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特表2023-548798ヒマカレン類に由来する生理活性ベンゾシクロヘプテン類縁化合物およびその用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-21
(54)【発明の名称】ヒマカレン類に由来する生理活性ベンゾシクロヘプテン類縁化合物およびその用途
(51)【国際特許分類】
C07C 311/16 20060101AFI20231114BHJP
A61K 31/18 20060101ALI20231114BHJP
C07D 307/93 20060101ALI20231114BHJP
A61K 31/365 20060101ALI20231114BHJP
C07D 209/70 20060101ALI20231114BHJP
A61K 31/403 20060101ALI20231114BHJP
C07D 221/18 20060101ALI20231114BHJP
A61K 31/473 20060101ALI20231114BHJP
A61K 31/10 20060101ALI20231114BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20231114BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20231114BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231114BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20231114BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20231114BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231114BHJP
C07C 317/14 20060101ALI20231114BHJP
C07C 317/10 20060101ALI20231114BHJP
【ＦＩ】
C07C311/16
A61K31/18
C07D307/93 CSP
A61K31/365
C07D209/70
A61K31/403
C07D221/18
A61K31/473
A61K31/10
A61P3/10
A61P29/00
A61P35/00
A61P1/04
A61P25/00
A61P43/00 111
C07C317/14
C07C317/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023524171
(86)(22)【出願日】2021-10-19
(85)【翻訳文提出日】2023-06-16
(86)【国際出願番号】 IN2021050993
(87)【国際公開番号】W WO2022085023
(87)【国際公開日】2022-04-28
(31)【優先権主張番号】202011045582
(32)【優先日】2020-10-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】596020691
【氏名又は名称】カウンスィル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＵＮＣＩＬ ＯＦ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＆ ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ
(74)【代理人】
【識別番号】100081318
【弁理士】
【氏名又は名称】羽切 正治
(74)【代理人】
【識別番号】100132458
【弁理士】
【氏名又は名称】仲村 圭代
(74)【代理人】
【識別番号】100165146
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 博喜
(72)【発明者】
【氏名】ダス、プラレイ
(72)【発明者】
【氏名】ヤ―ミニ
(72)【発明者】
【氏名】バーラティ、リカ
(72)【発明者】
【氏名】ラーム、シャンカール
(72)【発明者】
【氏名】バラドワージ、ビジェイ、クマール
(72)【発明者】
【氏名】ピュロヒト、リトゥラジ
(72)【発明者】
【氏名】シング、ダマンプリート
(72)【発明者】
【氏名】アーナンド、プリンス
(72)【発明者】
【氏名】パドワド、ヨーゲンドラ エス
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BA17
4C086BC10
4C086BC28
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA07
4C086ZA68
4C086ZB11
4C086ZB26
4C086ZC02
4C086ZC35
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206JA01
4C206JA13
4C206MA01
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZA02
4C206ZA07
4C206ZA68
4C206ZB11
4C206ZB26
4C206ZC02
4C206ZC35
4H006AA01
4H006AA03
4H006AB20
4H006AB21
4H006AB22
4H006AB28
(57)【要約】
官能化されたベンゾシクロヘプテン類は、生物学的活性のさまざまな分野で研究されてきた二環式骨格の最も重要なクラスの一つである。特許請求される発明からは、ベンゾシクロヘプテン類縁化合物、ＰＩ３ＫおよびＭＫ２の阻害剤、それらを含む医薬組成物の調剤と、治療におけるそれらの使用とが得られる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩの化合物は、抗２型糖尿病剤、解熱剤、抗炎症剤、抗てんかん剤、抗がん剤、抗潰瘍剤、ＣＮＳ刺激剤、およびＣＮＳ抑制剤として使用してもよい。これらのベンゾシクロヘプテン誘導体は、ＰＩ３ＫおよびＭＫ２関連障害の治療に有用である。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩ：【化1】
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩類およびエナンチオマーであって、
式中、Ｙが、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択され；
Ｚが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ１が、水素、ヒドロキシル、ベンジルアミンまたはアニリンから選択される窒素置換基、チオフェンから選択されるＳ含有基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、およびチオフェンから選択される硫黄含有基からなる群から選択され；
Ｘが、炭素、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、およびアルデヒド置換ベンゼンスルホンアミドから選択されるカルボニル基からなる群から選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、およびＣ１－Ｃ６アミン基からなる群から選択される、
化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびエナンチオマー。
【請求項2】
式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物であって、式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲン類からなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｒ３～Ｒ５がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択される、化合物。
【請求項3】
式（ＩＩ）の、請求項１に記載の化合物であって、式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｙが、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される、化合物。
【請求項4】
式（ＩＩＩ）の、請求項１に記載の化合物であって、式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｚが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、酸素、窒素、および硫黄基からなる群から選択される、化合物。
【請求項5】
式（ＩＶ）の、請求項１に記載の化合物であって、式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
ｎが、５から６まで変化する、化合物。
【請求項6】
式（Ｖ）の、請求項１に記載の化合物であって、式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
ｎが、５から６まで変化し；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、およびハロゲン基からなる群から選択される、化合物。
【請求項7】
式（ＶＩ）の、請求項１に記載の化合物であって、式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化物、硫黄、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６アリール基からなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、およびＣ１－Ｃ６アミン基からなる群から選択される、化合物。
【請求項8】
抗２型糖尿病剤、解熱剤、抗炎症剤、抗がん剤、抗潰瘍剤、ＣＮＳ刺激剤、およびＣＮＳ抑制剤として使用される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体とともに含んでなる医薬製剤。
【請求項10】
ＰＩ３ＫおよびＭＫ２により媒介される活性の阻害剤として使用される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ならびにＸ、Ｙ、およびＺが本明細書で定義される通りである式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）の新規化合物と、解熱剤、抗炎症剤、抗てんかん剤、抗がん剤、抗潰瘍性疾患剤、ＣＮＳ刺激剤、およびＣＮＳ抑制剤としての使用に向けたＰＩ３ＫおよびＭＫ２関連障害の治療における、ならびにそのような治療のための医薬品／薬物の製造における、それらの用途とに関する。
【背景技術】
【0002】
ベンゾシクロヘプテンは、きわめて重要な変換の一つとしての環形成から構成される二環式骨格である［Ｙ．Ｌｉｕ，Ｊ．Ｓｕ，Ｊ．Ｈ．Ｘｉａｏ，Ｓ．Ｂ．Ｊｉａｎｇ，Ｈ．Ｌｕ，Ｗ．Ｚｈｏｎｇ，Ｌ．Ｌ．Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｈ．ａｎｄ Ｓ．Ｌｉ，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００８，１９，４２８－４３０；Ｗ．Ａｄａｍ，Ｍ．Ｂａｌｃｉ，Ｚ．Ｃｅｙｌａｎ ａｎｄ Ｒ．Ｆ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９９１，１２４，３８３－３８６］。ベンゾシクロヘプテンおよびそれらの誘導体は、理論化学および薬科学、ならびに配位化学において魅力的な生物学的標的である［Ｖ．Ｋ．Ｔａｎｄｏｎ，Ｋ．Ａ．Ｓｉｎｇｈ，Ａ．Ｋ．Ａｗａｓｔｈｉ，Ｊ．Ｍ．Ｋｈａｎｎａ，Ｂ．Ｌａｌ ａｎｄ Ｎ．Ａｎａｎｄ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４，２８６７－２８７０；Ｍ．Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ，Ｙ．Ａｒａｍａｋｉ，Ｍ．Ｓｅｔｏ，Ｈ．Ｉｍｏｔｏ，Ｙ．Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｎ．Ｋａｎｚａｋｉ，Ｍ．Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｈ．Ｓａｗａｄａ，Ｏ．Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｍ．Ｂａｂａ ａｎｄ Ｍ．Ｆｕｊｉｎｏ，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，２０００ ４３，２０４９－２０６３；Ｒ．Ｗｙｒｗａ，Ｏ．Ｐｅｔｅｒｓ，Ｒ．Ｂｏｈｌｍａｎｎ，Ｐ．Ｄｒｏｅｓｃｈｅｒ，Ｋ．Ｐｒｅｌｌｌｅ，Ｋ．Ｈ．Ｆｒｉｔｚｅｍｅｉｅｒ，Ｈ．Ｐ．Ｍｕｈｎ，米国特許第２００９／００９９２５０Ａ１号明細書，２００９］。ベンゾシクロヘプテンの中でも、アミン置換ベンゾシクロヘプテンは、その奥深い薬理学的可能性のゆえに注目されて精力的な研究活動が行われている。これらは、がん［Ｍ．Ｓｒｉｒａｍ，Ｊ．Ｊ．Ｈａｌｌ，Ｎ．Ｃ．Ｇｒｏｈｍａｎｎ，Ｔ．Ｅ．Ｓｔｒｅｃｋｅｒ，Ｔ．Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ａ．Ｆｒａｎｋｅｎ， Ｍ．Ｌ．Ｔｒａｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｇ．Ｐｉｎｎｅｙ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，１６，８１６１－８１７１；Ｈ．Ｓｔｒｏｂｅｌ，Ｐ．Ｗｏｈｌｆａｒｔ，米国特許第６７５９４１２Ｂ２号明細書，２００４；Ｚ．Ｃｈｅｎ，Ｃ．Ｊ．Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ａ．Ｍａｄｅｒｎａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０１２，５３，６４－６６］、精神障害［Ｍ．Ｎａｋａｎｏ，Ｍ．Ｍｉｎｏｇｕｃｈｉ，Ｔ．Ｈａｎａｎｏ，Ｓ．－Ｉ．Ｏｎｏ，Ｈ．Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｋ．Ｔｅｓｈｉｍａ，米国特許第０１２０８４１Ａ１号明細書，２０１０］、心臓血管［ＣＶ．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，国際出願公開第２００２／０３０４２２Ａ１号，２００２］、神経変性［Ｋ．Ｋａｔｏ，Ｊ．Ｔｅｒａｕｃｈｉ，Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏ，Ｍ．Ｋａｋｉｈａｎａ，米国特許第７２５６２０４Ｂ２号明細書，２００７］、抗うつ［Ｌ．Ｎｅｄｅｌｅｃ，Ａ．Ｐｉｅｒｄｅｔ，Ｃ．Ｄｕｍｏｎｔ，Ｍ－Ｈ．Ｋａｎｎｅｎｇｉｅｓｓｅｒ，米国特許第４１４８９１９号明細書，１９７９］の治療用として報告されており、また抗不整脈剤［Ｍ．Ｂａｕｍｇａｒｔｈ，Ｉ．Ｌｕｅｓ，Ｋ－Ｏ Ｍｉｎｃｋ，．Ｎ．Ｂｅｉｅｒ，米国特許第５４９５０２２号明細書，１９９６］、および抗パーキンソン症剤として働く。アリール化ベンゾスベレン誘導体は、コルヒチンおよびコンブレタスタチンＣＡ４、ＣＡ１と構造的に類似しているゆえに、抗がん剤として医薬品化学において確立されている［Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ，Ｓ．Ｂ．Ｓｉｎｇｈ，Ｃ．Ｍ．Ｈａｍｅｌ－Ｌｉｎ，Ｄ．Ｓ．Ａｌｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｄ．Ｇａｒｃｉａ－Ｋｅｎｄａｌｌ，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ．，１９８９，４５，２０９］．ベンゾシクロヘプテン合成向けの主要な合成法は、面倒な反応条件［Ｍ．Ｓｒｉｒａｍ，Ｊ．Ｊ．Ｈａｌｌ，Ｎ．Ｃ．Ｇｒｏｈｍａｎｎ，Ｔ．Ｅ．Ｓｔｒｅｃｋｅｒ，Ｔ．Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ａ．Ｆｒａｎｋｅｎ，Ｍ．Ｌ．Ｔｒａｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｇ．Ｐｉｎｎｅｙ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，１６，８１６１－８１７１．］、置換同族体の調製の難しさ、市販の出発材料［Ｒ．Ｐ．Ｔａｎｐｕｒｅ，Ｃ．Ｓ．Ｇｅｏｒｇｅ，Ｍ．Ｓｒｉｒａｍ，Ｔ．Ｅ．Ｓｔｒｅｃｋｅｒ，Ｊ．Ｋ．Ｔｉｄｍｏｒｅ，Ｅ．Ｈａｍｅｌ，Ａ．Ｋ．Ｃｈａｒｌｔｏｎ‐Ｓｅｖｃｉｋａ，Ｄ．Ｊ．Ｃｈａｐｌｉｎ，Ｍ．Ｌ．Ｔｒａｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｇ．Ｐｉｎｎｅｙ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１２，６，７２０］、および低収率［Ｐ．Ｙ．Ｍａｘｉｍｏｖ，Ｄ．Ｊ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｒ．Ｅ．ＭｃＤａｎｉｅｌ，Ｃ．Ｂ．Ｍｙｅｒｓ，Ｒ．Ｆ．Ｃｕｒｐａｎ ａｎｄ Ｖ．Ｃ．Ｊｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，５７，４５６９］のようないくつかの欠点という問題を抱えていた。有機化学では、複素環化合物の化学は、ここ数十年来の興味深い研究分野である。酸素［Ｌｉｕ，Ｒ．Ｓ．ＰＵＲＥ ＡＰＰＬ ＣＨＥＭ．，２００１，７３，２６５－２６９］、リン［Ｇ．Ｐ．Ｖ．Ｒｅｄｄｙ，Ｙ．Ｂ．Ｋｉｒａｎ，Ｓ．Ｃ．Ｒｅｄｄｙ ａｎｄ Ｄ．Ｃ．Ｒｅｄｄｙ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２００４，５２，３０７－３１０］、硫黄、窒素［Ｍ．Ｇ．Ｖａｌｖｅｒｄｅ ａｎｄ Ｔ．Ｔｏｒｒｏｂａ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．，２００５，１０，３１８－３２０］、セレン［Ａ．Ｈａｆｅｚ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，４３，１９７１－１９７７］のようなさまざまなヘテロ原子を含有する複素環は、非常に注目を集めている。しかし、それらの中でも、Ｎ含有複素環化合物は、数十年にわたる有機合成の歴史的発展を通じて、研究者の興味を引き続けてきた。ＦＤＡデータベースによると、窒素系複素環は、薬物の設計と工学においてその構造的重要性を示しており、独自の低分子薬物の６０％近くが含窒素複素環を有している［Ｅ．Ｖｉｔａｋｕ，Ｄ．Ｔ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｎｊａｒｄａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１４，５７，１０２５７－１０２７４．］。さらに、ベンゾシクロヘプテン部分は、縮合した６員および７員環系を含有し、それらの誘導体は、静菌剤、解熱剤、抗炎症剤、抗潰瘍剤、ＣＮＳ刺激剤、ＣＮＳ抑制剤、および抗てんかん剤の潜在的な活性を有する［Ｂ．Ｊ．Ｃｒｉｅｌａａｒｄ，Ｓ．Ｖａｎ ｄｅｒ Ｗａｌ，Ｔ．Ｌａｍｍｅｒｓ，Ｈ．Ｔ．Ｌｅ，Ｗ．Ｅ．Ｈｅｎｎｉｎｋ，Ｒ．Ｍ．Ｓｃｈｉｆｆｅｌｅｒｓ，Ｇ．Ｓｔｏｒｍ ａｎｄ Ｍ．Ｈ．Ａ．Ｍ．Ｆｅｎｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎａｎｏｍｅｄ．，２０１１，６，２６９７－２７０３］。ベンゾシクロヘプタ二環が窒素複素環誘導体に縮合したもののいくつかは、興味深い医薬活性を示す。例えば、６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［５，６］シクロヘプタ－［１，２－ｂ］ピリジンおよびＮ－置換ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２－ｂ］インドールは、Ｌ１２１０マウス白血病およびＨＴ２９細胞株に対して、強力な抗腫瘍剤である［Ａ．Ａｆｏｎｓｏ，Ｊ．Ｍ．Ｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｒ．Ｌ．Ｗｏｌｉｎ，Ｓ．Ｂ．Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍ，米国特許第６２１８４０１号明細書．２００１，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ １３４，２９５７４６；Ｊ．Ｂｅｎｏｉｔ，Ｄ．Ａｌａｇｉｌｌｅ，Ｊ．－Ｙ．Ｍｅｒｏｕｒ ａｎｄ Ｓ．Ｌｅｏｎｃｅ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２０００，４８，１８７２－１８７６］一方、ピペラジニルおよびピペリジニル誘導体は、ファルネシルタンパク質転移酵素（ＦＰＴ）を阻害する［Ｓ．Ｗ．Ｒｅｍｉｓｚｅｗｓｋｉ，Ｒ．Ｊ．Ｄｏｌｌ，Ｃ．Ａｌｖａｒｅｚ，Ｔ．Ｌａｌｗａｎｉ，米国特許第６２１１１９３号明細書，２００１．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ １３４，２６６２０６］。縮合複素環ベンゾシクロヘプテン誘導体の合成と、その合成された分子からの効率的な生理活性分子の実現は、医薬品化学の注目される課題である。スルホン類は貴重な合成標的であり［Ｍ．Ｎｏｓｈｉ，Ａ．Ｅｌ－ａｗａ，Ｅ．Ｔｏｒｒｅｓ ａｎｄ Ｐ．Ｌ．Ｆｕｃｈｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，１１２４２－１１２４７；Ｊ．Ｎ．Ｄｅｓｒｏｓｉｅｒｓ ａｎｄ Ａ．Ｂ．Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００７，４６，５９５５－５９５７；Ｇ．Ｐａｎｄｅｙ，Ｋ．Ｎ．Ｔｉｗａｒｉ ａｎｄ Ｖ．Ｇ．Ｐｕｒａｎｉｋ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００８，１０，３６１１－３６１４；Ｋ．Ｏｈ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００７，９，２９７３－２９７５］、これはスルホン部分の汎用性に起因する［Ｔ．Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｙ．Ｔａｋｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｔ．Ｈａｙａｓｈｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１２，１３４，９０８６－９０８９；Ｊ．Ｎ．Ｄｅｓｒｏｓｉｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｓ．Ｂｅｃｈａｒａ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００８，１０，２３１５－２３１８］。これは、天然に存在する生成物における、そして創薬における重要な成分である［Ｕ．Ｍａｈｅｓｈ，Ｋ．Ｌｉｕ，Ｒ．Ｃ．Ｐａｎｉｃｋｅｒ ａｎｄ Ｓ．Ｑ．Ｙａｏ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００７，１５１８－１５２０．Ｊ．Ｊ．Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｆｅｎｇ，Ｚ．Ｘｕｎ，Ｄ．Ｑ．Ｓｈｉ ａｎｄ Ｚ．Ｂ．Ｈｕａｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，８０，８４３５－４２．Ｆｏｒｒｉｓｔａｌ，Ｉ．Ｊ．Ｓｕｌｐｈｕｒ Ｃｈｅｍ．，２００５，２６，１６３．Ｆ．Ｈｏｆ，Ａ．Ｓｃｈｕｔｚ，Ｃ．Ｆａｈ，Ｓ．Ｍｅｙｅｒ，Ｄ．Ｂｕｒ，Ｊ．Ｌｉｕ，Ｄ．Ｅ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，ａｎｄ Ｅ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００６，４５，２１３８－２１４１］。スルホン基を含有する化合物は、関節炎、および慢性または急性の痛みを引き起こす他の類似した病状の治療に使用される非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）であるロフェコキシブ（Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）などの医薬品化学において非常に重要であり、スリンダク・スルホン（Ｓｕｌｉｎｄａｃ ｓｕｌｆｏｎｅ）は、プロスタグランジンＥ２の産生を阻害する、腫瘍およびＨＣＡ－７細胞の治療に使用され［Ｃ．Ｓ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ａ．Ｐ．Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｈ．Ｓｈｅｎｇ，Ｊ．Ｄ．Ｍｏｒｒｏｗ，ａｎｄ Ｒ．Ｎ．Ｄ．Ｂｏｉｓ，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．，１９９９，１，１７０－１７６］、ビカルタミド（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）は、前立腺がんの治療に使用されている［Ｐ．Ｆ．Ｓｃｈｎｅｌｌｈａｍｍｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２００２，３，１３１３－１３２８］。他のスルホン誘導体は、抗菌剤、抗真菌剤、抗侵害受容剤、および抗炎症剤として高い可能性を有することに起因して薬物として使用されており、例えばラシックス（Ｌａｓｉｘ）、アクアジドｈ（Ａｑｕａｚｉｄｅ ｈ）、スルファジミジン（Ｓｕｌｆａｄｉｍｉｄｉｎｅ）［Ｋ．Ｒａｉｓ－Ｂａｈｒａｍｉ，Ｍ．Ｍａｊｄ，Ｅ．Ｖｅｓｚｅｌｏｖｓｚｋｙ，ａｎｄ Ｂ．Ｌ．Ｓｈｏｒｔ， Ａｍ．Ｊ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．，２００４，２１，３２９－３３２．Ｊ．Ｄ．Ｄｕａｒｔｅ，ａｎｄ Ｒ．Ｍ．Ｃｏｏｐｅｒ－ＤｅＨｏｆｆ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｔｈｅｒ．，２０１０，８，７９３－８０２．Ａ．Ｒｏｍｖａｒｙ，ａｎｄ Ｆ．Ｓｉｍｏｎ，Ａｃｔａ Ｖｅｔ Ｈｕｎｇ．，１９９２，４０，９９－１０６．Ｗ．Ｂｉｌｌａｒｄ ，Ｈ．Ｂｉｎｃｈ，Ｋ．Ｂｒａｔｚｌｅｒ，Ｌ．－Ｙ．，Ｃｈｅｎ，Ｇ．Ｃ．Ｊｒ，Ｒ．Ａ．Ｄｕｆｆｙ，Ｓ．Ｄｕｇａｒ，Ｊ．Ｌａｃｈｏｗｉｃｚ，Ｒ．，ＭｃＱｕａｄｅ，Ｐ．Ｐｕｓｈｐａｖａｎａｍ，Ｖ．Ｂ．Ｒｕｐｅｒｔｏ，Ｌ．Ａ．Ｔａｙｌｏｒ，ａｎｄ Ｊ．Ｗ．Ｃｌａｄｅｒ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，１０，２２０９－２２１２．Ｖ．Ｐａｄｍａｖａｔｈｉ，Ｐ．Ｔｈｒｉｖｅｎｉ，Ｇ．Ｓ．Ｒｅｄｄｙ，ａｎｄ Ｄ．Ｄｅｅｐｔｉ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，４３，９１７－９２４．Ｎ．Ｋ．Ｋｏｎｄｕｒｕ，Ｓ．Ｄｅｙ，Ｍ．Ｓａｊｉｄ，Ｍ．Ｏｗａｉｓ，ａｎｄ Ｎ．Ａｈｍｅｄ，．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３ ５９，２３－３０．Ｐ．Ａ．Ｔｏｄｄ，ａｎｄ Ｓ．Ｐ．Ｃｌｉｓｓｏｌｄ，Ｔｅｎｏｘｉｃａｍ．Ｄｒｕｇｓ．，１９９１，４１，６２５－６４６．Ｃ．Ｒ．Ｌｅｅ，ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｂａｌｆｏｕｒ，（
１９９４）．Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ－β－Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ．Ｄｒｕｇｓ．，１９９４，４８，９０７－９２９．］、市販されている周知の薬物であるダプソン（Ｄａｐｓｏｎｅ）およびプロマイン（Ｐｒｏｍｉｎｅ）［Ｇ．Ｈ．Ｆａｇｅｔ，Ｒ．Ｃ．Ｐｏｇｇｅ，Ｆ．Ａ．Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｆ．Ｄｉｎａｎ，Ｂ．Ｍ．Ｐｒｅｊｅａｎ，ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｅｃｃｌｅｓ，Ｉｎｔ Ｊ Ｌｅｐｒ Ｏｔｈｅｒ Ｍｙｃｏｂａｃｔ Ｄｉｓ．，１９６６，３４，２９８－３１０．］である。また、スルホン部分は、除草剤として報告されているメソトリオン（Ｍｅｓｏｔｒｉｏｎｅ）およびカフェンストロール（Ｃａｆｅｎｓｔｒｏｌｅ）など、農薬分野でもその価値が認められている［Ｇ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｄ．Ｗ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｔ．Ｅ．Ｍ．Ｆｒａｓｅｒ，Ｔ．Ｒ．Ｈａｗｋｅｓ，Ｄ．Ｃ．Ｈｏｌｔ，Ｊ．Ｋ．Ｔｏｗｎｓｏｎ，ａｎｄ Ｒ．Ａ．Ｗｉｃｈｅｒｔ，Ｐｅｓｔ Ｍａｎａｇ Ｓｃｉ．，２００１，５７，１２０－１２８．Ｐ．Ｂｏｇｅｒ．Ｊ Ｐｅｓｔ Ｓｃｉ．，２００３，２８，３２４］。
ＰＩ３ＫおよびＭＫ２の背景：
１９９４）．Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ－β－Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ．Ｄｒｕｇｓ．，１９９４，４８，９０７－９２９．］、市販されている周知の薬物であるダプソン（Ｄａｐｓｏｎｅ）およびプロマイン（Ｐｒｏｍｉｎｅ）［Ｇ．Ｈ．Ｆａｇｅｔ，Ｒ．Ｃ．Ｐｏｇｇｅ，Ｆ．Ａ．Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｆ．Ｄｉｎａｎ，Ｂ．Ｍ．Ｐｒｅｊｅａｎ，ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｅｃｃｌｅｓ，Ｉｎｔ Ｊ Ｌｅｐｒ Ｏｔｈｅｒ Ｍｙｃｏｂａｃｔ Ｄｉｓ．，１９６６，３４，２９８－３１０．］である。また、スルホン部分は、除草剤として報告されているメソトリオン（Ｍｅｓｏｔｒｉｏｎｅ）およびカフェンストロール（Ｃａｆｅｎｓｔｒｏｌｅ）など、農薬分野でもその価値が認められている［Ｇ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｄ．Ｗ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｔ．Ｅ．Ｍ．Ｆｒａｓｅｒ，Ｔ．Ｒ．Ｈａｗｋｅｓ，Ｄ．Ｃ．Ｈｏｌｔ，Ｊ．Ｋ．Ｔｏｗｎｓｏｎ，ａｎｄ Ｒ．Ａ．Ｗｉｃｈｅｒｔ，Ｐｅｓｔ Ｍａｎａｇ Ｓｃｉ．，２００１，５７，１２０－１２８．Ｐ．Ｂｏｇｅｒ．Ｊ Ｐｅｓｔ Ｓｃｉ．，２００３，２８，３２４］。
ＰＩ３ＫおよびＭＫ２の背景：
【0003】
ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、最も研究されているキナーゼの一つであり、さまざまな細胞過程の調節、ならびに炎症、がん、および糖尿病の病因において極めて重要な役割を果たしている。ＰＩ３Ｋファミリーのキナーゼは、個別にのみならず相乗的に、重要なシグナル伝達や代謝過程を調節している。様々な疾患の進行において、三つの異なるＰＩ３Ｋクラス（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）とそのアイソフォームの基本的な重要性に対する認識が増しつつある［Ｓ．Ｊｅａｎ，ａｎｄ Ａ．Ａ．Ｋｉｇｅｒ，２０１４］。
【0004】
それら自体の間の基本的に重要なクロストーク、およびキナーゼが他のシグナル伝達経路を形成することに起因して、クラスＩのＰＩ３Ｋアイソフォームは、さまざまな疾患の管理における強力な創薬標的として常に創薬の中核となっており、クラスＩ関連治療法の探求に役立っている［Ａ．Ｃａｒｒａｃｅｄｏ，ａｎｄ Ｐ．Ｐ．Ｐａｎｄｏｌｆｉ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．，２００８，２７，５５２７］。
【0005】
ＰＩ３Ｋの役割：
炎症：これまでの研究で、クラスＩのＰＩ３Ｋアイソフォームは、炎症および免疫調節に非常に大きな意味を有することが見出されている［Ａ．Ｋ．Ｓｔａｒｋ，Ｓ．Ｓｒｉｓｋａｎｔｈａｒａｊａｈ，Ｅ．Ｍ．Ｈｅｓｓｅｌ，ａｎｄ Ｋ．Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ，Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１５，２３，８２－９１］［Ｄ．Ａ．Ｆｒｕｍａｎ，ａｎｄ Ｃ．Ｒｏｍｍｅｌ，Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１４，１３，１４］。ＰＩ３Ｋ－ｐ１１０αがあまねく存在することが、血管新生とインスリンシグナル伝達に必須である。ＰＩ３Ｋ－ｐ１１０／１２０γおよびＰＩ３Ｋ－ｐ１１０δは、ほとんどが細胞表面受容体に依存しており、マクロファージ、樹状細胞、肥満細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞のような異なる免疫細胞中に見いだされ、シグナル伝達を通じて成長と分化を調節している。
炎症：これまでの研究で、クラスＩのＰＩ３Ｋアイソフォームは、炎症および免疫調節に非常に大きな意味を有することが見出されている［Ａ．Ｋ．Ｓｔａｒｋ，Ｓ．Ｓｒｉｓｋａｎｔｈａｒａｊａｈ，Ｅ．Ｍ．Ｈｅｓｓｅｌ，ａｎｄ Ｋ．Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ，Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１５，２３，８２－９１］［Ｄ．Ａ．Ｆｒｕｍａｎ，ａｎｄ Ｃ．Ｒｏｍｍｅｌ，Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１４，１３，１４］。ＰＩ３Ｋ－ｐ１１０αがあまねく存在することが、血管新生とインスリンシグナル伝達に必須である。ＰＩ３Ｋ－ｐ１１０／１２０γおよびＰＩ３Ｋ－ｐ１１０δは、ほとんどが細胞表面受容体に依存しており、マクロファージ、樹状細胞、肥満細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞のような異なる免疫細胞中に見いだされ、シグナル伝達を通じて成長と分化を調節している。
【0006】
ＰＩ３Ｋキナーゼは、炎症、関節リウマチ、老化の基本的に主要なシグナル伝達および代謝経路に関与しているという事実が多くの研究によって確立されているので、炎症誘発性サイトカイン応答を調節不能にする疾患では、ＰＩ３Ｋキナーゼが有望な治療標的であり得るという事実を考慮する。
【0007】
がん：多くの研究では、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路が、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、ならびに細胞増殖、アポトーシス、および腫瘍生成を含むさまざまな基本的に重要な細胞機能に最終的に影響を与えるＲＡＳなどのがん遺伝子の活性化に結び付けられた。それに伴い、さまざまなヒト腫瘍試料の包括的なゲノム解析により、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の構成要素に変異や変質が存在することが明らかになっている［Ｒ．Ｋ．Ｔｈｏｍａｓ，Ａ．Ｃ．Ｂａｋｅｒ，Ｒ．Ｍ．ＤｅＢｉａｓｉ，Ｗ．Ｗｉｎｃｋｌｅｒ，Ｔ．ＬａＦｒａｍｂｏｉｓｅ，Ｗ．Ｍ．Ｌｉｎ，Ｍ．Ｗａｎｇ，Ｗ．Ｆｅｎｇ，Ｔ．Ｚａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．ＭａｃＣｏｎａｉｌｌ，ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｌｅｅ，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．，２００７，３９，３４７；Ｙ．Ｓａｍｕｅｌｓ，Ｚ．Ｗａｎｇ，Ａ．Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ｎ．Ｓｉｌｌｉｍａｎ，Ｊ．Ｐｔａｋ，Ｓ．Ｓｚａｂｏ，Ｈ．Ｙａｎ，Ａ．Ｇａｚｄａｒ，Ｓ．Ｍ．Ｐｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ｊ．Ｒｉｇｇｉｎｓ，ａｎｄ Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．，２００４，３０４，５５４－５５４］。包括的には、ＰＩ３Ｋは、大腸がん、脳腫瘍、胃がん、乳がん、および肺がんを含め、複数のがんに直接関係付けられている。［Ｌ．Ｄ．Ｗｏｏｄ，Ｄ．Ｗ．Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｓ．Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ｌｉｎ，Ｔ．Ｓｊｏｂｌｏｍ，Ｒ．Ｊ．Ｌｅａｒｙ，Ｄ．Ｓｈｅｎ，Ｓ．Ｍ．Ｂｏｃａ，Ｔ．Ｂａｒｂｅｒ，Ｊ．Ｐｔａｋ，ａｎｄ Ｎ．Ｓｉｌｌｉｍａｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．，２００７，３１８，１１０８－１１１３；Ｒ．Ｋ．Ｔｈｏｍａｓ，Ａ．Ｃ．Ｂａｋｅｒ，Ｒ．Ｍ．ＤｅＢｉａｓｉ，Ｗ．Ｗｉｎｃｋｌｅｒ，Ｔ．ＬａＦｒａｍｂｏｉｓｅ，Ｗ．Ｍ．Ｌｉｎ，Ｍ．Ｗａｎｇ，Ｗ．Ｆｅｎｇ，Ｔ．Ｚａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．ＭａｃＣｏｎａｉｌｌ，ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｌｅｅ，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．，２００７，３９，３４７；Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｎａｔｕｒｅ．，２００８，４５５，１０６１；Ｌ．Ｄｉｎｇ，Ｇ．Ｇｅｔｚ，Ｄ．Ａ．Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｅ．Ｒ．Ｍａｒｄｉｓ，Ｍ．Ｄ．ＭｃＬｅｌｌａｎ，Ｋ．Ｃｉｂｕｌｓｋｉｓ，Ｃ．Ｓｏｕｇｎｅｚ，Ｈ．Ｇｒｅｕｌｉｃｈ，Ｄ．Ｍ．Ｍｕｚｎｙ，Ｍ．Ｂ．Ｍｏｒｇａｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｆｕｌｔｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ．，２００８，４５５，１０６９；Ｙ．Ｓａｍｕｅｌｓ，Ｚ．Ｗａｎｇ，Ａ．Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ｎ．Ｓｉｌｌｉｍａｎ，Ｊ．Ｐｔａｋ，Ｓ．Ｓｚａｂｏ，Ｈ．Ｙａｎ，Ａ．Ｇａｚｄａｒ，Ｓ．Ｍ．Ｐｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ｊ．Ｒｉｇｇｉｎｓ，ａｎｄ Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．，２００４，３０４，５５４－５５４；Ａ．Ｄｉ Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｏ，Ｍ，Ｄｅ Ａｃｅｔｉｓ，Ａ．Ｋｏｆｆ，Ｃ．Ｃｏｒｄｏｎ－Ｃａｒｄｏ，ａｎｄ Ｐ．Ｐ．Ｐａｎｄｏｌｆｉ，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．，２００１，２７，２２２；，Ｄ．Ｗ．Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｓ．Ｊｏｎｅｓ，Ｘ．Ｚｈａｎｇ，Ｊ．Ｃ．Ｈ．Ｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．Ｌｅａｒｙ，Ｐ．Ａｎｇｅｎｅｎｄｔ，Ｐ．Ｍａｎｋｏｏ，Ｈ．Ｃａｒｔｅｒ，Ｉ．Ｍ．Ｓｉｕ，Ｇ．Ｌ．Ｇａｌｌｉａ，ａｎｄ Ａ．Ｏｌｉｖｉ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．，２００８，３２１，１８０７－１８１２；Ｐ．Ｌｉｕ，Ｈ．Ｃｈｅｎｇ，Ｔ．Ｍ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｚｈａｏ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，２００９，８，６２７］。
【0008】
関節リウマチ：最近の研究では、全身性エリテマトーデスのマウスモデルにおいてＰＩ３Ｋアイソフォームを標的とすることにより、糸球体腎炎を軽減し、関節リウマチのマウスモデルの疾患進行を抑制することが示されている［Ｃ．Ｒｏｍｍｅｌ，Ｍ．Ｃａｍｐｓ ａｎｄ，Ｈ．Ｊｉ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．，２００７，７，１９１］。
【0009】
肺線維症および喘息：炎症と線維症の調節が、クラスＩの四つのＰＩ３Ｋによって支配されることが示されている［Ｃ．Ｃ．Ｃａｍｐａ，Ｒ．Ｌ．Ｓｉｌｖａ，Ｊ．Ｐ．Ｍａｒｇａｒｉａ，Ｔ．Ｐｉｒａｌｉ，Ｍ．Ｓ．Ｍａｔｔｏｓ，Ｌ．Ｒ．Ｋｒａｅｍｅｒ，Ｄ．Ｃ．Ｒｅｉｓ，Ｇ．Ｇｒｏｓａ，Ｆ．Ｃｏｐｐｅｒｉ，Ｅ．Ｍ．Ｄａｌｍａｒｃｏ，ａｎｄ Ｒ．Ｃ．Ｌｉｍａ－Ｊｕｎｉｏｒ，．Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．，２０１８，９，５２３２］。例えば、増殖、分化、遊走、および生存を含め、白血球の様々な機能が、ＰＩ３Ｋγおよびδによって制御されている。さらに、異なる肺細胞タイプの増殖が、ＰＩ３Ｋαおよびβによって支配されており、ＰＩ３Ｋγおよびβが、肺の炎症と、肺線維症および喘息に最終的につながる線維性リモデリングとに関与することが見出されている。［Ｐ．Ｔ．Ｈａｗｋｉｎｓ，ａｎｄ Ｌ．Ｒ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，ＰＩ３Ｋ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ （ＢＢＡ）－Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ，２０１５，１８５１，８８２－８９７；Ａ．Ｇｈｉｇｏ，Ｆ．Ｄａｍｉｌａｎｏ，Ｌ．Ｅ．Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，３２，１８５－１９６，Ｒ．Ｃ．Ｅ．Ｒｏｆｆｅ，Ａ．Ｌ．Ｓｏｕｚａ，Ｌ．Ｐ．Ｓｏｕｓａ，Ｍ．Ｍｉｒｏｌｏ，Ａ．Ｄｏｎｉ，ａｎｄ Ｇ．Ｄ，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１１，８９，２６９－２８２］。
【0010】
糖尿病関連疾患：ＰＩ３Ｋは、ＡＫＴとヘキソキナーゼの下流活性化によって、細胞内のグルコース取り込みを調節する。グルコース取り込みの増加は、筋肉および脂肪細胞におけるインスリン駆動ＰＩ３Ｋシグナル伝達の即時効果であり、膜へのグルコース転位の増加と、トランスポーターをコードする遺伝子の上方制御とに帰される［［Ｌ．Ｃ．Ｃａｎｔｌｅｙ，ａｎｄ Ｚ．Ｓｏｎｇｙａｎｇ，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ，１９９４，１２１－１２６］。受容体チロシンキナーゼは、成長因子の刺激後に立体配座の変化を経て、自己リン酸化して活性化することが可能になる。次いで、ＡＫＴ２がリン酸化され、ＲａｂＧＡＰおよびＡＳ１６０を阻害する結果、グルコーストランスポーターＧＬＵＴ４が原形質膜に移動する［Ｊ．Ｙｕａｓａ－Ｋａｗａｄａ，Ｍ．Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ－Ｋａｗａｄａ，Ｙ．Ｒａｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｙ．Ｗｕ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００９，１０６，１４５３０－１４５３５；Ｌ．Ｃ．Ｃａｎｔｌｅｙ，．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９６，１６５５－１６５７］。
【0011】
ＭＡＰＫＡＰＫ２
ＭＡＰＫＰＡＫ２または、ＭＫ２は、ＭＡＰＫ経路におけるｐ－３８ ＭＡＰＫの下流基質であり、酸化ストレス、炎症、細胞周期の調節、腫瘍生成、および細胞遊走に極度に関与することが見出されている［Ｇｕｒｇｉｓ，Ｆａｄｉ Ｍａｇｅｄ Ｓｈｏｋｒｙ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｚｉａｚｉａｒｉｓ，ａｎｄ Ｌｅｎｋａ Ｍｕｎｏｚ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１４，３４５－３５６；Ｍａｒｕｙａｍａ，Ｊｕｎｉｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，２００９，１２２９－１２３５；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｍ．，ａｎｄ Ｒｏｌａｎｄｏ Ｇａｒｃｉａ－Ｒｏｊａｓ，Ｅｘｐ Ｌｕｎｇ Ｒｅｓ．，２００８，２４５－２６２］。基本的に重要な研究により、ＲＢＰ（ＲＮＡ結合タンパク質）を介した転写安定性の調節を通じた遺伝子発現、細胞増殖、およびアポトーシスにおける、転写後レベルでのその役割が解明されている［Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｇｒａｙ，ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ．，２００１，１５３－１８３；Ｓ．Ｓｏｎｉ，Ｐ．Ａｎａｎｄ，ａｎｄ Ｙ．Ｓ．Ｐａｄｗａｄ，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１９，３８，１２１；Ｓ．Ｓｏｎｉ，Ｍ．Ｋ．Ｓａｒｏｃｈ，Ｂ．Ｃｈａｎｄｅｒ，Ｎ．Ｖ．Ｔｉｒｐｕｄｅ，ａｎｄ Ｙ．Ｓ．Ｐａｄｗａｄ，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１９，３８，１７５］。さらに、ＭＫ２は、酸化ストレス、炎症、感染、放射線、および遺伝毒性を含む胞外シグナルに応答して、さまざまな細胞過程を調節することが見出されている［Ｓ．Ｊ．Ｄｉａｚ－Ｃａｎｏ，Ｒｅ．Ｐｏｍｅｒａｎｃｅら、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００６，２０９，２９８－３０６；Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００６，２１０，１３３，Ａ．Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ，Ｙ．Ｙａｎｎｏｎｉ，Ｓ．Ｆｒｉｔｚ，Ｋ．Ｌａａｓｓ，Ｊ．Ｂ．Ｔｅｌｌｉｅｚ，Ｄ．Ｐｉｔｍａｎ，Ｌ．Ｌ．Ｌｉｎ ａｎｄ Ｍ．Ｇａｅｓｔｅｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌ．２００２，２２，４８２７－３５］。
ＭＡＰＫＰＡＫ２または、ＭＫ２は、ＭＡＰＫ経路におけるｐ－３８ ＭＡＰＫの下流基質であり、酸化ストレス、炎症、細胞周期の調節、腫瘍生成、および細胞遊走に極度に関与することが見出されている［Ｇｕｒｇｉｓ，Ｆａｄｉ Ｍａｇｅｄ Ｓｈｏｋｒｙ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｚｉａｚｉａｒｉｓ，ａｎｄ Ｌｅｎｋａ Ｍｕｎｏｚ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１４，３４５－３５６；Ｍａｒｕｙａｍａ，Ｊｕｎｉｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，２００９，１２２９－１２３５；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｍ．，ａｎｄ Ｒｏｌａｎｄｏ Ｇａｒｃｉａ－Ｒｏｊａｓ，Ｅｘｐ Ｌｕｎｇ Ｒｅｓ．，２００８，２４５－２６２］。基本的に重要な研究により、ＲＢＰ（ＲＮＡ結合タンパク質）を介した転写安定性の調節を通じた遺伝子発現、細胞増殖、およびアポトーシスにおける、転写後レベルでのその役割が解明されている［Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｇｒａｙ，ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ．，２００１，１５３－１８３；Ｓ．Ｓｏｎｉ，Ｐ．Ａｎａｎｄ，ａｎｄ Ｙ．Ｓ．Ｐａｄｗａｄ，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１９，３８，１２１；Ｓ．Ｓｏｎｉ，Ｍ．Ｋ．Ｓａｒｏｃｈ，Ｂ．Ｃｈａｎｄｅｒ，Ｎ．Ｖ．Ｔｉｒｐｕｄｅ，ａｎｄ Ｙ．Ｓ．Ｐａｄｗａｄ，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１９，３８，１７５］。さらに、ＭＫ２は、酸化ストレス、炎症、感染、放射線、および遺伝毒性を含む胞外シグナルに応答して、さまざまな細胞過程を調節することが見出されている［Ｓ．Ｊ．Ｄｉａｚ－Ｃａｎｏ，Ｒｅ．Ｐｏｍｅｒａｎｃｅら、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００６，２０９，２９８－３０６；Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００６，２１０，１３３，Ａ．Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ，Ｙ．Ｙａｎｎｏｎｉ，Ｓ．Ｆｒｉｔｚ，Ｋ．Ｌａａｓｓ，Ｊ．Ｂ．Ｔｅｌｌｉｅｚ，Ｄ．Ｐｉｔｍａｎ，Ｌ．Ｌ．Ｌｉｎ ａｎｄ Ｍ．Ｇａｅｓｔｅｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌ．２００２，２２，４８２７－３５］。
【0012】
ｐ３８－ＭＡＰＫからの活性化時点で、核外搬出シグナル（ＮＥＳ）の助けを借りて、ＭＫ２の細胞質局在化が起こり［Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｇｒａｙ，ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｒｅｖｉｅｗｓ，２００１，１５３－１８３；，Ｓ．Ｓｏｎｉ，Ｐ．Ａｎａｎｄ，ａｎｄ Ｙ．Ｓ．Ｐａｄｗａｄ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２０１９，３８，１２１，；Ｓ．Ｊ．Ｄｉａｚ－Ｃａｎｏ，Ｒｅ．Ｐｏｍｅｒａｎｃｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ，２００６，２０９，２９８－３０６．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００６，２１０，１３３］、そこでＨｓｐ２７（ヒートショックプロテイン２７（Ｈｅａｔ Ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ２７））のような重要な下流基質に直接作用し、細胞骨格のリモデリング、細胞遊走、細胞の浸潤、および転移をもたらす［Ｆ．Ｍ．Ｇｕｒｇｉｓ，Ｗ，Ｚｉａｚｉａｒｉｓ ａｎｄ Ｌ．Ｍｕｎｏｚ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４，８５，３４５－３５６，Ｒｏｇａｌｌａ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，１９９９，１８９４７－１８９５６］。加えて、ＭＫ２は、チェックポイントシグナル伝達を介したＧ２／Ｍ期停止の活性化を通じて化学療法後のＤＮＡ損傷を逆転させることによって、細胞の生存に有利に働き、最終的に治療プロトコルに対する耐性を課す［Ｃａｎｎｅｌｌ，Ｉａｎ Ｇ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ．，２０１５，６２３－６３７］。
【0013】
ＭＫ２の役割：
炎症：ＭＫ２は、ＴＮＦαの生合成、およびＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－８、ＩＬ－６、インターフェロン－γ（ＩＦＮγ）、および他のサイトカイン類のような炎症性メディエーターの産生を広範囲に調節する［Ｒｏｇａｌｌａ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，１９９９，１８９４７－１８９５６］。ＭＫ２は、サイトカインｍＲＮＡの安定性および翻訳のＬＰＳ誘発性上方制御を通じたサイトカイン生合成の刺激に、必須であることが分かっている。このことは、ＭＫ２欠損トランスジェニックマウスモデルにおいて、ＬＰＳ誘発にもかかわらずＴＮＦαの合成が大幅に減少したことによって裏付けられている［Ｒ．Ｗｉｎｚｅｎ，Ｍ．Ｋｒａｃｈｔ，Ｂ．Ｒｉｔｔｅｒ，Ａ．Ｗｉｌｈｅｌｍ，Ｃ．Ｙ．Ａ．Ｃｈｅｎ，Ａ．Ｂ．Ｓｈｙｕ，Ｍ．Ｍｕｌｌｅｒ，Ｍ．Ｇａｅｓｔｅｌ，Ｋ．Ｒｅｓｃｈ，ａｎｄ Ｈ．Ｈｏｌｔｍａｎｎ，Ｔｈｅ ＥＭＢＯ ｊｏｕｒｎａｌ．，１９９９，１８，４９６９－４９８０；Ｒｏｇａｌｌａ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，１９９９，１８９４７－１８９５６］。ＭＫ２はまた、その細胞毒性およびアポトーシス活性、よって、炎症時のサイトカイン発現の増加を制限することによって、ＲＩＰＫ１阻害に関係付けられている［Ｍ．Ｂ．Ｍｅｎｏｎ，Ｊ．Ｇｒｏｐｅｎｇｉｅｓｓｅｒ，Ｊ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｌ．Ｎｏｖｉｋｏｖａ，Ａ．Ｄｅｕｒｅｔｚｂａｃｈｅｒ，Ｊ．Ｌａｆｅｒａ，Ｈ．Ｓｃｈｉｍｍｅｃｋ，Ｎ．Ｃｚｙｍｍｅｃｋ，Ｎ．Ｒｏｎｋｉｎａ，Ａ．Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ，ａｎｄ Ｍ．Ａｅｐｆｅｌｂａｃｈｅｒ，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２０１７，１９，１２４８］。
炎症：ＭＫ２は、ＴＮＦαの生合成、およびＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－８、ＩＬ－６、インターフェロン－γ（ＩＦＮγ）、および他のサイトカイン類のような炎症性メディエーターの産生を広範囲に調節する［Ｒｏｇａｌｌａ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，１９９９，１８９４７－１８９５６］。ＭＫ２は、サイトカインｍＲＮＡの安定性および翻訳のＬＰＳ誘発性上方制御を通じたサイトカイン生合成の刺激に、必須であることが分かっている。このことは、ＭＫ２欠損トランスジェニックマウスモデルにおいて、ＬＰＳ誘発にもかかわらずＴＮＦαの合成が大幅に減少したことによって裏付けられている［Ｒ．Ｗｉｎｚｅｎ，Ｍ．Ｋｒａｃｈｔ，Ｂ．Ｒｉｔｔｅｒ，Ａ．Ｗｉｌｈｅｌｍ，Ｃ．Ｙ．Ａ．Ｃｈｅｎ，Ａ．Ｂ．Ｓｈｙｕ，Ｍ．Ｍｕｌｌｅｒ，Ｍ．Ｇａｅｓｔｅｌ，Ｋ．Ｒｅｓｃｈ，ａｎｄ Ｈ．Ｈｏｌｔｍａｎｎ，Ｔｈｅ ＥＭＢＯ ｊｏｕｒｎａｌ．，１９９９，１８，４９６９－４９８０；Ｒｏｇａｌｌａ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，１９９９，１８９４７－１８９５６］。ＭＫ２はまた、その細胞毒性およびアポトーシス活性、よって、炎症時のサイトカイン発現の増加を制限することによって、ＲＩＰＫ１阻害に関係付けられている［Ｍ．Ｂ．Ｍｅｎｏｎ，Ｊ．Ｇｒｏｐｅｎｇｉｅｓｓｅｒ，Ｊ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｌ．Ｎｏｖｉｋｏｖａ，Ａ．Ｄｅｕｒｅｔｚｂａｃｈｅｒ，Ｊ．Ｌａｆｅｒａ，Ｈ．Ｓｃｈｉｍｍｅｃｋ，Ｎ．Ｃｚｙｍｍｅｃｋ，Ｎ．Ｒｏｎｋｉｎａ，Ａ．Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ，ａｎｄ Ｍ．Ａｅｐｆｅｌｂａｃｈｅｒ，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２０１７，１９，１２４８］。
【0014】
がん：膨大な数の研究で、細胞周期調節、ＲＢＰの調節、制御不能な細胞増殖、腫瘍生成、および転移におけるＭＫ２の直接的な役割が報告されている。細胞周期のイベントにおいて、ＭＫ２は、ＣＤＣ２５ファミリーのメンバー（ＣＤＣ２５ＢおよびＣＤＣ２５Ｃ）をリン酸化して、細胞周期の停止につながる１４－３－３結合を促す［Ｉ．Ａ．Ｍａｎｋｅ，Ａ．Ｎｇｕｙｅｎ，Ｄ．Ｌｉｍ，Ｍ．Ｑ．Ｓｔｅｗａｒｔ，Ａ．Ｅ．Ｅｌｉａ，ａｎｄ Ｍ．Ｂ．Ｙａｆｆｅ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．，２００５，１７，３７－４８］。ＭＫ２はまた、ユビキチンリガーゼＨＤＭ２の活性化を標的にして、ＤＮＡ損傷後の細胞生存につながるｐ５３の分解を促進しており［Ｈ．Ｏ．Ｗｅｂｅｒ，Ｒ．Ｌ．Ｌｕｄｗｉｇ，Ｄ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ａ．Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ，Ｍ．Ｇａｅｓｔｅｌ，ａｎｄ Ｋ．Ｈ．Ｖｏｕｓｄｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．，２００５，２４，１９６５］、そしてｐ５３変異に起因するアポトーシスに対する耐性を課すことにも結び付けられている［Ｆ．Ｍ．Ｇｕｒｇｉｓ，Ｗ，Ｚｉａｚｉａｒｉｓ ａｎｄ Ｌ．Ｍｕｎｏｚ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４，８５，３４５－５６］。
【0015】
加えて、ＭＫ２は、Ｍｄｍ２の活性化において役割をはたしており、その結果、Ｍｄｍ２を介するｐ５３の不活性化および分解をもたらし、これは、ＭＫ－／－細胞において低いＭｄｍ２レベルとは対照的にｐ５３レベルの上昇によって確認されている［Ｈ．Ｏ．Ｗｅｂｅｒ，Ｒ．Ｌ．Ｌｕｄｗｉｇ，Ｄ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ａ．Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ，Ｍ．Ｇａｅｓｔｅｌ，ａｎｄ Ｋ．Ｈ．Ｖｏｕｓｄｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．，２００５，２４，１９６５］。これらの研究により、ＭＫ２は、従来のＣＨＫ１およびＣＨＫ２と並行して機能するＤＮＡ損傷チェックポイントキナーゼとして確立されている［Ｃａｎｎｅｌｌ，Ｉａｎ Ｇ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ．，２０１５，６２３－６３７，Ｉ．Ａ．Ｍａｎｋｅ，Ａ．Ｎｇｕｙｅｎ，Ｄ．Ｌｉｍ，Ｍ．Ｑ．Ｓｔｅｗａｒｔ，Ａ．Ｅ．Ｅｌｉａ，ａｎｄ Ｍ．Ｂ．Ｙａｆｆｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ，２００５，１７，３７－４８，Ｍ．Ｂ．Ｍｅｎｏｎ，Ｊ．Ｇｒｏｐｅｎｇｉｅｓｓｅｒ，Ｊ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｌ．Ｎｏｖｉｋｏｖａ，Ａ．Ｄｅｕｒｅｔｚｂａｃｈｅｒ，Ｊ．Ｌａｆｅｒａ，Ｈ．Ｓｃｈｉｍｍｅｃｋ，Ｎ．Ｃｚｙｍｍｅｃｋ，Ｎ．Ｒｏｎｋｉｎａ，Ａ．Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ，ａｎｄ Ｍ．Ａｅｐｆｅｌｂａｃｈｅｒ，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２０１７ １９，１２４８］。ＭＫ２は、遺伝子のｍＲＮＡ安定性だけでなく、外部刺激に応答して免疫応答［Ｊ．Ｓ．Ｅｒｄｅｍ，Ｖ ．Ｓｋａｕｇ，Ａ．Ｈａｕｇｅｎ ａｎｄ Ｓ．Ｚｉｅｎｏｌｄｄｉｎｙ，Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、 ２０１６，７，５１２］、細胞周期［［Ｆ．Ｍ．Ｇｕｒｇｉｓ，Ｗ，Ｚｉａｚｉａｒｉｓ ａｎｄ Ｌ．Ｍｕｎｏｚ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４，８５，３４５－５６．］、細胞骨格リモデリング［Ｒｏｇａｌｌａ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，１９９９，１８９４７－１８９５６；Ａ．Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ，Ｙ．Ｙａｎｎｏｎｉ，Ｓ．Ｆｒｉｔｚ，Ｋ．Ｌａａｓｓ，Ｊ．Ｂ．Ｔｅｌｌｉｅｚ，Ｄ．Ｐｉｔｍａｎ，Ｌ．Ｌ．Ｌｉｎ ａｎｄ Ｍ．Ｇａｅｓｔｅｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌ．，２００２，２２，４８２７－３５．５０；５１．Ｂ．Ｋｕｍａｒ，Ｓ．Ｋｏｕｌ，Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｌ．Ｋｈａｎｄｒｉｋａ，Ｊ．Ｓ．Ｈｗａ ，Ｒ．Ｂ．Ｍｅａｃｈａｍ，Ｓ．Ｗｉｌｓｏｎ ａｎｄ Ｈ．Ｋ．Ｋｏｕｌ ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１０，７０，８３２－４１．５１］、アポトーシスの回避および細胞遊走［Ｒｏｇａｌｌａ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，１９９９，１８９４７－１８９５６ ４０；Ｆ．Ｍ．Ｇｕｒｇｉｓ，Ｗ，Ｚｉａｚｉａｒｉｓ ａｎｄ Ｌ．Ｍｕｎｏｚ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４，８５，３４５－５６；Ｂ．Ｋｕｍａｒ，Ｓ．Ｋｏｕｌ，Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｌ．Ｋｈａｎｄｒｉｋａ，Ｊ．Ｓ．Ｈｗａ，Ｒ．Ｂ．Ｍｅａｃｈａｍ，Ｓ．Ｗｉｌｓｏｎ ａｎｄ Ｈ．Ｋ．Ｋｏｕｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１０，７０，８３２－４１．］に関与する複数のタンパク質のリン酸化および発現を調整する。これらの刺激は、腫瘍微小環境に多く存在し、ほとんどの場合、ＭＫ２、次いで、Ｈｓｐ２７のようなその下流の基質の活性化を開始し、サイトカイン、ケモカイン、マトリックスメタロプロアーゼ（ＭＭＰ）のレベルを調節し、その結果として最終的に腫瘍微小環境、新血管新生、および血管外遊出を促進する。
【0016】
この分野で行われたさまざまな重要な研究は、ＭＫ２およびその下流基質であるＨｓｐ２７が、異なるがん、特に腸がん［Ａ．Ｈｅｎｒｉｑｕｅｓ，Ｖ．Ｋｏｌｉａｒａｋｉ，Ｇ．Ｋｏｌｌｉａｓ，ａｎｄ Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．，Ｕ Ｓ Ａ．２０１８，１１５，Ｅ５５４６－５５，；Ｈ．Ｒ．Ｃｈｅｒｕｋｕ．，Ａ．Ｍｏｈａｍｅｄａｌｉ，Ｄ．Ｉ．Ｃａｎｔｏｒ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｎ，Ｅ．Ｃ．Ｍ．Ｓ．Ｎｉｃｅ．ＥｕＰＡ Ｏｐｅｎ Ｐｒｏｔｅｏｍ．，２０１５，８，１０４－１５．］、皮膚がん［Ｃ．Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｃ．Ｖｅｓｔｅｒｇａａｒｄ，Ｋ．Ｋｒａｇｂａｌｌｅ，Ｇ．Ｋｏｌｌｉａｓ，Ｍ．Ｇａｅｓｔｅｌ，ａｎｄ Ｌ．Ｉｖｅｒｓｅｎ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．，２００９，３０，２１００－８］、膀胱がん［Ｂ．Ｋｕｍａｒ，Ｊ．Ｓｉｎｃｌａｉｒ，Ｌ．Ｋｈａｎｄｒｉｋａ，Ｓ．Ｋｏｕｌ，Ｓ．Ｗｉｌｓｏｎ ａｎｄ Ｈ．Ｋ．Ｋｏｕｌ，Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ．，２００９，３４，１５５７－６４．］、前立腺がん［Ｓ．Ａ．Ｈａｙｅｓ，Ｘ．Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｋａｍｂｈａｍｐａｔｉ，Ｌ．Ｃ．Ｐｌａｔａｎｉａｓ ａｎｄ Ｒ．Ｃ．Ｂｅｒｇａｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．，２００３，２２，４８４１．］、肺がん［Ｂ．Ｌｉｕ，Ｌ．Ｙａｎｇ，Ｂ．Ｈｕａｎｇ，Ｍ．Ｃｈｅｎｇ，Ｈ．Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｌｉ，Ｄ．Ｈｕａｎｇ，Ｊ．Ｚｈｅｎｇ，Ｑ．Ｌｉ，Ｘ．Ｚｈａｎｇ，ａｎｄ Ｗ．Ｊｉ，Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ．，２０１２，９１，３８４－３９０，Ｊ．Ｓ．Ｅｒｄｅｍ，Ｖ．Ｓｋａｕｇ，Ａ．Ｈａｕｇｅｎ，ａｎｄ Ｓ．Ｚｉｅｎｏｌｄｄｉｎｙ，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，２０１６，７，５１２］、および頭頚部のがん［Ｓ．Ｓｏｎｉ，Ｍ．Ｋ．Ｓａｒｏｃｈ，Ｂ．Ｃｈａｎｄｅｒ，Ｎ．Ｖ．Ｔｉｒｐｕｄｅ，ａｎｄ Ｙ．Ｓ．Ｐａｄｗａｄ，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１９，３８，１７５３５］などの病因に直接関与していることを具体的に裏付けている。
【0017】
アルツハイマー病および神経炎症：現在の証拠は、神経炎症に関連する重要な脳障害における様々な炎症性サイトカイン発現の調節におけるＭＫ２の役割を裏付けている。例えば、ＭＫ２は、ＬＰＳ＋ ＩＦＦ－ガンマで刺激されたミクログリア細胞で過剰発現していることが見出されている。ＭＫ２（－／－）マウスのエクスビボ培養ミクログリアは、ＭＫ２（＋／＋）野生型ミクログリアと比較して、ＴＮＦαおよびＭＩＰ－１α（マクロファージ炎症性タンパク質－１α）の放出が著しく阻害されることを示している。これに加えて、ＡＰＰ－ＰＳ１トランスジェニックアルツハイマー病マウスにおけるＭＫ２の欠損は、オートファジー／マクロオートファジーを促進する。様々な研究から得られた証拠に基づいて、ＭＫ２がアルツハイマー病およびパーキンソン病の病態生理に寄与していることは明らかである［Ｆ．Ｍ．Ｇｕｒｇｉｓ，Ｗ，Ｚｉａｚｉａｒｉｓ ａｎｄ Ｌ．Ｍｕｎｏｚ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４，８５，３４５－５６，Ａ．Ａ．Ｃｕｌｂｅｒｔ，Ｓ．Ｄ．Ｓｋａｐｅｒ，Ｄ．Ｒ．Ｈｏｗｌｅｔｔ，Ｎ．Ａ．Ｅｖａｎｓ，Ｌ．Ｆａｃｃｉ，Ｐ．Ｅ．Ｓｏｄｅｎ，Ｚ．Ｍ．Ｓｅｙｍｏｕｒ，Ｆ．Ｇｕｉｌｌｏｔ，Ｍ．Ｇａｅｓｔｅｌ，ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００６，２８１，２３６５８－２３６６７，Ｓ．Ａ．Ｃｏｒｒｅａ，ａｎｄ Ｋ．Ｌ．Ｅａｌｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ．，２０１２，Ｊ．Ａｌａｍ，ａｎｄ Ｗ．Ｓｃｈｅｐｅｒ，Ａｕｔｏｐｈａｇｙ．，２０１６，１２ ，２５１６－２５２０．］。
【0018】
肺損傷および肺線維症：ＭＫ２は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性化、ＴＮＦ－αレベルの調節、好中球のリクルートおよび細胞周期の停止を介して炎症に永らく関係付けられてきた。これらの機構は、急性肺障害、肺線維症、非小細胞肺がんの分子的な病因に関与していることが見出されている［Ｆ．Ｑｉａｎ，Ｊ．Ｄｅｎｇ，Ｇ．，Ｗａｎｇ，Ｄ Ｙｅ，Ｒ．ａｎｄ Ｗ Ｃｈｒｉｓｔｍａｎ，Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ Ｓｃｉ．，２０１６，１７，３３２－３４２］。ＭＫ２を介した炎症性サイトカインｍＲＮＡが増加する結果、アクチンの再編成、細胞接着特性の変化、α－ＳＭＡ（α－平滑筋アクチン）タンパク質発現の増加、および筋線維芽細胞の分化が生じる。複合的に、これらすべてのイベントは細胞骨格構造の調節につながり、肺損傷や肺線維症を促進する［Ｌ．Ｂ．Ｌｏｐｅｓ，Ｅ．Ｊ．Ｆｕｒｎｉｓｈ，Ｐ．Ｋｏｍａｌａｖｉｌａｓ，Ｃ．Ｒ Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．Ａｓｈｂｙ，Ａ．Ｈａｎｓｅｎ，Ｄ．Ｐ．Ｌｙ，Ｇ．Ｐ．Ｙａｎｇ，Ｍ．Ｔ．Ｌｏｎｇａｋｅｒ，Ａ．Ｐａｎｉｔｃｈ，ａｎｄ Ｃ．Ｍ．Ｂｒｏｐｈｙ，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００９，１２９，５９０－５９８．６１；Ｒ．Ｋ．Ｓｉｎｇｈ ａｎｄ Ａ．Ｋ．Ｎａｊｍｉ，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ．，２０１９，２０，３６７－３７９，Ｒ．Ｖｉｔｔａｌ，Ａ．Ｆｉｓｈｅｒ，Ｈ．Ｇｕ，Ｅ．Ａ．Ｍｉｃｋｌｅｒ，Ａ．Ｐａｎｉｔｃｈ，Ｃ．Ｌａｎｄｅｒ，Ｏ．Ｗ．Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｇ．Ｅ．Ｓａｎｄｕｓｋｙ，ａｎｄ Ｄ．Ｓ．Ｗｉｌｋｅｓ，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．，２０１３，４９，４７－５７．］。
【0019】
喘息：研究では、局在化したＴｈ２型炎症を生じさせ、続いて実験的な喘息を発症させるには、ＭＫ２が必要であることが観察されている。ＭＫ２は、全身のＴｈ２免疫には影響しないが、ケモカイン、接着分子の発現を低減させ、また内皮の透過性を減少させる。加えて、ケモカインおよび接着分子の転写発現が、ＮＦ－κＢと関連することが見出されており、ＭＫ２およびその下流のＨｓｐ２７がＮＦ－κＢの持続的産生に必須であることはよく知られている［Ｍ．Ｍ．Ｇｏｒｓｋａ，Ｑ．Ｌｉａｎｇ，Ｓ．Ｊ．Ｓｔａｆｆｏｒｄ，Ｎ．Ｇｏｐｌｅｎ，Ｎ．Ｄｈａｒａｊｉｙａ，Ｌ．Ｇｕｏ，Ｓ．Ｓｕｒ，Ｍ．Ｇａｅｓｔｅｌ，ａｎｄ Ｒ．Ａｌａｍ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００７，２０４，１６３７－１６５２］。
【0020】
関節リウマチ：ＴＮＦ－アルファは、免疫調節および炎症反応を媒介することによって関節リウマチ（ＲＡ）において重要な役割を果たすことが示されている。ＭＫ２は永らく、転写後レベルでＴＮＦ－アルファの生合成に関係付けられており、これに基づく研究は、ＲＡにおけるＭＫ２の直接的な関与を裏付けている。このことは、ＤＢＡ／１Ｌａｃｊコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）モデルマウスにおいて、ＭＫ２遺伝子の欠損によりＣＩＡに対する防御が強化されることで確認されている［Ｍ．Ｈｅｇｅｎ，Ｍ．Ｇａｅｓｔｅｌ，Ｃ．Ｌ．Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ－Ｎｕｔｔｅｒ，Ｌ．Ｌ．Ｌｉｎ，ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｔｅｌｌｉｅｚ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００６，１７７，１９１３－１９１７］。
【0021】
アテローム性動脈硬化症：研究では、高コレステロール血症におけるＭＫ２の機能的役割およびアテローム形成が報告されている。活性化した形態のＭＫ２が、高コレステロール血症ＬＤＬ受容体欠損マウスの大動脈内の内皮およびマクロファージに富むプラーク領域に検出されている。逆に、高コレステロール血症のｌｄｌｒ（－／－）マウス（ｌｄｌｒ（－／－）／ｍｋ２（－／－））においてＭＫ２を欠損させると、動脈硬化誘発食、および血漿リポタンパク質レベルの増加にもかかわらず、大動脈における脂質およびマクロファージの蓄積が減少する［Ｋ．Ｊａｇａｖｅｌｕ，Ｕ．Ｊ．Ｔｉｅｔｇｅ，Ｍ．Ｇａｅｓｔｅｌ，Ｈ．Ｄｒｅｘｌｅｒ，Ｂ．Ｓｃｈｉｅｆｆｅｒ，ａｎｄ Ｕ．Ｂａｖｅｎｄｉｅｋ，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．，２００７，１０１，１１０４－１１１２］。
【0022】
したがって、ＰＩ３ＫおよびＭＫ２関連障害の治療のための新規化合物が、当技術分野で要望されている。
発明の目的
発明の目的
【0023】
本発明の主な目的は、ＰＩ３ＫおよびＭＫ２経路を通じて原因となる疾患の治療に有用である一般式Ｉのスルホンアミド縮合ベンゾシクロヘプテン類を提供することである。
【0024】
本発明のさらに別の目的は、疾患の治療にＰＩ３ＫおよびＭＫ２阻害剤として有用である一般式ＩＩのフランおよびピロール置換ベンゾシクロヘプテン類を提供することである。
【0025】
本発明のさらに別の目的は、疾患の治療に、ＰＩ３ＫおよびＭＫ２阻害剤として有用である一般式ＩＩＩのアルキルカルボニル置換ベンゾシクロヘプテン類を提供することである。
【0026】
本発明のさらに別の目的は、疾患の治療に、ＰＩ３ＫおよびＭＫ２阻害剤として有用である一般式ＩＶおよびＶの多環縮合キノリノンおよびキノリノール置換ベンゾシクロヘプテン類を提供することである。
【0027】
本発明のさらに別の目的は、疾患の治療に、ＰＩ３ＫおよびＭＫ２阻害剤として有用である一般式ＶＩのスルホン置換ベンゾシクロヘプテン類を提供することである。
【0028】
本発明のさらに別の目的は、ケドルス・デオダラ（Ｃｅｄｒｕｓ ｄｅｏｄａｒａ）油から採取したヒマカレン（ｈｉｍａｃｈａｌｅｎｅ）類から式Ｉ～ＶＩのベンゾシクロヘプテン類縁化合物を調製する方法を提供することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0029】
本発明の態様は、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩ：
【0030】
【化1】
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩類およびエナンチオマーであって、
式中、Ｙが、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択され；
Ｚが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ１が、水素、ヒドロキシル、ベンジルアミンまたはアニリンから選択される窒素置換基、チオフェンから選択されるＳ含有基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン類、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、およびチオフェンから選択される硫黄含有基からなる群から選択され；
Ｘが、炭素、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、およびアルデヒド置換ベンゼンスルホンアミドから選択されるカルボニル基からなる群から選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、およびＣ１－Ｃ６アミン基からなる群から選択される、
化合物、ならびにその医薬的に許容される塩類およびエナンチオマーを提供する。
【0031】
本発明の別の態様は、抗２型糖尿病剤、解熱剤、抗炎症剤、抗がん剤、抗潰瘍剤、ＣＮＳ刺激剤、およびＣＮＳ抑制剤として使用するための式Ｉ～ＶＩの化合物を提供する。
【0032】
本発明のさらに別の態様は、式Ｉ～ＶＩの化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体といっしょに含んでなる医薬製剤を提供する。
【0033】
本発明のさらに別の態様は、ＰＩ３ＫおよびＭＫ２により媒介される活性の阻害剤として使用するための式Ｉ～ＶＩの化合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0034】
【図1】図１：画像は、ＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）への一般式ＩＩの評価化合物の結合のオンレートおよびオフレートを図示する。解離速度定数ｋｄに対して会合速度定数ｋａをプロットすると（ここでは対数目盛で）、親和性が対角線で表されるプロットが作成される。同一対角線上の化合物は、親和性が同じであるが速度論が異なる。
【発明を実施するための形態】
【0035】
本発明は、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩ
【0036】
【化2】
の置換ベンゾシクロヘプテン類縁化合物であって、
式Ｉ～ＶＩ中、
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、チオフェンから選択されるＳ含有基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
式Ｉ中、Ｒ３～Ｒ５がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
式ＩＩ中、Ｙが、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択され；
式ＩＩＩ中、Ｚが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され；
式ＩＶ中、ｎが、５から６まで変化し；
式Ｖ中、ｎが、５から６まで変化し、Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ピリジンら選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され；
式ＶＩ中、Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン化物、酸素、エナミノンから選択される窒素含有基、シクロヘキサン１，３－ジオン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アリール基からなる群から選択され；Ｒ６が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、水素、およびチオフェンからなるヘテロ原子からなる群から選択される、
置換ベンゾシクロヘプテン類縁化合物を対象とする。
【0037】
本発明は、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩ：
【0038】
【化3】
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩類およびエナンチオマーであって、
式中、
Ｙが、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択され；
Ｚが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ１が、水素、ヒドロキシル、ベンジルアミンまたはアニリンから選択される窒素置換基、チオフェンから選択されるＳ含有基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、およびチオフェンから選択される硫黄含有基からなる群から選択され；
Ｘが、炭素、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、およびアルデヒド置換ベンゼンスルホンアミドから選択されるカルボニル基からなる群から選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、およびＣ１－Ｃ６アミン基からなる群から選択される、
化合物、ならびにその医薬的に許容される塩類およびエナンチオマーを提供する。
【0039】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲン類からなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｒ３～Ｒ５が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択される、化合物が提供される。
式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲン類からなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｒ３～Ｒ５が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択される、化合物が提供される。
【0040】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｙが、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される、
化合物が提供される。
式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｙが、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される、
化合物が提供される。
【0041】
本発明のさらに別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｚが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、酸素、窒素、および硫黄基からなる群から選択される、
化合物が提供される。
式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｚが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン、酸素、窒素、および硫黄基からなる群から選択される、
化合物が提供される。
【0042】
本発明のさらに別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物であって、
式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
ｎが、５から６まで変化する、
化合物が提供される。
式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
ｎが、５から６まで変化する、
化合物が提供される。
【0043】
本発明の別の実施形態では、式（Ｖ）の化合物であって、
式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
ｎが、５から６まで変化し；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、およびハロゲン基からなる群から選択される、
化合物が提供される。
式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
ｎが、５から６まで変化し；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、およびハロゲン基からなる群から選択される、
化合物が提供される。
【0044】
本発明のさらに別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物であって、
式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化物、硫黄、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６アリール基からなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、およびＣ１－Ｃ６アミン基からなる群から選択される、化合物が提供される。
式中、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ベンジルアミンまたはアニリンから選択されるＮ置換基、プロパン酸から選択されるカルボン酸およびその誘導体、ならびにハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、ハロゲン化物、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６カルボニル基からなる群から選択され；
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン化物、硫黄、Ｃ１－Ｃ６アミン、およびＣ１－Ｃ６アリール基からなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アリール、およびＣ１－Ｃ６アミン基からなる群から選択される、化合物が提供される。
【0045】
本発明のさらに別の実施形態では、抗２型糖尿病剤、解熱剤、抗炎症剤、抗がん剤、抗潰瘍剤、ＣＮＳ刺激剤、およびＣＮＳ抑制剤として使用するために、式Ｉ～ＶＩの化合物が提供される。
【0046】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ～ＶＩの化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体とともに含んでなる医薬製剤を提供する。
【0047】
本発明のさらに別の実施形態では、ＰＩ３ＫおよびＭＫ２により媒介される活性の阻害剤として使用するために、式Ｉ－ＶＩの化合物が提供される。
【0048】
これらの置換ベンゾシクロヘプテン類縁化合物は、ケドルス・デオダラ油から抽出されたヒマカレン類から半合成される。
【0049】
本発明は、より少ないステップの、経済的で費用対効果の高い手法にしたがう、容易に入手可能で安価な天然前駆体、すなわちケドルス・デオダラ油を使用するベンゾシクロヘプテン化合物の合成を開示する。
【0050】
この調査の下、有機合成における困難なステップの数を最小限に抑え、高コストの試薬や化学物質を回避して全体的な製造コストを削減する半合成的手法を開発した。
【0051】
この調査の下、このタイプの有機合成における既存の課題を克服する異なる新規方法論を開発した。カラムクロマトグラフィーにより、高純度（＞９８～９９％）の分子を実現した。
【0052】
この工程は、生物学的活性および将来の産業上の利点の評価にとって非常に重要な問題であるスケールアップ合成に適用することが容易である。
【0053】
これらのクラスの化合物は、さまざまな生物学的活性のゆえに知られており、したがって、新規工程にしたがう、異なる新規クラスのベンゾシクロヘプテン類縁化合物の合成に向けた容易な手法が開発され、さらにＰＩ３ＫおよびＭＫ２関連障害の治療に適用されている。
【0054】
さらに、天然類縁化合物の使用によって、毒性効果も低減され、その具体的な構造は、治療法開発のための生物学的活性の機会を高める。
【0055】
アルキル基を有する複雑な二環式骨格から構成される化合物は、導入が困難である。よって、そのコア構造は、製造、試薬のコストを削減させ全体として工程が経済的にする天然前駆体から誘導される。
【0056】
天然前駆体から構成される化合物は、自然界において毒性がより低く、さまざまな疾患の原因となるＰＩ３ＫおよびＭＫ２関連障害の治療のためのさまざまな用途を示した。
【実施例】
【0057】
以下の実施例は、例示のために与えられるものであり、したがって、本発明の範囲を限定すると解釈されないのが望ましい。
【0058】
実験の部
すべての試薬と溶媒は、市販品の提供元（シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、メルク・インディア社（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｉａ Ｌｔｄ））から購入した。反応は、０．２ｍｍシリカゲル６０ Ｆ２５４でコーティングされたＴＬＣプレートによってモニタリングした。ＴＬＣプレートは、ＵＶ照射（２５４ｎｍ）およびヨウ素スプレーで可視化した。生成物は、６０～１２０メッシュサイズのシリカゲル（メルク（Ｍｅｒｃｋ））を採用したカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）のＡＭ－３００分光器を用い２９８Ｋで記録し；ＣＤＣｌ３中で内部参照標準物質としてＴＭＳを使用した。ＨＲＭＳは、ＵＨＲ－ＱＴＯＦ（超高分解能の四重極飛行時間型）を用いて実施した。ＩＲスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ ５７００ ＦＴＩＲ（サーモ（Ｔｈｅｒｍｏ）、米国）分光光度計の上で、ＫＢｒディスクを使用し４，０００～４００ｃｍ－１の領域で取得した。ＣＥＭのＤｉｓｃｏｖｅｒ（商標）集束マイクロ波（２４５０ＭＨｚ、３００Ｗ）を使用した。反応フラスコの表面上の温度は、マイクロ波実験において内蔵の赤外線温度プローブを用いて測定した。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位で報告してあり、信号の多重度を指定するために以下の略号を使用する：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｍ＝マルチプレット；ｂｒ＝ブロードシングレット。
すべての試薬と溶媒は、市販品の提供元（シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、メルク・インディア社（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｉａ Ｌｔｄ））から購入した。反応は、０．２ｍｍシリカゲル６０ Ｆ２５４でコーティングされたＴＬＣプレートによってモニタリングした。ＴＬＣプレートは、ＵＶ照射（２５４ｎｍ）およびヨウ素スプレーで可視化した。生成物は、６０～１２０メッシュサイズのシリカゲル（メルク（Ｍｅｒｃｋ））を採用したカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）のＡＭ－３００分光器を用い２９８Ｋで記録し；ＣＤＣｌ３中で内部参照標準物質としてＴＭＳを使用した。ＨＲＭＳは、ＵＨＲ－ＱＴＯＦ（超高分解能の四重極飛行時間型）を用いて実施した。ＩＲスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ ５７００ ＦＴＩＲ（サーモ（Ｔｈｅｒｍｏ）、米国）分光光度計の上で、ＫＢｒディスクを使用し４，０００～４００ｃｍ－１の領域で取得した。ＣＥＭのＤｉｓｃｏｖｅｒ（商標）集束マイクロ波（２４５０ＭＨｚ、３００Ｗ）を使用した。反応フラスコの表面上の温度は、マイクロ波実験において内蔵の赤外線温度プローブを用いて測定した。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位で報告してあり、信号の多重度を指定するために以下の略号を使用する：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｍ＝マルチプレット；ｂｒ＝ブロードシングレット。
【0059】
実施例１
式Ｉの合成のための一般的手順
式Ｉの合成のための一般的手順
【0060】
【化4】
【0061】
【化5】
Ｎ－ベンジル－Ｎ－（（８－ブロモ－３，５，５－トリメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）メチル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成：
ＤＭＦ（３ｍｌ）中、８－ブロモ－９－（ブロモメチル）－３，５，５－トリメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン（０．２７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－ベンジル－４－メチルベンゼンスルホンアミド（０．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、９０℃で１６時間、反応管（１５ｍＬ）内に置いた。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した（１０×３回）。一つに合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発させた。得られた粘性液体を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）の混合物を使用してシリカゲル（メッシュ６０～１２０）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色の油状物として得た（４５ｍｇ、３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，３００ ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）：１．０８ （ｓ，６Ｈ），１．９４－１．８９ （ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２４ （ｍ，８Ｈ），４．３３ （ｓ，２Ｈ），４．３６ （ｓ，２Ｈ），６．９６－６．９４ （ｄ，Ｊ＝ ７．８，１Ｈ），７．０８－７．０５ （ｄ，３Ｈ），７．２１－７．１１ （ｍ，５Ｈ），７．３６－７．２９ （ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，７５ ＭＨｚ） δ，２１．４，２１．５，３１．６，３７．６，３８．６，４７．３，５１．８，５２．６，１２６．６，１２６．６，１２７．２，１２７．３，１２８．１，１２９．０，１３３．３，１３４．５，１３６．４，１３６．９，１３７．１，１４２．８，１４６．２．ＥＳＩ－ ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＮＯ２Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋についての計算５３８．１４１０，検出５３８．０１８９．
【0062】
実施例２
式ＩＩの合成のための一般的手順
式ＩＩの合成のための一般的手順
【0063】
【化6】
６，６，８－トリメチル－１，４，５，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［３，４］シクロヘプタル［１，２－ｃ］フラン－３オンの合成：
比１：１（０．５：０．５ｍｌ）のＤＭＦおよびｔ－アミルアルコール中、８－ブロモ－９－（ブロモメチル）－３，５，５－トリメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン（０．２７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、シュウ酸（１．６７ｍｍｏｌ、６当量）、ＰｄＣｌ２（０．０１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ｄｐｐｅ（０．０１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＴＢＡＣｌ（０．１３９ｍｍｏｌ、０．５０等量）の混合物を、通常の加熱（１３０℃）下で２０時間、加圧反応管（５ｍｌ）内に置いた。周囲温度まで冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍｌ）。一つに合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた粘性液体を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を使用してシリカゲル（６０～１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白色固体として得た（９７ｍｇ、４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，３００ ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）：１．３５ （ｓ，６Ｈ），２．１５－２．１１ （ｍ，２Ｈ），２．３７ （ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４７ （ｔ，３Ｈ），４．６３ （ｓ，２Ｈ），７．１１－７．０８ （ｄ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３ （ｓ，１Ｈ），７．３３－７．３０ （ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，７５ ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）：２０．１，２２．２，２７．５，３４．２，３６．６，６９．２，１２５．１，１２５．５，１２５．７，１２５．９，１３９．１，１５０．２，１５１．６，１７３．６．ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８Ｏ２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋についての計算２４３．１３８０，検出２４３．３７１１．
【0064】
実施例３
式ＩＩの合成のための一般的手順
式ＩＩの合成のための一般的手順
【0065】
【化7】
式ＩＩ（ａ）
６，６，８－トリメチル－１，４，５，６－テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピロール－３（２Ｈ）－オンの合成：
比１：１（０．５：０．５ｍｌ）のＤＭＦおよびｔ－アミルアルコール中、８－ブロモ－９－（ブロモメチル）－３，５，５－トリメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン（０．２７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、カルバミン酸アンモニウム（１．１１７２ｍｍｏｌ、４当量）、シュウ酸（１．６７ｍｍｏｌ、６当量）、ＰｄＣｌ２（０．０１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ｄｐｐｅ（０．０１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＴＢＡＣｌ（０．１３９ｍｍｏｌ、０．５０当量）の混合物を、通常の加熱（１３０℃）下で２０時間、加圧反応管（５ｍｌ）内に置いた。周囲温度まで冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍｌ）。一つに合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた粘性液体を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を使用してシリカゲル（６０～１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（２０ｍｇ、３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，６００ ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）：１．２５ （ｓ，６Ｈ），１．７６－１．７４ （ｔ，Ｊ ＝ ６．６６ Ｈｚ，２Ｈ），２．３１ （ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４６ （ｍ，２Ｈ），４．２５ （ｓ，２Ｈ），７．０７－７．０６ （ｄ，Ｊ ＝ ７．９２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３７ （ｄ，Ｊ ＝ ７．９８ Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１５０ ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）：２１．５，２４．１，２８．９，３６．４，３８．０，４７．９，１２６．７，１２７．２，１２８．２，１２８．３，１３３．４，１３８．４，１４６．６，１５０．５，１７４．１．ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋についての計算２４２．１５３９，検出２４２．１００２．
【0066】
式ＩＩ（ｂ）２－ベンジル－６，６，８－トリメチル－１，４，５，６－テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピロール－３（２Ｈ）－オンの合成
【0067】
【化8】
比１：１（０．５：０．５ｍｌ）のＤＭＦおよびｔ－アミルアルコール中、８－ブロモ－９－（ブロモメチル）－３，５，５－トリメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン（０．２７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、フェニルメタンアミン（１．１１７２ｍｍｏｌ、１．２当量）、シュウ酸（１．６７ｍｍｏｌ、６当量）、ＰｄＣｌ２（０．０１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ｄｐｐｅ（０．０１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＴＢＡＣｌ（０．１３９ｍｍｏｌ、０．５０当量）の混合物を、通常の加熱（１３０℃）下で２０時間、加圧反応管（５ｍｌ）内に置いた。周囲温度まで冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍｌ）。一つに合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた粘性液体を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を使用してシリカゲル（６０～１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を半固形物として得た（２５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，６００ ＭＨｚ） δ １．３４ （ｓ，６Ｈ），１．９０ － １．８８ （ｔ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．３６ （ｓ，３Ｈ），２．７７－ ２．７５ （ｔ，Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．１９ （ｓ，２Ｈ），４．７３ （ｓ，２Ｈ），７．０１－７．００ （ｄ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１６ （ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８ （ｍ，４Ｈ），７．３８－７．３５ （ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１５０ ＭＨｚ，） δ ２２．０１，２４．９４，２９．３８，３６．６８，３８．５７，４６．６８，５２．７０，１２７．２３，１２７．３４，１２７．９１，１２８．０４，１２８．２１，１２８．５６，１２９．２７，１３４．０８，１３７．４，１３７．９１，１３９．２０，１４４．７７，１５１．２５，１７２．６８．ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算＝３３２．２００９，検出３３１．８７０８．
【0068】
実施例４
式ＩＶの合成のための一般的手順
式ＩＶの合成のための一般的手順
【0069】
【化9】
【0070】
【化10】
式ＩＶ（ａ）
３，５，５－トリメチル－５，６，７，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－ベンゾ［３，４］シクロヘプタル［１，２－ｂ］ナフタレン－１２－オンの合成：
２－メチルＴＨＦ（１．５ｍｌ）中、８－ブロモ－９－（ブロモメチル）－３，５，５－トリメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン（０．２７９モル、１．０当量）、３－アミノ－２－シクロヘキセン－１－オン／３－アミノシクロペント－２－エン－１－オン（０．３３ｍｍｏｌ、１．２等量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５５ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、キサントホス（０．０５５ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｍｍｏｌ、２等量）の混合物を、９０℃で１２時間、反応管（１５ｍＬ）内に置いた。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した（１０×３回）。一つに合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発させた。得られた粘性液体を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）の混合物を使用してシリカゲル（メッシュ６０～１２０）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を半固形物として得た（３８ｍｇ、４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，６００ ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）：１．１８ （ｓ，６Ｈ），２．１８－２．１３ （ｍ，４Ｈ），２．３５ （ｓ，３Ｈ），２．６６－２．６２ （ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７１ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２－３．０８ （ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１ （ｄ，１Ｈ），７．２１－７．１６ （ｍ，２Ｈ），８．１０ （ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１５０ ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）：２２．０７，２２．７，２９．６，３１．７，３５．５，３７．６，３８．５，４７．３，１２６．７，１２７．１，１２７．３，１３０．６，１３４．３，１３７．３，１３８．０３，１４５．８，１６１．５，１６４．５，１９８．２．ＥＳＩ－ ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋についての計算３０６．１８５２，検出３０６．１９６４．
【0071】
式ＩＶ（ｂ）
３，５，５，１０－テトラメチル－５，６，７，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－ベンゾ［３，４］シクロへプタ［１，２－ｂ］キノリン－１２－オンの合成
３，５，５，１０－テトラメチル－５，６，７，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－ベンゾ［３，４］シクロへプタ［１，２－ｂ］キノリン－１２－オンの合成
【0072】
【化11】
２－メチルＴＨＦ（１．５ｍｌ）中、８－ブロモ－９－（ブロモメチル）－３，５，５－トリメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン（０．２７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－アミノ－２－シクロヘキセン－１－オン／３－アミノ－６－メチルシクロヘクス－２－エン－オン（０．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５５ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、キサントホス（０．０５５ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、９０℃で１２時間、反応管（１５ｍＬ）内に置いた。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した（１０×３回）。一つに合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発させた。得られた粘性液体を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）の混合物を使用してシリカゲル（メッシュ６０～１２０）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を半固形物として得た（４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，６００ ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）：１．２３ （ｓ，６Ｈ），１．２４ （ｍ，３Ｈ），２．２７－２．２４ （ｍ，４Ｈ），２．４５ （ｓ，３Ｈ），２．９１－２．７９ （ｍ，４Ｈ），３．２７－３．２４ （ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０８ （ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１９ （ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２７ （ｍ，１Ｈ），８．１８ （ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１５０ ＭＨｚ，δ，ｐｐｍ）：２１．３，２１．６，２９．５，３１．７，３５．６，３７．６，４０．６，４６．７，４７．３，１２６．５，１２６．７，１２７．４，１３０．６，１３２．６，１３４．３，１３７．２，１３８．０，１４５．８，１６１．０，１６４．６，１９８．３．ＥＳＩ－ ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋についての計算３２０．２００９，検出３２０．１９６４．
【0073】
実施例５
式ＶＩの合成のための一般的手順
式ＶＩの合成のための一般的手順
【0074】
【化12】
【0075】
【化13】
式ＶＩ（ａ）
３，５，５－トリメチル－９－（（フェニルスルホニル）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレンの合成：
ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）中、２，９，９－トリメチル－５－メチレン－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（０．６２ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＩ２（０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、室温で１２時間、反応管（５ｍＬ）内に置いた。反応完了後、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した（１０×３回）。一つに合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発させた。得られた粘性液体を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）の混合物を使用してシリカゲル（メッシュ６０～１２０）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を半固形物として得た（７１ｍｇ、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，６００ ＭＨｚ） δ １．３４ （ｓ，６Ｈ），１．９６－１．９９ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－２．１２ （ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．３４ （ｓ，３Ｈ），４．２２ （ｓ，２Ｈ），６．２４－６．２６ （ｔ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５ （ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．５３ （ｔ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．６４ （ｍ，１Ｈ），７．９０ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１５０ ＭＨｚ） δ ２１．３，２７．０，３０．８，３８．０，４６．５，６３．７，１２６．４，１２６．５，１２８．１，１２８．３，１２８．４，１２９．０，１３３．４，１３４．４，１３６．６，１３７．０，１３９．７，１４８．０．ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４Ｏ２Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算３４１．１５７５，検出３４１．１５６５．
【0076】
式ＶＩ（ｂ）
３，５，５－トリメチル－９－（トシルメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレンの合成：
３，５，５－トリメチル－９－（トシルメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレンの合成：
【0077】
【化14】
ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）中、２，９，９－トリメチル－５－メチレン－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（０．６２ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＩ２（０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、室温で１２時間、反応管（５ｍＬ）内に置いた。反応完了後、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した（１０×３回）。一つに合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発させた。得られた粘性液体を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）の混合物を使用してシリカゲル（メッシュ６０～１２０）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を半固形物として得た（６４ｍｇ、７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，６００ ＭＨｚ） δ １．３５ （ｓ，６Ｈ），１．９７－２．００ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－２．１４ （ｍ，２Ｈ），２．３５ （ｓ，３Ｈ），２．４５ （ｓ，３Ｈ），４．２１ （ｓ，２Ｈ），６．２４－６．２７ （ｔ，Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．９７ （ｄ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２４ （ｔ，Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．３２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．７９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１５０ ＭＨｚ） δ ２１．４９，２１．６５，２７．１２，３０．９２，３８．０９，４６．６９，６３．８８，１２６．４６，１２６．６２，１２８．３８，１２８．４３，１２８．６０，１２９．７１，１３４．６３，１３６．５７，１３６．７９，１３６．８５，１４４．５０，１４８．０８．ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２６Ｏ２Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算３５５．１７３２，検出３５５．１７２０．
【0078】
式ＶＩ（ｃ）
３，５，５－トリメチル－９－（（メチルスルホニル）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレンの合成
３，５，５－トリメチル－９－（（メチルスルホニル）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレンの合成
【0079】
【化15】
ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）中、２，９，９－トリメチル－５－メチレン－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（０．６２ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＩ２（０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、室温で１２時間、反応管（５ｍＬ）内に置いた。反応完了後、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した（１０×３回）。一つに合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発させた。得られた粘性液体を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６０：４０）の混合物を使用してシリカゲル（メッシュ６０～１２０）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を半固形物として得た（４２ｍｇ、６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，６００ ＭＨｚ） δ １．４０ （ｓ，６Ｈ），２．００－２．０２ （ｔ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．２３ （ｍ，２Ｈ），２．３７ （ｓ，３Ｈ），２．７１ （ｓ，３Ｈ），４．１９ （ｓ，２Ｈ），６．４０－６．４２ （ｔ，Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９ （ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｓ，１Ｈ），７．３２ （ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１５０ ＭＨｚ） δ ２１．３９，２７．１８，３０．５８，３８．０９，４１．１０，４５．９８，６２．８０，１２６．７４，１２７．０４，１２７．９６，１２８．１２，１３３．６８，１３７．１２，１３７．４０，１４８．５４．ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２２Ｏ２Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算２７９．１４１９，検出２７９．１４１０．
【0080】
実施例６
式Ｖの合成のための一般的手順
式Ｖの合成のための一般的手順
【0081】
【化16】
３，５，５，１０－テトラメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［３，４］シクロへプタ［１，２－ｂ］キノリン－１２－オールの合成：
溶媒（１：１）中、３，５，５，１０－テトラメチル－５，６，７，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２－ｂ］キノリン－１２オン（１．０当量）、酸化剤（０．３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、１２時間、反応管（５ｍＬ）内に置いた。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した（１０×３回）。一つに合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発させた。得られた粘性液体を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）の混合物を使用してシリカゲル（メッシュ６０～１２０）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
【0082】
実験手順
Ｉ．ＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）に対する親和性および速度定数の決定
ＩＩ．一般式Ｉ～ＶＩのさまざまな化合物によるキナーゼＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）の溶液アッセイにおける阻害を通じたＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）阻害剤の親和性（ＫＤ／ＩＣ５０）の決定
ＩＩＩ．ＭＡＰＫＡＰＫ２に対する親和性および速度定数の決定
ＩＶ．一般式Ｉ～ＶＩのさまざまな化合物によるキナーゼＭＫ２の溶液アッセイにおける阻害を通じたＭＫ２阻害剤の親和性（ＩＣ５０）の決定
Ｉ．ＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）に対する親和性および速度定数の決定
ＩＩ．一般式Ｉ～ＶＩのさまざまな化合物によるキナーゼＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）の溶液アッセイにおける阻害を通じたＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）阻害剤の親和性（ＫＤ／ＩＣ５０）の決定
ＩＩＩ．ＭＡＰＫＡＰＫ２に対する親和性および速度定数の決定
ＩＶ．一般式Ｉ～ＶＩのさまざまな化合物によるキナーゼＭＫ２の溶液アッセイにおける阻害を通じたＭＫ２阻害剤の親和性（ＩＣ５０）の決定
【0083】
ＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）に対する親和性および速度定数の決定
ＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）について、固定化に好適なバッファーを見つけるために、固定化バッファーの探索を実行した。１０ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ５．５のバッファーが固定化に最適であることを見出した。１０μｌ／ｍｉｎの流量、１０００秒の接触時間で、キナーゼ濃度５μｇ／ｍｌを使用して、温度２５℃でＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）キナーゼの固定化を実行した。アミンカップリングにより、センサー表面ＣＭ５のフローセル４上に９１９１．２ＲＵのキナーゼＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）の固定化をうまく実現させることができた。
ＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）について、固定化に好適なバッファーを見つけるために、固定化バッファーの探索を実行した。１０ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ５．５のバッファーが固定化に最適であることを見出した。１０μｌ／ｍｉｎの流量、１０００秒の接触時間で、キナーゼ濃度５μｇ／ｍｌを使用して、温度２５℃でＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）キナーゼの固定化を実行した。アミンカップリングにより、センサー表面ＣＭ５のフローセル４上に９１９１．２ＲＵのキナーゼＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）の固定化をうまく実現させることができた。
【0084】
固定化後、化合物とＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）との結合に関する速度論的スクリーニングを、ビアコア・アッセイ・ハンドブック（Ｂｉａｃｏｒｅ Ａｓｓａｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）に従って推奨されるプロトコルを用いて実行した（プロトコル：単一濃度の化合物を用いた速度論的スクリーニング、使用濃度：５％のＤＭＳＯを伴う１×ＰＢＳ中５０μＭ、ランニングバッファー：５％のＤＭＳＯを伴う１×ＰＢＳ、温度：２５℃、バッファーブランク：５％のＤＭＳＯを伴う１×ＰＢＳ 使用ウィザード：Ｋｉｎｅｔｉｃｓ／Ａｆｆｉｎｉｔｙ）。５％のＤＭＳＯを伴う１×ＰＢＳ中、５０μＭ濃度で化合物Ｋを調製し、２５℃で試料コンパートメント内に置いた。これらをフローセル１（参照－ブランク）および２（活性－キナーゼ固定化）に通して、２５℃、３０μｌ／ｍｉｎの流量でセンサー上を通過させた。Ｆｃ２（活性）、Ｆｃ１（参照）、Ｆｃ２－１（参照を引いたもの）について結合応答がリアルタイムで確認された。溶媒補正をＤＭＳＯ（ＰＢＳ中５％）について行った。データは、ビアコア（Ｂｉａｃｏｒｅ）のＴ２００評価ソフトウェアｖ３．１を用いて解析し、１：１結合モデルを使用してフィッティングした。また、一般式Ｉの化合物について、詳細な速度論的特性評価を実行した。
【0085】
一般式ＩＩの化合物は、図１、図２、および表１に示されるとおり、有望な結合プロファイルおよび速度論的プロファイルを示した。図１は、ＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）への一般式ＩＩの評価化合物の結合のオンレートおよびオフレートを図示している。解離速度定数ｋｄに対して会合速度定数ｋａをプロットすると（ここでは対数目盛で）、親和性が対角線で表されるプロットが作成される。同一対角線上の化合物は、親和性が同じであるが速度論が異なる。図２は、ＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）への一般式ＩＩの評価化合物の結合のオンレートとオフレートをグラフ表示したものである。
【0086】
表１は、ＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）への一般式Ｉの評価化合物の結合の数値（結合のオンレート、オフレート、親和性）を表す。ＫＤは、結合の平衡定数をモル値で表す。
【0087】
【表1】
【0088】
ＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）への、選択した化合物（ピロロン縮合ベンゾシクロヘプテンである一般式ＩＩを有する化合物）の結合に関する詳細な速度論的特性評価を、ビアコア・アッセイ・ハンドブックに準じて推奨されるプロトコルを用いて行った（プロトコル：シングル・サイクル・カイネティクス法による速度論的分析、使用濃度：５％のＤＭＳＯを伴う１×ＰＢＳ中１０、５、２．５、１．２５、０．６２５μＭ、ランニングバッファー：５％のＤＭＳＯを伴う１×ＰＢＳ、温度：２５℃ バッファーブランク：５％のＤＭＳＯを伴う１×ＰＢＳ、使用ウィザード：Ｋｉｎｅｔｉｃｓ／Ａｆｆｉｎｉｔｙ）。化合物（ピロロン縮合ベンゾシクロヘプテンである一般式ＩＩを有する化合物）を、５％のＤＭＳＯを伴う１×ＰＢＳ中、１０μＭの濃度に調製し、連続希釈して５、２．５、１．２５、０．６２５μＭの濃度とした。これらを２５℃で試料コンパートメント内に置いた。シングル・サイクル・カイネティクス・インジェクション法を使用し、これらをフローセル１（参照－ブランク）と２（活性－キナーゼ固定化）に通して、２５℃、３０μｌ／ｍｉｎの流量でセンサー上を通過させた。Ｆｃ２（活性）、Ｆｃ１（参照）、Ｆｃ２－１（参照を引いたもの）について結合応答がリアルタイムで確認された。溶媒補正をＤＭＳＯ（ＰＢＳ中５％）について行った。データは、ビアコアのＴ２００評価ソフトウェアｖ３．１を使用して解析した。データのフィッティングは１：１結合モデルを使用して行い、解離の平衡速度定数（ＫＤ）のみならず速度定数も決定している。
【0089】
一般式ＩＩの化合物は、図３、および表２に提供されるとおり、ＩＣ５０が２～２．５μＭの範囲で、ＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）に対する有効な阻害可能性を示した。図３は、一般式ＩＩの化合物（５、７、８、９、１２、および１６）によるＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）の用量依存性の阻害を表す。表２：表は、グラフから得られた、ＰＩ３Ｋ（１２０ｙ）に対する一般式Ｉの化合物の外挿ＩＣ５０値を表す。
【0090】
【表2】
【0091】
実施例７
ＭＫ２の親和性および速度定数の決定
ＭＫ２について、固定化に好適なバッファーを見つけるために、固定化バッファーの探索を実行し、１０ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ５．５のバッファーが固定化に最適であることを見出した。１０μｌ／ｍｉｎの流量、１０００秒の接触時間で、キナーゼ濃度１０μｇ／ｍｌを使用して、温度２５℃でＭＫ２キナーゼの固定化を実行した。アミンカップリングにより、センサー表面ＣＭ５のフローセル４上に１１１１９．６ＲＵのキナーゼＭＫ２の固定化をうまく実現させることができた。
ＭＫ２の親和性および速度定数の決定
ＭＫ２について、固定化に好適なバッファーを見つけるために、固定化バッファーの探索を実行し、１０ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ５．５のバッファーが固定化に最適であることを見出した。１０μｌ／ｍｉｎの流量、１０００秒の接触時間で、キナーゼ濃度１０μｇ／ｍｌを使用して、温度２５℃でＭＫ２キナーゼの固定化を実行した。アミンカップリングにより、センサー表面ＣＭ５のフローセル４上に１１１１９．６ＲＵのキナーゼＭＫ２の固定化をうまく実現させることができた。
【0092】
固定化後、化合物とＭＫ２との結合に関する速度論的スクリーニングを、ビアコア・アッセイ・ハンドブックに従って推奨されるプロトコルで実行した（プロトコル：単一濃度の化合物を用いた速度論的スクリーニング、使用濃度：５％のＤＭＳＯを伴う１×ＰＢＳ中５０μＭ、ランニングバッファー：５％のＤＭＳＯを伴う１×ＰＢＳ、温度：２５℃、バッファーブランク：５％のＤＭＳＯを伴う１×ＰＢＳ 使用ウィザード：Ｋｉｎｅｔｉｃｓ／Ａｆｆｉｎｉｔｙ）。５％のＤＭＳＯを伴う１×ＰＢＳ中、５０μＭ濃度で化合物（ピロロン縮合ベンゾシクロヘプテンである一般式ＩＩを有する化合物）を調製し、２５℃で試料コンパートメント内に置いた。これらをフローセル３（参照－ブランク）および４（活性－キナーゼ固定化）に通して、２５℃、３０μｌ／ｍｉｎの流量でセンサー上を通過させた。Ｆｃ４（活性）、Ｆｃ３（参照）、Ｆｃ４－３（参照を引き算）について結合応答がリアルタイムで確認された。溶媒補正をＤＭＳＯ（ＰＢＳ中５％）について行った。データは、ビアコアのＴ２００評価ソフトウェアｖ３．１を用いて解析し、フィッティングは、１：１結合モデルを使用して行った。
【0093】
一般式ＩＩの化合物は、有望な結合プロファイルおよび速度論的プロファイルを示した。それらのうち、それらの結合プロファイルおよび速度論的プロファイルに基づいて、一般式ＩＩの最も有望なリード化合物九つを、市販の一つのＭＫ２阻害剤化合物（ＰＦ ３６４４０２２）とともに、さらなる溶液内阻害アッセイのために選択した。結果を、図４、図５、および表３に示す。図４は、ＭＫ２への一般式ＩＩの評価化合物の結合のオンレートおよびオフレートを図示する。解離速度定数ｋｄに対して会合速度定数ｋａをプロットすると（ここでは対数目盛で）、親和性が対角線で表されるプロットが作成される。同一対角線上の化合物は、親和性が同じであるが速度論が異なる。図５は、ＭＫ２への一般式ＩＩの評価化合物の結合のオンレートとオフレートをグラフ表示したものである。表３は、ＭＫ２に対する一般式ＩＩの評価化合物の結合の数値（オンレート、オフレート、結合の親和性）を表す。ＫＤは、結合の平衡定数をモル値で表す。
【0094】
【表3】
【0095】
ＭＫ２に結合する選択した化合物の詳細な速度論的特性評価を、ビアコア・アッセイ・ハンドブックで推奨されているプロトコルを用いて実行した（プロトコル：シングル・サイクル・カイネティクス法を使用する速度論的分析、使用濃度：５％のＤＭＳＯを伴う１×ＰＢＳ中３０、１５、７．５、３．７５、１．８７μＭ、ランニングバッファー：５％のＤＭＳＯを伴う１×ＰＢＳ、温度：２５℃、バッファーブランク：５％のＤＭＳＯを伴う１×ＰＢＳ、使用ウィザード：Ｋｉｎｅｔｉｃｓ／Ａｆｆｉｎｉｔｙ）。化合物を、５％ＤＭＳＯを伴う１×ＰＢＳ中、３０μＭ濃度に調製し、連続希釈して１５、７．５、３．７５、１．８７μＭの濃度とした。これらを２５℃で試料コンパートメント内に置いた。シングル・サイクル・カイネティクス・インジェクション法を使用し、これらをフローセル３（参照－ブランク）と４（活性－キナーゼ固定化）に通して、２５℃、３０μｌ／ｍｉｎの流量でセンサー上を通過させた。Ｆｃ４（活性）、Ｆｃ３（参照）、Ｆｃ４－３（参照を引いたもの）について結合応答がリアルタイムで観察された。溶媒補正をＤＭＳＯ（ＰＢＳ中５％）について行った。データは、ビアコアのＴ２００評価ソフトウェアｖ３．１を使用して解析し、データのフィッティングは、１：１結合モデルを使用して行い、解離の平衡速度定数（ＫＤ）のみならず速度定数も決定した。
【0096】
一般式ＩＩの化合物はＭＫ２に対して有効な阻害能を示しており、それらのＩＣ５０は５２６～７０９ｎＭの間であった。これらの値は、図６および表４に提供されるとおり、市販のＭＫ２阻害剤のＩＣ５０値（５８５ｎＭ）と充分競合している。
【0097】
図６：グラフは、市販のＭＫ２阻害剤ＰＦ ３６４４０２２とともに一般式ＩＩ（１、３、６、８、１２、１３、１４、１５、および１７）の化合物によるＭＫ２の用量依存性の阻害を表す。表４は、グラフから得られた、ＭＫ２に対する一般式ＩＩの化合物の外挿ＩＣ５０値を表す。
【0098】
【表4】
【0099】
発明の利点
● ベンゾシクロヘプテンの主骨格は、天然の前駆体に由来する。
したがって、天然の前駆体を使用することで、化合物の合成のためのステップ数が削減される。
● 植物由来の前駆体を入手するコストは、その植物が自然界に豊富に存在するので非常に低く、よって、工程全体が経済的である。
● この工程はまた、分子の６０～８０％が天然の前駆体に由来し、合成の工程を通じて使用される分子は４０～２０％に過ぎないので、持続可能である。
● 一般式Ｉ－ＶＩの化合物は、毒性が低い。
● 一般式Ｉ～ＶＩの化合物は、ＰＩ３ＫおよびＭＫ２関連疾患の治療に適用可能である。
● ベンゾシクロヘプテンの主骨格は、天然の前駆体に由来する。
したがって、天然の前駆体を使用することで、化合物の合成のためのステップ数が削減される。
● 植物由来の前駆体を入手するコストは、その植物が自然界に豊富に存在するので非常に低く、よって、工程全体が経済的である。
● この工程はまた、分子の６０～８０％が天然の前駆体に由来し、合成の工程を通じて使用される分子は４０～２０％に過ぎないので、持続可能である。
● 一般式Ｉ－ＶＩの化合物は、毒性が低い。
● 一般式Ｉ～ＶＩの化合物は、ＰＩ３ＫおよびＭＫ２関連疾患の治療に適用可能である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】