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特表2023-548384ＨＭ３０１８１メシル酸塩の多形

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-16

(54)【発明の名称】ＨＭ３０１８１メシル酸塩の多形

(51)【国際特許分類】

A61K 31/4725 20060101AFI20231109BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20231109BHJP

A61P 39/02 20060101ALI20231109BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4725

A61P43/00 111

A61P39/02

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023527279

(86)(22)【出願日】2021-10-28

(85)【翻訳文提出日】2023-06-27

(86)【国際出願番号】 US2021057046

(87)【国際公開番号】W WO2022094077

(87)【国際公開日】2022-05-05

(31)【優先権主張番号】63/107,720

(32)【優先日】2020-10-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/107,792

(32)【優先日】2020-10-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523161251

【氏名又は名称】アテネックスアールアンドディエルエルシー

【氏名又は名称原語表記】ＡＴＨＥＮＥＸＲ＆Ｄ，ＬＬＣ

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田淳

(74)【代理人】

【識別番号】100152489

【弁理士】

【氏名又は名称】中村美樹

(72)【発明者】

【氏名】ウルガオンカー、サミール

(72)【発明者】

【氏名】スモリンスキー、マイケルピー．

(72)【発明者】

【氏名】ラウ、ジョンソンユー－ナム

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC62

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA14

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA11

4C086ZC37

(57)【要約】

ＨＭ３０１８１の多形と、それらの物理的性質と、それらを調製するための方法が、説明される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態のＨＭ３０１８１メシル酸塩を含む組成物であって、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｂと、多形Ｃと、多形Ｄと、多形Ｅと、多形Ｆと、多形Ｇと、多形Ｈと、多形Ｉと、多形Ｊと、多形Ｋと、多形Ｌと、多形Ｍと、多形Ｎとのうちの１つ以上を含む、組成物。

【請求項2】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｂであり、前記結晶性の形態は、図４０に対応するＸ線回折パターンを有し、約１５９．９２℃において吸熱を有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、Ｃ型多形であり、前記結晶性の形態は、図４２に対応するＸ線回折パターンを有し、約１５９．６℃において吸熱を有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、Ｃ型多形であり、前記結晶性の形態は、約６．４°と、約８．０°とにおいて２θの最大値を有するＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、Ｃ型多形であり、前記結晶性の形態は、約１．１８０ｎｍ^３（１１８０Å^３）の体積を有する単位格子を含み、ａが約０．７ｎｍ（７Å）であり、ｂが約１．５ｎｍ（１５Å）であり、ｃが約１．８ｎｍ（１８Å）であり、αが約５２°であり、βが約６２であり、γが約９０°である、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

前記結晶性の形態は、ＨＭ３０１８１メシル酸塩の一水和物を含む、請求項６に記載の組成物。

【請求項7】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｄであり、前記結晶性の形態は、図４５に対応するＸ線回折パターンを有し、約６６．９７℃において吸熱を有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項8】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｅであり、前記結晶性の形態は、図４７に対応するＸ線回折パターンを有し、約１５４．４２℃において吸熱を有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項9】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、ＤＭＡを含む、請求項９に記載の組成物。

【請求項10】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、Ｅ型多形であり、前記結晶性の形態は、約４．２°と、約１０．４°と、約１０．７°と、約１４．７°と、約１６．８°と、約２１°と、約２３．８°と、約２６．６°と、約２７．７°とにおいて２θの最大値を有するＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項11】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、Ｅ型多形であり、前記結晶性の形態は、約１．６２０ｎｍ^３（１６２０Å^３）の体積を有する単位格子を含み、ａが約０．８ｎｍ（８Å）であり、ｂが約１．０ｎｍ（１０Å）であり、ｃが約２．４ｎｍ（２４Å）であり、αが約７５°であり、βが約８０°であり、γが約１１０°である、請求項１に記載の組成物。

【請求項12】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｆであり、前記結晶性の形態は、図５０に対応するＸ線回折パターンを有し、約１４８．４１℃において吸熱を有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項13】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、ＤＭＦを含む、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｇであり、前記結晶性の形態は、図５３に対応するＸ線回折パターンを有し、約６９．０２℃において吸熱を有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項15】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｈであり、前記結晶性の形態は、図５５に対応するＸ線回折パターンを有し、約１２６．５２℃において吸熱を有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項16】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｉであり、前記結晶性の形態は、図５７に対応するＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項17】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｊであり、前記結晶性の形態は、図５８に対応するＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項18】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｋであり、前記結晶性の形態は、図６０に対応するＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項19】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｌであり、前記結晶性の形態は、図６１に対応するＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項20】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｍであり、前記結晶性の形態は、図６２に対応するＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項21】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｎであり、前記結晶性の形態は、図６３に対応するＸ線回折パターンを有し、約１５９℃と約１８８℃とにおいて吸熱を有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項22】

前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、メタノールを含む、請求項２１に記載の組成物。

【請求項23】

Ｐ－糖タンパク質活性を阻害する方法であって、Ｐ－糖タンパク質の活性を阻害するために有効な量において、Ｐ－糖タンパク質を請求項１～２２に記載の１つ以上の結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態のＨＭ３０１８１メシル酸塩と接触させる工程を備える、方法。

【請求項24】

癌を治療する方法であって、
治療を必要とする個体に対して化学療法薬剤を投与する工程と、
請求項１～２２のうちの少なくとも一項に記載のＨＭ３０１８１メシル酸塩の多形を、治療を必要とする前記個体に対して、前記個体におけるＰ－糖タンパク質活性を阻害するために有効な量において投与する工程と、を備え、
前記化学療法薬剤は、Ｐ－糖タンパク質の基質である、方法。

【請求項25】

癌の治療用の薬剤を調製することにおける、請求項１～２２のうちの少なくとも一項に記載のＨＭ３０１８１メシル酸塩の多形の使用。

【請求項26】

前記薬剤は、Ｐ－糖タンパク質の基質である化学療法薬剤をさらに含む、請求項２５に記載の使用。

【請求項27】

請求項１～２２のうちの少なくとも一項に記載のＨＭ３０１８１メシル酸塩の多形と、治療薬と、を含む製剤であって、前記治療薬は、Ｐ－糖タンパク質の基質である、製剤。

【請求項28】

前記治療薬は、癌の治療において使用される化学療法薬剤である、請求項２７に記載の製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の分野は、Ｐ－糖タンパク質阻害剤、特にＨＭ３０１８１メシル酸塩（メシラート）である。

【背景技術】

【0002】

背景の説明は、本発明の理解に有用であり得る情報を含む。本明細書に提供される情報のうちのいずれもが先行技術であるか、又は現在特許請求されている発明に関連があると認めるものではない。また、詳細に又は非明示的に参照されている刊行物が先行技術であることを認めるものでもない。

【0003】

Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）は、主要な属中に見出される広範な基質特異性を有するＡＴＰ依存性の排出ポンプタンパク質である。その広範な分布及びその機能によって、Ｐ－ｇｐは、細胞外に毒素を能動的に輸送する防御機能であると考えられる。ヒトにおいて、Ｐ－ｇｐは、基質化合物を腸管上皮細胞から腸管腔に戻し、血液脳関門から隣接する毛細血管に戻し、腎臓の近位尿細管から泌尿器濾液に、そして肝細胞から胆管に輸送することが可能である。

【0004】

あいにく、化学療法において利用されるいくつかの薬剤は、Ｐ－ｇｐの基質である。Ｐ－ｇｐ活性は、それゆえに、化学療法薬剤の生物学的利用能及び有効性を減少させ得る。そうした例では、Ｐ－ｇｐ阻害剤の投与が、化学療法に対する応答を改善するのに有用であることがある。したがって、過去３０年にわたって、いくつかの医薬として有用なＰ－ｇｐ阻害剤（アミオダロン、クラリスロマイシン、シクロスポリン、コルヒチン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、ニフェジピン、パロキセチン、レセルピン、サキナビル、セルトラリン、キニジン、タモキシフェン、ベラパミル、及びデュロキセチン等）が、開発されるに至った。

【0005】

ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、パクリタキセルと共に使用するために研究された第三世代Ｐ－ｇｐ阻害剤である。ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、腸管上皮においてＰ－ｇｐを選択的に阻害して、血液脳関門を横断する潜在的に有害な輸送を増加させることなく、経口投与される化学療法薬剤の吸収を改善する。ＨＭ３０１８１メシル酸塩の構造は、下記に示される。

【0006】

【化1】

【0007】

経口投与されるＨＭ３０１８１メシル酸塩の薬物動態、生物学的利用能、及び副作用の発生率は、しかしながら、最適状態に及ばない。
ゆえに、投与時における吸収の改善、薬物動態の改善、及び／又は副作用の低減を提供することが可能なＨＭ３０１８１の多形の必要性が依然として存在する。

【発明の概要】

【0008】

本発明の主題によって、ＨＭ３１０８１の多形と、それらの調製及び特性評価のための方法と、それらの使用のための方法とが提供される。
本発明の概念の一実施形態は、結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態のＨＭ３０１８１メシル酸塩を含む組成物であり、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｂ、多形Ｃ、多形Ｄ、多形Ｅ、多形Ｆ、多形Ｇ、多形Ｈ、多形Ｉ、多形Ｊ、多形Ｋ、多形Ｌ、多形Ｍ、及び／又は多形Ｎを含む。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｂであり、図４０に対応するＸ線回折パターンと、約１５９．９２℃において吸熱とを有する。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、Ｃ型多形であり、図４２に対応するＸ線回折パターンと、約１５９．６℃において吸熱とを有する。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、Ｃ型多形であり、前記結晶性の形態は、約６．４°と、約８．０°とにおいて２θの最大値を有するＸ線回折パターンを有する。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、Ｃ型多形であり、約１．１８０ｎｍ^３（１１８０Å^３）の体積を有する単位格子を含み、ａが約０．７ｎｍ（７Å）であり、ｂが約１．５ｎｍ（１５Å）であり、ｃが約１．８ｎｍ（１８Å）であり、αが約５２°であり、βが約６２°であり、γが約９０°である。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｃであり、図４２に対応するＸ線回折パターンと、約１５９．６０℃において吸熱とを有し、一水和物であることが可能である。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｄであり、図４５に対応するＸ線回折パターンと、約６６．９７℃において吸熱とを有する。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｅであり、図４７に対応するＸ線回折パターンと、約１５４．４２℃において吸熱とを有し、ＤＭＡを含むことが可能である。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、Ｅ型多形であり、図４７に対応するＸ線回折パターンと、約１５４．４℃において吸熱とを有する。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、Ｅ型多形であり、約４．２°と、約１０．４°と、約１０．７°と、約１４．７°と、約１６．８°と、約２１°と、約２３．８°と、約２６．６°と、約２７．７°とにおいて２θの最大値を有するＸ線回折パターンを有する。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、Ｅ型多形であり、約１．６２０ｎｍ^３（１６２０Å^３）の体積を有する単位格子を含み、ａが約０．８ｎｍ（８Å）であり、ｂが約１．０ｎｍ（１０Å）であり、ｃが約２．４ｎｍ（２４Å）であり、αが約７５°であり、βが約８０°であり、γが約１１０°である。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｆであり、図５０に対応するＸ線回折パターンを有し、約１４８．４１℃において吸熱を有し、ＤＭＦを含むことが可能である。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｇであり、図５３に対応するＸ線回折パターンと、約６９．０２℃において吸熱とを有する。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｈであり、図５５に対応するＸ線回折パターンと、約１２６．５２℃において吸熱とを有する。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｉであり、図５７に対応するＸ線回折パターンを有する。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｊであり、図５８に対応するＸ線回折パターンを有する。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｋであり、図６０に対応するＸ線回折パターンを有する。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｌであり、図６１に対応するＸ線回折パターンを有する。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｍであり、図６２に対応するＸ線回折パターンを有する。そうした実施形態のうちのいくつかでは、前記結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態は、多形Ｎであり、図６３に対応するＸ線回折パターンと、約１５９℃及び約１８８℃において吸熱とを有し、メタノールを含むことが可能である。

【0009】

本発明の概念の別の実施形態は、Ｐ－糖タンパク質活性を阻害する方法であって、Ｐ－糖タンパク質を、上記に説明されたような１つ以上の結晶性の形態又は部分的に結晶性の形態のＨＭ３０１８１メシル酸塩と、Ｐ－糖タンパク質の活性を阻害するために有効な量において接触させる工程による、方法である。

【0010】

本発明の概念の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、癌治療を必要とする個体に対してＰ－糖タンパク質の基質である化学療法薬剤を投与する工程と、さらに、上記に説明したようなＨＭ３０１８１メシル酸塩の多形を、前記個体においてＰ－糖タンパク質活性を阻害するために有効な量において投与する工程と、による、方法である。

【0011】

本発明の概念の別の実施形態は、癌の治療用の薬剤を調製することにおける、上記に説明したようなＨＭ３０１８１メシル酸塩の多形の使用である。そうした薬剤は、さらに、Ｐ－糖タンパク質の基質である化学療法薬剤を含むことが可能である。

【0012】

本発明の概念の別の実施形態は、上記に説明したようなＨＭ３０１８１メシル酸塩の多形と、治療薬と、を含む製剤であって、前記治療薬は、Ｐ－糖タンパク質の基質である、製剤である。そうした治療薬は、癌の治療において使用される化学療法薬剤であることが可能である。

【0013】

本発明の主題の様々な目的、特徴、態様及び利点は、同様の数字が同様の構成要素を表す添付の図面と共に、好ましい実施形態の以下の詳細な説明からより明らかになり得る。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】Ａ型多形～Ｎ型多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＰＲＤ）の結果の重ね合わせを示す図。

【図2】Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）のＸＲＰＤ試験の結果を示す図。

【図3】Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＤＳＣ／ＴＧＡ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図4】Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩の^１Ｈ－ＮＭＲ試験の結果を示す図。

【図5】Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）のＤＶＳの結果を示す図。

【図6】ＤＶＳ後のＡ型（出発物質）のＸＲＰＤ試験の重ね合わせの重ね合わせを示す図。

【図7】Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩及び１１０℃まで加熱したＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のサイクルＤＳＣ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図8】Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩及び１１０℃まで加熱したＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図9】Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）及び１８５℃まで加熱したＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のサイクルＤＳＣ試験の重ね合わせを示す図。

【図10】Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）及び１８５℃まで加熱したＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の重ね合わせを示す図。

【図11】Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）及び２００℃まで加熱したＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のサイクルＤＳＣ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図12】Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）及び２００℃まで加熱したＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図13】遊離塩基ＨＭ３０１８－ＡのＸＲＰＤ試験の結果を示す図。

【図14】２００℃まで加熱したＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩と遊離塩基ＨＭ３０１８－ＡとＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）との^１Ｈ－ＮＭＲ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図15】スラリー実験からのＢ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図16】スラリー実験からのＣ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図17】スラリー実験からのＤ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図18】スラリー実験からのＥ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図19】スラリー実験からのＦ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤの結果の重ね合わせを示す図。

【図20】スラリー実験からのＧ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図21】液体蒸気拡散実験からのＤ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図22】液体蒸気拡散実験からのＥ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図23】液体蒸気拡散実験からのＨ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図24】液体蒸気拡散実験からのＩ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩及びＪ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図25】冷却によって生成したＣ型多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図26】Ｃ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩と貧溶媒実験からの試料とのＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図27】Ｆ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩と貧溶媒実験からの試料とのＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図28】Ｊ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩と貧溶媒実験からの試料とのＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図29】Ｋ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩と貧溶媒実験からの試料とのＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図30】Ｌ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩と貧溶媒実験からの試料とのＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図31】Ｍ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩と貧溶媒実験からの試料とのＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図32】大きいスケールの試験のＢ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図33】大きいスケールの試験のＣ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図34】大きいスケールの試験のＤ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の重ね合わせを示す図。

【図35】大きいスケールの試験のＥ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図36】大きいスケールの試験のＧ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図37】大きいスケールの試験のＦ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩及びＧ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図38】大きいスケールの試験のＧ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩の^１Ｈ－ＮＭＲ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図39】大きいスケールの試験のＨＭ３０１８１メシル酸塩の多形の^１Ｈ－ＮＭＲ試験の結果の重ね合わせを示す図。

【図40】Ｂ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤ試験の結果を示す図。

【図41】Ｂ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＤＳＣ及びＴＧＡの結果の重ね合わせを示す図。

【図42】Ｃ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤの結果を示す図。

【図43】Ｃ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＤＳＣ及びＴＧＡの結果の重ね合わせを示す図。

【図44】Ｃ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩の^１Ｈ－ＮＭＲの結果を示す図。

【図45】Ｄ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤの結果を示す図。

【図46】Ｄ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＤＳＣ及びＴＧＡの結果の重ね合わせを示す図。

【図47】Ｅ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤの結果を示す図。

【図48】Ｅ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＤＳＣ及びＴＧＡの結果の重ね合わせを示す図。

【図49】Ｅ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩の^１Ｈ－ＮＭＲの結果を示す図。

【図50】Ｆ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤの結果を示す図。

【図51】Ｆ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＤＳＣ及びＴＧＡの結果の重ね合わせを示す図。

【図52】Ｆ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩の^１Ｈ－ＮＭＲの結果を示す図。

【図53】Ｇ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤの結果を示す図。

【図54】Ｇ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＤＳＣ及びＴＧＡの結果の重ね合わせを示す図。

【図55】Ｈ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤの結果を示す図。

【図56】Ｈ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＤＳＣ及びＴＧＡの結果の重ね合わせを示す図。

【図57】Ｉ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤの結果を示す図。

【図58】Ｊ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤの結果を示す図。

【図59】Ｊ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＴＧＡの結果を示す図。

【図60】Ｋ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤの結果を示す図。

【図61】Ｌ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤの結果を示す図。

【図62】Ｍ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤの結果を示す図。

【図63】Ｎ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＸＲＰＤの結果を示す図。

【図64】Ｎ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＤＳＣ及びＴＧＡの結果の重ね合わせを示す図。

【図65】Ｎ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩の^１Ｈ－ＮＭＲの結果を示す図。

【発明を実施するための形態】

【0015】

以下の説明は、本発明の理解に有用であり得る情報を含む。本明細書に提供される情報のうちのいずれもが先行技術であるか、又は現在特許請求されている発明に関連があると認めるものではない。また、詳細に又は非明示的に参照されている刊行物が先行技術であることを認めるものでもない。

【0016】

本発明の主題は、ＨＭ３０１８１メシル酸塩の広範な多形とそれらの調製のための方法とを提供する。様々な多形は、Ｘ線回折及び様々な物理的性質によって、構造的に区別されることが示される。改善された薬物動態、低減された副作用の発生率、低減された投薬計画等を有するＨＭ３０１８１メシル酸塩の多形は、従来の方法（例えば、動物試験、臨床治験等）によってそれらの中から同定されることが可能である。

【0017】

開示される技術は、血液脳関門の開通性を維持するのと同時に化学療法薬剤の吸収を改善することと、癌治療中の薬剤耐性の発現の発生率を低減することとを含む多くの有利な技術的効果を提供することが理解されるものである。

【0018】

以下の説明は、本発明の主題の多くの実施形態例を提供する。各実施形態は、発明の要素の単一の組み合わせを表すが、発明の主題は、開示される要素の全ての可能な組み合わせを含むことが考えられる。ゆえに、一実施形態が要素Ａ，Ｂ，及びＣを備え、第２の実施形態が要素Ｂ及びＤを備える場合、次いで、明示的に開示されていなくても、本発明の主題は、さらに、Ａ，Ｂ，Ｃ，又はＤの他の残りの組み合わせを含むことが考えられる。

【0019】

いくつかの実施形態では、本発明の特定の実施形態を説明するとともに特許請求するために使用される、成分の量、濃度等の特性、反応条件等を表す数は、いくつかの例において「約（ａｂｏｕｔ）」という用語によって修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、いくつかの実施形態では、記載される説明及び添付の特許請求の範囲において述べられている数値パラメータは、特定の一実施形態によって取得されることが所望される特性に依存して、変化することが可能な近似値である。いくつかの実施形態では、数値パラメータは、報告される有効桁数に鑑みて、そして通常の丸め技法を適用することによって、解釈されるものである。本発明のいくつかの実施形態の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメータは、近似値であるとはいっても、特定の例を記載する数値範囲は、実施可能な限り正確に報告されている。本発明のいくつかの実施形態において提示される数値は、それらのそれぞれの試験測定値に見出される標準偏差から必然的に生じる一定の誤差を含み得る。

【0020】

本明細書の説明において、及び後述する特許請求の範囲の全体を通して使用される限り、「１つの（ａ／ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」の意味は、文脈上明確に別様に指示する場合を除いて、複数の参照を含む。さらに、本明細書の説明に使用される限り、「中に（ｉｎ）」の意味は、文脈上明確に別様に指示する場合を除いて、「中に（ｉｎ）」及び「上に（ｏｎ）」を含む。

【0021】

本明細書における値の範囲の列挙は、範囲内に含まれるそれぞれの別個の値に個別に言及する簡略的方法として機能することを単に意図するものにすぎない。本明細書において別様に示される場合を除いて、それぞれの個々の値は、本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書の中に組み込まれる。本明細書に説明されるあらゆる全ての方法は、本明細書に別様に示される場合か、又は文脈によって明確に否定される場合を除いて、任意の適当な順序において行われることが可能である。本明細書の特定の実施形態に関して提供されるあらゆるすべての例、又は例示的な言い回し（例えば、「等（ｓｕｃｈａｓ）」）の使用は、単に本発明をよりよく理解させることのみを意図し、そのように言及されている場合を除き、本発明の範囲に限定を加えない。本明細書における言い回しはいずれも、本発明の実施に不可欠である言及されていない要素を示すものとして解釈されるものでない。

【0022】

本明細書に開示される本発明の代替要素又は実施形態の群化は、限定として解釈されるべきではない。各群の構成要素は、個別に、又は群の他の構成要素もしくは本明細書に見出される他の要素との任意の組み合わせにおいて、言及されるとともに特許請求されることが可能である。１つの群のうちの１つ以上の構成要素は、便宜及び／又は特許性の理由のために、１つの群に含まれることが可能であるか、又は、１つの群から削除されることが可能である。任意のそうした包含又は削除が生じる場合、明細書は、修飾されたような群を含むとみなされるので、添付の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュ群の記述を満たす。

【0023】

発明者らは、Ａ型～Ｎ型を含む、いくつかの多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩を同定するに至った（テーブル１参照）。複数の多形のうちのいくつかは、準安定の溶媒和物を含むことが可能である。発明者らは、これらの多形のうちの１つ以上が、ＨＭ３０１８１メシル酸塩の先行技術の製剤と比較して、改善された薬物動態及び／又は生物学的利用能を有することが可能であると考えている。発明者らは、そのような改善により、ＨＭ３０１８１メシル酸塩の先行技術の製剤を使用する治療に関連付けられる副作用を低減又は除去する、より低用量の使用が可能になることが可能であると考えている。

【0024】

【表1】

【0025】

図１は、テーブル１において提供されるように、Ａ型～Ｎ型多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＰＲＤ）の結果の概略の重ね合わせを提供する。
先行技術のＨＭ３０１８１メシル酸塩一水和物（すなわち、出発物質）は、その全体を参照によって本明細書に援用する、国際公開第２００５／０３３０９４号又は米国特許第９２８３２１８号明細書において説明されるように合成されることが可能である。係る出発物質を、ＸＲＰＤ，ＴＧＡ，ＤＳＣ，及びＤＶＳによって特性評価し（下記参照）、そして、ＸＲＰＤによってＡ型結晶として同定した（図２参照）。

【0026】

ＤＳＣによると、Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、１８１．４１℃において吸熱を示した（図３参照）。ＴＧＡによると、Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、１５０℃の前に一水和物の重量減少に対応する２．５８４％の重量減少（ＭＷが８０２．８４９のＨＭ３０１８１メシル酸塩一水和物、２．２４％減少）を示し、次いで、２５０℃の前におそらくは解離及び分解に起因する、４．１３３％の重量減少が続いた（図３参照）。^１Ｈ－ＮＭＲによると、水以外の溶媒はいずれも検出されなかったため、Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、潜在的に一水和物であった（図４参照）。

【0027】

ＤＶＳによると、Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、吸湿性であり、０％－９５％ＲＨにおいて２．２６％の水を吸収した。ＸＲＰＤパターンにおける変化は観察されなかった（図５及び図６参照）。

【0028】

Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩の１１０℃までのサイクルＤＳＣでは、ＸＲＰＤの変化は生じなかった（図７及び図８参照）。Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩の１８５℃までのサイクルＤＳＣによって、結晶化度が減少したＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩が生じた（図９及び図１０参照）。Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩の２００℃までのサイクルＤＳＣによって、非晶質物質が生じた（図１１及び図１２参照）。遊離塩基であるＨＭ３０１８－Ａ（６００４２７３－０６－Ａ）を、さらに、ＸＲＰＤによって特性評価したところ、非晶質であることが判明した（図１３参照）。^１Ｈ－ＮＭＲデータに基づくと、Ａ型の分解は、２００℃に加熱後に開始した（図１４参照）。

【0029】

ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）の溶解度を、複数の溶媒において評価した（下記参照）。そして結果を、テーブル２に列挙する。

【0030】

【表2】

【0031】

ＨＭ３０１８１メシル酸塩の多形のスラリーを基にした生成及び／又はスクリーニングを、下記に説明されるように、様々な溶媒において、及び様々な条件下で、Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）のスラリーを調製することによって行った。結果として生じた固体をＸＲＰＤによって分析して、物理状態を同定した。結果を、テーブル３及びテーブル４に要約する。

【0032】

Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＭｅＯＨのスラリーは、４℃～５０℃の温度において一週間後に、Ｂ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を生成した（図１５参照）。周囲温度におけるＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＤＣＭのスラリー、及び４℃～５０℃におけるＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のアセトニトリルのスラリーは、Ｃ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を生成した（図１６参照）。周囲温度におけるＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＮＭＰのスラリーは、Ｄ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を生成した（図１７参照）。Ｃ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩とＤ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩との両方は、Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩と有意な類似性を示した。周囲条件におけるＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＤＭＡのスラリーは、Ｅ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を生成した（図１８参照）。Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＤＭＦのスラリーは、周囲温度においてＦ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を生成し（図１９参照）、５０℃においてＧ型を生成した（図２０参照）。

【0033】

【表3】

【0034】

【0035】

【表4】

【0036】

【0037】

ＨＭ３０１８１メシル酸塩の多形の生成及び／又はスクリーニングを、さらに、下記に説明されるように、液体及び固体の蒸気拡散のためのＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）を調製することによって行った。結果として生じた固体をＸＲＰＤによって分析して、物理状態を同定した。結果を、テーブル５、テーブル６、及びテーブル７に要約する。ＮＭＰ溶液中へのＭＴＢＥの液体蒸気拡散により、Ｄ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た（図２１参照）。ＮＭＰ又はＤＭＡ溶液中へのＭＥＫの液体蒸気拡散により、Ｄ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た（図２１参照）。風乾されたＤ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、結晶化度の一部喪失を示し、溶媒和物である可能性を示唆した。ＤＭＡ又はＤＭＦ溶液中への２－ＭｅＴＨＦの液体蒸気拡散により、Ｅ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た（図２２参照）。ＤＭＡ溶液中へのＭＴＢＥの液体蒸気拡散により、Ｉ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩に起因すると発明者らが考えているいくつかの追加の回折ピークを有する、Ｅ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た（エラー！参照先が見つかりません）。ＤＭＳＯ溶液中へのＡＣＮの液体蒸気拡散により、Ｈ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た（図２３参照）。ＤＭＡ溶液中へのアセトン、酢酸エチル、又は酢酸イソプロピルの液体蒸気拡散により、Ｉ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た（図２４参照）。Ｉ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩の風乾により、Ｊ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た（図２４参照）。ＤＭＳＯ溶液中への酢酸イソプロピルの液体蒸気拡散に次いで風乾することにより、さらに、Ｊ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た。

【0038】

【表5】

【0039】

【表6】

【0040】

【0041】

【0042】

【表7】

【0043】

冷却によるＨＭ３０１８１メシル酸塩の多形の生成及び／又はスクリーニングを、下記に説明されるように、緩冷又は急冷（すなわち、急激な（ｃｒａｓｈ）冷却）を用いてＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）を処理することによって行った。結果として生じた固体をＸＲＰＤによって分析して、物理状態を同定した。結果を、テーブル８に要約する。アセトニトリル及びＤＣＭ中の冷却実験によって、Ｃ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た。そして、風乾により、いずれの有意な変化も示されなかった（図２５参照）。

【0044】

【表8】

【0045】

ＨＭ３０１８１メシル酸塩を、さらに、下記に説明されるように、Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）を処理することによる蒸発法に供した。結果として生じた固体をＸＲＰＤによって分析して、物理状態を同定した。結果を、テーブル９に示す。

【0046】

【表9】

【0047】

貧溶媒（ａｎｔｉ－ｓｏｌｖｅｎｔｓ）を用いた処理によるＨＭ３０１８１メシル酸塩の多形の生成及び／又はスクリーニングを、下記に説明されるように、Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）を処理することによって行った。結果として生じた固体をＸＲＰＤによって分析して、物理状態を同定した。結果を、テーブル１０、テーブル１１、テーブル１２、及びテーブル１３に要約する。ＤＭＳＯにおける貧溶媒試験によって、Ｃ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た（図２６参照）。メチルｔ－ブチルエーテルを用いたＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドにおける貧溶媒試験によって、Ｆ型多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た（図２７参照）。ＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃ，ＤＭＡ／ＭＩＢＫ，ＤＭＡ／トルエン，及びＮＭＰ／ｔ－ＢｕＯＨにおける貧溶媒添加及び逆貧溶媒添加によって、主として非晶質分と、Ｊ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩と何らかの類似点を有する１つの多形とを得た（図２８参照）。ＤＭＳＯ及びＤＭＦにおける他の貧溶媒試験によって、Ｋ型多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た（又はおそらくは複数の型の混合物を得た、図２９参照）。ＤＭＦ／ｎ－プロパノール及びＤＭＡ／イソプロパノールにおける貧溶媒実験によって、Ｌ型多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た（図３０参照）。ＤＭＦ／トルエン及びＤＭＡ／ｔ－ＢｕＯＨの貧溶媒添加は、ほとんど非晶質であったが、さらに、Ｍ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を生成した（図３１参照）。

【0048】

【表10】

【0049】

【0050】

【表11】

【0051】

【0052】

【表12】

【0053】

【0054】

【表13】

【0055】

大きいスケールの試験を、下記に説明するように、Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）を用いて、２００ｍｇスケールで行った。結果を、テーブル１４に要約する。固体を、真空濾過によって分離した。ＤＭＡ，ＤＭＦ，及びＮＭＰスラリーからの濾過によるウェットケーキを、１ｍＬ～２ｍＬのメタノールで洗浄して、溶媒を除去した。固体を、次いで、８０℃において終夜真空乾燥した。

【0056】

大きいスケールにおいて、周囲条件におけるＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）のメタノールのスラリーは、９日後にＢ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩とＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩との混合物を生成した（図３２参照）。１４日後、メタノールのスラリーは、Ｎ型多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩を生成した。Ｎ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、真空乾燥後に結晶化度の一部喪失を示し、メタノール溶媒和物であることを示唆した（図３２参照）。周囲条件における、Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩のアセトニトリルのスラリー（出発物質）は、１４日後にＣ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を生成した。そして、真空乾燥後に結晶化度の喪失が検出されなかった（図３３参照）。Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）のＮＭＰのスケールアップしたスラリーは、主として非晶質物質を提供した（図３４参照）。Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）のＤＭＡのスケールアップしたスラリーによって、６日後、Ｅ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た（図３５参照）。Ｅ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、真空乾燥後に結晶化度の喪失を示さなかった。５０℃における、Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）のＤＭＦのスケールアップしたスラリーによって、９日後、予想されたＧ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩でなく、Ｆ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た（図３６参照）。パターンの何らかの変化を、真空乾燥後に示した。周囲温度における、Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）のＤＭＦのスケールアップしたスラリーは、最初に、Ａ型からの変化を示さなかった（図３７参照）。係るスラリーを、Ｇ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を生成する企図において加熱した。１００℃における、Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）のＤＭＦのスケールアップしたスラリーによって、２日後、Ｆ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た（図３７参照）。１５０℃における、Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）のＤＭＦのスケールアップしたスラリーによって、５日後、以前に観測されていないＸＲＰＤパターンを得た（図３７参照）。ＤＭＳＯ－ｄ_６における^１Ｈ－ＮＭＲの結果は、^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルが出発物質にも遊離塩基にも対応しないので、１５０℃においてＤＭＦスラリーが分解したことを示唆した（図３８参照）。

【0057】

^１Ｈ－ＮＭＲによると、不均化又は分解が、Ｃ，Ｅ，Ｆ，及びＮ型多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩において検出されなかった（図３９参照）。^１Ｈ－ＮＭＲによると、Ｅ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩はＤＭＡを含み、Ｆ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩はＤＭＦを含み、Ｎ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩はＭｅＯＨを含んでいた。

【0058】

【表14】

【0059】

ＸＲＰＤ，ＴＧＡ，ＤＳＣ及びＤＶＳによって特性評価されたＨＭ３０１８１メシル酸塩の多形の特性を、下記に要約する。すなわち、
Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、係る化合物の新規な多形の生成において出発物質として使用されることが可能な、ＨＭ３０１８１メシル酸塩の先行技術の調製物を表す。

【0060】

結晶性のＢ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を、４℃～５０℃においてメタノールのスラリーにすることによって得て、ＸＲＰＤによって区別する（図４０参照）。ＤＳＣによると、Ｂ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、１５９．９２℃において吸熱を示した（図４１参照）。ＴＧＡによると、Ｂ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、１７０℃の前に１．８６５％の重量減少を示し、次いで、解離及び分解の可能性が続いた（図４１参照）。

【0061】

結晶性のＣ型多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩を、周囲温度においてアセトニトリルのスラリーにすることによって得た。そして、Ｃ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、ＸＲＰＤにおいて特有の結果を示す。終夜真空乾燥した後、結晶性パターンにおける変化は示されなかった（図４２参照）。ＤＳＣによると、Ｃ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、１５９．６０℃において吸熱を示す（図４３参照）。ＴＧＡによると、Ｃ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、１７０℃の前に２．９８７％の重量減少を示し、次いで、解離及び分解が続いた（図４３参照）。１Ｈ－ＮＭＲによると、Ｃ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、水のみを含み、アセトニトリルを含まないことが確認されており（～２．０７ｐｐｍ）、一水和物であることを示唆している（図４４参照）。

【0062】

結晶性のＤ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を、周囲温度においてＮ－メチルピロリドンのスラリーにすることによって得た。そして、Ｄ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、ＸＲＰＤにおいて特徴的な結果を示す。終夜風乾した後、結晶性パターンにおける変化は示されなかった（図４５参照）。ＤＳＣ／ＴＧＡによると、Ｄ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、６６．９７℃において吸熱を示し、１５０℃の前に１４．７１％の重量減少を示し、有意の残余溶媒含有量を示唆した（図４６参照）。

【0063】

結晶性のＥ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を、周囲温度においてＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのスラリーにすることによって得た。そして、Ｅ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、ＸＲＰＤにおいて特徴的な結果を示す。８０℃において終夜真空乾燥した後、結晶性パターンにおける変化は示されなかった（図４７参照）。ＤＳＣ／ＴＧＡによると、Ｅ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、１５４．４２℃において吸熱を示し、１６８℃の前に５．２４７％の重量減少を示し、Ｅ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩が溶媒和物であることを示唆した（図４８参照）。^１Ｈ－ＮＭＲによると、Ｅ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、ＤＭＡを含むことが確認された（図４９参照）。

【0064】

結晶性のＦ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を、５０℃においてジメチルホルムアミドのスラリーにすることによって得た。そして、Ｆ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、ＸＲＰＤにおいて特徴的な結果を示す（図５０参照）。８０℃において終夜真空乾燥した後、結晶化度の有意な減少が示され、Ｆ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩が準安定の溶媒和物であることが示唆された。ＤＳＣ／ＴＧＡによると、Ｆ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、１４８．４１℃における吸熱を示し、１８０℃の前に５．１２３％の重量減少を示し、ＤＭＦの損失と一致した（図５１参照）。^１Ｈ－ＮＭＲによると、Ｆ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、ＤＭＦを含むことが確認された（図５２参照）。

【0065】

結晶性のＧ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を、５０℃においてジメチルホルムアミドのスラリーにすることによって得た。そして、Ｇ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、ＸＲＰＤにおいて特徴的な結果を示す。終夜風乾した後、結晶化度の減少は示されなかった（図５３参照）。ＤＳＣ／ＴＧＡによると、Ｇ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、６９．０２℃及び２３３．２９℃において吸熱を示し、１５０℃の前に１．４５１％の重量減少を示した。そしてその重量減少は、ＤＭＦの損失と一致した（図５４参照）。

【0066】

結晶性のＨ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を、ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＤＭＳＯストック中へのアセトニトリルの液体蒸気拡散によって得た。そして、Ｈ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、ＸＲＰＤにおいて特徴的な結果を示す（図５５参照）。ＤＳＣ／ＴＧＡによると、Ｈ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、１２６．５２℃において吸熱を示し、２００℃の前に７．４４４％の重量減少を示した。そしてその重量減少は、残留したＡＣＮ及びＤＭＳＯからであるか、又は溶媒和物からである可能性がある（図５６参照）。

【0067】

結晶性のＩ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を、ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＤＭＡストック中へのアセトン、酢酸エチル、又は酢酸イソプロピルの液体蒸気拡散によって得た。そして、Ｉ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、ＸＲＰＤにおいて特徴的な結果を示す（図５７参照）。Ｉ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩の風乾により、Ｊ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を得た。

【0068】

Ｊ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を、ＨＭ３０１８１メシル酸塩のＤＭＡストック中へのアセトン、酢酸エチル、又は酢酸イソプロピルの液体蒸気拡散、又はＨＭ３０１８１メシル酸塩のＤＭＳＯストック中への酢酸イソプロピルの液体蒸気拡散に続いて風乾によって得た。ＸＲＰＤによると、Ｊ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、結晶性である（図５８参照）。ＴＧＡによると、Ｊ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、１５０℃の前に２．８８７％の重量減少を示し、溶媒和物であるか、又は水和物であることを示唆した（図５９参照）。

【0069】

Ｋ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を、ＤＭＦ／ＩＰＡ及び複数のＤＭＳＯ系（エタノール、アセトン、ＭＩＢＫ、ＴＨＦ、クロロホルム、ｔ－ブタノール、酢酸ｎ－プロピル、及びｎ－プロパノール）を使用する貧溶媒添加によって得た。ＸＲＰＤによると、Ｋ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、部分的に結晶性である（図６０参照）。

【0070】

Ｌ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を、ＤＭＦ／ｎ－プロパノール及びＤＭＡ／イソプロパノール系における貧溶媒添加によって得た。ＸＲＰＤによると、Ｌ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、部分的に結晶性である（図６１参照）。

【0071】

Ｍ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を、ＤＭＦ／トルエン及びＤＭＡ／ｔ－ブタノール系における貧溶媒添加によって得た。ＸＲＰＤによると、Ｍ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、部分的に結晶性である（図６２参照）。

【0072】

結晶性のＮ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩を、Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩（出発物質）のメタノールのスラリーとして周囲温度において１４日間処理した後に得た（図６３参照）。Ｎ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、真空乾燥後に結晶化度の一部喪失を示し、メタノール溶媒和物であることを示唆した。ＤＳＣによると、Ｎ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、１５９．２８℃及び１８８．４７℃において吸熱を示し、１８０℃の前に２．１２８％の重量減少を示し、解離及び分解の可能性が続いた（図６４参照）。^１Ｈ－ＮＭＲによって、メタノールの存在を確認した（図６５参照）。

【0073】

Ｃ型及びＥ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩の形態を、単位格子寸法を決定するために、さらに分析した。Ｃ型多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩用の単位格子パラメータを、累積のＸＲＰＤスペクトルを使用して計算した。そのためのピーク同定を、テーブル１５において示す。Ｃ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩についての特に区別されるピークを、テーブル１５において太字及びイタリック体において示す。Ｃ型多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩から導出された単位格子パラメータの推定値を、テーブル１６において示す。そして、その推定値は、三斜晶系の単純（Ｐ）単位格子と一致している。

【0074】

【表15】

【0075】

【表16】

【0076】

Ｅ型多形についての特徴的なＸＲＰＤのピーク値を、テーブル１７において提供し、特に区別されるピークを、太字及びイタリック体において示す。これらは、Ｃ型多形のものとは区別され、かつ異なると理解されて、Ｃ型多形及びＥ型多形が、互いに区別され、かつ異なることと、Ｃ型多形及びＥ型多形の両方が、先行技術のＡ型多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩とは区別され、かつ異なることとを示す。

【0077】

【表17】

【0078】

【0079】

Ｅ型多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩についての単位格子パラメータを、累積ＸＲＰＤスペクトルを使用して推定した。Ｅ型多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩から導出された単位格子パラメータの推定値を、テーブル１８において示す。そして、その推定値は、三斜晶系の単純（Ｐ）単位格子と一致している。

【0080】

【表18】

【0081】

上述したように、ＨＭ３０１８１は、細胞から広範な治療用物質を除去するのに有効であり、血液脳関門の重要な部分を形成する排出輸送タンパク質である、Ｐ－糖タンパク質の阻害剤である。係る機能は、実質的に保護的なものである一方で、Ｐ－糖タンパク質の基質である治療薬の使用に悪影響を及ぼすことが可能である。Ｐ－糖タンパク質によって輸送される薬剤の例は、抗悪性腫瘍薬（例えば、ドセタキセル、エトポシド、ビンクリスチン）と、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン）と、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス）と、ジゴキシンと、マクロライド系抗生物質（例えば、クラリスロマイシン）と、プロテアーゼ阻害剤とを含むが、これらに限定されない。したがって、ＨＭ３０１８１メシル酸塩は、治療を受けている個体の複数の細胞からのそのような薬剤の排出を減少させることによって、Ｐ－糖タンパク質の基質である治療薬の薬物動態を変化させるために使用されることが可能である。

【0082】

ＨＭ３０１８１の製造のための従来のプロセスは、Ａ型多形を提供する。発明者らは、係る化合物の他の形態のいくつか（Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｉ型、Ｊ型、Ｋ型、Ｌ型、Ｍ型、及びＮ型多形のＨＭ３０１８１を含む）を製造するとともに同定するに至った。上記に示されたように、これらは、先行技術のＡ型多形及び互いとは異なり、かつ区別されている。発明者らは、これらの新しい複数の多形のＨＭ３０１８１が、先行技術のＡ型多形によって提供されるものとは異なる安定性及び／又は薬物動態（例えば、吸収率等）を提供することが可能であると考えている。

【0083】

したがって、発明概念の別の実施形態は、Ｐ－糖タンパク質を阻害するために、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｉ型、Ｊ型、Ｋ型、Ｌ型、Ｍ型、及び／又はＮ型多形のＨＭ３０１８１のうちの１つ以上を適用することであり、ひいては、Ｐ－糖タンパク質の基質である薬剤の薬物動態を変更する。そうした実施形態のうちのいくつかでは、薬剤は、癌治療において使用される化学療法薬剤であることが可能である。

【0084】

そうした実施形態では、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｉ型、Ｊ型、Ｋ型、Ｌ型、Ｍ型、及び／又はＮ型多形のＨＭ３０１８１のうちの１つ以上は、Ｐ－糖タンパク質基質である薬剤と協調して、そうした薬剤に対する応答性を示す疾患又は状態に対する治療を必要とする個体に対して投与されることが可能である。いくつかの実施形態では、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｉ型、Ｊ型、Ｋ型、Ｌ型、Ｍ型、及び／又はＮ型多形のＨＭ３０１８１は、別々の製剤として提供されることが可能である。あるいは、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型、Ｈ型、Ｉ型、Ｊ型、Ｋ型、Ｌ型、Ｍ型、及び／又はＮ型多形のＨＭ３０１８１のうちの１つ以上は、Ｐ－糖タンパク質基質である薬剤との組み合わせにおいて製剤化されることが可能である。好ましい実施形態では、疾患は癌であり、Ｐ－糖タンパク質基質である薬剤は、癌を治療するために使用される化学療法薬剤である。

【0085】

方法
上述したように、複数の多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩を、従来のＡ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩の調製物を、様々な溶媒を用いて、及び様々な技術を使用して処理することによって提供した。Ａ型ＨＭ３０１８１メシル酸塩の様々な溶媒における溶解度の試験のために、固体の試料（～２ｍｇ）を、４ｍＬガラスバイアルの中に移した。溶媒をバイアルに対して合計体積１００μＬまで５０μＬずつ段階的に添加し、続いて濃度が１．０ｍｇ／ｍＬ未満になるまで１００μＬずつ段階的に添加した。各添加後に、超音波によって２分間、そしてボルテックスで１分間徹底的に試料を混合した。溶媒の体積（Ｖ１及びＶ２）を記録するとともに、溶解度を推定するために使用した。使用された溶媒を、下記テーブル１９に要約する。

【0086】

【表19】

【0087】

複数の多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩のスクリーニングは、スラリーの調製を含むことが可能である。典型的に、５ｍｇ～２０ｍｇの試料を０．１ｍＬ～０．５ｍＬの溶媒に１．５ｍＬ又は３．０ｍＬガラスバイアル中で懸濁させることによってスラリーを調製した。懸濁液ａを、目標温度（例えば、４℃、周囲温度、５０℃）において２００ｒｐｍで攪拌した。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析用の固体を、１４，０００ｒｐｍで５分間、周囲温度において遠心分離することによって分離した。固体又はゲルが得られない場合、溶媒の蒸発のためにスラリーをドラフトへ移動させることが可能である。

【0088】

いくつかの実施形態では、貧溶媒添加を使用した。係る方法では、化合物の溶媒の濃縮ストックを用意する。そして、沈殿物を誘導するために、攪拌している間に貧溶媒を濃縮溶液に速やかに添加した。濾過又は遠心分離を使用して、ＸＲＰＤ分析のために固体を分離することが可能である。

【0089】

いくつかの実施形態では、逆貧溶媒添加を使用した。係る方法では、化合物の溶媒の濃縮ストックを用意して、沈殿物を誘導するために、攪拌しながら貧溶媒に対して速やかに添加する。濾過又は遠心分離を使用して、ＸＲＰＤ分析のために固体を分離することが可能である。

【0090】

いくつかの実施形態では、緩冷を使用した。係る方法では、化合物の溶媒の濃縮懸濁液を用意する。係る溶液を５０℃まで加熱して、５０℃で３０分間以上保持した。生じた溶液又は懸濁液を、５０℃において０．４５μｍ（０．４５ｍｉｃｒｏｎ）のＰＴＦＥフィルターを使用して濾過して、濾過液を清潔なバイアルの中に収集した。得られた澄んだ溶液を、沈殿物を誘導するために、５℃まで冷却した。濾過又は遠心分離を使用して、ＸＲＰＤ分析のために固体を分離した。

【0091】

いくつかの実施形態では、急冷を使用した。係る方法では、化合物の溶媒の濃縮懸濁液を用意する。該懸濁液を、５０℃まで加熱して、５０℃で３０分間以上保持した。加熱した溶液又は懸濁液を、５０℃において０．４５μｍ（０．４５ｍｉｃｒｏｎ）のＰＴＦＥフィルターを使用して濾過して、濾過液を清潔なバイアルの中に収集した。澄んだ溶液を、沈殿物を誘導するために、－２０℃まで冷却した。濾過又は遠心分離を使用して、ＸＲＰＤ分析のために固体を分離した。

【0092】

いくつかの実施形態では、液体蒸気拡散を使用した。係る方法では、化合物の溶媒の濃縮懸濁液を用意する。係る濃縮ストックを、貧溶媒を含む、より大きいバイアル内に密封されている内部のバイアルに移す。濾過又は遠心分離を使用して、ＸＲＰＤ分析のために固体を分離した。

【0093】

いくつかの実施形態では、固体蒸気拡散を使用した。係る方法では、５－１５ｍｇの試料を小さい（例えば、３ｍＬ）バイアルの中に秤量した。該バイアルを、３～４ｍＬの揮発性溶媒を含む、より大きいバイアル（例えば、２０ｍＬ）の内部に配置した。外部のバイアルを、次いで、密封した。係るアセンブリを、周囲温度において７日間維持して、溶媒蒸気が固体と相互作用することを可能にし、得られた生成物をＸＲＰＤによって特性評価した。

【0094】

一意的な多形のＨＭ３０１８１メシル酸塩を、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、ＮＭＲ、及び熱量測定を含む様々な技術によって特性評価した。これらを、以下のように行った。
ＸＲＰＤを、ＰａｎａｌｙｔｉｃａｌＸ’Ｐｅｒｔ３（登録商標）粉末ＸＲＰＤを使用して、Ｓｉゼロバックグラウンドホルダー（ｚｅｒｏ－ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｈｏｌｄｅｒ）上で行った。２θ位置を、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ（登録商標）６４０標準Ｓｉ粉末に対してキャリブレーションした。実験において使用されたＸＲＰＤの詳細を、下記のテーブル２０において列挙する。

【0095】

【表20】

【0096】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製ＴＡＱ２０００（登録商標）ＤＳＣを使用して行った。パンがクリンプした状態で、Ｎ_２をパージガスとして使用して、温度を周囲温度から所望の温度まで１０℃／分の加熱速度において上昇させた（テーブル２１参照）。

【0097】

【表21】

【0098】

いくつかの試験では、サイクルＤＳＣメソッドを使用した。そうしたサイクルＤＳＣメソッドでは、Ｎ_２をパージガスとして使用して、温度を周囲から１５０℃まで１０℃／分の加熱速度において上昇させて、次いで、１０℃～２５℃まで冷却した。係る温度サイクルを二度繰り返した（テーブル２２参照）。

【0099】

【表22】

【0100】

熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製ＴＡＱ５００（登録商標）ＴＧＡを使用して行った。パンが開放した状態で、Ｎ_２をパージガスとして使用して、温度を周囲温度から所望の温度まで１０℃／分の加熱速度において上昇させた（テーブル２３参照）。

【0101】

【表23】

【0102】

動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を、ＳＭＳ（ＳｕｒｆａｃｅＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔＳｙｓｔｅｍｓ（登録商標））ＤＶＳＩｎｔｒｉｎｓｉｃを使用して測定した。ＤＶＳ試験用のパラメータを、下記テーブル２４において列挙する。

【0103】

【表24】

【0104】

プロトンＮＭＲを、重ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）においてＶａｒｉａｎ２００Ｍ（登録商標）ＮＭＲを使用して得た。
当業者にとって、既に説明されたものに加えてはるかに多くの修正が、本明細書の本発明の概念から逸脱することなく可能であることは、明白であるものである。本発明の主題は、それゆえに、添付の特許請求の範囲の精神を除いて、制限されない。さらにまた、本明細書と特許請求の範囲との両方の解釈において、全ての用語は、文脈に沿った最も広い可能な手法において理解されるものである。特に、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、非排他的な手法において、要素、構成要素、又はステップを指すものとして解釈されるものであり、参照された要素、構成要素、又はステップが明確に参照されていない他の要素、構成要素、又はステップと共に存在し得るか、利用され得るか、又は組み合わされ得ることを示す。本明細書の特許請求の範囲が、Ａ，Ｂ，Ｃ・・・及びＮから成る群から選択される何かのうちの１つ以上を示す場合、その文書は、Ａ＋Ｎ又はＢ＋Ｎ等でなく、群からのただ１つの要素を必要とするものとして解釈されるものである。

【図1】