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特表2023-548190骨髄性白血病の治療のためのＦＬＴ３阻害剤を含む医薬組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-15
(54)【発明の名称】骨髄性白血病の治療のためのＦＬＴ３阻害剤を含む医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20231108BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20231108BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231108BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231108BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20231108BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61P35/02
A61P43/00 105
A61K45/00
A61K9/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023527016
(86)(22)【出願日】2021-11-03
(85)【翻訳文提出日】2023-06-14
(86)【国際出願番号】 KR2021015794
(87)【国際公開番号】W WO2022098083
(87)【国際公開日】2022-05-12
(31)【優先権主張番号】10-2020-0147156
(32)【優先日】2020-11-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
(71)【出願人】
【識別番号】515022445
【氏名又は名称】ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】ベ，イン ファン
(72)【発明者】
【氏名】ソン，ジ ヨン
(72)【発明者】
【氏名】チェ，ジェ ユル
(72)【発明者】
【氏名】アン，ヨン ギル
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076BB01
4C076CC27
4C076FF04
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA34
4C084MA52
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB271
4C084ZB272
4C084ZC751
4C084ZC752
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC50
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA17
4C086MA34
4C086MA52
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB27
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ－３（ＦＬＴ３）阻害剤および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、白血病の治療のための医薬組成物に関する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ－３（ＦＬＴ３）阻害剤および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物として、上記のＦＬＴ３阻害剤が、下記の化学式１
［化学式１］
【化1】
の化合物、その立体異性体、その互変異性体、それらの組み合わせを含む群から選択される少なくとも一つの化合物である、または
前記選択された少なくとも一つの化合物の薬学的に許容可能な塩、または前記選択された少なくとも一つの化合物の溶媒和物であり、かつ
前記医薬組成物が、白血病を治療するための医薬組成物であり、前記白血病がん細胞が、ＦＬＴ３遺伝子内で遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変化を有し、かつ
Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｙ、Ｄ８３５Ｆ、Ｄ８３５Ｉ、Ｄ８３５Ｈ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ａの中から選択される少なくとも一つのＦＬＴ３変異をさらに含む、医薬組成物。
【請求項2】
前記白血病が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記医薬組成物がＳＹＫ阻害剤と同時に、または逐次的に併用される、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ－３（ＦＬＴ３）阻害剤および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、白血病の治療のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
キナーゼは、高エネルギー分子、特にＡＴＰのリン酸基を基質に移動させる反応の媒体として機能する。キナーゼは、無水リン酸結合を安定化することと、基質およびリン酸基を特定の位置に定置することとによって、反応を速める役割を果たす。負に荷電したリン酸基との相互作用から生じる移行状態は大半の場合、正に荷電した周囲のアミノ酸を通して静電的に安定化され、また一部のキナーゼも、金属補因子を使用してリン酸基に協調的に結合する。
【0003】
キナーゼは、タンパク質キナーゼ、脂質キナーゼ、炭水化物キナーゼなどの様々な群へと分割されることができる。リン酸化の状態に応じて、タンパク質、脂質、または炭水化物は、それらの活性と、反応性と、他の分子に結合する能力とを変えることができる。キナーゼは、細胞内シグナル伝達に広範な効果を有し、また細胞内の複雑な生物学的機構を制御する。リン酸化を通して、一部の分子の活性は強化されるかまたは阻害されるかのいずれかであり、それらの分子が他の分子と相互作用する能力は調節されることができる。環境的条件またはシグナルに応じて多数のキナーゼが反応するので、細胞は状況に応じてキナーゼを通して細胞内の分子を制御することができる。従って、キナーゼは、細胞および他の多数の細胞反応経路の成長、分化、増殖、生存、代謝、シグナル伝達、細胞輸送、分泌において非常に重要な役割を果たす。
【0004】
キナーゼは、細菌やカビ、昆虫、哺乳類に至る様々な種で見いだされていて、ヒトにおいてはこれまでに５００種以上のキナーゼが見いだされている。
【0005】
タンパク質キナーゼは、タンパク質の活性を増加させるか、または減少させるかのいずれかであり、それを安定化するか、または分解のためのマーカーとなり、タンパク質を特定の細胞区画内に置くか、または他のタンパク質とのその相互作用を開始もしくは妨害する。タンパク質キナーゼは、すべてのキナーゼの大半を占めることが知られていて、主要な研究の対象となっている。タンパク質キナーゼは、タンパク質および酵素を制御することだけでなく、ホスファターゼとともに細胞シグナル伝達を行うことにおいても役割を果たし、また細胞タンパク質は多数の共有結合の対象であるが、リン酸化のような多くの可逆的共有結合はないため、タンパク質のリン酸化は調節機能を有すると記述されることができる。タンパク質キナーゼはしばしば、数多くの基質を有し、また時として特定のタンパク質は、一つ以上のキナーゼにおいて基質として働くことができる。この理由から、タンパク質キナーゼは、その独自の活性を制御する因子を使用して命名される。例えば、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼは、カルモジュリンによって制御される。時として、キナーゼはまた、サブグループに分けられる。例えば、タイプ１およびタイプ２の環状ＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼは、同じ酵素サブユニットから構成されるが、それらは他の対照サブユニットが環状ＡＭＰに結合されている時に制御される。
【0006】
タンパク質のチロシン、セリン、トレオニン残基に位置するヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素であるタンパク質キナーゼは、細胞の成長、分化、増殖を誘発する成長因子シグナルの伝達において重要な役割を果たし（Ｍｅｌｎｉｋｏｖａ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，３（２００４），９９３）、また特定のキナーゼの異常な発現または変異が、がん細胞で頻繁に起こることが報告されている。
【0007】
一般に、細胞が外部刺激を認識する方法のうちの一つは、細胞膜上の受容体であるチロシンキナーゼを通している。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の外に露出した細胞外部と、細胞内の細胞質に露出した細胞内部と、真ん中に位置する原形質膜を通過する膜通過部とから成る。受容体の細胞外部は、特定のリガンドと組み合わせられる部分であり、また細胞内部は、リガンドによって活性化された受容体の活性化シグナルを細胞へと伝達する機能を果たす。受容体チロシンキナーゼは、細胞内に露出したＣ末端領域でのチロシンキナーゼ活性を有するドメインを有するため、細胞外部への特定のリガンドの付着は、受容体タンパク質の細胞質部に露出したＣ末端のチロシンキナーゼドメインのキナーゼ酵素を活性化し、これは二量体において互いのＣ末端でチロシンをリン酸化する。チロシンリン酸化のこのプロセスは、細胞外刺激に関するシグナルが細胞の中に送達される最も重要なプロセスになる。こうした機序を用いて細胞外刺激を細胞の中に送達するチロシンキナーゼ活性を有することが知られている数多くの受容体がある。典型的な例としては、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ、ＳＹＫが挙げられる。
【0008】
それらの中でも、受容体チロシンキナーゼであるＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は通常、造血芽球によって造血前駆細胞において発現され、また典型的な幹細胞の発現および免疫系において重要な役割を果たす。ＦＬＴ３の異常な過剰発現および変異は、白血病患者においてしばしば観察される。特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において、ＦＬＴ３のＤ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｙ、ＩＴＤ（遺伝子内縦列重複）などの様々な変異が観察される。急性骨髄性白血病は、骨髄および末梢血中の芽球の異常な成長および分化を特徴とする単純造血幹細胞疾患である。ＦＬＴ３は最近、ＡＭＬ治療の観点から最も重要な標的のうちの一つと考えられている。
【0009】
成人のＡＭＬにおいて、ＲＡＳおよびｐ５３遺伝子の変異は、成人のＡＭＬの約２０％および５％で報告される一方で、ＦＬＴ３遺伝子の変異は、成人のＡＭＬの約３０％で見られる。ＡＭＬにおける最も典型的な問題は、不良な予後を引き起こすＦＬＴ３の変異が活性化されることである。ＦＬＴ３変異は、大きく二つのタイプに分けられる。一つは、膜近傍領域内の遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）であり、もう一つは、チロシンキナーゼドメイン（ＴＫＤ）内の点変異である。最も頻繁に見られる変異であるＦＬＴ３－ＩＴＤは、早期ＡＭＬ患者のうちの約２３％で活性化される。ＩＴＤ変異を有する患者は、不良な予後と高い再発率を示す。もう一つの主なＦＬＴ３変異は、ＦＬＴ３ ＴＫＤ変異であり、これは早期ＡＭＬの事例の約７％を占める。様々なアミノ酸によって置換されたアスパラギン酸塩８３５（Ｄ８３５）の残基において、点変異はＩＴＤ変異よりも少ない頻度で生じるが、それらは最も一般的な変異のうちの一つである。加えて、ＡＭＬにおけるＦＬＴ３の別の主な活性化方法は、野生型ＦＬＴ３タンパク質の過剰発現である。
【0010】
上述の通り、ＦＬＴ３におけるＩＴＤ（遺伝子内縦列重複）変異の活性化は、急性骨髄性白血病患者の約２０％で検出され、これは不良な予後に関連する。ＦＬＴ３－ＩＴＤは、悪性疾患の発症を引き起こす役割を果たしているドライバー病変であること、およびこれをヒトＡＭＬにおける有効な治療標的とすることができることが研究によって分かっている（非特許文献１）。ＦＬＴ３遺伝子の突然変異は、ＡＭＬにおいてしばしば生じる現象であり、またこれは通常、膜近傍のドメインコード領域またはチロシンキナーゼドメイン（ＴＫＤ）の点変異においてＩＴＤ（遺伝子内縦列重複）を伴う。
【0011】
ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異とＦＬＴ３－ＴＫＤ変異の両方は、すべての構成成分の二量体化およびＦＬＴ３受容体の活性化に起因して、リガンド非依存性の成長を引き起こす。ＦＬＴ３－ＩＴＤの野生型対立遺伝子と比較してより高い突然変異率は、成人と小児の両方における不良な予後に関連する（非特許文献２）。慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）などの他のタイプの白血病も、ＦＬＴ３の活性化変異を有する可能性がある。従って、活性化変異を有するＦＬＴ３は、様々なタイプのがんに対する重要な標的である（非特許文献３および非特許文献４）。
【0012】
特に、様々なＴＫＤバリアントが、難治性または再発性の急性骨髄性白血病を有する患者に対して、既に開発された、または開発中のＦＬＴ３阻害剤の分析において、様々な獲得耐性として報告されている。典型的な例として、受容体ドメイン（ＲＤ）のＫ４２９Ａバリアント、ＪＭドメインのＹ５７２Ｃ、ＴＫ１ドメインのＡ６２７Ｐ、Ｎ６７６Ｋ／Ｄ／Ｉ／Ｓ、Ｆ６９１Ｌ、ならびにＴＫ２ドメインのＤ８３５Ｙ／Ｆ／Ｉ／Ｈ／Ｖ／ＡおよびＹ８４２Ｃ／Ｈ／Ｎが挙げられる（非特許文献５）。ＦＬＴ３阻害剤についての臨床研究における耐性患者の分析において、最も重要な獲得耐性はＦ６９１Ｌを含み、またＦ６９１Ｌの場合において、薬剤の活性を阻害することができるゲートキーパーバリアントである。従って、Ｆ６９１Ｌ単独またはＩＴＤ－Ｆ６９１Ｌの二重変異体を標的とすることができる薬剤の開発は、満たされていない医療ニーズであると考えられている（非特許文献６）。
【0013】
主に血液細胞内で発現する脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）は、Ｂ細胞受容体および肥満細胞などの他の免疫受容体のシグナル伝達経路として重要な役割を果たす。脾臓チロシンキナーゼはまた、神経細胞および血管内皮細胞などの非造血細胞内でも発現する。脾臓チロシンキナーゼは、ＩＬ－１、ＴＮＦ－α、ＩＴＧＢ１を含む様々な細胞刺激の酸化に重要な役割を果たすことが最近の研究で証明されている。ＳＹＫは、様々な血液悪性腫瘍、自己免疫疾患、他の炎症反応において、潜在的に良好な標的として知られている（非特許文献７および非特許文献８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0014】
【非特許文献1】Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８５，２６０－２６３
【非特許文献2】Ａ Ｓ Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１２，２６，１４６２－１４７０
【非特許文献3】Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，（２００７），１２：３６７－３８０
【非特許文献4】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ（２００５），１１，３４４９－３４５７
【非特許文献5】Ｈ Ｋｉｙｏｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０２０），１１１，３１２
【非特許文献6】Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，９，（２０１９），１０５０
【非特許文献7】Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１７），１０，１４５
【非特許文献8】Ｙａｍａｄａ Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００１）１６７，２８３－２８８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0015】
本発明の一つの態様は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ－３（ＦＬＴ３）阻害剤および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、白血病の治療のための医薬組成物を提供することである。
【0016】
本発明の別の態様は、上記の一つの態様に従って、Ｆ６９１Ｌ後天性変異を有するがんを治療するための医学的用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0017】
本発明の一つの態様は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ－３（ＦＬＴ３）阻害剤および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、白血病の治療のための医薬組成物を提供する。
【0018】
本発明の別の態様は、上記の一つの態様に従って、Ｆ６９１Ｌ後天性変異を有するがんを治療するための医学的用途を提供する。
【0019】
一つの実施形態は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ－３（ＦＬＴ３）阻害剤および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供し、
上記ＦＬＴ３阻害剤は、下記の化学式１の化合物、その立体異性体、その互変異性体、それらの組み合わせを含む群から選択される少なくとも一つの化合物であり、または
この選択された少なくとも一つの化合物の薬学的に許容可能な塩、またはこの選択された少なくとも一つの化合物の溶媒和物であり、かつ
当該医薬組成物は、白血病を治療するための医薬組成物であり、当該白血病がん細胞は、ＦＬＴ３遺伝子内で遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変化を有し、かつ
医薬組成物は、Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｙ、Ｄ８３５Ｆ、Ｄ８３５Ｉ、Ｄ８３５Ｈ， Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ａの中から選択される少なくとも一つのＦＬＴ３変異をさらに含む。
［化学式１］
上記ＦＬＴ３阻害剤は、下記の化学式１の化合物、その立体異性体、その互変異性体、それらの組み合わせを含む群から選択される少なくとも一つの化合物であり、または
この選択された少なくとも一つの化合物の薬学的に許容可能な塩、またはこの選択された少なくとも一つの化合物の溶媒和物であり、かつ
当該医薬組成物は、白血病を治療するための医薬組成物であり、当該白血病がん細胞は、ＦＬＴ３遺伝子内で遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変化を有し、かつ
医薬組成物は、Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｙ、Ｄ８３５Ｆ、Ｄ８３５Ｉ、Ｄ８３５Ｈ， Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ａの中から選択される少なくとも一つのＦＬＴ３変異をさらに含む。
［化学式１］
【化1】
【0020】
一つの実施形態において、当該白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
【0021】
一つの実施形態において、当該医薬組成物は、ＳＹＫ阻害剤と同時に、または逐次的に共投与されることができる。
【0022】
本明細書において、「同時に」という用語は、二つ以上の構成成分を事実上同時に、または同時に同じ経路を通して投与することを指し、また事実上同時に投与される場合、投与経路は同じであるかまたは異なるかのいずれでもありうる。本明細書において、「逐次的に」という用語は、異なる時点での二つ以上の構成成分の投与を指し、また投与経路は同じであるかまたは異なるかのいずれでもありうる。
【0023】
ＦＬＴ３阻害剤を含有する医薬組成物の他の実施形態は、以下の通りである。
（１）活性成分として、下記の化学式Ａの化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩の中から選択される化合物を含有する、がんの治療のための医薬組成物とすることができる。
［化学式Ａ］
上記の化学式Ａにおいて、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシ、または－ＮＲａＲｂであり、
式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキサミド、ホルミル、ハロＣ１－４アルキル、またはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルであり、
各Ｒ４は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、－Ｓ（＝Ｏ）ｌ－Ｒｃ－、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、－ＮＲｄＲｅ、－ＣＯ２Ｒｅ、または－ＣＯ－ＮＲｄＲｅであり、
式中、ＲｃはＣ１－４アルキル、または－ＮＲｄＲｅであり、
ＲｄおよびＲｅは相互に独立して、水素、またはＣ１－４アルキルであり、
ｌは、０～２の整数であり、
ｋは、０～４の整数であり、
Ｒ５およびＲ６は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ７は、ヒドロキシＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、またはＣ３－９ヘテロシクロアルキルであり、
式中、Ｃ３－７シクロアルキルまたはＣ３－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはハロＣ１－４アルキルと置換される、または非置換であることができ、
Ｘは、ＨまたはＯＨであり、
ＸがＯＨである場合、化学式Ａの化合物は、以下の化学式Ｂに示す通りの互変異性体構造を含んでもよい。
［化学式Ｂ］
化学式Ｂにおいて、Ｒ３、Ｒ４、ｋの定義は、化学式Ａにおけるものと同じであり、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ８－（ＣＨ２）ｎ－、または－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－（ＣＨ２）ｎ－であり、
式中、Ｒ８は、水素またはＣ１－４アルキルであり、
ｍおよびｎの各々は互いから独立して、０～２の整数であり、
Ｚは、以下の化学式Ｃの構造にあり、
［化学式Ｃ］
上記の化学式Ｃにおいて、
は、Ｃ３－１０シクロアルキルまたはＣ２－１１ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、チオール、ホルミル、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、直鎖または分岐ヒドロキシＣ１－４アルキル、直鎖または分岐Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ２－９ヘテロシクロアルキル、直鎖または分岐ヒドロキシＣ１－４アルキルカルボニル、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＲ１２、－ＣＯＯＲ１２、または－ＳＯ２Ｒ１３であり、
ｑは、０～５の整数であり、
しかしながら、
がピペラジニルまたはピペリジニルである場合、ｑは０ではなく、
式中、２つ以上のＲ９は、互いに接続されることができ、または
と融合されることができ、７～１２の円のビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクロアルキル）を形成してもよく、
Ｒ１０およびＲ１１の各々は互いから独立して、水素、ヒドロキシＣ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルであり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ２－９ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１３は、ヒドロキシ、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、アリール、または－ＮＲｆＲｇであり、
ＲｆおよびＲｇの各々は互いから独立して、水素またはＣ１－４アルキルである。
（１）活性成分として、下記の化学式Ａの化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩の中から選択される化合物を含有する、がんの治療のための医薬組成物とすることができる。
［化学式Ａ］
【化2】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシ、または－ＮＲａＲｂであり、
式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキサミド、ホルミル、ハロＣ１－４アルキル、またはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルであり、
各Ｒ４は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、－Ｓ（＝Ｏ）ｌ－Ｒｃ－、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、－ＮＲｄＲｅ、－ＣＯ２Ｒｅ、または－ＣＯ－ＮＲｄＲｅであり、
式中、ＲｃはＣ１－４アルキル、または－ＮＲｄＲｅであり、
ＲｄおよびＲｅは相互に独立して、水素、またはＣ１－４アルキルであり、
ｌは、０～２の整数であり、
ｋは、０～４の整数であり、
Ｒ５およびＲ６は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ７は、ヒドロキシＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、またはＣ３－９ヘテロシクロアルキルであり、
式中、Ｃ３－７シクロアルキルまたはＣ３－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはハロＣ１－４アルキルと置換される、または非置換であることができ、
Ｘは、ＨまたはＯＨであり、
ＸがＯＨである場合、化学式Ａの化合物は、以下の化学式Ｂに示す通りの互変異性体構造を含んでもよい。
［化学式Ｂ］
【化3】
Ｙは、－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ８－（ＣＨ２）ｎ－、または－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－（ＣＨ２）ｎ－であり、
式中、Ｒ８は、水素またはＣ１－４アルキルであり、
ｍおよびｎの各々は互いから独立して、０～２の整数であり、
Ｚは、以下の化学式Ｃの構造にあり、
［化学式Ｃ］
【化4】
【化5】
は、Ｃ３－１０シクロアルキルまたはＣ２－１１ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、チオール、ホルミル、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、直鎖または分岐ヒドロキシＣ１－４アルキル、直鎖または分岐Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ２－９ヘテロシクロアルキル、直鎖または分岐ヒドロキシＣ１－４アルキルカルボニル、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＲ１２、－ＣＯＯＲ１２、または－ＳＯ２Ｒ１３であり、
ｑは、０～５の整数であり、
しかしながら、
【化5】
がピペラジニルまたはピペリジニルである場合、ｑは０ではなく、
式中、２つ以上のＲ９は、互いに接続されることができ、または
【化5】
Ｒ１０およびＲ１１の各々は互いから独立して、水素、ヒドロキシＣ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、またはＣ２－４アルキニルであり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ２－９ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１３は、ヒドロキシ、ハロＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、アリール、または－ＮＲｆＲｇであり、
ＲｆおよびＲｇの各々は互いから独立して、水素またはＣ１－４アルキルである。
【0024】
（２）上記のセクション（１）において、活性成分として、下記の化学式Ｄの化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩の中から選択される化合物を含有することができる。
［化学式Ｄ］
上記の化学式Ｄにおいて、
Ｅａは、水素、ヒドロキシ、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｅｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４フルオロアルキルであり、
ＥｃおよびＥｄは互いから独立して、水素またはヒドロキシであり、
Ｘ’は、水素またはヒドロキシであり、
ｋは、０～４の整数であり、
各Ｑは互いから独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシＣ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｚ’は、化学式Ｅで示される一価官能基であり、
［化学式Ｅ］
この時、上記の化学式Ｅにおいて、ｎは１～８の整数であり、
各置換基Ａは互いから独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシＣ１－４アルキルの中から選択される官能基であり、式中、ｎが２以上である場合、Ｚ’は、それらのｎのうちの二つのＡが互いに接続されてアルキレン架橋を形成するので、７～１２環の架橋ヘテロビシクロアルキル環を形成することができるか、または二つのＡがスピロ結合されるので、７～１２環のスピロヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
Ｌは、水素、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシＣ１－４アルキルである。
［化学式Ｄ］
【化6】
上記の化学式Ｄにおいて、
Ｅａは、水素、ヒドロキシ、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｅｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４フルオロアルキルであり、
ＥｃおよびＥｄは互いから独立して、水素またはヒドロキシであり、
Ｘ’は、水素またはヒドロキシであり、
ｋは、０～４の整数であり、
各Ｑは互いから独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシＣ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
Ｚ’は、化学式Ｅで示される一価官能基であり、
［化学式Ｅ］
【化7】
この時、上記の化学式Ｅにおいて、ｎは１～８の整数であり、
各置換基Ａは互いから独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシＣ１－４アルキルの中から選択される官能基であり、式中、ｎが２以上である場合、Ｚ’は、それらのｎのうちの二つのＡが互いに接続されてアルキレン架橋を形成するので、７～１２環の架橋ヘテロビシクロアルキル環を形成することができるか、または二つのＡがスピロ結合されるので、７～１２環のスピロヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
Ｌは、水素、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシＣ１－４アルキルである。
【0025】
（３）上記のセクション（２）において、Ｅｂがハロゲンであり、ｎが２であり、Ａがメチリン化合物を含む医薬組成物。
【0026】
（４）上記のセクション（２）において、Ｚ’が３，５－ジメチルピペラジン－１－イル化合物を含む医薬組成物。
【0027】
（５）上記のセクション（２）において、Ｅｂが塩素またはフッ素化合物を含む医薬組成物。
【0028】
（６）上記のセクション（１）または（２）において、上記の化学式Ａの化合物が、以下の化合物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物。
１）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
２）５－クロロ－４－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ピリミジン－２－アミン
３）２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（５－クロロ－４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オール
４）２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オール
５）２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オール
６）（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
７）（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
８）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
９）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｓ，５Ｒ）－３－エチル－５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
１０）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
１１）Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
１２）Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－フルオロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
１３）Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）－５－メチルピリミジン－２－アミン
１４）Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－メチル－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
１５）Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
１６）（３－（５－クロロ－２－（（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）メタノール
１７）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（５－メトキシ－６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
１８）３－（５－クロロ－２－（（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）-６－メチル－１Ｈ－インドール－５－オール
１９）３－（５－クロロ－２－（（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６－メチルインドリン－２－オン
２０）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－メトキシ－６－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
２１）５－クロロ－２－（（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）－６－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－４－オール
２２）３－（５－クロロ－２－（（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－７－オール
２３）２－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－シクロプロピル－６－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェノール
２４）４－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－シクロプロピル－６－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェノール
２５）（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（３，３，５－トリメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
２６）（（２Ｒ，６Ｒ）－４－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）－６－メチルピペラジン－２－イル）メタノール
２７）（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（５－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
２８）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
２９）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
３０）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
３１）（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－オール
３２）（２Ｒ、６Ｓ）－４－（３－シクロプロピル－５－（（４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンジル）-２，６－ジメチルピペラジン－１－オール
１）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
２）５－クロロ－４－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ピリミジン－２－アミン
３）２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（５－クロロ－４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オール
４）２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オール
５）２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オール
６）（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
７）（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
８）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
９）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｓ，５Ｒ）－３－エチル－５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
１０）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
１１）Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
１２）Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－フルオロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
１３）Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）－５－メチルピリミジン－２－アミン
１４）Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－メチル－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
１５）Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
１６）（３－（５－クロロ－２－（（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）メタノール
１７）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（５－メトキシ－６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
１８）３－（５－クロロ－２－（（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）-６－メチル－１Ｈ－インドール－５－オール
１９）３－（５－クロロ－２－（（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６－メチルインドリン－２－オン
２０）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－メトキシ－６－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
２１）５－クロロ－２－（（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）－６－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－４－オール
２２）３－（５－クロロ－２－（（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－７－オール
２３）２－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－シクロプロピル－６－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェノール
２４）４－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－シクロプロピル－６－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェノール
２５）（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（３，３，５－トリメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
２６）（（２Ｒ，６Ｒ）－４－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）－６－メチルピペラジン－２－イル）メタノール
２７）（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（５－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
２８）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
２９）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
３０）５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
３１）（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－オール
３２）（２Ｒ、６Ｓ）－４－（３－シクロプロピル－５－（（４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンジル）-２，６－ジメチルピペラジン－１－オール
【0029】
（７）上記のセクション（１）において、薬学的に許容可能な添加物をさらに含有する医薬組成物。
【0030】
（８）上記のセクション（１）または（２）において、上記のがんが白血病である医薬組成物。
【0031】
（９）上記のセクション（８）において、当該白血病が急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、または慢性骨髄性白血病である医薬組成物。
【0032】
（１０）上記のセクション（１）または（２）において、ＦＬＴ３キナーゼの活性を阻害することによる、がんの治療のための医薬組成物。
【0033】
（１１）上記のセクション（１）または（２）において、ＦＬＴ３アミノ酸配列のチロシンキナーゼドメイン（ＴＫＤ）（ＦＬＴ３－ＴＫＤ）に変異を有するがんの治療のための医薬組成物。
【0034】
（１２）上記のセクション（１１）において、当該ＦＬＴ３－ＴＫＤ変異が、遺伝子内の遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）を追加的に含む、がんの治療のための医薬組成物。
【0035】
（１３）上記のセクション（１）または（２）において、Ｆ６９１Ｌ変異を有するがんの治療のための医薬組成物。
【0036】
（１４）上記のセクション（１）または（２）において、Ｆ６９１Ｌ単一変異またはＩＴＤ－Ｆ６９１Ｌ二重変異を有するがんの治療のための医薬組成物。
【0037】
（１５）上記のセクション（１４）において、当該がんが、Ｆ６９１Ｌ単一変異またはＩＴＤ－Ｆ６９１Ｌ二重変異を有する急性骨髄性白血病である医薬組成物。
【0038】
本明細書において、ＦＬＴ３は、造血幹細胞の表面上に通常発現される、クラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼ（ＴＫ）ファミリーのメンバーである。ＦＬＴ３およびそのリガンドは、多能性幹細胞の成長、生存、分化において重要な役割を果たす。ＦＬＴ３は、数多くのＡＭＬ症例で発現される。加えて、チロシンキナーゼドメイン（ＴＫＤ）変異は、活性化ＦＬＴ３と、膜近傍のドメインおよびその周りに遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）を有する活性化ループとにおいてＤ８３５の近くでそれぞれ２８％～３４％、およびＡＭＬ症例の１１％～１４％において存在する。ＦＬＴ３において、これらの活性化変異は発がん性であり、細胞において変形活性を呈する。ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異を有する患者は、臨床研究において不良な予後を示していて、またより高い再発率を示していて、初期治療からの緩和の持続時間がより短く（ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異を有しない患者の１１．５か月と比較して６か月）、その一方で無病生存率およびＯＳは低減した。造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後の再発率も、ＦＬＴ３－ＩＴＤを有する患者と比較して、より高い。第一の治療の予後と同様に、再発した難治性のＦＬＴ３変異陽性ＡＭＬを有する患者は、ＦＬＴ３変異陰性患者と比較して、サルベージ抗がん療法による軽減率がより低く、第二の再発までの軽減期間がより短く、ＯＳが低減した。
【0039】
本明細書において、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、有毛細胞白血病、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）などの白血病を含む。
【0040】
一つの実施形態において、当該がんは白血病とすることができる。
【0041】
一つの実施形態において、当該白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、または慢性骨髄性白血病を含むことができる。
【0042】
本明細書において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、ＦＬＴ３変異を有する急性骨髄性白血病を含む。一つの実施形態において、急性骨髄性白血病は、変異型ＦＬＴ３ポリヌクレオチド陽性急性骨髄性白血病、ＦＬＴ３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）陽性急性骨髄性白血病、またはＦＬＴ３点変異を有する急性骨髄性白血病を含む。
【0043】
当該ＦＬＴ３点変異は、ＦＬＴ３アミノ酸配列（ＦＬＴ３－ＴＫＤ）のチロシンキナーゼドメイン（ＴＫＤ）における変異とすることができる。
【0044】
本明細書において、「薬学的に許容可能な」とは、組成物の非毒性、不活性、および／または生理学的に適合性のある組成物または組成物の構成成分を一般に指す。「医薬品賦形剤」または「賦形剤」としては、アジュバント、担体、ｐＨ修飾剤および緩衝剤、等張性修飾剤、湿潤剤、防腐剤などの材料が挙げられる。「医薬品賦形剤」は、薬学的に許容可能な賦形剤である。当該医薬組成物は、薬学的に許容可能な典型的な賦形剤または添加物を含むことができる。本発明の医薬組成物は、典型的な方法を使用して製剤化されることができ、また錠剤、丸薬、粉末、カプセル、シロップ、乳剤、マイクロエマルションなどの様々な経口投与形態で、または筋肉内、静脈内、もしくは皮下投与などの非経口投与形態で製造されることができる。
【0045】
当該医薬組成物が経口製剤の形態で製造される場合、使用される担体または添加物および賦形剤の例として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、懸濁液、または乳化剤が挙げられる。本発明の医薬組成物が注射の形態で製造される場合、当該担体または添加物および賦形剤の例として、水、生理食塩水、水性グルコース溶液、水性疑似糖溶液、アルコール、グリコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁液または乳化剤が挙げられる。この製剤化方法は、関連する生薬薬学分野の当業者に幅広く知られている。
【0046】
当該医薬組成物に含まれる活性成分としての、化学式Ａの化合物または化学式１は、個体または患者の治療または予防に有効な用量で、その目的に従って経口投与にまたは非経口投与されることができ、経口投与される時に活性成分は、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１～１０００ｍｇ、０．０１～５００ｍｇ、０．１～３００ｍｇ、または０．１～１００ｍｇの１日用量で投与されることを確実にするように含まれることができ、また非経口投与される時に活性成分は、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇまたは０．１～５０ｍｇの１日用量で投与されることを確実にするように含まれることができ、当該組成物は単回用量で、または複数回のより小さい用量で投与されることができる。特定の個体または患者に対する用量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食事、投与時間、投与方法、疾患の重症度などの様々な関連因子を考慮して決定されなければならず、また当然のことながら、専門家によって適切に増加または減少される場合があり、また上記の用量は、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【0047】
本発明の別の態様は、当該医薬組成物を使用してがんを予防または治療する方法を提供する。
【0048】
一つの実施形態において、当該治療方法で使用される化合物の用量、投与回数、または投与方法は、治療される対象、疾患または症状の重症度、投与速度、処方医師の判断に応じて変化させることができる。通常、体重７０ｋｇの人に対する用量は、１日当たり０．１～２，０００ｍｇであり、例えば１～１，０００ｍｇまたは１０～２，０００ｍｇの用量で投与されることができる。投与回数は１回または複数回であり、例えば１回もしくは最大４回、またはオン／オフスケジュールで投与されることができ、また投与方法については、経口経路または非経口経路を通して投与されることができる。一部の場合において、上述の範囲よりも小さい用量が適切な場合があり、またより高い用量をいかなる有害な副作用も引き起こすことなく使用することができ、その一方でより高い用量を１日を通して複数回のより小さい用量に分割することができる。関連技術分野の専門医師は、必要に応じて使用される化合物の用量を簡単に決定し、処方することができる。例えば、医師は、意図される治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低い医薬組成物で使用される本発明の化合物の用量から開始し、意図される効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることができる。
【0049】
一つの実施形態において、当該治療方法は、本発明の一つの態様による化合物を、活性成分としてのみ、またはがん、腫瘍、もしくは白血病の治療用として知られている一つ以上の他の薬剤もしくは医薬品担体と組み合わせて、使用することができる。一つの実施形態に従って、化学式Ａまたは化学式１の化合物の中から選択される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩は、ＦＬＴ３の活性を減少させることができ、または他のＦＬＴ３キナーゼ活性阻害薬、もしくはＦＬＴ３キナーゼ活性阻害の有効性を高める、または増加作用を呈する様々な機序の他の薬剤と同時投与される時、ＦＬＴ３媒介性疾患の治療効果を強化することができる。
【0050】
本明細書において、「治療」という用語は、治療、改善、軽快、または管理のすべてを網羅する概念として使用される。本明細書において、「治療する」または「治療」という用語は、疾患を阻害すること、例えば疾患、症状、または機能的障害の病理もしくは兆候を経験または呈している個体における疾患、症状、または機能的障害を阻害すること、病理および／または兆候の追加的な発生を予防すること、疾患を改善すること、または病理および／または兆候を食い止めること、例えば疾患の重症度を減少させることを指す。
【0051】
本明細書において、「予防する」または「予防」という用語は、疾患を予防することを指し、例えば疾患、症状、または機能的障害の特性を有する場合があるが、疾患の病理または兆候を経験していないか、または呈していない個体において疾患、症状、または機能的障害を予防することを指す。
【0052】
本明細書において、「個体」または「患者」という用語は、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、子羊、ウマ、または霊長類、ヒトなどの哺乳類を含むある特定の動物を指す。
【0053】
本明細書において、「有する」、「有してもよい」、「含む」、または「含んでもよい」などの表現は、関連する特徴（例えば、値または成分などの構成成分）の存在を示し、また追加的な特徴の存在を除外しない。
【発明の効果】
【0054】
本発明の一つの態様による医薬組成物は、優れたＦＬＴ３阻害活性を有し、そのため、白血病などのがんの異常なＦＬＴ３活性によって引き起こされる細胞増殖性疾患の予防または治療のために効果的に使用されることができる。加えて、当該医薬組成物は、Ｆ６９１Ｌ後天性変異を有する白血病を含むがんの治療のために使用されることができる。
【図面の簡単な説明】
【0055】
【発明を実施するための形態】
【0056】
本発明は以下に詳細に記述される。
【0057】
本発明で使用されるすべての技術用語は、本発明に関連する当業者によって一般的に理解される意味で使用される。加えて、本明細書において望ましい方法または試料が記述されているが、それらと類似または同等のものも本発明の範囲内に含まれる。加えて、本明細書で提供される数字は、それが指定されていない場合でさえも、「約」の意味を有すると見なされる。本明細書において、参照文献として提供されるすべての刊行物の内容は、全体的に参照として組み込まれる。
【0058】
本発明は、以下の実施形態および実験例を使用してより具体的に以下に記述される。しかしながら、これらの実施形態および実験例は単に、本発明についての理解を容易にするためのものにすぎず、本発明の範囲は、いかなる意味においてもそれらによって限定されない。
【0059】
［実施形態１］キナーゼ阻害試験方法
ＦＬＴ３阻害剤である５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（以下、化合物Ａと呼ばれる）を、野生型または変異型のＦＬＴ３およびＳＹＫに対する阻害活性について測定した。
ＦＬＴ３阻害剤である５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（以下、化合物Ａと呼ばれる）を、野生型または変異型のＦＬＴ３およびＳＹＫに対する阻害活性について測定した。
【0060】
活性測定は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによって開発されたＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ試験方法（野生型および変異型ＦＬＴ３）またはＺ’－ＬＹＴＥ試験方法（ＳＹＫ）を使用して行われた。ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ試験方法は、キナーゼへのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７標識のＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤（キナーゼトレーサー－２３６）の結合に基づいて、ユーロピウム抱合抗体の存在下で蛍光共鳴エネルギー伝達（ＦＲＥＴ）シグナルを測定することによってタンパク質活性を測定する方法である。Ｚ’－ＬＹＴＥ試験方法は、脱リン酸化基質を切断することができる酵素を使用する方法であり、この方法は、ペプチド基質の各末端に付着した二つの蛍光ＦＲＥＴシグナルを測定することによって、キナーゼタンパク質の活性を測定する。二つの実験はすべて、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５、０．０１％ ＢＲＩＪ－３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％ ＤＭＳＯの条件下で、３８４ウェルプレート内で行われた。バックグラウンドシグナルを各キナーゼを有しない状態で測定し、非阻害シグナルとして溶媒（１％のＤＭＳＯ）のみを追加することによって測定を行った後、評価するべき化合物Ａを、指定された濃度（例えば、５０～０．０５ｎＭ、１／１０希釈）に連続的に希釈し、野生型ＦＬＴ３、ＦＬＴ３－ＩＴＤ、ＦＬＴ３ Ｄ８３５Ｙ、ＳＹＫについて、化合物Ａの５０％の活性阻害値（ＩＣ５０）をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて計算した。その結果を下記の表１に示す。
【表1】
【0061】
［実施形態２］野生型または変異型ＦＬＴ３の結合能力を測定する試験方法
野生型または変異型ＦＬＴ３に対する化合物Ａの結合能力を、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのＫＩＮＯＭＥｓｃａｎスクリーニングプラットフォームを使用して測定した。ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ試験方法は、ＤＮＡが結合しているキナーゼ酵素の活性部位に対する競合結合アッセイを使用することによって定量ＰＣＲを使用して、試験される材料とキナーゼの間の結合を測定する方法である。試験はＤｉｓｃｏｖｅｒＸに委託され、各野生型または変異型ＦＬＴ３に対する阻害剤の結合能力はＫｄ値として計算された。その結果を下記の表２に示す。
野生型または変異型ＦＬＴ３に対する化合物Ａの結合能力を、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのＫＩＮＯＭＥｓｃａｎスクリーニングプラットフォームを使用して測定した。ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ試験方法は、ＤＮＡが結合しているキナーゼ酵素の活性部位に対する競合結合アッセイを使用することによって定量ＰＣＲを使用して、試験される材料とキナーゼの間の結合を測定する方法である。試験はＤｉｓｃｏｖｅｒＸに委託され、各野生型または変異型ＦＬＴ３に対する阻害剤の結合能力はＫｄ値として計算された。その結果を下記の表２に示す。
【表2】
【0062】
［実施形態３］
ＭＯＬＭ－１４ ＦＬＴ３－ＩＴＤ／Ｆ６９１Ｌ細胞株を皮下移植したマウスモデル
ＭＯＬＭ－１４ ＦＬＴ３－ＩＴＤ／Ｆ６９１Ｌ細胞株を皮下移植したマウスモデルにおいて、ＦＬＴ３阻害剤、化合物Ａ、別のＦＬＴ３阻害剤、６－エチル－３－［３－メトキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］アニリノ］－５－（オキサン－４－イルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（以下、ギルテリチニブと呼ばれる）を用いて、有効性比較試験を行った。
ＭＯＬＭ－１４ ＦＬＴ３－ＩＴＤ／Ｆ６９１Ｌ細胞株を皮下移植したマウスモデル
ＭＯＬＭ－１４ ＦＬＴ３－ＩＴＤ／Ｆ６９１Ｌ細胞株を皮下移植したマウスモデルにおいて、ＦＬＴ３阻害剤、化合物Ａ、別のＦＬＴ３阻害剤、６－エチル－３－［３－メトキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］アニリノ］－５－（オキサン－４－イルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド（以下、ギルテリチニブと呼ばれる）を用いて、有効性比較試験を行った。
【0063】
ＭＯＬＭ－１４ ＦＬＴ３－ＩＴＤ／Ｆ６９１Ｌ細胞株を、ヌードマウスに３×１０＾６細胞／０．１５ｍＬ／マウスで皮下注射し、マウスは増殖するように放置した。
【0064】
対照群は、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００／ＤＷ（比＝０．５／２／７．５、ｖ／ｖ）混合溶液を１日１回経口投与され、化合物Ａ群は、３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１日１回経口投与され、ギルテリチニブ群は、３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１日１回経口投与された。対照群は１３日間投与され、薬剤投与群は各関連薬剤とともに１８日間投与された。
【0065】
試験の結果を図１に示す。図１は、ＭＯＬＭ－１４ ＦＬＴ３－ＩＴＤ／Ｆ６９１Ｌ細胞株を異種移植したヌードマウスに比較対照、化合物Ａ、ギルテリチニブを投与した時の抗腫瘍効果を示す。各群における生存マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）をｙ軸上にプロットし、その一方で薬剤治療の日数をｘ軸上にプロットした。薬剤の投与の効果を評価するために、腫瘍が完全に消失した完全寛解（ＣＲ）の結果をチェックした。図１に示す通り、薬剤の投与に基づいて腫瘍体積を測定およびチェックした結果として、化合物Ａの完全寛解が投与の１２日目に示された。加えて、図１に示す通り、上記の結果は、腫瘍の体積が化合物Ａ投与群において、ギルテリチニブ投与群よりも著しく低減したことを示した。（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１ Ｓｉｄｋ試験が、二元配置分散分析の後に行われた）
【0066】
ここまで、本発明を、主としてその実施形態の観点から検討してきた。本発明が属する分野の当業者は、本発明の本質的な特徴から逸脱することなく本発明が、修正された形態で具現化されることができることを理解しうる。従って、上記に開示された実施形態は、制限的な観点からでなく、説明的な観点から考慮されるべきである。本発明の範囲は、上述の説明に示されていないが、特許請求の範囲に示されていて、また同等の範囲内のすべての差異は、本発明に含まれると解釈されるべきである。
【図1】
【国際調査報告】