特表 2023-548005 抗トランスサイレチン抗体およびその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-15

(54)【発明の名称】抗トランスサイレチン抗体およびその使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20231108BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20231108BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20231108BHJP

   C07K 16/18 20060101ALN20231108BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P25/28

A61P25/00

C07K16/18 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023521103

(86)(22)【出願日】2021-10-28

(85)【翻訳文提出日】2023-05-24

(86)【国際出願番号】 US2021057150

(87)【国際公開番号】W WO2022094152

(87)【国際公開日】2022-05-05

(31)【優先権主張番号】63/106,853

(32)【優先日】2020-10-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/106,855

(32)【優先日】2020-10-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/122,720

(32)【優先日】2020-12-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】509091848

【氏名又は名称】ノヴォ ノルディスク アー／エス

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】キニー、ジーン

(72)【発明者】

【氏名】ザゴ、ワグナー

(72)【発明者】

【氏名】トリプラネニ、ラディカ

(72)【発明者】

【氏名】バード、フレデリック

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085BB11

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG02

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA75

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA50

(57)【要約】

ミスフォールディングされたトランスサイレチンタンパク質を検出、低減、および阻害するための方法および組成物が本明細書に提供される。
【選択図】図６Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒト対象におけるミスフォールディングされたトランスサイレチン（ｍｉｓＴＴＲ）のレベルを低減する方法であって、
それを必要とするヒト対象に、ｍｉｓＴＴＲの前記レベルを低減する量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの前記レベルが、前記ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの血漿レベルである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記投与することが、前記ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの前記血漿レベルの約１０％～約９９％の低減をもたらす、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記投与することが、前記ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの前記血漿レベルの約２０％～約９０％の低減をもたらす、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記投与することが、前記ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの前記血漿レベルの約４０％～約８０％の低減をもたらす、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記投与することが、前記ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの前記血漿レベルの約５０％～約７５％の低減をもたらす、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記抗体または前記その抗原結合性断片が、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記抗体または前記その抗原結合性断片が、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

トランスサイレチンアミロイド沈着物をオプソニン化することを必要とするヒト対象においてトランスサイレチンアミロイド沈着物をオプソニン化する方法であって、
それを必要とするヒト対象に、前記トランスサイレチンアミロイド沈着物をオプソニン化する量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、方法。

【請求項10】

前記投与することが、前記対象におけるトランスサイレチンアミロイド沈着物の約５０％～約９９％のオプソニン化をもたらす、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記投与することが、前記対象におけるトランスサイレチンアミロイド沈着物の約８０％～約９９％のオプソニン化をもたらす、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記投与することが、前記対象におけるトランスサイレチンアミロイド沈着物の約９０％～約９９％のオプソニン化をもたらす、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

トランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてトランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルを低減する方法であって、
それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド沈着物の前記レベルを低減する量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、方法。

【請求項14】

前記投与することが、前記対象におけるトランスサイレチンアミロイド沈着物の前記レベルの約５０％～約９９％の低減をもたらす、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記投与することが、前記対象におけるトランスサイレチンアミロイド沈着物の前記レベルの約８０％～約９９％の低減をもたらす、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記投与することが、前記対象におけるトランスサイレチンアミロイド沈着物の前記レベルの約９０％～約９９％の低減をもたらす、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記抗体または前記その抗原結合性断片が、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項９～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記抗体または前記その抗原結合性断片が、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む、請求項９～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

トランスサイレチンアミロイド線維形成を阻害することを必要とするヒト対象においてトランスサイレチンアミロイド線維形成を阻害する方法であって、
それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド線維形成を阻害する量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、方法。

【請求項20】

前記投与することが、前記ヒト対象の血漿におけるトランスサイレチンアミロイド線維形成の約５０％～約９９％の阻害をもたらす、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記投与することが、前記ヒト対象の血漿におけるトランスサイレチンアミロイド線維形成の約８０％～約９９％の阻害をもたらす、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記投与することが、前記ヒト対象の血漿におけるトランスサイレチンアミロイド線維形成の約９０％～約９９％の阻害をもたらす、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてトランスサイレチンアミロイド線維のレベルを低減する方法であって、
それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド線維の前記レベルを低減する量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、方法。

【請求項24】

トランスサイレチンアミロイド線維の前記レベルが、トランスサイレチンアミロイド線維の血漿レベルである、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記投与することが、前記ヒト対象におけるトランスサイレチンアミロイド線維の前記血漿レベルの約５０％～約９９％の低減をもたらす、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記投与することが、前記ヒト対象におけるトランスサイレチンアミロイド線維の前記血漿レベルの約６０％～約９９％の低減をもたらす、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記抗体または前記その抗原結合性断片が、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１９～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記抗体または前記その抗原結合性断片が、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む、請求項１９～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態を中和することを必要とするヒト対象においてｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態を中和する方法であって、
それを必要とするヒト対象に、ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態を中和する量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、方法。

【請求項30】

前記投与することが、前記ヒト対象の血漿におけるｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の約５０％～約９９％の中和をもたらす、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記投与することが、前記ヒト対象の血漿におけるｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の約８０％～約９９％の中和をもたらす、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記投与することが、前記ヒト対象の血漿におけるｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の約９０％～約９９％の中和をもたらす、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態のレベルを低減する方法であって、
それを必要とするヒト対象に、ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の前記レベルを低減する量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、方法。

【請求項34】

前記ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の前記レベルが、前記ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の血漿レベルである、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記投与することが、前記ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の前記血漿レベルの約５０％～約９９％の低減をもたらす、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記投与することが、前記ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の前記血漿レベルの約８０％～約９９％の低減をもたらす、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記投与することが、前記ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の前記血漿レベルの約９０％～約９９％の低減をもたらす、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記抗体または前記その抗原結合性断片が、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項２９～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記抗体または前記その抗原結合性断片が、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む、請求項２９～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の食作用を増加させることを必要とするヒト対象において不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の食作用を増加させる方法であって、
それを必要とするヒト対象に、不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の食作用を増加させる量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、方法。

【請求項41】

前記投与することが、前記ヒト対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルの低減をもたらす、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の前記レベルが、前記ヒト対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の血漿レベルである、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記投与することが、前記対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の前記血漿レベルの約５０％～約９９％の低減をもたらす、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記投与することが、前記対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の前記血漿レベルの約８０％～約９９％の低減をもたらす、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記投与することが、前記対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の前記血漿レベルの約９０％～約９９％の低減をもたらす、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを減少させることを必要とするヒト対象において不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを減少させる方法であって、
それを必要とするヒト対象に、不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の前記レベルを減少させる量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、方法。

【請求項47】

前記対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の前記レベルが、前記ヒト対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の血漿レベルである、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記投与することが、前記対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の前記血漿レベルの約５０％～約９９％の低減をもたらす、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記投与することが、前記対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の前記血漿レベルの約８０％～約９９％の低減をもたらす、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記投与することが、前記対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の前記血漿レベルの約９０％～約９９％の低減をもたらす、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記抗体または前記その抗原結合性断片が、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項４０～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記抗体または前記その抗原結合性断片が、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む、請求項４０～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

トランスサイレチンアミロイド沈着物の形成を阻害することを必要とするヒト対象においてトランスサイレチンアミロイド沈着物の形成を阻害する方法であって、
それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド沈着物の形成を阻害する量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、方法。

【請求項54】

前記投与することが、前記ヒト対象の血漿におけるトランスサイレチンアミロイド線維形成の約５０％～約９９％の阻害をもたらす、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記投与することが、前記ヒト対象の血漿におけるトランスサイレチンアミロイド線維形成の約８０％～約９９％の阻害をもたらす、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記投与することが、前記ヒト対象の血漿におけるトランスサイレチンアミロイド線維形成の約９０％～約９９％の阻害をもたらす、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

ことを必要とするヒト対象においてアミロイドトランスサイレチンアミロイドーシスを治療する方法であって、
それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、方法。

【請求項58】

前記抗体または前記その抗原結合性断片が、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記抗体または前記その抗原結合性断片が、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む、請求項５７または５８に記載の方法。

【請求項60】

ニューロパチーを改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象においてニューロパチーを改善する方法であって、
それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、方法。

【請求項61】

前記投与することが、ニューロパチー障害スコア（ＮＩＳ）の低減をもたらす、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記投与することが、前記ヒト対象における約１～約１５の低減されたＮＩＳをもたらす、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記投与することが、前記ヒト対象における約５～約１５の低減されたＮＩＳをもたらす、請求項６１に記載の方法。

【請求項64】

前記投与することが、前記ヒト対象における約１０～約１５の低減されたＮＩＳをもたらす、請求項６１に記載の方法。

【請求項65】

前記投与することが、前記ヒト対象における少なくとも約１のＮＩＳの低減をもたらす、請求項６１に記載の方法。

【請求項66】

前記投与することが、前記ヒト対象における少なくとも約５のＮＩＳの低減をもたらす、請求項６１に記載の方法。

【請求項67】

前記投与することが、前記ヒト対象における少なくとも約１０のＮＩＳの低減をもたらす、請求項６１に記載の方法。

【請求項68】

前記投与することが、前記ヒト対象における少なくとも約２０のＮＩＳの低減をもたらす、請求項６１に記載の方法。

【請求項69】

ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてＡＴＴＲアミロイドーシスを治療する方法であって、
それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、
前記投与することが、前記それを必要とするヒト対象においてＮＩＳを低減する、方法。

【請求項70】

前記投与することが、前記ヒト対象における約１～約１５の低減されたＮＩＳをもたらす、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記投与することが、前記ヒト対象における約５～約１５の低減されたＮＩＳをもたらす、請求項６９に記載の方法。

【請求項72】

前記投与することが、前記ヒト対象における約１０～約１５の低減されたＮＩＳをもたらす、請求項６９に記載の方法。

【請求項73】

前記投与することが、前記ヒト対象における少なくとも約１のＮＩＳの低減をもたらす、請求項６９に記載の方法。

【請求項74】

前記投与することが、前記ヒト対象における少なくとも約５のＮＩＳの低減をもたらす、請求項６９に記載の方法。

【請求項75】

前記投与することが、前記ヒト対象における少なくとも約１０のＮＩＳの低減をもたらす、請求項６９に記載の方法。

【請求項76】

前記投与することが、前記ヒト対象における少なくとも約２０のＮＩＳの低減をもたらす、請求項６９に記載の方法。

【請求項77】

心臓収縮機能を改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心臓収縮機能を改善する方法であって、
それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含む、方法。

【請求項78】

前記投与することが、グローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）の低減をもたらす、請求項７７に記載の方法。

【請求項79】

前記投与することが、前記ヒト対象における約０．１％～約１０％のＧＬＳの低減をもたらす、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

前記投与することが、前記ヒト対象における約０．５％～約１０％のＧＬＳの低減をもたらす、請求項７８に記載の方法。

【請求項81】

前記投与することが、前記ヒト対象における約１％～約１０％のＧＬＳの低減をもたらす、請求項７８に記載の方法。

【請求項82】

前記投与することが、前記ヒト対象における少なくとも約０．５％のＧＬＳの低減をもたらす、請求項７８に記載の方法。

【請求項83】

前記投与することが、前記ヒト対象における少なくとも約１．０％のＧＬＳの低減をもたらす、請求項７８に記載の方法。

【請求項84】

前記投与することが、前記ヒト対象における少なくとも約２．０％のＧＬＳの低減をもたらす、請求項７８に記載の方法。

【請求項85】

前記投与することが、前記ヒト対象における少なくとも約１０％のＧＬＳの低減をもたらす、請求項７８に記載の方法。

【請求項86】

ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてＡＴＴＲアミロイドーシスを治療する方法であって、
それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、
前記投与することが、前記それを必要するヒト対象において前記グローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）を低減する、方法。

【請求項87】

前記投与することが、前記ヒト対象における約０．１％～約１０％のＧＬＳの低減をもたらす、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

前記投与することが、前記ヒト対象における約０．５％～約１０％のＧＬＳの低減をもたらす、請求項８６に記載の方法。

【請求項89】

前記投与することが、前記ヒト対象における約１％～約１０％のＧＬＳの低減をもたらす、請求項８６に記載の方法。

【請求項90】

前記投与することが、前記ヒト対象における少なくとも約０．５％のＧＬＳの低減をもたらす、請求項８６に記載の方法。

【請求項91】

前記投与することが、前記ヒト対象における少なくとも約１．０％のＧＬＳの低減をもたらす、請求項８６に記載の方法。

【請求項92】

前記投与することが、前記ヒト対象における少なくとも約２．０％のＧＬＳの低減をもたらす、請求項８６に記載の方法。

【請求項93】

前記投与することが、前記ヒト対象における少なくとも約１０％のＧＬＳの低減をもたらす、請求項８６に記載の方法。

【請求項94】

前記抗体または前記その抗原結合性断片が、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項６０～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

前記抗体または前記その抗原結合性断片が、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む、請求項６０～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

心不全を治療することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心不全を治療する方法であって、
それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、
前記それを必要とするヒト対象のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスが増加しない、方法。

【請求項97】

前記投与することが、前記ヒト対象においてＮＹＨＡクラスＩ、ＩＩ、またはＩＩＩを治療するのに十分な期間後に前記ＮＹＨＡクラスの増加をもたらさない、請求項９６に記載の方法。

【請求項98】

心不全を治療することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心不全を治療する方法であって、
それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、
前記投与することが、前記ヒト対象においてＮＹＨＡクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶを治療するのに十分な期間後に、改善されたＮＹＨＡクラスをもたらす、方法。

【請求項99】

前記ヒト対象が、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有すると以前に診断されているか、または特定されている、請求項１～９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

前記ＡＴＴＲアミロイドーシスが、遺伝性ＡＴＴＲアミロイドーシス（ｈＡＴＴＲ）である、請求項９９に記載の方法。

【請求項101】

前記ｈＡＴＴＲが、心筋症を伴うｈＡＴＴＲ（ｈＡＴＴＲ－ＣＭ）または多発ニューロパチーを伴うｈＡＴＴＲ（ｈＡＴＴＲ－ＰＮ）である、請求項１００に記載の方法。

【請求項102】

前記ＡＴＴＲアミロイドーシスが、野生型アミロイドーシス（ｗｔＡＴＴＲ）である、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

投与することが、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの前記抗体または前記その抗原結合性抗体断片を投与することを含む、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項104】

投与することが、約１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの前記抗体または前記その抗原結合性抗体断片を投与することを含む、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

投与することが、約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの前記抗体または前記その抗原結合性抗体断片を投与することを含む、請求項１０４に記載の方法。

【請求項106】

投与することが、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇの前記抗体または前記その抗原結合性抗体断片を投与することを含む、請求項１０３に記載の方法。

【請求項107】

投与することが、静脈内投与を含む、請求項１０３に記載の方法。

【請求項108】

前記投与することが、約１４日毎、約２週間毎、約３週間毎、約２８日毎、約４週間毎、約毎月、約５週間毎、約６週間毎、約７週間毎、約８週間毎、または約２ヶ月毎の間隔で実施される、請求項１～１０７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項109】

投与することが、約１ヶ月～約１年の期間にわたって実施される、請求項１～１０８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項110】

キットであって、
抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合性断片と、
請求項１～１０９のいずれか一項を実施するための説明書と、を含む、キット。

【請求項111】

前記抗体または前記その抗原結合性断片が、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１１０に記載のキット。

【請求項112】

前記抗体または前記その抗原結合性断片が、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む、請求項１１１に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／１０６，８５３号、２０２０年１０月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／１０６，８５５号、および２０２０年１２月８日に出願された米国仮特許出願第６３／１２２，７２０号に対する優先権を主張するものである。各出願の内容は、参照によりその全体が組み込まれる。

【0002】

本文書は、抗トランスサイレチン抗体およびその使用方法を記載する。

【背景技術】

【0003】

トランスサイレチン（ＴＴＲ）は、主に肝臓によって合成される１２７－アミノ酸、５５ｋＤａの血清および脳脊髄液輸送タンパク質である。その天然状態では、ＴＴＲは四量体として存在し、ホロ－レチノール結合タンパク質を輸送する。ホモ接合体では、四量体は、同一の１２７－アミノ酸ベータ－シート－リッチサブユニットを含む。ヘテロ接合体では、ＴＴＲ四量体は、バリアントおよび／または野生型サブユニットから構成され、典型的には統計的方法で組み合わされる。

【0004】

ＴＴＲは、細胞外ミスフォールディングおよび／または凝集体構造のスペクトル内へのミスアセンブリ（アミロイド形成）を経ることができ、アミロイド疾患と称される変性疾患を引き起こすと考えられている。ＴＴＲは、アミロイド形成性となるために立体配座変化を経る。ＴＴＲ四量体の解離と部分的なアンフォールディングは、主に非構造化の球状凝集体へと効率的にミスアセンブリされる伸長した立体配座において、主に荷電されていない疎水性残基の広がりを曝露する。

【0005】

トランスサイレチンアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）は、病原性でミスフォールディングされたＴＴＲと、ＴＴＲから構成されるアミロイド線維の細胞外沈着によって特徴付けられる全身性障害である。ＡＴＴＲは、一般的に、天然のＴＴＲ四量体形態の不安定化（環境または遺伝的状態による）によって引き起こされ、解離、ミスフォールディング、ならびに様々な器官および組織に蓄積するアミロイド線維へのＴＴＲの凝集がもたらされ、進行性の機能障害を引き起こす。例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照されたい。アミロイド沈着は、遺伝性および野生型ＡＴＴＲの両方の器官機能障害および不全の原因である。

【0006】

ＴＴＲの非天然（例えば、ミスフォールディングされた）の立体配座を結合するが、天然のＴＴＲは結合しない、ミスフォールディングされたＴＴＲタンパク質を検出する、立体配座特異的モノクローナル抗体は、以前に記載されている。そのような立体配座特異的モノクローナル抗体は、ＡＴＴＲを有する対象に対する治療価値を有し得る。例えば、ミスフォールディングされたＴＴＲに対する抗体は、ミスフォールディングされたＴＴＲを除去し、対象におけるＴＴＲアミロイドの沈着を防止し、そのクリアランスを強化する可能性を有し、インビトロで、ＴＴＲ線維形成を阻害すること、および凝集ＴＴＲタンパク質の食細胞取込みを刺激することが示されている（非特許文献３、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。さらに、ミスフォールディングされたＴＴＲを検出する抗体を使用して、対象に存在するミスフォールディングされたＴＴＲタンパク質を検出し、定量化することができる。

【0007】

現在、共通する原理を共有する、ＴＴＲの病原性経路への侵入を遅らせる２つの治療アプローチがある。これは、少なくとも理論上、新しいアミロイドの形成を遅らせる。これは、正常なＴＴＲ四量体を安定化するか、またはタンパク質合成の産生を抑制することによって、安定剤またはサイレンサーとして分類される療法が意図することである。しかしながら、タンパク質が病原性経路に入るのを単に防止することは、重要な器官に実質的に既存のアミロイド沈着があるために早期死亡のリスクが高い患者には適切ではない。代わりに、必要なのは、組織からアミロイドを除去することによって、アミロイドが害を引き起こすのを止める機構である。

【0008】

現在、アミロイド（ミスフォールディングされたＴＴＲタンパク質沈着物を含む）を器官および組織から除去する治療法は承認されていない。したがって、ヒト対象への投与に好適なミスフォールディングされたＴＴＲ種に特異的な抗体に対する必要性が残っている。したがって、本明細書では、ミスフォールディングされたＴＴＲタンパク質沈着物－アミロイド－を器官および組織から除去し得るミスフォールディングされたＴＴＲの量を減少させる、対象への投与に好適な方法および組成物が本明細書に開示される。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ａｌｍｅｉｄａ ａｎｄ Ｓａｒａｉｖａ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ５８６：２８９１－２８９６（２０１２）

【非特許文献2】Ａｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ８：３１（２０１３）

【非特許文献3】Ｈｉｇａｋｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｏｖｅｌ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ，Ａｍｙｌｏｉｄ，２３，８６－９７（２０１６）

【発明の概要】

【0010】

本開示は概して、アミロイド線維形成を阻害し、ミスフォールディングされたＴＴＲの可溶性凝集体形態を中和し、不溶性アミロイド線維を食作用を介して除去するための組成物および方法を記載する。

【0011】

ヒト対象におけるミスフォールディングされたトランスサイレチン（ｍｉｓＴＴＲ）のレベルを低減する方法が本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、ｍｉｓＴＴＲのレベルを低減する量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0012】

ヒト対象におけるミスフォールディングされたトランスサイレチン（ｍｉｓＴＴＲ）のレベルを低減するいくつかの実施形態では、ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲのレベルは、ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの血漿レベルである。

【0013】

ヒト対象におけるミスフォールディングされたトランスサイレチン（ｍｉｓＴＴＲ）のレベルを低減するいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの血漿レベルの約１０％～約９９％の低減をもたらす。ヒト対象におけるミスフォールディングされたトランスサイレチン（ｍｉｓＴＴＲ）のレベルを低減するいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの血漿レベルの約２０％～約９０％の低減をもたらす。ヒト対象におけるミスフォールディングされたトランスサイレチン（ｍｉｓＴＴＲ）のレベルを低減するいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの血漿レベルの約４０％～約８０％の低減をもたらす。ヒト対象におけるミスフォールディングされたトランスサイレチン（ｍｉｓＴＴＲ）のレベルを低減するいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの血漿レベルの約５０％～約７５％の低減をもたらす。

【0014】

ヒト対象におけるミスフォールディングされたトランスサイレチン（ｍｉｓＴＴＲ）のレベルを低減するいくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む。ヒト対象におけるミスフォールディングされたトランスサイレチン（ｍｉｓＴＴＲ）のレベルを低減するいくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む。

【0015】

トランスサイレチンアミロイド沈着物をオプソニン化することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド沈着物をオプソニン化する量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0016】

トランスサイレチンアミロイド沈着物をオプソニン化することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法のいくつかの実施形態では、投与することは、対象におけるトランスサイレチンアミロイド沈着物の約５０％～約９９％のオプソニン化をもたらす。トランスサイレチンアミロイド沈着物をオプソニン化することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法、投与することは、対象におけるトランスサイレチンアミロイド沈着物の約８０％～約９９％のオプソニン化をもたらす。トランスサイレチンアミロイド沈着物をオプソニン化することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法、投与することは、対象におけるトランスサイレチンアミロイド沈着物の約９０％～約９９％のオプソニン化をもたらす。

【0017】

トランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルを低減する量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0018】

トランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、投与することは、対象におけるトランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルの約５０％～約９９％の低減をもたらす。トランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、投与することは、対象におけるトランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルの約８０％～約９９％の低減をもたらす。トランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、投与することは、対象におけるトランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルの約９０％～約９９％の低減をもたらす。

【0019】

トランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む。トランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む。

【0020】

トランスサイレチンアミロイド線維形成を阻害することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド線維形成を阻害する量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0021】

トランスサイレチンアミロイド線維形成を阻害することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象の血漿におけるトランスサイレチンアミロイド線維形成の約５０％～約９９％の阻害をもたらす。トランスサイレチンアミロイド線維形成を阻害することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象の血漿におけるトランスサイレチンアミロイド線維形成の約８０％～約９９％の阻害をもたらす。トランスサイレチンアミロイド線維形成を阻害することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象の血漿におけるトランスサイレチンアミロイド線維形成の約９０％～約９９％の阻害をもたらす。

【0022】

トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを低減する量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0023】

トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、トランスサイレチンアミロイド線維のレベルは、トランスサイレチンアミロイド線維の血漿レベルである。

【0024】

トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象におけるトランスサイレチンアミロイド線維の血漿レベルの約５０％～約９９％の低減をもたらす。トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象におけるトランスサイレチンアミロイド線維の血漿レベルの約５０％～約９９％の低減をもたらす。トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象におけるトランスサイレチンアミロイド線維の血漿レベルの約５０％～約９９％の低減をもたらす。

【0025】

トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む。トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む。

【0026】

ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態を中和することを必要とするヒト対象においてそれを中和する方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態を中和する量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0027】

ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態を中和することを必要とするヒト対象においてそれを中和する方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象の血漿におけるｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の約５０％～約９９％の中和をもたらす。ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態を中和することを必要とするヒト対象においてそれを中和する方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象の血漿におけるｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の約８０％～約９９％の中和をもたらす。ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態を中和することを必要とするヒト対象においてそれを中和する方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象の血漿におけるｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の約９０％～約９９％の中和をもたらす。

【0028】

ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態のレベルを低減する量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0029】

ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態のレベルは、ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の血漿レベルである。

【0030】

ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の約５０％～約９９％の低減をもたらす。

【0031】

ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の約８０％～約９９％の低減をもたらす。ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象におけるｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の約９０％～約９９％の低減をもたらす。

【0032】

ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む。ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む。

【0033】

不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の食作用を増加させることを必要とするヒト対象においてそれを増加させる方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド線維の食作用を増加させる量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0034】

不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の食作用を増加させることを必要とするヒト対象においてそれを増加させるいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルの低減をもたらす。不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の食作用を増加させることを必要とするヒト対象においてそれを増加させるいくつかの実施形態では、対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルは、ヒト対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の血漿レベルである。

【0035】

不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の食作用を増加させることを必要とするヒト対象においてそれを増加させるいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の血漿レベルの約５０％～約９９％の低減をもたらす。不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の食作用を増加させることを必要とするヒト対象においてそれを増加させるいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の血漿レベルの約８０％～約９９％の低減をもたらす。不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の食作用を増加させることを必要とするヒト対象においてそれを増加させるいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の血漿レベルの約９０％～約９９％の低減をもたらす。

【0036】

不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを減少させることを必要とするヒト対象においてそれを減少させる方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを減少させる量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0037】

不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを減少させることを必要とするヒト対象においてそれを減少させるいくつかの実施形態では、対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルは、ヒト対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の血漿レベルである。

【0038】

不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを減少させることを必要とするヒト対象においてそれを減少させるいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の血漿レベルの約５０％～約９９％の低減をもたらす。不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを減少させることを必要とするヒト対象においてそれを減少させるいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の血漿レベルの約８０％～約９９％の低減をもたらす。不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを減少させることを必要とするヒト対象においてそれを減少させるいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の血漿レベルの約９０％～約９９％の低減をもたらす。

【0039】

不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを減少させることを必要とするヒト対象においてそれを減少させるいくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む。不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを減少させることを必要とするヒト対象においてそれを減少させるいくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む。

【0040】

トランスサイレチンアミロイド沈着物の形成を阻害することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド沈着物の形成を阻害する量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0041】

トランスサイレチンアミロイド沈着物の形成を阻害することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象の血漿におけるトランスサイレチンアミロイド線維形成の約５０％～約９９％の阻害をもたらす。トランスサイレチンアミロイド沈着物の形成を阻害することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象の血漿におけるトランスサイレチンアミロイド線維形成の約８０％～約９９％の阻害をもたらす。トランスサイレチンアミロイド沈着物の形成を阻害することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象の血漿におけるトランスサイレチンアミロイド線維形成の約９０％～約９９％の阻害をもたらす。

【0042】

アミロイドトランスサイレチンアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0043】

アミロイドトランスサイレチンアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む。アミロイドトランスサイレチンアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行ういくつかの実施形態では、その抗原結合性断片は、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む。

【0044】

ニューロパチーを改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象においてニューロパチーを改善する方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0045】

ニューロパチーを改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象においてニューロパチーを改善するいくつかの実施形態では、投与することは、ニューロパチー障害スコア（ＮＩＳ）の低減をもたらす。ニューロパチーを改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象においてニューロパチーを改善するいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における約１～約１５の低減されたＮＩＳをもたらす。ニューロパチーを改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象においてニューロパチーを改善するいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における約５～約１５の低減されたＮＩＳをもたらす。ニューロパチーを改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象においてニューロパチーを改善するいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における約１０～約１５の低減されたＮＩＳをもたらす。

【0046】

ニューロパチーを改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象においてニューロパチーを改善するいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における少なくとも約１のＮＩＳの低減をもたらす。ニューロパチーを改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象においてニューロパチーを改善するいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における少なくとも約５のＮＩＳの低減をもたらす。ニューロパチーを改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象においてニューロパチーを改善するいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における少なくとも約１０のＮＩＳの低減をもたらす。ニューロパチーを改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象においてニューロパチーを改善するいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における少なくとも約２０のＮＩＳの低減をもたらす。

【0047】

ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含み、投与することは、ＮＩＳを低減することを必要とするヒト対象においてそれを低減する。

【0048】

ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における約１～約１５の低減されたＮＩＳをもたらす。ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における約５～約１５の低減されたＮＩＳをもたらす。ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における約１０～約１５の低減されたＮＩＳをもたらす。

【0049】

ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における少なくとも約１のＮＩＳの低減をもたらす。ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における少なくとも約５のＮＩＳの低減をもたらす。ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における少なくとも約１０のＮＩＳの低減をもたらす。ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における少なくとも約２０のＮＩＳの低減をもたらす。

【0050】

心臓収縮機能を改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心臓収縮機能を改善する方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0051】

心臓収縮機能を改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心臓収縮機能を改善する方法のいくつかの実施形態では、投与することは、グローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）の低減をもたらす。心臓収縮機能を改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心臓収縮機能を改善する方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における約０．１％～約１０％のＧＬＳの低減をもたらす。心臓収縮機能を改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心臓収縮機能を改善する方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における約０．５％～約１０％のＧＬＳの低減をもたらす。心臓収縮機能を改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心臓収縮機能を改善する方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における約１％～約１０％のＧＬＳの低減をもたらす。

【0052】

心臓収縮機能を改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心臓収縮機能を改善する方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における少なくとも約０．５％のＧＬＳの低減をもたらす。

【0053】

心臓収縮機能を改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心臓収縮機能を改善する方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における少なくとも約１．０％のＧＬＳの低減をもたらす。心臓収縮機能を改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心臓収縮機能を改善する方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における少なくとも約２．０％のＧＬＳの低減をもたらす。心臓収縮機能を改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心臓収縮機能を改善する方法のいくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象における少なくとも約１０％のＧＬＳの低減をもたらす。

【0054】

ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含み、投与することは、グローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）を低減することを必要とするヒト対象においてそれを行う。

【0055】

ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法のいくつかの実施形態では、方法はそれを必要とする対象に投与することを含み、投与することは、ヒト対象における約０．１％～約１０％のＧＬＳの低減をもたらす。ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法のいくつかの実施形態では、方法はそれを必要とする対象に投与することを含み、投与することは、ヒト対象における約０．５％～約１０％のＧＬＳの低減をもたらす。ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法のいくつかの実施形態では、方法はそれを必要とする対象に投与することを含み、投与することは、ヒト対象における約１％～約１０％のＧＬＳの低減をもたらす。

【0056】

ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法のいくつかの実施形態では、方法はそれを必要とする対象に投与することを含み、投与することは、ヒト対象における少なくとも約０．５％のＧＬＳの低減をもたらす。ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法のいくつかの実施形態では、方法はそれを必要とする対象に投与することを含み、投与することは、ヒト対象における少なくとも約１．０％のＧＬＳの低減をもたらす。ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法のいくつかの実施形態では、方法はそれを必要とする対象に投与することを含み、投与することは、ヒト対象における少なくとも約２．０％のＧＬＳの低減をもたらす。ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法のいくつかの実施形態では、方法はそれを必要とする対象に投与することを含み、投与することは、ヒト対象における少なくとも約１０％のＧＬＳの低減をもたらす。

【0057】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む。

【0058】

心不全を治療することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心不全を治療する方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含み、それを必要とするヒト対象のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスは増加しない。

【0059】

いくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象においてＮＹＨＡクラスＩ、ＩＩ、またはＩＩＩを治療するのに十分な期間後にＮＹＨＡクラスの増加をもたらさない。

【0060】

心不全を治療することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心不全を治療する方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含み、投与することは、ヒト対象のＮＹＨＡクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶを治療するのに十分な期間後に改善されたＮＹＨＡクラスをもたらす。

【0061】

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ヒト対象は、アミロイドトランスサイレチンアミロイドーシスを有すると以前に診断されているか、または特定されている。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、アミロイドトランスサイレチンアミロイドーシスは、遺伝性アミロイドトランスサイレチンアミロイドーシスである。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、アミロイドトランスサイレチンアミロイドーシスは、野生型アミロイドーシスである。

【0062】

本明細書の方法のいくつかの実施形態では、投与することは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合性抗体断片を投与することを含む。本明細書の方法のいくつかの実施形態では、投与することは、約１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合性抗体断片を投与することを含む。本明細書の方法のいくつかの実施形態では、投与することは、約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合性抗体断片を投与することを含む。本明細書の方法のいくつかの実施形態では、投与することは、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合性抗体断片を投与することを含む。

【0063】

本明細書の方法のいくつかの実施形態では、投与することは、静脈内投与を含む。

【0064】

本明細書の方法のいくつかの実施形態では、投与することは、約１４日毎、約２週間毎、約３週間毎、約２８日毎、約４週間毎、約毎月、約５週間毎、約６週間毎、約７週間毎、約８週間毎、または約２ヶ月毎の間隔で実施される。本明細書の方法のいくつかの実施形態では、投与することは、約１ヶ月～約１年の期間にわたって実施される。

【0065】

抗体またはその抗原結合性断片と、本明細書に記載される方法のうちのいずれかを実施するための説明書とを含むキットもまた本明細書に提供され、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0066】

抗体またはその抗原結合性断片を含むいくつかのキットでは、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0067】

抗体またはその抗原結合性断片を含むいくつかのキットでは、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む。

【0068】

インターネット上で入手可能である、かつ本明細書に記述されるすべての刊行物、特許、特許出願、および情報は、あたかも各個々の刊行物、特許、特許出願、または情報の項目が、参照により組み込まれるものとして具体的かつ個別に示されるのと同じ程度で、本明細書に組み込まれる。

【0069】

参照により組み込まれる刊行物、特許、特許出願、および情報の項目が、本明細書に含まれる開示と矛盾する限りにおいて、本明細書は、任意のそのような矛盾する資料に優先し、および／または先行することが意図される。

【0070】

値が範囲に関して記載される場合、説明は、そのような範囲内のすべての可能なサブ範囲の開示、ならびに特定の数値または特定のサブ範囲が明示的に記載されているかどうかに関わらず、そのような範囲内の特定の数値を含むことが理解されるべきである。

【0071】

項目の一群に関連して使用される場合、「各」という用語は、項目内の個々の項目を特定することが意図されているが、明示的に別段の記載がない限り、またはそうでなければ使用の内容が明確に示さない限り、必ずしも項目内のすべての項目を指すわけではない。

【0072】

本開示の特徴の様々な実施形態が本明細書に記載されている。しかしながら、そのような実施形態は単に例として提供されるものであり、本開示の範囲から逸脱することなく、数多くの変形、変化、および置換が当業者に明らかであることが理解されるべきである。本明細書に記載される特定の実施形態に対する様々な代替物もまた、本開示の範囲内であることも理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【0073】

【図1】図１Ａ～Ｂは、コホート１～６の１ヶ月目の初回用量後（図１Ａ）および３ヶ月目の用量後（図１Ｂ）の経時的なＰＲＸ００４の濃度（μｇ／ｍｌ）を示すグラフである。

【図2】図２Ａ～Ｃは、ＰＲＸ００４用量に対するＡＴＴＲアミロイド結合を示すグラフである。

【図3A】図３Ａ～Ｂは、コホート３、４、５、および６の１ヵ月目のＰＲＸ００４の投与後（図３Ａ）および３ヶ月目の用量後（図３Ｂ）の、経時的なベースラインのパーセントとしてのｍｉｓＴＴＲの量を示すグラフである。

【図3B】図３Ａ～Ｂは、コホート３、４、５、および６の１ヵ月目のＰＲＸ００４の投与後（図３Ａ）および３ヶ月目の用量後（図３Ｂ）の、経時的なベースラインのパーセントとしてのｍｉｓＴＴＲの量を示すグラフである。

【図4A】図４Ａは、コホート３、４、５、および６のｍｉｓＴＴＲの用量依存的な減少を示すグラフである。

【図4B】図４Ｂは、ＰＲＸ００４の用量後の経時的な総トランスサイレチンタンパク質（ベースライン％）を示すグラフである。

【図4C】図４Ｃは、ＰＲＸ００４の用量後の経時的な総ランスサイレチンタンパク質（ベースライン％）を示すグラフである。

【図5A】図５Ａ～Ｇは、心臓アミロイド沈着物への対照抗体（図５Ａ）および様々な濃度のＰＲＸ００４のマウス前駆体（ｍＰＲＸ００４）（図５Ｂ～Ｆ）の結合を示す画像である。図５Ｇは、心臓アミロイド沈着物に対するｍＰＲＸ００４の結合曲線を示すグラフである。

【図5B】図５Ａ～Ｇは、心臓アミロイド沈着物への対照抗体（図５Ａ）および様々な濃度のＰＲＸ００４のマウス前駆体（ｍＰＲＸ００４）（図５Ｂ～Ｆ）の結合を示す画像である。図５Ｇは、心臓アミロイド沈着物に対するｍＰＲＸ００４の結合曲線を示すグラフである。

【図5C】図５Ａ～Ｇは、心臓アミロイド沈着物への対照抗体（図５Ａ）および様々な濃度のＰＲＸ００４のマウス前駆体（ｍＰＲＸ００４）（図５Ｂ～Ｆ）の結合を示す画像である。図５Ｇは、心臓アミロイド沈着物に対するｍＰＲＸ００４の結合曲線を示すグラフである。

【図5D】図５Ａ～Ｇは、心臓アミロイド沈着物への対照抗体（図５Ａ）および様々な濃度のＰＲＸ００４のマウス前駆体（ｍＰＲＸ００４）（図５Ｂ～Ｆ）の結合を示す画像である。図５Ｇは、心臓アミロイド沈着物に対するｍＰＲＸ００４の結合曲線を示すグラフである。

【図5E】図５Ａ～Ｇは、心臓アミロイド沈着物への対照抗体（図５Ａ）および様々な濃度のＰＲＸ００４のマウス前駆体（ｍＰＲＸ００４）（図５Ｂ～Ｆ）の結合を示す画像である。図５Ｇは、心臓アミロイド沈着物に対するｍＰＲＸ００４の結合曲線を示すグラフである。

【図5F】図５Ａ～Ｇは、心臓アミロイド沈着物への対照抗体（図５Ａ）および様々な濃度のＰＲＸ００４のマウス前駆体（ｍＰＲＸ００４）（図５Ｂ～Ｆ）の結合を示す画像である。図５Ｇは、心臓アミロイド沈着物に対するｍＰＲＸ００４の結合曲線を示すグラフである。

【図5G】図５Ａ～Ｇは、心臓アミロイド沈着物への対照抗体（図５Ａ）および様々な濃度のＰＲＸ００４のマウス前駆体（ｍＰＲＸ００４）（図５Ｂ～Ｆ）の結合を示す画像である。図５Ｇは、心臓アミロイド沈着物に対するｍＰＲＸ００４の結合曲線を示すグラフである。

【図5H】図５Ｈ～Ｍは、心臓対照組織における対照抗体（図５Ｈ）および様々な濃度のｍＰＲＸ００４（図５Ｉ～Ｍ）の結合を示す画像である。

【図5I】図５Ｈ～Ｍは、心臓対照組織における対照抗体（図５Ｈ）および様々な濃度のｍＰＲＸ００４（図５Ｉ～Ｍ）の結合を示す画像である。

【図5J】図５Ｈ～Ｍは、心臓対照組織における対照抗体（図５Ｈ）および様々な濃度のｍＰＲＸ００４（図５Ｉ～Ｍ）の結合を示す画像である。

【図5K】図５Ｈ～Ｍは、心臓対照組織における対照抗体（図５Ｈ）および様々な濃度のｍＰＲＸ００４（図５Ｉ～Ｍ）の結合を示す画像である。

【図5LM】図５Ｈ～Ｍは、心臓対照組織における対照抗体（図５Ｈ）および様々な濃度のｍＰＲＸ００４（図５Ｉ～Ｍ）の結合を示す画像である。

【図6A】図６Ａは、治療期間にわたるニューロパチー障害スコア（ＮＩＳ）のベースラインからの変化を示すグラフである。

【図6B】図６Ｂは、治療期間にわたるＮＩＳのベースラインからの変化を示すグラフである。

【図7】図７は、治療期間にわたるグローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）のベースラインからの変化を示すグラフである。矢印付きの点は、ＰＲＸ００４を単独で投与された患者である。

【図8】図８は、線維形成の阻害を示すグラフである。

【図9AB】図９Ａ～Ｄは、ｍＰＲＸ００４の心臓組織（図９Ａ～Ｂ）、坐骨神経組織（図９Ｃ）、およびＧＩ管組織（図９Ｄ）への結合を示す画像である。

【図9C】図９Ａ～Ｄは、ｍＰＲＸ００４の心臓組織（図９Ａ～Ｂ）、坐骨神経組織（図９Ｃ）、およびＧＩ管組織（図９Ｄ）への結合を示す画像である。

【図9D】図９Ａ～Ｄは、ｍＰＲＸ００４の心臓組織（図９Ａ～Ｂ）、坐骨神経組織（図９Ｃ）、およびＧＩ管組織（図９Ｄ）への結合を示す画像である。

【図10】図１０は、内在化したＡＴＴＲを有する細胞の割合を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0074】

本明細書に示される本開示の理解を促進するために、用語を以下に定義する。概して、本明細書で使用される命名法、ならびに本明細書に記述される生化学、遺伝学、分子生物学、および分子診断における実験室手順は、周知のものであり、当該技術分野で一般的に用いられるものである。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。別段に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本発明で使用するための方法および材料が本明細書に記載されており、当該技術分野で既知の他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および実施例は、例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。本明細書および添付される付属書全体を通して言及される特許、出願、公開された出願、およびその他の刊行物の各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配する。

【0075】

モノクローナル抗体または他の生物学的実体は、典型的には、単離された形態で提供される。これは、抗体または他の生物学的実体が、典型的には、その産生または精製から生じる、少なくとも５０％ｗ／ｗ純粋な干渉タンパク質および他の汚染物質であるが、モノクローナル抗体が、その使用を容易にすることを意図とした、過剰な薬学的に許容可能な担体または他のビヒクルと組み合わされる可能性を排除しないことを意味する。モノクローナル抗体は、産生または精製からの、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％ｗ／ｗ純粋な干渉タンパク質および汚染物質である。多くの場合、単離されたモノクローナル抗体または他の生物学的実体は、その精製後に残っている主要な高分子種である。

【0076】

抗体のその標的抗原への特異的結合は、少なくとも１０６、１０７、１０８、１０９、または１０１０Ｍ－１の親和性を意味する。特異的結合は、大きさが検出可能により高く、少なくとも一つの無関係な標的に対して生じる非特異的結合と区別可能である。特異的結合は、特定の官能基または特定の空間的適合（例えば、ロックおよびキータイプ）の間の結合の形成の結果であり得るが、非特異的結合は通常、ファンデルワールス力の結果である。しかしながら、特異的結合は、抗体が１つの標的のみと結合することを必ずしも意味するものではない。

【0077】

塩基性抗体構造ユニットは、サブユニットの四量体である。各四量体は、ポリペプチド鎖の２つの同一の対を含み、各対は、１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識に関与する約１００～１１０以上のアミノ酸の可変領域を含む。この可変領域は、最初に、切断可能なシグナルペプチドに連結されて発現される。シグナルペプチドを含まない可変領域は、時には成熟可変領域と称される。したがって、例えば、軽鎖成熟可変領域は、軽鎖シグナルペプチドを含まない軽鎖可変領域を意味する。各鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能に関与する定常領域を画定する。

【0078】

軽鎖は、カッパまたはラムダのいずれかに分類される。重鎖は、ガンマ、ｍｕ、アルファ、デルタ、またはエプシロンに分類され、抗体のアイソタイプを、それぞれ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥとして定義する。軽鎖および重鎖内では、可変領域および定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって結合され、重鎖はまた、約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域を含む。概して、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９８９，Ｃｈ．７を参照されたい（参照によりその全体がすべての目的のために組み込まれる）。

【0079】

イムノグロブリン軽鎖または重鎖可変領域（本明細書では、「軽鎖可変ドメイン」（「ＶＬドメイン」）または「重鎖可変ドメイン」（「ＶＨドメイン」）とも呼称される）は、それぞれ、３つの「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」によって中断された「フレームワーク」領域からなる。フレームワーク領域は、抗原のエピトープへの特異的結合のためにＣＤＲをアライメントする働きをする。ＣＤＲは、主に抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を含む。アミノ末端からカルボキシル末端まで、ＶＬドメインおよびＶＨドメインは両方とも、以下のフレームワーク（ＦＲ）およびＣＤＲ領域を含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４。ＶＬドメインのＣＤＲ１、２、および３は、それぞれ、本明細書ではＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３とも称され、ＶＨドメインのＣＤＲ１、２、および３もまた、それぞれ、本明細書ではＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３と称される。

【0080】

各ＶＬドメインおよびＶＨドメインへのアミノ酸の割り当ては、ＣＤＲの任意の従来的な定義に従う。従来的な定義には、Ｋａｂａｔの定義（Ｋａｂａｔ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９８７ ａｎｄ １９９１））、Ｃｈｏｔｈｉａの定義（Ｃｈｏｔｈｉａ＆Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７，１９８７、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３，１９８９）；ＣＤＲ－Ｈ１がＣｈｏｔｈｉａおよびＫａｂａｔのＣＤＲの複合物である、Ｃｈｏｔｈｉａ ＫａｂａｔのＣＤＲの複合物；Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒの抗体モデリングソフトウェアによって使用されるＡｂＭ定義；ならびにＭａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ（ｂｉｏｉｎｆｏ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ）（表１を参照されたい）のコンタクトの定義が含まれる。Ｋａｂａｔは、広く使用されている番号付け規則（Ｋａｂａｔ番号付け）を提供し、この規則では、異なる重鎖間または異なる軽鎖間の対応する残基は、同じ番号を割り当てられる。抗体がＣＤＲの特定の定義（例えば、Ｋａｂａｔ）によってＣＤＲを含むと言われる場合、その定義は、抗体中に存在するＣＤＲ残基（すなわち、ＫａｂａｔのＣＤＲ）の最小数を指定する。これは、別の従来のＣＤＲ定義内であるが、指定された定義外である他の残基も存在することを除外するものではない。例えば、Ｋａｂａｔにより定義されるＣＤＲを含む抗体は、とりわけ、ＣＤＲがＫａｂａｔ ＣＤＲ残基を含み、他のＣＤＲ残基を含まない抗体と、ＣＤＲ Ｈ１がＣｈｏｔｈｉａ－Ｋａｂａｔ ＣＤＲ Ｈ１および他のＣＤＲの複合物がＫａｂａｔ ＣＤＲ残基を含み、他の定義に基づく追加のＣＤＲ残基を含まない抗体とを含む。

【0081】

「抗体」という用語は、インタクトな抗体およびその結合性断片を含む。典型的には、断片は、別個の重鎖、軽鎖Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディ、およびＦｖを含む標的への特異的結合のために誘導されたインタクト抗体と競合する。断片は、組換えＤＮＡ技術によって、またはインタクト免疫グロブリンの酵素的もしくは化学的分離によって産生され得る。「抗体」という用語はまた、二重特異性抗体および／またはヒト化抗体を含む。二重特異性または二官能性抗体は、２つの異なる重鎖／軽鎖の対および２つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である（例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎｎ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７９：３１５－３２１（１９９０）、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８：１５４７－５３（１９９２）を参照されたい）。いくつかの二重特異性抗体では、２つの異なる重鎖／軽鎖の対は、ヒト化ＰＲＸ００４重鎖／軽鎖の対、およびＰＲＸ００４によって結合されたものとは異なるトランスサイレチン上のエピトープに特異的な重鎖／軽鎖の対を含む。

【0082】

「エピトープ」という用語は、抗体が結合する抗原上の部位を指す。エピトープは、１つ以上のタンパク質の三次フォールディングによって並置された連続アミノ酸または非連続アミノ酸から形成され得る。連続アミノ酸から形成されるエピトープ（線形エピトープとしても知られる）は、典型的には、変性溶媒への曝露で保持されるが、一方で三次フォールディングによって形成されるエピトープ（立体配座エピトープとしても知られる）は、典型的には、変性溶媒を用いた処理で失われる。エピトープは、典型的には、固有の空間的立体配座に少なくとも３個、およびより一般的には少なくとも５個または８～１０個のアミノ酸を含む。エピトープの空間的立体配座を決定する方法には、例えば、Ｘ線結晶構造解析および２次元核磁気共鳴が含まれる。例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６，Ｇｌｅｎｎ Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅｄ．（１９９６）を参照されたい。

【0083】

構造トランスサイレチン（ＴＴＲ）に関する「天然」という用語は、適切に機能している状態のＴＴＲの正常なフォールディングされた構造（すなわち、ＴＴＲ四量体）を指す。ＴＴＲは、その天然にフォールディングされた形態の四量体であるため、非天然形態のＴＴＲには、例えば、ミスフォールディングされたＴＴＲ四量体、ＴＴＲ単量体、凝集された形態のＴＴＲ、および線維形態のＴＴＲが含まれる。非天然形態のＴＴＲには、野生型ＴＴＲアミノ酸配列または変異を含む分子が含まれ得る。

【0084】

ＴＴＲに関する「ミスフォールディングされた」という用語は、ＴＴＲポリペプチド単量体または多量体の二次構造および三次構造を指し、ポリペプチドが、そのタンパク質が適切に機能している状態では正常ではない立体配座を採用したことを示す。ＴＴＲのミスフォールディングは、タンパク質の変異（例えば、欠失、置換、または付加）によって引き起こされ得るが、疾患では野生型ＴＴＲタンパク質もミスフォールディングされ得、特定のエピトープを曝露させる。

【0085】

「薬学的に許容可能な」という用語は、担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤が、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して実質的に有害ではないことを意味する。

【0086】

「生物学的試料」は、生物学的源、例えば、ヒトまたは哺乳類の対象内、またはそれから取得可能な生物学的物質の試料を指す。そのような試料は、器官、細胞小器官、組織、組織切片、体液、末梢血、血漿、血清、細胞、タンパク質およびペプチドなどの分子、ならびにそれらから誘導される任意の部分または組み合わせであり得る。生物学的試料という用語は、試料を処理することによって誘導される任意の物質も包含することができる。誘導された物質は、細胞またはその子孫を含み得る。生物学的試料の処理は、干渉成分の濾過、蒸留、抽出、濃縮、固定、不活性化などのうちの１つ以上を伴い得る。

【0087】

「対照試料」は、未知であるか、またはＴＴＲアミロイド沈着物中など、単量体、ミスフォールディング、凝集、もしくは線維形態のトランスサイレチン（ＴＴＲ）を含むと疑われる、生物学的試料を指す。対照試料は、ＴＴＲアミロイドーシスまたは具体的に選択されたタイプのＴＴＲアミロイドーシスに罹患していない個体から得ることができる。あるいは、対照試料は、ＴＴＲアミロイドーシスまたは具体的に選択されたタイプのＴＴＲアミロイドーシスに罹患している個体から得ることができる。そのような試料は、ＴＴＲアミロイドーシスを含むと考えられる生物学的試料と同時に、または異なる機会に得ることができる。生物学的試料および対照試料の両方を、同じ組織（例えば、ＴＴＲアミロイド沈着物および周囲の正常組織の両方を含む組織切片）から得ることができる。好ましくは、対照試料は、本質的にまたは完全にＴＴＲアミロイド沈着物を含まない組織から成り、ＴＴＲアミロイド沈着物を含むと考えられる生物学的試料と比較して使用され得る。好ましくは、対照試料中の組織は、生物学的試料中の組織（例えば、心臓における心筋細胞）と同じタイプである。いくつかの実施形態では、対照試料またはレベルは、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片のうちのいずれかを投与する前の同じ対象におけるレベルであり得る。

【0088】

「疾患」という用語は、生理学的機能を損なう任意の異常な状態を指す。この用語は、病因の性質にかかわらず、生理学的機能が損なわれている任意の障害、病気（ｉｌｌｎｅｓｓ）、異常、病理、病気（ｓｉｃｋｎｅｓｓ）、状態、または症候群を包含するために広く使用される。

【0089】

「治療する」または「治療すること」という用語は、対象で観察される疾患の重症度、頻度、期間、または兆候もしくは症状の数のうちの１つ以上の低減を指す。

【0090】

値の範囲の指定には、その範囲内またはその範囲を定義するすべての整数、およびその範囲内の整数で定義されるすべてのサブ範囲が含まれる。

【0091】

文脈から別途明らかでない限り、「約」という用語は、所定の値の測定誤差の標準マージン（例えば、ＳＥＭ）内の値を包含する。

【0092】

統計的有意性は、ｐ≦０．０５を意味する。

【0093】

「症状」という用語は、対象によって知覚可能なように、歩行の変化などの疾患の主観的証拠を指す。兆候は、医師によって観察可能な疾患の客観的証拠を指す。

【0094】

アミノ酸置換を保存的または非保存的と分類する目的で、アミノ酸を以下のようにグループ化する：第Ｉ群（疎水性側鎖）：ｍｅｔ、ａｌａ、ｖａｌ、ｌｅｕ、ｉｌｅ；第ＩＩ群（中性親水性側鎖）：ａｓｎ、ｇｌｎ、ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｈｒ；第ＩＩＩ群（酸性側鎖）：ａｓｐ、ｇｌｕ；第ＩＶ群（塩基性側鎖）：ｈｅｓ、ｌｙｓ、ａｒｇ；第Ｖ群（鎖の配向に影響を及ぼす残基）：ｇｌｙ、ｐｒｏ；および第ＶＩ群（芳香族側鎖）：ｔｒｐ、ｔｙｒ、ｐｈｅ。保存的置換は、同じクラスのアミノ酸間の置換を伴う。非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のメンバーと交換することを構成する。

【0095】

配列同一性割合は、Ｋａｂａｔ番号付けの慣習によって最大限にアラインメントされた抗体配列を用いて決定される。アライメント後、対象の抗体領域（例えば、重鎖または軽鎖の成熟可変領域全体）が、参照抗体の同じ領域と比較されている場合、対象と参照抗体領域との間の配列同一性割合は、対象と参照抗体領域の両方の同じアミノ酸によって占有される位置の数を、２つの領域のアラインメントされた位置の総数で割ったものであり、ギャップは数えられず、１００を乗算して割合に変換する。

【0096】

１つ以上の列挙された要素を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」組成物または方法は、具体的に列挙されていない他の要素を含み得る。例えば、抗体を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」組成物は、抗体を単独で、または他の成分と組み合わせて含み得る。

【0097】

トランスサイレチンアミロイドーシス（ＡＴＴＲ）は、主に心臓および末梢神経においてミスフォールディングされたトランスサイレチンタンパク質の沈着によって特徴付けられる、稀な進行性かつ多くの場合致死的な疾患であり、重大な罹患率および死亡率を引き起こす。これらのタンパク質沈着物は、脳と脊髄を筋肉と触覚、疼痛、熱、および音などの感覚を検出する感覚細胞につなぐ神経から構成される末梢神経系で最も頻繁に発生する。これらの神経におけるタンパク質沈着物は、四肢の感覚消失（末梢性ニューロパチー）をもたらす。血圧、心拍数、および消化など、身体の不随意機能を制御する、自律神経系を含む他の系も、アミロイドーシスによって影響を受け得る。いくつかの場合、脳および脊髄（中枢神経系）が影響を受ける。アミロイドーシスの他の領域には、心臓、腎臓、眼、および消化管が含まれる。ＡＴＴＲアミロイドーシスには、心筋症を伴う遺伝性ＡＴＴＲ（ｈＡＴＴＲ－ＣＭ）（以前はＦＡＣとして知られている）、多発ニューロパチーを伴う遺伝性ＡＴＴＲ（ｈＡＴＴＲ－ＰＮ）（以前はＦＡＰとして知られている）、および野生型ＡＴＴＲ（ｗｔＡＴＴＲ）の３つの種類がある。ｈＡＴＴＲ－ＣＭおよびｈＡＴＴＲ－ＰＮは遺伝性である一方、ｗｔＡＴＴＲは遺伝性ではなく、散発的に起こる。

【0098】

具体的には、ＡＴＴＲは、身体の様々な組織におけるミスフォールディングされたトランスサイレチン（ＴＴＲ）タンパク質の沈着によって引き起こされ、これは器官機能障害につながり得る。ＴＴＲの非天然（例えば、ミスフォールディングされた）の立体配座を結合するが、天然のＴＴＲは結合しない、ミスフォールディングされたＴＴＲタンパク質を検出する、立体配座特異的モノクローナル抗体は、以前に記載されている。そのような立体配座特異的モノクローナル抗体は、ＡＴＴＲを有する対象に対する治療価値を有し得る。例えば、ミスフォールディングされたＴＴＲに対する抗体は、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有する対象におけるＴＴＲアミロイドの沈着を防止し、そのクリアランスを強化する可能性を有し、インビトロで、ＴＴＲ線維形成を阻害すること、および凝集ＴＴＲタンパク質の食細胞取込みを刺激することが示されている（Ｈｉｇａｋｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｏｖｅｌ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ，Ａｍｙｌｏｉｄ，２３，８６－９７（２０１６）、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。さらに、ミスフォールディングされたものを検出する抗体を使用して、ＡＴＴＲ対象に存在するミスフォールディングされたＴＴＲタンパク質を検出し、定量化することができる。

【0099】

現在、ミスフォールディングされたＴＴＲタンパク質沈着物を器官および組織から除去する治療法は承認されていない。

【0100】

トランスサイレチン（ＴＴＲ）は、主に肝臓によって合成される１２７－アミノ酸、５５ｋＤａの血清および脳脊髄液輸送タンパク質である。また、プレアルブミン、チロキシン結合プレアルブミン、ＡＴＴＲ、およびＴＢＰＡとも称されている。その天然状態では、ＴＴＲは四量体として存在する。ホモ接合体では、四量体は、同一の１２７－アミノ酸ベータ－シート－リッチサブユニットを含む。ヘテロ接合体では、ＴＴＲ四量体は、バリアントおよび／または野生型サブユニットから構成され、典型的には統計的方法で組み合わされる。

【0101】

血液中のＴＴＲの確立された機能は、ホロ－レチノール結合タンパク質を輸送することである。ＴＴＲは、齧歯類の血液中のチロキシン（Ｔ４）の主要な担体であり、ホロ－レチノール結合タンパク質に使用される結合部位に直交する結合部位を利用するが、ヒトではＴ４結合部位は効果的に占有されていない。

【0102】

ＴＴＲは、細胞外ミスフォールディングおよび／または凝集体構造のスペクトル内へのミスアセンブリ（アミロイド形成）が、アミロイド疾患と称される変性疾患を引き起こすと考えられている、少なくとも３０個の異なるヒトタンパク質のうちの１つである。ＴＴＲは、アミロイド形成性となるために立体配座変化を経る。ＴＴＲ四量体の解離と部分的なアンフォールディングは、最終的にクロスβシートアミロイド構造への立体配座変換を経る、主に非構造化の球状凝集体へと効率的にミスアセンブリされる伸長した立体配座において、主に荷電されていない疎水性残基の広がりを曝露する。

【0103】

トランスサイレチン（ＴＴＲ）アミロイドーシスは、病原性でミスフォールディングされたＴＴＲと、ＴＴＲから構成されるアミロイド線維の細胞外沈着によって特徴付けられる全身性障害である。ＴＴＲアミロイドーシスは、一般的に、天然のＴＴＲ四量体形態の不安定化（環境または遺伝的状態による）によって引き起こされ、解離、ミスフォールディング、ならびに様々な器官および組織に蓄積するアミロイド線維へのＴＴＲの凝集がもたらされ、進行性の機能障害を引き起こす。例えば、Ａｌｍｅｉｄａ ａｎｄ Ｓａｒａｉｖａ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ５８６：２８９１－２８９６（２０１２）、Ａｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ８：３１（２０１３）を参照されたい。

【0104】

ヒトでは、変異型および野生型サブユニットからなる野生型ＴＴＲ四量体および混合四量体の両方が、解離、ミスフォールディング、および凝集することができ、アミロイド形成の過程が罹患組織の変性につながる。したがって、ＴＴＲアミロイドーシスは、ＴＴＲの変異から生じるか、または非変異のミスフォールディングＴＴＲから生じる、病原性ミスフォールディングＴＴＲによって引き起こされる疾患を包含する。

【0105】

例えば、野生型ＡＴＴＲアミロイドーシス（老人性全身性アミロイドーシスまたはＳＳＡとも称される）および老人性心臓アミロイドーシス（ＳＣＡ）は、野生型ＴＴＲアミロイドの心臓の外側および心筋細胞内への沈着から生じるアミロイドーシスの加齢性タイプである。ＴＴＲアミロイドーシスはまた、遺伝性（家族性）アミロイドーシスの最も一般的な形態でもあり、これはＴＴＲタンパク質を不安定化する変異によって引き起こされる。ＴＴＲ遺伝子の点変異に関連するＴＴＲアミロイドーシスには、家族性アミロイド多発ニューロパチー（ＦＡＰ）、家族性アミロイド心筋症（ＦＡＣ）、および希少な中枢神経系選択性アミロイドーシス（ＣＮＳＡ）が含まれる。遺伝性（家族性）ＴＴＲアミロイドーシスを有する患者はほぼ常にヘテロ接合体であり、ＴＴＲ四量体は変異型および／または野生型ＴＴＲサブユニットで構成され、一般的に統計的に分布していることを意味する。遺伝性（家族性）のＴＴＲアミロイドーシスは、一般的に常染色体優性であり、典型的には散発性疾患（ＳＳＡおよびＳＣＡ）よりも早期に発症する。

【0106】

常染色体優性遺伝疾患であるＦＡＰおよびＦＡＣに関係しているＴＴＲをコードする遺伝子には、１００を超える変異がある。例えば、ＵＳ２０１４／００５６９０４、Ｓａｒａｉｖａ，Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．１７（６）：４９３－５０３（２００１）、Ｄａｍａｓ ａｎｄ Ｓａｒａｉｖａ，Ｊ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．１３０：２９０－２９９、Ｄｗｕｌｅｔ ａｎｄ Ｂｅｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１１４：６５７－６６２（１９８３）を参照されたい。これらのアミロイドを引き起こす変異は、ＴＴＲの分子全体に分布している。一般的に、ＴＴＲ四量体構造に対して変異型サブユニットが不安定になるほど、アミロイド疾患の発症が早くなる。ＴＴＲバリアントの病原性の可能性は、一般的にその不安定性およびその細胞分泌効率の組み合わせによって決定される。いくつかのＴＴＲバリアントによって引き起こされる初期病理は、心臓組織の選択的破壊に由来するが、他のＴＴＲバリアントに由来する病理は、末梢神経系および自律神経系を損傷することに由来する。ＴＴＲアミロイド形成によって引き起こされる組織損傷は、主に小さな拡散性ＴＴＲ凝集体の毒性から生じているように思われるが、細胞外アミロイドの蓄積が寄与し、ＴＴＲアミロイドーシス後期の器官構造をほぼ確実に損傷し得る。例示的なＴＴＲ変異としては、Ｖ３０Ｍ、Ｙ１１４Ｃ、Ｇ４７Ｒ、Ｓ５０Ｉ、Ｅ６１Ｌ、Ｔ４９Ｓ、Ｆ３３Ｖ、Ａ４５Ｔ、Ｅ８９Ｋ、Ｅ８９Ｑ、およびＶ１２２Ｉが挙げられる。

【0107】

ＴＴＲアミロイドーシスは、多くの異なる形態で存在し、個体および地理的な場所にわたってかなり表現型の変化がある。例えば、ＴＴＲアミロイドーシスは、進行性の軸索型感覚性自律性ニューロパチーおよび運動性ニューロパチーとして存在し得る。ＴＴＲアミロイドーシスはまた、浸潤性心筋症として存在し得る。

【0108】

疾患関連症状の発症年齢は、１０代から９０代の間で異なり、異なる集団間で大きく異なる。ＴＴＲアミロイドーシスの多系統的関与は、その診断の手掛かりとなる。例えば、ＴＴＲアミロイドーシスの診断は、以下のうちの１つまたはいくつかが存在する場合に考慮される：（１）神経障害性疾患の家族歴、特に心不全に関連するもの；（２）病因不明の神経障害性疼痛または進行性の感覚障害；（３）明らかな原因のない手根管症候群、特に、それが両側性であり、外科的開放術を必要とする場合；（４）病因不明の消化管運動障害または自律性神経機能障害（例えば、勃起不全、起立性低血圧、神経因性膀胱）；（５）高血圧の不在下で厚くなった心室壁によって特徴付けられる心疾患；（６）起源不明の高度房室ブロック、特に厚くなった心臓を伴う場合；ならびに（６）綿花様白斑タイプの硝子体封入体。Ａｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ８：３１（２０１３）を参照されたい。他の症状としては、例えば、多発ニューロパチー、感覚消失、疼痛、下肢の衰弱、異汗症、下痢、便秘、体重減少、および尿失禁／尿閉が挙げられ得る。

【0109】

ＴＴＲアミロイドーシスの診断は、典型的には、標的器官の生検に依存し、続いて、切除された組織をアミロイド特異的色素であるコンゴレッドで組織学的染色を行う。アミロイドの陽性検査が観察される場合、その後、ＴＴＲの免疫組織化学染色および質量分析による特定を行い、アミロイド形成に関与する前駆体タンパク質が実際にＴＴＲであることを確実にする。本明細書に開示される抗体は、ＴＴＲアミロイドーシスを非ＴＴＲアミロイドーシス、例えば、原発性全身性アミロイドーシスとしても知られるアミロイド軽鎖（ＡＬ）アミロイドーシスと区別するのに有用である。次いで、疾患の家族性形態については、診断が下され得る前に、ＴＴＲをコードする遺伝子における変異の実証が必要とされる。これは、例えば、等電点電気泳動、ポリメラーゼ連鎖反応、またはレーザー解離／液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析を介して達成され得る。例えば、ＵＳ２０１４／００５６９０４、Ｒｕｂｅｒｇ ａｎｄ Ｂｅｒｋ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １２６：１２８６－１３００（２０１２）、Ａｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ８：３１（２０１３）を参照されたい。

【0110】

本発明の抗体は、抗体と同じ適応症に対する別の治療と同時に投与することができ、抗体が投与される期間中、他の治療が少なくとも１回投与され、そのような期間は、抗体の最初の投薬の１ヶ月前に始まり、抗体の最後の投薬の１ヶ月後に終了する。他の治療は、この期間の間に繰り返される間隔で投与することができ、これは、抗体が投与される間隔と同じであってもなくてもよい。他の治療は、対症療法であってもよい。

【0111】

ＰＲＸ００４は、単量体およびミスフォールディングされたＴＴＲを標的とするモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。ＰＲＸ００４は、野生型ＡＴＴＲ（ｗｔＡＴＴＲ）および遺伝性ＡＴＴＲ（ｈＡＴＴＲ）アミロイドーシス患者の両方からの、様々な器官におけるミスフォールディングされたＡＴＴＲアミロイド沈着物、およびミスフォールディングされた単量体（アミロイド前駆体）に見出される潜在性エピトープに特異的に免疫反応し、一方で正常にフォールディングされたＴＴＲ（例えば、四量体）とは反応しない。前臨床試験では、インビトロで結合すると、ＰＲＸ００４は、アミロイド線維形成を阻害し、ミスフォールディングしたＴＴＲの可溶性凝集形態を中和し、不溶性アミロイド線維のクリアランスを促進することが示されている。

【0112】

現在、米国（ＵＳ）においてｈＡＴＴＲアミロイドーシスの利用可能な治療選択肢には、関与する器官に応じて、肝臓移植および支持療法、成人におけるｈＡＴＴＲの多発ニューロパチーの治療のためのパチシランおよびイノテルセン、ならびに成人におけるｗｔＡＴＴＲおよびｈＡＴＴＲの心筋症の治療のためのタファミジスが含まれる。心筋症の治療のためのタファミジス、ステージ１の末梢性ニューロパチーを有する患者のためのタファミジスの追加、およびｈＡＴＴＲアミロイドーシスを有する成人患者におけるステージ１または２の多発ニューロパチーの治療のためのイノテルセンおよびパチシランを除いて、欧州では同じ治療選択肢が利用可能である。四量体安定化剤からの公表されたデータは、疾患進行の減速の可能性を示唆しているが（Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ，２０１６）、これらの療法は、組織内に既に沈着したアミロイドの除去を標的としないため、高いアンメットメディカルニーズが依然として存在する。いかなる理論によっても拘束されることを望むものではないが、１つの提案される作用機序において、ＰＲＸ００４は、ＡＴＴＲ沈着物に結合して、それをオプソニン化し、組織常在マクロファージと係合して、器官機能を改善し得る食作用を介して沈着物を除去することによってアミロイドを除去し得る。これを、現在ＡＴＴＲに処方されているＴＴＲ安定剤およびサイレンサーとは異なる、枯渇（ｄｅｐｌｅｔｅｒ）作用機序と称する。ミスフォールディングされた可溶性ＴＴＲ種が神経または心筋細胞にも毒性である場合、ＰＲＸ００４は、これらの毒性種にも結合し、中和し得る。したがって、ＰＲＸ００４は、現在の標準治療と比較して、有効性の著しい改善を示す可能性を有する。

【0113】

ＰＲＸ００４は、ＴＴＲの固有のエピトープ、アミノ酸残基８９～９７（配列番号１１ ＥＨＡＥＶＶＦＴＡ）と特異的に結合するヒト化免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１カッパｍＡｂであり、それは、ＴＴＲの単量体、ミスフォールディング、および凝集形態にのみ曝露されるが、天然四量体立体配座に隠れている。このエピトープは、最近、ＴＴＲ凝集プロセスに直接関与することが見出されたＴＴＲタンパク質のβ鎖Ｆの凝集しやすい領域内に位置し（Ｓａｅｌｉｃｅｓ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｕｎｃｏｖｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２９０（４８）：２８９３２－４３．２０１５、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、タンパク質のミスフォールディングされた形態と天然形態との間の重要な分化エピトープである。この領域へのＰＲＸ００４の結合は、線維形成に必要な病原性の、ミスフォールディングされた単量体およびオリゴマーの自己会合を阻害し、それによってＴＴＲアミロイド形成および沈着を防止する。

【0114】

この作用機序の裏付けとなる証拠は、他のアミロイド形成性タンパク質を標的とする抗体を用いた免疫療法に由来する。具体的には、アルツハイマー病用のｍＡｂは、インビトロの食作用とインビボでの有効性との間に大きなレベルの一致を示した（Ｂａｒｄ，２０００、Ｓｅｖｉｇｎｙ，Ｊ．，Ｔｈｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｄｕｃａｎａｕｍａｂ ｒｅｄｕｃｅｓ Ａβ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ，５３７（７６１８）：５０－６（２０１６）、それらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。さらに、Ｂａｒｄ，２００３（Ｂａｒｄ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｔｏｐｅ ａｎｄ ｉｓｏｔｙｐｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ｌｉｋｅ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １００（４）：２０２３－８ Ｅｐｕｂ ０３ Ｆｅｂ（２００３）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、インビボで食作用を誘発した抗体のみが、Ａβプラーク担持トランスジェニックマウスの脳からプラークを除去することができたと報告した。臨床試験では、抗Ａβ抗体は、中枢神経系に進入し、アルツハイマー病患者の脳から既存のアミロイド沈着物のクリアランスを誘発することが示された（Ｌｉｕ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍｙｌｏｉｄ－β １１Ｃ－ＰｉＢ－ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ２ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ ｐｈａｓｅ ３ ＡＤ ｔｒｉａｌｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，８５（８）：６９２－７００ ｄｏｉ：１０．１２１２／ＷＮＬ．００００００００００００１８７７ Ｅｐｕｂ ２４ Ｊｕｌ（２０１５）、Ｒｉｎｎｅ，Ｊ．Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，１１Ｃ－ＰｉＢ ＰＥＴ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅｔａ ｌｏａｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ：ａ ｐｈａｓｅ ２，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ａｓｃｅｎｄｉｎｇ－ｄｏｓｅ ｓｔｕｄｙ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．９（４）：３６３－７２（２０１０）、Ｓｅｖｉｇｎｙ，２０１６、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

【0115】

いくつかまたはすべて（例えば、３、４、５、および６個）のＣＤＲを有する（例えば、ＰＲＸ００４）抗体が本明細書に開示される。本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３に対応する配列番号１、配列番号２、および配列番号３を含む、少なくとも２個、および通常は３個すべてのＣＤＲを有する重鎖可変ドメインを含み得る。本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３に対応する配列番号４、配列番号５、および配列番号６を含む、少なくとも２個、および通常は３個すべてのＣＤＲを有する軽鎖可変ドメインを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ、配列番号１、配列番号２、および配列番号３に対応するＣＤＲ１～３を含む重鎖可変ドメインと、それぞれ、配列番号４、配列番号５、および配列番号６に対応するＣＤＲ１～３を含む軽鎖可変ドメインとを含み得る。

【0116】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号７を含む重鎖可変ドメインを含み得る。いくつかの実施形態では、ＰＲＸ００４は、配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号９を含む重鎖を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１０を含む軽鎖を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、Ｃ末端リジンを含まない重鎖を含む。例えば、そのような一実施形態では、配列番号９に含まれるＣ末端リジンは不在である。

【0117】

本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、動物モデルにおいて、ＴＴＲの凝集を阻害または低減し得るか、ＴＴＲ線維形成を阻害または低減し得るか、ＴＴＲ沈着物または凝集ＴＴＲを低減または除去し得るか、またはＴＴＲの非毒性立体配座を安定化させ得る。

【0118】

ヒト対象におけるミスフォールディングされたトランスサイレチン（ｍｉｓＴＴＲ）のレベルを低減する方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、ｍｉｓＴＴＲのレベルを低減する量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0119】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中のｍｉｓＴＴＲのレベルを、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％（例えば、投与前のヒト対象の血漿中のｍｉｓＴＴＲのレベルと比較して）低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体またはその結合性断片を投与することは、血漿中のｍｉｓＴＴＲのレベルを、約１０％～約９９％、約２０％～約９０％、約３０％～約８０％、約４０％～８０％、または約５０％～７５％（例えば、投与前のヒト対象の血漿中のｍｉｓＴＴＲのレベルと比較して）低減する。いくつかの実施形態では、投与することは、約１０％～約９９％の低減（例えば、約１０％～約９５％、約１０％～約９０％、約１０％～約８５％、約１０％～約８０％、約１０％～約７５％、約１０％～約７０％、約１０％～約６５％、約１０％～約６０％、約１０％～約５５％、約１０％～約５０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、約１５％～約９９％、約１５％～約９５％、約１５％～約９０％、約１５％～約８５％、約１５％～約８０％、約１５％～約７５％、約１５％～約７０％、約１５％～約６５％、約１５％～約６０％、約１５％～約５５％、約１５％～約５０％、約１５％～約４５％、約１５％～約４０％、約１５％～約３５％、約１５％～約３０％、約１５％～約２５％、約１５％～約２０％、約２０％～約９９％、約２０％～約９５％、約２０％～約９０％、約２０％～約８５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約９９％、約２５％～約９５％、約２５％～約９０％、約２５％～約８５％、約２５％～約８０％、約２５％～約７５％、約２５％～約７０％、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約２５％～約４５％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、約２５％～約３０％、約３０％～約９９％、約３０％～約９５％、約３０％～約９０％、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％、約３０％～約７０％、約３０％～約６５％、約３０％～約６０％、約３０％～約５５％、約３０％～約５０％、約３０％～約４５％、約３０％～約４０％、約３０％～約３５％、約３５％～約９９％、約３５％～約９５％、約３５％～約９０％、約３５％～約８５％、約３５％～約８０％、約３５％～約７５％、約３５％～約７０％、約３５％～約６５％、約３５％～約６０％、約３５％～約５５％、約３５％～約５０％、約３５％～約４５％、約３５％～約４０％、約４０％～約９９％、約４０％～約９５％、約４０％～約９０％、約４０％～約８５％、約４０％～約８０％、約４０％～約７５％、約４０％～約７０％、約４０％～約６５％、約４０％～約６０％、約４０％～約５５％、約４０％～約５０％、約４０％～約４５％、約４５％～約９９％、約４５％～約９５％、約４５％～約９０％、約４５％～約８５％、約４５％～約８０％、約４５％～約７５％、約４５％～約７０％、約４５％～約６５％、約４５％～約６０％、約４５％～約５５％、約４５％～約５０％、約５０％～約９９％、約５０％～約９５％、約５０％～約９０％、約５０％～約８５％、約５０％～約８０％、約５０％～約７５％、約５０％～約７０％、約５０％～約６５％、約５０％～約６０％、約５０％～約５５％、約５５％～約９９％、約５５％～約９５％、約５５％～約９０％、約５５％～約８５％、約５５％～約８０％、約５５％～約７５％、約５５％～約７０％、約５５％～約６５％、約５５％～約６０％、約６０％～約９９％、約６０％～約９５％、約６０％～約９０％、約６０％～約８５％、約６０％～約８０％、約６０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約６５％、約６５％～約９９％、約６５％～約９５％、約６５％～約９０％、約６５％～約８５％、約６５％～約８０％、約６５％～約７５％、約６５％～約７０％、約７０％～約９９％、約７０％～約９５％、約７０％～約９０％、約７０％～約８５％、約７０％～約８０％、約７０％～約７５％、約７５％～約９９％、約７５％～約９５％、約７５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約８０％、約８０％～約９９％、約８０％～約９５％、約８０％～約９０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９９％、約８５％～約９５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９９％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％の減少）（例えば、投与前のヒト対象の血漿中のｍｉｓＴＴＲのレベルと比較して）（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）をもたらす。

【0120】

トランスサイレチンアミロイド沈着物をオプソニン化することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド沈着物をオプソニン化する量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0121】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中のトランスサイレチンアミロイド沈着物を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％オプソニン化する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中のトランスサイレチンアミロイド沈着物を、約１０％～約９０％、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～６０％、約５０％～約９９％、約８０％～約９９％、または約９０～９９％オプソニン化する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、ヒト対象の血漿中のトランスサイレチンアミロイド沈着物を、約１０％～約９９％（例えば、約１０％～約９５％、約１０％～約９０％、約１０％～約８５％、約１０％～約８０％、約１０％～約７５％、約１０％～約７０％、約１０％～約６５％、約１０％～約６０％、約１０％～約５５％、約１０％～約５０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、約１５％～約９９％、約１５％～約９５％、約１５％～約９０％、約１５％～約８５％、約１５％～約８０％、約１５％～約７５％、約１５％～約７０％、約１５％～約６５％、約１５％～約６０％、約１５％～約５５％、約１５％～約５０％、約１５％～約４５％、約１５％～約４０％、約１５％～約３５％、約１５％～約３０％、約１５％～約２５％、約１５％～約２０％、約２０％～約９９％、約２０％～約９５％、約２０％～約９０％、約２０％～約８５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約９９％、約２５％～約９５％、約２５％～約９０％、約２５％～約８５％、約２５％～約８０％、約２５％～約７５％、約２５％～約７０％、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約２５％～約４５％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、約２５％～約３０％、約３０％～約９９％、約３０％～約９５％、約３０％～約９０％、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％、約３０％～約７０％、約３０％～約６５％、約３０％～約６０％、約３０％～約５５％、約３０％～約５０％、約３０％～約４５％、約３０％～約４０％、約３０％～約３５％、約３５％～約９９％、約３５％～約９５％、約３５％～約９０％、約３５％～約８５％、約３５％～約８０％、約３５％～約７５％、約３５％～約７０％、約３５％～約６５％、約３５％～約６０％、約３５％～約５５％、約３５％～約５０％、約３５％～約４５％、約３５％～約４０％、約４０％～約９９％、約４０％～約９５％、約４０％～約９０％、約４０％～約８５％、約４０％～約８０％、約４０％～約７５％、約４０％～約７０％、約４０％～約６５％、約４０％～約６０％、約４０％～約５５％、約４０％～約５０％、約４０％～約４５％、約４５％～約９９％、約４５％～約９５％、約４５％～約９０％、約４５％～約８５％、約４５％～約８０％、約４５％～約７５％、約４５％～約７０％、約４５％～約６５％、約４５％～約６０％、約４５％～約５５％、約４５％～約５０％、約５０％～約９９％、約５０％～約９５％、約５０％～約９０％、約５０％～約８５％、約５０％～約８０％、約５０％～約７５％、約５０％～約７０％、約５０％～約６５％、約５０％～約６０％、約５０％～約５５％、約５５％～約９９％、約５５％～約９５％、約５５％～約９０％、約５５％～約８５％、約５５％～約８０％、約５５％～約７５％、約５５％～約７０％、約５５％～約６５％、約５５％～約６０％、約６０％～約９９％、約６０％～約９５％、約６０％～約９０％、約６０％～約８５％、約６０％～約８０％、約６０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約６５％、約６５％～約９９％、約６５％～約９５％、約６５％～約９０％、約６５％～約８５％、約６５％～約８０％、約６５％～約７５％、約６５％～約７０％、約７０％～約９９％、約７０％～約９５％、約７０％～約９０％、約７０％～約８５％、約７０％～約８０％、約７０％～約７５％、約７５％～約９９％、約７５％～約９５％、約７５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約８０％、約８０％～約９９％、約８０％～約９５％、約８０％～約９０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９９％、約８５％～約９５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９９％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％）（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）オプソニン化する。

【0122】

トランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルを低減する量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0123】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中のトランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルを、約５％超、約１０％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、約９６％超、約９７％超、約９８％超、または約９９％超だけ（例えば、投与前のヒト対象の血漿中のトランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルと比較して）低減する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中のトランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルを、約１０％～約９０％、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～６０％、約５０％～約９９％、約８０％～約９９％、または約９０～９９％（例えば、投与前のヒト対象の血漿中のトランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルと比較して）低減する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、ヒト対象の血漿中のトランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルの約１０％～約９９％の減少（例えば、約１０％～約９５％、約１０％～約９０％、約１０％～約８５％、約１０％～約８０％、約１０％～約７５％、約１０％～約７０％、約１０％～約６５％、約１０％～約６０％、約１０％～約５５％、約１０％～約５０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、約１５％～約９９％、約１５％～約９５％、約１５％～約９０％、約１５％～約８５％、約１５％～約８０％、約１５％～約７５％、約１５％～約７０％、約１５％～約６５％、約１５％～約６０％、約１５％～約５５％、約１５％～約５０％、約１５％～約４５％、約１５％～約４０％、約１５％～約３５％、約１５％～約３０％、約１５％～約２５％、約１５％～約２０％、約２０％～約９９％、約２０％～約９５％、約２０％～約９０％、約２０％～約８５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約９９％、約２５％～約９５％、約２５％～約９０％、約２５％～約８５％、約２５％～約８０％、約２５％～約７５％、約２５％～約７０％、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約２５％～約４５％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、約２５％～約３０％、約３０％～約９９％、約３０％～約９５％、約３０％～約９０％、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％、約３０％～約７０％、約３０％～約６５％、約３０％～約６０％、約３０％～約５５％、約３０％～約５０％、約３０％～約４５％、約３０％～約４０％、約３０％～約３５％、約３５％～約９９％、約３５％～約９５％、約３５％～約９０％、約３５％～約８５％、約３５％～約８０％、約３５％～約７５％、約３５％～約７０％、約３５％～約６５％、約３５％～約６０％、約３５％～約５５％、約３５％～約５０％、約３５％～約４５％、約３５％～約４０％、約４０％～約９９％、約４０％～約９５％、約４０％～約９０％、約４０％～約８５％、約４０％～約８０％、約４０％～約７５％、約４０％～約７０％、約４０％～約６５％、約４０％～約６０％、約４０％～約５５％、約４０％～約５０％、約４０％～約４５％、約４５％～約９９％、約４５％～約９５％、約４５％～約９０％、約４５％～約８５％、約４５％～約８０％、約４５％～約７５％、約４５％～約７０％、約４５％～約６５％、約４５％～約６０％、約４５％～約５５％、約４５％～約５０％、約５０％～約９９％、約５０％～約９５％、約５０％～約９０％、約５０％～約８５％、約５０％～約８０％、約５０％～約７５％、約５０％～約７０％、約５０％～約６５％、約５０％～約６０％、約５０％～約５５％、約５５％～約９９％、約５５％～約９５％、約５５％～約９０％、約５５％～約８５％、約５５％～約８０％、約５５％～約７５％、約５５％～約７０％、約５５％～約６５％、約５５％～約６０％、約６０％～約９９％、約６０％～約９５％、約６０％～約９０％、約６０％～約８５％、約６０％～約８０％、約６０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約６５％、約６５％～約９９％、約６５％～約９５％、約６５％～約９０％、約６５％～約８５％、約６５％～約８０％、約６５％～約７５％、約６５％～約７０％、約７０％～約９９％、約７０％～約９５％、約７０％～約９０％、約７０％～約８５％、約７０％～約８０％、約７０％～約７５％、約７５％～約９９％、約７５％～約９５％、約７５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約８０％、約８０％～約９９％、約８０％～約９５％、約８０％～約９０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９９％、約８５％～約９５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９９％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％の減少）（例えば、投与前のヒト対象の血漿中のトランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルと比較して）（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）をもたらす。

【0124】

トランスサイレチンアミロイド線維形成を阻害することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド線維形成を阻害する量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0125】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中のトランスサイレチンアミロイド線維形成を、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、約９６％超、約９７％超、約９８％超、または約９９％超だけ阻害する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中のトランスサイレチンアミロイド線維形成を、約１０％～約９０％、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～６０％、約５０％～約９９％、約８０％～約９９％、または約９０～９９％阻害する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中のトランスサイレチンアミロイド線維形成を、約１０％～約９９％（例えば、約１０％～約９５％、約１０％～約９０％、約１０％～約８５％、約１０％～約８０％、約１０％～約７５％、約１０％～約７０％、約１０％～約６５％、約１０％～約６０％、約１０％～約５５％、約１０％～約５０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、約１５％～約９９％、約１５％～約９５％、約１５％～約９０％、約１５％～約８５％、約１５％～約８０％、約１５％～約７５％、約１５％～約７０％、約１５％～約６５％、約１５％～約６０％、約１５％～約５５％、約１５％～約５０％、約１５％～約４５％、約１５％～約４０％、約１５％～約３５％、約１５％～約３０％、約１５％～約２５％、約１５％～約２０％、約２０％～約９９％、約２０％～約９５％、約２０％～約９０％、約２０％～約８５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約９９％、約２５％～約９５％、約２５％～約９０％、約２５％～約８５％、約２５％～約８０％、約２５％～約７５％、約２５％～約７０％、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約２５％～約４５％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、約２５％～約３０％、約３０％～約９９％、約３０％～約９５％、約３０％～約９０％、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％、約３０％～約７０％、約３０％～約６５％、約３０％～約６０％、約３０％～約５５％、約３０％～約５０％、約３０％～約４５％、約３０％～約４０％、約３０％～約３５％、約３５％～約９９％、約３５％～約９５％、約３５％～約９０％、約３５％～約８５％、約３５％～約８０％、約３５％～約７５％、約３５％～約７０％、約３５％～約６５％、約３５％～約６０％、約３５％～約５５％、約３５％～約５０％、約３５％～約４５％、約３５％～約４０％、約４０％～約９９％、約４０％～約９５％、約４０％～約９０％、約４０％～約８５％、約４０％～約８０％、約４０％～約７５％、約４０％～約７０％、約４０％～約６５％、約４０％～約６０％、約４０％～約５５％、約４０％～約５０％、約４０％～約４５％、約４５％～約９９％、約４５％～約９５％、約４５％～約９０％、約４５％～約８５％、約４５％～約８０％、約４５％～約７５％、約４５％～約７０％、約４５％～約６５％、約４５％～約６０％、約４５％～約５５％、約４５％～約５０％、約５０％～約９９％、約５０％～約９５％、約５０％～約９０％、約５０％～約８５％、約５０％～約８０％、約５０％～約７５％、約５０％～約７０％、約５０％～約６５％、約５０％～約６０％、約５０％～約５５％、約５５％～約９９％、約５５％～約９５％、約５５％～約９０％、約５５％～約８５％、約５５％～約８０％、約５５％～約７５％、約５５％～約７０％、約５５％～約６５％、約５５％～約６０％、約６０％～約９９％、約６０％～約９５％、約６０％～約９０％、約６０％～約８５％、約６０％～約８０％、約６０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約６５％、約６５％～約９９％、約６５％～約９５％、約６５％～約９０％、約６５％～約８５％、約６５％～約８０％、約６５％～約７５％、約６５％～約７０％、約７０％～約９９％、約７０％～約９５％、約７０％～約９０％、約７０％～約８５％、約７０％～約８０％、約７０％～約７５％、約７５％～約９９％、約７５％～約９５％、約７５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約８０％、約８０％～約９９％、約８０％～約９５％、約８０％～約９０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９９％、約８５％～約９５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９９％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％）（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）阻害する。

【0126】

トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを低減する量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0127】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中のトランスサイレチンアミロイド線維のレベルを、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、約９６％超、約９７％超、約９８％超、または約９９％超だけ低減する。いくつかの実施形態では、投与することは、血漿中のトランスサイレチンアミロイド線維のレベルを、約１０％～約９０％、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～６０％、約５０％～約９９％、約８０％～約９９％、または約９０～９９％（例えば、投与前のヒト対象の血漿中のトランスサイレチンアミロイド線維のレベルと比較して）低減する。いくつかの実施形態では、投与することは、対象の血漿中のトランスサイレチンアミロイド線維のレベルの約１０％～約９９％の減少（例えば、約１０％～約９５％、約１０％～約９０％、約１０％～約８５％、約１０％～約８０％、約１０％～約７５％、約１０％～約７０％、約１０％～約６５％、約１０％～約６０％、約１０％～約５５％、約１０％～約５０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、約１５％～約９９％、約１５％～約９５％、約１５％～約９０％、約１５％～約８５％、約１５％～約８０％、約１５％～約７５％、約１５％～約７０％、約１５％～約６５％、約１５％～約６０％、約１５％～約５５％、約１５％～約５０％、約１５％～約４５％、約１５％～約４０％、約１５％～約３５％、約１５％～約３０％、約１５％～約２５％、約１５％～約２０％、約２０％～約９９％、約２０％～約９５％、約２０％～約９０％、約２０％～約８５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約９９％、約２５％～約９５％、約２５％～約９０％、約２５％～約８５％、約２５％～約８０％、約２５％～約７５％、約２５％～約７０％、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約２５％～約４５％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、約２５％～約３０％、約３０％～約９９％、約３０％～約９５％、約３０％～約９０％、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％、約３０％～約７０％、約３０％～約６５％、約３０％～約６０％、約３０％～約５５％、約３０％～約５０％、約３０％～約４５％、約３０％～約４０％、約３０％～約３５％、約３５％～約９９％、約３５％～約９５％、約３５％～約９０％、約３５％～約８５％、約３５％～約８０％、約３５％～約７５％、約３５％～約７０％、約３５％～約６５％、約３５％～約６０％、約３５％～約５５％、約３５％～約５０％、約３５％～約４５％、約３５％～約４０％、約４０％～約９９％、約４０％～約９５％、約４０％～約９０％、約４０％～約８５％、約４０％～約８０％、約４０％～約７５％、約４０％～約７０％、約４０％～約６５％、約４０％～約６０％、約４０％～約５５％、約４０％～約５０％、約４０％～約４５％、約４５％～約９９％、約４５％～約９５％、約４５％～約９０％、約４５％～約８５％、約４５％～約８０％、約４５％～約７５％、約４５％～約７０％、約４５％～約６５％、約４５％～約６０％、約４５％～約５５％、約４５％～約５０％、約５０％～約９９％、約５０％～約９５％、約５０％～約９０％、約５０％～約８５％、約５０％～約８０％、約５０％～約７５％、約５０％～約７０％、約５０％～約６５％、約５０％～約６０％、約５０％～約５５％、約５５％～約９９％、約５５％～約９５％、約５５％～約９０％、約５５％～約８５％、約５５％～約８０％、約５５％～約７５％、約５５％～約７０％、約５５％～約６５％、約５５％～約６０％、約６０％～約９９％、約６０％～約９５％、約６０％～約９０％、約６０％～約８５％、約６０％～約８０％、約６０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約６５％、約６５％～約９９％、約６５％～約９５％、約６５％～約９０％、約６５％～約８５％、約６５％～約８０％、約６５％～約７５％、約６５％～約７０％、約７０％～約９９％、約７０％～約９５％、約７０％～約９０％、約７０％～約８５％、約７０％～約８０％、約７０％～約７５％、約７５％～約９９％、約７５％～約９５％、約７５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約８０％、約８０％～約９９％、約８０％～約９５％、約８０％～約９０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９９％、約８５％～約９５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９９％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％の減少）（例えば、投与前のヒト対象の血漿中のトランスサイレチンアミロイド線維のレベルと比較して）（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）をもたらす。

【0128】

ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態を中和することを必要とするヒト対象においてそれを中和する方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、ｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態を中和する量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0129】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中のｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態を、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、約９６％超、約９７％超、約９８％超、または約９９％超だけ中和する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中のｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態を、約１０％～約９０％、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～６０％、約５０％～約９９％、約８０％～約９９％、または約９０～９９％中和する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、ヒト対象の血漿中のｍｉｓＴＴＲの可溶性凝集体形態の約１０％～約９９％（例えば、約１０％～約９５％、約１０％～約９０％、約１０％～約８５％、約１０％～約８０％、約１０％～約７５％、約１０％～約７０％、約１０％～約６５％、約１０％～約６０％、約１０％～約５５％、約１０％～約５０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、約１５％～約９９％、約１５％～約９５％、約１５％～約９０％、約１５％～約８５％、約１５％～約８０％、約１５％～約７５％、約１５％～約７０％、約１５％～約６５％、約１５％～約６０％、約１５％～約５５％、約１５％～約５０％、約１５％～約４５％、約１５％～約４０％、約１５％～約３５％、約１５％～約３０％、約１５％～約２５％、約１５％～約２０％、約２０％～約９９％、約２０％～約９５％、約２０％～約９０％、約２０％～約８５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約９９％、約２５％～約９５％、約２５％～約９０％、約２５％～約８５％、約２５％～約８０％、約２５％～約７５％、約２５％～約７０％、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約２５％～約４５％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、約２５％～約３０％、約３０％～約９９％、約３０％～約９５％、約３０％～約９０％、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％、約３０％～約７０％、約３０％～約６５％、約３０％～約６０％、約３０％～約５５％、約３０％～約５０％、約３０％～約４５％、約３０％～約４０％、約３０％～約３５％、約３５％～約９９％、約３５％～約９５％、約３５％～約９０％、約３５％～約８５％、約３５％～約８０％、約３５％～約７５％、約３５％～約７０％、約３５％～約６５％、約３５％～約６０％、約３５％～約５５％、約３５％～約５０％、約３５％～約４５％、約３５％～約４０％、約４０％～約９９％、約４０％～約９５％、約４０％～約９０％、約４０％～約８５％、約４０％～約８０％、約４０％～約７５％、約４０％～約７０％、約４０％～約６５％、約４０％～約６０％、約４０％～約５５％、約４０％～約５０％、約４０％～約４５％、約４５％～約９９％、約４５％～約９５％、約４５％～約９０％、約４５％～約８５％、約４５％～約８０％、約４５％～約７５％、約４５％～約７０％、約４５％～約６５％、約４５％～約６０％、約４５％～約５５％、約４５％～約５０％、約５０％～約９９％、約５０％～約９５％、約５０％～約９０％、約５０％～約８５％、約５０％～約８０％、約５０％～約７５％、約５０％～約７０％、約５０％～約６５％、約５０％～約６０％、約５０％～約５５％、約５５％～約９９％、約５５％～約９５％、約５５％～約９０％、約５５％～約８５％、約５５％～約８０％、約５５％～約７５％、約５５％～約７０％、約５５％～約６５％、約５５％～約６０％、約６０％～約９９％、約６０％～約９５％、約６０％～約９０％、約６０％～約８５％、約６０％～約８０％、約６０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約６５％、約６５％～約９９％、約６５％～約９５％、約６５％～約９０％、約６５％～約８５％、約６５％～約８０％、約６５％～約７５％、約６５％～約７０％、約７０％～約９９％、約７０％～約９５％、約７０％～約９０％、約７０％～約８５％、約７０％～約８０％、約７０％～約７５％、約７５％～約９９％、約７５％～約９５％、約７５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約８０％、約８０％～約９９％、約８０％～約９５％、約８０％～約９０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９９％、約８５％～約９５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９９％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％）の中和（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）をもたらす。

【0130】

不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の食作用を増加させることを必要とするヒト対象においてそれを増加させる方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド線維の食作用を増加させる量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0131】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中の不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の食作用を、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、約９６％超、約９７％超、約９８％超、または約９９％超だけ増加させる。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中の不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の食作用を、約１０％～約９０％、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～６０％、約５０％～約９９％、約８０％～約９９％、または約９０％～９９％増加させる。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、ヒト対象の血漿中の不溶性トランスサイレチンアミロイド線維の食作用の約１０％～約９９％の増加（例えば、約１０％～約９５％、約１０％～約９０％、約１０％～約８５％、約１０％～約８０％、約１０％～約７５％、約１０％～約７０％、約１０％～約６５％、約１０％～約６０％、約１０％～約５５％、約１０％～約５０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、約１５％～約９９％、約１５％～約９５％、約１５％～約９０％、約１５％～約８５％、約１５％～約８０％、約１５％～約７５％、約１５％～約７０％、約１５％～約６５％、約１５％～約６０％、約１５％～約５５％、約１５％～約５０％、約１５％～約４５％、約１５％～約４０％、約１５％～約３５％、約１５％～約３０％、約１５％～約２５％、約１５％～約２０％、約２０％～約９９％、約２０％～約９５％、約２０％～約９０％、約２０％～約８５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約９９％、約２５％～約９５％、約２５％～約９０％、約２５％～約８５％、約２５％～約８０％、約２５％～約７５％、約２５％～約７０％、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約２５％～約４５％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、約２５％～約３０％、約３０％～約９９％、約３０％～約９５％、約３０％～約９０％、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％、約３０％～約７０％、約３０％～約６５％、約３０％～約６０％、約３０％～約５５％、約３０％～約５０％、約３０％～約４５％、約３０％～約４０％、約３０％～約３５％、約３５％～約９９％、約３５％～約９５％、約３５％～約９０％、約３５％～約８５％、約３５％～約８０％、約３５％～約７５％、約３５％～約７０％、約３５％～約６５％、約３５％～約６０％、約３５％～約５５％、約３５％～約５０％、約３５％～約４５％、約３５％～約４０％、約４０％～約９９％、約４０％～約９５％、約４０％～約９０％、約４０％～約８５％、約４０％～約８０％、約４０％～約７５％、約４０％～約７０％、約４０％～約６５％、約４０％～約６０％、約４０％～約５５％、約４０％～約５０％、約４０％～約４５％、約４５％～約９９％、約４５％～約９５％、約４５％～約９０％、約４５％～約８５％、約４５％～約８０％、約４５％～約７５％、約４５％～約７０％、約４５％～約６５％、約４５％～約６０％、約４５％～約５５％、約４５％～約５０％、約５０％～約９９％、約５０％～約９５％、約５０％～約９０％、約５０％～約８５％、約５０％～約８０％、約５０％～約７５％、約５０％～約７０％、約５０％～約６５％、約５０％～約６０％、約５０％～約５５％、約５５％～約９９％、約５５％～約９５％、約５５％～約９０％、約５５％～約８５％、約５５％～約８０％、約５５％～約７５％、約５５％～約７０％、約５５％～約６５％、約５５％～約６０％、約６０％～約９９％、約６０％～約９５％、約６０％～約９０％、約６０％～約８５％、約６０％～約８０％、約６０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約６５％、約６５％～約９９％、約６５％～約９５％、約６５％～約９０％、約６５％～約８５％、約６５％～約８０％、約６５％～約７５％、約６５％～約７０％、約７０％～約９９％、約７０％～約９５％、約７０％～約９０％、約７０％～約８５％、約７０％～約８０％、約７０％～約７５％、約７５％～約９９％、約７５％～約９５％、約７５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約８０％、約８０％～約９９％、約８０％～約９５％、約８０％～約９０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９９％、約８５％～約９５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９９％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％の増加）（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）をもたらす。

【0132】

不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを減少させることを必要とするヒト対象においてそれを減少させる方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを減少させる量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0133】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中の不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％（例えば、投与前のヒト対象の血漿中の不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルと比較して）減少させる。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中の不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルを、約１０％～約９０％、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～６０％、約５０％～約９９％、約８０％～約９９％、または約９０～９９％（例えば、投与前のヒト対象の血漿中の不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルと比較して）減少させる。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、ヒト対象の血漿中の不溶性トランスサイレチンアミロイド線維のレベルの約１０％～約９９％の減少（例えば、約１０％～約９５％、約１０％～約９０％、約１０％～約８５％、約１０％～約８０％、約１０％～約７５％、約１０％～約７０％、約１０％～約６５％、約１０％～約６０％、約１０％～約５５％、約１０％～約５０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、約１５％～約９９％、約１５％～約９５％、約１５％～約９０％、約１５％～約８５％、約１５％～約８０％、約１５％～約７５％、約１５％～約７０％、約１５％～約６５％、約１５％～約６０％、約１５％～約５５％、約１５％～約５０％、約１５％～約４５％、約１５％～約４０％、約１５％～約３５％、約１５％～約３０％、約１５％～約２５％、約１５％～約２０％、約２０％～約９９％、約２０％～約９５％、約２０％～約９０％、約２０％～約８５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約９９％、約２５％～約９５％、約２５％～約９０％、約２５％～約８５％、約２５％～約８０％、約２５％～約７５％、約２５％～約７０％、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約２５％～約４５％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、約２５％～約３０％、約３０％～約９９％、約３０％～約９５％、約３０％～約９０％、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％、約３０％～約７０％、約３０％～約６５％、約３０％～約６０％、約３０％～約５５％、約３０％～約５０％、約３０％～約４５％、約３０％～約４０％、約３０％～約３５％、約３５％～約９９％、約３５％～約９５％、約３５％～約９０％、約３５％～約８５％、約３５％～約８０％、約３５％～約７５％、約３５％～約７０％、約３５％～約６５％、約３５％～約６０％、約３５％～約５５％、約３５％～約５０％、約３５％～約４５％、約３５％～約４０％、約４０％～約９９％、約４０％～約９５％、約４０％～約９０％、約４０％～約８５％、約４０％～約８０％、約４０％～約７５％、約４０％～約７０％、約４０％～約６５％、約４０％～約６０％、約４０％～約５５％、約４０％～約５０％、約４０％～約４５％、約４５％～約９９％、約４５％～約９５％、約４５％～約９０％、約４５％～約８５％、約４５％～約８０％、約４５％～約７５％、約４５％～約７０％、約４５％～約６５％、約４５％～約６０％、約４５％～約５５％、約４５％～約５０％、約５０％～約９９％、約５０％～約９５％、約５０％～約９０％、約５０％～約８５％、約５０％～約８０％、約５０％～約７５％、約５０％～約７０％、約５０％～約６５％、約５０％～約６０％、約５０％～約５５％、約５５％～約９９％、約５５％～約９５％、約５５％～約９０％、約５５％～約８５％、約５５％～約８０％、約５５％～約７５％、約５５％～約７０％、約５５％～約６５％、約５５％～約６０％、約６０％～約９９％、約６０％～約９５％、約６０％～約９０％、約６０％～約８５％、約６０％～約８０％、約６０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約６５％、約６５％～約９９％、約６５％～約９５％、約６５％～約９０％、約６５％～約８５％、約６５％～約８０％、約６５％～約７５％、約６５％～約７０％、約７０％～約９９％、約７０％～約９５％、約７０％～約９０％、約７０％～約８５％、約７０％～約８０％、約７０％～約７５％、約７５％～約９９％、約７５％～約９５％、約７５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約８０％、約８０％～約９９％、約８０％～約９５％、約８０％～約９０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９９％、約８５％～約９５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９９％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％の減少）（例えば、投与前のヒト対象の血漿中の不溶性アミロイドトランスサイレチンアミロイド線維のレベルと比較して）（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）をもたらす。

【0134】

トランスサイレチンアミロイド沈着物の形成を阻害することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド沈着物の形成を阻害する量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0135】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中のトランスサイレチンアミロイド沈着物の形成を、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％阻害する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中のトランスサイレチンアミロイド沈着物の形成を、約１０％～約９０％、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～６０％、約５０％～約９９％、約８０％～約９９％、または約９０～９９％阻害する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、血漿中のトランスサイレチンアミロイド沈着物の形成を、約１０％～約９９％（例えば、約１０％～約９５％、約１０％～約９０％、約１０％～約８５％、約１０％～約８０％、約１０％～約７５％、約１０％～約７０％、約１０％～約６５％、約１０％～約６０％、約１０％～約５５％、約１０％～約５０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、約１５％～約９９％、約１５％～約９５％、約１５％～約９０％、約１５％～約８５％、約１５％～約８０％、約１５％～約７５％、約１５％～約７０％、約１５％～約６５％、約１５％～約６０％、約１５％～約５５％、約１５％～約５０％、約１５％～約４５％、約１５％～約４０％、約１５％～約３５％、約１５％～約３０％、約１５％～約２５％、約１５％～約２０％、約２０％～約９９％、約２０％～約９５％、約２０％～約９０％、約２０％～約８５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約９９％、約２５％～約９５％、約２５％～約９０％、約２５％～約８５％、約２５％～約８０％、約２５％～約７５％、約２５％～約７０％、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約２５％～約４５％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、約２５％～約３０％、約３０％～約９９％、約３０％～約９５％、約３０％～約９０％、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％、約３０％～約７０％、約３０％～約６５％、約３０％～約６０％、約３０％～約５５％、約３０％～約５０％、約３０％～約４５％、約３０％～約４０％、約３０％～約３５％、約３５％～約９９％、約３５％～約９５％、約３５％～約９０％、約３５％～約８５％、約３５％～約８０％、約３５％～約７５％、約３５％～約７０％、約３５％～約６５％、約３５％～約６０％、約３５％～約５５％、約３５％～約５０％、約３５％～約４５％、約３５％～約４０％、約４０％～約９９％、約４０％～約９５％、約４０％～約９０％、約４０％～約８５％、約４０％～約８０％、約４０％～約７５％、約４０％～約７０％、約４０％～約６５％、約４０％～約６０％、約４０％～約５５％、約４０％～約５０％、約４０％～約４５％、約４５％～約９９％、約４５％～約９５％、約４５％～約９０％、約４５％～約８５％、約４５％～約８０％、約４５％～約７５％、約４５％～約７０％、約４５％～約６５％、約４５％～約６０％、約４５％～約５５％、約４５％～約５０％、約５０％～約９９％、約５０％～約９５％、約５０％～約９０％、約５０％～約８５％、約５０％～約８０％、約５０％～約７５％、約５０％～約７０％、約５０％～約６５％、約５０％～約６０％、約５０％～約５５％、約５５％～約９９％、約５５％～約９５％、約５５％～約９０％、約５５％～約８５％、約５５％～約８０％、約５５％～約７５％、約５５％～約７０％、約５５％～約６５％、約５５％～約６０％、約６０％～約９９％、約６０％～約９５％、約６０％～約９０％、約６０％～約８５％、約６０％～約８０％、約６０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約６５％、約６５％～約９９％、約６５％～約９５％、約６５％～約９０％、約６５％～約８５％、約６５％～約８０％、約６５％～約７５％、約６５％～約７０％、約７０％～約９９％、約７０％～約９５％、約７０％～約９０％、約７０％～約８５％、約７０％～約８０％、約７０％～約７５％、約７５％～約９９％、約７５％～約９５％、約７５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約８０％、約８０％～約９９％、約８０％～約９５％、約８０％～約９０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９９％、約８５％～約９５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９９％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％）（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）阻害する。

【0136】

トランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、トランスサイレチンアミロイド沈着物のレベルを低減する量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0137】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、ヒト対象におけるトランスサイレチンアミロイド沈着物のレベル（例えば、血漿レベル）の約１０％～約９９％の減少（例えば、約１０％～約９５％、約１０％～約９０％、約１０％～約８５％、約１０％～約８０％、約１０％～約７５％、約１０％～約７０％、約１０％～約６５％、約１０％～約６０％、約１０％～約５５％、約１０％～約５０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、約１５％～約９９％、約１５％～約９５％、約１５％～約９０％、約１５％～約８５％、約１５％～約８０％、約１５％～約７５％、約１５％～約７０％、約１５％～約６５％、約１５％～約６０％、約１５％～約５５％、約１５％～約５０％、約１５％～約４５％、約１５％～約４０％、約１５％～約３５％、約１５％～約３０％、約１５％～約２５％、約１５％～約２０％、約２０％～約９９％、約２０％～約９５％、約２０％～約９０％、約２０％～約８５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約９９％、約２５％～約９５％、約２５％～約９０％、約２５％～約８５％、約２５％～約８０％、約２５％～約７５％、約２５％～約７０％、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約２５％～約４５％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、約２５％～約３０％、約３０％～約９９％、約３０％～約９５％、約３０％～約９０％、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％、約３０％～約７０％、約３０％～約６５％、約３０％～約６０％、約３０％～約５５％、約３０％～約５０％、約３０％～約４５％、約３０％～約４０％、約３０％～約３５％、約３５％～約９９％、約３５％～約９５％、約３５％～約９０％、約３５％～約８５％、約３５％～約８０％、約３５％～約７５％、約３５％～約７０％、約３５％～約６５％、約３５％～約６０％、約３５％～約５５％、約３５％～約５０％、約３５％～約４５％、約３５％～約４０％、約４０％～約９９％、約４０％～約９５％、約４０％～約９０％、約４０％～約８５％、約４０％～約８０％、約４０％～約７５％、約４０％～約７０％、約４０％～約６５％、約４０％～約６０％、約４０％～約５５％、約４０％～約５０％、約４０％～約４５％、約４５％～約９９％、約４５％～約９５％、約４５％～約９０％、約４５％～約８５％、約４５％～約８０％、約４５％～約７５％、約４５％～約７０％、約４５％～約６５％、約４５％～約６０％、約４５％～約５５％、約４５％～約５０％、約５０％～約９９％、約５０％～約９５％、約５０％～約９０％、約５０％～約８５％、約５０％～約８０％、約５０％～約７５％、約５０％～約７０％、約５０％～約６５％、約５０％～約６０％、約５０％～約５５％、約５５％～約９９％、約５５％～約９５％、約５５％～約９０％、約５５％～約８５％、約５５％～約８０％、約５５％～約７５％、約５５％～約７０％、約５５％～約６５％、約５５％～約６０％、約６０％～約９９％、約６０％～約９５％、約６０％～約９０％、約６０％～約８５％、約６０％～約８０％、約６０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約６５％、約６５％～約９９％、約６５％～約９５％、約６５％～約９０％、約６５％～約８５％、約６５％～約８０％、約６５％～約７５％、約６５％～約７０％、約７０％～約９９％、約７０％～約９５％、約７０％～約９０％、約７０％～約８５％、約７０％～約８０％、約７０％～約７５％、約７５％～約９９％、約７５％～約９５％、約７５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約８０％、約８０％～約９９％、約８０％～約９５％、約８０％～約９０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９９％、約８５％～約９５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９９％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％の減少）（例えば、投与前のヒト対象におけるトランスサイレチンアミロイド沈着物のレベル（例えば、血漿レベル）と比較して）（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）をもたらす。

【0138】

アミロイドトランスサイレチンアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0139】

ＰＲＸ００４はまた、例えば、ＴＴＲアミロイドーシスの診断、ＴＴＲアミロイドーシスの進行のモニタリング、および／または治療の有効性の評価にも使用され得る。そのような抗体は、ＴＴＲアミロイドーシスを有するか、もしくはそれに感受性である対象において、またはそのような対象から得られた適切な生物学的試料において、そのような決定を実施するために特に有用である。

【0140】

「対象」または「患者」という用語は、治療未経験の個体を含む、予防的治療または治療的処置のいずれかを受けるヒト対象を含む。治療未経験の個体は、ＰＲＸ００４治療または他の治療を経験していなくてもよい。

【0141】

トランスサイレチン（ＴＴＲ）、特にＴＴＲの単量体、ミスフォールディング、凝集、または線維形態（例えば、ＴＴＲアミロイドーシス）によって少なくとも部分的に媒介される疾患または状態を診断する、モニタリングする、治療する、またはその予防をもたらすいくつかの方法が本明細書に提供される。そのような疾患の例としては、家族性アミロイド心筋症（ＦＡＣ）（例えば、ＡＴＴＲ－ＣＭ）または運動選手もしくは過度な有酸素運動を行っている他の者における心筋症もしくは肥大などの家族性ＴＴＲアミロイドーシス、家族性アミロイド多発ニューロパチー（ＦＡＰ）、または中枢神経系選択性アミロイドーシス（ＣＮＳＡ）、ならびに老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）または老人性心臓アミロイドーシス（ＳＣＡ）などの散発性ＴＴＲアミロイドーシスが挙げられる。ＴＴＲアミロイドーシスはまた、組織または器官の変性または外傷によって特徴付けられる様々な疾患および状態の原因または結果として関連し得る。ＴＴＲ沈着物の蓄積は、疾患または状態に関連する器官または組織の機能障害の原因となる。本薬剤および方法を用いた治療または予防が可能であるそのような状態の例は、脊柱管狭窄症である（Ｗｅｓｔｅｒｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕｐｓａｌａ Ｊ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １１９，２２３－２３８（２０１４）およびＹａｎａｇｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２８，２０１－２０７（２０１５））。治療または予防が同様に可能である別の疾患は、変形性関節症である（Ｔａｋａｎａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｙｌｏｉｄ ２０，１５１－１５５ （２０１３）、Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ＆Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１５，９２－９９、Ｔａｋｉｎａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ８，８５－９５（２０１４）、Ａｋａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．６７，２０９７－２１０７（２０１５））。治療または予防に同様に可能である別の疾患は、関節リウマチである（Ｃｌｅｍｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ １ ｅｐｕｂｌｉｓｈ（２０１６））。治療または予防が可能である別の疾患は、若年性特発性関節炎である（Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳｏｎｅ ９，１－１２（２０１４））。治療または予防が可能な別の疾患は、加齢黄斑変性（滲出型または萎縮型）である。治療または予防に同様に可能である別のクラスの状態は、回旋筋腱板の障害などの靱帯および腱の障害である（Ｓｕｅｙｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ，．Ｈｕｍａｎ Ｐａｔｈｏｌ．４２，１２５９－６４（２０１１））。

【0142】

一実施形態では、上に記載される抗体（例えば、ＰＲＸ００４）は、それを必要とする対象への投与に好適な組成物に組み込まれ得る。別の実施形態では、上に記載される抗体（例えば、ＰＲＸ００４）は、上述の疾患および状態のうちのいずれかの治療または予防の使用のために医薬組成物に組み込まれ得る。一般に、抗体または抗体を含む医薬組成物は、それを必要とする対象に投与される。治療が可能な患者には、ＴＴＲアミロイドーシスのリスクがあるが、症状を示していない個体、および現在症状を示している患者が含まれる。一部の患者は、ＴＴＲアミロイドーシスの前駆期の間に治療され得る。

【0143】

ＴＴＲアミロイドーシスを患う個体は時に、以下のうちの１つ以上を含む、ＴＴＲアミロイドーシスの臨床症状から認識され得る：（１）神経障害性疾患の家族歴、特に心不全に関連するもの；（２）病因不明の神経障害性疼痛または進行性の感覚障害；（３）明らかな原因のない手根管症候群、特に、それが両側性であり、外科的開放術を必要とする場合；（４）病因不明の消化管運動障害または自律性神経機能障害（例えば、勃起不全、起立性低血圧、神経因性膀胱）；（５）高血圧の不在下で厚くなった心室壁によって特徴付けられる心疾患；（６）起源不明の高度房室ブロック、特に厚くなった心臓を伴う場合；ならびに（６）綿花様白斑タイプの硝子体封入体。Ａｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ８：３１（２０１３）を参照されたい。しかしながら、ＴＴＲアミロイドーシスの確定診断は、典型的には、標的器官の生検に依存し、続いて、切除された組織をアミロイド特異的色素であるコンゴレッドで組織学的染色を行う。アミロイドの陽性検査が観察される場合、その後、ＴＴＲの免疫組織化学染色を行い、アミロイド形成に関与する前駆体タンパク質が実際にＴＴＲであることを確実にする。次いで、疾患の家族性形態については、確定診断が下され得る前に、ＴＴＲをコードする遺伝子の変異の実証が必要とされる。

【0144】

対象の特定は、臨床状況、または例えば、対象が自己検査キットを自身で使用することを介する、対象の自宅などの他の場所で起こり得る。例えば、対象は、末梢性ニューロパチー（感覚および運動）、自律性ニューロパチー、消化管障害、心筋症、腎症、または眼の沈着などの様々な症状に基づいて特定することができる。Ａｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ８：３１（２０１３）を参照されたい。実施例に開示されているように、対象は、対照試料と比較して、対象からの血漿試料中の非天然形態のＴＴＲのレベルの増加によっても特定することができる。

【0145】

ＴＴＲアミロイドーシスの家族歴、遺伝子検査、または医学的スクリーニングによって保証されるように、治療は、どの年齢（例えば、２０歳、３０歳、４０歳、５０歳、６０歳、または７０歳）でも開始することができる。治療は、典型的には、ある期間にわたって複数の用量を伴い、抗体、または治療剤（例えば、アミノ酸残基８９～９７を含むＴＴＲの切断形態）に対する活性化Ｔ細胞もしくはＢ細胞応答を経時的にアッセイすることによって、モニタリングすることができる。応答が落ちると、追加用量が示される。

【0146】

予防的用途では、抗体またはその医薬組成物は、疾患のリスクの低減、疾患の重症度の減少、または疾患の少なくとも１つの兆候もしくは症状の発症の遅延に効果的なレジメン（用量、頻度、および投与経路）で、疾患（例えば、ＴＴＲアミロイドーシス）に感受性であるか、またはそうでなければ疾患のリスクがある対象に投与される。治療用途では、抗体または抗体を誘発するための免疫原は、疾患の少なくとも１つの兆候または症状を改善するか、またはそのさらなる悪化を少なくとも阻害するのに効果的なレジメン（用量、頻度、および投与経路）で、疾患（例えば、ＴＴＲアミロイドーシス）が疑われるか、または疾患をすでに患っている対象に投与される。

【0147】

ニューロパチーを改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象においてニューロパチーを改善する方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0148】

いくつかの実施形態では、投与することは、ニューロパチー障害スコア（ＮＩＳ）の低減をもたらす。

【0149】

ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含み、投与することは、ＮＩＳを低減することを必要とするヒト対象においてそれを行う。

【0150】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、約１～約５０（例えば、約１～約４５、約１～約４０、約１～約３５、約１～約３０、約１～約２５、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、約１～約５、約５～約５０、約５ 約４５、約５～約４０、約５～約３５、約５～約３０、約５～約２５、約５～約２０、約５～約１５、約５～約１０、約１５～約５０、約１５～約４５、約１５～約４０、約１５～約３５、約１５～約３０、約１５～約２５、約１５～約２０、約２０～約５０、約２５～約４５、約２０～約４０、約２０～約３５、約２０～約３０、約２０～約２５、約２５～約５０、約２５～約４５、約２５～約４０、約２５～約３５、約２５～約３０、約３０～約５０、約３０～約４５、約３０～約４０、約３０～約３５、約３５～約５０、約３５～約４５、約３５～約４０、約４０～約５０、または約４５～約５０）（例えば、投与前のヒト対象におけるＮＩＳと比較して）（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）の低減されたＮＩＳをもたらす。

【0151】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、約０．１～約５．０（例えば、約０．１～約５、約０．１～約４．９、約０．１～約４．８、約０．１～約４．７、約０．１～約４．６、約０．１～約４．５、約０．１～約４．４、約０．１～約４．３、約０．１～約４．２、約０．１～約４．１、約０．１～約４、約０．１～約３．９、約０．１～約３．８、約０．１～約３．７、約０．１～約３．６、約０．１～約３．５、約０．１～約３．４、約０．１～約３．３、約０．１～約３．２、約０．１～約３．１、約０．１～約３、約０．１～約２．９、約０．１～約２．８、約０．１～約２．７、約０．１～約２．６、約０．１～約２．５、約０．１～約２．４、約０．１～約２．３、約０．１～約２．２、約０．１～約２．１、約０．１～約２、約０．１～約１．９、約０．１～約１．８、約０．１～約１．７、約０．１～約１．６、約０．１～約１．５、約０．１～約１．４、約０．１～約１．３、約０．１～約１．２、約０．１～約１．１、約０．１～約１、約０．１～約０．９、約０．１～約０．８、約０．１～約０．７、約０．１～約０．６、約０．１～約０．５、約０．１～約０．４、約０．１～約０．３、約０．１～約０．２、約０．５～約５、約０．５～約４．９、約０．５～約４．８、約０．５～約４．７、約０．５～約４．６、約０．５～約４．５、約０．５～約４．４、約０．５～約４．３、約０．５～約４．２、約０．５～約４．１、約０．５～約４、約０．５～約３．９、約０．５～約３．８、約０．５～約３．７、約０．５～約３．６、約０．５～約３．５、約０．５～約３．４、約０．５～約３．３、約０．５～約３．２、約０．５～約３．１、約０．５～約３、約０．５～約２．９、約０．５～約２．８、約０．５～約２．７、約０．５～約２．６、約０．５～約２．５、約０．５～約２．４、約０．５～約２．３、約０．５～約２．２、約０．５～約２．１、約０．５～約２、約０．５～約１．９、約０．５～約１．８、約０．５～約１．７、約０．５～約１．６、約０．５～約１．５、約０．５～約１．４、約０．５～約１．３、約０．５～約１．２、約０．５～約１．１、約０．５～約１、約０．５～約０．９、約０．５～約０．８、約０．５～約０．７、約０．５～約０．６、約１～約５、約１～約４．９、約１～約４．８、約１～約４．７、約１～約４．６、約１～約４．５、約１～約４．４、約１～約４．３、約１～約４．２、約１～約４．１、約１～約４、約１～約３．９、約１～約３．８、約１～約３．７、約１～約３．６、約１～約３．５、約１～約３．４、約１～約３．３、約１～約３．２、約１～約３．１、約１～約３、約１～約２．９、約１～約２．８、約１～約２．７、約１～約２．６、約１～約２．５、約１～約２．４、約１～約２．３、約１～約２．２、約１～約２．１、約１～約２、約１～約１．９、約１～約１．８、約１～約１．７、約１～約１．６、約１～約１．５、約１～約１．４、約１～約１．３、約１～約１．２、約１～約１．１、約１．５～約５、約１．５～約４．９、約１．５～約４．８、約１．５～約４．７、約１．５～約４．６、約１．５～約４．５、約１．５～約４．４、約１．５～約４．３、約１．５～約４．２、約１．５～約４．１、約１．５～約４、約１．５～約３．９、約１．５～約３．８、約１．５～約３．７、約１．５～約３．６、約１．５～約３．５、約１．５～約３．４、約１．５～約３．３、約１．５～約３．２、約１．５～約３．１、約１．５～約３、約１．５～約２．９、約１．５～約２．８、約１．５～約２．７、約１．５～約２．６、約１．５～約２．５、約１．５～約２．４、約１．５～約２．３、約１．５～約２．２、約１．５～約２．１、約１．５～約２、約１．５～約１．９、約１．５～約１．８、約１．５～約１．７、約１．５～約１．６、約２～約５、約２～約４．９、約２～約４．８、約２～約４．７、約２～約４．６、約２～約４．５、約２～約４．４、約２～約４．３、約２～約４．２、約２～約４．１、約２～約４、約２～約３．９、約２～約３．８、約２～約３．７、約２～約３．６、約２～約３．５、約２～約３．４、約２～約３．３、約２～約３．２、約２～約３．１、約２～約３、約２～約２．９、約２～約２．８、約２～約２．７、約２～約２．６、約２～約２．５、約２～約２．４、約２～約２．３、約２～約２．２、約２～約２．１、約２．５～約５、約２．５～約４．９、約２．５～約４．８、約２．５～約４．７、約２．５～約４．６、約２．５～約４．５、約２．５～約４．４、約２．５～約４．３、約２．５～約４．２、約２．５～約４．１、約２．５～約４、約２．５～約３．９、約２．５～約３．８、約２．５～約３．７、約２．５～約３．６、約２．５～約３．５、約２．５～約３．４、約２．５～約３．３、約２．５～約３．２、約２．５～約３．１、約２．５～約３、約２．５～約２．９、約２．５～約２．８、約２．５～約２．７、約２．５～約２．６、約３～約５、約３～約４．９、約３～約４．８、約３～約４．７、約３～約４．６、約３～約４．５、約３～約４．４、約３～約４．３、約３～約４．２、約３～約４．１、約３～約４、約３～約３．９、約３～約３．８、約３～約３．７、約３～約３．６、約３～約３．５、約３～約３．４、約３～約３．３、約３～約３．２、約３～約３．１、約３．５～約５、約３．５～約４．９、約３．５～約４．８、約３．５～約４．７、約３．５～約４．６、約３．５～約４．５、約３．５～約４．４、約３．５～約４．３、約３．５～約４．２、約３．５～約４．１、約３．５～約４、約３．５～約３．９、約３．５～約３．８、約３．５～約３．７、約３．５～約３．６、約４～約５、約４～約４．９、約４～約４．８、約４～約４．７、約４～約４．６、約４～約４．５、約４～約４．４、約４～約４．３、約４～約４．２、約４～約４．１、約４．５～約５、約４．５～約４．９、約４．５～約４．８、約４．５～約４．７、または約４．５～約４．６）（例えば、投与前のヒト対象におけるＮＩＳと比較して）（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）の低減されたＮＩＳをもたらす。

【0152】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、少なくとも約０．１、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、少なくとも約２１、少なくとも約２２、少なくとも約２３、少なくとも約２４、少なくとも約２５、少なくとも約２６、少なくとも約２７、少なくとも約２８、少なくとも約２９、少なくとも約３０、少なくとも約３１、少なくとも約３２、少なくとも約３３、少なくとも約３４、少なくとも約３５、少なくとも約３６、少なくとも約３７、少なくとも約３８、少なくとも約３９、少なくとも約４０、少なくとも約４１、少なくとも約４２、少なくとも約４３、少なくとも約４４、少なくとも約４５、少なくとも約４６、少なくとも約４７、少なくとも約４８、少なくとも約４９、または少なくとも約５０（例えば、投与前のヒト対象におけるＮＩＳと比較して）（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）のＮＩＳの低減をもたらす。

【0153】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２、少なくとも約０．３、少なくとも約０．４、少なくとも約０．５、少なくとも約０．６、少なくとも約０．７、少なくとも約０．８、少なくとも約０．９、少なくとも約１、少なくとも約１．１、少なくとも約１．２、少なくとも約１．３、少なくとも約１．４、少なくとも約１．５、少なくとも約１．６、少なくとも約１．７、少なくとも約１．８、少なくとも約１．９、少なくとも約２、少なくとも約２．１、少なくとも約２．２、少なくとも約２．３、少なくとも約２．４、少なくとも約２．５、少なくとも約２．６、少なくとも約２．７、少なくとも約２．８、少なくとも約２．９、少なくとも約３、少なくとも約３．１、少なくとも約３．２、少なくとも約３．３、少なくとも約３．４、少なくとも約３．５、少なくとも約３．６、少なくとも約３．７、少なくとも約３．８、少なくとも約３．９、少なくとも約４、少なくとも約４．１、少なくとも約４．２、少なくとも約４．３、少なくとも約４．４、少なくとも約４．５、少なくとも約４．６、少なくとも約４．７、少なくとも約４．８、少なくとも約４．９、または少なくとも約５（例えば、投与前のヒト対象におけるＮＩＳと比較して）（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）のＮＩＳの低減をもたらす。

【0154】

心臓収縮機能を改善することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心臓収縮機能を改善する方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0155】

いくつかの実施形態では、投与することは、ヒト対象におけるグローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）の低減をもたらす。

【0156】

ＡＴＴＲアミロイドーシスを治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含み、投与することは、グローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）を低減することを必要とするヒト対象においてそれを行う。

【0157】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、グローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）によって測定された場合、約０．１％～約９９％（例えば、約０．１％～約９９％、約０．１％～約９５％、約０．１％～約９０％、約０．１％～約８５％、約０．１％～約８０％、約０．１％～約７５％、約０．１％～約７０％、約０．１％～約６５％、約０．１％～約６０％、約０．１％～約５５％、約０．１％～約５０％、約０．１％～約４５％、約０．１％～約４０％、約０．１％～約３５％、約０．１％～約３０％、約０．１％～約２５％、約０．１％～約２０％、約０．１％～約１５％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５％、約０．１％～約１％、約１％～約９９％、約１％～約９５％、約１％～約９０％、約１％～約８５％、約１％～約８０％、約１％～約７５％、約１％～約７０％、約１％～約６５％、約１％～約６０％、約１％～約５５％、約１％～約５０％、約１％～約４５％、約１％～約４０％、約１％～約３５％、約１％～約３０％、約１％～約２５％、約１％～約２０％、約１％～約１５％、約１％～約１０％、約１％～約５％、約５％～約９９％、約５％～約９５％、約５％～約９０％、約５％～約８５％、約５％～約８０％、約５％～約７５％、約５％～約７０％、約５％～約６５％、約５％～約６０％、約５％～約５５％、約５％～約５０％、約５％～約４５％、約５％～約４０％、約５％～約３５％、約５％～約３０％、約５％～約２５％、約５％～約２０％、約５％～約１５％、約５％～約１０％、約１０％～約９５％、約１０％～約９０％、約１０％～約８５％、約１０％～約８０％、約１０％～約７５％、約１０％～約７０％、約１０％～約６５％、約１０％～約６０％、約１０％～約５５％、約１０％～約５０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、約１５％～約９９％、約１５％～約９５％、約１５％～約９０％、約１５％～約８５％、約１５％～約８０％、約１５％～約７５％、約１５％～約７０％、約１５％～約６５％、約１５％～約６０％、約１５％～約５５％、約１５％～約５０％、約１５％～約４５％、約１５％～約４０％、約１５％～約３５％、約１５％～約３０％、約１５％～約２５％、約１５％～約２０％、約２０％～約９９％、約２０％～約９５％、約２０％～約９０％、約２０％～約８５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約９９％、約２５％～約９５％、約２５％～約９０％、約２５％～約８５％、約２５％～約８０％、約２５％～約７５％、約２５％～約７０％、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約２５％～約４５％、約２５％～約４０％、約２５％～約３５％、約２５％～約３０％、約３０％～約９９％、約３０％～約９５％、約３０％～約９０％、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％、約３０％～約７０％、約３０％～約６５％、約３０％～約６０％、約３０％～約５５％、約３０％～約５０％、約３０％～約４５％、約３０％～約４０％、約３０％～約３５％、約３５％～約９９％、約３５％～約９５％、約３５％～約９０％、約３５％～約８５％、約３５％～約８０％、約３５％～約７５％、約３５％～約７０％、約３５％～約６５％、約３５％～約６０％、約３５％～約５５％、約３５％～約５０％、約３５％～約４５％、約３５％～約４０％、約４０％～約９９％、約４０％～約９５％、約４０％～約９０％、約４０％～約８５％、約４０％～約８０％、約４０％～約７５％、約４０％～約７０％、約４０％～約６５％、約４０％～約６０％、約４０％～約５５％、約４０％～約５０％、約４０％～約４５％、約４５％～約９９％、約４５％～約９５％、約４５％～約９０％、約４５％～約８５％、約４５％～約８０％、約４５％～約７５％、約４５％～約７０％、約４５％～約６５％、約４５％～約６０％、約４５％～約５５％、約４５％～約５０％、約５０％～約９９％、約５０％～約９５％、約５０％～約９０％、約５０％～約８５％、約５０％～約８０％、約５０％～約７５％、約５０％～約７０％、約５０％～約６５％、約５０％～約６０％、約５０％～約５５％、約５５％～約９９％、約５５％～約９５％、約５５％～約９０％、約５５％～約８５％、約５５％～約８０％、約５５％～約７５％、約５５％～約７０％、約５５％～約６５％、約５５％～約６０％、約６０％～約９９％、約６０％～約９５％、約６０％～約９０％、約６０％～約８５％、約６０％～約８０％、約６０％～約７５％、約６０％～約７０％、約６０％～約６５％、約６５％～約９９％、約６５％～約９５％、約６５％～約９０％、約６５％～約８５％、約６５％～約８０％、約６５％～約７５％、約６５％～約７０％、約７０％～約９９％、約７０％～約９５％、約７０％～約９０％、約７０％～約８５％、約７０％～約８０％、約７０％～約７５％、約７５％～約９９％、約７５％～約９５％、約７５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約８０％、約８０％～約９９％、約８０％～約９５％、約８０％～約９０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９９％、約８５％～約９５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９９％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％の減少）（例えば、投与前のヒト対象におけるＧＬＳと比較して）（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）の改善された心臓収縮機能をもたらす。

【0158】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、グローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）によって測定された場合、少なくとも約少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約１．５％、少なくとも約２％、少なくとも約２．５％、少なくとも約３％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４％、少なくとも約４．５％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％）（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）の改善された心臓収縮機能をもたらす。

【0159】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片を投与することは、ＧＬＳによって測定された場合、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％、少なくとも約０．９％、少なくとも約１％、少なくとも約１．１％、少なくとも約１．２％、少なくとも約１．３％、少なくとも約１．４％、少なくとも約１．５％、少なくとも約１．６％、少なくとも約１．７％、少なくとも約１．８％、少なくとも約１．９％、少なくとも約２％、少なくとも約２．１％、少なくとも約２．２％、少なくとも約２．３％、少なくとも約２．４％、少なくとも約２．５％、少なくとも約２．６％、少なくとも約２．７％、少なくとも約２．８％、少なくとも約２．９％、少なくとも約３％、少なくとも約３．１％、少なくとも約３．２％、少なくとも約３．３％、少なくとも約３．４％、少なくとも約３．５％、少なくとも約３．６％、少なくとも約３．７％、少なくとも約３．８％、少なくとも約３．９％、少なくとも約４％、少なくとも約４．１％、少なくとも約４．２％、少なくとも約４．３％、少なくとも約４．４％、少なくとも約４．５％、少なくとも約４．６％、少なくとも約４．７％、少なくとも約４．８％、少なくとも約４．９％、または少なくとも約５％）（例えば、本明細書に記載される例示的な用量および／または頻度のいずれかを使用して投与されたとき）の改善された心臓収縮機能をもたらす。

【0160】

心不全を治療することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心不全を治療する方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含み、それを必要とするヒト対象のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスは増加しない。

【0161】

一般に、対象の心不全は、その症状の重症度に従って分類される。ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）の分類システムは、４つのクラス（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）を含む。各クラスに関連する対象の症状を以下に列挙する。
クラスＩ：身体活動の制限はない。通常の身体活動は、過度の疲労、動悸、呼吸困難（息切れ）を引き起こさない。
クラスＩＩ：身体活動のわずかな制限。安静時に快適である。通常の身体活動は、疲労、動悸、呼吸困難（息切れ）をもたらす。
クラスＩＩＩ：身体活動の著しい制限。安静時に快適である。通常の活動よりも少ないことで、疲労、動悸、または呼吸困難が引き起こされる。
クラスＩＶ：不快感なくいかなる身体活動も続けることができない。安静時に心不全の症状。何らかの身体活動が行われると、不快感が増加する。

【0162】

したがって、アミロイドトランスサイレチンアミロイドーシスを治療するいくつかの実施形態では、治療有効量の、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片を投与することは、ヒト対象においてＮＹＨＡクラスＩ、ＩＩ、またはＩＩＩを治療するのに十分な期間の後にＮＹＨＡクラスの増加をもたらさない。

【0163】

例えば、ベースラインのＮＹＨＡクラス判定がクラスＩである対象は、次のＮＹＨＡクラスまたはそれ以上に進行するのではなく、対象を治療するのに十分な期間の後にＮＹＨＡクラスＩに留まっている。

【0164】

心不全を治療することを必要とする、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有するヒト対象において心不全を治療する方法もまた本明細書に提供され、方法は、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含み、投与することは、ヒト対象のＮＹＨＡクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶを治療するのに十分な期間後に改善されたＮＹＨＡクラスをもたらす。

【0165】

例えば、ベースラインのＮＹＨＡクラス判定がクラスＩＩである対象は、後の時点で評価されたときに、クラスＩＩに留まるか、または次のＮＹＨＡクラスもしくはそれ以上に進行するのではなく、対象を治療するのに十分な期間（例えば、本明細書に記載されるような期間）の後にＮＹＨＡクラスＩに改善する。他の可能な例（例えば、クラスＩＩＩからクラスＩＩに移動する対象）は、以前の例によって理解される。

【0166】

上に記載される重鎖および軽鎖のいずれかをコードする核酸（例えば、配列番号７～１０）もまた本明細書に提供される。核酸のコード配列は、調節配列と作動可能に連結されて、プロモーター、エンハンサー、リボソーム結合部位、転写終結シグナルなどのコード配列の発現を確実にすることができる。重鎖および軽鎖をコードする核酸は、単離形態で発生し得るか、または１つ以上のベクターにクローニングされ得る。核酸は、例えば、重複オリゴヌクレオチドの固体合成またはＰＣＲによって合成され得る。重鎖および軽鎖をコードする核酸は、例えば、発現ベクター内で、１つの連続核酸として結合され得るか、または例えば、各々をそれ自身の発現ベクター内にクローニングするなど、分離され得る。

【0167】

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ＰＲＸ００４は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇのＰＲＸ００４でヒト対象に投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ＰＲＸ００４は、約１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇのＰＲＸ００４でヒト対象に投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ＰＲＸ００４は、ヒト対象に投与され、約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇを含む。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ＰＲＸ００４は、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ、約３９ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４１ｍｇ／ｋｇ、約４２ｍｇ／ｋｇ、約４３ｍｇ／ｋｇ、約４４ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４６ｍｇ／ｋｇ、約４７ｍｇ／ｋｇ、約４８ｍｇ／ｋｇ、約４９ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇでヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＲＸ００４は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇのＰＲＸ００４でヒト対象に投与される。

【0168】

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ＰＲＸ００４は、対象に静脈内投与される。

【0169】

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ＰＲＸ００４は、それを必要とする対象に無期限に投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ＰＲＸ００４は、約１ヶ月～約１年、約２ヶ月～約１１ヶ月、約３ヶ月～約１０ヶ月、約４ヶ月～約９ヶ月、または約５ヶ月～約８ヶ月投与される。いくつかの実施形態では、ＰＲＸ００４は、約１２ヶ月、１８ヶ月、約２４ヶ月、約３０ヶ月、約３６ヶ月、約４２ヶ月、約４８ヶ月、約５４ヶ月、約６０ヶ月、約６６ヶ月、約７２ヶ月、約７８ヶ月、約８４ヶ月、約９０ヶ月、約９６ヶ月、約１０２ヶ月、約１０８ヶ月、約１１４ヶ月、または約１２０ヶ月間投与される。

【0170】

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ＰＲＸ００４は、約１４日毎、約２週間毎、約３週間毎、約２８日毎、約４週間毎、約毎月、約５週間毎、約６週間毎、約７週間毎、約８週間毎、または約２ヶ月毎の間隔（または投与頻度）でそれを必要とする対象に投与される。

【0171】

抗体またはその抗原結合性断片と、本明細書に記載される方法のうちのいずれかを実施するための説明書とを含むキットもまた本明細書に提供され、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、配列番号２、および配列番号３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0172】

いくつかのキットでは、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0173】

いくつかのキットでは、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号９を含む重鎖、および配列番号１０を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、Ｃ末端リジンを含まない。

【実施例】

【0174】

実施例１．ＰＲＸ００４抗体の評価
この第Ｉ相、非盲検、多施設、３＋３用量漸増試験（ＮＣＴ０３３３６５８０）では、ｈＡＴＴＲを有する２１人の患者が４ヵ国で登録され、用量漸増（ＤＥ）段階で、２８日毎に１回、最大３回の注入でＰＲＸ００４を静脈内投与された。患者は、最低用量から開始して、０．１、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇの以下の６つのＰＲＸ００４用量コホートのうちの１つに登録された。用量制限毒性（ＤＬＴ）が全く観察されなかったときに、次のより高い用量レベルへの登録を行った。適格な患者は、長期延長（ＬＴＥ）段階で最大１５回の追加の注入を投与された。タファミジスまたはジフルシナルの安定用量が許可された。

【0175】

この第Ｉ相試験では、以下の目的を評価した。主要目的：安全性、忍容性、ＰＫおよびターゲットエンゲージメント（ｍｉｓＴＴＲアッセイ）の評価、ＭＴＤまたはＲＰ２Ｄの決定。副次的目的：免疫原性の評価。探索的目的：ｈＡＴＴＲ－ＣＭを有する、または有さないｈＡＴＴＲ－ＰＮを有する患者における有効性（ＮＩＳ）の特徴付け（コホート４～６）。

【0176】

研究患者２１人のうち、大半は男性のコーカソイドであり、４２～７８歳の範囲であった。３人の患者は心筋症（ＣＭ）のみを有し、７人は末梢性ニューロパチー（ＰＮ）のみを有し、１１人はＣＭおよびＰＮの両方を有していた（表１）。

【表1】

【0177】

２１人の患者全員がＤＥ段階を完了し、その後１７人がＬＴＥに登録され、１～１４回の追加用量のＰＲＸ００４が投与された。試験のＤＥ段階またはＬＴＥ段階のいずれにおいても、薬剤関連の重篤な有害事象（ＡＥ）、薬剤関連の≧グレード３の事象、死亡、またはＤＬＴは報告されなかった。最も頻繁なＴＥＡＥ≧１０％は、転倒、貧血、便秘、上気道感染症、背部痛、下痢、および不眠であった。（表２）。

【表2】

【0178】

２人の対象が一過性の抗薬物抗体陽性であったが、しかしながら、これらの対象に臨床的続発症はなく、ＰＫに変化は認められなかった。

【0179】

研究のＬＴＥ部分は、ＣＯＶＩＤ－１９のパンデミックが始まった時点で継続中であった。パンデミックの結果として、患者は長期延長試験で研究訪問せず、この研究部分は最終的に中止された。結果として、第Ｉ相試験のコホート４、５、および６で、９ヵ月間にわたってすべての注入を投与された７人の患者が、有効性の評価可能とみなされた。

【0180】

ＰＲＸ００４の薬物動態解析
ＰＲＸ００４は、ＩｇＧ１モノクローナル抗体と一致するＰＫプロファイルを示し、曝露は用量に比例して増加した。図１Ａおよび１Ｂは、コホート１～６（それぞれ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇ）に対して、１ヵ月目の初回用量（図１Ａ）および３ヵ月目の用量（図１Ｂ）における経時的なＰＲＸ００４の濃度（μｇ／ｍｌ）を示す。表３は、３ヵ月目での薬物動態データを示す。データは、抗体への曝露が用量比例的様式で増加することを示す。約３１日間の平均の観察されたＴ_１／２は、６つの用量レベルのコホートすべてにわたって類似していた。

【0181】

ＰＲＸ００４用量選択の検証
現在、患者におけるアミロイドレベルの定量的非侵襲的測定は存在しないため、ミスフォールディングされたＴＴＲに対する専有のアッセイを使用して、患者の血漿中のミスフォールディングされたＴＴＲ種へのＰＲＸ００４の結合の測定を利用した。

【0182】

予期されるアミロイド結合を評価するために、血漿希釈およびアミロイド対血漿単量体への結合動態の原因となるＰＲＸ００４による遊離非天然ＴＴＲの低減、ならびに心臓における抗体曝露を含む、いくつかの変数を解析に組み入れた。例えば、これらの非天然血漿種は主に単量体から構成され、血液中のＴＴＲ解離の直接的な産物である可能性が高い。ＰＲＸ００４は、アミロイドよりも低い親和性で単量体に結合する。さらに、アッセイに特異的な分析前条件は、血漿が採取された後のＰＲＸ００４の解離をもたらす。これらの因子を考慮すると、アミロイド結合を正確に推定することができる。

【0183】

得られたモデルを図２Ａ～Ｃに示し、それは、３ｍｇ／ｋｇ以上のＰＲＸ００４の用量レベルが、組織内の飽和を達成するのに同等かつ十分であることを示す。図２Ａは、異なる用量コホートからのミスフォールディングされたＴＴＲへのＰＲＸ００４の結合に基づくモデル化されたアミロイド結合の結果を示す。図２Ｂは、上に記載される要因に基づく、曲線への調整（赤色の線が左にシフトした）を示す。図２Ｃは、異なる用量に対する血液中のＰＲＸ００４の濃度（μｇ／ｍＬ）を重ね合わせ、ＰＲＸ００４の用量≧３ｍｇ／ｋｇが、アミロイドの＞９０％を占める曝露に到達すると予期されることを示す。これらの所見に基づき、有効性評価のために、コホート４、５、および６（それぞれ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量）をプールした。

【0184】

ＰＲＸ００４のターゲットエンゲージメント
ターゲットエンゲージメントは、結合されていないｍｉｓＴＴＲの血漿レベルの時間および用量依存的減少によって示された。図３Ａ～Ｂは、コホート３、４、５、および６の１ヵ月目のＰＲＸ００４の投与後（図３Ａ）および３ヶ月目の用量後（図３Ｂ）の、経時的なベースラインのパーセントとしてのｍｉｓＴＴＲの量を示すグラフである。

【0185】

図４Ａは、コホート３、４、５、および６のｍｉｓＴＴＲの用量依存的な減少を示すグラフである。遊離ｍｉｓＴＴＲの低減は、ターゲットエンゲージメントの証拠を提供する。患者がベースラインで定量限界未満であったため、コホート３および４（１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇ）のベースラインの正常化は、パチシランの残留効果によって影響を受け得、コホート３（１ｍｇ／ｋｇ）はｎ＝２、およびコホート６（３０ｍｇ／ｋｇ）はｎ＝５である。

【0186】

図４Ｂは、ＰＲＸ００４の用量後の経時的な総トランスサイレチンタンパク質（ベースライン％）を示すグラフである。すべての患者は、以前にパチシランで治療されていない（ｎ＝１５）。正常なＴＴＲレベルの変化の欠如は、ＰＲＸ００４に対して提案された作用機序と一致している。データを、平均±測定の標準誤差で示す。

【0187】

図４Ｃは、ＰＲＸ００４の用量後の経時的な総トランスサイレチンタンパク質（ベースライン％）を示すグラフである。すべての患者は、以前にパチシランで治療されていない（ｎ＝１５）。正常なＴＴＲレベルの変化の欠如は、ＰＲＸ００４に対して提案された作用機序と一致している。データを、平均±標準偏差で示す。

【0188】

ＰＲＸ００４のアミロイド占有率を、ＰＫ－ＰＤモデルによって評価した。ＢＩＡＣＯＲＥの結果は、ＰＲＸ００４が、凝集ＴＴＲ（親和性＋アビディティー）に対して３．２ｎＭ（０．４８ｍｇ／ｍＬ）、および単量体ＴＴＲ（親和性）に対して１３４ｎＭの見かけの親和性（ＫＤ）で結合することを示す。より高い結合強度は、主に、単量体に対するアミロイドからのより遅いオフレートによって駆動される（２．０ｅ－４ｓ^－１対３．７ｅ－３ｓ^－１）。

【0189】

血漿Ｃｍａｘは、薬剤が投与された後、および第２の用量の投与前に、指定された試験領域で薬剤が達成する最大（またはピーク）血清濃度である。３ヵ月目のＰＲＸ００４ ３ｍｇ／ｋｇ用量の血漿Ｃｍａｘは、６８６ｎＭ（１０３ｕｇ／ｍｌ）である。３ｍｇ／ｋｇ用量での心臓におけるＰＲＸ００４の濃度は、約６８ｎＭ（１０．３μｇ／ｍｌ）と予期され、これは親和性の尺度およびエクスビボデータに基づいて、＞９０％のアミロイド占有率に達するであろう。遅いオフレートに起因するアミロイドに結合した抗体の滞留時間の増加は、経時的に蓄積および用量反応占有率の左シフトにつながり得る。

【0190】

図５Ａ～Ｇは、心臓アミロイド沈着物への対照抗体（図５Ａ）および様々な濃度のＰＲＸ００４のマウス前駆体（ｍＰＲＸ００４）（図５Ｂ～Ｆ）の結合を示す画像である。図５Ｇは、心臓アミロイド沈着物に対するｍＰＲＸ００４の結合曲線を示すグラフである。ｍＰＲＸ００４は、約２０ｎＭ（３ｍｇ／ｍｌ）以上で予期される１．７５ｎＭ（０．２６ｍｇ／ｍｌ）および＞９０％の結合の見かけの親和性で、エクスビボで心臓アミロイドに結合する。図５Ｈ～Ｍは、対照心臓組織における対照抗体（図５Ｈ）および様々な濃度のマウス前駆体ｍＰＲＸ００４（図５Ｉ～Ｍ）の結合を示す画像である。データは、対照抗体もｍＰＲＸ００４も対照心臓組織と結合しないことを示し、心臓アミロイド沈着物に対するｍＰＲＸ００４の特異性を示している。

【0191】

観察されたＰＲＸ００４曝露、アミロイドに対するＰＲＸ００４の親和性、およびエクスビボＡＴＴＲアミロイド占有率アッセイに基づいて、ＰＲＸ００４の＞３ｍｇ／ｋｇの用量は、アミロイド沈着物の＞９０％のオプソニン化およびクリアランスを可能にするのに十分であると推定した。

【0192】

ニューロパチーの評価
ニューロパチー障害スコア（ＮＩＳ）は、筋力、反射活性、ならびに足の指および手の指の感覚を試験する臨床評価である。末梢性ニューロパチーを伴うｈＡＴＴＲを有する対象については、ＮＩＳを使用して経時的に神経学的機能を評価することができる。ＮＩＳは、下肢、上肢、および脳神経の神経学的検査を含み、総スコアは２４４（筋力低下［１９２］、感覚［３２］、反射［２０］）である（Ｄｙｃｋ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｎｇ ｏｖｅｒａｌｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ，ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ．Ｉｎ：Ｄｙｃｋ ＰＪ，Ｔｈｏｍａｓ ＰＫ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．４ｔｈ ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓａｕｎｄｅｒｓ；ｐｇｓ．１０３１－５１（２００５））。

【0193】

ｍＮＩＳ＋７は、同じ運動強度および筋力低下ならびに反射評価を含む３０４ポイント尺度である。ｍＮＩＳ＋７の主な違いは、ＱＳＴまたは定量的感覚試験コンポーネントであり、これは、ＮＩＳにおける感覚尺度を置き換え、より大きなダイナミックレンジ、８０ポイント対３２を提供し、感覚コンポーネントの変化を証明する。両方の尺度で、スコアが高いほど障害が大きいことを示す。

【0194】

上述のように、上記のＰＫ－ＰＤモデルの結果は、ＰＲＸ００４＞３ｍｇ／ｋｇの用量は、アミロイド沈着物をオプソニン化し、かつ＞９０％のクリアランスを可能にするのに十分であり、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量コホートにわたって、ＮＩＳスコアの変化のプールの事前指定を正当化した。

【0195】

ニューロパチーの重症度は、７人の患者において、ベースラインおよび９ヵ月時点でＮＩＳを用いて評価した。ＡＴＴＲを有する患者において予期されるニューロパチーの自然歴は、ＮＩＳでは月当たり約１ポイントの進行である。より具体的には、９ヵ月にわたって、９．２ポイントの増加によって表されるように、ＮＩＳの悪化が予期される。この進行は、未治療患者およびプラセボ治療患者におけるＮＩＳの変化を記載する２つの刊行物に基づいて計算される。これらの９ヵ月の値は、Ａｄａｍｓ Ｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１５）およびＢｅｒｋ ＪＬ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ．２０１３における１２ヵ月のＮＩＳ縦断的データセットからの線形補間に基づく（Ｎ＝２８３、ｎ＝６６）。

【0196】

ＰＲＸ００４治療患者は、この進行性疾患における公表された過去のデータの分析に基づいて、予期されるものに対して、平均ニューロパチー進行の速度が約８６％遅くなったことを示した。

【0197】

７人の患者すべてについて、ニューロパチーの進行の減速は、９ヵ月時点で、１．２９ポイントのＮＩＳのベースラインからの平均増加によって示された。これを、遺伝性ＡＴＴＲ末梢性ニューロパチーを有する患者の公表された過去データの分析に基づいて、未治療患者およびプラセボ治療患者における９ヵ月時点での９．２ポイントのＮＩＳの計算された平均増加と有利に比較する。７人の患者の間での平均改善に加えて、７人の評価可能患者の各々に対するＮＩＳの変化も、公表された過去データよりも良好であった。

【0198】

３人の患者は、ベースラインからのＮＩＳスコアの数値的な減少（改善）を示し（９ヵ月目で－３．３３の平均変化）、４人は、自然歴と比較してより遅い低下を示した（９ヵ月目でＰＲＸ００４の平均変化＋４．７５対予期される平均変化＋９）。（Ｂｅｒｋ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ ｆｏｒ ｆａｍｉｌｉａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．ＪＡＭＡ，１０（２４）：２６５８－２６６７（２０１３）、Ａｄａｍｓ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｒａｐｉｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｆａｍｉｌｉａｌ ａｍｙｌｏｉｄｏｔｉｃ ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：ａ ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，８５（８）：６７５－６８２（２０１５）を参照されたい）。この観察されたＮＩＳの減少は、この高度に進行性の疾患において励みとなるものであった。

【0199】

併用安定剤療法なしで、ＰＲＸ００４を単独で投与された２人の患者について（図６Ｂの矢印のある点）、９ヵ月時点でのＮＩＳの平均変化はゼロであった。

【0200】

比較として、末梢性ニューロパチーを有する遺伝性ＡＴＴＲの治療に承認された薬剤であるパチシランの別の研究では、ＮＩＳの平均増加は１８ヵ月時点で２．６ポイントであった。Ｃｏｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ．Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２０２０、Ｏｎｐａｔｔｒｏ ＥＰＡＲ ｐｕｂｌｉｃ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｒｅｐｏｒｔ ＥＭＡ／５５４６２／２０１８ Ｏｃｔｏｂｅｒ ３０，２０１８を参照されたい。

【0201】

図６Ａは、コホート４（３ｍｇ／ｋｇ）、５（１０ｍｇ／ｋｇ）、および６（３０ｍｇ／ｋｇ）に対する、治療間隔（９ヵ月または１２ヶ月）にわたる、ベースラインからのニューロパチー障害スコア（ＮＩＳ）の変化を示すグラフである。

【0202】

図６Ｂは、コホート４（３ｍｇ／ｋｇ）、５（１０ｍｇ／ｋｇ）、および６（３０ｍｇ／ｋｇ）に対する、治療間隔（９ヵ月または１２ヶ月）にわたる、ベースラインからのＮＩＳの変化を示す図５Ａのデータの別の表示である。図６Ｂの矢印付きの点は、併用安定剤療法なしで、ＰＲＸ００４を単独で投与された２人の患者のデータを表す。表３は、図６Ａ～Ｂに示されるデータを要約する。

【表3】

【0203】

心臓収縮機能
心臓収縮機能の重要な尺度であるグローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）を評価した。この尺度の減少は、改善を示す。

【0204】

グローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）の改善が、７人の患者すべてで観察された（平均変化は－１．２１％）。ＮＩＳスコアの数値的な減少（改善）があった３人の患者について、ＧＬＳは、－１．５１％の平均変化によって改善した。ＮＩＳと同様に、これらの陽性結果は、安定剤療法の併用の有無に関わらず、患者で観察された。ＰＲＸ００４を単独で投与された２人の患者について、ＧＬＳの平均変化は－２．１６％であった。

【0205】

ＡＰＯＬＬＯ試験では、パチシラン治療患者は、１８ヵ月時点で０．０８％のＧＬＳの平均増加があった。ＡＰＯＬＬＯのプラセボ治療群において、ＧＬＳの平均増加は、１８ヵ月時点で１．４６％であり、それは、このプラセボ治療患者集団における正常な進行を示す。Ｓｏｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１９を参照されたい。

【0206】

ＮＩＳの結果とともに、ＰＲＸ００４で治療された患者における心臓収縮機能の改善が見られることは励みである。

【0207】

図７は、コホート４（３ｍｇ／ｋｇ）、５（１０ｍｇ／ｋｇ）、および６（３０ｍｇ／ｋｇ）に対する、治療（９ヵ月または１２ヶ月）にわたる、ベースラインからのＮＩＳの変化を示すグラフである。図７の矢印付きの点は、ＰＲＸ００４を単独で投与された患者のデータを表す。

【表4】

【0208】

ＮＹＨＡ分類
ＮＨＹＡ分類を、ベースラインおよび９ヵ月時点で、７人の患者の各々について評価した。データを表５に要約する。

【表5】

【0209】

データは、すべての患者が最後に評価された時点で安定していたことを示す。ベースラインでＮＹＨＡ Ｉを有する５人の患者は、９ヵ月目で安定したままであった。ベースラインでＮＹＨＡを有する１人の患者は、９ヵ月目でＮＹＨＡ ＩＩに一過性に移行したが、その後ＮＹＨＡ Ｉに戻った。ベースラインでＮＹＨＡ ＩＩを有する１人の患者は、９ヵ月目で安定したままであった。したがって、データは、７人の患者すべてが、ベースラインでのＮＹＨＡクラスに関して９ヵ月の治療後に安定したままであったことを示す。

【0210】

まとめると、データは、ＰＲＸ００４の毎月のＩＶ注入が、試験された最高用量レベルである３０ｍｇ／ｋｇまでのすべての用量レベルで安全かつ忍容性が良好であったことを示した。ターゲットエンゲージメントは、結合されていないｍｉｓＴＴＲの血漿レベルの時間および用量依存的減少によって示された。この研究では、ＰＲＸ００４を投与されている患者において、９ヵ月時点でニューロパチーおよび心臓収縮機能に対する利益が観察された。患者は、自然歴と比較して、ＮＩＳによって測定されるニューロパチーの改善またはより少ない低下を示した。これらの患者はすべてＧＬＳの改善があった。これらの観察された臨床的改善は、アミロイド標的化が患者に治療的利益を提供することを示唆している。この第Ｉ相試験は、罹患した器官においてアミロイドを枯渇させるように設計された新規の作用機序を有する、ＡＴＴＲアミロイドーシスの潜在的な治療のための療法の初めての臨床結果を表す。

【0211】

実施例２．ｍＰＲＸ００４の特徴付け
図８は、ｍＰＲＸ００４による用量依存的様式での線維形成の阻害を示すグラフである。図９Ａ～Ｄは、心臓組織（図９Ａ～Ｂ）、坐骨神経組織（図９Ｃ）、およびＧＩ管組織（図９Ｄ）におけるアミロイドへのｍＰＲＸ００４結合の免疫組織化学画像を示す（Ｈｉｇａｋｉ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｍＰＲＸ００４，ｔｈｅ ｍｕｒｉｎｅ ｆｏｒｍ ｏｆ ＰＲＸ００４，Ａｍｙｌｏｉｄ，２３，８６－９７（２０１６）を参照されたく、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。図１０は、内在化した（例えば、貪食された）ＡＴＴＲを有する細胞の割合を示すグラフである。

【0212】

まとまると、これらのデータは、ｍＰＲＸ００４が、線維形成を効果的に阻害し（図８）、示されるように、特定のアミノ酸置換を用いて、ｗｔＡＴＴＲ（図９Ａ）およびｈＡＴＴＲ対象（図９Ｂ～Ｄ）の両方において複数の器官におけるアミロイド沈着物に特異的に結合し、インビボでアミロイドを除去し得る（図１０）。

【0213】

実施例３．ＰＲＸ００４の臨床調査
中等度から高度のＡＴＴＲ－ＣＭを有する患者におけるＰＲＸ００４のさらなる臨床試験が計画されている。患者がＡＴＴＲと診断された時点で、患者は、ＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＮＹＨＡクラスＩＶに分類される疾患を有し得る。ＡＴＴＲを有するＮＹＨＡクラスＩＩＩおよびＩＶの患者では、全生存期間中央値は、１．３～２．１年である。Ｐｉｎｎｅｙ Ｊ ｅｔ ａｌ．２０１３、Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｌｏｐｅｚ Ｅ ｅｔ ａｌ．２０１７を参照されたい。

【0214】

タファミジスは、現在、ＡＴＴＲ心筋症を有する患者に唯一承認されている療法である。しかしながら、ＡＴＴＲ－ＡＣＴの第３相試験では、タファミジスは、これらのＮＹＨＡクラスＩＩＩの患者にほとんど利益を提供せず、タファミジスは、ＮＹＨＡクラスＩＶの患者においては研究されていない。Ｍａｕｒｅｒ Ｍ ｅｔ ａｌ．２０１８を参照されたい。さらに、タファミジスによる生存利益は、１８ヵ月後まで観察されなかった。非常に多くの場合、中等度から高度の心臓患者は、それほど長く待つことができない。これらの患者における高レベルの心臓アミロイド沈着は、重度の臨床症状および早期の死亡につながる。

【0215】

サイレンサー療法は、ＡＴＴＲ心筋症の治療には承認されていない。この適応症のサイレンサーを調査する臨床試験もあるが、ＮＹＨＡクラスＩＩＩの高リスク患者とクラスＩＶのすべての患者を除外する。

【0216】

したがって、ＡＴＴＲを有する患者の大部分を代表する、この中等度から高度の患者集団に対する療法を提供する必要がある。ＰＲＸ００４は、組織からアミロイドを特異的に標的にし、除去するように設計されているため、アミロイド沈着による早期死亡のリスクが高い患者における生存率を改善する可能性がある。

【0217】

配列付録
配列番号１ ＰＲＸ００４ 重鎖ＣＤＲ１
ＳＹＴＭＳ
配列番号２ ＰＲＸ００４ 重鎖ＣＤＲ２
ＥＩＮＮＳＧＤＴＴＹＹＰＤＴＶＫＧ
配列番号３ ＰＲＸ００４ 重鎖ＣＤＲ３
ＨＹＹＹＧＧＧＹＧＧＷＦＦＤＶ
配列番号４ ＰＲＸ００４ 軽鎖ＣＤＲ１
ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＮＴＹＬＹ
配列番号５ ＰＲＸ００４ 軽鎖ＣＤＲ２
ＲＶＳＮＬＡＳ
配列番号６ ＰＲＸ００４ 軽鎖ＣＤＲ３
ＭＱＨＬＥＹＰＬＴ
配列番号７ ＰＲＸ００４ 重鎖可変ドメイン
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＴＭＳＷＶＲＱＴＰＥＫＲＬＥＬＶＡＥＩＮＮＳＧＤＴＴＹＹＰＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＳＳＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＨＹＹＹＧＧＧＹＧＧＷＦＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号８ ＰＲＸ００４ 軽鎖可変ドメイン
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＮＴＹＬＹＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＶＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲ
配列番号９ ＰＲＸ００４ 重鎖成熟アミノ酸配列（Ｃ末端リジンは任意選択である）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬ ＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ ＳＹＴＭＳＷＶＲＱＴ ＰＥＫＲＬＥＬＶＡＥ
ＩＮＮＳＧＤＴＴＹＹ ＰＤＴＶＫＧＲＦＴＩ ＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹ ＬＱＭＳＳＬＫＳＥＤ ＴＡＭＹＹＣＡＲＨＹ
ＹＹＧＧＧＹＧＧＷＦ ＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶ ＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰ ＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫ ＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧ
ＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰ ＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬ ＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶ ＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳ ＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬ
ＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮ ＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫ ＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴ ＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥ ＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦ
ＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩ ＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶ ＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶ ＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥ ＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥ
ＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶ ＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷ ＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶ ＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥ ＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰ
ＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰ ＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶ ＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹ ＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳ ＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴ
ＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳ ＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤ ＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦ ＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨ ＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬ
ＳＰＧＫ
配列番号１０ ＰＲＸ００４ 軽鎖成熟アミノ酸配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳ ＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳ ＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬ ＨＳＮＧＮＴＹＬＹＷ ＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱ
ＬＬＩＹＲＶＳＮＬＡ ＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳ ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩ ＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶ ＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰ
ＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥ ＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶ ＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬ ＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫ
ＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱ ＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥ ＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬ ＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤ ＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ
ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶ ＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号１１ トランスサイレチンの残基８９～９７
ＥＨＡＥＶＶＦＴＡ

【0218】

他の実施形態
方法およびキットは、その詳細な説明と併せて記載されてきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される、本明細書に記載される方法およびキットの範囲を例示することを意図しており、限定するものではないことが理解されるべきである。他の態様、利点、および修飾は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図5E】

【図5F】

【図5G】

【図5H】

【図5I】

【図5J】

【図5K】

【図5LM】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8】

【図9AB】

【図9C】

【図9D】

【図10】

【配列表】

2023548005000001.app

【国際調査報告】