、または表６に提供するように、ＸＲＰＤパターンにおける最大強度を有する角度２シータにおけるピークの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個を表示する、ＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料調製、取り付け、ならびにスペクトルを得るために使用される器械ならびに分析手順およびセッティングを含む、いくつかの要素に応じて変化し得ることが理解されるべきである。相対的なピーク強度およびピーク配置は、実験誤差内で変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＶＩのピーク配置を含めて、±０．６度、±０．４度、±０．２度、または±０．１度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＶＩのピーク配置を含めて、±０．６度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＶＩのピーク配置を含めて、±０．４度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＶＩのピーク配置を含めて、±０．２度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＶＩのピーク配置を含めて、±０．１度２シータだけ変化し得る。
【0060】
一部の実施形態では、多形形態ＶＩは、６．２０±０．２０度、１５．１２±０．２０度、および２４．２５±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＶＩは、６．２０±０．２０度、６．５１±０．２０度、１５．１２±０．２０度、２１．８９±０．２０度、および２４．２５±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＶＩは、６．２０±０．２０度、６．５１±０．２０度、１２．２４±０．２０度、１３．１８±０．２０度、１３．５５±０．２０度、１４．２６±０．２０度、１５．１２±０．２０度、２１．８９±０．２０度、２２．５５±０．２０度、および２４．２５±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0061】
一部の実施形態では、形態ＶＩは、図６Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。一部の実施形態では、形態ＶＩは、ＤＳＣによって決定されるように約１７７．３℃での吸熱開始、約１８０．１℃での発熱開始、および／または約２０８．９℃での吸熱開始を有することを特徴とする。
【0062】
形態ＶＩの一部の実施形態では、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、またはすべてが適用される。
（ａ）形態ＶＩは、６．２０±０．２０度、１５．１２±０．２０度、および２４．２５±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、６．２０±０．２０度、６．５１±０．２０度、１５．１２±０．２０度、２１．８９±０．２０度、および２４．２５±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンと、６．２０±０．２０度、６．５１±０．２０度、１２．２４±０．２０度、１３．１８±０．２０度、１３．５５±０．２０度、１４．２６±０．２０度、１５．１２±０．２０度、２１．８９±０．２０度、２２．５５±０．２０度、および２４．２５±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、
（ｂ）形態ＶＩは、図６Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有し、
（ｃ）形態ＶＩは、ＤＳＣによって決定されるように約１７７．３℃での吸熱開始、約１８０．１℃での発熱開始、および／または約２０８．９℃での吸熱開始を有することを特徴とし、ならびに、
（ｄ）形態ＶＩは、図６Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。
（ａ）形態ＶＩは、６．２０±０．２０度、１５．１２±０．２０度、および２４．２５±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、６．２０±０．２０度、６．５１±０．２０度、１５．１２±０．２０度、２１．８９±０．２０度、および２４．２５±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンと、６．２０±０．２０度、６．５１±０．２０度、１２．２４±０．２０度、１３．１８±０．２０度、１３．５５±０．２０度、１４．２６±０．２０度、１５．１２±０．２０度、２１．８９±０．２０度、２２．５５±０．２０度、および２４．２５±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、
（ｂ）形態ＶＩは、図６Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有し、
（ｃ）形態ＶＩは、ＤＳＣによって決定されるように約１７７．３℃での吸熱開始、約１８０．１℃での発熱開始、および／または約２０８．９℃での吸熱開始を有することを特徴とし、ならびに、
（ｄ）形態ＶＩは、図６Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。
【0063】
形態ＶＩＩ
一部の実施形態では、化合物Ｉの多形形態ＶＩＩが本明細書において提供される。
一部の実施形態では、化合物Ｉの多形形態ＶＩＩが本明細書において提供される。
【0064】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、図７Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。ＸＲＰＤを使用して形態ＶＩＩについて観察され得る、角度２シータおよび相対的なピーク強度を表７に示す。
【表7】
【0065】
一部の実施形態では、多形形態ＶＩＩは、図７Ａに実質的に示すように、または表７に提供するように、ＸＲＰＤパターンにおける最大強度を有する角度２シータにおけるピークの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個を表示する、ＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料調製、取り付け、ならびにスペクトルを得るために使用される器械ならびに分析手順およびセッティングを含む、いくつかの要素に応じて変化し得ることが理解されるべきである。相対的なピーク強度およびピーク配置は、実験誤差内で変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＶＩＩのピーク配置を含めて、±０．６度、±０．４度、±０．２度、または±０．１度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＶＩＩのピーク配置を含めて、±０．６度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＶＩＩのピーク配置を含めて、±０．４度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＶＩＩのピーク配置を含めて、±０．２度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、多形形態ＶＩＩのピーク配置を含めて、±０．１度２シータだけ変化し得る。
【0066】
一部の実施形態では、多形形態ＶＩＩは、１１．７４±０．２０度、１９．８８±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＶＩＩは、１１．７４±０．２０度、１３．９４±０．２０度、１９．８８±０．２０度、２２．６７±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＶＩＩは、１１．７４±０．２０度、１１．８５±０．２０度、１３．０８±０．２０度、１３．３６±０．２０度、１３．９４±０．２０度、１７．４４±０．２０度、１９．８８±０．２０度、２２．６７±０．２０度、２３．６３±０．２０度、および２４．０８±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0067】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、図７Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、ＤＳＣによって決定されるように約１８０．２℃での吸熱開始、約１８２．４℃での発熱開始、約２０５．５℃での吸熱開始、および／または約２１１．７℃での吸熱開始を有することを特徴とする。
【0068】
形態ＶＩＩの一部の実施形態では、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、またはすべてが適用される。
（ａ）形態ＶＩＩは、１１．７４±０．２０度、１９．８８±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、１１．７４±０．２０度、１３．９４±０．２０度、１９．８８±０．２０度、２２．６７±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンと、１１．７４±０．２０度、１１．８５±０．２０度、１３．０８±０．２０度、１３．３６±０．２０度、１３．９４±０．２０度、１７．４４±０．２０度、１９．８８±０．２０度、２２．６７±０．２０度、２３．６３±０．２０度、および２４．０８±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、
（ｂ）形態ＶＩＩは、図７Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有し、
（ｃ）形態ＶＩＩは、ＤＳＣによって決定されるように約１８０．２℃での吸熱開始、約１８２．４℃での発熱開始、約２０５．５℃での吸熱開始、および／または約２１１．７ ℃での吸熱開始を有することを特徴とし、ならびに、
（ｄ）形態ＶＩＩは、図７Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。
（ａ）形態ＶＩＩは、１１．７４±０．２０度、１９．８８±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、１１．７４±０．２０度、１３．９４±０．２０度、１９．８８±０．２０度、２２．６７±０．２０度、および２３．６３±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンと、１１．７４±０．２０度、１１．８５±０．２０度、１３．０８±０．２０度、１３．３６±０．２０度、１３．９４±０．２０度、１７．４４±０．２０度、１９．８８±０．２０度、２２．６７±０．２０度、２３．６３±０．２０度、および２４．０８±０．２０度の角度２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、
（ｂ）形態ＶＩＩは、図７Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有し、
（ｃ）形態ＶＩＩは、ＤＳＣによって決定されるように約１８０．２℃での吸熱開始、約１８２．４℃での発熱開始、約２０５．５℃での吸熱開始、および／または約２１１．７ ℃での吸熱開始を有することを特徴とし、ならびに、
（ｄ）形態ＶＩＩは、図７Ｂに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。
【0069】
組成物
別の態様では、本明細書に開示される多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはそれらの混合物）を含む組成物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、組成物は、形態Ｉを含む。一部の実施形態では、組成物は、形態ＩＩを含む。一部の実施形態では、組成物は、形態ＩＩＩを含む。一部の実施形態では、組成物は、形態ＩＶを含む。一部の実施形態では、組成物は、形態Ｖを含む。一部の実施形態では、組成物は、形態ＶＩを含む。一部の実施形態では、組成物は、形態ＶＩＩを含む。一部の実施形態では、組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む。
別の態様では、本明細書に開示される多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはそれらの混合物）を含む組成物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、組成物は、形態Ｉを含む。一部の実施形態では、組成物は、形態ＩＩを含む。一部の実施形態では、組成物は、形態ＩＩＩを含む。一部の実施形態では、組成物は、形態ＩＶを含む。一部の実施形態では、組成物は、形態Ｖを含む。一部の実施形態では、組成物は、形態ＶＩを含む。一部の実施形態では、組成物は、形態ＶＩＩを含む。一部の実施形態では、組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む。
【0070】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉを含む組成物が提供されている。一部の実施形態では、化合物Ｉのその他の多形形態Ｉを実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、化合物Ｉの非晶性形態または非結晶性形態を実質的に含まない。
【0071】
化合物Ｉの形態Ｉを含む組成物の一部の実施形態では、総組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも９９．９重量％が、形態Ｉである。化合物Ｉの形態Ｉを含む組成物の一部の実施形態では、化合物Ｉの少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも９９．９重量％が、形態Ｉに存在する。
【0072】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩを含む組成物が提供されている。一部の実施形態では、化合物Ｉのその他の多形形態Ｉを実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、化合物Ｉの非晶性形態または非結晶性形態を実質的に含まない。
【0073】
化合物Ｉの形態ＩＩを含む組成物の一部の実施形態では、総組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも９９．９重量％が、形態ＩＩである。化合物Ｉの形態ＩＩを含む組成物の一部の実施形態では、化合物Ｉの少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも９９．９重量％が、形態ＩＩに存在する。
【0074】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩＩを含む組成物が提供されている。一部の実施形態では、化合物Ｉのその他の多形形態Ｉを実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、化合物Ｉの非晶性形態または非結晶性形態を実質的に含まない。
【0075】
化合物Ｉの形態ＩＩＩを含む組成物の一部の実施形態では、総組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも９９．９重量％が、形態ＩＩＩである。化合物Ｉの形態ＩＩＩを含む組成物の一部の実施形態では、化合物Ｉの少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも９９．９重量％が、形態ＩＩＩに存在する。
【0076】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＶを含む組成物が提供されている。一部の実施形態では、化合物Ｉのその他の多形形態Ｉを実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、化合物Ｉの非晶性形態または非結晶性形態を実質的に含まない。
【0077】
化合物Ｉの形態ＩＶを含む組成物の一部の実施形態では、総組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも９９．９重量％が、形態ＩＶである。化合物Ｉの形態ＩＶを含む組成物の一部の実施形態では、化合物Ｉの少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも９９．９重量％が、形態ＩＶに存在する。
【0078】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖを含む組成物が提供されている。一部の実施形態では、化合物Ｉのその他の多形形態Ｉを実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、化合物Ｉの非晶性形態または非結晶性形態を実質的に含まない。
【0079】
化合物Ｉの形態Ｖを含む組成物の一部の実施形態では、総組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも９９．９重量％が、形態Ｖである。化合物Ｉの形態Ｖを含む組成物の一部の実施形態では、化合物Ｉの少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも９９．９重量％が、形態Ｖに存在する。
【0080】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩを含む組成物が提供されている。一部の実施形態では、化合物Ｉのその他の多形形態Ｉを実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、化合物Ｉの非晶性形態または非結晶性形態を実質的に含まない。
【0081】
化合物Ｉの形態ＩＶを含む組成物の一部の実施形態では、総組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも９９．９重量％が、形態ＶＩである。化合物Ｉの形態ＶＩを含む組成物の一部の実施形態では、化合物Ｉの少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも９９．９重量％が、形態ＶＩに存在する。
【0082】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩを含む組成物が提供されている。一部の実施形態では、化合物Ｉのその他の多形形態Ｉを実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、化合物Ｉの非晶性形態または非結晶性形態を実質的に含まない。
【0083】
化合物Ｉの形態ＶＩＩを含む組成物の一部の実施形態では、総組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも９９．９重量％が、形態ＶＩＩである。化合物Ｉの形態ＶＩＩを含む組成物の一部の実施形態では、化合物Ｉの少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも９９．９重量％が、形態ＶＩＩに存在する。
【0084】
一部の実施形態では、本明細書に記載の多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはそれらの混合物）のうちの一つ以上を含む錠剤またはカプセル、および一つ以上の薬学的に許容可能な担体が提供される。一部の実施形態では、化合物Ｉの実質的に純粋な多形形態Ｉを含む錠剤またはカプセル、および一つ以上の薬学的に許容可能な担体が提供される。一部の実施形態では、化合物Ｉの実質的に純粋な多形形態ＩＩを含む錠剤またはカプセル、および一つ以上の薬学的に許容可能な担体が提供される。一部の実施形態では、化合物Ｉの実質的に純粋な多形形態ＩＩＩを含む錠剤またはカプセル、および一つ以上の薬学的に許容可能な担体が提供される。一部の実施形態では、化合物Ｉの実質的に純粋な多形形態ＩＶを含む錠剤またはカプセル、および一つ以上の薬学的に許容可能な担体が提供される。一部の実施形態では、化合物Ｉの実質的に純粋な多形形態Ｖを含む錠剤またはカプセル、および一つ以上の薬学的に許容可能な担体が提供される。一部の実施形態では、化合物Ｉの実質的に純粋な多形形態ＶＩを含む錠剤またはカプセル、および一つ以上の薬学的に許容可能な担体が提供される。一部の実施形態では、化合物Ｉの実質的に純粋な多形形態ＶＩＩを含む錠剤またはカプセル、および一つ以上の薬学的に許容可能な担体が提供される。
【0085】
調製方法
形態Ｉ
一部の実施形態では、化合物および溶媒を含む溶液をスラリー化することを含む、化合物Ｉの形態Ｉを調製する方法が提供されており、溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール）、酢酸塩（例えば、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチル）、水、またはそれらの混合物を含む。一部の実施形態では、溶媒はアルコールを含む。一部の実施形態では、溶媒はメタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒は酢酸塩を含む。一部の実施形態では、溶媒は酢酸エチルを含む。一部の実施形態では、溶媒はイソプロパノールおよび水の混合物を含む。一部の実施形態では、スラリー化は、約２５℃の温度で実施される。
形態Ｉ
一部の実施形態では、化合物および溶媒を含む溶液をスラリー化することを含む、化合物Ｉの形態Ｉを調製する方法が提供されており、溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール）、酢酸塩（例えば、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチル）、水、またはそれらの混合物を含む。一部の実施形態では、溶媒はアルコールを含む。一部の実施形態では、溶媒はメタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒は酢酸塩を含む。一部の実施形態では、溶媒は酢酸エチルを含む。一部の実施形態では、溶媒はイソプロパノールおよび水の混合物を含む。一部の実施形態では、スラリー化は、約２５℃の温度で実施される。
【0086】
形態ＩＩ
一部の実施形態では、化合物および溶媒を含む溶液をスラリー化することを含む、化合物Ｉの形態ＩＩを調製する方法が提供され、溶媒は化合物および溶媒を含み、溶媒はアセトンまたはアセトニトリルを含む。一部の実施形態では、溶媒はアセトンを含む。一部の実施形態では、溶媒はアセトニトリルを含む。一部の実施形態では、スラリー化は、高温で実施される。一部の実施形態では、高温とは、約８０℃、約７５℃、約７０℃、約６５℃、約６０℃、約５５℃、約５０℃、約４５℃、または約４０℃である。
一部の実施形態では、化合物および溶媒を含む溶液をスラリー化することを含む、化合物Ｉの形態ＩＩを調製する方法が提供され、溶媒は化合物および溶媒を含み、溶媒はアセトンまたはアセトニトリルを含む。一部の実施形態では、溶媒はアセトンを含む。一部の実施形態では、溶媒はアセトニトリルを含む。一部の実施形態では、スラリー化は、高温で実施される。一部の実施形態では、高温とは、約８０℃、約７５℃、約７０℃、約６５℃、約６０℃、約５５℃、約５０℃、約４５℃、または約４０℃である。
【0087】
形態ＩＩＩ
一部の実施形態では、化合物と溶媒とを含む溶液を蒸気拡散させることを含む、化合物Ｉの形態ＩＩＩを調製する方法が提供されており、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とジエチルエーテルとの混合物を含む。
一部の実施形態では、化合物と溶媒とを含む溶液を蒸気拡散させることを含む、化合物Ｉの形態ＩＩＩを調製する方法が提供されており、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とジエチルエーテルとの混合物を含む。
【0088】
形態ＩＶ
一部の実施形態では、化合物および溶媒を含む溶液を低速冷却することを含む、化合物Ｉの形態ＩＶを調製する方法が提供されており、溶媒はメタノールおよび水の混合物を含む。
一部の実施形態では、化合物および溶媒を含む溶液を低速冷却することを含む、化合物Ｉの形態ＩＶを調製する方法が提供されており、溶媒はメタノールおよび水の混合物を含む。
【0089】
形態Ｖ
一部の実施形態では、化合物および溶媒を含む溶液を蒸気拡散させることを含む、化合物Ｉの形態Ｖを調製する方法が提供されており、溶媒はＴＨＦおよびヘキサンの混合物を含む。
一部の実施形態では、化合物および溶媒を含む溶液を蒸気拡散させることを含む、化合物Ｉの形態Ｖを調製する方法が提供されており、溶媒はＴＨＦおよびヘキサンの混合物を含む。
【0090】
形態ＶＩ
一部の実施形態では、化合物および溶媒を含む溶液の低速蒸発することを含む、化合物Ｉの形態ＶＩを調製する方法が提供されており、溶媒はアセトンおよびアセトニトリルの混合物を含む。
一部の実施形態では、化合物および溶媒を含む溶液の低速蒸発することを含む、化合物Ｉの形態ＶＩを調製する方法が提供されており、溶媒はアセトンおよびアセトニトリルの混合物を含む。
【0091】
形態ＶＩＩ
一部の実施形態では、化合物および溶媒を含む溶液を結晶化することを含む、化合物Ｉの形態ＶＩＩを調製する方法が提供されており、溶媒はクロロホルムを含む。
一部の実施形態では、化合物および溶媒を含む溶液を結晶化することを含む、化合物Ｉの形態ＶＩＩを調製する方法が提供されており、溶媒はクロロホルムを含む。
【0092】
使用方法
別の態様では、治療有効量の本明細書に開示されている多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはその混合物）を投与することを含む、肝障害を治療することを、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）において行う方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、肝障害は、肝臓炎、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される。一部の実施形態では、肝障害はＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨである。一部の実施形態では、肝障害はＮＡＦＬＤである。一部の実施形態では、肝障害はＮＡＳＨである。一部の実施形態では、患者は肝生検を受けたことがある。一部の実施形態では、方法は、肝生検の結果を得ることをさらに含む。
別の態様では、治療有効量の本明細書に開示されている多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはその混合物）を投与することを含む、肝障害を治療することを、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）において行う方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、肝障害は、肝臓炎、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される。一部の実施形態では、肝障害はＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨである。一部の実施形態では、肝障害はＮＡＦＬＤである。一部の実施形態では、肝障害はＮＡＳＨである。一部の実施形態では、患者は肝生検を受けたことがある。一部の実施形態では、方法は、肝生検の結果を得ることをさらに含む。
【0093】
一部の実施形態では、治療有効量の本明細書に開示されている多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはその混合物）を投与することを含む、ＮＡＦＬＤのＮＡＳＨへの進行を妨げるかまたは遅らせることを、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）において行う方法が提供される。
【0094】
化合物Ｉは、肝臓に優先的に分配され、理論に拘束されることなく、それにより、化合物は、より少ないオフターゲットの有害作用で肝臓におけるそのＦＸＲ標的に到達することができる。例えば、化合物Ｉは、血漿、腎臓、肺、心臓、および皮膚よりも、肝臓においておよそ２０倍高い濃度を有する。この特性は、小児、高齢者、および併存症を有する人などの脆弱な集団に特に有益である可能性が高い。
【0095】
さらに、そう痒症は、いくつかのＦＸＲアゴニストの十分裏付けられた有害作用であり、患者の不快感、患者の生活の質の低下、および治療を中止する可能性の増加をもたらすことがある。そう痒症は、慢性的薬剤投与の可能性が高い、ＮＡＳＨを含む本明細書に記述したものなどの適応症に対して特に負担となる。化合物Ｉの組織特異性、特に皮膚組織よりも肝臓が優先されることは、その化合物が皮膚でのそう痒症を引き起こさない可能性を高める、顕著でありかつ予測されなかった観察であり、これまでヒトでの臨床試験によって実証された理論である。
【0096】
一部の実施形態では、腎臓、肺、心臓、および皮膚組織のうちの一つ以上よりも肝臓組織に優先的に分配されるＦＸＲアゴニストを用いて、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）において肝障害を治療する方法が提供され、方法は、治療有効量のＦＸＲアゴニストを投与することを含み、ＦＸＲアゴニストは、本明細書に開示されている多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはその混合物）として配合される。
【0097】
一部の実施形態では、本明細書に開示される多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはそれらの混合物）などのＦＸＲアゴニストを用いて、それを必要とする患者において肝障害を治療する方法が本明細書において提供されており、ＦＸＲアゴニストはＴＧＲ５シグナル伝達を活性化しない。一部の実施形態では、ＦＸＲ調節遺伝子のレベルは上昇する。一部の実施形態では、低分子ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）、胆汁酸塩排出ポンプ（ＢＳＥＰ）、および線維芽細胞成長因子１９（ＦＧＦ－１９）のレベルが上昇する。一部の実施形態では、肝障害はＮＡＳＨである。
【0098】
一部の実施形態では、本明細書に開示される多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはそれらの混合物）などのＦＸＲアゴニストを、それを必要とする個体に投与することを含む、肝損傷を低減する方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、線維症が低減される。一部の実施形態では、線維症に対する一つ以上のマーカーの発現レベルが低下する。一部の実施形態では、Ｃｃｒ２、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ１ａ２、Ｃｏｌ１ａ３、Ｃｘｃｒ３、Ｄｃｎ、Ｈｇｆ、Ｉｌ１ａ、Ｉｎｈｂｅ、Ｌｏｘ、Ｌｏｘｌ１、Ｌｏｘｌ２、Ｌｏｘｌ３、Ｍｍｐ２、ｐｄｇｆｂ、Ｐｌａｕ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ｐｅｒｐｉｎｈ１、Ｓｎａｉ、Ｔｇｆｂ１、Ｔｇｆｂ３、Ｔｈｂｓ１、Ｔｈｂｓ２、Ｔｉｍｐ２、および／またはＴｉｍｐ３の発現レベルが低下する。一部の実施形態では、コラーゲンのレベルが低下する。一部の実施形態では、コラーゲン断片のレベルが低下する。一部の実施形態では、線維症マーカーの発現レベルが、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、または少なくとも５倍低下する。一部の実施形態では、線維症マーカーの発現レベルが、約２倍、約３倍、約４倍、または約５倍低下する。
【0099】
一部の実施形態では、本明細書に開示される多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはそれらの混合物）などのＦＸＲアゴニストを、それを必要とする個体に投与することを含む、肝損傷を低減する方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、炎症が低減される。一部の実施形態では、炎症の一つ以上のマーカーが低減される。一部の実施形態では、Ａｄｇｒｅ１、Ｃｃｒ２、Ｃｃｒ５、Ｉｌ１Ａ、および／またはＴｌｒ４の発現レベルが低下する。一部の実施形態では、炎症マーカーの発現レベルは、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、または少なくとも５倍低下する。一部の実施形態では、線維症マーカーの発現レベルが、約２倍、約３倍、約４倍、または約５倍低下する。
【0100】
一部の実施形態では、投与は、重症度がグレード２より大きい、患者におけるそう痒症を生じさせない。一部の実施形態では、投与は、重症度がグレード１より大きい、患者におけるそう痒症を生じさせない。一部の実施形態では、投与は、患者におけるそう痒症を生じさせない。有害作用の格付けが知られている。有害事象共通用語規準第５版（２０１７年１１月２７日公開）によれば、グレード１のそう痒症は、「軽度または限局性；局所的治療を要する」と特徴付けられている。グレード２のそう痒症は、「広範囲かつ間欠性；掻破による皮膚の変化（例えば、浮腫、丘疹形成、擦過、苔蘚化、滲出／痂皮）；内服治療を要する；身の回り以外のＡＤＬの制限」と特徴付けられている。グレード３のそう痒症は、「広範囲かつ常時；身の回りのＡＤＬまたは睡眠の制限；副腎皮質ステロイドの全身投与または免疫抑制療法を要する」と特徴付けられている。日常生活動作（ＡＤＬ）は、「身の回り以外の日常生活動作（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ ＡＤＬ）とは食事の準備、日用品または衣服の買い物、電話の使用、金銭の管理などを指す」と「身の回りの日常生活動作（Ｓｅｌｆ ｃａｒｅ ＡＤＬ）とは入浴、着衣および脱衣、食事の摂取、トイレの使用、薬の内服を指し、寝たきりではない」の二つのカテゴリーに分けられる。
【0101】
したがって、一部の実施形態では、患者における検出可能なそう痒症をもたらさないＦＸＲアゴニストを用いて、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）の肝障害を治療する方法が本明細書に提供されており、方法は、それを必要とする患者に、治療有効量のＦＸＲアゴニストを投与することを含み、ＦＸＲアゴニストは、本明細書に開示される多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩ、ＩＶ、またはＶの混合物）である。
【0102】
一部の実施形態では、患者はヒトである。肥満は、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨと高度に相関するが、痩せた人も、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨに冒される可能性がある。したがって、一部の実施形態では、患者は肥満体である。一部の実施形態では、患者は肥満体でない。肥満はまた、糖尿病または心血管障害などの、他の疾患と相関するかまたはそれらを引き起こすことがある。したがって、一部の実施形態では、患者は、糖尿病および／または心血管障害も有する。理論に拘束されるものではないが、肥満、糖尿病、および心血管障害などの併存症は、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの治療をより困難にする場合があると考えられる。反対に、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨに対処するための現在認識されている唯一の方法は減量であり、これは痩せた患者にほとんどまたは全く効果がない可能性が高い。
【0103】
ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨのリスクは年齢と共に増加するが、２歳の若さの子供に関する文献報告もあって、子供もＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨを患う可能性がある（Ｓｃｈｗｉｍｍｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２００６，１１８：１３８８－１３９３）。一部の実施形態では、患者は２～１７歳であり、例えば２～１０歳、２～６歳、２～４歳、４～１５歳、４～８歳、６～１５歳、６～１０歳、８～１７歳、８～１５歳、８～１２歳、１０～１７歳、または１３～１７歳である。一部の実施形態では、患者は１８～６４歳であり、例えば１８～５５歳、１８～４０歳、１８～３０歳、１８～２６歳、１８～２１歳、２１～６４歳、２１～５５歳、２１～４０歳、２１～３０歳、２１～２６歳、２６～６４歳、２６～５５歳、２６～４０歳、２６～３０歳、３０～６４歳、３０歳～５５歳、３０歳～４０歳、４０歳～６４歳、４０歳～５５歳、または５５～６４歳である。一部の実施形態では、患者は６５歳以上であり、例えば７０歳以上、８０歳以上、または９０歳以上である。
【0104】
ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨは、肝臓移植の一般的な原因であるが、すでに１回の肝臓移植を受けた患者は、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨを再び発症することがよくある。したがって、一部の実施形態では、患者は肝臓移植を受けたことがある。
【0105】
一部の実施形態では、患者のアルカリホスファターゼ、γグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、および／またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルは上昇している。一部の実施形態では、ＧＧＴ、ＡＬＴ、および／またはＡＳＴレベルは、本明細書に開示される多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはそれらの混合物）を用いた治療の前に上昇する。一部の実施形態では、患者のＡＬＴレベルは、正常レベルの上限よりも約２～４倍高い。一部の実施形態では、患者のＡＳＴレベルは、正常レベルの上限よりも約２～４倍高い。一部の実施形態では、患者のＧＧＴレベルは、正常レベルの上限よりも約１．５～３倍高い。一部の実施形態では、患者のアルカリホスファターゼレベルは、正常レベルの上限よりも約１．５～３倍高い。これらの分子のレベルを決定する方法は周知である。血液中のＡＬＴの正常レベルは、約７～５６単位／リットルの範囲である。血液中のＡＳＴの正常レベルは、約１０～４０単位／リットルの範囲である。血液中のＧＧＴの正常レベルは、約９～４８単位／リットルの範囲である。血液中のアルカリホスファターゼの正常レベルは、２０～５０歳の男性では約５３～１２８単位／リットル、２０～５０歳の女性では約４２～９８単位／リットルの範囲である。
【0106】
したがって、一部の実施形態では、本明細書に開示される多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはそれらの混合物）は、ＡＳＴ、ＡＬＴ、および／またはＧＧＴレベルが上昇した個体におけるＡＳＴ、ＡＬＴ、および／またはＧＧＴレベルを減少させる。一部の実施形態では、ＡＬＴのレベルは、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、または少なくとも５倍低下する。一部の実施形態では、ＡＬＴのレベルは、約２倍～約５倍低下する。一部の実施形態では、ＡＳＴのレベルは、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、または少なくとも５倍低下する。一部の実施形態では、ＡＳＴのレベルは約１．５～約３倍低下する。一部の実施形態では、ＧＧＴのレベルは、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５倍低下する。一部の実施形態では、ＧＧＴのレベルは約１．５～約３倍低下する。
【0107】
一部の実施形態では、本明細書に開示される多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはそれらの混合物）の対象への投与は、ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）の減少をもたらす。例えば、一部の実施形態では、脂肪症、炎症、および／または風船様腫大が治療時に低減される。一部の実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、肝線維症を減少させる。一部の実施形態では、化合物は、血清トリグリセリドを減少させる。一部の実施形態では、化合物は、肝臓トリグリセリドを減少させる。
【0108】
一部の実施形態では、患者には、本明細書に開示される多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはそれらの混合物）を投与する前に、有害作用が発生するリスクがある。一部の実施形態では、有害作用は、腎臓、肺、心臓、および／または皮膚に影響を及ぼす有害作用である。一部の実施形態では、有害作用はそう痒症である。
【0109】
一部の実施形態では、患者は一つ以上の先行する治療を受けたことがある。一部の実施形態では、肝障害が治療中に進行した。一部の実施形態では、患者は、化合物Ｉ以外の別のＦＸＲアゴニストを用いた一つ以上の前治療を受けている。一部の実施形態では、患者は、一つ以上の前治療のうちの少なくとも一つの間にそう痒症に罹った。
【0110】
一部の実施形態では、治療有効量は、患者に有害作用を誘発するレベルを下回り、例えばグレード２またはグレード３のそう痒症などのそう痒症を誘発するレベルを下回る。
【0111】
薬剤の製造方法
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法における使用のための医薬品の製造における、本明細書に記載の多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはそれらの混合物）の使用が提供される。
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法における使用のための医薬品の製造における、本明細書に記載の多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはそれらの混合物）の使用が提供される。
【0112】
キット
本明細書において提供される多形形態または組成物のいずれかを含む、製造物品およびキットも提供される。製造物品は、ラベルを有する容器を含んでもよい。適切な容器は、ボトル、バイアル、および試験管を含むが、これらに限定されない。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。容器は、本明細書において提供される医薬組成物を保持してもよい。容器上のラベルは、医薬組成物が本明細書に記載される状態を治療するために使用されることを示してもよく、インビボまたはインビトロ使用のいずれかのための指示も示してもよい。
本明細書において提供される多形形態または組成物のいずれかを含む、製造物品およびキットも提供される。製造物品は、ラベルを有する容器を含んでもよい。適切な容器は、ボトル、バイアル、および試験管を含むが、これらに限定されない。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。容器は、本明細書において提供される医薬組成物を保持してもよい。容器上のラベルは、医薬組成物が本明細書に記載される状態を治療するために使用されることを示してもよく、インビボまたはインビトロ使用のいずれかのための指示も示してもよい。
【0113】
一態様では、本明細書に記載される多形形態または組成物を含むキット、および使用のための指図が本明細書において提供される。キットには、バイアル、シリンジ、またはＩＶバッグなどの、多形形態または組成物の投与において使用され得る任意の材料または機器を追加的に含んでもよい。キットはまた、滅菌包装を含んでもよい。
【0114】
実施例
以下の実施例は、本出願に開示された実施形態の理解をさらに助けるために提供され、実施例が属する分野の当業者に周知の従来の方法の理解を前提とする。下記に記載される特定の材料および条件は、本明細書に開示される実施形態の特定の態様を例示することを意図するものであり、その合理的な範囲を限定すると解釈されるべきではない。
以下の実施例は、本出願に開示された実施形態の理解をさらに助けるために提供され、実施例が属する分野の当業者に周知の従来の方法の理解を前提とする。下記に記載される特定の材料および条件は、本明細書に開示される実施形態の特定の態様を例示することを意図するものであり、その合理的な範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【0115】
本明細書では、以下の略語が使用され得る。
【表8】
【0116】
化合物Ｉの多形形態は、以下に記載される手順を使用して、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡを含む様々な分析技術によって特徴付けられた。
【0117】
ＸＲＰＤ
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、１２０度の２シータの範囲のＣＰＳ（曲線位置感応型）検出器を備えたＩｎｅｌ ＸＲＧ－３０００回折計を使用して実施された。リアルタイムデータを、０．０３度の２シータの分解能で、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して収集した。管電圧および管電流はそれぞれ４０ｋＶおよび３０ｍＡに設定した。モノクロメーターのスリットを５ｍｍ×１６０μｍに設定した。パターンは、２．５～４０度の２シータから表示されている。試料を、薄壁ガラス毛細管に充填することによって分析のために調製した。毛細管を、データ収集中に毛細管の回転を可能にするように電動化されたゴニオメーターのヘッド上に取り付けた。試料を５分間分析した。機器の較正は、シリコン参照標準を使用して行った。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、１２０度の２シータの範囲のＣＰＳ（曲線位置感応型）検出器を備えたＩｎｅｌ ＸＲＧ－３０００回折計を使用して実施された。リアルタイムデータを、０．０３度の２シータの分解能で、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して収集した。管電圧および管電流はそれぞれ４０ｋＶおよび３０ｍＡに設定した。モノクロメーターのスリットを５ｍｍ×１６０μｍに設定した。パターンは、２．５～４０度の２シータから表示されている。試料を、薄壁ガラス毛細管に充填することによって分析のために調製した。毛細管を、データ収集中に毛細管の回転を可能にするように電動化されたゴニオメーターのヘッド上に取り付けた。試料を５分間分析した。機器の較正は、シリコン参照標準を使用して行った。
【0118】
ＤＳＣ
ＤＳＣ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの示差走査熱量計２９２０またはＱ２０００を使用して実施された。各試料をアルミニウムＤＳＣパンに入れ、その重量を正確に記録した。パンを蓋で覆い、圧着した。試料セルを２５℃で平衡化し、１０℃／分の速度で、２５０℃の最終温度まで窒素パージ下で加熱した。インジウム金属を較正標準として使用した。報告された温度は、遷移最大値でのものである。
ＤＳＣ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの示差走査熱量計２９２０またはＱ２０００を使用して実施された。各試料をアルミニウムＤＳＣパンに入れ、その重量を正確に記録した。パンを蓋で覆い、圧着した。試料セルを２５℃で平衡化し、１０℃／分の速度で、２５０℃の最終温度まで窒素パージ下で加熱した。インジウム金属を較正標準として使用した。報告された温度は、遷移最大値でのものである。
【0119】
ＴＧＡ
ＴＧ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ２９５０熱重量分析計を使用して実施された。各試料をアルミニウム試料パンに入れ、ＴＧ炉に挿入し、正確に計量した。炉を２５℃でまず平衡化し、次に１０℃／分の速度で、３５０℃の最終温度まで窒素下で加熱した。ニッケルとＡｌｕｍｅｌTMを較正標準として使用した。
ＴＧ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ２９５０熱重量分析計を使用して実施された。各試料をアルミニウム試料パンに入れ、ＴＧ炉に挿入し、正確に計量した。炉を２５℃でまず平衡化し、次に１０℃／分の速度で、３５０℃の最終温度まで窒素下で加熱した。ニッケルとＡｌｕｍｅｌTMを較正標準として使用した。
【0120】
ＭＳＡ
ＶＴＩ ＳＧＡ－１００蒸気吸着アナライザーを使用して、ＭＳＡ分析を実施した。窒素パージ下で、１０％ＲＨ間隔で、５％～９５％の相対湿度（ＲＨ）の範囲にわたり、吸着および脱着のデータを収集した。分析前に試料は乾燥しなかった。分析に使用された平衡基準は、５分間で０．０１００％未満の重量変化であり、重量基準を満たさない場合、最大平衡時間は３時間であった。試料の初期水分含量に関するデータは補正されなかった。ＮａＣｌおよびＰＶＰを較正標準として使用した。
ＶＴＩ ＳＧＡ－１００蒸気吸着アナライザーを使用して、ＭＳＡ分析を実施した。窒素パージ下で、１０％ＲＨ間隔で、５％～９５％の相対湿度（ＲＨ）の範囲にわたり、吸着および脱着のデータを収集した。分析前に試料は乾燥しなかった。分析に使用された平衡基準は、５分間で０．０１００％未満の重量変化であり、重量基準を満たさない場合、最大平衡時間は３時間であった。試料の初期水分含量に関するデータは補正されなかった。ＮａＣｌおよびＰＶＰを較正標準として使用した。
【実施例1】
【0121】
形態Ｉの調製
化合物Ｉの多形形態Ｉは、室温での酢酸エチルまたはメタノール中、または約５８℃でのＩＰＡ：水が１：１の混合物中で、スラリー化することによって得られた。さらに、形態Ｉは、アセトニトリル中で化合物Ｉの溶液を低速冷却することによって得られた。形態Ｉは、約９４％ＲＨで１０日間ストレスをかけたとき、固体形態として安定していた。
化合物Ｉの多形形態Ｉは、室温での酢酸エチルまたはメタノール中、または約５８℃でのＩＰＡ：水が１：１の混合物中で、スラリー化することによって得られた。さらに、形態Ｉは、アセトニトリル中で化合物Ｉの溶液を低速冷却することによって得られた。形態Ｉは、約９４％ＲＨで１０日間ストレスをかけたとき、固体形態として安定していた。
【0122】
形態Ｉを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＭＳＡによって分析した。図１Ａは、形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。図１Ｂは、形態ＩのＤＳＣグラフを示す。ＤＳＣグラフに示すように、約２１５．５℃での吸熱開始が観察された。図１Ｃは、形態ＩのＴＧＡグラフを示す。ＴＧＡグラフに示されるように、約２１３．０℃以下での重量損失は観察されなかった。図１Ｄは、形態ＩのＭＳＡグラフを示す。水分吸着データは、約５％ＲＨでの平衡時の約０．１重量％の損失、および約５％～約９５％ＲＨの間の約０．４重量％の増加を示す。約０．４重量％の損失が約９５％ＲＨ～約５％ＲＨの間で発生し、吸着ステップと脱着ステップの間に小さなヒステリシスがあった。全体として、データは形態Ｉの吸湿性が低いことを示す。
【実施例2】
【0123】
形態ＩＩの調製
多形形態ＩＩは、室温でのアセトンまたはアセトニトリル中、および高温での酢酸エチルまたはアセトニトリル中で、化合物Ｉをスラリー化することによって得られた。さらに、形態ＩＩは、様々な溶媒または溶媒混合物中で溶液を低速冷却または低速蒸発することによって得られた。
多形形態ＩＩは、室温でのアセトンまたはアセトニトリル中、および高温での酢酸エチルまたはアセトニトリル中で、化合物Ｉをスラリー化することによって得られた。さらに、形態ＩＩは、様々な溶媒または溶媒混合物中で溶液を低速冷却または低速蒸発することによって得られた。
【0124】
形態ＩＩを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＭＳＡによって分析した。図２Ａは、形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。図２Ｂは、形態ＩＩのＤＳＣグラフを示す。ＤＳＣグラフに示すように、約２０６．７℃（最大ピーク）で吸熱開始が観察された。図２Ｃは、形態ＩＩのＴＧＡグラフも示す。ＴＧＡグラフに示されるように、約２０２．３℃以下での重量損失は観察されなかった。図１Ｄは、形態ＩのＭＳＡグラフを示す。水分吸着データは、約５％ＲＨでの平衡時の約０．６重量％の損失、約５％～約９５％ＲＨの間でのごくわずかな重量変化、約９５％ＲＨおよび約５％ＲＨの間でのごくわずかな重量変化を示す。全体として、データは形態ＩＩの吸湿性が低いことを示す。
【実施例3】
【0125】
形態ＩＩＩの調製
多形形態ＩＩＩは、ＴＨＦ／ジエチルエーテル溶媒系中の化合物Ｉの溶液を蒸気拡散することによって得られた。形態ＩＩＩを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析した。図３Ａは、形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。図３Ｂは、形態ＩＩＩのＤＳＣグラフを示す。
多形形態ＩＩＩは、ＴＨＦ／ジエチルエーテル溶媒系中の化合物Ｉの溶液を蒸気拡散することによって得られた。形態ＩＩＩを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析した。図３Ａは、形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。図３Ｂは、形態ＩＩＩのＤＳＣグラフを示す。
【実施例4】
【0126】
形態ＩＶの調製
多形形態ＩＶは、メタノールと水の混合物中で化合物Ｉの溶液を低速冷却することによって得られた。形態ＩＶを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析した。図４Ａは、形態ＩＶのＸＲＰＤパターンを示す。図４Ｂは、形態ＩＶのＤＳＣグラフを示す。
多形形態ＩＶは、メタノールと水の混合物中で化合物Ｉの溶液を低速冷却することによって得られた。形態ＩＶを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析した。図４Ａは、形態ＩＶのＸＲＰＤパターンを示す。図４Ｂは、形態ＩＶのＤＳＣグラフを示す。
【実施例5】
【0127】
形態Ｖの調製
多形形態Ｖは、ＴＨＦ／ヘキサン溶媒系中で化合物Ｉの溶液を蒸気拡散することによって得られた。形態Ｖを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析した。図５Ａは、形態ＶのＸＲＰＤパターンを示す。図５Ｂは、形態ＶのＤＳＣグラフを示す。
多形形態Ｖは、ＴＨＦ／ヘキサン溶媒系中で化合物Ｉの溶液を蒸気拡散することによって得られた。形態Ｖを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析した。図５Ａは、形態ＶのＸＲＰＤパターンを示す。図５Ｂは、形態ＶのＤＳＣグラフを示す。
【実施例6】
【0128】
形態ＶＩの調製
多形形態ＶＩは、アセトン／アセトニトリル溶媒系中で化合物Ｉの溶液を低速蒸発させることによって得られた。形態ＶＩを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析した。図６Ａは、形態ＶＩのＸＲＰＤパターンを示す。図６Ｂは、形態ＶＩのＤＳＣグラフを示す。
多形形態ＶＩは、アセトン／アセトニトリル溶媒系中で化合物Ｉの溶液を低速蒸発させることによって得られた。形態ＶＩを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析した。図６Ａは、形態ＶＩのＸＲＰＤパターンを示す。図６Ｂは、形態ＶＩのＤＳＣグラフを示す。
【実施例7】
【0129】
形態ＶＩＩの調製
多形形態ＶＩＩは、クロロホルム中での化合物Ｉの溶液から結晶の自己集合によって得られた。形態ＶＩＩを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析した。図７Ａは、形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。図７Ｂは、形態ＶＩＩのＤＳＣグラフを示す。
多形形態ＶＩＩは、クロロホルム中での化合物Ｉの溶液から結晶の自己集合によって得られた。形態ＶＩＩを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析した。図７Ａは、形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。図７Ｂは、形態ＶＩＩのＤＳＣグラフを示す。
【実施例8】
【0130】
スラリー相互転換
スラリー相互転換実験を、室温～約８１℃の範囲の温度で実施した。試験に使用された溶媒系は、ニトロメタン、アセトニトリル、およびＴＨＦ／ヘプタン１：２（ｖ／ｖ）混合物であった。すべての実験で形態ＩＩが生じ、この形態が、周囲温度および最高８１℃までの高温で最も安定した形態であることが示唆される。結果を表８に要約する。
スラリー相互転換実験を、室温～約８１℃の範囲の温度で実施した。試験に使用された溶媒系は、ニトロメタン、アセトニトリル、およびＴＨＦ／ヘプタン１：２（ｖ／ｖ）混合物であった。すべての実験で形態ＩＩが生じ、この形態が、周囲温度および最高８１℃までの高温で最も安定した形態であることが示唆される。結果を表８に要約する。
【表9】
【0131】
本明細書において引用される特許、特許出願および刊行物を含む、すべての文書は、その中において引用されるすべての文書、表、および図面を含め、本明細書により、すべての目的に対してその全体が参照により明示的に組み込まれる。
【0132】
本明細書に記載された多形形態、使用、および方法の、前述の記載された説明は、本明細書に記載された多形形態、使用、および方法を当業者が作製および使用することを可能にするが、当業者は、本明細書の特定の実施形態、方法、および実施例の、変形、組み合わせ、および同等なものの存在を理解および認識するであろう。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【国際調査報告】