特表 2023-548340 乳癌の治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-16

(54)【発明の名称】乳癌の治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4439 20060101AFI20231109BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20231109BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231109BHJP

   C07K 14/72 20060101ALN20231109BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4439

A61P15/00

A61P35/00

C07K14/72 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023526525

(86)(22)【出願日】2021-11-05

(85)【翻訳文提出日】2023-05-26

(86)【国際出願番号】 US2021058185

(87)【国際公開番号】W WO2022098953

(87)【国際公開日】2022-05-12

(31)【優先権主張番号】63/110,787

(32)【優先日】2020-11-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/110,800

(32)【優先日】2020-11-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/117,678

(32)【優先日】2020-11-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/195,505

(32)【優先日】2021-06-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】506137147

【氏名又は名称】エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100088155

【弁理士】

【氏名又は名称】長谷川 芳樹

(74)【代理人】

【識別番号】100128381

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 義憲

(74)【代理人】

【識別番号】100126653

【弁理士】

【氏名又は名称】木元 克輔

(72)【発明者】

【氏名】グアルベルト， アントニオ

【テーマコード（参考）】

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086BC37

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA81

4C086ZB26

4H045AA10

4H045CA42

4H045DA50

4H045EA50

(57)【要約】

本発明は、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩で乳癌患者を治療する方法に関する。一部の実施形態において、本発明は、突然変異体アレル頻度閾値に適合する患者を治療することに関する。
【化１】

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

乳癌の治療方法であって、０．５％以上の第１のＥＲα突然変異体の第１の突然変異体アレル頻度（「ＭＡＦ」）値を有する患者に化合物１又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。

【請求項2】

前記第１のＥＲα突然変異体がＹ５３７Ｓである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記患者が第２のＥＲα突然変異体の第２のＭＡＦ値を有し、前記第２のＭＡＦ値が０．５％未満である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記第２のＥＲα突然変異体がＤ５３８Ｇである、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記第２のＥＲα突然変異体が、Ｌ５３６Ｈ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、Ｄ５３８Ｇ、又はＥ３８０Ｑである、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

前記第１のＥＲα突然変異体がＤ５３８Ｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記患者が第２のＥＲα突然変異体の第２のＭＡＦ値を有し、前記第２の突然変異体アレル頻度値が０．５％未満である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記第２のＥＲα突然変異体がＹ５３７Ｓである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記第２のＥＲα突然変異体が、Ｌ５３６Ｈ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｓ、又はＥ３８０Ｑである、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

前記第１のＭＡＦ値が０．６％超である、請求項２又は６に記載の方法。

【請求項11】

前記第１のＭＡＦ値が０．７％超である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記第１のＭＡＦ値が０．８％超である、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記第１のＭＡＦ値が０．９％超である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記第１のＭＡＦ値が１．０％超である、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記第２のＭＡＦ値が０．４％未満である、請求項３又は７に記載の方法。

【請求項16】

前記第２のＭＡＦ値が０．３％未満である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記第２のＭＡＦ値が０．２％未満である、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記第２のＭＡＦ値が０．１％未満である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記患者がＰｇＲ陽性状態を示す、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

患者の癌を治療する方法であって、０．５％以上の第１のＥＲα突然変異体の第１の突然変異体アレル頻度（「ＭＡＦ」）値を有する患者に化合物１又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。

【請求項21】

前記第１のＥＲα突然変異体がＹ５３７Ｓである、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記患者が第２のＥＲα突然変異体の第２のＭＡＦ値を有し、前記第２のＭＡＦ値が０．５％未満である、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記第２のＥＲα突然変異体がＤ５３８Ｇである、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記第２のＥＲα突然変異体が、Ｌ５３６Ｈ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、Ｄ５３８Ｇ、又はＥ３８０Ｑである、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

前記第１のＥＲα突然変異体がＤ５３８Ｇである、請求項２０に記載の方法。

【請求項26】

前記患者が第２のＥＲα突然変異体の第２のＭＡＦ値を有し、前記第２のＭＡＦ値が０．５％未満である、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記第２のＥＲα突然変異体がＹ５３７Ｓである、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

患者からの血液試料中のＭＡＦが測定される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

患者からの血液試料からのｃｆＤＮＡ中のＭＡＦが測定される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６３／１１０，７８７号明細書；２０２０年１１月６日に出願された同第６３／１１０，８００号明細書；２０２０年１１月２４日に出願された同第６３／１１７，６７８号明細書；及び２０２１年６月１日に出願された同第６３／１９５，５０５号明細書の優先権の利益を主張するものであり、これらの各々の内容は、本明細書によって全体として参照により援用される。

【0002】

配列表
本願には、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表が含まれ、これは本明細書によって全体として参照により援用される。２０２１年１１月４日に作成された前記ＡＳＣＩＩ複製物は、名前が１５６４７＿００１５－００３０４＿ＳＬ．ｔｘｔであり、９，３０９バイトのサイズである。

【0003】

実施形態は、乳癌患者、特に、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）タンパク質を発現する乳癌腫瘍を有する患者の治療方法に関する。

【背景技術】

【0004】

乳癌は、現代の女性の間で最もよく診断される悪性腫瘍であり、毎年米国では２０万件近くの新規症例が診断されており、世界では１７０万件の新規症例が診断されている。乳房腫瘍の約７０％がエストロゲン受容体アルファタンパク質（ＥＲαタンパク質、ＥＳＲ１遺伝子によってコードされる）－この腫瘍サブセットにおいて鍵となる発癌ドライバー－に関して陽性であるため、１）選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）、その一例はフルベストラントである、２）選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、その一例はタモキシフェンである、及び３）全身エストロゲンレベルを低下させるアロマターゼ阻害薬を含め、ＥＲα機能に拮抗する幾つかのクラスの治療法が開発されている。

【0005】

これらの治療法は、概して、臨床でＥＲα＋乳房腫瘍の発生及び進行を低減するのに有効性を示している。しかしながら、これらの種々の化合物クラスに付随したオンターゲット傾向がある。例えば、タモキシフェンは、子宮内膜のシグナル伝達活性を活性化させるため、臨床で子宮内膜癌のリスク増加につながることが示されている（Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．Ａｐｒ ６；８６（７）：５２７－３７；ｖａｎ Ｌｅｅｕｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｌａｎｃｅｔ Ｆｅｂ １９；３４３（８８９５）：４４８－５２）。対照的に、フルベストラントは純粋なアンタゴニストであるため、骨を作るのにＥＲα活性が決定的に重要であることに伴い、閉経後女性では骨密度の低下につながり得る。オンターゲット副作用に加え、これらのＥＲαアンタゴニストクラスに対する臨床耐性もまた現れつつあり、次世代化合物の開発の必要性が浮き彫りになる。

【0006】

様々な内分泌療法に対する耐性のインビトロ及びインビボモデルを使用して、幾つかの耐性機構が同定されている。それらには、ＥＲα／ＨＥＲ２「クロストーク」の増加（Ｓｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．Ｊｕｎ １６；９６（１２）：９２６－３５）、ＥＲα共活性化因子／共抑制因子の発現異常（Ｏｓｂｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．Ｍａｒ ５；９５（５）：３５３－６１）又はＥＲ非依存的成長を可能にするＥＲαの完全な喪失（Ｏｓｂｏｒｎｅ ＣＫ，Ｓｃｈｉｆｆ Ｒ（２０１１）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｍｅｄ ６２：２３３－４７）が含まれる。

【0007】

臨床的に関連性のある耐性機構が同定されることを期待して、近年、患者から単離された内分泌療法耐性転移を遺伝学的に深く特徴付けることに多大な努力が費やされてきた。最近になって、幾つかの独立した研究室から、原発腫瘍と比べて耐性腫瘍に観察される多数の遺伝子病変が発表されている（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．Ｓｅｐ ２６；４（６）：１１１６－３０；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｃ；４５（１２）：１４４６－５１；Ｔｏｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．２０１３ Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９－４５）。その中には、ＥＳＲ１（ＥＲαタンパク質をコードする遺伝子）のリガンド結合ドメインに高度に反復する突然変異があり、内分泌療法未処置腫瘍と比べると、耐性腫瘍の約２０％でこれが有意に濃縮されていることが分かっており（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ａｐｒ １；２０（７）：１７５７－６７；Ｔｏｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．２０１３ Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９－４５；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ． Ｄｅｃ；４５（１２）：１４４６－５１；Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ－Ｌａｍｉｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｄｅｃ １；７３（２３）：６８５６－６４；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｊｕｌ １１；３４５（６１９３）：２１６－２０；Ｓｅｇａｌ ａｎｄ Ｄｏｗｓｅｔｔ（２０１４），Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒ １；２０（７）：１７２４－６）、これらの突然変異が臨床耐性を機能的にドライブする可能性が示唆される。治療耐性腫瘍に観察されるＥＳＲ１突然変異の濃縮と対照的に、他の癌関連遺伝子の突然変異では、そのようなロバストな濃縮を明らかにすることはできなかったため、耐性の促進におけるＥＲα突然変異の重要性が強く含意される（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ａｐｒ １；２０（７）：１７５７－６７）。

【0008】

平均的なＥＲ＋乳癌患者は、化学療法並びにタモキシフェン、フルベストラント及びアロマターゼ阻害薬などの様々な抗エストロゲン療法が含まれる独立した７療法で治療される。最近のゲノムプロファイリングでは、ＥＲαに活性化型の突然変異が現れていることに伴い、耐性セッティングにおいてＥＲα経路が依然として腫瘍成長の決定的に重要なドライバーであることが明らかになっている。従って、臨床セッティングで耐性に打ち勝つことのできる更に強力なＥＲ指向性療法を開発することが決定的に重要である。そのため、野生型（ＷＴ）腫瘍及びＥＲα突然変異体陽性腫瘍の両方の成長を強力に抑制することのできる新規化合物及び治療に反応することが見込まれる患者へとかかる化合物を一層良好に標的化する方法が必要とされている。

【0009】

ＥＲ＋乳癌患者の治療に有用であることが報告されている一つの化合物は、以下に化合物１として示す、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－（（５－（（Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－１－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ－２－エンアミドである：

【化1】

【0010】

化合物１は、選択的な経口で使用できる小分子共有結合性エストロゲン受容体（ＥＲα）アンタゴニストである。化合物１については、米国特許第９，７９６，６８３ Ｂ２号明細書、「Ｔｅｔｒａｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ａｌｋｅｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」（これは、本明細書中に完全に書き直されたものとして全体が参照により援用される）に更に報告されている。化合物１は、Ｙ５３７Ｓを含め、野生型及び構成的に活性な突然変異体の両方のＥＲαタンパク質の５３０位におけるシステイン残基に共有結合的に結合することが報告されている。化合物１は、ＥＳＲ１（ＥＲαをコードする遺伝子）が突然変異したものを含め、複数のＰＤＸ乳癌モデルで有意な抗腫瘍活性を実証している。この化合物の薬学的に許容可能な塩もまた、ＥＲ＋乳癌患者の治療に有用であると報告されている。例えば、化合物１は塩酸塩として使用されてもよく、これは、米国特許第１０，６４０，４８３ Ｂ２号明細書（これは、本明細書中に完全に書き直されたものとして全体が参照により援用される）に記載されるとおり、結晶形態であってもよい。化合物１は、２０２０年５月１５日に出願された、及び本明細書中に完全に書き直されたものとして全体が参照により援用される、特許協力条約に基づく特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０３３２９２号明細書に記載されるとおり、カプセル又は錠剤として製剤化されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

化合物１は、ＥＲ＋乳癌患者の治療に有用であることが分かっているが、どの癌患者がより高い反応性を示すか、従って治療から利益を受ける可能性がより高いかをより良好に予測できれば、有用となるであろう。本開示の一態様は、患者の突然変異体アレル頻度を用いて、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩による治療に好ましい反応を示す可能性をより良好に予測することに関する。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本明細書に開示される様々な実施形態は、必要としている患者の癌、特に乳癌を治療する方法であって、例えば、血液試料において、例えば、血液試料中のｃｆＤＮＡにおいて０．５％以上の第１のＥＳＲ１突然変異体の第１の突然変異体アレル頻度値を有する患者に、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、患者には、１つ以上の癌治療、例えば、１つ以上の乳癌治療が更に投与される。

【0013】

一部の実施形態において、第１のＥＳＲ１突然変異体はＹ５３７にある。一部の実施形態において、第１のＥＳＲ１突然変異体はＹ５３７Ｓである。一部の実施形態において、患者は第２のＥＳＲ１突然変異体の第２の突然変異体アレル頻度値を有し、前記第２の突然変異体アレル頻度値は０．５％未満である。一部の実施形態において、第２のＥＳＲ１突然変異体はＤ５３８にある。一部の実施形態において、第２のＥＳＲ１突然変異体はＤ５３８Ｇである。一部の実施形態において、第２のＥＳＲ１突然変異体は、Ｌ５３６Ｈ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、Ｄ５３８Ｇ、又はＥ３８０Ｑである。

【0014】

一部の実施形態において、第１のＥＳＲ１突然変異体はＤ５３８にある。一部の実施形態において、第１のＥＳＲ１突然変異体はＤ５３８Ｇである。一部の実施形態において、患者は第２のＥＳＲ１突然変異体の第２の突然変異体アレル頻度値を有し、前記第２の突然変異体アレル頻度値は０．５％未満である。一部の実施形態において、第２のＥＳＲ１突然変異体はＹ５３７にある。一部の実施形態において、第２のＥＳＲ１突然変異体はＹ５３７Ｓである。一部の実施形態において、第２のＥＳＲ１突然変異体は、Ｌ５３６Ｈ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｓ、又はＥ３８０Ｑである。

【0015】

一部の実施形態において、第１の突然変異体アレル頻度値は０．６％超である。一部の実施形態において、第１の突然変異体アレル頻度値は０．７％超である。一部の実施形態において、第１の突然変異体アレル頻度値は０．８％超である。一部の実施形態において、第１の突然変異体アレル頻度値は０．９％超である。一部の実施形態において、第１の突然変異体アレル頻度値は１．０％超である。

【0016】

一部の実施形態において、第２の突然変異体アレル頻度値は０．４％未満である。一部の実施形態において、第２の突然変異体アレル頻度値は０．３％未満である。一部の実施形態において、第２の突然変異体アレル頻度値は０．２％未満である。一部の実施形態において、第２の突然変異体アレル頻度値は０．１％未満である。

【0017】

一部の実施形態において、ＥＲα突然変異は、腫瘍試料から直接測定される。そうした実施形態において、治療に選択された患者からの試料は、Ｄ５３７突然変異の存在又はＤ５３８突然変異の存在を指示し得る。

【0018】

一部の実施形態において、患者はＰｇＲ陽性状態を示す。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】実施例１及び実施例２で考察するとおり、化合物１で治療したとき、クローナルＤ５３８Ｇ又はクローナルＹ５３７Ｓ ＥＳＲ１突然変異を有する患者は無増悪生存（ＰＦＳ）が長くなることを示す。

【図2】クローナルＤ５３８Ｇ及びクローナルＹ５３７Ｓ ＥＳＲ１突然変異を有する患者の合計ＰＦＳ結果を他の患者と比較して示す。

【図3】実施例３に報告されるとおり、ＰｇＲ＋腫瘍を有する患者では有効性が高くなる可能性があることを示す。挿入図中のテキストは、以下のとおり読む： ＰｇＲ陽性（≧１％陽性細胞）、Ｎ＝３８、２４事象、中央値（９５％）＝５．４（２．０，８．８）ヵ月。 ＰｇＲ陰性（≦１％陽性細胞）、Ｎ＝３４、２０事象、中央値（９５％）＝２．１（１．７，７．４）ヵ月。

【図4】実施例３に報告されるとおりのＥＳＲ１突然変異状態に基づく無増悪生存を示す。挿入図中のテキストは、以下のとおり読む： クローナルＹ５３７Ｓ、Ｎ＝１０、８事象、中央値（９５％Ｃｌ）＝７．３（０．８，１１．２）ヵ月。 クローナルＤ５３８Ｇ、Ｎ＝１９、１３事象、中央値（９５％Ｃｌ）＝５．４（１．７，７．２）ヵ月。 ポリクローナルＹ５３７Ｓ及びＤ５３８Ｇ、Ｎ＝４、３事象、中央値（９５％Ｃｌ）＝３．５（１．７，５．４）ヵ月。 Ｙ５３７Ｓ及びＤ５３８Ｇ陰性、Ｎ＝６１、３３事象、中央値（９５％Ｃｌ）＝３．８（２．０，７．３）ヵ月。

【図5】血中のＥＳＲ１突然変異検出と腫瘍中のＰｇＲ発現レベルとの間の関係を示す。

【発明を実施するための形態】

【0020】

特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本明細書に開示される主題が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書に開示される主題の実施又は試験においては、本明細書に記載されるものと同様の又は等価な任意の方法、装置、及び材料を使用することができるが、本明細書には、代表的な方法、装置、及び材料を記載する。

【0021】

特に指定されない限り、又は組み合わせが言及される文脈上、そうでない旨が明確に含意されない限り、本明細書で使用されるとおりの方法又はプロセスステップのあらゆる組み合わせを任意の順序で実施することができる。

【0022】

本開示の方法及び装置は、その構成成分を含め、本明細書に記載される実施形態の必須の要素及び限度、並びに本明細書に記載される又は他の有用な任意の追加的な又は任意選択の構成成分又は限度を含み、それからなり、又はそれから本質的になることができる。

【0023】

特に指示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲において用いられる物理的寸法、成分の分量、反応条件などの特性などを表す数値は全て、全ての例が用語「約」で修飾されていると理解されるべきである。従って、そうでない旨が示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲において示される数値パラメータは、本明細書に開示される主題によって達成されることが求められる所望の特性に応じて変わり得る近似値である。

【0024】

以下の定義が、本明細書に提示されるとおりの実施形態の理解に有用であり得る。

【0025】

本明細書で使用されるとき、用語「試料」は、１つ以上の目的の構成成分を含有する材料又は材料の混合物を指す。対象からの試料とは、インビボ又はインサイチューで入手され、到達され、又は収集された生体組織又は体液起源の試料を含め、対象から入手された試料を指す。試料は、前癌又は癌細胞又は組織を持つ対象の一領域から、又は対象の別の組織又は体液から入手することができる。かかる試料は、限定はされないが、哺乳類から取り出された臓器、組織、画分及び細胞であり得る。例示的試料としては、リンパ節、全血、部分的に精製された血液、血清、血漿、骨髄、及び末梢血単核球（「ＰＢＭＣ」）が挙げられる。試料は組織生検であってもよい。例示的試料としてはまた、細胞ライセート、細胞培養液、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、臓器、細胞小器官、生体液、血液試料、尿試料、皮膚試料なども挙げられる。

【0026】

本明細書で使用されるとき、用語「対象」は哺乳類を指す。対象は、ヒト又は非ヒト哺乳類、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、マウス、ラット、ウサギ、又はこれらのトランスジェニック種などであってもよい。一部の実施形態において、対象はヒトである。

【0027】

ｃｆＤＮＡ：本明細書で使用されるとき、「ｃｆＤＮＡ」は、対象の血液循環中にある無細胞ＤＮＡを指し、血液細胞、ウイルス、実質臓器及び他の多くの供給源からのＤＮＡが含まれ得る。Ｘｉａ Ｌ．ｅｔ ａｌ．は、健常人ではｃｆＤＮＡの９０％超が血液細胞残屑からのものであることを報告している（Ｘｉａ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，「健常人における循環無細胞ＤＮＡ及び血液細胞の突然変異体アレル頻度レベルの統計的分析（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ ａｌｌｅｌｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｃｅｌｌ－ｆｒｅｅ ＤＮＡ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ）」，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ７：７５２６；ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１７－０６１０６－１）。

【0028】

本明細書で使用されるとき、「ｃｔＤＮＡ」は、癌患者の血漿中の循環腫瘍ＤＮＡを指す。Ｘｉａ Ｌ．ｅｔ ａｌ．は、癌患者では、腫瘍関連ｃｔＤＮＡが血漿ｃｆＤＮＡの０．１～０．０１％を占めることを報告している。

【0029】

本明細書で使用されるとき、「野生型」又は「ＷＴ」は、ヌクレオチド又はアミノ酸配列が存在する優勢型を指す。優勢型は、対象からの試料中に同定することができ、及び／又は対象集団、例えばヒト集団で観察されるヌクレオチド又はアミノ酸配列の優勢型に基づいて決定することができる。例えば、ヒト集団のヌクレオチド配列の８０％が特定の場所にアデノシン塩基を含み、残りの配列が当該位置にシトシン、チミン又はグアニンを含む場合、野生型は、当該位置にアデノシンを有すると言われる。同様に、ヒト集団のタンパク質配列の８０％が特定の場所にグリシン残基を有し、残りの配列が他の何らかのアミノ酸残基を含む場合、グリシンが野生型残基であると言われる。

【0030】

対象又は対象からの試料は、ＥＳＲ１遺伝子の複数のコピーを有し得る。それらのコピーは、野生型及び／又は突然変異体ＥＲαタンパク質をコードし得る。本明細書で使用されるとき、ＥＳＲ１突然変異を有する対象又は対象からの試料はまた、野生型ＥＳＲ１遺伝子及び／又は野生型ＥＲαタンパク質の１つ以上のコピーも有し得る。

【0031】

本明細書で使用されるとき、「突然変異体アレル頻度」又は「ＭＡＦ」は、特定の場所において野生型配列と比べて特定の突然変異を担持している個別遺伝子リードの数を、同じ遺伝子座に包含される個別遺伝子リードの総数で除した小数値として表される比率である。例えば、特定の配列位置について、総シーケンシング深さが１０，０００であり、アデニン（Ａ）塩基が９，９００回の個別的な出現を占める場合、残りのシーケンシング上の個別的な出現は、例えば、同じ位置にチミン（Ｔ）塩基を有する２３回の出現、同じ位置にシトシン（Ｃ）塩基を有する４２回の出現、及び同じ位置にグアニン（Ｇ）塩基を有する３５回の出現を含み得る。圧倒的多数の配列は当該位置にアデニン塩基を有するため（従って当該位置では「野生型」塩基としてアデニンを与えるため）、チミン（Ｔ）塩基を有する突然変異体アレル頻度は、（Ｔ）／（Ｔ＋Ｃ＋Ｇ＋Ａ）、即ちここでは２３／１００００＝０．００２３と計算される。当業者は遺伝子コードが冗長であることを理解しているため、突然変異体アレル頻度はまた、特定のタンパク質配列中の特定のアミノ酸をコードするコドンに基づいて計算することもできる。従って、アミノ酸突然変異を反映するＭＡＦ値は、同じ突然変異をコードする全ての核酸配列をまとめるものになり得る。当業者はまた、単一の遺伝子が異なる場所にあるアミノ酸突然変異をコードし得ることも認識している。従って、ＭＡＦ値は、単一遺伝子において異なる場所にある複数のアミノ酸突然変異について計算されてもよい。

【0032】

本明細書で使用されるとき、「突然変異体ＥＲαタンパク質」は、野生型と比べて少なくとも１つのアミノ酸突然変異を持つ非野生型ＥＲαタンパク質である（このタンパク質は突然変異体「ＥＳＲ１」とも称され得る）。本明細書で使用されるとき、「ＥＳＲ１突然変異体」とは、ＥＲαタンパク質をコードするＥＳＲ１遺伝子にある少なくとも１つの突然変異を指す。「ＥＲα ＭＡＦ」又は「ＥＳＲ１ ＭＡＦ」は、突然変異体ＥＲαタンパク質をコードするＥＳＲ１突然変異体の頻度を指す。一部の実施形態において、野生型ＥＳＲ１遺伝子は、配列番号２である。一部の実施形態において、野生型ＥＲαタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号１である。

【0033】

本明細書で使用されるとき、「構成的に活性な突然変異体」は、結合したリガンドを必要とすることなく活性な非野生型タンパク質、例えば、エストロゲンが存在しない場合であっても活性なＥＲαタンパク質である。

【0034】

当業者は、ＭＡＦのアッセイに、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）及びドロップレットデジタルＰＣＲ（ｄｄＰＣＲ）など、当該技術分野において公知の技法を含め、様々な方法及び技法を用い得ることを認識するであろう。例えば、一つの有用なツールは、Ｓｙｓｍｅｘ（登録商標）Ｉｎｏｓｔｉｃｓリキッドバイオプシー（ＯＮＣＯＢＥＡＭ（商標））ｃｔＤＮＡバイオマーカー標準検査である（ｗｗｗ．ｓｙｓｍｅｘ－ｉｎｏｓｔｉｃｓ．ｃｏｍ；ｈｔｔｐｓ：／／ｃｄｎ２．ｈｕｂｓｐｏｔ．ｎｅｔ／ｈｕｂｆｓ／５８７１９８０／ＯｎｃｏＢＥＡＭ＿ｃｔＤＮＡ＿Ｔｅｓｔｉｎｇ＿ｉｎ＿Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿Ｐｒａｃｔｉｃｅ＿ＮＳＣＬＣ＿ｗｅｂ．ｐｄｆ参照。このアッセイの更なる説明及び使用については、Ｏｘｎａｒｄ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３４（２８）：３３７５－３３８２（２０１６）；Ｗｕ，Ｙ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．ＭＡ０８．０３ Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．１２，Ｓ３８６（２０１７）；Ｍｏｋ，Ｔ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７６，６２９－６４０（２０１７）；及びＴｈｒｅｓｓ Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１４ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ；２０１４ Ｓｅｐ ２６－３０；Ｍａｄｒｉｄ，Ｓｐａｉｎ；＃１２７０Ｐ；２５．Ｍｕｒｔａｚａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．４９７，１０８－１１２（２０１３）を参照することができる）。この診断検査は、任意のＥＳＲ１突然変異及びその対応するＭＡＦを０．０５％の低レベル感度限界で検出することができる。

【0035】

当業者は、異なるＥＳＲ１突然変異により、以下のアミノ酸配列突然変異のうちの１つ以上：Ｅ３８０Ｑ、Ｌ５３６Ｈ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｙ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、Ｄ５３８Ｇ又は他の突然変異を含め、様々な突然変異を持つＥＲαタンパク質が生じ得ることを認識するであろう。一部の実施形態において、ＥＲαタンパク質配列中の特定の位置における突然変異、詳細には配列番号１のアミノ酸位置５３７位及び／又は５３８位にある突然変異についてのＭＡＦが（核酸配列が改変されているが、ＥＲαタンパク質内の所与の位置についてなおも野生型アミノ酸残基をコードするような位置のコドンにあるＥＳＲ１遺伝子突然変異とは対照的に）、本明細書に開示される方法で評価される。

【0036】

本明細書で使用されるとき、患者は、特定のＥＳＲ１ ＭＡＦ（特定のＥＲα突然変異をコードする）値が、例えば血液試料中で０．５％以上であるが、他の全てのＥＳＲ１ ＭＡＦ値（任意の他のＥＲα突然変異をコードする）は０．５％未満であることがｃｔＤＮＡ診断によって明らかになるとき、「クローナル」ＥＲα突然変異を有すると言われる。そのため、例えば、Ｙ５３７Ｓ突然変異をコードする患者のｃｔＤＮＡが０．５％以上のＭＡＦ値を有しつつ、他の全てのＥＲα ＭＡＦ値（限定はされないが、Ｄ５３８Ｇ、Ｌ５３６Ｈ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、及びＥ３８０Ｑ ＭＡＦを含む）値が、それぞれ０．５％未満であると分かった場合、その患者はクローナルＹ５３７Ｓ ＥＲα突然変異を有する。別の例において、Ｄ５３８Ｇ突然変異をコードする患者のｃｔＤＮＡが０．５％以上でありつつ、他の全てのＥＲα ＭＡＦ値（限定はされないが、Ｙ５３７Ｓ、Ｌ５３６Ｈ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、及びＥ３８０Ｑ ＭＡＦを含む）が、それぞれ０．５％未満であると分かった場合、その患者はクローナルＤ５３８Ｇ ＥＲα突然変異を有する。

【0037】

対照的に、患者は、２つ以上の特定のＥＲα ＭＡＦ（２つ以上の特定のＥＲα突然変異をコードする）値が各々０．５％以上であることがｃｔＤＮＡ診断によって明らかになるとき、「ポリクローナル」ＥＲα突然変異を有すると言われる。そのため、例えば、患者のｃｔＤＮＡにおいて、Ｙ５３７Ｓ突然変異及びＤ５３８Ｇ突然変異をコードするＭＡＦが０．５％以上である場合、その患者は、ポリクローナルＥＲα突然変異を有する。

【0038】

本発明のある実施形態において、クローナルＹ５３７Ｓ ＥＲα突然変異を有する患者は、化合物１及びその薬学的に許容可能な塩による治療の利益を優先的に受け得る。本発明の別の実施形態において、クローナルＤ５３８Ｇ ＥＲα突然変異を有する患者は、化合物１及びその薬学的に許容可能な塩による治療の利益を優先的に受け得る。

【0039】

当業者は、化合物１による治療に反応性を示す可能性が最も高い患者を選択するため、患者のプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）状態もまた、例えばＥＲα ＭＡＦと組み合わせて測定され得ることを認識するであろう。ＰｇＲ状態は、免疫組織化学により、及び／又はシーケンシングにより検出し得る。本開示の一部の実施形態において、化合物１による治療の利益を受ける患者は、クローナルＹ５３７Ｓ突然変異又はクローナルＤ５３８Ｇ突然変異を有することに加え、ＰｇＲ陽性である。

【0040】

本明細書で使用されるとき、「ＱＴｃＦ」は、フリデリシアの式を用いて心拍数補正した心電図ＱＴ間隔である。

【0041】

本明細書で使用されるとき、「ＭＴＤ」は、最大耐量である。

【0042】

本明細書で使用されるとき、ＲＰ２Ｄは、第２相推奨用量である。

【0043】

当業者には、好適な均等物を使用して、本明細書に記載される方法の他の好適な変形及び適合が行われ得ることは容易に明らかであろう。ここでは本方法を詳細に記載したが、例示のために含まれるに過ぎない、限定することは意図しない以下の例を参照すれば、それは一層明確に理解されるであろう。

【実施例】

【0044】

実施例１Ａ－概要
局所進行又は転移性ＥＲ＋、ＨＥＲ２陰性乳癌の女性におけるファースト・イン・ヒューマン第１／２相研究にて、化合物１を試験した。この多施設共同研究では、局所進行又は転移性ＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌を有する女性を、少なくとも１回のホルモン療法及び少なくとも１回の追加療法／レジメンで進行後に、２８日間サイクルでＱＤ、ＰＯ投与する化合物１により治療した。

【0045】

第１相の主要目的は、前治療歴のあるＥＲ＋、ＨＥＲ２－転移性乳癌対象におけるＭＴＤ及びＲＰ２Ｄを決定することであった。副次的目的には、安全性及び抗腫瘍活性が含まれた。第２相の主要目的は、客観的奏効率（ＯＲＲ）、臨床的有用率（ＣＢＲ）、及び無増悪生存（ＰＦＳ）の点で本薬剤の有効性を推定することであった。副次的目的には、安全性が含まれた。本試験は、０．０５の片側有意水準及び９０％の検出力で５％のＯＲＲの下限を除外するように設計した。

【0046】

実施例１Ｂ－人口統計学的情報及び患者特性
３０ヵ月間にわたり、１３０例の患者；本試験の第１相パートに４７例及び第２相パートに８３例が登録した。合計１０５例の対象が、４５０ｍｇの対象７３例を含め、奏効評価可能であった。表１に示されるとおり、年齢中央値は６２歳（範囲：３１～８７歳）であり、８２％が肝転移及び／又は肺転移を有した。

【0047】

【表1】

【0048】

転移性疾患に対する前治療歴数の中央値は３（範囲：１～１０）であり、４１％の患者が転移性セッティングで４つ以上の前治療を受けていた（表２）。それぞれ、８７％、７１％、及び５４％の患者に、ＣＤＫ４／６阻害薬、フルベストラント、及び化学療法の投与歴があった。血漿循環ＤＮＡアッセイ（Ｓｙｓｍｅｘ Ｉｎｏｓｔｉｃｓ（登録商標）リキッドバイオプシーＯｎｃｏＢＥＡＭ（商標）ｃｔＤＮＡバイオマーカー標準検査；突然変異検出限界：０．０５％突然変異体アレル頻度）を使用すると、７５例の患者（５８％）が検出可能なＥＳＲ１突然変異を有する。

【0049】

【表2】

【0050】

実施例１Ｃ－安全性
第１相パートでは、１００～６００ｍｇの１日１回用量を評価した。４５０ｍｇの用量までは用量制限毒性（ＤＬＴ）は観察されず、６００ｍｇコホートで７例中２例の対象に２件のＤＬＴ（グレード３の疲労及びグレード３の薬疹）が観察された。結果的に、４５０ｍｇの用量をＲＰ２Ｄとして選択した。

【0051】

対象の１０％以上に報告されたグレード２以上の有害事象は、貧血（２０％）、疲労（１６％）、悪心（１４％）、下痢（１１％）及びＡＳＴ増加（１１％）であった。グレード４のＡＥ（血清ビリルビン、尿路閉塞、及び低ナトリウム血症）が３症例報告され、全てが疾患進行に関連すると見なされた。３５％にグレード１の洞徐脈（無症候性）が報告され、４％にグレード２（症候性、介入不要）が報告された。グレード２及び３のＱＴｃＦ延長が、それぞれ２例及び３例の対象に報告された。治療関連の死亡はなかった。

【0052】

実施例１Ｄ－有効性
奏効評価可能群の対象では、４５０ｍｇ用量での１１例のＰＲ（１５％、９０％信頼限界：８．７％～２３．７）を含め、１３例の確定部分奏効（ＰＲ、１２％。９０％信頼限界：７．５％～１９％）が観察され、従って本試験の主要目的が達成された（表３）。病勢安定（ＳＤ）及び臨床的有用率（２３週間以上）は、４５０ｍｇでそれぞれ４５％及び３３％、全用量でそれぞれ４６％及び３４％であった。多数の前治療歴を有する患者、内臓転移を有する患者並びに転移性セッティングでのフルベストラント、ＣＤＫ４／６阻害薬、及び／又は化学療法の前投与歴のある患者で奏効を観察した。

【0053】

【表3】

【0054】

カプラン・マイヤー分析を用いると、４５０ｍｇ用量で開始した対象間では、ＰＦＳ中央値は３．８ヵ月であると決定された（９５％ＣＩ：３．２～６．２）。

【0055】

実施例２－クローナルＹ５３７Ｓ及びクローナルＤ５３８Ｇ ＥＳＲ１突然変異の効果の発見
実施例１に報告される実験に続いて行った実験は、試験集団において化合物１の活性を駆動するパラメータの同定に関するものであった。２つのパラメータ：１）ＰｇＲ状態、及び２）ＥＳＲ１突然変異体の種類及びアレル頻度が、特に注目された。ＰＦＳは連続変数であるため、これらの分析にはＰＦＳを用いた。ＥＲ受容体はＰｇＲの発現を誘導することが公知であるため（ＰｇＲ＋は、ＥＲ活性があること、従ってＥＲ阻害薬について潜在的効果がより高いことを示す）、治療前のＰｇＲ陽性状態は、化合物１治療対象のより長いＰＦＳに関連するものと予想された。特定のＥＳＲ１突然変異体のベースライン循環ＥＳＲ１の効果及びそのアレル頻度は不明であった。

【0056】

受信者動作特性（ＲＯＣ）法を利用して、潜在的バイオマーカー／治療相互作用を探った。治療前の血中にＥＳＲ１突然変異を検出する効果を他のＥＳＲ１突然変異の有無とは無関係に調べたところ、Ｙ５３７Ｓ ＥＳＲ１突然変異がＰＦＳ中央値（３．８ヵ月）より良好なアウトカムを予測するように見え、ＲＯＣ曲線下面積は０．８５７であった、ｐ＝０．００７。最適基準は、３．８ヵ月を超えるＰＦＳを観察するために、１００％感度及び５０％特異度で０．３４％超の血中Ｙ５３７Ｓ ＥＳＲ１のＭＡＦであった。両方のＥＳＲ１突然変異Ｙ５３７Ｓ及び／又はＤ５３８Ｇをまとめて考慮に入れると、ある傾向（ＡＵＣ＝７３８、ｐ＝０．１３）もまた観察された。このＲＯＣ分析において、他の突然変異では有意な効果は観察されなかった。

【0057】

次に、ＰｇＲ陽性及びＥＳＲ１突然変異Ｙ５３７Ｓ及びＤ５３８Ｇの治療前の検出がＰＦＳ中央値に及ぼす効果をカプラン・マイヤー法を用いて調べた。ＥＳＲ１突然変異のクローンが同時に存在するのは、極めて進行した又は複合的な疾患を指し示している可能性が高いため、ＥＳＲ１クローン性の効果もまた調べた。注目すべきことに、異なるＥＳＲ１突然変異体のアレル頻度は同一でなかったことから、同じ腫瘍ＥＳＲ１遺伝子に複数の突然変異が存在するというよりむしろ、ある腫瘍に複数のクローンが存在していることが指摘される。これらの分析の目的上、クローナルＹ５３７Ｓとは、Ｄ５３８ＧのＭＡＦが０．５％未満である一方で、治療前全血試料中に０．５％以上の突然変異体アレル頻度（ＭＡＦ）で検出されるＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｓ突然変異として定義した。逆に、クローナルＤ５３８Ｇとは、Ｙ５３７ＳのＭＡＦが０．５％未満である一方で、治療前全血試料中に０．５％以上のＭＡＦで検出されるＥＳＲ１ Ｄ５３８Ｇ突然変異として定義した。

【0058】

これらの分析では、４５０ｍｇ用量で開始した対象間で、ＰＦＳ中央値は３．８ヵ月（９５％ＣＩ：３．２～６．２）、及びクローナルＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｓ又はクローナルＤ５３８Ｇ突然変異を有する対象で５．５ヵ月であった。ＰｇＲ陽性及びクローナルＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｓ又はクローナルＤ５３８Ｇ突然変異の有無の両方を考慮すると、対象の部分集団別のＰＦＳは、表４及び図５に示されるとおりであった。ＲＯＣ法を用いて、表４及び図５にあるとおり、対象の振り分け基準を作成した。ＥＳＲ１突然変異体を一つずつ試した後、Ｙ５３７Ｓが０．５％以上のＭＡＦ値を有した（及び他の突然変異体が０．５％を下回るＭＡＦ値を有した）とき、又はＤ５３８Ｇが０．５％以上のＭＡＦ値を有した（及び他の突然変異体が０．５％を下回るＭＡＦを有した）ときに限り、ＲＯＣ分析に従えば、この試験が実にその患者について好ましいアウトカムを予測した。腫瘍がＰｇＲ＋で、且つクローナルＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｓ又はクローナルＤ５３８Ｇ突然変異を保有した対象において、最も高い臨床的有益性が観察された。ＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｓ及びＤ５３８Ｇ突然変異の両方を同時に保有した対象において、最も低いＰＦＳ中央値が観察された。

【0059】

【表4】

【0060】

図１は、上記で考察したとおり、クローナルＤ５３８Ｇ又はクローナルＹ５３７Ｓ ＥＳＲ１突然変異が化合物１の活性に関連することを示している。図２は、クローナルＤ５３８Ｇ又はクローナルＹ５３７Ｓ ＥＳＲ１突然変異を有する患者の総合的な結果を示す。両図とも、無増悪生存確率を患者集団の無作為化からの時間に対する無増悪率としてグラフ化している。これらの結果は、標準治療と見なし得るフルベストラントで治療した患者と比べたこれらの患者群における化合物１を使用した治療アウトカムの顕著な反応性を示している。Ｆｒｉｂｂｅｎｓ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．，３４（２５）：２９６１－２９６８。これらの同じ突然変異は、クローナルであれポリクローナルであれ、フルベストラントによる治療の正の予後因子ではない。同上。

【0061】

実施例３Ａ－まとめ－更なる臨床データ分析
上記に記載したデータ分析の後、患者は実施例１に報告した第２相研究に残り、臨床データ収集が継続された。この研究の主要目的は、全ての対象並びにＥＲα突然変異（ＥＲαＭＵＴ）を有する及び有しない対象において、最良総合効果率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤｏＲ）、臨床的有用率、及び無増悪生存（ＰＦＳ）の点で化合物１の有効性を推定することであった。

【0062】

実施例３Ｂ－人口統計学的情報及び患者特性
実施例１の第２相研究では、８３例の患者を４５０ｍｇで治療した。加えて、本試験の第１相パート（実施例１でも考察した）において４５０ｍｇで治療した１１例の患者をこれらの８３例の第２相患者と一つにまとめ、本例で考察した。これにより、４５０ｍｇで治療した患者が合計９４例となった。患者は多数の前治療歴を有し、患者の８５％にＣＤＫ４／６阻害薬の投与歴があった。

【0063】

【表5】

【0064】

実施例３Ｃ－有効性
多数の前治療歴を有する患者、内臓転移を有する患者、並びに転移性セッティングでのフルベストラント、ＣＤＫ４／６阻害薬、及び／又は化学療法の前投与歴のある患者で奏効を観察した（表６を参照のこと）。

【0065】

【表6】

【0066】

クローナルＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｓが主なＥＲαドライバーであった１０例の患者において、３例の部分奏効（３０％）及び４例の病勢安定（４０％）が観察された（表７を参照のこと）。

【0067】

９４例の全患者及びクローナルＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｓを有する１０例の患者の無増悪生存中央値は、それぞれ、５．１ヵ月及び７．３ヵ月であった。

【0068】

プロゲステロン受容体陽性（ＰｇＲ＋）患者及びＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｓを有する患者では、潜在的により高い活性が観察された（図３及び図４及び表７を参照のこと）。

【0069】

【表7】

【0070】

実施例３Ｄ－結論
実施例３のデータ分析の結果に基づき、本発明者らは、４５０ｍｇの１日１回用量の化合物１単剤療法（即ち、化合物１単剤療法）が、多数の前治療歴を有するＥＲ＋、ＨＥＲ２－、転移性乳癌患者で抗腫瘍活性を実証したと結論付けた。内臓疾患有り、ＥＳＲ１突然変異有り、並びにフルベストラント、ＣＤＫ４／６阻害薬、及び化学療法による前治療歴後の患者で確定奏効が観察された。データから、ＥＳＲ１ Ｙ５３７Ｓクローナル突然変異を有する患者及びＰｇＲ＋腫瘍を有する患者における化合物１の潜在的に高い活性が示唆された。

【0071】

選択の配列：
ＥＲαアミノ酸配列（配列番号１）

【化2】

【0072】

ＥＳＲ１の野生型配列（配列番号２）

【化3】

【化4】

【化5】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【配列表】

2023548340000001.app

【国際調査報告】