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特表2023-548499インデン誘導体プロドラッグの酸付加塩およびその製造方法｛ＡＣＩＤ ＡＤＤＩＴＩＯＮ ＳＡＬＴ ＯＦ ＩＮＤＥＮＥ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥ ＰＲＯＤＲＵＧ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤ ＦＯＲ ＰＲＥＰＡＲＩＮＧ ＳＡＭＥ｝
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-17
(54)【発明の名称】インデン誘導体プロドラッグの酸付加塩およびその製造方法｛ＡＣＩＤ ＡＤＤＩＴＩＯＮ ＳＡＬＴ ＯＦ ＩＮＤＥＮＥ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥ ＰＲＯＤＲＵＧ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤ ＦＯＲ ＰＲＥＰＡＲＩＮＧ ＳＡＭＥ｝
(51)【国際特許分類】
C07D 211/22 20060101AFI20231110BHJP
A61K 31/445 20060101ALI20231110BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20231110BHJP
【ＦＩ】
C07D211/22 CSP
A61K31/445
A61P25/28
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023526620
(86)(22)【出願日】2021-10-27
(85)【翻訳文提出日】2023-05-01
(86)【国際出願番号】 KR2021015236
(87)【国際公開番号】W WO2022092813
(87)【国際公開日】2022-05-05
(31)【優先権主張番号】10-2020-0144721
(32)【優先日】2020-11-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514052597
【氏名又は名称】チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】キム，ジェウン
(72)【発明者】
【氏名】イ，ジェミン
(72)【発明者】
【氏名】ナム，ドンヒョク
(72)【発明者】
【氏名】パク，ソヒョン
(72)【発明者】
【氏名】カン，ソンクォン
(72)【発明者】
【氏名】パク，シンジョン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC21
4C086GA13
4C086GA14
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA65
4C086NA12
4C086NA15
4C086ZA15
4C086ZA16
(57)【要約】
本発明は、ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）およびその製造方法に関するものである。ドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）の原料および剤形を製造する過程で生成される、未知の類縁物質の発生を抑制し、安定性が増加したドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）を開発した。
また本発明は、ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）を主成分として含む、徐放性医薬組成物に関するものである。体内投与時、活性成分であるドネペジルの初期放出を減少させ、薬物毒性などの副作用に対するリスクを減少させ、体内でドネペジルが長期間一定に放出され、認知症患者の薬物治療効果を向上させることができる。
また本発明は、ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）を主成分として含む、徐放性医薬組成物に関するものである。体内投与時、活性成分であるドネペジルの初期放出を減少させ、薬物毒性などの副作用に対するリスクを減少させ、体内でドネペジルが長期間一定に放出され、認知症患者の薬物治療効果を向上させることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の式３で表される化合物の酸付加塩。【化15】
前記式中、Ｒ１は、Ｃ１２－Ｃ１６アルキルであり、
前記酸（Ａｃｉｄ）は、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、フマル酸、安息香酸、カンポスルホン酸、ケイ皮酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、オレイン酸、オルト酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、ナパジシル酸、トシル酸、メシル酸、またはコハク酸である。
【請求項2】
次の式４で表される２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート塩酸塩。【化16】
【請求項3】
次の式３の化合物を含む徐放性医薬組成物。【化17】
前記式中、Ｒ１は、Ｃ１２－Ｃ１６アルキルであり、
前記酸（Ａｃｉｄ）は、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、フマル酸、安息香酸、カンポスルホン酸、ケイ皮酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、オレイン酸、オルト酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、ナパジシル酸、トシル酸、メシル酸、またはコハク酸である。
【請求項4】
次の式４で表される２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート塩酸塩を含む徐放性医薬組成物。【化15】
【請求項5】
認知症の予防または治療のためのものであることを特徴とする、請求項３または４に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項6】
２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテートおよび酸（Ａｃｉｄ）を反応させる工程を含む２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート酸付加塩の製造方法。
【請求項7】
（１）２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテートに溶媒を添加し、溶解させて溶液を製造する工程；（２）前記（１）で製造された溶液に酸（Ａｃｉｄ）を添加し、塩を形成する工程；および
（３）前記（２）で製造された塩を攪拌し、固体を得る工程；
を含む、請求項６に記載の２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート酸付加塩の製造方法。
【請求項8】
前記酸（Ａｃｉｄ）は、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、フマル酸、安息香酸、カンポスルホン酸、ケイ皮酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、オレイン酸、オルト酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、ナパジシル酸、トシル酸、メシル酸、またはコハク酸であることを特徴とする、請求項６または７に記載の製造方法。
【請求項9】
前記溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロメタン、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ドネペジルプロドラッグの酸付加塩およびその製造方法に関するものである。具体的には、ドネペジルエーテルパルミテート（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ ｅｔｈｅｒ ｐａｌｍｉｔａｔｅ、ＤＥＰ）の酸付加塩およびその製造方法に関するものであって、従来の遊離塩基に比べて保存安定性に優れた２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート塩酸塩、これを含む医薬組成物、およびその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【0002】
認知症は、脳に生じる様々な疾患によって認知機能が低下し、日常生活に支障をきたす状態を意味する症候群であって、主な症状として言語力、理解力、判断力の低下および性格の変化などがある。アルツハイマー病は老人性認知症を引き起こす最も一般的な退行性脳疾患であり、根本的な治療法はまだ完全に開発されていないが、この疾患の症状を緩和し、進行を遅らせることができる様々な薬物が臨床的に使用されている。
【0003】
認知症患者の脳には、神経伝達物質であるアセチルコリン（Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ＡＣｈ）という物質が健常人に比べて少ないことが判明しており、このことから、脳内のアセチルコリンの量を増加させる、またはコリン性神経細胞の活性を増加させる方向に研究が進められている。
【0004】
代表的な薬物としては、アセチルコリン分解酵素阻害剤がある。アセチルコリン分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ、ＡＣｈＥ）は、アセチルコリンをコリンとアセテートで加水分解する酵素であり、この分解酵素を阻害するアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤がアルツハイマー型認知症の治療剤として多く用いられている。その代表的なアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤としては、ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ、商品名：アリセプト）があり、経口投与製剤が最も一般的である。しかし、ドネペジル錠を経口投与すると、一部の患者において、下痢、嘔吐、食欲不振、筋痙攣（ｍｕｓｃｌｅ ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）などの消化器系副作用を引き起こすことが知られている。現在市販中の塩酸ドネペジル経口製剤は、就寝時５ｍｇを１日１回投与することを始め、４～６週間使用した後、１０ｍｇまで増量して１日１回投与するのが一般的である。したがって、患者は、毎日経口投与する必要があるため、服薬コンプライアンスが非常に低下する。これを改善するために、口腔内で崩壊する錠剤が市販されているが、これもまた長期間にわたって有効成分を持続的に投与しなければならないという問題点がある。
【0005】
このような問題点を克服するために、薬物の濃度を長時間持続的に維持させ、薬物投与の頻度を減らし、最終的には患者の服用の利便性及びコンプライアンスを改善するために、次の式１に示すドネペジルエーテルパルミテートを開発した。
【化1】
【0006】
しかし、前記式１におけるドネペジルエーテルパルミテートの原料および剤形を研究する時、公知の類縁物質以外にも未知の類縁物質が大幅に増加することが確認された。未知の類縁物質を分離した後、構造分析を行ったところ、次の式２で表される２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－１－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート（ＰＴ類縁物質）化合物であることを知ることができた。
【化2】
【0007】
これに関連し、次の反応式１に示すように、インデン（ｉｎｄｅｎｅ）構造の骨格において、水素移動（１，３－ｐｒｏｔｏｎ ｔｒａｎｓｆｅｒ）による分子内転位（ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）が起こり得ることが報告されている（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ，１９９８，５２，５４１－５４８）。
【化3】
【0008】
このような分子内転位は、インデン（ｉｎｄｅｎｅ）骨格およびアミン（ａｍｉｎｅ）塩基、および熱（ｈｅａｔ）という３つの要素の複合的作用によって起こる。これは、インデン骨格を含むドネペジルエーテルパルミテートにも適用し得る。ドネペジルエーテルパルミテートは、インデン骨格とアミン官能基が構造内に含まれているので、熱が加えられると次の反応式２に示すように、式２のＰＴ類縁物質が生成し得る。
【化4】
【0009】
本発明者は、前述のようにＰＴ類縁物質が発生する原因が、インデン骨格、アミン、および熱によるものであることを確認し、これらの要素を排除することによってＰＴ類縁物質が発生することを抑制し、安定性が増加したドネペジルプロドラッグの開発を試みた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】日本公開特許公報特開（平）１１－３１５０１６号
【特許文献2】韓国登録特許第１９８０５３４号
【非特許文献】
【0011】
【非特許文献1】Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ， １９９８，５２，５４１－５４８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
前記ＰＴ類縁物質の生成を抑制するためには、インデン骨格、アミン、および熱の３つの要素のうち、１つ以上の除去が必要である。しかし、基本骨格であるインデン構造と熱要素を除去することが難しいため、アミン官能基を遮断して、ＰＴ類縁物質の発生を抑制しようとした。
【0013】
そこで、本発明は、ドネペジルエーテルパルミテートに酸付加塩を導入し、アミンの塩基作用を遮断することによって、安定性が改善されたドネペジルエーテルパルミテートの酸付加塩を提供することを目的とする。
【0014】
また、ドネペジルの初期放出を減少させ、薬物毒性などの副作用に対するリスクを減少させ、体内でドネペジルが長期間均一に放出され、認知症患者の薬物治療効果を向上させることができるドネペジルエーテルパルミテート酸付加塩およびこれを含む徐放性医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0015】
本発明は、前記目的を達成するために、次の式３で表される化合物の酸付加塩を提供する。
【化5】
【0016】
前記式中、Ｒ１は、Ｃ１２－Ｃ１６アルキルであり、
前記酸（Ａｃｉｄ）は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、フマル酸、グルカル酸、グルコン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カンポスルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、オレイン酸、オルト酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、バニリン酸、ナパジシル酸、トシル酸、メシル酸、コハク酸、エタンスルホン酸、乳酸、酪酸、プロピオン酸、ニコチン酸、または、シュウ酸であってもよく、これらに限定されない。
前記酸（Ａｃｉｄ）は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、フマル酸、グルカル酸、グルコン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カンポスルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、オレイン酸、オルト酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、バニリン酸、ナパジシル酸、トシル酸、メシル酸、コハク酸、エタンスルホン酸、乳酸、酪酸、プロピオン酸、ニコチン酸、または、シュウ酸であってもよく、これらに限定されない。
【0017】
本発明は、前記式３の化合物を含む認知症の予防または治療用徐放性医薬組成物を提供する。
【0018】
本発明は、次の式４のドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）化合物を提供する。
【化6】
【0019】
また、本発明は、前記式４のドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）化合物を含む認知症の予防または治療用徐放性医薬組成物を提供する。
【0020】
前記式４の化合物の化学名は、２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート塩酸塩であり、本発明では、ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩と呼ぶ。
【0021】
本発明におけるドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩は、ドネペジルエーテルパルミテートと塩酸を反応させて製造することができる。
【0022】
前記ドネペジルエーテルパルミテートは、次の工程を通じて製造することができる：
（１）１－テトラデカノール、クロロ酢酸ナトリウムおよび水酸化カリウムを混合し、２－（テトラデシルオキシ）アセテートナトリウムを得る工程；
（２）前記２－（テトラデシルオキシ）アセテートナトリウムをＨＣｌ水溶液と反応させ、２－（テトラデシルオキシ）酢酸を得る工程；
（３）前記２－（テトラデシルオキシ）酢酸を塩化オキサリルと反応させ、２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリドを得る工程；および
（４）前記２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリドとドネペジル遊離塩基を反応させる工程。
（１）１－テトラデカノール、クロロ酢酸ナトリウムおよび水酸化カリウムを混合し、２－（テトラデシルオキシ）アセテートナトリウムを得る工程；
（２）前記２－（テトラデシルオキシ）アセテートナトリウムをＨＣｌ水溶液と反応させ、２－（テトラデシルオキシ）酢酸を得る工程；
（３）前記２－（テトラデシルオキシ）酢酸を塩化オキサリルと反応させ、２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリドを得る工程；および
（４）前記２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリドとドネペジル遊離塩基を反応させる工程。
【0023】
本発明のドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩は、次の工程を通じて製造することができる：
（１）２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル
２－（テトラデシルオキシ）アセテートに溶媒を添加し、溶解させて溶液を製造する工程；
（２）前記（１）で製造された溶液に酸（Ａｃｉｄ）を添加し、塩を形成する工程；および
（３）前記（２）で製造された塩を攪拌し、固体を得る工程。
（１）２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル
２－（テトラデシルオキシ）アセテートに溶媒を添加し、溶解させて溶液を製造する工程；
（２）前記（１）で製造された溶液に酸（Ａｃｉｄ）を添加し、塩を形成する工程；および
（３）前記（２）で製造された塩を攪拌し、固体を得る工程。
【発明の効果】
【0024】
本発明は、ドネペジルエーテルパルミテートの未知の類縁物質であるＰＴ類縁物質の生成を抑制することができるドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩およびその効率的な製造方法を提供する。
【0025】
ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩は、ＰＴ類縁物質の生成を抑制することができるだけでなく、原料物質の融点を上昇させ、優れた熱安定性と保管の容易さを有いため、アルツハイマー型認知症症状の治療剤として有用に用いられることができる。
【0026】
本発明のドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩は、ドネペジルよりはるかに優れた放出パターンを示し、初期放出が少ないので、急速な薬物放出なしに長期徐放性を維持することが可能なため、認知症患者の薬物治療コンプライアンスを向上させる効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【0027】
【図1】実施例６にて合成されたドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）の核磁気共鳴分析（１Ｈ ＮＭＲ）の結果である。
【図2】実施例７にて合成されたドネペジルエーテルミリステート塩酸塩（ＤＥＭ ＨＣｌ）の核磁気共鳴分析（１Ｈ ＮＭＲ）の結果である。
【図3】実施例８にて合成されたドネペジルエーテルペンタデカノエート塩酸塩（ＤＥＰＤ ＨＣｌ）の核磁気共鳴分析（１Ｈ ＮＭＲ）の結果である。
【図4】実施例９にて合成されたドネペジルエーテルヘプタデカノエート塩酸塩（ＤＥＨＤ ＨＣｌ）の核磁気共鳴分析（１Ｈ ＮＭＲ）の結果である。
【図5】実施例１０にて合成されたドネペジルエーテルステアレート塩酸塩（ＤＥＳ ＨＣｌ）の核磁気共鳴分析（１Ｈ ＮＭＲ）の結果である。
【図6】実施例６にて合成されたドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）の示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析データである。
【図7】実施例１にて合成したドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）の示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析データである。
【図8】ドネペジル（Ｄ）をラットに投与した後、血中ドネペジルの濃度を測定した結果である。
【図9】ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）をラットに投与した後、血中ドネペジルの濃度を測定した結果である。
【発明を実施するための形態】
【0028】
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、以下の実施例は、本発明をより容易に理解させるために提供されるものに過ぎず、実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。
【0029】
本発明において、ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）は、次の式９の構造を有し、化学名は、２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－２，３－ヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンである。本発明のドネペジル遊離塩基は、公知の方法で直接製造したものでもよく、購入したものでもよい。
【0030】
本発明は、次の式３で表される化合物の酸付加塩に関するものである。
【化7】
【0031】
前記式中、Ｒ１は、Ｃ１２－Ｃ１６アルキルであり、
前記酸（Ａｃｉｄ）は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、フマル酸、グルカル酸、グルコン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カンポスルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、オレイン酸、オルト酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、バニリン酸、ナパジシル酸、トシル酸、メシル酸、コハク酸、エタンスルホン酸、乳酸、酪酸、プロピオン酸、ニコチン酸、またはシュウ酸である。
前記酸（Ａｃｉｄ）は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、フマル酸、グルカル酸、グルコン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、安息香酸、カンポスルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、オレイン酸、オルト酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、バニリン酸、ナパジシル酸、トシル酸、メシル酸、コハク酸、エタンスルホン酸、乳酸、酪酸、プロピオン酸、ニコチン酸、またはシュウ酸である。
【0032】
本発明は、次の式４のドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）に関するものである。
【化8】
【0033】
本発明は、次の式５のドネペジルエーテルミリステート塩酸塩（ＤＥＭ ＨＣｌ）に関するものである。
【化9】
【0034】
本発明は、次の式６のドネペジルエーテルペンタデカノエート塩酸塩（ＤＥＰＤ ＨＣｌ）に関するものである。
【化10】
【0035】
本発明は、次の式７のドネペジルエーテルヘプタデカノエート（ＤＥＨＤ ＨＣｌ）に関するものである。
【化11】
【0036】
本発明は、次の式８のドネペジルエーテルステアレート塩酸塩（ＤＥＳ ＨＣｌ）に関するものである。
【化12】
【0037】
本発明のドネペジル遊離塩基は、公知の方法で直接製造したものでもよく、購入したものでもよい。
【0038】
本発明の実施例に用いられた各種試薬および溶媒は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ＫｏｒｅａおよびＴＣＩ社、ＤＡＥＪＵＮＧ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ ＆ ＭＥＴＡＬＳ社などから購入したものである。本発明のドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩の構造は、核磁気共鳴分析（１Ｈ ＮＭＲ）および塩酸塩滴定（電位差滴定）により確認した。また、示差走査熱量計（ＤＳＣ）および融点分析を通じてドネペジルエーテルパルミテートとその塩酸塩は、物理化学的性質において差があることを確認した。
【0039】
本発明において、ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｉｇｅｓ社の１２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣを用いて測定し、１Ｈ ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ（ブルカー）社の４００ ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて測定した。純度は、ＨＰＬＣの面積（％）で測定した。
【0040】
本発明にて用いられたＨＰＬＣ条件は、次の通りであり、ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩の純度を測定した。
【0041】
１）検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７６ｎｍ）
２）カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）
３）移動相Ａ：１－ヘキサンスルホン酸ナトリウム１．８８ｇを精密に測定して、精製水１０００ｍＬに溶かした後、リン酸１．０ｍＬを正確に取り入れた液
４）移動相Ｂ：アセトニトリル
５）流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
６）試料：ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩２５ｍｇ／移動相１０ｍＬ
７）注入量：５μｌ
８）カラム温度：５０℃付近の一定温度
２）カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）
３）移動相Ａ：１－ヘキサンスルホン酸ナトリウム１．８８ｇを精密に測定して、精製水１０００ｍＬに溶かした後、リン酸１．０ｍＬを正確に取り入れた液
４）移動相Ｂ：アセトニトリル
【表1】
５）流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
６）試料：ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩２５ｍｇ／移動相１０ｍＬ
７）注入量：５μｌ
８）カラム温度：５０℃付近の一定温度
【0042】
［実施例１］
ドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート］の製造
ドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート］の製造
【化13】
【0043】
１）２－（テトラデシルオキシ）アセテートナトリウム（ＥＰＳ－Ｎａ）の製造
反応部に１－テトラデカノール（１－ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｌ）４００ｇを投入し、６０℃で溶解した後、クロロ酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）１０８．７ｇとノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）１０８ｍＬを投入した。反応液に水酸化カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）７８．５ｇを投入し、８５℃まで昇温させ、３時間攪拌した。反応液にノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）９８０ｍＬとエタノール（ＥｔＯＨ）２．２Ｌを注入し、６０℃で１時間攪拌した後、室温まで冷却した後、濾過し、２－（テトラデシルオキシ）アセテートナトリウム化合物２６３．３ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２９（ｍ、２２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、３Ｈ））。
反応部に１－テトラデカノール（１－ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｌ）４００ｇを投入し、６０℃で溶解した後、クロロ酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）１０８．７ｇとノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）１０８ｍＬを投入した。反応液に水酸化カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）７８．５ｇを投入し、８５℃まで昇温させ、３時間攪拌した。反応液にノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）９８０ｍＬとエタノール（ＥｔＯＨ）２．２Ｌを注入し、６０℃で１時間攪拌した後、室温まで冷却した後、濾過し、２－（テトラデシルオキシ）アセテートナトリウム化合物２６３．３ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２９（ｍ、２２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0044】
２）２－（テトラデシルオキシ）酢酸（ＥＰＳ－ａｃｉｄ）の製造
反応部に前記１）にて製造した２－（テトラデシルオキシ）アセテートナトリウム２６３．３ｇを酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）２．２Ｌに投入し、攪拌した後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液１．４５Ｌを注入し、常温で２時間攪拌した。層分離し、有機層を得た後、精製水１．４５Ｌで２回洗浄した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１．４５Ｌで洗浄した。有機層を得た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。濃縮した化合物をノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）１．６３Ｌで溶解した後、０℃で１時間攪拌した。析出された固体を濾過し、２－（テトラデシルオキシ）酢酸化合物１１０．６ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２５（ｍ、２２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ））。
反応部に前記１）にて製造した２－（テトラデシルオキシ）アセテートナトリウム２６３．３ｇを酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）２．２Ｌに投入し、攪拌した後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液１．４５Ｌを注入し、常温で２時間攪拌した。層分離し、有機層を得た後、精製水１．４５Ｌで２回洗浄した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１．４５Ｌで洗浄した。有機層を得た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。濃縮した化合物をノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）１．６３Ｌで溶解した後、０℃で１時間攪拌した。析出された固体を濾過し、２－（テトラデシルオキシ）酢酸化合物１１０．６ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２５（ｍ、２２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0045】
３）２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＰＳ－Ｃｌ）の製造
反応部に前記２）で製造された２－（テトラデシルオキシ）酢酸５０．０ｇを投入した後、ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｏｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）５００ｍＬとジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍ ａｍｉｄｅ）０．５ｍＬを注入し、溶解した。反応液に塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）１６．５ｍＬを注入し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留により溶媒を除去し、２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリド化合物５３．４ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２５（ｍ、２２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））
反応部に前記２）で製造された２－（テトラデシルオキシ）酢酸５０．０ｇを投入した後、ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｏｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）５００ｍＬとジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍ ａｍｉｄｅ）０．５ｍＬを注入し、溶解した。反応液に塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）１６．５ｍＬを注入し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留により溶媒を除去し、２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリド化合物５３．４ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２５（ｍ、２２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））
【0046】
４）２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート（ＤＥＰ）の製造
反応部にドネペジル遊離塩基（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）（「Ｊｉｎａｎ Ｃｈｅｎｇｈｕｉ－Ｓｈｕａｎｇｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ」で購買）６３．３ｇを投入した後、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）１９０ｍＬおよびＤＭＰＵ（１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－３，４，５，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２（１Ｈ）－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ）１２７ｍＬを注入し、溶解させ、－２０℃まで冷却した。反応液にＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）１８３．５ｍＬを３０分間注入し、－２０℃で１時間攪拌した。反応液を前記「実施例１－３）」にて製造した２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリド５３．４ｇが－２０℃のテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）３８０ｍＬおよびＤＭＰＵ（１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－３，４，５，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２（１Ｈ）－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ）２５３ｍＬに溶解された溶液に４０分間注入した後、同一温度で１時間攪拌した。
反応部にドネペジル遊離塩基（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）（「Ｊｉｎａｎ Ｃｈｅｎｇｈｕｉ－Ｓｈｕａｎｇｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ」で購買）６３．３ｇを投入した後、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）１９０ｍＬおよびＤＭＰＵ（１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－３，４，５，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２（１Ｈ）－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ）１２７ｍＬを注入し、溶解させ、－２０℃まで冷却した。反応液にＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）１８３．５ｍＬを３０分間注入し、－２０℃で１時間攪拌した。反応液を前記「実施例１－３）」にて製造した２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリド５３．４ｇが－２０℃のテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）３８０ｍＬおよびＤＭＰＵ（１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－３，４，５，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２（１Ｈ）－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ）２５３ｍＬに溶解された溶液に４０分間注入した後、同一温度で１時間攪拌した。
【0047】
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液６３０ｍＬを注入し、Ｃｅｌｉｔｅ濾過後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）６３０ｍＬで洗浄した。層分離し、有機層を得た後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）６３０ｍＬを用いて水層を逆抽出した。集められた有機層を５％の塩化ナトリウム水溶液６３０ｍＬで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。濃縮液にノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）６３０ｍＬを注入し、４０℃で攪拌し、再び室温まで下げて１時間スラリー攪拌した。溶液を濾過し、得られた濾過液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカカラムで精製した後、ノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）６３０ｍＬで再結晶し、ドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）３３．１ｇを得た。
【0048】
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ７．３２～７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８７～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｔ、Ｊ＝１０．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５５～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４１～１．２５（ｍ、２４Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））
【0049】
［実施例２］
ドネペジルエーテルミリステート（ＤＥＭ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ドデシルオキシ）アセテート］の製造
ドネペジルエーテルミリステート（ＤＥＭ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ドデシルオキシ）アセテート］の製造
【0050】
１）２－（ドデシルオキシ）アセテートナトリウム（ＥＭＳ－Ｎａ）の製造
１－ドデカノール（１－ｄｏｄｅｃａｎｏｌ）を用いて、実施例１の１）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ ＭＨｚ）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２９（ｍ、１８Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、３Ｈ））。
１－ドデカノール（１－ｄｏｄｅｃａｎｏｌ）を用いて、実施例１の１）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ ＭＨｚ）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２９（ｍ、１８Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0051】
２）２－（ドデシルオキシ）酢酸（ＥＭＳ－ａｃｉｄ）の製造
前記１）で製造されたＥＭＳ－Ｎａを用いて、実施例１の２）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２５（ｍ、１８Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、３Ｈ））。
前記１）で製造されたＥＭＳ－Ｎａを用いて、実施例１の２）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２５（ｍ、１８Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0052】
３）２－（ドデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＭＳ－Ｃｌ）の製造
前記２）で製造されたＥＭＳ－Ａｃｉｄを用いて、実施例１の３）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２６（ｍ、１８Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
前記２）で製造されたＥＭＳ－Ａｃｉｄを用いて、実施例１の３）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２６（ｍ、１８Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0053】
４）２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ドデシルオキシ）アセテート（ＤＥＭ）の製造
前記３）で製造されたＥＭＳ－Ｃｌを用いて、実施例１の４）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ７．３２～７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８７～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝１０．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５５～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４１～１．２５（ｍ、２０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
前記３）で製造されたＥＭＳ－Ｃｌを用いて、実施例１の４）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ７．３２～７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８７～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝１０．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５５～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４１～１．２５（ｍ、２０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0054】
［実施例３］
ドネペジルエーテルペンタデカノエート（ＤＥＰＤ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（トリデシルオキシ）アセテート］の製造
ドネペジルエーテルペンタデカノエート（ＤＥＰＤ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（トリデシルオキシ）アセテート］の製造
【0055】
１）２－（トリデシルオキシ）アセテートナトリウム（ＥＰＤＳ－Ｎａ）の製造
１－トリデカノール（１－ｔｒｉｄｅｃａｎｏｌ）を用いて、実施例１の１）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ ＭＨｚ）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２９（ｍ、２０Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
１－トリデカノール（１－ｔｒｉｄｅｃａｎｏｌ）を用いて、実施例１の１）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ ＭＨｚ）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２９（ｍ、２０Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0056】
２）２－（トリデシルオキシ）酢酸（ＥＰＤＳ－ａｃｉｄ）の製造
前記１）で製造されたＥＰＤＳ－Ｎａを用いて、実施例１の２）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２６（ｍ、２０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
前記１）で製造されたＥＰＤＳ－Ｎａを用いて、実施例１の２）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２６（ｍ、２０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0057】
３）２－（トリデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＰＤＳ－Ｃｌ）の製造
前記２）で製造されたＥＰＤＳ－ａｃｉｄを用いて、実施例１の３）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２６（ｍ、２０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
前記２）で製造されたＥＰＤＳ－ａｃｉｄを用いて、実施例１の３）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２６（ｍ、２０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0058】
４）２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（トリデシルオキシ）アセテート（ＤＥＰＤ）の製造
前記３）で製造されたＥＰＤＳ－Ｃｌを用いて、実施例１の４）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ７．３２～７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８７～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝１０．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５５～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４３～１．２５（ｍ、２２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
前記３）で製造されたＥＰＤＳ－Ｃｌを用いて、実施例１の４）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ７．３２～７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８７～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝１０．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５５～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４３～１．２５（ｍ、２２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0059】
［実施例４］
ドネペジルエーテルヘプタデカノエート（ＤＥＨＤ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ペンタデシルオキシ）アセテート］の製造
１）２－（ペンタデシルオキシ）アセテートナトリウム（ＥＨＤＳ－Ｎａ）の製造
１－ペンタデカノール（１－ｐｅｎｔａｄｅｃａｎｏｌ）を用いて、実施例１の１）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ ＭＨｚ）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２９（ｍ、２４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、３Ｈ））。
ドネペジルエーテルヘプタデカノエート（ＤＥＨＤ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ペンタデシルオキシ）アセテート］の製造
１）２－（ペンタデシルオキシ）アセテートナトリウム（ＥＨＤＳ－Ｎａ）の製造
１－ペンタデカノール（１－ｐｅｎｔａｄｅｃａｎｏｌ）を用いて、実施例１の１）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ ＭＨｚ）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２９（ｍ、２４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0060】
２）２－（ペンタデシルオキシ）酢酸（ＥＨＤＳ－ａｃｉｄ）の製造
前記１）で製造されたＥＨＤＳ－Ｎａを用いて、実施例１の２）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９～１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２５（ｍ、２４Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
前記１）で製造されたＥＨＤＳ－Ｎａを用いて、実施例１の２）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９～１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２５（ｍ、２４Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0061】
３）２－（ペンタデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＨＤＳ－Ｃｌ）の製造
前記２）で製造されたＥＨＤＳ－ａｃｉｄを用いて、実施例１の３）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３９～１．２５（ｍ、２４Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
前記２）で製造されたＥＨＤＳ－ａｃｉｄを用いて、実施例１の３）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３９～１．２５（ｍ、２４Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0062】
４）２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ペンタデシルオキシ）アセテート（ＤＥＨＤ）の製造
前記３）で製造されたＥＨＤＳ－Ｃｌを用いて、実施例１の４）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ７．３２～７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８７～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝１０．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５３～１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４１～１．２５（ｍ、２６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
前記３）で製造されたＥＨＤＳ－Ｃｌを用いて、実施例１の４）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ７．３２～７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８７～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝１０．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５３～１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４１～１．２５（ｍ、２６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0063】
［実施例５］
ドネペジルエーテルステアレート（ＤＥＳ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ヘキサデシルオキシ）アセテート］の製造
１）２－（ヘキサデシルオキシ）アセテートナトリウム（ＥＳＳ－Ｎａ）の製造
１－ヘキサデカノール（１－ｈｅｘａｄｅｃａｎｏｌ）を用いて、実施例１の１）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ ＭＨｚ）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２９（ｍ、２６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
ドネペジルエーテルステアレート（ＤＥＳ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ヘキサデシルオキシ）アセテート］の製造
１）２－（ヘキサデシルオキシ）アセテートナトリウム（ＥＳＳ－Ｎａ）の製造
１－ヘキサデカノール（１－ｈｅｘａｄｅｃａｎｏｌ）を用いて、実施例１の１）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ ＭＨｚ）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２９（ｍ、２６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0064】
２）２－（ヘキサデシルオキシ）酢酸（ＥＳＳ－ａｃｉｄ）の製造
前記１）で製造されたＥＳＳ－Ｎａを用いて、実施例１の２）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２６（ｍ、２６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
前記１）で製造されたＥＳＳ－Ｎａを用いて、実施例１の２）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２６（ｍ、２６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0065】
３）２－（ヘキサデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＳＳ－Ｃｌ）の製造
前記２）で製造されたＥＳＳ－ａｃｉｄを用いて、実施例１の３）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２５（ｍ、２６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
前記２）で製造されたＥＳＳ－ａｃｉｄを用いて、実施例１の３）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２５（ｍ、２６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0066】
４）２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ヘキサデシルオキシ）アセテート（ＤＥＳ）の製造
前記３）で製造されたＥＳＳ－Ｃｌを用いて、実施例１の４）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ７．３２～７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８７～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝１０．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５２～１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４１～１．２５（ｍ、２８Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、３Ｈ））。
前記３）で製造されたＥＳＳ－Ｃｌを用いて、実施例１の４）と類似する方法により製造して得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ７．３２～７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８７～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝１０．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５２～１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４１～１．２５（ｍ、２８Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、３Ｈ））。
【0067】
［実施例６］
ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート塩酸塩］の製造
反応部にドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）（５．０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）およびＡｃｅｔｏｎｅ１００ｍＬを入れ、４０℃まで昇温させ、溶解させた後、再び１０℃まで冷却させた。次いで、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈した１Ｍ ＨＣｌ（７．７３ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）を１時間滴下した後、０℃まで冷却させて攪拌した。固体析出後、０℃で３０分間さらに攪拌し、イソプロピルエーテル（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｅｔｈｅｒ）２００ｍＬを入れた後、同一温度で３０分間攪拌した。析出された固体を濾過し、冷却させたイソプロピルエーテル（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｅｔｈｅｒ）１５ｍＬで洗浄し、２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）４．８６ｇを得た。
ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート塩酸塩］の製造
【化14】
反応部にドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）（５．０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）およびＡｃｅｔｏｎｅ１００ｍＬを入れ、４０℃まで昇温させ、溶解させた後、再び１０℃まで冷却させた。次いで、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈した１Ｍ ＨＣｌ（７．７３ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）を１時間滴下した後、０℃まで冷却させて攪拌した。固体析出後、０℃で３０分間さらに攪拌し、イソプロピルエーテル（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｅｔｈｅｒ）２００ｍＬを入れた後、同一温度で３０分間攪拌した。析出された固体を濾過し、冷却させたイソプロピルエーテル（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｅｔｈｅｒ）１５ｍＬで洗浄し、２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）４．８６ｇを得た。
【0068】
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ １２．４２（ｂｒ、１Ｈ）、７．６７～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４３～７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．９８～６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．５７～６．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４０～４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．１７～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８７～３．８５（ｍ、６Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３～３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２５～３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．５７～２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４０～２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１１～２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８４～１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０～１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．３７～１．２４（ｍ、２２Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）。
【0069】
［実施例７］
ドネペジルエーテルミリステート塩酸塩（ＤＥＭ ＨＣｌ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ドデシルオキシ）アセテート塩酸塩］の製造
前記実施例２にて合成したドネペジルエーテルペンタデカノエート（ＤＥＭ）を用いて、実施例６と類似する方法によりドネペジルエーテルミリステート塩酸塩（ＤＥＭ ＨＣｌ）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ １２．４４（ｂｒ、１Ｈ）、７．６８～７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４３～ ７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．９８～６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．５７～６．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４０～４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．１７ ～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８７ ～３．８５（ｍ、６Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３～３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２４～３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．５８～２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０～２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１２～２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８４～１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０～１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．３９～１．２４（ｍ、１８Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）。
ドネペジルエーテルミリステート塩酸塩（ＤＥＭ ＨＣｌ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ドデシルオキシ）アセテート塩酸塩］の製造
前記実施例２にて合成したドネペジルエーテルペンタデカノエート（ＤＥＭ）を用いて、実施例６と類似する方法によりドネペジルエーテルミリステート塩酸塩（ＤＥＭ ＨＣｌ）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ １２．４４（ｂｒ、１Ｈ）、７．６８～７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４３～ ７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．９８～６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．５７～６．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４０～４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．１７ ～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８７ ～３．８５（ｍ、６Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３～３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２４～３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．５８～２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０～２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１２～２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８４～１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０～１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．３９～１．２４（ｍ、１８Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）。
【0070】
［実施例８］
ドネペジルエーテルペンタデカノエート塩酸塩（ＤＥＰＤ ＨＣｌ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（トリデシルオキシ）アセテート塩酸塩］の製造
前記実施例３にて合成したドネペジルエーテルペンタデカノエート（ＤＥＰＤ）を用いて、実施例６と類似する方法によりドネペジルエーテルペンタデカノエート塩酸塩（ＤＥＰＤ ＨＣｌ）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ １２．３９（ｂｒ、１Ｈ）、７．６７～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４２～７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．９７～６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．５７～６．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３９～４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．１６～４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８９ ～３．８４（ｍ、６Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２～３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２４～３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．５８～２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０～２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１１～２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８２～１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６９～１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．３８～１．２３（ｍ、２０Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）。
ドネペジルエーテルペンタデカノエート塩酸塩（ＤＥＰＤ ＨＣｌ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（トリデシルオキシ）アセテート塩酸塩］の製造
前記実施例３にて合成したドネペジルエーテルペンタデカノエート（ＤＥＰＤ）を用いて、実施例６と類似する方法によりドネペジルエーテルペンタデカノエート塩酸塩（ＤＥＰＤ ＨＣｌ）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ １２．３９（ｂｒ、１Ｈ）、７．６７～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４２～７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．９７～６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．５７～６．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３９～４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．１６～４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８９ ～３．８４（ｍ、６Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２～３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２４～３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．５８～２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０～２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１１～２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８２～１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６９～１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．３８～１．２３（ｍ、２０Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）。
【0071】
［実施例９］
ドネペジルエーテルヘプタデカノエート（ＤＥＨＤ ＨＣｌ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ペンタデシルオキシ）アセテート塩酸塩］の製造
前記実施例４にて合成したドネペジルエーテルヘプタデカノエート（ＤＥＨＤ）を用いて、実施例６と類似する方法によりドネペジルエーテルヘプタデカノエート塩酸塩（ＤＥＨＤ ＨＣｌ）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ １２．４４（ｂｒ、１Ｈ）、７．６８～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４３～７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．９８～６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．５７～６．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４０～４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．１９～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８７～３．８５（ｍ、６Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３～３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２４～３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．５８～２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０～２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１２～２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８４～１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０～１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．３９～１．２４（ｍ、２４Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）。
ドネペジルエーテルヘプタデカノエート（ＤＥＨＤ ＨＣｌ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ペンタデシルオキシ）アセテート塩酸塩］の製造
前記実施例４にて合成したドネペジルエーテルヘプタデカノエート（ＤＥＨＤ）を用いて、実施例６と類似する方法によりドネペジルエーテルヘプタデカノエート塩酸塩（ＤＥＨＤ ＨＣｌ）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ １２．４４（ｂｒ、１Ｈ）、７．６８～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４３～７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．９８～６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．５７～６．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４０～４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．１９～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８７～３．８５（ｍ、６Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３～３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２４～３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．５８～２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０～２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１２～２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８４～１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０～１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．３９～１．２４（ｍ、２４Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）。
【0072】
［実施例１０］
ドネペジルエーテルステアレート塩酸塩（ＤＥＳ ＨＣｌ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ヘキサデシルオキシ）アセテート塩酸塩］の製造
前記実施例５にて合成したドネペジルエーテルステアレート（ＤＥＳ）を用いて、実施例６と類似する方法によりドネペジルエーテルステアレート塩酸塩（ＤＥＳ ＨＣｌ）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ １２．４１（ｂｒ、１Ｈ）、７．６７～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４２～７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．９７～６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．５７～６．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４０～４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．１７～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８７～３．８４（ｍ、６Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２～３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２４～３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．５８～２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０～２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１１～２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８３～１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６９～１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．３８～１．２３（ｍ、２６Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）。
ドネペジルエーテルステアレート塩酸塩（ＤＥＳ ＨＣｌ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ヘキサデシルオキシ）アセテート塩酸塩］の製造
前記実施例５にて合成したドネペジルエーテルステアレート（ＤＥＳ）を用いて、実施例６と類似する方法によりドネペジルエーテルステアレート塩酸塩（ＤＥＳ ＨＣｌ）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ １２．４１（ｂｒ、１Ｈ）、７．６７～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４２～７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．９７～６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．５７～６．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４０～４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．１７～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８７～３．８４（ｍ、６Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２～３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２４～３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．５８～２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０～２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１１～２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８３～１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６９～１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．３８～１．２３（ｍ、２６Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）。
【0073】
［実施例１１］
ドネペジル組成物の製造
ドネペジル（Ｄ）およびドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）を用いて、液相の組成物を製造した。
ドネペジル組成物の製造
ドネペジル（Ｄ）およびドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）を用いて、液相の組成物を製造した。
【0074】
次の表１の組成および含有量で主成分（ＤおよびＤＥＰ ＨＣｌ）、キャスターオイル（ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）およびベンジルベンゾエート（ｂｅｎｚｙｌ ｂｅｎｚｏａｔｅ）を混合し、常温で０．５～３時間攪拌し、液相の組成物を製造した。
【0075】
【表1】
【0076】
［実験例１］
ＤＥＰおよびＤＥＰ ＨＣｌ原料加速安定性比較実験
ドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）とドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）の時間経過による原料加速安定性を評価するための実験を行った。
具体的に、実験は、それぞれの化合物を加速条件（４０℃、ＲＨ ７５％）下、遮光密封して保存し、化学的安定性をＨＰＬＣ（純度および類縁物質の増加量）により分析し、その結果を表２に示した。
ＤＥＰの場合、遮光密封して保存したにも拘わらず、加速６ヶ月目基準でＰＴ類縁物質が０．１３％まで増加し、純度は、約２．４７％低下した。これに対し、ＤＥＰ ＨＣｌは、６ヶ月目にもＰＴ類縁物質が全く形成されず、初期純度と大きな差が示されなかったので、優れた安定性を有することを確認した。
したがって、本発明によるＤＥＰ ＨＣｌは、ＤＥＰに比べて加速条件（４０℃、ＲＨ ７５％）下、原料保存安定性に優れていることが確認された。
ＤＥＰおよびＤＥＰ ＨＣｌ原料加速安定性比較実験
ドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）とドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）の時間経過による原料加速安定性を評価するための実験を行った。
具体的に、実験は、それぞれの化合物を加速条件（４０℃、ＲＨ ７５％）下、遮光密封して保存し、化学的安定性をＨＰＬＣ（純度および類縁物質の増加量）により分析し、その結果を表２に示した。
【表2】
ＤＥＰの場合、遮光密封して保存したにも拘わらず、加速６ヶ月目基準でＰＴ類縁物質が０．１３％まで増加し、純度は、約２．４７％低下した。これに対し、ＤＥＰ ＨＣｌは、６ヶ月目にもＰＴ類縁物質が全く形成されず、初期純度と大きな差が示されなかったので、優れた安定性を有することを確認した。
したがって、本発明によるＤＥＰ ＨＣｌは、ＤＥＰに比べて加速条件（４０℃、ＲＨ ７５％）下、原料保存安定性に優れていることが確認された。
【0077】
［実験例２］
ＤＥＰおよびＤＥＰ ＨＣｌ原料過酷安定性比較実験
ドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）とドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）の時間経過による原料過酷安定性を評価するための実験を行った。
具体的に、実験は、それぞれの化合物を６０℃条件下、保存し、化学的安定性をＨＰＬＣ（純度および類縁物質の増加量）により分析し、その結果を表３に示した。
ＤＥＰの場合、ＰＴ類縁物質が持続的に増加し、２週目基準で４．３９％まで増加し、その他多数の類縁物質の増加により、純度は約１８．６０％低下した。これに対し、本発明のＤＥＰ ＨＣｌは、ＰＴ類縁物質が全く生成されず、全体の純度変化も大きくないことを確認した。
したがって、本発明によるＤＥＰ ＨＣｌは、ＤＥＰに比べて６０℃高温の過酷条件でも原料保存安定性に優れていることが分かった。
ＤＥＰおよびＤＥＰ ＨＣｌ原料過酷安定性比較実験
ドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）とドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）の時間経過による原料過酷安定性を評価するための実験を行った。
具体的に、実験は、それぞれの化合物を６０℃条件下、保存し、化学的安定性をＨＰＬＣ（純度および類縁物質の増加量）により分析し、その結果を表３に示した。
【表3】
ＤＥＰの場合、ＰＴ類縁物質が持続的に増加し、２週目基準で４．３９％まで増加し、その他多数の類縁物質の増加により、純度は約１８．６０％低下した。これに対し、本発明のＤＥＰ ＨＣｌは、ＰＴ類縁物質が全く生成されず、全体の純度変化も大きくないことを確認した。
したがって、本発明によるＤＥＰ ＨＣｌは、ＤＥＰに比べて６０℃高温の過酷条件でも原料保存安定性に優れていることが分かった。
【0078】
［実験例３］
ＤＥＰおよびＤＥＰ ＨＣｌ製剤の安定性比較実験
ドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）とドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）の時間経過による製剤安定性を評価するための実験を行った。
具体的に、それぞれのＤＥＰおよびＤＥＰ ＨＣｌをベンジルベンゾエート（Ｂｅｎｚｙｌ ｂｅｎｚｏａｔｅ）、およびキャスターオイル（Ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）と混合し、懸濁液を製造した後、６０℃および８０℃条件下、保存し、化学的安定性をＨＰＬＣ（純度および類縁物質の増加量）により分析し、その結果を表４に示した。
ＤＥＰの場合、６０℃と８０℃条件の全部においてＰＴ類縁物質が基準以上に増加し、これと比較して本発明のＤＥＰ ＨＣｌは、各条件において全部ＰＴ類縁物質が生成されず、ＤＥＰに比べて非常に優れた安定性を有することを確認した。
したがって、本発明によるＤＥＰ ＨＣｌは、類縁物質の発生を抑制し、高純度を長期間維持することができ、安定性に優れた化合物であることが分かった。
ＤＥＰおよびＤＥＰ ＨＣｌ製剤の安定性比較実験
ドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）とドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）の時間経過による製剤安定性を評価するための実験を行った。
具体的に、それぞれのＤＥＰおよびＤＥＰ ＨＣｌをベンジルベンゾエート（Ｂｅｎｚｙｌ ｂｅｎｚｏａｔｅ）、およびキャスターオイル（Ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）と混合し、懸濁液を製造した後、６０℃および８０℃条件下、保存し、化学的安定性をＨＰＬＣ（純度および類縁物質の増加量）により分析し、その結果を表４に示した。
【表4】
ＤＥＰの場合、６０℃と８０℃条件の全部においてＰＴ類縁物質が基準以上に増加し、これと比較して本発明のＤＥＰ ＨＣｌは、各条件において全部ＰＴ類縁物質が生成されず、ＤＥＰに比べて非常に優れた安定性を有することを確認した。
したがって、本発明によるＤＥＰ ＨＣｌは、類縁物質の発生を抑制し、高純度を長期間維持することができ、安定性に優れた化合物であることが分かった。
【0079】
［実験例４］
ＤＥＰおよびＤＥＰ ＨＣｌの物理的特性比較実験
－示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析
示差走査熱量計分析によりドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）とドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）の物理的特性を比較した。分析は、示差走査熱量計（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２３）を用いて、窒素下で毎分１０℃のスキャン速度とし、その結果を表５に示した。
融点測定器（ＭＰＡ１００）によりドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）とドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）の物理的特性を比較した。このとき、２５℃～２００℃と範囲を定め、毎分５℃の温度を上昇させ、各試料が完全に溶けたときの温度を測定し、その結果を表６に示した。
前記分析を総合してみた結果、ＤＥＰは、融点が約５５℃で低い温度で容易に溶解された。このように低い融点は、短時間の熱の露出にも原料の性状や純度に変化をもたらす可能性が高い。これと比較して、ＤＥＰ ＨＣｌの融点は、約１２２℃と２倍以上高いため、容易に溶解されないことが確認された。
したがって、本発明によるＤＥＰ ＨＣｌは、ＤＥＰに比べて、熱安定性が２倍以上優れており、原料保存時、優れた保存安定性を有することが確認された。
ＤＥＰおよびＤＥＰ ＨＣｌの物理的特性比較実験
－示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析
示差走査熱量計分析によりドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）とドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）の物理的特性を比較した。分析は、示差走査熱量計（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２３）を用いて、窒素下で毎分１０℃のスキャン速度とし、その結果を表５に示した。
【表5】
融点測定器（ＭＰＡ１００）によりドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）とドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）の物理的特性を比較した。このとき、２５℃～２００℃と範囲を定め、毎分５℃の温度を上昇させ、各試料が完全に溶けたときの温度を測定し、その結果を表６に示した。
【表6】
前記分析を総合してみた結果、ＤＥＰは、融点が約５５℃で低い温度で容易に溶解された。このように低い融点は、短時間の熱の露出にも原料の性状や純度に変化をもたらす可能性が高い。これと比較して、ＤＥＰ ＨＣｌの融点は、約１２２℃と２倍以上高いため、容易に溶解されないことが確認された。
したがって、本発明によるＤＥＰ ＨＣｌは、ＤＥＰに比べて、熱安定性が２倍以上優れており、原料保存時、優れた保存安定性を有することが確認された。
【0080】
［実験例５］
薬物動態評価の比較
平均３００ｇの雄ＳＤラット（ｒａｔ）４匹に、ドネペジル（Ｄ）剤形は、ドネペジルとして４ｍｇ／ｋｇの用量を、ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）剤形は、ドネペジルとして４０ｍｇ／ｋｇに該当する用量を筋肉注射し、ＳＤラットの血漿サンプルからドネペジルの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。その結果を次の表７、図８および図９に示した。
前記表７および図８に示すように、ドネペジル組成物を投与した場合、投与直後、薬物が速やかに放出され、Ｃｍａｘが２７．５ｎｇ・ｈ／ｍＬと高いため、副作用や毒性を誘発する可能性が高いことを確認した。また、３日以内に薬物の放出が終了し、徐放性組成物として適合しないことを確認した。
その反面、表７および図９に示すように、ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩の組成物を投与した場合、ドネペジルとして約１０倍に相当する量を投与したにもかかわらず、投与後、急激な薬物放出なしにＣｍａｘが１３．９６ ｎｇ・ｈ／ｍＬと低く、Ｃｍａｘと維持濃度間の差が小さいことが確認された。また、ドネペジル組成物を投与した場合と異なり、ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩組成物は、単回投与でも８週以上の期間の間、有効な血中濃度を維持することを確認した。
結局、ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩は、ドネペジルよりより優れた放出パターンを示すことを知ることができた。ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩を体内に投与すると、投与後、急激な薬物放出なしに長期間徐放性の維持が可能であり、毒性反応を始めとした副作用のリスクを最小化しつつも、単回投与だけでも長時間の間、有効な治療薬濃度を維持することができる優れた特性を有することが分かった。
薬物動態評価の比較
平均３００ｇの雄ＳＤラット（ｒａｔ）４匹に、ドネペジル（Ｄ）剤形は、ドネペジルとして４ｍｇ／ｋｇの用量を、ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩（ＤＥＰ ＨＣｌ）剤形は、ドネペジルとして４０ｍｇ／ｋｇに該当する用量を筋肉注射し、ＳＤラットの血漿サンプルからドネペジルの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。その結果を次の表７、図８および図９に示した。
【表7】
前記表７および図８に示すように、ドネペジル組成物を投与した場合、投与直後、薬物が速やかに放出され、Ｃｍａｘが２７．５ｎｇ・ｈ／ｍＬと高いため、副作用や毒性を誘発する可能性が高いことを確認した。また、３日以内に薬物の放出が終了し、徐放性組成物として適合しないことを確認した。
その反面、表７および図９に示すように、ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩の組成物を投与した場合、ドネペジルとして約１０倍に相当する量を投与したにもかかわらず、投与後、急激な薬物放出なしにＣｍａｘが１３．９６ ｎｇ・ｈ／ｍＬと低く、Ｃｍａｘと維持濃度間の差が小さいことが確認された。また、ドネペジル組成物を投与した場合と異なり、ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩組成物は、単回投与でも８週以上の期間の間、有効な血中濃度を維持することを確認した。
結局、ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩は、ドネペジルよりより優れた放出パターンを示すことを知ることができた。ドネペジルエーテルパルミテート塩酸塩を体内に投与すると、投与後、急激な薬物放出なしに長期間徐放性の維持が可能であり、毒性反応を始めとした副作用のリスクを最小化しつつも、単回投与だけでも長時間の間、有効な治療薬濃度を維持することができる優れた特性を有することが分かった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】