特表 2023-548055 癌をアルキン置換キナゾリン誘導体で治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-15

(54)【発明の名称】癌をアルキン置換キナゾリン誘導体で治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/517 20060101AFI20231108BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231108BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231108BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20231108BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20231108BHJP

   A61K 31/4188 20060101ALI20231108BHJP

【ＦＩ】

A61K31/517

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K31/5377

A61P35/04

A61K31/4188 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023524708

(86)(22)【出願日】2021-11-02

(85)【翻訳文提出日】2023-04-21

(86)【国際出願番号】 US2021057724

(87)【国際公開番号】W WO2022094464

(87)【国際公開日】2022-05-05

(31)【優先権主張番号】63/108,645

(32)【優先日】2020-11-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/166,045

(32)【優先日】2021-03-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/190,067

(32)【優先日】2021-05-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/218,717

(32)【優先日】2021-07-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/237,782

(32)【優先日】2021-08-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/244,540

(32)【優先日】2021-09-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521123091

【氏名又は名称】ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(72)【発明者】

【氏名】エリザベス バック

(72)【発明者】

【氏名】マシュー オコナー

(72)【発明者】

【氏名】ダーリーン ロマシュコ

(72)【発明者】

【氏名】タイ－アン リン

(72)【発明者】

【氏名】アレクサンダー フロール

(72)【発明者】

【氏名】ルカ アリスタ

(72)【発明者】

【氏名】イウォナ ローナ

(72)【発明者】

【氏名】マシュー ルーカス

(72)【発明者】

【氏名】クリス ロバーツ

(72)【発明者】

【氏名】ギオルギオ オッタビアニ

(72)【発明者】

【氏名】シェリ スミス

(72)【発明者】

【氏名】ニゲル ウォーターズ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC46

4C086BC73

4C086CB05

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、化合物１または化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩を使用して、癌（例えば、進行性固形癌）を治療、または予防する方法に関する。本開示はまた、治療または予防に好適な医薬組成物および医薬キットに関する。

【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

医薬有効量の化合物１：

【化1】

【化2】

またはその薬学的に許容可能な塩を、対象に投与することを含む、それを必要とする対象における癌を治療または予防する方法。

【請求項2】

医薬有効量の化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩を、対象に投与することを含む、それを必要とする対象における癌を治療または予防する方法。

【請求項3】

それを必要とする対象において癌を治療または予防するための化合物１、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

それを必要とする対象において癌を治療または予防するための化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

それを必要とする対象において癌を治療または予防するための薬剤の製造における、化合物１、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

【請求項6】

それを必要とする対象において癌を治療または予防するための薬剤の製造における、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

【請求項7】

前記癌が、グリア芽腫（ＧＢＭ）またはその任意のサブタイプである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項8】

前記癌が、グリア芽腫である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項9】

前記癌が、反復性グリア芽腫である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項10】

前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）またはその任意のサブタイプである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項11】

前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項12】

前記癌が、進行性または転移性ＮＳＣＬＣである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項13】

前記癌が、ＮＳＣＬＣであり、前記癌が、脳脊髄液（ＣＳＦ）に転移している、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項14】

前記癌が、ＮＳＣＬＣであり、前記癌が、脳に転移している、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項15】

前記対象が、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項16】

前記対象が、軟髄膜疾患を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項17】

化合物２Ａ、化合物２Ｂ、またはその薬学的に許容可能な塩が投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項18】

化合物２Ａ、その薬学的に許容可能な塩が投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項19】

化合物２Ｂ、その薬学的に許容可能な塩が投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項20】

前記対象がヒトである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項21】

化合物２またはその薬学的に許容可能な塩が、
約１５±１０ｍｇ、約１５±５ｍｇ、約１５±４ｍｇ、約１５±３ｍｇ、約１５±２ｍｇ、または約１５±１ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ）、
約２５±１０ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）、
約５０±１０ｍｇ、約５０±５ｍｇ、約５０±４ｍｇ、約５０±３ｍｇ、約５０±２ｍｇ、または約５０±１ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）、
約１００±２０ｍｇ、約１００±１０ｍｇ、約１００±５ｍｇ、約１００±４ｍｇ、約１００±３ｍｇ、約１００±２ｍｇ、または約１００±１ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）、
約１５０±２０ｍｇ、約１５０±１０ｍｇ、約１５０±５ｍｇ、約１５０±４ｍｇ、約１５０±３ｍｇ、約１５０±２ｍｇ、または約１５０±１ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ）、約２００±２０ｍｇ、約２００±１０ｍｇ、約２００±５ｍｇ、約２００±４ｍｇ、約２００±３ｍｇ、約２００±２ｍｇ、または約２００±１ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）、
約３００±２０ｍｇ、約３００±１０ｍｇ、約３００±５ｍｇ、約３００±４ｍｇ、約３００±３ｍｇ、約３００±２ｍｇ、または約３００±１ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）、
約４００±５０ｍｇ、約４００±４０ｍｇ、約４００±３０ｍｇ、約４００±２０ｍｇ、約４００±１０ｍｇ、約４００±５ｍｇ、約４００±４ｍｇ、約４００±３ｍｇ、約４００±２ｍｇ、または約４００±１ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）、
約５００±５０ｍｇ、約５００±４０ｍｇ、約５００±３０ｍｇ、約５００±２０ｍｇ、約５００±１０ｍｇ、約５００±５ｍｇ、約５００±４ｍｇ、約５００±３ｍｇ、約５００±２ｍｇ、または約５００±１ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ）、
約６００±５０ｍｇ、約６００±４０ｍｇ、約６００±３０ｍｇ、約６００±２０ｍｇ、約６００±１０ｍｇ、約６００±５ｍｇ、約６００±４ｍｇ、約６００±３ｍｇ、約６００±２ｍｇ、または約６００±１ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）、
約８００±５０ｍｇ、約８００±４０ｍｇ、約８００±３０ｍｇ、約８００±２０ｍｇ、約８００±１０ｍｇ、約８００±５ｍｇ、約８００±４ｍｇ、約８００±３ｍｇ、約８００±２ｍｇ、または約８００±１ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）、または
約１０００±５０ｍｇ、約１０００±４０ｍｇ、約１０００±３０ｍｇ、約１０００±２０ｍｇ、約１０００±１０ｍｇ、約１０００±５ｍｇ、約１０００±４ｍｇ、約１０００±３ｍｇ、約１０００±２ｍｇ、または約１０００±１ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ）、の一日用量で投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項22】

化合物２またはその薬学的に許容可能な塩が、約１５±１０ｍｇ、約１５±５ｍｇ、約１５±４ｍｇ、約１５±３ｍｇ、約１５±２ｍｇ、または約１５±１ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ）の一日用量で投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項23】

化合物２またはその薬学的に許容可能な塩が、約２５±１０ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）の一日用量で投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項24】

化合物２またはその薬学的に許容可能な塩が、約５０±１０ｍｇ、約５０±５ｍｇ、約５０±４ｍｇ、約５０±３ｍｇ、約５０±２ｍｇ、または約５０±１ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）の一日用量で投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項25】

化合物２またはその薬学的に許容可能な塩が、約１００±２０ｍｇ、約１００±１０ｍｇ、約１００±５ｍｇ、約１００±４ｍｇ、約１００±３ｍｇ、約１００±２ｍｇ、または約１００±１ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）の一日用量で投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項26】

化合物２またはその薬学的に許容可能な塩が、約１５０±２０ｍｇ、約１５０±１０ｍｇ、約１５０±５ｍｇ、約１５０±４ｍｇ、約１５０±３ｍｇ、約１５０±２ｍｇ、または約１５０±１ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ）の一日用量で投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項27】

化合物２またはその薬学的に許容可能な塩が、約２００±２０ｍｇ、約２００±１０ｍｇ、約２００±５ｍｇ、約２００±４ｍｇ、約２００±３ｍｇ、約２００±２ｍｇ、または約２００±１ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）の一日用量で投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項28】

化合物２またはその薬学的に許容可能な塩が、約３００±２０ｍｇ、約３００±１０ｍｇ、約３００±５ｍｇ、約３００±４ｍｇ、約３００±３ｍｇ、約３００±２ｍｇ、または約３００±１ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の一日用量で投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項29】

化合物２またはその薬学的に許容可能な塩が、約４００±５０ｍｇ、約４００±４０ｍｇ、約４００±３０ｍｇ、約４００±２０ｍｇ、約４００±１０ｍｇ、約４００±５ｍｇ、約４００±４ｍｇ、約４００±３ｍｇ、約４００±２ｍｇ、または約４００±１ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の一日用量で投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項30】

化合物２またはその薬学的に許容可能な塩が、約５００±５０ｍｇ、約５００±４０ｍｇ、約５００±３０ｍｇ、約５００±２０ｍｇ、約５００±１０ｍｇ、約５００±５ｍｇ、約５００±４ｍｇ、約５００±３ｍｇ、約５００±２ｍｇ、または約５００±１ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ）の一日用量で投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項31】

化合物２またはその薬学的に許容可能な塩が、約６００±５０ｍｇ、約６００±４０ｍｇ、約６００±３０ｍｇ、約６００±２０ｍｇ、約６００±１０ｍｇ、約６００±５ｍｇ、約６００±４ｍｇ、約６００±３ｍｇ、約６００±２ｍｇ、または約６００±１ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）の一日用量で投与される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項32】

化合物２またはその薬学的に許容可能な塩が、約８００±５０ｍｇ、約８００±４０ｍｇ、約８００±３０ｍｇ、約８００±２０ｍｇ、約８００±１０ｍｇ、約８００±５ｍｇ、約８００±４ｍｇ、約８００±３ｍｇ、約８００±２ｍｇ、または約８００±１ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の一日用量で投与される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項33】

化合物２またはその薬学的に許容可能な塩が、約１０００±５０ｍｇ、約１０００±４０ｍｇ、約１０００±３０ｍｇ、約１０００±２０ｍｇ、約１０００±１０ｍｇ、約１０００±５ｍｇ、約１０００±４ｍｇ、約１０００±３ｍｇ、約１０００±２ｍｇ、または約１０００±１ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ）の一日用量で投与される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【請求項34】

前記それを必要とする対象に、治療有効量のテモゾロミドを投与することをさらに含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記化合物が、治療有効量のテモゾロミドと組み合わせて投与される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０２１年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／２４４，５４０号、２０２１年８月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／２３７，７８２号、２０２１年７月６日に出願された米国仮特許出願第６３／２１８，７１７号、２０２１年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／１９０，０６７号、２０２１年３月２５日に出願された米国仮特許出願第６３／１６６，０４５号、および２０２０年１１月２日に出願された米国仮特許出願第６３／１０８，６４５号に対して優先権およびそれらの利益を主張するものであり、その各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩ形式で提出された配列表を含み、当該配列表は、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年１１月２日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、「ＡＳＥＴ－０２３＿００１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ．ｔｘｔ」と名付けられ、サイズは約５７，９０１バイトである。

【背景技術】

【0003】

ＥｒｂＢ受容体の細胞内触媒ドメインまたは細胞外リガンド結合ドメインいずれかに影響を及ぼす突然変異は、発癌活性を生じさせる可能性がある（ＥｒｂＢタンパク質ファミリーは、ヒトにおいて上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）とも称されるＥｒｂＢ－１およびＨＥＲ２とも称されるＥｒｂ－２を含む４つのメンバーからなる）。ＥｒｂＢ阻害剤は、いくつかの癌のための既知の治療である。しかしながら、すべての患者がこの治療に十分に応答するわけではない。したがって、既知の療法に対する癌患者の可変応答性に対処することができる新たな療法の長年にわたる必要性が当該技術分野において存在する。本開示は、これらＥｒｂＢ変異体を有する患者が既存の標準治療を使用して治療される場合に観察される可変応答性を伴わず、これら発癌性突然変異を有する患者の癌を予防または治療するための組成物および方法を提供する。

【発明の概要】

【0004】

一部の態様では、本開示は、医薬有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩を、対象に投与することを含む、それを必要とする対象における癌を治療または予防する方法を提供する。

【0005】

一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象において癌を治療または予防するための化合物１、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0006】

一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象における癌を治療または予防するための医薬品の製造において、化合物１、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0007】

一部の態様では、本開示は、化合物１、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、癌を治療または予防するための医薬組成物を提供する。

【0008】

一部の態様では、本開示は、化合物１、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、癌を治療または予防するための医薬キットを提供する。

【0009】

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本開示が属する当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上明らかに別の意味を示していない限り、単数形はまた、複数形を含む。本明細書に記載のものと類似または等価な方法および材料を本開示の実施または試験に使用することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照することによりここに組み込まれる。本明細書に引用された参考文献は、特許請求される発明の先行技術であると認められるものではない。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。更に、材料、方法、および実施例は例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。化学構造と本明細書に開示される化合物の名称との間に矛盾がある場合、化学構造が制御する。

【0010】

本開示の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】図１は、ＥＧＦＲ－ＷＴ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖ、およびＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ｖにおける化合物１Ａの抗増殖ＩＣ_５０値を示すグラフである。

【0012】

【図2】図２は、化合物１Ａ（１５ｍｇ／ｋｇ）の平均血漿および脳内濃度を示すグラフであり、黒い棒は血漿濃度を表し、灰色の棒は脳内濃度を表す。

【0013】

【図3】図３は、ｐＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１０６８）と１５ｍｇ／ｋｇの化合物１Ａの投与との関係を示すグラフである。

【0014】

【図4】図４は、５０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの化合物１Ａで治療されたときに、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉを発現するＧＢＭ６同所性脳患者由来の異種移植片腫瘍の正規化された生物発光強度（ＢＬＩ）を示すグラフである。

【0015】

【図5】図５は、ＥＧＦＲ－ＷＴ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖ、およびＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ｖにおける化合物２Ｂの抗増殖ＩＣ_５０値を示すグラフである。

【0016】

【図6】図６は、化合物２Ｂ（１５ｍｇ／ｋｇ）の平均血漿および脳内濃度を示すグラフであり、黒い棒は血漿濃度を表し、灰色の棒は脳内濃度を表す。

【0017】

【図7】図７は、ｐＥＧＦＲ（Ｐ１０６８）と５０ｍｇ／ｋｇの化合物２Ｂの投与との関係を示すグラフである。

【0018】

【図8】図８は、１５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１５ｍｇ／ｋｇの化合物２Ｂで治療されたときに、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉを発現するＧＢＭ６同所性脳患者由来の異種移植片腫瘍の正規化された生物発光強度（ＢＬＩ）を示すグラフである。

【0019】

【図9】図９は、ＥＧＦＲ－ＷＴ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、およびＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖにおけるオシメルチニブの抗増殖ＩＣ_５０値を示すグラフである。

【0020】

【図10】図１０は、１５ｍｇ／ｋｇで経口投与（ＰＯ）された場合、および１ｍｇ／ｋｇでＩＶボーラスを介して投与された場合のマウスにおける、化合物１Ａの平均血漿濃度を示すグラフである。

【0021】

【図11】図１１は、１５ｍｇ／ｋｇで経口投与（ＰＯ）された場合、および１ｍｇ／ｋｇでＩＶボーラスを介して投与された場合のマウスにおける、化合物２Ｂの平均血漿濃度を示すグラフである。

【0022】

【図12】図１２は、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１Ａを経口投与したときの、頭蓋内ＧＢＭ６患者由来の腫瘍を発現するマウスの生存率を示すグラフである。

【0023】

【図13】図１３は、５０ｍｇ／ｋｇの化合物２Ｂを経口投与したときの、頭蓋内ＧＢＭ６患者由来の腫瘍を発現するマウスの生存率を示すグラフである。

【0024】

【図14A】図１４Ａ～１４Ｂは、化合物２Ｂのスペクトルを示す、拡大された数のＥＧＦＲ突然変異のパネルに対するインビトロＩＣ_５０値を示すグラフである。

【図14B】同上。

【0025】

【図14C】図１４Ｃは、拡大された数のＥＧＦＲ突然変異のパネルに対するオシメルチニブのインビトロＩＣ_５０値を示すグラフである。

【0026】

【図15】図１５は、１５ｍｇ／ｋｇのＰＯを投与された時の、マウスの血漿および脳における化合物２Ｂの平均濃度を示すグラフである。

【0027】

【図16】図１６は、３０ｍｇ／ｋｇのＰＯを投与された時の、ラットの血液、脳、および脳脊髄液（ＣＳＦ）中の化合物２Ｂの平均濃度を示すグラフである。

【0028】

【図17】図１７は、３０ｍｇ／ｋｇのＰＯを投与された時の、イヌの血液、および脳脊髄液（ＣＳＦ）中の化合物２Ｂの平均濃度を示すグラフである。

【0029】

【図18】図１８は、洗浄後のＢａ／Ｆ３ ＥＧＦＲｖＩＩＩにおける化合物２Ｂによるリン酸化％を示すグラフである。

【0030】

【図19A】図１９Ａは、１５ｍｇ／ｋｇのＰＯを投与された時、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉを発現するＢａＦ３同種移植片腫瘍を有するマウスにおける、ｐＥＧＦＲ（Ｐ１０６８）と化合物１の投与との間の関係を示すグラフである。

【0031】

【図19B】図１９Ｂは、５０ｍｇ／ｋｇのＰＯを投与された時、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉを発現するＢａＦ３同種移植片腫瘍を有するマウスにおける、ｐＥＧＦＲ（Ｐ１０６８）と化合物１Ａの投与との間の関係を示すグラフである。

【0032】

【図19C】図１９Ｃは、５０ｍｇ／ｋｇのＰＯを投与された時、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉを発現するＢａ／Ｆ３同種移植片腫瘍を有するマウスにおける、ｐＥＧＦＲ（Ｐ１０６８）と化合物２Ｂの投与との間の関係を示すグラフである。

【0033】

【図20】図２０は、５０ｍｇ／ｋｇで化合物２Ｂを投与された時の、皮下ＧＢＭ４６ ＰＤＸ発現ＥＧＦＲｖＩＩマウスモデルにおける腫瘍体積中央値（ｍｍ^３）を示すグラフである。

【0034】

【図21】図２１は、５０ｍｇ／ｋｇで化合物２Ｂを投与された時の、皮下ＧＢＭ４６ ＰＤＸ発現ＥＧＦＲｖＩＩマウスモデルにおける％体重（ＢＷ）変化を示すグラフである。

【0035】

【図22】図２２は、拡大された数のＥＧＦＲバリアントおよび変異体のパネルに対するインビトロＩＣ_５０値を示すグラフである。

【0036】

【図23】図２３は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における固有耐性および獲得耐性の拡大された数のＥＧＦＲ突然変異体のパネルに対するインビトロＩＣ_５０値を示すグラフである。

【0037】

【図24】図２４は、３４ｎＭで化合物２Ｂによる、および１，０００ｎＭでオシメルチニブによる、ＥＧＦＲエクソン１９欠失＋Ｃ７９７Ｓ二重突然変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞におけるＥＧＦＲ突然変異タンパク質のリン酸化の％阻害を示すグラフであり、これは、化合物２Ｂが、ｐＥＧＦＲ Ｅｘ１９／Ｃ７９７Ｓの＞２４時間の阻害を有することを示す。

【0038】

【図25】図２５は、ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇのオシメルチニブ、４０ｍｇ／ｋｇの化合物２Ｂ、または１２０ｍｇ／ｋｇの化合物２Ｂを投与された時の、Ｂａ／Ｆ３－ＥＧＦＲエクソン１９欠失＋Ｃ７９７Ｓマウス同種移植片モデルにおける腫瘍体積中央値（ｍｍ^３）を示すグラフである。

【0039】

【図26】図２６は、ビヒクル対照、オシメルチニブ、Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲｖｉｉ、およびＣ５９５Ｆモデルの平均腫瘍体積のベースラインからの最大変化率を示すグラフである。ビヒクル対照およびオシメルチニブを、ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓモデルで試験した。

【0040】

【図27】図２７は、化合物２Ｂの例示的研究のスキーマを示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0041】

本明細書で使用される場合、「化合物１」という用語は、以下の構造を有する化合物を指すことが理解される。

【化1】

【0042】

本明細書で使用される場合、「化合物１Ａ」という用語は、以下の構造を有する化合物を指すことが理解される。

【化2】

【0043】

本明細書で使用される場合、「化合物１Ｂ」という用語は、以下の構造を有する化合物を指すことが理解される。

【化3】

【0044】

本明細書で使用される場合、「化合物２」という用語は、以下の構造を有する化合物を指すことが理解される。

【化4】

【0045】

本明細書で使用される場合、「化合物２Ａ」という用語は、以下の構造を有する化合物を指すことが理解される。

【化5】

【0046】

本明細書で使用される場合、「化合物２Ｂ」という用語は、以下の構造を有する化合物を指すことが理解される。

【化6】

【0047】

本開示は、ＥｒｂＢ受容体の特定の発癌変異体における受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明の一部の実施形態では、ＥｒｂＢ受容体の発癌変異体は、ＥｒｂＢ受容体のアロステリック変異体でもある。一部の実施形態では、アロステリック変異体は、ＡＴＰ結合部位の外側の配列に突然変異を有するＥｒｂＢ受容体バリアントを含むか、またはそれからなり得る。一部の実施形態では、アロステリック変異体は、エクソン１８、エクソン１９、エクソン２０、またはＣ１－Ｃ２細胞外二量体化界面内のうちの一つ以上の配列に突然変異を有するＥｒｂＢ受容体バリアントを含むか、またはそれからなり得る。

【0048】

ＥｒｂＢ受容体の細胞内触媒ドメインまたは細胞外リガンド結合ドメインいずれかに影響を及ぼす突然変異は、発癌活性を生じさせる可能性がある（ＥｒｂＢタンパク質ファミリーは、ヒトにおいて上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）とも称されるＥｒｂＢ－１およびＨＥＲ２とも称されるＥｒｂ－２を含む４つのメンバーからなる）。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ（ＥＧＦＲ－Ｖ３も）およびＨＥＲ２－Ｓ３１０Ｆを含む癌におけるＥｒｂＢ受容体の細胞外変異体は、リガンドの不在下で構成的に活性化され、下方制御に耐性がある持続的なシグナル伝達を呈し、形質転換性および腫瘍原性の両方である（Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｊｉ ｅｔ ａｌ．１９９４，２０１３，Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１４）。それらの発現は、転移および長期全生存期間の不良に関連している。

【0049】

全世界の肺癌症例の約８５％を占める非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）では、ＥＧＦＲ突然変異を保有するＮＳＣＬＣは、ヨーロッパおよび北米のすべての肺癌症例の１０～２０％、およびアジアのそれの最大５０％を占める。あまり知られていないＥＧＦＲ突然変異、その中のＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｘ、ＥＧＦＲ－Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ－Ｌ８６１Ｑは最も頻度が高いなかにあり、ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲ突然変異の１０～２０％を占める。ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲ突然変異の８０～９０％を占める、一般的なエクソン１９欠失およびＬ８５８Ｒ突然変異は、現世代のＥＧＦＲ阻害剤に応答するが、耐性は必ず現れる。例えば、Ｃ７９７Ｓ突然変異と組み合わされたエクソン１９欠失（ＥＧＦＲ－エクソン１９欠失＋Ｃ７９７Ｓ）、およびＥＧＦＲ－Ｌ８５８Ｒ＋Ｃ７９７Ｓ突然変異は、現世代の不可逆的阻害剤（例えば、オシメルチニブまたはラゼルチニブ（ｌａｚｅｒｔｉｎｉｂ））を用いた第一選択治療に対する耐性を付与する。

【0050】

グリア芽腫（多形グリア芽腫またはＧＢＭも）において、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉは、２０％の腫瘍によって発現される（Ｓｕｇａｗａ，Ｅｋｓｔｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．１９９０，Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｖｅｒｈａａｋ ｅｔ ａｌ．２０１３）。ＧＢＭにおけるＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉの発現は、たった７％のＧＢＭ腫瘍においてＥＧＦＲバリアントと共発現される他のＲＴＫ癌遺伝子の発現と相互排他的である傾向がある （Ｆｕｒｎａｒｉ，Ｃｌｏｕｇｈｅｓｙ ｅｔ ａｌ．２０１５）。これらのデータは、他の発癌ドライバーと比較して、ＧＢＭにおけるＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉがどのように主要かつ相互排他的な発現パターンを有するかを示す。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉは、約３０％のＳＣＣＨＮ腫瘍（Ｓｏｋ，Ｃｏｐｐｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．２００６，Ｋｅｌｌｅｒ，Ｓｈｒｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｔｉｎｈｏｆｅｒ，Ｋｌｉｎｇｈａｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１１，Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｅｇｌｏｆｆ ｅｔ ａｌ．２０１５）および１０％の扁平上皮ＮＳＣＬＣ（Ｊｉ，Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．２００６，Ｓａｓａｋｉ，Ｋａｗａｎｏ ｅｔ ａｌ．２００７）によっても発現され、抗ＥＧＦＲ抗体のセツキシマブを含む現在の治療法に対する耐性に関連している（Ｓｏｋ，Ｃｏｐｐｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．２００６，Ｔｉｎｈｏｆｅｒ，Ｋｌｉｎｇｈａｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１１）。正常な組織は、この発癌受容体バリアントを発現しない。

【0051】

ＲＮＡ配列決定データは、ＧＢＭ腫瘍において発現されたＥＧＦＲのいくつかの異常にスプライシングされたバリアントのうちのたった一つであることを明らかにした。他の二つは、エクソン１２～１３（ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ）および１４～１５の切り詰め（ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ）をもたらした。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉと同様、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉは、形質転換および腫瘍原性の両方である。スプライスバリアントに加えて、ＧＢＭ腫瘍は、形質転換および腫瘍原性である、Ｃ６２０Ｙ、Ａ２８９Ｖ、およびＧ５９８Ｖを含む一群のＥＧＦＲ点突然変異も発現する。

【0052】

ＨＥＲ２－Ｓ３１０Ｆは、全腫瘍の約０．５％によって発現される、ヒト腫瘍において発現されるＨＥＲ２の最も一般的な突然変異である。ＨＥＲ２－Ｓ３１０Ｆの発現は、ＨＥＲ２増幅の発現と相互排他的である。ＨＥＲ２－Ｓ３１０Ｆは、高度に発癌性であり、ＢａＦ３細胞（マウスインターロイキン－３（ＩＬ－３）依存性プロＢ細胞株）をＩＬ－３非依存性に形質転換し、インビボで腫瘍成長を促進する。

【0053】

ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２のエクソン２０内の短い挿入は、肺腺癌腫瘍および他の腫瘍群によって発現される。ＥｒｂＢエクソン２０挿入変異体は、４～５％の肺腺癌腫瘍によって発現される。例としては、ＨＥＲ２－ＹＶＭＡ、ＥＧＦＲ－ＳＶＤ、およびＥＧＦＲ－ＮＰＨが挙げられる。これらのＥｒｂＢエクソン２０挿入変異体は、高度に発癌性であり、ＢａＦ３細胞をＩＬ－３非依存性に形質転換し、インビボで腫瘍成長を促進する。

【0054】

ＥｒｂＢ阻害剤は、いくつかの癌のための既知の治療である。しかしながら、すべての患者がこの治療に十分に応答するわけではない。したがって、既知の療法に対する癌患者の可変応答性に対処することができる新たな療法の長年にわたる必要性が当該技術分野において存在する。本明細書に開示される組成物および方法の開発の前に存在した、標準治療のこれらの欠点のいくつかを本発明は克服することができる。

【0055】

逆説的なＥｒｂＢ受容体活性化
本明細書に記載の機構は、本開示のこれらのＥＧＦＲバリアントが発現される癌のいずれの形態にも適用されるが、グリア芽腫（ＧＢＭ）におけるこれらのバリアントの広がりが、例として提供される。本開示のＥＧＦＲバリアントを発現する他の癌には、固形癌、上皮癌、および／または上皮由来の癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、グリア芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部癌、肺癌、ならびに非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）が含まれるが、これらに限定されない。

【0056】

ＧＢＭ腫瘍において、ＥＧＦＲは、細胞外二量体界面の変化をもたらすゲノム突然変異および代替えのスプライシング事象の標的であることが多い。多くの腫瘍が二つ以上の異常なアイソフォームを発現する。本開示は、最も一般的に生じるバリアントのＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ｖ、およびＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖの活性化の機構を提供する。各アイソフォーム／点変異は、独特な外部ドメイン変化の結果であるが、すべてが共有結合リガンド非依存性二量体化を伴う一般的な機構によって活性化される。

【0057】

ＡＭＧ－５９５（Ａｍｇｅｎ）は、野生型ＥＧＦＲまたは他のスプライス活性化バリアントに対して活性を有さないＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉアイソフォーム選択的抗体である。リンドペピムト（Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）は、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉを発現するが、野生型ＥＧＦＲまたは他のスプライス活性化アイソフォームを発現しない腫瘍細胞に対して選択的に免疫学的応答をもたらすワクチンである。ＧＢＭ腫瘍（ＥＧＦＲ－ＶｉｉおよびＥＧＦＲ－Ｖｖｉ）において発現される他のＥＧＦＲアイソフォームは、構成的に活性な共有結合受容体であり、それらの発現は、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉにのみ選択的であるＥｒｂＢ阻害剤の治療利益の幅および持続期間を制限し得る。したがって、腫瘍がＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、またはＥＧＦＲ外部ドメイン点突然変異体を発現する患者を、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ選択的療法での治療から除外することが有用であり得る。

【0058】

腫瘍におけるＥｒｂＢ受容体の複数の外部ドメインバリアントの異種遺伝子型発現パターンは、すべてのバリアントを阻害する低分子阻害剤が好ましいことを示す。共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームのファミリーは、ＮＳＣＬＣにおいて観察されるＥＧＦＲ触媒ドメイン突然変異と比較して、低分子ＥｒｂＢ阻害剤に対して非常に異なった応答をする。重要なことには、エルロチニブを含むＩ型阻害剤はすべて、共有結合ＥＧＦＲ二量体の形成を誘導し、ＥｒｂＢ阻害剤が洗い流されたときにさらに強化される活性である、飽和未満濃度でのＥＧＦＲリン酸化を増加させる。これは、飽和未満濃度で増殖の逆説的活性化として現れる。

【0059】

Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤の飽和未満濃度での増殖の逆説的活性化の発見は、乳房および膀胱を含むいくつかの癌に広まっているＨＥＲ２の一連の細胞外バリアントに対してさらに示される。共有結合により活性化された受容体として存在するすべてのバリアント、および共有結合二量体のレベルは、サピチニブ（ｓａｐｉｔｉｎｉｂ）およびアファチニブを含むＩ型阻害剤での治療後に増加した。共有結合により活性化されたＥＧＦＲバリアントと同様に、飽和未満用量のＩ型阻害剤は、逆説的にＨＥＲ２バリアントのリン酸化を増加させ、それらを発現する細胞の増殖を増加させた。

【0060】

Ｉ型阻害剤とは対照的に、本開示は、ネラチニブを含む非Ｉ型（例えば、ＩＩ型）阻害剤がＥｒｂＢ外部ドメインバリアントを発現する細胞に対する逆説的活性化がないことを示す。ネラチニブは、野生型ＥＧＦＲと比較して、共有結合により活性化されたＥＧＦＲファミリーの各メンバーに対し、強力かつ選択的の両方である好ましい分子の典型例であることが判明した。

【0061】

まとめると、本開示は、活性部位に遠位の受容体領域に影響を及ぼす構造変動がどのように低分子活性部位阻害剤に対して劇的に異なる応答を付与し得るかを予測するための構造／機能関係を提供する。Ｉ型阻害剤による共有結合により活性化されたＥｒｂＢ受容体バリアントの逆説的活性化に関する本明細書に記載の発見は、重要な臨床的意義を有する。本開示のデータは、共有結合により活性化されたＥｒｂＢ受容体の発現が広まっている腫瘍型におけるＩ型阻害剤の失敗した臨床研究の機械論的説明を提供する。これには、ＧＢＭ腫瘍におけるエルロチニブおよびゲフィチニブ、ＳＣＣＨＮ腫瘍におけるエルロチニブ、ならびに乳房腫瘍におけるサピチニブが含まれる。

【0062】

グリア芽腫
グリア芽腫（ＧＢＭ）、グレード ＩＶ星細胞腫は、最も一般的な形態の脳癌である。この疾患の転帰は不良である。手術に続く放射線およびテモゾロミドの治療レジメンは、標準治療であるが、これによる全生存期間（ＯＳ）中央値はたった１４．６ヶ月であり、ほとんどの患者は五年間生存しない。過去十年間にわたって、ＧＢＭ患者の生存延長における進歩はほとんどない。再発設定において、ベバシズマブは無増悪生存利益の改善を示したが、最先端設定における標準治療の療法へのベバシズマブの追加は、ＯＳ利益をもたらさなかった。

【0063】

ＥＧＦＲは、ＧＢＭにおいて最も頻繁に変化した癌遺伝子である。ＥＧＦＲ遺伝子増幅に加えて、多くの腫瘍が異常なスプライシングまたはゲノム突然変異によって生成されたバリアントを発現する。最初に認識されたバリアントは、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉであり、エクソン２～７の切り詰めに起因し、約２０％のＧＢＭ腫瘍によって発現される。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉは、発癌性である。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉは、ＥＧＦリガンドの不在下で構成的に活性化され、下方制御に耐性がある持続的なシグナル伝達を呈する。したがって、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉは、形質転換および腫瘍原性の両方である。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉの発現は、ＧＢＭにおいて、長期全生存の不良に関連する。

【0064】

ＲＮＡ配列決定データは、ＧＢＭ腫瘍において発現されたＥＧＦＲのいくつかの異常にスプライシングされたバリアントのうちのたった一つであることを明らかにした。他の二つは、エクソン１２～１３（ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、および１４～１５の切り詰め（ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ）をもたらす。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉと同様、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉは、形質転換および腫瘍原性の両方である。スプライスバリアントに加えて、ＧＢＭ腫瘍は、形質転換および腫瘍原性である、Ｃ６２０Ｙ、Ａ２８９Ｖ、およびＧ５９８Ｖを含む一群のＥＧＦＲ点突然変異も発現する。ＧＢＭにおけるＥＧＦＲ変化の複雑な状況は、多くの腫瘍が二つ以上の受容体バリアントを発現するという知見によってさらに複雑になる。

【0065】

ＧＢＭにおける複数のＥＧＦＲバリアントの発現が形質転換および腫瘍原性活性を生じさせるため、およびＥＧＦＲがＧＢＭ腫瘍に存在する最も頻繁に変化した癌遺伝子であるため、ＥＧＦＲは、低分子ＥｒｂＢ阻害剤の特に魅力的な標的である。ＥＧＦＲにおいて活性化突然変異を保有するＮＳＣＬＣ腫瘍に対する低分子ＥＧＦＲ治療薬（エルロチニブ、ゲフィチニブ、およびアファチニブ）の成功後、これらの薬物はＧＢＭにおいて試験された。＞３０の臨床試験および＞１５００人の患者を伴う、ＧＢＭにおけるこの群のＥｒｂＢ阻害剤の集中的な臨床調査にもかからわず、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉを発現したそれらの腫瘍に対してさえも、すべて何の利益ももたらすことができなかった。驚くことに、一部のエビデンスからは、エルロチニブが疾患の進行を促進したことが示唆される。放射線およびテモゾロミドと組み合わせたエルロチニブを評価する第２相試験は、放射線およびテモゾロミドのみを受けた患者の６．９ヶ月および１４．６ヶ月と比較して、２．８ヶ月および８．６ヶ月のＰＦＳ中央値（ｍＰＦＳ）およびＯＳ中央値（ｍＯＳ）を示した。エルロチニブを用いた別の無作為化第ＩＩ相試験は、腫瘍がＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉを発現した患者を含む、エルロチニブを投与された患者は、標準治療を受けた患者と比較して、進行が乏しかったことが示された。ＧＢＭ腫瘍におけるエルロチニブなどのＥｒｂＢ阻害剤の臨床失敗は、ＧＢＭにおける腫瘍成長のドライバーとしてのＥＧＦＲの役割に対して疑問を投げかけ、肺癌におけるＥＧＦＲ突然変異の治療に非常に有効であったＥｒｂＢ阻害剤がＧＢＭにおけるＥＧＦＲバリアントの治療になぜ非常に効果がなかったのかに関する追及につながった。

【0066】

ＧＢＭにおいて発現されたＥＧＦＲバリアントの独特な特徴は、細胞外ドメイン内でのそれらの位置である。これは、細胞内触媒ドメインに存在することが多い、肺癌で見られるＥＧＦＲの活性化突然変異とは対照的である。ＥＧＦＲは、四つの細胞外ドメイン（二つのリガンド結合ドメインおよび二つのシステイン豊富領域）、膜貫通ドメイン、および細胞内触媒ドメインから構成される。リガンド結合は、細胞内ドメインの二量体化および受容体触媒活性の活性化を付与する事象である、細胞外システイン豊富ドメイン （ＣＲ１およびＣＲ２）の二量体化を促進する。ＧＢＭにおけるほぼすべてのＥＧＦＲスプライシング事象および突然変異が、細胞外領域、特に細胞外二量体界面を形成する二つのシステイン豊富領域（ＣＲ１およびＣＲ２）に影響を及ぼしている。ＣＲ領域は、＞４０のシステイン残基を含有し、そのすべてが分子内ジスルフィド結合を形成する。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉにおいて、エクソン２～７の切り詰めは、ＣＲ１領域をコードする配列の部分的な喪失をもたらす。結果は、Ｃｙｓ２９５－Ｃｙｓ３０７対からの一つのシステインの喪失であり、Ｃｙｓ３０７を遊離の不対システインとして残す。ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉについて、このシステインは、別のＥＧＦＲ単量体と分子間ジスルフィド結合を形成して、共有結合により二量体化され、構成的に活性化された受容体を導く。システイン３０７のセリン（Ｃ３０７Ｓ）への突然変異は、共有結合により二量体化されるＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉの形成を妨げ、不活性である。

【0067】

最近のいくつかの前臨床研究は、エルロチニブなどのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉの阻害にあまり効果がないことを示唆したが、この効果に対して提案された機構はない。ＥＧＦＲ－ＶｉｉおよびＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖを含む、ＧＢＭにおける他の外部ドメインバリアントの活性化に関与している機構についての現在の理解も欠けている。本開示は、ＧＢＭにおいて最も一般的な外部ドメインバリアントの四つの群、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ－Ｇ５９８ＶおよびＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖの受容体活性化の機構およびＥｒｂＢ阻害剤活性に対する影響を提供する。

【0068】

本開示は、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉと同様、ＧＢＭにおいて一般的に生じるＥＧＦＲバリアント（ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ｖ、およびＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖ）のさらなる群はすべて、構成的に活性な共有結合二量体として存在し、この一般的な機構によって活性化されるＥＧＦＲアイソフォームのファミリーを一緒に形成することを示す。さらに、本開示は、これらのバリアントが共有結合により二量体化する傾向は、細胞内触媒部位の立体構造に関連し、この遠位部位に結合する低分子阻害剤のクラスに対して独特な活性を付与することを示す。キナーゼ（Ｉ型阻害剤、エルロチニブを含む）の活性立体構造を安定させる阻害剤は、すべての共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームに対して共有結合二量体の形成を誘導する。これは、Ｉ型阻害剤が飽和未満濃度でＥＧＦＲリン酸化を増加させ、共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームを発現する細胞の増殖を逆説的に刺激する傾向と関連している。

【0069】

ＥＧＦＲの強化された二量体化または逆説的活性化のいずれも不活性キナーゼ立体構造を安定させる低分子阻害剤（ＩＩ型阻害剤、ラパチニブおよびネラチニブを含む）では見られない。共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームの強力な阻害剤であり、ＷＴ－ＥＧＦＲと比較してこのファミリーに選択的であるＩＩ型阻害剤の例が特定された。

【0070】

ＥＧＦＲに対して特定された突然変異と同様に、本開示は、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４のＣＲドメインに影響を及ぼす一群のスプライス事象および突然変異を特定する。本開示は、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４のＣＲドメインに影響を及ぼすこの群のスプライス事象および突然変異が共有結合二量体として存在し、Ｉ型結合モードの薬剤によって逆説的に活性化されることを示す。これらのデータは、ＧＢＭにおけるＩ型ＥｒｂＢ阻害剤の＞３０の臨床試験を含む、Ｉ型阻害剤を伴う複数の臨床試験の失敗の機械論的説明を提供する。まとめると、これらのデータは、共有結合により活性化されたＥＧＦＲアイソフォームを発現する腫瘍が逆説的活性化により、エルロチニブなどのＩ型ＥｒｂＢ阻害剤での治療から除外されるべきであることを示す。これらのデータは、共有結合により活性化されたＥｒｂＢファミリーに対してＩＩ型ＥｒｂＢ阻害剤を最適化することに対する有用性をさらに示す。

【0071】

本開示の方法および使用
一部の態様では、本開示は、医薬有効量の化合物１、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩を、対象に投与することを含む、それを必要とする対象における癌を治療または予防（例えば治療）する方法を提供する。

【0072】

一部の態様では、本開示は、医薬有効量の化合物１（例えば、化合物１Ａ、または化合物１Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩を、対象に投与することを含む、それを必要とする対象における癌を治療または予防（例えば治療）する方法を提供する。

【0073】

一部の態様では、本開示は、医薬有効量の化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩を、対象に投与することを含む、それを必要とする対象における癌を治療または予防（例えば治療）する方法を提供する。

【0074】

一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象において癌を治療または予防（例えば治療）するための化合物１、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0075】

一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象において癌を治療または予防（例えば治療）するための化合物１（例えば、化合物１Ａ、または化合物１Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0076】

一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象において癌を治療または予防（例えば治療）するための化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0077】

一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象における癌を治療または予防（例えば治療）するための医薬品の製造において、化合物１、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0078】

一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象における癌を治療または予防（例えば治療）するための医薬品の製造において、化合物１（例えば、化合物１Ａ、または化合物１Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0079】

一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象における癌を治療または予防（例えば治療）するための医薬品の製造において、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0080】

一部の実施形態では、化合物１Ａ、化合物１Ｂ、またはその薬学的に許容可能な塩が投与される。

【0081】

一部の実施形態では、化合物１Ａ、その薬学的に許容可能な塩が投与される。

【0082】

一部の実施形態では、化合物１Ｂ、その薬学的に許容可能な塩が投与される。

【0083】

一部の実施形態では、化合物２Ａ、化合物２Ｂ、またはその薬学的に許容可能な塩が投与される。

【0084】

一部の実施形態では、化合物２Ａ、またはその薬学的に許容可能な塩が投与される。

【0085】

一部の実施形態では、化合物２Ｂ、またはその薬学的に許容可能な塩が投与される。

【0086】

適切な対象および疾患
一部の実施形態において、対象は哺乳類である。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、対象は、ヒトの成人（例えば、１８歳以上）である。

【0087】

一部の実施形態では、対象はマウスである。一部の実施形態では、対象はラットである。一部の実施形態では、対象はイヌである。

【0088】

本開示の化合物は、受容体チロシンキナーゼ、特に、ＥｒｂＢ－受容体、例えば、限定されないがＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９ＶおよびＥＧＦＲ－Ｇ５９８ＶならびにＨＥＲ２－Ｓ３１０Ｆなどの細胞外変異体の活性を阻害または調節する。したがって、本開示の化合物および組成物は、医薬品として、すなわち、以下に詳述されるように、より具体的には癌の予防または治療のための治療法における医薬品として有用であり得る。したがって、さらなる態様では、本開示は、以下に詳述されるように癌を患っている哺乳動物、例えばヒトの予防方法または治療方法を提供する。

【0089】

一部の態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアント（例えば、ＥＧＦＲの発癌性バリアント）を阻害する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することが含まれる。

【0090】

一部の態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアント（例えば、ＥＧＦＲの発癌性バリアント）を阻害する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与することが含まれる。

【0091】

いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することが含まれる。

【0092】

いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療する方法を対象とし、これには、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与することが含まれる。

【0093】

いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアント（例えば、ＥＧＦＲの発癌性バリアント）の阻害に使用するための本明細書に記載の化合物を対象とする。

【0094】

いくつかの態様では、本開示は、癌の予防または治療に使用するための本明細書に記載の化合物を対象とする。

【0095】

いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアント（例えば、ＥＧＦＲの発癌性バリアント）の阻害に使用するための本明細書に記載の組成物を対象とする。

【0096】

いくつかの態様では、本開示は、癌の予防または治療に使用するための本明細書に記載の組成物を対象とする。

【0097】

いくつかの態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアント（例えば、ＥＧＦＲの発癌性バリアント）を阻害するための医薬品の製造における本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。

【0098】

いくつかの態様では、本開示は、癌を予防または治療するための医薬品の製造における本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。

【0099】

一部の実施形態では、化合物は、表１および表２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、および立体異性体から選択される。

【0100】

一部の実施形態では、化合物は、表１および表２に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0101】

一部の実施形態では、化合物は、表１および表２に記載の化合物から選択される。

【0102】

一部の実施形態では、癌は固形腫瘍を含む。

【0103】

一部の実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、グリア芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、またはそれらの任意のサブタイプである。

【0104】

一部の実施形態では、癌は、グリア芽腫（ＧＢＭ）またはその任意のサブタイプである。一部の実施形態では、癌は、グリア芽腫である。

【0105】

一部の実施形態では、癌はグリア芽腫であり、癌は、ＥＧＦＲの過剰発現によって特徴付けられる。

【0106】

一部の実施形態では、癌は、メチル化グリア芽腫である。一部の実施形態では、癌は、非メチル化グリア芽腫である。

【0107】

一部の実施形態では、癌は、反復性（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ）グリア芽腫である。

【0108】

一部の実施形態では、癌は、再発性（ｒｅｌａｐｓｅｄ）グリア芽腫である。

【0109】

一部の実施形態では、癌はグリア芽腫であり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの少なくとも一つの発癌性バリアントを発現する。

【0110】

一部の実施形態では、癌は再発性グリア芽腫であり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの少なくとも一つの発癌性バリアントを発現する。

【0111】

一部の実施形態では、癌は反復性グリア芽腫であり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの少なくとも一つの発癌性バリアントを発現する。

【0112】

一部の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）またはその任意のサブタイプである。

【0113】

一部の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

【0114】

一部の実施形態では、癌は、反復性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

【0115】

一部の実施形態では、癌は、再発性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

【0116】

一部の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの少なくとも一つの発癌性バリアントを発現する。

【0117】

一部の実施形態では、癌は反復性ＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの少なくとも一つの発癌性バリアントを発現する。

【0118】

一部の実施形態では、癌は再発性ＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの少なくとも一つの発癌性バリアントを発現する。

【0119】

一部の実施形態では、癌は進行性または転移性のＮＳＣＬＣである。

【0120】

一部の実施形態では、癌は進行性または転移性のＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの少なくとも一つの発癌性バリアントを発現する。

【0121】

一部の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌は中枢神経系（ＣＮＳ）に転移している。

【0122】

一部の実施形態では、癌は進行性または転移性のＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの少なくとも一つの発癌性バリアントを発現し、癌は中枢神経系（ＣＮＳ）に転移している。

【0123】

一部の実施形態では、癌は進行性または転移性のＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの少なくとも一つの発癌性バリアントを発現し、癌は中枢神経系（ＣＮＳ）に転移していない。

【0124】

一部の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌は、脳脊髄液（ＣＳＦ）に転移していない。

【0125】

一部の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌は、脳脊髄液（ＣＳＦ）に転移している。

【0126】

一部の実施形態では、癌はグリア芽腫であり、癌は、脳脊髄液（ＣＳＦ）に転移していない。

【0127】

一部の実施形態では、癌はグリア芽腫であり、癌は、脳脊髄液（ＣＳＦ）に転移している。

【0128】

一部の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌は、脳に転移していない。

【0129】

一部の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌は、脳に転移している。

【0130】

一部の実施形態では、対象は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を有する。

【0131】

一部の実施形態では、対象は、いかなるＣＮＳ疾患も有さない。

【0132】

一部の実施形態では、対象は軟髄膜疾患を有する。

【0133】

一部の実施形態では、対象はいかなる軟髄膜疾患も有さない。

【0134】

一部の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣであり、対象は軟髄膜疾患を有する。

【0135】

一部の実施形態では、癌はグリア芽腫であり、対象は軟髄膜疾患を有する。

【0136】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントを発現する。

【0137】

ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントは、少なくとも一つの発癌性突然変異を含み、少なくとも一つの発癌性突然変異を含むＥｒｂＢ受容体をコードする遺伝子の発現の結果として産生されるＥｒｂＢ受容体タンパク質であることが理解される。

【0138】

当業者に理解されるように、 遺伝子（例えば、ＥｒｂＢ受容体をコードする遺伝子）の観点から、発癌性突然変異は、 ただし、ＥｒｂＢ受容体内の特定の位置でのあるアミノ酸の別のアミノ酸からの置換をもたらす突然変異に限定されないが、ＥｒｂＢ受容体内の二つの位置間の一つ以上のアミノ酸の挿入をもたらす突然変異と、ＥｒｂＢ受容体内の二つの位置間のもう一つのアミノ酸の欠失をもたらす突然変異と、ＥｒｂＢ受容体またはその一部の、別のタンパク質またはその一部との融合をもたらす突然変異と、を含み得る。当業者に理解されるように、遺伝子の観点から、発癌性突然変異は、限定されないが、ミスセンス変異、非同義変異、一つ以上のヌクレオチドの挿入、一つ以上のヌクレオチドの欠失、逆位および欠失－挿入を含み得る。

【0139】

当業者に理解されるように、タンパク質（例えば、ＥｒｂＢ受容体）の観点から、 発癌性突然変異は、限定されないが、ＥｒｂＢ受容体内の特定の位置でのあるアミノ酸の別のアミノ酸からの置換、 ＥｒｂＢ受容体内の二つの位置間の一つ以上のアミノ酸の挿入、 ＥｒｂＢ受容体内の二つの位置間のもう一つのアミノ酸の欠失、およびＥｒｂＢ受容体またはその一部の、別のタンパク質またはその一部との融合、を含み得る。

【0140】

一部の実施形態では、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントは、アロステリック変異を含む。

【0141】

一部の実施形態では、ＥｒｂＢ受容体の発癌性バリアントは、ＥｒｂＢ受容体のアロステリックバリアントである。

【0142】

一部の実施形態では、ＥｒｂＢ受容体は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）またはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）受容体である。

【0143】

一部の実施形態では、ＥｒｂＢ受容体は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）である。

【0144】

一部の実施形態では、ＥｒｂＢ受容体は、ＨＥＲ２受容体である。

【0145】

一部の実施形態では、ＥｒｂＢ受容体は、ＨＥＲ３受容体である。

【0146】

一部の実施形態では、ＥｒｂＢ受容体は、ＨＥＲ４受容体である。

【0147】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発癌性バリアントを発現する。

【0148】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲのアロステリックバリアントである。

【0149】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、アロステリック変異を含む。

【0150】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントを発現する。

【0151】

一部の実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントである。

【0152】

一部の実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、アロステリック変異を含む。

【0153】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲバリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ）変異を含む。

【0154】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲバリアントＩＩ（ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ）変異を含む。

【0155】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲバリアントＶＩ（ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ）変異を含む。

【0156】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、配列番号１の１０８位でのアルギニン（Ｒ）とリジン（Ｋ）の置換を含む。

【0157】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、配列番号１の２２２位でアルギニン（Ｒ）とシステイン（Ｃ）の置換を含む。

【0158】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、配列番号１の２８９位でアラニン（Ａ）とスレオニン（Ｔ）の置換を含む。

【0159】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、配列番号１の２８９位でアラニン（Ａ）とバリン（Ｖ）の置換を含む。

【0160】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、配列番号１の５９８位でグリシン（Ｇ）とバリン（Ｖ）の置換を含む。

【0161】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、配列番号１の２３１位でシステイン（Ｃ）とフェニルアラニン（Ｆ）の置換を含む。

【0162】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、配列番号１の５９５位でシステインとセリンの置換を含む。

【0163】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、配列番号１の５９８位でグリシン（Ｇ）とバリン（Ｖ）の置換を含む。

【0164】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、配列番号１の６４５位でセリン（Ｓ）とシステイン（Ｃ）の置換を含む。

【0165】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、配列番号１の７１９位のグリシン（Ｇ）の置換を含み、ここで置換は、システイン（Ｃ）、アスパラギン酸（Ｄ）、アルギニン（Ｒ）、セリン（Ｓ）、またはアラニン（Ａ）から選択される。

【0166】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、配列番号１の７１９位でグリシン（Ｇ）とセリン（Ｓ）の置換を含む。

【0167】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、配列番号１の７９７位でシステイン（Ｃ）とセリン（Ｓ）の置換を含む。

【0168】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、この場合においてＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲのアロステリックバリアントであり、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲの構造の改変を含み、この場合において、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、共有結合された二量体を形成することができ、この場合において共有結合された二量体は、構造的に活性であり、この場合において共有結合された二量体は、Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤に接触されたとき、ＥＧＦＲの活性を強化する。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの構造の改変は、核酸配列、アミノ酸配列、二次構造、三次構造、および四次構造のうちの一つ以上の改変を含む。一部の実施形態では、発癌性バリアントは、突然変異、スプライシング事象、翻訳後プロセス、立体構造変化、またはそれらの任意の組み合わせを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの構造の改変は、ＥＧＦＲの第一のシステイン豊富（ＣＲ１）および／または第二のシステイン豊富（ＣＲ２）領域内で生じる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの第一のシステイン豊富（ＣＲ１）および／または第二のシステイン豊富（ＣＲ２）領域は、それぞれ、配列番号１のアミノ酸残基Ｔ２１１～Ｒ３３４および／またはＣ５２６～Ｓ６４５を含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＣＲ１および／またはＣＲ２領域内でのジスルフィド結合の形成に対する物的障壁を生成する。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＣＲ１および／またはＣＲ２領域内でのジスルフィド結合の形成に対する物的障壁を除去する。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲの二量体界面に位置する一つ以上の遊離または不対システイン（Ｃ）残基を含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、配列番号１によるＣ１９０～Ｃ１９９、Ｃ１９４～Ｃ２０７、Ｃ２１５～Ｃ２２３、Ｃ２１９～Ｃ２３１、Ｃ２３２～Ｃ２４０、Ｃ２３６～Ｃ２４８、Ｃ２５１～Ｃ２６０、Ｃ２６４～Ｃ２９１、Ｃ２９５～Ｃ３０７、Ｃ３１１～Ｃ３２６、Ｃ３２９～Ｃ３３３、Ｃ５０６～Ｃ５１５、Ｃ５１０～Ｃ５２３、Ｃ５２６～Ｃ５３５、Ｃ５３９～Ｃ５５５、Ｃ５５８～Ｃ５７１、Ｃ５６２～Ｃ５７９、Ｃ５８２～Ｃ５９１、Ｃ５９５～Ｃ６１７、Ｃ６２０～Ｃ６２８、およびＣ６２４～Ｃ６３６からなる群から選択される部位に一つ以上の遊離または不対システイン（Ｃ）残基を含む。一部の実施形態では、改変は、配列番号１によるＣ１９０～Ｃ１９９、Ｃ１９４～Ｃ２０７、Ｃ２１５～Ｃ２２３、Ｃ２１９～Ｃ２３１、Ｃ２３２～Ｃ２４０、Ｃ２３６～Ｃ２４８、Ｃ２５１～Ｃ２６０、Ｃ２６４～Ｃ２９１、Ｃ２９５～Ｃ３０７、Ｃ３１１～Ｃ３２６、Ｃ３２９～Ｃ３３３、Ｃ５０６～Ｃ５１５、Ｃ５１０～Ｃ５２３、Ｃ５２６～Ｃ５３５、Ｃ５３９～Ｃ５５５、Ｃ５５８～Ｃ５７１、Ｃ５６２～Ｃ５７９、Ｃ５８２～Ｃ５９１、Ｃ５９５～Ｃ６１７、Ｃ６２０～Ｃ６２８、およびＣ６２４～Ｃ６３６からなる群から選択される部位の１０オングストローム以内またはそれ以下の分子内ジスルフィド結合で生じる。

【0169】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲの突然変異であり、ＥＧＦＲの発癌性バリアントをコードするヌクレオチド配列は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合部位をコードする一つ以上のアミノ酸を含む欠失または置換を含む。一部の実施形態では、ＡＴＰ結合部位は、配列番号１のアミノ酸Ｅ７４６～Ａ７５０を含む。一部の実施形態では、ＡＴＰ結合部位またはその欠失もしくは置換は、配列番号１のＬ８５８を含む。一部の実施形態では、欠失は、配列番号１のＬ８５８を含む。一部の実施形態では、配列番号１の８５８位で、ロイシン（Ｌ）をアルギニン（Ｒ）で置換する（Ｌ８５８Ｒ）。

【0170】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、この場合においてＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲのアロステリックバリアントであり、ＥＧＦＲの発癌性バリアントをコードするヌクレオチド配列は、エクソン２０またはその一部をコードする配列内に挿入を含む。一部の実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、ＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＳＶＤＮＰＨＶＣＡＲ（配列番号７）をコードする配列を含む。一部の実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、Ｃ－ヘリックス、Ｃ－ヘリックスの末端、またはＣ－ヘリックス後のループをコードする配列を含む。一部の実施形態では、挿入は、ＡＳＶ、ＳＶＤ、ＮＰＨ、またはＦＱＥＡのアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、以下のうちの一つ以上を含む：（ａ）配列番号１のＶ７６９～Ｄ７７０位の間にアミノ酸配列ＡＳＶの挿入、（ｂ）配列番号１のＤ７７０～Ｎ７７１位の間にアミノ酸配列ＳＶＤの挿入、（ｃ） 配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸配列ＮＰＨの挿入、（ｄ）配列番号１のＡ７６３～Ｙ７６４位の間にアミノ酸配列ＦＱＥＡの挿入、（ｅ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸配列ＰＨの挿入、（ｆ）配列番号１のＤ７７０～Ｎ７７１位の間にアミノ酸Ｇの挿入、（ｇ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸Ｈの挿入、（ｈ）配列番号１のＶ７７４～Ｃ７７５位の間にアミノ酸配列ＨＶの挿入、（ｉ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸配列ＡＨの挿入、（ｊ）配列番号１のＡ７６７～Ｓ７６８位の間にアミノ酸配列ＳＶＡの挿入、（ｋ）配列番号１の７７０～７７１位の間にアミノ酸配列ＧＹＮの挿入、（ｌ）配列番号１のＮ７７１～Ｐ７７２位の間にアミノ酸Ｈの挿入、（ｍ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸Ｙの挿入、（ｎ）配列番号１のＣ７７５～Ｒ７７６位の間にアミノ酸配列ＰＨＶＣの挿入、（ｏ）配列番号１の７７３位のＨと、アミノ酸配列ＹＮＰＹの置換、（ｐ）配列番号１のＰ７７２～Ｈ７７３位の間にアミノ酸配列ＤＮＰの挿入、（ｑ）配列番号１のＳ７６８～Ｖ７６９位の間にアミノ酸配列ＶＤＳの挿入、（ｒ）配列番号１のＤ７７０～Ｎ７７１位の間にアミノ酸Ｈの挿入、（ｓ）配列番号１のＮ７７１～Ｐ７７２位の間にアミノ酸Ｎの挿入、（ｔ）配列番号１のＰ７７２～Ｈ７７３位の間にアミノ酸配列ＰＮＰの挿入、（ｕ）配列番号１の７７０～７７１位の間のＤＮと、アミノ酸配列ＧＳＶＤＮの置換、（ｖ）配列番号１の７７１～７７２位の間のＮＰと、アミノ酸配列ＧＹＰの置換、（ｗ）配列番号１のＮ７７１～Ｐ７７２位の間にアミノ酸Ｇの挿入、（ｘ）配列番号１のＰ７７２～Ｈ７７３ 位の間にアミノ酸配列ＧＮＰの挿入、（ｙ）配列番号１のＶ７６９～Ｄ７７０位の間にアミノ酸配列ＧＳＶの挿入、（ｚ）配列番号１の７７４～７７５位の間のＶＣと、アミノ酸配列ＧＮＰＨＶＣの置換、（ａａ）配列番号１のＡ７６３～Ｙ７６４位の間にアミノ酸配列ＬＱＥＡの挿入、（ｂｂ）配列番号１のＤ７７０～Ｎ７７１位の間にアミノ酸配列ＧＬの挿入、（ｃｃ）配列番号１のＤ７７０～Ｎ７７１位の間にアミノ酸Ｙの挿入、（ｄｄ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸配列ＮＰＹの挿入、（ｅｅ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸配列ＴＨの挿入、（ｆｆ）配列番号１の７７１～７７２位の間のＮＰと、アミノ酸配列ＫＧＰの置換、（ｇｇ）配列番号１の７７１～７７２位の間のＮＰと、アミノ酸配列ＳＶＤＮＰの置換、（ｈｈ）配列番号１のＮ７７１～Ｐ７７２位の間にアミノ酸配列ＮＮの挿入、（ｉｉ）配列番号１のＮ７７１～Ｐ７７２位の間にアミノ酸Ｔの挿入、および（ｊｊ）配列番号１の７６８～７６９位の間のＳＶと、アミノ酸配列ＳＴＬＡＳＶの置換。

【0171】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、エクソン１８にまたはより多くの突然変異を有することができる。

【0172】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、エクソン１９にまたはより多くの突然変異を有することができる。

【0173】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、エクソン２０にまたはより多くの突然変異を有することができる。

【0174】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲのアロステリックバリアントである。

【0175】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、以下のいずれかであってもよい：ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ－Ｒ２２２Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｒ２５２Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｒ２５２Ｐ、ＥＧＦＲ－Ｒ２５６Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｔ２６３Ｐ、ＥＧＦＲ－Ｙ２７０Ｃ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｔ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｈ３０４Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｇ３３１Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｐ５９６Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｐ５９６Ｌ、ＥＧＦＲ－Ｐ５９６Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ｖ、ＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ａ、ＥＧＦＲ－Ｇ６１４Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｃ６２０Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｃ６１４Ｗ、ＥＧＦＲ－Ｃ６２８Ｆ、ＥＧＦＲ－Ｃ６２８Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｃ６３６Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｓ６４５Ｃ、ＥＧＦＲ－Δ６６０、ＥＧＦＲ－Δ７６８、ＥＧＦＲ－Ｃ２３１Ｆ、ＥＧＦＲ－Ｃ２３１Ｆ、 ＥＧＦＲ－Ｃ５９５Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｄ７６１Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｅ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ、ＥＧＦＲ－Ｅ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ＋Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｅ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ＋Ｃ７９７Ｓ＋Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ、またはその任意の組み合わせ。

【0176】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、以下から選択される：ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ－Ｒ１０８Ｋ、ＥＧＦＲ－Ｒ２２２Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｒ２５２Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｒ２５２Ｐ、ＥＧＦＲ－Ｒ２５６Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｔ２６３Ｐ、ＥＧＦＲ－Ｙ２７０Ｃ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｔ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｈ３０４Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｇ３３１Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｐ５９６Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｐ５９６Ｌ、ＥＧＦＲ－Ｐ５９６Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ｖ、ＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ａ、ＥＧＦＲ－Ｇ６１４Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｃ６２０Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｃ６１４Ｗ、ＥＧＦＲ－Ｃ６２８Ｆ、ＥＧＦＲ－Ｃ６２８Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｃ６３６Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｓ６４５Ｃ、ＥＧＦＲ－Δ６６０、ＥＧＦＲ－Δ７６８、ＥＧＦＲ－Ｖ６８９Ｍ、ＥＧＦＲ－Ｎ７００Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｅ７０９Ｋ、ＥＧＦＲ－Ｅ７０９Ｑ、ＥＧＦＲ－Ｅ７０９Ａ、ＥＧＦＲ－Ｅ７０９Ｇ、ＥＧＦＲ－Ｅ７０９Ｖ、ＥＧＦＲ－Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ－Ｃ２３１Ｆ、ＥＧＦＲ－Ｃ５９５Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｄ７６１Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｌ７１８Ｑ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｇ７２４Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｌ８５８Ｒ＋Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｌ８６１Ｑ、ＥＧＦＲ－Ｅ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ、ＥＧＦＲ－Ｅ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ＋Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｅ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ＋Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ－Ｅ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ＋Ｃ７９７Ｓ＋Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ－Δ１９＋Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ－ Δ１９＋Ｃ７９７Ｓ＋ Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ－ Δ１９＋Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｃ＋Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ－Ｄ７１６Ｙ、またはその任意の組み合わせ。

【0177】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、エクソン２０内の挿入を含み、この場合において挿入は、ＡＳＶ、ＳＶＤ、ＮＰＨまたはＦＱＥＡのアミノ酸配列を含む。

【0178】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、エクソン２０における挿入を含み、この場合において、エクソン２０における挿入は、表１に列挙される挿入の群から選択される。

【表1】

【0179】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲのエクソン２０内の置換を含む。

【0180】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、エクソン２０の置換を含み、エクソン２０の置換は、表２に列挙される置換の群から選択される。

【表2】

【0181】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、表３に示されたＥＧＦＲバリアントのいずれかであり得る。

【表3】

【0182】

一部の実施形態では、Δ１９は、ＥＧＦＲの残基Ｅ７４６－Ａ７５０の欠失を含み得る（配列番号１）。

【0183】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、以下のうちの一つ以上を発現する：（ａ）野生型ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）受容体またはＨＥＲ２受容体の発癌性バリアント。

【0184】

一部の実施形態では、癌、またはの腫瘍、またはそれらの細胞は、野生型ＨＥＲ２受容体を発現し、野生型ＨＥＲ２受容体は、配列番号２、３、４、５、または６のアミノ酸配列を含む。

【0185】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントを発現し、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントである。

【0186】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の３１０位でセリン（Ｓ）とフェニルアラニン（Ｆ）の置換を含む。

【0187】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の３１０位でセリン（Ｓ）とチロシン（Ｙ）の置換を含む。

【0188】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の６７８位でアルギニン（Ｒ）とグルタミン（Ｑ）の置換を含む。

【0189】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の７７７位でバリン（Ｖ）とロイシン（Ｌ）の置換を含む。

【0190】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の７７７位でバリン（Ｖ）とメチオニン（Ｍ）の置換を含む。

【0191】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の８４２位でバリン（Ｖ）とイソロイシン（Ｉ）の置換を含む。

【0192】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の７５５位でロイシン（Ｌ）とアラニン（Ａ）の置換を含む。

【0193】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の７５５位でロイシン（Ｌ）とプロリン（Ｐ）の置換を含む。

【0194】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、配列番号２または５の７５５位でロイシン（Ｌ）とセリン（Ｓ）の置換を含む。

【0195】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントをコードするヌクレオチド配列は、エクソン２０またはその一部をコードする配列内に挿入を含む。一部の実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、ＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＧＶＧＳＰＹＶＳＲ（配列番号８）をコードする配列を含む。一部の実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、Ｃ－ヘリックス、Ｃ－ヘリックスの末端、またはＣ－ヘリックス後のループをコードする配列を含む。一部の実施形態では、挿入は、ＧＳＰまたはＹＶＭＡのアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、エクソン２０またはその一部をコードする配列は、以下のうちの一つ以上を含む：（ａ）配列番号２のＡ７７５～Ｇ７７６位の間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、（ｂ）配列番号２のＰ７８０～Ｙ７８１位の間にアミノ酸配列ＧＳＰの挿入、（ｃ）配列番号２のＡ７７１～Ｙ７７２位の間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、（ｄ）配列番号２のＡ７７５～Ｇ７７６位の間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、（ｅ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸Ｖの挿入、（ｆ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸Ｖの挿入、（ｇ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＡＶＧＣＶの置換、（ｈ）配列番号２の７７６位の間のＧとアミノ酸配列ＬＣの置換、（ｉ）配列番号２の７７６位の間のＧと、アミノ酸配列ＬＣＶの置換、（ｊ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸配列ＧＳＰの挿入、（ｋ）配列番号２の７５５～７５７位の間のＬＲＥと、アミノ酸配列ＰＳの置換、（ｌ）配列番号２の７７９～７８０位の間のＳＰと、アミノ酸配列ＣＰＧＳＰの置換、（ｍ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸Ｃの挿入、（ｎ）配列番号２の７７５～７７６位の間のＡＧと、アミノ酸配列ＶＶＭＡの置換、（ｏ）配列番号２の７７６位のＧと、アミノ酸配列ＶＶの置換、（ｐ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＡＶＣＶの置換、（ｑ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＶＣＶの置換、（ｒ）配列番号２のＧ７７８～Ｓ７７９位の間にアミノ酸Ｇの挿入、（ｓ）配列番号２の７５５～７５７位の間のＬＲＥと、アミノ酸配列ＰＫの挿入、（ｔ）配列番号２のＡ７７５～Ｇ７７６位の間にアミノ酸Ｖの挿入、（ｕ）配列番号２のＡ７７５～Ｇ７７６位の間にアミノ酸配列ＹＡＭＡの挿入、（ｖ）配列番号２の７７６位のＧと、アミノ酸配列ＣＶの置換、（ｗ）配列番号２の７７６～７７８位の間のＧＶＧと、アミノ酸配列ＡＶＣＧＧの置換、（ｘ）配列番号２の７７６～７７８位の間のＧＶＧと、アミノ酸配列ＣＶＣＧの置換、（ｙ）配列番号２の７７６～７７８位の間のＧＶＧと、アミノ酸配列ＶＶＶＧの置換、（ｚ）配列番号２の７７６～７７９位の間のＧＶＧＳと、アミノ酸配列ＳＶＧＧの置換、（ａａ）配列番号２の７７６～７７９位の間のＧＶＧＳと、アミノ酸配列ＶＶＧＥＳの置換、（ｂｂ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＡＶＧＳＧＶの置換、（ｃｃ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＣＶＣの置換、（ｄｄ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＨＶＣの置換、（ｅｅ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＶＡＡＧＶの置換、（ｆｆ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＶＡＧＶの置換、（ｇｇ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＶＶＶの置換、（ｈｈ）配列番号２のＧ７７８～Ｓ７７９位の間にアミノ酸配列ＦＰＧの挿入、（ｉｉ）配列番号２のＳ７７９～Ｐ７８０位の間にアミノ酸配列ＧＳの挿入、（ｊｊ）配列番号２の７５４～７５７位の間のＶＬＲＥと、アミノ酸配列ＶＰＳの置換、（ｋｋ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸配列Ｅの挿入、（ｌｌ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸配列ＭＡＧＶの挿入、（ｍｍ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸Ｓの挿入、（ｎｎ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸配列ＳＣＶの挿入、および（ｏｏ）配列番号２のＹ７７２～Ｖ７７３位の間にアミノ酸配列ＬＭＡＹの挿入。

【0196】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２－Δ１６、ＨＥＲ２－Ｃ３１１Ｒ、ＨＥＲ２－Ｓ３１０Ｆ、ｐ９５－ＨＥＲ２－Ｍ６１１、またはそれらの任意の組み合わせを含む。

【0197】

一部の実施形態では、ＨＥＲ２の発癌性バリアントは、エクソン２０内の挿入を含み、この場合において挿入は、ＧＳＰまたはＹＶＭＡのアミノ酸配列を含む。

【0198】

一部の実施形態では、ＨＥＲ２の発癌性バリアントは、エクソン２０における挿入を含み、この場合において、エクソン２０における挿入は、表４に列挙される挿入の群から選択される。

【表4】

【0199】

一部の実施形態では、ＨＥＲ２の発癌性バリアントは、ＨＥＲ２のエクソン２０内の置換を含む。

【0200】

一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、エクソン２０の置換を含み、エクソン２０の置換は、表５に列挙される置換の群から選択される。

【表5】

【0201】

一部の実施形態では、ＨＥＲ２の発癌性バリアントは、表６に示されたＨＥＲ２バリアントのいずれかである。

【表6】

【0202】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ３受容体の発癌性バリアントを発現する。一部の実施形態では、ＨＥＲ３の発癌性バリアントは、表７に示されたバリアントのいずれかである。

【表7】

【0203】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＨＥＲ４受容体の発癌性バリアントを発現する。一部の実施形態では、ＨＥＲ４受容体の発癌性バリアントは、ＨＥＲ４受容体のアロステリックバリアントである。一部の実施形態では、ＨＥＲ４受容体の発癌性バリアントは、エクソン１６の欠失（ＨＥＲ４－Δ１６）を含む。

【0204】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＥＧＦＲの発癌性バリアントをコードする配列は、エクソン２０またはその一部の欠失を含み、この場合において、癌、腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲのエクソン２０以外の配列に第二の発癌多様性を含まない。一部の実施形態では、第二の発癌多様性は、ＥＧＦＲキナーゼドメイン（ＫＤ）、ＢＲＡＦ、ＮＴＲＫ、およびＫＲＡＳのうちの一つ以上をコードする配列を含む。

【0205】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、この場合において、ＥＧＦＲの発癌性バリアントをコードする配列は、エクソン２０またはその一部の欠失を含み、この場合において、癌、腫瘍、またはそれらの細胞は、免疫療法に対する応答性を示唆するマーカーを含まない。

【0206】

一部の実施形態では、発癌性バリアント（例えばアロステリックバリアント）または発癌性突然変異（例えばアロステリック変異）は、食品医薬品局（ＦＤＡ）認可の診断法によって検出される。

【0207】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の発癌性バリアントを発現する。一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＰＩ３Ｋの変異型形態を発現し、ＰＩ３Ｋの変異型形態は、ＰＩ３Ｋの野生型配列とは異なる。一部の実施形態では、癌はグリア芽腫であり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＰＩ３Ｋの発癌性バリアントを発現する。一部の実施形態では、癌はグリア芽腫であり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＰＩ３Ｋの変異型形態を発現し、ＰＩ３Ｋの変異型形態は、ＰＩ３Ｋの野生型配列とは異なる。

【0208】

ＰＩ３Ｋの発癌性バリアントは、少なくとも一つの発癌性突然変異を含み、少なくとも一つの発癌性突然変異を含むＰＩ３Ｋをコードする遺伝子の発現の結果として産生されるＰＩ３Ｋタンパク質であることが理解される。

【0209】

当業者に理解されるように、遺伝子（例えば、ＰＩ３Ｋをコードする遺伝子）の観点から、発癌性突然変異は、ただし、ＰＩ３Ｋ内の特定の位置でのあるアミノ酸の別のアミノ酸からの置換をもたらす突然変異に限定されないが、ＰＩ３Ｋ内の二つの位置間の一つ以上のアミノ酸の挿入をもたらす突然変異と、ＰＩ３Ｋ内の二つの位置間のもう一つのアミノ酸の欠失をもたらす突然変異と、ＰＩ３Ｋまたはその一部の、別のタンパク質またはその一部との融合をもたらす突然変異と、を含み得る。当業者に理解されるように、遺伝子の観点から、発癌性突然変異は、限定されないが、ミスセンス変異、非同義変異、一つ以上のヌクレオチドの挿入、一つ以上のヌクレオチドの欠失、逆位および欠失－挿入を含み得る。

【0210】

当業者に理解されるように、タンパク質（例えば、ＰＩ３Ｋ）の観点から、 発癌性突然変異は、限定されないが、ＰＩ３Ｋ内の特定の位置でのあるアミノ酸の別のアミノ酸からの置換、ＰＩ３Ｋ内の二つの位置間の一つ以上のアミノ酸の挿入、ＰＩ３Ｋ内の二つの位置間のもう一つのアミノ酸の欠失、およびＰＩ３Ｋまたはその一部の、別のタンパク質またはその一部との融合、を含み得る。

【0211】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、受容体チロシンキナーゼｃ－ＭＥＴ（ＭＥＴとも呼ばれる）をコードするＭＥＴ遺伝子の増幅を有する。

【0212】

一部の態様では、癌はグリア芽腫であり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲｖＩＩＩを発現する。一部の態様では、癌はグリア芽腫であり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲｖＩＩを発現する。一部の態様では、癌はグリア芽腫であり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲｖＶＩを発現する。一部の態様では、癌はグリア芽腫であり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｒ１０８Ｋを発現する。一部の態様では、癌はグリア芽腫であり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｒ２２２Ｃを発現する。一部の態様では、癌はグリア芽腫であり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｃ２３１Ｆを発現する。一部の態様では、癌はグリア芽腫であり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｔを発現する。一部の態様では、癌はグリア芽腫であり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖを発現する。一部の態様では、癌はグリア芽腫であり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｃ５９５Ｓを発現する。一部の態様では、癌はグリア芽腫であり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ｖを発現する。一部の態様では、癌はグリア芽腫であり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｓ６４５Ｃを発現する。

【0213】

一部の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓを発現する。一部の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｓを発現する。一部の態様では、癌は進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓを発現する。一部の態様では、癌は進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｓを発現する。一部の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓを発現し、この場合において、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、本開示の化合物（例えば、オシメルチニブまたはラゼルチニブ）とは異なる治療薬を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。一部の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、耐性機構としてＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓを発現し、この場合において、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、本開示の化合物（例えば、オシメルチニブまたはラゼルチニブ）とは異なる治療薬を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。

【0214】

一部の態様では、エクソン１９の欠失は、Ｅ７４６－Ａ７５０の欠失を含み得る（ＥＧＦＲ－Ｅ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ）。

【0215】

一部の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、エクソン１９の欠失を含むＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現する。一部の態様では、エクソン１９の欠失は、Ｅ７４６－Ａ７５０の欠失である（ＥＧＦＲ－Ｅ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ）。

【0216】

一部の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、エクソン１９ ＋ Ｃ７９７Ｓの欠失を含むＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現する。一部の態様では、エクソン１９の欠失は、Ｅ７４６－Ａ７５０の欠失である（ＥＧＦＲ－Ｅ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ）。

【0217】

一部の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、エクソン１９ ＋ Ｃ７９７Ｓの欠失を含むＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、この場合において、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、本開示の化合物（例えば、オシメルチニブまたはラゼルチニブ）とは異なる治療薬を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。一部の態様では、エクソン１９の欠失は、Ｅ７４６－Ａ７５０（ＥＧＦＲ－Ｅ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ）の欠失である。一部の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌またはその腫瘍もしくは細胞は、ＥＧＦＲ－Ｌ８５８Ｒを発現する。

【0218】

一部の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ＋Ｌ８５８Ｒを発現する。

【0219】

一部の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ＋Ｌ８５８Ｒを発現し、この場合において、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、本開示の化合物（例えば、オシメルチニブまたはラゼルチニブ）とは異なる治療薬を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。

【0220】

一部の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、エクソン１８の発癌性突然変異を含むＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現する。

【0221】

一部の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｃ，ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｄ，ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｒ，ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ａ、またはＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｓを発現する。

【0222】

一部の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ－Ｖ７６９Ｌ、ＥＧＦＲ－Ｅ７０９Ｇ、ＥＧＦＲ－Ｅ７０９Ａ、ＥＧＦＲ－Ｄ７１６Ｙ、またはそれらの任意の組み合わせを発現する。

【0223】

一部の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｓ７６８Ｉを発現する。

【0224】

一部の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＥＧＦＲ－Ｌ８６１Ｑを発現する。

【0225】

一部の態様では、癌はＮＳＣＬＣであり、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ＭＥＴ遺伝子の増幅を有する。

【0226】

一部の実施形態では、本開示の化合物を用いた治療の前に、対象は、癌を治療するための外科手術を受けていない。

【0227】

一部の実施形態では、本開示の化合物を用いた治療の前に、対象は、癌を治療するための一つ以上の外科手術を受けている。

【0228】

一部の実施形態では、本開示の化合物を用いた治療の前に、対象は少なくとも一つの化学放射線療法を受けている。

【0229】

一部の実施形態では、対象は、反復性ＧＢＭを有し、以前に一つ以上の外科手術を受け、少なくとも一つの化学放射線療法を受けたことがある。

【0230】

一部の実施形態では、本開示の化合物を用いた治療の前に、対象は、本開示の化合物とは異なる治療薬で治療される。

【0231】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、第三世代ＥＧＦＲ阻害剤を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。

【0232】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、本開示の化合物とは異なるＥＧＦＲ阻害剤を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。

【0233】

第三世代ＥＧＦＲ阻害剤の非網羅的および非限定的なリストは、アファチニブ、アビチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラゼルチニブ、ｍａｖｅｌｅｒｔｉｎｉｂ、ｎａｑｕｏｔｉｎｉｂ、ナザルチニブ、ｏｌｍｕｔｉｎｉｂ、オシメルチニブ、およびロシレチニブからなる。

【0234】

一部の実施形態では、癌、またはその腫瘍もしくは細胞は、アファチニブ、アビチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラゼルチニブ、ｍａｖｅｌｅｒｔｉｎｉｂ、ｎａｑｕｏｔｉｎｉｂ、ナザルチニブ、ｏｌｍｕｔｉｎｉｂ、オシメルチニブ、およびロシレチニブのうちの一つ以上を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。

【0235】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、オシメルチニブ、またはラゼルチニブを用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。

【0236】

一部の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣであり、第三世代ＥＧＦＲ阻害剤を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。一部の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣであり、プラチナ含有化学療法と組み合わせて第三世代ＥＧＦＲ阻害剤を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。

【0237】

一部の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣであり、第三世代ＥＧＦＲ阻害剤を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性であり、この場合において、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞が、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現する。一部の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣであり、プラチナ含有化学療法と組み合わせて第三世代ＥＧＦＲ阻害剤を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性であり、この場合において、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞が、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現する。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｌ８６１Ｑ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｓ７６８Ｉ、またはＥＧＦＲ－Ｖ７６９Ｌであり得る。

【0238】

一部の実施形態では、癌は進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣであり、第三世代ＥＧＦＲ阻害剤を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。一部の実施形態では、癌は進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣであり、プラチナ含有化学療法と組み合わせて第三世代ＥＧＦＲ阻害剤を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。

【0239】

一部の実施形態では、癌は進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣであり、第三世代ＥＧＦＲ阻害剤を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性であり、この場合において、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞が、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現する。一部の実施形態では、癌は進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣであり、プラチナ含有化学療法と組み合わせて第三世代ＥＧＦＲ阻害剤を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性であり、この場合において、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞が、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現する。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｌ８６１Ｑ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｓ７６８Ｉ、またはＥＧＦＲ－Ｖ７６９Ｌであり得る。

【0240】

一部の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣであり、アファチニブ、アビチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラゼルチニブ、ｍａｖｅｌｅｒｔｉｎｉｂ、ｎａｑｕｏｔｉｎｉｂ、ナザルチニブ、ｏｌｍｕｔｉｎｉｂ、オシメルチニブ、およびロシレチニブのうちの一つ以上を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。

【0241】

一部の実施形態では、癌はＮＳＣＬＣであり、オシメルチニブ、またはラゼルチニブを用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。

【0242】

一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、本開示の化合物とは異なる治療薬を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。一部の実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、Ｉ型阻害剤を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。いくつかの実施形態では、癌、または腫瘍、またはそれらの細胞は、ゲフィニチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ（ｎｅｃｉｔｕｎｕｍａｂ）、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ（ｓａｐｉｔｉｎｉｂ）、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ－１６８６、およびＡＺＤ９２９１のうちの一つ以上を用いた治療に対して、非感受性であるか、または耐性である。

【0243】

一部の実施形態では、対象は、本開示の化合物とは異なる治療薬での治療に有害反応を有する。一部の実施形態では、対象は、Ｉ型阻害剤での治療に有害反応を有する。一部の実施形態では、対象は、ゲフィニチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ（ｎｅｃｉｔｕｎｕｍａｂ）、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ－１６８６、およびＡＺＤ９２９１のうちの一つ以上での治療に有害反応を有する。一部の実施形態では、有害反応はＥＧＦＲの発癌性バリアントの活性化であり、発癌性バリアントは受容体の細胞外ドメインに突然変異を含む。一部の実施形態では、有害反応は、ＨＥＲ２受容体の発癌性バリアントの活性化であり、発癌性バリアントは受容体の細胞外ドメインに突然変異を含む。

【0244】

一部の実施形態では、対象が、本開示の化合物とは異なる少なくとも一つの初期療法を以前に投与されており、前述の少なくとも一つの初期療法の投与にもかかわらず、対象が疾患進行を経験し、この場合において、初期療法が、本開示の化合物とは異なる少なくとも一つのＥＧＦＲ阻害剤の投与、少なくとも一つのプラチナ含有化学療法、少なくとも一つの抗ＰＤ－Ｌ１療法、またはその任意の組み合わせを含む。

【0245】

一部の実施形態では、対象がＮＳＣＬＣを有する可能性があり、対象が、前述のＮＳＣＬＣを治療するための、本開示の化合物とは異なる少なくとも一つの初期療法を以前に投与されており、前述の少なくとも一つの初期療法の投与にもかかわらず、対象が疾患進行を経験し、この場合において、初期療法が、本開示の化合物とは異なる少なくとも一つのＥＧＦＲ阻害剤の投与、少なくとも一つのプラチナ含有化学療法、少なくとも一つの抗ＰＤ－Ｌ１療法、またはその任意の組み合わせを含む。

【0246】

一部の実施形態では、対象は、進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣを有し、ここで、ＮＳＣＬＣ、または腫瘍、またはそれらの細胞は、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、対象は、少なくとも一つのプラチナ含有化学療法と組み合わせて、本開示の化合物とは異なる少なくとも一つのＥＧＦＲ阻害剤を以前に投与されている。一部の実施形態では、対象は、進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣを有し、ここで、ＮＳＣＬＣ、または腫瘍、またはそれらの細胞は、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、対象は、少なくとも一つのプラチナ含有化学療法、および少なくとも一つの抗ＰＤ－Ｌ１療法と組み合わせて、本開示の化合物とは異なる少なくとも一つのＥＧＦＲ阻害剤を以前に投与されている。一部の実施形態では、少なくとも一つのＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブとすることができる。一部の態様では、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲ－Δ１９、ＥＧＦＲ－Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｌ８６１Ｑ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ－Ｖ７６９Ｌ、またはＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓであり得る。

【0247】

一部の実施形態では、対象は、進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣを有し、ここで、ＮＳＣＬＣ、または腫瘍、またはそれらの細胞は、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、対象は、少なくとも一つのプラチナ含有化学療法と組み合わせて、本開示の化合物とは異なる少なくとも一つのＥＧＦＲ阻害剤を以前に投与されている。一部の実施形態では、対象は、進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣを有し、ここで、ＮＳＣＬＣ、または腫瘍、またはそれらの細胞は、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、対象は、少なくとも一つのプラチナ含有化学療法、および少なくとも一つの抗ＰＤ－Ｌ１療法と組み合わせて、本開示の化合物とは異なる少なくとも一つのＥＧＦＲ阻害剤を以前に投与されている。一部の実施形態では、少なくとも一つのＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブとすることができる。一部の態様では、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ－Ｖ７６９Ｌ、ＥＧＦＲ－Ｅ７０９Ｇ、ＥＧＦＲ－Ｅ７０９Ａ、またはＥＧＦＲ－Ｄ７１６Ｙであり得る。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣはＣＮＳに転移した可能性がある。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣはＣＮＳに転移しない可能性がある。

【0248】

一部の実施形態では、対象は、進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣを有し、ここで、ＮＳＣＬＣ、または腫瘍、またはそれらの細胞は、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、ここで、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントはＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓであり、対象は、少なくとも一つのプラチナ含有化学療法と組み合わせて、本開示の化合物とは異なる少なくとも一つのＥＧＦＲ阻害剤を以前に投与されている。一部の実施形態では、対象は、進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣを有し、ここで、ＮＳＣＬＣ、または腫瘍、またはそれらの細胞は、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、ここで、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントはＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓであり、対象は、少なくとも一つのプラチナ含有化学療法、および少なくとも一つの抗ＰＤ－Ｌ１療法と組み合わせて、本開示の化合物とは異なる少なくとも一つのＥＧＦＲ阻害剤を以前に投与されている。一部の実施形態では、少なくとも一つのＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブとすることができる。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣはＣＮＳに転移した可能性がある。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣはＣＮＳに転移しない可能性がある。

【0249】

一部の実施形態では、対象は、進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣを有し、ここで、ＮＳＣＬＣ、または腫瘍、またはそれらの細胞は、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、対象は、少なくとも一つのプラチナ含有化学療法を以前に投与されている。一部の実施形態では、対象は、進行性および／または転移性ＮＳＣＬＣを有し、ここで、ＮＳＣＬＣ、または腫瘍、またはそれらの細胞は、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントを発現し、対象は、少なくとも一つの抗ＰＤ－Ｌ１療法と組み合わせて、少なくとも一つのプラチナ含有化学療法を以前に投与されている。一部の実施形態では、少なくとも一つのＥＧＦＲの発癌性バリアントは、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ａ、またはＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｓであり得る。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣはＣＮＳに転移した可能性がある。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣはＣＮＳに転移しない可能性がある。

【0250】

抗ＰＤ－Ｌ１療法の非限定的な例としては、限定されないが、当技術分野で公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブ）が挙げられる。

【0251】

一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の非Ｉ型阻害剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、非Ｉ型阻害剤は、低分子ＩＩ型阻害剤を含む。

【0252】

一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の非Ｉ型阻害剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、非Ｉ型阻害剤は、低分子ＩＩ型阻害剤を含む。

【0253】

一部の実施形態では、本化合物は、治療有効量の非Ｉ型阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、非Ｉ型阻害剤は、低分子ＩＩ型阻害剤を含む。

【0254】

一部の実施形態では、組成物は、非Ｉ型阻害剤をさらに含む。一部の実施形態では、非Ｉ型阻害剤は、低分子ＩＩ型阻害剤を含む。

【0255】

一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量のテモゾロミドを投与することをさらに含む。

【0256】

一部の実施形態では、本化合物は、治療有効量のテモゾロミドと組み合わせて投与される。

【0257】

一部の実施形態では、組成物は、テモゾロミドをさらに含む。

【0258】

一部の実施形態では、本化合物は、治療有効量のホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と組み合わせて投与される。

【0259】

一部の実施形態では、本化合物は、治療有効量のホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と組み合わせて投与される。

【0260】

一部の実施形態では、組成物はホスファチジリノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤をさらに含む。

【0261】

一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量のアミバンタマブ、カプマチニブ、またはその組み合わせを投与することをさらに含む。

【0262】

一部の実施形態では、本化合物は、治療有効量のアミバンタマブ、カプマチニブ、またはその組み合わせと組み合わせて投与される。

【0263】

一部の実施形態では、組成物は、アミバンタマブ、カプマチニブ、またはその組み合わせをさらに含む。

【0264】

一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量のオシメルチニブ投与することをさらに含む。

【0265】

一部の実施形態では、本化合物は、治療有効量のオシメルチニブと組み合わせて投与される。

【0266】

一部の実施形態では、組成物は、オシメルチニブをさらに含む。

【0267】

一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量のアルペリシブ投与することをさらに含む。

【0268】

一部の実施形態では、本化合物は、治療有効量のアルペリシブと組み合わせて投与される。

【0269】

一部の実施形態では、組成物は、アルペリシブをさらに含む。

【0270】

一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量のパクサリシブ投与することをさらに含む。

【0271】

一部の実施形態では、本化合物は、治療有効量のパクサリシブと組み合わせて投与される。

【0272】

一部の実施形態では、組成物は、パクサリシブをさらに含む。

【0273】

一部の実施形態では、治療有効量は、癌の兆候または症状の重症度を低下させる。

【0274】

一部の実施形態では、癌の兆候は、腫瘍悪性度を含み、兆候の重症度の低減は腫瘍悪性度の減少を含む。

【0275】

一部の実施形態では、癌の兆候は、腫瘍転移を含み、兆候の重症度の低減は、転移の排除または転移の速度もしくは程度の低減を含む。

【0276】

一部の実施形態では、癌の兆候は、腫瘍体積を含み、兆候の重症度の低減は、腫瘍の排除または体積の低減を含む。

【0277】

一部の実施形態では、癌の症状は、疼痛を含み、兆候の重症度の低減は、疼痛の排除または低減を含む。

【0278】

一部の実施形態では、治療有効量は、寛解期を誘導する。

【0279】

一部の実施形態では、治療有効量は、対象の予後を改善する。

【0280】

主題のそのような使用（または予防方法もしくは治療方法）は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２受容体のアロステリックおよび／または発癌性バリアントを標的とすることにより、そのような予防または治療を必要とする対象に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその医薬組成物を投与することを含む。

【0281】

化合物１の投与
一部の実施形態では、対象はヒトである。

【0282】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａ、または化合物１Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が経口投与される。

【0283】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａ、または化合物１Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が、以下の用量（例えば一日用量）で投与される：
約１５±１０ｍｇ、約１５±５ｍｇ、約１５±４ｍｇ、約１５±３ｍｇ、約１５±２ｍｇ、または約１５±１ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ）、
約２５±１０ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）、
約５０±１０ｍｇ、約５０±５ｍｇ、約５０±４ｍｇ、約５０±３ｍｇ、約５０±２ｍｇ、または約５０±１ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）、
約１００±２０ｍｇ、約１００±１０ｍｇ、約１００±５ｍｇ、約１００±４ｍｇ、約１００±３ｍｇ、約１００±２ｍｇ、または約１００±１ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）、
約１５０±２０ｍｇ、約１５０±１０ｍｇ、約１５０±５ｍｇ、約１５０±４ｍｇ、約１５０±３ｍｇ、約１５０±２ｍｇ、または約１５０±１ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ）、約２００±２０ｍｇ、約２００±１０ｍｇ、約２００±５ｍｇ、約２００±４ｍｇ、約２００±３ｍｇ、約２００±２ｍｇ、または約２００±１ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）、
約３００±２０ｍｇ、約３００±１０ｍｇ、約３００±５ｍｇ、約３００±４ｍｇ、約３００±３ｍｇ、約３００±２ｍｇ、または約３００±１ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）、
約４００±５０ｍｇ、約４００±４０ｍｇ、約４００±３０ｍｇ、約４００±２０ｍｇ、約４００±１０ｍｇ、約４００±５ｍｇ、約４００±４ｍｇ、約４００±３ｍｇ、約４００±２ｍｇ、または約４００±１ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）、
約５００±５０ｍｇ、約５００±４０ｍｇ、約５００±３０ｍｇ、約５００±２０ｍｇ、約５００±１０ｍｇ、約５００±５ｍｇ、約５００±４ｍｇ、約５００±３ｍｇ、約５００±２ｍｇ、または約５００±１ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ）、
約６００±５０ｍｇ、約６００±４０ｍｇ、約６００±３０ｍｇ、約６００±２０ｍｇ、約６００±１０ｍｇ、約６００±５ｍｇ、約６００±４ｍｇ、約６００±３ｍｇ、約６００±２ｍｇ、または約６００±１ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）、
約８００±５０ｍｇ、約８００±４０ｍｇ、約８００±３０ｍｇ、約８００±２０ｍｇ、約８００±１０ｍｇ、約８００±５ｍｇ、約８００±４ｍｇ、約８００±３ｍｇ、約８００±２ｍｇ、または約８００±１ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）、または
約１０００±５０ｍｇ、約１０００±４０ｍｇ、約１０００±３０ｍｇ、約１０００±２０ｍｇ、約１０００±１０ｍｇ、約１０００±５ｍｇ、約１０００±４ｍｇ、約１０００±３ｍｇ、約１０００±２ｍｇ、または約１０００±１ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ）。

【0284】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５±１０ｍｇ、約１５±５ｍｇ、約１５±４ｍｇ、約１５±３ｍｇ、約１５±２ｍｇ、または約１５±１ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0285】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５±１０ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0286】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０±１０ｍｇ、約５０±５ｍｇ、約５０±４ｍｇ、約５０±３ｍｇ、約５０±２ｍｇ、または約５０±１ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0287】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００±２０ｍｇ、約１００±１０ｍｇ、約１００±５ｍｇ、約１００±４ｍｇ、約１００±３ｍｇ、約１００±２ｍｇ、または約１００±１ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0288】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０±２０ｍｇ、約１５０±１０ｍｇ、約１５０±５ｍｇ、約１５０±４ｍｇ、約１５０±３ｍｇ、約１５０±２ｍｇ、または約１５０±１ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0289】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約２００±２０ｍｇ、約２００±１０ｍｇ、約２００±５ｍｇ、約２００±４ｍｇ、約２００±３ｍｇ、約２００±２ｍｇ、または約２００±１ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0290】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約３００±２０ｍｇ、約３００±１０ｍｇ、約３００±５ｍｇ、約３００±４ｍｇ、約３００±３ｍｇ、約３００±２ｍｇ、または約３００±１ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0291】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、４００±５０ ｍｇ、４００±４０ ｍｇ、４００±３０ ｍｇ、約４００±２０ｍｇ、約４００±１０ｍｇ、約４００±５ｍｇ、約４００±４ｍｇ、約４００±３ｍｇ、約４００±２ｍｇ、または約４００±１ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0292】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約５００±５０ｍｇ、約５００±４０ｍｇ、約５００±３０ｍｇ、約５００±２０ｍｇ、約５００±１０ｍｇ、約５００±５ｍｇ、約５００±４ｍｇ、約５００±３ｍｇ、約５００±２ｍｇ、または約５００±１ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0293】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約６００±５０ｍｇ、約６００±４０ｍｇ、約６００±３０ｍｇ、約６００±２０ｍｇ、約６００±１０ｍｇ、約６００±５ｍｇ、約６００±４ｍｇ、約６００±３ｍｇ、約６００±２ｍｇ、または約６００±１ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0294】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約８００±５０ｍｇ、約８００±４０ｍｇ、約８００±３０ｍｇ、約８００±２０ｍｇ、約８００±１０ｍｇ、約８００±５ｍｇ、約８００±４ｍｇ、約８００±３ｍｇ、約８００±２ｍｇ、または約８００±１ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0295】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０００±５０ｍｇ、約１０００±４０ｍｇ、約１０００±３０ｍｇ、約１０００±２０ｍｇ、約１０００±１０ｍｇ、約１０００±５ｍｇ、約１０００±４ｍｇ、約１０００±３ｍｇ、約１０００±２ｍｇ、または約１０００±１ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0296】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａ、または化合物１Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が、以下の用量（例えば一日用量）で投与される：
約６０±１０ｍｇ／ｋｇ、約６０±５ｍｇ／ｋｇ、約６０±４ｍｇ／ｋｇ、約６０±３ｍｇ／ｋｇ、約６０±２ｍｇ／ｋｇ、または約６０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６０ｍｇ／ｋｇ）、
約１８０±２０ｍｇ／ｋｇ、約１８０±１０ｍｇ／ｋｇ、約１８０±５ｍｇ／ｋｇ、約１８０±４ｍｇ／ｋｇ、約１８０±３ｍｇ／ｋｇ、約１８０±２ｍｇ／ｋｇ、または約１８０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１８０ｍｇ／ｋｇ）、
約６００±５０ｍｇ／ｋｇ、約６００±４０ｍｇ／ｋｇ、約６００±３０ｍｇ／ｋｇ、約６００±２０ｍｇ／ｋｇ、約６００±１０ｍｇ／ｋｇ、約６００±５ｍｇ／ｋｇ、約６００±４ｍｇ／ｋｇ、約６００±３ｍｇ／ｋｇ、約６００±２ｍｇ／ｋｇ、もしくは約６００±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６００ｍｇ／ｋｇ）、または
約１８００±５０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±４０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±３０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±２０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±１０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±５ｍｇ／ｋｇ、約１８００±４ｍｇ／ｋｇ、約１８００±３ｍｇ／ｋｇ、約１８００±２ｍｇ／ｋｇ、または約１８００±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１８００ｍｇ／ｋｇ）。

【0297】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約６０±１０ｍｇ／ｋｇ、約６０±５ｍｇ／ｋｇ、約６０±４ｍｇ／ｋｇ、約６０±３ｍｇ／ｋｇ、約６０±２ｍｇ／ｋｇ、または約６０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６０ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0298】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１８０±２０ｍｇ／ｋｇ、約１８０±１０ｍｇ／ｋｇ、約１８０±５ｍｇ／ｋｇ、約１８０±４ｍｇ／ｋｇ、約１８０±３ｍｇ／ｋｇ、約１８０±２ｍｇ／ｋｇ、または約１８０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１８０ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0299】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約６００±５０ｍｇ／ｋｇ、約６００±４０ｍｇ／ｋｇ、約６００±３０ｍｇ／ｋｇ、約６００±２０ｍｇ／ｋｇ、約６００±１０ｍｇ／ｋｇ、約６００±５ｍｇ／ｋｇ、約６００±４ｍｇ／ｋｇ、約６００±３ｍｇ／ｋｇ、約６００±２ｍｇ／ｋｇ、または約６００±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６００ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0300】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１８００±５０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±４０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±３０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±２０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±１０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±５ｍｇ／ｋｇ、約１８００±４ｍｇ／ｋｇ、約１８００±３ｍｇ／ｋｇ、約１８００±２ｍｇ／ｋｇ、または約１８００±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１８００ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0301】

一部の実施形態では、対象はマウスである。

【0302】

一部の実施形態では、対象はラットである。

【0303】

一部の実施形態では、対象はイヌである。

【0304】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａ、または化合物１Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が、以下の用量（例えば一日用量）で投与される：
約１±３ｍｇ／ｋｇ、約１±２ｍｇ／ｋｇ、約１±１ｍｇ／ｋｇ、または約１±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ）、
約５±３ｍｇ／ｋｇ、約５±２ｍｇ／ｋｇ、または約５±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ）、
約１５±５ｍｇ／ｋｇ、約１５±４ｍｇ／ｋｇ、約１５±３ｍｇ／ｋｇ、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、または約１５±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）、
約３０±１０ｍｇ／ｋｇ、約３０±５ｍｇ／ｋｇ、約３０±４ｍｇ／ｋｇ、約３０±３ｍｇ／ｋｇ、約３０±２ｍｇ／ｋｇ、または約３０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３０ｍｇ／ｋｇ）、
約５０±１０ｍｇ／ｋｇ、約５０±５ｍｇ／ｋｇ、約５０±４ｍｇ／ｋｇ、約５０±３ｍｇ／ｋｇ、約５０±２ｍｇ／ｋｇ、または約５０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約５０ｍｇ／ｋｇ）、または
約１５０±２０ｍｇ／ｋｇ、約１５０±１０ｍｇ／ｋｇ、約１５０±５ｍｇ／ｋｇ、約１５０±４ｍｇ／ｋｇ、約１５０±３ｍｇ／ｋｇ、約１５０±２ｍｇ／ｋｇ、または約１５０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１５０ｍｇ／ｋｇ）。

【0305】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１±３ｍｇ／ｋｇ、約１±２ｍｇ／ｋｇ、約１±１ｍｇ／ｋｇ、または約１±０．１ｍｇ／ｋｇ、（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0306】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約５±３ｍｇ／ｋｇ、約５±２ｍｇ／ｋｇ、または約５±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0307】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５±５ｍｇ／ｋｇ、約１５±４ｍｇ／ｋｇ、約１５±３ｍｇ／ｋｇ、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、または約１５±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0308】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約３０±１０ｍｇ／ｋｇ、約３０±５ｍｇ／ｋｇ、約３０±４ｍｇ／ｋｇ、約３０±３ｍｇ／ｋｇ、約３０±２ｍｇ／ｋｇ、または約３０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３０ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0309】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０±１０ｍｇ／ｋｇ、約５０±５ｍｇ／ｋｇ、約５０±４ｍｇ／ｋｇ、約５０±３ｍｇ／ｋｇ、約５０±２ｍｇ／ｋｇ、または約５０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約５０ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0310】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０±２０ｍｇ／ｋｇ、約１５０±１０ｍｇ／ｋｇ、約１５０±５ｍｇ／ｋｇ、約１５０±４ｍｇ／ｋｇ、約１５０±３ｍｇ／ｋｇ、約１５０±２ｍｇ／ｋｇ、または約１５０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１５０ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0311】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａ、または化合物１Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩は、１回以上の休薬期間を設けて投与される。

【0312】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａ、または化合物１Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩は、休薬期間を全く設けずに投与される。

【0313】

一部の実施形態では、投与前に、対象は、少なくとも約３０分間、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、または少なくとも約１２時間、絶食される。

【0314】

一部の実施形態では、投与前に、対象は、少なくとも約３０分間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間、食物を与えられる。

【0315】

投与の長さおよび頻度
一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａ、または化合物１Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が一日一回投与される。

【0316】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａ、または化合物１Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が一日二回投与される。

【0317】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約２１日間、約４２日間、約６３日間、約８４日間、約１０５日間、約１２６日間、約１４７日間、約１６８日間、約１８９日間、または約２１０日間投与される。

【0318】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａ、または化合物１Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が２１０日間を超えて投与される。

【0319】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａまたは化合物１Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、癌の進行または有害作用（例えば、許容されない毒性）が観察されるまで投与される。

【0320】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａ、または化合物１Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が約２１日間投与される。

【0321】

一部の実施形態では、化合物１（例えば、化合物１Ａ、または化合物１Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が約２１日間投与され、続いて３０日間の休薬期間を設ける。

【0322】

一部の実施形態では、治療は、約１か月、約２か月、約３か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１５か月、約１８か月、約２１か月、または約２４か月持続する。

【0323】

一部の実施形態では、治療は一つ以上の治療サイクルを含み、ここで各治療サイクルは、化合物１（例えば、化合物１Ａ、または化合物１Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩を約２１日間投与し、続いて３０日間の休薬期間を設けることを含む。

【0324】

化合物２の投与
一部の実施形態では、対象はヒトである。

【0325】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が経口投与される。

【0326】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が、以下の用量（例えば一日用量）で投与される：
約１５±１０ｍｇ、約１５±５ｍｇ、約１５±４ｍｇ、約１５±３ｍｇ、約１５±２ｍｇ、または約１５±１ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ）、
約２５±１０ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）、
約５０±１０ｍｇ、約５０±５ｍｇ、約５０±４ｍｇ、約５０±３ｍｇ、約５０±２ｍｇ、または約５０±１ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）、
約１００±２０ｍｇ、約１００±１０ｍｇ、約１００±５ｍｇ、約１００±４ｍｇ、約１００±３ｍｇ、約１００±２ｍｇ、または約１００±１ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）、
約１５０±２０ｍｇ、約１５０±１０ｍｇ、約１５０±５ｍｇ、約１５０±４ｍｇ、約１５０±３ｍｇ、約１５０±２ｍｇ、または約１５０±１ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ）、
約２００±２０ｍｇ、約２００±１０ｍｇ、約２００±５ｍｇ、約２００±４ｍｇ、約２００±３ｍｇ、約２００±２ｍｇ、または約２００±１ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）、
約３００±２０ｍｇ、約３００±１０ｍｇ、約３００±５ｍｇ、約３００±４ｍｇ、約３００±３ｍｇ、約３００±２ｍｇ、または約３００±１ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）、
約４００±５０ｍｇ、約４００±４０ｍｇ、約４００±３０ｍｇ、約４００±２０ｍｇ、約４００±１０ｍｇ、約４００±５ｍｇ、約４００±４ｍｇ、約４００±３ｍｇ、約４００±２ｍｇ、または約４００±１ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）、
約５００±５０ｍｇ、約５００±４０ｍｇ、約５００±３０ｍｇ、約５００±２０ｍｇ、約５００±１０ｍｇ、約５００±５ｍｇ、約５００±４ｍｇ、約５００±３ｍｇ、約５００±２ｍｇ、または約５００±１ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ）、
約６００±５０ｍｇ、約６００±４０ｍｇ、約６００±３０ｍｇ、約６００±２０ｍｇ、約６００±１０ｍｇ、約６００±５ｍｇ、約６００±４ｍｇ、約６００±３ｍｇ、約６００±２ｍｇ、または約６００±１ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）、
約８００±５０ｍｇ、約８００±４０ｍｇ、約８００±３０ｍｇ、約８００±２０ｍｇ、約８００±１０ｍｇ、約８００±５ｍｇ、約８００±４ｍｇ、約８００±３ｍｇ、約８００±２ｍｇ、または約８００±１ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）、または
約１０００±５０ｍｇ、約１０００±４０ｍｇ、約１０００±３０ｍｇ、約１０００±２０ｍｇ、約１０００±１０ｍｇ、約１０００±５ｍｇ、約１０００±４ｍｇ、約１０００±３ｍｇ、約１０００±２ｍｇ、または約１０００±１ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ）。

【0327】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５±１０ｍｇ、約１５±５ｍｇ、約１５±４ｍｇ、約１５±３ｍｇ、約１５±２ｍｇ、または約１５±１ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0328】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５±１０ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0329】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０±１０ｍｇ、約５０±５ｍｇ、約５０±４ｍｇ、約５０±３ｍｇ、約５０±２ｍｇ、または約５０±１ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0330】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１００±２０ｍｇ、約１００±１０ｍｇ、約１００±５ｍｇ、約１００±４ｍｇ、約１００±３ｍｇ、約１００±２ｍｇ、または約１００±１ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0331】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０±２０ｍｇ、約１５０±１０ｍｇ、約１５０±５ｍｇ、約１５０±４ｍｇ、約１５０±３ｍｇ、約１５０±２ｍｇ、または約１５０±１ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0332】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約２００±２０ｍｇ、約２００±１０ｍｇ、約２００±５ｍｇ、約２００±４ｍｇ、約２００±３ｍｇ、約２００±２ｍｇ、または約２００±１ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0333】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約３００±２０ｍｇ、約３００±１０ｍｇ、約３００±５ｍｇ、約３００±４ｍｇ、約３００±３ｍｇ、約３００±２ｍｇ、または約３００±１ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0334】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、４００±５０ｍｇ、４００±４０ｍｇ、４００±３０ｍｇ、約４００±２０ｍｇ、約４００±１０ｍｇ、約４００±５ｍｇ、約４００±４ｍｇ、約４００±３ｍｇ、約４００±２ｍｇ、または約４００±１ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0335】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約５００±５０ｍｇ、約５００±４０ｍｇ、約５００±３０ｍｇ、約５００±２０ｍｇ、約５００±１０ｍｇ、約５００±５ｍｇ、約５００±４ｍｇ、約５００±３ｍｇ、約５００±２ｍｇ、または約５００±１ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0336】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約６００±５０ｍｇ、約６００±４０ｍｇ、約６００±３０ｍｇ、約６００±２０ｍｇ、約６００±１０ｍｇ、約６００±５ｍｇ、約６００±４ｍｇ、約６００±３ｍｇ、約６００±２ｍｇ、または約６００±１ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0337】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約８００±５０ｍｇ、約８００±４０ｍｇ、約８００±３０ｍｇ、約８００±２０ｍｇ、約８００±１０ｍｇ、約８００±５ｍｇ、約８００±４ｍｇ、約８００±３ｍｇ、約８００±２ｍｇ、または約８００±１ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0338】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０００±５０ｍｇ、約１０００±４０ｍｇ、約１０００±３０ｍｇ、約１０００±２０ｍｇ、約１０００±１０ｍｇ、約１０００±５ｍｇ、約１０００±４ｍｇ、約１０００±３ｍｇ、約１０００±２ｍｇ、または約１０００±１ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0339】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が、以下の用量（例えば一日用量）で投与される：
約６０±１０ｍｇ／ｋｇ、約６０±５ｍｇ／ｋｇ、約６０±４ｍｇ／ｋｇ、約６０±３ｍｇ／ｋｇ、約６０±２ｍｇ／ｋｇ、または約６０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６０ｍｇ／ｋｇ）、
約１８０±２０ｍｇ／ｋｇ、約１８０±１０ｍｇ／ｋｇ、約１８０±５ｍｇ／ｋｇ、約１８０±４ｍｇ／ｋｇ、約１８０±３ｍｇ／ｋｇ、約１８０±２ｍｇ／ｋｇ、または約１８０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１８０ｍｇ／ｋｇ）、
約６００±５０ｍｇ／ｋｇ、約６００±４０ｍｇ／ｋｇ、約６００±３０ｍｇ／ｋｇ、約６００±２０ｍｇ／ｋｇ、約６００±１０ｍｇ／ｋｇ、約６００±５ｍｇ／ｋｇ、約６００±４ｍｇ／ｋｇ、約６００±３ｍｇ／ｋｇ、約６００±２ｍｇ／ｋｇ、もしくは約６００±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６００ｍｇ／ｋｇ）、または
約１８００±５０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±４０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±３０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±２０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±１０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±５ｍｇ／ｋｇ、約１８００±４ｍｇ／ｋｇ、約１８００±３ｍｇ／ｋｇ、約１８００±２ｍｇ／ｋｇ、または約１８００±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１８００ｍｇ／ｋｇ）。

【0340】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約６０±１０ｍｇ／ｋｇ、約６０±５ｍｇ／ｋｇ、約６０±４ｍｇ／ｋｇ、約６０±３ｍｇ／ｋｇ、約６０±２ｍｇ／ｋｇ、または約６０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６０ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0341】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１８０±２０ｍｇ／ｋｇ、約１８０±１０ｍｇ／ｋｇ、約１８０±５ｍｇ／ｋｇ、約１８０±４ｍｇ／ｋｇ、約１８０±３ｍｇ／ｋｇ、約１８０±２ｍｇ／ｋｇ、または約１８０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１８０ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0342】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約６００±５０ｍｇ／ｋｇ、約６００±４０ｍｇ／ｋｇ、約６００±３０ｍｇ／ｋｇ、約６００±２０ｍｇ／ｋｇ、約６００±１０ｍｇ／ｋｇ、約６００±５ｍｇ／ｋｇ、約６００±４ｍｇ／ｋｇ、約６００±３ｍｇ／ｋｇ、約６００±２ｍｇ／ｋｇ、または約６００±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６００ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0343】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１８００±５０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±４０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±３０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±２０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±１０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±５ｍｇ／ｋｇ、約１８００±４ｍｇ／ｋｇ、約１８００±３ｍｇ／ｋｇ、約１８００±２ｍｇ／ｋｇ、または約１８００±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１８００ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0344】

一部の実施形態では、対象はマウスである。

【0345】

一部の実施形態では、対象はラットである。

【0346】

一部の実施形態では、対象はイヌである。

【0347】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が、以下の用量（例えば一日用量）で投与される：
約１±３ｍｇ／ｋｇ、約１±２ｍｇ／ｋｇ、約１±１ｍｇ／ｋｇ、または約１±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ）、
約５±３ｍｇ／ｋｇ、約５±２ｍｇ／ｋｇ、または約５±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ）、
約１５±５ｍｇ／ｋｇ、約１５±４ｍｇ／ｋｇ、約１５±３ｍｇ／ｋｇ、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、または約１５±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）、
約３０±１０ｍｇ／ｋｇ、約３０±５ｍｇ／ｋｇ、約３０±４ｍｇ／ｋｇ、約３０±３ｍｇ／ｋｇ、約３０±２ｍｇ／ｋｇ、または約３０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３０ｍｇ／ｋｇ）、
約５０±１０ｍｇ／ｋｇ、約５０±５ｍｇ／ｋｇ、約５０±４ｍｇ／ｋｇ、約５０±３ｍｇ／ｋｇ、約５０±２ｍｇ／ｋｇ、または約５０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約５０ｍｇ／ｋｇ）、または
約１５０±２０ｍｇ／ｋｇ、約１５０±１０ｍｇ／ｋｇ、約１５０±５ｍｇ／ｋｇ、約１５０±４ｍｇ／ｋｇ、約１５０±３ｍｇ／ｋｇ、約１５０±２ｍｇ／ｋｇ、または約１５０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１５０ｍｇ／ｋｇ）。

【0348】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１±３ｍｇ／ｋｇ、約１±２ｍｇ／ｋｇ、約１±１ｍｇ／ｋｇ、または約１±０．１ｍｇ／ｋｇ、（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0349】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約５±３ｍｇ／ｋｇ、約５±２ｍｇ／ｋｇ、または約５±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0350】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５±５ｍｇ／ｋｇ、約１５±４ｍｇ／ｋｇ、約１５±３ｍｇ／ｋｇ、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、または約１５±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0351】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約３０±１０ｍｇ／ｋｇ、約３０±５ｍｇ／ｋｇ、約３０±４ｍｇ／ｋｇ、約３０±３ｍｇ／ｋｇ、約３０±２ｍｇ／ｋｇ、または約３０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３０ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0352】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０±１０ｍｇ／ｋｇ、約５０±５ｍｇ／ｋｇ、約５０±４ｍｇ／ｋｇ、約５０±３ｍｇ／ｋｇ、約５０±２ｍｇ／ｋｇ、または約５０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約５０ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0353】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約１５０±２０ｍｇ／ｋｇ、約１５０±１０ｍｇ／ｋｇ、約１５０±５ｍｇ／ｋｇ、約１５０±４ｍｇ／ｋｇ、約１５０±３ｍｇ／ｋｇ、約１５０±２ｍｇ／ｋｇ、または約１５０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１５０ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

【0354】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩は、１回以上の休薬期間を設けて投与される。

【0355】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩は、休薬期間を全く設けずに投与される。

【0356】

一部の実施形態では、投与前に、対象は、少なくとも約３０分間、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、または少なくとも約１２時間、絶食される。

【0357】

一部の実施形態では、投与前に、対象は、少なくとも約３０分間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間、食物を与えられる。
投与の長さおよび頻度

【0358】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が一日一回投与される。

【0359】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が一日二回投与される。

【0360】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、約２１日間、約４２日間、約６３日間、約８４日間、約１０５日間、約１２６日間、約１４７日間、約１６８日間、約１８９日間、または約２１０日間投与される。

【0361】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が２１０日間を超えて投与される。

【0362】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、癌の進行または有害作用（例えば、許容されない毒性）が観察されるまで投与される。

【0363】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が約２１日間投与される。

【0364】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が約２１日間投与され、続いて３０日間の休薬期間を設ける。

【0365】

一部の実施形態では、治療または予防は、約１か月、約２か月、約３か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１５か月、約１８か月、約２１か月、または約２４か月持続する。

【0366】

一部の実施形態では、治療または予防は一つ以上の治療サイクルを含み、ここで各治療サイクルは、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩を約２１日間投与し、続いて３０日間の休薬期間を設けることを含む。
テモゾロミド（ＴＭＺ）との組合せ

【0367】

一部の実施形態では、本方法は、治療有効量のテモゾロミドを投与することをさらに含む。

【0368】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が、治療有効量のテモゾロミドと組み合わせて投与される。

【0369】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、およびテモゾロミドが、同時に、順次に、または交互に、投与される。

【0370】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、およびテモゾロミドが、同時に投与される。

【0371】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、およびテモゾロミドが、順次に投与される。

【0372】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、およびテモゾロミドが、時間的に近接して投与される。

【0373】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、およびテモゾロミドが、交互に投与される。

【0374】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、およびテモゾロミドが、別々の製剤で投与される。

【0375】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、およびテモゾロミドが、共製剤で投与される。

【0376】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩、およびテモゾロミドが、約２８日投与される。

【0377】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩、およびテモゾロミドは、約２８日、約５６日、約８４日、約１１２日、約１４０日、約１６８日、約１９６日、約２２４日、約２５２日、または約２８０日投与される。

【0378】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａ、または化合物２Ｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩が２８０日間を超えて投与される。

【0379】

一部の実施形態では、化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩は、癌の進行または有害作用（例えば、許容されない毒性）が観察されるまで投与される。
例示的実施形態
例示的実施形態１．
医薬有効量の化合物１、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩を、対象に投与することを含む、それを必要とする対象における癌を治療または予防する方法。
例示的実施形態２．
医薬有効量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩を、対象に投与することを含む、それを必要とする対象における癌を治療または予防する方法。
例示的実施形態３．
医薬有効量の化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩を、対象に投与することを含む、それを必要とする対象における癌を治療または予防する方法。
例示的実施形態４．
それを必要とする対象において癌を治療または予防するための化合物１、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩。
例示的実施形態５．
それを必要とする対象において癌を治療または予防するための化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩。
例示的実施形態６．
それを必要とする対象において癌を治療または予防するための化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩。
例示的実施形態７．
それを必要とする対象において癌を治療または予防するための薬剤の製造における、化合物１、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
例示的実施形態８．
それを必要とする対象において癌を治療または予防するための薬剤の製造における、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
例示的実施形態９．
それを必要とする対象において癌を治療または予防するための薬剤の製造における、化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
例示的実施形態１０．
癌が、グリア芽腫（ＧＢＭ）またはその任意のサブタイプである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態１１．
癌が、グリア芽腫である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態１２．
癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）またはその任意のサブタイプである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態１３．
癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態１４．
化合物１Ａ、化合物１Ｂ、またはその薬学的に許容可能な塩が投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態１５．
化合物１Ａ、その薬学的に許容可能な塩が投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態１６．
化合物１Ｂ、その薬学的に許容可能な塩が投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態１７．
化合物２Ａ、化合物２Ｂ、またはその薬学的に許容可能な塩が投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態１８．
化合物２Ａ、その薬学的に許容可能な塩が投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態１９．
化合物２Ｂ、その薬学的に許容可能な塩が投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態２０．
対象がヒトである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態２１．
対象がマウスである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態２２．
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、以下の一日用量で投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用：
約２５±１０ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）、
約５０±１０ｍｇ、約５０±５ｍｇ、約５０±４ｍｇ、約５０±３ｍｇ、約５０±２ｍｇ、または約５０±１ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）、
約１００±２０ｍｇ、約１００±１０ｍｇ、約１００±５ｍｇ、約１００±４ｍｇ、約１００±３ｍｇ、約１００±２ｍｇ、または約１００±１ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）、
約２００±２０ｍｇ、約２００±１０ｍｇ、約２００±５ｍｇ、約２００±４ｍｇ、約２００±３ｍｇ、約２００±２ｍｇ、または約２００±１ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）、
約３００±２０ｍｇ、約３００±１０ｍｇ、約３００±５ｍｇ、約３００±４ｍｇ、約３００±３ｍｇ、約３００±２ｍｇ、または約３００±１ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）、
約４００±５０ｍｇ、約４００±４０ｍｇ、約４００±３０ｍｇ、約４００±２０ｍｇ、約４００±１０ｍｇ、約４００±５ｍｇ、約４００±４ｍｇ、約４００±３ｍｇ、約４００±２ｍｇ、または約４００±１ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）、
約５００±５０ｍｇ、約５００±４０ｍｇ、約５００±３０ｍｇ、約５００±２０ｍｇ、約５００±１０ｍｇ、約５００±５ｍｇ、約５００±４ｍｇ、約５００±３ｍｇ、約５００±２ｍｇ、または約５００±１ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ）、
約６００±５０ｍｇ、約６００±４０ｍｇ、約６００±３０ｍｇ、約６００±２０ｍｇ、約６００±１０ｍｇ、約６００±５ｍｇ、約６００±４ｍｇ、約６００±３ｍｇ、約６００±２ｍｇ、または約６００±１ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）、
約８００±５０ｍｇ、約８００±４０ｍｇ、約８００±３０ｍｇ、約８００±２０ｍｇ、約８００±１０ｍｇ、約８００±５ｍｇ、約８００±４ｍｇ、約８００±３ｍｇ、約８００±２ｍｇ、または約８００±１ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）、または
約１０００±５０ｍｇ、約１０００±４０ｍｇ、約１０００±３０ｍｇ、約１０００±２０ｍｇ、約１０００±１０ｍｇ、約１０００±５ｍｇ、約１０００±４ｍｇ、約１０００±３ｍｇ、約１０００±２ｍｇ、または約１０００±１ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ）。
例示的実施形態２３．
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、以下の一日用量で投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用：
約６０±１０ｍｇ／ｋｇ、約６０±５ｍｇ／ｋｇ、約６０±４ｍｇ／ｋｇ、約６０±３ｍｇ／ｋｇ、約６０±２ｍｇ／ｋｇ、または約６０±１ｍｇ／ｋｇ、
約１８０±２０ ｍｇ／ｋｇ、約１８０±１０ｍｇ／ｋｇ、約１８０±５ｍｇ／ｋｇ、約１８０±４ｍｇ／ｋｇ、約１８０±３ｍｇ／ｋｇ、約１８０±２ｍｇ／ｋｇ、または約１８０±１ｍｇ／ｋｇ、
約６００±５０ｍｇ／ｋｇ、約６００±４０ｍｇ／ｋｇ、約６００±３０ｍｇ／ｋｇ、約６００±２０ｍｇ／ｋｇ、約６００±１０ｍｇ／ｋｇ、約６００±５ｍｇ／ｋｇ、約６００±４ｍｇ／ｋｇ、約６００±３ｍｇ／ｋｇ、約６００±２ｍｇ／ｋｇ、もしくは約６００±１ｍｇ／ｋｇ、または
約１８００±５０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±４０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±３０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±２０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±１０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±５ｍｇ／ｋｇ、約１８００±４ｍｇ／ｋｇ、約１８００±３ｍｇ／ｋｇ、約１８００±２ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１８００±１ｍｇ／ｋｇ。
例示的実施形態２４．
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩が、以下の一日用量で投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用：
約１±３ｍｇ／ｋｇ、約１±２ｍｇ／ｋｇ、約１±１ｍｇ／ｋｇ、または約１±０．
１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ）、
約５±３ｍｇ／ｋｇ、約５±２ｍｇ／ｋｇ、または約５±１ｍｇ／ｋｇ、
約１５±５ｍｇ／ｋｇ、約１５±４ｍｇ／ｋｇ、約１５±３ｍｇ／ｋｇ、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、または約１５±１ｍｇ／ｋｇ、
約３０±１０ｍｇ／ｋｇ、約３０±５ｍｇ／ｋｇ、約３０±４ｍｇ／ｋｇ、約３０±３ｍｇ／ｋｇ、または約３０±２ｍｇ／ｋｇ、または約３０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３０ｍｇ／ｋｇ）、
約５０±１０ｍｇ／ｋｇ、約５０±５ｍｇ／ｋｇ、約５０±４ｍｇ／ｋｇ、約５０±３ｍｇ／ｋｇ、約５０±２ｍｇ／ｋｇ、もしくは約５０±１ｍｇ／ｋｇ、または
約１５０±２０ｍｇ／ｋｇ、約１５０±１０ｍｇ／ｋｇ、約１５０±５ｍｇ／ｋｇ、約１５０±４ｍｇ／ｋｇ、約１５０±３ｍｇ／ｋｇ、約１５０±２ｍｇ／ｋｇ、または約１５０±１ｍｇ／ｋｇ。
例示的実施形態２５．
化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩が、以下の一日用量で投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用：
約２５±１０ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）、
約５０±１０ｍｇ、約５０±５ｍｇ、約５０±４ｍｇ、約５０±３ｍｇ、約５０±２ｍｇ、または約５０±１ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）、
約１００±２０ｍｇ、約１００±１０ｍｇ、約１００±５ｍｇ、約１００±４ｍｇ、約１００±３ｍｇ、約１００±２ｍｇ、または約１００±１ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）、
約２００±２０ｍｇ、約２００±１０ｍｇ、約２００±５ｍｇ、約２００±４ｍｇ、約２００±３ｍｇ、約２００±２ｍｇ、または約２００±１ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）、
約３００±２０ｍｇ、約３００±１０ｍｇ、約３００±５ｍｇ、約３００±４ｍｇ、約３００±３ｍｇ、約３００±２ｍｇ、または約３００±１ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）、
約４００±５０ｍｇ、約４００±４０ｍｇ、約４００±３０ｍｇ、約４００±２０ｍｇ、約４００±１０ｍｇ、約４００±５ｍｇ、約４００±４ｍｇ、約４００±３ｍｇ、約４００±２ｍｇ、または約４００±１ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）、
約５００±５０ｍｇ、約５００±４０ｍｇ、約５００±３０ｍｇ、約５００±２０ｍｇ、約５００±１０ｍｇ、約５００±５ｍｇ、約５００±４ｍｇ、約５００±３ｍｇ、約５００±２ｍｇ、または約５００±１ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ）、
約６００±５０ｍｇ、約６００±４０ｍｇ、約６００±３０ｍｇ、約６００±２０ｍｇ、約６００±１０ｍｇ、約６００±５ｍｇ、約６００±４ｍｇ、約６００±３ｍｇ、約６００±２ｍｇ、または約６００±１ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）、
約８００±５０ｍｇ、約８００±４０ｍｇ、約８００±３０ｍｇ、約８００±２０ｍｇ、約８００±１０ｍｇ、約８００±５ｍｇ、約８００±４ｍｇ、約８００±３ｍｇ、約８００±２ｍｇ、または約８００±１ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）、または
約１０００±５０ｍｇ、約１０００±４０ｍｇ、約１０００±３０ｍｇ、約１０００±２０ｍｇ、約１０００±１０ｍｇ、約１０００±５ｍｇ、約１０００±４ｍｇ、約１０００±３ｍｇ、約１０００±２ｍｇ、または約１０００±１ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ）。
例示的実施形態２６．
化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩が、以下の一日用量で投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用：
約６０±１０ｍｇ／ｋｇ、約６０±５ｍｇ／ｋｇ、約６０±４ｍｇ／ｋｇ、約６０±３ｍｇ／ｋｇ、約６０±２ｍｇ／ｋｇ、または約６０±１ｍｇ／ｋｇ、
約１８０±２０ ｍｇ／ｋｇ、約１８０±１０ｍｇ／ｋｇ、約１８０±５ｍｇ／ｋｇ、約１８０±４ｍｇ／ｋｇ、約１８０±３ｍｇ／ｋｇ、約１８０±２ｍｇ／ｋｇ、または約１８０±１ｍｇ／ｋｇ、
約６００±５０ｍｇ／ｋｇ、約６００±４０ｍｇ／ｋｇ、約６００±３０ｍｇ／ｋｇ、約６００±２０ｍｇ／ｋｇ、約６００±１０ｍｇ／ｋｇ、約６００±５ｍｇ／ｋｇ、約６００±４ｍｇ／ｋｇ、約６００±３ｍｇ／ｋｇ、約６００±２ｍｇ／ｋｇ、もしくは約６００±１ｍｇ／ｋｇ、または
約１８００±５０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±４０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±３０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±２０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±１０ｍｇ／ｋｇ、約１８００±５ｍｇ／ｋｇ、約１８００±４ｍｇ／ｋｇ、約１８００±３ｍｇ／ｋｇ、約１８００±２ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１８００±１ｍｇ／ｋｇ。
例示的実施形態２７．
化合物２、またはその薬学的に許容可能な塩が、以下の一日用量で投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用：
約１±３ｍｇ／ｋｇ、約１±２ｍｇ／ｋｇ、約１±１ｍｇ／ｋｇ、または約１±０．
１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ）、
約５±３ｍｇ／ｋｇ、約５±２ｍｇ／ｋｇ、または約５±１ｍｇ／ｋｇ、
約１５±５ｍｇ／ｋｇ、約１５±４ｍｇ／ｋｇ、約１５±３ｍｇ／ｋｇ、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、または約１５±１ｍｇ／ｋｇ、
約３０±１０ｍｇ／ｋｇ、約３０±５ｍｇ／ｋｇ、約３０±４ｍｇ／ｋｇ、約３０±３ｍｇ／ｋｇ、または約３０±２ｍｇ／ｋｇ、または約３０±１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３０ｍｇ／ｋｇ）、
約５０±１０ｍｇ／ｋｇ、約５０±５ｍｇ／ｋｇ、約５０±４ｍｇ／ｋｇ、約５０±３ｍｇ／ｋｇ、約５０±２ｍｇ／ｋｇ、もしくは約５０±１ｍｇ／ｋｇ、または
約１５０±２０ｍｇ／ｋｇ、約１５０±１０ｍｇ／ｋｇ、約１５０±５ｍｇ／ｋｇ、約１５０±４ｍｇ／ｋｇ、約１５０±３ｍｇ／ｋｇ、約１５０±２ｍｇ／ｋｇ、または約１５０±１ｍｇ／ｋｇ。
例示的実施形態２８．
それを必要とする対象に、治療有効量のテモゾロミドを投与することをさらに含む、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
例示的実施形態２９．
治療有効量のテモゾロミドと組み合わせて使用される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
例示的実施形態３０．
それを必要とする対象に、治療有効量のホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を投与することをさらに含む、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
例示的実施形態３１．
治療有効量のホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と組み合わせて使用される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
例示的実施形態３２．
それを必要とする対象に、治療有効量のアミバンタマブ、カプマチニブ、またはその組み合わせを投与することをさらに含む、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
例示的実施形態３３．
治療有効量のアミバンタマブ、カプマチニブ、またはその組み合わせと組み合わせて使用される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
例示的実施形態３４．
それを必要とする対象に、治療有効量のオシメルチニブを投与することをさらに含む、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
例示的実施形態３５．
治療有効量のオシメルチニブと組み合わせて使用される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
例示的実施形態３６．
それを必要とする対象に、治療有効量のアルペリシブを投与することをさらに含む、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
例示的実施形態３７．
治療有効量のアルペリシブと組み合わせて使用される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
例示的実施形態３８．
それを必要とする対象に、治療有効量のパクサリシブを投与することをさらに含む、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
例示的実施形態３９．
治療有効量のパクサリシブと組み合わせて使用される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。

【0380】

定義
とはいえ、本明細書に開示される化合物は、一つの特定の構造で表され得ることが理解される。そのような特定の構造は、本開示を一つのまたは別の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体に限定するものとして解釈されるべきではなく、まして異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体の混合物を除外するものでもない。一部の実施形態では、特定の構造での本明細書の化合物の表現は、化合物、またはその任意の混合物の入手可能な異性体、互変異性体、位置異性体、および立体異性体の各々を包含し、およびそれらを指すことが意図され、一方で当該表現はさらに、当該化合物の特定の構造を指すことも意図されている。

【0381】

さらに、本明細書に開示される化合物は、特定の構造を伴わずに（例えば、特定の立体化学を伴わずに）表され得ることが理解される。そうした表現は、化合物のすべての利用可能な異性体、互変異性体、位置異性体、および立体異性体を包含することが意図される。一部の実施形態では、特定の構造を伴わない、本明細書の化合物の表現は、化合物の利用可能な異性体、互変異性体、位置異性体、および立体異性体、またはそれらの任意の混合物の各々を指すことが意図される。

【0382】

本明細書において使用される場合、「異性」という用語は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合順序またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」または場合によっては光学異性体と呼ばれる。等量の反対のキラリティーの個々のエナンチオマー型を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

【0383】

本明細書で使用される場合、「キラル中心」という用語は、四つの非同一の置換基に結合された炭素原子を指す。

【0384】

本明細書で使用される場合、「キラル異性体」という用語は、少なくとも一つのキラル中心を有する化合物を意味する。二つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在し得る。一つのキラル中心が存在する場合、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により立体異性体を特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合する置換基の空間における配置を指す。検討中のキラル中心に結合する置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｕｌｅ ｏｆ Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇ．（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）に従ってランク付けされる。

【0385】

本明細書で使用される場合、「幾何異性体」という用語は、その存在が、二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３－シクロブチル）についての回転の妨げとなっているジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則に従って、基が分子内の二重結合の同じ側または反対側にあることを示す接頭語ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ、またはＺおよびＥによってその名称が異なる。

【0386】

「核酸」および「ポリヌクレオチド」という用語は、本明細書において、１本鎖または２本鎖のＲＮＡ、ＤＮＡまたは混合ポリマーを指すように同義に使用される。ポリヌクレオチドは、ポリペプチドを発現する、または発現するように適応され得るゲノム配列、ゲノム外およびプラスミド配列、およびより小さい操作された遺伝子セグメントを含み得る。

【0387】

「単離された核酸」は、天然配列に自然に伴う、他のゲノムＤＮＡ配列、ならびにリボソームおよびポリメラーゼなどのタンパク質または複合体から実質的に分離される核酸である。本用語は、その天然に生じる環境から取り除かれた核酸配列を包含し、組換えまたはクローニングされたＤＮＡ単離体、および化学的に合成された類似体または異種系により生物学的に合成された類似体を含む。実質的に純粋な核酸は、核酸の単離された形態を含む。もちろんこれは、元々の単離された核酸を指しているが、当該単離された核酸に後にヒトの手により付加された遺伝子または配列も除外しない。

【0388】

「ポリペプチド」という用語は、その従来の意味において、すなわち、アミノ酸の配列として使用される。ポリペプチドは、産物の特定の長さに限定されない。ペプチド、オリゴペプチド、およびタンパク質は、ポリペプチドの定義内に含まれ、そのような用語は、本明細書において、具体的な別段の指示がない限り、同義に使用され得る。この用語はまた、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、天然に生じるおよび非天然に生じる両方の、グリコシル化、アセチル化、リン酸化等、ならびに当該技術分野で既知の他の修飾を指さないか、または除外する。ポリペプチドは、タンパク質全体またはその部分であり得る。

【0389】

「単離されたポリペプチド」は、特定され、その自然環境の構成成分から分離され、かつ／または回収されたものである。好ましい実施形態では、単離されたポリペプチドは、（１）ローリー法により決定されるポリペプチドの９５重量％超まで、最も好ましくは９９重量％超まで、（２）スピニングカップ配列決定装置の使用によりＮ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５の残基を得るのに十分な程度まで、または（３）クマシーブルー、もしくは好ましくは銀染色を使用して、還元もしくは非還元条件下で、ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより均質まで精製される。単離されたポリペプチドは、ポリペプチドの自然環境の少なくとも一つの構成成分が存在しないため、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕでのポリペプチドを含む。しかし通常は、単離されたポリペプチドは、少なくとも一つの精製工程により調製される。

【0390】

「天然配列」のポリヌクレオチドは、自然に由来するポリヌクレオチドと同じヌクレオチド配列を有するものである。「天然配列」のポリペプチドは、自然（例えば任意の種）に由来するポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するもの（例えばＥＧＦＲ）である。そのような天然配列のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、自然から単離され得るか、または組換えもしくは合成手段によって産生され得る。

【0391】

ポリヌクレオチドの「バリアント」は、当該用語が本明細書で使用される場合、一つ以上の置換、欠失、付加、および／または挿入において、本明細書に具体的に開示されるポリヌクレオチドとは典型的には異なるポリヌクレオチドである。

【0392】

ポリペプチドの「バリアント」は、当該用語が本明細書で使用される場合、一つ以上の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、または反転において、本明細書に具体的に開示されるポリペプチドとは典型的には異なるポリペプチドである。そのようなバリアントは、天然に生じる、非天然に生じてもよいか、または合成により生成されてもよい。

【0393】

本開示のＥＧＦＲの突然変異（またはバリアント）は、得られるタンパク質の機能を改変するアミノ酸配列の一つ以上の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、または反転を含み得る。突然変異は、例えば、核酸またはアミノ酸配列と野生型配列との比較またはアライメントにより検出され得る。

【0394】

ポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を比較する場合、二つの配列は、以下に記載されるように、最大一致についてアライメントされたとき、二つの配列におけるヌクレオチドまたはアミノ酸の配列が同じである場合、「同一」であると言われる。二つの配列の間の比較は、典型的には、比較ウィンドウ上の配列を比較して、配列類似性の局所的な領域を特定し、比較することによって実施される。本明細書において使用される場合、「比較ウィンドウ」とは、少なくとも約２０個の連続する位置、通常は３０～約７５個、４０～約５０個の連続する位置のセグメントを指し、そのセグメントにおいて、二つの配列が最適に整列された後、配列は同数の連続位置の参照配列と比較され得る。

【0395】

比較のための配列の最適なアライメントは、デフォルトのパラメータを使用して、Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ ｓｕｉｔｅ ｏｆ ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓソフトウェア（ＤＮＡＳＴＡＲ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）のＭｅｇａｌｉｇｎプログラムを使用して実施され得る。このプログラムは、以下の参考文献に記載されるいくつかのアライメントスキームを具現化するものである。Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．（１９７８）Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ－Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．Ｉｎ Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．（ｅｄ．）Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ Ｖｏｌ．５，Ｓｕｐｐｌ．３，ｐｐ．３４５－３５８；Ｈｅｉｎ Ｊ．（１９９０）Ｕｎｉｆｉｅｄ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｓ ｐｐ．６２６－６４５ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．１８３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｄ．Ｇ．ａｎｄ Ｓｈａｒｐ，Ｐ．Ｍ．（１９８９） ＣＡＢＩＯＳ ５：１５１－１５３；Ｍｙｅｒｓ，Ｅ．Ｗ．ａｎｄ Ｍｕｌｌｅｒ Ｗ．（１９８８）ＣＡＢＩＯＳ ４：１１－１７；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｅ．Ｄ．（１９７１）Ｃｏｍｂ．Ｔｈｅｏｒ １１：１０５；Ｓａｎｔｏｕ，Ｎ．Ｎｅｓ，Ｍ．（１９８７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．４：４０６－４２５；Ｓｎｅａｔｈ，Ｐ．Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｓｏｋａｌ，Ｒ．Ｒ．（１９７３）Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｔａｘｏｎｏｍｙ－ｔｈｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｔａｘｏｎｏｍｙ，Ｆｒｅｅｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ；Ｗｉｌｂｕｒ，Ｗ．Ｊ．ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．Ｊ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．，Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８０：７２６－７３０。

【0396】

あるいは比較のための最適な配列アライメントは、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ （１９８１） Ａｄｄ．ＡＰＬ．Ｍａｔｈ ２：４８２の局所的同一性アルゴリズムにより実施されてもよく、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ （１９７０） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３の同一性アライメントアルゴリズムにより実施されてもよく、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ （１９８８） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４の類似性に関する探索方法により実施されてもよく、これらのコンピューター実装アルゴリズム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ （ＧＣＧ），５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩのＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ）により実施されてもよく、または目視検査により実施されてもよい。

【0397】

配列同一性パーセントおよび配列類似性パーセントの決定に好適なアルゴリズムに関する一つの好ましい例は、ＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ ２．０アルゴリズムであり、これらは、それぞれ、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２、およびＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０に記載されている。ＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ ２．０は、例えば、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドの配列同一性パーセントを決定するために、本明細書に記載のパラメータを用いて使用され得る。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎを通して公的に入手可能である。

【0398】

一例では、累積スコアは、ヌクレオチド配列については、パラメータＭ（一対の一致残基のリワードスコア；常に＞０）およびＮ（ミスマッチ残基のペナルティスコア；常に＜０）を使用して計算することができる。各方向におけるワードヒットの拡張は、累積アライメントスコアがその最大達成値から量Ｘだけ低下する場合、累積スコアが一つ以上の負のスコア残基アライメントの蓄積によりゼロ以下になる場合、またはいずれかの配列が終わりに達する場合、停止する。ＢＬＡＳＴアルゴリズムのパラメータＷ、Ｔ、およびＸは、アライメントの感度および速度を決定する。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列について）は、ワード長（Ｗ）１１、期待値（Ｅ）１０、そしてＢＬＯＳＵＭ６２スコアマトリックス（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ａｎｄ Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５を参照されたい）アルゴリズムは、（Ｂ）５０、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝－４、および両鎖の比較をデフォルトとして使用する。

【0399】

アミノ酸配列については、スコアマトリックスは、累積スコアを計算するために使用され得る。各方向におけるワードヒットの拡張は、累積アライメントスコアがその最大達成値から量Ｘだけ低下する場合、累積スコアが一つ以上の負のスコア残基アライメントの蓄積によりゼロ以下になる場合、またはいずれかの配列が終わりに達する場合、停止する。ＢＬＡＳＴアルゴリズムのパラメータＷ、Ｔ、およびＸは、アライメントの感度および速度を決定する。

【0400】

一つのアプローチでは、「配列同一性パーセント」は、最適にアライメントされた二つの配列を、少なくとも２０個の位置の比較ウィンドウ上で比較することにより決定され、この場合において比較ウィンドウ中のポリヌクレオチド配列またはポリペプチド配列の一部は、二つの配列の最適アライメントのために、参照配列（付加または欠失を含まない）と比較して２０％以下、通常は５～１５％、または１０～１２％の付加または欠失（すなわちギャップ）を含む場合がある。同一の核酸塩基またはアミノ酸残基が両配列で生じる位置数を決定して、一致位置数を得、一致位置数を参照配列の総位置数（すなわち、ウィンドウサイズ）で割り、結果を１００で掛けて、配列同一性のパーセンテージを得ることによって計算される。

【0401】

本開示の野生型ＥＧＦＲ配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
1 mrpsgtagaa llallaalcp asraleekkv cqgtsnkltq lgtfedhfls lqrmfnncev
61 vlgnleityv qrnydlsflk tiqevagyvl ialntverip lenlqiirgn myyensyala
121 vlsnydankt glkelpmrnl qeilhgavrf snnpalcnve siqwrdivss dflsnmsmdf
181 qnhlgscqkc dpscpngscw gageencqkl tkiicaqqcs grcrgkspsd cchnqcaagc
241 tgpresdclv crkfrdeatc kdtcpplmly npttyqmdvn pegkysfgat cvkkcprnyv
301 vtdhgscvra cgadsyemee dgvrkckkce gpcrkvcngi gigefkdsls inatnikhfk
361 nctsisgdlh ilpvafrgds fthtppldpq eldilktvke itgflliqaw penrtdlhaf
421 enleiirgrt kqhgqfslav vslnitslgl rslkeisdgd viisgnknlc yantinwkkl
481 fgtsgqktki isnrgensck atgqvchalc spegcwgpep rdcvscrnvs rgrecvdkck
541 llegeprefv enseciqchp eclpqamnit ctgrgpdnci qcahyidgph cvktcpagvm
601 genntlvwky adaghvchlc hpnctygctg pglegcptng pkipsiatgm vgalllllvv
661 algiglfmrr rhivrkrtlr rllqerelve pltpsgeapn qallrilket efkkikvlgs
721 gafgtvykgl wipegekvki pvaikelrea tspkankeil deayvmasvd nphvcrllgi
781 cltstvqlit qlmpfgclld yvrehkdnig sqyllnwcvq iakgmnyled rrlvhrdlaa
841 rnvlvktpqh vkitdfglak llgaeekeyh aeggkvpikw malesilhri ythqsdvwsy
901 gvtvwelmtf gskpydgipa seissilekg erlpqppict idvymimvkc wmidadsrpk
961 freliiefsk mardpqrylv iqgdermhlp sptdsnfyra lmdeedmddv vdadeylipq
1021 qgffsspsts rtpllsslsa tsnnstvaci drnglqscpi kedsflqrys sdptgalted
1081 siddtflpvp eyinqsvpkr pagsvqnpvy hnqplnpaps rdphyqdphs tavgnpeyln
1141 tvqptcvnst fdspahwaqk gshqisldnp dyqqdffpke akpngifkgs taenaeylrv
1201 apqssefiga
（配列番号１、上皮成長因子受容体［Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＣＡＡ２５２４０に相当する）。

【0402】

本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
1 melaalcrwg lllallppga astqvctgtd mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl
61 eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng
121 dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla
181 ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc
241 aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp
301 ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan
361 iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp
421 dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv
481 pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec
541 veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc
601 psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg
661 illvvvlgvv fgilikrrqq kirkytmrrl lqetelvepl tpsgampnqa qmrilketel
721 rkvkvlgsga fgtvykgiwi pdgenvkipv aikvlrents pkankeilde ayvmagvgsp
781 yvsrllgicl tstvqlvtql mpygclldhv renrgrlgsq dllnwcmqia kgmsyledvr
841 lvhrdlaarn vlvkspnhvk itdfglarll dideteyhad ggkvpikwma lesilrrrft
901 hqsdvwsygv tvwelmtfga kpydgipare ipdllekger lpqppictid vymimvkcwm
961 idsecrprfr elvsefsrma rdpqrfvviq nedlgpaspl dstfyrslle dddmgdlvda
1021 eeylvpqqgf fcpdpapgag gmvhhrhrss strsgggdlt lglepseeea prsplapseg
1081 agsdvfdgdl gmgaakglqs lpthdpsplq rysedptvpl psetdgyvap ltcspqpeyv
1141 nqpdvrpqpp spregplpaa rpagatlerp ktlspgkngv vkdvfafgga venpeyltpq
1201 ggaapqphpp pafspafdnl yywdqdpper gappstfkgt ptaenpeylg ldvpv
（配列番号２、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂＢ－２アイソフォームａ前駆体［Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００４４３９に相当する）。

【0403】

本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
1 mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq
61 vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk
121 ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse
181 dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa
241 lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr
301 cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta
361 plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi
421 swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla
481 chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq
541 ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc
601 thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg illvvvlgvv fgilikrrqq kirkytmrrl
661 lqetelvepl tpsgampnqa qmrilketel rkvkvlgsga fgtvykgiwi pdgenvkipv
721 aikvlrents pkankeilde ayvmagvgsp yvsrllgicl tstvqlvtql mpygclldhv
781 renrgrlgsq dllnwcmqia kgmsyledvr lvhrdlaarn vlvkspnhvk itdfglarll
841 dideteyhad ggkvpikwma lesilrrrft hqsdvwsygv tvwelmtfga kpydgipare
901 ipdllekger lpqppictid vymimvkcwm idsecrprfr elvsefsrma rdpqrfvviq
961 nedlgpaspl dstfyrslle dddmgdlvda eeylvpqqgf fcpdpapgag gmvhhrhrss
1021 strsgggdlt lglepseeea prsplapseg agsdvfdgdl gmgaakglqs lpthdpsplq
1081 rysedptvpl psetdgyvap ltcspqpeyv nqpdvrpqpp spregplpaa rpagatlerp
1141 ktlspgkngv vkdvfafgga venpeyltpq ggaapqphpp pafspafdnl yywdqdpper
1201 gappstfkgt ptaenpeylg ldvpv
（配列番号３、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂＢ－２アイソフォームｂ［Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１００５８６２に相当する）。

【0404】

本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
1 mprgswkpqv ctgtdmklrl paspethldm lrhlyqgcqv vqgnleltyl ptnaslsflq
61 diqevqgyvl iahnqvrqvp lqrlrivrgt qlfednyala vldngdplnn ttpvtgaspg
121 glrelqlrsl teilkggvli qrnpqlcyqd tilwkdifhk nnqlaltlid tnrsrachpc
181 spmckgsrcw gessedcqsl trtvcaggca rckgplptdc cheqcaagct gpkhsdclac
241 lhfnhsgice lhcpalvtyn tdtfesmpnp egrytfgasc vtacpynyls tdvgsctlvc
301 plhnqevtae dgtqrcekcs kpcarvcygl gmehlrevra vtsaniqefa gckkifgsla
361 flpesfdgdp asntaplqpe qlqvfetlee itgylyisaw pdslpdlsvf qnlqvirgri
421 lhngaysltl qglgiswlgl rslrelgsgl alihhnthlc fvhtvpwdql frnphqallh
481 tanrpedecv geglachqlc arghcwgpgp tqcvncsqfl rgqecveecr vlqglpreyv
541 narhclpchp ecqpqngsvt cfgpeadqcv acahykdppf cvarcpsgvk pdlsympiwk
601 fpdeegacqp cpincthscv dlddkgcpae qraspltsii savvgillvv vlgvvfgili
661 krrqqkirky tmrrllqete lvepltpsga mpnqaqmril ketelrkvkv lgsgafgtvy
721 kgiwipdgen vkipvaikvl rentspkank eildeayvma gvgspyvsrl lgicltstvq
781 lvtqlmpygc lldhvrenrg rlgsqdllnw cmqiakgmsy ledvrlvhrd laarnvlvks
841 pnhvkitdfg larlldidet eyhadggkvp ikwmalesil rrrfthqsdv wsygvtvwel
901 mtfgakpydg ipareipdll ekgerlpqpp ictidvymim vkcwmidsec rprfrelvse
961 fsrmardpqr fvviqnedlg paspldstfy rslledddmg dlvdaeeylv pqqgffcpdp
1021 apgaggmvhh rhrssstrsg ggdltlglep seeeaprspl apsegagsdv fdgdlgmgaa
1081 kglqslpthd psplqrysed ptvplpsetd gyvapltcsp qpeyvnqpdv rpqppspreg
1141 plpaarpaga tlerpktlsp gkngvvkdvf afggavenpe yltpqggaap qphpppafsp
1201 afdnlyywdq dppergapps tfkgtptaen peylgldvpv
（配列番号４、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂＢ－２アイソフォームｃ［Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１２７６８６５に相当する）。

【0405】

本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
1 melaalcrwg lllallppga astqvctgtd mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl
61 eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng
121 dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla
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361 iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp
421 dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv
481 pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec
541 veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc
601 psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg
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721 rkvkvlgsga fgtvykgiwi pdgenvkipv aikvlrents pkankeilde ayvmagvgsp
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961 idsecrprfr elvsefsrma rdpqrfvviq nedlgpaspl dstfyrslle dddmgdlvda
1021 eeylvpqqgf fcpdpapgag gmvhhrhrss strnm
（配列番号５、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂＢ－２アイソフォームｄ前駆体［Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１２７６８６６に相当する）。

【0406】

本開示の野生型ＨＥＲ２受容体配列は、以下のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る：
1 mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq
61 vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk
121 ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse
181 dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa
241 lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr
301 cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta
361 plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi
421 swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla
481 chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq
541 ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc
601 ths
（配列番号６、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂＢ－２アイソフォームｅ［Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ］およびＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１２７６８６７に相当する）。

【0407】

本出願を通して与えられた定義に基づいて、当業者は、どの組み合わせが合成的に実現可能かつ現実的であるか、例えば、互いに直接連結されるヘテロ原子をもたらす基の典型的な組み合わせは企図されないことが分かる。

【0408】

本明細書で使用される場合、用語「約」は、当業者によって認識される任意の正常な変動を網羅する範囲を指す。一部の実施形態では、用語「約」は、別段の記載がない限り、または文脈から別途明らかでない限り、記載される参照値のいずれかの方向（より高い方またはより低い方）に向けて２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ未満の範囲内に当てはまる値の範囲を指す（当該数値が１００％を超える可能性がある場合を除く）。

【0409】

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作製することによって修飾された、本開示の化合物の誘導体を表す。薬学的に許容可能な塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の一般的な非毒性塩または第四アンモニウム塩が含まれる。例えば、こうした一般的な非毒性塩として、以下に限定されないが、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなど、から選択される無機酸および有機酸から得られる塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタリンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、およびムコン酸などが挙げられる。本開示はまた、親化合物に含まれる酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンで置換されているか、または有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどと配位結合している場合に形成される塩を包含する。塩形態では、化合物と、塩のカチオンまたはアニオンとの比は、１：１、または１：１以外の任意の比、例えば、３：１、２：１、１：２、または１：３とすることができることが理解される。薬学的に許容可能な塩へのすべての言及が、同一の塩の、本明細書で定義されている溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を含むことが理解されるべきである。

【0410】

本明細書に記載される化合物は、該当する場合、化合物自体、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの溶媒和物を含むことが理解される。薬学的に許容可能な塩は、例えば、化合物上の薬学的に許容可能なアニオンと正荷電基（例えば、アミノ）との間で形成され得る。適切なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸、グルクロン酸塩、グルタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、トシレート、サリチル酸塩、乳酸、ナフタレンスルホン酸塩、および酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）が挙げられる。

【0411】

本開示の化合物、例えば化合物の塩は、水和形態または非水和（無水）形態のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得ることが理解される。水和物の非限定的な例としては、一水和物および二水和物が挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物およびアセトン溶媒和物が挙げられる。

【0412】

本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、表現「Ａ、Ｂ、またはＣのうちの一つ以上」、「一つ以上のＡ、Ｂ、またはＣ」、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの一つ以上」、「一つ以上のＡ、Ｂ、およびＣ」、「Ａ、Ｂ、およびＣからなる群から選択される」、「Ａ、Ｂ、またはＣから選択される」、および類似のものは区別なく使用され、すべて、Ａ、Ｂ、および／またはＣからなる群からの選択、すなわち、一つ以上のＡ、一つ以上のＢ、一つ以上のＣ、またはそれらの組み合わせを指す。

【0413】

当然のことながら、説明全体を通して、組成物は、特定の成分を有するか、含むか、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして記述され、組成物はまた、列挙された成分から本質的になるか、またはそれからなることが企図される。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有するか、含むか、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記述される場合、プロセスはまた、列挙されたプロセス工程から本質的になるか、またはそれからなる。さらに、当然のことながら、特定の動作を行うための工程の順序、または順序は、本発明が動作可能である限り、重要ではない。さらに、二つ以上の工程または動作を同時実行することができる。

【0414】

本開示の化合物は、当業者に公知であるか、または本明細書の教示に照らして当業者に明白となるであろう標準的な合成方法および手順を採用することによって、市販の出発材料、文献において公知の化合物、または容易に作製される中間体を使用して、様々な方法で作製され得ることが理解される。有機分子の作製および官能基の変換ならびに操作に関する標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当該分野の標準的な教科書から取得することができる。任意の一つまたは複数のソースに限定されないが、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９５）などの古典的なテキストが、当業者に公知の有機合成に関する有用で広く認められている参照文献であり、それらは参照により本明細書に組み込まれる。

【0415】

本明細書で使用される場合、用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物、ならびに細胞株、細胞培養、組織、および器官を含む。一部の実施形態において、対象は哺乳類である。哺乳動物は、例えば、ヒト、または霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、もしくはブタなどの適切な非ヒト哺乳動物であってもよい。対象はまた、鳥または家禽であってもよい。一部の実施形態では、対象はヒトである。

【0416】

本明細書で使用される場合、用語「それを必要とする対象」は、（治療されるべき）疾患を有するか、または（予防されるべき）疾患を発症するリスクが高い対象を指す。それを必要とする対象は、本明細書に開示される疾患または障害を有するとして以前に診断または特定されたものであってもよい。それを必要とする対象はまた、本明細書に開示される疾患または障害を有する（例えば、罹患している）ものであってもよい。あるいは、それを必要とする対象は、集団全体と比較して、このような疾患または障害を発症するリスクが高いもの（すなわち、集団全体と比較してそのような障害を発症しやすい傾向にある対象）とすることができる。それを必要とする対象は、本明細書に開示される、難治性または耐性である疾患または障害（すなわち、治療に応答しない、またはいまだ応答していない、本明細書に開示される疾患または障害）を有し得る。対象は、治療開始時に耐性である場合があり、または治療中に耐性となる場合がある。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、本明細書に開示される疾患または障害に対するすべての公知の有効な療法を受け、および失敗した。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、少なくとも一つの前療法を受けた。

【0417】

本明細書で使用される場合、用語「治療すること」または「治療する」は、疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理およびケアを表し、疾患、状態、または障害の症状または合併症を軽減し、または疾患、状態、または障害を除去するために、本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、多形、もしくは溶媒和物の投与を含む。用語「治療する」はまた、インビトロまたは動物モデルでの細胞の治療を含み得る。

【0418】

本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、多形もしくは溶媒和物は、関連する疾患、状態、もしくは障害を予防し得るか、または予防するために使用することもでき、またはそのような目的のために適切な候補を特定するために使用されてもよいことが理解される。

【0419】

本明細書で使用される場合、用語「予防すること」、「予防する」、または「から保護する」は、こうした疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を低減または除去することを表す。

【0420】

本明細書で使用される場合、用語「時間的近接」は、一つの治療薬（化合物２（例えば、化合物２Ａまたは化合物２Ｂ））の投与が、別の治療薬（例えば、テモゾロミド）の投与の前または後のある期間内に行われ、その結果、一つの治療薬の治療効果が、他の治療薬の治療効果と重複することを示す。一部の実施形態では、一つの治療薬の治療効果は、他の治療薬の治療効果と完全に重複している。一部の実施形態では、「時間的近接」とは、一つの治療薬の投与が、別の治療薬の投与の前または後のある期間内に行われ、その結果、一つの治療薬と他の治療薬との間に相乗効果があることを意味する。「時間的近接」は、様々な要因に応じて変化し得、年齢、性別、重量、遺伝子背景、医学的状態、治療薬が投与される対象の疾患歴および治療歴、治療されるまたは改善されるべき疾患または状態、達成されるべき治療結果、用量、投与頻度、治療薬の投与期間、治療薬の薬物動態および薬力学、ならびに治療薬が投与される経路を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、「時間的近接」とは、１５分以内、３０分以内、１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、８時間以内、１２時間以内、１８時間以内、または２４時間以内を意味する。一部の実施形態では、一つの治療薬の複数回投与は、別の治療薬の単回投与との時間的近接で行われ得る。一部の実施形態では、時間的近接は、治療サイクルの間または投与レジメン内で変化してもよい。

【0421】

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能である」は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して使用することに適し、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物、アニオン、カチオン、物質、組成物、担体および／または剤形を意味する。

【0422】

本明細書で使用される場合、用語「医薬有効量」は、同定された疾患もしくは症状を治療、改善、もしくは予防するか、または検出可能な治療効果もしくは抑制効果を示す医薬品の量を表す。効果は、当該技術分野で既知の任意のアッセイ方法により検出することができる。対象に対しての厳密な有効量というのは、対象の体重、サイズ、健康状態；症状の性質および程度；投与用に選択された治療剤または治療剤の組み合わせによって決まることになる。所定の状況での医薬有効量は、臨床医の技術および判断の範囲内である常套的な実験によって算出され得る。

【0423】

塩をさらに形成する能力を有する本開示の化合物について、これらの形態のすべても、特許請求される開示の範囲内で意図されることが理解される。

【0424】

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作製することによって修飾された、本開示の化合物の誘導体を表す。一部の実施形態では、化合物の薬学的に許容可能な塩はまた、化合物のプロドラッグである。薬学的に許容可能な塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の一般的な非毒性塩または第四アンモニウム塩が含まれる。例えば、こうした一般的な非毒性塩として、以下に限定されないが、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなど、から選択される無機酸および有機酸から得られる塩が挙げられる。

【0425】

薬学的に許容可能な塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタリンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、およびムコン酸などが挙げられる。本開示はまた、親化合物に含まれる酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンで置換されているか、または有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどと配位結合している場合に形成される塩を包含する。塩形態では、化合物と、塩のカチオンまたはアニオンとの比は、１：１、または１：１以外の任意の比、例えば、３：１、２：１、１：２、または１：３とすることができることが理解される。

【0426】

薬学的に許容可能な塩へのすべての言及が、同一の塩の、本明細書で定義されている溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を含むことが理解される。

【0427】

本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、哺乳動物に投与された時、全体的または部分的に標的化合物に変換される任意の薬剤を指す。一部の実施形態では、化合物のプロドラッグはまた、化合物の薬学的に許容可能な塩である。

【0428】

本開示の化合物はまた、エステル、例えば、薬学的に許容可能なエステルとして調製され得ることが理解される。例えば、化合物のカルボン酸官能基が、その対応するエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステルまたは他のエステル）に変換され得る。さらに、化合物のアルコール基が、その対応するエステル（例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、または他のエステル）に変換され得る。

【0429】

化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、経口的、経鼻的、経皮的、経肺的、吸入的、頬側、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、経直腸的、胸膜内、髄腔内、および非経口的に投与される。一実施形態において、化合物は経口的に投与される。当業者は、特定の投与経路の優位性を認識するであろう。

【0430】

本化合物を用いる投与レジメンは、患者の型、種、年齢、体重、性別、および医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路；患者の腎機能および肝機能、使用される特定の化合物またはその塩などを含めた、種々の因子に従って選択される。通常の知識を有する医師または獣医は、その状態の進行を防ぐか、阻止するか、または抑えるのに必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。

【0431】

本開示の開示された化合物の製剤化および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ （１９９５）に記載されている。ある実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせて医薬製剤に用いられる。好適な薬学的に許容可能な担体には、不活性な固体充填剤または希釈剤、および無菌水溶液または有機溶液が含まれる。化合物は、こうした医薬組成物中に、本明細書に記載の範囲内の望ましい投与量を与えるのに十分な量で含まれることになる。

【0432】

様々なインビトロまたはインビボの生物学的アッセイが本開示の化合物の効果を検出するのに好適であり得る。これらのインビトロまたはインビボの生物学的アッセイには、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存アッセイ、および本明細書に記載のアッセイが含まれ得るが、これらに限定されない。

【0433】

本明細書で用いられるすべての割合および比は、特に明記しない限り、重量基準である。本開示の他の特徴および利点は、種々の実施例から明らかになる。提供される実施例は、本開示の実施に有益な種々の構成要素および方法を示している。実施例は、特許請求される開示を制限するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本開示の実施に有益な他の構成要素および方法を特定し、使用することができる。

【0434】

本明細書に引用されるすべての刊行物および特許文書は、あたかもかかる刊行物または文書が、参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物および特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であることへの承認を意味するものではなく、また内容または日付に関するいかなる承認も構成しない。本発明は記述を介して説明されてきたが、当業者であれば、本発明が様々な実施形態で実行され得ることや、上記説明および以下に示す例が例示を目的とし、後続の請求項を限定するものではないことを認識することになる。

【実施例】

【0435】

実施例１．ＧＢＭで発現されたアロステリックＥＧＦＲバリアントに対する化合物１Ａの選択性
ＥＧＦＲアロステリック変異体に対する化合物１Ａの選択性を評価するために、抗増殖性ＩＣ_５０値を、ＥＧＦＲ－ＷＴ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖ、およびＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ｖにおける化合物１Ａについて決定した。例えば、図１を参照のこと。

【0436】

実施例２．化合物１Ａの血漿および脳内濃度
化合物１Ａが脳を貫通する能力を評価するために、１５ｍｇ／ｋｇで投与された場合、化合物１Ａについて平均血漿および脳内濃度を決定した。非結合分配係数（Ｋ_ｐｕｕ）は、０．１９であると決定された。例えば、図２を参照のこと。図１０は、１５ｍｇ／ｋｇで経口投与（ＰＯ）された場合、および１ｍｇ／ｋｇでＩＶボーラスを介して投与された場合のマウスにおける、化合物１Ａの平均血漿濃度を示す。以下の表Ａに示すように、１５ｍｇ／ｋｇで化合物１Ａを経口投与（ＰＯ）した後、および１ｍｇ／ｋｇでＩＶボーラス投与を介して投与された場合のマウスについて、薬物動態（ＰＫ）パラメータを測定した。

【表8】

【0437】

実施例３．インビボでの化合物１ＡとのアロステリックＥＧＦＲ変異体の関与
ｐＥＧＦＲと化合物１Ａの投与との関係は、ＢａＦ３－ＥＧＦＲ Ｖ２異種移植片ＭＩ４０２９で決定された。例えば、図３を参照のこと。

【0438】

実施例４．化合物１Ａは、アロステリックＥＧＦＲ変異体を発現する頭蓋内ＰＤＸ腫瘍の腫瘍成長を阻害する
化合物１Ａの腫瘍成長を阻害する能力を評価するために、５０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの化合物１Ａで治療された場合の、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉを発現するＧＢＭ６同所性脳患者由来の異種移植片腫瘍の正規化された生物発光強度（ＢＬＩ）を決定した。例えば、図４を参照のこと。

【0439】

実施例５．ＧＢＭで発現されたアロステリックＥＧＦＲバリアントに対する化合物２Ｂの選択性
ＥＧＦＲアロステリック変異体に対する化合物２Ｂの選択性を評価するために、抗増殖性ＩＣ_５０値を、ＥＧＦＲ－ＷＴ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖ、およびＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ｖにおける化合物２Ｂについて決定した。例えば、図５を参照のこと。

【0440】

実施例６．化合物２Ｂの血漿および脳内濃度
化合物２Ｂが脳を貫通する能力を評価するために、１５ｍｇ／ｋｇで投与された場合、化合物２Ｂについて平均血漿および脳内濃度を決定した。例えば、図６を参照のこと。図１１は、１５ｍｇ／ｋｇで経口投与（ＰＯ）された場合、および１ｍｇ／ｋｇでＩＶボーラスを介して投与された場合のマウスにおける、化合物２Ｂの平均血漿濃度を示す。以下の表Ｂに示すように、１５ｍｇ／ｋｇで化合物２Ｂを経口投与（ＰＯ）した後、および１ｍｇ／ｋｇでＩＶボーラス投与を介して投与された場合のマウスについて、薬物動態（ＰＫ）パラメータを測定した。

【表9】

【0441】

実施例７．インビボでの化合物２ＢとのアロステリックＥＧＦＲ変異体の関与
ｐＥＧＦＲと化合物２Ｂの投与との関係は、ＢａＦ３－ＥＧＦＲ Ｖ３異種移植片ＭＩ４４１５で決定された。例えば、図７を参照のこと。

【0442】

実施例８．化合物２Ｂは、アロステリックＥＧＦＲ変異体を発現する頭蓋内ＰＤＸ腫瘍の腫瘍成長を阻害する
化合物２Ｂの腫瘍成長を阻害する能力を評価するために、１５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１５ｍｇ／ｋｇの化合物２Ｂで治療された場合の、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉを発現するＧＢＭ６同所性脳患者由来の異種移植片腫瘍の正規化された生物発光強度（ＢＬＩ）を決定した。例えば、図８を参照のこと。

【0443】

実施例９．ＧＢＭで発現されたアロステリックＥＧＦＲバリアントに対するオシメルチニブの選択性
ＥＧＦＲアロステリック変異体に対するオシメルチニブの選択性を評価するために、抗増殖性ＩＣ_５０値を、ＥＧＦＲ－ＷＴ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、およびＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖにおけるオシメルチニブについて決定した。例えば、図９を参照のこと。効力および選択性は、化合物１Ａおよび化合物２Ｂと比較して、オシメルチニブによって同様に捕捉されない。

【0444】

実施例１０．化合物１Ａは、頭蓋内ＧＢＭ６患者由来腫瘍を発現するマウスにおける生存率を上げる
化合物１Ａの有効性を評価するために、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１Ａを経口投与したときの頭蓋内ＧＢＭ６患者由来腫瘍を発現するマウスの生存率を決定した。図１２は、より長い投与期間にわたって増加した生存率を示す。

【0445】

実施例１１．化合物２Ｂは、頭蓋内ＧＢＭ６患者由来腫瘍を発現するマウスにおける生存率を上げる
化合物２Ｂの有効性を評価するために、５０ｍｇ／ｋｇの化合物２Ｂを経口投与したときの頭蓋内ＧＢＭ６患者由来腫瘍を発現するマウスの生存率を決定した。図１３は、より長い投与期間にわたって増加した生存率を示す。

【0446】

実施例１２．アロステリックＥＧＦＲバリアントのスペクトルの強力かつ選択的な阻害を達成することが示された化合物２Ｂ
ＧＢＭおよび／またはＮＳＣＬＣに発現されたアロステリックＥＧＦＲバリアントの阻害に対する化合物２Ｂの効力を評価するために、抗増殖性ＩＣ_５０値を、野生型ＥＧＦＲ（Ｈ２９２）、増幅野生型ＥＧＦＲ（Ａ４３１）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩ、ＥＧＦＲｖＶ１、ＥＧＦＲ－Ｒ２２２Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｃ２３１Ｆ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖ、ＥＧＦＲ－Ｃ５９５Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ｖ、ＥＧＦＲ－Ｄ７６１Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｇ７１９Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｅ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ、ＥＧＦＲ－Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｅ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ＋Ｃ７９７、およびＥＧＦＲ－Ｅ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ＋Ｃ７９７Ｓ＋Ｔ７９０Ｍを阻害する化合物２Ｂについて決定した。例えば、図１４Ａを参照のこと。化合物２Ｂはさらに、１０ｎＭ未満の抗増殖性ＩＣ_５０でＥＧＦＲ－Ｒ１０８Ｋ、ＥＧＦＲ－Ａ２９８Ｔ、ＥＧＦＲ－Ｓ６４５Ｃを阻害することが実証された。例えば、図１４Ｂを参照のこと。化合物２Ｂは、野生型ＥＧＦＲ（Ｈ２９２）に対する活性が低く、増幅された野生型ＥＧＦＲ（Ａ４３１）に対する活性が中程度であることが実証された。抗増殖性ＩＣ_５０値はオシメルチニブについても決定された。例えば、図１４Ｃを参照のこと。化合物２Ｂは、オシメルチニブと比較して、ＧＢＭで発生するＥＧＦＲ突然変異に対する効力および選択性が増加したことが分かった。さらに、化合物２Ｂは、Ｃ７９７Ｓ耐性突然変異に対する活性を示した。図２２および図２３では、ＧＢＭで見られるＥＧＦＲバリアントおよび変異体、ならびにＮＳＣＬＣにおける固有耐性および獲得耐性で、１０倍超の選択性も示す。

【0447】

実施例１３．化合物２Ｂは、種を超えて好ましい前臨床ＣＮＳ ＰＫプロファイルを示す
のＰＫパラメータは、マウス（１５ｍｇ／ｋｇ）、ラット（３０ｍｇ／ｋｇ）、およびイヌ（３０ｍｇ／ｋｇ）における化合物２ＢのＰＯ投与について測定された。例えば、図１５～１７を参照されたい。マウスの脳における非結合分配係数（Ｋ_ｐｕｕ）は、０．１９であると決定された。ラットについてのＫ_ｐｕｕは、脳では０．８１、脳脊髄液（ＣＳＦ）では０．９０であると決定された。イヌについてのＫ_ｐｕｕは、ＣＳＦで０．２２であると決定された。

【0448】

実施例１４．化合物２Ｂの臨床試験
本試験は、ＧＢＭまたはＮＳＣＬＣ患者の治療のために、化合物２Ｂを単一薬剤として、または他の療法と組み合わせて評価するモジュールで構成される。

【0449】

各モジュールは、用量漸増段階および用量拡大段階から構成されている。患者は各モジュールに下記のように登録される：
モジュール１：初回手術後に再発性／難治性（ＲＲ）を有するＧＢＭ、またはＥＧＦＲ Ｃ７９７ＳまたはＥ１８突然変異を有するＮＳＣＬＣ。
モジュール２：テモゾロミド（ＴＭＺ）による治療に適格である患者におけるＧＢＭ。
モジュール３：外科的切除に適格なＥＧＦＲ Ｃ７９７ＳまたはＥ１８突然変異を有するＧＢＭまたはＮＳＣＬＣ。

【0450】

ＮＳＣＬＣ患者は、各施設が日常的に使用する検証されたＮＧＳアッセイによって確認された、ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓまたはエクソン１８の突然変異状態を記録されている。さらに、コンパニオン診断検査による遡及的一致検査（ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｃｏｒｄａｎｃｅ ｔｅｓｔｉｎｇ）ためのベースライン腫瘍サンプルが提供される。

【0451】

実施例１５．化合物２Ｂを用いたインビトロでの不可逆的阻害
Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲｖＩＩＩにおける洗浄試験で、化合物２Ｂの不可逆性を決定した。例えば、図１８を参照のこと。

【0452】

３４ｎＭでｐＥＧＦＲ Ｅｘ１９／Ｃ７９７Ｓを＞２４時間阻害する、Ｃ７９７Ｓ変異体に対する化合物２Ｂの不可逆性も決定された一方で、１，０００ｎＭでオシメルチニブは０．５時間後に完全な洗浄を示す。例えば、図２４を参照のこと。

【0453】

実施例１６．化合物１を用いたインビボでの不可逆的阻害
ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉを発現するＢａＦ３同種移植片腫瘍を有するマウスにおける、ｐＥＧＦＲ（Ｐ１０６８）と化合物１の投与との間の関係。例えば、図１９Ａを参照のこと。

【0454】

実施例１７．化合物１Ａを用いたインビボでの不可逆的阻害
ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉを発現するＢａＦ３同種移植片腫瘍を有するマウスにおける、ｐＥＧＦＲ（Ｐ１０６８）と化合物１Ａの投与との間の関係。例えば、図１９Ｂを参照のこと。

【0455】

実施例１８．化合物２Ｂを用いたインビボでの不可逆的阻害
ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉを発現するＢａＦ３同種移植片腫瘍を有するマウスにおける、ｐＥＧＦＲ（Ｐ１０６８）と化合物２Ｂの投与との間の関係。例えば、図１９Ｃを参照のこと。

【0456】

実施例１９．化合物２Ｂを用いたインビボでの腫瘍成長阻害
腫瘍体積中央値（ｍｍ^３）と化合物２Ｂの投与との間の関係を、皮下ＧＢＭ４６ ＰＤＸ発現ＥＧＦＲｖＩＩマウスモデルで決定した。例えば、図２０を参照のこと。平均腫瘍体積（ｍｍ^３）と化合物２Ｂの投与との間の関係は、４０ｍｇ／ｋｇまたは１２０ｍｇ／ｋｇで化合物２Ｂを投与された場合の、Ｂａ／Ｆ３－ＥＧＦＲエクソン１９欠失＋Ｃ７９７Ｓマウス同種移植片モデルで決定された。例えば、図２５および図２６を参照のこと。

【0457】

実施例２０．化合物２Ｂは、ＥＧＦＲ Ｅｘ１９ｄｅｌおよびＥｘ１９ｄｅｌ／Ｃ７９７Ｓ駆動細胞株を阻害する
化合物２Ｂが、ＥＧＦＲ ＷＴに対する選択性を犠牲にすることなく、ＥＧＦＲ Ｅｘ１９ｄｅｌおよびＥｘ１９ｄｅｌ／Ｃ７９７Ｓ駆動細胞株を選択的に結合する能力を、以下の表Ｃに示す。化合物２Ｂは、ＥＧＦＲ ＷＴよりもＥＧＦＲ Ｅｘ１９ｄｅｌおよびＥｘ１９ｄｅｌ／Ｃ７９７Ｓに選択的である不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤である。表Ｃに示されたデータは、近似であり、実験変動および機差の対象となる。

【表10】

【0458】

実施例２１．体重は化合物２Ｂの影響を受けない
％体重と化合物２Ｂの投与との間の関係を、皮下ＧＢＭ４６ ＰＤＸ発現ＥＧＦＲｖＩＩマウスモデルで決定した。例えば、図２１を参照のこと。

【0459】

用量漸増
各モジュール内では、患者は最初に用量漸増段階に登録される。

【0460】

すべてのモジュールは、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、および１０００ｍｇＱＤの用量レベルを使用したベイズ最適間隔（ＢＯＩＮ）用量漸増設計を使用する（各用量レベルに対してｎ＝７）。

【0461】

モジュール１のみでは、化合物２Ｂの用量漸増は、最初に、２５ｍｇ、５０ｍｇ、および１００ｍｇＱＤの加速漸増として開始される（各用量に対してｎ＝１）。可能性のある用量は、ＢＯＩＮ設計を使用して探索され、２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、および８００ｍｇＱＤ、ならびに２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、および５００ｍｇＢＩＤの用量レベルを含む。

【0462】

さらに、モジュール１の１２人の患者は、４００ｍｇまたは６００ｍｇＱＤのいずれかの投与レジメンを使用して、食品または酵素誘導性抗てんかん薬（ＥＩＡＤ）薬物間相互作用（ＤＤＩ）評価（治療当たりｎ＝１２）に参加する。

【0463】

バックフィルされた薬力学（ＰＤｃ）コホート（ｎ＝３）における化合物２Ｂの薬力学的効果を評価するために、選択ＧＢＭ患者をモジュール１に登録する。

【0464】

モジュール２および３については、三つの用量レベルを探索してもよく、第一の用量は、モジュール１で決定されたＲＰ２Ｄよりも１用量レベルだけ低い。

【0465】

各モジュールの用量漸増段階の主な目的は、化合物２ＢのＭＴＤを単剤または併用療法として特定し、単剤または併用療法のＲＰ２Ｄを決定することである。化合物２Ｂの安全性およびＰＫプロファイルを見直して、モジュールの用量拡大段階を開始するべきかどうかを決定し、開始される場合には、ＭＴＤを推奨する。

【0466】

用量拡大
用量拡大段階は、ＲＰ２Ｄでの化合物２Ｂの単独療法または併用療法の抗腫瘍効果を評価する。各モジュールで評価されるコホートを以下に提示する。

【0467】

モジュール１：最初の腫瘍切除後に再発性／難治性（ＲＲ）疾患を有するＧＢＭ患者、および標準療法が利用できないか不適切であるＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓまたはエクソン１８突然変異を有するＮＳＣＬＣ患者。

【0468】

モジュール２：テモゾロミド（ＴＭＺ）による治療に適格である患者におけるＧＢＭ。

【0469】

モジュール３：新たに診断されたＧＢＭ（初回腫瘍切除前）；および ＥＧＦＲ Ｃ７９７ＳまたはＥ１８突然変異を有するＮＳＣＬＣ

【0470】

試験治療
化合物２Ｂは、２１日間の治療サイクルで経口投与される。モジュール１の用量漸増段階の食物効果評価部分の結果に応じて、化合物２Ｂを食物と共に投与してもよい。

【0471】

試験治療は、疾患進行（ＰＤ）、許容できない薬物関連毒性、死亡、新たな抗癌療法の開始、同意の撤回、または追跡不能になるまで継続する。試験治療は、患者が治験薬に耐え、臨床的利益を得ない限り、最後の患者の最初の治験来院から５２週間後に中止される。ＰＤが確認された患者、またはその後の抗癌療法を開始した患者では、試験治療を中止する。

【0472】

重大な毒性の証拠または進行性疾患の臨床的証拠を示すことなく治療の最初のサイクルを完了した患者）は、同じ用量レベルで追加の２１日間の治療サイクルを受けることができる。

【0473】

試験の評価
患者は、試験の評価の収集のために、治療期間中および治療後の期間中に来院する必要がある。

【0474】

腫瘍撮像は、最初の８サイクルの間は６週間に１回、およびその後は１２週間に一回実施され、必要に応じてＲＥＣＩＳＴ第１．１版またはＲＡＮＯを用いて腫瘍反応が評価される。

【0475】

安全性および忍容性は、有害事象（ＡＥ）、臨床検査試験、および心電図（ＥＣＧ）、心エコー図（またはＭＵＧＡ）、および身体検査所見の報告を通して評価される。用量制限毒性は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ第５．０版を使用して評価される。

【0476】

薬物動態サンプリングは、サイクル１の１日目および１５日目、ならびに後続の各サイクルの１日目に収集される。

【0477】

探索的バイオマーカー評価は、各治療サイクルごとに採取された血漿ｃｔＤＮＡサンプルに対して実施される。ＧＢＭ患者では、ベースラインおよびＥＯＴで採取されたＣＳＦ ｃｔＤＮＡについて評価を実施する。

【0478】

治験薬／治療群、用量、および投与方法
患者は各モジュールで以下の治療を受ける：
モジュール１：単剤化合物２Ｂ
モジュール２：テモゾリミド（ｔｅｍｏｚｏｌｉｍｉｄｅ）と組み合わせた化合物２Ｂ
モジュール３：単剤または併用療法としての化合物２Ｂ

【0479】

化合物２Ｂは、経口投与される。

【0480】

治療期間／試験期間：
各患者は、患者または調査者の決定に基づき、進行性疾患（ＰＤ）、死亡、または中止まで試験治療を継続する。各患者の予想される治療期間は６か月である。

【0481】

試験の全体的な期間は約４年である。

【0482】

実施例２２．化合物２Ｂの臨床試験
ＥＧＦＲ変化を保有する反復性ＧＢＭ、または特定のＥＧＦＲ突然変異を有する局所的進行性もしくは転移性ＮＳＣＬＣを有する患者における化合物２Ｂの第１相非盲検多施設試験が実施された。試験スキーマを図２７に示す。

【0483】

本試験の単独療法用量漸増部分は、ＣＮＳ疾患を伴うかまたは伴わない、反復性ＧＢＭ発現ＥＧＦＲ変化、または感受性のＥＧＦＲ突然変異を保有する進行性／転移性ＮＳＣＬＣのいずれかを有する患者において化合物２Ｂを評価する。第１相試験には、パイロット食物効果コホート、ならびに軟髄膜疾患（ＬＭＤ）コホートも含まれ、ＣＮＳ薬物の浸透と、軟髄膜疾患患者のＣＳＦ中の標的関連変化またはｃｔＤＮＡをさらに評価する。安全性、ＰＫ、ＰＤｘ、および忍容性データに基づいて暫定的ＲＰ２Ｄが確立されると、安全性、ＰＫ、および有効性の予備的評価をさらに評価することに特化して疾患における化合物２Ｂの単独療法が探索される。疾患特異的拡大には、１） ＥＧＦＲ突然変異および他のバリアントを有するＧＢＭを有する特許（ｐａｔｅｎｔｓ）、および ２） Ｇ７１９Ｓなどのまれな突然変異またはＣ７９７Ｓなどの後天性突然変異を有する進行性／転移性ＮＳＣＬＣを有する特許（ｐａｔｅｎｔｓ）が含まれる。単独療法の安全性が確立されると、ＥＧＦＲ突然変異またはバリアントを保有する反復性ＧＢＭを有する患者の治療のための安全性、忍容性、および推奨併用用量を評価するために、化合物２ＢがＴＭＺとの組み合わせで投与される。

【0484】

単独療法の用量漸増
単独療法としての化合物２Ｂの最大耐量（ＭＴＤ）は、加速漸増、続いてベイズ最適間隔（ＢＯＩＮ）設計を用いて推定される。開始用量は、一日一回の経口投与で１５ｍｇである。初期用量漸増は、治療量以下の用量レベルの可能性がある患者の数を最小限に抑えるために、一日一回（ＱＤ）の１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、および１００ｍｇの単一患者コホートでの加速漸増として提案される。

【0485】

複数患者用量コホート設計は、グレード２以上の薬物関連有害事象が観察される場合、２００ｍｇＱＤまたはより早期の用量レベルで開始される。ＢＯＩＮ設計を使用してさらなる増分用量を探索し、ＭＴＤを特定する。予め規定された用量レベルには、２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、および８００ｍｇＱＤが含まれる。以前に登録された用量レベルのさらなる拡大、および中間用量レベルの評価は、化合物２Ｂの安全性、ＰＫ、予備的有効性、およびＰＤｘ活性をさらに評価するために実施される。

【0486】

軟髄膜疾患（ＬＭＤ）コホート
ＬＭＤコホートは、軟髄膜疾患を有する患者が、単独療法用量漸増において許容可能であるとして特定される用量レベルで化合物２Ｂの治療を受けることを可能にする（ＬＭＤを有しない患者において）。ＣＳＦサンプリングは、ＬＭＤ患者におけるＣＳＦ悪性細胞数を追跡するために利用され、ＣＳＦ中の治験薬ＰＫの評価、ならびに悪性細胞またはｃｔＤＮＡの標的特異的変化を可能にする。単独療法複数患者用量レベルがＳＲＣによって許容可能とみなされた後にのみ、ＬＭＤコホートは登録可能となる。ＬＭＤ患者は、化合物２Ｂを毎日投与され、単独療法用量漸増による評価を受ける。

【0487】

パイロット食物効果（ＦＥ）コホート
パイロットＦＥコホートを評価し、化合物２ＢのＰＫに対する食物の影響に関する予備的情報を得る。患者は、摂食／絶食状態で投与される。ＰＫは、２００ｍｇＱＤで、または新たなＰＫおよび安全性データに基づいて異なる用量で取得される。単独療法用量拡大コホートにおいて、それを上回る少なくとも一つの用量レベルが許容可能であるとみなされない限り、用量レベルは、ＦＥコホートでは試験されない。高脂肪ＦＥからのデータが示す場合、化合物２ＢのＰＫに対する低脂肪食の効果を、このコホートの一部として評価する。
用量拡大コホート
ＲＰ２Ｄが単独療法用量漸増において暫定的に確立されると、次いでＲＰ２Ｄの確認および予備的有効性の評価が、疾患特異的拡大コホートにおいて行われる。用量拡大は、以下の疾患特異的コホートに患者を組み入れる：
・確認されたＥＧＦＲ変化を伴う反復性ＧＢＭ
・ＣＮＳ転移を伴う場合と伴わない場合の、第１ライン設定およびプラチナ標準の治療における、第三世代ＥＧＦＲ阻害剤（オシメルチニブなど）後の後天性耐性ＥＧＦＲ突然変異（Ｃ７９７Ｓ）を有する局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ。
・ＣＮＳ転移を伴う場合と伴わない場合の、ＥＧＦＲ阻害剤およびプラチナ標準の治療後に進行した、発癌性のまれなＥＧＦＲ突然変異（Ｇ７１９Ａ／Ｃ／Ｄ／Ｒ／Ｓ、Ｓ７６８Ｉ，Ｖ７６９Ｌ，Ｅ７０９Ｇ／Ａ、Ｄ７１６Ｙ、またはスポンサーによって検証されたその他の突然変異）を有する局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ。

【0488】

単一のＲＰ２Ｄは、ＧＢＭおよびＮＳＣＬＣの両方にわたる用量漸増から予期される。しかしながら、新たなデータに基づき疾患特異的用量漸増が推奨される場合、さらなる用量調整が患者の特定の群内で行われる。ＲＰ２Ｄは、全体的であるか、または必要に応じて疾患に特異的であるかに関わらず、全体的な安全性および忍容性、ＰＫ、ＰＤｘおよび予備的抗腫瘍活性に基づいて選択される。

【0489】

テモゾロミド（ＴＭＺ）の組み合わせ
用量設定評価は、ＥＧＦＲ変化を保有する反復性ＧＢＭを有する患者において、ＴＭＺと組み合わせた化合物２Ｂを用いて実施される。化合物２Ｂの初期用量は、単独療法用量漸増中に特定された予備的ＲＰ２Ｄよりも少なくとも１用量レベルだけ低い段階から始まる。ＴＭＺと組み合わせた化合物２Ｂの最大用量は、単独療法のＭＴＤを超えない。ＴＭＺは、標準治療ごとにこの設定で投与される：各サイクル（２８日）の１～５日目に１５０ｍｇ／ｍ^２ＰＯ。

【0490】

化合物２Ｂの用量漸増または用量漸減についての推奨事項は、ＢＯＩＮ設計を使用した併用療法のサイクル１中に観察されたＤＬＴに基づいており、併用における安全性、忍容性、および利用可能なＰＫの総合性について検討される。併用ＭＴＤは、少なくとも９人の患者が登録された用量レベルとして定義され、漸減は次のステップとして推奨されない。

【0491】

試験治療
化合物２Ｂは、２１日間の治療サイクルで単独療法として、または２８日間の治療サイクルでＴＭＺとの組み合わせで、毎日経口投与される。試験治療は、疾患進行（ＰＤ）、許容できない薬物関連毒性、死亡、新たな抗癌療法の開始、同意の撤回、または追跡不能になるまで継続する。

【0492】

試験の評価
腫瘍撮像を収集する。腫瘍反応は、必要に応じてＲＥＣＩＳＴ第１．１版、またはＲＡＮＯを用いて評価される。安全性および忍容性は、有害事象（ＡＥ）、臨床検査試験、心電図（ＥＣＧ）、心エコー図（またはＭＵＧＡ）、および身体検査所見の報告を通して評価される。薬物動態サンプリングは、治療サイクル中に収集および評価される。探索的バイオマーカー評価は、各治療サイクル中に採取された血漿ｃｔＤＮＡ、ＣＴＣ、および血清サンプルに対して実施される。ＣＮＳ疾患を有する患者では、採取されたＣＳＦについて評価を実施する。

【0493】

治験薬／治療群、用量、および投与方法
患者は、単剤として、または経口で投与されるＴＭＺと組み合わせてのいずれかで、化合物２Ｂを毎日経口的に投与される。

【0494】

用量は、以下を含む用量漸増部分の間に評価される：
・単剤としての化合物２Ｂ：１５、２５、５０、１００、２００、４００、６００、および８００ｍｇＱＤを絶食状態で投与。中間用量レベルは、安全性およびＰＫに応じて評価される。
・食物効果評価については、化合物２Ｂは、単独療法として許容できるとみなされていたものよりも少なくとも１用量レベルだけ低く投与され、絶食状態または摂食状態（低脂肪または高脂肪の食事）で投与される。食物効果コホートに対する事前に指定された名目用量は、新たな安全性およびＰＫデータに応じて、２００ｍｇまたは４００ｍｇの化合物２Ｂである。
・ＴＭＺと組み合わせた化合物２Ｂについては、ＴＭＺと組み合わせた化合物２Ｂの初期用量は、単独療法用量漸増中に特定された予備的ＲＰ２Ｄよりも少なくとも１用量レベルだけ低い段階から始まる。ＴＭＺと組み合わせた化合物２Ｂの最大用量は、単独療法のＭＴＤを超えない。ＴＭＺは、標準治療ごとにこの設定で投与される：各２８日サイクルの１～５日目に１５０ｍｇ／ｍ^２ＰＯ。

【0495】

試験の用量漸増部分から特定された暫定的ＲＰ２Ｄ用量が、用量拡大コホートに使用される。

【0496】

等価物
本開示の一つ以上の実施形態の詳細は、上述の付随的説明に記載される。本明細書に記載のものと同様または等しい任意の方法および材料を本開示の実践または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料がここに記載される。本開示の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書および付属の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に示さない限り、単数形は複数指示対象を含む。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本開示が属する当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において引用されるすべての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。前述の説明は、単に図示の目的のために提示され、付随する特許請求の範囲による以外に、本開示を開示される正確な形態に限定することを意図しない。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14A】

【図14B】

【図14C】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19A】

【図19B】

【図19C】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【配列表】

2023548055000001.app

【国際調査報告】