▶ スカイ・セラピューティクス・カンパニー・リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-21
(54)【発明の名称】固相のシクロスポリンＡ及びこれを含む分散組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 38/13 20060101AFI20231114BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20231114BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20231114BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20231114BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20231114BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20231114BHJP
A61K 8/04 20060101ALI20231114BHJP
A61K 8/64 20060101ALI20231114BHJP
A61Q 19/00 20060101ALI20231114BHJP
A23L 33/17 20160101ALI20231114BHJP
A23L 2/52 20060101ALI20231114BHJP
【ＦＩ】
A61K38/13
A61K9/10
A61P37/06
A61P27/02
A61K47/26
A61K47/44
A61K8/04
A61K8/64
A61Q19/00
A23L33/17
A23L2/00 F
A23L2/52
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023551638
(86)(22)【出願日】2021-11-04
(85)【翻訳文提出日】2023-05-09
(86)【国際出願番号】 KR2021015913
(87)【国際公開番号】W WO2022098122
(87)【国際公開日】2022-05-12
(31)【優先権主張番号】10-2020-0148851
(32)【優先日】2020-11-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(31)【優先権主張番号】10-2021-0110809
(32)【優先日】2021-08-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
(71)【出願人】
【識別番号】523169877
【氏名又は名称】スカイ・セラピューティクス・カンパニー・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】チュルファン・キム
(72)【発明者】
【氏名】キョン－ヒ・キム
(72)【発明者】
【氏名】テウォン・ス
【テーマコード（参考）】
4B018
4B117
4C076
4C083
4C084
【Ｆターム（参考）】
4B018LE05
4B018MD20
4B018ME14
4B018MF02
4B018MF14
4B117LC04
4B117LK15
4B117LL06
4B117LL09
4C076AA16
4C076BB01
4C076BB24
4C076BB31
4C076CC07
4C076CC10
4C076DD09F
4C076EE23
4C076EE51
4C076FF16
4C076FF34
4C076FF43
4C076GG45
4C083AC432
4C083AC442
4C083AD411
4C083AD412
4C083BB01
4C083CC02
4C083DD23
4C083DD39
4C083EE01
4C083EE13
4C084AA03
4C084DA11
4C084MA05
4C084MA21
4C084MA52
4C084MA58
4C084MA63
4C084NA05
4C084NA11
4C084NA14
4C084ZA33
4C084ZB08
(57)【要約】
分散媒；及び目的物質を含む粒子を含む分散組成物で、前記分散組成物はスレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を少なくとも１種を含み、前記分散組成物は可溶化剤を含まず、前記目的物質はシクロスポリンＡで、前述して定義されたＳ‐パラメータ＞１を満たす分散組成物を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
分散媒；及び目的物質を含む粒子を含む分散組成物で、前記分散組成物はスレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を少なくとも１種を含み、
前記分散組成物は可溶化剤を含まず、
前記目的物質はシクロスポリンＡで、
前記分散組成物が界面活性剤１種を含む場合、数式１及び数式２によって計算される数式３のＳ‐パラメータがＳ‐パラメータ＞１を満たし、
前記分散組成物はスレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を少なくとも２種含む場合、界面活性剤の各種類ごとに下記数式４によって得たＳｓｕｒｆ（ｉ）を計算して、下記数式５によってこれらの和としてＳｓｕｒｆ値を得て、このように計算されたＳｓｕｒｆ値を前記数式１に適用して得た数式３のＳ‐パラメータがＳ‐パラメータ＞１を満たす、
分散組成物。
＜数式１＞
Ｓｍｉｃｅｌｌｅ＝Ｓｗ＋Ｓｓｕｒｆ
前記数式１において、Ｓｗは前記目的物質の前記分散媒に対する飽和溶解度に該当する濃度で、Ｓｓｕｒｆは下記数式２によって計算される。
＜数式２＞
Ｓｓｕｒｆ＝ｋ（Ｃｓｕｒｆ‐ＣＭＣ）
前記数式２において、ｋは１モルの前記スレッショルドミセル濃度以上の１種の界面活性剤によって前記分散媒に分散されることができる前記目的物質のモル数で定義されるモル可溶化容量（ｍｏｌａｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔｙ）で、Ｃｓｕｒｆは前記組成物で界面活性剤成分のモル濃度で、ＣＭＣは前記組成物で界面活性剤のスレッショルドミセルモル濃度である。
＜数式３＞
Ｓ‐パラメータ＝Ｓｔｏｔ／Ｓｍｉｃｅｌｌｅ
前記数式３において、Ｓｔｏｔは分散組成物に含有された前記目的物質の総モル含量である。
＜数式４＞
Ｓｓｕｒｆ（ｉ）＝ｋｓｕｒｆ（ｉ）（Ｃｓｕｒｆ（ｉ）‐ＣＭＣｓｕｒｆ（ｉ））
前記数式４において、ｋｓｕｒｆ（ｉ）は１モルの前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種によって前記分散媒に分散されることができる前記目的物質のモル数で定義されるモル可溶化容量（ｍｏｌａｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔｙ）で、Ｃｓｕｒｆ（ｉ）は前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種の濃度で、ＣＭＣｓｕｒｆ（ｉ）は前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種の前記分散媒でのスレッショルドミセル濃度である。
【数1】
【請求項2】
前記分散組成物は前記シクロスポリンＡを前記分散媒に対する飽和溶解度に該当する含量を超過する含量で含む、請求項１に記載の分散組成物。
【請求項3】
前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を２種以上含む場合、総分散させることができるシクロスポリンＡの含量は、各界面活性剤の種類ごとに分散させることができるシクロスポリンＡの含量の和にしたがうように前記界面活性剤の種類が選択された、請求項１に記載の分散組成物。
【請求項4】
前記粒子の数平均直径が１００ｎｍ以下の大きさを持つ、請求項１に記載の分散組成物。
【請求項5】
前記粒子の数平均直径が５０ｎｍ以下の大きさを持つ、請求項１に記載の分散組成物。
【請求項6】
請求項１に記載の分散組成物を含む動物用または人体用医薬品。
【請求項7】
請求項１に記載の分散組成物を含む化粧品。
【請求項8】
請求項１に記載の分散組成物を含む食飲料。
【請求項9】
固相のシクロスポリンＡとして、前記シクロスポリンＡを請求項１の目的物質として適用して請求項１に記載の分散組成物が得られる、
固相のシクロスポリンＡ。
【請求項10】
請求項９に記載の固相のシクロスポリンＡを含む動物用または人体用医薬品。
【請求項11】
請求項９に記載の固相のシクロスポリンＡを含む化粧品。
【請求項12】
請求項９に記載の固相のシクロスポリンＡを含む食飲料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は分散性が向上された固相のシクロスポリンＡとこれを分散させて向上された分散性を示す分散組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
製薬技術分野において水溶液組成物を製造することは重要な課題の一つである。水は最も有りがちな溶媒で飲用する液状として薬物剤形に最も多く活用される溶媒である。しかし、多数の薬物が非極性を強く示すため、極性溶媒である水に対する溶解度が十分ではない。このように治療効能が優秀であるにもかかわらず、溶解度が不良な難溶性（ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｏｒ ｐｏｏｒｌｙ‐ｓｏｌｕｂｌｅ）薬物は臨床的に有用な薬学的剤形で作ることができない問題が生じる。
【0003】
これを解決するための代表的な公知技術としては、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）で難溶性薬物を可溶化させる（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）ミセル可溶化技術（ｍｉｃｅｌｌａｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）がある。界面活性剤は一つの分子内に親水性基（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ）と疎水性基（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ）を一緒に保有する物質として、目的物質（例えば、薬物）と分散媒（例えば、水）の界面（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）に主に分布して目的物質の分散を手伝ってくれたり、分散状態を安定化させることができる物質あるいはこのような機能をする物質を通称する。前記ミセル可溶化技術は、特定濃度（スレッショルドミセル濃度）を超過して分散媒に含有された界面活性剤が自己組み立て（ｓｅｌｆ‐ａｓｓｅｍｂｌｙ）して形成したナノメートルサイズのミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）に、分散媒に難溶性である目的物質を選択的に分布させて、目的物質を飽和溶解度を超過する高含量で分散媒に含有させる技術である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
製薬技術で生体利用率（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）は薬物の投与地点（ｓｉｔｅ ｏｆ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）で薬物が治療効果を引き起こす生体内標的場所（ｓｉｔｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ）に薬物が伝達される量（ａｍｏｕｎｔ）と速度（ｒａｔｅ）を示す概念で、生体利用率が低ければ、体外で治療効能が高い薬物でも、作用しなければならない生体内器官に伝達される実際の量が少なくて、体内治療効果が低いか、または微々たる水準にとどまるようになる。生体利用率は、角膜（ｃｏｒｎｅａ）、肌（ｓｋｉｎ）、脳血管障壁（Ｂｌｏｏｄ‐Ｂｒａｉｎ‐Ｂａｒｒｉｅｒ）、血液網膜関門（Ｂｌｏｏｄ‐Ｒｅｔｉｎａ Ｂａｒｒｉｅｒ）のような生体内生物学的障壁（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｒｒｉｅｒ）を通過する流速（ＦＬＵＸ）（下記数式８参照）で理解されることができる。
【0005】
［数式８］
流速（ＦＬＵＸ）＝溶解度（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）×透過度（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）
流速（ＦＬＵＸ）＝溶解度（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）×透過度（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）
【0006】
数式８において、流速（ＦＬＵＸ）を高めるために溶解度と透過度がいずれもバランスをとって高くなければならないことが分かる。生物薬剤学的分類体系（Ｔｈｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）によれば、全体薬物の７０％が透過性が高くて溶解度が低いＣｌａｓｓ ＩＩに属し、２０％が透過性が低く溶解度が低いＣｌａｓｓ ＩＶに属する。（Ｒｅｉｎｔｊｅｓ、Ｔ．、Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ＢＡＳＦ Ｐｈａｒｍａ ｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ．ＢＡＳＦ、（２０２１）ｐｐ．９‐１０．）。
【0007】
前記ミセル可溶化技術が水のような極性分散媒に適用される場合、界面活性剤に取り囲まれた薬物の外表面は薬物が独立的に存在する状態に比べて親水性に変化される。しかし、生体内の生理学的障壁が殆どリン脂質あるいは疎水性層（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｌａｙｅｒ）を含むので、ミセル可溶化技術で具現された薬学的組成物の生物学的障壁に対する透過度（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）は一般に低くなる。このような理由によって、ミセル可溶化技術は溶解度（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）向上と透過度（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）上昇が相反して（ｔｒａｄｅ‐ｏｆｆ）生体利用率を治療効能が改善されるほど向上させた薬学的組成物を得にくい限界がある。また、界面活性剤は殆ど環境公害を誘発したり、体内毒性あるいは副作用を引き起こすなどの問題もあって使容量を最小化しなければならない必要もある。
【0008】
したがって、界面活性剤の使容量を既存の技術より下げたり最小化しても溶解度向上を達成することができる技術の必要性と商業的価値はとても大きいといえる。このような技術は界面活性剤の所要量を既存の技術より下げることで、透過度を既存の技術より改善させて、その結果生体利用率を改善したり、あるいは治療効能を向上させることができ、環境公害や体内毒性／副作用も最小化させることができる。
【0009】
本発明の目的は以上で言及した目的に制限されず、言及されていない本発明の他の目的及び長所は下記の説明によって理解されることができ、本発明の実施例によって、もっと明らかに理解される。また、本発明の目的及び長所は特許請求範囲に示す手段及びその組み合わせによって実現できることを容易に分かることができる。
【0010】
シクロスポリンは非極性環形の１１個アミノ酸構造を持つ免疫抑制剤であり、シクロスポリンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＧを含む。免疫リンパ球細胞の中でシクロスポリンは、カルシニューリン（Ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）の活性を遮断して窮極的に免疫反応を引き起こす免疫サイトカインの生成を抑制する機能を持つ。幾つかの免疫疾患の他にもシクロスポリンは乾性角結膜塩（Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）またはドライアイ（Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）から涙腺（ｌａｃｒｉｍａｌ ｇｌａｎｄ）の崩壊及び機能異常を回復／復元させることに効能があると知られている（ＵＳ ｐａｔｅｎｔ ４８３９３４２）。
【0011】
しかし、シクロスポリンの大きい分子量（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ）と疎水性の特性によって眼球組職でシクロスポリンの治療効果を達成することは難しい。特に、シクロスポリンは不溶性物質として水溶液や水溶性媒体で向上された溶解度を期待しにくいという短所がある（ＵＳ ｐａｔｅｎｔ ５０５１４０２）。このような短所を補完するためにドライアイ治療用の薬学的組成物でシクロスポリンを可溶化させようとする多くの試みがあった。例えば、従来知られていたＡｌｌｅｒｇａｎ社、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａ社とＳａｎｔｅｎ社が開発したレスタシス（Ｒｅｓｔａｓｉｓ）、セクア（Ｃｅｑｕａ）及びアイケルビス（Ｉｋｅｒｖｉｓ）のシクロスポリン剤形は、それぞれポリソルベート８０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）、水添ヒマシ油（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）及びポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）のような界面活性剤を含む（ＵＳ ｐａｔｅｎｔ ２０１４０２０６６２ Ａ１ｐ、２０１４００５７８５ Ａ１ｐ、ＥＰ２０４９０７９Ｂ１）。しかし、多量の界面活性剤は環境公害及び体内毒性を引き起こす副作用を引き起こすことがある。
【0012】
また、レスタシス（Ｒｅｓｔａｓｉｓ）とアイケルビス（Ｉｋｅｒｖｉｓ）のシクロスポリン剤形は、それぞれヒマシ油（Ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）とＭＣＴオイル（Ｍｅｄｉｕｍ Ｃｈａｉｎ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）を含む溶液で製造されたが、オイルを含む眼球組成物は点眼時にぼんやりした視野と眼刺激（ｅｙｅ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）のような副作用を引き起こすことがある。
【0013】
このような副作用を最小化して生体利用率を向上させるためには界面活性剤やヒマシ油のようなオイルの含量を最小化する必要がある。よって、公知された技術より少量の界面活性剤を使用するが、極性分散媒に対する溶解度は向上されたシクロスポリン剤形を開発しなければならない必要性は依然として残っている。
【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明の一具現例において、分散媒、及び目的物質を含む粒子を含む分散組成物を提供し、
前記分散組成物はスレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を少なくとも１種を含み、
前記分散組成物は可溶化剤を含まず、
前記目的物質はシクロスポリンＡで、
前記分散組成物が界面活性剤１種を含む場合、数式１及び数式２によって計算される数式３のＳ‐パラメータがＳ‐パラメータ＞１を満たし、
前記分散組成物はスレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を少なくとも２種を含む場合、界面活性剤の各種類別に下記数式４によって得たＳｓｕｒｆ（ｉ）を計算して、下記数式５によってこれらの和としてＳｓｕｒｆ値を得て、このように計算されたＳｓｕｒｆ値を前記数式１に適用して得た数式３のＳ‐パラメータがＳ‐パラメータ＞１を満たす。
＜数式１＞
Ｓｍｉｃｅｌｌｅ＝Ｓｗ＋Ｓｓｕｒｆ
前記数式１において、Ｓｗは前記目的物質の前記分散媒に対する飽和溶解度に該当する濃度で、Ｓｓｕｒｆは下記数式２によって計算される。
＜数式２＞
Ｓｓｕｒｆ＝ｋ（Ｃｓｕｒｆ‐ＣＭＣ）
前記数式２において、ｋは１モルの前記スレッショルドミセル濃度以上の１種の界面活性剤によって前記分散媒に分散されることができる前記目的物質のモル数で定義されるモル可溶化容量（ｍｏｌａｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔｙ）で、Ｃｓｕｒｆは前記組成物で界面活性剤成分のモル濃度で、ＣＭＣは前記組成物で界面活性剤のスレッショルドミセルモル濃度である。
＜数式３＞
Ｓ‐パラメータ＝Ｓｔｏｔ／Ｓｍｉｃｅｌｌｅ
前記数式３において、Ｓｔｏｔは分散組成物に含有された前記目的物質の総モル含量である。
＜数式４＞
Ｓｓｕｒｆ（ｉ）＝ｋｓｕｒｆ（ｉ）（Ｃｓｕｒｆ（ｉ）‐ＣＭＣｓｕｒｆ（ｉ））
前記数式４において、ｋｓｕｒｆ（ｉ）は１モルの前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種によって前記分散媒に分散されることができる前記目的物質のモル数で定義されるモル可溶化容量（ｍｏｌａｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔｙ）で、Ｃｓｕｒｆ（ｉ）は前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種の濃度で、ＣＭＣｓｕｒｆ（ｉ）は前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種の前記分散媒でのスレッショルドミセル濃度である。
前記数式５において、ｍは前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の種類の総数である。
前記分散組成物はスレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を少なくとも１種を含み、
前記分散組成物は可溶化剤を含まず、
前記目的物質はシクロスポリンＡで、
前記分散組成物が界面活性剤１種を含む場合、数式１及び数式２によって計算される数式３のＳ‐パラメータがＳ‐パラメータ＞１を満たし、
前記分散組成物はスレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を少なくとも２種を含む場合、界面活性剤の各種類別に下記数式４によって得たＳｓｕｒｆ（ｉ）を計算して、下記数式５によってこれらの和としてＳｓｕｒｆ値を得て、このように計算されたＳｓｕｒｆ値を前記数式１に適用して得た数式３のＳ‐パラメータがＳ‐パラメータ＞１を満たす。
＜数式１＞
Ｓｍｉｃｅｌｌｅ＝Ｓｗ＋Ｓｓｕｒｆ
前記数式１において、Ｓｗは前記目的物質の前記分散媒に対する飽和溶解度に該当する濃度で、Ｓｓｕｒｆは下記数式２によって計算される。
＜数式２＞
Ｓｓｕｒｆ＝ｋ（Ｃｓｕｒｆ‐ＣＭＣ）
前記数式２において、ｋは１モルの前記スレッショルドミセル濃度以上の１種の界面活性剤によって前記分散媒に分散されることができる前記目的物質のモル数で定義されるモル可溶化容量（ｍｏｌａｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔｙ）で、Ｃｓｕｒｆは前記組成物で界面活性剤成分のモル濃度で、ＣＭＣは前記組成物で界面活性剤のスレッショルドミセルモル濃度である。
＜数式３＞
Ｓ‐パラメータ＝Ｓｔｏｔ／Ｓｍｉｃｅｌｌｅ
前記数式３において、Ｓｔｏｔは分散組成物に含有された前記目的物質の総モル含量である。
＜数式４＞
Ｓｓｕｒｆ（ｉ）＝ｋｓｕｒｆ（ｉ）（Ｃｓｕｒｆ（ｉ）‐ＣＭＣｓｕｒｆ（ｉ））
前記数式４において、ｋｓｕｒｆ（ｉ）は１モルの前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種によって前記分散媒に分散されることができる前記目的物質のモル数で定義されるモル可溶化容量（ｍｏｌａｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔｙ）で、Ｃｓｕｒｆ（ｉ）は前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種の濃度で、ＣＭＣｓｕｒｆ（ｉ）は前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種の前記分散媒でのスレッショルドミセル濃度である。
【数1】
【0015】
本発明の他の具現例において、前記目的物質として適用されることができる固相のシクロスポリンＡを提供する。すなわち、前記固相のシクロスポリンＡを前記目的物質として適用して前記分散組成物が得られる。
【発明の効果】
【0016】
薬物、化粧品などの分散組成物分野で高含量の有効物質を安定的に分散させることは有効物質の容易な吸収のための重要な課題である。よって、前記分散組成物は高含量及び分散安定性が要求される多様な産業分野で革新的に適用可能である。例えば、本発明で具現された分散組成物が難溶性薬物を含む場合、既存活用することができなかった薬物の活用可能性を広げ、界面活性剤のような添加剤の副作用を最小化して、疾病の治療に画期的な進歩を成し遂げることができる。
【0017】
本発明で具現された分散組成物は界面活性剤の含量が既存技術の含量より少なくて、目的物質の溶解度だけでなく透過度も改善して結果的に生体利用率が向上されて治療効能に優れる。また、界面活性剤の含量を既存の技術より下げることで、前記界面活性剤が引き起こす環境公害や体内毒性／副作用などのような問題点を低減させたり防ぐ効果もある。例えば、薬学的組成物に界面活性剤として主に用いられるＰｏｌｙｏｘｙｌ ３５ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬあるいはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）は毒性がとても強い。また、シクロスポリンＡの分散液を製造する時も界面活性剤であるポリソルベート８０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０あるいはＴｗｅｅｎ ８０）が使われるが、この時、眼刺激がひどい短所がある。本発明の分散組成物は、このような界面活性剤の含量が低いながら安定的な分散状態を維持するので、毒性を持つ界面活性剤の副作用を低減させたり回避することができる。他の例として、本発明で具現された分散組成物で製造された美容製品は、界面活性剤のような添加剤の含量を最小化した組成物として塗り性と浸透性などを向上させて美容効果を向上させることができる。
【0018】
上述した効果とともに本発明の具体的な効果は以下の発明を実施するための具体的な事項を説明しながら一緒に記述する。
【発明を実施するための形態】
【0019】
＜用語の定義＞
先ず、本発明の説明に使われる主要用語に対する定義／記述である。
先ず、本発明の説明に使われる主要用語に対する定義／記述である。
【0020】
「目的物質（ｔａｒｇｅｔ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」は具現しようとする分散組成物に分散させようとする物質として、製薬用であれば薬理学的活性物質（Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）であって、化粧品用であれば肌審美性に効能がある活性物質であってもよく、用途によって多様な物質である。例えば、本発明の薬理学的活性物質には、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、アキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、そしてパゾパニブ（Ｐａｚｏｐａｎｉｂ）などのようなチロシンキナーゼ抑制剤（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、シクロスポリン（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、ニクロサミド（Ｎｉｃｌｏｓａｍｉｄｅ）、アデノシン（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ）、デオキシコール酸（Ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）あるいはこれらの薬学的に許容される塩（ｓａｌｔ）あるいは誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）であって、これに限定されない。前記目的物質は１種の物質であるか、または２種以上の目的物質の混合体であってもよい。前記本発明の一具現例による分散組成物は、前記目的物質が分散媒に難溶性物質である場合に商業的に価値が高く、このような難溶性物質の中で薬物の例示は「Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ」でｐｉ（ｐｒａｃｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ）、ｖｓｓ（ｖｅｒｙ ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ）、ｓｓ（ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ）、ｓｐｓ（ｓｐａｒｉｎｇｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ）などに分類される物質であってもよい。（Ｏ．Ｗｏｌｋ、ｅｔ ａｌ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、８（２０１４）ｐｐ１５６３‐１５７５）前記目的物質の中で薬物の例として、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、デオキシコール酸（Ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、シクロスポリン（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、ミノキシジル（Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）、フィナステリド（Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ミコナゾール（Ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、プレドニゾロン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、フルオロメトロン（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）またはプロスタグランジン類（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ａｎａｌｏｇ）などのように水に対して難溶性（ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｏｒ ｐｏｏｒｌｙ‐ｓｏｌｕｂｌｅ）である薬物や、このような薬物の薬学的に許容される塩（ｓａｌｔ）あるいはこのような薬物の誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を含むことができ、またはこれらの組み合わせを含むことができ、これに限定されない。また、前記目的物質はクルクミン（Ｃｕｒｃｕｍｉｎ）のように水に対して難溶性である栄養成分や美容効果を持つ活性物質であってもよく、分散組成物の用途や目的によって多様な物質であってもよい。
【0021】
「多表面体（Ｍｅｄｉｕｍ ｗｉｔｈ ａ ｐｌｕｒａｌｉｔｙ ｏｆ ｓｕｒｆａｃｅ）」は多孔性物質（ｐｏｒｏｕｓ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）あるいは非多孔性物質（ｎｏｎ‐ｐｏｒｏｕｓ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）あるいはこれらの混合物で構成され、粒子内空隙（ｉｎｔｒａｐａｒｔｉｃｌｅ ｐｏｒｅ）や粒子間空隙（ｉｎｔｅｒｐａｒｔｉｃｌｅ ｐｏｒｅ）あるいはこれらの混合を含む媒体である。すなわち、前記多表面体内の空隙は粒子内空隙であるか、または粒子間空隙である。多表面体が例えば、物質の内部に気孔を含む多孔性物質（ｐｏｒｏｕｓ ｍａｔｅｒｉａｌ）である場合、多表面体内の空隙は多孔性物質内に含まれた粒子内空隙であってもよい。例えば、前記多表面体が非多孔性粒子が集まったり積もって形成された凝集体または集合体（２次粒子、粉末あるいは充てん層など）として形成された場合、多表面体内の空隙は粒子間空隙である。例えば、前記多表面体が多孔性粒子と非多孔性粒子が混合されて集まったり積もって形成された凝集体または集合体（２次粒子、粉末あるいは充てん層など）として形成された場合、多表面体内の空隙は粒子内空隙あるいは粒子間空隙である。すなわち、多表面体は多様な形態の多孔性物質または任意の多孔性あるいは非多孔性粒子で構成された凝集体または集合体であり得る。
【0022】
前記多表面体空隙の平均サイズは約１ｎｍないし約１μｍであってもよい。例えば、前記多表面体空隙の平均サイズは約１ｎｍないし約１００ｎｍであってもよい。例えば、前記多表面体空隙の平均サイズは約１ｎｍないし約５０ｎｍであってもよい。例えば、前記多表面体空隙の平均サイズは約１ｎｍないし約３０ｎｍであってもよい。前記範囲の空隙の大きさを持つ多表面体を使用することで、所定の目的とする大きさで粒子を形成するように役立つことができる。前記多表面体の孔隙率は約５ないし約９７％（ｖ／ｖ）である。例えば、前記多表面体の孔隙率は約２０ないし約６０％（ｖ／ｖ）である。例えば、前記多表面体がエアロゲルである場合、孔隙率は約９０ないし約９７％（ｖ／ｖ）である。
【0023】
例えば、前記多表面体はシリカゲル（Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ）、シリカキセロゲル（Ｓｉｌｉｃａ ｘｅｒｏｇｅｌ）、メソポーラスシリカ（Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ Ｓｉｌｉｃａ）、ヒュームドシリカ（Ｆｕｍｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）、メソポーラスアルミナ（Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ Ａｌｕｍｉｎａ）、メソポーラス金属酸化物（Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ ｍｅｔａｌ ｏｘｉｄｅｓ）、メソポーラス材料（Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ ｍａｔｅｒｉａｌ）、炭（Ｃｈａｒｃｏａｌ）、活性炭（Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃａｒｂｏｎ）、エアロゲル（ａｅｒｏｇｅｌ）、ゼオライト（Ｚｅｏｌｉｔｅ）、分子篩（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｅｖｅ）、金属‐有機骨格体（Ｍｅｔａｌ‐Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ）、有機／無機ハイブリッド多孔性物質などであってもよく、天然物質、合成物質あるいは生物学的物質（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｔｅｒｉａｌ）であってもよく、結晶質（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）あるいは非結晶質（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）であってもよく、組成、材質、構造、合成／製造方法などに限定されない。前記多表面体内の気孔は、形状、大きさ、生成方法、配列構造（規則的あるいは不規則的）などが様々である。前記多表面体は任意の大きさと形状を持つ粒子形態、複数の粒子が集まった２次粒子（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）形態、任意の大きさと形状を持つ粒子からなる粉末（ｐｏｗｄｅｒ）形態、粒子が積もって形成された充てん層（ｐａｃｋｅｄ ｂｅｄ）形態、固体フォーム（ｓｏｌｉｄ ｆｏａｍ）形態あるいは膜（ｍｅｍｂｒａｎｅ）またはシート（ｓｈｅｅｔ）形態であってもよく、その形態に限定されない。また、前記多表面体は単独物質だけでなく、少なくとも２種以上の物質を含むことができ、また、これらの混合物であってもよい。
【0024】
すなわち、前記多表面体は粒子内あるいは粒子間空隙の大きさ、形状、空隙率、または所定の表面積、表面の物理化学的特性などが本発明の方法と組成物の用途に適すれば、多表面体の材質、相（ｐｈａｓｅ）、結晶質あるいは非結晶質可否、組成、大きさ、形状、形態、形成方式や集合方式、空隙の配列構造、または前記多表面体の空隙が粒子内あるいは粒子間空隙であるか否か、前記多表面体が多孔性物質であるか非多孔性物質であるかなどに制限がない。
【0025】
「混合液製造用溶媒」は前記目的物質を意図する含量で溶解させることができる溶媒として、目的物質を目標とする含量で溶解させることができるように飽和溶解度や極性（ｐｏｌａｒｉｔｙ）など溶媒物性を考慮して選定されることができる。前記目的物質は分散媒より前記混合液製造用溶媒にもっと高含量で溶解されることができる。例えば、前記混合液製造用溶媒に対する前記目的物質の溶解度が分散媒に対する前記目的物質の溶解度より大きい。例えば、前記混合液製造用溶媒は、水、アルコール（メタノール、エタノールなど）、アセトン、酢酸、アセトニトリル、エチルアセテート、メチレンクロライド、クロロホルム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの有機溶媒、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、マンニトール、ソルビトールなどの糖類などを含むことができ、これらの２以上の組み合わせを含むことができ、これに限定されない。前記混合液製造用溶媒は分散媒に親和的であるか非親和的であってもよい。前記混合液製造用溶媒は前記分散媒に混和されたり（ｍｉｓｃｉｂｌｅ）、混和されなかったり（ｉｍｍｉｓｃｉｂｌｅ）、不完全混和される（ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｍｉｓｃｉｂｌｅ）ことがある。前記混合液製造用溶媒は、親水性物質、疎水性物質または両親媒性物質であってもよい。前記混合液製造用溶媒は、極性、非極性または両親媒性であってもよい。前記混合液製造用溶媒は揮発性化合物であってもよい。前記混合液製造用溶媒を最終的に取り除いて前記分散組成物製造の際に前記混合液製造用溶媒が揮発性化合物である場合、その除去が容易である利点がある。前記混合液製造用溶媒は分散媒より沸点が低い化合物であり得る。前記混合液製造用溶媒を最終的に取り除いて前記分散組成物製造の際に前記混合液製造用溶媒が分散媒より沸点が低い化合物である場合、分離工法（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ）の一つである蒸留（ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）で除去が容易である利点がある。
【0026】
「混合液」は前記目的物質を前記混合液製造用溶媒と混合して前記目的物質が前記混合液製造用溶媒に溶解された（ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ）状態で得られた溶液（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）である。例えば、前記混合液は前記目的物質を約０．０１％（ｗ／ｖ）ないし約５０％（ｗ／ｖ）の含量で含むことができる。具体的に、前記混合液（Ａ）は前記目的物質を約０．１％（ｗ／ｖ）ないし約１０％（ｗ／ｖ）の含量で含むことができる。前記混合液の中で前記目的物質の含量は前記目的物質の前記混合液製造用溶媒に対する溶解度を考慮して決まることができ、それに合わせて前記混合液製造用溶媒の種類を選択することができる。
【0027】
「工程流体」は前記混合液を多表面体と接触させる時、接触容易性、生産性増大あるいは混合液の多表面体内での滞留時間調節などを目的として、多表面体接触の際に混合液とともに使われる流体である。前記工程流体は混合液の接触容易性、生産性あるいは滞留時間などを調節するために粘度や表面張力などを考慮して選定され、混合液と多表面体が接触する過程で目的物質が析出（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）されたり固相化（ｓｏｌｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）されないように目的物質の溶解度や混合液製造用溶媒との混和性（ｍｉｓｃｉｂｉｌｉｔｙ）などを適宜考慮して種類を選定することができる。前記工程流体は前記混合液製造用溶媒と同一または相違であるか、または混合液製造用溶媒と他の流体との混合物であってもよい。
【0028】
「分散媒」は分散組成物の構成要素の中で連続相（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｐｈａｓｅ）に該当し、用途によって多様な物質が使われることができる。例えば、薬学的組成物であれば、水、食塩水（ｓａｌｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）あるいは水溶液バッファー（ｂｕｆｆｅｒｅｄ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）である。本発明の分散組成物で目的物質の含量は分散媒での飽和溶解度を超過することができる。
【0029】
前記分散媒は極性（ｐｏｌａｒ）または親水性（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ）溶媒であってもよい。例えば、前記極性または親水性溶媒は、水、メタノール、エタノール、グリセロール、ポリオールなどであってもよい。例えば、前記分散媒を水にし、目的物質を水に対して難溶性であるパクリタキセル、デオキシコール酸、シクロスポリン、ラタノプロスト、ミコナゾール、クルクミンなどにすることができる。前記分散媒は非極性（ｎｏｎ‐ｐｏｌａｒ）または疎水性（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ）溶媒であってもよい。例えば、前記非極性または疎水性溶媒は、炭化水素（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）、シリコーンオイル（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｏｉｌ）、エチルアセテート、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などであってもよい。例えば、前記分散媒をヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）にし、目的物質をヘキサンに対して難溶性である糖類（ｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）または葡萄糖（ｇｌｕｃｏｓｅ）などにすることができる。また、前記分散媒は両親媒性（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ）溶媒であってもよい。また、前記分散媒は極性あるいは非極性溶媒に両親媒性溶媒が添加されることができる。前記分散媒はそれに対する前記目的物質の溶解度、物理化学的物性差及び前記分散組成物を適用する用途などを多様に考慮してその種類や組成が選択されることができ、１種または２種以上の混合によって使われることができる。例えば、前記分散媒は有機溶媒であってもよい。
【0030】
「粒子（ｐａｒｔｉｃｌｅ）」は任意の組成、形状、大きさまたは構造を持つ、複数の分子の会合体（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）と定義され、分散組成物で不連続相（ｄｉｓｃｒｅｔｅ ｐｈａｓｅ）である分散相（ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ ｐｈａｓｅ）に該当する。本発明で分散組成物内粒子は、目的物質以外に補助剤、添加剤物質をさらに含むことができる。
【0031】
「分散組成物（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、前記目的物質を含む粒子が前記分散媒と区別される不連続相（ｄｉｓｃｒｅｔｅ ｐｈａｓｅ）として連続相である分散媒に分散（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）されている組成物である。前記分散組成物は前記目的物質を含む粒子が前記分散媒と区分される相違な相として粒子と分散媒との間に界面（ｉｎｔｅｒｆａｃｅまたはｉｎｔｅｒｐｈａｓｅ ｂｏｕｎｄａｒｙ）を形成して前記分散媒に分散（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）されているので、目的物質が溶質（ｓｏｌｕｔｅ）として溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ）に溶解された状態（ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ）で存在する単一相（ｓｉｎｇｌｅ ｐｈａｓｅ）溶液（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）とは区別された状態である。前記分散組成物は、粘度、浸透圧、ｐＨ、イオン強度、表面張力、色、味、香など目的する用途や投与経路によって要求される物性と品質を調節するための添加剤や補助制をさらに含むことができる。
【0032】
「界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）」は分子内で構造的に親水性頭（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｈｅａｄ）と疎水性しっぽ（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｔａｉｌ）を一緒に保有し、分散媒内で表面張力（ｓｕｒｆａｃｅ ｔｅｎｓｉｏｎ）や界面張力（ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ ｔｅｎｓｉｏｎ）を下げる表面活性（ｓｕｒｆａｃｅ ａｃｔｉｖｅ）、両親媒性（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ）物質として、分散組成物に分散媒より少量添加されて目的物質と分散媒の界面（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）に主に分布して目的物質の分散を手伝ったり、分散状態を安定化させることができる物質あるいはこのような機能をする物質を通称する。界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）は用途や産業によって、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）あるいは洗剤（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ）などとも称される。前記界面活性剤は単量体（ｍｏｎｏｍｅｒ）、オリゴマー（ｏｌｉｇｏｍｅｒ）あるいは重合体（ｐｏｌｙｍｅｒ）であってもよく、様々な分子量を持つことができる。また、前記界面活性剤は陽イオン（ｃａｔｉｏｎｉｃ）、陰イオン（ａｎｉｏｎｉｃ）、非イオン（ｎｏｎｉｏｎｉｃ）あるいは双性イオン（ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ）であってもよく、イオン状態がｐＨによって変化することができる。また、前記界面活性剤は天然物質、合成物質あるいは生物学的物質（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｔｅｒｉａｌ）であってもよく、複数の物質が混合（ｍｉｘｔｕｒｅ）されて使われることができ、これに限定されない。
【0033】
「スレッショルドミセル濃度（ＣＭＣ、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｍｉｃｅｌｌｅ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）」は分散媒に添加された界面活性剤が自己組み立て（ｓｅｌｆ‐ａｓｓｅｍｂｌｙ）してコロイドサイズ（１ｎｍ‐１μｍ）の粒子（以下、ミセル、ｍｉｃｅｌｌｅで通称）を形成する濃度を意味する。目的物質の分散媒に対する溶解度は界面活性剤がスレッショルドミセル濃度未満である場合、目的物質の飽和溶解度（ｓａｔｕｒａｔｅｄ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ、特定目的物質の特定分散媒に対する飽和溶解度は、目的物質の種類、組成、相（ｐｈａｓｅ）及び含量、分散媒の種類と組成、そして温度及び圧力などを含む条件によって固有の値で決まる。例えば、前記目的物質の前記分散媒に対する飽和溶解度は、広く知られているデータベースである「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ：Ａｎ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ」やＰｕｂＣｈｅｍ：Ｏｐｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄａｔａｂａｓｅ ａｔ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）などに記載している）を持つが、分散媒に添加された界面活性剤の濃度がスレッショルドミセル濃度を超過すれば、ミセルの量に比例して増加する挙動（ミセル可溶化、ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ ｍｉｃｅｌｌｅまたはｍｉｃｅｌｌａｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）を示すことがよく知られている（Ｍ．Ｊ．Ｒｏｓｅｎ、Ｊ．Ｔ．Ｋｕｎｊａｐｐｕ、Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ、Ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、２０１２、Ｗｉｌｅｙ）。例えば、参考文献Ｍ．Ｊ．Ｒｏｓｅｎ ＆ Ｊ．Ｔ．Ｋｕｎｊａｐｐｕ、「Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ」、４ｔｈ Ｅｄ、Ｗｉｌｅｙ（２０１２）、ｐｐ１４１‐１４３、ｐ１５５に多様な界面活性剤のスレッショルドミセル濃度の値が記載されている。
【0034】
「モル可溶化容量（Ｍｏｌａｒ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｃａｐａｃｉｔｙ、κ）」はスレッショルドミセル濃度（ＣＭＣ）を超過する界面活性剤１モル当たり前記分散媒に可溶化される目的物質のモル数として下記数式９で定義され、通常１未満の値を持つ。下記数式９において、Ｓｗは前記目的物質の前記分散媒に対する固有値であるモル飽和溶解度で、Ｓｔｏｔは分散組成物に含有された目的物質の総モル含量を、Ｃｓｕｒｆは分散組成物に含有された界面活性剤の総モル含量を示す（Ｒａｎｇｅｌ‐Ｙａｇｕｉ ＣＯ、Ｐｅｓｓｏａ Ａ Ｊｒ、Ｔａｖａｒｅｓ ＬＣ．、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２００５８（２）：１４７‐６５．）。目的物質の含量（ｙ軸）を界面活性剤含量（ｘ軸）によって測定してグラフで示すと、界面活性剤がないか、または含量がＣＭＣ以下である場合、目的物質の含量は飽和溶解度であるか、または飽和溶解度を大きく脱することができない。界面活性剤がＣＭＣを超過し始めると、目的物質の含量が界面活性剤の含量に比例して線形的に増加する挙動を示す（ミセル可溶化、ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ ｍｉｃｅｌｌｅまたはｍｉｃｅｌｌａｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）。モル可溶化容量（κ）は前記グラフで直線区間の勾配（ｓｌｏｐｅ）に該当し、界面活性剤の単位量で可溶化させることができる目的物質の量を表す指標として、モル可溶化容量（κ）が高い界面活性剤は可溶化効率が高いことを意味する。モル可溶化容量（κ）は、界面活性剤、目的物質及び分散媒によって固有値を持つ物性に該当する。
【0035】
【数2】
【0036】
「可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ）」は目的物質及び分散媒と相違する（ｄｉｓｔｉｎｃｔ）物質として、目的物質が分散媒に分散された分散組成物に分散媒より少量添加され、目的物質の含量を目的物質の分散媒内の飽和溶解度を超過する含量で増大させる役目をする物質を通称する。例えば、シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）、リポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅ）、オイル（ｏｉｌ）、液相、固相あるいはナノ構造化されたリピド（ｌｉｑｕｉｄ、ｓｏｌｉｄ ｏｒ ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｌｉｐｉｄ）、金属／有機／無機ナノ粒子（ｍｅｔａｌｌｉｃ、ｏｒｇａｎｉｃ、ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ）、多孔性媒体（ｐｏｒｏｕｓ ｍｅｄｉｕｍ）、水溶性高分子（ｗａｔｅｒ‐ｓｏｌｕｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ）、抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）などであってもよく、これらの２以上の組み合わせを含むことができ、これに限定されない。目的物質は前記可溶化剤と多様な物理化学的機構（ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）を通じて分散媒での飽和溶解度を超過する含量で含有されることができる。このような物理化学的機構としては、錯体（ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ）、包接（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）、カプセル化（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）、結合（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）、吸着（ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）、吸収（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）、溶解（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）などがあって、これに限定されない。界面活性剤は表面活性能（分散媒の表面／界面張力を減少させる物性）があって、分散媒内でスレッショルドミセル濃度という特性値濃度を示し、分散媒内で濃度がスレッショルドミセル濃度を超過すれば自己組み立ててミセルを形成し、ミセルが形成されることによって物理化学的物性（浸透圧、濁度、拡散係数、表面張力、電気伝導度など）がミセル形成以前と相違となり、目的物質が形成されたミセルに選択的に分布するなど、機構（ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）や物性が他の可溶化剤とはっきり区分され、本発明では可溶化剤と区分して別途物質として取り扱われ、可溶化剤と区分して称される。
【0037】
本明細書において、別途記載がない限り、用語（ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）の定義及び勧告にしたがう。
【0038】
以下、本発明の具現例を詳しく説明する。ただし、これは例示として提示されるものであって、これによって本発明が制限されず、本発明は後述する請求項の範疇によって定義される。
【0039】
本発明の一具現例による分散組成物は、ミセル可溶化技術によって可溶化させることができる最大量（Ｓｍｉｃｅｌｌｅ）を超過して目的物質を分散媒に安定的に分散させて含有する分散組成物を提供する。既存のミセル可溶化技術では目的物質を可溶化（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）させることができる最大量（Ｓｍｉｃｅｌｌｅ）より高い含量で目的物質を分散媒に安定的に分散させることができなかった。
【0040】
本発明の一具現例において、混合液製造用溶媒及び工程流体を取り除いて得た、分離された固相の目的物質結果物を提供する。
【0041】
本発明の一具現例による分散組成物において、前記目的物質はシクロスポリンＡである。
【0042】
本発明の一具現例において、前記分離された固相の目的物質結果物を別に用意された分散媒、界面活性剤及び必要な添加剤などと混合して前記分離された固相の目的物質が分散媒に分散された分散組成物であり、前記分散組成物はミセル可溶化技術で可溶化させることができる最大量（Ｓｍｉｃｅｌｌｅ）を超過して目的物質を分散媒に安定的に分散させて含む分散組成物である。
【0043】
本発明の一具現例は界面活性剤の含量を既存のミセル可溶化技術で必要な量より下げながらも高い目的物質含量を持つ（すなわち、可溶化効率を高めた）分散組成物を提供しようとする。
【0044】
本発明の一具現例は既存ミセル可溶化技術で可溶化させることができる含量を超過して目的物質を含む分散組成物を提供する。
【0045】
本発明の一具現例は界面活性剤の含量を既存のミセル可溶化技術で必要な量より下げて、生体利用率あるいは治療効能を向上させた薬学的組成物を提供する。
【0046】
本発明は薬物にのみ限らず、溶解度を高めたり、生体内での生体利用率を高める分野に同一に適用されることができる。例えば、化粧品分野で美容効果に優れる物質の中で多数が溶解度が不良であって最終剤形に多様な添加剤が付け加えられている。こうして作られた美容製品は、その剤形が不透明で審美感が悪く、肌に触れる肌触りが優秀ではない。また、過多に付加された添加剤が毛穴を密閉して有効物質の容易な吸収を邪魔する。このように、本発明は特定の目的物質や特定の分散媒あるいは特定の効能／機能に限定されない。
【0047】
分散組成物が１種の界面活性剤をスレッショルドミセル濃度を超過して含む場合、既存のミセル可溶化技術で可溶化させることができる目的物質の最大含量は、次の数式１と２を通じて得られたＳｍｉｃｅｌｌｅ値で決まる。
【0048】
＜数式１＞
Ｓｍｉｃｅｌｌｅ＝Ｓｗ＋Ｓｓｕｒｆ
前記数式１において、Ｓｗは前記目的物質の前記分散媒に対する飽和溶解度に該当する濃度で、Ｓｓｕｒｆは下記数式２によって計算される。
Ｓｍｉｃｅｌｌｅ＝Ｓｗ＋Ｓｓｕｒｆ
前記数式１において、Ｓｗは前記目的物質の前記分散媒に対する飽和溶解度に該当する濃度で、Ｓｓｕｒｆは下記数式２によって計算される。
【0049】
＜数式２＞
Ｓｓｕｒｆ＝ｋ（Ｃｓｕｒｆ‐ＣＭＣ）
前記数式２において、ｋは使われた界面活性剤と目的物質に対して前記分散媒で測定されて知られたモル可溶化容量（κ）、Ｃｓｕｒｆは前記組成物に添加された界面活性剤成分のモル濃度で、ＣＭＣは前記分散媒で特定されて知られた界面活性剤のスレッショルドミセルモル濃度である。Ｓｓｕｒｆは、したがって、目的物質、界面活性剤及び分散媒に対して測定されて知られた物性（κ、ＣＭＣ）を活用して計算されることができる。
Ｓｓｕｒｆ＝ｋ（Ｃｓｕｒｆ‐ＣＭＣ）
前記数式２において、ｋは使われた界面活性剤と目的物質に対して前記分散媒で測定されて知られたモル可溶化容量（κ）、Ｃｓｕｒｆは前記組成物に添加された界面活性剤成分のモル濃度で、ＣＭＣは前記分散媒で特定されて知られた界面活性剤のスレッショルドミセルモル濃度である。Ｓｓｕｒｆは、したがって、目的物質、界面活性剤及び分散媒に対して測定されて知られた物性（κ、ＣＭＣ）を活用して計算されることができる。
【0050】
Ｓ‐パラメータは本発明の一具現例による分散組成物に含有された目的物質の総含量（Ｓｔｏｔ）を、既存のミセル可溶化技術で可溶化させることができる目的物質の最大含量（Ｓｍｉｃｅｌｌｅ）で除した値で、数式３によって計算される。
【0051】
＜数式３＞
Ｓ‐パラメータ＝Ｓｔｏｔ／Ｓｍｉｃｅｌｌｅ
Ｓ‐パラメータ＝Ｓｔｏｔ／Ｓｍｉｃｅｌｌｅ
【0052】
本発明で具現された分散組成物が１種の界面活性剤をスレッショルドミセル濃度を超過して含む場合、分散組成物で安定的に含有されることができる目的物質の含量（Ｓｔｏｔ）は前記Ｓｍｉｃｅｌｌｅ（数式１と２）値を超過する。すなわち、本発明で具現された１種の界面活性剤を含む分散組成物のＳ‐パラメータは１を超過する。一例として、本発明で具現された分散組成物でＳ‐パラメータ値は１．０５以上、１．０６以上、１．１以上、１．２以上、１．５以上、２以上、３以上であってもよい。
【0053】
後述される方法によって製造されることができる本発明の一具現例による分散組成物において、前記Ｓ‐パラメータは１を超過する値に具現される。また、後述される本発明の一具現例による固相の目的物質（例えば、粉末であり得る）を利用して製造される分散組成物において、前記Ｓ‐パラメータは１を超過する値に具現される。
【0054】
Ｓｍｉｃｅｌｌｅは目的物質及び界面活性剤と分散媒に対して実験的に測定された物性を活用して計算された値であるため、既存のミセル可溶化技術で具現された分散組成物で目的物質の含量はＳｍｉｃｅｌｌｅを超過することができず、よって、既存のミセル可溶化技術で具現された分散組成物のＳ‐パラメータは１以下である。しかし、前述したように、前記本発明で具現された分散組成物はＳ‐パラメータが１を超過するので、本発明は既存のミセル可溶化技術で可溶化させることができる限界を超えて、より高い含量の目的物質を含む分散組成物を具現することができる。これを界面活性剤の側面で表現すれば、本発明は既存のミセル可溶化技術で特定の目的物質の含量を可溶化させるために必要な界面活性剤より少量の界面活性剤を使用しても、前記特定の目的物質の含量を含む分散組成物を具現することができるという意味である。
【0055】
前述したように、既存のミセル可溶化技術では界面活性剤が目的物質を可溶化させることができる最大量（Ｓｍｉｃｅｌｌｅ）より高い含量で分散媒に目的物質を安定的に分散させることができないので、既存のミセル可溶化技術によって界面活性剤を含んで調剤された分散組成物に対する前記Ｓ‐パラメータが１を超過することができないことは概念の定義上当然である。
【0056】
しかし、既存のミセル可溶化技術によって界面活性剤を含んで調剤された分散組成物に対して前記Ｓ‐パラメータを実験的に測定する場合、測定誤差によって前記Ｓ‐パラメータが１を超過する値で測定／計算されることができる。本発明は実験的誤差または測定誤差によってＳ‐パラメータが１を超過する値で得られる、既存のミセル可溶化技術によって界面活性剤を含んで調剤された分散組成物の場合を含むように意図しない。
【0057】
一方、前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分が２種以上存在する場合、これらの各種類ごとに下記数式４によって得たＳｓｕｒｆ（ｉ）を計算し、下記数式５によってこれらの和としてＳｓｕｒｆ値を得る。
【0058】
＜数式４＞
Ｓｓｕｒｆ（ｉ）＝ｋｓｕｒｆ（ｉ）（Ｃｓｕｒｆ（ｉ）‐ＣＭＣｓｕｒｆ（ｉ））
前記数式４において、ｋｓｕｒｆ（ｉ）は任意の１種の界面活性剤と目的物質に対して前記分散媒で測定されて知られたモル可溶化容量（κ）であり、Ｃｓｕｒｆ（ｉ）は前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種の濃度であり、ＣＭＣｓｕｒｆ（ｉ）は前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種の前記分散媒で測定されて知られたスレッショルドミセル濃度である。
Ｓｓｕｒｆ（ｉ）＝ｋｓｕｒｆ（ｉ）（Ｃｓｕｒｆ（ｉ）‐ＣＭＣｓｕｒｆ（ｉ））
前記数式４において、ｋｓｕｒｆ（ｉ）は任意の１種の界面活性剤と目的物質に対して前記分散媒で測定されて知られたモル可溶化容量（κ）であり、Ｃｓｕｒｆ（ｉ）は前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種の濃度であり、ＣＭＣｓｕｒｆ（ｉ）は前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種の前記分散媒で測定されて知られたスレッショルドミセル濃度である。
【0059】
【数3】
【0060】
本発明の実施例で目的物質として使用されたシクロスポリンＡに対して、ＰＥＧ（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）に基づく非イオン性（ｎｏｎ‐ｉｏｎｉｃ）界面活性剤の間には前記和の法則が有効に適用されることが知られている（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．１０７（８）、２０１８、２０７９‐２０９０）。ＰＥＧ（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）に基づく非イオン性（ｎｏｎ‐ｉｏｎｉｃ）界面活性剤の例としては、ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅｓ、例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、４０、６０、８０など）、ポリエトキシル化されたキャスター（ｃａｓｔｏｒ）オイル（例えば、Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ３５ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌであるＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬあるいはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｍａｒｌｏｗｅｔ ４０、Ｅｍｕｌｇｉｎ ＲＯ４０など）、ポリエトキシル化された水素化（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ）キャスター（ｃａｓｔｏｒ）オイル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０など）、ポリエトキシル化された脂肪アルコール（ｆａｔｔｙ ａｌｃｏｈｏｌ、例えば、Ｂｒｉｊ ３０、Ｂｒｉｊ ３５など）、ポリエトキシル化された脂肪酸（ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ、例えば、Ｍｙｒｊ ５２、Ｍｙｒｊ ５９など）、ポリエトキシル化された水酸化脂肪酸（ｈｙｄｒｏｘｙ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ、例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５など）、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ Ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７、Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ１２７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８など）などがあって、これに限定されない。また、前記ＰＥＧ（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）に基づく非イオン性界面活性剤間の和の法則は、本発明の実施例に使われたシクロスポリンＡだけでなく、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ブチルパラベン（ｂｕｔｙｌｐａｒａｂｅｎ）など相違する化学構造と物理化学的物性を持つ多様な薬理学的活性物質に対しても有効であることが知られている（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．１０７（８）、２０１８、２０７９‐２０９０）。すなわち、ミセル可溶化技術で可溶化させることができる目的物質の最大量（Ｓｍｉｃｅｌｌｅ）は使われた界面活性剤、目的物質及び分散媒に対して実験的に測定されて知られた物性（κ、ＣＭＣなど）を活用して計算されることができ、ミセル可溶化技術として目的物質を可溶化させた既存の組成物が含むことができる目的物質の含量は前記Ｓｍｉｃｅｌｌｅを超過することができない。
【0061】
ミセル可溶化技術で具現された既存の分散組成物が２種以上の界面活性剤をスレッショルドミセル濃度を超過して含む場合、前記２種以上の界面活性剤で可溶化させることができる目的物質の最大含量は前記数式１と４、５を通じて得られたＳｍｉｃｅｌｌｅ値で決まる。
【0062】
本発明で具現された分散組成物が２種以上の界面活性剤をスレッショルドミセル濃度を超過して含む場合、分散組成物で安定的に含むことができる目的物質の含量は前記Ｓｍｉｃｅｌｌｅ（数式１と４、５）値を超過する。すなわち、本発明で具現された２種以上の界面活性剤を含む分散組成物のＳ‐パラメータは１を超過する。一例として、本発明で具現された分散組成物でＳ‐パラメータ値は１．０５以上、１．０６以上、１．１以上、１．２以上、１．５以上、２以上、３以上であってもよい。
【0063】
Ｓｍｉｃｅｌｌｅは目的物質及び界面活性剤と分散媒に対して実験的に測定された物性を活用して計算された値であるため、既存のミセル可溶化技術で具現された分散組成物で目的物質の含量はＳｍｉｃｅｌｌｅを超過することができず、よって、既存のミセル可溶化技術で具現された分散組成物のＳ‐パラメータは１以下である。しかし、本発明で具現された分散組成物はＳ‐パラメータが１を超過するので、本発明は既存のミセル可溶化技術で可溶化させることができる限界を超えて、より高い含量の目的物質を含む分散組成物を具現することができる。すなわち、本発明の分散組成物が２種以上の界面活性剤を含む場合、使用された界面活性剤の種類や総数、あるいは目的物質の種類が何であれ、本発明で具現された分散組成物はＳ‐パラメータが１を超過することができる。これを界面活性剤の側面で表現すれば、本発明は既存のミセル可溶化技術で特定の目的物質の含量を可溶化させるために必要な界面活性剤より少量の界面活性剤を使用しても前記特定の目的物質含量を含有する分散組成物を具現することができるという意味である。
【0064】
前述したように、既存のミセル可溶化技術では界面活性剤が目的物質を可溶化させることができる最大量（Ｓｍｉｃｅｌｌｅ）より高い含量で分散媒に目的物質を安定的に分散させることができないので、既存のミセル可溶化技術によって界面活性剤を含んで調剤された分散組成物に対する前記Ｓ‐パラメータが１を超過することができないことは概念の定義上当然である。
【0065】
しかし、既存のミセル可溶化技術によって界面活性剤を含んで調剤された分散組成物に対して前記Ｓ‐パラメータを実験的に測定する場合、測定誤差によって前記Ｓ‐パラメータが１を超過する値で測定／計算されることができる。本発明は実験的誤差または測定誤差によってＳ‐パラメータが１を超過する値で得られる、既存のミセル可溶化技術によって界面活性剤を含んで調剤された分散組成物の場合を含むように意図しない。
【0066】
前述したように、本発明は既存のミセル可溶化技術で可溶化させることができる限界を超えてもっと高い含量の目的物質を含む分散組成物を具現することができる。これは後述する本発明の工程で混合液と多表面体を接触させながら誘導／促進／引き起こす、後述する物理化学的相互作用によって、混合液内の目的物質分子の分子群集化や配列や形態体の形成が特定の方向／形態で誘導／促進／引き起こされて、以後形成される固相の目的物質の表面特性が変化することに起因するものと推定される。変化された目的物質の表面特性と添加された界面活性剤間の相互作用が既存に比べて変化し、既存と大きさや物性が変化されたミセルが形成されたり、目的物質のミセル‐分散媒間の分配係数（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）が既存の公知技術と相違になったり、ミセル可溶化機構（ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）とは相違する新しい機構が作動するなど複数の理論と説明が可能である。前述した理論と説明は科学的根拠と論理的有効性を持っているが、本発明の結果物の具現が前述した理論や説明のみで可能であると限定されることではない。糾明されていない他のメカニズムが作動したり、前述した理論や説明に追加して第３の機構が複合的に作動することができる。具体的な分子単位機構が何であれ、本発明で既存のミセル可溶化技術で可溶化させることができる限界を超えてもっと高い含量の目的物質を含む分散組成物を具現することができ、これは前述したＳ‐パラメータ分析を通じて既存の分散組成物と係数的な対比を通じて確認することができる。
【0067】
本発明の一具現例において、分散媒；及び目的物質を含む粒子を含む分散組成物を提供し、
前記分散組成物はスレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を少なくとも１種を含み、
前記分散組成物は可溶化剤を含まず、
前記目的物質はシクロスポリンＡで、
前記分散組成物が界面活性剤１種を含む場合、数式１及び数式２によって計算される数式３のＳ‐パラメータがＳ‐パラメータ＞１を満たし、
前記分散組成物はスレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を少なくとも２種を含む場合、界面活性剤の各種類ごとに下記数式４によって得たＳｓｕｒｆ（ｉ）を計算し、下記数式５によってこれらの和としてＳｓｕｒｆ値を得て、このように計算されたＳｓｕｒｆ値を前記数式１に適用して得た数式３のＳ‐パラメータがＳ‐パラメータ＞１を満たす。
＜数式１＞
Ｓｍｉｃｅｌｌｅ＝Ｓｗ＋Ｓｓｕｒｆ
前記数式１において、Ｓｗは前記目的物質の前記分散媒に対する飽和溶解度に該当する濃度で、Ｓｓｕｒｆは下記数式２によって計算される。
＜数式２＞
Ｓｓｕｒｆ＝ｋ（Ｃｓｕｒｆ‐ＣＭＣ）
前記数式２において、ｋは１モルの前記スレッショルドミセル濃度以上の１種の界面活性剤によって前記分散媒に分散されることができる前記目的物質のモル数で定義されるモル可溶化容量（ｍｏｌａｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔｙ）で、Ｃｓｕｒｆは前記組成物で界面活性剤成分のモル濃度で、ＣＭＣは前記組成物で界面活性剤のスレッショルドミセルモル濃度である。
＜数式３＞
Ｓ‐パラメータ＝Ｓｔｏｔ／Ｓｍｉｃｅｌｌｅ
前記数式３において、Ｓｔｏｔは分散組成物に含有された前記目的物質の総モル含量である。
＜数式４＞
Ｓｓｕｒｆ（ｉ）＝ｋｓｕｒｆ（ｉ）（Ｃｓｕｒｆ（ｉ）‐ＣＭＣｓｕｒｆ（ｉ））
前記数式４において、ｋｓｕｒｆ（ｉ）は１モルの前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種によって前記分散媒に分散されることができる前記目的物質のモル数で定義されるモル可溶化容量（ｍｏｌａｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔｙ）で、Ｃｓｕｒｆ（ｉ）は前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種の濃度であり、ＣＭＣｓｕｒｆ（ｉ）は前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種の前記分散媒でのスレッショルドミセル濃度である。
前記数式５において、ｍは前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の種類の総数である。
前記分散組成物はスレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を少なくとも１種を含み、
前記分散組成物は可溶化剤を含まず、
前記目的物質はシクロスポリンＡで、
前記分散組成物が界面活性剤１種を含む場合、数式１及び数式２によって計算される数式３のＳ‐パラメータがＳ‐パラメータ＞１を満たし、
前記分散組成物はスレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を少なくとも２種を含む場合、界面活性剤の各種類ごとに下記数式４によって得たＳｓｕｒｆ（ｉ）を計算し、下記数式５によってこれらの和としてＳｓｕｒｆ値を得て、このように計算されたＳｓｕｒｆ値を前記数式１に適用して得た数式３のＳ‐パラメータがＳ‐パラメータ＞１を満たす。
＜数式１＞
Ｓｍｉｃｅｌｌｅ＝Ｓｗ＋Ｓｓｕｒｆ
前記数式１において、Ｓｗは前記目的物質の前記分散媒に対する飽和溶解度に該当する濃度で、Ｓｓｕｒｆは下記数式２によって計算される。
＜数式２＞
Ｓｓｕｒｆ＝ｋ（Ｃｓｕｒｆ‐ＣＭＣ）
前記数式２において、ｋは１モルの前記スレッショルドミセル濃度以上の１種の界面活性剤によって前記分散媒に分散されることができる前記目的物質のモル数で定義されるモル可溶化容量（ｍｏｌａｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔｙ）で、Ｃｓｕｒｆは前記組成物で界面活性剤成分のモル濃度で、ＣＭＣは前記組成物で界面活性剤のスレッショルドミセルモル濃度である。
＜数式３＞
Ｓ‐パラメータ＝Ｓｔｏｔ／Ｓｍｉｃｅｌｌｅ
前記数式３において、Ｓｔｏｔは分散組成物に含有された前記目的物質の総モル含量である。
＜数式４＞
Ｓｓｕｒｆ（ｉ）＝ｋｓｕｒｆ（ｉ）（Ｃｓｕｒｆ（ｉ）‐ＣＭＣｓｕｒｆ（ｉ））
前記数式４において、ｋｓｕｒｆ（ｉ）は１モルの前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種によって前記分散媒に分散されることができる前記目的物質のモル数で定義されるモル可溶化容量（ｍｏｌａｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔｙ）で、Ｃｓｕｒｆ（ｉ）は前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種の濃度であり、ＣＭＣｓｕｒｆ（ｉ）は前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種の前記分散媒でのスレッショルドミセル濃度である。
【数4】
【0068】
前記分散組成物が前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を２種以上含む場合、総分散させることができる前記目的物質の含量は各界面活性剤の種類ごとに分散させることができる前記目的物質の含量の和にしたがうように前記界面活性剤の種類が選択されることができる。
【0069】
前記分散組成物は前記目的物質を前記分散媒に対する飽和溶解度に該当する含量を超過する含量で含むことができる。
【0070】
本発明の分散組成物の分散相である粒子は、１種以上の目的物質を含むことができる。前記粒子が複数種類の目的物質を含む場合、「前記目的物質の含量は前記目的物質の前記分散媒に対する飽和溶解度に該当する含量を超過」する意味は、前記複数種類の物質の中で少なくとも一つの物質が前記分散媒に対する飽和溶解度に該当する含量を超過する含量で含まれることを意味する。また、前記粒子は前記目的物質以外にも添加剤をさらに含むことができる。
【0071】
前記粒子は、結晶質（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）であるか、非結晶質（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）であるか、これらが混在されることができる。一具現例において、前記目的物質は薬物で、前記粒子は非結晶質（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）あるいは結晶質（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）である。前記粒子は、一成分（ｓｉｎｇｌｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）あるいは多成分（ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）であってもよい。前記粒子は、単一相（ｓｉｎｇｌｅ ｐｈａｓｅ）あるいは多重相（ｍｕｌｔｉｐｈａｓｅ）であってもよい。
【0072】
本発明で具現された分散組成物内で目的物質を含む粒子の数平均直径が約１００ｎｍ以下の大きさを持つ。
【0073】
一具現例において、前記数平均直径が約８０ｎｍ以下であってもよい。
【0074】
一具現例において、前記数平均直径が約５０ｎｍ以下であってもよい。
【0075】
一具現例において、前記数平均直径が約１ｎｍないし約２０ｎｍであってもよい。
【0076】
一具現例において、前記数平均直径が約１ｎｍないし約１０ｎｍであってもよい。
【0077】
一具現例において、前記数平均直径が約１ｎｍないし約５ｎｍであってもよい。
【0078】
前記分散組成物は透明である。もし粒子の大きさが小さくて、集まったり沈まない状態であれば、その分散組成物の透過度は高い状態で維持される。前記粒子がナノメートル単位の大きさで形成されて前記分散組成物が透明に形成され、透過度が高い。透過度は特定波長に対する透過度や濁度で測定することができ、肉眼検査でも透明であることを確認することができる。
【0079】
前記分散組成物は分散安定性に優れる。前記分散組成物は前記目的物質が前記分散媒に対する飽和溶解度を超過する含量で含みながらも安定的に分散されている。例えば、前記分散組成物は肉眼検査で時間の経過によって透明度が維持されたり沈澱が発生しないことを観察して安定性を確認することができる。また、他の例として、光学測定で得られた透過度（ｔｒａｎｓｍｉｔｔａｎｃｅ）や濁度（ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ）などのように粒子の大きさに敏感な物性あるいは動的光散乱（ＤＬＳ、Ｄｙｎａｍｉｃ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）で測定された粒子の大きさ（Ｚ‐ａｖｇ ｏｒ ｍｅａｎ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｉａｍｅｔｅｒ）などを時間の経過によって測定して、その変化率を通じて分散安定性を確認することができる。
【0080】
また、分散安定性は時間が経過することによる目的物質の含量変化によっても測定することができる。粒子が集まったりする理由によって沈むようになれば、フィルタリング以後測定される高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）含量が時間の経過によって減るようになる。よって、フィルタリング後に測定される高性能液体クロマトグラフィー含量が時間の経過によって組成物生成直後の値で維持されるのかを調査して分散安定性を確認することができる。
【0081】
例えば、前記分散組成物は前記粒子の数平均直径が１００ｎｍ以下の大きさを持つ分散状態を約２４時間以上安定的に維持することができる。
【0082】
他の例を挙げると、前記分散組成物は前記粒子の数平均直径が１００ｎｍ以下の大きさを持つ分散状態を約１週間以上安定的に維持することができる。
【0083】
他の例を挙げると、前記分散組成物は前記粒子の数平均直径が１００ｎｍ以下の大きさを持つ分散状態を約１ヶ月以上安定的に維持することができる。
【0084】
他の例を挙げると、前記分散組成物は前記粒子の数平均直径が１００ｎｍ以下の大きさを持つ分散状態を約３ヶ月以上安定的に維持することができる。
【0085】
他の例を挙げると、前記分散組成物は前記粒子の数平均直径が１００ｎｍ以下の大きさを持つ分散状態を約１２ヶ月以上安定的に維持することができる。
【0086】
本発明の一具現例において、前記分散組成物から前記分散媒を取り除いて得られた固相の物質を提供する。
【0087】
本発明の一具現例において、前記固相の物質を前記目的物質として適用して前述した分散組成物が得られる。
【0088】
本発明の一具現例において、前記分散組成物から前記分散媒を取り除いて得られた固相のシクロスポリンＡを提供する。
【0089】
本発明の一具現例において、前記固相のシクロスポリンＡを前記目的物質として適用して前述した分散組成物が得られる。
【0090】
本発明の他の具現例において、前記目的物質として適用されることができる固相の物質を提供する。すなわち、前記固相の物質を前記目的物質として適用して前記分散組成物が得られる。
【0091】
一具現例において、前記目的物質はシクロスポリンＡで、前記固相の物質は固相のシクロスポリンＡである。
【0092】
前記固相の物質はミセル可溶化技術で可溶化させることができる最大量（Ｓｍｉｃｅｌｌｅ）を超過して分散媒に安定的に分散されることができる。その結果で得られた分散組成物は前述したように、数式３のＳ‐パラメータがＳ‐パラメータ＞１を満たし、詳しい説明は前述した分散組成物に対する説明と同一である。これは本発明の工程で混合液と多表面体を接触させながら誘導／促進／引き起こす、後述する物理化学的相互作用によって混合液内の目的物質分子の分子群集化や配列や形態体の形成が特定の方向／形態で誘導／促進／引き起こされて、以後形成される固相の目的物質の表面特性が変化するためであると推定される。
【0093】
前記固相の物質は粉末であってもよい。
【0094】
本発明の一具現例による分散組成物は界面活性剤の含量が既存の公知技術の含量より低く、目的物質の溶解度だけでなく透過度も改善して結果的に生体利用率が向上されて治療効能に優れる。また、界面活性剤の含量を既存の公知技術より下げることで、前記界面活性剤が引き起こす環境公害や体内毒性／副作用などのような問題点を低減させたり防ぐ効果もある。例えば、薬学的組成物に界面活性剤として主に使われるＰｏｌｙｏｘｙｌ ３５ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬあるいはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）は毒性がとても強い。また、シクロスポリンＡの分散液を製造する時も、界面活性剤であるポリソルベート８０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０あるいはＴｗｅｅｎ ８０）が使われるが、この時の眼刺激がひどい短所がある。本発明の一具現例による分散組成物は、このような界面活性剤の含量が低いながらも安定的な分散状態を維持するので、毒性を持つ界面活性剤の副作用を低減させたり回避することができる。他の例を挙げると、本発明の一具現例による分散組成物を利用して製造された美容製品は、界面活性剤のような添加剤の含量を最小化した組成物として塗り性と浸透性などを向上して美容効果を向上させることができる。
【0095】
前記分散組成物または固相の物質（または固相の目的物質）は以下で説明される製造方法によって製造されることができる。
【0096】
前記製造方法は、目的物質と混合液製造用溶媒を混合して混合液を準備する段階；多表面体を準備する段階；混合液と多表面体を接触させる段階；を含むことができる。
【0097】
本発明の一具現例において、目的物質を含む混合液を多表面体と接触させる段階において、多表面体の粒子内空隙（ｉｎｔｒａｐａｒｔｉｃｌｅ ｐｏｒｅ）や粒子間空隙（ｉｎｔｅｒｐａｒｔｉｃｌｅ ｐｏｒｅ）あるいは空隙内／外部の表面と混合液間のせん断（ｓｈｅａｒ）、空間的制約（ｃｏｎｆｉｎｅｍｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ）、表面効果（ｓｕｒｆａｃｅ ｅｆｆｅｃｔｓ）のような物理化学的（ｐｈｙｓｉｃｏ‐ｃｈｅｍｉｃａｌ）相互作用（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）を誘導／促進／引き起こすことができる。
【0098】
混合液は多表面体のナノメートルあるいはミクロメーターの大きさの粒子内あるいは粒子間空隙の間を通過しながら高いせん断率（ｓｈｅａｒ ｒａｔｅ）を受けるようになるが、このような高いせん断率の条件下で混合液内で目的物質分子の特定形態の分子群集化（ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ）や配列（ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ／ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）あるいは形態体形成（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）などが誘導／促進／引き起こされることができる。
【0099】
混合液が多表面体と接触する過程で多表面体に含有された数十ナノメートル以下の空隙（粒子内あるいは粒子間）内で目的物質分子が空間的に制約を受けるようになれば（ｃｏｎｆｉｎｅｍｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ）、混合液内で目的物質分子の特定形態の分子群集化（ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ）や配列（ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ／ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）あるいは形態体形成（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）などが誘導／促進／引き起こされることができる。
【0100】
混合液が多表面体の空隙内／外部の表面と接触する時、多表面体の表面特性によって（例えば、極性、親水性あるいは表面作用基種類など）、混合液内で目的物質分子の特定形態の分子群集化や配列あるいは形態体形成などが誘導／促進／引き起こされることができる。
【0101】
混合液が多表面体と接触しながら多表面体内に滞留する時間（滞留時間）によって、混合液が多表面体との前記物理化学的相互作用をする時間が変化するようになって、混合液内で目的物質分子の特定形態の分子群集化や配列あるいは形態体形成などが容易に誘導／促進／引き起こされることができる。
【0102】
本発明の工程で混合液と多表面体を接触させながら誘導／促進／引き起こす前記物理化学的相互作用によって、混合液内で目的物質分子の分子群集化や配列や形態体形成が特定の方向／形態で誘導／促進／引き起こされて、以後形成される固相の目的物質あるいは目的物質を含む粒子の表面特性が分散媒ともっと親和的に変化すると推定される。例えば、水に難溶性である目的物質を水に分散させようとする時、本発明の工程を経ると、混合液内で目的物質の特定形態の分子群集化や配列あるいは形態体形成が誘導／促進／引き起こされ、以後形成される目的物質粒子の表面特性（ｓｕｒｆａｃｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）が分散媒である水にもっと親和的に変化し、水に対する分散性が向上され、これによって可溶化に必要な界面活性剤の量が減少する結果をもたらすものと推定される。
【0103】
混合液と多表面体を接触させる段階は、前記多様な物理化学的相互作用を誘導／促進／引き起こす過程であって、混合液を連続的に多表面体に通過させた（ｆｌｏｗ ｔｈｒｏｕｇｈ）後、収集したり、あるいは通過された混合液を分散媒と接触あるいは混合させる段階を含む。この段階で必要の際に工程流体を混合液とともに順次あるいは並列的に多表面体に流すことができる。また、他の一具現例において、混合液を多表面体内の空隙に含侵（ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅ）させた後、液状の混合液を含む多表面体を分散媒と接触させて（単純混合など様々な方式であり得る）混合液を分散媒に送り出す（ｒｅｌｅａｓｅ）段階を含む。
【0104】
一具現例において、多孔性あるいは非多孔性物質からなる充てん層あるいは膜やシート形態の多表面体に混合液と工程流体を順次あるいは並列的に一緒に通過させ、直接収集して貫通液（ｆｌｏｗｔｈｒｏｕｇｈ）を得る。前記貫通液で混合液製造用溶媒と工程流体を凍結乾燥あるいは常圧／減圧／真空乾燥や蒸留などで全て取り除いて、固相の目的物質（または前述した前記固相の物質）を得る。前記分離された固相の目的物質（または固相の物質）は粉末であり得る。このように得られた固相の目的物質（または固相の物質）と分散媒（例えば、水であり得る）及び１種以上の界面活性剤と最終組成物の目的と用途によって添加剤（浸透圧調節剤、増粘剤、ｐＨバッファーなど）などを混合して目的とする分散組成物を得ることができる。特に、目的物質は前記分散媒に難溶性で、目的物質が前記分散媒に過飽和されて分散された状態であってもよい。前記例において、前記混合液が多表面体を通過（ｆｌｏｗ ｔｈｒｏｕｇｈ）するように流す時、必要に応じて前記過程中、圧力（投入口と排出口の間の圧力差）や温度を調節して滞留時間を調節したり、物理化学的相互作用の度合い／強さを調節することができる。
【0105】
本発明による工程で混合液を多表面体を通過させて接触させる場合、目的物質の中で多表面体内に残留（ｒｅｔａｉｎｅｄ）する量がとても少なく、したがって、殆ど（９５％以上）の目的物質が多表面体を抜けるようになる。本発明による工程は混合液を多表面体と接触させながら目的物質分子に前記物理化学的相互作用を加えることが目的で、多表面体内で（空隙内であり得る）目的物質の固相化（ｓｏｌｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ、ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｒ ａｍｏｒｐｈｉｚａｔｉｏｎ）や析出（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）などのような熱力学的相転移（ｐｈａｓｅ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）を誘導／促進／引き起こすことが目的ではない。目的物質が多表面体内で固相化や析出などのような相転移されて残留するようになれば、本発明の結果物（固相の目的物質（または固相の物質）あるいは分散組成物）や本発明による効果／効能を具現しにくい。したがって、本発明による工程の際に、多表面体内に目的物質が残留しないように工程条件（例えば、滞留時間や流速など）を調節／制御することが重要である。
【0106】
本発明による工程で混合液を多表面体を通過させて接触させる場合、混合液と多表面体が接触する総時間に該当する滞留時間（ｔｒｅｔ）は下記数式７で計算される。下記数式７において、ｑはダルシー流速（Ｄａｒｃｙ ｆｌｕｘ）であって多表面体の単位断面積を単位時間当り通過する流体体積で、Ｌは流体が多表面体を通過する方向の多表面体ディメンション（ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）である（多表面体が充てん層であれば、充てん層の高さに該当）。
【0107】
＜数式７＞
ｔｒｅｔ＝Ｌ／ｑ
ｔｒｅｔ＝Ｌ／ｑ
【0108】
本発明による工程の際に、目的物質分子の特定形態の分子群集化や配列あるいは形態体形成などが誘導／促進／引き起こされるためには、秩序化（ｏｒｄｅｒｉｎｇ）を引き起こす移流率（ａｄｖｅｃｔｉｏｎ ｒａｔｅ）が無秩序化（ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ）を引き起こす拡散率（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｒａｔｅ）より優勢（ｄｏｍｉｎａｎｔ）しなければならない。これを滞留時間の観点で表現すれば、滞留時間が長すぎると、拡散が起きる時間が十分であって特定形態の分子群集化や配列あるいは形態体の形成が難しくなるので、滞留時間が長すぎると好ましくない。一方、流速が大きすぎて滞留時間が少なすぎると、乱流（ｔｕｒｂｕｌｅｎｔ ｆｌｏｗ）が発生し、これもまた目的物質の分子群集化や配列あるいは形態体形成に支障をもたらす。よって、多表面体に混合液を通過させて本発明を具現する場合、滞留時間に適正区間（ｒａｎｇｅ）が存在し、本発明を具現するために滞留時間は約３０ｓｅｃ超過、約３９０ｓｅｃ未満で調整することが適正である。一方、数式７によれば、滞留時間は充てん層の高さ（Ｌ）に比例するので、充てん層の高さＬ、より正確には充てん層の高さと充てん層の直径の比（高さ／直径）であるアスペクト比（Ａｓｐｅｃｔ ｒａｔｉｏ）を約０．０１超過、約１未満で設定することが前記適正滞留時間を得ることに役に立つ。
【0109】
前記貫通液で混合液製造用溶媒や工程流体を全て取り除いて得られた前記固相の目的物質（または固相の物質）の表面特性は、混合液が多表面体を通過しながら発生する前記物理化学的相互作用によって変化された目的物質分子の分子群集化や配列あるいは形態体の形成によって分散媒ともっと親和的に変化するものと推定される。これによって、本発明の一具現例による前記固相の目的物質（または固相の物質）が界面活性剤を含む分散媒で既存のミセル可溶化技術で可溶化（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）させることができる最大量（Ｓｍｉｃｅｌｌｅ）より高い含量で安定的に分散されることができる。前記目的物質を分散媒と１種以上の界面活性剤及び必要な添加剤などと混合して分散組成物を生成する時、前記目的物質を含む粒子の表面特性が分散媒ともっと親和的に変わって、分散媒に対する分散性が向上され、これによって可溶化に必要な界面活性剤の量が減少する結果をもたらすと推定される。また、前記分散組成物で分散媒を取り除いて得られた固相の目的物質（または固相の物質）は、再び分散媒に分散させてもこのような粒子の表面特性を維持するので、同様に分散媒に対する分散性が向上され、これによって可溶化に必要な界面活性剤の量が減少する結果をもたらすものと推定される。
【0110】
本発明の一具現例において、前記のように混合液と多表面体を接触させる段階を単位工程（ｕｎｉｔ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）と称する。本発明の一具現例において、前記単位工程を１回遂行して前記目的物質（または前記物質）を含む粒子が分散された分散組成物を作ることができる。本発明の一具現例において、前記単位工程を同一工程条件で数回繰り返して前記目的物質（または前記物質）を含む粒子が分散された分散組成物を作ることができる。本発明の一具現例において、毎単位工程ごとに工程条件を変化／調整しながら単位工程を数回遂行して前記目的物質（または前記物質）を含む粒子が分散された分散組成物を得ることができる。この時、各単位工程の工程条件を個別的にあるいは漸進的に変化／調整することができる。
【0111】
本発明の一具現例において、前記貫通液から混合液製造用溶媒や工程流体を凍結乾燥あるいは常圧／減圧／真空乾燥や蒸留などで全て取り除いて得る固相の目的物質（または固相の物質）を分散媒と１種以上の界面活性剤、そして最終組成物の目的と用途によって多様な添加剤（浸透圧調節剤、増粘剤、ｐＨバッファーなど）などを混合して所定の目的とする最終的な分散組成物を得ることができる。また他の具現例において、前記貫通液に分散媒と１種以上の界面活性剤を混合して、以後混合液製造用溶媒や工程流体を選択的に（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ）分離／取り除いて、以後必要な添加剤などを追加して所定の目的とする最終的な分散組成物を得ることができる。混合液製造用溶媒や工程流体のみ選択的に分離／取り除く方法としては、蒸留（ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）などのような分離技術（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を利用する方式などがある。例えば、前記混合液製造用溶媒や工程流体の沸点が前記分散媒の沸点より低い場合、前記混合液製造用溶媒や工程流体の沸点以上でありながら前記分散媒の沸点未満の温度で加熱して前記混合液製造用溶媒や工程流体を選択的に分離／取り除くことができる。この他にも混合液製造用溶媒や工程流体と分散媒の間の物理化学的物性の差を利用した様々な分離技術（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を利用して混合液製造用溶媒や工程流体を選択的に分離／取り除くことができる。
【0112】
前記分散組成物は一部除去されなくて残っている前記混合液製造用溶媒や工程流体を少量含むことができる。用途によって混合液製造用溶媒や工程流体の含量を決めることができる。例えば、薬物として組成物を製造した場合、混合液製造用溶媒や工程流体の体内毒性によってその含量が決まることができる。例えば、混合液製造用溶媒や工程流体がエタノールであれば、前記分散組成物は約０．５％（ｗ／ｗ）未満のエタノールを含むことができる（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ＜４６７＞ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ１、２０２０）。
【0113】
前記分散組成物の製造方法は、追加的に、前記多表面体を分離除去する段階をさらに含むことができる。前記多表面体は、例えば、フィルターを利用した濾過法で分離することができ、その他にも、物理的除去、遠心分離、凝集、沈澱、静電気的引力などの多様な分離方法を利用することができるし、これに限定されない。前記分散組成物の製造方法は、追加的に目的物質の最終含量／濃度を決定／調節するために、分散組成物の分散媒を一定量除去あるいは追加する段階を選択的に含む段階を含むことができる。
【0114】
本発明の一具現例において、
目的物質と混合液製造用溶媒を混合して混合液を準備する段階；
多表面体を準備する段階；
前記混合液と前記多表面体とを接触させる段階；及び
前記混合液から前記目的物質を分離して固相の目的物質で得る段階；を含む固相の目的物質（または固相の物質）を製造する方法を提供する。
目的物質と混合液製造用溶媒を混合して混合液を準備する段階；
多表面体を準備する段階；
前記混合液と前記多表面体とを接触させる段階；及び
前記混合液から前記目的物質を分離して固相の目的物質で得る段階；を含む固相の目的物質（または固相の物質）を製造する方法を提供する。
【0115】
本発明の一具現例において、
目的物質と混合液製造用溶媒を混合して混合液を準備する段階；
充てん層あるいは膜やシート形態の多表面体を準備する段階；
混合液と選択的に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）使われた工程流体を多表面体に通過させる（ｆｌｏｗ ｔｈｒｏｕｇｈ）段階；
多表面体を通過した混合液と選択的に使われた工程流体を収集する段階；及び
収集された貫通液で混合液製造用溶媒及び工程流体を取り除く段階；を含む固相の目的物質（または固相の物質）を製造する方法を提供する。
目的物質と混合液製造用溶媒を混合して混合液を準備する段階；
充てん層あるいは膜やシート形態の多表面体を準備する段階；
混合液と選択的に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）使われた工程流体を多表面体に通過させる（ｆｌｏｗ ｔｈｒｏｕｇｈ）段階；
多表面体を通過した混合液と選択的に使われた工程流体を収集する段階；及び
収集された貫通液で混合液製造用溶媒及び工程流体を取り除く段階；を含む固相の目的物質（または固相の物質）を製造する方法を提供する。
【0116】
本発明の一具現例において、
目的物質と混合液製造用溶媒を混合して混合液を準備する段階；
充てん層あるいは膜やシート形態の多表面体を準備する段階；
混合液と選択的に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）使われた工程流体を多表面体に通過させる（ｆｌｏｗ ｔｈｒｏｕｇｈ）段階；
多表面体を通過した混合液と選択的に使われた工程流体を収集する段階；
収集された貫通液で混合液製造用溶媒及び工程流体を取り除いて固相の目的物質を得る段階；及び
前記固相の目的物質に分散媒、１種以上の界面活性剤及び／または必要な添加剤などを混合する段階；を含む目的物質を含む分散相である粒子が分散された分散組成物を製造する方法を提供する。
目的物質と混合液製造用溶媒を混合して混合液を準備する段階；
充てん層あるいは膜やシート形態の多表面体を準備する段階；
混合液と選択的に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）使われた工程流体を多表面体に通過させる（ｆｌｏｗ ｔｈｒｏｕｇｈ）段階；
多表面体を通過した混合液と選択的に使われた工程流体を収集する段階；
収集された貫通液で混合液製造用溶媒及び工程流体を取り除いて固相の目的物質を得る段階；及び
前記固相の目的物質に分散媒、１種以上の界面活性剤及び／または必要な添加剤などを混合する段階；を含む目的物質を含む分散相である粒子が分散された分散組成物を製造する方法を提供する。
【0117】
本発明の一具現例による分散組成物は前記固相の目的物質（または固相の物質）を得た後、前述したように前記固相の目的物質（または固相の物質）に分散媒、１種以上の界面活性剤及び／または必要な添加剤などを混合して製造される分散組成物であってもよい。
【0118】
本発明の一具現例において、
目的物質と混合液製造用溶媒を混合して混合液を準備する段階；
充てん層あるいは膜やシート形態の多表面体を準備する段階；
混合液と選択的に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）使われた工程流体を多表面体に通過させる（ｆｌｏｗ ｔｈｒｏｕｇｈ）段階；
多表面体を通過した混合液と選択的に使われた工程流体を収集する段階；
収集された貫通液で分散媒及び１種以上の界面活性剤を混合する段階；及び
前記混合物で混合液製造用溶媒や工程流体を選択的に（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ）取り除く段階；を含む目的物質を含む分散相である粒子が分散された分散組成物を製造する方法を提供する。
目的物質と混合液製造用溶媒を混合して混合液を準備する段階；
充てん層あるいは膜やシート形態の多表面体を準備する段階；
混合液と選択的に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）使われた工程流体を多表面体に通過させる（ｆｌｏｗ ｔｈｒｏｕｇｈ）段階；
多表面体を通過した混合液と選択的に使われた工程流体を収集する段階；
収集された貫通液で分散媒及び１種以上の界面活性剤を混合する段階；及び
前記混合物で混合液製造用溶媒や工程流体を選択的に（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ）取り除く段階；を含む目的物質を含む分散相である粒子が分散された分散組成物を製造する方法を提供する。
【0119】
本発明の一具現例において、前記固相の物質（または固相の目的物質）を含む動物用または人体用医薬品を提供する。本発明の一具現例において、前記固相の物質（または固相の目的物質）を含む化粧品を提供する。本発明の一具現例において、前記固相の物質（または固相の目的物質）を含む食飲料を提供する。
【0120】
本発明の一具現例において、前記分散組成物を含む動物用または人体用医薬品を提供する。本発明の一具現例において、前記分散組成物を含む化粧品を提供する。本発明の一具現例において、前記分散組成物を含む食飲料を提供する。
【0121】
以下、本発明の実施例及び比較例を記載する。下記実施例は本発明の一実施例であって、本発明が下記の実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【0122】
以下、実施例を含んで本明細書で含量／濃度を表示する単位についての説明である。
％（ｗ／ｖ）：全体係（ｓｙｓｔｅｍ）の体積（ｍＬ）に対する測定対象物質の質量（ｇ）の百分率。例えば、目的物質の質量（ｇ）／分散組成物の体積（ｍＬ）×１００あるいは溶質の質量（ｇ）／溶液の体積（ｍＬ）×１００
％（ｗ／ｗ）＝全体係（ｓｙｓｔｅｍ）の質量に対する測定対象物質の質量の百分率。例えば、目的物質の質量／分散組成物の質量×１００あるいは目的物質の質量／混合液の質量×１００
％（ｖ／ｖ）＝全体係（ｓｙｓｔｅｍ）の体積に対する測定対象物質の体積の百分率。例えば、工程流体の体積／溶液の体積×１００。
％（ｗ／ｖ）：全体係（ｓｙｓｔｅｍ）の体積（ｍＬ）に対する測定対象物質の質量（ｇ）の百分率。例えば、目的物質の質量（ｇ）／分散組成物の体積（ｍＬ）×１００あるいは溶質の質量（ｇ）／溶液の体積（ｍＬ）×１００
％（ｗ／ｗ）＝全体係（ｓｙｓｔｅｍ）の質量に対する測定対象物質の質量の百分率。例えば、目的物質の質量／分散組成物の質量×１００あるいは目的物質の質量／混合液の質量×１００
％（ｖ／ｖ）＝全体係（ｓｙｓｔｅｍ）の体積に対する測定対象物質の体積の百分率。例えば、工程流体の体積／溶液の体積×１００。
【0123】
実施例１‐１ないし１‐４：ＣｓＡ粉末調剤
混合液製造用溶媒としてエタノールと水の体積比９５：５で作られたエタノール（以下、９５％ｖ／ｖエタノール）を準備した。前記９５％ｖ／ｖエタノール９９５ｇに目的物質であるシクロスポリンＡ、シクロスポリンＡ（純度９９．１％。ＴＥＶＡ社ｌｏｔ ｎｏ．７４１４００４３２０．以下、ＣｓＡと称する）５ｇをマグネチックバーと磁力式攪拌機を使って５００ｒｐｍで３０分間撹拌して溶解させ、最終的に０．５％ｗ／ｗ濃度のＣｓＡ混合液を得た。２５０ｍＬ三角フラスコにブフナー漏斗（内径９０ｍｍ）を載せて漏斗に１μｍの紙フィルターを敷いて９５％ｖ／ｖのエタノールで濡らした後、吸引ポンプを０．８ｂａｒの圧力差で作動させて紙フィルター（１μｍ）をブフナー漏斗の底に吸着させた。２５０ｍＬのビーカーにメソポーラスシリカ粉末（ＡＢＣナノテック社、ＸＬ‐１００）を１０ｇ定量して入れた。メソポーラスシリカを含んでいる前記ビーカーに９５％ｖ／ｖのエタノール１００ｇを入れた後、メソポーラスシリカ粉末とエタノールがよく混合されるように薬さじを利用して充分かき混ぜてメソポーラスシリカをエタノールで充分濡らした。紙フィルターが敷かれたブフナー漏斗に９５％ｖ／ｖのエタノールに担持された前記メソポーラスシリカを吸引ポンプで０．８ｂａｒの圧力差を維持しながらゆっくり注いで、ブフナー漏斗の下層部に高さ８ｍｍ、直径９０ｍｍのメソポーラスシリカ充てん層（ｐａｃｋｅｄ‐ｂｅｄ）を形成した（直径９０ｍｍ、充てん層の高さ８ｍｍ、縦横比（＝高さ／直径）０．０９）。前記メソポーラスシリカ充てん層の上に上澄み液（ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ ｌｉｑｕｉｄ）が１ｃｍほど残った時、吸引ポンプを止めて、三角フラスコに収集されたフィルターろ液を捨てた。以後、２５０ｍＬ三角フラスコを３０００ｍＬ三角フラスコに交替した。ブフナー漏斗に形成された前記メソポーラスシリカ充てん層の上に１μｍの紙フィルターを敷いて、予め準備した前記０．５％ｗ／ｗのＣｓＡ混合液１０００ｇをブフナー漏斗に数回にわたって注いだ。工程流体で混合液製造用溶媒と同様に９５％ｖ／ｖエタノールを準備し、この工程流体５００ｇをさらにブフナー漏斗に注いで平均体積流速（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ｆｌｏｗ ｒａｔｅ）１３．７６ｍｌ／ｍｉｎで混合液と工程流体を前記メソポーラスシリカ充てん層を通過させ、総１４５分間３０００ｍｌの三角フラスコに収集（ｃｏｌｌｅｃｔ）した。したがって、平均体積流速を充てん層の断面積（直径９０ｍｍ）で除した値であるダルシー流速（Ｄａｒｃｙ ｆｌｕｘ）は０．２１６ｃｍ／ｍｉｎで、数式７によって計算された混合液の前記メソポーラスシリカ充てん層内で滞留時間は総２２２秒（Ｌ＝０．８ｃｍ、ｑ＝０．２１６ｃｍ／ｍｉｎ）であった。前記メソポーラスシリカを貫通して収集された貫通液（ｆｌｏｗｔｈｒｏｕｇｈ）を０．４５μｍメンブレインフィルターを利用してフィルターした。以後、回転式減圧濃縮機（Ｅｙｅｌａ、ＯＳＢ‐２２００）を利用して２５℃、１５０ｒｐｍ、２０ｍｂａｒで４時間濃縮した後、濃縮液を真空オーブンを利用して１２時間減圧乾燥して、貫通液で混合液製造用溶媒と工程流体を全て取り除いて最終的にＣｓＡ粉末４．８４ｇを得た。前記工程を通じて得られた固相のＣｓＡ量（４．８４ｇ）を、工程に投入されたＣｓＡ量（５ｇ）で除した百分率を回収率（ｙｉｅｌｄ）と定義し、その値は９６．８％と計算された。すなわち、殆どのＣｓＡ（９５％以上）が前記メソポーラスシリカ充てん層を通過したものと表れた。前記工程を実施例１‐１と称する。同様の方法で平均体積流速を異にして滞留時間を変化させた工程を実施例１‐２、１‐３、１‐４と称し、各実施例の主要工程条件を表１に記載した。
混合液製造用溶媒としてエタノールと水の体積比９５：５で作られたエタノール（以下、９５％ｖ／ｖエタノール）を準備した。前記９５％ｖ／ｖエタノール９９５ｇに目的物質であるシクロスポリンＡ、シクロスポリンＡ（純度９９．１％。ＴＥＶＡ社ｌｏｔ ｎｏ．７４１４００４３２０．以下、ＣｓＡと称する）５ｇをマグネチックバーと磁力式攪拌機を使って５００ｒｐｍで３０分間撹拌して溶解させ、最終的に０．５％ｗ／ｗ濃度のＣｓＡ混合液を得た。２５０ｍＬ三角フラスコにブフナー漏斗（内径９０ｍｍ）を載せて漏斗に１μｍの紙フィルターを敷いて９５％ｖ／ｖのエタノールで濡らした後、吸引ポンプを０．８ｂａｒの圧力差で作動させて紙フィルター（１μｍ）をブフナー漏斗の底に吸着させた。２５０ｍＬのビーカーにメソポーラスシリカ粉末（ＡＢＣナノテック社、ＸＬ‐１００）を１０ｇ定量して入れた。メソポーラスシリカを含んでいる前記ビーカーに９５％ｖ／ｖのエタノール１００ｇを入れた後、メソポーラスシリカ粉末とエタノールがよく混合されるように薬さじを利用して充分かき混ぜてメソポーラスシリカをエタノールで充分濡らした。紙フィルターが敷かれたブフナー漏斗に９５％ｖ／ｖのエタノールに担持された前記メソポーラスシリカを吸引ポンプで０．８ｂａｒの圧力差を維持しながらゆっくり注いで、ブフナー漏斗の下層部に高さ８ｍｍ、直径９０ｍｍのメソポーラスシリカ充てん層（ｐａｃｋｅｄ‐ｂｅｄ）を形成した（直径９０ｍｍ、充てん層の高さ８ｍｍ、縦横比（＝高さ／直径）０．０９）。前記メソポーラスシリカ充てん層の上に上澄み液（ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ ｌｉｑｕｉｄ）が１ｃｍほど残った時、吸引ポンプを止めて、三角フラスコに収集されたフィルターろ液を捨てた。以後、２５０ｍＬ三角フラスコを３０００ｍＬ三角フラスコに交替した。ブフナー漏斗に形成された前記メソポーラスシリカ充てん層の上に１μｍの紙フィルターを敷いて、予め準備した前記０．５％ｗ／ｗのＣｓＡ混合液１０００ｇをブフナー漏斗に数回にわたって注いだ。工程流体で混合液製造用溶媒と同様に９５％ｖ／ｖエタノールを準備し、この工程流体５００ｇをさらにブフナー漏斗に注いで平均体積流速（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ｆｌｏｗ ｒａｔｅ）１３．７６ｍｌ／ｍｉｎで混合液と工程流体を前記メソポーラスシリカ充てん層を通過させ、総１４５分間３０００ｍｌの三角フラスコに収集（ｃｏｌｌｅｃｔ）した。したがって、平均体積流速を充てん層の断面積（直径９０ｍｍ）で除した値であるダルシー流速（Ｄａｒｃｙ ｆｌｕｘ）は０．２１６ｃｍ／ｍｉｎで、数式７によって計算された混合液の前記メソポーラスシリカ充てん層内で滞留時間は総２２２秒（Ｌ＝０．８ｃｍ、ｑ＝０．２１６ｃｍ／ｍｉｎ）であった。前記メソポーラスシリカを貫通して収集された貫通液（ｆｌｏｗｔｈｒｏｕｇｈ）を０．４５μｍメンブレインフィルターを利用してフィルターした。以後、回転式減圧濃縮機（Ｅｙｅｌａ、ＯＳＢ‐２２００）を利用して２５℃、１５０ｒｐｍ、２０ｍｂａｒで４時間濃縮した後、濃縮液を真空オーブンを利用して１２時間減圧乾燥して、貫通液で混合液製造用溶媒と工程流体を全て取り除いて最終的にＣｓＡ粉末４．８４ｇを得た。前記工程を通じて得られた固相のＣｓＡ量（４．８４ｇ）を、工程に投入されたＣｓＡ量（５ｇ）で除した百分率を回収率（ｙｉｅｌｄ）と定義し、その値は９６．８％と計算された。すなわち、殆どのＣｓＡ（９５％以上）が前記メソポーラスシリカ充てん層を通過したものと表れた。前記工程を実施例１‐１と称する。同様の方法で平均体積流速を異にして滞留時間を変化させた工程を実施例１‐２、１‐３、１‐４と称し、各実施例の主要工程条件を表１に記載した。
【0124】
【表1】
【0125】
実施例２‐１ないし２‐３：ＣｓＡ水相分散組成物
１０ｍＬの透明バイアルにＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ（製造社ＢＡＳＦ、ｌｏｔ ｎｏ．５５５７３９８８Ｑ０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０、製造社Ｃｒｏｄａ、ｌｏｔ ｎｏ．４５９７１）、前記実施例１‐１で具現されたＣｓＡ粉末を表２に記載した投入量のとおり順次投入して、室温で３００ｒｐｍで１２時間撹拌して充分混合する。撹拌中の前記ＣｓＡ／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ／Ｔｗｅｅｎ８０混合物に１次で精製水を５ｍｌ投入して６００ｒｐｍで３０分間撹拌して充分混和させた後、さらに精製水を投入して総体積を２００ｍｌに合わせて最終的に表２に記載された組成どおりＣｓＡ粒子が連続相水に分散されたＣｓＡ水相分散組成物を調剤した。
１０ｍＬの透明バイアルにＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ（製造社ＢＡＳＦ、ｌｏｔ ｎｏ．５５５７３９８８Ｑ０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０、製造社Ｃｒｏｄａ、ｌｏｔ ｎｏ．４５９７１）、前記実施例１‐１で具現されたＣｓＡ粉末を表２に記載した投入量のとおり順次投入して、室温で３００ｒｐｍで１２時間撹拌して充分混合する。撹拌中の前記ＣｓＡ／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ／Ｔｗｅｅｎ８０混合物に１次で精製水を５ｍｌ投入して６００ｒｐｍで３０分間撹拌して充分混和させた後、さらに精製水を投入して総体積を２００ｍｌに合わせて最終的に表２に記載された組成どおりＣｓＡ粒子が連続相水に分散されたＣｓＡ水相分散組成物を調剤した。
【0126】
【表2】
【0127】
既存の公知技術との相違点を比較／対比するための比較群（ｃｏｎｔｒｏｌ）として、前記実施例１‐１で具現されたＣｓＡ粉末の代わりに商用ＣｓＡ粉末（製造社ＴＥＶＡ、ｌｏｔ ｎｏ．７４１４００４３２０）を使用して前記表２にしたがって、前記実施例２‐１、２‐２、２‐３のＣｓＡ水相分散組成物と同量で各成分を投入して、商用ＣｓＡ粉末で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物を調剤した（以下、比較群２‐１、２‐２、２‐３と称する）。商用ＣｓＡ粉末で調剤された比較群２‐１、２‐２、２‐３は調剤直後、全て沈澱が観察され、半透明あるいは不透明に観察されて分散組成物が具現されないことが分かった。一方、前記実施例２‐１、２‐２、２‐３で調剤された同一組成のＣｓＡ水相分散組成物は、調剤後沈澱が観察されず、いずれも透明に観察されて分散組成物が具現されたことが分かった。
【0128】
前記実施例２‐１、２‐２、２‐３及び比較群２‐１、２‐２、２‐３で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物を０．２２μｍ ＰＥＳ（Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｓｕｌｆｏｎｅ）フィルターでこした後フィルターろ液を得た。前記フィルターろ液を下記の条件下でＨＰＬＣ分析を遂行してＣｓＡ含量／濃度を測定して表３にそれぞれ記載した。フィルターろ液内の含量は調剤の時、あるいは直後沈澱されるＣｓＡ量は排除され、水に安定的に分散されたＣｓＡ量に該当するので、表３に記載されたＣｓＡ含量／濃度は前記実施例２‐１、２‐２、２‐３及び比較群２‐１、２‐２、２‐３で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物内で安定的に分散されているＣｓＡの実際含量／濃度に該当する。
【0129】
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＦ（４．６×２５０ｍｍ、３uｍ）
カラム温度：５０℃
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出機：紫外部吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
注入量：４０μＬ
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＦ（４．６×２５０ｍｍ、３uｍ）
カラム温度：５０℃
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出機：紫外部吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
注入量：４０μＬ
【0130】
下記表３で見るように、前記実施例２‐１、２‐２、２‐３で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物内のＣｓＡ実際含量が表２の名目含量である０．０２％ｗ／ｖの＋‐５％内で全て具現されたことが分かる。一方、比較群２‐１、２‐２、２‐３で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物内のＣｓＡ実際含量は名目含量である０．０２％ｗ／ｖにいずれも及ばず、０．０２％ｗ／ｖのＣｓＡが分散された分散組成物が具現されなかったことが分かった。
【0131】
【表3】
【0132】
＜ＣｓＡ水相分散組成物のＳ‐パラメータ評価＞
ＣｓＡ水相分散組成物のＳ‐パラメータ計算に必要なＣｓＡ物性、使われた界面活性剤Ｔｗｅｅｎ ８０及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ物性、ＣｓＡに対して前記界面活性剤で測定されたモル可溶化容量（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．１０７（８）、２０１８、２０７９‐２０９０）などを表４に記載した。
ＣｓＡ水相分散組成物のＳ‐パラメータ計算に必要なＣｓＡ物性、使われた界面活性剤Ｔｗｅｅｎ ８０及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ物性、ＣｓＡに対して前記界面活性剤で測定されたモル可溶化容量（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．１０７（８）、２０１８、２０７９‐２０９０）などを表４に記載した。
【0133】
【表4】
【0134】
表４の物性と、表２の界面活性剤の含量と表３のＣｓＡ実際含量を数式１、３、４、５に代入して実施例２‐１、２‐２、２‐３で具現されたＣｓＡ水相分散組成物のＳ‐パラメータを計算し、表５に各過程と最終結果を記載した（モル可溶化容量はＣｓＡモル数と使われた界面活性剤のモル数の比なので、数式４を計算する時、界面活性剤％ｗ／ｖ組成を界面活性剤の分子量でモル数に切り換えて代入する。また、計算された値がＣｓＡモル数なので、これを再びＣｓＡの分子量を利用してＣｓＡ％ｗ／ｖに切り換えてＳｓｕｒｆを得る。表５と表６の含量／組成は、いずれもこのような転換過程を経て得られた％ｗ／ｖである。）。
【0135】
【表5】
【0136】
同様の方式で表４の物性と、表２の界面活性剤の含量と表３のＣｓＡ実際含量を数式１、３、４、５に代入して比較群２‐１、２‐２、２‐３で具現されたＣｓＡ水相分散組成物のＳ‐パラメータを計算し、表６に各過程と最終結果を記載した。
【0137】
【表6】
【0138】
表５で見るように、実施例２‐１、２‐２、２‐３で具現されたＣｓＡ分散組成物のＳ‐パラメータは、それぞれ１．１２、１．１８、１．１７として、いずれも１を超過する。これは実施例２‐１、２‐２、２‐３で具現されたＣｓＡ分散組成物内のＣｓＡが２種の界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ ８０とＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ）で可溶化させることができる既存の限度（Ｓｍｉｃｅｌｌｅ）量をそれぞれ１２％、１８％、１７％超過するという意味である。一方、表６で見るように、公知の技術で具現された比較群２‐１、２‐２、２‐３の分散組成物のＳ‐パラメータは、いずれも１以下である。すなわち、同一な界面活性剤量と同一なＣｓＡ量を投入して調剤しても、公知の技術ではＳｍｉｃｅｌｌｅを超過するＣｓＡ量が析出されて目標とするＣｓＡを分散組成物内で含むことができないことが分かる。本発明を利用すれば、したがって、既存の公知技術で具現できない高含量のＣｓＡを分散させることができ、これを界面活性剤の側面で表現すれば、同一なＣｓＡ含量（０．０２％）を分散させるために公知の技術より少量の界面活性剤が必要という意味である。
【0139】
実験例１‐１：ＣｓＡ水相分散組成物の分散安定性：肉眼検査
実施例２‐１、２‐２、２‐３で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物の安定性（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）を確認するために、調剤以後２５±２℃と相対湿度６０±５％の条件で２‐４週間保管し、時間の経過による沈澱可否や透明度の変化を肉眼で観察（ｖｉｓｕａｌ ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ）して表７に調剤以後経過された時間による肉眼検査結果を記載した。表７で見るように、前記実施例２‐１、２‐２、２‐３で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物は、いずれも２‐４週間沈澱されずに透明さを維持していることが確認された。よって、この期間の間、実施例２‐１、２‐２、２‐３で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物ではＣｓＡ沈澱（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）あるいは粒子の集まり（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ／ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ）などが発生せず、ＣｓＡが水に安定的に分散されていることが分かる。
実施例２‐１、２‐２、２‐３で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物の安定性（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）を確認するために、調剤以後２５±２℃と相対湿度６０±５％の条件で２‐４週間保管し、時間の経過による沈澱可否や透明度の変化を肉眼で観察（ｖｉｓｕａｌ ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ）して表７に調剤以後経過された時間による肉眼検査結果を記載した。表７で見るように、前記実施例２‐１、２‐２、２‐３で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物は、いずれも２‐４週間沈澱されずに透明さを維持していることが確認された。よって、この期間の間、実施例２‐１、２‐２、２‐３で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物ではＣｓＡ沈澱（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）あるいは粒子の集まり（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ／ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ）などが発生せず、ＣｓＡが水に安定的に分散されていることが分かる。
【0140】
【表7】
【0141】
実験例１‐２：ＣｓＡ水相分散組成物の分散安定性：ＨＰＬＣ含量
実施例２‐１、２‐２、２‐３で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物の安定性（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）を確認するために、調剤以後２５±２℃と相対湿度６０±５％の条件で２‐４週間保管し、ＨＰＬＣで時間の経過によるＣｓＡ含量を測定した。調剤直後、１週、２週、４週経過された時点で前記実施例２‐１、２‐２、２‐３で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物を０．２２μｍのＰＥＳ（Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｓｕｌｆｏｎｅ）フィルターでフィルタリングした後、フィルターろ液を下記条件下でＨＰＬＣ分析を遂行してＣｓＡ含量の時間に経過による変化率を（調剤直後ＨＰＬＣ含量を１００％にして時間の経過による含量変化率を計算）を測定して表８に記載した。
実施例２‐１、２‐２、２‐３で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物の安定性（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）を確認するために、調剤以後２５±２℃と相対湿度６０±５％の条件で２‐４週間保管し、ＨＰＬＣで時間の経過によるＣｓＡ含量を測定した。調剤直後、１週、２週、４週経過された時点で前記実施例２‐１、２‐２、２‐３で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物を０．２２μｍのＰＥＳ（Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｓｕｌｆｏｎｅ）フィルターでフィルタリングした後、フィルターろ液を下記条件下でＨＰＬＣ分析を遂行してＣｓＡ含量の時間に経過による変化率を（調剤直後ＨＰＬＣ含量を１００％にして時間の経過による含量変化率を計算）を測定して表８に記載した。
【0142】
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＦ（４．６×２５０ｍｍ、３uｍ）
カラム温度：５０℃
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出機：紫外部吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
注入量：４０μＬ
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＦ（４．６×２５０ｍｍ、３uｍ）
カラム温度：５０℃
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出機：紫外部吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
注入量：４０μＬ
【0143】
【表8】
【0144】
前記表８で見るように、実施例２‐１、２‐２、２‐３で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物の含量が２‐４週経過しても調剤直後の含量を維持している。よって、この期間の間、実施例２‐１、２‐２、２‐３で調剤されたＣｓＡ水相分散組成物ではＣｓＡが沈澱されず、安定的に分散されていることが分かる。
【0145】
実施例２‐４：ＣｓＡ水相分散組成物
混合液製造用溶媒としてエタノールと水の体積比９５：５で作られたエタノール（以下、９５％ｖ／ｖのエタノール）を準備した。前記９５％ｖ／ｖのエタノール２９．９４ｇに目的物質であるシクロスポリン、シクロスポリンＡ（純度９９．１％。製造社ＴＥＶＡ、ｌｏｔ ｎｏ．７４１４００４３２０、以下、ＣｓＡと称する）０．０６ｇをマグネチックバーと磁力式攪拌機を使って５００ｒｐｍで３０分間撹拌して溶解させ、最終的に０．２％ｗ／ｗ濃度のＣｓＡ混合液を得た。２５０ｍＬの三角フラスコにブフナー漏斗（内径９０ｍｍ）を載せて漏斗に１μｍの紙フィルターを敷いて９５％ｖ／ｖのエタノールで濡らした後、吸引ポンプを０．８ｂａｒの圧力差で作動させて紙フィルター（１μｍ）をブフナー漏斗の底に吸着させた。２５０ｍＬのビーカーにメソポーラスシリカ粉末（ＡＢＣナノテック社、ＸＬ‐１００）を１０ｇ定量して入れた。メソポーラスシリカを含んでいる前記ビーカーに９５％ｖ／ｖのエタノール１００ｇを入れた後、メソポーラスシリカ粉末とエタノールがよく混合されるように薬さじを利用して充分かき混ぜて、メソポーラスシリカをエタノールで充分濡らした。紙フィルターが敷かれたブフナー漏斗に９５％ｖ／ｖのエタノールに担持されたメソポーラスシリカを吸引ポンプで０．８ｂａｒ圧力差を維持してゆっくり注いで、ブフナー漏斗の下層部に高さ８ｍｍ、直径９０ｍｍのメソポーラスシリカ充てん層（ｐａｃｋｅｄ‐ｂｅｄ）を形成した（直径９０ｍｍ、充てん層の高さ８ｍｍ、縦横比（＝高さ／直径）０．０９）。前記メソポーラスシリカ充てん層の上に上澄み液（ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ ｌｉｑｕｉｄ）が１ｃｍほど残った時、吸引ポンプを止めて、紙フィルターを通過し、三角フラスコに収集されたフィルターろ液を捨てた。以後、２５０ｍＬの三角フラスコを新しい２５０ｍＬの三角フラスコに交替した。ブフナー漏斗に形成された前記メソポーラスシリカ充てん層の上に１μｍの紙フィルターを敷いて、予め準備した０．２％ｗ／ｗのＣｓＡ混合液３０ｇをブフナー漏斗に数回にわたって注いだ。工程流体として混合液製造用溶媒と同様に９５％ｖ／ｖのエタノールを準備し、１２０ｇと精製水８０ｇを混合して混合液２００ｇをさらにブフナー漏斗に注いだ。メソポーラスシルリカを貫通して収集された貫通液（ｆｌｏｗｔｈｒｏｕｇｈ）２０５ｇを０．４５μｍのメンブレインフィルターを利用してフィルターした。
混合液製造用溶媒としてエタノールと水の体積比９５：５で作られたエタノール（以下、９５％ｖ／ｖのエタノール）を準備した。前記９５％ｖ／ｖのエタノール２９．９４ｇに目的物質であるシクロスポリン、シクロスポリンＡ（純度９９．１％。製造社ＴＥＶＡ、ｌｏｔ ｎｏ．７４１４００４３２０、以下、ＣｓＡと称する）０．０６ｇをマグネチックバーと磁力式攪拌機を使って５００ｒｐｍで３０分間撹拌して溶解させ、最終的に０．２％ｗ／ｗ濃度のＣｓＡ混合液を得た。２５０ｍＬの三角フラスコにブフナー漏斗（内径９０ｍｍ）を載せて漏斗に１μｍの紙フィルターを敷いて９５％ｖ／ｖのエタノールで濡らした後、吸引ポンプを０．８ｂａｒの圧力差で作動させて紙フィルター（１μｍ）をブフナー漏斗の底に吸着させた。２５０ｍＬのビーカーにメソポーラスシリカ粉末（ＡＢＣナノテック社、ＸＬ‐１００）を１０ｇ定量して入れた。メソポーラスシリカを含んでいる前記ビーカーに９５％ｖ／ｖのエタノール１００ｇを入れた後、メソポーラスシリカ粉末とエタノールがよく混合されるように薬さじを利用して充分かき混ぜて、メソポーラスシリカをエタノールで充分濡らした。紙フィルターが敷かれたブフナー漏斗に９５％ｖ／ｖのエタノールに担持されたメソポーラスシリカを吸引ポンプで０．８ｂａｒ圧力差を維持してゆっくり注いで、ブフナー漏斗の下層部に高さ８ｍｍ、直径９０ｍｍのメソポーラスシリカ充てん層（ｐａｃｋｅｄ‐ｂｅｄ）を形成した（直径９０ｍｍ、充てん層の高さ８ｍｍ、縦横比（＝高さ／直径）０．０９）。前記メソポーラスシリカ充てん層の上に上澄み液（ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ ｌｉｑｕｉｄ）が１ｃｍほど残った時、吸引ポンプを止めて、紙フィルターを通過し、三角フラスコに収集されたフィルターろ液を捨てた。以後、２５０ｍＬの三角フラスコを新しい２５０ｍＬの三角フラスコに交替した。ブフナー漏斗に形成された前記メソポーラスシリカ充てん層の上に１μｍの紙フィルターを敷いて、予め準備した０．２％ｗ／ｗのＣｓＡ混合液３０ｇをブフナー漏斗に数回にわたって注いだ。工程流体として混合液製造用溶媒と同様に９５％ｖ／ｖのエタノールを準備し、１２０ｇと精製水８０ｇを混合して混合液２００ｇをさらにブフナー漏斗に注いだ。メソポーラスシルリカを貫通して収集された貫通液（ｆｌｏｗｔｈｒｏｕｇｈ）２０５ｇを０．４５μｍのメンブレインフィルターを利用してフィルターした。
【0146】
２５０ｍＬ濃縮フラスコを準備して、棒マグネチックバーを入れて、前記貫通液１０ｇを分取して９５％ｖ／ｖのエタノール１０ｇにポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０、製造社ＴＣＩ、ＸＨＬＡＡ‐ＧＭ）、Ｐｏｌｙｏｘｙｌ‐３５ Ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ（製造社ＡＣＲＯＳ、ｌｏｔ ｎｏ．Ａ０４０３５００）をそれぞれ６ｍｇずつ入れた後、よく混合されるように１０分間磁力式攪拌機を利用して交ぜた。１０分後、混合した２５０ｍＬの濃縮フラスコに精製水を４０ｍＬ入れて磁力式攪拌機で３０分間５００ｒｐｍで攪拌した。混合された溶液を回転式減圧濃縮機（Ｅｙｅｌａ、ＯＳＢ‐２２００）を利用して、２５℃、１５０ｒｐｍ、２０ｍｂａｒで２時間２０分間選択的にエタノールを取り除いて精製水の一部を蒸留して、最終的にＣｓＡ水相分散組成物１５．８ｍＬを得た。得た液を０．４５μｍ（製造社ＦＵＴＥＣＳ、ＰＶＤＦ）のシリンジフィルターと０．２２μｍ（製造社ＦＵＴＥＣＳ、ＰＴＦＥ）フィルターでこした後、フィルターろ液を得た。得たフィルターろ液を下記の条件下でＨＰＬＣ分析を遂行してＣｓＡ含量／濃度を測定して表９に記載した。
【0147】
ＨＰＬＣ機器：Ｗａｔｅｒｓ
モデル名：ｅ２６９５
カラム：ＲＰ Ｃ１８（２５０×４．６ｍｍ）平均粒子の大きさ５μｍ
カラム温度：６５℃
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出機：紫外線吸光光度計（測定波長２０４ｎｍ）
注入量：１０μＬ
モデル名：ｅ２６９５
カラム：ＲＰ Ｃ１８（２５０×４．６ｍｍ）平均粒子の大きさ５μｍ
カラム温度：６５℃
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出機：紫外線吸光光度計（測定波長２０４ｎｍ）
注入量：１０μＬ
【0148】
実施例２‐５：ＣｓＡ水相分散組成物
混合液製造用溶媒としてエタノールと水の体積比９５：５で作られたエタノール（以下、９５％ｖ／ｖのエタノール）を準備した。前記９５％ｖ／ｖのエタノール２９．９４ｇに目的物質であるシクロスポリン、シクロスポリンＡ（純度９９．１％。製造社ＴＥＶＡ、ｌｏｔ ｎｏ。７４１４００４３２０、以下、ＣｓＡと称する）０．０６ｇをマグネチックバーの磁力式攪拌機を使って５００ｒｐｍで３０分間撹拌して溶解させ、最終的に０．２％ｗ／ｗ濃度のＣｓＡ混合液を得た。２５０ｍＬの三角フラスコにブフナー漏斗（内径９０ｍｍ）を載せて漏斗に１μｍの紙フィルターを敷いて９５％ｖ／ｖのエタノールで濡らした後、吸引ポンプを０．８ｂａｒの圧力差で作動させて紙フィルター（１μｍ）をブフナー漏斗の底に吸着させた。２５０ｍＬのビーカーにメソポーラスシリカ粉末（ＡＢＣナノテック社、ＸＬ‐１００）を１０ｇ定量して入れた。メソポーラスシリカを含んでいる前記ビーカーに９５％ｖ／ｖのエタノール１００ｇを入れた後、メソポーラスシリカ粉末とエタノールがよく混合されるように薬さじを利用して充分にかき混ぜて、メソポーラスシリカをエタノールで充分濡らした。紙フィルターが敷かれたブフナー漏斗に９５％ｖ／ｖのエタノールに担持されたメソポーラスシリカを吸引ポンプで０．８ｂａｒの圧力差を維持しながらゆっくり注いで、ブフナー漏斗の下層部に高さ８ｍｍ、直径９０ｍｍのメソポーラスシリカ充てん層（ｐａｃｋｅｄ‐ｂｅｄ）を形成した（直径９０ｍｍ、充てん層の高さ８ｍｍ、縦横比（＝高さ／直径）０．０９）。前記メソポーラスシリカ充てん層の上に上澄み液（ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ ｌｉｑｕｉｄ）が１ｃｍほど残った時、吸引ポンプを止めて、紙フィルターを通過して三角フラスコに収集されたフィルターろ液を捨てた。以後、２５０ｍＬの三角フラスコを新しい２５０ｍＬの三角フラスコに交替した。ブフナー漏斗に形成された前記メソポーラスシリカ充てん層の上に１μｍの紙フィルターを敷いて、予め準備した０．２％ｗ／ｗのＣｓＡ混合液３０ｇをブフナー漏斗に数回にわたって注いだ。工程流体として混合液製造用溶媒と同様に９５％ｖ／ｖのエタノールを準備し、１２０ｇと精製水８０ｇを混合して混合液２００ｇをさらにブフナー漏斗に注いだ。メソポーラスシルリカを貫通して収集された貫通液（ｆｌｏｗｔｈｒｏｕｇｈ）２０５ｇを０．４５μｍのメンブレインフィルターを利用してフィルターした。
混合液製造用溶媒としてエタノールと水の体積比９５：５で作られたエタノール（以下、９５％ｖ／ｖのエタノール）を準備した。前記９５％ｖ／ｖのエタノール２９．９４ｇに目的物質であるシクロスポリン、シクロスポリンＡ（純度９９．１％。製造社ＴＥＶＡ、ｌｏｔ ｎｏ。７４１４００４３２０、以下、ＣｓＡと称する）０．０６ｇをマグネチックバーの磁力式攪拌機を使って５００ｒｐｍで３０分間撹拌して溶解させ、最終的に０．２％ｗ／ｗ濃度のＣｓＡ混合液を得た。２５０ｍＬの三角フラスコにブフナー漏斗（内径９０ｍｍ）を載せて漏斗に１μｍの紙フィルターを敷いて９５％ｖ／ｖのエタノールで濡らした後、吸引ポンプを０．８ｂａｒの圧力差で作動させて紙フィルター（１μｍ）をブフナー漏斗の底に吸着させた。２５０ｍＬのビーカーにメソポーラスシリカ粉末（ＡＢＣナノテック社、ＸＬ‐１００）を１０ｇ定量して入れた。メソポーラスシリカを含んでいる前記ビーカーに９５％ｖ／ｖのエタノール１００ｇを入れた後、メソポーラスシリカ粉末とエタノールがよく混合されるように薬さじを利用して充分にかき混ぜて、メソポーラスシリカをエタノールで充分濡らした。紙フィルターが敷かれたブフナー漏斗に９５％ｖ／ｖのエタノールに担持されたメソポーラスシリカを吸引ポンプで０．８ｂａｒの圧力差を維持しながらゆっくり注いで、ブフナー漏斗の下層部に高さ８ｍｍ、直径９０ｍｍのメソポーラスシリカ充てん層（ｐａｃｋｅｄ‐ｂｅｄ）を形成した（直径９０ｍｍ、充てん層の高さ８ｍｍ、縦横比（＝高さ／直径）０．０９）。前記メソポーラスシリカ充てん層の上に上澄み液（ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ ｌｉｑｕｉｄ）が１ｃｍほど残った時、吸引ポンプを止めて、紙フィルターを通過して三角フラスコに収集されたフィルターろ液を捨てた。以後、２５０ｍＬの三角フラスコを新しい２５０ｍＬの三角フラスコに交替した。ブフナー漏斗に形成された前記メソポーラスシリカ充てん層の上に１μｍの紙フィルターを敷いて、予め準備した０．２％ｗ／ｗのＣｓＡ混合液３０ｇをブフナー漏斗に数回にわたって注いだ。工程流体として混合液製造用溶媒と同様に９５％ｖ／ｖのエタノールを準備し、１２０ｇと精製水８０ｇを混合して混合液２００ｇをさらにブフナー漏斗に注いだ。メソポーラスシルリカを貫通して収集された貫通液（ｆｌｏｗｔｈｒｏｕｇｈ）２０５ｇを０．４５μｍのメンブレインフィルターを利用してフィルターした。
【0149】
２５０ｍＬの濃縮フラスコを準備して棒マグネチックバーを入れて前記貫通液１０ｇを分取して９５％ｖ／ｖのエタノール１０ｇにポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０、製造社ＴＣＩ、ＸＨＬＡＡ‐ＧＭ）３ｍｇ、Ｐｏｌｙｏｘｙｌ‐３５ Ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ（製造社ＡＣＲＯＳ、ｌｏｔ ｎｏ．Ａ０４０３５００）９ｍｇを入れた後、よく混合されるように１０分間磁力式攪拌機を利用して交ぜた。１０分後、混合した２５０ｍＬの濃縮フラスコに精製水を４０ｍＬ入れて磁力式攪拌機で３０分間５００ｒｐｍで攪拌した。混合された溶液を回転式減圧濃縮機（Ｅｙｅｌａ、ＯＳＢ‐２２００）を利用して２５℃、１５０ｒｐｍ、２０ｍｂａｒで１時間２０分間選択的にエタノールを取り除いて精製水の一部を蒸留して最終的にＣｓＡ水相分散組成物１５．６ｍＬを得た。得た液を０．４５μｍ（製造社ＦＵＴＥＣＳ、ＰＶＤＦ）シリンジフィルターと０．２２μｍ（製造社ＦＵＴＥＣＳ、ＰＴＦＥ）フィルターでこした後、フィルターろ液を得た。得たフィルターろ液を下記の条件下でＨＰＬＣ分析を遂行してＣｓＡ含量／濃度を測定して表９に記載した。
【0150】
ＨＰＬＣ機器：Ｗａｔｅｒｓ
モデル：ｅ２６９５
カラム：ＲＰ Ｃ１８（２５０×４．６ｍｍ）平均粒子の大きさ５μｍ
カラム温度：６５℃
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出機：紫外線吸光光度計（測定波長２０４ｎｍ）
注入量：１０μＬ
モデル：ｅ２６９５
カラム：ＲＰ Ｃ１８（２５０×４．６ｍｍ）平均粒子の大きさ５μｍ
カラム温度：６５℃
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出機：紫外線吸光光度計（測定波長２０４ｎｍ）
注入量：１０μＬ
【0151】
前記実施例２‐４、２‐５の最終ＣｓＡ水相分散組成物組成を表９に記載した。
【0152】
【表9】
【0153】
表４の物性と表９の界面活性剤の含量とＣｓＡ実際含量を数式１、３、４、５に代入して実施例２‐４、２‐５で具現されたＣｓＡ水相分散組成物のＳ‐パラメータを計算し、表１０に各過程と最終結果を記載した（モル可溶化容量はＣｓＡモル数と使われた界面活性剤のモル数の比なので、数式４を計算する時、界面活性剤％ｗ／ｖ組成を界面活性剤の分子量でモル数に切り換えて代入する。また、計算された値がＣｓＡモル数なので、これを再びＣｓＡの分子量を利用してＣｓＡ％ｗ／ｖに切り換えてＳｓｕｒｆを得る。表１０の含量／組成は、いずれもこのような転換過程を経て得られた％ｗ／ｖである。）。
【0154】
【表10】
【0155】
表１０で見るように、実施例２‐４、２‐５で具現されたＣｓＡ水相分散組成物のＳ‐パラメータは、それぞれ１．９０、２．１９として、いずれも１を超過する。これは実施例２‐４、２‐５で具現されたＣｓＡ水相分散組成物内のＣｓＡが２種の界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ ８０とＰｏｌｙｏｘｙｌ‐３５ Ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）で可溶化させることができる既存の限度（Ｓｍｉｃｅｌｌｅ）量をそれぞれ９０％、１１９％超過するという意味である。
【0156】
以上のように本発明について説明したが、本明細書に開示された実施例によって本発明が限定されるものではなく、本発明の技術思想の範囲内で通常の技術者によって多様な変形がなされることができることは自明である。同時に、前述した本発明の実施例を説明しながら本発明の構成による作用効果を明確に記載して説明しなくても、該当構成によって予測可能な効果も認められなければならないことは当然である。
【国際調査報告】