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▶ ザ ジョージ ワシントン ユニバーシティ， ア コングレッショナリー チャータード ノット－フォー－プロフィット コーポレイションの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-15
(54)【発明の名称】ＳＴＡＴ活性化マクロファージ、組成物、及びその使用
(51)【国際特許分類】
C12N 5/0786 20100101AFI20231108BHJP
A61K 35/15 20150101ALI20231108BHJP
A61K 31/42 20060101ALI20231108BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20231108BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20231108BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20231108BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20231108BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20231108BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231108BHJP
A61K 31/381 20060101ALI20231108BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20231108BHJP
【ＦＩ】
C12N5/0786
A61K35/15
A61K31/42
A61K31/4709
A61K31/55
A61P9/00
A61P11/00
A61P1/16
A61P35/00
A61K31/381
A61P37/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023516508
(86)(22)【出願日】2021-10-29
(85)【翻訳文提出日】2023-03-13
(86)【国際出願番号】 US2021057418
(87)【国際公開番号】W WO2022094319
(87)【国際公開日】2022-05-05
(31)【優先権主張番号】63/108,027
(32)【優先日】2020-10-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521564478
【氏名又は名称】ザ ジョージ ワシントン ユニバーシティ， ア コングレッショナリー チャータード ノット－フォー－プロフィット コーポレイション
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ビリャグラ， アレハンドロ
(72)【発明者】
【氏名】ヌーネパル， サティシュ
(72)【発明者】
【氏名】ヘルナンデス， マリア デル マー グラシア
【テーマコード（参考）】
4B065
4C086
4C087
【Ｆターム（参考）】
4B065AA94X
4B065AC20
4B065BA22
4B065BD34
4B065BD50
4B065CA44
4C086AA01
4C086AA02
4C086BB03
4C086BC67
4C086GA07
4C086GA09
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZA36
4C086ZA59
4C086ZA75
4C086ZB26
4C087AA01
4C087AA02
4C087BB44
4C087CA04
4C087DA31
4C087MA16
4C087MA55
4C087MA66
4C087NA14
4C087ZA36
4C087ZA59
4C087ZA75
4C087ZB26
(57)【要約】
本開示は、シグナルトランスデューサー及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）活性化マクロファージ、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物、ＳＴＡＴ活性化マクロファージの作製方法、及び治療有効量のＳＴＡＴ活性化マクロファージを投与することによる疾患、例えばがんの治療方法を提供する。一態様では、本開示は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを提供する。別の態様では、本開示は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物を提供する。別の態様では、本開示は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを作製する方法であって、対象からナイーブマクロファージを単離することと、単離されたナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置することと、を含む方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
シグナルトランスデューサー及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）活性化マクロファージ。
【請求項2】
請求項１に記載のＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物。
【請求項3】
前記ＳＴＡＴ活性化マクロファージが、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置されているナイーブマクロファージから産生される、請求項２に記載の組成物。
【請求項4】
前記対象が、哺乳動物である、請求項３に記載の組成物。
【請求項5】
前記対象が、ヒトである、請求項４に記載の組成物。
【請求項6】
前記ナイーブマクロファージが、同種マクロファージ、自家マクロファージ、または同種マクロファージと自家マクロファージとの組み合わせである、請求項３～５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
前記ナイーブマクロファージが、自家マクロファージである、請求項６に記載の組成物。
【請求項8】
前記単離されたナイーブマクロファージの前記ｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記ＳＴＡＴ阻害剤により１回処置することを含む、請求項３～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
前記単離されたナイーブマクロファージの前記ｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記ＳＴＡＴ阻害剤により２回以上処置することを含む、請求項３～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
前記単離されたナイーブマクロファージの前記ｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１つ以上のマクロファージ分極剤による処置をさらに含む、請求項３～９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項11】
前記マクロファージ分極剤が、リポ多糖（ＬＰＳ）、インターフェロン－γ、インターロイキン－４、もしくはインターロイキン－１３、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項12】
前記ナイーブマクロファージの前記ｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１つ以上の腫瘍抗原による処置をさらに含む、請求項３～１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
前記１つ以上の腫瘍抗原が、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）、がん抗原１５－３（ＣＡ１５－３）、がん抗原１９－９（ＣＡ１９－９）、ムチン１（ＭＵＣ－１）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、またはメラノーマ関連抗原（ＭＡＧＥ）、Ｂメラノーマ抗原（ＢＡＧＥ）、ＣＡＧＥ、ニューヨーク食道扁平上皮癌１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）、Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原１（ＭＡＲＴ－１）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、カルシトニン、もしくはｐ５３、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項14】
前記ナイーブマクロファージの前記ｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１つ以上の選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による処置をさらに含む、請求項３～１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項15】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式Ｉ：【化1】
（式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、及びＲ６ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意により置換されているＣ３－６シクロアルキル、任意により置換されているフェニル、任意により置換されている５員または６員のヘテロアリール、及び任意により置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～１０員のヘテロシクロを形成し；
Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルであり；
ｎは、１、２、または３である）。
【請求項16】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩ：【化2】
（式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意により置換されているＣ３－６シクロアルキル、任意により置換されているフェニル、任意により置換されている５員または６員のヘテロアリール、及び任意により置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～１０員のヘテロシクロを形成し；
Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルであり；
ｎは、１、２、または３である）。
【請求項17】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩＩ：【化3】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、独立して、水素及びメチルからなる群から選択され；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１、２、または３であり；
【化4】
【請求項18】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＶ：【化5】
Ｒ５ａ及びＲ５ｃは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択され；
ｎは、１、２、または３である）。
【請求項19】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、表２の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項20】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約２０倍選択的である、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項21】
前記ＳＴＡＴ阻害剤が、ＳＴＡＴ３阻害剤である、請求項３～２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項22】
前記ＳＴＡＴ３阻害剤が、６－ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン－１，１－ジオキシドである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項23】
ＳＴＡＴ活性化マクロファージを産生する方法であって、対象からナイーブマクロファージを単離することと、前記単離されたナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置することと、を含む、前記方法。
【請求項24】
前記対象が、哺乳動物である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記対象が、ヒトである、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記ナイーブマクロファージが、同種マクロファージ、自家マクロファージ、または同種マクロファージと自家マクロファージとの組み合わせである、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記ナイーブマクロファージが、自家マクロファージである、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記ナイーブマクロファージの前記ｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記ＳＴＡＴ阻害剤により１回処置することを含む、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記ナイーブマクロファージの前記ｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記ＳＴＡＴ阻害剤により２回以上処置することを含む、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記ナイーブマクロファージの前記ｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１つ以上のマクロファージ分極剤による処置をさらに含む、請求項２３～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記マクロファージ分極剤が、リポ多糖（ＬＰＳ）、インターフェロン－γ、インターロイキン－４、もしくはインターロイキン－１３、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記ナイーブマクロファージの前記ｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１つ以上の腫瘍抗原による処置をさらに含む、請求項２３～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記１つ以上の腫瘍抗原が、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）、がん抗原１５－３（ＣＡ１５－３）、がん抗原１９－９（ＣＡ１９－９）、ムチン１（ＭＵＣ－１）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、またはメラノーマ関連抗原（ＭＡＧＥ）、Ｂメラノーマ抗原（ＢＡＧＥ）、ＣＡＧＥ、ニューヨーク食道扁平上皮癌１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）、Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原１（ＭＡＲＴ－１）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、カルシトニン、もしくはｐ５３、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記ナイーブマクロファージの前記ｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１つ以上の選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による処置をさらに含む、請求項２３～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式Ｉ：【化6】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、及びＲ６ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意により置換されているＣ３－６シクロアルキル、任意により置換されているフェニル、任意により置換されている５員または６員のヘテロアリール、及び任意により置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～１０員のヘテロシクロを形成し；
Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルであり；
ｎは、１、２、または３である）。
【請求項36】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩ：【化7】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意により置換されているＣ３－６シクロアルキル、任意により置換されているフェニル、任意により置換されている５員または６員のヘテロアリール、及び任意により置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～１０員のヘテロシクロを形成し；
Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルであり；
ｎは、１、２、または３である）。
【請求項37】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩＩ：【化8】
（式中、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、独立して、水素及びメチルからなる群から選択され；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１、２、または３であり；
【化9】
【請求項38】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＶ：【化10】
（式中、
Ｒ５ａ及びＲ５ｃは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択され；
ｎは、１、２、または３である）。
【請求項39】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、表２の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項３４に記載の方法。
【請求項40】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、またはＨＤＡＣ１１の１つ以上を阻害するよりも少なくとも２０倍多くＨＤＡＣ６を阻害する、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記ＳＴＡＴ阻害剤が、ＳＴＡＴ３阻害剤である、請求項２３～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記ＳＴＡＴ３阻害剤が、６－ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン－１，１－ジオキシドである、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
請求項２３～４２のいずれか一項に記載の方法によって得られるＳＴＡＴ活性化マクロファージ。
【請求項44】
治療を必要とする対象を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載のＳＴＡＴ活性化マクロファージを前記対象に投与することを含み、前記対象が、がん、肺線維症、肝線維症、または心臓線維症を有する、前記方法。
【請求項45】
治療を必要とする対象を治療する方法であって、治療有効量の請求項２～２２のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、前記対象が、がん、肺線維症、肝線維症、または心臓線維症を有する、前記方法。
【請求項46】
前記対象が、がんを有する、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項47】
放射線療法、免疫チェックポイント遮断療法、光熱療法、または化学療法のうちの１つ以上を前記対象に施すことをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
前記対象が、肺線維症を有する、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項49】
前記対象が、肝線維症を有する、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項50】
前記対象が、心臓線維症を有する、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項51】
前記対象が、ヒトである、請求項４４～５０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、シグナルトランスデューサー及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）活性化マクロファージ、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物、ＳＴＡＴ活性化マクロファージの作製方法、及び治療有効量のＳＴＡＴ活性化マクロファージまたはＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む医薬組成物を投与することによる疾患、例えばがんの治療方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
マクロファージは、宿主の自然免疫及び適応免疫応答において重要な役割を担っている。それらは、組織の恒常性を維持し、修復し、感染症と闘う助けとなる。マクロファージは、その表現型に基づいて機能的な不均一性を呈する。それらは、「Ｍ１」または「古典的に活性化される」マクロファージと「Ｍ２」または「代替的に活性化される」マクロファージとに分類される。Ｍ２マクロファージは、一般に、腫瘍と関連し、腫瘍の成長、血管新生、腫瘍の浸潤、及び移動を促進することによって機能するＴＧＦβ及びＩＬ－１０などの抗炎症性サイトカインを分泌する。それに対して、Ｍ１マクロファージは、ＩＬ－１２及びＴＮＦαなどの炎症誘発性サイトカインを分泌し、抗腫瘍機能を有する。Ｍ１マクロファージはまた、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）について腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を積極的に走査し、それらをＣＤ８ Ｔ細胞に提示して抗腫瘍免疫を誘発する。したがって、ＴＭＥ中でのＭ１／Ｍ２マクロファージの比率は、ＴＭＥにおいて重要な役割を担う。
【0003】
抗腫瘍免疫を高めるために、ＴＭＥ中のＭ２マクロファージを減少させるか、Ｍ１マクロファージを増加させる治療戦略が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
出願人は、単離されたマクロファージが身体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）で再プログラミングされ、ＳＴＡＴ阻害剤により処置により抗腫瘍Ｍ１表現型に分極化されることを予期せず発見した。これらのＳＴＡＴ活性化マクロファージは、がん及び他の疾患を治療するために対象に投与することができる。
【0005】
一態様では、本開示は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを提供する。
【0006】
別の態様では、本開示は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物を提供する。
【0007】
別の態様では、本開示は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを作製する方法であって、対象からナイーブマクロファージを単離することと、単離されたナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置することと、を含む方法を提供する。
【0008】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象を治療する方法であって、治療有効量のＳＴＡＴ活性化マクロファージまたはＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物を対象に投与することを含み、対象は、がん、肺線維症、肝線維症、または心臓線維症を有する、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】Ｍ０マクロファージ、ビヒクルにより処置したＭ２マクロファージ、及びネクスツラスタットＡ（ＮＡ）またはＳｔａｔｔｉｃにより前処置したＭ２マクロファージをフローサイトメトリーによって分析した場合の、Ｍ２マクロファージのマーカーとしてのＣＤ２０６による分極効率を示すグラフである。
【0010】
【図2】ネクスツラスタットＡ（ＮＡ）またはＳｔａｔｔｉｃにより前処置したマクロファージのアルギナーゼＩ発現レベルを示すグラフである。
【0011】
【図3】ネクスツラスタットＡ（ＮＡ）またはＳｔａｔｔｉｃにより前処置したマクロファージのＴＧＦβ発現レベルを示すグラフである。
【0012】
【図4】ネクスツラスタットＡ（ＮＡ）またはＳｔａｔｔｉｃにより前処置したマクロファージのＦＩＺＺ１発現レベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0013】
Ｉ．本開示の組成物
一態様では、本開示は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを提供する。
一態様では、本開示は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを提供する。
【0014】
別の態様では、本開示は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物を提供する。
【0015】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置されたナイーブマクロファージから産生される。別の態様では、対象は、哺乳動物である。別の態様では、対象は、ヒトである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、同種マクロファージ、自家マクロファージ、または同種マクロファージと自家マクロファージとの組み合わせである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、同種マクロファージである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、自家マクロファージである。
【0016】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により１回処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0017】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により２回以上処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0018】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により７２時間以下、例えば、４８時間以下、３６時間以下、２４時間以下、１２時間以下、８時間以下、６時間以下、５時間以下、４時間以下、３時間以下、２時間以下、１時間以下、または３０分以下処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0019】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤及びマクロファージ分極剤により処置されたナイーブマクロファージから産生される。別の態様では、マクロファージ分極剤は、リポ多糖（ＬＰＳ）、インターフェロン－γ、インターロイキン－４、もしくはインターロイキン－１３、またはそれらの組み合わせを含む。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、マクロファージ分極剤による処置の前にＳＴＡＴ阻害剤により処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、マクロファージ分極剤による処置の後にＳＴＡＴ阻害剤により処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、ＳＴＡＴ阻害剤及びマクロファージ分極剤により同時に処置される。別の態様では、マクロファージ分極剤によるｅｘ ｖｉｖｏ処置は、７２時間以下、例えば、４８時間以下、３６時間以下、２４時間以下、１２時間以下、８時間以下、６時間以下、５時間以下、４時間以下、３時間以下、２時間以下、１時間以下、または３０分以下である。
【0020】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤及び腫瘍抗原により処置されたナイーブマクロファージから産生される。別の態様では、抗原は、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）、がん抗原１５－３（ＣＡ１５－３）、がん抗原１９－９（ＣＡ１９－９）、ムチン１（ＭＵＣ－１）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、またはメラノーマ関連抗原（ＭＡＧＥ）、Ｂメラノーマ抗原（ＢＡＧＥ）、ＣＡＧＥ、ニューヨーク食道扁平上皮癌１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）、Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原１（ＭＡＲＴ－１）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、カルシトニン、ｐ５３、またはそれらの組み合わせを含む。別の態様では、１つ以上の腫瘍抗原は、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、メラノーマ関連抗原（ＭＡＧＥ）、またはｐ５３、またはそれらの組み合わせを含む。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、腫瘍抗原による処置の前にＳＴＡＴ阻害剤により処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、腫瘍抗原による処置の後にＳＴＡＴ阻害剤により処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、ＳＴＡＴ阻害剤及び腫瘍抗原により同時に処置される。別の態様では、腫瘍抗原によるｅｘ ｖｉｖｏ処置は、７２時間以下、例えば、４８時間以下、３６時間以下、２４時間以下、１２時間以下、８時間以下、６時間以下、５時間以下、４時間以下、３時間以下、２時間以下、１時間以下、または３０分以下である。
【0021】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤及び選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置されたナイーブマクロファージから産生される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による処置の前にＳＴＡＴ阻害剤により処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による処置の後にＳＴＡＴ阻害剤により処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、ＳＴＡＴ阻害剤及び選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により同時に処置される。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤によるｅｘ ｖｉｖｏ処置は、７２時間以下、例えば、４８時間以下、３６時間以下、２４時間以下、１２時間以下、８時間以下、６時間以下、５時間以下、４時間以下、３時間以下、２時間以下、１時間以下、または３０分以下である。
【0022】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤、マクロファージ分極剤、腫瘍抗原、及び選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により処置されたナイーブマクロファージから産生される。ナイーブマクロファージは、ＳＴＡＴ阻害剤、マクロファージ分極剤、腫瘍抗原、及び選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により同時に、または任意の順序で個別に処置され得る。例えば、ナイーブマクロファージは、ｅｘ ｖｉｖｏで最初にＳＴＡＴ阻害剤、その後マクロファージ分極剤、その後腫瘍抗原、その後選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により処置され得る；ナイーブマクロファージは、ｅｘ ｖｉｖｏで最初にマクロファージ分極剤、その後ＳＴＡＴ阻害剤、その後腫瘍抗原、その後選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により処置され得る；ナイーブマクロファージは、ｅｘ ｖｉｖｏで最初にＳＴＡＴ阻害剤、その後腫瘍抗原、その後マクロファージ分極剤、その後選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により処置され得る；ナイーブマクロファージは、ｅｘ ｖｉｖｏで最初に選択的ＨＤＡＣ６阻害剤、その後ＳＴＡＴ阻害剤、その後マクロファージ分極剤その後腫瘍抗原により処置され得る。別の態様では、ｅｘ ｖｉｖｏ処置は、ＳＴＡＴ阻害剤、マクロファージ分極剤、腫瘍抗原、及び選択的ＨＤＡＣ６阻害剤であり、各薬剤について独立して、７２時間以下、例えば、４８時間以下、３６時間以下、２４時間以下、１２時間以下、８時間以下、６時間以下、５時間以下、４時間以下、３時間以下、２時間以下、１時間以下、または３０分以下である。
【0023】
ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、臨床使用のための医薬組成物または医薬品として製剤化され得、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントを含み得る。したがって、一態様では、本開示は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージ及び薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントは、当技術分野で知られている。
【0024】
組成物は、注射または注入を含み得る非経口、全身、腔内、静脈内、動脈内、筋肉内、髄腔内、眼内、結膜内、腫瘍内、皮下、皮内、髄腔内、経口または経皮投与経路のために製剤化され得る。
【0025】
好適な製剤は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む滅菌または等張媒体、例えば注射用水（ＷＦＩ）を含み得る。医薬品及び医薬組成物は、ゲルをなどの流体形態で製剤化され得る。流体製剤は、ヒトまたは動物の身体の選択された領域への注射または注入（例えば、カテーテルを介して）による投与のために製剤化され得る。
【0026】
一態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物は、腫瘍内または静脈内投与、例えば、マクロファージ指向がん免疫療法のために製剤化される。例えば、Ｍｉｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７６：５１３－５１６（２０１６）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ ２４０：５２７－５４０（２０１６）を参照されたい。
【0027】
本開示に従って、薬学的に有用な組成物を産生するための方法が提供され、そのような産生方法は、本明細書に記載の方法に従って産生されたＳＴＡＴ活性化マクロファージを単離／精製すること、及び／または、薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤または希釈剤に従って産生されたＳＴＡＴ活性化マクロファージを混合することから選択される１つ以上のステップを含み得る。
【0028】
例えば、本開示の一態様は、医薬品または医薬組成物を製剤化するかまたは製造する方法に関し、本方法は、本明細書に記載の方法に従って産生されたＳＴＡＴ活性化マクロファージを、薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤または希釈剤と混合することによって、医薬組成物または医薬品を製剤化することを含む。
【0029】
ＩＩ．ＳＴＡＴ活性化マクロファージを産生する方法。
一態様では、本開示は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを産生する方法であって、対象からナイーブマクロファージを単離することと、単離されたナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置することと、を含む方法を提供する。別の態様では、対象は、哺乳動物である。別の態様では、対象は、ヒトである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、同種マクロファージ、自家マクロファージ、または同種マクロファージと自家マクロファージとの組み合わせである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、同種マクロファージである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、自家マクロファージである。
一態様では、本開示は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを産生する方法であって、対象からナイーブマクロファージを単離することと、単離されたナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置することと、を含む方法を提供する。別の態様では、対象は、哺乳動物である。別の態様では、対象は、ヒトである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、同種マクロファージ、自家マクロファージ、または同種マクロファージと自家マクロファージとの組み合わせである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、同種マクロファージである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、自家マクロファージである。
【0030】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により１回処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0031】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により２回以上処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0032】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により７２時間以下、例えば、４８時間以下、３６時間以下、２４時間以下、１２時間以下、８時間以下、６時間以下、５時間以下、４時間以下、３時間以下、２時間以下、１時間以下、または３０分以下処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0033】
別の態様では、選択的ＳＴＡＴ阻害剤は、表１に提供される阻害剤のいずれか１つ以上である。
【表1】
【0034】
別の態様では、ＳＴＡＴ阻害剤は、ＳＴＡＴ１阻害剤、ＳＴＡＴ２阻害剤、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＳＴＡＴ４阻害剤、ＳＴＡＴ５Ａ阻害剤、ＳＴＡＴ５Ｂ阻害剤、またはＳＴＡＴ６阻害剤である。
【0035】
別の態様では、ＳＴＡＴ３阻害剤は、６－ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン－１，１－ジオキシド（Ｓｔａｔｔｉｃ）である。
【0036】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤及びマクロファージ分極剤により処置されたナイーブマクロファージから産生される。別の態様では、マクロファージ分極剤は、リポ多糖（ＬＰＳ）、インターフェロン－γ、インターロイキン－４、もしくはインターロイキン－１３、またはそれらの組み合わせを含む。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、マクロファージ分極剤による処置の前にＳＴＡＴ阻害剤により処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、マクロファージ分極剤による処置の後にＳＴＡＴ阻害剤により処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、ＳＴＡＴ阻害剤及びマクロファージ分極剤により同時に処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、７２時間以下、例えば、４８時間以下、３６時間以下、２４時間以下、１２時間以下、８時間以下、６時間以下、５時間以下、４時間以下、３時間以下、２時間以下、１時間以下、または３０分以下、マクロファージ分極剤により処置される。
【0037】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤及び腫瘍抗原により処置されたナイーブマクロファージから産生される。別の態様では、抗原は、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）、がん抗原１５－３（ＣＡ１５－３）、がん抗原１９－９（ＣＡ１９－９）、ムチン１（ＭＵＣ－１）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、またはメラノーマ関連抗原（ＭＡＧＥ）、Ｂメラノーマ抗原（ＢＡＧＥ）、ＣＡＧＥ、ニューヨーク食道扁平上皮癌１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）、Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原１（ＭＡＲＴ－１）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、カルシトニン、ｐ５３、またはそれらの組み合わせを含む。別の態様では、抗原は、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、メラノーマ関連抗原（ＭＡＧＥ）、またはｐ５３、またはそれらの組み合わせを含む。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、腫瘍抗原による処置の前にＳＴＡＴ阻害剤により処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、腫瘍抗原による処置の後にＳＴＡＴ阻害剤により処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、ＳＴＡＴ阻害剤及び腫瘍抗原により同時に処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、７２時間以下、例えば、４８時間以下、３６時間以下、２４時間以下、１２時間以下、８時間以下、６時間以下、５時間以下、４時間以下、３時間以下、２時間以下、１時間以下、または３０分以下、腫瘍抗原により処置される。
【0038】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤及び選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置されたナイーブマクロファージから産生される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による処置の前にＳＴＡＴ阻害剤により処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による処置の後にＳＴＡＴ阻害剤により処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、ＳＴＡＴ阻害剤及び選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により同時に処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、７２時間以下、例えば、４８時間以下、３６時間以下、２４時間以下、１２時間以下、８時間以下、６時間以下、５時間以下、４時間以下、３時間以下、２時間以下、１時間以下、または３０分以下、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により処置される。
【0039】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。上記を参照されたい。別の態様では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、及びＲ６ｅは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から選択される。別の態様では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、及びＲ６ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される。別の態様では、ｎは１である。別の態様では、ｎは２である。別の態様では、ｎは３であり得る。
【0040】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。上記を参照されたい。別の態様では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から選択される。別の態様では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される。別の態様では、ｎは１である。別の態様では、ｎは２である。別の態様では、ｎは３である。
【0041】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。上記を参照されたい。別の態様では、ｍは０であり、
は、二重結合である。別の態様では、ｍは１であり、
は、単結合である。別の態様では、ｎは１である。別の態様では、ｎは２である。別の態様では、ｎは３である。
【化1】
【化2】
【0042】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩である。上記を参照されたい。別の態様では、ｎは１である。別の態様では、ｎは２である。別の態様では、ｎは３である。
【0043】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、表２の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【0044】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォーム、例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、またはＨＤＡＣ１１の少なくとも２０倍選択的である。
【0045】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも１００倍選択的である。
【0046】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも６００倍選択的である。
【0047】
ＩＩＩ．養子移入による疾患の治療
ＳＴＡＴ活性化マクロファージまたはＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む医薬組成物は、養子細胞療法に有用であり得る。養子細胞療法は、治療が必要な対象への細胞の導入を伴う。場合によっては、細胞は、それらが導入される対象に由来する（自家細胞療法）。例えば、Ｍｏｒｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２５：１５６０－１５６５（２０１９）を参照されたい。すなわち、細胞、例えばマクロファージは、患者から取得し、本明細書に記載の方法に従って活性化させ、次いで同対象に戻してもよい。本明細書に開示される方法はまた、異なる個体から得られた細胞が対象に導入される同種細胞療法内でも使用され得る。
ＳＴＡＴ活性化マクロファージまたはＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む医薬組成物は、養子細胞療法に有用であり得る。養子細胞療法は、治療が必要な対象への細胞の導入を伴う。場合によっては、細胞は、それらが導入される対象に由来する（自家細胞療法）。例えば、Ｍｏｒｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２５：１５６０－１５６５（２０１９）を参照されたい。すなわち、細胞、例えばマクロファージは、患者から取得し、本明細書に記載の方法に従って活性化させ、次いで同対象に戻してもよい。本明細書に開示される方法はまた、異なる個体から得られた細胞が対象に導入される同種細胞療法内でも使用され得る。
【0048】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象において、疾患または障害を治療するまたは予防する方法を提供し、本方法は、治療有効量のＳＴＡＴ活性化マクロファージまたはＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物を対象に投与することを含む。別の態様では、疾患または障害は、がん、肺線維症、肝線維症、または心臓線維症である。
【0049】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象において、疾患または障害を治療するまたは予防する方法を提供し、この方法は、
【0050】
（ａ）対象からナイーブマクロファージを単離することと、
【0051】
（ｂ）ナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置して、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを産生することと；
【0052】
（ｃ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージを対象に投与することと、を含む。
【0053】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象において、疾患または障害を治療するまたは予防する方法を提供し、この方法は、
【0054】
（ａ）対象からナイーブマクロファージを単離することと、
【0055】
（ｂ）ナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置して、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを産生することと；
【0056】
（ｃ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージをマクロファージ分極剤により処置することと；
【0057】
（ｄ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージを対象に投与することと、を含む。
【0058】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象において、疾患または障害を治療するまたは予防する方法を提供し、この方法は、
【0059】
（ａ）対象からナイーブマクロファージを単離することと、
【0060】
（ｂ）ナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置して、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを産生することと；
【0061】
（ｃ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージを腫瘍抗原により処置することと；
【0062】
（ｄ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージを対象に投与することと、を含む。
【0063】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象において、疾患または障害を治療するまたは予防する方法を提供し、この方法は、
【0064】
（ａ）対象からナイーブマクロファージを単離することと、
【0065】
（ｂ）ナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置して、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを産生することと；
【0066】
（ｃ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージを選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により処置することと；
【0067】
（ｄ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージを対象に投与することと、を含む。
【0068】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象において、疾患または障害を治療するまたは予防する方法を提供し、この方法は、
【0069】
（ａ）対象からナイーブマクロファージを単離することと、
【0070】
（ｂ）ナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置して、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを産生することと；
【0071】
（ｃ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージをマクロファージ分極剤により処置することと；
【0072】
（ｄ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージを腫瘍抗原により処置することと；
【0073】
（ｅ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージを対象に投与することと、を含む。
【0074】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象において、疾患または障害を治療するまたは予防する方法を提供し、この方法は、
【0075】
（ａ）対象からナイーブマクロファージを単離することと、
【0076】
（ｂ）ナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置して、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを産生することと；
【0077】
（ｃ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージをマクロファージ分極剤により処置することと；
【0078】
（ｄ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージを選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により処置することと；
【0079】
（ｅ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージを対象に投与することと、を含む。
【0080】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象において、疾患または障害を治療するまたは予防する方法を提供し、この方法は、
【0081】
（ａ）対象からナイーブマクロファージを単離することと、
【0082】
（ｂ）ナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置して、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを産生することと；
【0083】
（ｃ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージを腫瘍抗原により処置することと；
【0084】
（ｄ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージを選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により処置することと；
【0085】
（ｅ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージを対象に投与することと、を含む。
【0086】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象において、疾患または障害を治療するまたは予防する方法を提供し、この方法は、
【0087】
（ａ）対象からナイーブマクロファージを単離することと、
【0088】
（ｂ）ナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置して、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを産生することと；
【0089】
（ｃ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージをマクロファージ分極剤により処置することと；
【0090】
（ｄ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージを腫瘍抗原により処置することと；
【0091】
（ｅ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージを選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により処置することと；
【0092】
（ｆ）ＳＴＡＴ活性化マクロファージを対象に投与することと、を含む。
【0093】
一態様では、ナイーブマクロファージが単離される対象は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを投与された対象である、すなわち、養子移入は、自家細胞のものである。いくつかの態様では、ナイーブマクロファージが単離される対象は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージが投与される対象とは異なる対象である、すなわち、養子移入は、同種細胞のものである。
【0094】
一態様では、対象において、疾患または障害を治療するまたは予防する方法は、以下のステップのうちの１つ以上を含む：生物学的サンプルからナイーブマクロファージを単離すること；ナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置すること；処置されたマクロファージをマクロファージ分極剤で処置すること；処置されたマクロファージを腫瘍抗原で処置すること；処置されたマクロファージを選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置すること；ＳＴＡＴ活性化マクロファージを収集すること；ＳＴＡＴ活性化マクロファージをアジュバント、希釈剤、または担体と混合すること；ＳＴＡＴ活性化マクロファージまたはその組成物を対象に投与すること。
【0095】
一態様では、治療／予防される疾患または障害は、肺線維症である。
【0096】
別の態様では、治療／予防される疾患または障害は、肝線維症である。
【0097】
別の態様では、治療／予防される疾患または障害は、心臓線維症である。
【0098】
別の態様では、治療／予防される疾患または障害は、がんである。ＳＴＡＴ活性化マクロファージ及びＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む医薬組成物は、がんを治療または予防すること、例えば、がんの発生／進行を阻害する、がんの発症を遅延させる／予防する、腫瘍の成長を減少させる／遅延させる／予防する、転移を減少させる／遅延させる／予防する、がんの症状の重症度を軽減させる、がん細胞の数を減少させる、腫瘍サイズ／体積を減少させる、及び／または生存を延長させる（例えば、無増悪生存）ことが可能である。
【0099】
一態様では、がんは、固形腫瘍である。別の態様では、がんは、血液癌である。別の態様では、がんは、表３のがんのいずれか１つ以上である。
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【0100】
例示的な血液癌としては、これらに限定されないが、表４に列挙されるがんが挙げられる。別の態様では、血液癌は、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病（Ｂ細胞慢性リンパ性白血病など）、または急性骨髄性白血病である。
【表3】
【0101】
一態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージまたはＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物の投与は、「治療上有効」または「予防上有効」な量であり、これは、対象に利益を示すのに十分である。
【0102】
投与される実際の量、ならびに投与の速度及び時間経過は、疾患または障害の性質及び重症度に依存する。投与量などの決定などの治療の処方は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内であり、典型的には、治療する疾患／障害、個々の対象の状態、送達部位、投与方法、及び開業医に知られている他の要因を考慮する。上記の技術及びプロトコールの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，ｐｕｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓに見出すことができる。
【0103】
ＳＴＡＴ活性化マクロファージまたはＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む医薬組成物の複数用量を対象に投与することができる。用量の１つ以上、または各々は、別の治療剤の同時または連続投与を伴うことができる。
【0104】
複数用量は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、もしくは３１日、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、もしくは１２ヶ月のうちの１つであるように選択され得る所定の時間間隔によって分離され得る。例として、用量は、７日、１４日、２１日または２８日（プラスまたはマイナス３日、２日または１日）ごとに１回与えられ得る。
【0105】
別の態様では、本開示は、局所放射線療法、免疫チェックポイント遮断療法、光熱療法、または化学療法のうちの１つ以上を対象に施すことをさらに含む方法を提供する。
【0106】
ＨＤＡＣ６阻害剤
一態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤及び選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により処置されたナイーブマクロファージから産生される。
一態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤及び選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0107】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｉの化合物：
の化合物またはその薬学的に許容される塩である
（式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、及びＲ６ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意により置換されているＣ３－６シクロアルキル、任意により置換されているフェニル、任意により置換されている５員または６員のヘテロアリール、及び任意により置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～１０員のヘテロシクロを形成し；
Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルであり；
ｎは、１、２、または３である）。
【化3】
（式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、及びＲ６ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意により置換されているＣ３－６シクロアルキル、任意により置換されているフェニル、任意により置換されている５員または６員のヘテロアリール、及び任意により置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～１０員のヘテロシクロを形成し；
Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルであり；
ｎは、１、２、または３である）。
【0108】
別の態様では、本開示は、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、及びＲ６ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から選択される）ことを提供する。別の態様では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、及びＲ６ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される。
【0109】
別の態様では、本開示は、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、ｎが１である）ことを提供する。別の態様では、ｎは２である。別の態様では、ｎは３である。
【0110】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩である
（式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意により置換されているＣ３－６シクロアルキル、任意により置換されているフェニル、任意により置換されている５員または６員のヘテロアリール、及び任意により置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～１０員のヘテロシクロを形成し；
Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルであり；
ｎは、１、２、または３である）。
【化4】
（式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意により置換されているＣ３－６シクロアルキル、任意により置換されているフェニル、任意により置換されている５員または６員のヘテロアリール、及び任意により置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～１０員のヘテロシクロを形成し；
Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルであり；
ｎは、１、２、または３である）。
【0111】
別の態様では、本開示は、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から選択される）ことを提供する。別の態様では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される。
【0112】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、ｎは１である）。別の態様では、ｎは２である。別の態様では、ｎは３である。
【0113】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩である
（式中、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、独立して、水素及びメチルからなる群から選択され；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１、２、または３であり；
は、単結合または二重結合を表す）。
【化5】
（式中、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、独立して、水素及びメチルからなる群から選択され；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１、２、または３であり；
【化6】
【0114】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩である（式中、ｍは、０であり、
は、二重結合を表すことができる）。
【化7】
【0115】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、ｍは１であり、
は、単結合である）。
【化8】
【0116】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、ｎは１である）。別の態様では、ｎは２である。別の態様では、ｎは３である。
【0117】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＶ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩である
（式中、
Ｒ５ａ及びＲ５ｃは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択され；
ｎは、１、２、または３である）。
【化9】
（式中、
Ｒ５ａ及びＲ５ｃは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択され；
ｎは、１、２、または３である）。
【0118】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、ｎは１である）。別の態様では、ｎは２である。別の態様では、ｎは３である。
【0119】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、表２の化合物（以下参照）またはその薬学的に許容される塩である。
【0120】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォーム、例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、またはＨＤＡＣ１１の少なくとも２０倍選択的である。
【0121】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも１００倍選択的である。
【0122】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも６００倍選択的である。
【0123】
放射線療法
一態様では、本明細書で提供される方法は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージまたはＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物を放射線療法と組み合わせて対象に投与することを含む。本明細書で提供される方法は、対象に治療用量の放射線を送達するために使用されるタイプ、量、または送達システム及び投与システムによって限定されない。例えば、対象は、光子放射線療法、粒子ビーム放射線療法、他のタイプの放射線療法、及びそれらの組み合わせを受けることができる。いくつかの態様では、放射線は、線形加速器を使用して対象に送達される。さらに別の態様では、放射線は、ガンマナイフを使用して送達される。
一態様では、本明細書で提供される方法は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージまたはＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物を放射線療法と組み合わせて対象に投与することを含む。本明細書で提供される方法は、対象に治療用量の放射線を送達するために使用されるタイプ、量、または送達システム及び投与システムによって限定されない。例えば、対象は、光子放射線療法、粒子ビーム放射線療法、他のタイプの放射線療法、及びそれらの組み合わせを受けることができる。いくつかの態様では、放射線は、線形加速器を使用して対象に送達される。さらに別の態様では、放射線は、ガンマナイフを使用して送達される。
【0124】
放射線源は、対象の外部または内部にあり得る。外部放射線療法が最も一般的であり、これは、例えば線形加速器を使用して、高エネルギー放射線のビームを皮膚を通して腫瘍部位に向けることを含む。放射線ビームは、腫瘍部位に局在化されるが、正常で健康な組織への曝露を回避することはほぼ不可能である。しかし、外部放射線は、通常、対象によって十分に許容される。内部放射線療法では、腫瘍部位またはその近くの身体内に、放射線発生源、例えば、ビーズ、ワイヤー、ペレット、カプセル、及び粒子などを埋め込むことを伴い、がん細胞を特異的に標的とする送達システムの使用（例えば、がん細胞結合リガンドに結合した粒子を使用する）を含む。このようなインプラントは、治療後に除去することも、身体内に不活性のまま残すこともできる。内部放射線療法のタイプとしては、これらに限定されない近接照射療法、間質照射、腔内照射、放射免疫療法などが挙げられる。
【0125】
対象は、任意により、放射線増感剤（例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、動脈内Ｂｕｄｒ、静脈内ヨードデオキシウリジン（ＩｕｄＲ）、ニトロイミダゾール、５－置換－４－ニトロイミダゾール、２Ｈ－イソインドールジオン、［［（２－ブロモエチル）－アミノ］メチル］－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－エタノール、ニトロアニリン誘導体、ＤＮＡ親和性低酸素選択的細胞毒素、ハロゲン化ＤＮＡリガンド、１，２，４ベンゾトリアジンオキシド、２－ニトロイミダゾール誘導体、フッ素含有ニトロアゾール誘導体、ベンズアミド、ニコチンアミド、アクリジン－インターカレーター、５－チオトレトラゾール誘導体、３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール、４，５－ジニトロイミダゾール誘導体、水酸化テキサフリン、シスプラチン、マイトマイシン、チリパザミン（ｔｉｒｉｐａｚａｍｉｎｅ）、ニトロソウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルボプラチン、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、エトポシド、パクリタキセル、熱（高熱）など）、放射線防護剤（例えば、システアミン、アミノアルキル二水素ホスホロチオエート、アミホスチン（ＷＲ２７２１）、ＩＬ－１、ＩＬ－６など）を受け得る。放射線増感剤は、腫瘍細胞の死滅を増加させる。放射線防護剤は、健康な組織を放射線の有害効果から保護する。
【0126】
容認できない負の副作用なく、放射線量が対象によって許容されるものである限り、いずれのタイプの放射線も対象に投与することができる。好適なタイプの放射線療法としては、例えば、電離（電磁）放射線療法（例えば、Ｘ線またはガンマ線）または粒子ビーム放射線療法（例えば、高線形エネルギー放射線）が挙げられる。電離放射線は、電離、すなわち電子の獲得または喪失を生じさせるのに十分なエネルギーを有する粒子または光子を含む放射線として定義される（例えば、Ｕ．Ｓ．５，７７０，５８１に記載のとおりである、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。放射線の効果は、臨床医によって少なくとも部分的に制御することができる。一態様では、放射線の線量は、標的細胞への最大の曝露及び毒性の低減のために分割される。
【0127】
一態様では、対象に投与される放射線の総線量は、約０．０１グレイ（Ｇｙ）～約１００Ｇｙである。別の態様では、約１０Ｇｙ～約６５Ｇｙ（例えば、約１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、２５Ｇｙ、３０Ｇｙ、３５Ｇｙ、４０Ｇｙ、４５Ｇｙ、５０Ｇｙ、５５Ｇｙ、または６０Ｇｙ）が治療の過程において投与される。いくつかの態様では、放射線の全線量を１日かけて投与することができるが、理想的には、総線量を分割して数日間にわたって投与する。望ましくは、放射線療法は、少なくとも約３日間、例えば、少なくとも３日、４日、５日、７日、１０日、１４日、１７日、２１日、２５日、２８日、３２日、３５日、３８日、４２日、４６日、５２日、または５６日（約１～８週間）にわたって投与される。したがって、放射線の１日量は、約１～５Ｇｙ（例えば、約１Ｇｙ、１．５Ｇｙ、１．８Ｇｙ、２Ｇｙ、２．５Ｇｙ、２．８Ｇｙ、３Ｇｙ、３．２Ｇｙ、３．５Ｇｙ、３．８Ｇｙ、４Ｇｙ、４．２Ｇｙ、または４．５Ｇｙ）、または１～２Ｇｙ（例えば、１．５～２Ｇｙ）を含む。放射線の１日量は、標的細胞の破壊を誘導するのに十分であるものとする。ある期間にわたって延長させる場合、一態様では、放射線は、毎日投与されず、それによって動物を休息させ、治療の効果を実現することができる。例えば、一態様では、放射線は、治療の各週の間、連続５日間投与され、２日間は投与されないため、１週あたり２日の休息が可能になる。しかし、他の態様では、放射線は、哺乳動物の応答性及びあらゆる潜在的な副作用に応じて、週に１日、週に２日、週に３日、週に４日、週に５日、週に６日、または週に７日すべて投与される。放射線療法は、治療期間中いつでも開始できる。一態様では、放射線は、第１週または第２週に開始され、治療期間の残りの期間にわたって投与される。例えば、放射線は、例えば固形腫瘍を治療するための６週間である治療期間の第１週～第６週または第２週～第６週に投与される。あるいは、放射線は、５週間である治療期間の第１週～第５週または第２週～第５週に投与される。しかし、これらの例示的な放射線療法投与スケジュールは、本明細書で提供される方法を限定することを意図するものでない。
【0128】
免疫チェックポイント遮断療法
一態様では、本明細書で提供される方法は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージまたはＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物を免疫チェックポイント遮断療法と組み合わせて対象に投与することを含む。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫系阻害剤チェックポイントを遮断する治療法である。免疫チェックポイントは、刺激性または阻害性であり得る。阻害性免疫チェックポイントの遮断は、免疫系機能を活性化し、がん免疫療法に有用である。Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｃａｎｃｅｒ１２：２５２－６４（２０１２）。腫瘍細胞は、特定のＴ細胞受容体に結合したときに、活性化Ｔ細胞をオフにする。免疫チェックポイント阻害剤は、腫瘍細胞がＴ細胞に結合するのを防ぎ、その結果、Ｔ細胞は活性化されたままになる。実際に、細胞成分と可溶性成分とによる協調作用は、病原体及びがんによる損傷と闘う。免疫系経路の調節は、免疫系による応答を調節するために、経路の少なくとも１つの成分の発現または機能活性を変化させることを含み得る。Ｕ．Ｓ．２０１５／０２５０８５３。免疫チェックポイント阻害剤の例としては、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ｃｄ４７阻害剤、及びＢ７－Ｈ１阻害剤が挙げられる。したがって、一態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、及びｃｄ４７阻害剤からなる群から選択される。
一態様では、本明細書で提供される方法は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージまたはＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物を免疫チェックポイント遮断療法と組み合わせて対象に投与することを含む。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫系阻害剤チェックポイントを遮断する治療法である。免疫チェックポイントは、刺激性または阻害性であり得る。阻害性免疫チェックポイントの遮断は、免疫系機能を活性化し、がん免疫療法に有用である。Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｃａｎｃｅｒ１２：２５２－６４（２０１２）。腫瘍細胞は、特定のＴ細胞受容体に結合したときに、活性化Ｔ細胞をオフにする。免疫チェックポイント阻害剤は、腫瘍細胞がＴ細胞に結合するのを防ぎ、その結果、Ｔ細胞は活性化されたままになる。実際に、細胞成分と可溶性成分とによる協調作用は、病原体及びがんによる損傷と闘う。免疫系経路の調節は、免疫系による応答を調節するために、経路の少なくとも１つの成分の発現または機能活性を変化させることを含み得る。Ｕ．Ｓ．２０１５／０２５０８５３。免疫チェックポイント阻害剤の例としては、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ｃｄ４７阻害剤、及びＢ７－Ｈ１阻害剤が挙げられる。したがって、一態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、及びｃｄ４７阻害剤からなる群から選択される。
【0129】
別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死タンパク質（ＰＤ－１）阻害剤である。ＰＤ－１は、腫瘍細胞が宿主の免疫系を回避する能力において極めて重要な役割を担うＴ細胞共抑制受容体である。ＰＤ－１とＰＤ－１のリガンドであるＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断することにより、免疫機能が向上し、抗腫瘍活性が媒介される。ＰＤ－１阻害剤の例としては、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体が挙げられる。特定の抗ＰＤ－１抗体としては、これらに限定されないが、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＳＴＩ－Ａ１０１４、及びピジルズマブが挙げられる。抗ＰＤ－１抗体の入手可能性、産生方法、作用機序、及び臨床研究に関する一般的な議論については、Ｕ．Ｓ．２０１３／０３０９２５０、Ｕ．Ｓ．６、８０８、７１０、Ｕ．Ｓ．７、５９５、０４８、Ｕ．Ｓ．８、００８、４４９、Ｕ．Ｓ．８、７２８、４７４、Ｕ．Ｓ．８、７７９、１０５、Ｕ．Ｓ．８、９５２、１３６、Ｕ．Ｓ．８、９００、５８７、Ｕ．Ｓ．９、０７３、９９４、Ｕ．Ｓ．９、０８４、７７６、及びＮａｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １１１：２２１４－１９（２０１４）を参照されたい。
【0130】
別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１またはＣＤ２７４としても知られている）阻害剤である。ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例としては、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体が挙げられる。特定の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、これらに限定されないが、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びＢＭＳ－９３６５５９が挙げられる。入手可能性、産生方法、作用機序、及び臨床研究に関する一般的な議論については、Ｕ．Ｓ．８、２１７、１４９、Ｕ．Ｓ．２０１４／０３４１９１７、Ｕ．Ｓ．２０１３／００７１４０３、ＷＯ２０１５０３６４９９、及びＮａｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １１１：２２１４－１９（２０１４）を参照されたい。
【0131】
別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４としても知られるＣＴＬＡ－４は、免疫系を下方制御するタンパク質受容体である。ＣＴＬＡ－４は、抗原提示細胞上の共刺激分子に結合する「ブレーキ」として特徴付けられ、Ｔ細胞上のＣＤ２８との相互作用を防止し、Ｔ細胞の活性化を抑制する明白な阻害シグナルも生成する。ＣＴＬＡ－４阻害剤の例としては、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体が挙げられる。特定の抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、これらに限定されないが、イピリムマブ及びトレメリムマブが挙げられる。入手可能性、産生方法、作用機序、及び臨床研究に関する一般的な議論については、Ｕ．Ｓ．６、９８４、７２０、Ｕ．Ｓ．６、２０７、１５６、及びＮａｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １１１：２２１４－１９（２０１４）を参照されたい。
【0132】
別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３阻害剤である。ＬＡＧ３、リンパ球活性化遺伝子３は、Ｔ細胞の恒常性、増殖、及び活性化を調節する負の共刺激受容体である。さらに、ＬＡＧ３は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）抑制機能に関与することが報告されている。ＬＡＧ３分子の大部分は、微小管形成中心に近い細胞中に保持され、抗原特異的Ｔ細胞活性化後にのみ誘導される。Ｕ．Ｓ．２０１４／０２８６９３５。ＬＡＧ３阻害剤の例としては、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗体が挙げられる。特定の抗ＬＡＧ３抗体としては、これに限定されないが、ＧＳＫ２８３１７８１が挙げられる。入手可能性、産生方法、作用機序、及び臨床研究に関する一般的な議論については、Ｕ．Ｓ．２０１１／０１５０８９２、Ｕ．Ｓ．２０１４／００９３５１１、Ｕ．Ｓ．２０１５０２５９４２０、及びＨｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１：５０３－１３（２００４）を参照されたい。
【0133】
別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３阻害剤である。ＴＩＭ３、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン３は、ＴＨ１及びＴＣ１Ｔ細胞応答の持続時間及び程度を制限するように機能する免疫チェックポイント受容体である。ＴＩＭ３経路は、腫瘍組織中の免疫抑制を構成する２つの報告された免疫細胞集団である、機能不全ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＴｒｅｇ上に発現するため、抗がん免疫療法の標的と考えられている。Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２：３９３－９８（２０１４）。ＴＩＭ３阻害剤の例としては、ＴＩＭ３に特異的に結合する抗体が挙げられる。入手可能性、製造方法、作用機序、及びＴＩＭ３阻害剤の研究に関する一般的な議論については、Ｕ．Ｓ．２０１５０２２５４５７、Ｕ．Ｓ．２０１３００２２６２３、Ｕ．Ｓ．８、５２２、１５６、Ｎｇｉｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７１：６５６７－７１（２０１１），Ｎｇｉｏｗ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７１：３５４０－５１（２０１１）、及びＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｓ ２：３９３－９８（２０１４）を参照されたい。
【0134】
別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７阻害剤である。Ｕｎａｎｕｅ，Ｅ．Ｒ．，ＰＮＡＳ １１０：１０８８６－８７（２０１３）を参照されたい。
【0135】
「抗体」という用語は、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、具体的には、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、及び少なくとも２つの無傷抗体から形成された多重特異性抗体を含むことを意味する。一態様では、抗体は、組換え遺伝子工学によって作製されたヒト化モノクローナル抗体である。
【0136】
免疫チェックポイント阻害剤の別のクラスには、阻害剤シグナル伝達を誘発することなく、Ｔ細胞上のＰＤ－１受容体に結合して遮断するポリペプチドが含まれる。このようなペプチドとしては、米国特許第８，１１４，８４５号に開示されているとおり、Ｂ７－ＤＣポリペプチド、Ｂ７－Ｈ１ポリペプチド、Ｂ７－１ポリペプチド及びＢ７－２ポリペプチド、及びそれらの可溶性フラグメントが挙げられる。
【0137】
免疫チェックポイント阻害剤の別のクラスとしては、ＰＤ－１シグナル伝達を阻害するペプチド部分を有する化合物が挙げられる。そのような化合物の例は、米国特許第８，９０７，０５３号に開示されている。
【0138】
別のクラスの免疫チェックポイント阻害剤としては、インドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）などの特定の代謝酵素の阻害剤が挙げられ、これは、骨髄細胞及び腫瘍細胞の浸潤によって発現する。ＩＤＯ酵素は、Ｔ細胞中の同化機能に必要なアミノ酸を枯渇させるか、またはリンパ球機能を変更できるサイトゾル受容体の特定の天然リガンドを合成することにより、免疫応答を阻害する。Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｃａｎｃｅｒ １２：２５２－６４（２０１２）；Ｌｏｂ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ５８：１５３－５７（２００９）。特定のＩＤＯ遮断剤としては、これらに限定されないが、レボ－１－メチルチプトファン（Ｌ－１ＭＴ）及び１－メチル－トリプトファン（１ＭＴ）が挙げられる。Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６９：５４９８－５０４（２００９）；及びＬｏｂ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ５８：１５３－７（２００９）。
【0139】
一態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＳＴＩ－Ａ１１１０、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＳＴＩ－Ａ１０１４、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＧＳＫ２８３１７８１、ＢＭＳ－９３６５５９、またはＭＥＤ１４７３６である。
【0140】
化学療法
一態様では、本明細書で提供される方法は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物またはＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物を化学療法と組み合わせて対象に投与することを含む。一態様では、化学療法は、表５に列挙された抗がん薬または抗がん薬の組み合わせの１つを含む。
一態様では、本明細書で提供される方法は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物またはＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物を化学療法と組み合わせて対象に投与することを含む。一態様では、化学療法は、表５に列挙された抗がん薬または抗がん薬の組み合わせの１つを含む。
【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【表4-4】
【表4-5】
【表4-6】
【表4-7】
【表4-8】
【表4-9】
【表4-10】
【0141】
光熱療法
一態様では、本明細書で提供される方法は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージまたはＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物を光熱療法と組み合わせて対象に投与することを含む。光熱療法とは、がんなどの様々な病状の治療に電磁放射線（ほとんどの場合、赤外線波長）を使用する取り組みを指す。このアプローチは、光増感剤が特定のバンド光で励起される光線力学療法を拡張させたものである。この活性化により増感剤が励起状態になり、振動エネルギー（熱）が放出され、標的細胞を死滅させる。光線力学療法とは異なり、光熱療法は、標的細胞または組織と相互作用するために酸素を必要としない。現在の研究では、光熱療法は、低エネルギーである長い波長の光を使用でき、このため、他の細胞及び組織への害が少ないことも示されている。
一態様では、本明細書で提供される方法は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージまたはＳＴＡＴ活性化マクロファージを含む組成物を光熱療法と組み合わせて対象に投与することを含む。光熱療法とは、がんなどの様々な病状の治療に電磁放射線（ほとんどの場合、赤外線波長）を使用する取り組みを指す。このアプローチは、光増感剤が特定のバンド光で励起される光線力学療法を拡張させたものである。この活性化により増感剤が励起状態になり、振動エネルギー（熱）が放出され、標的細胞を死滅させる。光線力学療法とは異なり、光熱療法は、標的細胞または組織と相互作用するために酸素を必要としない。現在の研究では、光熱療法は、低エネルギーである長い波長の光を使用でき、このため、他の細胞及び組織への害が少ないことも示されている。
【0142】
光熱療法のために現在調査されている目的のほとんどの材料は、ナノスケールにある。この背後にある主な理由のうちの１つは、特定のサイズ範囲（典型的には、２０～３００ｎｍ）の粒子で観察される透過性及び保持効果の向上である。Ｍａｅｄａ ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，６５（１－２），２７１－２８４（２０００）。この範囲内の分子は、腫瘍組織中に優先的に蓄積することが観察されている。腫瘍が形成されると、その成長を促進するために新しい血管が必要になり、腫瘍内／腫瘍付近のこれらの新しい血管は、通常の血管とは異なる特性、例えば、リンパ液の排出が不十分である、血管系が乱れて漏れやすいなど、を有する。これらの要因により、身体の他の部分と比較して、腫瘍内において、著しく高い濃度の特定の粒子がもたらされる。この現象をアクティブターゲティングモダリティ（抗体など）と組み合わせることが、近年、研究者によって調査されている。
【0143】
ＩＶ．定義
「ＳＴＡＴ活性化マクロファージ」という用語は、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置されたナイーブマクロファージを指す。別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、最初にｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置され、次にｅｘ ｖｉｖｏでマクロファージ分極剤及び／または腫瘍抗原及び／または選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により処置される。別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、ｅｘ ｖｉｖｏでマクロファージ分極剤、及び／または腫瘍抗原、及び／または選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により処置され、次いで、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置される。
「ＳＴＡＴ活性化マクロファージ」という用語は、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置されたナイーブマクロファージを指す。別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、最初にｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置され、次にｅｘ ｖｉｖｏでマクロファージ分極剤及び／または腫瘍抗原及び／または選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により処置される。別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、ｅｘ ｖｉｖｏでマクロファージ分極剤、及び／または腫瘍抗原、及び／または選択的ＨＤＡＣ６阻害剤により処置され、次いで、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ阻害剤により処置される。
【0144】
ＳＴＡＴタンパク質ファミリーは、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、及びＳＴＡＴ６の７つのメンバーで構成されている。
【0145】
一態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ１阻害剤で処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0146】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ２阻害剤で処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0147】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ３阻害剤で処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0148】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ４阻害剤で処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0149】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ５Ａ阻害剤で処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0150】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ５Ｂ阻害剤で処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0151】
別の態様では、ＳＴＡＴ活性化マクロファージは、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＳＴＡＴ６阻害剤で処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0152】
本明細書で使用される用語「選択的ＨＤＡＣ６阻害剤」、「ＨＤＡＣ６選択的阻害剤」などは、細胞ベースの ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、１つ以上の他のヒストン脱アセチル化酵素アイソフォーム、例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、及び／またはＨＤＡＣ１１よりもヒストン脱アセチル化酵素６を優先的に阻害する化合物を指す。例えば、ＨＤＡＣ６ ＩＣ５０＝５ｎＭであり、ＨＤＡＣ１ ＩＣ５０が５００ｎＭである化合物は、ＨＤＡＣ１よりも１００倍選択的である選択的ＨＤＡＣ６阻害剤である；ＨＤＡＣ６ ＩＣ５０＝５ｎＭ、ＨＤＡＣ１ ＩＣ５０＝５００ｎＭ、及びＨＤＡＣ３ ＩＣ５０＝５０ｎＭを有する化合物は、ＨＤＡＣ１より１００倍選択的であり、ＨＤＡＣ３より１０倍選択的である選択的ＨＤＡＣ６阻害剤である。一態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＨＤＡＣ１よりもＨＤＡＣ６を優先的に阻害する。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＨＤＡＣ１及び１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームよりもＨＤＡＣ６を優先的に阻害する。
【0153】
一態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約５倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約１０倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約１５倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約２０倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約３０倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約４０倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約５０倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約１００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約１５０倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約２００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約２５０倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約５００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約７５０倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約１０００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約２０００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約３０００倍選択的である。細胞ベースのアッセイにおける他のＨＤＡＣアイソフォームに対するＨＤＡＣ６選択性は、当技術分野で知られている方法を使用して決定することができる。
【0154】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約１０倍～３０００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約２０倍～３０００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約５０倍～３０００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約１００倍～３０００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１つ以上の他のＨＤＡＣアイソフォームの少なくとも約５００倍～３０００倍選択的である。
【0155】
一態様では、ＨＤＡＣ６選択性は、Ｓｆ９細胞におけるバキュロウイルス発現系から単離されたヒト組換え全長ＨＤＡＣを使用して決定される。試験されるＨＤＡＣアイソフォーム、例えば、ｐ５３の残基３７９～３８２に由来するものに応じて、アセチル化蛍光発生ペプチドが基質として使用される。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｅａｃｔｉｏｎｂｉｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ／ｗｅｂａｐｐｓ／ｓｉｔｅ／ＨＤＡＣＡｓｓａｙ．ａｓｐｘ？ｐａｇｅ＝ＨＤＡＣｓ＆ｉｄ＝－％２０３を参照されたい。反応バッファーは、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、１２７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、及び最終濃度１％ＤＭＳＯで構成されている。試験化合物は、ＤＭＳＯ中で酵素混合物に送達され、５～１０分間のプレインキュベーション後、基質を添加し、３０℃で２時間インキュベーションさせる。トリコスタチンＡ及び現像剤は、それぞれ反応をクエンチし、蛍光を生成するために追加される。用量反応曲線を作成し、得られたプロットからＩＣ５０値を決定する。Ｂｅｒｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．５５：９８９１－９８９９（２０１２）を参照されたい。選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、親化合物及びその任意の薬学的に許容される塩または溶媒和物を含むことを意味する。
【0156】
一態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、Ｓｈｅｎ ａｎｄ Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ ３０：１２１－１３６（２０２０）に開示されている化合物である。
【0157】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、Ｂｅｒｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．５５：９８９１－９８９９（２０１２）に開示されている化合物である。
【0158】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１４０７２７１４に開示されている化合物である。
【0159】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１６０６７０４０に開示されている化合物である。
【0160】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１６１９０６３０に開示されている化合物である。
【0161】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１９１３９９２１に開示されている化合物である。
【0162】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＵＳ２０１５０２３９８６９に開示されている化合物である。
【0163】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１５０５４４７４に開示されている化合物である。
【0164】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７０７５１９２に開示されている化合物である。
【0165】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１８０８９６５１に開示されている化合物である。
【0166】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１４１８１１３７に開示されている化合物である。
【0167】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１６０６７０３８に開示されている化合物である。
【0168】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７２０８０３２に開示されている化合物である。
【0169】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１６１６８５９８に開示されている化合物である。
【0170】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１６１６８６６０に開示されている化合物である。
【0171】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７２１８９５０に開示されている化合物である。
【0172】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＵＳ２０１６０２２１９７３に開示されている化合物である。
【0173】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＵＳ２０１６０２２２０２２に開示されている化合物である。
【0174】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＵＳ２０１６０２２１９９７に開示されている化合物である。
【0175】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１４１７８６０６に開示されている化合物である。
【0176】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１５０８７１５１に開示されている化合物である。
【0177】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１５１０２４２６に開示されている化合物である。
【0178】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１５１３７７５０に開示されている化合物である。
【0179】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１８１８９３４０に開示されている化合物である。
【0180】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１８１３０１５５に開示されている化合物である。
【0181】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７２２２９５０に開示されている化合物である。
【0182】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７２２２９５１に開示されている化合物である。
【0183】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７２２２９５２に開示されている化合物である。
【0184】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１６０３１８１５に開示されている化合物である。
【0185】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７０１４１７０に開示されている化合物である。
【0186】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７０１４３２１に開示されている化合物である。
【0187】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７０３３９４６に開示されている化合物である。
【0188】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１９０２７０５４に開示されている化合物である。
【0189】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１９１６６８２４に開示されている化合物である。
【0190】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１９１１０６６３に開示されている化合物である。
【0191】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７０１８８０３に開示されている化合物である。
【0192】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７０１８８０５に開示されている化合物である。
【0193】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７０２３１３３に開示されている化合物である。
【0194】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７０６５４７３に開示されている化合物である。
【0195】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１８１８３７０１に開示されている化合物である。
【0196】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｖを有する化合物である：
（式中、
Ｘが、以下からなる群から選択され：
Ｒ１は、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、任意により置換されているＣ６－Ｃ１４アリール及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、任意により置換されているＣ６－Ｃ１４アリール、及び任意により置換されている５員～１４員ヘテロアリール及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｅ、及びＲ４ｆは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、独立して、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に－Ｃ（＝Ｏ）－を形成し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ５ｄは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｚは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）－、及び－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択されるか；または
Ｚは、存在せず；
Ｒ８は、水素、Ｃ１－４アルキル、任意により置換されているＣ３－６シクロアルキル、任意により置換されているＣ６－Ｃ１４アリール、アラルキル、任意により置換されている５員～１４員ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
は、単結合または二重結合を表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、及びＲｅは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、任意により置換されているＣ３－６シクロアルキル、任意により置換されているＣ６－Ｃ１４アリール、任意により置換されている５員～１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～１２員の任意により置換されているヘテロシクロを形成し；
Ｒｄ及びＲｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～１２員の任意により置換されているヘテロシクロを形成し；
Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルである）。
【化10】
Ｘが、以下からなる群から選択され：
【化11】
Ｒ２は、任意により置換されているＣ６－Ｃ１４アリール及びアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、任意により置換されているＣ６－Ｃ１４アリール、及び任意により置換されている５員～１４員ヘテロアリール及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｅ、及びＲ４ｆは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、独立して、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に－Ｃ（＝Ｏ）－を形成し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ５ｄは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｚは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）－、及び－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択されるか；または
Ｚは、存在せず；
Ｒ８は、水素、Ｃ１－４アルキル、任意により置換されているＣ３－６シクロアルキル、任意により置換されているＣ６－Ｃ１４アリール、アラルキル、任意により置換されている５員～１４員ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
【化12】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、及びＲｅは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、任意により置換されているＣ３－６シクロアルキル、任意により置換されているＣ６－Ｃ１４アリール、任意により置換されている５員～１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～１２員の任意により置換されているヘテロシクロを形成し；
Ｒｄ及びＲｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～１２員の任意により置換されているヘテロシクロを形成し；
Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルである）。
【0197】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｖを有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、及び溶媒和物であり、ただし、Ｚが存在しない場合、Ｒ３は、二環式または三環式Ｃ１０－１４アリール、二環式または三環式９員～１４員ヘテロアリール、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅである。
【0198】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｖを有する化合物、及びその薬学的に許容される塩、及び溶媒和物である（式中、Ｘは、Ｘ－１、Ｘ－２、Ｘ－３、またはＸ－４であり；
Ｚは、－Ｏ－であり；
Ｒ１は、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、任意により置換されているＣ６－Ｃ１４アリールであり；
Ｒ３は、任意により置換されているＣ６－Ｃ１４アリール、及び任意により置換されている５員～１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、独立して、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ５ｄは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～７員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルである）。
Ｚは、－Ｏ－であり；
Ｒ１は、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、任意により置換されているＣ６－Ｃ１４アリールであり；
Ｒ３は、任意により置換されているＣ６－Ｃ１４アリール、及び任意により置換されている５員～１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、独立して、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ５ｄは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～７員の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルである）。
【0199】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｖを有する化合物である（式中、Ｘは、Ｘ－１である）。別の態様では、Ｒ１は、水素である。別の態様では、Ｒ２は、任意により置換されているフェニルである。別の態様では、Ｒ２は、任意により置換されている１－ナフチルである。別の態様では、Ｒ２は、任意により置換されている２－ナフチルである。別の態様では、Ｒ２は、アラルキルである。
【0200】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｖを有する化合物である（式中、Ｘは、Ｘ－２である）。別の態様では、Ｚは、－Ｏ－である。別の態様では、Ｚは、－Ｎ（Ｒ８）－である。別の態様では、Ｚは、－Ｃ（＝Ｏ）－である。別の態様では、Ｒ３は、任意により置換されているＣ６－Ｃ１４アリールである。別の態様では、Ｒ３は、任意により置換されている５員～１４員のヘテロアリールである。別の態様では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅである。別の態様では、Ｚは存在せず、Ｒ３は、二環式または三環式Ｃ１０－１４アリール、二環式または三環式９～１４員ヘテロアリール、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅである。
【0201】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｖを有する化合物である（式中、Ｘは、Ｘ－３である）。
【0202】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｖを有する化合物である（式中、Ｘは、Ｘ－４である）。
【0203】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｖを有する化合物である（式中、Ｘは、Ｘ－５である）。
【0204】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｉ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩である
（式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、及びＲ６ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意により置換されているＣ３－６シクロアルキル、任意により置換されているフェニル、任意により置換されている５員または６員のヘテロアリール、及び任意により置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～７員のヘテロシクロを形成し；
Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルであり；
ｎは、１、２、または３である）。
【化13】
（式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、及びＲ６ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意により置換されているＣ３－６シクロアルキル、任意により置換されているフェニル、任意により置換されている５員または６員のヘテロアリール、及び任意により置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～７員のヘテロシクロを形成し；
Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルであり；
ｎは、１、２、または３である）。
【0205】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｉを有する化合物である（式中、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、及びＲ６ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から選択される）。別の態様では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、及びＲ６ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される。
【0206】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｉを有する化合物である（式中、ｎは１である）。別の態様では、ｎは２である。別の態様では、ｎは３である。
【0207】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩である
（式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意により置換されているＣ３－６シクロアルキル、任意により置換されているフェニル、任意により置換されている５員または６員のヘテロアリール、及び任意により置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～７員のヘテロシクロを形成し；
Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルであり；
ｎは、１、２、または３である）。
【化14】
（式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意により置換されているＣ３－６シクロアルキル、任意により置換されているフェニル、任意により置換されている５員または６員のヘテロアリール、及び任意により置換されている５員または６員のヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～７員のヘテロシクロを形成し；
Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルであり；
ｎは、１、２、または３である）。
【0208】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩを有する化合物である（式中、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から選択される）。別の態様では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される。
【0209】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩを有する化合物である（式中、ｎは１である）。別の態様では、ｎは２である。別の態様では、ｎは３である。
【0210】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、独立して、水素及びメチルからなる群から選択され；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１、２、または３であり；
は、単結合または二重結合を表す）。
【化15】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、独立して、水素及びメチルからなる群から選択され；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１、２、または３であり；
【化16】
【0211】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩを有する化合物である（式中、ｍは、０であり、
は、二重結合を表す）。
【化17】
【0212】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩを有する化合物である（式中、ｍは、１であり、
は、単結合を表す）。
【化18】
【0213】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩを有する化合物である（式中、ｎは１である）。別の態様では、ｎは２である。別の態様では、ｎは３である。
【0214】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＶ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩である
（式中、
Ｒ５ａ及びＲ５ｃは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択され；
ｎは、１、２、または３である）。
【化19】
（式中、
Ｒ５ａ及びＲ５ｃは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択され；
ｎは、１、２、または３である）。
【0215】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＶを有する化合物である（式中、ｎは１である）。別の態様では、ｎは２である。別の態様では、ｎは３である。
【0216】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、表２の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【表5-1】
【表5-2】
【表5-3】
【表5-4】
【表5-5】
【表5-6】
【表5-7】
【表5-8】
【表5-9】
【表5-10】
【表5-11】
【表5-12】
【表5-13】
【表5-14】
【表5-15】
【表5-16】
【表5-17】
【表5-18】
【表5-19】
【表5-20】
【表5-21】
【表5-22】
【表5-23】
【0217】
本開示において、用語「マクロファージ分極剤」は、本明細書で使用される場合、マクロファージを分極化する薬剤を指す。マクロファージ分極は、マクロファージが微小環境からのシグナルに応答して異なる機能プログラムを採用するプロセスである。マクロファージの分極では、刺激の持続時間及び空間的局在化に関する活性化に応じて、多様な異種機能及び表現型を付与することが可能になる。非限定的なマクロファージ分極剤の例としては、これらに限定されないが、リポ多糖類（ＬＰＳ）、インターフェロン－ガンマ（ＩＦＮ－γ）、インターロイキン－２、インターロイキン－３、インターロイキン－４、インターロイキン－５、インターロイキン－６、インターロイキン－１０、インターロイキン－１２、インターロイキン－１３、インターロイキン－１８、インターロイキン－２３、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、グルココルチコイド、リポテイコ酸（ＬＴＡ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、免疫複合体（ＩＣ）、インターロイキン－１β、アデノシン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。例えば、Ｒｕｂｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２１：３９１－４０３（２０１９）を参照されたい。
【0218】
本開示では、用語「腫瘍抗原」は、本明細書で使用される場合、腫瘍細胞中で産生され、宿主中で免疫応答を誘発することができる抗原性物質を指す。腫瘍抗原は、２つのカテゴリーに分類できる。一方のカテゴリーは、突然変異したがん遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の産物であり、他方のカテゴリーは、過剰発現または異常発現した細胞タンパク質、発がん性ウイルスによって産生された腫瘍抗原、癌胎児性抗原、改変細胞表面糖脂質及び糖タンパク質、及び細胞型特異的分化抗原を含む他の突然変異遺伝子の産物である。非限定的例示的腫瘍抗原は、これらに限定されないが、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）、がん抗原１５－３（ＣＡ１５－３）、がん抗原１９－９（ＣＡ１９－９）、ムチン１（ＭＵＣ－１）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、またはメラノーマ関連抗原（ＭＡＧＥ）、Ｂメラノーマ抗原（ＢＡＧＥ）、ＣＡＧＥ、ニューヨーク食道扁平上皮癌１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）、Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原１（ＭＡＲＴ－１）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、カルシトニン、及びｐ５３が挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上の腫瘍抗原は、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、メラノーマ関連抗原（ＭＡＧＥ）、またはｐ５３、またはそれらの組み合わせを含む。
【0219】
本開示では、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、または－Ｉを指す。一態様では、ハロは、－Ｃｌまたは－Ｆである。一態様では、ハロは、－Ｃｌである。
【0220】
本開示では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２を指す。
【0221】
本開示では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「シアノ」という用語は、－ＣＮを指す。
【0222】
本開示の目的のために、「ヒドロキシ」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、－ＯＨを指す。
【0223】
本開示では、「アルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、１～１２個の炭素原子、すなわちＣ１－１２アルキル、または指定された数の炭素原子、例えば、メチルなどのＣ１アルキル、エチルなどのＣ２アルキル、プロピルまたはイソプロピルなどのＣ３アルキル、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルなどのＣ１－３アルキルなどを含む非置換の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素を指す。一態様では、アルキルは、Ｃ１－１０アルキルである。別の態様では、アルキルは、Ｃ１－６アルキルである。別の態様では、アルキルは、Ｃ１－４アルキルである。別の態様では、アルキルは、直鎖Ｃ１－１０アルキルである。別の態様では、アルキルは、分枝鎖Ｃ３－１０アルキルである。別の態様では、アルキルは、直鎖Ｃ１－６アルキルである。別の態様では、アルキルは、分枝鎖Ｃ３－６アルキルである。別の態様では、アルキルは、直鎖Ｃ１－４アルキルである。別の態様では、アルキルは、分枝鎖Ｃ３－４アルキルである。別の態様では、アルキルは、直鎖または分枝鎖Ｃ３－４アルキルである。非限定の例示的なＣ１－１０アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソ－ブチル、３－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられる。非限定の例示的なＣ１－４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びイソ－ブチルが挙げられる。
【0224】
本開示では、「シクロアルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、３～１２個の炭素原子、すなわち、Ｃ３－１２シクロアルキル、または指定された数の炭素を有する１～３個の環を含有する、飽和及び部分的に不飽和の（１つまたは２つの二重結合を含む）環式脂肪族炭化水素を指す。一態様では、シクロアルキル基は、２個の環を有する。一態様では、シクロアルキル基は、１個の環を有する。別の態様では、シクロアルキル基は、Ｃ３－８シクロアルキル基から選択される。別の態様では、シクロアルキル基は、Ｃ３－６シクロアルキル基から選択される。非限定の例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルが挙げられる。
【0225】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「任意により置換されているシクロアルキル」という用語は、上記で定義されたシクロアルキルが、置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、任意により置換されているＣ３－８シクロアルキル、任意により置換されているアリール、任意により置換されているヘテロアリール、及び任意により置換されているヘテロシクロからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、任意により置換されているシクロアルキルは、２つの置換基で置換される。別の態様では、任意により置換されているシクロアルキルは、１つの置換基で置換される。
【0226】
本開示では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、１、２または３個の炭素間二重結合を含む上記定義のアルキル基を指す。一態様では、アルケニル基は、Ｃ２－６アルケニル基から選択される。別の態様では、アルケニル基は、Ｃ２－４アルケニル基から選択される。非限定的な例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ－ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。
【0227】
本開示では、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキニル」という用語は、１～３個の炭素間三重結合を含む上記定義のアルキル基を指す。一態様では、アルキニルは、１つの炭素間三重結合を有する。一態様では、アルキニル基は、Ｃ２－６アルキニル基から選択される。別の態様では、アルキニル基は、Ｃ２－４アルキニル基から選択される。非限定的な例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、２－ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基が挙げられる。
【0228】
本開示では、「ハロアルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、１つ以上のフッ素、塩素、臭素、及び／またはヨウ素原子によって置換されたアルキル基を指す。一態様では、アルキル基は、１、２、または３つのフッ素及び／または塩素原子によって置換される。別の態様では、ハロアルキル基は、Ｃ１－６ハロアルキル基である。別の態様では、ハロアルキル基は、Ｃ１－４ハロアルキル基である。非限定の例示的なハロアルキル基としては、フルオロメチル、２－フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、及びトリクロロメチル基が挙げられる。
【0229】
本開示では、「アルコキシ」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、末端酸素原子に結合している、任意により置換されているアルキル、任意により置換されているシクロアルキル、任意により置換されているアルケニル、または任意により置換されているアルキニルを指す。一態様では、アルコキシ基は、Ｃ１ー４アルコキシ基から選択される。別の態様では、アルコキシ基は、Ｃ１－６アルコキシ基から選択される。別の態様では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合しているＣ１－４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシから選択される。
【0230】
本開示では、「ハロアルコキシ」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、末端酸素原子に結合しているＣ１－４ハロアルキルを指す。非限定の例示的なハロアルコキシ基には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２－トリフルオロエトキシが含まれる。
【0231】
本開示では、「アリール」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、６～１４個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式芳香族環系（すなわち、Ｃ６－Ｃ１４アリール）を指す。非限定の例示的なアリール基には、フェニル（「Ｐｈ」と省略される）、１－ナフチル基、１－ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニルエニル基、及びフルオレニル基が含まれる。一態様では、アリール基は、フェニル、１－ナフチル、または２－ナフチルから選択される。一態様では、アリールは、二環式または三環式Ｃ１０－Ｃ１４芳香族環系である。
【0232】
本開示では、それ自体または別の基の一部として本明細書で使用される用語「任意により置換されているアリール」は、上記で定義されたアリールが置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意により置換されているＣ３－１２シクロアルキル、任意により置換されているＣ６－Ｃ１４アリール、任意により置換されている５員～１４員のヘテロアリール、及び任意により置換されている３員～１４員のヘテロシクロからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていることを意味し、式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され；または、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～１２員のヘテロシクロを形成し；Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルである。
【0233】
一態様では、任意により置換されているアリールは、任意により置換されているフェニルである。一態様では、任意により置換されているフェニルは、４つの置換基を有する。別の態様では、任意により置換されているフェニルは、３つの置換基を有する。別の態様では、任意により置換されているフェニルは、２つの置換基を有する。別の態様では、任意により置換されているフェニルは、１つの置換基を有する。非限定の例示的な置換アリール基には、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、４－メチルフェニル、４－エチルフェニル、４－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、２，６－ジ－フルオロフェニル、２，６－ジ－クロロフェニル、２－メチル、３－メトキシフェニル、２－エチル、３－メトキシフェニル、３，４－ジ－メトキシフェニル、３，５－ジ－フルオロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，５－ジ－メチルフェニル、３，５－ジメトキシ、４－メチルフェニル、２－フルオロ－３－クロロフェニル、及び３－クロロ－４－フルオロフェニルが含まれる。任意により置換されているアリールという用語は、任意により置換されている縮合シクロアルキル、及び任意により置換されている縮合ヘテロシクロ環を有する基を含むことを意味する。非限定的な例としては、
が挙げられる。
【化20】
【0234】
本開示において、「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子を有する単環式、二環式、及び三環式の芳香族環系、すなわち、５～１４員ヘテロアリールを指し、ここで環の１つの少なくとも１つの炭素原子は、独立して、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置換される。一態様では、ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む。一態様では、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。非限定の例示的なヘテロアリール基には、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ－カルバゾリル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルが含まれる。一態様では、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン－２－イル及びチエン－３－イル）、フリル（例えば、２－フリル及び３－フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ－ピロール－２－イル及び１Ｈ－ピロール－３－イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ－イミダゾール－２－イル及び２Ｈ－イミダゾール－４－イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、及び１Ｈ－ピラゾール－５－イル）、ピリジル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、及びピリジン－４－イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、及びピリミジン－５－イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、及びチアゾール－５－イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール－３－イル、イソチアゾール－４－イル、及びイソチアゾール－５－イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、及びオキサゾール－５－イル）、ならびにイソオキサゾリル（例えば、イソキサゾール－３－イル、イソキサゾール－４－イル、イソキサゾール－５－イル）、及びインダゾリル（例えば、１Ｈ－インダゾール－３－イル）から選択される。「ヘテロアリール」という用語はまた、可能なＮ－オキシドを含むことを意味する。非限定的な例示的なＮ－オキシドは、ピリジルＮ－オキシドである。
【0235】
一態様では、ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。一態様では、ヘテロアリールは、５員ヘテロアリールである。すなわち、ヘテロアリールは、環の少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている、５つの環原子を有する単環式芳香族環系である。非限定的な例示的な５員ヘテロアリール基としては、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びイソオキサゾリルが挙げられる。
【0236】
別の態様では、ヘテロアリールは、６員ヘテロアリールであり、例えば、ヘテロアリールは、環の少なくとも１つの炭素原子が窒素原子で置換されている６つの環原子を有する単環式芳香族環系である。非限定的な例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルが挙げられる。
【0237】
別の態様では、ヘテロアリールは、環のうちの１つの少なくとも１つの炭素原子が、独立して、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている、９員から１４員の二環式芳香族環系である。非限定的な例示的な９員から１４員の二環式芳香族環系としては、以下が挙げられる：
【化21】
【0238】
本開示では、それ自体または別の基の一部として使用される用語「任意により置換されているヘテロアリール」は、上記で定義されたヘテロアリールが置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意により置換されているＣ３－１２シクロアルキル、任意により置換されているＣ６－Ｃ１４アリール、任意により置換されている５員～１４員のヘテロアリール、及び任意により置換されている３員～１４員のヘテロシクロからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていることを意味し、式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され；または、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～１２員のヘテロシクロを形成し；Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルである。一態様では、任意により置換されているヘテロアリールは、１つの置換基を有する。任意の利用可能な炭素または窒素原子が置換され得る。
【0239】
本開示では、「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語が、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、３～１４個の環員（すなわち、３員～１４員ヘテロシクロ）及び少なくとも１個のヘテロ原子を有する１、２、または３個の環を含有する、飽和及び部分的に不飽和の（例えば、１つまたは２つの二重結合を含む）環式基を指し、ここで、環のうちの１つの少なくとも１つの炭素原子は、ヘテロ原子で置換されている。各ヘテロ原子は、酸素、硫黄、例えば、スルホキシド及びスルホン、及び／または窒素原子からなる群から独立して選択され、これらは、酸化または四級化され得る。「ヘテロシクロ」という用語は、環－ＣＨ２－が－Ｃ（＝Ｏ）－で置き換えられた基、例えば、２－イミダゾリジノンなどの環式ウレイド基、及びβ－ラクタム、γ－ラクタム、δ－ラクタム、ε－ラクタム、及びピペラジン－２－オンなどの環式アミド基を含むことを意味する。「ヘテロシクロ」という用語はまた、任意により置換されている縮合アリール基、例えば、インドリニルを有する基を含むことも意味する。一態様では、ヘテロシクロ基は、１個の環、ならびに１個または２個の酸素原子及び／または窒素原子を含有する５員または６員環式基から選択される。ヘテロシクロは、任意の入手可能な炭素原子または窒素原子を通じて分子の残りの部分に任意により連結され得る。非限定の例示的なヘテロシクロ基としては、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、２－オキソピロリジン－３－イル、ピペラジン－２－オン、ピペラジン－２，６－ジオン、２－イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びインドリニルが挙げられる。
【0240】
本開示では、それ自体または別の基の一部として本明細書で使用される用語「任意により置換されているヘテロシクロ」は、上記で定義されたヘテロシクロが置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意により置換されているＣ３－１２シクロアルキル、任意により置換されているＣ６－Ｃ１４アリール、任意により置換されている５員～１４員のヘテロアリール、及び任意により置換されている３員～１４員のヘテロシクロからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていることを意味し、式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され；または、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員～１２員のヘテロシクロを形成し；Ｒｃは、Ｃ１－４アルキルである。
【0241】
本開示では、「アラルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、１、２、または３つの任意により置換されているアリール基で置換されているアルキル基を指す。一態様では、任意により置換されているアラルキル基は、１つの任意により置換されているアリール基で置換されたＣ１－４アルキルである。一態様では、アラルキル基は、１つの任意により置換されているアリール基で置換されているＣ１またはＣ２アルキルである一態様では、アラルキル基は、１つの任意により置換されているフェニル基で置換されているＣ１またはＣ２アルキルである。非限定の例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェネチル、－ＣＨＰｈ２、－ＣＨ２（４－Ｆ－Ｐｈ）、－ＣＨ２（４－Ｍｅ－Ｐｈ）、－ＣＨ２（４－ＣＦ３－Ｐｈ）、及び－ＣＨ（４－Ｆ－Ｐｈ）２が挙げられる。
【0242】
本開示では、「ヘテロアラルキル」という用語は、それ自体として、または別の基の一部として使用する場合、１、２、または３つの任意により置換されているヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。一態様では、ヘテロアラルキル基は、１つの任意により置換されているヘテロアリール基で置換されているＣ１－４アルキルである。一態様では、アラルキル基は、１つの任意により置換されているヘテロアリール基で置換されているＣ１またはＣ２アルキルである。一態様では、ヘテロアラルキル基は、１つの任意により置換されているヘテロアリール基で置換されているＣ１またはＣ２アルキルである。非限定の例示的なヘテロアラルキルには、以下が含まれる：
【化22】
【0243】
「ＨＤＡＣ」という用語は、タンパク質からアセチル基、例えば、ヒストンのＮ末端のリジン残基のεアミノ基を除去する酵素のファミリーを指す。ＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、及びＨＤＡＣ１１など、任意のヒトＨＤＡＣアイソフォームであり得る。ＨＤＡＣは、原生動物または真菌源からも得ることができる。
【0244】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」などという用語は、障害及び／または状態及び／またはそれらに関連する症状を消失させる、減少させる緩和する、逆転させる、及び／または回復させることを指す。除外するものではないが、疾患または状態を治療することは、急性または慢性の徴候、症状、及び／または機能不全の治療など、疾患、状態、またはそれらに関連する症状を完全に排除することを必要としない。本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」、「治療」などは、「予防的治療」を含む場合があり、これは、疾患もしくは状態を再発していないが、疾患もしくは状態の再発するリスクがあるか、またはそれらに対して感受性である対象において、疾患または状態を再発する可能性、または以前に制御された疾患または状態が再発する可能性を低下させることを指す。したがって、「治療」には、再発予防またはフェーズ予防も含む。「治療する」という用語及び同義語は、治療有効量の本開示の化合物を、そのような治療を必要とする個体、例えば、ヒト及び獣医動物を含むがこれらに限定されない哺乳動物患者に投与することを企図する。治療は、例えば、症状を抑制するために対症的に順応させ得る。これは、短期間で行うこと、中期的で順応させることが可能であり、または例えば、維持療法の状況での長期的治療であってもよい。
【0245】
本明細書で使用される「治療有効量」または「治療用量」という用語は、投与された場合に、それを必要とする個体、例えばヒト患者にとって、目的の状態または疾患の治療のために、有効成分（複数可）を効果的に送達するのに十分である有効成分の量を指す。がんまたは他の増殖障害の場合、治療有効量の薬剤は、望ましくない細胞増殖を減少させること（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；がん細胞の数を減少させること；腫瘍サイズを縮小させること；末梢臓器へのがん細胞の浸潤を阻害すること（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害すること（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍の成長をある程度阻害すること；標的細胞中のＨＤＡＣシグナル伝達を減少させること；及び／またはがんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度緩和させることが可能である。投与された化合物または組成物が成長を妨げ、及び／または既存のがん細胞を死滅させる程度まで、それは細胞増殖抑制性及び／または細胞傷害性であり得る。
【0246】
開示を説明する文脈（特に特許請求の範囲の文脈）における用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び同様の指示語の使用は、別段の指示がない限り、単数及び複数の両方を網羅すると解釈されるべきである。本明細書の値の範囲の列挙は、本明細書で別様が示されない限り、単に、範囲内に収まるそれぞれの別個の値を個々に指す速記方法としての役割を果たし、それぞれの別個の値及び下位範囲は、本明細書に個々に列挙されるかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書で提供されるあらゆるすべての例または例示的な言語（例えば、「例えば（ｓｕｃｈ ａｓ）」及び「など（ｌｉｋｅ）」）の使用は、本開示をよりよく例示することを意図しており、別段の主張がない限り、本開示の範囲を限定するものではない。本明細書のいかなる言葉も、本開示の実施にとって必須として任意の請求されていない要素を示すものと解釈されるべきではない。
【0247】
本明細書で使用される「約」という用語は、列挙された数±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９～１１を意味する。
【0248】
本明細書で使用される「対象」という用語は、ＳＴＡＴ活性化マクロファージによる治療を必要とする、または治療から恩恵を受ける可能性のある任意のヒトまたは哺乳動物を指す。本明細書で提供される方法及び組成物はそのように限定されることを意図するものではないが、そのような対象の中で最も重要なのはヒトである。他の対象としては、獣医学的動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコなどが挙げられる。一実施形態では、対象は、ヒトである。特定の実施形態では、対象は、哺乳動物である。
【0249】
選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、塩として存在することが可能である。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本化合物の塩または双性イオン形態を指す。本化合物の塩は、化合物の最終的な単離及び精製中に、または化合物を好適なカチオンを有する酸と反応させることによって別個に調製することができる。本化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸で形成される酸付加塩であり得る。薬学的に許容される塩を形成するために使用できる酸の例としては、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の塩の非限定的例は、これらに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素、硫酸塩、硫酸水素塩、２－ヒドロキシエタンスルホナート、リン酸塩、リン酸水素、アセテート、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロールリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサノエート、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホナート、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオナート、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、リン酸塩、グルタミン酸、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ－トルエンスルホン酸塩の塩が挙げられる。さらに、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤中に存在する利用可能なアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物；及びベンジル及びフェネチルの臭化物で四級化させ得る。本明細書に現れる本開示の化合物への任意の言及は、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を含むことを意図する。
【実施例】
【0250】
一般的な方法
骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）：マクロファージの単離には、ＩＡＣＵＣ承認プロトコールに従って、６～１２週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの骨髄を使用した。簡潔に言えば、骨格筋を除去後、大腿骨及び脛骨を単離した。非必須アミノ酸を補充したＲＰＭＩ完全培地で骨髄を洗い流した。ピペッティングを繰り返して骨髄の単細胞懸濁液を調製し、２０ｎｇ／ｍＬのマウス組換えＭ－ＣＳＦ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）と共に３７℃で４日間インキュベートして、マクロファージに分化させた。
骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）：マクロファージの単離には、ＩＡＣＵＣ承認プロトコールに従って、６～１２週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの骨髄を使用した。簡潔に言えば、骨格筋を除去後、大腿骨及び脛骨を単離した。非必須アミノ酸を補充したＲＰＭＩ完全培地で骨髄を洗い流した。ピペッティングを繰り返して骨髄の単細胞懸濁液を調製し、２０ｎｇ／ｍＬのマウス組換えＭ－ＣＳＦ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）と共に３７℃で４日間インキュベートして、マクロファージに分化させた。
【0251】
フローサイトメトリー：フローサイトメトリーは、前述のプロトコールに従って実施した。Ｋｎｏｘ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１９ Ｏｃｔ １０；９（１）：１４８２４．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１９－５１４０３－６。簡潔に説明すると、ＩＡＣＵＣ プロトコールに従ってマウスを安楽死させ、腫瘍消化バッファーを使用してフローサイトメトリーにより分析するために、腫瘍細胞を処理して、単一細胞懸濁液にした。以下の抗体を使用して、異なる免疫細胞によって発現する細胞表面マーカーを染色した。特に明記しない限り、すべての抗体は、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から購入した。骨髄細胞表面マーカーは、次のとおりである：ＡＰＣ抗マウスＣＤ８０（クローン１６－１０Ａ１）、ＰＥ／Ｃｙ７抗マウスＣＤ２０６（ＭＭＲ）（クローンＣ０６８Ｃ２）、ＡＰＣ／Ｆｉｒｅ（商標）７５０抗マウスＣＤ４５．２（クローン１０４）、ＦＩＴＣ抗マウスＨ－２（クローンＭ１／４２）、ＢｒｉｌｌｉａｎｔＶｉｏｌｅｔ７８５（商標）抗マウスＦ４／８０（クローンＢＭ８）、及びＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）７００抗マウスＣＤ３（クローン１７Ａ２）。ＭＨＣＩとＳＩＩＮＦＥＫＬに結合したＭＨＣＩとを区別するために、ＳＩＩＮＦＥＫＬ抗体に結合したＡＰＣ抗マウスＨ－２Ｋｂ（クローン２５－Ｄ１．１６）を使用した。マルチカラーフローデータの取得は、ＢＤ Ｃｅｌｅｓｔａで実施し、データ解析は、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（バージョン１０．３）で実施した。統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン７．０３）ソフトウェアを使用して実施した。
【0252】
実施例１
ＳＴＡＴ３阻害剤によるＢＭＤＭの前処置により、Ｍ２の分極を減少させる
骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）は、Ｍ－ＣＳＦでマクロファージに分化させた。これらのナイーブマクロファージは、ネクスツラスタットＡ（ＮｅｘｔＡ）または６－ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン－１，１－ジオキシド（Ｓｔａｔｔｉｃ）により前処置し、ＩＬ４／ＩＬ１３でＭ２マクロファージに分極させた。フローサイトメトリーによって示されるとおり、ＮｅｘｔＡ及びＳｔａｔｔｉｃにより前処置することにより、Ｍ２マクロファージの分極が減少した。図１を参照されたい。
ＳＴＡＴ３阻害剤によるＢＭＤＭの前処置により、Ｍ２の分極を減少させる
骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）は、Ｍ－ＣＳＦでマクロファージに分化させた。これらのナイーブマクロファージは、ネクスツラスタットＡ（ＮｅｘｔＡ）または６－ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン－１，１－ジオキシド（Ｓｔａｔｔｉｃ）により前処置し、ＩＬ４／ＩＬ１３でＭ２マクロファージに分極させた。フローサイトメトリーによって示されるとおり、ＮｅｘｔＡ及びＳｔａｔｔｉｃにより前処置することにより、Ｍ２マクロファージの分極が減少した。図１を参照されたい。
【0253】
定量的リアルタイムＰＣＲによる遺伝子発現レベルでのＭ２分極マーカーのさらなる検証により、腫瘍促進因子であるアルギナーゼＩ、ＴＧＦβ、及びＦＩＺＺ１が減少したことが示されている。図２、図３、及び図４。これらのデータは、ＮｅｘｔＡ及びＳｔａｔｔｉｃによる前処置が、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）における分極因子に応答して、ナイーブマクロファージの細胞シグナル伝達及びプログラミングに影響を与えることを示唆している。
【0254】
本明細書（あらゆる添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に記載される特徴の全て、及び／または開示されるあらゆる方法のステップの全ては、かかる特徴及び／またはステップのうちの少なくともいくつかが相互排他的である組み合わせを除き、任意の組み合わせで、上記態様のいずれかと組み合わされてよい。
【0255】
前述の態様及び例示は、本開示の範囲をいかなる点においても限定することを意図するものではなく、本明細書に提示されている特許請求の範囲は、本明細書に明示的に提示されているか否かにかかわらず、すべての態様、実施形態、及び例示を包含することを意図していることを理解されたい。
【0256】
本明細書に引用するすべての特許、特許出願、及び刊行物は、参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】