特表 2023-548848 ループスを処置するための方法および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-21

(54)【発明の名称】ループスを処置するための方法および組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20231114BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20231114BHJP

   C07K 16/46 20060101ALN20231114BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20231114BHJP

   C12N 15/62 20060101ALN20231114BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61K39/395 D

A61K39/395 N

A61P37/06

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P17/06

A61P21/00

A61P9/00

A61P29/00

A61P21/04

A61P17/00

A61P27/02

A61P25/00

A61P7/00

A61P1/04

C07K16/46 ZNA

C12N15/13

C12N15/62 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023526635

(86)(22)【出願日】2021-11-01

(85)【翻訳文提出日】2023-06-30

(86)【国際出願番号】 US2021057625

(87)【国際公開番号】W WO2022094432

(87)【国際公開日】2022-05-05

(31)【優先権主張番号】63/108,406

(32)【優先日】2020-11-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521155829

【氏名又は名称】プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＰＲＯＶＥＮＴＩＯＮ ＢＩＯ， ＩＮＣ．

(71)【出願人】

【識別番号】504438727

【氏名又は名称】マクロジェニクス，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100099623

【弁理士】

【氏名又は名称】奥山 尚一

(74)【代理人】

【識別番号】100125380

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 綾子

(74)【代理人】

【識別番号】100142996

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 聡二

(74)【代理人】

【識別番号】100166268

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 祐

(74)【代理人】

【識別番号】100180231

【弁理士】

【氏名又は名称】水島 亜希子

(72)【発明者】

【氏名】レオン，フランシスコ

(72)【発明者】

【氏名】ダンフォード，ポール

(72)【発明者】

【氏名】ムーア，ポール

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084NA14

4C084ZA021

4C084ZA331

4C084ZA361

4C084ZA511

4C084ZA681

4C084ZA891

4C084ZA941

4C084ZA961

4C084ZB081

4C084ZB131

4C084ZB151

4C084ZB211

4C084ZC411

4C084ZC541

4C085AA13

4C085AA14

4C085AA16

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG02

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045DA76

4H045EA22

4H045FA74

(57)【要約】

一態様では、それを必要としている患者に、有効量の非枯渇性であるＢ細胞阻害剤を投与することを含む、ループスなどのＢ細胞駆動の自己免疫性およびアレルギー性疾患を処置する方法が本明細書中に開示されている。関連組成物も提供される。
【選択図】図７

【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｂ細胞駆動の自己免疫性および／またはアレルギー性疾患を処置するための医薬品を製造するための組成物の使用であって、前記組成物が、非枯渇性であるＢ細胞阻害剤を含み、前記疾患が、健康な対象と比較したＣＤ３２Ｂシグナル伝達の低下によって特徴づけられており、前記Ｂ細胞阻害剤が、低下したＣＤ３２Ｂシグナル伝達にもかかわらずＣＤ３２Ｂをアゴナイズすることができる、使用。

【請求項2】

前記Ｂ細胞阻害剤が、ＣＤ３２ＢのエピトープおよびＣＤ７９Ｂのエピトープと免疫特異的に結合することができるＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９Ｂ二重特異性抗体である、請求項１に記載の使用。

【請求項3】

前記ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９Ｂ二重特異性抗体が、
（Ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬ_{ＣＤ３２Ｂ}ドメイン、
（Ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ_{ＣＤ３２Ｂ}ドメイン、
（Ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＬ_{ＣＤ７９Ｂ}ドメイン、および
（Ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＨ_{ＣＤ７９Ｂ}ドメイン
を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９Ｂ二重特異性抗体が、
（Ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖、
（Ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖、および
（Ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む第３のポリペプチド鎖
を含むＦｃダイアボディである、請求項３に記載の使用。

【請求項5】

前記Ｆｃダイアボディが、約５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの用量で、１回の用量／２～８週間の投薬レジメンで、合計２～２０回の用量で投与される、請求項４に記載の使用。

【請求項6】

前記Ｆｃダイアボディが、約５～２０ｍｇ／ｋｇの用量で、２～６週間毎に１回の用量の投薬レジメンで、合計５～１０回の用量で投与される、請求項４に記載の使用。

【請求項7】

前記Ｆｃダイアボディが、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１回の用量／２～４週間の投薬レジメンで、合計６～８回の用量で投与される、請求項４に記載の使用。

【請求項8】

前記Ｆｃダイアボディが、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間毎に１回の用量の投薬レジメンで、合計６回の用量で投与される、請求項４に記載の使用。

【請求項9】

前記Ｆｃダイアボディが、静脈輸液を介して投与される、請求項４に記載の使用。

【請求項10】

前記Ｆｃダイアボディが、約１～１０時間、または約２～４時間、または約２時間の期間にわたって投与される、請求項９に記載の使用。

【請求項11】

前記Ｆｃダイアボディが、静脈輸液を介して投与される、請求項８に記載の使用。

【請求項12】

前記Ｆｃダイアボディが、約１～１０時間、または約２～４時間、または約２時間の期間にわたって投与される、請求項１１に記載の使用。

【請求項13】

前記疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、皮膚筋炎／多発性筋炎、シェーグレン症候群（ＳＳ）、原発性血管炎（たとえばリウマチ性多発性筋炎／巨細胞動脈炎／ベーチェット病）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、重症筋無力症、天疱瘡、視神経脊髄炎、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、ギラン－バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ）、グレーブス眼症（ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、ＩｇＧ４関連疾患（ＩｇＧ４－ＲＤ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、およびクローン病から選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の使用。

【請求項14】

前記疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の使用。

【請求項15】

前記疾患が慢性全身性エリテマトーデスである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［関連出願の相互参照］
本出願は、その全体で本明細書中に参考として組み込まれている２０２０年１１月１日に出願の米国仮特許出願第６３／１０８，４０６号の優先権を主張するものである。

【0002】

［配列表］
ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された、「０１１００２ｓｅｑ．ｔｘｔ」と題する２０２１年１１月１日に作成した１３，２２０バイトのサイズのＡＳＣＩＩテキストファイルは、その全体で本明細書中に参考として組み込まれている。

【0003】

本開示は、一般に、ループスを処置するための組成物および方法に関し、より詳細には、Ｂ細胞阻害剤によってそれを行うことに関する。

【背景技術】

【0004】

全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、生存、身体障害、および生活の質に顕著な影響を与える慢性の多器官性自己免疫疾患である。この疾患は、出産可能年齢の女性を主に冒すが、すべての年齢層が冒され得る。米ループス財団（Ｌｕｐｕｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ、ＬＦＡ）によれば、米国全体にわたって毎年１６，０００件を超えるループスの新規事例が報告されており、患者数は、米国では少なくとも１５０万人および世界中で５百万人である（ＬＦＡ ２０１４年）。

【0005】

ＳＬＥは、臨床提示と疾患の経過のどちらにおいても極めて多様である（Ｂａｒｔｅｌｓ ２０１４）。疾患の併存症および処置の副作用が、ＳＬＥを有する患者における罹患率および死亡率のリスクを増加させる（Ｂｅｒｔｓｉａｓ ２００８）。ループスの病因および臨床経過の理解の大きな進展ならびに全生存の改善にもかかわらず、ループス患者の全体的な予後診断は不良のままであり、疾患の高い直接および間接的代償を伴う。

【0006】

ＳＬＥは、Ｂ細胞の病原性サブセットおよび複数の自己抗原に対する自己抗体の出現および持続によって特徴づけられており、皮膚、関節、および他の組織中における予測不可能な炎症フレアをもたらす（Ｂａｒｔｅｌｓ ２０１４、Ｃａｎｃｒｏ ２００９）。ループスのために特化して開発された、いくつかの認可された処置が存在していたが、患者はしばしば、その疾患を制御するために、顕著な安全性および耐用性の問題を有するより古い未試験の免疫変調剤に頼らなければならなかった。

【0007】

したがって、ループスを処置するための方法および組成物の必要性が存在する。

【発明の概要】

【0008】

一態様では、非枯渇性であるＢ細胞阻害剤を必要としている対象に、非枯渇性であるＢ細胞阻害剤を投与することを含む、ループスなどのＢ細胞駆動の自己免疫性および／またはアレルギー性疾患を処置する方法が本明細書中に開示されている。一部の実施形態では、対象は、健康な対象と比較してＣＤ３２Ｂシグナル伝達が低下しており、Ｂ細胞阻害剤は、低下したＣＤ３２Ｂシグナル伝達にもかかわらずＣＤ３２Ｂをアゴナイズすることができる。

【0009】

また、非枯渇性であるＢ細胞阻害剤を含む、ループスなどのＢ細胞駆動の自己免疫性および／またはアレルギー性疾患を処置するための医薬品として使用するための組成物も、本明細書中に開示されている。一部の実施形態では、組成物は、健康な対象と比較してＣＤ３２Ｂシグナル伝達が低下している対象を処置するために使用することができ、Ｂ細胞阻害剤は、低下したＣＤ３２Ｂシグナル伝達にもかかわらずＣＤ３２Ｂをアゴナイズすることができる。

【0010】

ループスなどのＢ細胞駆動の自己免疫性および／またはアレルギー性疾患を処置するための医薬品を製造するための組成物であって、非枯渇性であるＢ細胞阻害剤を含む組成物の使用が、本明細書中にさらに開示されている。一部の実施形態では、組成物は、健康な対象と比較してＣＤ３２Ｂシグナル伝達が低下している対象を処置するために使用することができ、Ｂ細胞阻害剤は、低下したＣＤ３２Ｂシグナル伝達にもかかわらずＣＤ３２Ｂをアゴナイズすることができる。

【0011】

一部の実施形態では、Ｂ細胞阻害剤は、ＣＤ３２ＢのエピトープおよびＣＤ７９Ｂのエピトープと免疫特異的に結合することができるＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９Ｂ二重特異性抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９Ｂ二重特異性抗体は、
（Ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬ_{ＣＤ３２Ｂ}ドメイン、
（Ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ_{ＣＤ３２Ｂ}ドメイン、
（Ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＬ_{ＣＤ７９Ｂ}ドメイン、および
（Ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＨ_{ＣＤ７９Ｂ}ドメイン
を含む。

【0012】

一部の実施形態では、ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９Ｂ二重特異性抗体は、
（Ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖、
（Ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖、および
（Ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む第３のポリペプチド鎖
を含むＦｃダイアボディである。

【0013】

一部の実施形態では、Ｆｃダイアボディは、約５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの用量で、１回の用量／２～８週間の投薬レジメンで、合計２～２０回の用量で投与することができる。一部の実施形態では、Ｆｃダイアボディは、約５～２０ｍｇ／ｋｇの用量で、２～６週間毎に１回の用量の投薬レジメンで、合計５～１０回の用量で投与することができる。一部の実施形態では、Ｆｃダイアボディは、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１回の用量／２～４週間の投薬レジメンで、合計６～８回の用量で投与することができる。一部の実施形態では、Ｆｃダイアボディは、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、４週間毎に１回の用量の投薬レジメンで、合計６回の用量で投与することができる。

【0014】

一部の実施形態では、Ｆｃダイアボディは、静脈輸液を介して投与することができる。一部の実施形態では、Ｆｃダイアボディは、約１～１０時間、または約２～４時間、または約２時間の期間にわたって投与することができる。

【0015】

一部の実施形態では、Ｆｃダイアボディは、１０ｍｇ／ｋｇのＩＶまたはＳＣの等価量を４週間毎に１回、無期限に投与することができる（たとえば慢性療法）。

【0016】

一部の実施形態では、疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、皮膚筋炎／多発性筋炎、シェーグレン症候群（ＳＳ）、原発性血管炎（たとえばリウマチ性多発性筋炎／巨細胞動脈炎／ベーチェット病）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、重症筋無力症、天疱瘡、視神経脊髄炎、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、ギラン－バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ）、グレーブス眼症（ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、ＩｇＧ４関連疾患（ＩｇＧ４－ＲＤ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、およびクローン病から選択され得る。一部の実施形態では、疾患は全身性エリテマトーデスである。

【0017】

また、治療上有効な単位用量で提供される（たとえば梱包されている）、本明細書中に開示されているＢ細胞阻害剤を含む医薬組成物も、本明細書中で提供される。本明細書中に開示されている投薬レジメンの指示も提供することができる。

【0018】

特許または出願のファイルは、カラーで作成した少なくとも１つの図面を含有する。カラー図面を有する本特許または特許出願公開のコピーは、請求を行い、必要な手数料を支払った際に、庁によって提供され得る。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】繰り返し投薬の際の用量に比例するＰＫを示す図である。

【図2A】ＰＲＶ－３２７９の繰り返し投薬の後に、％Ｂ細胞の持続的低下がないことを示す図である。

【図2B】ＰＲＶ－３２７９の繰り返し投薬の後に、全Ｂ細胞の持続的低下がないことを示す図である。

【図3A】結合したＢ細胞の用量依存的な割合を示す図である。

【図3B】結合の強度の用量依存的な割合を示す図である。

【図4A】ＩｇＭの持続的かつ用量依存的な低下を示す図である。

【図4B】ＩｇＥの持続的かつ用量依存的な低下を示す図である。

【図5】ＡＤＡの発生の時間および用量依存的な阻害を示す図である。

【図6】正常対象（パネルＡ）またはＳＬＥ患者（パネルＢ）からのＢ細胞の阻害を示す図である。

【図7】第２ａ相研究設計を示す模式図である。

【発明を実施するための形態】

【0020】

一態様では、非枯渇性であるＢ細胞の機能的阻害剤を必要としている対象に、非枯渇性であるＢ細胞の機能的阻害剤を投与することを含む、ループスなどのＢ細胞駆動の自己免疫性および／またはアレルギー性疾患の方法が、本明細書中に開示されている。一部の実施形態では、Ｂ細胞阻害剤は、それぞれその全体が参考として組み込まれている米国特許出願公開第２０１６／０１９４３９６号、国際公開第２０１５／０２１０８９号、および国際公開第２０１７／２１４０９６号中に開示されているものなどの、ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９Ｂ二重特異性抗体である。

【0021】

ヒトにおけるＣＤ３２Ｂの多型性はＳＬＥの有病率の増加と関連しており（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ Ｆｃｇａｍｍａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＩＩｂ（ＦＣＧＲ２Ｂ） ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｉｎ Ｔａｉｗａｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００６；５４（１２）：３９０８－３９１７）、ループス患者の少なくともサブセットにおいて、ＣＤ３２Ｂシグナル伝達の低下の証拠が存在する（Ｆｌｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌｏｓｓ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｌｕｐｕｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ＦｃｇａｍｍａＲＩＩｂ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｔｈｒｏｕｇｈ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｆｒｏｍ ｌｉｐｉｄ ｒａｆｔｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００５；１１（１０）：１０５６－１０５８）。驚くべきことに、本明細書中に開示されているように、ＰＲＶ－３２７９は、ループス患者からのＢ細胞の機能を、健康な対照からのものと同程度まで抑制できることが示されている。したがって、ＰＲＶ－３２７９は、低下したＣＤ３２Ｂシグナル伝達にもかかわらず、ループスにおけるＣＤ３２Ｂ経路をアゴナイズまたは活性化することができる。

【0022】

［定義］
便宜のため、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で用いられる特定の用語をここに集める。別段に定義しない限りは、本明細書中で使用するすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の技術者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

【0023】

単語「ａ」または「ａｎ」の使用は、特許請求の範囲および／または明細書中において用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と併せて使用した場合は、「１つ」を意味し得るが、「１つまたは複数」、「少なくとも１つ」、および「１つ以上」の意味とも一貫している。

【0024】

本出願全体にわたって、用語「約」とは、値が、値を決定するために用いられる方法／装置の誤差の固有のばらつき、または研究対象間に存在するばらつきを含むことを示すために使用する。典型的には、この用語は、状況に応じて、およそ１％もしくはそれ未満、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のばらつきを包含することを意味する。

【0025】

用語「実質的に」とは、５０％より高い、好ましくは８０％高い、最も好ましくは９０％または９５％より高いことを意味する。

【0026】

特許請求の範囲中における用語「または」の使用は、代替物のみを指すまたは代替物が相互排他的であると明確に示されていない限りは、「および／または」を意味するために使用するが、本開示は、代替物のみおよび「および／または」を指す定義を支持する。

【0027】

本明細書および特許請求の範囲で使用する用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などのｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇのあらゆる形態）、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」などのｈａｖｉｎｇのあらゆる形態）、「含む、挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）などのｉｎｃｌｕｄｉｎｇのあらゆる形態」）、または「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」などのｃｏｎｔａｉｎｉｎｇのあらゆる形態）は、包括的またはオープンエンドであり、追加の列挙していない要素または方法ステップを排除しない。本明細書中に記述する任意の実施形態を、本発明の任意の方法、システム、宿主細胞、発現ベクター、および／または組成物に関して実行できることが企図される。さらに、本発明の組成物、システム、宿主細胞、および／またはベクターを使用して、本発明の方法およびタンパク質を達成することができる。

【0028】

本明細書中で使用する用語「から本質的になる」とは、所定の実施形態に必要な要素をいう。この用語は、本開示のその実施形態の基本的かつ新規または機能的な特徴に実質的な影響を与えない追加の要素の存在を許容する。

【0029】

用語「からなる」とは、本明細書中に記載の組成物、方法、および対応するその構成要素をいい、実施形態の説明中に列挙されていない、いかなる要素をも排除する。

【0030】

用語「たとえば」およびその対応する略記「ｅ．ｇ．」（斜体であるかどうかにかかわらない）の使用は、列挙した具体的な用語が代表的な例であり、別段に明確に記述した場合以外は、本発明の実施形態は、参照または引用した具体的な例に限定されることを意図しないことを意味する。

【0031】

本明細書中で使用する「抗体」または「抗体分子」とは、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質、たとえば免疫グロブリン鎖またはその断片をいう。抗体分子には抗体（たとえば完全長抗体）および抗体断片が包含される。一実施形態では、抗体分子は、完全長抗体の抗原結合断片もしくは機能的断片、または完全長免疫グロブリン鎖を含む。たとえば、完全長抗体は、天然に存在する、または正常な免疫グロブリン遺伝子断片組み換えプロセスによって形成された、免疫グロブリン（Ｉｇ）分子（たとえばＩｇＧ）である。実施形態では、抗体分子とは、免疫学的に活性のある、抗体断片などの免疫グロブリン分子の抗原結合部分をいう。抗体断片、たとえば機能的断片とは、抗体の一部分、たとえば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆ（ａｂ）_２、可変断片（Ｆｖ）、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、または単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。機能的抗体断片は、インタクトな（たとえば完全長の）抗体によって認識されるものと同じ抗原と結合する。また、用語「抗体断片」または「機能的断片」としては、重鎖および軽鎖の可変領域からなる「Ｆｖ」断片、または軽鎖および重鎖の可変領域がペプチドリンカーによって接続されている組換え単鎖ポリペプチド分子（「ｓｃＦｖ タンパク質」）などの、可変領域からなる単離した断片も挙げられる。一部の実施形態では、抗体断片は、Ｆｃ断片または単一アミノ酸残基などの抗原結合活性を有さない抗体の一部分は含まない。例示的な抗体分子としては、完全長抗体および抗体断片、たとえば、ｄＡｂ（ドメイン抗体）、単鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）_２断片、および単鎖可変断片（ｓｃＦｖｓ）が挙げられる。用語「Ｆａｂ」および「Ｆａｂ断片」は互換性があるように使用され、抗体のそれぞれの重鎖および軽鎖からの１つの定常ドメインおよび１つの可変ドメイン、すなわち、Ｖ_Ｌ、Ｃ_Ｌ、Ｖ_Ｈ、およびＣ_Ｈ１を含む領域をいう。

【0032】

本明細書全体にわたって、ＩｇＧ重鎖の定常領域中の残基の付番は、参照により明確に本明細書の一部をなす、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５^ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，ＮＨ１，ＭＤ （１９９１）にあるようなＥＵインデックスのものである（「Ｋａｂａｔ」）。用語「ＫａｂａｔにあるようなＥＵインデックス」とは、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の付番をいう。免疫グロブリンの成熟重鎖および軽鎖の可変ドメインからのアミノ酸は、鎖中のアミノ酸の位置によって命名される。Ｋａｂａｔは、抗体の数々のアミノ酸配列を記載し、それぞれの部分群についてアミノ酸コンセンサス配列を同定し、それぞれのアミノ酸に残基番号を割り当てており、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔによって定義されるように同定される（Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．＆Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．（（１９８７）“Ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，”．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７）によって定義されたＣＤＲ_Ｈ１は５個前の残基から始まることを理解されたい）。Ｋａｂａｔの付番スキームは、保存的アミノ酸を参照して、当該の抗体をＫａｂａｔ中のコンセンサス配列のうちの１つとアラインメントすることによって、概論に含まれない抗体へと拡張可能である。残基番号を割り当てるこの方法は、当分野において標準的となっており、キメラまたはヒト化変異体を含めた異なる抗体中の相当する位置のアミノ酸を容易に同定する。たとえば、ヒト抗体軽鎖の位置５０のアミノ酸は、マウス抗体軽鎖の位置５０のアミノ酸に相当する位置を占有する。

【0033】

実施形態では、抗体分子は単一特異性である、たとえば、これは単一のエピトープに対する結合特異性を含む。一部の実施形態では、抗体分子は多特異性である、たとえば、これは複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第１のエピトープに対する結合特異性を有し、第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第２のエピトープに対する結合特異性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は二重特異性抗体分子である。

【0034】

用語「二重特異性抗体分子」、「ダイアボディ」、およびＤＡＲＴ（登録商標）タンパク質とは、本明細書中で互換性があるように使用され、複数（たとえば、２つ、３つ、４つ、またはそれより多く）のエピトープおよび／または抗原に対する特異性を有する抗体分子をいう。一部の実施形態では、抗体は、それぞれその全体が参考として組み込まれている米国特許出願公開第２０１６／０１９４３９６号、国際公開第２０１５／０２１０８９号、および国際公開第２０１７／２１４０９６号中に開示されているものなどの、抗原結合が可能なダイアボディまたは足場であることができる。一部の実施形態では、抗体は、ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９Ｂ二重特異性ダイアボディ（すなわち「ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９Ｂダイアボディ」、およびＦｃドメインをさらに含むそのようなダイアボディ（すなわち「ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９Ｂ Ｆｃダイアボディ」）であることができる。一実施形態では、抗体は、チャイニーズハムスター卵巣細胞中で産生させた分子量１１１．５ｋＤａのヒト化ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９Ｂ ＤＡＲＴ（登録商標）タンパク質であることができる。

【0035】

本明細書中で使用する「抗原」（Ａｇ）とは、すべてのタンパク質またはペプチドを含む高分子をいう。一部の実施形態では、抗原は、たとえば特定の免疫細胞の活性化および／または抗体の産生に関与する、免疫応答を誘発することができる分子である。抗原は抗体の産生に関与しているだけではない。Ｔ細胞受容体も抗原を認識した（ただし、そのペプチドまたはペプチド断片がＭＨＣ分子と複合体を形成している抗原）。ほぼすべてのタンパク質またはペプチドを含む任意の高分子が抗原となることができる。抗原はまた、ゲノム組換えまたはＤＮＡに由来することもできる。たとえば、免疫応答を誘発することができるタンパク質をコードしているヌクレオチド配列または部分ヌクレオチド配列を含む任意のＤＮＡは、「抗原」をコードしている。実施形態では、抗原は、遺伝子の完全長ヌクレオチド配列のみによってコードされている必要はなく、また、抗原は遺伝子によってコードされている必要もまったくない。実施形態では、抗原は合成であることができる、または、生体試料、たとえば、組織試料、腫瘍試料、細胞、もしくは他の生物学的構成要素の流体に由来することができる。本明細書中で使用する「腫瘍抗原」、または互換性がある「がん抗原」としては、がん、たとえば、免疫応答を誘発することができるがん細胞または腫瘍微小環境上に存在するまたはそれに関連する任意の分子が挙げられる。本明細書中で使用する「免疫細胞抗原」としては、免疫応答を誘発することができる免疫細胞上に存在するまたはそれに関連する任意の分子が挙げられる。

【0036】

抗体分子の「抗原結合部位」または「抗原結合断片」または「抗原結合部分」（本明細書中で互換性があるように使用される）とは、抗原結合に参加する、抗体分子、たとえばＩｇＧなどの免疫グロブリン（Ｉｇ）分子の一部をいう。一部の実施形態では、抗原結合部位は重（Ｈ）および軽（Ｌ）鎖の可変（Ｖ）領域のアミノ酸残基によって形成される。重鎖および軽鎖の可変領域内の３つの高度に相違するストレッチは超可変領域と呼ばれ、「フレームワーク領域」（ＦＲ）と呼ばれる、より保存的な隣接するストレッチの間に配置されている。ＦＲとは、自然において免疫グロブリン中で超可変領域の間かつそれに隣接して見つかるアミノ酸配列である。実施形態では、抗体分子中において、軽鎖の３つの超可変領域および重鎖の３つの超可変領域は、三次元空間中において互いに対して配置されて抗原結合表面を形成し、これは結合した抗原の三次元表面に相補的である。重鎖および軽鎖のそれぞれの３つの超可変領域は「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」と呼ばれる。フレームワーク領域およびＣＤＲは、たとえば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２およびＣｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７中に定義および記載されている。それぞれの可変鎖（たとえば可変重鎖および可変軽鎖）は、典型的には３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成されており、アミノ末端からカルボキシ末端へとＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４のアミノ酸順序で配置されている。可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲは、一般に、位置２７～３２（ＣＤＲ１）、５０～５６（ＣＤＲ２）、および９１～９７（ＣＤＲ３）の残基を含むと定義されている。可変重鎖（ＶＨ）ＣＤＲは、一般に、位置２７～３３（ＣＤＲ１）、５２～５６（ＣＤＲ２）、および９５～１０２（ＣＤＲ３）の残基を含むと定義されている。当業者は、ループは抗体間で様々な長さであることができ、フレームワークが抗体間で一貫した付番を有するようにＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｉａなどの付番システムが支配することを理解されよう。

【0037】

一部の実施形態では、抗体の抗原結合断片（たとえば融合分子の一部として含まれる場合）は、完全Ｆｃドメインを欠くまたは有さないことができる。ある特定の実施形態では、抗体結合断片は完全ＩｇＧまたは完全Ｆｃを含まないが、軽鎖および／または重鎖からの１つまたは複数の定常領域（またはその断片）を含み得る。一部の実施形態では、抗原結合断片は、いかなるＦｃドメインをも完全に含まないことができる。一部の実施形態では、抗原結合断片は、完全Ｆｃドメインを実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、抗原結合断片は、完全Ｆｃドメインの一部分（たとえば、ＣＨ２もしくはＣＨ３ドメインまたはその一部分）を含むことができる。一部の実施形態では、抗原結合断片は完全Ｆｃドメインを含むことができる。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、ＩｇＧドメイン、たとえば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ Ｆｃドメインである。一部の実施形態では、ＦｃドメインはＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含む。

【0038】

本明細書中で使用する「投与すること」および同様の用語は、組成物を、処置する個体に送達することを意味する。好ましくは、本開示の組成物は、たとえば、皮下、筋肉内、または好ましくは静脈内経路を含む非経口によって投与する。

【0039】

本明細書中で使用する「有効量」とは、任意の医療または診断試験に伴うであろう合理的なリスク／便益比で所望の局所または全身作用を提供するために十分である、生物活性剤または診断用薬剤の量を意味する。これは、患者、疾患、行われている処置、および薬剤の性質に応じて変動し得る。治療上有効な量は、処置する患者および病状、患者の体重および年齢、病状の重篤度、投与の様式などに応じて変動し得、これは当業者によって容易に決定することができる。投与の用量は、たとえば、約１ｎｇ～約１０，０００ｍｇ、約５ｎｇ～約９，５００ｍｇ、約１０ｎｇ～約９，０００ｍｇ、約２０ｎｇ～約８，５００ｍｇ、約３０ｎｇ～約７，５００ｍｇ、約４０ｎｇ～約７，０００ｍｇ、約５０ｎｇ～約６，５００ｍｇ、約１００ｎｇ～約６，０００ｍｇ、約２００ｎｇ～約５，５００ｍｇ、約３００ｎｇ～約５，０００ｍｇ、約４００ｎｇ～約４，５００ｍｇ、約５００ｎｇ～約４，０００ｍｇ、約１μｇ～約３，５００ｍｇ、約５μｇ～約３，０００ｍｇ、約１０μｇ～約２，６００ｍｇ、約２０μｇ～約２，５７５ｍｇ、約３０μｇ～約２，５５０ｍｇ、約４０μｇ～約２，５００ｍｇ、約５０μｇ～約２，４７５ｍｇ、約１００μｇ～約２，４５０ｍｇ、約２００μｇ～約２，４２５ｍｇ、約３００μｇ～約２，０００、約４００μｇ～約１，１７５ｍｇ、約５００μｇ～約１，１５０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１，１２５ｍｇ、約１ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約１．２５ｍｇ～約１，０７５ｍｇ、約１．５ｍｇ～約１，０５０ｍｇ、約２．０ｍｇ～約１，０２５ｍｇ、約２．５ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約３．０ｍｇ～約９７５ｍｇ、約３．５ｍｇ～約９５０ｍｇ、約４．０ｍｇ～約９２５ｍｇ、約４．５ｍｇ～約９００ｍｇ、約５ｍｇ～約８７５ｍｇ、約１０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約８２５ｍｇ、約３０ｍｇ～約８００ｍｇ、約４０ｍｇ～約７７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約７２５ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６７５ｍｇ、約４００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ～約６２５ｍｇの範囲の、本明細書中に提供する抗体またはその抗原結合部分であることができる。投薬は、たとえば、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、または６週間毎であり得る。最適な治療反応を提供するために投薬レジメンを調節し得る。有効量とは、薬剤のいかなる毒性または有害な効果（副作用）もが、最小化されているおよび／または有益な効果に上回られているものである。投与は、静脈内で、正確にまたは約の３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、もしくは２４ｍｇ／ｋｇを、毎週（１週間に１回）、または隔週（２週間に１回）の頻度であり得る。追加の投薬レジメンは以下に記載されている。

【0040】

本明細書中で使用する「薬学的に許容される」とは、一般に安全であり、無毒性であり、生物学的にも他の様式でも望ましくないものではない医薬組成物の調製において有用であるものをいい、獣医学的使用およびヒト製薬的使用のために許容されるものが挙げられる。「薬学的に許容される液体担体」の例としては、水および有機溶媒が挙げられる。好ましい薬学的に許容される水性の液体としては、ＰＢＳ、生理食塩水、およびデキストロース溶液などが挙げられる。

【0041】

本開示の様々な態様は以下にさらに詳述されている。追加の定義は本明細書全体にわたって記載されている。

【0042】

＜非枯渇性Ｂ細胞阻害剤および医薬組成物＞
様々な実施形態では、Ｂ細胞阻害剤を、ＳＬＥおよび他の自己免疫性またはアレルギー性疾患を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、そのようなＢ細胞阻害剤は非枯渇性免疫調節物質である。本明細書中で使用する「非枯渇性（ｎｏｎ－ｄｅｐｌｅｔｉｏｎａｌ）」または「非枯渇性（ｎｏｎ－ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ）」とは、阻害剤または免疫調節物質がＢ細胞活性を完全には枯渇させないことを意味する。他方では、Ｂ細胞の「枯渇」とは、Ｂ細胞を排除または破壊するように働くことを意味し、抗ＣＤ２０抗体、たとえばリツキシマブなどである。したがって、一実施形態では、本明細書中に開示されている非枯渇性Ｂ細胞阻害剤または免疫調節物質はリツキシマブではない。一部の実施形態では、非枯渇性Ｂ細胞阻害剤または免疫調節物質は抗ＣＤ２０抗体または他のＣＤ２０阻害剤ではない。

【0043】

例示的な非枯渇性Ｂ細胞阻害剤としては、それだけには限定されないが、ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９Ｂ二重特異性阻害剤、ＣＤ３２Ｂモジュレーター、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）遮断剤、たとえば抗ＣＤ２２分子、Ｂ細胞生存および活性化阻害剤、たとえばＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）またはベリムマンブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｎｂ）などのＡ増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）阻害剤、抗ＣＤ４０および抗ＣＤ４０Ｌ分子、ならびにイブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５）およびアカラブルチニブなどのブルトン（Ｂｒｕｔｏｎ）チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤が挙げられる。

【0044】

一部の実施形態では、Ｂ細胞阻害剤は、すべてその全体が参考として組み込まれている、米国特許出願公開第２０１６／０１９４３９６号、国際公開第２０１５／０２１０８９号、および国際公開第２０１７／２１４０９６号中に開示されているものなどの、ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９Ｂ二重特異性抗体、またはその抗原結合断片であることができる。

【0045】

例示的なＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９Ｂ二重特異性ダイアボディは２本以上のポリペプチド鎖を含むことができ、
（１）ＣＤ３２Ｂ（ＶＬ_{ＣＤ３２Ｂ}）と結合する抗体のＶＬドメインであって、
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQEIS GYLSWLQQKP GKAPRRLIYA
ASTLDSGVPS RFSGSESGTE FTLTISSLQP EDFATYYCLQ YFSYPLTFGG
GTKVEIK
の配列（配列番号１）を有するＶＬ_{ＣＤ３２Ｂ}ドメイン
（２）ＣＤ３２Ｂ（ＶＨ_{ＣＤ３２Ｂ}）と結合する抗体のＶＨドメインであって、
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS DAWMDWVRQA PGKGLEWVAE
IRNKAKNHAT YYAESVIGRF TISRDDAKNS LYLQMNSLRA EDTAVYYCGA
LGLDYWGQGT LVTVSS
の配列（配列番号２）を有するＶＨ_{ＣＤ３２Ｂ}ドメイン
（３）ＣＤ７９Ｂ（ＶＬ_{ＣＤ７９Ｂ}）と結合する抗体のＶＬドメインであって、
DVVMTQSPLS LPVTLGQPAS ISCKSSQSLL DSDGKTYLNW FQQRPGQSPN
RLIYLVSKLD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
LTFGGGTKLE IK
の配列（配列番号３）を有するＶＬ_{ＣＤ７９Ｂ}ドメイン
（４）ＣＤ７９Ｂ（ＶＨ_{ＣＤ７９Ｂ}）と結合する抗体のＶＨドメインであって、
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGM
IDPSDSETHY NQKFKDRVTM TTDTSTSTAY MELRSLRSDD TAVYYCARAM
GYWGQGTTVT VSS
の配列（配列番号４）を有するＶＨ_{ＣＤ７９Ｂ}ドメイン
を含むことができる。

【0046】

一実施形態では、Ｂ細胞阻害剤は、ＰＲＶ－３２７９、チャイニーズハムスター卵巣細胞中で産生させた分子量１１１．５ｋＤａのヒト化ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ＢＤＡＲＴ（登録商標）タンパク質であることができる。ＤＡＲＴ（登録商標）タンパク質は、２つの明白に異なる抗原と同時に結合することができる、二重特異性の、抗体に基づく分子である。ＰＲＶ－３２７９は、Ｂリンパ球上のＣＤ３２Ｂ（Ｆｃガンマ受容体ＩＩｂ）およびＣＤ７９Ｂ（Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）複合体の免疫グロブリン関連ベータサブユニット）を標的とするように設計されている。Ｂリンパ球上におけるＣＤ３２ＢおよびＣＤ７９Ｂの優先的なシス結合様式での同時ライゲーションは、ＣＤ３２Ｂとカップリングさせた免疫受容体チロシンに基づく阻害性モチーフシグナル伝達を始動させ、これが、広範な枯渇なしに、抗原媒介性のナイーブおよび記憶Ｂ細胞の活性化を減少させる。インビボ半減期を延長させるために、ＰＲＶ－３２７９は、ＦｃγＲおよび補体との望ましくない結合を大きく低下させるか排除するが、新生児ＦｃＲ結合に対する親和性を保持してこの受容体によって媒介されたＩｇＧサルベージ経路を利用するように突然変異させた、ヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）１ Ｆｃ領域も含有する。

【0047】

ＣＤ３２Ｂ分子は、Ｂ細胞ならびにマクロファージ、好中球、および肥満細胞などの他の免疫エフェクター細胞上で広く発現される膜貫通の阻害性受容体である。ＰＲＶ－３２７９の抗ＣＤ３２Ｂ構成要素は、ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ社専売のマウスモノクローナル抗体（ｍＡｂ）８Ｂ５のヒト化バージョンに基づいている。ＣＤ７９Ｂは、Ｂ細胞上で排他的に発現される、ＢＣＲの必須のシグナル伝達構成要素である。ＰＲＶ－３２７９の抗ＣＤ７９Ｂ構成要素はマウスｍＡｂ ＣＢ３のヒト化バージョンに基づいている。

【0048】

一実施形態では、ＰＲＶ－３２７９は、

の配列を含む（ＣＤＲに下線を引き、コイルドメインは太字である）。

【0049】

一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書中に開示されているＢ細胞阻害剤および薬学的に許容される担体を含む。Ｂ細胞阻害剤は、薬学的に許容される担体を用いて医薬組成物内に配合することができる。

【0050】

本明細書中で使用する「薬学的に許容される担体」としては、任意かつすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、緩衝剤、ならびに生理的に適合性のある他の賦形剤が挙げられる。好ましくは、担体は非経口、経口、または外用の投与に適切である。投与経路に応じて、活性化合物、たとえば小分子または生物製剤は、酸の作用および化合物を失活させ得る他の天然条件から化合物を保護する材料でコーティングし得る。

【0051】

薬学的に許容される担体としては、無菌的な水溶液または分散体および無菌的な注射用溶液または分散体を即時調製するための無菌的な粉末、ならびに錠剤、丸薬、カプセルなどを調製するための慣用の賦形剤が挙げられる。製薬的に活性のある物質を配合するためのそのような媒体および薬剤の使用は当分野で知られている。いかなる慣用の媒体または薬剤も、活性化合物と不適合である場合以外は、本明細書中に提供する医薬組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性化合物も組成物内に取り込ませることができる。

【0052】

薬学的に許容される担体としては、薬学的に許容される抗酸化剤を挙げることができる。製薬的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなどの油可溶性抗酸化剤、および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤が挙げられる。

【0053】

本明細書中に提供する医薬組成物において用い得る適切な水性および非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。必要な場合は、適切な流動性を、たとえば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散体の場合は所要の粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、等張化剤、たとえば、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、または塩化ナトリウムを組成物中に含めることが有用であり得る。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、たとえばモノステアリン酸塩およびゼラチンを含めることによってもたらすことができる。

【0054】

これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの機能的賦形剤も含有し得る。

【0055】

治療的組成物は、典型的には、無菌的、非系統学的（ｎｏｎ－ｐｈｙｌｏｇｅｎｉｃ）、かつ製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の秩序構造として配合することができる。

【0056】

無菌的注射用溶液は、活性化合物を、所要量で、適切な溶媒中に、必要に応じて上に列挙した構成成分のうちの１つまたは組合せと共に取り込ませ、続いて、たとえば微量濾過によって滅菌することによって、調製することができる。一般に、分散体は、活性化合物を、基本分散媒および上に列挙したものからの所要の他の構成成分を含有する無菌的ビヒクル内に取り込ませることによって調製する。無菌的注射用溶液を調製するための無菌的粉末の場合、調製方法としては、活性成分および事前に無菌濾過したその溶液からの任意の追加の所望の構成成分の粉末を与える、真空乾燥および凍結乾燥が挙げられる。活性薬剤（複数でもよい）を、追加の薬学的に許容される担体（複数でもよい）および必要であり得る任意の保存料、緩衝剤、または噴霧剤と共に、無菌的条件下で混合し得る。

【0057】

微生物の存在の防止は、上記の滅菌手順、ならびに様々な抗細菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含の両方によって確実にし得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物内に含めることも望ましい場合がある。さらに、注射用製薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の包含によってもたらし得る。

【0058】

最適な所望の応答（たとえば治療反応）を提供するために投薬レジメンを調節する。たとえば、単一ボーラスを投与し得る、いくつかの分割用量を経時的に投与し得る、または、治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に低下または増加させ得る。

【0059】

抗体を投与するための例示的な投薬範囲としては、１０～１０００ｍｇ（抗体）／ｋｇ（患者の体重）、１０～８００ｍｇ／ｋｇ、１０～６００ｍｇ／ｋｇ、１０～４００ｍｇ／ｋｇ、１０～２００ｍｇ／ｋｇ、３０～１０００ｍｇ／ｋｇ、３０～８００ｍｇ／ｋｇ、３０～６００ｍｇ／ｋｇ、３０～４００ｍｇ／ｋｇ、３０～２００ｍｇ／ｋｇ、５０～１０００ｍｇ／ｋｇ、５０～８００ｍｇ／ｋｇ、５０～６００ｍｇ／ｋｇ、５０～４００ｍｇ／ｋｇ、５０～２００ｍｇ／ｋｇ、１００～１０００ｍｇ／ｋｇ、１００～９００ｍｇ／ｋｇ、１００～８００ｍｇ／ｋｇ、１００～７００ｍｇ／ｋｇ、１００～６００ｍｇ／ｋｇ、１００～５００ｍｇ／ｋｇ、１００～４００ｍｇ／ｋｇ、１００～３００ｍｇ／ｋｇ、および１００～２００ｍｇ／ｋｇが挙げられる。例示的な投薬スケジュールとしては、３日毎に１回、５日毎に１回、７日毎に１回（すなわち１週間に１回）、１０日毎に１回、１４日毎に１回（すなわち２週間毎に１回）、２１日毎に１回（すなわち３週間毎に１回）、２８日毎に１回（すなわち４週間毎に１回）、１カ月に１回、５週間毎に１回、および６週間毎に１回が挙げられる。

【0060】

一部の実施形態では、約５～４０ｍｇ／ｋｇ、約５～２０ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ／ＰＲＶ－３２７９の用量を、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間５毎に１回、または６週間毎に１回、投与することができる。１回用量、２回用量、または３回用量などの、１回または複数回の用量を投与することができる。投与は、ＩＶ輸液を介するものであることができる。前述のものの任意の組合せ（たとえば、３回用量の１０ｍｂ／ｋｇ／用量、４週間毎に１回）を、使用することができる。一部の実施形態では、第１の用量を、遺伝子治療の２～６週間（たとえば４週間）前に、第２の用量を、遺伝子治療とほぼ同時に、第３の用量を、遺伝子治療の２～６週間（たとえば４週間）後に与えることができる。それ以降、遺伝子治療ベクター（たとえばｒＡＡＶ）および／または導入遺伝子に対する特異的抗体の量を検査することによって、患者をモニタリングすることができる。抗体が検出されないまたはわずかしか検出されない場合は、追加のＰＲＶ－３２７９の必要はない。有意な量の抗体が存在する場合は、１回または複数回の用量のＰＲＶ－３２７９を投与することができる。

【0061】

投与の容易性および投薬の均一性のために、非経口組成物を単位剤形で配合することが有利であり得る。本明細書中で使用する単位剤形とは、処置する患者の単位投薬に適した物理的に別個の単位をいう。それぞれの単位は、任意の所要の製薬的担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された、事前に決定された量の活性薬剤を含有する。単位剤形の仕様は、（ａ）活性化合物のユニークな特徴および達成する特定の、ならびに（ｂ）個体において感度を処置するための、そのような活性化合物を配合する分野に固有の制限によって指示され、それに直接依存する。

【0062】

本明細書中に開示されている医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、患者に対して毒性とならずに、特定の患者、組成物、および投与様式において所望の治療反応を達成するために有効である、活性成分の量を得るために、変動させ得る。投与のコンテキストにおいて本明細書中で使用する「非経口」とは、経腸および外用投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、それだけには限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、および胸骨内の注射、ならびに輸液が挙げられる。

【0063】

本明細書中で使用する語句「非経口投与」および「非経口投与した」とは、経腸（すなわち消化管を介する）および外用投与以外の、通常は注射または輸液による投与様式をいい、それだけには限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、および胸骨内の注射、ならびに輸液が挙げられる。静脈内注射および輸液が抗体投与にしばしば（であるが排他的ではなく）使用される。

【0064】

本明細書中に提供する薬剤を製薬としてヒトまたは動物に投与する場合、これらは、単独で、または、たとえば０．００１～９０％（たとえば０．００５～７０％、たとえば０．０１～３０％）の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えることができる。

【0065】

＜治療的使用および方法＞
本明細書中に開示されている組成物は、Ｂ細胞および／または自己抗体によって媒介される自己免疫疾患を防止、妨害、および処置するために使用され得る。一部の実施形態では、疾患を、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、皮膚筋炎／多発性筋炎、シェーグレン症候群（ＳＳ）、原発性血管炎（たとえばリウマチ性多発性筋炎／巨細胞動脈炎／ベーチェット病）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、重症筋無力症、天疱瘡、視神経脊髄炎、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、ギラン－バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ）、グレーブス眼症（ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、ＩｇＧ４関連疾患（ＩｇＧ４－ＲＤ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、およびクローン病から選択することができる。一部の実施形態では、疾患は全身性エリテマトーデスである。

【0066】

Ｂ細胞の活性化は、ＳＬＥの病因において一般的であるだけでなく、その中心でもあり（Ｚｈａｎｇ ２００１、Ｓｔｏｈｌ ２００３、Ｃｈｕ ２００９）、この疾患におけるＢ細胞の下方調節の理論的根拠を支持している。ループスでは慢性の、場合によっては生涯にわたる免疫抑制が必要であることを考慮すると、特に魅力的なＢ細胞標的化治療剤は、活性化されたＢ細胞のすべてのサブセットを迅速に阻害するが、休止Ｂ細胞を枯渇または不活性化をさせないことができる治療剤であろう。

【0067】

一部の実施形態では、ＰＲＶ－３２７９はフレアを防止する、すなわち、ベースラインのステロイド処置によって誘導される活動性疾患の寛解の後の２４週間の間、および主要なバックグラウンド医薬品の離脱後に、ＳＬＥ徴候および症状の改善を維持する。これは、以下によって測定することができる（１）臨床家による変化の全般印象（Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ））（ＣＧＩＣ）に対する有意な悪化を有する、ＳＬＥ疾患がフレアについてのアメリカループス財団（ＬＦＡ）国際コンセンサス定義を満たすという調査員の評価、（２）ハイブリッドした全身性エリテマトーデス疾患活動性インデックス（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＳＬＥＤＡＩ）のベースラインからの増加が４点以上、（３）１以上のイギリス諸島ループス評価グループ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ）（ＢＩＬＡＧ）Ａ、および／または（４）「より悪い」もしくは「新しい」の格付けを有するＢＩＬＡＧ Ｂスコア。

【0068】

一部の実施形態では、ＰＲＶ－３２７９は、抗マラリア剤、１０ｍｇまでのプレドニゾン（または同等のコルチコステロイド）、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を例外として併用薬の非存在下で、コルチコステロイド（たとえば、酢酸メチルプレドニゾロン（Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）または同等）の筋肉内（ＩＭ）注射、２０～１００ｍｇ）によって開始される疾患寛解期間を延長させる。

【0069】

一部の実施形態では、ＰＲＶ－３２７９は、患者が低用量のコルチコステロイドを達成して持続することを可能にする。一部の実施形態では、ＰＲＶ－３２７９は、患者が、欧州対リウマチ連盟（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）（ＥＵＬＡＲ）に推奨される低疾患および低ステロイドの両方の処置目標を達成して持続することを可能にする。一部の実施形態では、ＰＲＶ－３２７９は、患者が報告したその身体機能の格付けを改善させ、ＳＬＥレスポンダーインデックス－４（ＳＲＩ－４）に基づくそれぞれの症状の改善について厳密な定義を使用して、ＳＬＥの１つまたは複数の徴候および症状を低下させる。一部の実施形態では、ＰＲＶ－３２７９は、イギリス諸島ループス評価グループ（ＢＩＬＡＧ）インデックスによってベースラインで中等度または重度に活動性として格付けされたすべての器官において、疾患活動性を低下させる。

【0070】

他の実施形態では、ＰＲＶ－３２７９の効果は、末梢血ｍＲＮＡ分析において、Ｂ細胞もしくは形質細胞シグネチャなどの特定の事前に決定された表現型、および／または炎症性／１型インターフェロンシグネチャの非存在に関連している。

【実施例】

【0071】

実施した実験および達成された結果を含む以下の実施例は、例示目的のみで提供し、本開示を限定するものと解釈されるべきでない。

【0072】

［実施例１：ＰＲＶ－３２７９の安全性および耐用性］
２週間毎に１回投与され、２つの用量レベル（３および１０ｍｇ／ｋｇ）の３回の輸液として与えられるＰＲＶ－３２７９の安全性および耐用性を評価するために、反復投与用量漸増（ＭＡＤ）研究（ＰＲＥＶＡＩＬ１）を設計した。第二の目的は、ＰＲＶ－３２７９の複数用量ＰＫおよび免疫原性を特徴づけることであった。予備的目的は、標的結合およびＢ細胞機能に関する潜在的なバイオマーカーに対するＰＲＶ－３２７９の効果の探索を含んでいた。

【0073】

１６人の健康な対象を登録した。８人の対象のそれぞれのコホートが、ＰＲＶ－３２７９またはプラセボを３：１の比で受けた（ＰＲＶ－３２７９はｎ＝６人、プラセボはｎ＝２人）。１４人の対象が予定されたすべての処置をプロトコル通りに受け、研究の臨床安全結果を完了した。

【0074】

ＰＲＶ－３２７９は十分に許容されていた。特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）、重篤な、処置により発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤有害事象（ＳＡＥ）、または死をもたらしたＴＥＡＥはなかった。１０ｍｇ／ｋｇのＰＲＶ－３２７９を受けた１人（１６．７％）の対象が、調査員によって研究薬物に関連しているとみなされた４件の軽度のＴＥＡＥ（腹痛、暑さを感じる、冷汗、および多汗症）を有し、また、これらの有害事象が原因で研究から離脱した。合計３４件のＴＥＡＥが９人（５６．３％）の対象において報告された。カテーテルまたは静脈穿刺部位の有害事象を除外した最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、暑さを感じる（３件のＴＥＡＥ）および冷汗（それぞれ２件のＴＥＡＥ）であった。すべての他のＴＥＡＥはそれぞれ一度報告された。２件のＴＥＡＥは中等度の重篤度であり、残りは軽度であった。すべての範囲外の臨床検査値、生命徴候測定値、ＥＣＧ結果、および身体検査の所見は、研究薬物に関連しておらず、臨床的に有意でないと評価され、いずれもＴＥＡＥとして報告されなかった。

【0075】

＜薬物動態学的結果＞
２９日目のｔ_１／２は、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでそれぞれ１５７時間（６．５４日間）および１８５時間（７．７１日間）であった。定常状態での分布体積（Ｖｓｓ）は３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で同程度であった（６１８ｍＬ／ｋｇおよび５７６ｍＬ／ｋｇ）。１０ｍｇ／ｋｇの用量（１．６３ｍＬ／時／ｋｇ）での２９日目のＣＬは３ｍｇ／ｋｇの用量（２．７１ｍＬ／時／ｋｇ）での２９日目のＧＭ ＣＬよりもわずかに低かった。

【0076】

２９日目までの複数回投薬の後、３および１０ｍｇ／ｋｇの用量のＣ_ｍａｘ（ＲａｃＣ_ｍａｘ）およびＡＵＣ（ＲａｃＡＵＣ_{０～３３６}）の値に基づいた蓄積比、それぞれ１．０８および１．２５ならびに１．３３および１．４９のレベルによって示されるように、ＰＲＶ－３２７９の蓄積は最小限であった。２９日目の相乗平均（ＧＭ）Ｖ_ｓｓは、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで同程度であった（６１．８ｍＬ／ｋｇおよび５７．６ｍＬ／ｋｇ）。１０ｍｇ／ｋｇの用量（０．１６３ｍＬ／時／ｋｇ）での２９日目のＧＭ ＣＬは、が３ｍｇ／ｋｇの用量（０．２７１ｍＬ／時／ｋｇ）での２９日目のＧＭ ＣＬよりも低かった。

【0077】

＜免疫原性の結果＞
ＰＲＶ－３２７９がそれ自身の免疫原性を阻害する能力および作用機序と整合して、研究の終了時点でのＡＤＡの発生率は、３ｍｇ／ｋｇ（６人中６人）が１０ｍｇ／ｋｇ（６人中４人）よりも高かった。使用したアッセイの妥当性が実証され、（ＰＲＶ－３２７９の存在によって影響を受けない）薬物耐性であった。ＡＤＡ力価は一般に低かった。コホートあたりの対象の数は小さな試料サイズを提供するが、ＰＫ変数に対するＡＤＡの明らかな効果はなかった。ＡＤＡの結果によるＰＲＶ－３２７９の平均血清濃度の評価は、ＡＤＡが陽性である場合に、３ｍｇ／ｋｇの用量で約４３日目までわずかにより高い濃度の傾向を示す。限定的なデータが原因で、１０ｍｇ／ｋｇの用量では傾向を同定することができなかった。ＡＤＡ陽性対象の数は経時的に増加した。３ｍｇ／ｋｇの用量レベルでは、陽性結果を有する最初の対象は１５日目であった。この用量レベルの６人すべての対象が、８５日目に試験で陽性となった。１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでは、試験でＡＤＡ陽性となった最初の対象は３６日目であった。８５日目には、６人の対象のうち４人がＡＤＡ陽性であった。

【0078】

＜薬力学的結果＞
３および１０ｍｇ／ｋｇのＰＲＶ－３２７９の初回投薬の後、利用可能なＣＤ１９＋Ｂ細胞の合計数の８５％超が結合していた。結合パターンは記憶Ｂ細胞（ＣＤ１９＋／ＣＤ２７＋）およびナイーブＢ細胞（ＣＤ１９＋／ＣＤ２７－）について同様であった。ＰＲＶ－３２７９によるＢ細胞との結合強度は様々なＢ細胞部分集団において相違はなく、１０ｍｇ／ｋｇが３ｍｇ／ｋｇよりもわずかに高かった。１０ｍｇ／ｋｇの用量では、最適なＢ細胞調節に必要な最小限の結合レベルであるとみなされる５０％超の受容体占有率のレベルが、最終用量の２８日後まで検出された。どちらの群も８５日目にはほぼベースラインのレベルまで低下した。試料の不安定性が原因で、これらのパーセント結合値は過小評価されていた可能性が高い。

【0079】

Ｂ細胞の結合は、積極的に治療した対象において、ＩｇＭ産生における－３５％～－４４％の機能的減少と関連しており、これは研究の終わりまで続いた。用量応答傾向があり、１０ｍｇ／ｋｇがＩｇＭのより大きな低下を達成し、ＩｇＥの低下も示した。ＩｇＧレベルでは薬効は観察されなかった。同時発生的な抗原刺激はなく、ＩｇＧ半減期が他のクラスよりも長いことを考慮すると、これは予想されていた。末梢Ｂ細胞数は５０％以下の短期的な低下を示し、他の免疫細胞種では異常は見られなかった。ＰＲＶ－３２７９を投薬した後、サイトカイン放出は測定可能でなかった。

【0080】

［実施例２：ＰＲＶ－３２７９によるＢ細胞機能の阻害］
一部の実施形態では、３ｍｇ／ｋｇのＩＶを２週間毎に３回、および１０ｍｇ／ｋｇのＩＶを２週間毎に与えたＢ細胞阻害剤ＰＲＶ－３２７９は、健康なボランティアにおいてＢ細胞機能の深くかつ持続的な阻害をもたらした。

【0081】

薬物動態学的パラメータは、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの群間で一般に用量に比例しており、２ｑｗの繰り返し投薬の際に蓄積はわずかであった（図１）。薬物の半減期は、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのどちらについても繰り返し投薬の約１週間後であることが観察された（表１）。

【0082】

【0083】

図２Ａ～２Ｂに示すように、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの繰り返し投薬の後に、Ｂ細胞または他の白血球集団の持続的な枯渇は観察されなかった。末梢Ｂ細胞数の一過性の減少が観察され、これは、２回目および３回目の用量のＰＲＶ－３２７９の後により明白でなくなり、それぞれの用量の後に素早く回復した。

【0084】

ＰＲＶ－３２７９の投与は、用量に比例した大規模かつ持続的な、循環Ｂリンパ球との結合をもたらした。ＰＲＶ－３２７９は、投薬後に利用可能なＢ細胞、記憶Ｂ細胞、およびナイーブＢ細胞の８５％超と結合し、これは１０ｍｇ／ｋｇで繰り返し投薬の２カ月後まで維持された（図３Ａ）。受容体のおよそ７０～７５％がＢ細胞、記憶Ｂ細胞、およびナイーブＢ細胞上において薬物によって占有され、１０ｍｇ／ｋｇのＰＲＶ－３２７９は、最終用量後に２８日間まで５０％超の受容体結合を維持した（図３Ｂ）。注目すべきは、以前のインビトロ研究により、ヒトＢ細胞に対して５０％を超える最大のＰＲＶ－３２７９結合が達成される場合に、ＰＲＶ－３２７９に媒介されるＢ細胞の阻害機能が最適効果に達することが実証されていることである。

【0085】

Ｂ細胞機能の阻害と一貫した拡張薬力学的効果が、循環免疫グロブリンＭレベルの低下（図４Ａ）および後にＩｇＥレベルの低下（図４Ｂ）によって実証された。ＩｇＭでは、この効果は用量依存的であり、約４４％の最大阻害が繰り返し投薬後に１０ｍｇ／ｋｇで観察され、これは最終用量後に少なくとも８週間持続した。ＩｇＥは１０ｍｇ／ｋｇの最終用量後に３０％まで低下した。

【0086】

試験したどちらの用量レベルにおいても抗薬物抗体（ＡＤＡ）の産生が観察された（図５）。しかし、Ｂ細胞阻害の作用機序と一貫して、これは用量および時間依存的であった。免疫原性は、曝露、安全性、または薬力学のパラメータに影響を与えないことが見出された。

【0087】

良好に許容される安全性プロファイルが存在した。ＡＥＳＩ、重度のＴＥＡＥ、ＳＡＥ、または死をもたらしたＴＥＡＥはなかった。１人（１６．７％）の１０ｍｇ／ｋｇのＰＲＶ－３２７９の対象が、調査員によって研究薬物に関連しているとみなされた４件の軽度なＴＥＡＥ（腹痛、暑さを感じる、冷汗、および多汗症）を経験し、中断をもたらした。

【0088】

【0089】

［実施例３：ＰＲＶ－３２７９の阻害活性のエクスビボ研究］
Ｂ細胞に対するＰＲＶ－３２７９の阻害活性を、正常な健康なボランティア、またはＳＬＥ疾患活動性インデックスによって定義される様々な度合の疾患重篤度のＳＬＥを有する患者のいずれかから得た全血試料から単離したＢ細胞において比較した。患者は、それぞれ非活動性／軽度または活動性として定義した。手短に述べると、正常な健康な対象またはＳＬＥを有する患者からの精製Ｂ細胞（５×１０^４個／ウェル）を、１００ｎＭのＰＲＶ－３２７９と共に３０分間、９６ウェルの組織培養プレート中でインキュベートし、その後、１０μｇ／ｍＬの抗ヒトＩｇＭ抗体（抗μ）を用いて４８時間刺激した。その後、インビトロでの_３Ｈ－チミジン取り込みＢ細胞増殖アッセイを使用して、これらの試料中のＰＲＶ－３２７９活性を評価した。

【0090】

図６に示すように、Ｂ細胞阻害剤は健康およびループス対象においてヒトＢ細胞増殖を阻害する。その阻害はエクスビボで証明されており、ＰＲＶ－３２７９は、正常な健康なボランティアおよびＳＬＥ患者の試料をどちらも同様の度合（６０％）まで阻害した。さらに、これらのＳＬＥ患者試料における活動性または非活動性疾患の状態にかかわらず、ＰＲＶ－３２７９はＢ細胞増殖をおよそ６０％阻害した。ＣＤ３２Ｂシグナル伝達は一部のループス患者において乱れていることが示されており、自己免疫病理学的Ｂ細胞の設定においてＰＲＶ－３２７９の活性の潜在性の証拠を提供しているため、これは驚くべきことである。

【0091】

［実施例４：ループスにおけるＰＲＶ－３２７９の評価（ＰＲＶ－３２７９ ＥＶＡｌｕａｔｉｏｎ Ｉｎ Ｌｕｐｕｓ））の、第２ａ相、ランダム化された、二重盲検の、プラセボコントロールされた治験（ＰＲＥＶＡＩＬ－２）］
理論的根拠：ＰＲＶ－３２７９は、Ｂ細胞上でのみＣＤ３２Ｂ（Ｆｃγ受容体ＩＩｂ）およびＣＤ７９Ｂのどちらとも結合する、ヒト化二重親和性再標的化（ＤＡＲＴ（登録商標））タンパク質である。作用機序および初期臨床データは、ＰＲＶ－３２７９が慢性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の安全かつ有効な処置である可能性があることを示唆している。

【0092】

目的およびエンドポイント：

【0093】

【0094】

研究設計：これは、活動性ＳＬＥを有する成人患者における、ランダム化された、二重盲検の、プラセボコントロールされた研究である。１０ｍｇ／ｋｇのＰＲＶ－３２７９またはプラセボのいずれかを用いた処置を受けさせるために、およそ１００人の適格な患者を１：１の比でランダム化してよい。研究薬物ＰＲＶ－３２７９またはプラセボを、静脈内（ＩＶ）輸液として２時間かけて、４週間毎に、０週目から２０週目まで、合計６回の用量を与えることができる。２回の経過観察訪問が予定される（２４週目および２８週目）。ＥＯＳ訪問を２８週目に行うことができる。

【0095】

スクリーニング期間中、患者は、ＳＬＥの徴候および症状の改善を誘導するために、酢酸メチルプレドニゾロン（Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）または同等）の筋肉内（ＩＭ）注射を４０ｍｇ以上の用量で受けることができる。症状をさらに寛解させるために、合計４回までの注射で最大合計用量３２０ｍｇの繰り返し注射を与え得る。

【0096】

１日目（ベースライン／ランダム化の訪問）に開始し、研究全体にわたって継続して、継続してよいバックグラウンドＳＬＥ処置は、１日あたり４００ｍｇまでのヒドロキシクロロキン（または他の抗マラリア剤）、１日あたり１０ｍｇまでのプレドニゾン（または同等のコルチコステロイド）、およびＮＳＡＩＤだけである。患者は、ランダム化訪問およびすべての続く研究訪問の朝にＮＳＡＩＤを断つように依頼される場合がある（ＮＳＡＩＤはそれぞれの研究訪問日のすべての評価を完了した後に再開することができる）。研究全体にわたる他の日には、ＮＳＡＩＤは制限なしに許容される。スクリーニング時に摂取したすべての他のＳＬＥ処置を、スクリーニング期間中およびランダム化の前に離脱させることができる。

【0097】

潜在的に適格な患者は、１日目にランダム化の適格性を確認するために研究施設に戻ることができる。調査員は、患者が、以下によって示されるＳＬＥの徴候および症状の少なくとも中等度の改善を達成したことを確認しなければならない：
「明確な改善」または「主要もしくは完全な改善」のＣＧＩＣスコア
かつ
スクリーニングからｈＳＬＥＤＡＩスコアの４点以上の減少、またはクリーニング時に重度（Ａスコア）もしくは中等度（Ｂスコア）であった少なくとも１つのＢＩＬＡＧ系における、１重篤度グレード以上の改善（すなわち、ＡからＢ～ＤまたはＢからＣもしくはＤ）。

【0098】

ランダム化訪問時のｈＳＬＥＤＡＩおよびＢＩＬＡＧインデックスによる評価は、標準の４週間評価規則に従わない場合があるが、０週目（１日目、ランダム化訪問）でのＳＬＥ疾患活動性とスクリーニング訪問との単純な臨床的比較によってスコア付けされ得ることに注意されたい。

【0099】

患者が適格であると確認された場合、ランダム化を対話式音声／ウェブ応答システム（ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳ）を通じて行うことができ、Ｂ細胞発現経路試験によって定義される血清抗二本鎖デオキシリボ核酸（抗ｄｓＤＮＡ）抗体の存在または非存在およびＢ細胞遺伝子シグネチャの上昇の存在または非存在によって重層化することができる。

【0100】

それぞれの訪問時に、疾患活動性および安全性の正式な評価を実施することができ、検査検体を収集することができる。患者は、研究薬物のＩＶ輸液を４週間毎に０週目から２０週目まで（包括的）受けることができる。

【0101】

研究手順に対するそのコンプライアンスにかかわらず、すべての患者を研究中に保持するためにあらゆる努力をするべきである。患者が、何らかの新しいＳＬＥ医薬品（ＮＳＡＩＤ以外）を摂取した場合、現在のＳＬＥ医薬品（ＮＳＡＩＤ以外）の用量を増加した場合、研究薬物の２回の連続した用量または３回以上の合計用量を休んだ場合は、その患者は研究薬物を永久的に中断するが研究手順および評価を継続するべきであるが、第一および適用可能な第二の有効性エンドポイントにおいて非応答者として記録することができる。

【0102】

ループスフレアが起こった場合（第一エンドポイントにおいて定義）、患者はすぐに研究施設に連絡し、訪問スケジュールにかかわらずできるだけ早くフレア評価訪問に診てもらうべきであり、活動スケジュール（Ｓｃｈｅｄｕｌｅ ｏｆ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）（ＳｏＡ、表３を参照）に従って評価するべきである。その当然の結果として、この訪問時に存在する症状および／または徴候を制御するためにＳＬＥ医薬品を処方し得る。確認された場合、患者はすべてのさらなる研究薬物の投与を中断することができ、第一および適用可能な第二の有効性エンドポイントにおいて非応答者としてみなすことができる。

【0103】

研究全体にわたって、ＳＬＥ疾患活動性および患者が報告した結果（ＰＲＯ）を、以下の手段を使用して評価することができる：
・疾患活動性の手段：
○ハイブリッドのループス全国的評価におけるエストロゲンの安全性 全身性エリテマトーデス疾患活動性インデックスにおける［ｈＳＬＥＤＡＩ］
○ＳＥＬＥＮＡ－ＳＬＥＤＡＩ医師による全般評価（ｓｓＰＧＡ）
○ＳＥＬＥＮＡ－ＳＬＥＤＡＩフレアインデックス（ＳＦＩ）
○改変ＳＥＬＥＮＡ－ＳＬＥＤＡＩフレアインデックス（ｍＳＦＩ）
○イギリス諸島ループス評価グループ（ＢＩＬＡＧ）インデックス
○臨床家による変化の全般印象（ＣＧＩＣ）
○皮膚ループス紅斑性疾患領域および重篤度インデックス（Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＣＬＡＳＩ）
○圧痛のあるおよび腫れた関節の数
・ＰＲＯ：
○略式３６健康調査（ＳＦ－３６）
○患者による臨床的状態の変化の全般印象（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔａｔｕｓ）（ＰＧＩＣ）
○患者による疾患重篤度の変化の全般印象（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ）（ＰＧＩＳ）
○慢性疾患治療の機能評価－疲労（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｆａｔｉｇｕｅ）（ＦＡＣＩＴ－疲労スケール）

【0104】

安全性評価としては、ＴＥＡＥ、生命徴候、身体検査の所見、１２誘導ＥＣＧ、ならびに臨床検査（血液学、化学、尿検査、凝固パネル、ループス関連血清学、ＳＬＥ疾患活動性マーカー、およびＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞［ＴＢＮＫ］パネル）を挙げることができる。迅速ＣＯＶＩＤ－１９試験をスクリーニング時およびそれぞれの研究薬物投与の前に行うことができる。尿妊娠検査を、出産可能能力を有する女性（ＷＯＣＢＰ）についてオンサイトでそれぞれの研究薬物投与の前に行うことができる（スクリーニング時に血清妊娠検査）。

【0105】

ＰＫ（血清ＰＲＶ－３２７９濃度）、ＰＤ（バイオマーカー）、および免疫原性（ＡＤＡ）評価も実施され得る。

【0106】

患者数：およそ１００人の患者をランダム化して研究薬物処置を受けさせることができる。研究は、米国（ＵＳ）および香港のおよそ３０箇所で実施することができる。およそ５０人の患者をそれぞれの処置群（ＰＲＶ－３２７９またはプラセボ）に割り当てることができる。研究薬物を中断した、または研究参加への同意を撤回したランダム化した患者は、後任をとらない。

【0107】

処置群および期間：
処置群：
・ＰＲＶ－３２７９：１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ輸液、２時間をかけて投与、４週間毎に１回、０週目から２０週目
・プラセボ：０．９％の塩化ナトリウムＩＶ輸液、２時間をかけて投与、４週間毎に１回、０週目から２０週目
それぞれの患者の研究参加期間：３４週間
・スクリーニング：６週間まで
・研究処置期間：２０週間
・経過観察：８週間

【0108】

中央判決委員会（Ｃｅｎｔｒａｌ Ａｄｊｕｄｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＣＡＣ）：遠隔監視を用いて、研究臨床およびデータモニタリングを用いてタンデムで作業するＣＡＣによって、登録の資格および疾患活動性のスコア付けの正確さを確認するため、ならびにフレアを判定するために、研究の完全性を支持することができる。

【0109】

ＣＡＣは、ＳＬＥの臨床専門知識を有する独立した医学検閲者からなることができる。ＣＡＣの責任としては以下を挙げることができる：
・スクリーニング時に、研究に登録するための患者の適格性を確認すること
・ＳＬＥフレアの判定
・疾患活動性の手段のスコア付けの正確さおよび一貫性を確実にすること

【0110】

ＣＡＣは研究処置に対して盲目であることができる。ＣＡＣの構成、目的、および行為の詳細は、ＣＡＣ設立許可書中に記載され得る。

【0111】

独立データモニタリング委員会（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄａｔａ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＩＤＭＣ）：２人の医師および１人の統計学者からなるＩＤＭＣを形成することができる。さらに、感染性疾患、血液学、および他の関連する副専門の経験を有する、１または２人の外部の投票権を持たないアドバイザーを必要に応じて追加し得る。

【0112】

研究全体にわたって、ＩＤＭＣは盲目でない安全性データをレビューし続けることができる。ミーティングはおよそ年４回行うことができる。ＩＤＭＣの構成、目的、および行為の初代は、ＩＤＭＣ設立許可書中に記載することができる。

【0113】

統計的方法：統計的方法の詳細は統計分析プラン（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｋｙｓｉｓ Ｐｌａｎ）（ＳＡＰ）中に提供され得る。

【0114】

第一の有効性分析：２４週目まで改善を維持する基準を満たす患者の割合を、血清抗ｄｓＤＮＡ 抗体の存在または非存在およびＢ細胞遺伝子シグネチャの上昇の存在または非存在のランダム化層別化要因を説明するコクラン－マンテル－ヘンツェル（ＣＭＨ）試験を使用して、ＰＲＶ－３２７９およびプラセボ群の間で比較することができる。

【0115】

ランダム化した患者の完全分析組（Ｆｕｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｅｔ）（ＦＡＳ）を使用することができる。

【0116】

第二の有効性分析：
１．処置の失敗までの時間は、処置群によって、カプラン－マイヤー分析（中央値、９５％ＣＩ、事象数、検閲数など）およびカプラン－マイヤープロットを使用して要約され得る。重層のｌｏｇ順位検定を使用して、処置群間の相違について試験することができる。２４週目にＥＵＬＡＲに推奨される低疾患の目標を達成する患者の割合を、第一の有効性分析と同じ試験を使用して群間で比較することができる。
２．スクリーニングからＳＦ－３６ＰＣＳの２４週目までの変化は、繰り返し測定の混合モデル（Ｍｉｘｅｄ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ）（ＭＭＲＭ）を使用して分析され得る。モデルは、処置、訪問、ランダム化層別化要因、固定効果としてのベースラインスコア、および相互作用項としての訪問による処置を含むことができる。
３．２４週目にＳＲＩ－４を達成する患者の割合を、第一の有効性分析と同じ試験を使用して群間で比較することができる。
４．２４週目にＢＩＣＬＡ基準を満たす患者の割合を、第一の有効性分析と同じ試験を使用して群間で比較することができる。
５．層別化による部分群における処置の失敗までの時間は、カプラン－マイヤー方法を使用して処理し、ｌｏｇ順位検定を使用して処置群間で比較することによって、要約することができる。

【0117】

予備的分析：予備的分析の詳細はＳＡＰ中に提供することができる。

【0118】

安全性分析：ＴＥＡＥ、ＳＡＥ、研究薬物の離脱をもたらすＴＥＡＥ、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）、および他の安全性変数を、記述統計学を使用して分析することができる。

【0119】

免疫原性：ＡＤＡを、記述統計学を使用して分析することができる。

【0120】

ＰＫ、ＰＤ、およびＰＫ／ＰＤ分析：ＰＫおよびＰＤデータを要約することができる。ＰＲＶ－３２７９に対する応答に対する、ＣＤ３２Ｂ多型性の効果を含む、他の予備的分析は、ＳＡＰ中に詳述することができる。別の報告におけるより正式な集団ＰＫ分析のために、この研究からのデータを他のＰＫデータと組み合わせ得る。

【0121】

試料サイズの決定：ＳＬＥにおける、可逆的Ｂ細胞阻害剤ＸｍＡｂ（登録商標）５８７１の、第２相、二重盲検の、ランダム化されプラセボコントロールされた研究からの公開データにより、処置意図（ＩＴＴ）集団におけるＳＬＥの徴候および症状における改善の維持の応答率は、活動性アームおよび対照アームについてそれぞれ２２５日目に４０．４％対２３．１％であり、１６９日目に５７．７％対３４．６％であったことが示された。この第２ａ相研究においてＰＲＶ－３２７９の同様の処置効果が２４週目に観察できることを仮定すると、それぞれの処置アーム中の４５人の患者が、ＰＲＶ－３２７９およびプラセボアーム間で０．２０の有意レベル（両側）で２５％の割合の相違（プラセボ応答率３０％を仮定）を検出するために少なくとも８０％のパワーを提供することができる。合計１００人の患者（それぞれの処置群中に５０人の患者）をランダム化して、１０％までの脱落者を許容することができる。

【0122】

研究の模式図を図７に示す。^＊すべてのバックグラウンドＳＬＥ処置は、１日１０ｍｇまでのプレドニゾン（または同等のコルチコステロイド）、１日あたり４００ｍｇまでのヒドロキシクロロキン［または他の抗マラリア剤］）、および／またはＮＳＡＩＤ以外は、スクリーニング訪問（１日目の前）の後に停止または漸減する。^＊＊フレア時は、スケジュールされた訪問にかかわらず患者を研究施設で診るべきである。

【0123】

【0124】

［修正］
本開示の記載した方法および組成物の修正および変形は、本開示の範囲および精神から逸脱せずに当業者に明らかとなり得る。本開示は具体的な実施形態に関連して記載されているが、特許請求した本開示はそのような具体的な実施形態に過度に制限されるべきでないことが理解されよう。実際、記載した発明を実施するための形態の様々な修正は、以下の特許請求の範囲によって表される本開示の範囲内にあることが意図され、本開示が属する関連分野の技術者によってそう理解される。

【0125】

［参照による組み込み］
本明細書中で言及されたすべての特許および出版物は、それぞれの独立した特許および出版物が参照により組み込まれていることが具体的かつ個々に示されている場合と同じ程度に、参照により本明細書の一部をなすものとする。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【図7】

【配列表】

2023548848000001.app

【国際調査報告】