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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-20
(54)【発明の名称】免疫調節性ペプチド
(51)【国際特許分類】
C12N 15/11 20060101AFI20231113BHJP
C12N 15/86 20060101ALI20231113BHJP
C07K 7/08 20060101ALI20231113BHJP
C07K 7/06 20060101ALI20231113BHJP
C12N 5/0783 20100101ALI20231113BHJP
C12N 7/01 20060101ALI20231113BHJP
C12N 15/85 20060101ALI20231113BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20231113BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231113BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231113BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231113BHJP
A61K 38/19 20060101ALI20231113BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20231113BHJP
A61K 35/17 20150101ALI20231113BHJP
A61P 31/20 20060101ALI20231113BHJP
A61P 33/06 20060101ALI20231113BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20231113BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20231113BHJP
A61K 38/10 20060101ALI20231113BHJP
A61K 39/39 20060101ALI20231113BHJP
A61K 35/76 20150101ALI20231113BHJP
【ＦＩ】
C12N15/11 Z
C12N15/86 Z ZNA
C07K7/08
C07K7/06
C12N5/0783
C12N7/01
C12N15/85 Z
C12N5/10
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K38/19
A61K48/00
A61K35/17
A61P31/20
A61P33/06
A61P31/04
A61P17/00
A61K38/10
A61K39/39
A61K35/76
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023521734
(86)(22)【出願日】2021-10-08
(85)【翻訳文提出日】2023-06-09
(86)【国際出願番号】 US2021054127
(87)【国際公開番号】W WO2022081426
(87)【国際公開日】2022-04-21
(31)【優先権主張番号】63/090,324
(32)【優先日】2020-10-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519091317
【氏名又は名称】レイドス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】グティエレス， ガブリエル エム．
(72)【発明者】
【氏名】パヌッチ， ジェイムズ
(72)【発明者】
【氏名】ワイル， マイケル ライアン
(72)【発明者】
【氏名】ファレス， ティモシー ダブリュー．
(72)【発明者】
【氏名】コトライア， ヴィナヤカ
(72)【発明者】
【氏名】ブラウン， セシル ディー．
(72)【発明者】
【氏名】ボンテンポ， ピーター ジェイ．
【テーマコード（参考）】
4B065
4C084
4C085
4C087
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B065AA94X
4B065AA95X
4B065AB01
4B065AC14
4B065BA02
4B065CA24
4B065CA25
4B065CA44
4C084AA02
4C084AA03
4C084AA13
4C084AA19
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA18
4C084BA44
4C084DA01
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB331
4C084ZB332
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4C085AA03
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4C085GG03
4C085GG04
4C085GG05
4C085GG06
4C087AA01
4C087AA02
4C087BB65
4C087BC83
4C087CA04
4C087CA12
4C087MA66
4C087NA14
4C087ZB26
4C087ZB33
4C087ZB35
4C087ZB38
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA16
4H045BA17
4H045EA22
4H045EA28
4H045EA31
4H045FA20
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、種々の治療目的（例えば、過剰増殖性障害（がんを含む）の進行を阻害する；感染性疾患を処置する；ワクチン接種への応答を増強する；敗血症を処置する；および毛髪の再色素化または色素沈着した皮膚病変の軽減を促進する）のために使用され得るペプチドを提供する。いくつかの実施形態において、開示されるペプチドは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、または配列番号４のアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、開示されるペプチドは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、または配列番号４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、開示されるペプチドは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、または配列番号４のアミノ酸配列から本質的になる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
配列番号１、配列番号２、および配列番号３からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチド。
【請求項2】
配列番号１、配列番号２、配列番号３、および配列番号４からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドをコードする発現構築物。
【請求項3】
ＣＡＲ－Ｔ細胞または腫瘍溶解性ウイルスの中に存在する、請求項２に記載の発現構築物。
【請求項4】
（ａ）以下：（ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、および配列番号４からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチド；
（ｉｉ）前記ペプチドをコードする核酸；
（ｉｉｉ）前記ペプチドを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞；
（ｉｖ）前記ペプチドを発現する腫瘍溶解性ウイルス
からなる群より選択される活性薬剤；および
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、
を含む薬学的組成物。
【請求項5】
前記活性薬剤は、核酸であり、ここで前記核酸は、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、およびＲＮＡからなる群より選択される、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項6】
前記核酸は、ＲＮＡである、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項7】
前記ＲＮＡは、（ｉ）リボース糖の改変、（ｉｉ）リン酸結合の改変、および（ｉｉｉ）塩基の改変からなる群より選択される改変を含む、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項8】
前記改変は、リボ－ジフルオロトルイルヌクレオチド、４’－チオ改変ＲＮＡ、ボラノホスフェート結合、ホスホロチオエート結合、２’－Ｏ－メチル（２’－ＯＭｅ）糖置換、２’－フルオロ（２’－Ｆ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）糖置換、ロックド核酸（ＬＮＡ）、およびＬ－ＲＮＡからなる群より選択される、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項9】
前記活性薬剤は、ペプチドであり、ここで前記ペプチドは、微粒子、ポリマーナノ粒子、リポソーム、固体脂質ナノ粒子、親水性粘膜接着性ポリマー、チオール化ポリマー、ポリマーマトリクス、ナノエマルジョン、およびヒドロゲルからなる群より選択されるペプチドキャリアシステムとともに提供される、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項10】
過剰増殖性障害の進行を阻害する、感染性疾患を処置する、ワクチン接種への応答を増強する、敗血症を処置する、毛髪の再色素化を促進する、または色素沈着した皮膚病変の軽減を促進する方法であって、前記方法は、それを必要とする個体に、有効量の請求項４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項11】
前記薬学的組成物は、前記過剰増殖性障害の進行を阻害するために投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記過剰増殖性障害は、がんである、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記がんは、膵臓がんまたは結腸癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
第２の治療を患者に投与する工程をさらに包含する、請求項１０に記載の方法。
【請求項15】
前記第２の治療は、以下：（ｉ）がんワクチン；
（ｉｉ）キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）Ｔ細胞治療；
（ｉｉｉ）ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）、T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）、キラー免疫グロブリン様レセプター（ＫＩＲ）、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、BおよびTリンパ球減弱因子（ＢＴＬＡ）、Ａ２Ａアデノシンレセプター（Ａ２ＡＲ）からなる群より選択される分子の活性を低減または遮断することを含む治療；
（ｉｖ）サイトカイン；
（ｖ）ＣＤ４０、ＯＸ４０、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、および誘導性T細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）からなる群より選択される分子のアゴニスト；
（ｖｉ）腫瘍溶解性ウイルス；ならびに
（ｖｉｉ）４－１ＢＢアゴニスト、４－１ＢＢアンタゴニスト、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）のインヒビター、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）のインヒビター、およびＶＥＧＦＲのインヒビターからなる群より選択される治療剤、
からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記薬学的組成物は、感染性疾患を処置するために、または前記感染性疾患に対するワクチンへのワクチンアジュバントとして投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項17】
前記感染性疾患は、マラリアまたはＢ型肝炎である、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
少なくとも１種のペプチドが、敗血症を処置するために投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項19】
少なくとも１種のペプチドが、毛髪の再色素化を促進するため、または色素沈着した皮膚病変の軽減を促進するために投与される、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、本出願の配列表である、２０２０年１０月７日に作成され、ファイル名「０００４７９００２７６ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」の１．５２ｋｂのテキストファイルの内容を参考として援用する。
【0002】
本開示において引用される各科学文献、特許、および公開された特許出願は、その全体において本明細書に参考として援用される。
【0003】
技術分野
本開示は、一般に、免疫調節性ペプチドに関する。
本開示は、一般に、免疫調節性ペプチドに関する。
【背景技術】
【0004】
背景
プログラム細胞死（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ）－１（ＰＤ１）、ならびにそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２は、広く発現され、腫瘍細胞および感染性因子に対する免疫の減弱化を含め、Ｔ細胞活性化において多くの免疫制御上の役割を発揮する。従って、ＰＤ１は、種々の治療適用のための魅力的な標的である。免疫チェックポイント経路の有用な調節因子の必要性は、継続している。
プログラム細胞死（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ）－１（ＰＤ１）、ならびにそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２は、広く発現され、腫瘍細胞および感染性因子に対する免疫の減弱化を含め、Ｔ細胞活性化において多くの免疫制御上の役割を発揮する。従って、ＰＤ１は、種々の治療適用のための魅力的な標的である。免疫チェックポイント経路の有用な調節因子の必要性は、継続している。
【図面の簡単な説明】
【0005】
【0006】
【0007】
【0008】
【0009】
【0010】
【0011】
【0012】
【0013】
【発明を実施するための形態】
【0014】
詳細な説明
本開示は、チェックポイントレセプター「プログラム細胞死（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ）１」（ＰＤ－１）の活性をアンタゴナイズするペプチドを提供する。これらのペプチドのアミノ酸配列を以下に示す。
本開示は、チェックポイントレセプター「プログラム細胞死（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ）１」（ＰＤ－１）の活性をアンタゴナイズするペプチドを提供する。これらのペプチドのアミノ酸配列を以下に示す。
【表1】
【0015】
いくつかの実施形態において、開示されるペプチドは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、または配列番号４のアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態において、開示されるペプチドは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、または配列番号４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、開示されるペプチドは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、または配列番号４のアミノ酸配列から本質的になる。
【0016】
いくつかの実施形態において、開示されるペプチドは、その安定性または他の薬物動態特性を増強するために、化学的または組換え方法を使用して改変される。例えば、ＵＳ ２０１７／００２０９５６を参照のこと。改変としては、１またはこれより多くのＬ－アミノ酸のその相当するＤ形態での置換、Ｃ末端および／またはＮ末端残基に対するアセチル化、Ｃ末端および／またはＮ末端残基に対するアミド化、環化、エステル化、グリコシル化、アシル化、ミリスチン酸もしくはパルミチン酸の結合、Ｎ末端グリシンの付加、親油性部分（例えば、長鎖脂肪酸）の付加、ならびにＰＥＧ化が挙げられるが、これらに限定されない。
【0017】
ペプチドは、当該分野で公知の任意の方法（合成法、組換え法、または両方を含む）によって作製され得る。合成法としては、固相法および溶液法が挙げられ、保護基の使用を含み得る。例えば、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙら（１９７６）、ＭｃＯｍｉｅ（１９７３）、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（１９６３）、Ｎｅｕｒａｔｈら（１９７６）、Ｓｔｕａｒｔ ＆ Ｙｏｕｎｇ（１９８４）を参照のこと。
【0018】
改変されていないペプチドの組換え生成は、任意の適切な発現系において上記ペプチドをコードする任意のヌクレオチド配列を使用して行われ得る。開示されるペプチドのうちの１またはこれより多くのものをコードする核酸分子は、そのコード配列に作動可能に連結された制御エレメントを含む発現カセットへと組み込まれ得る。制御エレメントとしては、イニシエーター、プロモーター（誘導性、抑制性、および構成的プロモーターを含む）、エンハンサー、およびポリアデニル化シグナルが挙げられるが、これらに限定されない。シグナル配列が含まれ得る。上記発現カセットは、上記ペプチドの生成のために、適切な宿主細胞へと導入され得るベクターの中に提供され得る。発現カセットおよび発現ベクターを構築する方法は、周知である。発現ベクターは、配列番号１、２、３、または４を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる１またはこれより多くのペプチドをコードする１またはこれより多くの発現カセットを含み得る。
【0019】
いくつかの実施形態において、開示されるペプチドまたはその改変されたバージョンは、上記ペプチドの血漿半減期を増強するための部分（例えば、アルブミンまたはトランスサイレチン）へと結合体化される。このような結合体を調製する方法は、当該分野で周知である（例えば、Ｐｅｎｃｈａｌａら， ２０１５； Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ， ２０１６； Ｚｏｒｚｉら， ２０１７）。
【0020】
いくつかの実施形態において、開示されるペプチドまたはその改変されたバージョンは、パートナー分子（例えば、インビボで上記ペプチドもしくは改変されたペプチドの半減期を増大させるおよび／または標的組織もしくは細胞への特異的送達を提供することが意図された抗体のような、ペプチドもしくはタンパク質）に結合体化される。結合体化は、直接的であり得るか、またはリンカーを介するものであり得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ペプチドまたはその改変されたバージョンは、１またはこれより多くのアミノ酸を、パートナー分子を結合するために使用されるアミノ酸（例えば、リジン）で置換するために、あるいは例えば、１個、２個、３個、もしくは４個のグリシンスペーサー分子での上記ペプチドのＮ末端伸長によって変化させられ得る。
【0021】
本開示はまた、開示されるペプチドのうちの１またはこれより多くのものを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を提供する。ＣＡＲ－Ｔ細胞を調製する方法は、例えば、米国特許第９，３２８，１５６号；米国特許第９，８４５，３６２号；および米国特許第９，１０１，５８４号において開示される。
【0022】
本開示はまた、開示されるペプチドのうちの１またはこれより多くのものをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルスを提供する。ＵＳ ２０１７／０１５７１８８； Ｌａｗｌｅｒら， ２０１７； ＵＳ ２０１５／０２５０８３７を参照のこと。腫瘍溶解性ウイルスとしては、レオウイルス、セネカバレーウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、単純ヘルペスウイルス、モルビリウイルス、レトロウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス、ポックスウイルス、およびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
【0023】
腫瘍溶解性レオウイルスの例としては、ＲＥＯＬＹＳＩＮ（登録商標）（ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ）およびＵＳ ２０１７／００４９８２９に開示されるレオウイルスが挙げられる。
【0024】
腫瘍溶解性セネカバレーウイルスの例としては、ＮＴＸ－１０１（Ｒｕｄｉｎら， ２０１１）が挙げられる。
【0025】
腫瘍溶解性水疱性口内炎ウイルスの例は、Ｓｔｏｊｄｌら， ２０００；およびＳｔｏｊｄｌら， ２００３に開示される。
【0026】
腫瘍溶解性ニューカッスル病ウイルスの例としては、７３－Ｔ ＰＶ７０１およびＨＤＶ－ＨＵＪ株が挙げられる（Ｐｈｕａｎｇｓａｂら， ２００１； Ｌｏｒｅｎｃｅら， ２００７；およびＦｒｅｅｍａｎら， ２００６もまた参照のこと）。
【0027】
腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルスの例としては、ＮＶ１０２０（Ｇｅｅｖａｒｇｈｅｓｅら， ２０１０）およびＴ－ＶＥＣ（Ａｎｄｔｂａｃｋａら， ２０１３）が挙げられる。
【0028】
腫瘍溶解性モルビリウイルスの例としては、腫瘍溶解性麻疹ウイルス（例えば、ＭＶ－Ｅｄｍ（ＭｃＤｏｎａｌｄら， ２００６）およびＨＭＷＭＡＡ（Ｋａｕｆｍａｎｎら， ２０１３））が挙げられる。
【0029】
腫瘍溶解性レトロウイルスの例は、Ｌｕら， ２０１２に開示される。
【0030】
腫瘍溶解性インフルエンザウイルスの例は、例えば、ＵＳ ２０１８／００５７５９４に開示される。
【0031】
腫瘍溶解性シンドビスウイルスの例は、例えば、Ｌｕｎｄｓｔｒｏｍ， ２０１７に開示される。
【0032】
腫瘍溶解性ポックスウイルスの例は、例えば、Ｃｈａｎ ＆ ＭｃＦａｄｄｅｎ， ２０１４に開示される。
【0033】
腫瘍溶解性アデノウイルスの例としては、ＯＮＹＸ－０１５（Ｋｈｕｒｉら， ２０００）およびＨ１０１またはＯｎｃｏｒｉｎｅ（Ｌｉａｎｇ， ２０１８）が挙げられる。
【0034】
治療的使用
開示されるペプチドは、多くの治療適用（過剰増殖性障害（がんを含む）を処置する、感染性疾患を処置する、ワクチン接種への応答を増強する、敗血症を処置する、毛髪の再色素化(re-pigmentation)を促進する、および色素沈着した皮膚病変の軽減を促進する、が挙げられる）を有する。「処置する」とは、本明細書で使用される場合、ペプチドまたはその改変されたバージョンが投与される状態の１またはこれより多くの症状を低減するかまたはその進行を阻害することを含む。
開示されるペプチドは、多くの治療適用（過剰増殖性障害（がんを含む）を処置する、感染性疾患を処置する、ワクチン接種への応答を増強する、敗血症を処置する、毛髪の再色素化(re-pigmentation)を促進する、および色素沈着した皮膚病変の軽減を促進する、が挙げられる）を有する。「処置する」とは、本明細書で使用される場合、ペプチドまたはその改変されたバージョンが投与される状態の１またはこれより多くの症状を低減するかまたはその進行を阻害することを含む。
【0035】
「投与する」とは、本明細書で使用される場合、開示されるペプチドまたはその改変されたバージョンの直接的投与、ならびに間接的投与を含む。
【0036】
いくつかの実施形態において、開示されるペプチドのうちの１またはこれより多くのものは、直接投与される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ペプチドキャリアシステムが使用される。多くのペプチドキャリアシステムが、当該分野で公知であり、これらとしては、微粒子、ポリマーナノ粒子、リポソーム、固体脂質ナノ粒子、親水性粘膜接着性ポリマー、チオール化ポリマー、ポリマーマトリクス、ナノエマルジョン、およびヒドロゲルが挙げられる。Ｐａｔｅｌら（２０１４）、Ｂｒｕｎｏら（２０１３）、Ｆｅｒｉｄｏｏｎｉら（２０１６）を参照のこと。任意の適切なシステムが使用され得る。
【0037】
いくつかの実施形態において、１またはこれより多くの開示されるペプチドを発現および分泌する操作されたＴ細胞が、Ｔ細胞レセプターと抗原との係合部位においてＰＤ１阻害を送達するために使用され得る。Ｔ細胞ベースの治療は、例えば、開示されるペプチドのうちの１またはこれより多くのものを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞であり得る。誘導性または構成性いずれかの発現が使用され得る。
【0038】
いくつかの実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスは、開示されるペプチドのうちの１またはこれより多くのものを送達するために使用され得る。誘導性または構成性いずれかの発現が使用され得る。
【0039】
他の実施形態において、開示されるペプチドのうちの１またはこれより多くのものは、上記ペプチドをコードする１またはこれより多くの核酸（例えば、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＲＮＡまたはこれらの組み合わせ）を使用して送達される；例えば、ＵＳ ２０１７／０１６５３３５を参照のこと。１またはこれより多くのペプチドをコードする核酸は、当該分野で公知の種々の送達システムを使用して送達され得る。核酸送達システムとしては、遺伝子銃；カチオン性脂質およびカチオン性ポリマー；リポソーム、微粒子、またはマイクロカプセル中での被包；エレクトロポレーション；ウイルスベースの、および細菌ベースの送達システムが挙げられるが、これらに限定されない。ウイルスベースのシステムとしては、改変されたウイルス（例えば、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、または１もしくはこれより多くのウイルスのエレメントを含むハイブリッドウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。ＵＳ ２００２／０１１１３２３は、ペプチドを投与するために、「裸のＤＮＡ（ｎａｋｅｄ ＤＮＡ）、すなわち、「トランスフェクション促進タンパク質、ウイルス粒子、リポソーム製剤、荷電脂質およびリン酸カルシウム沈殿剤」を含まない「非感染性、非免疫原性。非組み込み型ＤＮＡ配列」の使用を記載する。細菌ベースの送達システムは、例えば、Ｖａｎ Ｄｅｓｓｅｌら（２０１５）およびＹａｎｇら（２００７）に開示される。
【0040】
いくつかの実施形態において、ペプチドは、上記ペプチドをコードするＲＮＡ分子を介して投与される。いくつかの実施形態において、上記ＲＮＡ分子は、ナノ粒子中に被包される。いくつかの実施形態において、上記ナノ粒子は、カチオン性ポリマー（例えば、ポリ－Ｌ－リジン、ポリアミドアミン、ポリエチレンイミン、キトサン、ポリ（β－アミノエステル）を含む。いくつかの実施形態において、上記ナノ粒子は、カチオン性脂質またはイオン化可能な脂質を含む。いくつかの実施形態において、上記ＲＮＡ分子は、生体活性リガンド（例えば、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、コレステロール、ビタミンＥ、抗体、細胞透過ペプチド）に結合体化される。例えば、Ａｋｉｎｃら（２００８）、Ａｋｉｎｃら（２００９）、Ａｎｄｅｒｓｏｎら（２００３）、Ｂｅｈｒ（１９９７）、Ｂｏｕｓｓｉｆら（１９９５）、Ｃｈｅｎら（２０１２）、Ｄａｈｌｍａｎら（２０１４）、Ｄｅｓｉｇａｕｘら（２００７）、Ｄｏｎｇら（２０１４）、Ｄｏｓｔａら（２０１５）、Ｆｅｎｔｏｎら（２０１６）、Ｇｕｏら（２０１２）、Ｈｏｗａｒｄら（２００６）、Ｋａｃｚｍａｒｅｋら（２０１６）、Ｋａｎａｓｔｙら（２０１３）、Ｋａｕｆｆｍａｎら（２０１５）、Ｋｏｚｉｅｌｓｋｉら（２０１３）、Ｌｅｕｓら（２０１４）、Ｌｏｒｅｎｚら（２００４）、Ｌｏｖｅら（２０１０）、Ｌｙｎｎ ＆ Ｌａｎｇｅｒ（２０００）、Ｍｏｓｃｈｏｓら（２００７）、Ｎａｉｒら（２０１４）、Ｎｉｓｈｉｎａら（２００８）、Ｐａｃｋら（２００５）、Ｒｅｈｍａｎら（２０１３）、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら（２０１０）、Ｔｓｕｔｓｕｍｉら（２００７）、Ｔｚｅｎｇら（２０１２）、Ｗｏｎら（２００９）、Ｘｉａら（２００９）、Ｙｕら（２０１６）を参照のこと。
【0041】
いくつかの実施形態において、ＲＮＡ分子は、その分解または免疫系による認識の機会を低減するために改変され得る。リボース糖、リン酸結合、および／または個々の塩基が改変され得る。例えば、Ｂｅｈｌｋｅ（２００８）、Ｂｒａｍｓｅｎ（２００９）、Ｃｈｉｕ（２００３）、Ｊｕｄｇｅ ＆ ＭａｃＬａｃｈｌａｎ（２００８）、Ｋａｕｆｆｍａｎ（２０１６）、Ｌｉ（２０１６）、Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ（２００５）、Ｐｒａｋａｓｈ（２００５）、Ｐｒａｔｔ ＆ ＭａｃＲａｅ（２００９）、Ｓａｈｉｎ（２０１４）、Ｓｏｕｔｓｃｈｅｋ（２００４）、Ｗｉｔｔｒｕｐ ＆ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ（２０１５）を参照のこと。いくつかの実施形態において、上記改変は、リボ－ジフルオロトルイルヌクレオチド（ｒｉｂｏ－ｄｉｆｌｕｏｒｏｔｏｌｕｙｌ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）、４’－チオ改変ＲＮＡ、ボラノホスフェート結合、ホスホロチオエート結合、２’－Ｏ－メチル（２’－ＯＭｅ）糖置換、２’－フラノ（２’－Ｆ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）糖置換、ロックド核酸（ＬＮＡ）、およびＬ－ＲＮＡのうちの１またはこれより多くのものである。
【0042】
いくつかの実施形態において、投与は、１またはこれより多くの他の治療とともに行われる。「とともに」は、上記１またはこれより多くの他の治療の投与と一緒の、その前の、またはその後の投与を含む。
【0043】
薬学的組成物、投与経路、およびデバイス
１もしくはこれより多くのペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスは、上記で考察されるように、代表的には、薬学的に受容可能なビヒクルを含む薬学的組成物において投与される。「薬学的に受容可能なビヒクル」は、上記ペプチドまたはその改変されたバージョンの生物学的活性に影響を与えず、患者に投与された場合に、有害反応を引き起こさない１またはこれより多くの物質を含み得る。薬学的組成物は、液体であってもよいし、凍結乾燥されていてもよい。凍結乾燥された組成物は、適切な液体（代表的には、上記組成物を再構成するにあたって使用するための注射用水（ＷＦＩ））とともにキット中に提供され得る。薬学的組成物の他の適切な形態としては、懸濁物、エマルジョン、および錠剤が挙げられる。
１もしくはこれより多くのペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスは、上記で考察されるように、代表的には、薬学的に受容可能なビヒクルを含む薬学的組成物において投与される。「薬学的に受容可能なビヒクル」は、上記ペプチドまたはその改変されたバージョンの生物学的活性に影響を与えず、患者に投与された場合に、有害反応を引き起こさない１またはこれより多くの物質を含み得る。薬学的組成物は、液体であってもよいし、凍結乾燥されていてもよい。凍結乾燥された組成物は、適切な液体（代表的には、上記組成物を再構成するにあたって使用するための注射用水（ＷＦＩ））とともにキット中に提供され得る。薬学的組成物の他の適切な形態としては、懸濁物、エマルジョン、および錠剤が挙げられる。
【0044】
薬学的組成物は、任意の適切な経路（静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、硬膜外、腫瘍内、経皮（例えば、ＵＳ ２０１７／０２８１６７２）、粘膜（例えば、鼻内または口内）、肺、および局所（例えば、ＵＳ ２０１７／０２７４０１０）経路が挙げられるが、これらに限定されない）によって投与され得る。例えば、ＵＳ ２０１７／０１０１４７４を参照のこと。
【0045】
投与は、全身または局所であり得る。局所の注入および注射に加えて、移植物が局所投与を達成するために使用され得る。適切な材料の例としては、シラスティック膜（ｓｉａｌａｓｔｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ）、ポリマー、線維性マトリクス、およびコラーゲンマトリクスが挙げられるが、これらに限定されない。
【0046】
局所投与は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、経皮パッチ（例えば、マイクロニードルパッチ）または当該分野で周知の他の適切な形態によるものであり得る。
【0047】
投与はまた、例えば、マイクロニードルパッチ、ポンプおよび／または適切なポリマー物質を使用する、制御放出によるものであり得る。適切な物質の例としては、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン－ｃｏ－ビニルアセテート）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ無水物、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、およびポリオルトエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0048】
上記で記載されるペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちのいずれかを含むデバイスとしては、シリンジ、ポンプ、経皮パッチ、スプレーデバイス、膣リング、およびペッサリーが挙げられるが、これらに限定されない。
【0049】
過剰増殖性障害（がんを含む）の処置
いくつかの実施形態において、上記のペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くのものが、過剰増殖性障害（がんを含む）の進行を阻害するために、患者に投与される。このような阻害は、例えば、新生物細胞もしくは前新生物細胞の増殖を低減する；新生物細胞もしくは前新生物細胞を破壊する；および腫瘍の転移を阻害する、または腫瘍のサイズを減少させることが挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、上記のペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くのものが、過剰増殖性障害（がんを含む）の進行を阻害するために、患者に投与される。このような阻害は、例えば、新生物細胞もしくは前新生物細胞の増殖を低減する；新生物細胞もしくは前新生物細胞を破壊する；および腫瘍の転移を阻害する、または腫瘍のサイズを減少させることが挙げられ得る。
【0050】
がんの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：黒色腫（皮膚または眼内の悪性黒色腫が挙げられる）、腎がん、前立腺がん、乳がん、結腸がん、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、慢性または急性の白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病が挙げられる）、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管のがん、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍（spinal axis tumor）、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、およびＴ細胞リンパ腫。
【0051】
併用がん治療
いくつかの実施形態において、上記のペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くのものが、１またはこれより多くの他のがん治療または免疫療法（例えば、以下で記載されるもの）とともに投与される。
いくつかの実施形態において、上記のペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くのものが、１またはこれより多くの他のがん治療または免疫療法（例えば、以下で記載されるもの）とともに投与される。
【0052】
いくつかの実施形態において、第２の治療は、ＰＤ１の活性を低減または遮断する第２の薬剤（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブ）またはＣＴＬＡ－４の活性を低減または遮断する第２の薬剤（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）を含む。
【0053】
いくつかの実施形態において、上記第２の治療は、ＰＤ－Ｌ１の活性を低減または遮断する薬剤（例えば、アテゾリズマブ）を含む。
【0054】
いくつかの実施形態において、上記第２の治療は、他の阻害性チェックポイント分子および／または免疫系を抑制する分子の活性を低減または遮断する薬剤を含む。これらの分子としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
１． リンパ球活性化遺伝子（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ）－３（ＬＡＧ－３；Ｈｅら， ２０１６； Ｔｒｉｅｂｅｌら， １９９０を参照のこと）；
２． T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサー（Ｖ－ｄｏｍａｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）（ＶＩＳＴＡ（ｃ１０ｏｒｆ５４、ＰＤ１Ｈ、ＤＤ１α、Ｇｉ２４、Ｄｉｅｓ１、およびＳＩＳＰ１としても公知）； ＵＳ ２０１７／０３３４９９０、ＵＳ ２０１７／０１１２９２９、Ｇａｏら， ２０１７， Ｗａｎｇら， ２０１１； Ｌｉｕら， ２０１５を参照のこと）；
３． T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン（Ｔ－ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｄｏｍａｉｎ ａｎｄ Ｍｕｃｉｎ ｄｏｍａｉｎ）３（ＴＩＭ－３；ＵＳ ２０１７／０１９８０４１、ＵＳ ２０１７／００２９４８５、ＵＳ ２０１４／０３４８８４２、Ｓａｋｕｉｓｈｉら， ２０１０を参照のこと）；
４． キラー免疫グロブリン様レセプター（ｋｉｌｌｅｒ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＫＩＲ； ＵＳ ２０１５／０２９０３１６を参照のこと）；
５． インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ； Ｍｅｌｌｅｍｇａａｒｄら， ２０１７を参照のこと）を阻害する薬剤；
６． BおよびTリンパ球減弱因子（Ｂ ａｎｄ Ｔ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）（ＢＴＬＡ； ＵＳ ２０１６／０９２２２１１４を参照のこと）；ならびに
７． Ａ２Ａアデノシンレセプター（Ａ２ＡＲ； Ｂｅａｖｉｓら， ２０１５； ＵＳ ２０１３／０２６７５１５； ＵＳ ２０１７／０１６６８７８； Ｌｅｏｎｅら， ２０１５； Ｍｅｄｉａｖｉｌｌａ－Ｖａｒｅｌａら， ２０１７； Ｙｏｕｎｇら， ２０１６を参照のこと）。
１． リンパ球活性化遺伝子（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ）－３（ＬＡＧ－３；Ｈｅら， ２０１６； Ｔｒｉｅｂｅｌら， １９９０を参照のこと）；
２． T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサー（Ｖ－ｄｏｍａｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）（ＶＩＳＴＡ（ｃ１０ｏｒｆ５４、ＰＤ１Ｈ、ＤＤ１α、Ｇｉ２４、Ｄｉｅｓ１、およびＳＩＳＰ１としても公知）； ＵＳ ２０１７／０３３４９９０、ＵＳ ２０１７／０１１２９２９、Ｇａｏら， ２０１７， Ｗａｎｇら， ２０１１； Ｌｉｕら， ２０１５を参照のこと）；
３． T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン（Ｔ－ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｄｏｍａｉｎ ａｎｄ Ｍｕｃｉｎ ｄｏｍａｉｎ）３（ＴＩＭ－３；ＵＳ ２０１７／０１９８０４１、ＵＳ ２０１７／００２９４８５、ＵＳ ２０１４／０３４８８４２、Ｓａｋｕｉｓｈｉら， ２０１０を参照のこと）；
４． キラー免疫グロブリン様レセプター（ｋｉｌｌｅｒ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＫＩＲ； ＵＳ ２０１５／０２９０３１６を参照のこと）；
５． インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ； Ｍｅｌｌｅｍｇａａｒｄら， ２０１７を参照のこと）を阻害する薬剤；
６． BおよびTリンパ球減弱因子（Ｂ ａｎｄ Ｔ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）（ＢＴＬＡ； ＵＳ ２０１６／０９２２２１１４を参照のこと）；ならびに
７． Ａ２Ａアデノシンレセプター（Ａ２ＡＲ； Ｂｅａｖｉｓら， ２０１５； ＵＳ ２０１３／０２６７５１５； ＵＳ ２０１７／０１６６８７８； Ｌｅｏｎｅら， ２０１５； Ｍｅｄｉａｖｉｌｌａ－Ｖａｒｅｌａら， ２０１７； Ｙｏｕｎｇら， ２０１６を参照のこと）。
【0055】
ＬＡＧ－３の活性を低減または遮断する薬剤としては、ＢＭＳ－９８６０１６、ＩＭＰ３２１、およびＧＳＫ２８３１７８１（Ｈｅら， ２０１６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0056】
ＶＩＳＴＡの活性を低減または遮断する薬剤としては、ＣＡ－１７０のような低分子および抗体（例えば、Ｌｅ Ｍｅｒｃｉｅｒら， ２０１４）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0057】
ＴＩＭ－３の活性を低減または遮断する薬剤としては、抗体（例えば、ＭＢＧ４５３およびＴＳＲ－０２２； Ｄｅｍｐｋｅら， ２０１７を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0058】
ＫＩＲの活性を低減または遮断する薬剤としては、モノクローナル抗体（例えば、ＩＰＨ２１０１およびリリルマブ（ＢＭＳ－９８６０１５、以前はＩＰＨ２１０２）； Ｂｅｎｓｏｎ ＆ Ｃａｌｉｇｉｕｒｉ， ２０１４を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0059】
ＩＤＯの活性を低減または遮断する薬剤としては、エパカドスタットおよびＵＳ ２０１７／００３７１２５に開示される薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0060】
ＢＴＬＡの活性を低減または遮断する薬剤としては、ペプチド（例えば、Ｓｐｏｄｚｉｅｊａら， ２０１７）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0061】
Ａ２ＡＲの活性を低減または遮断する薬剤としては、ＣＰＩ－４４４およびビパデナントのような低分子が挙げられるが、これらに限定されない。
【0062】
いくつかの実施形態において、上記第２の治療は、サイトカイン（例えば、インターロイキン７）を含む。
【0063】
いくつかの実施形態において、上記第２の治療は、刺激性チェックポイント分子のアゴニストを含む。これらの分子としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
１． ＣＤ４０；
２． ＯＸ４０；
３． グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子関連タンパク質（ＧＩＴＲ）；および
４． 誘導性T細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）。
１． ＣＤ４０；
２． ＯＸ４０；
３． グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子関連タンパク質（ＧＩＴＲ）；および
４． 誘導性T細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）。
【0064】
ＣＤ４０のアゴニストとしては、ＣＤ４０アゴニストモノクローナル抗体（例えば、ｃｐ－８７０，８９３、ＣｈｉＬｏｂ７／４、ダセツズマブ、およびルカツムマブ）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅら， ２００７； Ｋｈｕｂｃｈａｎｄａｎｉら， ２００９； Ｊｏｈｎｓｏｎら， ２０１０； Ｂｅｎｓｉｎｇｅｒら， ２０１２； Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ ａｎｄ Ｇｌｅｎｎｉｅ， ２０１３； Ｊｏｈｎｓｏｎら， ２０１５を参照のこと。
【0065】
ＯＸ４０のアゴニストとしては、ＯＸ４０アゴニスト抗体（例えば、ＭＯＸＲ０９１６、ＭＥＤ１６４６９、ＭＥＤ１０５６２、ＰＦ－０４５６１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、およびＩＮＣＣＡＧＮ０１９４９）およびＯＸ４０Ｌ－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＭＥＤＩ６３８３）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｈｕｓｅｎｉら， ２０１４； Ｌｉｎｃｈら， ２０１５； Ｍｅｓｓｅｎｈｅｉｍｅｒら， ２０１７を参照のこと。Ｓｈｒｉｍａｌｉら， ２０１７も参照のこと。
【0066】
ＧＩＴＲのアゴニストとしては、ＭＥＤＩ１８７３が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｓｃｈａｅｒら， ２０１２； Ｔｉｇｕｅら， ２０１７を参照のこと。
【0067】
ＩＣＯＳのアゴニストとしては、ＩＣＯＳアゴニスト抗体であるＪＴＸ－２０１１およびＧＳＫ３３５９６０９が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｈａｒｖｅｙら， ２０１５； Ｍｉｃｈａｅｌｓｏｎら， ２０１６を参照のこと。
【0068】
他の実施形態において、上記第２の治療は、ウレルマブのような４－１ＢＢアゴニスト（Ｓｈｉｎｄｏら， ２０１５）；４－１ＢＢアンタゴニスト（ＵＳ ２０１７／０１７４７７３を参照のこと）；クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ＰＦ－０６４６３９２２、ＮＶＰ－ＴＡＥ６８４、ＡＰ２６１１３、ＴＳＲ－０１１、Ｘ－３９６、ＣＥＰ－３７４４０、ＲＸＤＸ－１０１のような未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ； Ｗａｎｇら， ２０１４； ＵＳ ２０１７／０２７４０７４）のインヒビター；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ； ＵＳ ２０１７／０３２７５８２を参照のこと）のインヒビター；ＶＥＧＦＲインヒビター（例えば、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、チボザニブ、ベバシズマブ）；ならびに／または抗ＣＤ２７抗体（例えば、バルリルマブ）を含む。
【0069】
いくつかの実施形態において、上記第２の治療は、がんワクチン（例えば、Ｄｕｒａｉｓｗａｍｙら， ２０１３）を含む。「がんワクチン」は、このがんワクチンが投与される個体において特定の抗原に対する免疫応答を誘発することが意図された免疫原性組成物である。がんワクチンは、代表的には、腫瘍抗原に対して免疫応答を誘導または刺激し得るその腫瘍抗原を含む。「腫瘍抗原」は、標的腫瘍の表面上に存在する抗原である。腫瘍抗原は、非腫瘍細胞によって発現されない分子であってもよいし、例えば、非腫瘍細胞によって発現される分子の変化したバージョン（例えば、誤って折りたたまれた、短縮された、または別の方法で変異されたタンパク質）であってもよい。
【0070】
いくつかの実施形態において、上記第２の治療は、キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ） Ｔ細胞治療を含む。例えば、Ｊｏｈｎら， ２０１３； Ｃｈｏｎｇら， ２０１６を参照のこと。
【0071】
いくつかの実施形態において、上記のペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くのものは、ＣＡＲ－Ｔ細胞がん治療の有効性を増大させるために、そのＣＡＲ－Ｔ細胞がん治療とともに投与される。
【0072】
いくつかの実施形態において、上記のペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くのものは、例えば、ＵＳ ２０１７／０１４３７８０に開示されるとおりの腫瘍溶解性ウイルスとともに投与される。腫瘍溶解性ウイルスの非限定的な例は、上に記載されている。
【0073】
さらなる治療的使用
いくつかの実施形態において、上記のペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くのものは、感染性疾患（例えば、ウイルス、真菌、細菌、および原生動物、ならびに蠕虫によって引き起こされる慢性感染症を含む）を処置するために患者に投与される。
いくつかの実施形態において、上記のペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くのものは、感染性疾患（例えば、ウイルス、真菌、細菌、および原生動物、ならびに蠕虫によって引き起こされる慢性感染症を含む）を処置するために患者に投与される。
【0074】
ウイルス因子の例としては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、単純ヘルペス（ＨＳＶ１およびＨＳＶ２を含むＨＳＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、水痘帯状疱疹（ＶＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ならびにＡ型、Ｂ型、およびＣ型肝炎ウイルスが挙げられる。
【0075】
真菌因子の例としては、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、およびＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられる。
【0076】
細菌因子の例としては、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ細菌（例えば、ｐｙｏｇｅｎｅｓ、ａｇａｌａｃｔｉａｅ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓが挙げられる。
【0077】
原生動物の例としては、Ｓａｒｃｏｄｉｎａ（例えば、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）、Ｍａｓｔｉｇｏｐｈｏｒａ（例えば、Ｇｉａｒｄｉａ）、Ｃｉｌｉｏｐｈｏｒａ（例えば、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ）、およびＳｐｏｒｏｚｏａ（例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）が挙げられる。
【0078】
蠕虫の例としては、Ｐｌａｔｙｈｅｌｍｉｎｔｈｓ（例えば、吸虫、条虫）、Ａｃａｎｔｈｏｃｅｐｈａｌｉｎｓ、およびＮｅｍａｔｏｄｅｓが挙げられる。
【0079】
いくつかの実施形態において、上記のペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くのものは、ワクチン接種への応答を増大させるために（例えば、エフェクターＴ細胞を増大させるおよび／またはＴ細胞疲弊を低減することによって）、ワクチンアジュバントとして投与される。上記ワクチンは、例えば、ＲＮＡワクチン（例えば、ＵＳ ２０１６／０１３０３４５、ＵＳ ２０１７／０１８２１５０）、ＤＮＡワクチン、組換えベクター、タンパク質ワクチン、またはペプチドワクチンであり得る。このようなワクチンは、当該分野で周知であるように、例えば、ウイルス様粒子を使用して送達され得る。
【0080】
いくつかの実施形態において、上記のペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くのものは、敗血症を処置するために投与される。
【0081】
いくつかの実施形態において、上記のペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くのものは、毛髪の色の再色素化を促進するために投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くのものは、色素沈着した皮膚病変の軽減を促進するために投与される。
【実施例】
【0082】
実施例１． ＰＡＴＨＨＵＮＴＥＲ（登録商標） チェックポイントシグナル伝達アッセイ
ペプチドを、ＰＡＴＨＨＵＮＴＥＲ（登録商標）チェックポイントシグナル伝達アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を使用して、ＰＤ１へのＰＤＬ１の結合を阻害するそれらの能力に関して試験した。
ペプチドを、ＰＡＴＨＨＵＮＴＥＲ（登録商標）チェックポイントシグナル伝達アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を使用して、ＰＤ１へのＰＤＬ１の結合を阻害するそれらの能力に関して試験した。
【0083】
ＰＤ１およびＳＨＰ１タンパク質（各々、酵素フラグメント補完（ｅｎｚｙｍｅ ｆｒａｇｍｅｎｔ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）（ＥＦＣ）システムのフラグメントに融合される）を発現するＪｕｒｋａｔ細胞を、ＰＤＬ１提示Ｕ２ＯＳ細胞と共インキュベートした。これは、ＰＤ１活性化およびＰＤ１レセプターへのＳＨＰ１動員を生じ、２つのＥＦＣフラグメントを一緒にして、光シグナルを生成する。培養物に添加される阻害性ペプチドまたは抗体は、この光シグナルを低減する。
【0084】
共培養物中の細胞を、室温（ＲＴ）において２時間インキュベートした（ＰＤ１アッセイ）。そのアッセイシグナルを、ＰＡＴＨＨＵＮＴＥＲ（登録商標） Ｂｉｏａｓｓａｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎキットを使用して生成した。ＦｏＬＤ０１（配列番号１）、ＬＤ１０（配列番号５）、およびＬＤ１２（配列番号６）ペプチドを、２種の濃度、２０μＭおよび１００μＭにおいて二連で試験した。ペプチドを水またはＤＭＳＯ中に溶解し、アッセイ緩衝液で希釈した。
【0085】
マイクロプレートを、化学発光シグナル検出のためにＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥＮＶＩＳＩＯＮＴＭ機器を使用して、シグナル生成後に読み取った。阻害有効性のパーセンテージを、以下の式を使用して計算した（ここで「ＲＬＵ」は、相対的光単位を意味する）：
【数1】
【0086】
その結果は、ＦｏＬＤ０１ペプチドが、ペプチドＬＤ１０およびＬＤ１２より大きな程度までＰＤ１－ＰＤＬ１相互作用を阻害したことを示す（図１）。
【0087】
実施例２． ＡｄＰｙＣＳマウスモデルにおけるペプチドの評価
５匹のマウスの群に、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｙｏｅｌｌｉスポロゾイト周囲タンパク質（ＡｄＰｙＣＳＰ）を発現する組換え複製欠損アデノウイルスを筋肉内で免疫化し、次いで、ペプチドＬＤ１０ｄａ（最初のアミノ酸がＤ－アミノ酸である配列番号６、１μｇ）、ＦｏＬＤ０１（１μｇ、１０μｇ）、または抗ＰＤ１モノクローナル抗体（１０μｇ）で皮下に処置した。注射の１０日後、マウスを安楽死させ、個々の脾臓を取り出した。ＩＦＮγ分泌抗原特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞の数を、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイを使用して決定した（図２）。
５匹のマウスの群に、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｙｏｅｌｌｉスポロゾイト周囲タンパク質（ＡｄＰｙＣＳＰ）を発現する組換え複製欠損アデノウイルスを筋肉内で免疫化し、次いで、ペプチドＬＤ１０ｄａ（最初のアミノ酸がＤ－アミノ酸である配列番号６、１μｇ）、ＦｏＬＤ０１（１μｇ、１０μｇ）、または抗ＰＤ１モノクローナル抗体（１０μｇ）で皮下に処置した。注射の１０日後、マウスを安楽死させ、個々の脾臓を取り出した。ＩＦＮγ分泌抗原特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞の数を、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイを使用して決定した（図２）。
【0088】
その結果は、ペプチドＦｏＬＤ０１が、抗原のみでの刺激に対して抗原特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞の数を増強させることを示した（一元配置ＡＮＯＶＡ、統計的差異は、ＡｄＰｙＣＳのみの刺激に対するものである）。
【0089】
実施例３． ＭＣ３８腫瘍モデルにおけるペプチドの評価
マウスに、１×１０６ ＭＣ３８（結腸癌）細胞を皮下注射し、腫瘍体積を、２日目、５日目、９日目、１２日目、および１６日目（試験終了）に測定し、各動物に関して０日目の値に対して正規化した。平均腫瘍サイズがおよそ８０～１２０ｍｍ３に達した時に、マウスを無作為化し、処置を開始した。ペプチドを、ＭＣ３８腫瘍モデルにおいて試験した。ＦｏＬＤ０１ペプチドを、１週間に２回、腫瘍内に投与した（５０μｇ用量）。モノクローナル抗体を、１週間に２回（５ｍｇ／ｋｇ（抗ＣＴＬＡ４）および１０ｍｇ／ｋｇ（抗ＰＤ１）用量）、腹腔内に投与した。使用した統計検定： 対応のない、ノンパラメトリック両側Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ検定。［８５］ 使用したコントロール： ＰＢＳ中で希釈したＤＭＳＯの腫瘍内注射（ＦｏＬＤ０１に関しては腫瘍内注射）。その結果を図３（Ａ～Ｃ）に示す。一般に、抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂおよび抗ＣＴＬＡ４＋抗ＰＤ１ ｍＡｂの投与は、腫瘍体積において有意な減少を生じた。抗ＰＤ１ ｍＡｂの投与は、注射された１×１０６ ＭＣ３８細胞に原因があり得る腫瘍体積の制限された減少を生じた。
マウスに、１×１０６ ＭＣ３８（結腸癌）細胞を皮下注射し、腫瘍体積を、２日目、５日目、９日目、１２日目、および１６日目（試験終了）に測定し、各動物に関して０日目の値に対して正規化した。平均腫瘍サイズがおよそ８０～１２０ｍｍ３に達した時に、マウスを無作為化し、処置を開始した。ペプチドを、ＭＣ３８腫瘍モデルにおいて試験した。ＦｏＬＤ０１ペプチドを、１週間に２回、腫瘍内に投与した（５０μｇ用量）。モノクローナル抗体を、１週間に２回（５ｍｇ／ｋｇ（抗ＣＴＬＡ４）および１０ｍｇ／ｋｇ（抗ＰＤ１）用量）、腹腔内に投与した。使用した統計検定： 対応のない、ノンパラメトリック両側Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ検定。［８５］ 使用したコントロール： ＰＢＳ中で希釈したＤＭＳＯの腫瘍内注射（ＦｏＬＤ０１に関しては腫瘍内注射）。その結果を図３（Ａ～Ｃ）に示す。一般に、抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂおよび抗ＣＴＬＡ４＋抗ＰＤ１ ｍＡｂの投与は、腫瘍体積において有意な減少を生じた。抗ＰＤ１ ｍＡｂの投与は、注射された１×１０６ ＭＣ３８細胞に原因があり得る腫瘍体積の制限された減少を生じた。
【0090】
ＦｏＬＤ０１ペプチドの腫瘍内注射は、ノンパラメトリックＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ ｔ検定を使用して、腫瘍内ＤＭＳＯ／ＰＢＳコントロールに対して有意に腫瘍体積を減少させた。Ｐ値は、０．０４９９であった。
【0091】
実施例４． Ｐａｎ０２腫瘍モデルにおけるペプチドの評価
マウスの右側側腹部後部に、３×１０６ Ｐａｎ０２（膵臓の腺癌）細胞を皮下注射した。腫瘍体積を、カリパスを使用して、２つの寸法で１週間に少なくとも２回測定した。平均腫瘍サイズがおよそ８０～１２０ｍｍ３に達した時に、マウスを無作為化し、処置を開始した。ＦｏＬＤ０４を、１週間に２回、腫瘍内に投与した（５０μｇ用量）。モノクローナル抗体を、１週間に２回（５ｍｇ／ｋｇ（抗ＣＴＬＡ４）および１０ｍｇ／ｋｇ（抗ＰＤ１）用量）、腹腔内に投与した。
マウスの右側側腹部後部に、３×１０６ Ｐａｎ０２（膵臓の腺癌）細胞を皮下注射した。腫瘍体積を、カリパスを使用して、２つの寸法で１週間に少なくとも２回測定した。平均腫瘍サイズがおよそ８０～１２０ｍｍ３に達した時に、マウスを無作為化し、処置を開始した。ＦｏＬＤ０４を、１週間に２回、腫瘍内に投与した（５０μｇ用量）。モノクローナル抗体を、１週間に２回（５ｍｇ／ｋｇ（抗ＣＴＬＡ４）および１０ｍｇ／ｋｇ（抗ＰＤ１）用量）、腹腔内に投与した。
【0092】
腫瘍体積を、４日目、７日目、１１日目、１４日目、１８日目、２１日目、２５日目および２７日目（試験終了）に測定し、各動物に関して０日目の値に対して正規化した。使用した統計検定： 対応のない、ノンパラメトリック両側Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ検定。
【0093】
使用したコントロール： ＰＢＳ中で希釈したＤＭＳＯの腫瘍内注射（ＦｏＬＤ０４に関しては腫瘍内注射）。その結果を図４に示す。
【0094】
Ｐａｎ０２モデル結果のまとめおよび解釈
抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂおよび抗ＣＴＬＡ４＋抗ＰＤ１ ｍＡｂでの処置は、評価した時点および使用した統計検定に関係なく、腫瘍体積の有意な減少を生じた。抗ＰＤ１ ｍＡｂは、評価した時点および使用した統計検定に依存して、腫瘍体積における散発性の有意な減少を生じた。
抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂおよび抗ＣＴＬＡ４＋抗ＰＤ１ ｍＡｂでの処置は、評価した時点および使用した統計検定に関係なく、腫瘍体積の有意な減少を生じた。抗ＰＤ１ ｍＡｂは、評価した時点および使用した統計検定に依存して、腫瘍体積における散発性の有意な減少を生じた。
【0095】
腫瘍内に投与した場合、ＦｏＬＤ０４ペプチドは、ノンパラメトリックＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ ｔ検定を使用して、ＤＭＳＯ／ＰＢＳ ＩＴコントロールに対して有意に減少した腫瘍体積を示した。
【0096】
評価した時点および使用した統計検定に基づいて、上記ペプチドの皮下投与は、腫瘍体積のコントロールに向かう傾向があったが、統計的有意性には達しなかった。
参考文献
参考文献
【化1】
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【図1】
【図2】
【図3-1】
【図3-2】
【図3-3】
【図4-1】
【図4-2】
【図4-3】
【図4-4】
【配列表】
【国際調査報告】