特表 2023-548017 ピラジン化合物の皮下及び筋肉内投与

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-15

(54)【発明の名称】ピラジン化合物の皮下及び筋肉内投与

(51)【国際特許分類】

   A61K 49/00 20060101AFI20231108BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20231108BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20231108BHJP

   C07D 241/26 20060101ALN20231108BHJP

   A61P 13/12 20060101ALN20231108BHJP

   A61K 31/4965 20060101ALN20231108BHJP

【ＦＩ】

A61K49/00

A61K9/08

A61K47/02

C07D241/26

A61P13/12

A61K31/4965

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023522794

(86)(22)【出願日】2021-11-10

(85)【翻訳文提出日】2023-04-13

(86)【国際出願番号】 US2021058849

(87)【国際公開番号】W WO2022103885

(87)【国際公開日】2022-05-19

(31)【優先権主張番号】63/111,962

(32)【優先日】2020-11-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517175301

【氏名又は名称】メディビーコン，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110001379

【氏名又は名称】弁理士法人大島特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ロジャース、トーマス・イー

(72)【発明者】

【氏名】ハンリー、スティーブン・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】ドーショウ、リチャード・ビー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB15

4C076BB16

4C076CC17

4C076CC50

4C076DD23Z

4C076DD26Z

4C076FF11

4C076FF61

4C085HH11

4C085JJ02

4C085KA27

4C085KB56

4C085LL11

4C086BC48

4C086GA13

4C086GA14

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA17

4C086MA66

4C086ZA81

(57)【要約】

本開示は、決定又は評価を必要とする患者において腎糸球体濾過速度を決定するための方法又は腎機能を評価するための方法に関する。方法は、式Ｉのピラジン化合物を患者に皮下又は筋肉内投与することであって、投与が、同一の量の化合物の静脈内投与によってもたらされる血漿中濃度に実質的に類似する化合物の血漿中濃度をもたらす、投与することと、患者の腎臓が患者の全身循環からピラジンを排除する速度をモニターすることと、を含む。ピラジン化合物は、１つ以上のセンサーを使用して検出され得る電磁放射線に曝露されるときに蛍光する。蛍光が患者において減少する速度は、患者における腎糸球体濾過速度を計算するために使用され得る。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者の糸球体濾過速度（ＧＦＲ）を決定するための方法であって、
前記患者に、約３ｍｇ～約２５０ｍｇの下記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、約６０ｍｇ／ｍｌ～約３００ｍｇ／ｍｌの溶液として皮下又は筋肉内投与するステップであって、この投与により、同一の量の前記化合物の静脈内投与によってもたらされる血漿中濃度に実質的に類似する前記化合物の血漿中濃度をもたらす、該ステップと、
前記患者における式Ｉの前記化合物の濃度を測定するステップと、
前記患者における前記ＧＦＲを、測定された前記化合物の濃度を使用して決定するステップと、を含む、方法。

【化1】

式中、
Ｘ^１及びＸ^２の各々が、独立して、－ＣＯ（ＡＡ）、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＯＲ^４、－ＮＯ_２、－ＳＯＲ^３５、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＯＲ^７、及び－ＰＯ_３Ｒ^８Ｒ^９から選択され、
Ｙ^１及びＹ^２の各々が、独立して、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１１、－ＮＲ^１２Ｒ^１３、－Ｎ（Ｒ^１４）ＣＯＲ^１５、－ＣＯＮＨ（ＰＳ）、－Ｐ（Ｒ^１６）_２、－Ｐ（ＯＲ^１７）_２、及び

【化2】

から選択され、
Ｚ^１が、単結合、－ＣＲ^１８Ｒ^１９－、－Ｏ－、－ＮＲ^２０－、－ＮＣＯＲ^２１－、－Ｓ－、－ＳＯ－、及び－ＳＯ_２－であり、各Ｒ^１～Ｒ^２１が、独立して、水素、ヒドロキシル及びカルボン酸で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ポリヒドロキシル化アルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）で任意に置換されたＣ_３－Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールで任意に置換された－（ＣＨ_２）_ａＣＯ_２Ｈ、（ＣＨ_２）_ａＣＯＮＲ^３０Ｒ^３１、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＯＨ、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＲ^２２、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｄＣＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＲ^２３、－（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＲ^２４、－（ＣＨＣＯ_２Ｈ）_ａＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＮＨ_２）_ａＣＨ_２ＮＲ^２５Ｒ^２６、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＲ^２７、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｂＮＨ_２］_ａＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｂＮＨ_２］_ａＣＯ_２Ｈ、及び－（ＣＨ_２）_ａＮＲ^２８Ｒ^２９から選択され、各Ｒ^２２～Ｒ^３１が、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、及びＣ_１－Ｃ_５－ジカルボン酸から選択され、Ｒ^３５が、ヒドロキシル及びカルボン酸で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ポリヒドロキシル化アルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）で任意に置換されたＣ_３－Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールで任意に置換された－（ＣＨ_２）_ａＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＣＯＮＲ^３０Ｒ^３１、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＯＨ、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＲ^２２、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｄＣＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＲ^２３、－（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＲ^２４、－（ＣＨＣＯ_２Ｈ）_ａＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＮＨ_２）_ａＣＨ_２ＮＲ^２５Ｒ^２６、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＲ^２７、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｂＮＨ_２］_ａＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｂＮＨ_２］_ａＣＯ_２Ｈ、及び－（ＣＨ_２）_ａＮＲ^２８Ｒ^２９から選択され、
ＡＡが、ペプチド又はアミド結合によって一緒に結合した、天然及び非天然アミノ酸からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸を含むペプチド鎖であり、ＡＡの各例は、互いの例と同じであるか又は異なり得、
ＰＳが、グリコシド結合によって結合した１つ以上の単糖単位を含む硫酸化又は非硫酸化多糖鎖であり、
「ａ」が、１～１０の数であり、「ｃ」が、１～１００の数であり、「ｍ」及び「ｎ」の各々が、独立して、１～３の数である。

【請求項2】

前記患者における式Ｉの前記化合物の濃度が、測定時間窓にわたって測定される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

約１０ｍｇ～約１５０ｍｇの式Ｉの前記化合物が、前記患者に皮下又は筋肉内投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

式Ｉの前記化合物が、約６０ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌの溶液として、前記患者に皮下又は筋肉内投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記溶液が、抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、オスモル濃度調整剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、溶媒、安定化剤、界面活性剤、張度調整剤、粘度調整剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項6】

前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤のうちの１つが、リン酸緩衝生理食塩水である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記患者が、以前の測定で決定されるように９０未満のＧＦＲを有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記溶液が、予め充填されたシリンジ中に包装される、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記溶液が、オートインジェクターによって前記患者に皮下又は筋肉内投与される、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

センサーが、経皮蛍光を検出するために前記患者の少なくとも１つの体の部位に取り付けられる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

測定された前記化合物の濃度を使用して前記患者におけるＧＦＲを決定する前記ステップが、前記センサーによって検出された前記経皮蛍光を定量化し、モバイルコンピューティングデバイス上に表示することを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

Ｘ^１及びＸ^２の両方が、－ＣＯ（ＡＡ）である、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

ＡＡの各例が、単一のＤ－α－アミノ酸である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

式Ｉの前記化合物が、以下である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【化3】

【請求項15】

前記薬学的に許容される塩が、カチオン又はアニオン塩である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩、コリン塩、及びメグルミン塩からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

ＧＦＲ評価のためのキットであって、
約６０ｍｇ／ｍｌ～約３００ｍｇ／ｍｌの溶液としての、約３ｍｇ～約２５０ｍｇの下記の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、
患者の体内に前記溶液を皮下又は筋肉内投与するように構成されたインジェクターデバイスと、
前記患者の体に取り付け、経皮蛍光を検出するように構成されたセンサーと、
前記センサーと無線で通信可能に結合し、前記センサーからデータを受信し、前記データに基づいて前記患者のＧＦＲを計算するようにプログラムされたモバイルコンピューティングデバイスと、
前記患者のＧＦＲを評価するために前記キットの構成要素を使用する方法を記載する説明書と、を含む、キット。

【化4】

式中、
Ｘ^１及びＸ^２の各々が、独立して、－ＣＯ_２Ｒ^１、－ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、－ＣＯ（ＡＡ）、又は－ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり、
Ｙ^１及びＹ^２の各々が、独立して、－ＮＲ^１Ｒ^２及び

【化5】

からなる群から選択され、
Ｚ^１が、単結合、－ＣＲ^１Ｒ^２－、－Ｏ－、－ＮＲ^１－、－ＮＣＯＲ^１－、－Ｓ－、－ＳＯ－、又は－ＳＯ_２－であり、
Ｒ^１～Ｒ^２の各々が、独立して、Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＨ、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＣＨ_３、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨＣＯ_２Ｈ）_ａＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＨ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_２Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_２ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_２Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_２ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_４Ｈ_３、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_４Ｈ_２ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_４Ｈ^２－、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_４ ^３－、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ^－、及び－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３ ^２－からなる群から選択され、
ＡＡが、ペプチド又はアミド結合によって一緒に結合した、天然及び非天然アミノ酸からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸を含むペプチド鎖であり、ＡＡの各例は、互いの例と同じであるか又は異なり得、
ＰＳが、グリコシド結合によって結合した１つ以上の単糖単位を含む硫酸化又は非硫酸化多糖鎖であり、
「ａ」が、１～１０の数であり、「ｃ」が、１～１００の数であり、「ｍ」及び「ｎ」の各々が、独立して、１～３の数である。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年１１月１０日に米国特許商標庁に出願された米国仮特許出願第６３／１１１，９６２号の利益を主張し、その内容全体は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示の分野は、一般に、ピラジン化合物を含む薬学的組成物、及び皮下又は筋肉内投与後にそこから蛍光を経皮的に検出する方法、並びに評価を必要とする患者の腎機能を評価するための当該薬学的組成物の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

急性腎不全（ＡＲＦ）は、一般的な医科外科病院に入院している患者における一般的な病気である。ＡＲＦを発症する患者の約半数は、直接ＡＲＦ又は基礎疾患に関連する合併症のいずれかで死亡し、生存者は、罹患率の著しい増加及び入院期間の延長に直面している。腎不全はしばしば無症候性であり、典型的には血液中の腎機能マーカーを注意深く追跡する必要があるため、早期診断は、一般的に重要であると考えられている。様々な臨床的、生理学的、及び病理学的状態によってもたらされる急性腎不全のリスクを最小限に抑えるために、患者の腎機能の動的モニタリングが望ましい。そのような動的モニタリングは、これらの患者の大部分が、死亡につながる可能性のある多臓器不全（ＭＯＦ）のリスクに直面する傾向があるため、重篤又は重傷患者の場合には特に重要である傾向がある。ＭＯＦは、肺、肝臓、及び腎臓の連続的な不全であり、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、代謝亢進、低血圧、持続性炎症性病巣、及び敗血症症候群のうちの１つ以上によって誘発される。ＭＯＦにつながる低血圧及びショックの一般的な組織学的特徴には、一般に、組織壊死、血管鬱血、間質性及び細胞性浮腫、出血及び微小血栓が含まれる。これらの変化は、一般に、頻度の降順で肺、肝臓、腎臓、腸管、副腎、脳、及び膵臓に影響を及ぼす。外傷の初期段階から臨床ＭＯＦへの移行は、一般に、特定の程度の肝不全及び腎不全、並びに約３０％から約５０％への死亡リスクの変化に対応する。

【0004】

従来、患者の腎機能は、患者の尿出力及び血漿クレアチニンレベルの粗い測定値を使用して決定されてきた。これらの値は、年齢、水和の状態、腎灌流、筋肉量、食事摂取量、並びに多くの他の臨床及び人体測定変数によって影響を受けるため、しばしば誤解を招く。加えて、サンプリングから数時間後に得られた単一値は、血圧、心拍出量、水和状態、及び他の具体的な臨床事象（例えば、出血、菌血症、人工呼吸器設定など）のような他の生理学的事象と相関させることは困難であり得る。

【0005】

慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）は、経時的に腎臓機能を徐々に喪失することを特徴とする医学的状態である。これは、腎臓を損傷し、個体の血液から老廃物を適切に除去する能力を低下させる状態を含む。ＣＫＤからの合併症は、心臓病のリスクの増加に加えて、高血圧、貧血（低血球数）、骨粗鬆症、栄養不良、及び神経損傷を含む。国立腎臓財団によると、ＣＫＤの全症例の約３分の２は、糖尿病又は高血圧によって引き起こされる。腎臓病の家族歴に加えて、他のリスク因子は、年齢、民族、高血圧、及び糖尿病を含む。腎糸球体濾過速度（ＧＦＲ）は、腎機能のレベルを決定し、患者のＣＫＤのステージを評価する最良の検査である。

【0006】

ＧＦＲは、ＣＫＤの状態を決定する腎臓機能のレベルを決定する重要な検査である。ＧＦＲが低いほど、ＣＫＤはより重篤になる。ＧＦＲは、他の因子と組み合わせて血中クレアチニンレベルを測定する血液検査に基づいて推定することができる。より正確な、したがってより有用な方法は、物質の患者への注射、続いて一定の時間にわたる尿出力の注意深いモニタリングを必要とする。これらはしばしば、それ自体が腎障害を引き起こし得る造影剤（ＣＡ）である。放射性同位体又はヨウ素化芳香族環は、ＧＦＲ決定に使用されるＣＡの２つの一般的なカテゴリーである。

【0007】

ピラジン誘導体は、ＵＳ８，１５５，０００、ＵＳ８，４８１，７３４、ＵＳ８，６２８，７５１、ＵＳ８，６６４，３９２、ＵＳ８，６９７，０３３、ＵＳ８，７２２，６８５、ＵＳ８，６２８，７５１、ＵＳ８，７７８，３０９、ＵＳ９，００５，５８１、ＵＳ９，２１６，９６３、ＵＳ９，２８３，２８８、ＵＳ９，３７６，３９９、ＵＳ１０，５２５，１４９、ＵＳ１０，６１７，６８７、ＵＳＲＥ４７４１３、及びＵＳＲＥ４７２５５に開示されるものを含む、腎臓モニタリングにおける使用のために当該技術分野で既知である。ピラジン誘導体は、典型的には、経皮蛍光による腎糸球体濾過速度の正確な決定のために静脈内（ＩＶ）投与される。しかしながら、他の投与経路を利用することができることは有益であろう。

【発明の概要】

【0008】

一態様では、本開示は、決定を必要とする患者における糸球体濾過速度（ＧＦＲ）を決定するための方法を包含する。方法は、当該患者に、約３ｍｇ～約３００ｍｇの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、６０～３００ｍｇ／ｍＬの溶液として皮下又は筋肉内投与することであって、投与が、同一の量の化合物の静脈内投与によってもたらされる血漿中濃度に実質的に類似する化合物の血漿中濃度をもたらす、投与することと、測定時間窓にわたって当該患者における式Ｉの化合物の濃度を測定することと、測定された濃度の化合物を使用して当該患者におけるＧＦＲを決定することと、を含み、式Ｉは、以下であり、

【0009】

【化1】

【0010】

式中、Ｘ^１及びＸ^２の各々は、独立して、－ＣＯ（ＡＡ）、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＯＲ^４、－ＮＯ_２、－ＳＯＲ^３５、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＯＲ^７、及び－ＰＯ_３Ｒ^８Ｒ^９から選択され、Ｙ^１及びＹ^２の各々は、独立して、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１１、－ＮＲ^１２Ｒ^１３、－Ｎ（Ｒ^１４）ＣＯＲ^１５、－ＣＯＮＨ（ＰＳ）、－Ｐ（Ｒ^１６）_２、－Ｐ（ＯＲ^１７）_２、及び

【0011】

【化2】

【0012】

から選択され、
Ｚ^１は、単結合、－ＣＲ^１８Ｒ^１９－、－Ｏ－、－ＮＲ^２０－、－ＮＣＯＲ^２１－、－Ｓ－、－ＳＯ－、及び－ＳＯ_２－であり、各Ｒ^１～Ｒ^２１は、独立して、水素、ヒドロキシル及びカルボン酸で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ポリヒドロキシル化アルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）で任意に置換されたＣ_３－Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールで任意に置換された－（ＣＨ_２）_ａＣＯ_２Ｈ、（ＣＨ_２）_ａＣＯＮＲ^３０Ｒ^３１、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＯＨ、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＲ^２２、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｄＣＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＲ^２３、－（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＲ^２４、－（ＣＨＣＯ_２Ｈ）_ａＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＮＨ_２）_ａＣＨ_２ＮＲ^２５Ｒ^２６、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＲ^２７、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｂＮＨ_２］_ａＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｂＮＨ_２］_ａＣＯ_２Ｈ、及び－（ＣＨ_２）_ａＮＲ^２８Ｒ^２９から選択され、各Ｒ^２２～Ｒ^３１は、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、及びＣ_１－Ｃ_５－ジカルボン酸から選択され、Ｒ^３５は、ヒドロキシル及びカルボン酸で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ポリヒドロキシル化アルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）で任意に置換されたＣ_３－Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールで任意に置換された－（ＣＨ_２）_ａＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＣＯＮＲ^３０Ｒ^３１、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＯＨ、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＲ^２２、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｄＣＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＲ^２３、－（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＲ^２４、－（ＣＨＣＯ_２Ｈ）_ａＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＮＨ_２）_ａＣＨ_２ＮＲ^２５Ｒ^２６、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＲ^２７、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｂＮＨ_２］_ａＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｂＮＨ_２］_ａＣＯ_２Ｈ、及び－（ＣＨ_２）_ａＮＲ^２８Ｒ^２９から選択され、（ＡＡ）は、ペプチド結合アミド結合によって一緒に結合した１つ以上の天然又は非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり、（ＡＡ）の各例は、他の例と同じであるか又は異なり得、（ＰＳ）は、グリコシド結合によって結合した１つ以上の単糖単位を含む硫化又は非硫化多糖鎖であり、各「ａ」、「ｂ」、及び「ｄ」は、独立して、０～１０から選択され、「ｃ」は、１～１００から選択され、「ｍ」及び「ｎ」の各々は、独立して、１～３の整数である。

【0013】

別の態様では、本開示は、患者における臓器機能を評価する方法を包含する。方法は、当該患者に、約３ｍｇ～約３００ｍｇの蛍光化合物を６０～３００ｍｇ／ｍＬの溶液として皮下又は筋肉内投与することであって、投与が、同一の量の蛍光化合物の静脈内投与によってもたらされる血漿中濃度に実質的に類似する蛍光化合物の血漿中濃度をもたらす、投与することと、当該蛍光化合物を電磁放射線に曝露し、それによってスペクトルエネルギーを当該蛍光化合物から発出させることと、当該蛍光化合物から発出したスペクトルエネルギーを検出することと、検出されたスペクトルエネルギーに基づいて患者の臓器機能を評価することと、を含み、蛍光化合物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式Ｉは、以上のように記載される。

【0014】

別の態様では、本開示は、患者における腎臓機能を評価する方法を包含する。方法は、当該患者に、約３ｍｇ～約３００ｍｇの蛍光化合物を６０～３００ｍｇ／ｍＬの溶液として皮下又は筋肉内投与することであって、投与が、同一の量の蛍光化合物の静脈内投与によってもたらされる血漿中濃度に実質的に類似する蛍光化合物の血漿中濃度をもたらす、投与することと、当該蛍光化合物を電磁放射線に曝露し、それによってスペクトルエネルギーを当該蛍光化合物から発出させることと、当該蛍光化合物から発出したスペクトルエネルギーを検出することと、検出されたスペクトルエネルギーに基づいて患者の腎臓機能を評価することと、を含み、蛍光化合物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式Ｉは、以上のように記載される。

【0015】

本発明の他の態様及び反復は、以下により徹底的に記載される。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】ＭＢ－１０２血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）対ＩＶ投与（三角）及び皮下投与（四角、丸、及びダイヤ）後の時間を示すグラフである。

【図2】ＭＢ－１０２の血漿濃度（破線、右ｙ軸、ｎｇ／ｍｌ）及び経皮蛍光（実線、左ｙ軸）対ＩＶ注射後の時間（ｘ軸、時間）を示すグラフである。

【図3】ＭＢ－１０２血漿濃度（破線、右ｙ軸、ｎｇ／ｍｌ）及び経皮蛍光（実線、左ｙ軸）対動物への多針皮下注射後の時間（ｘ軸、時間）を示すグラフである。

【図4】ＭＢ－１０２血漿濃度（破線、右ｙ軸、ｎｇ／ｍｌ）及び経皮蛍光（実線、左ｙ軸）対動物への多針皮下注射後の時間（ｘ軸、時間）対象を示すグラフである。

【図5】ＭＢ－１０２血漿濃度（破線、右ｙ軸、ｎｇ／ｍｌ）及び経皮蛍光（実線、左ｙ軸）対動物への単針皮下注射後の時間（ｘ軸、時間）を示すグラフである。

【図6】ＭＢ－１０２血漿濃度（破線、右ｙ軸、ｎｇ／ｍｌ）対動物への単針筋肉内注射後の時間（ｘ軸、時間）を示すグラフである。

【図7】ＭＢ－１０２血漿濃度（破線、右ｙ軸、ｎｇ／ｍｌ）及び経皮蛍光（実線、左ｙ軸）対動物への単針筋肉内注射後の時間（ｘ軸、時間）を示すグラフである。

【図8】ＭＢ－１０２血漿濃度（緑ｘ、右ｙ軸、ｎｇ／ｍｌ）及び経皮蛍光（実線、左ｙ軸）対動物（１５３９）への単針皮下注射後の時間（ｘ軸、時間）を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本開示又はその実施形態の要素を導入するとき、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び「ｓａｉｄ」という冠詞は、要素のうちの１つ以上が存在することを意味することを意図している。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、包括的であることが意図され、列挙された要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味する。

【0018】

本明細書で使用される「約」という用語は、例えば、典型的な測定技法及び装置を通して、これらに限定されないが、質量、体積、時間、距離、及び量を含む、任意の定量可能な変数に関して生じ得る数値量の変動を指す。更に、現実世界で使用される固体及び液体取り扱い手順を考えると、組成物を作製するか又は方法などを実施するために使用される成分の製造、供給源、又は純度の違いによる可能性が高い特定の不注意なエラー及び変動が存在する。「約」という用語はまた、最大±５％であり得るが、±４％、３％、２％、１％などでもあり得るこれらの変形を包含する。「約」という用語によって修飾されるか否かにかかわらず、特許請求の範囲は、量に対する等価物を含む。

【0019】

本明細書における「ピラジン」、「ピラジン誘導体」、「ピラジン分子」、「ピラジン化合物」、又は「ピラジン類似体」への全ての言及は、式Ｉの全ての化合物に適用される。加えて、「ピラジン」、「ピラジン誘導体」、「ピラジン分子」、「ピラジン化合物」、又は「ピラジン類似体」への各言及は、特に明記されない限り、その薬学的に許容される全ての塩を含む。塩形態は、荷電又は非荷電であり得、適切なカチオンを形成するためにプロトン化されるか、又は適切なアニオンを形成するために脱プロトン化され得る。本明細書に開示される全ての態様及び実施形態は、式Ｉの化合物に適用可能であり、具体的な例は、単に例示的であり、本開示の範囲に非限定的である。

【0020】

「筋肉内投与」という用語は、組成物の筋肉への投与を指す。「皮下投与」という用語は、皮膚（すなわち、真皮）と筋肉との間の組織層への組成物の投与を指す。「皮内投与」という用語は、組成物の真皮への投与を指す。したがって、筋肉内投与、皮下投与、及び皮内投与は、体の異なる部位を標的とする、異なる投与経路である。

【0021】

「ＭＢ－１０２」という用語は、化合物３，６－ジアミノ－２，５－ビス｛Ｎ－［（１Ｒ）－１－カルボキシ－２－ヒドロキシエチル］カルバモイル｝ピラジン又は（２Ｒ，２'Ｒ）－２，２'－（（３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボニル）ビス（アザンイジル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）を指す。

【0022】

「ＭＢ－４０４」という用語は、化合物Ｎ２，Ｎ５－ビス（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３，６－ビス［（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピルアミノ］ピラジン－２，５－ジカルボキサミドを指す。

【0023】

Ｉ．式Ｉの化合物
一態様では、本明細書において、式Ｉのピラジン化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、

【0024】

【化3】

【0025】

式中、Ｘ^１及びＸ^２の各々は、独立して、－ＣＯ（ＡＡ）、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^１、－ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＯＲ^４、－ＮＯ_２、－ＳＯＲ^３５、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＯＲ^７、及び－ＰＯ_３Ｒ^８Ｒ^９から選択され、
Ｙ^１及びＹ^２の各々は、独立して、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１１、－ＮＲ^１２Ｒ^１３、－Ｎ（Ｒ^１４）ＣＯＲ^１５、－ＣＯＮＨ（ＰＳ）、－Ｐ（Ｒ^１６）_２、－Ｐ（ＯＲ^１７）_２、及び

【0026】

【化4】

【0027】

から選択され、
Ｚ^１は、単結合、－ＣＲ^１８Ｒ^１９－、－Ｏ－、－ＮＲ^２０－、－ＮＣＯＲ^２１－、－Ｓ－、－ＳＯ－、及び－ＳＯ_２－であり、
各Ｒ^１～Ｒ^２１は、独立して、水素、ヒドロキシル及びカルボン酸で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ポリヒドロキシル化アルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）で任意に置換されたＣ_３－Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールで任意に置換された－（ＣＨ_２）_ａＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＣＯＮＲ^３０Ｒ^３１、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＯＨ、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＲ^２２、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｄＣＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＲ^２３、－（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＲ^２４、－（ＣＨＣＯ_２Ｈ）_ａＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＮＨ_２）_ａＣＨ_２ＮＲ^２５Ｒ^２６、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＲ^２７、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｂＮＨ_２］_ａＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｂＮＨ_２］_ａＣＯ_２Ｈ、及び－（ＣＨ_２）_ａＮＲ^２８Ｒ^２９から選択され、
各Ｒ^２２～Ｒ^３１は、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、及びＣ_１－Ｃ_５ジカルボン酸から選択され、
Ｒ^３５は、ヒドロキシル及びカルボン酸で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ポリヒドロキシル化アルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）で任意に置換されたＣ_３－Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールで任意に置換された－（ＣＨ_２）_ａＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＣＯＮＲ^３０Ｒ^３１、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＯＨ、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＲ^２２、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｄＣＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＲ^２３、－（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＲ^２４、－（ＣＨＣＯ_２Ｈ）_ａＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＮＨ_２）_ａＣＨ_２ＮＲ^２５Ｒ^２６、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＲ^２７、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｂＮＨ_２］_ａＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｂＮＨ_２］_ａＣＯ_２Ｈ、及び－（ＣＨ_２）_ａＮＲ^２８Ｒ^２９から選択され、（ＡＡ）は、ペプチド結合アミド結合によって一緒に結合した１つ以上の天然又は非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり、（ＡＡ）の各例は、他の例と同じであるか又は異なり得、（ＰＳ）は、グリコシド結合によって結合した１つ以上の単糖単位を含む硫化又は非硫化多糖鎖であり、各「ａ」、「ｂ」、及び「ｄ」は、独立して、０～１０から選択され、「ｃ」は、１～１００から選択され、「ｍ」及び「ｎ」の各々は、独立して、１～３の整数である。

【0028】

いくつかの態様では、本明細書において、式Ｉのピラジン化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示され、式中、Ｘ^１及びＸ^２の各々は、独立して、－ＣＯ_２Ｒ^１、－ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、－ＣＯ（ＡＡ）、又は－ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり、Ｙ^１及びＹ^２の各々は、独立して、－ＮＲ^１Ｒ^２からなる群から選択され、Ｚ^１は、単一結合、－ＣＲ^１Ｒ^２－、－Ｏ－、－ＮＲ^１－、－ＮＣＯＲ^１－、－Ｓ－、－ＳＯ－、又は－ＳＯ_２－であり、Ｒ^１～Ｒ^２の各々は、独立して、Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＨ、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＣＨ_３、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨＣＯ_２Ｈ）_ａＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＨ、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_２Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_２ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_２Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_２ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_４Ｈ_３、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_４Ｈ_２ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_４Ｈ^２－、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_４ ^３－、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ^－、及び－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３ ^２－からなる群から選択され、ＡＡは、ペプチド又はアミド結合によって一緒に結合した、天然又は非天然アミノ酸からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸を含むペプチド鎖であり、ＡＡの各例は、他の例と同じであるか又は異なり得、ＰＳは、グリコシド結合によって結合した１つ以上の単糖単位を含む硫化又は非硫化多糖鎖であり、各「ａ」は、０～１０からの数であり、「ｃ」は、１～１００からの数であり、「ｍ」及び「ｎ」の各々は、独立して、１～３からの数である。別の態様では、「ａ」は、１～１０の数である。また更に別の態様では、「ａ」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。

【0029】

いくつかの態様では、Ｘ^１及びＸ^２のうちの少なくとも１つは、－ＣＯ（ＰＳ）又は－ＣＯ（ＡＡ）である。更に別の態様では、Ｘ^１及びＸ^２の両方は、－ＣＯ（ＡＡ）である。

【0030】

（ＡＡ）は、ペプチド又はアミド結合によって一緒に結合した１つ以上の天然又は非天然アミノ酸を含むペプチド鎖である。ペプチド鎖（ＡＡ）は、単一のアミノ酸、ホモポリペプチド鎖、又はヘテロポリペプチド鎖であり得、任意の適切な長さであり得る。いくつかの実施形態では、天然又は非天然アミノ酸は、α－アミノ酸である。更に別の態様では、α－アミノ酸は、Ｄ－α－アミノ酸又はＬ－α－アミノ酸である。２つ以上のアミノ酸を含むポリペプチド鎖では、各アミノ酸は、側鎖の構造及び立体化学を含むが、これらに限定されない、全ての態様において他のものとは独立して選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ペプチド鎖は、１～１００個のアミノ酸、１～９０個のアミノ酸、１～８０個のアミノ酸、１～７０個のアミノ酸、１～６０個のアミノ酸、１～５０個のアミノ酸、１～４０個のアミノ酸、１～３０個のアミノ酸、１～２０個のアミノ酸、又は更には１～１０個のアミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、ペプチド鎖は、１～１００個のα－アミノ酸、１～９０個のα－アミノ酸、１～８０個のα－アミノ酸、１～７０個のα－アミノ酸、１～６０個のα－アミノ酸、１～５０個のα－アミノ酸、１～４０個のα－アミノ酸、１～３０個のα－アミノ酸、１～２０個のα－アミノ酸、又は更には１～１０個のα－アミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、Ｄ－アラニン、Ｄ－アルギニン、Ｄ－アスパラギン、Ｄ－アスパラギン酸、Ｄ－システイン、Ｄ－グルタミン酸、Ｄ－グルタミン、グリシン、Ｄ－ヒスチジン、Ｄ－ホモセリン、Ｄ－イソロイシン、Ｄ－ロイシン、Ｄ－リジン、Ｄ－メチオニン、Ｄ－フェニルアラニン、Ｄ－プロリン、Ｄ－セリン、Ｄ－スレオニン、Ｄ－トリプトファン、Ｄ－チロシン、及びＤ－バリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ペプチド鎖（ＡＡ）のα－アミノ酸は、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、ホモセリン、リジン、及びセリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ペプチド鎖（ＡＡ）のα－アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモセリン、及びセリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ペプチド鎖（ＡＡ）は、単一のアミノ（例えば、Ｄ－アスパラギン酸又はＤ－セリン）を指す。

【0031】

いくつかの実施形態では、（ＡＡ）は、２１個の必須アミノ酸からなる群から選択される単一のアミノ酸である。他の態様では、ＡＡは、Ｄ－アルギニン、Ｄ－アスパラギン、Ｄ－アスパラギン酸、Ｄ－グルタミン酸、Ｄ－グルタミン、Ｄ－ヒスチジン、Ｄ－ホモセリン、Ｄ－リジン、及びＤ－セリンからなる群から選択される。好ましくは、ＡＡは、Ｄ－アスパラギン酸、グリシン、Ｄ－セリン、又はＤ－チロシンである。最も好ましくは、ＡＡは、Ｄ－セリンである。

【0032】

いくつかの実施形態では、（ＡＡ）は、β－アミノ酸である。β－アミノ酸の例としては、これらに限定されないが、β－フェニルアラニン、β－アラニン、３－アミノ－３－（３－ブロモフェニル）プロピオン酸、３－アミノブタン酸、シス－２－アミノ－３－シクロペンテン－１－カルボン酸、トランス－２－アミノ－３－シクロペンテン－１－カルボン酸、３－アミノイソ酪酸、３－アミノ－２－フェニルプロピオン酸、３－アミノ－４－（４－ビフェニルイル）酪酸、シス－３－アミノ－シクロヘキサンカルボン酸、トランス－３－アミノ－シクロヘキサンカルボン酸、３－アミノ－シクロペンテンカルボン酸、３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニル酪酸、２－（アミノメチル）フェニル酢酸、３－アミノ－２－メチルプロピオン酸、３－アミノ－４－（２－ナフチル）酪酸、３－アミノ－５－フェニルペンタン酸、３－アミノ－２－フェニルプロピオン酸、４－ブロモ－β－Ｐｈｅ－ＯＨ、４－クロロ－β－ホモｐｈｅ－ＯＨ、４－クロロ－β－Ｐｈｅ－ＯＨ、２－シアノ－β－ホモｐｈｅ－ＯＨ、２－シアノ－β－ホモｐｈｅ－ＯＨ、４－シアノ－β－ホモｐｈｅ－ＯＨ、３－シアノ－β－Ｐｈｅ－ＯＨ、４－シアノ－β－Ｐｈｅ－ＯＨ、３，４－ジメトキシ－β－Ｐｈｅ－ＯＨ、γ，γ－ジフェニβ－ホモａｌａ－ＯＨ、４－フルオロ－β－Ｐｈｅ－ＯＨ、β－Ｇｌｎ－ＯＨ、β－ホモａｌａ－ＯＨ、β－ホモａｒｇ－ＯＨ、β－ホモｇｌｎ－ＯＨ、β－ホモｇｌｕ－ＯＨ、β－ホモｈｙｐ－ＯＨ、β－ホモｌｅｕ－ＯＨ、β－ホモｌｙｓ－ＯＨ、β－ホモｍｅｔ－ＯＨ、β２－ホモフェニルアラニン、β－ホモｐｈｅ－ＯＨ、β３－ホモｐｒｏ－ＯＨ、β－ホモｓｅｒ－ＯＨ、β－ホモｔｈｒ－ＯＨ、β－ホモｔｒｐ－ＯＨ、β－ホモｔｒｐ－ＯＭｅ、β－ホモｔｙｒ－ＯＨ、β－Ｌｅｕ－ＯＨ、β－Ｌｅｕ－ＯＨ、β－Ｌｙｓ（Ｚ）－ＯＨ、３－メトキシ－β－Ｐｈｅ－ＯＨ、３－メトキシ－β－Ｐｈｅ－ＯＨ、４－メトキシ－β－Ｐｈｅ－ＯＨ、４－メチ－β－ホモｐｈｅ－ＯＨ、２－メチル－β－Ｐｈｅ－ＯＨ、３－メチル－β－Ｐｈｅ－ＯＨ、４－メチル－β－Ｐｈｅ－ＯＨ、β－Ｐｈｅ－ＯＨ、４－（４－ピリジル）－β－ホモａｌａ－ＯＨ、２－（トリフルオロメチル）－β－ホモｐｈｅ－ＯＨ、３－（トリフルオロメチル）－β－ホモｐｈｅ－ＯＨ、４－（トリフルオロメチル）－β－ホモｐｈｅ－ＯＨ、２－（トリフルオロメチル）－β－Ｐｈｅ－ＯＨ、３－（トリフルオロメチル）－β－Ｐｈｅ－ＯＨ、４－（トリフルオロメチル）－β－Ｐｈｅ－ＯＨ、β－Ｔｙｒ－ＯＨ、３－（ベンジルアミノ）プロピオン酸エチル、β－Ａｌａ－ＯＨ、３－（アミノ）－５－ヘキセン酸、３－（アミノ）－２－メチルプロピオン酸、３－（アミノ）－２－メチルプロピオン酸、３－（アミノ）－４－（２－ナフチル）酪酸、３，４－ジフルオロ－β－ホモｐｈｅ－ＯＨ、γ，γ－ジフェニル－β－ホモａｌａ－ＯＨ、４－フルオロ－β－ホモｐｈｅ－ＯＨ、β－Ｇｌｎ－ＯＨ、β－ホモａｌａ－ＯＨ、β－ホモａｒｇ－ＯＨ、β－ホモｇｌｎ－ＯＨ、β－ホモｇｌｕ－ＯＨ、β－ホモｈｙｐ－ＯＨ、β－ホモｉｌｅ－ＯＨ、β－ホモｌｅｕ－ＯＨ、β－ホモｌｙｓ－ＯＨ、β－ホモｍｅｔ－ＯＨ、β－ホモｐｈｅ－ＯＨ、β３－ホモプロリン、β－ホモｔｈｒ－ＯＨ、β－ホモｔｒｐ－ＯＨ、β－ホモｔｙｒ－ＯＨ、β－Ｌｅｕ－ＯＨ、２－メチル－β－ホモｐｈｅ－ＯＨ、３－メチル－β－ホモｐｈｅ－ＯＨ、β－Ｐｈｅ－ＯＨ、４－（３－ピリジル）－β－ホモａｌａ－ＯＨ、３－（トリフルオロメチル）－β－ホモｐｈｅ－ＯＨ、β－グルタミン酸、β－ホモアラニン、β－ホモグルタミン酸、β－ホモグルタミン、β－ホモヒドロキシプロリン、β－ホモイソロイシン、β－ホモロイシン、β－ホモメチオニン、β－ホモフェニルアラニン、β－ホモプロリン、β－ホモセリン、β－ホモトレオニン、β－ホモトリプトファン、β－ホモチロシン、β－ロイシン、β－フェニルアラニン、ピロリジン－３－カルボン酸、及びβ－Ｄａｂ－ＯＨが挙げられる。

【0033】

（ＰＳ）は、グリコシド結合によって結合した１つ以上の単糖単位を含む硫化又は非硫化多糖鎖である。多糖鎖（ＰＳ）は、任意の適切な長さであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、多糖鎖は、１～１００個の単糖単位、１～９０個の単糖単位、１～８０個の単糖単位、１～７０個の単糖単位、１～６０個の単糖単位、１～５０個の単糖単位、１～４０個の単糖単位、１～３０個の単糖単位、１～２０個の単糖単位、又は更には１～１０個の単糖単位を含み得る。いくつかの実施形態では、多糖鎖（ＰＳ）は、ペントース又はヘキソース単糖単位のいずれかからなるホモ多糖鎖である。他の実施形態では、多糖鎖（ＰＳ）は、一方又は両方のペントース及びヘキソース単糖単位からなるヘテロ多糖鎖である。いくつかの実施形態では、多糖鎖（ＰＳ）の単糖単位は、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロース、及びリボースからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、多糖鎖（ＰＳ）は、単一の単糖単位（例えば、グルコース又はフルクトースのいずれか）を指す。更に別の態様では、多糖鎖は、糖上のヒドロキシ基のうちの１つ以上がアミン基によって置換されているアミノ糖である。カルボニル基への結合は、アミン又はヒドロキシ基のいずれかを通して行うことができる。

【0034】

いくつかの実施形態では、式Ｉのピラジン化合物について、Ｙ^１又はＹ^２のいずれかの少なくとも１つは、以下であり、

【0035】

【化5】

【0036】

Ｚ^１は、単結合、－ＣＲ^１８Ｒ^１９－、－Ｏ－、－ＮＲ^２０－、－ＮＣＯＲ^２１－、－Ｓ－、－ＳＯ－、及び－ＳＯ_２－であり、
各Ｒ^１～Ｒ^２１は、独立して、水素、ヒドロキシル及びカルボン酸で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ポリヒドロキシル化アルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）で任意に置換されたＣ_３－Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールで任意に置換された－（ＣＨ_２）_ａＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＣＯＮＲ^３０Ｒ^３１、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＯＨ、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＲ^２２、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｄＣＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＲ^２３、－（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＲ^２４、－（ＣＨＣＯ_２Ｈ）_ａＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＮＨ_２）_ａＣＨ_２ＮＲ^２５Ｒ^２６、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＲ^２７、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｂＮＨ_２］_ａＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｂＮＨ_２］_ａＣＯ_２Ｈ、及び－（ＣＨ_２）_ａＮＲ^２８Ｒ^２９から選択され、
各Ｒ^２２～Ｒ^３１は、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、及びＣ_１－Ｃ_５－ジカルボン酸から選択され、Ｒ^３５は、ヒドロキシル及びカルボン酸で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ポリヒドロキシル化アルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０アリール、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）で任意に置換されたＣ_３－Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールで任意に置換された－（ＣＨ_２）_ａＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＣＯＮＲ^３０Ｒ^３１、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＯＨ、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＯＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＲ^２２、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＯＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３ ^＝、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ_２、－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３ ^－、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｄＣＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＲ^２３、－（ＣＨ_２）_ｄ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃＲ^２４、－（ＣＨＣＯ_２Ｈ）_ａＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＮＨ_２）_ａＣＨ_２ＮＲ^２５Ｒ^２６、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＲ^２７、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｂＮＨ_２］_ａＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｂＮＨ_２］_ａＣＯ_２Ｈ、及び－（ＣＨ_２）_ａＮＲ^２８Ｒ^２９から選択され、（ＡＡ）は、ペプチド結合アミド結合によって一緒に結合した１つ以上の天然又は非天然アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり、（ＡＡ）の各例は、他の例と同じであるか又は異なり得、（ＰＳ）は、グリコシド結合によって結合した１つ以上の単糖単位を含む硫化又は非硫化多糖鎖であり、ａ、ｃ、ｍ、及びｎは、本明細書において他の箇所に記載されるとおりである。

【0037】

更に別の態様では、Ｙ^１及びＹ^２のうちの少なくとも１つは、－ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、Ｒ^１２～Ｒ^１３は、上に記載されるとおりである。更に別の態様では、Ｙ^１及びＹ^２の両方は、－ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、Ｒ^１２～Ｒ^１３は、上に記載されるとおりである。あるいは、Ｒ^１２及びＲ^１３は、ともに独立して、Ｈ、－ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ａＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_ａＳＯ_３Ｈ、－（ＣＨ_２）_ａＮＨＳＯ_３Ｈ、及び－（ＣＨ_２）_ａＰＯ_３Ｈ_２からなる群から選択される。更に別の態様では、Ｒ^１２及びＲ^１３の両方は、水素である。

【0038】

更に別の態様では、式Ｉのピラジン化合物は、表Ａの化合物である。例となる実施形態では、式Ｉのピラジン化合物は、ＭＢ－１０２又はＭＢ－４０４である。表Ａの化合物を合成するための方法は、米国公開第２０１９／０１２５９０１Ａ１号、米国特許第８，１１５，０００号、及び米国特許第１０，５２５，１４９号に詳細に記載されており、これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。

【0039】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0040】

薬学的に許容される塩は、当該技術分野において既知である。本明細書における任意の態様では、ピラジンは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。限定ではなく例として、薬学的に許容される塩としては、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６（１），１（１９７７）よって記載されるものを含み、これは参照によってその全体がその教示のために組み込まれる。塩は、カチオン性又はアニオン性であり得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩の対イオンは、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムシン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トリエチオジド、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、無水メチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、ブチル臭化物、カンファー酸塩、二グルコン酸塩、二臭化水素酸、二コハク酸塩、グリセロリン酸塩、ジェミサルフェート、ジュドロフルオライド、ジュドロイオダイド、メチレンビス（サリチル酸塩）、ナパジシル酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、ベネタミン、クレミゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン、アルミニウム、ナトリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム亜鉛、バリウム、及びビスマスからなる群から選択される。塩を形成することができるピラジン化合物中の任意の官能基は、任意に、当該技術分野で既知の方法を使用して１つを形成し得る。限定ではなく例として、アミン塩酸塩は、ピラジンへの塩酸の添加によって形成され得る。リン酸塩は、ピラジンへのリン酸緩衝液の添加によって形成され得る。スルホン酸、カルボン酸、又はホスホン酸などの、存在する任意の酸官能性は、好適な塩基及び形成された塩で脱プロトン化され得る。あるいは、アミン基は、アミン塩を形成するために適切な酸でプロトン化され得る。塩形態は、単一荷電、二重荷電、又は更に三重荷電され得、複数の対イオンが存在する場合、各対イオンは、他の各々と同じであるか又は異なり得る。

【0041】

ＩＩ．組成物

【0042】

本明細書において、式Ｉのピラジン化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、皮下又は筋肉内投与のための組成物も開示される。

【0043】

式Ｉの好適なピラジン化合物及びその薬学的に許容される塩は、セクションＩに詳細に記載される。いくつかの実施形態では、式Ｉのピラジン化合物又はその薬学的に許容される塩は、表Ａの化合物である。具体的な例では、化合物は、ＭＢ－１０２又はＭＢ－４０４である。本開示の組成物中の式Ｉのピラジン化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬであり得る。例えば、式Ｉのピラジン化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約３３０ｍｇ／ｍＬ、約４４０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約２９０ｍｇ／ｍＬ、又は約３００ｍｇ／ｍＬであり得る。いくつかの実施形態では、量は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、又は約６０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。いくつかの実施形態では、量は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、又は約６０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬであり得る。

【0044】

好適な薬学的に許容される賦形剤は、溶媒、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、張度修飾剤、オスモル調整剤、防腐剤、抗菌剤、安定化剤、粘度調整剤、界面活性剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0045】

薬学的に許容される溶媒は、水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルジョン、又はそれらの適切な組み合わせであり得る。非水性溶媒の非限定的な例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体の例は、生理食塩水及び緩衝媒体を含む、水、アルコール性／水性溶液、エマルジョン、又は懸濁液である。限定ではなく例として、薬学的に許容される緩衝液としては、約４～約９のｐＨ、好ましくは約ｐＨ５～約ｐＨ８、最も好ましくは約ｐＨ６～約ｐＨ８、非常に最も好ましくは約ｐＨ７．０～約ｐＨ７．５を有する酢酸塩、安息香酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、リン酸二水素、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン酸塩、リン酸水素、乳酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、トリス・ＨＣｌ、又はそれらの組み合わせが挙げられる。更に別の態様では、ｐＨは、６．７～７．７である。他の緩衝液は、当該技術分野で既知であるように、調製されたピラジン化合物の具体的な塩形態又は具体的な医療用途に基づいて選択され得る。具体的な例、緩衝液は、生理学的ｐＨ（約７．２）のリン酸緩衝生理食塩水である。張度修飾剤の例は、グリセロール、ソルビトール、スクロース、又は好ましくは、塩化ナトリウム及び／若しくはマンニトールである。粘度調整剤の例としては、ベントナイト、ケイ酸カルシウムマグネシウムなどが挙げられる。希釈剤の例としては、エタノール、メタノール、水などが挙げられる。抗菌剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、エチルパラベン、メチルパラベンなどが挙げられる。オスモル調整剤の例としては、アミノエタノール、塩化カルシウム、コリン、デキストロース、ジエタノールアミン、乳酸リンゲル液、メグルミン、塩化カリウム、リンゲル液、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、トリス、又はこれらの組み合わせが挙げられる。これらの例は、例示のみのためのものであり、網羅的又は限定的であることを意図するものではない。

【0046】

いくつかの実施形態では、皮下又は筋肉内投与のための組成物は、式Ｉのピラジン化合物又はその薬学的に許容される塩、及びリン酸緩衝生理食塩水を含み得る。いくつかの実施形態では、皮下又は筋肉内投与のための組成物は、式Ｉのピラジン化合物又はその薬学的に許容される塩、塩化ナトリウム、リン酸二水素塩（例えば、リン酸二水素ナトリウム一水和物）、及び注射用水を含み得る。上記の実施形態の各々では、ｐＨは、好ましくは約ｐＨ６．７～約ｐＨ７．７、又は約ｐＨ７．０～約ｐＨ７．５、又は約ｐＨ７．２～約ｐＨ７．４である。

【0047】

本開示の組成物は、皮下又は筋肉内投与による患者への投与に好適な張度、ｐＨ、及びオスモル濃度を有する。組成物の張度、ｐＨ、及びオスモル濃度は、それぞれ、当該技術分野で既知であるか、又は本明細書に詳述される方法によって、張度調整剤、緩衝液、若しくは他のｐＨ調整剤、又はオスモル濃度調整剤を使用して調整され得る。張度調整剤、緩衝液、他のｐＨ調整剤、及びオスモル濃度調整剤の非限定的な例は、上記に提供される。

【0048】

本開示の組成物は、典型的には、分解及び他の有害化学反応に対して安定であり、薬学的に許容される貯蔵寿命を有する。本明細書で使用される「安定した」とは、患者への投与に好適な状態又は条件（例えば、可視粒子状物を含まず、ラベル表記±１５％以内のピラジン誘導体の量を含有する、など）のままであることを意味する。本開示による製剤は、約４℃～約２５℃で少なくとも１２ヶ月間維持されるときに安定であることが見出され、一般に、約４℃で１２～２４ヶ月間安定である。

【0049】

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、無菌組成物であり得る。本明細書で使用される「無菌」組成物は、無菌の状態に到達し、その後微生物学的汚染に曝露されていない組成物を意味し、例えば、無菌組成物を保持する容器は損なわれていない。無菌組成物は、一般に、米国食品医薬品局の現行のＧｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（「ｃＧＭＰ」）規制に従って医薬品製造業者によって調製される。いくつかの実施形態では、組成物は、封止された容器に包装され、製剤の微生物学的負荷を低減又は排除するために最終滅菌に供される。容器は、医療環境における使用に好適な任意の容器であり得、例としては、これらに限定されないが、バイアル、アンプル、バッグ、ボトル、及びシリンジが挙げられる。

【0050】

いくつかの実施形態では、組成物は、皮下又は筋肉内投与のための無菌の、すぐに使用できる製剤の形態をとることができる。これは、注射前に濃縮された製剤を注入希釈剤に希釈することの不便さを回避し、無菌取扱い中の微生物学的汚染のリスク及び任意の潜在的な計算又は希釈誤差を低減する。あるいは、製剤は、患者への投与の前に希釈される濃縮された液体製剤又は固体製剤であり得る。

【0051】

例示的な実施形態では、本開示は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの式Ｉのピラジン化合物又はその薬学的に許容される塩、約０．０１～約２Ｍの緩衝剤、約０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬのオスモル調整剤、及び約０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬの張度調整剤を含む、皮下又は筋肉内注射のための水性、無菌薬学的組成物を提供する。好適な緩衝剤、オスモル調整剤、及び張度調整剤は、上に記載される。水性、無菌薬学的組成物はまた、任意に、上記のものから選択される１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。水性、無菌薬学的組成物のｐＨは、患者への投与に好適である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、４～９、好ましくは５～８、最も好ましくは６～８である。特定の例では、ｐＨは、約ｐＨ６．７～約ｐＨ７．７である。別の具体的な例では、ｐＨは、約ｐＨ７．０～約ｐＨ７．５である。更に別の具体的な例では、ｐＨは、約ｐＨ７．２～約ｐＨ７．４である。いくつかの例では、式Ｉのピラジン化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、又は約６０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。いくつかの例では、式Ｉのピラジン化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、又は約６０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬであり得る。特定の例では、式Ｉのピラジン化合物は、ＭＢ－１０２又はＭＢ－４０４である。

【0052】

本明細書において開示される水性、無菌薬学的組成物は、それを必要とする患者への皮下又は筋肉内投与に好適である。例えば、組成物は、ボーラス注射又はいくつかのより小さな注射の形態で投与され得る。本明細書に開示されるすぐに使用できる製剤は、好ましくは、ボーラス注射によって投与される。様々な実施形態では、すぐに使用できる製剤は、オートインジェクターベースの投与を使用して投与され得る。他の実施形態では、製剤は、以下に更に記載される患者によって自己投与され得る。典型的には、すぐに使用できる製剤の体積は、約０．５ｍＬ～約１０ｍＬである。

【0053】

ＩＩＩ．使用の方法

【0054】

本開示はまた、測定を必要とする患者において臓器機能を測定するための方法を提供する。方法は、当該患者に、約３ｍｇ～約２５０ｍｇのセクションＩのピラジン化合物を６０～３００ｍｇ／ｍＬの溶液として、又はより好ましくは６０～１５０ｍｇ／ｍＬの溶液として皮下又は筋肉内投与することであって、投与が、同一の量のピラジン化合物が静脈内投与されるときにもたらされる血漿中濃度に実質的に類似する、患者における、ピラジン化合物の血漿中濃度をもたらす、投与することと、当該患者におけるピラジン化合物の濃度を測定し、測定から臓器機能を決定することと、を含む。測定から臓器機能を決定することは、ピラジン化合物の患者の測定の、同じ条件下で同じピラジン化合物が投与された健常対照から得られた測定との比較を含み得る。あるいは、又は加えて、測定から臓器機能を決定することは、ピラジン化合物の患者の測定の、同じ条件下で患者から得られたより早い測定（例えば、数日、数週間、数ヶ月、又は数年早い、任意に治療前の時点で）との比較を含み得る。好ましい実施形態では、ピラジン化合物を含む溶液は、セクションＩＩの組成物、より好ましくは、その中に開示される水性無菌薬学的組成物である。様々な実施形態では、臓器は、腎臓、眼、又は腸であり得る。いくつかの実施形態では、臓器は、腎臓であり、方法は、腎機能の測定を提供する。いくつかの実施形態では、臓器は、腸であり、方法は、胃腸透過性の測定を提供する。いくつかの実施形態では、臓器は、眼であり、方法は、眼血管造影の測定を提供する。

【0055】

具体的な実施形態では、本開示は、測定を必要とする患者における腎糸球体濾過速度（ＧＦＲ）を測定するための方法を提供する。方法は、当該患者に、約３ｍｇ～約２５０ｍｇのセクションＩのピラジン化合物を６０～３００ｍｇ／ｍＬの溶液として、又はより好ましくは６０～１５０ｍｇ／ｍＬの溶液として皮下又は筋肉内投与することであって、投与が、同一の量のピラジン化合物が静脈内投与されるときにもたらされる血漿中濃度に実質的に類似する、患者における、ピラジン化合物の血漿中濃度をもたらす、投与することと、当該患者におけるピラジン化合物の濃度を測定し、測定からＧＦＲを決定することと、を含む。好ましい実施形態では、ピラジン化合物を含む溶液は、セクションＩＩの組成物、より好ましくは、その中に開示される水性無菌薬学的組成物である。

【0056】

投与されるピラジン化合物の総量は、変動し得る。いくつかの実施形態では、投与されるピラジン化合物の総量は、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、又は約６０ｍｇ～約１６０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、投与されるピラジン化合物の総量は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１１０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１７０ｍｇ、又は約１３０ｍｇ～約１８０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、投与されるピラジン化合物の総量は、約３ｍｇ～約１００ｍｇ、約３ｍｇ～約７５ｍｇ、約３ｍｇ～約５０ｍｇ、又は約３ｍｇ～約３０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、投与されるピラジン化合物の総量は、約３ｍｇ～約２０ｍｇ、約３ｍｇ～約１５ｍｇ、又は約３ｍｇ～約１０ｍｇであり得る。ピラジン化合物の好適な量は、当該技術分野で既知の方法によって決定され得る。いくつかの実施形態では、ピラジン化合物の好適な量は、患者の体重に基づいて決定され得る。例えば、好適な量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、又は約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇであり得る。

【0057】

ピラジン化合物は、典型的には、６０～３００ｍｇ／ｍＬの溶液として投与される。より高濃度のピラジン化合物を有する溶液は、投与され得るが、より粘性になる。より高い粘度は、筋肉内又は皮下投与に典型的に必要とされるよりも太い針を使用することによって対処され得る。

【0058】

皮下又は筋肉内投与されるかにかかわらず、ピラジン化合物の総量は、単回ボーラス注射又はいくつかのより小さな注射を介して送達され得る。ピラジン化合物が筋肉内投与される実施形態では、投与部位は、三角筋又は臀筋を含み得るが、これらに限定されない。ピラジン化合物が皮下投与される実施形態では、投与部位は、腕の上部外側領域、大腿の前側及び外側、臀部の上部外側領域、並びに腹部を含み得るが、これらに限定されない。

【0059】

ピラジン化合物を皮下又は筋肉内投与するために注射器デバイスが使用され得る。注射器デバイスは、患者が病院又は臨床環境の外でピラジン化合物を自己投与することができるように構成される。例えば、患者は、自宅にいる間にピラジン化合物を投与することができる。いくつかの態様では、注射器デバイスには、デバイスに既に装填されたピラジン化合物で予め装填されている。いくつかの態様では、ピラジン化合物は、用量カートリッジ又は他の容器中にあり、患者には、用量カートリッジ又は容器を注射器デバイスに装填する方法に関する説明書が提供される。いくつかの態様では、注射器デバイスは、患者がピラジン化合物を皮下又は筋肉内に自己投与することができるように設計される。

【0060】

これらに限定されないが、Ｂｅｃｔｏｎ－ＤｉｃｋｉｎｓｏｎからのＩｎｊｅｃｔ－Ｅａｓｅ（登録商標）、ＢＤ Ｐｈｙｓｉｏｊｅｃｔ（登録商標）、ＢＤ Ｉｎｔｅｖｉａ（登録商標）、及びＢＤ Ｌｉｂｅｒａｔａｓ（登録商標）、Ａｎｔａｒｅｓ ＰｈａｒｍａからのＶＩＢＥＸ（登録商標）、Ｂｉｇｓｈｏｔ（登録商標）、及びＱｕｉｃｋｓｈｏｔ（登録商標）を含む、様々なオートインジェクターが当該技術分野で既知であり、セクションＩＩに開示されるプレフィルドシリンジとともに使用され得る。一態様では、患者は、プレフィルドシリンジをオートインジェクターに配置し、先端を患者の皮膚に対して配置し、次いでオートインジェクターのボタンを押して、針を自動的に皮膚に通して送達する。一態様では、患者は、化合物が注射される速度を、秒から数分まで制御することができる。別の態様では、プレフィルドシリンジは、オートインジェクターに予め取り付けられて患者に提供される。

【0061】

更に別の態様では、患者は、オートインジェクターをいかなる目に見える損傷についても検査し、損傷若しくは破損しているように見える場合、又はキャップが欠損しているか、若しくは固定されていない場合は使用しないように指示される。次いで、患者は、有効期限を確認し、期限切れの場合は使用しないように指示される。次に、患者は、オートインジェクターにおけるのぞき窓を通して組成物を検査して、それが明るい黄色であり、粒子を含まないことを確認する。患者は、液体が濁っている場合又は粒子が存在する場合は使用しないように指示される。次いで、患者は、手を洗い、アルコールスワブで注射部位を拭き、部位を自然乾燥させることによって注射部位を準備するように指示される。患者は、オートインジェクターからキャップを取り外し、オートインジェクターを投与部位に配置し、オートインジェクターを注射部位に対して９０°の角度で配置することによって、注射を打つ。別の態様では、患者は、オートインジェクターを注射部位に対して４５°の角度で配置する。患者は、反対側の手で投与部位を支持しながら押し下げる。用量が完全に送達されると、患者は、注射部位からオートインジェクターを取り外す。組成物の全用量は、約１０分以下、例えば、約３０秒～約１０分で送達される。いくつかの例では、全用量は、約２分以下で送達することができる。

【0062】

（例えば、患者の血液、流体、及び／又は組織中の）患者における投与されたピラジン化合物の濃度は、当該技術分野で既知である様々な方法によって測定され得る。非限定的な例として、患者におけるピラジン化合物の濃度は、患者における経皮蛍光を定量化することによって測定され得る。経皮蛍光の測定は、様々な生理学的空間、例えば、血液、流体、組織などにおけるピラジン化合物の濃度を定量化するために使用することができる。別の非限定的な例では、ピラジン化合物は、患者からの血液のアリコートを採取し、ＨＰＬＣ又は当該技術分野で知られている他の方法によってピラジンの濃度を測定することによって測定され得る。例えば、ピラジン化合物は、定量化することができる検出可能な標識（例えば、放射性同位体など）を含み得る。更に別の非限定的な例では、ピラジン化合物の濃度は、腎臓が患者の体から化合物を排除する速度を決定するために、一定の期間にわたって患者の尿を収集し、尿中のピラジン化合物の濃度を測定することによって測定され得る。

【0063】

例示的な実施形態では、患者における投与されたピラジン化合物の濃度は、経皮蛍光を定量化することによって測定される。これは、医療デバイスを患者の皮膚と接触させることであって、当該医療デバイスが、ピラジン化合物において蛍光反応を引き起こすように構成される、接触させることと、当該反応を検出することと、を含み得る。医療デバイスは、任意の好適な位置で患者の皮膚に接触し得る。好適であることが知られている具体的な位置は、胸骨、下胸骨、大胸筋、後頭三角、額、顎、上股関節、及び下股関節である。患者の他の位置は、利便性、医療デバイス設計、及び／又は医学的必要性によって決定されるように使用され得る。いくつかの態様では、この方法は、本明細書において他の箇所で開示される医療デバイス及びシステムを使用する。

【0064】

患者における投与されたピラジン化合物の濃度は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国公開第２０１９／０１２５９０２号によってより完全に記載されるように、単一の時点で又は測定時間窓にわたって測定され得る。

【0065】

更に別の態様では、本明細書において、測定を必要とする患者における腎糸球体濾過速度（ＧＦＲ）を測定するための方法が開示される。方法は、当該患者に、約３ｍｇ～約３００ｍｇのセクションＩのピラジン化合物を６０～３００ｍｇ／ｍＬの溶液として、又はより好ましくは６０～１５０ｍｇ／ｍＬの溶液として皮下又は筋肉内投与することであって、投与が、同一の量のピラジン化合物が静脈内投与されるときにもたらされる血漿中濃度に実質的に類似する、患者における、ピラジン化合物の血漿中濃度をもたらす、投与することと、測定時間窓にわたって当該患者における経皮蛍光を測定することと、当該患者におけるＧＦＲを決定することと、を含む。いくつかの態様では、患者のＧＦＲは、本明細書において他の箇所で開示されるシステムを用いて決定される。好ましい実施形態では、ピラジン化合物を含む溶液は、セクションＩＩの組成物、より好ましくは、その中に開示される水性無菌薬学的組成物である。

【0066】

患者におけるピラジン化合物の濃度が経皮蛍光を定量化することによって測定される上記方法の一態様では、ディスプレイは、ユーザーに１つ以上の特定の体の部位でセンサーを取り付けるよう促すために使用される。１つのそのような実施形態では、タッチスクリーンインターフェースが使用され、ユーザーは、測定セットアッププロセスにおいて次のステップに進むために、センサーが取り付けられた体の部位の位置の表示に触れるように指示される。これは、ＧＦＲ決定に適切ではないか又は最適ではない体の部位上のセンサーの配置をやめさせる利点を有する。

【0067】

別の態様では、次のステップは、光源出力レベル及び検出器ゲインレベルを設定することである。１つのそのような態様では、検出器ゲインレベル及び光源レベルは両方とも、初期は低い状態に設定され、次いで、光源レベルは、標的シグナルレベルが達成されるまで順次増加させる。一実施形態では、光源は、蛍光ＧＦＲ剤の励起源であり、ソース駆動電流は、標的蛍光シグナルが達成されるか、又は所定の最大電流に到達されるまで増加させる。所望の蛍光シグナルレベルに達することなく最大ソース電流が達成される場合では、検出器ゲインは、標的蛍光シグナルが達成されるか、又は最大検出器ゲイン設定に到達されるまで順次増加させる。

【0068】

他の態様では、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国公開第２０２０／０２３７２８２号によってより完全に記載されるように、経皮蛍光を定量化するためのモバイルコンピューティングデバイス、システム、及び方法が使用される。

【0069】

いくつかの態様では、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国公開第２０１９／０１２５９０２号により完全に記載されるように、皮膚の拡散反射率の測定が、皮膚及びＧＦＲ剤の蛍光の測定に加えて行われる。そのような態様では、拡散反射率シグナルは、最適ソース出力及び検出器ゲインレベルを決定するために使用され得る。また更なる態様では、拡散反射率測定は、蛍光ＧＦＲ剤の励起及び放出の波長帯域内で行われる。そのような態様では、ＬＥＤ源レベル及び検出器ゲインの設定は、蛍光シグナルレベルの代わりに拡散反射率を使用して設定をガイドすることによって行われ得る。１つのそのような態様では、標的レベル又は拡散反射率シグナルは、検出器又は増幅器飽和効果が観察されるシグナルレベルの１５％～３５％である。これは、患者の動き又は他の生理学的変動に関連し得るシグナル変動のためのヘッドルームを提供する。光源出力及び／又は検出ゲインを最適化するための記載された手順は、それらが、異なる患者にわたる、又は同じ患者上の異なる体の部位にわたる生理学的変動を補償する手段を提供するという利点を有する。一態様では、補償される主要因子は、皮膚のメラニン含有量である。補償を必要とし得る他の生理学的因子は、血液含有量、水分含有量、及びセンサーによって光学的に調査される組織体積内の散乱を含む。別の態様では、所望のシグナル目標が達成されない場合、ユーザーは、測定を進めることが防止される。このようにして、不正確な結果の報告が防止される。

【0070】

所望のシグナルレベルが成功裏に達成されると、別の態様では、ベースラインシグナルが記録される。１つのそのような態様では、経時的に勾配をシグナルに適合させることによってなど、ベースラインの安定性が評価され、ベースラインは、経時的な勾配が所定の閾値を下回らない限り、有効として許容されない。いくつかの態様では、ディスプレイは、ユーザーに、安定したベースラインが達成されるまでトレーサー剤（すなわち、ピラジン化合物）の投与を進めないように指示する。このようにして、測定は、センサーが適切に配置されていないか又は取り付けられていない場合、防止される。加えて、ユーザーは、前の注射からのトレーサー剤（すなわち、ピラジン化合物）が所望の程度までまだ体外に排出されていない場合、測定を進めることを防止され得る。

【0071】

安定したベースラインが取得されると、上記方法の別の態様では、トレーサー剤（すなわち、ピラジン化合物）が患者に注射される。トレーサー剤投与は、１つ以上のセンサーによって測定されるように、患者の経皮蛍光の急速な増加として自動的に検出される。変化、絶対シグナル変化、又は相対シグナル変化の割合についての所定の閾値は、この目的のために用いられ得る。自動薬剤検出は、タッチスクリーンモニターなどのディスプレイデバイス上でユーザーに報告され得る。別の態様では、トレーサー剤が検出されると、更なる閾値は、ＧＦＲ測定を開始するのに十分なトレーサー剤が存在するかを決定するために使用される。１つのそのような態様では、蛍光（Ｆ_ｍｅａｓ）及び拡散反射率（ＤＲ）の測定は、組み合わされた結果に対する生理学的変動の影響（本明細書では内在蛍光又はＩＦと称される）を低減するように組み合わされ、例えば、測定に対する皮膚色の影響が補償されるようにする。次いで、トレーサー剤の充足度は、ＩＦを所定の閾値と比較することによって評価される。いくつかの態様では、ＩＦは、以下の形態の式を使用することによって決定され、

【0072】

【数1】

【0073】

式中、ＤＲ用語の下付き文字は、トレーサー剤励起（ｅｘ）及び放出（ｅｍ）波長帯域内で、フィルター処理された検出器及びフィルター処理されていない検出器の両方で収集された測定を指し、ＤＲ用語の上付き文字は、ヒト患者、動物、インビトロ試験、シミュレーション、又はそれらの任意の組み合わせで以前に収集されたデータの分析を通して決定され得る較正係数である。このようにして、正確なＧＦＲ評価には不十分なトレーサー剤が投与されている場合、測定を施す医療従事者に、追加のトレーサー剤を投与するか、又は測定を中止する機会が提供され得る。

【0074】

トレーサー剤（すなわち、ピラジン化合物）が投与されると、別の態様では、細胞外空間へのトレーサー剤の平衡化がモニターされる。一態様では、測定時間窓は、平衡化が十分に完了していると決定されるまで開始されない。指数関数への適合は、平衡化の進行を評価するために使用され得る。例えば、経時的な蛍光強度の変化は、単一の指数関数に適合され得、適合された時間定数が安定した場合のみ、平衡化が完了したとみなされる。１つのそのような態様では、第１のＧＦＲ決定が利用可能になるときの実行中の推定がユーザーに提供される。別の態様では、ユーザーは、十分な平衡化が達成されるまで、かつそれが達成されない限り、測定段階を進めることが防止される。１つのそのような態様では、平衡時間は、所定の閾値と比較され、平衡時間が閾値を超える場合、ユーザーは、ＧＦＲ決定を進めることが防止される。このようにして、センサーが循環系との交換が不十分な部位に配置される場合、ＧＦＲの評価は防止される。

【0075】

いくつかの態様では、報告時間間隔、測定時間窓、及び／又は単回注射報告期間は、実施される具体的な医学的評価に基づいており、それに応じて変動し得る。例えば、慢性腎不全を有する患者について、単回ＧＦＲ決定は、十分であり得る。しかしながら、急性腎臓不全を有するか又はそのリスクを有する患者について、リアルタイム評価又はＧＦＲ傾向は、大きな潜在的利益をもたらす。いくつかの態様では、当該報告時間間隔は、約１５分である。他の態様では、当該報告時間間隔は、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約５時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、又は約１６８時間である。いくつかの態様では、報告時間間隔は、１５分～１６８時間である。いくつかの態様では、単回注射報告期間は、ピラジン化合物のクリアランス半減期に基づく。当該クリアランス半減期は、当該患者において以前に決定されるか、当該患者の医学的状態に基づいて推定されるか、又は本明細書に記載される方法を使用して経皮的に決定されるかのいずれかであり得る。いくつかの態様では、当該単回注射報告期間は、１クリアランス半減期、２クリアランス半減期、３クリアランス半減期、４クリアランス半減期、５クリアランス半減期、６クリアランス半減期、８クリアランス半減期、又は１０クリアランス半減期である。最大単回注射報告期間は、ピラジンが当該患者の血流中でもはや検出可能ではないようなものである。本明細書で使用される「検出不可能」は、ピラジンの濃度が、決定を行うために使用される方法によってもはや検出可能ではないことを意味する。いくつかの例では、器具の検出レベルがこれを極めて長い期間（例えば、１週間超）にするとき、「検出不可能」とは、濃度レベルが０．３９％を下回ったこと（すなわち、８クリアランス半減期）を意味する。更に別の態様では、報告時間間隔は、約１～１６８時間であり、その間は全て１時間の増分である。

【0076】

同様に、測定時間窓は、患者の具体的な医学的ニーズに応じて変動し得、それに応じて変動し得る。いくつかの態様では、それは約１５分である。他の態様では、当該測定時間窓は、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約５時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、又は約１６８時間である。いくつかの態様では、測定時間窓は、１５分～１６８時間である。各単回注射報告期間中に１つ又は複数の測定時間窓が存在し得る。いくつかの態様では、単回注射報告期間は、各測定時間窓が同じである複数の測定時間窓に分割される。更に別の態様では、単回注射報告期間は、複数の測定時間窓に分割され、各測定時間窓は、他とは独立して選択され、他の測定時間窓と同じであるか又は異なり得る。

【0077】

本明細書に開示される方法及びシステムは、皮膚メラニン含有量を自動的に調整する利点を有し、その結果、ＧＦＲ決定は、広範囲の皮膚タイプ及び色素沈着のレベルにわたって正確である。フィッツパトリックスケールは、ヒトの皮膚の色の数値的分類スキームである。ヒト皮膚色素沈着への皮膚科学的研究のための有用なツールとして広く認識されている。スコアは、タイプＩ（最小限の色素沈着を有する非常に白い皮膚）からタイプＶＩ（深く色素沈着した濃褐色）までに及ぶ。本明細書に開示されるシステム及び方法は、フィッツパトリックスケール上の皮膚色素沈着の６つのカテゴリー全てでの使用に好適である。具体的には、本明細書に開示されるシステム及び方法は、タイプＩ、タイプＩＩ、タイプＩＩＩ、タイプＩＶ、タイプＶ、及びタイプＶＩの皮膚色素沈着での使用に好適である。

【0078】

また本明細書において、評価を必要とする患者における臓器機能を評価する方法が開示される。方法は、当該患者に、約３ｍｇ～約３００ｍｇのセクションＩのピラジン化合物を６０～３００ｍｇ／ｍＬの溶液として、又はより好ましくは６０～１５０ｍｇ／ｍＬの溶液として皮下又は筋肉内投与することであって、投与が、同一の量のピラジン化合物が静脈内投与されるときにもたらされる血漿中濃度に実質的に類似する、患者における、ピラジン化合物の血漿中濃度をもたらす、投与することと、当該患者を電磁放射線に曝露し、それによってスペクトルエネルギーをピラジン化合物から発出させることと、ピラジン化合物から発出されたスペクトルエネルギーを検出することと、検出されたスペクトルエネルギーに基づいて患者の臓器機能を評価することと、を含む。様々な実施形態では、臓器は、腎臓、眼、又は腸であり得る。いくつかの実施形態では、臓器は、腎臓であり、方法は、腎機能の測定を提供する。いくつかの実施形態では、臓器は、腸であり、方法は、胃腸透過性の測定を提供する。いくつかの実施形態では、臓器は、眼であり、方法は、眼血管造影の測定を提供する。

【0079】

いくつかの態様では、ピラジン化合物は、患者によって代謝されず、代わりに、代謝されることなく（例えば、酸化、グルクロニド化、又は他のコンジュゲーションなし）腎排泄によって完全に排除される。いくつかの態様では、少なくとも９５％のピラジン化合物は、腎排泄の前に患者によって代謝されない。いくつかの態様では、少なくとも９６％のピラジン化合物Ｉは、腎排泄の前に患者によって代謝されない。いくつかの態様では、少なくとも９７％のピラジン化合物は、腎排泄の前に患者によって代謝されない。いくつかの態様では、少なくとも９８％のピラジン化合物は、腎排泄の前に患者によって代謝されない。いくつかの態様では、少なくとも９９％のピラジン化合物は、腎排泄の前に患者によって代謝されない。いくつかの実施形態では、当該ピラジン化合物は、所定の期間未満で当該患者によって完全に排除される。いくつかの態様では、患者における腎機能を評価することはまた、患者におけるＧＦＲを決定することを含み得る。

【0080】

上記の方法では、ピラジン化合物は、その腎臓に少なくとも１つの医学的問題を有することが疑われるか又は知られている患者に投与され得、本明細書に開示される方法は、当該患者に存在する腎臓機能障害又は不全のレベルを決定するために使用され得る。いくつかの態様では、当該患者は、１１０未満、９０未満、６０未満、３０未満、又は１５未満の推定ＧＦＲ（ｅＧＦＲ）又は以前に決定されたＧＦＲを有する。患者のｅＧＦＲは、標準的な医学的技法を使用して決定され、そのような方法は、当該技術分野で既知である。あるいは、ピラジン化合物は、腎臓に医学的問題を有していないか又は有することが疑われていない患者に投与され得る。ＧＦＲモニタリングは、患者の一般的若しくは日常的な健康評価の一部として、又は予防的評価として行われ得る。

【0081】

当該技術分野で既知であるように、患者がその血流から老廃物を排除する速度（すなわち、クリアランス半減期）は、その腎臓系の健康及び適切な機能に依存する。この文脈で使用される「完全に排除された」とは、血流中のそのピラジンのレベルが０．３９％を下回ったこと（すなわち、８半減期）を意味する。クリアランス半減期は、患者のＧＦＲに依存し、病気、年齢、又は他の生理学的因子によって腎臓系の機能が低下するにつれて大幅に減速する。ＣＫＤに関連する既知のリスク因子を有さず、正常ＧＦＲ及び／又は正常ｅＧＦＲを有する患者では、単回注射報告期間は、２４時間である。いくつかの態様では、１１０未満のＧＦＲ又はｅＧＦＲを有する患者についての単回注射報告期間は、２４時間である。９０未満のＧＦＲ又はｅＧＦＲを有する患者について、単回注射報告期間は、２４時間である。６０未満のＧＦＲ又はｅＧＦＲを有する患者について、単回注射報告期間は、４８時間である。３０未満のＧＦＲ又はｅＧＦＲを有する患者について、単回注射報告期間は、４８時間である。いくつかの態様では、１１０未満のＧＦＲ又はｅＧＦＲを有する患者についての単回注射報告期間は、８クリアランス半減期に等しい。９０未満のＧＦＲ又はｅＧＦＲを有する患者について、単回注射報告期間は、８クリアランス半減期に等しい。６０未満のＧＦＲ又はｅＧＦＲを有する患者について、単回注射報告期間は、８クリアランス半減期に等しい。３０未満のＧＦＲ又はｅＧＦＲを有する患者について、単回注射報告期間は、８クリアランス半減期に等しい。

【0082】

患者の尿中のタンパク質濃度の増加は、ある種の腎臓機能障害又は不全を示し得るため、本明細書に開示される方法は、その尿検査がタンパク質レベルの増加を示す患者に好適である。いくつかの態様では、患者は、標準的な医学的検査（例えば、ディップスティック検査）によって決定されるように尿中のタンパク質のレベルの増加を有する。限定ではなく例として、患者の尿検査は、アルブミンの増加、クレアチニンの増加、血中尿素窒素の増加（すなわち、ＢＵＮ検査）、又はそれらの任意の組み合わせを示し得る。

【0083】

更に上記方法を参照して、ピラジン化合物は、これらに限定されないが、可視光、紫外線、及び／又は赤外線などの電磁放射線に曝露される。電磁放射線へのピラジンのこの曝露は、任意の適切な時間で発生し得るが、好ましくは、ピラジン化合物が患者の体内に位置している間に発生する。電磁放射へのピラジンのこの曝露のために、ピラジンは、適切な検出装置によって検出され得るスペクトルエネルギー（例えば、可視光、紫外線、及び／又は赤外線）を発出する。ピラジン化合物から発出されるスペクトルエネルギーは、吸収される波長範囲よりも大きな波長範囲を示す傾向がある。限定ではなく例として、ピラジン化合物の一実施形態が約４４０ｎｍの光を吸収する場合、ピラジン化合物は、約５６０ｎｍの光を放出し得る。

【0084】

ピラジン（又はより具体的には、そこから発出するスペクトルエネルギー）の検出は、光学蛍光、吸光、又は光散乱技法を通して達成され得る。いくつかの態様では、スペクトルエネルギーは、蛍光である。いくつかの実施形態では、発出されたスペクトルエネルギーの検出は、発出されたスペクトルエネルギーの集合及び収集されたスペクトルエネルギーを示す電気シグナルの生成として特徴付けられ得る。患者の体に存在するピラジン化合物からのスペクトルエネルギーを検出するために利用されるメカニズムは、選択された波長（又は波長範囲）のみを検出するように設計され得、かつ／又は１つ以上の適切なスペクトルフィルターを含み得る。それらの開示が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第９，６３２，０９４号、米国特許第１０，５４８，５２１号、米国特許第１０，１９４，８５４号、米国公開第２０２０／０２２３８０５号、及び米国出願第６３／０２９，９２７号に開示される様々なカテーテル、内視鏡、イヤークリップ、ハンドバンド、ヘッドバンド、表面コイル、フィンガープローブ、及び他の医療デバイスは、ピラジン化合物を電磁放射線に曝露するために、かつ／又はそこから発出するスペクトルエネルギーを検出するために利用され得る。ピラジンを電磁放射線に曝露し、そこから発出されるスペクトルエネルギーを検出するデバイスは、同じであるか又は異なり得る。すなわち、１つ又は２つのデバイスが使用され得る。スペクトルエネルギーの検出は、１回以上で断続的に達成され得るか、又は実質的に連続的であり得る。

【0085】

患者の腎機能、又はＧＦＲは、検出されたスペクトルエネルギーに基づいて決定される。これは、検出されたスペクトルエネルギーを示すデータを使用し、患者の体からのピラジン化合物のクリアランスを示す強度／時間プロファイルを生成することによって達成される。このプロファイルは、生理学的又は病理学的状態と相関し得る。例えば、患者のクリアランスプロファイル及び／又はクリアランスレートは、患者の腎機能を評価し、患者の生理学的状態を診断するために、既知のクリアランスプロファイル及び／又はレートと比較され得る。体液中のピラジン化合物の存在を分析する場合では、濃度／時間曲線は、腎機能を評価するために生成及び分析（好ましくはリアルタイムで）され得る。あるいは、患者のクリアランスプロファイルは、当該患者の腎臓機能が経時的に変化したかを決定するために、同じ患者からの１つ以上の以前に測定されたクリアランスプロファイルと比較することができる。いくつかの態様では、腎機能評価は、本明細書において他の箇所で開示されるシステムを使用して行われる。

【0086】

生理学的機能は、以下によって評価することができる：（１）正常及び障害細胞若しくは臓器が血流からピラジン化合物を排除する方法の違いを比較すること、（２）患者の臓器若しくは組織におけるピラジンの排除若しくは蓄積の速度を測定すること、並びに／又は（３）ピラジンと関連付けられた臓器若しくは組織の断層撮影画像を得ること。例えば、血液プールクリアランスは、耳たぶ若しくは指におけるものなどの表面毛細血管から非侵襲的に測定され得るか、又は血管内カテーテルなどの適切な器具を使用して侵襲的に測定することができる。経皮蛍光はまた、当該患者の体上で非侵襲的にモニターすることができる。患者の表皮上の多くの位置は、経皮蛍光を非侵襲的にモニターするために好適であり得る。患者上の部位は、好ましくは、組織平衡への血管系が比較的迅速に発生する部位である。患者上の好適な部位の例としては、限定されないが、胸骨、下胸骨、大胸筋、後頭三角、額、顎、上股関節、及び下股関節が挙げられる。目的の細胞内でのピラジン化合物の蓄積は、同様の方法で評価することができる。

【0087】

いくつかの態様では、ピラジン化合物は、患者に投与され、当該患者は、少なくともステージ１ＣＫＤと以前に診断されている。他の態様では、当該患者は、ステージ２ＣＫＤ、ステージ３ＣＫＤ、ステージ４ＣＫＤ、又はステージ５ＣＫＤと以前に診断されている。更に別の態様では、患者は、まだＣＫＤと診断されていないが、ＣＫＤに関連する１つ以上のリスク因子を有する。更に別の態様では、患者は、ＣＫＤの既知のリスク因子を有さない。

【0088】

ピラジン化合物の投与は、実施されている医学的検査及び患者の医学的ニーズに基づいて、任意の好適な方法によって行われる。好適な方法は、本明細書において他の箇所で開示される。

【0089】

ＩＶ．システム

【0090】

本明細書において、ＧＦＲを決定するか、又は評価を必要とする患者における腎機能を評価するためのシステムも開示される。システムは、コンピューティングデバイス、当該コンピューティングデバイスに通信可能に結合したディスプレイデバイス、当該コンピューティングデバイスに動作可能に結合し、外部電源からのシステムの電気的分離を維持する電源、当該コンピューティングデバイスに動作可能に結合した１つ以上のセンサーヘッド（上記のセクションＩＩＩに開示される）、及び電磁放射線に曝露されたときに光を放出するように構成された少なくとも１つのトレーサー剤を含む。コンピューティングデバイスは、センサーヘッドを操作及び制御し、当該センサーヘッドから送信された１つ以上の光測定値を記録し、当該光測定値に基づいて当該患者のＧＦＲを計算するように構成される。

【0091】

いくつかの態様では、１つ以上のセンサーヘッドは、電磁放射線の少なくとも１つの供給源を含み、当該患者の皮膚に電磁放射線を生成及び送達し、当該トレーサー剤によって放出された電磁放射線を検出及び測定し、当該トレーサー剤によって放出された電磁放射線の当該測定値を当該コンピューティングデバイスに送信する。２つ以上のセンサーヘッドを有するシステムでは、各センサーヘッドは、同じであるか又は異なり得、そこから放出された電磁放射線は、同じであるか又は異なり得る。いくつかの態様では、センサーヘッドは、当該患者の皮膚に取り付けるように構成される。限定ではなく例として、２つのセンサーヘッドを有するシステムでは、１つのセンサーヘッドは、１つの波長の電磁放射線を放出及びモニターし得るが、第２のセンサーヘッドは、異なる波長を放出及びモニターし得る。これは、データを比較して、ＧＦＲ決定の精度、及び評価を施す医療従事者に利用可能な情報を増加させることを可能にする。更に別の非限定的な例では、２つのセンサーヘッドを有するシステムにおいて、２つのセンサーヘッドは、局所平衡化動力学を終末相動力学から分離するために使用される。これは、医療従事者が、いつ平衡化が完了したかを決定し、センサーの局所的な動きによるアーチファクトを低減することを可能にする。

【0092】

他の態様では、セクションＩＩＩに開示されるように、経皮蛍光を定量化するためのモバイルコンピューティングデバイス、システム、及び方法が使用される。

【0093】

トレーサー剤は、セクションＩのピラジン化合物であり、皮下又は筋肉内投与を介して当該患者に投与されるように構成される。いくつかの態様では、トレーサーは、当該患者の腎臓における糸球体濾過のみによって排除され、電磁放射線に曝露されるときに当該センサーヘッドによって検出可能な光を放出するように構成される。好ましくは、トレーサー剤は、表Ａの化合物である。最も好ましくは、トレーサー剤は、（２Ｒ，２'Ｒ）－２，２'－（（３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボニル）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）（ＭＢ－１０２又は３，６－ジアミノ－Ｎ^２，Ｎ^５－ビス（Ｄ－セリン）－ピラジン－２，５－ジカルボキサミドとも称される）である。いくつかの態様では、トレーサー剤は、セクションＩＩに記載されるように、それを必要とする患者への投与に好適な製剤中にある。

【0094】

患者におけるＧＦＲを決定するか又は腎機能を評価するためのシステムは、それを必要とする患者に対して本明細書に開示される方法を実施するように構成され得る。システムにおけるコンピューティングデバイスは、それとともに示される全ての能力を有する任意の標準的なコンピュータであり得、具体的には、パーマネントメモリ、複雑な数学的計算が可能なプロセッサ、コンピュータと対話するためのキーボード及び／又はマウス、並びにコンピューティングデバイスと通信可能に結合したディスプレイを含むが、これらに限定されない。そのようなものとして、コンピューティングデバイスのパーマネントメモリは、患者におけるＧＦＲを決定するか又は腎機能を評価するためのシステムの機能を実施するために必要な任意の情報、プログラム、及びデータを格納し得る。そのような情報、プログラム、及びデータは、１つ以上のセンサーヘッドによって収集された経皮蛍光値を既知の値と比較するために使用され得る標準及び／又は対照であり得る。いくつかの態様では、コンピューティングデバイスは、後日に得られた結果が比較され得るように、患者における以前の評価又はＧＦＲ決定からの結果を保存し得る。これは、医療従事者が患者の腎臓の健康状態を経時的にモニターすることを可能にする。いくつかの態様では、コンピューティングデバイスは、ラップトップコンピュータである。いくつかの態様では、ディスプレイデバイスは、タッチスクリーンを含む。

【0095】

加えて、コンピューティングデバイスは、所定の期間にわたる腎減衰の時間定数を計算するように構成される。一態様では、患者における経皮蛍光データは、所定の期間にわたって収集され、時間（ｘ軸）対蛍光（ｙ軸）のグラフが調製される。減衰速度は、湾曲又は線形であり得、減衰速度の時間定数が計算される。一態様では、減衰速度は、半対数（ｙ）プロットについて線形である。時間定数は、既知の値と比較され、それによって患者におけるＧＦＲが決定される。いくつかの態様では、減衰速度は、標準的な一次動力学に対応する。更に別の態様では、減衰速度は、マルチコンパートメント薬物動態モデルを示し得る。米国公開第２０１９／０１２５９０１Ａ１号の図３Ａ～３Ｄは、標準的な薬物動態ソフトウェアが腎減衰の時間定数を決定することができる２コンパートメント薬物動態を示す。ＧＦＲ決定は、線形回帰、外れ値除外、相関係数（Ｒ^２）の計算、及び較正の標準誤差を使用して行われ、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国公開第２０１９／０１２５９０１Ａ１号によってより完全に記載される。

【0096】

Ｖ．キット

【0097】

本明細書において、ＧＦＲ評価のためのキットも開示される。キットは、セクションＩＩに記載されるように、約６０ｍｇ／ｍｌ～約３００ｍｇ／ｍｌの溶液としての、約３ｍｇ～約２５０ｍｇのセクションＩのピラジン化合物と、患者の体内に溶液を皮下又は筋肉内投与するように構成されたインジェクターデバイスと、患者の体に取り付け、経皮蛍光を検出するように構成されたセンサーと、センサーと無線で通信可能に結合し、センサーからデータを受信し、データに基づいて患者のＧＦＲを計算するようにプログラムされたモバイルコンピューティングデバイスと、患者のＧＦＲを評価するためにキットの構成要素を使用する方法を記載する説明書と、を含み得る。好適なインジェクターデバイス及びモバイルコンピューティングデバイスは、セクションＩＩＩに記載されている。

【実施例】

【0098】

以下の例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下の例に開示される技法は、本発明の実施において良好に機能するために本発明者らによって発見された技法を表すことを当業者には理解されたい。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示される具体的な実施形態において変更が行われ、依然として同様又は類似の結果が得られ得ることを理解すべきである。したがって、添付の図面に記載又は図示される全ての事項は、限定的な意味ではなく、例示的なものとして解釈されるべきである。

【0099】

実施例１－ＭＢ－１０２製剤：ナトリウム塩

【0100】

ＭＢ－１０２（０．３００ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をバイアル（４．０ｍＬ）に入れた。水（０．８ｍＬ、Ｄ．Ｉ．）を添加し、混合物を短時間超音波処理した。混合物に、６．２５Ｎの水性ＮａＯＨ（２当量、１．６２ｍｍｏｌ、０．２４ｍＬ、少しずつ、０．０２０ｍＬｘ１２で加えて溶液を得た）を、撹拌及び短期間の超音波処理で加えた。４℃で一晩沈殿物形成なしで深紅色の溶液を得た。最終濃度は、水１ｍＬ当たり３００ｍｇの（２Ｒ，２'Ｒ）－２，２'－（（３，６－ジアミノピラジン－２，５－ジカルボニル）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）、ＭＢ－１０２（ｗ／ｖ）であった。

【0101】

実施例２－ＭＢ－１０２製剤：ナトリウム塩

【0102】

ＭＢ－１０２（０．６４０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をバイアル（２０ｍＬシンチレーション）に入れ、６．０ｍＬ ＰＢＳ－１ｘを添加した。ｐＨは、６．２５ＮのＮａＯＨの添加によって７．２に調整した。この時点で、全ての二酸性ＭＢ－１０２は溶解していた。総体積は、１．０ｍＬ溶液当たり６４ｍｇの最終濃度のために、ＰＢＳ－１ｘの添加によって１０．０ｍＬに調整した。

【0103】

実施例３－ＭＢ－１０２製剤：ナトリウム塩

【0104】

最終体積が５．０ｍＬであり、１．０ｍＬ溶液当たり１２８ｍｇの最終濃度をもたらすことを除いて、実施例２の手順に従った。

【0105】

実施例４－ＭＢ－１０２製剤：コリン塩

【0106】

ＭＢ－１０２（０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、テフロン（登録商標）で覆われた磁気スピンベーンを備えた５ｍＬのｖバイアルに量り入れた。水中の水酸化コリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、４６ｗｔ％の０．４３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、溶液が得られるまで撹拌しながら少しずつ添加した。溶液の総重量は、０．７３ｇ又は６４．２ｗｔ％のＭＢ－１０２ジコリン塩（ＭＷ：５７８．６）であった。溶液を沈殿なしで４℃で７日間保存した。

【0107】

実施例５－ＭＢ－１０２製剤：メグルミン塩

【0108】

ＭＢ－１０２のジメグルミン塩を、実施例４で用いたものと同様の手順を使用したが、水酸化コリンを適切な量のメグルミンで置き換えて調製した。

【0109】

実施例６－一般動物調製及びＭＢ－１０２定量化

【0110】

体重約２５ｋｇの若齢ヨークシャーブタは麻酔を受け、体温を安定させ、ＩＶポートを外科的に配置した。股関節と膝関節との間の線に沿った約半分の領域を注射部位として選択し、皮膚を洗浄し、選択された領域を少なくとも２回剃毛することによって任意の露出した毛髪を除去することによって調製した。同様に、２つのＱｕａｎｔｕｍ Ｌｅａｐ蛍光センサー（米国特許第１０，５４８，５２１号に開示）が配置される部位（胸部）を、洗浄及び剃毛によって調製した。皮膚が乾燥した後、センサーを市販の皮膚接着剤で取り付け、バックグラウンド皮膚自家蛍光測定を記録した。バックグラウンド蛍光収集の約２０分後、対象動物に、静脈内（動物４８０１９）、又は皮下（動物５２７７１、５３７０１ ０９８０２、若しくは１５３９）、又は筋肉内（０９８０１）のいずれかで、ＰＢＳ－１ｘ製剤化ＭＢ－１０２を３．２ｍｇ／ｋｇで投与した。適切な体積の注射が約１分間行われた。胸部の蛍光皮膚シグナルは、典型的には、注射後数分以内に観察され、平衡に到達するまで経時的に増加した。この時点で、腎臓によるＭＢ－１０２の糸球体排除は、経時的に蛍光シグナルの減少をもたらした。血液試料（１．５ｍＬ）を、ＭＢ－１０２の導入の直前（０分）及び手順全体を通して１５分間隔で採取した。血液を、ＢＤバキュテナーＫ_２ＥＤＴＡチューブに収集し、回転させて血漿にし、分析されるまで－８０℃で保存した。その後、処理された血漿試料を解凍し、ＰＢＳ－１ｘで希釈し、ＨＰＬＣ又はＵＰＬＣによって分析し、ＭＢ－１０２の濃度を標準的な分析技法を使用して決定した。いくつかの実験についてのＭＢ－１０２（ｎｇ／ｍＬ）の血漿中濃度対時間の結果は、表１に表される。各動物の更なる詳細は、以下の例で提供される。

【0111】

ＭＢ－１０２用量

【0112】

４８０１９ ＩＶ：１１．８ｍｇ／ｍＬで８．２ｍＬ
５２７７１ ＳｕｂＱ：６０ｍｇ／ｍＬで１．２ｍＬ
５３７０１ ＳｕｂＱ：６０ｍｇ／ｍＬで１．２ｍＬ
０９８０２ ＳｕｂＱ：６０ｍｇ／ｍＬで１．３ｍＬ
０９８０１ ＩＭ ６０ｍｇ／ｍＬで１．４ｍＬ

【0113】

【表2】

【0114】

実施例７－ＭＢ－１０２のＩＶ投与（ブタ）

【0115】

対象ブタ、４８０１９、対照動物を実施例６のように調製し、１１．８ｍｇ／ｍＬのＰＢＳ－１ｘ中のＭＢ－１０２を８．２ｍＬ使用してＩＶ投与した（約２分間にわたってボーラス）。ＭＢ－１０２血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）対ＩＶ注射後の時間の結果を表１に示し、図１にプロットする。ＭＢ－１０２の対応する経皮蛍光対ＩＶ注射後の時間プロットを図２に示す。

【0116】

実施例８－ＭＢ－１０２の多針皮下投与（ブタ）

【0117】

無菌中胚葉針パックを入手した。針アレイは、中心針の周りに円形、対称パターン（直径３０ｍｍ）で４つが配置され、流通チャネル及び第２のルアーハブを介して一次ソースシリンジ（総送達可能体積３ｍＬ）に取り付けられた、５つの４ｍｍ×３０ゲージ（直径０．３０ｍｍ）ルアーハブ針を特徴とした。ＭＢ－１０２ＡＰＩを、１×ＰＢＳ中の６０ｍｇ／ｍＬのナトリウム塩として製剤化し、５ｍＬの血清キャップバイアルに入れた。投与の直前に、一次シリンジを、３．２ｍｇ／ｋｇを達成するために必要な量の製剤化ＭＢ－１０２よりわずかに過剰に充填し、対象動物及び蛍光モニターが実験を開始し、注射を開始する準備が整うまで針キャップを交換した。対象ブタ５２７７１に、ＰＢＳ－１ｘ中に製剤化されたＭＢ－１０２（３．２ｍｇ／ｋｇ）を１．２ｍＬ投与した。数分以内に、ＭＢ－１０２からの経皮蛍光シグナルは、実施例６で参照されるセンサーによって検出可能であった。対象動物蛍光を実験の経過全体（８時間）の間に得て、血液試料を１５分毎に収集し、処理し、－８０℃で保存した。ＩＶ ＭＢ－１０２血漿中濃度対時間及び皮下ＭＢ－１０２（ともに３．２ｍｇ／ｋｇ用量）血漿中濃度対時間の比較を図１に示す。コンパニオン皮下ＭＢ－１０２経皮蛍光対時間プロットを図３に示す。

【0118】

実施例９－ＭＢ－１０２の多針皮下投与（ブタ）

【0119】

実験動物ヨークシャーブタ、５３７０１を、実施例８に記載されるようにＭＢ－１０２の皮下（ｓｕｂＱ）投与に供した。蛍光シグナルは、数分後に最初に観察された。血漿サンプリングを実施例８に記載されるように行い、結果（表１）を図１にプロットする。対応するコンパニオン経皮蛍光対時間結果を図４に示す。

【0120】

実施例１０－ＭＢ－１０２の単一針皮下（ｓｕｂＱ）投与（ブタ）

【0121】

実験動物ヨークシャーブタ、０９８０２は、実施例８と実質的に同じプロトコルを使用してＭＢ－１０２の皮下（ｓｕｂＱ）投与に供したが、単一４ｍｍ×３０ｇ針を備えた２ｍＬのシリンジで置き換えた。蛍光シグナルは、数分後に最初に観察された。血漿サンプリングを実施例８に記載されるように行い、結果（表１）を図１にプロットする。対応するコンパニオン経皮蛍光対時間結果を図５に示す。

【0122】

実施例１１－ＭＢ－１０２の単一針筋肉内（ＩＭ）投与（ブタ）

【0123】

実験動物ヨークシャーブタ、０９８０１は、実施例８と実質的に同じ手順を使用してＭＢ－１０２の筋肉内（ＩＭ）投与に供したが、単一１３ｍｍ×２７ｇ針を備えた２ｍＬのシリンジで置き換えた。蛍光シグナルは、数分後に最初に観察された。血液サンプリング及び処理を実施例８に記載されるように行い、結果（表１）を図６にプロットする。蛍光対時間結果を図７に示す。

【0124】

上記を考慮すると、本開示のいくつかの利点が達成され、他の有利な結果が達成されることがわかる。本開示の範囲から逸脱することなく、上記のプロセス及び複合物に様々な変更を加えることができるため、上記の説明に含まれ、添付の図面に示される全ての事項は、例示的であり、限定的な意味ではないと解釈されることが意図される。

【0125】

実施例１２－ＭＢ－１０２の単一針皮下（ｓｕｂＱ）投与（ブタ）

【0126】

実験動物ヨークシャーブタ、１５３９を、実施例１０と同じプロトコルで単一針を使用して、ＭＢ－１０２の皮下（ｓｕｂＱ）投与に供した。蛍光シグナルは、数分後に最初に観察された。血漿サンプリングを実施例８に記載されるように実施し、ＰＫ結果対時間及びコンパニオン経皮蛍光対時間結果を図８に示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【国際調査報告】