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特表2023-548049障害の転帰に対する介入の有意性を査定する方法を履行する無作為化
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-15
(54)【発明の名称】障害の転帰に対する介入の有意性を査定する方法を履行する無作為化
(51)【国際特許分類】
G16H 10/40 20180101AFI20231108BHJP
【ＦＩ】
G16H10/40
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023524633
(86)(22)【出願日】2021-10-22
(85)【翻訳文提出日】2023-06-06
(86)【国際出願番号】 US2021056213
(87)【国際公開番号】W WO2022087383
(87)【国際公開日】2022-04-28
(31)【優先権主張番号】63/104,472
(32)【優先日】2020-10-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522434141
【氏名又は名称】トニックス ファーマシューティカルズ ホールディング コーポレイション
(71)【出願人】
【識別番号】513224065
【氏名又は名称】トニックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】レーデルマン， セス
(72)【発明者】
【氏名】スターク， フィリップ ビー．
(72)【発明者】
【氏名】ボーン， ベン
【テーマコード（参考）】
5L099
【Ｆターム（参考）】
5L099AA03
5L099AA21
(57)【要約】
臨床治験の無作為化された計画を履行する無作為化検定を使用した臨床治験データの分析のためのシステムおよび方法が、本明細書に提供される。特に、臨床データを分析するための無作為化検定および関連付けられた方法を実装するノンパラメトリック分析器が、提供される。ノンパラメトリック分析器は、臨床治験における対象に対応するデータを含むデータ構造を含む臨床治験データを受信し、対象は、少なくとも１つの対照群を含む治療群に編成されている。ノンパラメトリック分析器は、対応するデータと共に対象を無作為に再編成することによって、データ構造の複数の治療割り振りを発生させ、さらなる群を発生させる。いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析器は、全体的確率およびデータ構造の複数の割り振りに基づいて、統計的有意性を決定する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
臨床治験データに基づいて、薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定する方法であって、前記方法は、臨床治験データを受信することであって、前記臨床治験データは、前記臨床治験における対象に対応するデータを備えているデータ構造を備え、前記対象は、治療または治療レベルに基づいて複数の群に編成されており、前記複数の群のうちの少なくとも１つの群は、対照群である、ことと、
前記データ構造の複数の治療割り振りを発生させることと
を含み、
前記複数の治療割り振りのうちの各々に関して、前記対応するデータと共に前記対象を無作為に再編成し、前記それぞれの治療、治療レベル、または前記データ構造における前記対照群としてのステータスにかかわらず、さらに複数の群を発生させることを含む、方法。
【請求項2】
各複数の治療割り振りに関して、対象が前記さらなる複数の群のうちの群に再編成される確率は、前記対象が前記治療または前記治療レベルに基づいて前記複数の群のうちの群に編成された確率と同等である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記複数の治療割り振りのうちの各々は、無作為化プロトコルを使用して発生させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記無作為化プロトコルを使用して前記複数の治療割り振りを発生させることは、前記群および時間的シーケンスのうちの少なくとも１つの平衡を保つための事前に選択された基準に基づいて、群アルゴリズムを実行し、対象の群を形成することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記事前に選択された基準は、前記治療レベルまたは治療強度および時間的シーケンスのうちの少なくとも１つを除いて、前記データ構造を前記複数の群に編成するために使用される無作為化プロトコルからの基準のうちの少なくともいくつかに合致する、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記臨床治験データは、前記対象のうちの各々に対応する順序データを備え、前記複数の治療割り振りを発生させることは、前記臨床治験データに基づいて前記薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定するとき、前記順序データに対処することを可能にする、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記臨床治験データは、前記対象のうちの各々に対応する多変量データを備え、前記複数の治療割り振りを発生させることは、情報損失を最小化しながら前記多変量データを分析することを可能にする、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
情報損失を最小化しながら前記多変量データを分析することは、前記多変量データの変数に関する重要度重みを決定することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
全体的確率および前記データ構造の複数の治療割り振りに基づいて、統計的有意性を決定することをさらに含み、前記統計的有意性を決定することは、前記データ構造および前記データ構造の複数の治療割り振りのうちの各々に基づいて前記全体的確率を発生させることを含み、
前記全体的確率を発生させることは、前記データ構造の前記複数の群のうちの各群間で検定統計量を比較することと、前記複数の治療割り振りの前記さらなる複数の群のうちの各々の各群間で検定統計量を比較することとを行うために、結合分析を実行することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記結合分析を実行することは、前記複数の群の中の群間および前記さらなる複数の群のうちの各々の中の群間で比較するための検定統計量を決定することであって、前記検定統計量は、前記データ構造および前記複数の治療割り振りの構成要素うちの各々に対応する、ことと、
前記データ構造および前記複数の治療割り振りの各構成要素関して、前記検定統計量に基づいて、経験的確率を決定することと、
前記経験的確率を結合することであって、前記経験的確率を結合することは、結合関数を前記経験的確率に適用することを含む、ことと、
前記結合された経験的確率に基づいて、前記全体的確率を発生させることと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
前記経験的確率は、前記検定統計量を等級付けることに基づいて決定される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記検定統計量は、前記データ構造および前記複数の治療割り振りの構成要素に対応する中央値である、請求項１０に記載の方法。
【請求項13】
前記臨床治験の対象は、前記臨床治験における対象のうちの１人以上に関連付けられた前記臨床治験データの一部を欠測しており、前記方法は、前記複数の治療割り振りのうちの各治療割り振りの前記それぞれのさらなる複数の群において、前記対象を含む群を追跡することと、
前記対象の追跡に基づいて、前記複数の治療割り振りのうちの各々において、前記対象を含む前記群に対応して、前記結合された経験的確率をカテゴリ化することと、
前記カテゴリ化された結合された経験的確率を比較するための検定統計量を発生させることと
をさらに含み、
前記検定統計量は、前記対象に関連付けられた前記臨床治験データの欠測部分に起因する前記全体的確率の変化を測定する、請求項１０に記載の方法。
【請求項14】
前記対象に関して、前記対象に関連付けられた前記臨床治験データの前記欠測部分を補定することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記対象を含む群を追跡することは、前記複数の治療割り振りのうちの前記それぞれの治療割り振りにおいて、前記対象を含む前記群のマッピングを発生させることを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項16】
前記対象を含む群を追跡することは、前記複数の治療割り振りに関して、前記対象を含む前記群の識別子をデータ構造に記憶することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項17】
前記検定統計量を発生させることは、前記カテゴリ化された結合された経験的確率の各々に変換を適用することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項18】
臨床治験データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定するためのシステムであって、前記システムは、データを受信および伝送するための１つ以上の入／出力（Ｉ／Ｏ）経路と、
前記１つ以上のＩ／Ｏ経路に結合された処理回路網と
を備え、
前記処理回路網は、
前記１つ以上のＩ／Ｏ経路を経由して、臨床治験データを受信することであって、前記臨床治験データは、前記臨床治験における対象に対応するデータを備えているデータ構造を備え、前記対象は、治療または治療レベルに基づいて、複数の群に編成されており、前記複数の群のうちの少なくとも１つの群は、対照群である、ことと、
前記データ構造の複数の割り振りを発生させることと
を行うように構成され、
前記処理回路網は、前記複数の割り振りを発生させるとき、前記対応するデータと共に、前記複数の割り振りのうちの各々に関して前記対象を無作為に再編成し、前記それぞれの治療、治療レベル、または前記対照群としてのステータスにかかわらず、さらなる複数の群を発生させるように構成されている、システム。
【請求項19】
各複数の治療割り振りに関して、対象が前記さらなる複数の群のうちの群に再編成される確率は、前記対象が前記治療または前記治療レベルに基づいて前記複数の群のうちの群に編成された確率と同等である、請求項１８に記載のシステム。
【請求項20】
前記処理回路網は、無作為化プロトコルを使用して前記複数の割り振りのうちの各々を発生させるように構成されている、請求項１８に記載のシステム。
【請求項21】
前記処理回路網は、前記無作為化プロトコルを使用して前記複数の治療割り振りを発生させるとき、前記群（および時間的シーケンスのうちの少なくとも１つ）の平衡を保つために事前に選択された基準に基づいて、群アルゴリズムを実行し、対象の群を形成するように構成されている、請求項２０に記載のシステム。
【請求項22】
前記事前に選択された基準は、前記治療レベルまたは治療強度を除いて、前記データ構造を前記複数の群（および時間的シーケンスのうちの少なくとも１つ）に編成するために使用される無作為化プロトコルからの基準のうちの少なくともいくつかに合致する、請求項２１に記載のシステム。
【請求項23】
前記臨床治験データは、前記対象のうちの各々に対応する順序データを備え、前記処理回路網は、前記複数の割り振りを発生させるとき、前記臨床治験データに基づいて、前記薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定するとき、前記順序データに対処するように構成されている、請求項１８に記載のシステム。
【請求項24】
前記臨床治験データは、前記対象のうちの各々に対応する多変量データを備え、前記処理回路網は、前記複数の割り振りを発生させるとき、情報損失を最小化しながら、前記多変量データを分析するように構成されている、請求項１８に記載のシステム。
【請求項25】
前記処理回路網は、情報損失を最小化しながら前記多変量データを分析するとき、前記多変量データの変数に関する重要度重みを決定するように構成されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記処理回路網は、全体的確率および前記データ構造の複数の割り振りに基づいて、統計的有意性を決定するようにさらに構成され、前記処理回路網は、
前記統計的有意性を決定するとき、前記データ構造および前記データ構造の複数の割り振りのうちの各々に基づいて、前記全体的確率を発生させることと、
前記全体的確率を発生させるとき、前記データ構造の前記複数の群のうちの各群間で検定統計量を比較することと、前記複数の割り振りの前記さらなる複数の群のうちの各々の各群間で検定統計量を比較することとを行うために、結合分析を実行することと
を行うように構成されている、請求項１８に記載のシステム。
【請求項27】
前記処理回路網は、前記結合分析を実行するとき、前記複数の群の中の群間で、および前記さらなる複数の群のうちの各々の中の群間で比較するための検定統計量を決定することであって、前記検定統計量は、前記データ構造および前記複数の割り振りの構成要素の各々に対応する、ことと、
前記データ構造および複数の割り振りの各構成要素に関して、前記検定統計量に基づいて、経験的確率を決定することと、
前記経験的確率を結合することと、
前記結合された経験的確率に基づいて、前記全体的確率を発生させることと
を行うように構成され、
前記処理回路網は、前記経験的確率を結合するとき、結合関数を前記経験的確率に適用するように構成されている、請求項２６に記載のシステム。
【請求項28】
前記処理回路網は、前記検定統計量を等級付けることに基づいて、前記経験的確率を決定するように構成されている、請求項２７に記載のシステム。
【請求項29】
前記検定統計量は、前記データ構造および前記複数の割り振りの前記構成要素と対応する中央値である、請求項２７に記載のシステム。
【請求項30】
前記臨床治験の対象は、前記対象に関連付けられた前記臨床治験データの一部を欠測しており、前記処理回路網は、前記複数の割り振りのうちの各割り振りの前記それぞれのさらなる複数の群において、前記対象を含む群を追跡することと、
前記対象の追跡に基づいて、前記複数の割り振りのうちの各々において、前記対象を含む前記群に対応して、前記結合された経験的確率をカテゴリ化することと、
前記カテゴリ化された結合された経験的確率を比較するための検定統計量を発生させることと
を行うようにさらに構成さ、
前記検定統計量は、前記対象に関連付けられた前記臨床治験データの欠測部分に起因する前記全体的確率の変化を測定する、請求項２７に記載のシステム。
【請求項31】
前記処理回路網は、前記対象に関して、前記対象に関連付けられた前記臨床治験データの前記欠測部分を補定するようにさらに構成されている、請求項２７に記載のシステム。
【請求項32】
前記処理回路網は、前記対象を含む群を追跡するとき、前記複数の割り振りのうちの前記それぞれの割り振りにおいて、前記対象を含む前記群のマッピングを発生させるように構成されている、請求項２７に記載のシステム。
【請求項33】
前記処理回路網は、前記対象を含む群を追跡するとき、前記複数の治療割り振りに関して、前記対象を含む前記群の識別子をデータ構造に記憶するように構成されている、請求項２７に記載のシステム。
【請求項34】
前記処理回路網は、前記検定統計量を発生させるとき、前記カテゴリ化された結合された経験的確率の各々に変換を適用するように構成されている、請求項２７に記載のシステム。
【請求項35】
障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療であって、前記障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの前記医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療は、市販のための前記薬品、組成、治療、または組み合わせの承認が、少なくとも部分的に請求項１－１７のうちの１つ以上に記載の方法または請求項１８－３４のうちの１つ以上に記載のシステムを使用して決定される前記薬品、組成、治療、または組み合わせの臨床治験からの臨床治験データに基づいて、前記薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性の査定に関連すること、または依存することを特徴とする、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療。
【請求項36】
障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療であって、前記障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの前記医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療は、市販のための前記薬品、組成、治療、または組み合わせの承認が、少なくとも部分的に既存の薬品、組成、治療、または組み合わせと比較した、前記薬品、組成、治療、または組み合わせの生物学的同等性または劣等性の不在の一方または両方を査定するデータに基づく前記薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性の査定に関連すること、または依存することを特徴とし、データに基づいて前記治療の有効性および安全性を査定することは、少なくとも部分的に請求項１－１７のうちの１つ以上に記載の方法または請求項１８－３４のうちの１つ以上に記載のシステムを使用する、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本願は、その内容が参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる２０２０年１０月２２日に出願された米国仮出願第６３／１０４，４７２号の優先権および利益を主張する。
本願は、その内容が参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる２０２０年１０月２２日に出願された米国仮出願第６３／１０４，４７２号の優先権および利益を主張する。
【0002】
（開示の技術分野）
本開示は、実験の実際の無作為化された計画を履行する臨床データ分析を対象とし、より具体的に、精神、睡眠、疼痛、および神経障害を治療することに注力されたそれらを含む、無作為化された治験からの臨床データを分析するためのシステムおよび方法を対象とする。
本開示は、実験の実際の無作為化された計画を履行する臨床データ分析を対象とし、より具体的に、精神、睡眠、疼痛、および神経障害を治療することに注力されたそれらを含む、無作為化された治験からの臨床データを分析するためのシステムおよび方法を対象とする。
【背景技術】
【0003】
無作為化された二重盲検検査下での臨床治験データが、典型的に、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）等の規制機関によって、種々の療法製品（例えば、医薬品または生化学的製品）の市販承認を支持するために要求される。本明細書で使用されるように、用語「一般的な推定ベースのｐ値」（以降「ＣＥＢ ｐ値」）は、臨床治験の無作為化された計画と一致しない典型的仮定を使用して計算される名目上のｐ値を指す。特に、ＣＥＢ ｐ値は、治療に対する対象の無作為な割り当てと殆ど関連がないこともある仮定を使用して算出される。帰無仮説（すなわち、治療が効果を有していないこと）を検定することの代わりに、帰無仮説は、分布のパラメータと、対象の応答が特定の分布からの無作為サンプルであること等の仮定とを伴う。そのような計算の確率は、実験の無作為化された計画（すなわち、治療への対象の割り振り）から生じるわけではない。本明細書で使用されるように、用語「ａｌｌｏｃａｔｅ（～を割り振る）」およびその関連する形態は、用語「ａｌｌｏｃａｔｅ ａｔ ｒａｎｄｏｍ（～を無作為に割り振る）」と同義に称され得る。本明細書で使用されるように、用語「治療割り振り」は、対象に対応するデータを含む治療、治療レベル、および／または治療群への対象の無作為な割り振りを指す。代わりに、確率は、対象が、より大規模な仮説的パラメトリック母集団から無作為に選択されたことを含む課された仮定から生じる。特に、規制機関は、多くの場合、本開示の時点では、ＣＥＢ ｐ値を受け入れ、市販承認を支持または却下する。ＣＥＢ ｐ値は、特に、両側ｐ値（すなわち、片側ｐ値が、活性薬物に有利に作用する方向にあるとき、片側ｐ値×２）を指す。例えば、現在のＦＤＡガイドライン下では、ＣＥＢ ｐ値は、有効性エンドポイントにおける薬物および偽薬（または活性コンパレータ）の分離を査定するために使用され得る。いくつかの規制機関は、市販承認のために、２つ以上の独立的検査からの積極的支持も要求し得る。例えば、現在のＦＤＡガイドライン下では、積極的支持は、０．０５未満である（すなわち、現在のＦＤＡガイドライン下では、統計的に有意である）ＣＥＢ ｐ値（すなわち、両側ｐ値）をもたらす、少なくとも２つの独立的検査を伴う。１つの臨床治験からのＣＥＢ ｐ値は、典型的に、後続の臨床治験を促し、計画するために使用されるが、ＣＥＢ ｐ値は、特に、第ＩＩ相治験から第ＩＩＩ相治験に移行するとき、それらの後続の検査の予期される結果および治療の有効性についての誤解を招く予測につながり得る。療法製品を開発する多くの企業は、実際に、薬物が、正確に有益であったとき、ＣＥＢ ｐ値が統計的有意性を満たし損ねたため、またはＣＥＢ ｐ値の解釈が、後続の検査の結果についての誤解を招く予測につながったため、例えば、潜在的に有益な向精神薬の開発を放棄し得る。ＣＥＢ ｐ値は、臨床治験分析が、臨床治験の無作為化された計画を履行し損なう、および／または標準的な慣行の一部として、補償されていない無効な仮定を課す方法を使用するため、誤解を招き得る。ＣＥＢ ｐ値の使用は、新しい薬物開発の不在、および抑鬱、外傷後ストレス障害、統合失調症、および双極性障害等の不適切に治療される精神医学的病状からの主要な健康問題の後続の延長および拡張にも寄与し得る。
【0004】
臨床および医療研究の現在の標準的慣行は、典型的に、検査群を性別、臨床検査施設、および他の特性等の要因別に階層化し、検査群の平衡を保つために無作為化プロトコルを採用する。現在の標準的慣行下での分析は、多くの場合、例えば、二重盲検治験において、治療の有効性の検定として、帰無仮説（すなわち、治療が効果を有していないこと）を査定するために、パラメトリック統計検定を適用する。しかしながら、帰無仮説を査定するための標準的なパラメトリックアプローチは、多くの場合、現在の実験慣行および測定プロセスと一致しない分布仮定を要求する。特に、ＣＥＢ ｐ値は、通常、これらの一致しない分布仮定下で計算される。その結果、標準的なパラメトリックアプローチ（例えば、データが、パラメトリック分布からの無作為サンプルであった場合と同様、データを取り扱うパラメトリックｔ検定、ＡＮＯＶＡ、回帰、または他の方法からの結果に基づく）は、時として、不適切な分布仮定に起因して誤解を招く結果を生じさせ得る。例えば、スチューデントのｔ検定は、治療および対照群の応答が、等しい平均と、等しい分散と（すなわち、独立性と、パラメトリック仮定と）を伴う正規分布された母集団からの独立したサンプルであると仮定する。しかしながら、臨床治験の一般的な無作為化された計画下において、治療および対照群は、より大規模な母集団からの独立的な無作為サンプルではない。代わりに、治験のためのスクリーニング条件を満たす対象の単一母集団が、群を依存性にする選択された無作為化プロトコルを使用して、無作為に群に割り振られる（すなわち、個人が、１つの群内に存在する場合、その個人は、任意の他の群内に存在することはできない）。したがって、多くのＣＥＢ ｐ値の基礎となる独立性の仮定は、有効ではない。さらに、対象の応答は、概して、群内にあっても、正規分布等の仮説を立てられたパラメトリック分布に追従しない。ＣＥＢ ｐ値を計算するために使用される仮説を立てられたパラメトリック分布は、実験から生じる確率分布ではない。したがって、パラメトリック統計値に基づく多くのＣＥＢ ｐ値の基礎となるパラメトリック仮定は、有効ではないこともある。結果として、独立性および／またはパラメトリック仮定に基づく方法は、指定されるような実験が、独立性の仮定が無作為化された計画と一致しないので、および／または、パラメトリック仮定が実際の分布と一致しないので、帰無仮説（例えば、治療が実際には効果的ではないこと）を却下することを支持しない場合でも、帰無仮説を却下し得る。逆に、独立性および／またはパラメトリック仮定に依拠する方法は、指定されるような実験が、独立性および／または臨床治験データについてのパラメトリック仮定が、無作為化された計画および測定の本質と一致しないため、帰無仮説（例えば、治療が実際には効果的であること）を却下することを支持する場合でも、帰無仮説を却下し損ね得る。手短に言えば、標準的なパラメトリックアプローチを無作為化された検査からのデータに適用することは、実験のための無作為化された計画を履行し損ね、実質的な正当性を有していない分布仮定を追加する。そのような無作為化された検査におけるパラメトリック検定は、概して、科学的帰無仮説（すなわち、治療が効果的ではないこと）を非常に異なる統計的仮説（すなわち、本質的には実験に関連のない特定のパラメトリックモデル内のパラメータの値がゼロに等しいこと）に置き換える。パラメトリック方法は、概して、不正確な質問に回答する。例えば、スチューデントのｔ検定は、質問（すなわち、対照群の応答および治療群の応答が、同一の母集団平均値と、同一の母集団分散とを伴う２つの正規分布された母集団からの独立的な無作為サンプルであった場合、観測されたものと同程度に大規模またはそれより大規模な平均応答の差異を観測する可能性は低いであろうか？）に回答する。但し、無作為化された治験では、対照群および治療群の応答は、正規分布された母集団からの独立的な無作為サンプルではなく、そのため、その質問に回答することは、治療が効果的であるかどうかを明らかにするものではない。したがって、無作為化された治験からのデータを解釈することにおいて、帰無仮説（すなわち、治療が効果的ではないこと）を査定しながら、同時に、臨床治験の無作為化された計画および測定の本質を履行する方法の必要性が、存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
いくつかの実施形態において、本開示は、いくつかの好ましい実施形態において、実験の無作為化された計画およびデータのノンパラメトリックな本質を履行する無作為化検定を使用した臨床治験データの統計分析を対象とする。特に、システムおよび方法は、医療および臨床研究実験およびそれらから取得されるデータの厳格かつロバストな分析を行うための検定のノンパラメトリック結合（ＮＰＣＯＴ）を実装する、ノンパラメトリック分析のために提供される。本明細書で使用されるように、用語「無作為化検定」は、単変量検定、多変量検定を指し、限定ではないが、多変量観測から検定を構築するためのＮＰＣＯＴを含む。
【0006】
本開示の種々の実施形態において、無作為化検定は、それが、実践では、対象または参加者の非干渉だけではなく、追加の仮定も伴わずに行われるので、群への対象の無作為化を履行するように計画される。非干渉は、対象の応答が、その対象に割り当てられた治療のみに依存し、他の対象に割り当てられた治療には依存しないという仮定を指す。本明細書で使用されるように、用語「統計的ｐ値」は、本開示において前述に説明されるような無作為化された計画と一致しない仮定への依拠なく決定されるｐ値を指すが、むしろ、実施された実際の無作為化および観測されたデータのみに依存するｐ値を指す。特に、統計的ｐ値は、分布仮定に基づいて決定されないが、代わりに、各対象に対する治療の無作為化された割り振りから生じる確率に基づいて決定される。例えば、統計的ｐ値を決定することは、対象の応答がより大規模な仮説的母集団からの無作為サンプルであるか、または、応答が正規分布に追従するという仮定を要求するものではない。無作為化検定は、臨床治験参加者が異なる治療群（例えば、薬物および偽薬群）に無作為化される様式を重視する。実践では、対象は、部分的に利用可能性によって、および部分的に（例えば、人口統計学的な偏りを低減させるための）包含および除外基準によって定義される単一母集団を備えている。包含および除外基準も、対象が検査下の治療が対処することを意図する病状または複数の病状を有していることを確実にする。その母集団は、群の特性（例えば、個々の施設における群間で性別等の比率の平衡を保つような治療群および対照群、登録の時間的シーケンス、季節的天候または世界的流行等の外部要因の平衡を保たせるような検査周期）の平衡を近似的に保ちながら、複数の群に無作為化され得る。無作為化検定は、複数の群間の依存度を適切かつ完全に考慮する。したがって、全ての確率断定は、実験または治験において使用される無作為化プロトコルから流入する。無作為化検定のこれらの属性は、統計的推測の信頼性を改良する。特に、無作為化検定は、現在の方法（すなわち、記号論理学および／またはパラメトリック）による治験の結果（例えば、ＣＥＢ ｐ値）が、時として、上記に議論されるように、検定された治療の実際の効力に関して誤解を招き得る多項目査定スケールに基づく精神医学的、神経学的、および主観的な臨床治験に関する一般的問題に対処する。故に、時として、誤解を招く結果は、後続の治験が失敗し、（例えば、潜在的に効果的な精神医学的）治療の開発を誤って放棄するリスク、および効果がない治療が誤って効果的であると考えられ、市場に投入されるであろうリスクを増大させ得る。
【0007】
いくつかの実施形態において、本開示の無作為化検定を実装するノンパラメトリック分析システムは、離散的、有界的、および順序スケール上の測定変数（例えば、スコアおよびメトリック）を含み得る臨床治験を含む臨床治験を分析するために適切である。いくつかの実施形態において、臨床治験データは、１つ以上の査定スケールに関するデータを含む。例えば、データ構造は、複数の査定スケールからの応答データを含み得る。査定スケールは、１つ以上の査定ドメイン（例えば、カテゴリまたは次元）を含み得、各査定ドメインは、複数の査定項目（例えば、カテゴリ内の質問）を含み得る。無作為化検定は、１つ以上の査定スケールに基づくデータを含む、臨床治験データを査定するために使用され得る。いくつかの実施形態において、２つ以上のスケールが、クローズド逐次分析において同時に評価されることができる。本明細書で使用されるように、「クローズド逐次分析」は、特に、特定の順序における指定された一次治験または治験エンドポイントおよび１つ以上の指定された二次治験または治験エンドポイントにおける治験または治験エンドポイントの指定されたシーケンスにおける統計的査定を伴う分析を指す。例えば、データが、一次エンドポイントにおいて統計的に有意である場合、二次エンドポイントが、具体的順序において検定され得る。例えば、データが、一次エンドポイントにおいて統計的に有意ではない場合、二次エンドポイントは、名目上の陽性であると考えられ得るが、統計的有意性を示すためには使用されないこともある。査定スケールおよび／または検定の例は、臨床医管理ＰＴＳＤスケール（例えば、ＣＡＰＳ－５）、アルコール使用障害識別試験、ベルゲン買い物依存症スケール、ＡＤＨＤ評価スケール、破壊的行動障害評価スケール、ＡＬＳ機能評価スケール、障害評価スケール、国際協調運動失調評価スケール、ブッシュフランシス緊張病評価スケール、実行機能の行動評価目録、ランチョロスアミーゴススケール、抵抗症スケール、国際協調運動失調評価スケール、ベルクバランススケール、モントリオール認知査定、グラスゴー転帰スケール、トロント西部痙性斜頸評価スケール、ＡＬＳ機能評価スケール改訂版、多発性硬化症機能複合スコア、スタンフォードビネー知能スケール、臨床グローバル印象（ＣＧＩ）、患者グローバル印象（ＰＧＩ）、生活の質（ＱｏＬ）、神経心理学的障害スケール、ウェクスラースケール、エンゲルてんかん外科手術転帰スケール、バラード成熟度査定、イェール大学グローバルチック重症度スケール、トゥレット症候群臨床グローバル印象およびシャピロＴＳ重症度スケール、および高強度スケールを含む。
【0008】
いくつかの実施形態において、無作為化検定は、無作為化された計画（例えば、独立性および／またはパラメトリック仮定等の種々の分布仮定）と一致しない仮定を除去することによって、治験の無作為化された計画を履行する。無作為化検定は、分析者が臨床的かつ統計的に意味のある改良点を計測するために好適なメトリックを選定することを可能にする。例えば、いくつかの実施形態において、平均は、暗示的に、測定スケールが線形であると仮定する一方、中央値および百分位数は、いかなる順序スケールに関しても意味を成すため、中央値および／または別の分位数が、平均より離散的、有界的、および順序スケール上のスコアおよびスコアの変化の適切な要約であり得る。さらに、いくつかの実施形態において、無作為化検定は、多変量データ（例えば、各対象からの異なるカテゴリからの応答データ）の分析を可能にする。そのような実施形態において、データ構造は、多変量データ内の異なる変数に対応する複数の次元を含み得る。多変量データは、任意の相関構造（例えば、いくつかまたは全ての変数間の相関）を含み得る。いくつかの実施形態において、無作為化検定は、そのような相関を適切に含みながら、多変量分析を可能にする。例えば、種々の個々のＣＡＰＳ項目の各々は、個々のスコアの観測された変化によって提供された情報を喪失することなく、帰無仮説についての証拠に寄与する別個の測定値として捉えられることができる。少なくとも上記の理由により、無作為化検定は、親しみや習慣を超えた、実験のこの無作為化された計画下では基礎を欠いている標準的なパラメトリックアプローチと対照的に、特に有用である。加えて、いくつかの実施形態において、無作為化検定は、欠測データに対処するためのロバストな手順を含む。
【0009】
本開示において説明されるように、ノンパラメトリック分析システムは、臨床治験における多くの一般的な実践的課題についての仮説を検定するための厳格、ロバスト、かつ効果的な方法を提供する。ノンパラメトリック分析システムは、例えば、医薬品、診断、およびサービス製品のための市販承認を支持するために有用であり得る。そのような製品のいくつかの非限定的な例は、薬剤（例えば、抗うつ薬および抗精神病薬）、医療デバイス、および非薬物ベースの治療（例えば、心理療法および認知行動療法）を含む。例えば、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）のための治療は、薬物治療と、定期的診察との両方を含み得る。その臨床的治療が本開示の実施形態において有効に分析され得るいくつかの他の非限定的な例は、心理学的病状または症候群、不安障害、および中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を含む。
【0010】
いくつかの実施形態において、本開示は、臨床治験データを使用して仮説を検定しながら、同時に、臨床治験の無作為化された計画を履行するためのノンパラメトリック分析システムおよび関連付けられる方法を対象とする。臨床治験データは、例えば、心理学的病状、心理学的症候群、精神障害、中枢神経系疾患、またはそれらの組み合わせを治療するための潜在的薬品の治験からのデータを含み得る。例えば、潜在的薬品は、ＰＴＳＤを治療するために有用であると考えられ得る。本開示において使用されるように、用語「ノンパラメトリック分析システム」は、用語「ノンパラメトリック分析器」と同義的に言及され得る。いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、処理回路網の一部としての（または、それに結合された）割り振り発生器、割り振り追跡器、および／または結合分析器を含み得る。いくつかの実施形態において、関連付けられる方法のうちのいずれも、完全または部分的にコンピュータ実装され得る。例えば、ノンパラメトリック分析システムは、割り振り発生器を使用して、処理回路網を経由して複数の治療割り振りを発生させ得る。いくつかの実施形態において、結合分析が、結合分析器によって、処理回路網を使用して実行され得る。
【0011】
いくつかの実施形態において、治療割り振りは、制約または基準を用いることなく（例えば、擬似乱数発生器に基づいて）、無作為に発生させられ得る。いくつかの実施形態において、治療割り振りは、対象が、臨床治験データから治療群に元々割り当てられた方法に匹敵する確率で（例えば、元の割り当てに類似する制約および／または平衡化基準を用いて）発生させられ得る。いくつかの実施形態において、治療割り振りは、（例えば、階層化因子を伴わない無作為化プロトコルを使用して）臨床治験データにおける群サイズに匹敵する群サイズを維持しながら発生させられる。いくつかの実施形態において、治療割り振りは、対象を元の治療群に割り当てるために使用されたアルゴリズムに匹敵するアルゴリズムを実行することによって発生させられる。いくつかの実施形態において、治療割り振りは、対象を元の治療群に割り当てるために使用されたプログラム（例えば、ソフトウェア）を実行することによって発生させられる。治療割り振りは、本開示において説明されるような技法のうちのいずれかまたは技法の任意の組み合わせを使用して発生させられ得る。
【0012】
いくつかの実施形態において、本開示のノンパラメトリック分析システムは、あるデータ構造を含む臨床治験データを受信し、データ構造の複数のバージョン（例えば、データ構造に基づく複数の治療割り振り）を発生させる。いくつかの実施形態において、データ構造は、多変量データを含む。無作為化検定は、多変量データ（例えば、多項目査定）を適切に取り扱うように計画される。いくつかの実施形態において、複数の治療割り振りを発生させることは、情報損失を低減または最小化しながら多変量データを分析することを可能にする。データ構造の構成要素は、多変量データの変数に対応し得る。例えば、データ構造は、そのそれぞれが、臨床治験における対象に対応するベクトルおよび／またはスカラーの集合であり得、各ベクトル成分は、対象によって受けられた治療を示す成分に加えて、着目基準のための測定値も含む。いくつかの実施形態において、情報損失を低減させながら多変量データを分析することは、多変量データの変数に関する重要度重みを決定することを含む。例えば、第１の変数に関して測定されたデータの変化は、第２の変数に関して測定されたデータの変化より、臨床治験における治療からの効果に関連し得る。情報損失を低減させることによって、（例えば、統計的有意性に対する）各変数の重要度が、決定される、および／または対応する統計的重みを割り当てられ得る。
【0013】
いくつかの実施形態において、臨床治験データは、第１のデータ構造に含まれ得、第１のデータ構造は、治療レベルに基づいて複数の群に編成される。いくつかの実施形態において、臨床治験データは、１つ以上の検査場所（すなわち、施設）における治験から収集されたデータを含み、複数の群は、１つ以上の場所に基づいてさらに編成される。１つ以上の治療レベルは、限定ではないが、治療強度、治療薬投与量、および／または治療頻度を含み得る。あるスケールに基づく転帰が、症状または症候群兆候の頻度および強度別に別個に収集され得る。そのような頻度および強度査定は、臨床治験データ内の別個の変数として扱われ得る。いくつかの実施形態において、治療レベルを決定するとき、生物学的マーカおよび他の情報が、同時に評価される。いくつかの実施形態において、データ構造は、臨床治験における対象に対応するデータを含む。対象は、複数の群に編成されていることもある。好ましい実施形態において、対象は、臨床治験における割り当てられた治療または治療レベルに基づいて、群に編成されている。いくつかの実施形態において、複数の群のうちの各群における各対象に対応する臨床治験データは、各対象が割り当てられる各群の治療レベルのみに依存する。いくつかの実施形態において、第１のデータ構造は、臨床治験データを受信することに先立って編成される。治療レベルに基づいて複数の群に編成されるこの第１のデータ構造は、関連付けられる群を有する観測されたデータと称され得る。いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、無作為化検定の一部として、治療レベルに基づいて、観測されたデータを複数の群に編成することを含む。複数の群のうちの少なくとも１つの群が、対照群としてのステータスを割り当てられ得る。対照群は、本開示において使用されるように、基準治療または治療レベルを受ける群を指す。本開示において使用されるように、基準治療は、臨床治験の結果に対して比較するためのベースラインとして指定される治療または治療の任意の組み合わせを指す。例えば、治療が、新しい薬物または活性成分を対象とする場合、対照群は、新しい薬剤の代わりに、新しい薬剤または活性成分のための基準治療レベルとしての役割を果たすような偽薬を与えられ得る。別の実施形態において、対照群は、基準治療レベルとしての役割を果たすような、新しい薬剤または活性成分の基準投薬量を用いて治療される。いくつかの実施形態において、各対照群は、着目基準に応じた、対応する基準治療レベルを有する。いくつかの実施形態において、基準治療レベルは、臨床治験のための基準点としての役割を果たすような、治療レベルの任意の組み合わせを含み得る。単純化のために、任意の基準治療レベルを含む治療レベルに基づいて編成されたデータ構造内の群は、本開示における群または治療群と同義的に言及され得る。治療群および対照群は、集合的に、群または治療群と称され得る。
【0014】
いくつかの実施形態において、臨床治験データは、順序データを含み、複数の治療割り振りを発生させることは、該当する場合、臨床治験データからの結果の統計的有意性を査定するとき、および／または、臨床治験データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を検定するとき、無作為化検定が順序データを適切に取り扱うことを可能にする。そのような実施形態において、臨床治験データは、１つ以上の基準に関する、臨床治験における対象からの測定データおよび／またはカテゴリ応答データを含み得る。いくつかの実施形態において、多変量データの変数が、複数の基準に対応し得る。いくつかの実施形態において、データ構造の構成要素が、複数の基準に対応し得る。例えば、応答データは、各質問が、例えば、別個の基準または基準の組み合わせを対象とする複数の質問を伴う質問表への対象応答を含み得る。いくつかの例示的質問は、限定ではないが、（ａ）対象の障害または病状、（ｂ）（身体的、心理的、または他の状態を含む）対象の状態、（ｃ）任意の症状の存在、（ｄ）症状のうちの１つ以上の重症度、および／または、（ｅ）それらの任意の組み合わせについての質問を含む。応答データは、治験の前、治験中、および治験後を含む複数の事例における質問表への応答を含み得る。例えば、多変量データのデータ構造は、臨床治験における対象に対応する複数の基準に関するベースライン比較データを含み得る。本明細書で使用されるように、いくつかの実施形態において、ベースライン比較データは、臨床治験中または前の先行時点におけるデータと臨床治験中または後の異なる時点におけるデータとの間の比較に基づく。ベースライン比較データは、連続スケール、離散的スケール、および／または複数の基準に対するカテゴリ応答上の値を含み得る。
【0015】
いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析器は、無作為化検定の一部として、臨床治験データを受信することに先立って、異なる群を比較するための検定統計量または複数の検定統計量を選択することを含み得る。統計分析の前に検定統計量を選択することは、臨床治験データの分析の偏りを回避または低減させ得る。検定統計量のいくつかの非限定的な例は、（ａ）中央値、（ｂ）平均、（ｃ）共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）に基づく最小２乗平均、（ｄ）混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）に基づく最小２乗平均、（ｅ）百分位数、および、（ｆ）コルモゴロフスミルノフ距離等の分布間の差異の他の測定尺度を含み得る。例えば、治療群および対照群の場合、検定統計量は、２つの群間の中央値の差であり得る。この検定統計量は、各群に関して測定される（例えば、リッカートスケール上の）順序データに関して、賢明であり得る。いくつかの実施形態において、ＭＭＲＭに基づく最小２乗平均を比較するとき、ＭＭＲＭは、臨床検査における一次有効性分析のために使用されるそれに類似し得る。いくつかの実施形態において、ＡＮＣＯＶＡに基づく最小２乗平均を比較するとき、共変量のいくつかの非限定的な例は、ベースライン値、施設、性別、民族、および年齢に関する共変量を含む。
【0016】
いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、無作為化検定の一部として、臨床治験データの１つ以上の感度分析を実行し得る。いくつかの実施形態において、無作為化検定は、臨床治験データに基づく結果が、少なくとも部分的に感度分析を実行するときを含む治療の副作用に起因するかどうかを決定するために使用され得る。例えば、副作用は、治療に起因する中毒または他の補強特性等の習慣性効果を含み得る。いくつかの実施形態において、無作為化検定は、臨床治験データに基づく結果が、少なくとも部分的に感度分析を実行するときを含む臨床治験を盲検解除することを含む外部要因に起因するかどうかを決定するために使用され得る。
【0017】
いくつかの実施形態において、複数の治療割り振りを発生させることは、データ構造の構成要素を低減させることなく臨床治験データを分析することを可能にする。いくつかの実施形態において、構成要素を低減させることなく臨床治験データを分析することは、データ構造の構成要素に関する重要度重みを決定することを含む。例えば、データ構造の第１の構成要素は、データ構造の第２の構成要素より治療からの結果に関連があり得る。構成要素を低減させないことによって、（例えば、統計的有意性に対する）各構成要素の重要度が、決定され、および／または、対応する統計的重みを割り当てられ得る。いくつかの実施形態において、複数の治療割り振りを発生させることは、臨床治験データの潜在的な治療割り振りを表し得る臨床治験データの治療割り振りの一部を発生させることを含む。例えば、治療割り振りの一部は、対象の十分に潜在的な治療割り振りを表し得るモンテカルロ方法に従って発生させられ得る。いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、複数の治療割り振りを発生させるとき、対照群としての治療レベルまたはステータスにかかわらず、データ構造をさらなる複数の群に再編成する。いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、無作為化検定における使用のための治療割り振りのそれぞれを発生させる。加えて、または代替として、いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、無作為化検定における使用のための治療割り振りを発生させ、次いで、それを記憶する。例えば、処理回路網は、治療に対する対象の割り振りを発生させることの一部として、治療割り振りをメモリに記憶し得る。治療割り振りは、好ましくは、第１のデータ構造と同一のサイズのデータ構造によって表されるが、対象のデータは、元の臨床治験データと異なる群に編成される。
【0018】
いくつかの実施形態において、複数の治療割り振りは、無作為化プロトコルを使用して発生させられ得る。好ましい実施形態において、無作為化プロトコルは、臨床治験のための元の群を発生させたものと同一または類似のプロトコルである。非限定的例では、臨床治験を開始することに先立って、対象は、最初に、第１の無作為化プロトコルを使用して治療群に割り振られ得、対象は、治療に割り当てられる第１の確率（すなわち、割り当て確率）を有する。例えば、割り当て確率は、元々、各群に関して、第１の無作為化プロトコルの属性に基づく可能性が等しく高い。この例では、第１の無作為化プロトコルは、（Ｉ）特定のブロックサイズ（例えば、８人の対象のブロックサイズ）のブロックに対象を割り振ることによって、平衡を保たせられた群を提供するように計画され得る。第１の無作為化プロトコルは、（ＩＩ）パラメータの組と、（ＩＩＩ）平衡化基準とを含み得る。第１の無作為化プロトコルは、（ＩＶ）第１のコンピュータプログラム（例えば、対象を群に無作為化するための専用ソフトウェア）を使用して実行されていることもある。属性（Ｉ）－（ＩＶ）は、無作為化プロトコルを使用するときに割り当て確率に影響を及ぼし得る。この非限定的な例に関して、いくつかの実施形態において、異なる無作為化プロトコルは、第１の無作為化プロトコルからの（Ｉ）－（ＩＶ）と異なる属性を含み得る。したがって、異なる無作為化プロトコルは、第１の無作為化プロトコルに匹敵する、割り当て確率を有していないこともある。この非限定的な例に関して、いくつかの実施形態において、類似の無作為化プロトコルは、第１の無作為化プロトコルからの１つ以上の属性（Ｉ）－（ＩＶ）と、異なる属性とを含み得る。特に、類似の無作為化プロトコルは、第１の無作為化プロトコルに匹敵する割り当て確率を伴う平衡を保たせられた群（例えば、５２％が２つの群のうちの一方にある）を提供し得る。この非限定的な例に関して、いくつかの実施形態において、同一の無作為化プロトコルは、属性（Ｉ）－（ＩＶ）のうちの大部分（例えば、（Ｉ）－（ＩＩＩ））を含み得る。特に、同一の無作為化プロトコルは、第１の無作為化プロトコルと約同一の割り当て確率を有する、平衡を保たせられた群（例えば、５０．１％が、２つの群のうちの一方にある）を提供し得る。平衡を保たせられた群は、異なる個々の対象を含むことをもたらし得る。
【0019】
いくつかの実施形態において、データ構造をさらなる複数の群に再編成することは、無作為化プロトコルの一部として、（例えば、人口統計学的な偏りを低減させるために）制約を適用することを含み得る。いくつかの実施形態において、再編成は、事前に選択された基準に基づいて平衡を保たせられた群を形成するための制約を含む無作為化プロトコルに続いて、群アルゴリズムを実行することを含む。事前に選択された基準のいくつかの非限定的な例は、群サイズおよび人口統計学的分布（例えば、年齢、国籍、民族、および／または性別）を含む。例えば、第１のデータ構造は、第１の基準を含む第１の無作為化プロトコルに続いて、第１の群アルゴリズムを使用して、臨床治験を行うことに先立って、対象を群化することに基づいて編成され得る。例えば、群サイズは、好ましくは、治療レベルに基づいて複数の群のサイズを合致させるように制限され得る。割り振り発生器は、（例えば、処理回路網を経由して）第１の基準のいくつかまたは全てに合致する基準を伴う第１の群アルゴリズムを実行し、臨床治験におけるそれぞれの治療またはそれぞれの治療レベルにかかわらず、（例えば、群サイズおよび／または人口統計学的分布に合致させるように）異なる群を形成し得る。
【0020】
いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、無作為化検定の一部として、全体的確率および複数の治療割り振りに基づいて臨床治験結果の統計的有意性を決定する。無作為化検定は、パラメトリック統計分析を特徴付ける分布仮定を含むことなく、複数の治療割り振りに基づいて臨床治験結果の統計的有意性を査定し得る。いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、予期される精度、検出力、および／または有意性の統計レベルを達成するために十分に多くの治療割り振りを発生させる。いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、臨床治験データに基づいて結果の統計的有意性を決定するとき、および／または臨床治験データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を検定するとき、データ構造およびデータ構造の複数の治療割り振りのうちの各々に基づいて全体的確率を発生させる。例えば、全体的確率は、統計的ｐ値を含むか、または、それであり得る。
【0021】
いくつかの実施形態において、データ構造および複数の治療割り振りに基づいて全体的確率を発生させることは、全体的確率の方向性を保持する。そのような実施形態において、方向性を保持することは、無作為化検定が、統計的ｐ値を含むか、または、それである統計的全体確率を決定することを可能にし得る。全体的確率は、帰無仮説を却下するかどうかを査定するために使用され得る。例えば、全体的確率は、統計的ｐ値であり得る。低い統計的ｐ値を有することは、（例えば、規制機関に応じて）帰無仮説を却下するための十分な証拠となり得る。いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、全体的確率を発生させるとき、無作為化検定の一部として結合分析を実行し、測定の個々の次元に関して検定統計量から全体検定統計量を構築し、複数の治療割り振りを使用して全体的確率を決定する。全体検定統計量を構築することは、第１のデータ構造の異なる群間で検定統計量を比較することおよび／または複数の治療割り振りの異なる群間で検定統計量を比較することを含み得る。いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、異なる時間に複数回結合分析を実行する。例えば、無作為化検定は、異なるエポックにおいて、および／または異なる治療持続時間の後に収集されたデータに関して結合分析を実行し、所与の応答の変化を経時的に測定することを含み得る。いくつかの重要な時間は、限定ではないが、（ａ）治験の前、（ｂ）治験中の重要となるマイルストーン（例えば、治験の開始時、中間点、終了時）、および、（ｃ）治験の後の種々の時点を含む。
【0022】
いくつかの実施形態において、本開示のノンパラメトリック分析システムは、全体的確率を発生させるために結合分析を実行するとき、（ｉ）データ構造および複数の治療割り振りの各構成要素関して、群間で比較するための検定統計量を決定し、（ｉｉ）各検定統計量に関する経験的確率を決定し、（ｉｉｉ）経験的確率を結合し、（ｉｖ）結合された経験的確率に基づいて、全体的確率を発生させる。いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、第１のデータ構造および複数の治療割り振りの構成要素に対応する検定統計量を決定する。例えば、検定統計量は、データ構造の各構成要素に関して、複数の治療割り振りにわたって中央値を比較することを伴い得る。いくつかの実施形態において、経験的確率は、検定統計量を等級付けることに基づいて決定される。いくつかの実施形態において、本開示のノンパラメトリックシステム分析器は、経験的確率を結合するとき、結合関数を経験的確率に適用する。結合機能のいくつかの非限定的な例は、Ｆｉｓｈｅｒ結合関数、Ｌｉｐｔａｋ結合関数、Ｓｔｏｕｆｆｅｒ結合関数、またはそれらのある組み合わせを含み得る。例えば、結合関数は、Ｆｉｓｈｅｒ結合関数、すなわち、
であり得る。いくつかの実施形態において、無作為化検定は、臨床治験データを受信することに先立って、結合関数を選択することを伴う。
【数1】
【0023】
いくつかの実施形態において、いくつかのデータが、臨床治験における１人以上の対象に関して欠測していることもある。例えば、ＣＡＰＳ－５検査では、対象は、特定の質問に回答しておらず、応答データの欠測をもたらしていることもある。本開示のノンパラメトリック分析システムは、複数の治療割り振りの各々において対象を含む群を追跡する。いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、複数の治療割り振りを発生させるとき、対象を含む群を追跡する。本開示のノンパラメトリック分析システムは、次いで、対象の追跡に基づいて、結合された経験的確率を編成し得る。例えば、ノンパラメトリック分析システムは、複数の治療割り振りの各々において対象を含む群に対応する結合された経験的確率をカテゴリ化し得る。ノンパラメトリック分析システムは、次いで、カテゴリ化された結合された経験的確率を比較するための検定統計量を計算する。
【0024】
いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、検定統計量を計算するとき、変換をカテゴリ化された結合された経験的確率の各々に適用し得る。例えば、ノンパラメトリック分析システムは、カテゴリ化された結合された経験的確率の対数または他の好適な形態を比較し得る。いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、検定統計量を計算するとき、比較のためにＨｏｄｇｅｓ－Ｌｅｈｍａｎｎ－Ｓｅｎ推定量を計算し得る。いくつかの実施形態において、検定統計量は、対象に関連付けられた臨床治験データの欠測部分に起因する全体的確率の変化を測定する。いくつかの実施形態において、生存データを分析するとき、検定統計量は、左打ち切り、間隔打ち切り、または右打ち切り等の打ち切りを考慮する。いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、対象を含む群を追跡するとき、複数の治療割り振りのうちの各々に関して、各群を含む、対象のマッピングを発生させる。代替として、いくつかの実施形態において、本開示のノンパラメトリック分析システムは、各対象を含む群を追跡するとき、複数の治療割り振りのうちの各々に関して、各対象を含む群の識別子を記憶する。
【0025】
いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、対象に関連付けられた臨床治験データの欠測部分に起因する１つ以上の検定統計量の変化に基づいて、対象をランク付けし得る。加えて、または代替として、ノンパラメトリック分析システムは、対象の追跡に基づいて、各対象に関連付けられた欠測臨床治験データを補定（ｉｍｐｕｔｅ）し得る。例えば、対象を含む群を追跡することによって、対象に関連付けられた欠測臨床治験データに起因する効果が、各群に関して決定され得、欠測臨床治験データが、補定され得る。いくつかの実施形態において、欠測データは、治験の前、中、または後の異なる時間に、複数回対象を追跡することに基づいて補定され得る。
【0026】
いくつかの実施形態において、無作為化検定は、臨床治験の結果を評価し、１つ以上の将来の臨床治験の計画の側面を決定するために使用され得る。例えば、無作為化検定が、第１の臨床治験のサイズが将来の臨床治験において縮小または拡大されるべき程度を決定するために使用され得る。いくつかの実施形態において、無作為化検定は、適応型臨床治験における群サイズを再設定および／または適合させるために臨床治験の中間結果を評価するために使用され得る。例えば、いくつかの実施形態において、無作為化検定が、適応型臨床治験における変化する状況に起因する群サイズおよび／または治療計画の効果を査定するために、臨床治験中に使用され得る。故に、群のサイズおよび／または数または治療レベルが、進行中の治療中に調節され得る。α支出（例えば、α＝０．００５の第１段階を伴う）のための例示的技法は、限定ではないが、（ｉ）計画方法、（ｉｉ）Ｗａｎｇ ＆ Ｔｓｉａｔｉｓ方法、（ｉｉｉ）Ｐｏｃｏｃｋ計画方法、（ｉｖ）Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ＆ Ｆｌｅｍｉｎｇ方法、および、（ｖ）Ｌａｎ ＆ ＤｅＭｅｔｓ方法を含む。
【0027】
いくつかの実施形態において、無作為化検定は、臨床治験において検査される、１つ以上の治療の安全性を評価するために使用され得る。例えば、無作為化検定は、臨床治験において対象の中に潜在的に観測された毒性、罹患率、または他の望ましくない転帰が、その治療に起因するかどうかを査定するために使用され得る。例えば、（例えば、分布仮定に基づく）不適切な統計的査定が、（例えば、無効なｐ値に基づいて、いわゆる毒性を確立するような）不適切な支持のために使用されることもある。本開示に説明されるような無作為化検定は、異なる結果（例えば、いわゆる毒性が、存在しないこと、または微量すぎて有害な効果を有することができないこと）を支持する、適切な証拠を示すために使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【0028】
本開示は、１つ以上の種々の実施形態に従って、以下の図を参照して説明される。図面は、例証の目的のために提供されるにすぎず、単に、例示的実施形態を描写する。図面は、本明細書に開示される概念の理解を促進するために提供され、これらの概念の範疇、範囲、または利用可能性をいかようにも限定するものではない。また、図面が、必ずしも縮尺通りに作製されているわけではないことに、明確化および例証のし易さのために留意されたい。
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【0038】
【0039】
【0040】
【0041】
【0042】
【0043】
【0044】
【0045】
【0046】
【0047】
【発明を実施するための形態】
【0048】
（一般的技法および定義）
本明細書において別様に定義されない限り、本願において使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。矛盾がある場合、本明細書（定義を含む）が、優先されるであろう。
本明細書において別様に定義されない限り、本願において使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。矛盾がある場合、本明細書（定義を含む）が、優先されるであろう。
【0049】
本開示の実践は、別様に示されない限り、医療および臨床的研究におけるノンパラメトリック統計およびデータ分析の好適な技法を採用し、その技法は、当技術分野の技能の範囲内にある。そのような技法は、Ｐｅｓａｒｉｎ Ｆ、Ｓａｌｍａｓｏ Ｌ．のＰｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｃｏｍｐｌｅｘ ｄａｔａ． Ｔｈｅｏｒｙ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ． Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ． （２０１０）：Ｃｈａｐｔｅｒ ４，「Ｔｈｅ Ｎｏｎｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ」 ｐｐ． １１７－１７５．と、Ａｒｂｏｒｅｔｔｉ，Ｒ． ｅｔ ａｌ．の「Ｔｅｓｔ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ：ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ｖｓ ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ ＮＰＣ ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ ｔｅｓｔｓ」 Ｕｒｏｌｏｇｙ ２０１５；８５ （２）：１３０－１３６． ＤＯＩ：１０．５３０１／ｕｒｏ．５０００１１７と、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒ，ＷＦ、Ｕｓｃｈｎｅｒ，Ｄ、Ｗａｎｇ，Ｙ．のＲａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ ｆｏｒｇｏｔｔｅｎ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ Ｔｈｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ． Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． ２０１９；３８：１－ １２． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ｓｉｍ．７９０１とを含む文献においてより詳細に解説されている。前述の刊行物の各々は、参照することによって、それらのそれぞれの全体として本明細書に明示的に組み込まれる。
【0050】
用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（～を含む）」は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ（限定ではないが、～を含む）」を意味するために使用される。「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（～を含む）」および「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ（限定ではないが、～を含む）」は、同義的に使用される。
【0051】
用語「ｅ．ｇ．（例えば）」または「ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ（例えば）」に追従するいかなる例も、包括的であること、または限定することを意図していない。
【0052】
文脈によって別様に要求されない限り、単数形の用語は、複数のものを含むものとし、複数形の用語は、単数のものを含むものとする。
【0053】
冠詞「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、本明細書では、冠詞の文法目的語の１つまたは２つ以上のもの（すなわち、少なくとも１つのもの）を指すために使用される。例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ（１つの要素）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。本明細書で使用されるように、本開示において説明される、または本開示の方法において採用される、パラメータ、計算値、または測定値の数量を修飾する用語「ａｂｏｕｔ（約）」は、例えば、統計的査定のために使用される典型的な測定および／または取扱手順を通して、これらの手順における意図しない誤差を通して生じ得る数量の変動を指す。用語「ａｂｏｕｔ（約）」はまた、医療および臨床的実験における異なる病状に起因して異なる量も包含する。用語「ａｂｏｕｔ（約）」によって修飾されるかどうかにかかわらず、段落は、数量に対する同等物を含む。本明細書における「ａｂｏｕｔ（約）」ある値またはパラメータの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態も含む（説明する）。例えば、「約Ｘ」に言及する説明は、「Ｘ」の説明を含む。数字の範囲は、その範囲を定義する数も含む。
【0054】
（定義）
以下の用語は、別様に示されない限り、以下の意味を有するように理解されるものとする。
以下の用語は、別様に示されない限り、以下の意味を有するように理解されるものとする。
【0055】
用語「患者」、「対象」、「参加者」、および「個人」は、本明細書では同義的に使用され、ヒトまたはヒトではない動物のいずれかを指す。これらの用語は、ヒト、霊長目動物、家畜動物（ウシ、ブタ、ラクダ等を含む）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ等）、動物園動物、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）、および研究において使用される他の動物（例えば、ウサギ）等の哺乳類を含む。
【0056】
用語「治療」は、特に、病状、症候群、障害、または疾患から生じる健康問題を修正するための試みにおいて使用される任意の形態の療法または療法の組み合わせを指す。
【0057】
用語「対照群」は、基準治療を受ける群を指す。
【0058】
用語「基準治療」は、ベースラインとして指定される治療または治療の任意の組み合わせを指し、ベースラインに対して、検査される治療を比較または評価する。
【0059】
用語「多変量」および「多次元」は、本明細書では同義的に使用され、複数の変数を有することを指し得る。用語「多変量データ」は、個人の集合に関する複数の変数の測定値の組を指す。
【0060】
本開示において使用されるような用語「無作為」は、別様に規定されない限り、特定の制約および／または基準を受ける間に偶然によってと同様に生じる事象を指す。
【0061】
用語「治療割り振り」は、対象に対応するデータを含む治療、治療レベル、および／または治療群への対象の無作為な割り当てを指す。
【0062】
用語「無作為化検定」は、単変量検定、多変量検定を指し、限定ではないが、多変量観測から検定を構築するためのＮＰＣＯＴを含む。
【0063】
用語「クローズド逐次分析」は、治験または治験エンドポイントの（特に、特定の順序における指定された一次的治験または治験エンドポイントと、１つ以上の二次的治験または治験エンドポイントとにおける）指定されたシーケンスの統計的査定を伴う分析を指す。
【0064】
用語「検定統計量」は、統計検定（例えば、帰無仮説検定）において使用されるサンプル（すなわち、統計値）から導出される数量を指す。
【0065】
用語「ｐ値」は、確率変数（Ｘ）の観測値を指し、それは、着目帰無仮説が「真」であるという仮定の下で、０～１の全てのｘに関して、ｘを超過しない、値（ｘ）を超過しない確率（Ｐｒ）を有する。すなわち、ｐ値は、帰無仮説が「真」である場合、０～１の全てのｘに関して、Ｐｒ（Ｘ≦ｘ）≦ｘである確率変数Ｘの観測値である。
【0066】
用語「一般推定値ベースのｐ値」または「ＣＥＢ ｐ値」は、典型的に、臨床治験の無作為化された計画と一致しない典型的仮定に基づいて計算される名目上のｐ値を指す。
【0067】
用語「統計的ｐ値」は、臨床治験の無作為化された計画と一致しない仮定を含むことなく決定されるｐ値を指す。すなわち、統計的ｐ値は、治療の無作為化された割り振りから生じる確率に基づいて、Ｐｒ（Ｘ≦ｘ）を決定する。
【0068】
本明細書に説明される各実施形態は、個々に、または本明細書に説明される任意の他の実施形態との組み合わせにおいて使用され得る。
【0069】
（概観）
本開示は、その種々の実施形態において、実験の無作為化された計画を履行する臨床データ分析およびシステムを対象とし、より具体的に、治療治験および研究実験（いくつかの実施形態において、精神医学的、睡眠、疼痛、および神経障害を治療するための試みに注力される治験と、実験とを含む）からの臨床データを分析するための無作為化検定を含むノンパラメトリック分析、システム、および関連付けられる方法を対象とする。
本開示は、その種々の実施形態において、実験の無作為化された計画を履行する臨床データ分析およびシステムを対象とし、より具体的に、治療治験および研究実験（いくつかの実施形態において、精神医学的、睡眠、疼痛、および神経障害を治療するための試みに注力される治験と、実験とを含む）からの臨床データを分析するための無作為化検定を含むノンパラメトリック分析、システム、および関連付けられる方法を対象とする。
【0070】
（本開示の種々の実施形態の詳細な説明）
図１は、本開示のいくつかの実施形態による臨床治験データ１０４をノンパラメトリックに分析するシステム１００の例証的例を示す。システム１００は、ノンパラメトリック分析器１０２と、臨床治験データ１０４と、種々の出力データ１０６－１１０とを含む。ノンパラメトリック分析器１０２は、無作為化検定の実装を含む。臨床治験データ１０４は、データ構造に含まれ得、データ構造は、治療レベルに基づいて複数の群に編成される。臨床治験データ１０４は、種々の病状、疾患、および障害（心理学的病状、心理学的症候群、精神障害、中枢神経系疾患、またはそれらの組み合わせを含む）を治療するための潜在的薬品の治験からのデータを含み得る。例えば、潜在的薬品は、ＰＴＳＤを治療するためのものであり得る。ノンパラメトリック分析器１０２は、臨床治験データ１０４を受信する。ノンパラメトリック分析器１０２は、対象等級付けデータ１０６、補定データ（ｉｍｐｕｔｅｄ ｄａｔａ）１０８、および／または割り振られたデータに基づく統計的有意性１１０（以降、簡潔にするために、統計的有意性データと称される）を発生させるために無作為化検定を実施し得る。対象等級付けデータ１０６は、それぞれの対象に関連付けられた欠測データの影響に基づいて、対象を等級付けるために使用され得る。補定データ１０８は、欠測データを補定するために使用され得る。統計的有意性データ１１０は、全体的確率（例えば、統計的ｐ値）を含み得る。例えば、統計的有意性データ１１０は、臨床治験データ１０４に関する帰無仮説を査定するために使用され得る。
図１は、本開示のいくつかの実施形態による臨床治験データ１０４をノンパラメトリックに分析するシステム１００の例証的例を示す。システム１００は、ノンパラメトリック分析器１０２と、臨床治験データ１０４と、種々の出力データ１０６－１１０とを含む。ノンパラメトリック分析器１０２は、無作為化検定の実装を含む。臨床治験データ１０４は、データ構造に含まれ得、データ構造は、治療レベルに基づいて複数の群に編成される。臨床治験データ１０４は、種々の病状、疾患、および障害（心理学的病状、心理学的症候群、精神障害、中枢神経系疾患、またはそれらの組み合わせを含む）を治療するための潜在的薬品の治験からのデータを含み得る。例えば、潜在的薬品は、ＰＴＳＤを治療するためのものであり得る。ノンパラメトリック分析器１０２は、臨床治験データ１０４を受信する。ノンパラメトリック分析器１０２は、対象等級付けデータ１０６、補定データ（ｉｍｐｕｔｅｄ ｄａｔａ）１０８、および／または割り振られたデータに基づく統計的有意性１１０（以降、簡潔にするために、統計的有意性データと称される）を発生させるために無作為化検定を実施し得る。対象等級付けデータ１０６は、それぞれの対象に関連付けられた欠測データの影響に基づいて、対象を等級付けるために使用され得る。補定データ１０８は、欠測データを補定するために使用され得る。統計的有意性データ１１０は、全体的確率（例えば、統計的ｐ値）を含み得る。例えば、統計的有意性データ１１０は、臨床治験データ１０４に関する帰無仮説を査定するために使用され得る。
【0071】
図２は、本開示のいくつかの実施形態による臨床治験データ２０２をノンパラメトリックに分析するシステム２００の例証的ブロック図を示す。いくつかの実施形態において、システム２００は、システム１００を含むか、または、それであり得る。システム２００は、ノンパラメトリック分析器２０４を含む。ノンパラメトリック分析器２０４は、割り振り発生器２０６と、結合分析器２１０と、割り振り追跡器２１４とを含むか、または、それらに結合され得る。いくつかの実施形態において、構成要素２０６、２１０、および２１４は、ノンパラメトリック分析器２０４に含まれる処理回路網の一部であるか、または、それに結合され得る。ノンパラメトリック分析器２０４は、割り振り発生器２０６を使用して、データの割り振り２０８を発生させる。データの割り振り２０８は、臨床治験データ２０２を含み得る。データの割り振り２０８は、無作為化検定の一部として、結合分析器２１０および／または割り振り追跡器２１４において使用され得る。結合分析器２１０は、（例えば、処理回路網を経由して）データの割り振り２０８を処理し、統計的有意性データ２１２を発生させる。前述のように、統計的有意性データ２１２は、臨床治験データ２０２に基づいて帰無仮説を査定するために使用され得る。割り振り追跡器２１４は、データの割り振り２０８を使用して、１人以上の対象を含む治療割り振りの群を追跡し得、いくつかの臨床治験データは、対象または複数の対象に関して欠測している。割り振り追跡器２１４は、対象の追跡に基づいて、対象等級付けデータ２１６および補定データ２１８を発生させ得る。対象等級付けデータ２１６は、統計的有意性に及ぼす関連付けられる欠測データの影響（例えば、複数の割り振りにわたる全体的確率の変化）に従って、欠測データに関連付けられる対象を等級付けるために使用され得る。無作為化検定の一部として、割り振り追跡器２１４は、（例えば、欠測データを充填するために）対象を追跡することに基づいて、欠測データを補定し得る。
【0072】
図３は、本開示のいくつかの実施形態による臨床治験データを分析するためのシステム３００の例証的ブロック図を示す。システム１００および／またはシステム２００は、いくつかの実施形態において、システム３００の一部または全てを含み得る。図３は、システム３００をある数および構成の個々の構成要素を含むものとして示しているが、いくつかの実施形態において、システム３００の任意の数の構成要素が、１つのデバイスとして結合および／または統合され得る。システム３００は、ノンパラメトリック分析器３０４を含み、ノンパラメトリック分析器３０４は、データを遠隔サーバから受信し、それに伝送するために構成された通信ネットワーク３０２に結合され得る。例えば、ノンパラメトリック分析器３０４は、通信ネットワーク３０２から臨床治験データを受信し、無作為化検定を実行した後、任意の結果として生じるデータを伝送し得る。通信ネットワーク３０２は、インターネットおよび／または任意の他の好適な有線および／または無線通信経路、ネットワーク、および／またはネットワークの群を含み得る。ノンパラメトリック分析器３０４が、通信ネットワーク３０２を経由してコンピューティング機器に結合され得ることに留意されたい。
【0073】
ノンパラメトリック分析器３０４は、処理回路網３０８と、メモリ３１６と、入／出力（Ｉ／Ｏ）経路３１８とを含む。処理回路網３０８は、割り振り発生器３１０と、割り振り追跡器３１２と、結合分析器３１４とを含む。システム３００は、１つの構成において示されるが、システム３００が、任意の他の好適な構成にあり得ることに留意されたい。いくつかの実施形態において、システム３００は、アプリケーション（例えば、無作為化検定の実装）をホストする遠隔サーバである。いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析器３０４は、通信ネットワーク３０２を通して結合されるコンピューティングデバイスと連動して稼働し、本明細書では、分散させられた、または協働可能な様式において説明されるある機能性を実装する。本明細書で言及されるように、処理回路網は、１つ以上のマイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、デジタル信号プロセッサ、プログラマブル論理デバイス、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）等に基づく回路網を意味すると理解されるべきであり、マルチコアプロセッサ（例えば、デュアルコア、クアドコア、ヘキサコア、または任意の好適な数のコア）を含み得る。いくつかの実施形態において、処理回路網は、複数の別個のプロセッサ、例えば、複数の同一のタイプのプロセッサ（例えば、２つのＩｎｔｅｌコアｉ９プロセッサ）または複数の異なるプロセッサ（例えば、Ｉｎｔｅｌコアｉ７プロセッサおよびＩｎｔｅｌコアｉ９プロセッサ）にわたって分散させられ得る。
【0074】
メモリ３１６は、電子記憶デバイスであり得る。本明細書で言及されるように、語句「メモリ」、「電子記憶デバイス」、または「記憶デバイス」は、無作為アクセスメモリ、読み取り専用メモリ、ハードドライブ、光学式ドライブ、固体デバイス、量子記憶デバイス、または任意の他の好適な固定式またはリムーバブル記憶デバイス、および／またはその任意の組み合わせ等、電子データ、コンピュータソフトウェア、またはファームウェアを記憶するための任意のデバイスを意味するように理解されるべきである。システム３００のメモリ３１６および／または他の構成要素の記憶装置が、メタデータを含む種々のタイプのデータを記憶するために使用され得る。不揮発性メモリも、（例えば、起動ルーチンおよび他の命令を立ち上げるために）使用され得る。クラウドベースの記憶装置が、メモリ３１６を補完するために、またはメモリ３１６の代わりに使用され得る。いくつかの実施形態において、処理回路網３０８は、メモリ（例えば、メモリ３１６）に記憶されたアプリケーション（例えば、無作為化検定）のための命令を実行する。具体的に、処理回路網３０８は、アプリケーションによって、本明細書に議論される機能を実施するように命令され得る。いくつかの実施形態において、処理回路網３０８によって実施されるいかなるアクションも、アプリケーションから受信される命令に基づき得る。例えば、アプリケーションは、メモリ３１６に記憶され、処理回路網３０８によって実行され得るソフトウェアまたは実行可能命令の組として実装され得る。
【0075】
クライアント／サーバベースの実施形態において、処理回路網３０８は、アプリケーションサーバ（例えば、ノンパラメトリック分析器３０４）または他のネットワークまたはサーバと通信するために好適である通信回路網（例えば、Ｉ／Ｏ経路３１８）を含み得る。本明細書に説明される機能性を行うための命令が、アプリケーションサーバ上に記憶され得る。通信回路網は、他の機器との通信のためのケーブルモデム、イーサネット（登録商標）カード、または無線モデム、または任意の他の好適な通信回路網を含み得る。そのような通信は、インターネットまたは任意の他の好適な通信ネットワークまたは経路（例えば、通信ネットワーク３０２）を伴い得る。
【0076】
ノンパラメトリック分析器３０４は、Ｉ／Ｏ経路３１８のうちの１つ以上を経由して、コンテンツおよびデータを伝送および受信し得る。Ｉ／Ｏ経路３１８は、適切な通信回路網であるか、または、それを含み得る。例えば、Ｉ／Ｏ経路３１８は、通信ネットワーク３０２を経由して臨床治験データおよび確率データを伝送および／または受信するように構成された通信ポートを含み得る。処理回路網３０８は、Ｉ／Ｏ経路３１８を使用してコマンド、要求、および他の好適なデータを送信および受信するために使用され得る。
【0077】
図４は、本開示のいくつかの実施形態による臨床治験データ４０２の割り振りを発生させるシステム４００の例証的ブロック図を示す。臨床治験データ４０２は、治験における複数の対象に関する対象データ４０４を含む。対象データ４０４は、臨床治験における各対象に関する多変量データを伴うデータ構造を含み得る。対象データ４０４は、（例えば、治療レベルに基づいて）群に編成され得る。いくつかの実施形態において、多変量データの変数は、複数の基準に対応し得る。いくつかの実施形態において、データ構造の構成要素は、複数の基準に対応し得る。対象データ４０４は、複数の基準に関する臨床治験における各対象に関して、測定データおよび／またはカテゴリ応答データ（例えば、対象１応答データ）を含み得る。例えば、対象データ４０４の応答データは、各質問が別個の基準または基準の組み合わせに関するものである複数の質問を伴う質問表への対象応答を含み得る。いくつかの例示的質問は、限定ではないが、（ａ）対象の障害または病状、（ｂ）（身体的、心理的、または他の状態を含む）対象の状態、（ｃ）任意の症状の存在、（ｄ）症状のうちの１つ以上の重症度、および／または、（ｅ）それらの任意の組み合わせについての質問を含む。
【0078】
割り振り発生器４０６は、対象データ４０４に基づいて、臨床治験データ４０２の割り振りを発生させ得る。例えば、割り振り発生器４０６は、群を再編成し得る（好ましい実施形態において、臨床治験データ４０２における群を編成することに適用された無作為化プロトコルに従って対象を入れ替えることを含む）。例えば、割り振り発生器４０６は、編成される群にかかわらず、無作為に対象を選択し、対象の異なる群化を含む割り振りを形成し得る。任意の好適な技法が、割り振り発生器４０６内に実装され、データの割り振り４０８を発生させ得る。割り振られたデータ４０８は、臨床治験データ４０２の割り振りを含み、臨床治験データ４０２を含み得る。
【0079】
図５は、本開示のいくつかの実施形態による臨床治験データの割り振りの例証的例を示す。データ構造５０２－５０６の各々は、臨床治験データ（例えば、臨床治験データ４０２）の割り振りを含む。データ構造５０２－５０６は、臨床治験データの例示的割り振り（例えば、データの割り振り４０８）であり得る。以下は、データ構造５０２に言及するが、いかなる割り振りも、同様に説明され得ることに留意されたい。データ構造５０２は、示されるような３つの群を伴う臨床治験データの第１の割り振りを含む。第１の割り振りでは、対象１－９は、それらの対応する治験データと併せて、臨床治験データにおけるものと異なる順序において群Ａ－Ｃ内に設置される。例えば、５０８における群Ａは、対応する治験データに加えて、対象１、４、および７を含む。割り振り発生器４０６は、無作為化検定における使用のために、所望されるような数の割り振りを発生させ得る。好ましくは、データの割り振り４０８は、（例えば、記憶空間を節約するために）重複を含まない。しかしながら、無作為化検定は、重複する割り振りを可能にし得る。いくつかの実施形態において、割り振り発生器４０６は、臨床治験データの潜在的割り振りの一部を発生させ得る。例えば、可能な割り振りの一部が、臨床治験データの複数の可能な割り振りを表し得るモンテカルロモデルに従って発生させられ得る。
【0080】
図６は、本開示のいくつかの実施形態によるデータの欠測部分を有する臨床治験データを含むデータ構造６００の例証的例を示す。図７は、本開示のいくつかの実施形態によるデータの欠測部分を有する臨床治験データの割り振りの例証的例を示す。図６および７は、満たされたデータセルを陰影が付けられたものとして示し、空白セルを欠測データとして示す。データ構造６００は、群６０２（例えば、群Ａ－Ｃ）と、対象標識６０６（例えば、対象１－９）と、変数６０４（例えば、Ｘ１－Ｘ５）とを含む。群６０２は、群Ａ－Ｃ間に均一に分散させられた対象を有する。いくつかの実施形態において、群が、同一のサイズである必要はないことに留意されたい。各対象は、前述のように、データのベクトルであり得るデータの関連付けられた列を有する。列内の各セルは、６０４における変数と対応する。データ構造６００に示されるように、対象２、６、および９は、データの欠測部分を有する。図７を参照すると、データ構造７０２は、データ構造６００と同一の方法において群化される。データ構造７０４は、データ構造６００の割り振りを示す。データ構造７０２および７０４は、比較のために横並びに示される。特に、対象２、６、および９は、７０４において、７０２におけるものと異なる群内にある。対象２、６、および９の欠測は、それらの対応する対象と連動して移動しており、データの割り振りを使用した無作為化検定において発生させられるような確率のうちのいずれかに影響を及ぼし得る。
【0081】
図８Ａおよび８Ｂ（すなわち、図８）の各々は、本開示のいくつかの実施形態による臨床治験データを分析するための例証的プロセスのフロー図を示す。図８Ａは、臨床治験データを分析するための例証的プロセス８００のフロー図を示す。８０２において、臨床治験データが、受信される。臨床治験データは、多変量データを伴うデータ構造を含み得る。前述のように、臨床治験データは、治療レベルおよび／または他の基準に基づいて、複数の群に編成され得る。群のうちの１つ以上が、対照群として割り当てられ得る。例えば、１つの群が、その群が治療レベルに関するベースライン基準としての機能を果たすために、偽薬を与えられていることもある。８０４において、複数の割り振りが、データ構造を使用して発生させられる。８０６において、統計的有意性が、全体的確率および複数の治療割り振りに基づいて、臨床治験データに関して決定される。図８Ｂは、臨床治験データを分析するための例証的プロセス８１０のフロー図を示す。８１２において、臨床治験データが、受信される。臨床治験データは、多変量データを伴うデータ構造を含み得る。前述のように、臨床治験データは、治療レベルおよび／または他の基準に基づいて複数の群に編成され得る。群のうちの１つ以上が、対照群として割り当てられ得る。例えば、１つの群が、その群が治療レベルに関するベースライン基準としての機能を果たすために、偽薬を与えられていることもある。８１４において、複数の割り振りが、データ構造を使用して発生させられる。８１６において、データ構造は、各割り振りに関して、臨床治験データに基づいて結果の統計的有意性を査定し、および／または臨床治験データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を検定するための適切な群サイズを維持しながら、さらなる群に再編成される。
【0082】
図９Ａおよび９Ｂ（以降、集合的に、図９と称される）の各々は、本開示のいくつかの実施形態による臨床治験対象の治療割り振りを発生させるための例証的プロセスのフロー図を示す。図９Ａは、臨床治験データの治療割り振りを発生させるための例証的プロセス９００のフロー図を示す。９０２において、群アルゴリズムが、臨床治験データに対して実行される。９０４において、データ構造は、（例えば、群アルゴリズムを使用して）臨床治験データと異なる群に再編成される。再編成は、事前に選択された基準を受けて、群の平衡を保つために実施され得る。好ましくは、使用される群アルゴリズムは、事前に選択された基準のうちの１つ以上を元の臨床治験データにおいて群を編成するために使用された基準と合致している。９０６において、複数の治療割り振りが、群の再編成に基づいて発生させられる。図９Ｂは、臨床治験データの治療割り振りを発生させるための例証的プロセス９１０のフロー図を示す。９１２において、治療割り振りが、無作為化プロトコルを使用して発生させられる。９１４において、群アルゴリズムが、（例えば、無作為化プロトコルを使用して）臨床治験データに対して実行される。９１６において、データ構造は、臨床治験データと異なる群に再編成される。再編成は、事前に選択された基準を受けて、群の平衡を保つために実施され得る。好ましくは、使用される群アルゴリズムは、事前に選択された基準のうちの１つ以上を元の臨床治験データにおいて群を編成するために使用された基準と合致させられる。いくつかの実施形態において、事前に選択された基準は、元の群にデータ構造を編成することにおいて使用された無作為化プロトコルからの基準である。９１６において、複数の治療割り振りが、群の再編成に基づいて発生させられる。
【0083】
図１０は、本開示のいくつかの実施形態による全体的確率を発生させるための例証的プロセス１０００のフロー図を示す。１００２において、結合分析が、臨床治験データの治療割り振りに基づいて全体的確率を発生させるために実行される。１００４において、検定統計量が、各治療割り振りの群間で各変数を比較するために決定される。例えば、各群の中央値が、比較され得る。例えば、検定統計量は、群間の中央値の差異を含み得る。１００６において、経験的確率が、各変数に関して、検定統計量に基づいて決定される。例えば、第１の治療割り振りの構成要素に対応する検定統計量に関して、ｐ値が、検定統計量が全ての他の治療割り振りにおける検定統計量以下であることに基づいて、決定され得る。１００８において、経験的確率が、各治療割り振りに関して結合され、各治療割り振りに関する結合された経験的確率を発生させる。経験的確率は、結合関数（例えば、標準的なＦｉｓｈｅｒの関数）を適用することによって結合され得る。１０１０において、臨床治験データに関する全体的確率が、結合された経験的確率に基づいて発生させられる。全体的確率は、全ての他の治療割り振りにおける検定統計量以下である観測されたデータの確率であり得る。
【0084】
図１１は、本開示のいくつかの実施形態による臨床治験データを分析するための例証的プロセス１１００のフロー図を示す。１１０２において、検定統計量が、群間での比較のために選択される。１１０４において、結合関数が、確率を結合するために選択される。１１０２において検定統計量を選択した後、および／または１１０４において結合関数を選択した後、１１０６において、臨床治験データが、受信され、本開示に説明されるような別のプロセスに進む。例えば、プロセス１１００は、プロセス８００の一部であり得、その場合、１１０６は、８０２である。検定統計量および／または結合関数は、８０２において臨床治験データを受信することに先立って、選択され得る。
【0085】
図１２は、本開示のいくつかの実施形態による対象に関連付けられた欠測臨床治験データを処理するための例証的プロセス１２００のフロー図を示す。１２０２において、対象が、対象が欠測臨床治験データを有しているかどうかを決定するためにチェックされる。対象が有していない場合、プロセス１２００が、本開示に説明されるような任意の他のプロセスに進む。対象が欠測データを有している場合、プロセス１２００は、１２０４に進む。１２０４において、対象を含む群が、各治療割り振りに関して追跡される。１２０６において、結合された経験的確率が、対象の追跡に基づいてカテゴリ化される。例えば、結合された経験的確率は、各治療割り振りに関して、対象を含む群に対応してカテゴリ化される。１２０８において、検定統計量が、対象の欠測データに起因する全体的確率の変化を測定するために発生させられ、検定統計量は、カテゴリ化された結合された経験的確率を比較するために選択される。１２１０において、対象は、欠測データを伴う他の対象の中で等級付けられる。対象は、全体的確率の変化に基づいて等級付けられ得る。例えば、全体的確率の変化は、少なくとも部分的に対象に関連付けられた欠測データに起因し得る。１２１２において、欠測データは、対象の追跡に基づいて（例えば、複数の補定を使用して）対象に関して補定される。例えば、欠測データは、各治療割り振りにおいて対象を含む群に基づいて推論され得る。
【0086】
図１３は、本開示のいくつかの実施形態による欠測臨床治験データに関連付けられた対象を含む群を追跡するための例証的プロセス１３００のフロー図を示す。１３０２において、対象を含む群が、各治療割り振りにおいて追跡される。１３０４において、マッピングが、対象を含む群に関して発生させられる。例えば、どの治療割り振りがどの群内に対象を設置したかを追跡する二元行列が、発生させられ得る。１３０６において、加えて、または代替として、各治療割り振りに関して、対象を含む群の識別子が、（例えば、メモリ内に）記憶される。例えば、治療割り振りは、メモリに、各治療割り振りに関して、記憶され得、対象を含む群が、識別される。
【0087】
図１４－１５は、本開示のいくつかの実施形態による無作為化検定の例証的メトリックを比較する例示的な表１４００－１４１０および１５００－１５１０を示す。図１４および１５の結果は、ＴＮＸ－１０２ ＳＬを使用した軍事関連ＰＴＳＤの治療を査定した完了済の１２週間の臨床治験からの臨床治験データ（Ｐ３０１と標識される）に基づく。ＴＮＸ－１０２ ＳＬ（すなわち、ＴＮＸ）は、舌下投与のために設計されたシクロベンザプリンＨＣＬ／マンニトール共融錠剤であり、塩基性化剤を含む。臨床治験データは、強度および頻度を独立して測定する２０個の質問のＣＡＰＳ－５質問表への対象の応答を含んだ。標準的慣行下では、強度および頻度が、典型的に、重症度の単一の尺度に追加され、それは、情報を喪失する。代わりに、強度および頻度は、図１４－１５に示されるような無作為化検定を使用して、別個に検討され得る。以下は、比較のための標準的パラメトリックアプローチからの結果（ＳＡＰと標識される）を含む。図１４は、無作為化検定の異型に関する例証的メトリックを示す。表１４１０は、重症度に基づく結果を含む（すなわち、２０の次元数）。表１４００において、列１４０２は、無作為化検定の異なる異型（列１４０２においてＮＰＣと標識される）を識別する。列１４０４において、例証的ｐ値が、ＳＡＰおよび無作為化検定の異型を比較するために示される。表１４１０は、強度および頻度の分離された尺度を使用した結果を含む（すなわち、４０の次元数）。表１４１０において、列１４１２－１４１４は、示された数の複数の補定（ＭＩ）の後の無作為化検定の例証的ｐ値結果を示す。図１５は、無作為化検定の例証的メトリックを示す。表１５００において、列１５０２は、無作為化検定の異型（１５０２においてＮＰＣと標識される）を識別する。列１５０４において、例証的ｐ値は、種々の技法との比較において示される。表１５１０において、列１５１２－１５１４は、示される数の複数の補定（ＭＩ）の後の無作為化検定の例証的ｐ値結果を示す。
【0088】
図１６－２４は、本開示のいくつかの実施形態による無作為化検定の一部であり得る例証的段階を示す。いくつかの実施形態において、臨床治験データは、１人以上の対象の健康についてのいくつかの臨床的査定からの混合データを含み得る。ここで図１６を参照すると、データ構造１６００は、例証的な混合データを含む。いくつかの査定が、複数の査定項目を含み得、対応するメトリック（例えば、臨床的査定スケール）を伴う査定ドメインに編成され得る。例えば、査定１６０２は、ドメイン１６０４を含む。ドメイン１６０４は、次に、項目１６０６を含む。データ構造１６００が、１つの可能な編成を図示し、データの異なる編成を含み得ることに留意されたい。データ構造１６００は、単一の査定からのデータ、または可能性として、単一の項目に関するデータを含み得る。無作為化検定は、依然として、そのようなデータを分析するために使用され得る。無作為化検定は、異なるレベルの編成における臨床的査定からの混合データを分析するために使用され得る。非限定的例では、無作為化検定は、各ドメインにおける臨床治験データ、ドメイン内の項目、異なる臨床的査定、またはそれらのある組み合わせを分析するために使用され得る。
【0089】
いくつかの実施形態において、臨床的査定からの項目が、無作為化検定を使用して分析され、対象群を比較することに基づいて全体的確率（例えば、統計的ｐ値）を決定する。例えば、対象群は、臨床治験内の治療群および対照群であり得る。ここで図１７を参照すると、臨床治験データ１７０２を含むデータ構造が、提供される。１７１０において、ＮＰＣＯＴが、臨床治験データ１７０２を分析するための例証的プロセスとして使用される。１７１２において、単一のｐ値が、ＮＰＣＯＴを使用して発生させられる。
【0090】
図１８は、本開示のいくつかの実施形態による例証的なＮＰＣＯＴプロセスの第１の段階を示す。いくつかの実施形態において、無作為化検定は、全体的確率を決定するための編成の１つ以上のレベルにおける２つの段階を含む。第１の段階は、第１の無作為化検定の一部として、本開示に説明されるような割り振りを発生させることを含み得る。例えば、臨床治験データは、編成のあるレベルに割り振られ（例えば、データを項目のレベルに割り振る）、経験的確率のデータ構造（例えば、ｐ値のベクトル）を発生させ得る。臨床治験データ１８０２からの項目１８１０が、提供される。項目１８１０は、項目１８０８であり得るか、または、代替として、異なるドメインおよび／または異なる査定からの項目であり得る。１８１２において、項目は、治療割り振り群に無作為化される。経験的確率１８１４（例えば、ｐ値）が、項目１８１０の各々に関して発生させられる。
【0091】
図１９は、本開示のいくつかの実施形態による例証的なＮＰＣＯＴプロセスの第２の段階を示す。いくつかの実施形態において、第２の段階は、無作為化検定の一部として、（例えば、結合関数を使用して）経験的確率を結合することを含み得る。例えば、各査定項目に関する経験的確率１９０２が、提供される。経験的確率１９０２は、経験的確率１８１４であり得る。経験的確率１９０２は、結合関数１９０４を使用して結合される。いくつかの実施形態において、第２の段階は、無作為化検定の一部として、結合された経験的確率に基づいて、全体的確率を発生させることを含み得る。いくつかの実施形態において、第２の段階は、無作為化検定の一部として、結合された経験的確率に基づいて全体的確率を発生させるための第２の無作為化検定を含み得る。例えば、１９０６において、第２の無作為化が、１９０４からの結合された経験的確率を使用して実施され、全体的確率１９０８（例えば、単一のｐ値）を発生させる。いくつかの実施形態において、無作為化検定は、群を比較するための１つ以上の検定統計量を決定することを含む。例示的検定統計量は、いくつかの好ましい実施形態において、各群の中央値および／または中央値間の差異を含むか、または、それであり得る。別の例示的検定統計量は、平均を含むか、または、それであり得る。いくつかの実施形態において、検定統計量は、査定項目毎かつ各割り振りに関して決定され得る。
【0092】
図２０は、本開示のいくつかの実施形態による対応するデータを伴う対象２００２を含む、例証的データ構造２０００を示す。対象２００２の各々は、元々割り当てられた、治療群２００４を有する。データ構造２０００は、（例えば、例示的反復２００６における）群への対象の例証的な無作為割り振りを含む。図２１は、本開示のいくつかの実施形態による査定項目２１０２を含む、例証的データ構造２１００を示す。項目２１０２の各々は、元の臨床治験データ（例えば、臨床治験データ１７０２）に基づく対応する検定統計量２１０４を有する。データ構造２１００は、複数の無作為化された割り振り（例えば、例示的反復２１０６）の各々に関する検定統計量を含む。
【0093】
図２２は、本開示のいくつかの実施形態による経験的確率を決定するための等級付けられた検定統計量の例証的データ構造２２００を示す。いくつかの実施形態において、検定統計量は、等級付けられる。例えば、検定統計量は、検査される治療に関する支持の程度（例えば、結果が薬物の検査された活性成分を支持する程度）に基づいて等級付けられ得る。２２０２において、検定統計量は、第１の項目から最後の項目２２０４までに関して等級付けられる。非限定的例として、統計的ｐ値が、割り振りの数（例えば、発生させられた割り振り＋観測されたデータの数）によって除算された観測されたデータに対する結果の等級に基づいて計算され得る。いくつかの実施形態において、より多くの割り振りが、全体的確率の精度を改良するために発生させられる。全体的確率の精度が、割り振りの数に基づいて限定されることが予期されることに留意されたい。例えば、９９個の割り振りを用いると、予期される最小ｐ値は、０．０１であり得る。
【0094】
図２３は、本開示のいくつかの実施形態による経験的確率が第２の段階の一部として結合された例証的データ構造２３００を示す。２３０２－２３０６において、経験的確率は、（例えば、結合関数１９０４を使用して）全ての項目に関して結合される。結合された経験的確率２３０８が、各無作為化された割り振りに関して発生させられる。図２４は、本開示のいくつかの実施形態による等級付けられた、結合された経験的確率２４０４を含む、例証的データ構造２４００を示す。いくつかの実施形態において、結合された経験的確率は、等級付けられる。好ましい実施形態において、結合された経験的確率は、検定統計量が等級付けられる方法と同様に等級付けられる。
【0095】
図２５－２６は、本開示のいくつかの実施形態による、治療群に対象を最初に割り当ることからの同一の無作為化プロトコルを用いない場合および用いる場合の無作為化検定の例証的メトリックを比較する例示的な表を示す。２５００において、ＮＰＣＯＴが、同一の無作為化プロトコルを用いずに使用される。列２５０２は、列２５０４における対応するｐ値と併せて種々の臨床的査定項目をリストアップする。２５０６において、統計的ｐ全体が、列２５０４に基づいて示される。２６００において、ＮＰＣＯＴが、同一の無作為化プロトコルおよび適用された最小化とともに使用される。列２６０２は、列２６０４における対応するｐ値と併せて臨床的査定項目をリストアップする。２６０６において、統計的ｐ値全体が、列２６０４に基づいて示され、２５０６における統計的ｐ値全体に対して比較される。
【0096】
図２７は、本開示のいくつかの実施形態による臨床治験データに基づく結果の統計的有意性を決定するための例証的プロセス２７００のフロー図を示す。２７０２において、臨床治験データに基づく結果の統計的有意性が、無作為化検定の一部として、全体的確率および複数の治療割り振りに基づいて決定される。無作為化検定は、パラメトリック統計分析を特徴付ける分布仮定を含むことなく、複数の治療割り振りに基づく臨床治験データに基づいて、結果の統計的有意性を査定し得る。いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、予期される精度、検出力、および／または有意性の統計レベルを達成するために十分に多くの治療割り振りを発生させる。２７０４において、全体的確率が、（例えば、臨床データに基づく結果の統計的有意性を決定するとき）データ構造およびデータ構造の複数の治療割り振りのうちの各々に基づいて発生させられる。例えば、全体的確率は、統計的ｐ値を含むか、または、それであり得る。２７０６において、結合分析が、（例えば、全体的確率を発生させるときに）無作為化検定の一部として実行され、測定値の個々の次元に関する検定統計量から全体検定統計量を構築し、複数の治療割り振りを使用して全体的確率を決定する。全体検定統計量を構築することは、第１のデータ構造の異なる群間で検定統計量を比較することを含み得るおよび／または複数の治療割り振りの異なる群間で検定統計量を比較することを含み得る。いくつかの実施形態において、ノンパラメトリック分析システムは、異なる時間に複数回結合分析を実行する。例えば、無作為化検定は、異なるエポックにおいておよび／または異なる治療持続時間の後に収集されたデータに関して、結合分析を実行し、所与の応答の変化を経時的に測定することを含み得る。いくつかの重要な時間は、限定ではないが、（ａ）治験の前、（ｂ）治験中の重要となるマイルストーン（例えば、治験の開始時、中間点、終了時）、および、（ｃ）治験の後の種々の時点を含む。
【0097】
複数の補定が、図５－７および１２に関連して説明され、図２８を参照して以下の例において例証されるような欠測データを伴うデータセットに対処するために、本開示の種々の実施形態と組み合わせられたＮＰＣＯＴの一部として含まれ得る。例が、１つの組み合わせを例証し、欠測データを補定するための本開示の実施形態との他の組み合わせが存在し得ることに留意されたい。この例では、欠測データの一部を伴う第１のデータセットが、臨床治験から収集されていることもある。ＮＰＣＯＴの一部として、複数の補定が、第１のデータセット内の欠測データの一部を補定するために採用され得る。統計的有意性を評価するためのシミュレートされた分布が、補定データセットを使用して発生させられ得る。好ましくは、シミュレートされた分布は、補定データセットおよび、（例えば、ＮＰＣＯＴの一部としての）補定データセットの無作為化された治療割り振りに基づいて、発生させられる。無作為化された治療割り振りを使用することによって、シミュレートされた分布は、補定データセットによってサンプリングされた完全な分布を表す追加の情報を含む。
【0098】
３５０人の参加者のサンプルを伴う漸近ｔ検定に対するアプローチを比較するためのシミュレーション検査からの結果が、表２８００に提供される（図２８）。表２８００は、漸近ｔ検定および複数の補定を伴う２つの無作為化ベースの検定に関するＨ０およびＨ１下の却下率を比較する。２８０２において、無作為化ベースの検定１は、シミュレートされた分布が補定されたデータセットの無作為化された治療割り振りに基づいて発生させられる一実施形態を指す。２８０４において、無作為化ベースの検定２は、シミュレートされた分布が補定データセットに基づいて発生させられる代替実施形態を指す。
【0099】
前述のシミュレーション検査では、応答データが、１の共通標準偏差で、能動的治療群における平均０．３と、対照群における平均０とを伴って正規分布された。総サンプルサイズは、各群において３５０個と１７５個であった。サンプルサイズは、第一種過誤片側０．０５（Ｈ１と示される）を伴う欠測データが存在しないとき、８８％の検出力をもたらす。シミュレートされた検査では、対照群内に、欠測データは、存在しなかった（ｎ１＝０と示される）。無作為な数の（ｎ２と示される）対象が、能動群において一次転帰を欠測しており、パラメータ１７５と、０．２とを伴う二項式確率変数として発生させられた。このシミュレーション検査では、欠測値が、標準正規分布からのサンプリングによって補定された。シミュレーション結果は、各設定に関して２５回の補定（ｍと示される）と、１，０００回の割り振り（Ｋと示される）と、１０，０００回のシミュレーション実行とに基づく。２８０６および２８０８において示されるように、無作為化ベースの検定１によって例証される実施形態は、漸近ｔ検定に類似する挙動を示す一方、無作為化ベースの検定２によって例証される代替実施形態は、膨らんだ第一種過誤率を有する。下記に実証されるように、いずれの実施形態も、ＮＰＣＯＴの種々の段階における第一種過誤を制御するために適用され得る。
【0100】
補定データの無作為化された治療割り振りに基づくシミュレートされた分布は、第一種過誤を制御するために、ＮＰＣＯＴの１つ以上の段階において使用され得る。例えば、結合関数（例えば、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｓｔｏｕｆｆｅｒ等）が、シミュレートされた分布からの統計的有意性に基づいて査定された無作為化ベースの検定を使用して較正され得る。結合関数を較正することは、１つ以上のタイプの統計的過誤（例えば、帰無仮説の第一種過誤）を制御し得る。例えば、多項目査定に基づくデータセットは、１つ以上の他の項目スコアに依存する項目スコアを含み得、それは、第一種過誤を膨らませ得る。較正された結合関数は、そのような項目依存性に起因して、過誤に対して感度があまり高くないこともある。
【0101】
例証的例として、いくつかの結果が、前述のアプローチを含む、有意性査定からの表２８５０に示される。査定は、ＰＴＳＤに関する２つの無作為化された臨床治験（それぞれ、ＴＮＸ－ＣＹ－Ｐ３０１およびＴＮＸ－ＣＹ－Ｐ３０２、すなわち、Ｐ３０１およびＰ３０２と示される）に基づく。表２８５０（図２８５０）は、多項目スコアの合計に対するｔ検定、および同一の多項目スコアに適用された無作為化較正されたＦｉｓｈｅｒの結合検定に基づく２つのＰＴＳＤ治験Ｐ３０１およびＰ３０２に関するｐ値を比較する。
【0102】
Ｐ３０１は、２０１７年～２０１８年に米国において行われた第３相の多施設的な二重盲検式の偽薬対照治験であった。治験薬であるＴＮＸ－１０２ＳＬを用いて治療された、能動的治療群のメンバが、偽薬を受けた人々と比較された。査定が、兵役中に、ＣＡＰＳ－５に基づくＰＴＳＤを経験し、ＣＡＰＳ－５上での≧３３の最小ベースライン重症度スコアを有した２５２人の参加者のサンプルに対して行われた。２５２人の参加者のうちの４６人の参加者が、Ｐ３０１において一次転帰を欠測していた。欠測データは、多段階アプローチにおいて複数の補定を使用して補定された。最初に、間欠的欠測値が、治療群内の無作為な欠測を仮定し、非欠測値、施設、性別、タバコの使用、および現在の主要な抑鬱エピソードの存在を条件として、ｍ＝１０回の補定およびマルコフ連鎖モンテカルロ（ＭＣＭＣ）を使用して、補定された。次いで、非典型的理由のために省かれた対象に関する欠測値が、同一の共変量を用いて補定された。最後に、典型的理由のために省かれた対象に関する欠測値が、治療群にわたって貯留され、非欠測ベースライン後値を条件とした、ベースライン分布から補定された。同一の無作為化された計画が、無作為化較正されたＦｉｓｈｅｒの結合検定に関するＫ＝５，０００個の追加の無作為割り当てベクトルを取得するために使用された。
【0103】
Ｐ３０２は、ＰＴＳＤにおけるＴＮＸ－１０２ ＳＬの多施設的な二重盲検式の偽薬対照治験の第３相検査であった。Ｐ３０２では、包含基準が、Ｐ３０１と比較して、９年のスクリーニング内で指標外傷を経験した（ＣＡＰＳ－５によって決定されるような）アクティブＰＴＳＤを患う一般人参加者を含むように拡大された。Ｐ３０２は、ＣＡＰＳ－５上の≧３３の最小ベースライン重症度スコアを伴う９４％の一般人外傷を含んだ。Ｐ３０２に、一次転帰を欠測した３６人の対象が、存在した。補定アプローチは、変数が施設、性別、および非欠測ＣＡＰＳ－５値に限定されたことを除いて、Ｐ３０１のそれと同じであった。２８の募集地点の各々の中にサイズ２および４のブロックを伴う並び替えられたブロック計画が、Ｐ３０２における参加者を無作為化するために使用された。同一の無作為化された計画が、無作為化ベースの検定のためのＫ＝５，０００個の並び替えられた割り当てベクトルを取得するために使用された。
【0104】
表２８５０（図２８）に示されるように、Ｆｉｓｈｅｒの結合関数を使用したノンパラメトリック検定は、治療が、スコアの一部のみに主に影響を及ぼしたので、ｔ検定より小さいｐ値をもたらす。無作為化ベースの結合検定は、ロバストな様式において欠測データを考慮するために（例えば、ＮＰＣＯＴと関連して説明されるような）複数の補定と組み合わせられ得る。２８５２において、無作為化ベースの結合検定は、治療が全ての項目を改良するとき、ｔ検定に類似の挙動を有する。２８５４において、無作為化ベースの結合検定は、治療が、項目の小さい一部を実質的に改良するときの改良された挙動を示す。
【0105】
本開示に説明されるような、それらの種々の実施形態におけるシステムおよび方法のいずれも、限定ではないが、種々の製品、追求、および／または努力のためのものを含めて、使用され得る。いくつかの実施形態において、医薬品または生物学的薬剤または組成が、市販のための薬品の承認が、少なくとも部分的に本開示において説明されるシステムおよび方法のうちのいずれかを使用した薬品の臨床治験からの臨床治験データに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの統計的有意性および／または有効性および安全性の査定によって特徴付けられる申請に基づくことを特徴とし得る。いくつかの実施形態において、医薬品または生物学的薬剤および／またはそれらの使用の市販承認のための申請は、本開示に説明されるシステムおよび方法のうちのいずれかに基づいて構成および／または提出され得る。例えば、申請は、少なくとも部分的に本開示に説明されるシステムおよび方法のうちのいずれかを使用した薬品の臨床治験からの臨床データに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの統計的有意性および／または有効性および安全性の査定によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態において、医薬品または生物学的薬剤またはそれらの組成は、本開示に説明されるシステムおよび方法のうちのいずれかに基づいて市販され得る。例えば、医薬品または生物学的薬剤またはそれらの組成を市販することは、市販のための薬品の承認が、少なくとも部分的に本開示に説明されるシステムおよび方法のうちのいずれかを使用した薬品の臨床治験からの臨床治験データに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの統計的有意性および／または有効性および安全性の査定によって特徴付けられる申請に基づいたことを特徴とし得る。
【0106】
いくつかの実施形態において、障害、疾患、または病状、または任意のそれらの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療は、市販のための薬品、組成、治療、または組み合わせの承認が、少なくとも部分的に本開示に説明されるシステムおよび方法のうちのいずれかを使用して決定された薬品、組成、治療、または組み合わせの臨床治験からの臨床治験データに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの統計的有意性および／または有効性および安全性の査定に関連または依存することを特徴とし得る。
【0107】
いくつかの実施形態において、（例えば、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、および／またはそれらの使用、非医薬品的または非生物学的治療の）市販承認のための申請は、少なくとも部分的に本開示に説明されるシステムおよび方法のうちのいずれかを使用して決定された薬品、組成、治療、または組み合わせの臨床治験からの臨床データに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの統計的有意性および／または有効性および安全性の査定によって少なくとも部分的に特徴付けられ得る。
【0108】
いくつかの実施形態において、医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの非医薬品的または非生物学的治療を販売、販売促進、または輸入することは、市販のための薬品、組成、治療、または組み合わせの承認が、少なくとも部分的に本開示に説明されるシステムおよび方法のうちのいずれかを使用して決定された薬品、組成、治療、または組み合わせの臨床治験からの臨床治験データに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの統計的有意性および／または有効性および安全性の査定に少なくとも部分的に関連または依存することを特徴とし得る。
【0109】
いくつかの実施形態において、医薬品または生物学的薬剤またはそれらの組成を市販することは、市販のための薬品の承認が、少なくとも部分的に本開示に説明されるシステムおよび方法のうちのいずれかを使用した薬品の臨床治験からの臨床治験データに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの統計的有意性および／または有効性および安全性の査定によって特徴付けられる申請に基づいたことを特徴とし得る。
【0110】
いくつかの実施形態において、医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの非医薬品的または非生物学的治療は、市販のための薬品、組成、治療、または組み合わせの承認が、少なくとも部分的に既存の薬品、組成、治療、または組み合わせと比較した薬品、組成、治療、または組み合わせの生物学的同等性または劣等生の不在の一方または両方を査定するデータに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの統計的有意性および／または有効性および安全性の査定に関連または依存することを特徴とし得、データに基づいて、薬品、組成、治療、または組み合わせの統計的有意性および／または有効性および安全性を査定することは、少なくとも部分的に本開示に説明されるシステムおよび方法のうちのいずれかを使用する。
【0111】
いくつかの実施形態において、生物学的同等性または劣等性の不在の一方または両方が、生物学的同等性または劣等性の不在の一方または両方に関連するデータに基づいて、薬品、組成、治療、または組み合わせの統計的有意性および／または有効性および安全性を査定することを含め、既存の薬品、組成、使用、治療、または、それらのうちのいずれかの組み合わせと比較して、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、および／またはそれらの使用、非医薬品的または非生物学的治療に関して査定され、データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの統計的有意性および／または有効性および安全性を査定することは、少なくとも部分的に本開示に説明されるシステムおよび方法のうちのいずれかを使用する。
【0112】
いくつかの実施形態において、申請が、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、および／またはそれらの使用、非医薬品的または非生物学的治療の市販承認のために提出され得、申請は、少なくとも部分的に既存の薬品、組成、治療、または、それらのうちのいずれかの組み合わせと比較した薬品、組成、治療、または組み合わせの生物学的同等性または劣等生の不在の一方または両方に関連するデータに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの統計的有意性および／または有効性および安全性の査定によって特徴付けられ、データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの統計的有意性および／または有効性および安全性を査定することは、少なくとも部分的に本開示に説明されるシステムおよび方法のうちのいずれかを使用する。
【0113】
いくつかの実施形態において、医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの非医薬品的または非生物学的治療を販売、販売販促、または輸入することは、市販のための薬品、組成、組み合わせの治療の承認が、少なくとも部分的に既存の薬品、組成、治療、または、それらのうちのいずれかの組み合わせと比較した薬品、組成、治療、または組み合わせの生物学的同等性または劣等性の不在の一方または両方に関連するデータに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの統計的有意性および／または有効性および安全性の査定に関連または依存することを特徴とし得、データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの統計的有意性および／または有効性および安全性を査定することは、少なくとも部分的に本開示に説明されるシステムおよび方法のうちのいずれかを使用する。
【0114】
いくつかの実施形態において、統計的有意性に基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性が、少なくとも部分的に本開示に説明されるシステムおよび方法のうちのいずれかを使用した１つ以上の有毒性または有害事象に基づいて、薬品、組成、治療、または組み合わせの統計的有意性および／または有効性および安全性を査定することを含め、医薬品または生物学的薬剤、または一方または両方の組成の対象への投与の後、または非医薬品的または非生物学的療法、またはそれらの組み合わせを用いて、疾患、障害、または病状に関して対象を治療した後に観測された１つ以上の有毒性または有害事象またはそれらの組み合わせに関して査定される。
【0115】
前述は、本開示の原理およびその実施形態の種々のものを例証しているにすぎない。種々の修正が、本開示の範囲から逸脱することなく、当業者によって行われ得る。上記に説明される実施形態は、限定の目的のためではなく、例証の目的のために提示される。本開示は、本明細書において明示的に説明されるもの以外の多くの形態をとることもできる。故に、本開示が、明示的に開示される方法、システム、および装置に限定されず、以下の例示的実施形態および請求項の精神の範囲内である、それらの変形例と、修正とを含むことが意図されることが強調される。
（例示的実施形態）
１．臨床治験データに基づいて、薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定する方法であって、方法は、
臨床治験データを受信することであって、臨床治験データは、臨床治験における対象に対応するデータを備えているデータ構造を備え、対象は、治療または治療レベルに基づいて複数の群に編成されており、複数の群のうちの少なくとも１つの群は、対照群である、ことと、
データ構造の複数の治療割り振りを発生させることであって、複数の治療割り振りのうちの各々に関して、対応するデータと共に対象を無作為に再編成し、それぞれの治療、治療レベル、またはデータ構造における対照群としてのステータスにかかわらず、さらに複数の群を発生させることを含む、ことと、
を含む、方法。
２．複数の治療割り振りは、制約または平衡化基準を伴うことなく、無作為に発生させられる、実施形態１に記載の方法。
３．各複数の治療割り振りに関して、対象がさらなる複数の群のうちの群に再編成される確率は、対象が治療または治療レベルに基づいて複数の群のうちの群に編成されている確率と同等である、実施形態１に記載の方法。
４．対象は、受信された臨床治験データに基づいて治療の有効性および安全性を査定するために適切な群サイズを維持しながら、さらなる複数の群を発生させるように再編成される、実施形態１に記載の方法。
５．複数の治療割り振りのうちの各々は、無作為化プロトコルを使用して発生させられる、実施形態１に記載の方法。
６．無作為化プロトコルは、臨床治験の無作為化計画を履行する、実施形態１に記載の方法。
７．無作為化プロトコルを使用して複数の治療割り振りを発生させることは、群および時間的シーケンスのうちの少なくとも１つの平衡を保つための事前に選択された基準に基づいて、群アルゴリズムを実行し、対象の群を形成することを含む、実施形態１に記載の方法。
８．事前に選択された基準は、治療レベルまたは治療強度および時間的シーケンスのうちの少なくとも１つを除いて、データ構造を複数の群に編成するために使用される無作為化プロトコルからの基準のうちの少なくともいくつかに合致する、実施形態７に記載の方法。
９．事前に選択された基準は、治療レベルまたは治療強度および時間的シーケンスのうちの少なくとも１つを除いて、データ構造を複数の群に編成するために使用される無作為化プロトコルからの基準である、実施形態７に記載の方法。
１０．事前に選択された基準は、群の各々に関して、群サイズ、人口統計学的分布、性別、年齢、または民族のうちの１つ以上を含む、実施形態７に記載の方法。
１１．群サイズは、治療レベルに基づく複数の群のうちの各々のサイズに合致する、実施形態１０に記載の方法。
１２．複数の群のうちの各群の中の各対象に対応する臨床治験データは、各対象が割り当てられる各群の治療レベルのみに依存する、実施形態１に記載の方法。
１３．臨床治験データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定することは、パラメトリックアプローチを特徴付ける分布仮定を含まない、実施形態１に記載の方法。
１４．臨床治験データは、対象のうちの各々に対応する順序データを備え、複数の治療割り振りを発生させることは、臨床治験データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定するとき、順序データに対処することを可能にする、実施形態１に記載の方法。
１５．臨床治験データに基づく結果が少なくとも部分的に治療の副作用に起因するかどうかを決定するために、１つ以上の感度分析を実行することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
１６．副作用は、習慣性効果を含む、実施形態１５に記載の方法。
１７．習慣性効果は、中毒性または他の補強特性を含む、実施形態１６に記載の方法。
１８．臨床治験データに基づく結果が少なくとも部分的に臨床治験を盲検解除することに起因するかどうかを決定するために、１つ以上の感度分析を実行することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
１９．複数の治療割り振りを発生させることは、データ構造の構成要素を低減させること、または対象に対応するデータを結合することなく、臨床治験データを分析することを可能にする、実施形態１に記載の方法。
２０．構成要素を低減させることなく臨床治験データを分析することは、データ構造の構成要素に関する重要度重みを決定することを含む、実施形態１９に記載の方法。
２１．臨床治験データは、対象のうちの各々に対応する多変量データを備え、複数の治療割り振りを発生させることは、情報損失を最小化しながら多変量データを分析することを可能にする、実施形態１に記載の方法。
２２．情報損失を最小化しながら多変量データを分析することは、多変量データの変数に関する重要度重みを決定することを含む、実施形態２１に記載の方法。
２３．多変量データの変数は、複数の基準に対応し、多変量データは、臨床治験における対象に対応する複数の基準に関するベースライン比較データを含み、ベースライン比較データは、臨床治験の前または臨床治験における第１の時点におけるデータと臨床治験中または後の第２の時点におけるデータとの間の比較に基づく、実施形態２１に記載の方法。
２４．複数の基準は、臨床治験の前、中、および後の種々の時点における状態、任意の症状の存在、または症状の重症度のうちの１つ以上について照会する、対象の障害または病状についての質問を含む、実施形態２３に記載の方法。
２５．ベースライン比較データは、離散的スケール上の値を含む、実施形態２３に記載の方法。
２６．ベースライン比較データは、複数の基準に対するカテゴリ応答を含む、実施形態２３に記載の方法。
２７．多変量データは、いくつかまたは全ての変数間の相関を含む、実施形態２１に記載の方法。
２８．全体的確率およびデータ構造の複数の治療割り振りに基づく臨床治験データに基づいて、薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を決定することをさらに含み、
薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を決定することは、データ構造およびデータ構造の複数の治療割り振りのうちの各々に基づいて全体的確率を発生させることを含み、
全体的確率を発生させることは、データ構造の複数の群のうちの各群間で検定統計量を比較し、複数の治療割り振りのさらなる複数の群のそれぞれの各群間で検定統計量を比較するために、結合分析を実行することを含む、
実施形態１に記載の方法。
２９．データ構造および複数の治療割り振りに基づいて全体的確率を発生させることは、全体的確率の方向性を保持する、実施形態２８に記載の方法。
３０．全体的確率の方向性を保持することは、統計的ｐ値を決定することを可能にする、実施形態２９に記載の方法。
３１．結合分析は、臨床治験中または臨床治験の後に異なる時間に複数回実行される、実施形態２８に記載の方法。
３２．結合分析は、処理回路網を使用して実行される、実施形態２８に記載の方法。
３３．全体的確率は、帰無仮説が「真」であるか「偽」であるかを決定するために使用される、実施形態２８に記載の方法。
３４．結合分析を実行することは、
複数の群の中の群間およびさらなる複数の群のうちの各々の中の群間で比較するための検定統計量を決定することであって、検定統計量は、データ構造および複数の治療割り振りの構成要素うちの各々に対応する、ことと、
データ構造および複数の治療割り振りの各構成要素関して、検定統計量に基づいて、経験的確率を決定することと、
経験的確率を結合することであって、結合関数を経験的確率に適用することを含む、ことと、
結合された経験的確率に基づいて、全体的確率を発生させることと
を含む、実施形態２８に記載の方法。
３５．経験的確率は、検定統計量を等級付けることに基づいて決定される、実施形態３４に記載の方法。
３６．検定統計量は、データ構造および複数の治療割り振りの構成要素に対応する中央値である、実施形態３４に記載の方法。
３７．臨床治験データを受信することに先立って、結合関数を選択することをさらに含む、実施形態３４に記載の方法。
３８．選択された結合関数は、Ｆｉｓｈｅｒ結合関数、Ｌｉｐｔａｋ結合関数、またはＳｔｏｕｆｆｅｒ結合関数である、実施形態３７に記載の方法。
３９．臨床治験の対象は、臨床治験における対象のうちの１人以上に関連付けられた臨床治験データの一部を欠測しており、
複数の治療割り振りのうちの各治療割り振りのそれぞれのさらなる複数の群において、対象を含む群を追跡することと、
対象の追跡に基づいて、複数の治療割り振りのうちの各々において、対象を含む群に対応して、結合された経験的確率をカテゴリ化することと、
カテゴリ化された結合された経験的確率を比較するための検定統計量を発生させることであって、検定統計量は、対象に関連付けられた臨床治験データの欠測部分に起因する全体的確率の変化を測定することと
をさらに含む、実施形態３４に記載の方法。
４０．対象に関連付けられた臨床治験データの欠測部分に起因する全体的確率の変化に基づいて、対象を等級付けることをさらに含む、実施形態３９に記載の方法。
４１．対象に関して、対象に関連付けられた臨床治験データの欠測部分を補定することをさらに含む、実施形態３９に記載の方法。
４２．欠測部分は、異なる時間に複数回補定される、実施形態４１に記載の方法。
４３．対象を含む群を追跡することは、複数の治療割り振りのうちのそれぞれの治療割り振りにおいて、対象を含む群のマッピングを発生させることを含む、実施形態３９に記載の方法。
４４．対象を含む群を追跡することは、データ構造内に、複数の治療割り振りに関して、対象を含む群の識別子を記憶することを含む、実施形態３９に記載の方法。
４５．検定統計量を発生させることは、カテゴリ化された結合された経験的確率の各々に変換を適用することを含む、実施形態３９に記載の方法。
４６．検定統計量を発生させることは、Ｈｏｄｇｅｓ－Ｌｅｈｍａｎｎ－Ｓｅｎ推定量を決定することを含む、実施形態３９に記載の方法。
４７．十分な治療割り振りが、有意性の所望の精度または統計レベルを達成するために発生させられる、実施形態１に記載の方法。
４８．臨床治験データを受信することに先立って、比較のための１つ以上の検定統計量を選択することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
４９．治療レベルは、治療強度、治療薬投与量、および治療頻度のうちの少なくとも１つを含む、実施形態１に記載の方法。
５０．臨床治験データは、心理学的病状、心理学的症候群、精神障害、または中枢神経系疾患を治療するための潜在的薬品または他の介入の臨床治験からのデータである、実施形態１に記載の方法。
５１．潜在的薬品または他の介入は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を治療するためのものである、実施形態５０に記載の方法。
５２．方法は、コンピュータ実装方法であり、複数の治療割り振りは、処理回路網を使用して発生させられる、実施形態１に記載の方法。
５３．臨床治験の結果を評価し、将来の臨床検査のためのパラメータを推定することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
５４．臨床治験の中間結果を評価し、適応型臨床治験における群サイズパラメータ、治療強度、または治療薬投与量のうちの少なくとも１つを再度推定することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
５５．臨床治験において査定されている治療の安全性を評価することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
５６．治療の安全性を評価することは、治療に起因する毒性が観測されているかどうかを査定することを含む、実施形態５５に記載の方法。
５７．臨床治験データは、１つ以上の臨床的査定スケールに基づくデータを含む、実施形態１に記載の方法。
５８．臨床治験データは、１つ以上の臨床的査定スケールの査定ドメインに基づくデータを含み、各査定ドメインは、複数の査定項目を含む、実施形態５７に記載の方法。
５９．臨床治験データは、１つ以上の場所における治験から収集されたデータを含み、複数の群は、１つ以上の場所に基づいてさらに編成される、実施形態１に記載の方法。
６０．臨床治験からの臨床治験データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定するためのシステムであって、システムは、
データを受信および伝送するための１つ以上の入／出力（Ｉ／Ｏ）経路と、
１つ以上のＩ／Ｏ経路に結合された処理回路網
を備え、処理回路網は、
１つ以上のＩ／Ｏ経路を経由して、臨床治験データを受信することであって、臨床治験データは、臨床治験における対象に対応するデータを備えているデータ構造を備え、対象は、治療または治療レベルに基づいて、複数の群に編成されており、複数の群のうちの少なくとも１つの群は、対照群である、ことと、
データ構造の複数の割り振りを発生させることと、
を行うように構成され、
処理回路網は、複数の割り振りを発生させるとき、複数の割り振りのうちの各々に関して、対応するデータと共に対象を無作為に再編成し、それぞれの治療、治療レベル、または対照群としてのステータスにかかわらず、さらなる複数の群を発生させるように構成されている、システム。
６１．処理回路網は、制約または平衡化基準を伴うことなく、無作為に複数の治療割り振りを発生させるように構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
６２．各複数の治療割り振りに関して、対象がさらなる複数の群のうちの群に再編成される確率は、対象が治療または治療レベルに基づいて複数の群のうちの群に編成された確率と同等である、実施形態６０に記載のシステム。
６３．処理回路網は、受信された臨床治験データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定するために適切な群サイズを維持しながら、対象を再編成し、さらなる複数の群を発生させるように構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
６４．処理回路網は、無作為化プロトコルを使用して複数の割り振りのうちの各々を発生させるように構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
６５．無作為化プロトコルは、臨床治験の無作為化された計画を履行する、実施形態６４に記載のシステム。
６６．処理回路網は、無作為化プロトコルを使用して複数の治療割り振りを発生させるとき、群（および時間的シーケンスのうちの少なくとも１つ）の平衡を保つために事前に選択された基準に基づいて、群アルゴリズムを実行し、対象の群を形成するように構成されている、実施形態６４に記載のシステム。
６７．事前に選択された基準は、治療レベルまたは治療強度を除いて、データ構造を複数の群（および時間的シーケンスのうちの少なくとも１つ）に編成するために使用される無作為化プロトコルからの基準のうちの少なくともいくつかに合致する、実施形態６６に記載のシステム。
６８．事前に選択された基準は、治療レベルまたは治療強度および時間的シーケンスのうちの少なくとも１つを除いて、データ構造を複数の群に編成するために使用される無作為化プロトコルからの基準である、実施形態６６に記載のシステム。
６９．事前に選択された基準は、群の各々に関して、群サイズ、人口統計学的分布、性別、年齢、または民族のうちの１つ以上を含む、実施形態６６に記載のシステム。
７０．群サイズは、治療レベルに基づく複数の群のうちの各々のサイズに合致する、実施形態６９に記載のシステム。
７１．複数の群のうちの各群の中の各対象に対応する臨床治験データは、各対象が割り当てられる各群の治療レベルのみに依存する、実施形態６０に記載のシステム。
７２．複数の割り振りに基づく臨床治験データに基づいて治療の有効性および安全性を査定することは、パラメトリックアプローチを特徴付ける分布仮定を含まない、実施形態６０に記載のシステム。
７３．臨床治験データは、対象のうちの各々に対応する順序データを備え、処理回路網は、複数の割り振りを発生させるとき、臨床治験データに基づいて治療の有効性および安全性を査定するとき、順序データに対処するように構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
７４．処理回路網は、臨床治験データに基づく結果が少なくとも部分的に治療の副作用に起因するかどうかを決定するために、１つ以上の感度分析を実行するようにさらに構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
７５．副作用は、習慣性効果を含む、実施形態７４に記載のシステム。
７６．習慣性効果は、中毒または他の補強特性を含む、実施形態７５に記載のシステム。
７７．処理回路網は、臨床治験データに基づく結果が少なくとも部分的に臨床治験を盲検解除することに起因するかどうかを決定するために、１つ以上の感度分析を実行するようにさらに構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
７８．処理回路網は、複数の割り振りを発生させるとき、データ構造の構成要素を低減させること、または対象に対応するデータを結合することなく、臨床治験データを分析するように構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
７９．処理回路網は、構成要素を低減させることなく臨床治験データを分析するとき、データ構造の構成要素に関する重要度重みを決定するように構成されている、実施形態７８に記載の方法。
８０．臨床治験データは、対象のうちの各々に対応する多変量データを備え、処理回路網は、複数の割り振りを発生させるとき、情報損失を最小化しながら、多変量データを分析するように構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
８１．処理回路網は、情報損失を最小化しながら多変量データを分析するとき、多変量データの変数に関する重要度重みを決定するように構成されている、実施形態８０に記載の方法。
８２．多変量データの変数は、複数の基準に対応し、多変量データは、臨床治験における対象に対応する複数の基準のためのベースライン比較データを含み、ベースライン比較データは、臨床治験における第１の時点におけるデータと臨床治験における第２の時点におけるデータとの間の比較に基づく、実施形態８０に記載のシステム。
８３．複数の基準は、治験の前、中、および後の種々の時点における状態、任意の症状の存在、または症状の重症度のうちの１つ以上について照会する、対象に関する障害または病状についての質問を含む、実施形態８２に記載のシステム。
８４．ベースライン比較データは、離散的スケール上の値を含む、実施形態８２に記載のシステム。
８５．ベースライン比較データは、複数の基準に対するカテゴリ応答を含む、実施形態８２に記載のシステム。
８６．多変量データは、いくつかまたは全ての変数間の相関を含む、実施形態８０に記載のシステム。
８７．処理回路網は、全体的確率およびデータ構造の複数の割り振りに基づいて臨床治験データからの結果の統計的有意性を決定するようにさらに構成され、
処理回路網は、
統計的有意性を決定するとき、データ構造およびデータ構造の複数の割り振りのうちの各々に基づいて、全体的確率を発生させ、
全体的確率を発生させるとき、データ構造の複数の群のうちの各群間で検定統計量を比較し、複数の割り振りのさらなる複数の群の各々の各群間で検定統計量を比較するために、結合分析を実行する、
ように構成される、実施形態６０に記載のシステム。
８８．処理回路網は、データ構造および複数の割り振りに基づいて全体的確率を発生させるとき、全体的確率の方向性を保持するように構成されている、実施形態８７に記載のシステム。
８９．処理回路網は、全体的確率の方向性を保持するとき、統計的ｐ値を決定するように構成されている、実施形態８８に記載のシステム。
９０．処理回路網は、臨床治験の異なる時間に複数回結合分析を実行するように構成されている、実施形態８７に記載のシステム。
９１．全体的確率は、帰無仮説が「偽」であるかどうかを決定するために使用される、実施形態８７に記載のシステム。
９２．処理回路網は、結合分析を実行するとき、
複数の群の中の群間で、およびさらなる複数の群のうちの各々の中の群間で比較するための検定統計量を決定することであって、検定統計量は、データ構造および複数の割り振りの構成要素うちの各々に対応する、ことと、
データ構造および複数の割り振りの各構成要素に関して、検定統計量に基づいて、経験的確率を決定することと、
経験的確率を結合することと、
結合された経験的確率に基づいて、全体的確率を発生させることと、
を実施するように構成され、
処理回路網は、経験的確率を結合するとき、結合関数を経験的確率に適用するように構成されている、実施形態８７に記載のシステム。
９３．処理回路網は、検定統計量を等級付けることに基づいて、経験的確率を決定するように構成されている、実施形態９２に記載のシステム。
９４．検定統計量は、データ構造および複数の割り振りの構成要素と対応する中央値である、実施形態９２に記載のシステム。
９５．処理回路網は、臨床治験データを受信することに先立って、結合関数を選択するようにさらに構成されている、実施形態９２に記載のシステム。
９６．選択された結合関数は、Ｆｉｓｈｅｒ結合関数、Ｌｉｐｔａｋ結合関数、またはＳｔｏｕｆｆｅｒ結合関数である、実施形態９５に記載のシステム。
９７．臨床治験の対象は、対象に関連付けられた臨床治験データの一部を欠測しており、処理回路網は、
複数の割り振りのうちの各割り振りのそれぞれのさらなる複数の群において、対象を含む群を追跡することと、
対象の追跡に基づいて、複数の割り振りのうちの各々において、対象を含む群に対応して、結合された経験的確率をカテゴリ化することと、
カテゴリ化された結合された経験的確率を比較するための検定統計量を発生させることであって、検定統計量は、対象に関連付けられた臨床治験データの欠測部分に起因する全体的確率の変化を測定する、ことと、
を行うようにさらに構成されている、実施形態９２に記載のシステム。
９８．処理回路網は、対象に関連付けられた臨床治験データの欠測部分に起因する全体的確率の変化に基づいて、対象を等級付けるようにさらに構成されている、実施形態９７に記載のシステム。
９９．処理回路網はさらに、対象に関して、対象に関連付けられた臨床治験データの欠測部分を補定するように構成されている、実施形態９７に記載のシステム。
１００．処理回路網は、異なる時間に複数回欠測部分を補定するように構成されている、実施形態９９に記載のシステム。
１０１．処理回路網は、対象を含む群を追跡するとき、複数の割り振りのうちのそれぞれの割り振りにおいて、対象を含む群のマッピングを発生させるように構成されている、実施形態９７に記載のシステム。
１０２．処理回路網は、対象を含む群を追跡するとき、データ構造内に、複数の治療割り振りに関して、対象を含む群の識別子を記憶するように構成されている、実施形態９７に記載のシステム。
１０３．処理回路網は、検定統計量を発生させるとき、カテゴリ化された結合された経験的確率の各々に変換を適用するように構成されている、実施形態９７に記載のシステム。
１０４．処理回路網は、検定統計量を発生させるとき、Ｈｏｄｇｅｓ－Ｌｅｈｍａｎｎ－Ｓｅｎ推定量を決定するように構成されている、実施形態９７に記載のシステム。
１０５．処理回路網は、有意性の所望の精度または統計レベルを達成するために十分な割り振りを発生させるように構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
１０６．処理回路網は、臨床治験データを受信することに先立って、比較のための１つ以上の検定統計量を選択するようにさらに構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
１０７．治療レベルは、治療強度、治療薬投与量、および治療頻度のうちの少なくとも１つを含む、実施形態６０に記載のシステム。
１０８．臨床治験データは、心理学的病状、心理学的症候群、精神障害、または中枢神経系疾患を治療するための潜在的薬品または他の介入の臨床治験からのデータである、実施形態６０に記載のシステム。
１０９．潜在的薬品または他の介入は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を治療するためである、実施形態１０８に記載のシステム。
１１０．処理回路網は、臨床治験の結果を評価し、将来の臨床検査のためのパラメータを推定するようにさらに構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
１１１．処理回路網は、適応型臨床治験における群サイズパラメータ、治療強度、または治療薬投与量のうちの少なくとも１つを再度推定するために、臨床治験の中間結果を評価するようにさらに構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
１１２．処理回路網は、臨床治験において査定されている治療の安全性を評価するようにさらに構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
１１３．処理回路網は、治療の安全性を評価するとき、治療に起因する毒性が、観測されているかどうかを査定するように構成されている、実施形態１１２に記載のシステム。
１１４．臨床治験データは、１つ以上の臨床的査定スケールに基づくデータを含む、実施形態６０に記載のシステム。
１１５．臨床治験データは、１つ以上の臨床的査定スケールの査定ドメインに基づくデータを含み、各査定ドメインは、複数の査定項目を含む、実施形態１１４に記載のシステム。
１１６．臨床治験データは、１つ以上の場所における治験から収集されたデータを含み、複数の群は、１つ以上の場所に基づいてさらに編成される、実施形態６０に記載のシステム。
１１７．障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療であって、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療は、市販のための薬品、組成、治療、または組み合わせの承認が、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちの１つ以上に記載の方法または実施形態６０－１１６のうちの１つ以上に記載のシステムを使用して決定される薬品、組成、治療、または組み合わせの臨床治験からの臨床治験データに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性の査定に関連または依存することを特徴とする、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療。
１１８．障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、および／またはそれらの使用、非医薬品的または非生物学的治療の市販承認のための申請であって、申請は、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちの１つ以上に記載の方法または実施形態６０－１１のうちの１つ以上に記載のシステムを使用して決定される薬品、組成、治療、または組み合わせの臨床治験からの臨床データに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性の査定によって少なくとも部分的に特徴付けられる申請。
１１９．障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療を販売、販促、または輸入することであって、販売、販促、または輸入することは、市販のための薬品、組成、治療、または組み合わせの承認が、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちの１つ以上に記載の方法または実施形態６０－１１６のうちの１つ以上に記載のシステムを使用して決定される薬品、組成、治療、または組み合わせの臨床治験からの臨床治験データに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性の査定に少なくとも部分的に関連または依存することを特徴とする、販売、販促、または輸入すること。
１２０．医薬品または生物学的薬剤、組成、またはそれらの組み合わせを市販することであって、市販することは、市販のための薬品の承認が、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちのいずれか１つに記載の方法または実施形態６０－１１６のいずれか１つに記載のシステムを使用した薬品の臨床治験からの臨床治験データに基づく薬品、組成、または組み合わせの有効性および安全性の査定用によって特徴付けられる申請に基づいたものであることを特徴とする、市販すること。
１２１．障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療であって、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療は、市販のための薬品、組成、治療、または組み合わせの承認が、少なくとも部分的に既存の薬品、組成、治療、または組み合わせと比較した薬品、組成、治療、または組み合わせの生物学的同等性または劣等性の不在の一方または両方を査定するデータに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性の査定に関連すること、または依存することを特徴とし、データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定することは、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちの１つ以上に記載の方法または実施形態６０－１１６のうちの１つ以上に記載のシステムを使用する、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療。
１２２．既存の薬品、組成、使用、治療、または、それらのうちのいずれかの組み合わせと比較して、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、および／またはそれらの使用、非医薬品的または非生物学的治療の生物学的同等性または劣等生の不在の一方または両方を査定する方法であって、方法は、生物学的同等性または劣等生の不在の一方または両方に関連するデータに基づいて、薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定することを含み、データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定することは、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちの１つ以上に記載の方法または実施形態６０－１１６のうちの１つ以上に記載のシステムを使用する、方法。
１２３．障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、および／またはそれらの使用、非医薬品的または非生物学的治療の市販承認のための申請のサブミッションであって、申請は、少なくとも部分的に既存の薬品、組成、治療、または、それらのうちのいずれかの組み合わせと比較して、薬品、組成、治療、または組み合わせの生物学的同等性または劣等性の不在の一方または両方に関連するデータに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性の査定によって特徴付けられ、データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定することは、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちの１つ以上に記載の方法または実施形態６０－１１６のうちの１つ以上に記載のシステムを使用する、申請のサブミッション。
１２４．障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療を販売、販売促進、または輸入することであって、販売、販売促進、または輸入することは、市販のための薬品、組成、組み合わせの治療の承認が、少なくとも部分的に既存の薬品、組成、治療、または、それらのうちのいずれかの組み合わせと比較して、薬品、組成、治療、または組み合わせの生物学的同等性または劣等生の不在の一方または両方に関連するデータに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性の査定に関連または依存することを特徴とし、データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定することは、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちの１つ以上に記載の方法または実施形態６０－１１６のうちの１つ以上に記載のシステムを使用する、販売、販売促進、または輸入すること。
１２５．医薬品または生物学的薬剤または一方または両方の組成の対象への投与の後、または非医薬品的または非生物学的療法またはそれらの組み合わせを用いて疾患、障害、または病状に関して対象を治療することの後に観測される有毒性または有害事象またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上に基づいて、薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定する方法であって、方法は、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちの１つ以上に記載の方法または実施形態６０－１１６のうちの１つ以上に記載のシステムを使用して有毒性または有害事象のうちの１つ以上に基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定することを含む、方法。
（例示的実施形態）
１．臨床治験データに基づいて、薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定する方法であって、方法は、
臨床治験データを受信することであって、臨床治験データは、臨床治験における対象に対応するデータを備えているデータ構造を備え、対象は、治療または治療レベルに基づいて複数の群に編成されており、複数の群のうちの少なくとも１つの群は、対照群である、ことと、
データ構造の複数の治療割り振りを発生させることであって、複数の治療割り振りのうちの各々に関して、対応するデータと共に対象を無作為に再編成し、それぞれの治療、治療レベル、またはデータ構造における対照群としてのステータスにかかわらず、さらに複数の群を発生させることを含む、ことと、
を含む、方法。
２．複数の治療割り振りは、制約または平衡化基準を伴うことなく、無作為に発生させられる、実施形態１に記載の方法。
３．各複数の治療割り振りに関して、対象がさらなる複数の群のうちの群に再編成される確率は、対象が治療または治療レベルに基づいて複数の群のうちの群に編成されている確率と同等である、実施形態１に記載の方法。
４．対象は、受信された臨床治験データに基づいて治療の有効性および安全性を査定するために適切な群サイズを維持しながら、さらなる複数の群を発生させるように再編成される、実施形態１に記載の方法。
５．複数の治療割り振りのうちの各々は、無作為化プロトコルを使用して発生させられる、実施形態１に記載の方法。
６．無作為化プロトコルは、臨床治験の無作為化計画を履行する、実施形態１に記載の方法。
７．無作為化プロトコルを使用して複数の治療割り振りを発生させることは、群および時間的シーケンスのうちの少なくとも１つの平衡を保つための事前に選択された基準に基づいて、群アルゴリズムを実行し、対象の群を形成することを含む、実施形態１に記載の方法。
８．事前に選択された基準は、治療レベルまたは治療強度および時間的シーケンスのうちの少なくとも１つを除いて、データ構造を複数の群に編成するために使用される無作為化プロトコルからの基準のうちの少なくともいくつかに合致する、実施形態７に記載の方法。
９．事前に選択された基準は、治療レベルまたは治療強度および時間的シーケンスのうちの少なくとも１つを除いて、データ構造を複数の群に編成するために使用される無作為化プロトコルからの基準である、実施形態７に記載の方法。
１０．事前に選択された基準は、群の各々に関して、群サイズ、人口統計学的分布、性別、年齢、または民族のうちの１つ以上を含む、実施形態７に記載の方法。
１１．群サイズは、治療レベルに基づく複数の群のうちの各々のサイズに合致する、実施形態１０に記載の方法。
１２．複数の群のうちの各群の中の各対象に対応する臨床治験データは、各対象が割り当てられる各群の治療レベルのみに依存する、実施形態１に記載の方法。
１３．臨床治験データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定することは、パラメトリックアプローチを特徴付ける分布仮定を含まない、実施形態１に記載の方法。
１４．臨床治験データは、対象のうちの各々に対応する順序データを備え、複数の治療割り振りを発生させることは、臨床治験データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定するとき、順序データに対処することを可能にする、実施形態１に記載の方法。
１５．臨床治験データに基づく結果が少なくとも部分的に治療の副作用に起因するかどうかを決定するために、１つ以上の感度分析を実行することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
１６．副作用は、習慣性効果を含む、実施形態１５に記載の方法。
１７．習慣性効果は、中毒性または他の補強特性を含む、実施形態１６に記載の方法。
１８．臨床治験データに基づく結果が少なくとも部分的に臨床治験を盲検解除することに起因するかどうかを決定するために、１つ以上の感度分析を実行することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
１９．複数の治療割り振りを発生させることは、データ構造の構成要素を低減させること、または対象に対応するデータを結合することなく、臨床治験データを分析することを可能にする、実施形態１に記載の方法。
２０．構成要素を低減させることなく臨床治験データを分析することは、データ構造の構成要素に関する重要度重みを決定することを含む、実施形態１９に記載の方法。
２１．臨床治験データは、対象のうちの各々に対応する多変量データを備え、複数の治療割り振りを発生させることは、情報損失を最小化しながら多変量データを分析することを可能にする、実施形態１に記載の方法。
２２．情報損失を最小化しながら多変量データを分析することは、多変量データの変数に関する重要度重みを決定することを含む、実施形態２１に記載の方法。
２３．多変量データの変数は、複数の基準に対応し、多変量データは、臨床治験における対象に対応する複数の基準に関するベースライン比較データを含み、ベースライン比較データは、臨床治験の前または臨床治験における第１の時点におけるデータと臨床治験中または後の第２の時点におけるデータとの間の比較に基づく、実施形態２１に記載の方法。
２４．複数の基準は、臨床治験の前、中、および後の種々の時点における状態、任意の症状の存在、または症状の重症度のうちの１つ以上について照会する、対象の障害または病状についての質問を含む、実施形態２３に記載の方法。
２５．ベースライン比較データは、離散的スケール上の値を含む、実施形態２３に記載の方法。
２６．ベースライン比較データは、複数の基準に対するカテゴリ応答を含む、実施形態２３に記載の方法。
２７．多変量データは、いくつかまたは全ての変数間の相関を含む、実施形態２１に記載の方法。
２８．全体的確率およびデータ構造の複数の治療割り振りに基づく臨床治験データに基づいて、薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を決定することをさらに含み、
薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を決定することは、データ構造およびデータ構造の複数の治療割り振りのうちの各々に基づいて全体的確率を発生させることを含み、
全体的確率を発生させることは、データ構造の複数の群のうちの各群間で検定統計量を比較し、複数の治療割り振りのさらなる複数の群のそれぞれの各群間で検定統計量を比較するために、結合分析を実行することを含む、
実施形態１に記載の方法。
２９．データ構造および複数の治療割り振りに基づいて全体的確率を発生させることは、全体的確率の方向性を保持する、実施形態２８に記載の方法。
３０．全体的確率の方向性を保持することは、統計的ｐ値を決定することを可能にする、実施形態２９に記載の方法。
３１．結合分析は、臨床治験中または臨床治験の後に異なる時間に複数回実行される、実施形態２８に記載の方法。
３２．結合分析は、処理回路網を使用して実行される、実施形態２８に記載の方法。
３３．全体的確率は、帰無仮説が「真」であるか「偽」であるかを決定するために使用される、実施形態２８に記載の方法。
３４．結合分析を実行することは、
複数の群の中の群間およびさらなる複数の群のうちの各々の中の群間で比較するための検定統計量を決定することであって、検定統計量は、データ構造および複数の治療割り振りの構成要素うちの各々に対応する、ことと、
データ構造および複数の治療割り振りの各構成要素関して、検定統計量に基づいて、経験的確率を決定することと、
経験的確率を結合することであって、結合関数を経験的確率に適用することを含む、ことと、
結合された経験的確率に基づいて、全体的確率を発生させることと
を含む、実施形態２８に記載の方法。
３５．経験的確率は、検定統計量を等級付けることに基づいて決定される、実施形態３４に記載の方法。
３６．検定統計量は、データ構造および複数の治療割り振りの構成要素に対応する中央値である、実施形態３４に記載の方法。
３７．臨床治験データを受信することに先立って、結合関数を選択することをさらに含む、実施形態３４に記載の方法。
３８．選択された結合関数は、Ｆｉｓｈｅｒ結合関数、Ｌｉｐｔａｋ結合関数、またはＳｔｏｕｆｆｅｒ結合関数である、実施形態３７に記載の方法。
３９．臨床治験の対象は、臨床治験における対象のうちの１人以上に関連付けられた臨床治験データの一部を欠測しており、
複数の治療割り振りのうちの各治療割り振りのそれぞれのさらなる複数の群において、対象を含む群を追跡することと、
対象の追跡に基づいて、複数の治療割り振りのうちの各々において、対象を含む群に対応して、結合された経験的確率をカテゴリ化することと、
カテゴリ化された結合された経験的確率を比較するための検定統計量を発生させることであって、検定統計量は、対象に関連付けられた臨床治験データの欠測部分に起因する全体的確率の変化を測定することと
をさらに含む、実施形態３４に記載の方法。
４０．対象に関連付けられた臨床治験データの欠測部分に起因する全体的確率の変化に基づいて、対象を等級付けることをさらに含む、実施形態３９に記載の方法。
４１．対象に関して、対象に関連付けられた臨床治験データの欠測部分を補定することをさらに含む、実施形態３９に記載の方法。
４２．欠測部分は、異なる時間に複数回補定される、実施形態４１に記載の方法。
４３．対象を含む群を追跡することは、複数の治療割り振りのうちのそれぞれの治療割り振りにおいて、対象を含む群のマッピングを発生させることを含む、実施形態３９に記載の方法。
４４．対象を含む群を追跡することは、データ構造内に、複数の治療割り振りに関して、対象を含む群の識別子を記憶することを含む、実施形態３９に記載の方法。
４５．検定統計量を発生させることは、カテゴリ化された結合された経験的確率の各々に変換を適用することを含む、実施形態３９に記載の方法。
４６．検定統計量を発生させることは、Ｈｏｄｇｅｓ－Ｌｅｈｍａｎｎ－Ｓｅｎ推定量を決定することを含む、実施形態３９に記載の方法。
４７．十分な治療割り振りが、有意性の所望の精度または統計レベルを達成するために発生させられる、実施形態１に記載の方法。
４８．臨床治験データを受信することに先立って、比較のための１つ以上の検定統計量を選択することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
４９．治療レベルは、治療強度、治療薬投与量、および治療頻度のうちの少なくとも１つを含む、実施形態１に記載の方法。
５０．臨床治験データは、心理学的病状、心理学的症候群、精神障害、または中枢神経系疾患を治療するための潜在的薬品または他の介入の臨床治験からのデータである、実施形態１に記載の方法。
５１．潜在的薬品または他の介入は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を治療するためのものである、実施形態５０に記載の方法。
５２．方法は、コンピュータ実装方法であり、複数の治療割り振りは、処理回路網を使用して発生させられる、実施形態１に記載の方法。
５３．臨床治験の結果を評価し、将来の臨床検査のためのパラメータを推定することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
５４．臨床治験の中間結果を評価し、適応型臨床治験における群サイズパラメータ、治療強度、または治療薬投与量のうちの少なくとも１つを再度推定することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
５５．臨床治験において査定されている治療の安全性を評価することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
５６．治療の安全性を評価することは、治療に起因する毒性が観測されているかどうかを査定することを含む、実施形態５５に記載の方法。
５７．臨床治験データは、１つ以上の臨床的査定スケールに基づくデータを含む、実施形態１に記載の方法。
５８．臨床治験データは、１つ以上の臨床的査定スケールの査定ドメインに基づくデータを含み、各査定ドメインは、複数の査定項目を含む、実施形態５７に記載の方法。
５９．臨床治験データは、１つ以上の場所における治験から収集されたデータを含み、複数の群は、１つ以上の場所に基づいてさらに編成される、実施形態１に記載の方法。
６０．臨床治験からの臨床治験データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定するためのシステムであって、システムは、
データを受信および伝送するための１つ以上の入／出力（Ｉ／Ｏ）経路と、
１つ以上のＩ／Ｏ経路に結合された処理回路網
を備え、処理回路網は、
１つ以上のＩ／Ｏ経路を経由して、臨床治験データを受信することであって、臨床治験データは、臨床治験における対象に対応するデータを備えているデータ構造を備え、対象は、治療または治療レベルに基づいて、複数の群に編成されており、複数の群のうちの少なくとも１つの群は、対照群である、ことと、
データ構造の複数の割り振りを発生させることと、
を行うように構成され、
処理回路網は、複数の割り振りを発生させるとき、複数の割り振りのうちの各々に関して、対応するデータと共に対象を無作為に再編成し、それぞれの治療、治療レベル、または対照群としてのステータスにかかわらず、さらなる複数の群を発生させるように構成されている、システム。
６１．処理回路網は、制約または平衡化基準を伴うことなく、無作為に複数の治療割り振りを発生させるように構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
６２．各複数の治療割り振りに関して、対象がさらなる複数の群のうちの群に再編成される確率は、対象が治療または治療レベルに基づいて複数の群のうちの群に編成された確率と同等である、実施形態６０に記載のシステム。
６３．処理回路網は、受信された臨床治験データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定するために適切な群サイズを維持しながら、対象を再編成し、さらなる複数の群を発生させるように構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
６４．処理回路網は、無作為化プロトコルを使用して複数の割り振りのうちの各々を発生させるように構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
６５．無作為化プロトコルは、臨床治験の無作為化された計画を履行する、実施形態６４に記載のシステム。
６６．処理回路網は、無作為化プロトコルを使用して複数の治療割り振りを発生させるとき、群（および時間的シーケンスのうちの少なくとも１つ）の平衡を保つために事前に選択された基準に基づいて、群アルゴリズムを実行し、対象の群を形成するように構成されている、実施形態６４に記載のシステム。
６７．事前に選択された基準は、治療レベルまたは治療強度を除いて、データ構造を複数の群（および時間的シーケンスのうちの少なくとも１つ）に編成するために使用される無作為化プロトコルからの基準のうちの少なくともいくつかに合致する、実施形態６６に記載のシステム。
６８．事前に選択された基準は、治療レベルまたは治療強度および時間的シーケンスのうちの少なくとも１つを除いて、データ構造を複数の群に編成するために使用される無作為化プロトコルからの基準である、実施形態６６に記載のシステム。
６９．事前に選択された基準は、群の各々に関して、群サイズ、人口統計学的分布、性別、年齢、または民族のうちの１つ以上を含む、実施形態６６に記載のシステム。
７０．群サイズは、治療レベルに基づく複数の群のうちの各々のサイズに合致する、実施形態６９に記載のシステム。
７１．複数の群のうちの各群の中の各対象に対応する臨床治験データは、各対象が割り当てられる各群の治療レベルのみに依存する、実施形態６０に記載のシステム。
７２．複数の割り振りに基づく臨床治験データに基づいて治療の有効性および安全性を査定することは、パラメトリックアプローチを特徴付ける分布仮定を含まない、実施形態６０に記載のシステム。
７３．臨床治験データは、対象のうちの各々に対応する順序データを備え、処理回路網は、複数の割り振りを発生させるとき、臨床治験データに基づいて治療の有効性および安全性を査定するとき、順序データに対処するように構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
７４．処理回路網は、臨床治験データに基づく結果が少なくとも部分的に治療の副作用に起因するかどうかを決定するために、１つ以上の感度分析を実行するようにさらに構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
７５．副作用は、習慣性効果を含む、実施形態７４に記載のシステム。
７６．習慣性効果は、中毒または他の補強特性を含む、実施形態７５に記載のシステム。
７７．処理回路網は、臨床治験データに基づく結果が少なくとも部分的に臨床治験を盲検解除することに起因するかどうかを決定するために、１つ以上の感度分析を実行するようにさらに構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
７８．処理回路網は、複数の割り振りを発生させるとき、データ構造の構成要素を低減させること、または対象に対応するデータを結合することなく、臨床治験データを分析するように構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
７９．処理回路網は、構成要素を低減させることなく臨床治験データを分析するとき、データ構造の構成要素に関する重要度重みを決定するように構成されている、実施形態７８に記載の方法。
８０．臨床治験データは、対象のうちの各々に対応する多変量データを備え、処理回路網は、複数の割り振りを発生させるとき、情報損失を最小化しながら、多変量データを分析するように構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
８１．処理回路網は、情報損失を最小化しながら多変量データを分析するとき、多変量データの変数に関する重要度重みを決定するように構成されている、実施形態８０に記載の方法。
８２．多変量データの変数は、複数の基準に対応し、多変量データは、臨床治験における対象に対応する複数の基準のためのベースライン比較データを含み、ベースライン比較データは、臨床治験における第１の時点におけるデータと臨床治験における第２の時点におけるデータとの間の比較に基づく、実施形態８０に記載のシステム。
８３．複数の基準は、治験の前、中、および後の種々の時点における状態、任意の症状の存在、または症状の重症度のうちの１つ以上について照会する、対象に関する障害または病状についての質問を含む、実施形態８２に記載のシステム。
８４．ベースライン比較データは、離散的スケール上の値を含む、実施形態８２に記載のシステム。
８５．ベースライン比較データは、複数の基準に対するカテゴリ応答を含む、実施形態８２に記載のシステム。
８６．多変量データは、いくつかまたは全ての変数間の相関を含む、実施形態８０に記載のシステム。
８７．処理回路網は、全体的確率およびデータ構造の複数の割り振りに基づいて臨床治験データからの結果の統計的有意性を決定するようにさらに構成され、
処理回路網は、
統計的有意性を決定するとき、データ構造およびデータ構造の複数の割り振りのうちの各々に基づいて、全体的確率を発生させ、
全体的確率を発生させるとき、データ構造の複数の群のうちの各群間で検定統計量を比較し、複数の割り振りのさらなる複数の群の各々の各群間で検定統計量を比較するために、結合分析を実行する、
ように構成される、実施形態６０に記載のシステム。
８８．処理回路網は、データ構造および複数の割り振りに基づいて全体的確率を発生させるとき、全体的確率の方向性を保持するように構成されている、実施形態８７に記載のシステム。
８９．処理回路網は、全体的確率の方向性を保持するとき、統計的ｐ値を決定するように構成されている、実施形態８８に記載のシステム。
９０．処理回路網は、臨床治験の異なる時間に複数回結合分析を実行するように構成されている、実施形態８７に記載のシステム。
９１．全体的確率は、帰無仮説が「偽」であるかどうかを決定するために使用される、実施形態８７に記載のシステム。
９２．処理回路網は、結合分析を実行するとき、
複数の群の中の群間で、およびさらなる複数の群のうちの各々の中の群間で比較するための検定統計量を決定することであって、検定統計量は、データ構造および複数の割り振りの構成要素うちの各々に対応する、ことと、
データ構造および複数の割り振りの各構成要素に関して、検定統計量に基づいて、経験的確率を決定することと、
経験的確率を結合することと、
結合された経験的確率に基づいて、全体的確率を発生させることと、
を実施するように構成され、
処理回路網は、経験的確率を結合するとき、結合関数を経験的確率に適用するように構成されている、実施形態８７に記載のシステム。
９３．処理回路網は、検定統計量を等級付けることに基づいて、経験的確率を決定するように構成されている、実施形態９２に記載のシステム。
９４．検定統計量は、データ構造および複数の割り振りの構成要素と対応する中央値である、実施形態９２に記載のシステム。
９５．処理回路網は、臨床治験データを受信することに先立って、結合関数を選択するようにさらに構成されている、実施形態９２に記載のシステム。
９６．選択された結合関数は、Ｆｉｓｈｅｒ結合関数、Ｌｉｐｔａｋ結合関数、またはＳｔｏｕｆｆｅｒ結合関数である、実施形態９５に記載のシステム。
９７．臨床治験の対象は、対象に関連付けられた臨床治験データの一部を欠測しており、処理回路網は、
複数の割り振りのうちの各割り振りのそれぞれのさらなる複数の群において、対象を含む群を追跡することと、
対象の追跡に基づいて、複数の割り振りのうちの各々において、対象を含む群に対応して、結合された経験的確率をカテゴリ化することと、
カテゴリ化された結合された経験的確率を比較するための検定統計量を発生させることであって、検定統計量は、対象に関連付けられた臨床治験データの欠測部分に起因する全体的確率の変化を測定する、ことと、
を行うようにさらに構成されている、実施形態９２に記載のシステム。
９８．処理回路網は、対象に関連付けられた臨床治験データの欠測部分に起因する全体的確率の変化に基づいて、対象を等級付けるようにさらに構成されている、実施形態９７に記載のシステム。
９９．処理回路網はさらに、対象に関して、対象に関連付けられた臨床治験データの欠測部分を補定するように構成されている、実施形態９７に記載のシステム。
１００．処理回路網は、異なる時間に複数回欠測部分を補定するように構成されている、実施形態９９に記載のシステム。
１０１．処理回路網は、対象を含む群を追跡するとき、複数の割り振りのうちのそれぞれの割り振りにおいて、対象を含む群のマッピングを発生させるように構成されている、実施形態９７に記載のシステム。
１０２．処理回路網は、対象を含む群を追跡するとき、データ構造内に、複数の治療割り振りに関して、対象を含む群の識別子を記憶するように構成されている、実施形態９７に記載のシステム。
１０３．処理回路網は、検定統計量を発生させるとき、カテゴリ化された結合された経験的確率の各々に変換を適用するように構成されている、実施形態９７に記載のシステム。
１０４．処理回路網は、検定統計量を発生させるとき、Ｈｏｄｇｅｓ－Ｌｅｈｍａｎｎ－Ｓｅｎ推定量を決定するように構成されている、実施形態９７に記載のシステム。
１０５．処理回路網は、有意性の所望の精度または統計レベルを達成するために十分な割り振りを発生させるように構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
１０６．処理回路網は、臨床治験データを受信することに先立って、比較のための１つ以上の検定統計量を選択するようにさらに構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
１０７．治療レベルは、治療強度、治療薬投与量、および治療頻度のうちの少なくとも１つを含む、実施形態６０に記載のシステム。
１０８．臨床治験データは、心理学的病状、心理学的症候群、精神障害、または中枢神経系疾患を治療するための潜在的薬品または他の介入の臨床治験からのデータである、実施形態６０に記載のシステム。
１０９．潜在的薬品または他の介入は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を治療するためである、実施形態１０８に記載のシステム。
１１０．処理回路網は、臨床治験の結果を評価し、将来の臨床検査のためのパラメータを推定するようにさらに構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
１１１．処理回路網は、適応型臨床治験における群サイズパラメータ、治療強度、または治療薬投与量のうちの少なくとも１つを再度推定するために、臨床治験の中間結果を評価するようにさらに構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
１１２．処理回路網は、臨床治験において査定されている治療の安全性を評価するようにさらに構成されている、実施形態６０に記載のシステム。
１１３．処理回路網は、治療の安全性を評価するとき、治療に起因する毒性が、観測されているかどうかを査定するように構成されている、実施形態１１２に記載のシステム。
１１４．臨床治験データは、１つ以上の臨床的査定スケールに基づくデータを含む、実施形態６０に記載のシステム。
１１５．臨床治験データは、１つ以上の臨床的査定スケールの査定ドメインに基づくデータを含み、各査定ドメインは、複数の査定項目を含む、実施形態１１４に記載のシステム。
１１６．臨床治験データは、１つ以上の場所における治験から収集されたデータを含み、複数の群は、１つ以上の場所に基づいてさらに編成される、実施形態６０に記載のシステム。
１１７．障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療であって、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療は、市販のための薬品、組成、治療、または組み合わせの承認が、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちの１つ以上に記載の方法または実施形態６０－１１６のうちの１つ以上に記載のシステムを使用して決定される薬品、組成、治療、または組み合わせの臨床治験からの臨床治験データに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性の査定に関連または依存することを特徴とする、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療。
１１８．障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、および／またはそれらの使用、非医薬品的または非生物学的治療の市販承認のための申請であって、申請は、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちの１つ以上に記載の方法または実施形態６０－１１のうちの１つ以上に記載のシステムを使用して決定される薬品、組成、治療、または組み合わせの臨床治験からの臨床データに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性の査定によって少なくとも部分的に特徴付けられる申請。
１１９．障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療を販売、販促、または輸入することであって、販売、販促、または輸入することは、市販のための薬品、組成、治療、または組み合わせの承認が、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちの１つ以上に記載の方法または実施形態６０－１１６のうちの１つ以上に記載のシステムを使用して決定される薬品、組成、治療、または組み合わせの臨床治験からの臨床治験データに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性の査定に少なくとも部分的に関連または依存することを特徴とする、販売、販促、または輸入すること。
１２０．医薬品または生物学的薬剤、組成、またはそれらの組み合わせを市販することであって、市販することは、市販のための薬品の承認が、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちのいずれか１つに記載の方法または実施形態６０－１１６のいずれか１つに記載のシステムを使用した薬品の臨床治験からの臨床治験データに基づく薬品、組成、または組み合わせの有効性および安全性の査定用によって特徴付けられる申請に基づいたものであることを特徴とする、市販すること。
１２１．障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療であって、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療は、市販のための薬品、組成、治療、または組み合わせの承認が、少なくとも部分的に既存の薬品、組成、治療、または組み合わせと比較した薬品、組成、治療、または組み合わせの生物学的同等性または劣等性の不在の一方または両方を査定するデータに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性の査定に関連すること、または依存することを特徴とし、データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定することは、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちの１つ以上に記載の方法または実施形態６０－１１６のうちの１つ以上に記載のシステムを使用する、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療。
１２２．既存の薬品、組成、使用、治療、または、それらのうちのいずれかの組み合わせと比較して、障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、および／またはそれらの使用、非医薬品的または非生物学的治療の生物学的同等性または劣等生の不在の一方または両方を査定する方法であって、方法は、生物学的同等性または劣等生の不在の一方または両方に関連するデータに基づいて、薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定することを含み、データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定することは、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちの１つ以上に記載の方法または実施形態６０－１１６のうちの１つ以上に記載のシステムを使用する、方法。
１２３．障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、および／またはそれらの使用、非医薬品的または非生物学的治療の市販承認のための申請のサブミッションであって、申請は、少なくとも部分的に既存の薬品、組成、治療、または、それらのうちのいずれかの組み合わせと比較して、薬品、組成、治療、または組み合わせの生物学的同等性または劣等性の不在の一方または両方に関連するデータに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性の査定によって特徴付けられ、データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定することは、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちの１つ以上に記載の方法または実施形態６０－１１６のうちの１つ以上に記載のシステムを使用する、申請のサブミッション。
１２４．障害、疾患、または病状、または、それらのうちのいずれかの組み合わせの医薬品または生物学的薬剤、一方または両方の組成、非医薬品的または非生物学的治療を販売、販売促進、または輸入することであって、販売、販売促進、または輸入することは、市販のための薬品、組成、組み合わせの治療の承認が、少なくとも部分的に既存の薬品、組成、治療、または、それらのうちのいずれかの組み合わせと比較して、薬品、組成、治療、または組み合わせの生物学的同等性または劣等生の不在の一方または両方に関連するデータに基づく薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性の査定に関連または依存することを特徴とし、データに基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定することは、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちの１つ以上に記載の方法または実施形態６０－１１６のうちの１つ以上に記載のシステムを使用する、販売、販売促進、または輸入すること。
１２５．医薬品または生物学的薬剤または一方または両方の組成の対象への投与の後、または非医薬品的または非生物学的療法またはそれらの組み合わせを用いて疾患、障害、または病状に関して対象を治療することの後に観測される有毒性または有害事象またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上に基づいて、薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定する方法であって、方法は、少なくとも部分的に実施形態１－５９のうちの１つ以上に記載の方法または実施形態６０－１１６のうちの１つ以上に記載のシステムを使用して有毒性または有害事象のうちの１つ以上に基づいて薬品、組成、治療、または組み合わせの有効性および安全性を査定することを含む、方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9A】
【図9B】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【国際調査報告】