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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-15
(54)【発明の名称】胃保持のための薬物剤形
(51)【国際特許分類】
A61K 9/00 20060101AFI20231108BHJP
A61K 9/22 20060101ALI20231108BHJP
A61K 9/52 20060101ALI20231108BHJP
A61M 31/00 20060101ALI20231108BHJP
【ＦＩ】
A61K9/00
A61K9/22
A61K9/52
A61M31/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023527272
(86)(22)【出願日】2021-11-01
(85)【翻訳文提出日】2023-06-16
(86)【国際出願番号】 CN2021127852
(87)【国際公開番号】W WO2022089631
(87)【国際公開日】2022-05-05
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/125333
(32)【優先日】2020-10-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517420511
【氏名又は名称】トリアステック インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(74)【代理人】
【識別番号】100176474
【弁理士】
【氏名又は名称】秋山 信彦
(72)【発明者】
【氏名】デン，フェイホアン
(72)【発明者】
【氏名】ジェン，ユー
(72)【発明者】
【氏名】リウ，シャオリン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，センピン
【テーマコード（参考）】
4C066
4C076
【Ｆターム（参考）】
4C066AA05
4C076AA36
4C076AA53
4C076AA94
4C076BB04
4C076FF24
4C076FF31
4C076FF68
4C076GG01
(57)【要約】
膨潤性成分を有する薬物剤形が本明細書において提供され、膨潤性成分は、単独で、又は薬物剤形の１つ以上の他の成分と結合して、胃内で薬物剤形の全体的なサイズを拡大する。薬物剤形は、胃内の薬物剤形のサイズのこの増加に基づいて、胃内に長期間保持される（例えば、少なくとも約２４時間胃内に保持される）ように構成されている。本明細書に記載される薬物剤形は、胃滞留期間の少なくとも一部の間に薬物を放出するように製剤化されている。他の態様ではまた、設計方法、三次元印刷を使用するなどの作製方法、及び薬物を個体に送達する方法も提供され、このような方法は、本明細書に記載される薬物剤形と関連付けられる。
【選択図】図１Ｂ
【選択図】図１Ｂ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
第１の成分及び膨潤性成分を含む薬物剤形であって、前記第１の成分及び前記膨潤性成分が、接続されており、
前記第１の成分及び前記膨潤性成分のうちの少なくとも１つが、薬物を含み、
前記膨潤性成分又はその一部が、胃腸液にさらされると膨潤し、
前記膨潤性成分又はその前記一部の前記膨潤が、前記薬物剤形の寸法を増加させ、それによって、前記薬物が少なくとも約２４時間胃内に保持されることを可能にする、薬物剤形。
【請求項2】
前記膨潤性成分が、外蓋及び膨潤剤を含み、前記外蓋が、前記膨潤剤に接続されており、前記外蓋が、前記薬物剤形の外面の少なくとも一部を形成するように構成されている、請求項１に記載の薬物剤形。
【請求項3】
前記外蓋の表面及び前記第１の成分の一部が、前記薬物剤形の外面を形成する、請求項２に記載の薬物剤形。
【請求項4】
前記外蓋の一部が、前記膨潤性成分の膨潤により、前記外蓋が前記薬物剤形から外向きに蝶番で動くように、前記剤形に動作可能に接続されている、請求項２又は３に記載の薬物剤形。
【請求項5】
前記外蓋が、前記膨潤性成分の膨潤が前記外蓋全体を前記薬物剤形から外向きに移動させるように構成されている、請求項２又は３に記載の薬物剤形。
【請求項6】
各々が外蓋を含む１つ以上の膨潤性成分を更に含む、請求項２～５のいずれか一項に記載の薬物剤形。
【請求項7】
前記膨潤性成分及び前記第１の成分が、２つの別個の層として構成されている、請求項１に記載の薬物剤形。
【請求項8】
第２の成分を更に含み、前記第１の成分及び前記第２の成分が、少なくとも部分的に、前記膨潤性成分を介して接続されている、請求項１に記載の薬物剤形。
【請求項9】
前記膨潤性成分の前記膨潤が、前記第１の成分及び前記第２の成分の相対的位置をシフトさせ、それによって前記薬物剤形の前記寸法を増加させる、請求項８に記載の薬物剤形。
【請求項10】
前記第１の成分が、第１の近位端から第１の遠位端までの第１の軸を有し、前記第２の成分が、第２の近位端から第２の遠位端までの第２の軸を有し、前記膨潤性成分が、中心軸を有し、前記膨潤性成分が膨潤すると、前記第１の軸及び前記第２の軸が互いに対してシフトされる、請求項８又は９に記載の薬物剤形。
【請求項11】
前記第１の軸及び前記第２の軸が、前記膨潤性成分の膨潤がないと互いに整列しており、前記膨潤性成分が膨潤すると互いに対して回転する、請求項１０に記載の薬物剤形。
【請求項12】
前記第１の軸及び前記第２の軸が、前記膨潤性成分が膨潤すると互いに対して垂直になる、請求項１１に記載の経口剤形。
【請求項13】
前記第１の成分の少なくとも一部が、回転点を作成するように、前記第２の成分と協調するように構成されている、請求項８～１２のいずれか一項に記載の薬物投与量。
【請求項14】
前記第１の軸及び前記第２の軸が、互いに整列しており、前記膨潤性成分が膨潤すると、前記中心軸から離れる方向にシフトされる、請求項１０に記載の薬物剤形。
【請求項15】
前記薬物剤形が、第１のガイドトラック及び第２のガイドトラックを更に含み、前記膨潤性成分が膨潤すると、前記第１の成分が、前記第１のガイドトラックと共に前記中心軸から離れる方向にシフトし、前記第２の成分が、前記第２のガイドトラックと共に前記中心軸から離れる方向にシフトする、請求項１４に記載の薬物剤形。
【請求項16】
前記薬物剤形が、第３の成分、第３のガイドトラック、第４の成分、及び第４のガイドトラックを更に含み、前記膨潤性成分が膨潤すると、前記第３の成分が、前記第３のガイドトラックと共に前記中心軸から離れる方向にシフトし、前記第４の成分が、前記第４のガイドトラックと共に前記中心軸から離れる方向にシフトする、請求項１４又は１５に記載の薬物剤形。
【請求項17】
前記第１の成分が、第１の薬物を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の薬物剤形。
【請求項18】
前記第２の成分が、第２の薬物を含む、請求項８～１７のいずれか一項に記載の薬物剤形。
【請求項19】
前記第３の成分が、第３の薬物を含む、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の薬物剤形。
【請求項20】
前記第４の成分が、第４の薬物を含む、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の薬物剤形。
【請求項21】
前記膨潤性成分が、コア薬物を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の薬物剤形。
【請求項22】
前記膨潤性成分が、薬物を含まない、請求項１～２０のいずれか一項に記載の薬物剤形。
【請求項23】
前記第１の薬物、前記第２の薬物、前記第３の薬物、前記第４の薬物、及び前記コア薬物のうちの少なくとも２つが、同じである、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の薬物剤形。
【請求項24】
前記第１の薬物、前記第２の薬物、前記第３の薬物、前記第４の薬物、及び前記コア薬物のうちの少なくとも２つが、互いに異なる、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の薬物剤形。
【請求項25】
前記第１の薬物、前記第２の薬物、前記第３の薬物、前記第４の薬物、及び前記コア薬物のうちの少なくとも１つが、難水溶性である、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の薬物剤形。
【請求項26】
前記第１の薬物、前記第２の薬物、前記第３の薬物、前記第４の薬物、及び前記コア薬物のうちのいずれか１つが、基材材料に埋め込まれた区画内にある、請求項１７～２１及び２３～２５のいずれか一項に記載の薬物剤形。
【請求項27】
前記第１の成分、前記第２の成分、前記第３の成分、及び／又は前記第４の成分が、区画内に含まれる薬物を含む、請求項２６に記載の薬物剤形。
【請求項28】
前記区画が、プラグを含む、請求項２２に記載の薬物剤形。
【請求項29】
前記第１の成分、前記第２の成分、前記第３の成分、及び／又は前記第４の成分が、２つ以上の薬物充填区画を含む、請求項２７又は２８に記載の薬物剤形。
【請求項30】
前記薬物剤形が、経口薬物剤形である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の薬物剤形。
【請求項31】
請求項１～３０のいずれか一項に記載の薬物剤形の市販のバッチであって、前記市販のバッチが、前記薬物剤形内の薬物の量、
前記薬物剤形の重量、
前記経口薬物剤形の最大横断寸法、
前記経口薬物剤形の前記最大横断寸法に垂直な横断寸法、
前記膨潤成分の膨潤後の前記経口薬物剤形の最大横断寸法、及び
前記膨潤成分の膨潤後の前記経口薬物剤形の前記最大横断寸法に垂直な横断寸法、の各々について約０．０５以下の標準偏差を有する、市販のバッチ。
【請求項32】
前記市販のバッチが、少なくとも約１０００の前記薬物剤形を含む、請求項３１に記載の市販のバッチ。
【請求項33】
前記薬物剤形が、３Ｄ印刷技法によって作製されたものである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の薬物剤形。
【請求項34】
請求項１～３０のいずれか一項に記載の薬物剤形の三次元（３Ｄ）印刷の方法であって、前記方法が、（ａ）前記第１の成分、又はその一部を吐出することと、
（ｂ）前記膨潤性成分、又はその一部を吐出することと、を含む、方法。
【請求項35】
前記吐出が、溶融押出堆積（ＭＥＤ）を介してのものである、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記第１の成分又はその一部を吐出すること、及び前記膨潤性成分又はその一部を吐出することが、異なる印刷ヘッドによって行われる、請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項37】
三次元（３Ｄ）印刷によって薬物剤形を調製するための方法であって、前記薬物剤形が、第１の成分、第２の成分、及び膨潤性成分を含み、
前記方法が、
（ａ）前記第１の成分の材料を吐出することと、
（ｂ）前記第２の成分の材料を吐出することと、
（ｃ）前記膨潤性成分の材料を吐出することと、を含む、方法。
【請求項38】
前記吐出が、溶融押出堆積（ＭＥＤ）を介してのものである、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
各材料の吐出が、異なる印刷ヘッドによって行われる、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項40】
前記薬物剤形が、層ごとの技法を使用して３Ｄ印刷されたものである、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
個体内に薬物を送達し、前記薬物が前記個体の胃内に長時間保持されることを可能にする方法であって、前記方法が、請求項１～３０のいずれか一項に記載の薬物剤形を前記個体に経口投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
いくつかの態様では、本開示は、膨潤性成分を有する薬物剤形を対象としており、膨潤性成分は、薬物剤形が胃内に長期間保持されるように、胃内で膨潤して薬物剤形のサイズを増大させるように構成される。他の態様では、本開示は、設計方法、三次元（３Ｄ）印刷を使用するなどの作製方法、及び薬物を個体に送達する方法を対象とし、このような方法は、本明細書に記載の胃保持薬物剤形と関連付けられる。
【背景技術】
【0002】
従来の経口薬物剤形は、個体に投与されると、個体の胃腸系を通る流体、半固体、及び固体の自然な流れにさらされる。この自然な流れは、薬物剤形が投与された時期、食事及び／又は飲み物のそのようなタイミング及びサイズ、食事及び／又は飲み物の内容、並びに現在の胃相及び残存持続時間に関連して変動する状況に基づいて、特定の個体への薬物剤形の投与間、及び個体集団にわたって変化し得る。これらの状況は、例えば、薬物送達の解剖学的場所、バイオアベイラビリティ、安全性プロファイル、及び経口薬物剤形などの胃内に一定の滞留期間を有する薬物剤形の有効性にばらつきを生み出す。
【0003】
特許出願及び刊行物を含む、本明細書で引用される全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【0004】
いくつかの態様において、本明細書で提供されるのは、第１の成分及び膨潤性成分を含む薬物剤形であり、第１の成分及び膨潤性成分は接続されており、第１の成分及び膨潤性成分のうちの少なくとも１つが薬物を含み、膨潤性成分又はその一部は胃腸液にさらされると膨潤し、膨潤性成分又はその一部の膨潤は薬物剤形の寸法を増加させ、それによって、薬物が少なくとも約２４時間胃内に保持されることを可能にする。
【0005】
いくつかの実施形態では、膨潤性成分は、外蓋及び膨潤剤を含み、外蓋は、膨潤剤に接続されており、外蓋は、薬物剤形の外面の少なくとも一部を形成するように構成されている。いくつかの実施形態では、外蓋の表面及び第１の成分の一部は、薬物剤形の外面を形成する。いくつかの実施形態では、外蓋の一部は、膨潤性成分の膨潤により、外蓋が薬物剤形から外向きに蝶番で動くように、剤形に動作可能に接続されている。いくつかの実施形態では、外蓋は、膨潤性成分の膨潤が外蓋全体を薬物剤形から外向きに移動させるように構成されている。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、各々が外蓋を含む１つ以上の膨潤性成分を更に含む。
【0006】
いくつかの実施形態では、膨潤性成分及び第１の成分は、２つの別個の層として構成されている。
【0007】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、第２の成分を更に含み、第１の成分及び第２の成分は、少なくとも部分的に、膨潤性成分を介して接続されている。いくつかの実施形態では、膨潤性成分の膨潤は、第１の成分及び第２の成分の相対位置をシフトさせ、それによって薬物剤形の寸法を増加させる。いくつかの実施形態では、第１の成分は、第１の近位端から第１の遠位端までの第１の軸を有し、第２の成分は、第２の近位端から第２の遠位端までの第２の軸を有し、膨潤性成分は、中心軸を有し、膨潤性成分が膨潤すると、第１の軸及び第２の軸は互いに対してシフトされる。いくつかの実施形態では、第１の軸及び第２の軸は、膨潤性成分の膨潤がないと互いに整列しており、膨潤性成分が膨潤すると互いに対して回転する。いくつかの実施形態では、第１の軸及び第２の軸は、膨潤性成分が膨潤すると互いに対して垂直になる。いくつかの実施形態では、第１の成分の少なくとも一部は、回転点を作成するように、第２の成分と協調するように構成されている。
【0008】
いくつかの実施形態では、第１の軸及び第２の軸は、互いに整列しており、膨潤性成分が膨潤すると、中心軸から離れる方向にシフトされる。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、第１のガイドトラック及び第２のガイドトラックを更に含み、膨潤性成分が膨潤すると、第１の成分は、第１のガイドトラックと共に中心軸から離れる方向にシフトし、第２の成分は、第２のガイドトラックと共に中心軸から離れる方向にシフトする。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、第３の成分、第３のガイドトラック、第４の成分、及び第４のガイドトラックを更に含み、膨潤性成分が膨潤すると、第３の成分は、第３のガイドトラックと共に中心軸から離れる方向にシフトし、第４の成分は、第４のガイドトラックと共に中心軸から離れる方向にシフトする。
【0009】
いくつかの実施形態では、第１の成分は、第１の薬物を含む。いくつかの実施形態では、第２の成分は、第２の薬物を含む。いくつかの実施形態では、第３の成分は、第３の薬物を含む。いくつかの実施形態では、第４の成分は、第４の薬物を含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、膨潤性成分は、コア薬物を含む。いくつかの実施形態では、膨潤性成分は、薬物を含まない。
【0011】
いくつかの実施形態では、第１の薬物、第２の薬物、第３の薬物、第４の薬物、及びコア薬物のうちの少なくとも２つは、同じである。いくつかの実施形態では、第１の薬物、第２の薬物、第３の薬物、第４の薬物、及びコア薬物のうちの少なくとも２つは、互いに異なる。
【0012】
いくつかの実施形態では、第１の薬物、第２の薬物、第３の薬物、第４の薬物、及びコア薬物のうちの少なくとも１つは、難水溶性である。
【0013】
いくつかの実施形態では、第１の薬物、第２の薬物、第３の薬物、第４の薬物、及びコア薬物のうちのいずれか１つは、基材材料に埋め込まれた区画内にある。
【0014】
いくつかの実施形態では、第１の成分、第２の成分、第３の成分、及び／又は第４の成分は、区画内に含まれる薬物を含む。いくつかの実施形態では、区画は、プラグを含む。
【0015】
いくつかの実施形態では、第１の成分、第２の成分、第３の成分、及び／又は第４の成分は、２つ以上の薬物充填区画を含む。
【0016】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、経口薬物剤形である。
【0017】
他の態様では、本明細書に記載の任意の薬物剤形の市販のバッチが提供され、市販のバッチは、薬物剤形内の薬物の量、薬物剤形の重量、経口薬物剤形の最大横断寸法、経口薬物剤形の最大横断寸法に垂直な横断寸法、膨潤成分の膨潤後の経口薬物剤形の最大横断寸法、及び膨潤成分の膨潤後の経口薬物剤形の最大横断寸法に垂直な横断寸法の各々について、約０．０５以下の標準偏差を有する。いくつかの実施形態では、市販のバッチは、少なくとも約１０００の薬物剤形を含む。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、３Ｄ印刷技法によって作製されたものである。
【0018】
他の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の任意の薬物剤形の三次元（３Ｄ）印刷の方法であって、この方法は、（ａ）第１の成分又はその一部を吐出することと、（ｂ）膨潤性成分又はその一部を吐出することと、を含む。いくつかの実施形態では、吐出は、溶融押出堆積（ＭＥＤ）を介してのものである。いくつかの実施形態では、第１の成分又はその一部を吐出すること、及び膨潤性成分又はその一部を吐出することは、異なる印刷ヘッドによって行われる。
【0019】
他の態様では、本明細書で提供されるのは、三次元（３Ｄ）印刷によって薬物剤形を調製するための方法であって、薬物剤形は、第１の成分、第２の成分、及び膨潤性成分を含み、この方法は、（ａ）第１の成分の材料を吐出することと、（ｂ）第２の成分の材料を吐出することと、（ｃ）膨潤性成分の材料を吐出することと、を含む。いくつかの実施形態では、吐出は、溶融押出堆積（ＭＥＤ）を介してのものである。いくつかの実施形態では、各材料の吐出は、異なる印刷ヘッドによって行われる。
【0020】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、層ごとの技法を使用して３Ｄ印刷されたものである。
【0021】
他の態様では、本明細書で提供されるのは、個体内に薬物を送達し、薬物が個体の胃内に長時間保持されることを可能にする方法であって、この方法は、本明細書に記載の任意の薬物剤形を個体に経口投与することを含む。
【0022】
本開示の範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実装の形態及び詳細の変更を行うことができることも、当業者によって理解されるであろう。加えて、様々な利点、態様、及び目的が様々な実装を参照して説明されてきたが、本開示の範囲は、そのような利点、態様、及び目的への参照によって限定されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【発明を実施するための形態】
【0024】
本明細書では、いくつかの態様において、膨潤性成分を含む薬物剤形が提供され、膨潤性成分又はその少なくとも一部は、胃腸液にさらされると膨潤し、膨潤性成分の膨潤は、薬物剤形の寸法を増加させ、それによって、薬物を胃内に長時間（例えば、少なくとも約２４時間）保持することを可能にする。本明細書に記載の薬物剤形は、少なくとも部分的に、薬物剤形が胃内に保持されるように、膨潤性成分の膨潤時に正確に設計されたサイズ変化を受ける膨潤性成分を含む薬物剤形の設計、構築、及び製造に関する本発明者らの独自の洞察及び発見に基づいている。本出願の薬物剤形は、薬物剤形の膨張形態が、正常な胃機能に干渉することなく、長時間の胃保持を可能にする機械的に健全な特定の形態であるように、膨潤性成分の制御された膨潤（例えば、サイズ、方向、形状、及び速度）を有するように設計することができる。本出願の薬物剤形はまた、任意の所望の薬物放出プロファイル（例えば、徐放性プロファイル、遅延徐放性プロファイル、パルス放出プロファイル）に従って、そこから薬物を放出するように構成することができる。本発明者らは、かかる薬物剤形が、三次元（３Ｄ）印刷技法を使用して容易に製造され得ることを実証した。
【0025】
したがって、いくつかの態様では、第１の成分及び膨潤性成分を含む薬物剤形が提供され、第１の成分及び膨潤性成分は接続され、第１の成分及び膨潤性成分のうちの少なくとも１つは薬物を含み、膨潤性成分又はその一部は、胃腸液にさらされると膨潤し、膨潤性成分又はその一部の膨潤は、薬物剤形の寸法を増加させ、それによって、薬物が、長時間、例えば、少なくとも約２４時間、胃内に保持されることを可能にする。いくつかの実施形態では、第１の成分は、部分的に取り囲むことを含めて、膨潤性成分を取り囲み、例えば、膨潤性成分の少なくとも一部の周りにシェルを形成する。
【0026】
他の態様では、第１の成分及び膨潤性成分を含む薬物剤形が提供され、第１の成分及び膨潤性成分は接続され、膨潤性成分は外蓋及び膨潤剤を含み、外蓋は膨潤剤に接続され、外蓋は薬物剤形の外面の少なくとも一部を形成するように構成され、第１の成分及び膨潤性成分のうちの少なくとも１つは薬物を含み、膨潤剤などの膨潤性成分又はその一部は胃腸液にさらされると膨潤し、膨潤性成分又はその一部の膨潤は、薬物剤形の寸法を増加させ、それによって、薬物が、少なくとも約８時間、例えば、少なくとも約１２時間、１８時間、又は２４時間のうちのいずれかの時間、胃内に保持されることを可能にする。
【0027】
他の態様では、第１の成分及び膨潤性成分を含む薬物剤形が提供され、第１の成分は第１の層であり、膨潤性成分は第２の層であり、第１の成分及び膨潤性成分は接続され、第１の成分及び膨潤性成分のうちの少なくとも１つは薬物を含み、膨潤性成分は、胃腸液にさらされると膨潤し、膨潤性成分の膨潤は、薬物剤形の寸法を増加させ、それによって、薬物が、少なくとも約８時間、例えば少なくとも約１２時間、１８時間、又は２４時間のうちのいずれかの時間、胃内に保持されることを可能にする。いくつかの実施形態では、膨潤性成分は、外蓋を備える。
【0028】
他の態様では、第１の成分、第２の成分、及び膨潤性成分を含む薬物剤形が提供され、第１の成分及び第２の成分は、少なくとも部分的に、膨潤性成分を介して接続され、第１の成分、第２の成分、及び膨潤性成分のうちの少なくとも１つは、薬物を含み、第１の成分は第１の近位端から第１の遠位端までの第１の軸を有し、第２の成分は第２の近位端から第２の遠位端までの第２の軸を有し、膨潤性成分は中心軸を有し、第１の軸及び第２の軸は、膨潤性成分が膨潤していない場合（投与状態などで）互いに平行又は実質的に平行であるように整列され、膨潤性成分が膨潤すると互いに対して回転し、膨潤性成分は胃腸液にさらされると膨潤し、膨潤性成分又はその一部の膨潤は、薬物剤形の寸法を増加させ、それによって、薬物が、少なくとも約８時間、例えば、少なくとも約１２時間、１８時間、又は２４時間のうちのいずれかの時間、胃内に保持されることを可能にする。
【0029】
他の態様では、第１の成分、第２の成分、及び膨潤性成分を含む薬物剤形が提供され、第１の成分及び第２の成分は、少なくとも部分的に、膨潤性成分を介して接続され、第１の成分、第２の成分、及び膨潤性成分のうちの少なくとも１つは、薬物を含み、第１の成分は第１の近位端から第１の遠位端までの第１の軸を有し、第２の成分は第２の近位端から第２の遠位端までの第２の軸を有し、膨潤性成分は中心軸を有し、第１の軸及び第２の軸は互いに整列され（例えば、第１の軸及び第２の軸が薬物剤形を通って上から下に位置するとき）、膨潤性成分が膨潤すると中心軸から離れる方向にシフトされ、膨潤性成分は胃腸液にさらされると膨潤し、膨潤性成分又はその一部の膨潤は薬物剤形の寸法を増加させ、それによって、薬物が、少なくとも約８時間、例えば、少なくとも約１２時間、１８時間、又は２４時間のうちのいずれかの時間、胃内に保持されることを可能にする。いくつかの実施形態では、第１の軸、第２の軸、及び中心軸は、平行又は実質的に平行である。薬物剤形を説明する目的のために、いくつかの実施形態では、第１の軸及び第２の軸は（膨張する剤形の方向移動によって導かれるとき）、各々点を含み得、第１の軸上の点及び第２の軸上の点は、膨潤性成分が膨潤すると中心軸から離れる方向にシフトされる。いくつかの実施形態では、第１の軸は、いくつかの実施形態では、薬物剤形は、第１のガイドトラック及び第２のガイドトラックを更に含み、膨潤性成分が膨潤すると、第１の成分は、第１のガイドトラックと共に中心軸から離れる方向にシフトし、第２の成分は、第２のガイドトラックと共に中心軸から離れる方向にシフトする。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、第３の成分、第３のガイドトラック、第４の成分、及び第４のガイドトラックを更に含み、膨潤性成分が膨潤すると、第３の成分は、第３のガイドトラックと共に中心軸から離れる方向にシフトし、第４の成分は、第４のガイドトラックと共に中心軸から離れる方向にシフトする。
【0030】
他の態様では、本明細書に記載の薬物剤形の市販のバッチが提供される。いくつかの実施形態では、市販のバッチは、少なくとも約１０００の薬物剤形を含む。いくつかの実施形態では、市販のバッチは、薬物剤形内の薬物の量、薬物剤形の重量、経口薬物剤形の最大横断寸法、経口薬物剤形の最大横断寸法に垂直な横断寸法、膨潤成分の膨潤後の経口薬物剤形の最大横断寸法、及び膨潤成分の膨潤後の経口薬物剤形の最大横断寸法に垂直な横断寸法の各々について、約０．０５以下の標準偏差を有する。
【0031】
他の態様では、本明細書に記載の薬物剤形の三次元（３Ｄ）印刷の方法が提供される。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、第１の成分及び膨潤性成分を含み、方法は、（ａ）第１の成分、又はその一部を吐出することと、（ｂ）膨潤性成分、又はその一部を吐出することと、を含む。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、第１の成分、第２の成分、及び膨潤性成分を含み、方法は、（ａ）第１の成分の材料を吐出することと、（ｂ）第２の成分の材料を吐出することと、（ｃ）膨潤性成分の材料を吐出することと、を含む。
【0032】
Ｉ．定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用される用語はまた複数形も含み、その逆も同様である。以下に定める定義が、参照により本明細書に組み込まれる文書と矛盾する場合には、以下に定める定義が優先されるものとする。
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用される用語はまた複数形も含み、その逆も同様である。以下に定める定義が、参照により本明細書に組み込まれる文書と矛盾する場合には、以下に定める定義が優先されるものとする。
【0033】
本明細書で使用される場合、「個体」という用語は、哺乳類を指し、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ科、イヌ科、げっ歯類、ラット、マウス、イヌ、又は霊長類を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、個体はヒト個体である。
【0034】
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｇ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、並びに他の同様の形式、及びこれらの文法的同等物は、意味において同等であることが意図され、これらの単語のいずれか１つに続くアイテム又は複数のアイテムは、そのようなアイテム又は複数のアイテムの網羅的なリストであることを意味するものではなく、又はリストされたアイテム又は複数のアイテムのみに限定されることを意味するものでないという点で、オープンエンドであることが意図される。例えば、成分Ａ、Ｂ、及びＣを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」物品は、成分Ａ、Ｂ、及びＣからなる（すなわち、のみを含む）ことができ、又は成分Ａ、Ｂ、及びＣだけでなく、１つ以上の他の成分も含有することができる。したがって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及びその類似の形態、並びにその文法的等価物は、「から本質的になる」又は「からなる」の実施形態の開示を含むことが意図され、理解される。
【0035】
値の範囲が提供される場合、文脈が明らかにそれ以外を指示しない限り、その範囲の上限及び下限と、その記載された範囲内の任意の他の記載された又は介在する値との間の、下限の単位の１０分の１までの各介在値は、記載された範囲内の任意の具体的に除外された制限を条件として、本開示内に包含されることが理解される。記載された範囲が制限の一方又は両方を含む場合、含まれる制限のいずれか又は両方を除外する範囲も開示に含まれる。
【0036】
本明細書における値又はパラメータの「約（ａｂｏｕｔ）」への言及は、その値又はパラメータ自体を対象とするバリエーションを含む（及び説明する）。例えば、「約Ｘ」を参照する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
【0037】
添付の特許請求の範囲を含めて、本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ｏｒ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそれ以外を指示しない限り、複数の指示対象を含む。
【0038】
ＩＩ．胃保持のための薬物剤形
本明細書に提供される薬物剤形は、胃腸液にさらされると膨潤するように構成された膨潤性成分を含み、膨潤性成分又はその一部の膨潤は、薬物剤形が胃内に長期間保持されるように、薬物剤形の寸法の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、薬物剤形の投与ライフサイクル中に必要とされる所望の機能又は属性、及び薬物剤形が投与される個体の特性を考慮して構成されている。例えば、いくつかの実施形態では、薬物剤形は投与状態を有し、薬物剤形の投与状態は個体への経口投与のために構成され、例えば、薬物剤形は薬物剤形が飲み込まれ、胃に移動することができるように構成される。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、胃保持状態を有し、薬物剤形の胃保持状態は、薬物剤形の寸法が、幽門部又はその一部を通る薬物用量の通過を防止し、それによって胃保持をもたらすように構成される。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、圧出状態を有し、薬物剤形又はその成分の圧出状態は、幽門部を通過することが可能であり、薬物剤形が胃から除去されるようなものである。本明細書に詳述されるように、薬物剤形が胃内に長期間保持されるように、膨潤性成分又はその一部の膨潤が薬物剤形の寸法を増加させる（例えば、投与状態から胃保持状態への移行）ことを可能にする多数の機構が記載される。
本明細書に提供される薬物剤形は、胃腸液にさらされると膨潤するように構成された膨潤性成分を含み、膨潤性成分又はその一部の膨潤は、薬物剤形が胃内に長期間保持されるように、薬物剤形の寸法の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、薬物剤形の投与ライフサイクル中に必要とされる所望の機能又は属性、及び薬物剤形が投与される個体の特性を考慮して構成されている。例えば、いくつかの実施形態では、薬物剤形は投与状態を有し、薬物剤形の投与状態は個体への経口投与のために構成され、例えば、薬物剤形は薬物剤形が飲み込まれ、胃に移動することができるように構成される。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、胃保持状態を有し、薬物剤形の胃保持状態は、薬物剤形の寸法が、幽門部又はその一部を通る薬物用量の通過を防止し、それによって胃保持をもたらすように構成される。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、圧出状態を有し、薬物剤形又はその成分の圧出状態は、幽門部を通過することが可能であり、薬物剤形が胃から除去されるようなものである。本明細書に詳述されるように、薬物剤形が胃内に長期間保持されるように、膨潤性成分又はその一部の膨潤が薬物剤形の寸法を増加させる（例えば、投与状態から胃保持状態への移行）ことを可能にする多数の機構が記載される。
【0039】
Ａ．薬物剤形の例示的機構
いくつかの実施形態では、薬物剤形は第１の成分及び膨潤性成分を含み、第１の成分及び膨潤性成分は接続されており、膨潤性成分は外蓋及び膨潤剤を含み、外蓋は膨潤剤に接続されており、外蓋は薬物剤形の外面の少なくとも一部を形成するように構成されており、第１の成分及び膨潤性成分のうちの少なくとも１つは、薬物を含み、膨潤剤などの膨潤性成分又はその一部は、胃腸液にさらされると膨潤し、膨潤性成分又はその一部の膨潤は、薬物剤形の寸法を増加させ、それによって、薬物が胃内に長期間保持されることを可能にする。いくつかの実施形態では、外蓋の表面及び第１の成分の一部は、薬物剤形の外面を形成する。いくつかの実施形態では、外蓋の一部は、膨潤性成分の膨潤により、外蓋が薬物剤形から外向きに蝶番で動くように、薬物剤形に動作可能に接続される。いくつかの実施形態では、外蓋は、膨潤性成分の膨潤が、外蓋全体を薬物剤形から外向きに移動させるように構成されている。薬物は、薬物剤形の記載された特徴のうちのいずれか１つ以上に含有され得る。
いくつかの実施形態では、薬物剤形は第１の成分及び膨潤性成分を含み、第１の成分及び膨潤性成分は接続されており、膨潤性成分は外蓋及び膨潤剤を含み、外蓋は膨潤剤に接続されており、外蓋は薬物剤形の外面の少なくとも一部を形成するように構成されており、第１の成分及び膨潤性成分のうちの少なくとも１つは、薬物を含み、膨潤剤などの膨潤性成分又はその一部は、胃腸液にさらされると膨潤し、膨潤性成分又はその一部の膨潤は、薬物剤形の寸法を増加させ、それによって、薬物が胃内に長期間保持されることを可能にする。いくつかの実施形態では、外蓋の表面及び第１の成分の一部は、薬物剤形の外面を形成する。いくつかの実施形態では、外蓋の一部は、膨潤性成分の膨潤により、外蓋が薬物剤形から外向きに蝶番で動くように、薬物剤形に動作可能に接続される。いくつかの実施形態では、外蓋は、膨潤性成分の膨潤が、外蓋全体を薬物剤形から外向きに移動させるように構成されている。薬物は、薬物剤形の記載された特徴のうちのいずれか１つ以上に含有され得る。
【0040】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、２、３、４、又は５などの２つ以上の膨潤性成分を含む。いくつかの実施形態では、各膨潤性成分は、外蓋及び膨潤剤を含む。
【0041】
例示の目的で、図１Ａに示されるように、薬物剤形１００は、第１の成分１０２及び膨潤性成分を含み、膨潤性成分は、膨潤剤及び外蓋１０４を含む。図１Ａでは、膨潤性成分の膨張の前に、膨潤剤は、薬物剤形の内部空間にあり、膨潤性成分の外蓋は、薬物剤形の外側の表面を形成する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、胃腸液が薬物剤形に浸透し、膨潤剤に接触することを可能にするように構成されている。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、胃腸液が薬物剤形に浸透し、膨潤剤に接触することを可能にするために、外蓋に、外蓋の周囲、及び／又は外蓋内に細孔などの特徴を含む。図１Ｂでは、膨潤性成分の膨潤剤１０６の膨張後、薬物剤形１００の寸法は、膨張前状態（例えば、投与状態）に対して増加する。いくつかの実施形態では、膨潤性成分の外蓋の一部は、薬物剤形に動作可能に接続されたままである（例えば、図１Ｂに示されるヒンジ機構）。いくつかの実施形態では、外蓋は、薬物剤形の元の表面から完全に分離される（例えば、スライド式引き出し機構、図示せず）。いくつかの実施形態では、外蓋は、薬物剤形、又は膨潤剤などのその成分に構造的及び／又は機械的安定性を提供する。いくつかの実施形態では、外蓋は、外蓋及び膨潤剤が膨潤剤の膨潤中に接続されたままであるように、膨潤剤に接続される。いくつかの実施形態では、薬物剤形１００は、第１の成分１０２を含む。本明細書に記載の任意の実施形態では、第１の成分及び／又は膨潤性成分は、薬物を含む。
【0042】
膨潤剤及び外蓋を含む膨潤性成分を含む追加の例示的な薬物剤形が、図１Ｃ～１Ｊに提供されている。図１Ｃ及び１Ｄに示されるように、薬物剤形は、カプセルの形状であり、Ｕ字形の外蓋及び膨潤剤を含む単一の膨潤性成分を含み、Ｕ字形の外蓋は、薬物剤形の外面を形成する。図１Ｅ及び１Ｆに示されるように、薬物剤形は、カプセルの形状であり、２つの膨潤性成分を含み、各膨潤性成分は、Ｕ字形の外蓋及び膨潤剤を含み、Ｕ字形の外蓋は、薬物剤形の外面を形成する。図１Ｇ及び１Ｈに示されるように、薬物剤形は、カプセルの形状であり、２つのＵ字形の外蓋及び膨潤剤を含む単一の膨潤性成分を含み、各Ｕ字形の外蓋は、薬物剤形の対向する側面上の外面を形成する。図１Ｃ～１Ｈにおいて、膨潤成分の膨潤剤が膨潤すると、Ｕ字形の外蓋は、ヒンジ機構を使用して薬物剤形から突出する。図１Ｉ及び１Ｊに示されるように、薬物剤形は、カプセルの形状であり、膨潤すると、スライド式引き出し機構を使用して薬物剤形から突出する膨潤性成分を含む。
【0043】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、第１の成分及び膨潤性成分を含み、第１の成分は第１の層であり、膨潤性成分は第２の層であり、第１の成分及び膨潤性成分は接続され、第１の成分及び膨潤性成分のうちの少なくとも１つは薬物を含み、膨潤性成分は胃腸液にさらされると膨潤し、膨潤性成分の膨潤は薬物剤形の寸法を増加させ、それによって、薬物が胃内に長期間保持されることを可能にする。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、膨潤性成分に接続された外蓋を含まない。いくつかの実施形態では、膨潤性成分の膨潤材料は、膨潤性成分の膨潤前に（例えば、投与状態で）、薬物剤形の少なくとも１つの外面を形成する。薬物は、薬物剤形の記載された特徴のうちのいずれか１つ以上に含有され得る。
【0044】
例示の目的で、図２Ａに示されるように、薬物剤形２００は、第１の成分層２０２及び膨潤性成分層２０４を含み、第１の成分層２０２及び膨潤性成分層２０４は、接続されている。図２Ａは、膨潤性成分の膨張前の薬物剤形２００を例示する。図２Ｂでは、膨潤性成分２０４の膨張後、薬物剤形２００の寸法は、膨張前状態（例えば、投与状態）に対して増加する。本明細書に記載の任意の実施形態では、第１の成分及び／又は膨潤性成分は、薬物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、第１の成分が薬物を含む。図２Ｃに例示するように、第１の成分は、薬物（ＡＰＩ）を含む複数の区画を含み得、区画のうちの１つ以上は、プラグなどの薬物剤形からの薬物の放出を制御するための特徴を備える。図２Ｃに示されるように、第１の成分は、薬物が薬物剤形の特定の態様から放出されるように、区画を含む不溶性シェルを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の区画は、薬物剤形からパルス方式で薬物を放出するように構成されており、例えば、区画は、経時的に非重複及び／又は重複したシリーズでそこから薬物を放出する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、例えば、薬物剤形に浮力を提供するために、ガス充填区画を含む。
【0045】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、第１の成分、第２の成分、及び膨潤性成分を含み、第１の成分及び第２の成分は、少なくとも部分的に、膨潤性成分を介して接続され、第１の成分、第２の成分、及び膨潤性成分のうちの少なくとも１つは、薬物を含み、第１の成分は、第１の近位端から第１の遠位端までの第１の軸を有し、第２の成分は、第２の近位端から第２の遠位端までの第２の軸を有し、第１の軸及び第２の軸は、膨潤性成分が膨潤していない場合（投与状態などで）互いに整列され（平行又は実質的に平行な様式などで）、膨潤性成分が膨潤すると互いに対して回転し（平行又は実質的に平行な様式などから）、膨潤性成分は、胃腸液にさらされると膨潤し、膨潤性成分又はその一部の膨潤は、薬物剤形の寸法を増加させ、それによって、薬物が胃内に長期間保持されることを可能にする。いくつかの実施形態では、第１の成分の第１の軸及び第２の成分の第２の軸は、膨潤性成分が膨潤すると互いに対して垂直になる。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、膨潤性成分の膨潤後の位置に第１の成分及び第２の成分を固定するように構成されたロック機能を含む。いくつかの実施形態では、第１の成分及び第２の成分は、少なくとも部分的に接続されている。いくつかの実施形態では、第１の成分及び第２の成分は、少なくとも部分的に、第１の成分及び／又は第２の成分の突出部又はロッドなどの特徴を介して接続されている。いくつかの実施形態では、第１の成分の少なくとも一部が、回転点を作成するように第２の成分と協調するように構成されている。いくつかの実施形態では、第１の成分及び第２の成分は、少なくとも部分的に、膨潤性成分を介して接続されている。薬物は、薬物剤形の記載された特徴のうちのいずれか１つ以上に含有され得る。
【0046】
例示の目的で、図３Ａに示されるように、薬物剤形３００は、第１の成分３０２、第２の成分３０４、及び膨潤性成分３０６を含み、第１の成分３０２及び第２の成分３０４は、少なくとも部分的に、膨潤性成分３０６を介して接続されている。薬物剤形３００における第１の成分３０２は、第１の近位端から第１の遠位端までの第１の軸３０８を有し、第２の成分３０４は、第２の近位端から第２の遠位端までの第２の軸３１０を有する。図３Ａに示されるように、膨潤性成分が膨潤していない場合（投与状態などで）、第１の軸３０８及び第２の軸３１０は、互いに整列している（平行又は実質的に平行な様式などで）。図３Ｂに示されるように、膨潤性成分が膨潤すると、第１の軸３０８及び第２の軸３１０は、薬物剤形の寸法を増加させるために、互いに対して回転する（例えば、平行又は実質的に平行な様式から外れて）。いくつかの実施形態では、第１の成分、第２の成分、及び膨潤性成分のうちの少なくとも１つは薬物を含む。
【0047】
図３Ｃでは、図３Ａ～３Ｂの薬物剤形と同様の例示的な薬物剤形の断面図が描写されており、第１の成分及び第２の成分は、少なくとも部分的に、第１の成分から延在するロッドを介して接続されている。図３Ｃに示されるように、第１の成分及び第２の成分の両方が、薬物（ＡＰＩ）を含有するマトリックスを含む。
【0048】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、第１の成分、第２の成分、及び膨潤性成分を含み、第１の成分及び第２の成分は、少なくとも部分的に、膨潤性成分を介して接続され、第１の成分、第２の成分、及び膨潤性成分のうちの少なくとも１つは、薬物を含み、第１の成分は第１の近位端から第１の遠位端までの第１の軸を有し、第２の成分は第２の近位端から第２の遠位端までの第２の軸を有し、膨潤性成分は中心軸を有し、第１の軸及び第２の軸は互いに整列され、第１の軸上の点及び第２の軸上の点は、膨潤性成分が膨潤すると互いから離れる方向にシフトされ、膨潤性成分は胃腸液にさらされると膨潤し、膨潤性成分又はその一部の膨潤は薬物剤形の寸法を増加させ、それによって、薬物が、胃内に長期間保持されることを可能にする。いくつかの実施形態では、膨潤性成分の膨潤は、薬物剤形の他の成分に対する第１の成分の移動をもたらす。いくつかの実施形態では、膨潤性成分の膨潤は、薬物剤形の他の成分に対する第１の成分及び第２の成分の移動をもたらす。いくつかの実施形態では、第１の軸上の点は、膨潤性成分の中心軸から離れる方向にシフトされ、例えば、第１の軸上の点のみが中心軸から離れる方向にシフトされ、第２の成分の第２の軸の点はシフトされない。いくつかの実施形態では、第１の軸上の点及び第２の軸上の点が、膨潤性成分の中心軸から離れる方向にシフトされる。
【0049】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、ガイドトラックを含み、薬物剤形は、第１の成分などの成分がガイドトラック上でスライドするように構成されている。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、第１のガイドトラック及び第２のガイドトラックを更に含み、膨潤性成分が膨潤すると、第１の成分は、第１のガイドトラックと共に中心軸から離れる方向にシフトし、第２の成分は、第２のガイドトラックと共に中心軸から離れる方向にシフトする。一般に、かかる薬物剤形は、膨潤性成分に加えて、第１の成分、第２の成分、第３の成分、第４の成分、第５の成分、第６の成分、第７の成分、及び第８の成分などの任意の数の成分を有し得る。いくつかの実施形態では、全てを含めて、１つ以上の成分は、ガイドトラックを有する。例えば、いくつかの実施形態では、薬物剤形は、第３の成分、第３のガイドトラック、第４の成分、及び第４のガイドトラックを更に含み、膨潤性成分が膨潤すると、第３の成分は、第３のガイドトラックと共に中心軸から離れる方向にシフトし、第４の成分は、第４のガイドトラックと共に中心軸から離れる方向にシフトする。薬物は、薬物剤形の記載された特徴のうちのいずれか１つ以上に含有され得る。
【0050】
いくつかの実施形態では、ガイドトラックは、成分が薬物剤形を出るのを防止するように構成されている。いくつかの実施形態では、成分は、ガイドトラックと係合する特徴を備える。いくつかの実施形態では、膨潤性成分の膨潤は、成分をガイドトラックに沿って押し込む。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、成分をガイドトラックに沿った所定の位置で停止及び／又はロックする特徴を有するように構成されている。
【0051】
例示の目的で、図４Ａに示されるように、薬物剤形４００は、第１の成分４０４、第２の成分４０６、及び膨潤性成分４０２を含み、第１の成分４０４及び第２の成分４０６は、少なくとも部分的に、膨潤性成分４０２を介して接続されている。第１の成分４０４は、第１の近位端から第１の遠位端までの第１の軸４０８を有し、第２の成分４０６は、第２の近位端から第２の遠位端までの第２の軸４１０を有し、膨潤性成分４０２は、中心軸を有する。第１の軸４０８及び第２の軸４１０は、互いに整列している（例えば、同じ線上にあるが、本出願で包含される整列は、同じ線上にある必要はない）。第１の軸４０８上の点４１２、第２の軸４１０上の点４１４、及び膨潤性成分４０２の中心軸は、膨潤性成分４０２の膨張中の成分上の動きを追跡するのを助けるために、図４Ａ及び４Ｂに記されている。図４Ｂに示されるように、膨潤性成分４０２が膨潤すると、第１の軸４０８上の点４１２及び第２の軸４１０上の点４１４は、互いに離れて、かつ膨潤性成分４０２の点で記された中心軸から離れる方向にシフトされる。第１の成分、第２の成分、及び膨潤性成分のうちの少なくとも１つは、薬物を含み得る。
【0052】
図４Ｃ及び４Ｄに示されるように、薬物剤形は、複数の成分及び膨潤性成分を含み得る。図４Ｃでは、剤形は、成分の層及びガイドトラックを含む。図４Ｄに示されるように、膨潤性成分が膨張すると、薬物剤形の成分は、所望の方向に膨張し、その結果、薬物剤形の全体寸法が増加し、それによって薬物が胃内に長期間保持されることを可能にする。
【0053】
Ｂ．膨張状態（例えば、胃保持状態）における薬物剤形の特性
本明細書に記載されるように、膨潤性成分又はその一部の膨潤は、薬物剤形の寸法を増加させ、それによって薬物が胃内に長期間保持されることを可能にする。いくつかの実施形態では、薬物剤形の膨張状態は、胃保持状態と称される。当業者であれば、膨潤性成分又はその一部の膨潤中のサイズなど、薬物剤形の特性は、動的であり、経時的に変化し得ることを容易に理解するであろう。胃保持状態などの薬物剤形の特定の状態の説明は、本明細書での開示を、薬物剤形のその１つの静的実施形態のみに限定することを意図するものではない。
本明細書に記載されるように、膨潤性成分又はその一部の膨潤は、薬物剤形の寸法を増加させ、それによって薬物が胃内に長期間保持されることを可能にする。いくつかの実施形態では、薬物剤形の膨張状態は、胃保持状態と称される。当業者であれば、膨潤性成分又はその一部の膨潤中のサイズなど、薬物剤形の特性は、動的であり、経時的に変化し得ることを容易に理解するであろう。胃保持状態などの薬物剤形の特定の状態の説明は、本明細書での開示を、薬物剤形のその１つの静的実施形態のみに限定することを意図するものではない。
【0054】
いくつかの実施形態では、薬物剤形が膨張状態（例えば、胃保持状態）にあるとき、薬物剤形は、幽門部（幽門洞、幽門管、又は幽門括約筋によって作り出された幽門口など）の側面を通って十二指腸への薬物剤形の通過を禁止及び／又は防止するサイズである。いくつかの実施形態では、薬物剤形が膨張状態にあるとき、薬物剤形は、幽門括約筋によって作り出さされた幽門口を通した薬物剤形の通過を禁止及び／又は防止するサイズである。いくつかの実施形態では、薬物剤形が膨張状態にあるとき、薬物剤形の少なくとも２つの垂直な寸法は、各々独立して、長さが少なくとも約２ｃｍ～約７ｃｍであり、例えば、長さが少なくとも約２ｃｍ～約５ｃｍ、長さが約３ｃｍ～約６ｃｍ、又は長さが約４ｃｍ～約７ｃｍである。いくつかの実施形態では、薬物剤形が膨張状態にあるとき、薬物剤形の少なくとも２つの垂直な寸法は、各々独立して、長さが少なくとも約２ｃｍであり、例えば、長さが少なくとも約２．５ｃｍ、３ｃｍ、３．５ｃｍ、４ｃｍ、４．５ｃｍ、５ｃｍ、５．５ｃｍ、６ｃｍ、６．５ｃｍ、又は７ｃｍのうちのいずれかである。いくつかの実施形態では、薬物剤形が膨張状態にあるとき、薬物剤形の少なくとも２つの垂直な寸法は、各々独立して、長さが約２ｃｍ、２．５ｃｍ、３ｃｍ、３．５ｃｍ、４ｃｍ、４．５ｃｍ、５ｃｍ、５．５ｃｍ、６ｃｍ、６．５ｃｍ、又は７ｃｍのうちのいずれかである。いくつかの実施形態では、薬物剤形が膨張状態にあるとき、少なくとも２つの垂直な寸法のうちの１つの寸法は、別の寸法とは異なる。いくつかの実施形態では、薬物剤形が膨張状態にあるとき、少なくとも２つの垂直な寸法のうちの１つの寸法は、別の寸法と同じである。
【0055】
本明細書に記載の薬物剤形は、胃保持機能を有さない薬物剤形と比較して、胃内に長期間保持されるように構成されている。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約８時間～約２４時間、約１８時間～約３０時間、約２０時間～約２８時間、約１日～約３日、又は約３日～約７日のいずれかなど、約８時間～約７日間、胃内に保持されるように構成されている。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、少なくとも約９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間、３０時間、３１時間、３２時間、３３時間、３４時間、３５時間、又は３６時間のいずれかなど、少なくとも約８時間、胃内に保持されるように構成されている。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、少なくとも約２日、３日、４日、５日、６日、又は７日のいずれかなど、少なくとも約１日間、胃内に保持されるように構成されている。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約６日、５日、４日、３日、２日、３６時間、３０時間、２４時間、１８時間、又は１２時間のいずれかを超えないなど、約７日を超えずに胃内に保持されるように構成されている。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間、３０時間、３１時間、３２時間、３３時間、３４時間、３５時間、３６時間、２日、３日、４日、５日、６日、又は７日のいずれかの間、胃内に保持されるように構成されている。
【0056】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、薬物剤形又はその一部が幽門部を通過し、胃から排出され得るように構成されている。例えば、いくつかの実施形態では、第１の成分及び第２の成分が、分離するなど、係脱し、次いで、薬物剤形の成分が胃から排出されてもよい。いくつかの実施形態では、第１の成分、第２の成分、及び／又は膨潤性成分など、薬物剤形の１つ以上の成分が、全体的又は部分的に浸食され又は溶解し、その結果、薬物剤形がその後胃から排出され得る。いくつかの実施形態では、薬物剤形の成分又はその一部の浸食又は溶解は、胃内の胃腸液への長時間の曝露によるものである（例えば、低ｐＨへの長時間の曝露による）。
【0057】
Ｃ．投与状態における薬物剤形の特性
本明細書に記載される経口薬物剤形は、任意の数の形状、サイズ、重量、及び外観で形成され得る。本明細書に記載されるように、本出願の薬物剤形は、投与された薬物剤形のライフサイクル（例えば、投与状態及び胃保持状態）中に異なる特徴（サイズ及び形状など）を有する形態を取り得る。別段の記載がない限り、本明細書に開示される薬物剤形の投与状態の特定の特徴は、このセクションで以下に記載される。
本明細書に記載される経口薬物剤形は、任意の数の形状、サイズ、重量、及び外観で形成され得る。本明細書に記載されるように、本出願の薬物剤形は、投与された薬物剤形のライフサイクル（例えば、投与状態及び胃保持状態）中に異なる特徴（サイズ及び形状など）を有する形態を取り得る。別段の記載がない限り、本明細書に開示される薬物剤形の投与状態の特定の特徴は、このセクションで以下に記載される。
【0058】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、経口薬物剤形である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口薬物剤形は、ヒト個体への経口投与に好適である。本出願のかかる薬物剤形は、例えば、小児及び成人などの特定のヒト個体への経口投与に好適な任意のサイズ、形状、又は重量であり得る。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、個体への経口投与に好適であり、薬物剤形のサイズ、形状、又は重量の選択は、個体の属性、例えば、身長、体重、年齢、又は解剖学的特徴のサイズのうちの１つ以上に基づいている。
【0059】
いくつかの実施形態では、薬物剤形の外面などの表面は、カプセル、円、楕円形、弾丸形状、矢頭形状、三角形、円弧三角形、正方形、円弧正方形、長方形、円弧長方形、ダイヤモンド、五角形、六角形、八角形、半月、アーモンド、又はそれらの組み合わせの形状を有する。
【0060】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約５ｍｍ～約１５ｍｍ、約６ｍｍ～約１３ｍｍ、又は約７～約１１ｍｍのいずれかなど、約５ｍｍ～約２０ｍｍの最大横断寸法を有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、少なくとも約６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍ、１６ｍｍ、１７ｍｍ、１８ｍｍ、１９ｍｍ、又は２０ｍｍのいずれかなど、少なくとも約５ｍｍの最大横断寸法を有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約１９ｍｍ、１８ｍｍ、１７ｍｍ、１６ｍｍ、１５ｍｍ、１４ｍｍ、１３ｍｍ、１２ｍｍ、１１ｍｍ、１０ｍｍ、９ｍｍ、８ｍｍ、７ｍｍ、６ｍｍ、又は５ｍｍのいずれか未満など、約２０ｍｍ未満の最大横断寸法を有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍ、１６ｍｍ、１７ｍｍ、１８ｍｍ、１９ｍｍ、又は２０ｍｍのいずれかの最大横断寸法を有する。いくつかの実施形態では、最大横断寸法は、薬物剤形の外面などの表面にわたって測定される。いくつかの実施形態では、最大横断寸法は、薬物剤形を横切って測定される。
【0061】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約５ｍｍ～約１５ｍｍ、約６ｍｍ～約１３ｍｍ、又は約７～約１１ｍｍのいずれかなど、約５ｍｍ～約２０ｍｍの最大横断寸法に垂直な横断寸法を有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、少なくとも約６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍ、１６ｍｍ、１７ｍｍ、１８ｍｍ、１９ｍｍ、又は２０ｍｍのいずれかなど、少なくとも約５ｍｍの最大横断寸法に垂直な横断寸法を有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約１９ｍｍ、１８ｍｍ、１７ｍｍ、１６ｍｍ、１５ｍｍ、１４ｍｍ、１３ｍｍ、１２ｍｍ、１１ｍｍ、１０ｍｍ、９ｍｍ、８ｍｍ、７ｍｍ、６ｍｍ、又は５ｍｍのいずれか未満など、約２０ｍｍ未満の最大横断寸法に垂直な横断寸法を有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍ、１６ｍｍ、１７ｍｍ、１８ｍｍ、１９ｍｍ、又は２０ｍｍのいずれかの最大の横断寸法に垂直な横断寸法を有する。いくつかの実施形態では、最大の横断寸法に垂直な横断寸法は、遅延徐放性経口薬物剤形の表面にわたって測定されるいくつかの実施形態では、最大横断寸法に垂直な横断寸法は、薬物剤形を横切って測定される。
【0062】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約５ｍｍ～約１５ｍｍ、約６ｍｍ～約１３ｍｍ、又は約７～約１１ｍｍのいずれかなど、約５ｍｍ～約２０ｍｍの厚さを有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、少なくとも約６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍ、１６ｍｍ、１７ｍｍ、１８ｍｍ、１９ｍｍ、又は２０ｍｍのいずれかなど、少なくとも約５ｍｍの厚さを有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約１９ｍｍ、１８ｍｍ、１７ｍｍ、１６ｍｍ、１５ｍｍ、１４ｍｍ、１３ｍｍ、１２ｍｍ、１１ｍｍ、１０ｍｍ、９ｍｍ、８ｍｍ、７ｍｍ、６ｍｍ、又は５ｍｍのいずれか未満など、約２０ｍｍ未満の厚さを有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍ、１６ｍｍ、１７ｍｍ、１８ｍｍ、１９ｍｍ、又は２０ｍｍのいずれかの厚さを有する。
【0063】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、又は約９００ｍｇ～約１，０００ｍｇのいずれかなど、約５０ｍｇ～約１，０００ｍｇの総重量を有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、少なくとも約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、又は１，０００ｍｇのいずれかなど、少なくとも約５０ｍｇの総重量を有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約９５０ｍｇ、９００ｍｇ、８５０ｍｇ、８００ｍｇ、７５０ｍｇ、７００ｍｇ、６５０ｍｇ、６００ｍｇ、５５０ｍｇ、５００ｍｇ、４７５ｍｇ、４５０ｍｇ、４２５ｍｇ、４００ｍｇ、３７５ｍｇ、３５０ｍｇ、３２５ｍｇ、３００ｍｇ、２７５ｍｇ、２５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１００ｍｇ、７５ｍｇ、又は５０ｍｇ未満など、約１，０００ｍｇ未満の総重量を有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、又は１，０００ｍｇのいずれかの総重量を有する。
【0064】
Ｄ．薬物剤形及び薬物放出プロファイルにおける薬物の統合
本明細書に記載の薬物剤形は、１つ以上の薬物を含む。薬物剤形の薬物は、薬物剤形のライフサイクルの任意の時点で放出され得る。例えば、いくつかの実施形態では、薬物剤形は、膨張状態（例えば、胃保持状態）にあるときに薬物を放出するように構成され、製剤化される。いくつかの実施形態では、薬物剤形内の薬物の少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００のいずれかなど、実質的に全てが、膨張状態（胃保持状態など）中に放出される。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、膨潤性成分の膨潤の前に薬物を放出するように構成されている。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、胃を出た後に薬物を放出するように構成されている。
本明細書に記載の薬物剤形は、１つ以上の薬物を含む。薬物剤形の薬物は、薬物剤形のライフサイクルの任意の時点で放出され得る。例えば、いくつかの実施形態では、薬物剤形は、膨張状態（例えば、胃保持状態）にあるときに薬物を放出するように構成され、製剤化される。いくつかの実施形態では、薬物剤形内の薬物の少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００のいずれかなど、実質的に全てが、膨張状態（胃保持状態など）中に放出される。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、膨潤性成分の膨潤の前に薬物を放出するように構成されている。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、胃を出た後に薬物を放出するように構成されている。
【0065】
いくつかの実施形態では、薬物は難水溶性薬物である。いくつかの実施形態では、難水溶性薬物は、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）クラスＩＩ医薬品有効成分（ＡＰＩ）、例えば、高浸透性及び低溶解性を有する薬物である。いくつかの実施形態では、薬物は、アセクロフェナク、ビカルタミド、カルバマゼピン、カルベジロール、クロトリマゾール、シンナリジン、ダナゾール、ダプソン、エストラジオール、エセチミブグリベンクラミド、フェノフィブラート、グリセオフルビン、イブプロフェン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、メフェナミン酸、ナプロキセン、ネビラピン、ニフェジピン、ニトロフラントイン、ノメゲストロル酢酸、フェニトインナトリウム塩、ピロキサム、プラジカンテル、リファンピシン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、及びベラパミル塩酸塩からなる群から選択される。
【0066】
薬物剤形は、任意の所望の放出プロファイルに基づいて薬物を放出するように構成され得る。概して、本明細書に記載の薬物剤形は、胃内に長期間保持されるように設計されるため、少なくとも１つの薬物の放出プロファイルは、薬物剤形の予想される胃滞留に基づいて構成される。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬物が薬物剤形内にあるとき、薬物剤形は、所望の放出プロファイルに従って各薬物を放出するように構成されている。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、薬物剤形内の全ての薬物内容物（又は少なくとも約９０％など、実質的に全て）が、薬物剤形の予想される胃滞留中に放出されるように構成されている。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、薬物剤形又はその成分が胃から排出されると予想される後に、薬物剤形内のある量の薬物内容物（第２の薬物など）が放出されるように構成されている。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、遅延放出プロファイル、徐放性プロファイル、遅延徐放性プロファイル、ゼロ次放出プロファイル、一次放出プロファイル、即時放出プロファイルに加えて徐放性プロファイル、即時放出プロファイルに加えて遅延放出プロファイル、即時放出プロファイルに加えて遅延徐放性プロファイル、パルス放出プロファイル、反復パルス放出プロファイル、即時放出プロファイルに加えてパルス放出プロファイル、又はこれらの組み合わせに従って、薬物が放出されるように製剤化され、構成される。例えば、いくつかの実施形態では、遅延放出プロファイルは、個体への薬物剤形の投与後少なくとも約２時間後の薬物の放出を含む。いくつかの実施形態では、徐放性プロファイルは、約２時間の期間を超える薬物の放出を含む）。
【0067】
本明細書に記載の薬物剤形は、様々な技法を使用して、所望の薬物放出プロファイルに従って薬物を放出するように構成され、製剤化され得る。いくつかの実施形態では、薬物剤形からの薬物の放出は、薬物含有材料が胃腸液にさらされるときなど、薬物含有材料の浸食に基づいている。いくつかの実施形態では、薬物含有材料は、胃腸液にさらされる表面積などの所定の表面積、厚さ、及び薬物質量分率を有する層として構成され、薬物含有材料のこれらの特性は、所望の薬物放出を提供する。いくつかの実施形態では、薬物含有材料は多層構造の形態である。いくつかの実施形態では、薬物含有材料は、薬物剤形の第１の成分又は膨潤性成分などの成分の材料に埋め込まれる。所望の薬物放出を提供するかかる薬物含有材料の設計、構成、及び材料は、当該技術分野において既知であり、例えば、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許第１０，３５０，８２２号を参照されたい。
【0068】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、薬物含有区画で構成され、区画は、薬物が薬物剤形から放出されるオリフィスを有する。いくつかの実施形態では、オリフィスは、プラグなどの浸食性材料でブロックされる。いくつかの実施形態では、薬物が薬物剤形の区画内に保持されるようにオリフィスをブロックする特徴は、所望の時点でオリフィスをもはやブロックしないように構成されている。例えば、いくつかの実施形態では、薬物含有区画は、浸食性プラグで密封され、浸食性プラグは、個体への投与後の特定の時間に溶解して、それによって、薬物剤形から薬物を放出する。放出のタイミングは、例えば、プラグの厚さ及び／又はプラグの材料に基づくことができる。薬物含有区画は、薬物剤形の第１の成分又は膨潤性成分などの任意の成分で構成することができる。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、複数の薬物含有区画を含む。いくつかの実施形態では、成分は、不溶性シェル材料などの非浸食性材料である。いくつかの実施形態では、成分は、薬物が薬物含有区画を出た後、例えば、薬物剤形が胃を出た後に浸食される。
【0069】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、薬物がその材料から浸出するように構成されている。
【0070】
本明細書に記載の薬物又は薬物剤形の薬物は、本明細書に記載の任意の成分の一部であり得る。
【0071】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、薬物を含む第１の成分を含む。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、薬物を含む第２の成分を含む。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、薬物を含む第３の成分を含む。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、薬物を含む第４の成分を含む。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、薬物を含む膨潤性成分を含む。いくつかの実施形態では、膨潤性成分の膨潤剤は、薬物を含む。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、薬物を含む複数の成分を含み、各成分が同じ薬物を含み、及び／又は２つ以上の成分が同じ薬物を含む。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、薬物を含む複数の成分を含み、各成分が異なる薬物を含み、及び／又は２つ以上の成分が異なる薬物を含む。いくつかの実施形態では、膨潤性成分は薬物を含まない。
【0072】
Ｂ．薬物剤形の成分の材料
第１の成分及び膨潤性成分などの薬物剤形の成分を形成するために使用される材料は、所望の特性及び／又はその機能に基づいて選択され得る。
第１の成分及び膨潤性成分などの薬物剤形の成分を形成するために使用される材料は、所望の特性及び／又はその機能に基づいて選択され得る。
【0073】
いくつかの実施形態では、膨潤性成分、又は膨潤剤などのその一部は、胃腸液にさらされると、膨潤性成分が所望のサイズ及び／又は形状に膨潤するように構成及び製剤化される。いくつかの実施形態では、膨潤性成分は、膨潤したときに所定の形状を形成する。いくつかの実施形態では、膨潤後の膨潤性成分の形状は、膨潤前の膨潤性成分の形状とは異なる。いくつかの実施形態では、膨潤後の膨潤性成分の形状は、膨潤前の膨潤性成分の同じ形状である。いくつかの実施形態では、膨潤性成分はコーティングを含む。いくつかの実施形態では、膨潤性成分のコーティングは、胃腸液との接触を禁止すること、及び／又は膨潤を抑制することによってなど、個体への薬物剤形の投与後の少なくとも所定量の時間、膨潤性成分の膨潤を遅延させる。
【0074】
いくつかの実施形態では、膨潤性成分及びその材料は、所望の速度で及び／又は所望の力で膨張するように構成されている。例えば、いくつかの実施形態では、膨潤性成分及びその材料は、所望の胃滞留期間、胃内に残る前に、薬物剤形が胃を通過するのを防止するために、胃腸と接触すると迅速に膨張するように構成されている。いくつかの実施形態では、膨潤性成分及びその材料は、胃腸液と接触してから約５分以内に、例えば、約４．５分、４分、３．５分、３分、２．５分、２分、１．５分、１分、又は３０秒のいずれか以内に、胃保持状態まで膨張するように構成されている。いくつかの実施形態では、膨潤性成分及びその材料は、薬物剤形の成分を胃保持状態に移動させるのに必要な力で膨張するように構成されている。
【0075】
いくつかの実施形態では、膨潤性成分は、発泡剤などのガス発生物を含む。いくつかの実施形態では、ガス発生剤は二酸化炭素源を含む。いくつかの実施形態では、ガス発生剤は、炭酸塩、又は重炭酸塩、又はこれらの組み合わせを含む。例示的な炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、及び重炭酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ガス発生剤は、重炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、膨潤性成分は、酸又は酸源を更に含む。例示的な酸又は酸源としては、クエン酸又はその塩、酒石酸又はその塩、フマル酸又はその塩、アジピン酸又はその塩、リンゴ酸又はその塩、及びギ酸、ソルビン酸、コハク酸又はその塩、氷酢酸、サリチル酸、プロピオン酸、リン酸又はその塩、乳酸、安息香酸が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、酸源は、ギ酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、膨潤性成分は、重炭酸ナトリウム及びギ酸ナトリウムを含む。
【0076】
いくつかの実施形態では、膨潤性成分、例えば、膨潤性成分の膨潤剤は、架橋生成物、及び形状記憶材料からなる群から選択される材料を含む。いくつかの実施形態では、膨潤性成分、例えば、膨潤性成分の膨潤剤は、ポリエチレンオキシド－ポリエチレングリコール（ＰＥＯ－ＰＥＧ）架橋ポリマー、ポリカプロラクトン－ポリエチレングリコール－ポリカプラクトン（ＰＣＬ－ＰＥＧ－ＰＣＬ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、例えば、高分子量ＰＥＯ、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、高分子量ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、高分子量ヒドロキシルプロピルメチルセルロース若しくはヒプロメロス（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、高分子ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）及びポリビニルピリドロン（ＰＶＰ）８０／２０、メタクリル酸エステルコポリマー、ポリ［メタクリル酸ブチル、（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メタクリル酸メチル］比率１：２：１（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ １２，５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ）、ポリ［アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル］比率２：１（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ４０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ ３０ Ｄ）、ポリ［メタクリル酸、メタクリル酸メチル］比率１：１（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １２，５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １２，５ Ｐ）、ポリ［メタクリル酸、アクリル酸エチル］比率１：１（例えば、アクリル－ＥＺＥ、アクリル－ＥＺＥ９３Ａ、アクリル－ＥＺＥ ＭＰ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ ３０ Ｄ－５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５、Ｅａｓｔａｃｒｙｌ（登録商標）３０ Ｄ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ ３０ ＤＰ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ １００ Ｐ）、ポリ［メタクリル酸、メタクリル酸メチル］比率１：２（例えが、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １２，５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）１２，５Ｐ、ポリ［メチルアクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸］比率７：３：１）（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄ）、ポリ［アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルクロリド］比率１：２：０．２（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ １２，５）、ポリ［アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルクロリド］比率１：２：０．１（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ３０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ １２，５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート若しくはヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、又はそれらの組み合わせ、からなる群から選択される材料を含む。いくつかの実施形態では、形状記憶材料は、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）及びポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）のブロックコポリマー、ポリスチレン及びポリ（１，４－ブタジエン）を含有するブロックコポリマー、ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）及びポリテトラヒドロフランから作製されるＡＢＡトリブロックコポリマー、ポリノルボルネン（ＣｄＦ Ｃｈｅｍｉｅ／Ｎｉｐｐｏｎ Ｚｅｏｎによって開発されたＮｏｒｓｏｒｅｘ）、部分的に置換されたポリフェドラールオリゴシルスキオキサン（ＰＯＳＳ）を有するポリノルボルネン、ポリシクロオクテン（ＰＣＯＥ）とポリ（５－ノルボルネン－エキソ、エキソ－２，３－ジカルボン酸無水物）（ＰＮＢＥＤＣＡ）からなるコポリマー、ポリ（エステルウレタン）、ポリオール（ソフトセグメント）及び鎖延長剤（ハード相）と結合したジイソシアネートで構成される複合材料（ポリ（ε－カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（エチレンアジペート）（ＰＥＡ）グリコール））、ポリ（エステルウレタン）（ＰＵＲ）及びＰＣＬの組み合わせ、エチレンオキシド－エチレンテレフタレートセグメントコポリマー、オリゴ（ε－カプロラクトン）及びオリゴ（ｐ－ジオキサノン）ベースのＰＵＲ、ポリ（ｐ－ジオキサノン）－ｂ－ポリ（テトラメチレンオキシドグリコール）マルチブロックコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）－ポリ（エチレングリコール）（ＰＭＭＡ－ＰＥＧ）半相互貫入ネットワーク（ＩＰＮ）、主鎖が二官能ＰＣＬポリマーと架橋したポリ（シクロヘキシルメタクリレート）（ＰＣＨＭＡ）、ＰＣＬ主鎖に短いＰＥＧ側鎖がグラフトされたポリマー、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）、コポリ（エステルウレタン）ネットワーク、共有結合架橋ポリ［エチレン－ｃｏ－（酢酸ビニル）］（ｃＰＥＶＡ）、ＰＣＬとポリ（テトラメチレンエーテル）グリコール（ＰＴＭＥＧ）との組み合わせ、又はそれらの組み合わせ、からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、材料は、膨潤性材料及び形状記憶材料を含む複数の特性を有し得る。
【0077】
いくつかの実施形態では、第１の成分などの成分は、不溶性材料、ｐＨ感受性浸食材料、例えば、胃のｐＨで浸食されない材料、徐々に浸食される材料、例えば、薬物剤形、又はその成分が胃を出た後に浸食される材料、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、第１の成分などの成分は、ポリ［ブチルメタクリレート、（２－ジメチルアミノエチル）メタクリル酸塩、メタクリル酸メチル］比率２：１（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ １２，５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ）、ポリ［アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル］比率２：１（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ４０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ ３０ Ｄ）、ポリ［メタクリル酸、メタクリル酸メチル］比率１：１（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １２，５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １２，５ Ｐ）、ポリ［メタクリル酸、アクリル酸エチル］比率１：１（例えば、Ａｃｒｙｌ－ＥＺＥ、Ａｃｒｙｌ－ＥＺＥ９３Ａ、Ａｃｒｙｌ－ＥＺＥ ＭＰ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ ３０ Ｄ－５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５、Ｅａｓｔａｃｒｙｌ（登録商標）３０ Ｄ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ ３０ ＤＰ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ １００ Ｐ）、ポリ［メタクリル酸、メタクリル酸メチル］比率１：２（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １２，５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）１２，５ Ｐ、ポリ［アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸］比率７：３：１）例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄ）、ポリ［アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル］比率１：２：０．２（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ １２，５）、ポリ［アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル］比率１：２：０．１（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ３０ Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ １２，５）、ステアリン酸、エチルセルロース（ＥＣ）、二酸化チタン、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリビニルアセタールジエチルアミノラクテート（ＡＥＡ）、又はそれらの組み合わせ、からなる群から選択された材料を含む。
【0078】
いくつかの実施形態では、薬物剤形の材料は、熱可塑性材料である。いくつかの実施形態では、熱可塑性材料は、熱可塑性ポリマーである。いくつかの実施形態では、熱可塑性材料は、可塑剤、及び別の添加剤、例えば、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、及び崩壊剤のうちのいずれか１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、添加剤は、粘土、ＳｉＣナノ粒子、Ｎｉ粉末、炭素ナノチューブ、炭素繊維、カーボンブラック、グラフェン、金属酸化物（例えば、Ｆｅ３Ｏ４、ＴｉＯ２、ＺｎＯ）、銀（Ａｇ）ナノ粒子、金（Ａｕ）ナノ粒子、銀及び金ナノ粒子、ナノロッド、ナノウイスカ、ナノワイヤ、及びセルロースナノクリスタルからなる群から選択される。
【0079】
Ｅ．薬物剤形の追加の特徴
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、例えば、薬物剤形に浮力を提供するために、ガス充填区画を含む。いくつかの実施形態では、ガス充填区画は、第１の成分又は膨潤性成分などの成分に埋め込まれる。いくつかの実施形態では、ガス充填区画は、浸食性プラグを有し、浸食性プラグは、個体に薬物剤形を投与した後の時点でガス充填区画を開くように構成されている。
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、例えば、薬物剤形に浮力を提供するために、ガス充填区画を含む。いくつかの実施形態では、ガス充填区画は、第１の成分又は膨潤性成分などの成分に埋め込まれる。いくつかの実施形態では、ガス充填区画は、浸食性プラグを有し、浸食性プラグは、個体に薬物剤形を投与した後の時点でガス充填区画を開くように構成されている。
【0080】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、外側コーティング、外側層、又は外側マーキングなどの追加の特徴を含む。いくつかの実施形態では、外側コーティング又は層は、フレーバーコーティングである。いくつかの実施形態では、外側コーティング又は層は、糖コーティングである。いくつかの実施形態では、外側コーティング又は層は、化粧コーティングである。いくつかの実施形態では、外側コーティング又は層は、カラーコーティングである。いくつかの実施形態では、外側コーティング又は層は、フィルムコーティングである。いくつかの実施形態では、外側コーティング又は層は、ポリマーコーティングである。いくつかの実施形態では、外側コーティングは、薬物剤形を完全に取り囲む。いくつかの実施形態では、外側層は、薬物剤形の外部の一部を形成する。いくつかの実施形態では、追加の成分は、薬物ロゴ、会社名若しくは略語、グラフィック、薬品ラベル、薬物化学名若しくは略語、薬物仕様、識別バーコード、又はこれらの組み合わせなどのラベルである。
【0081】
ＩＩＩ．市販のバッチ
いくつかの態様では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載の薬物剤形の市販のバッチである。いくつかの実施形態では、市販のバッチは、本明細書に記載の遅延徐放性経口薬物剤形を少なくとも約１００、１５０、２００、２５０、５００、７５０、１，０００、２，５００、５，０００、７，５００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００、６０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００、又は１００，０００のいずれかを含む。いくつかの実施形態では、市販のバッチの薬物剤形の各々は、三次元（３Ｄ）印刷を介してなど、同じ技法を使用して製作される。
いくつかの態様では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載の薬物剤形の市販のバッチである。いくつかの実施形態では、市販のバッチは、本明細書に記載の遅延徐放性経口薬物剤形を少なくとも約１００、１５０、２００、２５０、５００、７５０、１，０００、２，５００、５，０００、７，５００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００、６０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００、又は１００，０００のいずれかを含む。いくつかの実施形態では、市販のバッチの薬物剤形の各々は、三次元（３Ｄ）印刷を介してなど、同じ技法を使用して製作される。
【0082】
いくつかの実施形態では、市販のバッチは、薬物剤形内の薬物の量、薬物剤形の重量、薬物剤形の寸法（投与状態及び／又は保持状態などの）、及び薬物剤形の胃保持時間のうちの１つ以上について、約０．１以下、例えば、０．０５以下の標準偏差を有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形の寸法は、膨潤成分の膨潤前の（投与状態などの）経口薬物剤形の最大横断寸法である。いくつかの実施形態では、薬物剤形の寸法は、膨潤成分の膨潤前の（投与状態などの）、経口薬物剤形の最大横断寸法に垂直な横断寸法である。いくつかの実施形態では、薬物剤形の寸法は、膨潤成分の膨潤後の（胃保持状態などの）、経口薬物剤形の最大横断寸法である。いくつかの実施形態では、薬物剤形の寸法は、膨潤成分の膨潤後の（胃保持状態などの）、経口薬物剤形の最大横断寸法に垂直な横断寸法である。
【0083】
ＩＶ．作製方法
いくつかの態様では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載の薬物剤形の作製方法である。いくつかの実施形態では、作製方法は、本明細書に記載の薬物剤形の成分又はその一部のうちの少なくとも１つを形成するための三次元（３Ｄ）印刷技法を含む。
いくつかの態様では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載の薬物剤形の作製方法である。いくつかの実施形態では、作製方法は、本明細書に記載の薬物剤形の成分又はその一部のうちの少なくとも１つを形成するための三次元（３Ｄ）印刷技法を含む。
【0084】
本明細書で使用される場合、「印刷」、「三次元印刷」、「３Ｄ印刷」、「付加製造」、又はそれらの等価物は、遅延徐放性経口薬物剤形などの三次元オブジェクトをデジタル設計を使用して層ごとに製作するプロセスを指す。三次元印刷の基本的なプロセスは、米国特許第５，２０４，０５５号、同第５，２６０，００９号、同第５，３４０，６５６号、同第５，３８７，３８０号、同第５，５０３，７８５号、及び同第５，６３３，０２１号に記載されている。三次元印刷に関連する追加の米国特許及び特許出願には、以下が含まれる。米国特許第５，４９０，９６２号、同第５，５１８，６９０号、同第５，８６９，１７０号、同第６，５３０，９５８号、同第６，２８０，７７１号、同第６，５１４，５１８号、同第６，４７１，９９２号、同第８，８２８，４１１号、米国公開第２００２／００１５７２８号、同第２００２／０１０６４１２号、同第２００３／０１４３２６８号、同第２００３／０１９８６７７号、同第２００４／０００５３６０号。上記の米国特許及び特許出願の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、付加製造技法が、本明細書に記載の薬物剤形を製作するために使用される。いくつかの実施形態では、層ごとの技法を使用して、本明細書に記載の薬物剤形を製作する。例えば、いくつかの実施形態では、層ごとの技法は、薬物剤形の第１の層全体の１つ以上の材料を吐出し、次いで、薬物剤形の第２の層全体の１つ以上の材料を吐出することに進むことを含む。いくつかの実施形態では、第１の層又は第２の層などの層は、薬物剤形の断面である。いくつかの実施形態では、第１の層又は第２の層などの層は、薬物剤形の第１の成分の一部及び膨潤性成分の一部を含む。３Ｄ印刷は、ある範囲の医薬品材料を取り扱い、組成及びアーキテクチャの両方を局所的に制御し得るため、３Ｄ印刷は、本発明による複雑な幾何学形状及び組成を有する薬物剤形の製造に好適である。
【0085】
いくつかの実施形態では、層は、薬物剤形の成分、例えば、膨潤性成分に関して使用されるとき、薬物剤形の成分の構成を指し、同じ材料の複数の印刷層を含み得る。いくつかの実施形態では、層は、三次元印刷された充填密度など、所定の充填密度を有する。いくつかの実施形態では、層は、約１０の印刷層～約２５００の印刷層、約２５の印刷層～約１００の印刷層、約５０の印刷層～約２００の印刷層、約１００の印刷層～約２００の印刷層、約１５０の印刷層～約２５０の印刷層、約２００の印刷層～約２５０の印刷層、約５００の印刷層～約１０００の印刷層、又は約２０００の印刷層～約２４００の印刷層のいずれかなど、約５の印刷層～約２５００の印刷層の複数の印刷層を含む。いくつかの実施形態では、印刷層の厚さは、約５ｍｍ以下であり、例えば、約４ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍ、１ｍｍ、０．９ｍｍ、０．８ｍｍ、０．７ｍｍ、０．６ｍｍ、０．５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．３ｍｍ、０．２ｍｍ、０．１ｍｍ、０．０９ｍｍ、０．０８ｍｍ、０．０７ｍｍ、０．０６ｍｍ、０．０５ｍｍ、０．０４ｍｍ、０．０３ｍｍ、０．０２ｍｍ、又は０．０１ｍｍのいずれか以下などである。いくつかの実施形態では、印刷層の厚さは、約５ｍｍ、４ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍ、１ｍｍ、０．９ｍｍ、０．８ｍｍ、０．７ｍｍ、０．６ｍｍ、０．５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．３ｍｍ、０．２ｍｍ、０．１ｍｍ、０．０９ｍｍ、０．０８ｍｍ、０．０７ｍｍ、０．０６ｍｍ、０．０５ｍｍ、０．０４ｍｍ、０．０３ｍｍ、０．０２ｍｍ、又は０．０１ｍｍのいずれかである。
【0086】
原材料、機器、及び固化の観点から、様々な３Ｄ印刷方法が製造のために開発されている。これらの３Ｄ印刷方法には、結合剤堆積（Ｇｉｂｓｏｎ他、Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：３Ｄ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ，Ｒａｐｉｄ Ｐｒｏｔｏｔｙｐｉｎｇ，及びＤｉｒｅｃｔ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ．，２ ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０１５；Ｋａｔｓｔｒａ他、Ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ｆａｂｒｉｃａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｒｅｅ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｐｒｉｎｔｉｎｇ，Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ，６６，２０００；Ｋａｔｓｔｒａ他、Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｆｏｒｍｓ ｂｙ ｔｈｒｅｅ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｐｒｉｎｔｉｎｇ，Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００１；Ｌｉｐｓｏｎ他、Ｆａｂｒｉｃａｔｅｄ：Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｗｏｒｌｄ ｏｆ ３Ｄ ｐｒｉｎｔｉｎｇ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２０１３；Ｊｏｎａｔｈａｎ，Ｋａｒｉｍ ３Ｄ ｐｒｉｎｔｉｎｇ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：ａ ｎｅｗ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ ｃｕｓｔｏｍｉｚｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ，４９９，２０１６参照）、材料噴射（Ｊｏｎａｔｈａｎ，Ｋａｒｉｍ，３Ｄ ｐｒｉｎｔｉｎｇ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：ａ ｎｅｗ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ ｃｕｓｔｏｍｉｚｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ，４９９，２０１６参照）、押出（Ｇｉｂｓｏｎ他、Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：３Ｄ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ，Ｒａｐｉｄ Ｐｒｏｔｏｔｙｐｉｎｇ，及びＤｉｒｅｃｔ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ．２ ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０１５参照）、及び光重合（Ｍｅｌｃｈｅｌｓ他、Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ｓｔｅｒｅｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，３１，２０１０参照）が含まれる。
【0087】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬物剤形は、押出方法を使用して３Ｄ印刷されたものである。いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷の方法は、二重スクリュー押出方法を使用することを含む。押出プロセスでは、材料は、印刷ノズルを介してロボットで作動させた印刷ヘッドから押出される。粉体床を必要とする結合剤堆積とは異なり、押出方法は、任意の基板上で印刷することができる。本明細書に開示される熱可塑性材料、ペースト及びコロイド懸濁液、シリコーン、及び他の半固体を含む、様々な材料を三次元印刷のために押出すことができる。１つの押出印刷方法は、溶融押出堆積（ＭＥＤ）であり、これは、印刷ヘッドからの押出材料を使用して材料の層を印刷して、薬物剤形の成分を形成する。別の一般的なタイプの押出印刷は、印刷のために固体高分子フィラメントを使用する、溶解堆積モデリングである。溶解堆積モデリングでは、歯車システムが、フィラメントを押出用に加熱されたノズルアセンブリ内に駆動する（Ｇｉｂｓｏｎ他、Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：３Ｄ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ，Ｒａｐｉｄ Ｐｒｏｔｏｔｙｐｉｎｇ，ａｎｄ Ｄｉｒｅｃｔ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，２ ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０１５参照）。
【0088】
いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷は、溶融押出堆積（ＭＥＤ）によって実行される。いくつかの実施形態では、溶融押出堆積技法は、ホットメルト押出機で粉末を調製するなど、吐出される材料を調製し、次いで材料をＭＥＤ印刷ヘッドに供給することを含む。次いで、ＭＥＤ印刷ヘッドは、材料を吐出して、遅延徐放性経口薬物剤形を付加方式で形成する（層ごとの堆積）。いくつかの実施形態では、第１の成分及び膨潤性成分などの、薬物剤形の各材料は、異なるＭＥＤ印刷ヘッドから吐出される。いくつかの実施形態では、ＭＥＤ印刷ヘッドは、１つ以上のｇｃｏｄｅファイルに準拠した命令に従って材料を吐出する。例示的なＭＥＤ技法は、例えば、ＷＯ２０１９／１３７３３３、ＷＯ２０１８／１３７６８６、及び米国特許第１０，２０１，５０３号に開示されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0089】
いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷は、溶解堆積モデリング（ＦＤＭ）によって実行される。いくつかの実施形態では、三次元印刷は、ＦＤＭなどの３Ｄ印刷技法と結合された溶融押出堆積又はホットメルト押出によって実行される。いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷は、非フィラメントＦＤＭによって実行される。いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷は、インクジェット印刷によって実行される。いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷は、選択的レーザ焼結（ＳＬＳ）によって実行される。いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷は、ステレオリソグラフィ（ＳＬＡ又はＳＬ）によって実行される。いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷は、ＰｏｌｙＪｅｔ、Ｍｕｌｔｉ－Ｊｅｔ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＭＪＰ）、Ｐｅｒｆａｃｔｏｒｙ、Ｓｏｌｉｄ Ｏｂｊｅｃｔ Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ－Ｌａｓｅｒ Ｐｒｉｎｔｅｒ、Ｂｉｏｐｌｏｔｔｅｒ、３Ｄ Ｂｉｏｐｒｉｎｔｉｎｇ、Ｒａｐｉｄ Ｆｒｅｅｚｅ Ｐｒｏｔｏｔｙｐｉｎｇ、Ｂｅｎｃｈｔｏｐ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｌａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＳＤＬ）、Ｌａｍｉｎａｔｅｄ Ｏｂｊｅｔ Ｍａｎｕｆａｃｕｔｒｉｎｇ（ＬＯＭ）、Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ、ＣｏｌｏｒＪｅｔ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ（ＣＪＰ）、ＥＯＳＩＮＴ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｌａｓｅｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｎｅｔ Ｓｈａｐｉｎｇ（ＬＥＮＳ）及びＡｅｒｏｓｏｌ Ｊｅｔ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｂｅａｍ Ｍｅｌｔｉｎｇ（ＥＢＭ）、Ｌａｓｅｒ ＣＵＳＩＮＧ（登録商標）、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｌａｓｅｒ Ｍｅｌｔｉｎｇ（ＳＬＭ）、Ｐｈｅｎｉｘ ＰＸＴＭ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｍｉｃｒｏｓｉｎｔｅｒｉｎｇ、Ｄｉｇｉｔａｌ Ｐａｒｔ Ｍａｔｅｒｉａｌｉｚａｔｉｏｎ（ＤＰＭ）、又はＶＸ Ｓｙｓｔｅｍによって実行される。
【0090】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の３Ｄ印刷方法は、連続供給方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の３Ｄ印刷方法は、バッチ供給方法を含む。
【0091】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬物剤形を製作する方法は、別の方法、例えば、射出成形及び３Ｄ印刷の組み合わせ、と組み合わせた３Ｄ印刷などの３Ｄ印刷技法を含む。
【0092】
本明細書に開示される薬物剤形を３Ｄ印刷するための方法命令は、直接コーディング、固体ＣＡＤモデルからの導出、又は３Ｄ印刷機のコンピュータインタフェース及びアプリケーションソフトウェアに特有の他の手段を含む、様々な方法で生成され得る。これらの命令は、液滴の数及び空間的配置に関する情報、並びに各線形寸法（Ｘ、Ｙ、Ｚ）におけるドロップ間隔、及び液滴当たりの流体の体積又は質量などの一般的な３Ｄ印刷パラメータに関する情報を含み得る。所与の材料のセットについて、これらのパラメータは、作成される構造の品質を洗練するために調整され得る。作成される構造の全体的な分解能は、粉末粒子サイズ、流体液滴サイズ、印刷パラメータ、及び材料特性の関数である。
【0093】
いくつかの実施形態では、薬物剤形の１つ以上の成分は、別々に印刷されるように、別々に作成され、後で組み立てられて、薬物剤形を形成する。いくつかの実施形態では、薬物剤形の全ての成分は、単一の方法で印刷されるなど、後で組み立てを必要とせずに、単一の方法で作成される。
【0094】
本出願に記載の薬物剤形及びその成分は、商業規模で印刷することができる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法を使用して、１時間当たり１０，０００～１００，０００単位の薬物剤形を３Ｄ印刷し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法を使用して、１時間当たり１０，０００～１００，０００の薬物剤形を３Ｄ印刷し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法を使用して、１時間当たり１０，０００～１００，０００単位の投薬単位を３Ｄ印刷し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法を使用して、１時間当たり１０，０００～１００，０００投薬単位を３Ｄ印刷し得る。
【0095】
いくつかの実施形態では、薬物剤形及び投薬単位、又はその成分、例えば、前駆体薬物剤形を印刷するために使用される材料は、各々異なる印刷ヘッドによって吐出される。例えば、いくつかの実施形態では、膨潤性成分の膨潤剤は、第１の印刷ヘッドによって印刷され、膨潤性成分の蓋は、第２の印刷ヘッドによって印刷され、第１の成分は、第３の印刷ヘッドによって印刷される。
【0096】
本明細書に記載の３Ｄ印刷方法は、経口薬物剤形及び投薬単位、又はその成分、例えば、本明細書に開示される前駆体薬物剤形の製作を可能にする任意の順序で材料を印刷することを包含する。
【0097】
いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷の方法は、コンピュータシステム上で、薬物剤形若しくは投薬単位、又はその成分、例えば、前駆体薬物剤形を、全体的に又は部分的に設計することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、所望の薬物放出プロファイル及び／又は経口薬物剤形及び／又は投薬単位及び／又は前駆体薬物剤形のパラメータをコンピュータシステムに入力することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、印刷される１つ以上のパラメータ、例えば、層表面積、厚さ、薬物質量分率、浸食速度を提供することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、所望の薬物放出プロファイルを提供することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、印刷されるアイテムの仮想イメージを作成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、所定のパラメータを含むコンピュータモデルを作成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、所定のパラメータを３Ｄプリンタに供給し、そのような所定のパラメータに従ってアイテムを印刷することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、所定のパラメータに基づいて印刷されるアイテムの３Ｄ図面を作成することを含み、３Ｄ図面は、コンピュータシステム上で作成される。いくつかの実施形態では、方法は、スライスなどの３Ｄ図面を３Ｄ印刷コード、例えば、Ｇコードに変換することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、コンピュータシステムを使用して３Ｄ印刷コードを実行することを含み、それによって、本明細書に記載の方法に従って印刷する。
【0098】
Ｖ．薬物を個体に送達する方法
いくつかの態様では、個体内に薬物を送達し、薬物を個体の胃内に長時間保持することを可能にする方法が提供され、この方法は、本明細書に記載の薬物剤形を個体に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、個体の胃内に長期間（例えば、少なくとも約２４時間）保持されるように構成されている。いくつかの実施形態では、薬物は、個体への薬物剤形の投与後の所定の時間に薬物剤形から放出され得る。例えば、いくつかの実施形態では、薬物は、個体への薬物剤形の投与後少なくとも約１２時間後に、個体の胃内で放出される。
いくつかの態様では、個体内に薬物を送達し、薬物を個体の胃内に長時間保持することを可能にする方法が提供され、この方法は、本明細書に記載の薬物剤形を個体に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、個体の胃内に長期間（例えば、少なくとも約２４時間）保持されるように構成されている。いくつかの実施形態では、薬物は、個体への薬物剤形の投与後の所定の時間に薬物剤形から放出され得る。例えば、いくつかの実施形態では、薬物は、個体への薬物剤形の投与後少なくとも約１２時間後に、個体の胃内で放出される。
【0099】
当業者であれば、いくつかの実施形態は、本出願の開示の範囲及び趣旨内で可能であることを認識するであろう。本開示は、以下の実施例によって更に例証され、これらは、本開示を範囲又は趣旨においてそこに記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【0100】
実施例１
この例は、胃保持のために構成された３Ｄ印刷薬物剤形の設計及び試験を実証する。薬物剤形は、２つの膨潤性成分を含み、各々が膨潤剤及び外蓋を含み、外蓋は、薬物剤形の対向面を形成した（図１Ｅ及び１Ｆ）。外蓋は、ヒンジ機構を使用して膨潤剤の膨潤後に外向きに開くように構成された。膨潤性成分は、薬物剤形の第１の成分を形成するシェルによって囲まれた。薬物剤形様式の３つの構成を調製し、以下のように試験した。
この例は、胃保持のために構成された３Ｄ印刷薬物剤形の設計及び試験を実証する。薬物剤形は、２つの膨潤性成分を含み、各々が膨潤剤及び外蓋を含み、外蓋は、薬物剤形の対向面を形成した（図１Ｅ及び１Ｆ）。外蓋は、ヒンジ機構を使用して膨潤剤の膨潤後に外向きに開くように構成された。膨潤性成分は、薬物剤形の第１の成分を形成するシェルによって囲まれた。薬物剤形様式の３つの構成を調製し、以下のように試験した。
【0101】
材料の準備
シェル及び膨潤性成分の態様を印刷するための材料を以下のように調製した。印刷用の成分を所望の予め設定された比率に従って混合し、加熱されたトルクレオメータに添加し、一緒に溶かした。次いで、混合物をトルクレオメータから除去し、使用する準備ができた。
シェル及び膨潤性成分の態様を印刷するための材料を以下のように調製した。印刷用の成分を所望の予め設定された比率に従って混合し、加熱されたトルクレオメータに添加し、一緒に溶かした。次いで、混合物をトルクレオメータから除去し、使用する準備ができた。
【0102】
膨潤性成分のシェル材料及び外蓋は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳＰＯ（ＲＳＰＯ）で構成された。膨潤性成分の膨潤剤は、表１に示すように、メタクリル酸アンモニオコポリマー、ポリエチレングリコール分子量４００（ＰＥＧ４００）、及び炭酸ナトリウム又はアルギン酸ナトリウムを含んでいた。
【0103】
印刷方法
図１Ｅ及び１Ｆの設計に基づく３つの例示的な薬物剤形（Ａ、Ｂ、及びＣで示す）を印刷し、それらの膨潤特性について試験した。薬物剤形の印刷を評価するために、異なる印刷充填率を試験した。シェルの充填率は、１００％に設定された。外蓋の充填率は、１００％、５０％、又は３０％に設定された。膨潤剤の充填率は、１００％、５０％、又は３０％に設定された。
図１Ｅ及び１Ｆの設計に基づく３つの例示的な薬物剤形（Ａ、Ｂ、及びＣで示す）を印刷し、それらの膨潤特性について試験した。薬物剤形の印刷を評価するために、異なる印刷充填率を試験した。シェルの充填率は、１００％に設定された。外蓋の充填率は、１００％、５０％、又は３０％に設定された。膨潤剤の充填率は、１００％、５０％、又は３０％に設定された。
【0104】
各成分の各層について、同心円、線、又はグリッドで３Ｄ印刷が実行された。異なる材料、充填率、及び印刷モード（同心円、線、又はグリッド）を組み合わせることができる。
【0105】
薬物剤形Ａ、Ｂ、及びＣの組成、充填モード、充填率、及び寸法を表１に示す。
【表1】
【0106】
製作された薬物剤形の膨潤特性
剤形Ａ、Ｂ、及びＣを、水及びｐＨ１．２の水溶液に供して、それらの膨潤特性を試験した。Ａ、Ｂ、及びＣの寸法は、両方の条件下で１時間及び２時間の膨潤時に測定され、結果を表２に報告する。
剤形Ａ、Ｂ、及びＣを、水及びｐＨ１．２の水溶液に供して、それらの膨潤特性を試験した。Ａ、Ｂ、及びＣの寸法は、両方の条件下で１時間及び２時間の膨潤時に測定され、結果を表２に報告する。
【0107】
３つの剤形は全て、ｐＨ１．２及び水中でそれらの高さにおいて有意な増加を示し、剤形Ｂは、両方の条件下で最大の増加を有する。ｐＨ１．２での増加は、剤形Ａ及びＢについては水中よりも低かったが、剤形Ｃについては２つの条件下で同等であった。これらの結果は、設計上の選択（組成、充填率、外蓋の寸法など）の組み合わせによって膨潤後の剤形のサイズを微調整する可能性を実証し、高精度で所望の膨潤特性を達成することを可能にする。
【表2】
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図1F】
【図1G】
【図1H】
【図1I】
【図1J】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【国際調査報告】