特表 2023-548974 Ｔ細胞抗原カプラを含む細胞及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-21

(54)【発明の名称】Ｔ細胞抗原カプラを含む細胞及びその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 35/17 20150101AFI20231114BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231114BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20231114BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20231114BHJP

   C07K 19/00 20060101ALN20231114BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20231114BHJP

   C07K 14/47 20060101ALN20231114BHJP

   C07K 14/725 20060101ALN20231114BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20231114BHJP

   C12N 15/12 20060101ALN20231114BHJP

   C12N 15/62 20060101ALN20231114BHJP

【ＦＩ】

A61K35/17

C12N5/10

A61P35/00

A61P43/00 105

A61K31/675

A61P35/02

A61P11/00

A61P15/00

A61P25/00

A61P1/04

A61P13/02

A61P43/00 121

C07K19/00 ZNA

C07K16/28

C07K14/47

C07K14/725

C12N15/13

C12N15/12

C12N15/62 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023552150

(86)(22)【出願日】2021-11-05

(85)【翻訳文提出日】2023-07-04

(86)【国際出願番号】 US2021058339

(87)【国際公開番号】W WO2022099076

(87)【国際公開日】2022-05-12

(31)【優先権主張番号】63/110,902

(32)【優先日】2020-11-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】523179131

【氏名又は名称】マックマスター ユニバーシティー

(71)【出願人】

【識別番号】520502329

【氏名又は名称】トリウムビラ イミュノロジクス ユーエスエー，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ブラムソン，ジョナサン ローン

(72)【発明者】

【氏名】ユ，スンミ

(72)【発明者】

【氏名】アズベリー，サラ

(72)【発明者】

【氏名】ムーア，アリソン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，リン

(72)【発明者】

【氏名】フィリップ，ブライアン

【テーマコード（参考）】

4B065

4C086

4C087

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B065AA93X

4B065AA93Y

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA02

4B065BB12

4B065BB19

4B065BB25

4B065BB34

4B065BB37

4B065BC11

4B065BD09

4B065BD12

4B065CA24

4B065CA25

4B065CA44

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA38

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA81

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

4C087AA01

4C087AA02

4C087BB37

4C087CA04

4C087CA12

4C087MA02

4C087NA05

4C087NA14

4C087ZA01

4C087ZA59

4C087ZA66

4C087ZA81

4C087ZB21

4C087ZB26

4C087ZB27

4C087ZC75

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA41

4H045CA40

4H045DA50

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

（ｉ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｉｉ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメイン、及び（ｉｉｉ）Ｔ細胞受容体シグナル伝達ドメインポリペプチドを含む分子を含むγδＴ細胞が提供される。
【選択図】図５

【特許請求の範囲】

【請求項1】

癌の処置を必要とする個体において癌を処置する方法であって、前記個体に、治療有効量の、
（ｉ）
（ａ）ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原に結合する抗原結合ドメインと、
（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインと、
（ｃ）ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインと、を含むＴ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ）ポリペプチドであって、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）が、互いに直接融合されているか、又は少なくとも１つのリンカーによって連結されている、Ｔ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ）ポリペプチドを含む、γδＴ細胞、及び
（ｉｉ）ゾレドロネート、
を投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記ゾレドロネートが、前記γδＴ細胞の前、後、又は同時に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原に結合する前記抗原結合ドメインが、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド又は一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質がＣＤ３タンパク質である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記ＣＤ３タンパク質が、前記γδＴ細胞上のＴＣＲ複合体のものである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記ＣＤ３タンパク質の結合が前記γδＴ細胞の活性化を誘導する、請求項４又は５に記載の方法。

【請求項7】

前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、ＵＣＨＴ１、ＯＫＴ３、Ｆ６Ａ、Ｌ２Ｋ、又はそれらの任意のバリアントから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインがＵＣＨＴ１抗原結合ドメインである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが一本鎖抗体である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが、配列番号１４のアミノ酸１８２に対応する位置にＹからＴへの突然変異（Ｙ１８２Ｔ）を含む、請求項８又は９に記載の方法。

【請求項11】

前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが、ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１）である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが、配列番号４４のアミノ酸１７７に対応する位置にＹからＴへの突然変異を含むＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））である、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）、又は配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインがＯＫＴ３である、請求項７に記載の方法。

【請求項15】

前記ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号２２と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインがＦ６Ａである、請求項７に記載の方法。

【請求項17】

前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号２４と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインがＬ２Ｋである、請求項７に記載の方法。

【請求項19】

前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号２６と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記サイトゾルドメインがＣＤ４サイトゾルドメインであり、及び前記膜貫通ドメインがＣＤ４膜貫通ドメインである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインが、配列番号１８と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記サイトゾルドメインがＣＤ８サイトゾルドメインであり、及び前記膜貫通ドメインがＣＤ８膜貫通ドメインである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

（ａ）及び（ｃ）が（ｂ）に融合されている、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

（ｂ）及び（ｃ）が（ａ）に融合されている、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

少なくとも１つのリンカーが（ａ）を（ｂ）に連結する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記少なくとも１つのリンカーが、Ｇ_４Ｓフレキシブルリンカー、大きなタンパク質ドメイン、長いヘリックス構造、又は短いヘリックス構造である、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記少なくとも１つのリンカーが、配列番号１２（（Ｇ４Ｓ）４系リンカー）、配列番号１６（Ｇ４Ｓ系リンカー）、配列番号２０（ＣＤ４系リンカー）、配列番号２８（短いヘリックスコネクタ）、配列番号３０（長いヘリックスコネクタ）、配列番号３２（大きなドメインコネクタ）、配列番号６９（フレキシブルコネクタ）、配列番号７３（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）又は配列番号７４（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記ＴＡＣポリペプチドが共刺激ドメインを含まない、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記ＴＡＣポリペプチドが活性化ドメインを含まない、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記ＴＡＣポリペプチドがリーダー配列をさらに含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記リーダー配列が、配列番号６（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４８（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号５０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記ＴＡＣポリペプチドが、ＣＤ１９抗原に結合する抗原結合ドメインを含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

ＣＤ１９抗原に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記ＴＡＣポリペプチドが、配列番号６４（ＣＤ１９ ＴＡＣ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３２又は３３に記載の方法。

【請求項35】

前記ＴＡＣポリペプチドが、配列番号６３（ＣＤ１９ ＴＡＣ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記ＴＡＣポリペプチドが、ＨＥＲ２抗原に結合する抗原結合ドメインを含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

ＨＥＲ２抗原に結合する前記抗原結合ドメインが、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、ガンコタマブ、マルゲツキシマブ、ティミグツズマブ及びエルツマキソマブから選択される抗体の抗原結合ドメインを含む、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

ＨＥＲ２抗原に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３６又は３７に記載の方法。

【請求項39】

前記ＴＡＣポリペプチドが、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー配列；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記ＴＡＣポリペプチドが、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記ＴＡＣポリペプチドが、ＢＣＭＡ抗原に結合する抗原結合ドメインを含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

ＢＣＭＡ抗原に結合する前記抗原結合ドメインが、ベランタマブマホドチンの抗原結合ドメインを含む、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

ＢＣＭＡ抗原に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）、又は配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項４１又は４２に記載の方法。

【請求項44】

前記ＴＡＣポリペプチドが、配列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記ＴＡＣポリペプチドが、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

ＴＡＣポリペプチドを含むγδＴ細胞を作製する方法であって、
（ａ）個体から単離されたγδＴ細胞をゾレドロネート及びＩＬ－２と接触させること；、
（ｂ）前記γδＴ細胞を、前記ＴＡＣポリペプチドをコードする核酸を含む発現ベクターと接触させること、
（ｃ）前記細胞を培養すること、及び
（ｄ）前記培養物からαβＴ細胞を除去すること、
を含む、方法。

【請求項47】

請求項４６に記載の方法によって作製されたγδＴ細胞。

【請求項48】

請求項４７に記載のγδＴ細胞を含む医薬組成物。

【請求項49】

癌の処置を必要とする個体において癌を処置する方法であって、前記個体に治療有効量の請求項４８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。

【請求項50】

前記個体にゾレドロネートを投与することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記ゾレドロネートが、前記γδＴ細胞の前、後、又は同時に投与される、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

（ａ）ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原に結合する抗原結合ドメインと、
（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインと、
（ｃ）ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインと、
を含むＴ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ）ポリペプチドを含むγδＴ細胞であって、
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）が、互いに直接融合されているか、又は少なくとも１つのリンカーによって連結されている、γδＴ細胞。

【請求項53】

ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原又はＢＣＭＡ抗原に結合する前記抗原結合ドメインが、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド又は一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、請求項５２に記載のγδＴ細胞。

【請求項54】

前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質がＣＤ３タンパク質である、請求項５２又は５３に記載のγδＴ細胞。

【請求項55】

前記ＣＤ３タンパク質が、前記γδＴ細胞上のＴＣＲ複合体のものである、請求項５４に記載のγδＴ細胞。

【請求項56】

前記ＣＤ３タンパク質の結合が前記γδＴ細胞の活性化を誘導する、請求項５４又は５５に記載のγδＴ細胞。

【請求項57】

前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、ＵＣＨＴ１、ＯＫＴ３、Ｆ６Ａ、Ｌ２Ｋ、又はそれらの任意のバリアントから選択される、請求項５２～５６のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項58】

前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインがＵＣＨＴ１抗原結合ドメインである、請求項５７に記載のγδＴ細胞。

【請求項59】

前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが一本鎖抗体である、請求項５８に記載のγδＴ細胞。

【請求項60】

前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが、配列番号１４のアミノ酸１８２に対応する位置にＹからＴへの突然変異（Ｙ１８２Ｔ）を含む、請求項５８又は５９に記載のγδＴ細胞。

【請求項61】

前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが、ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１）である、請求項５８～６０のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項62】

前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが、配列番号４４のアミノ酸１７７に対応する位置にＹからＴへの突然変異を含むＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））である、請求項６１に記載のγδＴ細胞。

【請求項63】

前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）、又は配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項５８～６２のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項64】

前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインがＯＫＴ３である、請求項５７に記載のγδＴ細胞。

【請求項65】

前記ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号２２と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項６４に記載のγδＴ細胞。

【請求項66】

前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインがＦ６Ａである、請求項５７に記載のγδＴ細胞。

【請求項67】

前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号２４と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項６６に記載のγδＴ細胞。

【請求項68】

前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインがＬ２Ｋである、請求項５７に記載のγδＴ細胞。

【請求項69】

前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号２６と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項６８に記載のγδＴ細胞。

【請求項70】

前記サイトゾルドメインがＣＤ４サイトゾルドメインであり、及び前記膜貫通ドメインがＣＤ４膜貫通ドメインである、請求項５２～６９のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項71】

前記ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインが、配列番号１８と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７０に記載のγδＴ細胞。

【請求項72】

前記サイトゾルドメインがＣＤ８サイトゾルドメインであり、及び前記膜貫通ドメインがＣＤ８膜貫通ドメインである、請求項５２～６９のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項73】

（ａ）及び（ｃ）が（ｂ）に融合されている、請求項５２～７２のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項74】

（ｂ）及び（ｃ）が（ａ）に融合されている、請求項５２～７２のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項75】

少なくとも１つのリンカーが（ａ）を（ｂ）に連結する、請求項５２～７４のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項76】

前記少なくとも１つのリンカーが、Ｇ_４Ｓフレキシブルリンカー、大きなタンパク質ドメイン、長いヘリックス構造、又は短いヘリックス構造である、請求項７５に記載のγδＴ細胞。

【請求項77】

前記少なくとも１つのリンカーが、配列番号１２（（Ｇ４Ｓ）４系リンカー）、配列番号１６（Ｇ４Ｓ系リンカー）、配列番号２０（ＣＤ４系リンカー）、配列番号２８（短いヘリックスコネクタ）、配列番号３０（長いヘリックスコネクタ）、配列番号３２（大きなドメインコネクタ）、配列番号６９（フレキシブルコネクタ）、配列番号７３（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）又は配列番号７４（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７６に記載のγδＴ細胞。

【請求項78】

前記ＴＡＣポリペプチドが共刺激ドメインを含まない、請求項５２～７７のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項79】

前記ＴＡＣポリペプチドが活性化ドメインを含まない、請求項５２～７８のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項80】

前記ＴＡＣポリペプチドがリーダー配列をさらに含む、請求項５２～７９のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項81】

前記リーダー配列が、配列番号６（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４８（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号５０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項８０に記載のγδＴ細胞。

【請求項82】

前記ＴＡＣポリペプチドが、ＣＤ１９抗原に結合する抗原結合ドメインを含む、請求項５２～８１のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項83】

ＣＤ１９抗原に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項８２に記載のγδＴ細胞。

【請求項84】

前記ＴＡＣポリペプチドが、配列番号６４（ＣＤ１９ ＴＡＣ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項８２又は８３に記載のγδＴ細胞。

【請求項85】

前記ＴＡＣポリペプチドが、配列番号６３（ＣＤ１９ ＴＡＣ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項８２～８４のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項86】

前記ＴＡＣポリペプチドが、ＨＥＲ２抗原に結合する抗原結合ドメインを含む、請求項５２～８１のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項87】

ＨＥＲ２抗原に結合する前記抗原結合ドメインが、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、ガンコタマブ、マルゲツキシマブ、ティミグツズマブ及びエルツマキソマブから選択される抗体の抗原結合ドメインを含む、請求項８６に記載のγδＴ細胞。

【請求項88】

ＨＥＲ２抗原に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項８６又は８７に記載のγδＴ細胞。

【請求項89】

前記ＴＡＣポリペプチドが、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー配列；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項８６～８８のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項90】

前記ＴＡＣポリペプチドが、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項８６～８９のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項91】

前記ＴＡＣポリペプチドが、ＢＣＭＡ抗原に結合する抗原結合ドメインを含む、請求項５２～８１のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項92】

ＢＣＭＡ抗原に結合する前記抗原結合ドメインが、ベランタマブマホドチンの抗原結合ドメインを含む、請求項９１に記載のγδＴ細胞。

【請求項93】

ＢＣＭＡ抗原に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）、又は配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項９１又は９２に記載のγδＴ細胞。

【請求項94】

前記ＴＡＣポリペプチドが、配列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項９１～９３のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項95】

前記ＴＡＣポリペプチドが、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項９１～９４のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項96】

Ｔ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ）ポリペプチドをコードする核酸を含むγδＴ細胞であって、前記核酸が、
（ａ）ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチドと、
（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチドと、
（ｃ）ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードする第３のポリヌクレオチドと、を含み、
（ａ）によってコードされる成分、（ｂ）によってコードされる成分、及び（ｃ）によってコードされる成分が、互いに直接融合されているか、又は少なくとも１つのリンカーによって連結されている、γδＴ細胞。

【請求項97】

Ｔ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ）ポリペプチドをコードする核酸を含む発現ベクターを含むγδＴ細胞であって、前記核酸が、
（ａ）ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチドと、
（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチドと、
（ｃ）ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードする第３のポリヌクレオチドと、を含み、
（ａ）によってコードされる成分、（ｂ）によってコードされる成分、及び（ｃ）によってコードされる成分が、互いに直接融合されているか、又は少なくとも１つのリンカーによって連結されている、γδＴ細胞。

【請求項98】

前記発現ベクターがレンチウイルスベクターである、請求項９７に記載のγδＴ細胞。

【請求項99】

レンチウイルスベクターがＶＳＶ－Ｇシュードタイプ化レンチウイルスである、請求項９８に記載のγδＴ細胞。

【請求項100】

前記発現ベクターがγレトロウイルスベクターである、請求項９７に記載のγδＴ細胞。

【請求項101】

前記γレトロウイルスベクターがＧＡＬＶシュードタイプ化γ－レトロウイルスである、請求項１００に記載のγδＴ細胞。

【請求項102】

前記γδＴ細胞がδ２Ｔ細胞である、請求項５２～１０１のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項103】

前記γδＴ細胞がγ９δ２ Ｔ細胞である、請求項５２～１０２のいずれか一項に記載のγδＴ細胞。

【請求項104】

請求項５２～１０３のいずれか一項に記載のγδＴ細胞と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項105】

請求項８２～８５のいずれか一項に記載のγδＴ細胞と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項106】

請求項８６～９０のいずれか一項に記載のγδＴ細胞と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項107】

請求項９１～９５のいずれか一項に記載のγδＴ細胞と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項108】

癌の処置を必要とする個体において癌を処置する方法であって、前記個体に治療有効量の請求項１０４に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。

【請求項109】

前記個体が哺乳動物である、請求項１０８に記載の方法。

【請求項110】

前記癌が固形癌又は液体癌である、請求項１０８又は１０９記載の方法。

【請求項111】

前記癌が、肺癌、乳癌、多発性骨髄腫、神経膠芽腫、胃部の癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、尿路上皮癌、子宮内膜癌、又は結腸癌である、請求項１０８～１１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項112】

ＣＤ１９発現癌細胞を含む癌を、その処置を必要とする個体において処置する方法であって、前記個体に治療有効量の請求項１０５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。

【請求項113】

前記癌がＢ細胞悪性腫瘍である、請求項１１２に記載の方法。

【請求項114】

前記癌が、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、又は非ホジキンリンパ腫である、請求項１１２又は１１３に記載の方法。

【請求項115】

ＨＥＲ２発現癌細胞を含む癌を、その処置を必要とする個体において処置する方法であって、前記個体に治療有効量の請求項１０６に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。

【請求項116】

前記癌が、乳癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、又は胃癌である、請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

ＢＣＭＡ発現癌細胞を含む癌を、その処置を必要とする個体において処置する方法であって、前記個体に治療有効量の請求項１０７に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。

【請求項118】

前記癌が白血病、リンパ腫又は多発性骨髄腫である、請求項１１７に記載の方法。

【請求項119】

前記医薬組成物がゾレドロネートと組み合わせて投与される、請求項１０８～１１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項120】

前記医薬組成物がＩＬ－２と組み合わせて投与される、請求項１０８～１１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項121】

前記医薬組成物がＣＤ１６アゴニストと組み合わせて投与される、請求項１０８～１２０のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６３／１１０，９０２号の利益及び優先権を主張し、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表

【0002】

本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年１１月３日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーの名称はＴＭＶ－００５ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは１３０，０５６バイトである。

【発明の概要】

【0003】

特定の実施形態では、癌の処置を必要とする個体において癌を処置する方法が本明細書中に開示される。いくつかの実施形態では、本方法は、個体に、治療有効量の（ｉ）Ｔ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ）ポリペプチドを含むγδＴ細胞；及び（ｉｉ）ゾレドロネートを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ゾレドロネートは、γδＴ細胞の前、後、又は同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメインと、（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインと、（ｃ）ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、順に（例えば、Ｎ末端からＣ末端に）、（ａ）標的特異的抗原結合ドメインと、（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインと、（ｃ）ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、順に（例えば、５’から３’に）、（ａ）標的特異的抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチドと、（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチドと、（ｃ）ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードする第３のポリヌクレオチドとを含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原又はＢＣＭＡ抗原に結合する（例えば、選択的に結合する）抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、ノクチン、センチリン、アンチカリン、又はナノボディである。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド又は一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質は、ＣＤ３タンパク質、例えばγδＴ細胞上のＴＣＲ複合体のＣＤ３タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質は、ＣＤ３γタンパク質、ＣＤ３δタンパク質及び／又はＣＤ３εタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質はＣＤ３εタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質の結合は、γδＴ細胞の活性化を誘導する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１、ＯＫＴ３、Ｆ６Ａ、及びＬ２Ｋから選択される抗体に由来する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、例えばＵＣＨＴ１由来のｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号１４のアミノ酸１８２に対応する位置にＹからＴへの突然変異（Ｙ１８２Ｔ）を含む。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１）、例えば、配列番号４４のアミノ酸１７７に対応する位置にＹからＴへの突然変異を含むＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））である。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）、又は配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＯＫＴ３であり、例えば、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２２（ＯＫＴ３）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＦ６Ａであり、例えば、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２４（Ｆ６Ａ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＬ２Ｋであり、例えば、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメインはＣＤ４サイトゾルドメインであり膜貫通ドメインはＣＤ４膜貫通ドメインであるか、又は、サイトゾルドメインはＣＤ８サイトゾルドメインであり膜貫通ドメインはＣＤ８膜貫通ドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号１８（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、成分（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）は、任意の適切な様式で、例えば、任意の適切な順序で連結され、及び／又は任意の適切なリンカーを含む。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、互いに直接融合されているか、又は少なくとも１つのリンカーによって連結される。いくつかの実施形態では、（ａ）及び（ｃ）は、（ｂ）に融合されている。いくつかの実施形態では、（ｂ）及び（ｃ）は、（ａ）に融合されている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、（ａ）を（ｂ）に連結する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、Ｇ_４Ｓフレキシブルリンカー、大きなタンパク質ドメイン、長いヘリックス構造又は短いヘリックス構造である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号１２（（Ｇ４Ｓ）４系リンカー）、配列番号１６（Ｇ４Ｓ系リンカー）、配列番号２０（ＣＤ４系リンカー）、配列番号２８（短いヘリックスコネクタ）、配列番号３０（長いヘリックスコネクタ）、配列番号３２（大きなドメインコネクタ）、配列番号６９（フレキシブルコネクタ）、配列番号７３（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）又は配列番号７４（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、共刺激ドメイン及び／又は活性化ドメインを含まない。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、リーダー配列、例えば、配列番号６（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４８（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号５０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むリーダー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、ＣＤ１９抗原に結合する（例えば、選択的に結合する）抗原結合ドメイン、例えば、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６４（ＣＤ１９ ＴＡＣ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６３（ＣＤ１９ ＴＡＣ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、ＨＥＲ２抗原に結合する（例えば、選択的に結合する）抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２抗原に結合する抗原結合ドメインは、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、ガンコタマブ、マルゲツキシマブ、ティミグツズマブ及びエルツマキソマブから選択される抗体の抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２抗原に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー配列；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、ＢＣＭＡ抗原に結合する（例えば、選択的に結合する）抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ抗原に結合する抗原結合ドメインは、ベランタマブマホドチン及びＧＳＫ２８５７９１６から選択される抗体の抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ抗原に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）、又は配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配
列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。

【0004】

特定の実施形態では、γδＴ細胞、例えばＴＡＣポリペプチドを含む又は発現するγδＴ細胞を作製する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）個体から単離されたγδＴ細胞をゾレドロネート、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２及び／又はＩＬ－１５）、及び／又はＣＤ１６アゴニストと接触させる工程、（ｂ）γδＴ細胞を、ＴＡＣポリペプチドをコードする核酸を含む発現ベクターと接触させる工程、（ｃ）細胞を培養及び／又は増殖させる工程（例えば、１０～１４日間）、及び（ｄ）培養物からαβＴ細胞を除去する工程のうちの１つ又は複数を含む。いくつかの実施形態では、γδＴ細胞は、１０、１１、１２、１３、若しくは１４日間、又は少なくとも１０、１１、１２、１３、若しくは１４日間培養及び／又は増殖される。いくつかの実施形態では、αβＴ細胞は、ＣＤ４及び／又はＣＤ８を含む細胞のネガティブ選択によって除去される。いくつかの実施形態では、本方法は、αβＴ細胞を実質的に含まない（例えば、得られた培養物又は組成物中に存在するＴ細胞の少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、又は１００％がγδＴ細胞である）培養物又は組成物をもたらす。いくつかの実施形態では、本方法は、γδＴ細胞以外の細胞を実質的に含まない（例えば、得られた培養物又は組成物中に存在する細胞の少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、又は１００％がγδＴ細胞である）培養物又は組成物をもたらす。いくつかの実施形態では、発現ベクターはレンチウイルスベクター、例えばＶＳＶ－Ｇシュードタイプ化レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、発現ベクターはγレトロウイルスベクター、例えばＧＡＬＶシュードタイプ化γ－レトロウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメインと、（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインと、（ｃ）ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、順に（例えば、Ｎ末端からＣ末端に）、（ａ）標的特異的抗原結合ドメインと、（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインと、（ｃ）ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、順に（例えば、５’から３’に）、（ａ）標的特異的抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチドと、（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチドと、（ｃ）ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードする第３のポリヌクレオチドとを含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原又はＢＣＭＡ抗原に結合する（例えば、選択的に結合する）抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、ノクチン、センチリン、アンチカリン、又はナノボディである。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド又は一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質は、ＣＤ３タンパク質、例えばγδＴ細胞上のＴＣＲ複合体のＣＤ３タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質は、ＣＤ３γタンパク質、ＣＤ３δタンパク質及び／又はＣＤ３εタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質はＣＤ３εタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質の結合は、γδＴ細胞の活性化を誘導する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１、ＯＫＴ３、Ｆ６Ａ、及びＬ２Ｋから選択される抗体に由来する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、例えばＵＣＨＴ１由来のｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号１４のアミノ酸１８２に対応する位置にＹからＴへの突然変異（Ｙ１８２Ｔ）を含む。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１）、例えば、配列番号４４のアミノ酸１７７に対応する位置にＹからＴへの突然変異を含むＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））である。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）、又は配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＯＫＴ３であり、例えば、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２２（ＯＫＴ３）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＦ６Ａであり、例えば、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２４（Ｆ６Ａ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＬ２Ｋであり、例えば、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメインはＣＤ４サイトゾルドメインであり膜貫通ドメインはＣＤ４膜貫通ドメインであるか、又は、サイトゾルドメインはＣＤ８サイトゾルドメインであり膜貫通ドメインはＣＤ８膜貫通ドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号１８（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、成分（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）は、任意の適切な様式で、例えば、任意の適切な順序で連結され、及び／又は任意の適切なリンカーを含む。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、互いに直接融合されているか、又は少なくとも１つのリンカーによって連結される。いくつかの実施形態では、（ａ）及び（ｃ）は、（ｂ）に融合されている。いくつかの実施形態では、（ｂ）及び（ｃ）は、（ａ）に融合されている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、（ａ）を（ｂ）に連結する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、Ｇ_４Ｓフレキシブルリンカー、大きなタンパク質ドメイン、長いヘリックス構造又は短いヘリックス構造である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号１２（（Ｇ４Ｓ）４系リンカー）、配列番号１６（Ｇ４Ｓ系リンカー）、配列番号２０（ＣＤ４系リンカー）、配列番号２８（短いヘリックスコネクタ）、配列番号３０（長いヘリックスコネクタ）、配列番号３２（大きなドメインコネクタ）、配列番号６９（フレキシブルコネクタ）、配列番号７３（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）又は配列番号７４（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、共刺激ドメイン及び／又は活性化ドメインを含まない。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、リーダー配列、例えば、配列番号６（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４８（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号５０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むリーダー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、ＣＤ１９抗原に結合する（例えば、選択的に結合する）抗原結合ドメイン、例えば、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６４（ＣＤ１９ ＴＡＣ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６３（ＣＤ１９ ＴＡＣ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、ＨＥＲ２抗原に結合する（例えば、選択的に結合する）抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２抗原に結合する抗原結合ドメインは、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、ガンコタマブ、マルゲツキシマブ、ティミグツズマブ及びエルツマキソマブから選択される抗体の抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２抗原に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー配列；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩ
ｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、ＢＣＭＡ抗原に結合する（例えば、選択的に結合する）抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ抗原に結合する抗原結合ドメインは、ベランタマブマホドチン及びＧＳＫ２８５７９１６から選択される抗体の抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ抗原に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）、又は配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。

【0005】

特定の実施形態では、前述の方法のいずれかによって作製されたγδＴ細胞が本明細書に開示される。

【0006】

特定の実施形態では、Ｔ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ）ポリペプチドを含むγδＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメインと、（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインと、（ｃ）ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、順に（例えば、Ｎ末端からＣ末端に）、（ａ）標的特異的抗原結合ドメインと、（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインと、（ｃ）ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、順に（例えば、５’から３’に）、（ａ）標的特異的抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチドと、（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチドと、（ｃ）ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードする第３のポリヌクレオチドとを含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原又はＢＣＭＡ抗原に結合する（例えば、選択的に結合する）抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、ノクチン、センチリン、アンチカリン、又はナノボディである。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド又は一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質は、ＣＤ３タンパク質、例えばγδＴ細胞上のＴＣＲ複合体のＣＤ３タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質は、ＣＤ３γタンパク質、ＣＤ３δタンパク質及び／又はＣＤ３εタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質はＣＤ３εタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質の結合は、γδＴ細胞の活性化を誘導する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１、ＯＫＴ３、Ｆ６Ａ、及びＬ２Ｋから選択される抗体に由来する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、例えばＵＣＨＴ１由来のｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号１４のアミノ酸１８２に対応する位置にＹからＴへの突然変異（Ｙ１８２Ｔ）を含む。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１）、例えば、配列番号４４のアミノ酸１７７に対応する位置にＹからＴへの突然変異を含むＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））である。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）、又は配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＯＫＴ３であり、例えば、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２２（ＯＫＴ３）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＦ６Ａであり、例えば、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２４（Ｆ６Ａ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＬ２Ｋであり、例えば、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメインはＣＤ４サイトゾルドメインであり膜貫通ドメインはＣＤ４膜貫通ドメインであるか、又は、サイトゾルドメインはＣＤ８サイトゾルドメインであり膜貫通ドメインはＣＤ８膜貫通ドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号１８（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、成分（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）は、任意の適切な様式で、例えば、任意の適切な順序で連結され、及び／又は任意の適切なリンカーを含む。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、互いに直接融合されているか、又は少なくとも１つのリンカーによって連結される。いくつかの実施形態では、（ａ）及び（ｃ）は、（ｂ）に融合されている。いくつかの実施形態では、（ｂ）及び（ｃ）は、（ａ）に融合されている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、（ａ）を（ｂ）に連結する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、Ｇ_４Ｓフレキシブルリンカー、大きなタンパク質ドメイン、長いヘリックス構造又は短いヘリックス構造である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号１２（（Ｇ４Ｓ）４系リンカー）、配列番号１６（Ｇ４Ｓ系リンカー）、配列番号２０（ＣＤ４系リンカー）、配列番号２８（短いヘリックスコネクタ）、配列番号３０（長いヘリックスコネクタ）、配列番号３２（大きなドメインコネクタ）、配列番号６９（フレキシブルコネクタ）、配列番号７３（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）又は配列番号７４（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、共刺激ドメイン及び／又は活性化ドメインを含まない。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、リーダー配列、例えば、配列番号６（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４８（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号５０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むリーダー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、ＣＤ１９抗原に結合する（例えば、選択的に結合する）抗原結合ドメイン、例えば、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６４（ＣＤ１９ ＴＡＣ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６３（ＣＤ１９ ＴＡＣ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、ＨＥＲ２抗原に結合する（例えば、選択的に結合する）抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２抗原に結合する抗原結合ドメインは、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、ガンコタマブ、マルゲツキシマブ、ティミグツズマブ及びエルツマキソマブから選択される抗体の抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２抗原に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー配列；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、ＢＣＭＡ抗原に結合する（例えば、選択的に結合する）抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ抗原に結合する抗原結合ドメインは、ベランタマブマホドチン及びＧＳＫ２８５７９１６から選択される抗体の抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ抗原に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）、又は配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ
３結合ドメイン）、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。

【0007】

特定の実施形態では、Ｔ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ）ポリペプチドをコードする核酸配列を含むγδＴ細胞、又はＴ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ）ポリペプチドをコードする核酸配列を含む発現ベクターが本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、発現ベクターはレンチウイルスベクター、例えばＶＳＶ－Ｇシュードタイプ化レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、発現ベクターはγレトロウイルスベクター、例えばＧＡＬＶシュードタイプ化γ－レトロウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ＴＡＣをコードする核酸配列は、（ａ）標的特異的抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチドと、（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチドと、（ｃ）ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードする第３のポリヌクレオチドとを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣをコードする核酸配列は、順に（例えば、５’から３’に）、（ａ）標的特異的抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチドと、（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチドと、（ｃ）ＴＣＲ共受容体サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードする第３のポリヌクレオチドとを含む。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原又はＢＣＭＡ抗原に結合する（例えば、選択的に結合する）抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、ノクチン、センチリン、アンチカリン、又はナノボディである。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド又は一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質は、ＣＤ３タンパク質、例えばγδＴ細胞上のＴＣＲ複合体のＣＤ３タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質は、ＣＤ３γタンパク質、ＣＤ３δタンパク質及び／又はＣＤ３εタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質はＣＤ３εタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質の結合は、γδＴ細胞の活性化を誘導する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１、ＯＫＴ３、Ｆ６Ａ、及びＬ２Ｋから選択される抗体に由来する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、例えばＵＣＨＴ１由来のｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号１４のアミノ酸１８２に対応する位置にＹからＴへの突然変異（Ｙ１８２Ｔ）を含む。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１）、例えば、配列番号４４のアミノ酸１７７に対応する位置にＹからＴへの突然変異を含むＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））である。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）、又は配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＯＫＴ３であり、例えば、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２２（ＯＫＴ３）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＦ６Ａであり、例えば、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２４（Ｆ６Ａ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＬ２Ｋであり、例えば、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメインはＣＤ４サイトゾルドメインであり膜貫通ドメインはＣＤ４膜貫通ドメインであるか、又は、サイトゾルドメインはＣＤ８サイトゾルドメインであり膜貫通ドメインはＣＤ８膜貫通ドメインである。いくつかの実施形態では、第３のポリヌクレオチドは、配列番号１８（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、第１、第２及び／又は第３のポリヌクレオチドによってコードされる成分は、任意の適切な様式で、例えば、任意の適切な順序で連結され、及び／又は任意の適切なリンカーを含む。いくつかの実施形態では、（ａ）によってコードされる成分、（ｂ）によってコードされる成分及び（ｃ）によってコードされる成分は、互いに直接融合されるか、又は少なくとも１つのリンカーによって連結される。いくつかの実施形態では、（ａ）によってコードされる成分及び（ｃ）によってコードされる成分は、（ｂ）によってコードされる成分に融合される。いくつかの実施形態では、（ｂ）によってコードされる成分及び（ｃ）によってコードされる成分は、（ａ）によってコードされる成分に融合される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、（ａ）によってコードされる成分を（ｂ）によってコードされる成分に結合する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、Ｇ_４Ｓフレキシブルリンカー、大きなタンパク質ドメイン、長いヘリックス構造又は短いヘリックス構造である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号１２（（Ｇ４Ｓ）４系リンカー）、配列番号１６（Ｇ４Ｓ系リンカー）、配列番号２０（ＣＤ４系リンカー）、配列番号２８（短いヘリックスコネクタ）、配列番号３０（長いヘリックスコネクタ）、配列番号３２（大きなドメインコネクタ）、配列番号６９（フレキシブルコネクタ）、配列番号７３（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）又は配列番号７４（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸配列は、共刺激ドメイン及び／又は活性化ドメインをコードしない。いくつかの実施形態では、核酸配列は、リーダー配列、例えば、配列番号６（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４８（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号５０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むリーダー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、ＣＤ１９抗原に結合する（例えば、選択的に結合する）抗原結合ドメイン、例えば、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号６３（ＣＤ１９ ＴＡＣ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号６４（ＣＤ１９ ＴＡＣ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、ＨＥＲ２抗原に結合する（例えば、選択的に結合する）抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２抗原に結合する抗原結合ドメインは、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、ガンコタマブ、マルゲツキシマブ、ティミグツズマブ及びエルツマキソマブから選択される抗体の抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２抗原に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー配列；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡ抗原に結合する（例えば、選択的に結合する）抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ抗原に結合する抗原結合ドメインは、ベランタマブマホドチン及びＧＳＫ２８５７９１６から選択される抗体の抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ抗原に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）、又は配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％
、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）、又は配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードする。

【0008】

特定の実施形態では、本明細書に開示されるγδＴ細胞と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書に開示される。

【0009】

特定の実施形態において、癌の処置を必要とする個体において癌を処置する方法であって、本明細書に開示するγδＴ細胞又は医薬組成物を個体に投与することを含む方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、癌は、固体癌又は液体癌である。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌、乳癌、多発性骨髄腫、神経膠芽腫、胃部の癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、尿路上皮癌、子宮内膜癌、又は結腸癌である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ゾレドロネート、ＩＬ－２及び／又はＣＤ１６アゴニスト（例えば、抗ＣＤ１６抗体）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ゾレドロネート、ＩＬ－２及び／又はＣＤ１６アゴニストは、γδＴ細胞の前、後、又は同時に投与される。

【0010】

特定の実施形態では、ＣＤ１９発現癌細胞を含む癌を、それを必要とする個体において処置する方法であって、本明細書に開示されるγδＴ細胞又は医薬組成物（例えば、ＣＤ１９－ＴＡＣ又はＣＤ１９－ＴＡＣをコードする核酸を含むγδＴ細胞を含む医薬組成物）を個体に投与することを含む方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、癌はＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、又は非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ゾレドロネート、ＩＬ－２及び／又はＣＤ１６アゴニスト（例えば、抗ＣＤ１６抗体）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ゾレドロネート、ＩＬ－２及び／又はＣＤ１６アゴニストは、γδＴ細胞の前、後、又は同時に投与される。

【0011】

特定の実施形態では、ＨＥＲ２発現癌細胞を含む癌を、それを必要とする個体において処置する方法であって、本明細書に開示されるγδＴ細胞又は医薬組成物（例えば、ＨＥＲ２－ＴＡＣ又はＨＥＲ２－ＴＡＣをコードする核酸を含むγδＴ細胞を含む医薬組成物）を個体に投与することを含む方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、又は胃癌である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ゾレドロネート、ＩＬ－２及び／又はＣＤ１６アゴニスト（例えば、抗ＣＤ１６抗体）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ゾレドロネート、ＩＬ－２及び／又はＣＤ１６アゴニストは、γδＴ細胞の前、後、又は同時に投与される。

【0012】

特定の実施形態では、ＢＣＭＡ発現癌細胞を含む癌を、それを必要とする個体において処置する方法であって、本明細書に開示されるγδＴ細胞又は医薬組成物（例えば、ＢＣＭＡ－ＴＡＣ又はＢＣＭＡ－ＴＡＣをコードする核酸を含むγδＴ細胞を含む医薬組成物）を個体に投与することを含む方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、癌は、白血病、リンパ腫、又は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ゾレドロネート、ＩＬ－２及び／又はＣＤ１６アゴニスト（例えば、抗ＣＤ１６抗体）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ゾレドロネート、ＩＬ－２及び／又はＣＤ１６アゴニストは、γδＴ細胞の前、後、又は同時に投与される。

【図面の簡単な説明】

【0013】

本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することによって得られるであろう。

【0014】

【図1A】天然のＴ細胞活性化の概略図である。

【0015】

【図1B】ＣＡＲに基づくＴ細胞活性化の概略図である。

【0016】

【図1C】Ｔ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ）に基づくＴ細胞活性化の概略図である。

【0017】

【図1D】天然のＴ細胞活性化の概略図である。

【0018】

【図1E】ＣＡＲに基づくＴ細胞活性化の概略図である。

【0019】

【図1F】ＴＡＣに基づくＴ細胞活性化の概略図である。

【0020】

【図2A】ＵＣＨＴ１ドメインが膜貫通ドメイン（ＴＭ）と抗原結合ドメインとの間の中心にあるＴＡＣ構成の概略図である。

【0021】

【図2B】ＵＣＨＴ１ドメインがＮ末端にあり、抗原結合ドメイン及び膜貫通ドメインが続くＴＡＣ構成の概略図である。

【0022】

【図2C】一般的な抗原結合ドメイン及びＵＣＨＴ１ドメインを有するＴＡＣ分子の概略図である。

【0023】

【図3A】一般的な抗原結合ドメインを有するＴＡＣ分子の概略図である。

【0024】

【図3B】抗ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ抗原結合ドメインを有するＴＡＣの概略図である。

【0025】

【図3C】抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ抗原結合ドメインを有するＴＡＣの概略図である。

【0026】

【図3D】抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗原結合ドメインを有するＴＡＣの概略図である。

【0027】

【図3E】抗ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ抗原結合ドメインを有するＴＡＣ分子の概略図である。

【0028】

【図3F】抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗原結合ドメインを有するＴＡＣ分子の概略図である。

【0029】

【図4】標的細胞と相互作用するγ９δ２ ＴＣＲの概略図である。γ９δ２ ＴＣＲのリガンドはＢＴＮ３Ａ１であり、これは配座変化を受ける。γ９δ２ Ｔ細胞による死滅に感受性の細胞は、γ９δ２ ＴＣＲに結合することができるＢＴＮ３Ａ１の活性形態を示す（右側の画像）。γ９δ２ Ｔ細胞に非感受性の細胞は、γ９δ２ ＴＣＲに結合できない不活性形態のＢＴＮ３Ａ１を示す（左側の画像）。

【0030】

【図5】標的細胞と相互作用するＴＡＣ発現γ９δ２ Ｔ細胞の概略図である。γ９δ２ Ｔ細胞による死滅に感受性の細胞は、γ９δ２ ＴＣＲに結合することができるＢＴＮ３Ａ１の活性形態を示す（右側の画像）。γ９δ２ Ｔ細胞に非感受性の細胞は、γ９δ２ ＴＣＲに結合できない不活性形態のＢＴＮ３Ａ１を示す（左側の画像）。ＴＡＣ受容体は、従来のαβＴＣＲと同様にγ９δ２ ＴＣＲを共用し、そうでなければ非感受性の標的を攻撃するようにγ９δ２ Ｔ細胞に指示することができる（左側の画像）。

【0031】

【図6】ＴＡＣ発現γδＴ細胞を生成する方法の概略図である。

【0032】

【図7】ＴＡＣ受容体を発現するようにγ９δ２ Ｔ細胞を操作するプロセスの結果を示す。０日目は、出発物中のγδＴ細胞の頻度を示す。γ９δ２ Ｔ細胞をゾレドロネートで活性化し、ＩＬ－２の存在下で培養した。活性化後、ＴＡＣ受容体をコードするレンチウイルスをγ９δ２ Ｔ細胞に感染させ、１０～－１４日間増殖させ、その時点で培養物中の優勢な集団になった。汚染しているαβＴ細胞を、ＣＤ４及びＣＤ８受容体のネガティブ選択によって細胞産物から除去し、９８％を超えるγ９δ２ Ｔ細胞である最終産物を得た。

【0033】

【図8】ＴＡＣを発現しないγ９δ２ Ｔ細胞によるインビトロ殺傷に対するＣＤ１９＋細胞（Ｒａｊｉ、ＪｅＫｏ－１及びＮＡＬＭ－６細胞）の感受性を示す。

【0034】

【図9】（ｉ）ＣＤ１９－ＴＡＣ発現γ９δ２ Ｔ細胞、（ｉｉ）ＨＥＲ ２－ＴＡＣ発現γ９δ２ Ｔ細胞、又は（ｉｉｉ）ＴＡＣを発現しないγ９δ２ Ｔ細胞によるインビトロ殺傷に対するＣＤ１９＋細胞（Ｒａｊｉ、ＪｅＫｏ－１及びＮＡＬＭ－６細胞）の感受性を示す。

【0035】

【図10】（ｉ）ＣＤ１９－ＴＡＣ発現γ９δ２ Ｔ細胞、（ｉｉ）ＨＥＲ ２－ＴＡＣ発現γ９δ２ Ｔ細胞、又は（ｉｉｉ）ＴＡＣを発現しないγ９δ２ Ｔ細胞によるインビトロ殺傷に対するＨＥＲ２＋細胞（Ａ５４９及びＯＶＣＡＲ－３細胞）の感受性を示す。

【0036】

【図11】（ｉ）ＢＣＭＡ－ＴＡＣ発現γ９δ２ Ｔ細胞、又は（ｉｉ）ＴＡＣを発現しないγ９δ２ Ｔ細胞によるインビトロ殺傷に対するＢＣＭＡ＋細胞（ＫＭＳ－１１及びＭＭ．１Ｓ細胞）又はＢＣＭＡ－細胞（Ｋ５６２細胞）の感受性を示す。

【0037】

【図12】ＣＤ１９陽性／ＨＥＲ２陰性ＪｅＫｏ－１異種移植片を有するマウスにおけるＴＡＣ発現γ９δ２ Ｔ細胞の治療活性を示す。マウスを、（ｉ）ＣＤ１９に特異的なＴＡＣで操作したγ９δ２ Ｔ細胞（ＣＤ１９－ＴＡＣγδＴ細胞；白丸、実線）、（ｉｉ）ＨＥＲ２に特異的なＴＡＣで操作したγ９δ２ Ｔ細胞（ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞；黒丸、実線）、又は（ｉｉｉ）担体培地（Ｃｒｙｏｓｔｏｒ１０（商標））単独（黒丸、破線）で処置した。

【0038】

【図13】示されたエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比でのＨＴ１０８０細胞又はＮＣＩ－Ｎ８７細胞に対するＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞（黒丸）又は非操作（ＮＴＤ）γδＴ細胞（白丸）のインビトロ細胞傷害性を示す。

【0039】

【図14】示されたエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比でのＨＴ１０８０細胞又はＮＣＩ－Ｎ８７細胞に対するＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞（黒三角）又は非操作（ＮＴＤ）γδＴ細胞（白三角）のインビトロ細胞傷害性を示す。標的細胞を、共培養の前にゾレドロネートで前処理した。

【0040】

【図15】ＮＣＩ－Ｎ８７細胞との共培養後のＨＥＲ２－ＴＡＣ又は非操作（ＮＴＤ）γδＴ細胞のサイトカイン産生を示す。

【0041】

【図16】ＮＣＩ－Ｎ８７細胞との共培養後のＨＥＲ２－ＴＡＣ又は非操作（ＮＴＤ）γδＴ細胞のサイトカイン産生を示す。標的細胞を、共培養の前にゾレドロネートで前処理した。

【0042】

【図17】示されたエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比でのＮＣＩ－Ｎ８７細胞に対するＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞、非操作（ＮＴＤ）γδＴ細胞、ＨＥＲ２－ＴＡＣαβＴ細胞、及び非操作（ＮＴＤ）αβＴ細胞のインビトロ細胞傷害性を示す。

【0043】

【図18】示されたエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比でのＮＣＩ－Ｎ８７細胞に対するＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞、非操作（ＮＴＤ）γδＴ細胞、ＨＥＲ２－ＴＡＣαβＴ細胞、及び非操作（ＮＴＤ）αβＴ細胞のインビトロ細胞傷害性を示す。標的細胞を、共培養の前にゾレドロネートで前処理した。

【0044】

【図19】γδ及びαβＴ細胞におけるＣＤ１６の発現を示す。

【0045】

【図20A】１０、２５、５０又は１００ｎｇ／μＬの濃度で結合したプレート結合アゴニストＣＤ１６ ｍＡｂによるＣＤ１６刺激に応答したγδＴ細胞ＣＤ１０７ａ又はＴＮＦα発現を示す。

【図20B】刺激されていない、形質導入されていないγδＴ細胞培養物におけるＣＤ１６発現を示す。

【0046】

【図21】示された濃度のＢＣＭＡ－Ｆｃ及び／又はＣＤ１６で刺激した後のＢＣＭＡ－ＴＡＣγδＴ細胞培養物におけるＣＤ１０７ａ及びＴＮＦα発現（ＭＦＩ）を示す。６人のドナーに由来するＢＣＭＡ－ＴＡＣγδＴ細胞を用いて行った実験から、平均ＣＤ１０７ａ及びＴＮＦα発現を計算した。

【発明を実施するための形態】

【0047】

癌は大きな健康課題であり、１５０，０００を超える癌の症例がカナダだけで診断されると予想されている。初期疾患を有する患者は従来の治療法（手術、放射線、化学療法）によって有効に処置されることがあるが、進行した疾患を有する患者に利用可能な選択肢はほとんどなく、それらの選択肢は通常、本質的に緩和的である。

【0048】

能動免疫療法は、患者の免疫系を使用して腫瘍を除去しようとし、従来の療法に失敗した患者に選択肢を提供する。一般に、この処置は、多数の腫瘍特異的Ｔ細胞を患者に注入することを含む。このアプローチは、メラノーマ、骨髄腫、白血病、リンパ腫及び滑膜肉腫を含むいくつかの疾患の初期臨床試験で成功することが証明されている。具体例として、いくつかの臨床研究は、Ｔ細胞による免疫療法が進行したメラノーマの患者において治癒的であることを実証しており、このアプローチの有用性が確認されている。さらに、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）に罹患している患者も、Ｔ細胞免疫療法で効果的に処置及び治癒されている。

【0049】

養子Ｔ細胞療法の臨床適用に直面する重要な課題は、Ｔ細胞の供給源である。典型的には、担癌患者から単離されたＴ細胞をエクスビボで多数まで増殖させ、患者に戻して投与して、強固な抗腫瘍免疫応答を誘導する。腫瘍特異性は、（ｉ）天然に存在する腫瘍特異的Ｔ細胞を患者から単離すること；又は（ｉｉ）末梢血由来のバルクＴ細胞を操作して腫瘍特異的受容体を発現させることのいずれかによって達成される。天然に存在する腫瘍特異的Ｔ細胞は稀であり、そのような細胞を治療量で癌患者から単離することは、面倒で費用のかかる手順である。対照的に、容易に入手可能な末梢Ｔ細胞を遺伝子操作によって腫瘍特異的受容体で操作することがより効率的になりつつある。臨床的に実行可能なこの操作プロセスのための技術が開発されており、いくつかの臨床試験は、癌の処置のための遺伝子操作されたＴ細胞の実現可能性及び有効性を実証した。

【0050】

この点に関して、Ｔ細胞の遺伝子改変を含むほとんどの操作されたＴ細胞療法は、（ｉ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の強制発現；又は（ｉｉ）腫瘍上の抗原標的に特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をもたらす。今日まで、Ｔ細胞を操作するために使用されるキメラ抗原受容体は、（ｉ）標的化ドメイン、通常は一本鎖断片可変（ｓｃＦｖ）；（ｉｉ）膜貫通ドメイン；及び（ｉｉｉ）Ｔ細胞受容体及び関連タンパク質由来のシグナル伝達エレメントを含有するサイトゾルドメインからなる。そのようなキメラ抗原受容体は、「Ｔボディ」又は「キメラ免疫受容体」（ＣＩＲ）とも呼ばれているが、現在、ほとんどの研究者は「ＣＡＲ」という用語を使用している。ＣＡＲアプローチの１つの利点は、任意の患者の免疫細胞を主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）非依存的に任意の望ましい標的に対して標的化できることである。ＭＨＣ提示は腫瘍細胞において欠損していることが多いので、これは魅力的である。

【0051】

ＣＡＲはモジュール用語で考えられており、科学者らは、ＣＡＲ機能に対する異なる細胞質シグナル伝達ドメインの影響を調べることに相当な時間を費やしている。従来のＣＡＲは一般に２つの主要成分を共有する：（ｉ）Ｔ細胞活性化に重要な免疫チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有するＣＤ３ゼータ細胞質ドメイン；及び（ｉｉ）Ａｋｔ経路などの重要な生存経路を引き起こす共刺激受容体の成分。

【0052】

第１世代ＣＡＲは、ＣＤ３ζ又はＦｃεＲＩγのいずれか由来の単一シグナル伝達ドメインを使用した。第２世代ＣＡＲは、ＣＤ３ζのシグナル伝達ドメインを、受容体のＣＤ２８又はＴＮＦＲファミリーのいずれか由来の共刺激受容体の細胞質ドメインと組み合わせた。現在臨床において試験されているほとんどのＣＡＲ操作Ｔ細胞は、ＣＤ３ζがＣＤ２８又はＣＤ１３７のいずれかの細胞質ドメインにカップリングされている第２世代ＣＡＲを使用する。これらの第２世代ＣＡＲは、ＣＤ１９陽性腫瘍において抗腫瘍活性を示した。第３世代ＣＡＲは複数の共刺激ドメインを組み合わせたが、第３世代ＣＡＲは抗原特異性を失うことが懸念される。

【0053】

ＣＡＲ操作Ｔ細胞は臨床応用においてかなりの有望性を示しているが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）によって提供される天然の活性化シグナルを置き換えるための合成方法に依存している。この合成受容体はＴＣＲに関連するすべてのシグナル伝達成分を送達するわけではないので（例えば、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε上のＩＴＡＭ）、Ｔ細胞がＣＡＲによって最適に活性化されるかどうか、又はＣＡＲ活性化がＴ細胞分化にどのように影響するか（例えば、メモリへの進行）は不明なままである。さらに、ＣＡＲシグナル伝達ドメインは、ＣＡＲ構造のまさにその性質によってそれらの天然の調節パートナーから切り離されているので、ＣＡＲが低レベルの構成的活性化をもたらし得、オフターゲット毒性をもたらし得るという固有のリスクがある。したがって、原型的ＣＡＲの合成的性質は、ＴＣＲ活性化を制限する標準的な機構を破壊し得、従来のＣＡＲ Ｔ細胞の治療用量に関連することの多い重篤な毒性を裏付け得る。

【0054】

これらの制限を考慮すると、天然のＴＣＲを介して腫瘍を攻撃するようにＴ細胞に再指示することが好ましい。Ｔ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ又はＴＡＣ）受容体と呼ばれる代替のキメラ受容体が開発されており、これは、腫瘍を攻撃するようにＴ細胞に指示するために異なる生物学を使用する。ＣＡＲはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達複合体の成分を縫い合わせる完全合成受容体であるが、ＴＡＣ受容体はＴＣＲを腫瘍標的に向け直し、天然のＴＣＲシグナル伝達構造を再現する。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＴＡＣは、ＭＨＣ非制限標的化を維持しながら、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を介した天然の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）シグナル伝達を活性化する。さらに、本明細書に開示されるＴＡＣは、共受容体刺激と組み合わせてＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を動員する。さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＴＡＣは、増強された活性及び安全性を示す。

【0055】

現在、操作されたＴ細胞は、高度に訓練された技術スタッフ、高価で洗練されたインフラストラクチャを必要とする半自動化されたワークフローを使用して製造され、１回の治療コースの価格は３５万米ドル程度である。これらの治療を広く利用可能にするためには、細胞産物のコストを低減する必要がある。さらに、操作されたＴ細胞の現在の世代は自己由来であり、これは、各産物が個別化され、処置される患者が治療用量を生成するのに十分な品質及び十分な数のＴ細胞を有しなければならないことを意味し、これは保証することができない。さらに、患者の疾患は、製造期間の完了を可能にするのに十分安定していなければならず、これには典型的には２～３週間を要し、プロセスを繰り返すことを必要とする製造上の失敗が存在する場合、さらに長い時間。最後に、物流上の課題は、患者が処置される三次治療センターへの／からの患者材料の適切な送達を確実にするために地域の製造センターを必要とする。

【0056】

健常ドナーからのＴ細胞の集中的な収集及び操作は、大規模に製造することができ、要求に応じてアクセスすることができる既製の製品を提供することによって、これらの課題を克服することができる。そのような戦略を実施することによる主な課題は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）である。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、宿主ＭＨＣに対して高度に選択される。Ｔ細胞が外来宿主に移入されると、ＴＣＲは外来ＭＨＣに反応し、ＧＶＨＤに至る強い反応を引き起こす。γδＴ細胞として知られる非標準的なＴ細胞集団は、先天性抗腫瘍活性を示し、ＧＶＨＤを引き起こすことなく非ＭＨＣ一致ドナーにおいて使用することができる。しかしながら、γδＴ細胞処置は臨床現場では許容されてきたが、治療活性は控えめであった。
特定の用語

【0057】

本明細書で使用される「Ｔ細胞」という用語は、細胞性免疫において中心的な役割を果たすリンパ球のタイプを指す。Ｔリンパ球とも呼ばれるＴ細胞は、細胞表面上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の存在によって、Ｂ細胞及びナチュラルキラー細胞などの他のリンパ球と区別される。Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、及びγδＴ細胞を含むがこれらに限定されない、異なる機能を有するＴ細胞のいくつかのサブセットが存在する。

【0058】

本明細書で使用される「γδＴ細胞」又は「ガンマデルタＴ細胞」又は「ｇｄ Ｔ細胞」という用語は、１つのγ鎖及び１つのδ鎖を含む、その表面にγδＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を有する任意のリンパ球を指す。ほとんどのＴ細胞は、α（アルファ）及びβ（ベータ）と呼ばれる糖タンパク質鎖を含むＴＣＲを表面に有するαβ（アルファベータ）Ｔ細胞である。対照的に、ガンマデルタ（γδ）Ｔ細胞は、１つのγ（ガンマ）鎖及び１つのδ（デルタ）鎖で構成されるＴＣＲを有する。従来のαβＴＣＲ発現細胞とは異なり、γδＴＣＲ発現細胞は、古典的なＭＨＣ Ｉ及びＩＩとは無関係にそれらの標的を認識する。γδＴ細胞はまた、典型的には、ＩＦＮ－γなどの豊富な炎症促進性サイトカインの産生を特徴とする。γδＴ細胞マーカーの特徴としては、典型的には、例えば、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ６９、ＣＤ５６、ＣＤ２７ ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５、ＴＣＲ－Ｖγ９、ＴＣＲ－Ｖδ２、ＴＣＲ－Ｖδ１、ＴＣＲ－Ｖδ３、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＸＣＲ３、及びＣＸＣＲ５、又はそれらの組み合わせが挙げられる。γδＴ細胞という用語は、例えばＶδ１、Ｖδ２、及びＶδ３γδＴ細胞、並びにナイーブ、エフェクターメモリー、セントラルメモリー、及び最終分化γδＴ細胞を含む、γδＴ細胞のすべてのサブセットを含む。さらなる例として、γδＴ細胞という用語は、Ｖδ４、Ｖδ５、Ｖδ７、及びＶδ８ γδ Ｔ細胞、並びにＶγ２、Ｖγ３、Ｖγ５、Ｖγ８、Ｖγ９、Ｖγ１０、及びＶγ１１ γδ Ｔ細胞を含む。本出願はさらに、機能的ＴＣＲを形成するために、任意に第２のポリペプチドと組み合わせて、１つのγ鎖又は１つのδ鎖を発現するＴ細胞を企図する。

【0059】

用語「抗原結合ドメイン」は、標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＨＥＲ２、又はＣＤ１９）に直接的又は間接的に結合する任意の物質又は分子を指す。抗原結合ドメインには、標的に結合する抗体又はその断片、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質、糖タンパク質、プロテオグリカン、炭水化物、脂質、核酸、又は小分子が含まれる。

【0060】

本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「抗体」という用語は、インタクトな抗体（例えば、インタクトなモノクローナル抗体）、又はその断片、例えば抗体のＦｃ断片（例えば、モノクローナル抗体のＦｃ断片）、又は改変、操作、若しくは化学的にコンジュゲートされたインタクトな抗体、抗原結合断片、若しくはＦｃ断片を含む抗体の抗原結合断片（例えば、モノクローナル抗体の抗原結合断片）を意味すると理解される。いくつかの実施形態では、抗体は、４つのポリペプチド鎖を含有する多量体タンパク質である。２本のポリペプチド鎖は免疫グロブリン重鎖（Ｈ鎖）と呼ばれ、２本のポリペプチド鎖は免疫グロブリン軽鎖（Ｌ鎖）と呼ばれる。免疫グロブリンの重鎖と軽鎖は、鎖間ジスルフィド結合によって連結されている。免疫グロブリン重鎖は、鎖間ジスルフィド結合によって連結されている。軽鎖は、１つの可変領域（Ｖ_Ｌ）と１つの定常領域（Ｃ_Ｌ）とからなる。重鎖は、１つの可変領域（Ｖ_Ｈ）及び少なくとも３つの定常領域（ＣＨ_１、ＣＨ_２及びＣＨ_３）からなる。他の実施形態、例えば、ラクダ由来抗体又はナノボディでは、抗体は、１つの重鎖及び２つの定常領域（ＣＨ_２及びＣＨ_３）を含む。可変領域は、抗体の結合特異性を決定する。各可変領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）として知られる４つの比較的保存された領域に隣接する相補性決定領域（ＣＤＲ）として知られる３つの超可変領域を含む。ＦＲ及びＣＤＲの程度は定義されている（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２；及びＣｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７）。ＣＤＲ_１、ＣＤＲ_２、及びＣＤＲ_３と呼ばれる３つのＣＤＲは、抗体結合特異性に寄与する。天然に存在する抗体が、操作された抗体（例えば、キメラ抗体及びヒト化抗体など）のための出発物質として使用されている。抗体に基づく抗原結合断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）_２、Ｆｖ、一本鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体（例えば、ナノボディ）、ミニボディ及びダイアボディが挙げられる。改変又は操作された抗体の例としては、キメラ抗体、ヒト化抗体、及び多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）が挙げられる。化学的にコンジュゲートされた抗体の例は、毒素部分にコンジュゲートされた抗体である。

【0061】

「Ｔ細胞抗原カプラ」又はＴＡＣという用語は、「三機能性Ｔ細胞抗原カプラ」又はＴｒｉ－ＴＡＣと互換的に使用され、（ａ）標的特異的リガンド又は抗原結合ドメイン、（ｂ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体に関連するタンパク質に結合するリガンド又は抗原結合ドメイン、及び（ｃ）Ｔ細胞受容体シグナル伝達ドメインを含む操作された核酸構築物又はポリペプチドを指す。

【0062】

本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」及び／又は「核酸配列」及び／又は「核酸」という用語は、塩基、糖及び糖間（骨格）結合からなるヌクレオシド又はヌクレオチドモノマーの配列を指す。この用語はまた、天然に存在しないモノマー又はその一部を含む改変又は置換配列を含む。本出願の核酸配列は、デオキシリボ核酸配列（ＤＮＡ）又はリボ核酸配列（ＲＮＡ）であり得、アデニン、グアニン、シトシン、チミジン及びウラシルを含む天然に存在する塩基を含み得る。配列はまた、修飾塩基を含有し得る。そのような修飾塩基の例としては、アザ及びデアザのアデニン、グアニン、シトシン、チミジン及びウラシル；並びにキサンチン及びヒポキサンチンが挙げられる。本開示の核酸は、生物学的生物から単離されてもよく、遺伝子組換えの実験方法によって形成されてもよく、又は化学合成若しくは核酸を作製するための他の公知のプロトコルによって得られてもよい。

【0063】

本明細書で使用される「単離されたポリヌクレオチド」又は「単離された核酸配列」という用語は、組換えＤＮＡ技術によって生成される場合、細胞材料又は培養培地を実質的に含まない核酸、又は化学合成される場合、化学前駆体又は他の化学物質を実質的に含まない核酸を指す。単離された核酸はまた、核酸が由来する核酸に天然に隣接する配列（すなわち、核酸の５’末端及び３’末端に位置する配列）を実質的に含まない。「核酸」という用語は、ＤＮＡ及びＲＮＡを含むことを意図しており、二本鎖又は一本鎖のいずれかであり、センス鎖又はアンチセンス鎖を表す。さらに、「核酸」という用語は、相補的核酸配列を含む。

【0064】

本明細書で使用される「組換え核酸」又は「操作された核酸」という用語は、生物学的生物には見られない核酸又はポリヌクレオチドを指す。例えば、組換え核酸は、遺伝子組換えの実験室的方法（分子クローニングなど）によって形成され、そうでなければ自然界では見出されない配列が作製され得る。組換え核酸はまた、化学合成又は核酸を作製するための他の公知のプロトコルによって作製され得る。

【0065】

本明細書で使用される「ポリペプチド」又は「タンパク質」という用語は、アミノ酸の鎖を表す。本開示のポリペプチド又はタンパク質はペプチドであり、これは通常、アミノ酸鎖を表す。本明細書で使用されるタンパク質という用語はまた、アミノ酸の１つ又は複数の鎖を含む大きな分子を表し、いくつかの実施形態では、タンパク質の断片若しくはドメイン又は全長タンパク質である。さらに、本明細書で使用される場合、タンパク質という用語は、アミノ酸の直鎖、又はプロセシングされて機能性タンパク質に折り畳まれたアミノ酸の鎖のいずれかを指す。タンパク質構造は、以下の４つの異なるレベルに分けられる：（１）一次構造－ポリペプチド鎖中のアミノ酸の配列を指す、（２）二次構造－αヘリックス及びβシートなどのポリペプチド主鎖上の規則的な局所的な部分構造を指す、（３）三次構造－単量体及び多量体タンパク質分子の場合の三次元構造を指す、及び（４）四次構造－単一の機能単位として機能する２つ以上の個々のポリペプチド鎖の凝集を含む三次元構造を指す。本開示のタンパク質は、いくつかの実施形態では、天然に産生される細胞からのタンパク質の単離及び精製、酵素的（例えば、タンパク質分解性）切断、及び／又は本開示のタンパク質若しくは断片をコードする核酸の発現による組換えによって得られる。本開示のタンパク質及び／又は断片は、いくつかの実施形態では、タンパク質及び断片を製造するための化学合成又は他の公知のプロトコルによって得られる。

【0066】

「単離されたポリペプチド」という用語は、組換えＤＮＡ技術によって生成される場合、細胞材料又は培養培地を実質的に含まない核酸、又は化学合成される場合、化学前駆体又は他の化学物質を実質的に含まないポリペプチドを指す。

【0067】

本明細書で使用される「ベクター」という用語は、細胞の内部に核酸を送達するために使用されるポリヌクレオチドを指す。いくつかの実施形態では、ベクターは、細胞内で発現される核酸に作動可能に連結された発現制御配列（例えば、プロモーター）を含む発現ベクターである。当技術分野で公知のベクターには、プラスミド、ファージ、コスミド及びウイルスが含まれるが、これらに限定されない。

【0068】

本明細書で使用される「腫瘍抗原」又は「腫瘍関連抗原」という用語は、宿主において免疫応答を誘因する腫瘍細胞で産生される抗原性物質を指す（例えば、ＭＨＣ複合体によって提示される）。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は腫瘍細胞の表面上にある。

【0069】

本明細書で使用される場合、「膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン」という用語は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体に関連するタンパク質の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含むポリペプチドを指す。いくつかの実施形態では、そのような膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインとしては、（ａ）脂質ラフトと関連し、かつ／又は（ｂ）Ｌｃｋと結合するタンパク質ドメインが挙げられ得るが、これらに限定されない。

【0070】

本明細書で使用される「ＴＣＲ共受容体」は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が抗原提示細胞とコミュニケーションするのを助ける分子を指し、ＴＣＲの活性化をもたらす第１のシグナルの一部と見なされ得る。ＴＣＲ共受容体の例としては、ＣＤ４、ＬＡＧ３及びＣＤ８が挙げられるが、これらに限定されない。

【0071】

本明細書で使用される「ＴＣＲ共刺激因子」又は「共刺激ドメイン」は、抗原に対するＴ細胞の応答を増強する分子を指し、ＴＣＲの活性化をもたらす第２のシグナルと見なされ得る。ＴＣＲ共刺激因子の例としては、ＩＣＯＳ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、リンパ球仮想関連抗原（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｆｉｃｔｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ）１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、及びＣＤ８３に特異的に結合するリガンドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0072】

「レシピエント」、「個体」、「対象」、「宿主」、及び「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用され、いくつかの実施形態では、診断、処置、又は治療が望まれる任意の哺乳動物対象、特にヒトを指す。処置の目的のための「哺乳動物」は、ヒト、飼育動物及び家畜、並びにイヌ、ウマ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サルなどの実験、動物園、スポーツ又はペット動物を含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。これらの用語のいずれも医療従事者の監督を必要としない。

【0073】

本明細書で使用される場合、「処置」、「処置すること」などの用語は、いくつかの実施形態では、効果を得る目的で、薬剤を投与すること、又は手順を行うことを指す。効果は、疾患若しくはその症候を完全若しくは部分的に予防するという点で予防的であり得、並びに／又は、疾患及び／若しくは疾患の症候の部分的若しくは完全な治癒に影響を及ぼすという点で治療的であり得る。本明細書で使用される場合、「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患又は障害（例えば、癌）の処置を含むことができ、（ａ）疾患の素因を有する可能性があるが、まだ疾患を有すると診断されていない対象において、疾患又は疾患の症候が発生するのを防止すること（例えば、原発性疾患に関連するか、又は原発性疾患によって引き起こされる可能性がある疾患を含む）；（ｂ）疾患を阻害すること、すなわちその発症を停止すること；及び（ｃ）疾患を緩和することすなわち疾患の退縮を引き起こすこと、を含む。処置することは、癌の処置又は改善又は予防における成功の任意の徴候を示すことができ、例えば、軽減；寛解；症候を減少させること；又は疾患状態を患者にとってより忍容性のあるものにすること；変性又は低下の速度を減速させること；又は、変性の最終点を衰弱しにくくすることなどの、任意の客観的又は主観的パラメータを含む。症候の処置又は改善は、１つ又は複数の客観的又は主観的パラメータに基づき、医師による検査の結果を含む。したがって、「処理」という用語は、疾患（例えば、癌）に関連する症候又は症状の発症を予防、遅延、緩和、停止又は阻害するための本発明の化合物又は薬剤の投与を含む。「治療効果」という用語は、対象における疾患、疾患の症候又は疾患の副作用の軽減、排除又は予防を指す。

【0074】

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「抗体（ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」への言及は複数の抗体（ａ ｐｌｕｒａｌｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）を含み、いくつかの実施形態における「抗体（ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」への言及は複数の抗体（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）を含むなどである。

【0075】

本明細書で使用される場合、すべての数値又は数値範囲は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、そのような範囲内又はそれを包含する整数全体、及びそのような範囲内又はそれを包含する範囲内の値又は整数の一部を含む。したがって、例えば、９０～１００％の範囲への言及は、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％など、並びに９１．１％、９１．２％、９１．３％、９１．４％、９１．５％など、９２．１％、９２．２％、９２．３％、９２．４％、９２．５％などを含む。別の例では、１～５，０００倍の範囲への言及は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０倍など、並びに１．１、１．２、１．３、１．４、１．５倍など、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５倍などを含む。

【0076】

本明細書で使用される場合、「約」数字は、その数字を含み、その数字より１０％低い値から１０％高い値までの範囲を指す。「約」範囲は、その範囲の下限を下回る１０％を指し、その範囲の上限を上回る１０％に及ぶ。

【0077】

「同一性パーセント（％）」は、２つの配列（ヌクレオチド又はアミノ酸）がアラインメントの同じ位置に同じ残基を有する程度を指す。例えば、「アミノ酸配列は、配列番号ＹとＸ％同一である」は、配列番号Ｙに対するアミノ酸配列の同一性％を指し、アミノ酸配列中の残基のＸ％が配列番号Ｙに開示されている配列の残基と同一であると述べられていることとなる。一般に、このような計算にはコンピュータプログラムが用いられる。配列の対を比較及びアラインメントする例示的なプログラムには、ＡＬＩＧＮ（Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，１９８８）、ＦＡＳＴＡ（Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，１９８８；Ｐｅａｒｓｏｎ，１９９０）及びギャップ付きＢＬＡＳＴ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、又はＧＣＧ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ ｅｔ ａｌ．，１９８４）が含まれる。

【0078】

本明細書で使用される場合、「選択的結合」という用語は、分子（例えば、ＴＡＣの標的結合リガンド又は抗原結合ドメインなどのタンパク質）が他の分子よりもその標的分子（例えば、ＨＥＲ２、ＢＣＭＡ又はＣＤ１９などの標的抗原）に結合する高い親和性を指す。別段の指示がない限り、「選択的結合」及び「特異的結合」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
Ｔ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ）を発現するガンマデルタ細胞

【0079】

特定の実施形態では、Ｔ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ）ポリペプチドを含むか、又は発現する、ガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）標的特異的リガンド又は抗原結合ドメイン；（ｂ）ＴＣＲ複合体に結合するリガンド又は抗原結合ドメイン；（ｃ）膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、共刺激ドメインを含まない。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、共活性化ドメインを含まない。

【0080】

特定の実施形態では、Ｔ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ）ポリペプチドをコードする核酸を含むガンマデルタＴ細胞が本明細書にさらに開示される。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドをコードする核酸は、（ａ）標的特異的リガンド又は抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（ｂ）ＴＣＲ複合体に結合するリガンド又は抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；（ｃ）膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドをコードする核酸は共刺激ドメインをコードしない。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドをコードする核酸は共活性化ドメインをコードしない。

【0081】

特定の実施形態では、癌の処置を必要とする個体において癌を処置する方法であって、Ｔ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ）ポリペプチドを含むか又は発現するガンマデルタＴ細胞を個体に投与することを含む方法を、本明細書にさらに開示する。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）標的特異的リガンド又は抗原結合ドメイン；（ｂ）ＴＣＲ複合体に結合するリガンド又は抗原結合ドメイン；（ｃ）膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、共刺激ドメインを含まない。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、共活性化ドメインを含まない。

【0082】

特定の実施形態では、癌の処置を必要とする個体において癌を処置する方法であって、Ｔ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ）ポリペプチドをコードする核酸を含むガンマデルタＴ細胞を個体に投与することを含む方法を、本明細書にさらに開示する。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドをコードする核酸は、（ａ）標的特異的リガンド又は抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（ｂ）ＴＣＲ複合体に結合するリガンド又は抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；（ｃ）膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドをコードする核酸は共刺激ドメインをコードしない。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドをコードする核酸は共活性化ドメインをコードしない。

【0083】

ＴＡＣ受容体によるＴ細胞活性化の描写を図１Ａ～図１Ｆに提供する。

【0084】

図１Ａは、異なる受容体及びそれらの関連するタンパク質パートナーの共集合に基づくＣＤ８ Ｔ細胞活性化の一例を示す。最初に、主要組織適合遺伝子複合体Ｉは抗原（ヘリックス）を提示している。これは、抗原に結合することができるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体によって認識される。ＴＣＲ複合体は、いくつかの個々のサブユニットを含む。α／βドメインは、ＭＨＣ－Ｉ上に提示された抗原と直接相互作用することができる。次いで、α／βドメインは、いくつかの他のドメイン（ε、γ、δ、ζ）と相互作用し、それらはすべて、様々な細胞内活性化ドメインを介してＴ細胞活性化に関与する。ＴＣＲ複合体は、ＣＤ８共受容体と同時にＭＨＣ－Ｉと相互作用する。ＣＤ８共受容体は、抗原非依存的な様式でＭＨＣ－Ｉに結合する。ＣＤ８は、ＴＣＲ受容体複合体を活性化するために重要なプロテインキナーゼであるＬｃｋと直接相互作用する。ＣＤ８及びＬｃｋ相互作用はまた、他の関連するシグナル伝達部分（暗色の球）を組織化及びカプセル化すると仮定される脂質ラフト（膜部分）マイクロドメインとのそれらの会合を確実にする。その後、活性化の後期段階はＣＤ２８動員をもたらす。この相互作用カスケードが並行して数回起こると、Ｔ細胞は活性化され、それらの細胞傷害効果を発揮することができる。

【0085】

図１Ｂは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の概要を提供する。ＣＡＲは、単一の合成的に操作された分子においてＣＤ３ζ及びＣＤ２８などのいくつかの重要な活性化ドメインを組み合わせることによって、Ｔ細胞活性化の複雑な機構を再現しようとする。次いで、ＣＡＲは、特異的結合ドメインを使用して選択された抗原と直接相互作用する。アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）がここに示される。並行して起こるいくつかのそのような相互作用がＴ細胞活性化をもたらすと考えられている。

【0086】

図１Ｃは、天然の活性化プロセスを模倣したＴＡＣ技術の概要である。Ｔ細胞活性化は、ＭＨＣ分子内の保存された領域に同時に結合するＴＣＲ及びＴ細胞共受容体（ＣＤ４又はＣＤ８のいずれか）によるＭＨＣのライゲーション後に起こる。これらの共受容体はまた、Ｔ細胞活性化に重要なプロテインキナーゼであるＬｃｋに直接結合する。従来のキメラ受容体又は二機能性タンパク質のいずれも、共受容体分子又はＬｃｋと係合しない。例示的なＴＡＣには、ＣＤ３に結合する一本鎖抗体（ＵＣＨＴ１；配列番号１３、１４及びそのホモログ）に融合した脂質ラフトに局在し、Ｌｃｋにそれぞれ結合する、ＣＤ４共受容体の膜貫通領域及び細胞内領域が含まれる。この構築物は、天然のＭＨＣ結合と同様に、ＣＤ３分子及びＴＣＲを脂質ラフトの領域に引き込み、ＬｃｋをＴＣＲに近接させるように設計されている。この受容体を標的とするために、ＴＡＣは、例えば、ＣＤ４－ＵＣＨＴ１キメラに連結された設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）を含み得る。

【0087】

複数のＴＡＣ構成が可能である（例えば、図２Ａ及び図２Ｂ）。例示的な構成、構成１（図２Ａ）では、抗原結合ドメインは受容体のＮ末端に位置し、ＣＤ３リガンド結合ドメインに連結され、次いで共受容体ドメインに連結される。別の例示的な構成、構成２（図２Ｂ）では、ＣＤ３リガンド結合ドメインは、受容体のＮ末端に位置し、抗原結合ドメインに連結され、次いで抗原結合ドメインが共受容体ドメインに連結される。

【0088】

複数のクラスのリガンド結合ドメインをＴＡＣ分子に組み込むことができる。図３Ａ～図３Ｄは、構成１ ＴＡＣ（図３Ａ）、ＨＥＲ２特異的ＤＡＲＰｉｎを担持するＴＡＣ（図３Ｂ）、ＣＤ１９特異的ｓｃＦｖを担持するＴＡＣ（図３Ｃ）、及びＢＣＭＡ特異的ｓｃＦｖを担持するＴＡＣ（図３Ｄ）の概略図を示す。
標的特異的抗原結合ドメイン

【0089】

リガンドとも呼ばれる標的特異的抗原結合ドメインは、標的細胞上の抗原に結合する。いくつかの実施形態では、標的細胞は、癌、血液悪性腫瘍、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫から生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むがこれらに限定されない、疾患状態に関連する細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は腫瘍細胞である。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは腫瘍細胞上の腫瘍抗原又は腫瘍関連抗原に結合する。いくつかの実施形態では、標的抗原は腫瘍抗原である。いくつかの実施形態では、タンパク質性の場合の腫瘍抗原は、タンパク質全体までの８個以上のアミノ酸の配列である。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、８と全長タンパク質との間の任意の数のアミノ酸であり、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）中に提示される全長タンパク質の少なくとも１つの抗原性断片を含む。腫瘍抗原の例としては、ＣＤ１９、ＨＥＲ２（ｅｒｂＢ－２）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、メラノーマ関連抗原（ＭＡＧＥ）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、神経膠腫関連抗原、β－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、サイログロブリン、ＲＡＧＥ－１、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２、Ｍ－ＣＳＦ、プロスターゼ、ＰＡＰ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－１ａ、ｐ５３、プロステイン、ＰＳＭＡ、サバイビン及びテロメラーゼ、前立腺癌腫腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、ＥＬＦ２Ｍ、好中球、ＣＤ２２、インスリン成長因子（ＩＧＦ）－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＧＦ－Ｉ受容体及びメソテリンが挙げられるが、コレラに限定されない。

【0090】

いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは抗体又はその断片である。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、一本鎖抗体（例えば、一本鎖断片可変抗体（ｓｃＦｖ））、単一ドメイン抗体（例えば、重鎖のみの抗体（ＶＨＨ）、サメ重鎖のみの抗体（ＶＮＡＲ））、ナノボディ、ダイアボディ、ミニボディ、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）_２断片又はＦｖ断片から選択される。

【0091】

いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、標的に結合する、アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ）、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、レクチン、ノクチン、センチリン、アンチカリン、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質、糖タンパク質、若しくはプロテオグリカン、又は標的に対する天然に存在するリガンドから選択される。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、炭水化物、脂質、核酸、又は小分子を含むがこれらに限定されない、標的に結合する非タンパク質化合物である。

【0092】

いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）である。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、ナノボディである。

【0093】

いくつかの実施形態では、腫瘍抗原はＨＥＲ２抗原である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２特異的抗原結合ドメインは、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、ガンコタマブ、マルゲツキシマブ、ティミグツズマブ及びエルツマキソマブから選択される抗体の抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインはＨＥＲ２（ｅｒｂＢ－２）抗原に結合するＤＡＲＰｉｎである。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインはＨＥＲ２（ｅｒｂＢ－２）抗原に特異的に結合するＤＡＲＰｉｎである。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２（ｅｒｂ－２）を標的とするＤＡＲＰｉｎは、配列番号７のヌクレオチド配列によってコードされるか、又は配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）のアミノ酸配列を含む。

【0094】

いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ドメインは、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ドメインは、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ドメインは、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ドメインは、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ドメインは、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ドメインは、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ドメインは、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ドメインは、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ドメインは、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ドメインは、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ドメインは、配列番号８（ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ）のアミノ酸配列を含む。

【0095】

いくつかの実施形態では、腫瘍抗原はＢＣＭＡ抗原である。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ特異的抗原結合ドメインは、ベランタマブマホドチン及びＧＳＫ２８５７９１６から選択される抗体の抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、ＢＣＭＡに結合するｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、ＢＣＭＡに特異的に結合するｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡに結合するｓｃＦｖは、配列番号３３のヌクレオチド配列によってコードされるか、又は配列番号３４のアミノ酸配列を含む。

【0096】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列を含む。

【0097】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列を含む。

【0098】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列における対応するＣＤＲに対してそれぞれ１００％の同一性を有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３４（ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。

【0099】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５１（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５１（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５１（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５１（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５１（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５１（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５１（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５１（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５１（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５１（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５１（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のヌクレオチド配列を含む。

【0100】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列を含む。

【0101】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列における対応するＣＤＲに対してそれぞれ１００％の同一性を有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号５２（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。

【0102】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５３（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５３（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５３（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５３（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５３（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５３（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５３（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５３（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５３（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５３（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号５３（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のヌクレオチド配列を含む。

【0103】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列を含む。

【0104】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列における対応するＣＤＲに対してそれぞれ１００％の同一性を有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＢＣＭＡ結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号５４（３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。

【0105】

いくつかの実施形態では、腫瘍抗原はＣＤ１９抗原である。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、ＣＤ１９に結合するｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、標的特異的抗原結合ドメインは、ＣＤ１９に特異的に結合するｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９に結合するｓｃＦｖは、配列番号３５のヌクレオチド配列によってコードされるか、又は配列番号３６のアミノ酸配列を含む。

【0106】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のヌクレオチド配列を含む。

【0107】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列を含む。

【0108】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＣＤ１９結合ドメインは、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列における対応するＣＤＲに対してそれぞれ１００％の同一性を有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＣＤ１９結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＣＤ１９結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＣＤ１９結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＣＤ１９結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＣＤ１９結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＣＤ１９結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＣＤ１９結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＣＤ１９結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３６（ＣＤ１９ ｓｃＦｖ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。

【0109】

標的に結合する例示的な抗原結合ドメインのアミノ酸及びヌクレオチド配列を表１に提供する。

【0110】

【表1】

【0111】

特定の実施形態では、ＴＡＣは、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインを含む。「ＴＣＲ複合体抗原結合ドメイン」、「ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン」又は「ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメイン」とも呼ばれる「ＴＣＲ複合体タンパク質抗原結合ドメイン」は、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に直接的又は間接的に結合する任意の物質又は分子を指す。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＴＣＲのタンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＴＣＲのタンパク質に特異的に結合する物質を含む。

【0112】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体タンパク質抗原結合ドメインは、ＴＣＲのタンパク質に結合する、抗体又はその断片、例えば一本鎖抗体（例えば、一本鎖断片可変抗体（ｓｃＦｖ））、単一ドメイン抗体（例えば、重鎖のみの抗体（ＶＨＨ）、サメ重鎖のみの抗体（ＶＮＡＲ））、ナノボディ、ダイアボディ、ミニボディ、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）_２断片又はＦｖ断片から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体タンパク質抗原結合ドメインは、ＴＣＲのタンパク質に結合する、アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ）、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、レクチン、ノクチン、センチリン、アンチカリン、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質、糖タンパク質、若しくはプロテオグリカン、又はＴＣＲのタンパク質に対する天然に存在するリガンドから選択される。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体タンパク質抗原結合ドメインは、炭水化物、脂質、核酸、又は小分子を含むがこれらに限定されない、ＴＣＲのタンパク質に結合する非タンパク質化合物である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体タンパク質抗原結合ドメインは、ＴＣＲのタンパク質を標的とする設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体タンパク質抗原結合ドメインは、ＴＣＲのタンパク質を標的とする一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体タンパク質抗原結合ドメインは、ＴＣＲのタンパク質を標的とするナノボディである。

【0113】

ＴＣＲに関連するタンパク質には、ＴＣＲアルファ（α）鎖、ＴＣＲベータ（β）鎖、ＴＣＲガンマ（γ）鎖、ＴＣＲデルタ（δ）鎖、ＣＤ３γ鎖、ＣＤ３δ鎖及びＣＤ３ε鎖が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＴＣＲアルファ（α）鎖、ＴＣＲベータ（β）鎖、ＴＣＲガンマ（γ）鎖、ＴＣＲデルタ（δ）鎖、ＣＤ３γ鎖、ＣＤ３δ鎖及び／又はＣＤ３ε鎖に対する抗体である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質はＣＤ３である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質はＣＤ３εである。いくつかの実施形態では、ＣＤ３に結合する抗原結合ドメインは、抗体、例えば一本鎖抗体、例えば一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。ＣＤ３抗体の例としては、ＵＣＨＴ１、ＯＫＴ３、Ｆ６Ａ、Ｌ２Ｋ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、テプリズマブ、ビシリズマブ、ＣＤ３－１２、ＭＥＭ－５７、４Ｄ１０Ａ６、ＣＤ３Ｄ、又はＴＲ６６が挙げられるが、これらに限定されない。

【0114】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１又はそのバリアントである。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号１３によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号１４を含む。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは突然変異している。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号１４のアミノ酸１８２に対応する位置にＹからＴへの突然変異（Ｙ１８２Ｔ）を含む。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）抗原結合ドメインは、配列番号７１によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）抗原結合ドメインは、配列番号７２を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインは、ヒト化ＵＣＨＴ１（ｈｕＵＣＨＴ１）である。いくつかの実施形態では、ｈｕＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号４３によってコードされる。いくつかの実施形態では、ｈｕＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号４４を含む。いくつかの実施形態では、ｈｕＵＣＨＴ１は、配列番号４４のアミノ酸１７７に対応する位置にＹからＴへの突然変異（Ｙ１７７Ｔ）を有する。いくつかの実施形態では、ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）抗原結合ドメインは、配列番号４５によってコードされる。いくつかの実施形態では、ｈｕＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号４６を含む。

【0115】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列を含む。

【0116】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲとそれぞれ１００％の同一性を有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１４（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。

【0117】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７１（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７１（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７１（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７１（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７１（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７１（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７１（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７１（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７１（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７１（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７１（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列を含む。

【0118】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の対応するＣＤＲとそれぞれ１００％の同一性を有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号７２（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。

【0119】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列を含む。

【0120】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲとそれぞれ１００％の同一性を有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。

【0121】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列を含む。

【0122】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の対応するＣＤＲとそれぞれ１００％の同一性を有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。

【0123】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＯＫＴ３である。いくつかの実施形態では、マウスＯＫＴ３抗原結合ドメインは、配列番号２１によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＯＫＴ３抗原結合ドメインは、配列番号２２を含む。

【0124】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２１（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２１（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２１（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２１（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２１（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２１（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２１（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２１（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２１（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２１（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２１（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列を含む。

【0125】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲとそれぞれ１００％の同一性を有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２２（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。

【0126】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＦ６Ａである。いくつかの実施形態では、マウスＦ６Ａ抗原結合ドメインは、配列番号２３によってコードされる。いくつかの実施形態では、Ｆ６Ａ抗原結合ドメインは、配列番号２４を含む。

【0127】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２３（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２３（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２３（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２３（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２３（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２３（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２３（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２３（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２３（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２３（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２３（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列を含む。

【0128】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲとそれぞれ１００％の同一性を有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２４（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。

【0129】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＬ２Ｋである。いくつかの実施形態では、マウスＬ２Ｋ抗原結合ドメインは、配列番号２５によってコードされる。いくつかの実施形態では、Ｌ２Ｋ抗原結合ドメインは、配列番号２６を含む。

【0130】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２５（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２５（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２５（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２５（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２５（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２５（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２５（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２５（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２５（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２５（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２５（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列を含む。

【0131】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲとそれぞれ１００％の同一性を有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２６（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。

【0132】

ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する例示的な抗原結合ドメインのアミノ酸及びヌクレオチド配列を表２に提供する。

【0133】

【表2】

【0134】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞抗原カプラ（ＴＡＣ）は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達ドメインポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドの膜貫通ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドのサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドの膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。

【0135】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達ドメインポリペプチドは、ＴＣＲ共受容体ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドは、ＴＣＲ共受容体ポリペプチドの膜貫通ドメイン及び／又はサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ共受容体は、ＣＤ４、ＣＤ８、ＬＡＧ３、又はそれらのキメラ変異体である。

【0136】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ共受容体はＣＤ４である。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号１８（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号１８（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号１８（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号１８（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号１８（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号１８（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号１８（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号１８（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号１８（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号１８（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号１８（ＣＤ４膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列を含む。

【0137】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ共受容体はＣＤ８である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ共受容体はＣＤ８αである。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３７（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３７（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３７（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３７（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３７（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３７（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３７（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３７（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３７（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３７（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３７（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号３８（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号３８（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号３８（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号３８（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号３８（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号３８（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号３８（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号３８（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号３８（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号３８（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号３８（ＣＤ８膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列を含む。

【0138】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドは、共受容体由来の配列又はドメインのキメラを含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドは、ＣＤ８α及びＣＤ８βのキメラを含み、ＣＤ８αアルギニンリッチ領域は、ＣＤ８βアルギニンリッチ領域で置き換えられている（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列を含む。

【0139】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドは、ＣＤ８α及びＣＤ８βのキメラを含み、Ｌｃｋ結合モチーフを含むＣＤ８α ＣＸＣＰドメインは、ＣＤ８βサイトゾルドメインのＣ末端に付加される（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、配列番号４２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列を含む。

【0140】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドは、ＴＣＲ共受容体タンパク質のサイトゾルドメインと膜貫通ドメインの両方を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメイン及び膜貫通ドメインは、同じ共受容体に由来するか、又は異なる共受容体に由来する。

【0141】

例示的な膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインのアミノ酸配列及びヌクレオチド配列を表３に提供する。

【0142】

【表3】

【0143】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸は、（１）標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第２ポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸は、（１）標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第２ポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序であり、その順序は、５’末端から３’末端である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸は、（１）標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第２ポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序であり、その順序は、３’末端から５’末端である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される核酸は、（１）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメインをコードする第２ポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される核酸は、（１）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメインをコードする第２ポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序であり、その順序は、５’末端から３’末端である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される核酸は、（１）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメインをコードする第２ポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序であり、その順序は、３’末端から５’末端である。

【0144】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）ＴＡＣポリペプチドは、（１）標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメイン；（２）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン；（３）膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインの順序であり、その順序は、Ｎ末端からＣ末端の順序である、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）ＴＡＣポリペプチドは、（１）標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメイン；（２）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン；（３）膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインの順序であり、その順序は、Ｃ末端からＮ末端の順序である、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）ＴＡＣポリペプチドは、（１）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン；（２）標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメイン；（３）膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインの順序であり、その順序は、Ｎ末端からＣ末端の順序である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）ＴＡＣポリペプチドは、（１）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン；（２）標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメイン；（３）膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインの順序であり、その順序は、Ｃ末端からＮ末端の順序である。

【0145】

いくつかの実施形態では、標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメイン、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン、並びに／又は膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインは、直接融合される。例えば、標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメイン並びに膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインは両方とも、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインに融合される。いくつかの実施形態では、標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメイン、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン、並びに／又は膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインは、少なくとも１つのリンカーによって連結される。いくつかの実施形態では、標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメイン及びＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインは直接融合され、リンカーによって膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインに連結される。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン並びに膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインは、直接融合され、リンカーによって標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメインに連結される。

【0146】

いくつかの実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカーである。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、１～４０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、１～３０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、１～１５個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、１～１０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、１～６個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、３０～４０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、３２～３６個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、５～３０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、５個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、１０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、１５個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、２０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、２５個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、３０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは。グリシン及び／又はセリンに富むリンカーを含む。

【0147】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号１２（（Ｇ４Ｓ）４系リンカー）、配列番号１６（Ｇ４Ｓ系リンカー）、配列番号２０（ＣＤ４系リンカー）、配列番号２８（短いヘリックスコネクタ）、配列番号３０（長いヘリックスコネクタ）、配列番号３２（大きなドメインコネクタ）、配列番号６９（フレキシブルコネクタ）、配列番号７３（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）又は配列番号７４（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号１２（（Ｇ４Ｓ）４系リンカー）、配列番号１６（Ｇ４Ｓ系リンカー）、配列番号２０（ＣＤ４系リンカー）、配列番号２８（短いヘリックスコネクタ）、配列番号３０（長いヘリックスコネクタ）、配列番号３２（大きなドメインコネクタ）、配列番号６９（フレキシブルコネクタ）、配列番号７３（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）又は配列番号７４（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号１２（（Ｇ４Ｓ）４系リンカー）、配列番号１６（Ｇ４Ｓ系リンカー）、配列番号２０（ＣＤ４系リンカー）、配列番号２８（短いヘリックスコネクタ）、配列番号３０（長いヘリックスコネクタ）、配列番号３２（大きなドメインコネクタ）、配列番号６９（フレキシブルコネクタ）、配列番号７３（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）又は配列番号７４（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号１２（（Ｇ４Ｓ）４系リンカー）、配列番号１６（Ｇ４Ｓ系リンカー）、配列番号２０（ＣＤ４系リンカー）、配列番号２８（短いヘリックスコネクタ）、配列番号３０（長いヘリックスコネクタ）、配列番号３２（大きなドメインコネクタ）、配列番号６９（フレキシブルコネクタ）、配列番号７３（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）又は配列番号７４（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号１２（（Ｇ４Ｓ）４系リンカー）、配列番号１６（Ｇ４Ｓ系リンカー）、配列番号２０（ＣＤ４系リンカー）、配列番号２８（短いヘリックスコネクタ）、配列番号３０（長いヘリックスコネクタ）、配列番号３２（大きなドメインコネクタ）、配列番号６９（フレキシブルコネクタ）、配列番号７３（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）又は配列番号７４（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号１２（（Ｇ４Ｓ）４系リンカー）、配列番号１６（Ｇ４Ｓ系リンカー）、配列番号２０（ＣＤ４系リンカー）、配列番号２８（短いヘリックスコネクタ）、配列番号３０（長いヘリックスコネクタ）、配列番号３２（大きなドメインコネクタ）、配列番号６９（フレキシブルコネクタ）、配列番号７３（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）又は配列番号７４（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号１２（（Ｇ４Ｓ）４系リンカー）、配列番号１６（Ｇ４Ｓ系リンカー）、配列番号２０（ＣＤ４系リンカー）、配列番号２８（短いヘリックスコネクタ）、配列番号３０（長いヘリックスコネクタ）、配列番号３２（大きなドメインコネクタ）、配列番号６９（フレキシブルコネクタ）、配列番号７３（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）又は配列番号７４（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号１２（（Ｇ４Ｓ）４系リンカー）、配列番号１６（Ｇ４Ｓ系リンカー）、配列番号２０（ＣＤ４系リンカー）、配列番号２８（短いヘリックスコネクタ）、配列番号３０（長いヘリックスコネクタ）、配列番号３２（大きなドメインコネクタ）、配列番号６９（フレキシブルコネクタ）、配列番号７３（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）又は配列番号７４（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号１２（（Ｇ４Ｓ）４系リンカー）、配列番号１６（Ｇ４Ｓ系リンカー）、配列番号２０（ＣＤ４系リンカー）、配列番号２８（短いヘリックスコネクタ）、配列番号３０（長いヘリックスコネクタ）、配列番号３２（大きなドメインコネクタ）、配列番号６９（フレキシブルコネクタ）、配列番号７３（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）又は配列番号７４（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列を含む。

【0148】

いくつかの実施形態では、標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメインを、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインに連結するペプチドリンカー（例えば、ＵＣＨＴ１）は、このタンパク質ドメインをＴＡＣ内の他のリンカーと区別するためのコネクタとして知られている。コネクタは、任意のサイズであってもよい。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインと標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメインとの間のコネクタは、配列番号２８を含む短いヘリックスである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインと標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメインとの間のコネクタは、配列番号２７によってコードされる短いヘリックスである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインと標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメインとの間のコネクタは、配列番号３０を含む長いヘリックスである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインと標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメインとの間のコネクタは、配列番号２９によってコードされる長いヘリックスである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインと標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメインとの間のコネクタは、配列番号３２を含む大きなドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインと標的（例えば、ＣＤ１９抗原、ＨＥＲ２抗原、又はＢＣＭＡ抗原）に結合する抗原結合ドメインとの間のコネクタは、配列番号３１によってコードされる大きなドメインである。

【0149】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸又はＴＡＣは、リーダー配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号５（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４７（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号４９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号５（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４７（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号４９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号５（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４７（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号４９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号５（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４７（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号４９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号５（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４７（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号４９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号５（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４７（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号４９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号５（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４７（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号４９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号５（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４７（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号４９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号５（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４７（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号４９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列を含む。

【0150】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸又はＴＡＣは、リーダー配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号６（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４８（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号５０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号６（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４８（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号５０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号６（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４８（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号５０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号６（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４８（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号５０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号６（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４８（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号５０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号６（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４８（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号５０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号６（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４８（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号５０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号６（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４８（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号５０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号６（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号４８（ｈｕＩｇＧリーダー）又は配列番号５０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列を含む。

【0151】

例示的なリンカー、コネクタ及びリーダー配列のアミノ酸及びヌクレオチド配列を表４に提供する。

【0152】

【表4】

【0153】

特定の実施形態では、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ３εに結合する一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含むＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）ＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）ＯＫＴ３、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）Ｆ６Ａ、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）Ｌ２Ｋ、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。

【0154】

特定の実施形態では、（ａ）ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含むＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＯＫＴ３、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）Ｆ６Ａ、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）Ｌ２Ｋ、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。

【0155】

特定の実施形態では、（ａ）ｓｃＦｖ、（ｂ）ＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含むＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ｓｃＦｖ、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ｓｃＦｖ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ｓｃＦｖ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ｓｃＦｖ、（ｂ）ＯＫＴ３、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ｓｃＦｖ、（ｂ）Ｆ６Ａ、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ｓｃＦｖ、（ｂ）Ｌ２Ｋ、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。

【0156】

特定の実施形態では、（ａ）ＨＥＲ２特異的ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含むＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＨＥＲ２特異的ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＨＥＲ２特異的ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＨＥＲ２特異的ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＯＫＴ３、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＨＥＲ２特異的ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）Ｆ６Ａ、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＨＥＲ２特異的ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）Ｌ２Ｋ、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。

【0157】

特定の実施形態では、（ａ）ＢＣＭＡ特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含むＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＢＣＭＡ特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＢＣＭＡ特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＢＣＭＡ特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＢＣＭＡ特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ＯＫＴ３、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＢＣＭＡ特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）Ｆ６Ａ、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＢＣＭＡ特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）Ｌ２Ｋ、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。

【0158】

特定の実施形態では、（ａ）ＣＤ１９特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含むＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＣＤ１９特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＣＤ１９特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＣＤ１９特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＣＤ１９特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ＯＫＴ３、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＣＤ１９特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）Ｆ６Ａ、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＣＤ１９特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）Ｌ２Ｋ、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。

【0159】

特定の実施形態では、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ３εに結合する一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含むＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）ＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）ＯＫＴ３、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）Ｆ６Ａ、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）Ｌ２Ｋ、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。

【0160】

特定の実施形態では、（ａ）ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含むＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＯＫＴ３、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）Ｆ６Ａ、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）Ｌ２Ｋ、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。

【0161】

特定の実施形態では、（ａ）ｓｃＦｖ、（ｂ）ＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含むＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ｓｃＦｖ、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ｓｃＦｖ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ｓｃＦｖ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ｓｃＦｖ、（ｂ）ＯＫＴ３、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ｓｃＦｖ、（ｂ）Ｆ６Ａ、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ｓｃＦｖ、（ｂ）Ｌ２Ｋ、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。

【0162】

特定の実施形態では、（ａ）ＨＥＲ２特異的ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含むＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＨＥＲ２特異的ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＨＥＲ２特異的ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）標的特異的抗原結合ドメイン、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＨＥＲ２特異的ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＯＫＴ３、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＨＥＲ２特異的ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）Ｆ６Ａ、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＨＥＲ２特異的ＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）Ｌ２Ｋ、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。

【0163】

特定の実施形態では、（ａ）ＢＣＭＡ特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含むＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＢＣＭＡ特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＢＣＭＡ特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＢＣＭＡ特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＢＣＭＡ特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ＯＫＴ３、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＢＣＭＡ特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）Ｆ６Ａ、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＢＣＭＡ特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）Ｌ２Ｋ、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。

【0164】

特定の実施形態では、（ａ）ＣＤ１９特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含むＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＣＤ１９特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＣＤ１９特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＣＤ１９特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＣＤ１９特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）ＯＫＴ３、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＣＤ１９特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）Ｆ６Ａ、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣは、（ａ）ＣＤ１９特異的ＳｃＦｖ、（ｂ）Ｌ２Ｋ、及び（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通ドメイン及びサイトゾルドメインを含む。

【0165】

特定の例では、ＴＡＣは、天然のＭＨＣ結合と同様に、ＣＤ３及びＴＣＲを膜の脂質ラフト領域に引き込み、ＬｃｋをＴＣＲに近接させる。

【0166】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＴＡＣは、抗ＨＥＲ２ ＤＡＲＰｉｎ ＴＡＣ（構成１とも呼ばれる；配列番号１及び２）であり、以下を順に含む。
ｉ）抗ＨＥＲ２ ＴＡＣリーダー配列（分泌シグナル）（配列番号５及び６）
ｉｉ）ＨＥＲ２抗原に特異的なＤＡＲＰｉｎ（配列番号７及び８）
ｉｉｉ）Ｍｙｃタグ（配列番号９及び１０）
ｉｖ）コネクタ（配列番号１１及び１２）
ｖ）ＵＣＨＴ１（配列番号１３及び１４）
ｖｉ）リンカー（配列番号１５及び１６）
ｖｉｉ）ＣＤ４（配列番号１７及び１８）。

【0167】

特定の実施形態では、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＨＥＲ２－ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）のヌクレオチド配列によってコードされる。

【0168】

特定の実施形態では、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＥＲ２－ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｈｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）のアミノ酸配列を含む。

【0169】

特定の実施形態では、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＨＥＲ２－ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６７（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）のヌクレオチド配列によってコードされる。

【0170】

特定の実施形態では、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＥＲ２－ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号６８（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ＣＤ８ａリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）のアミノ酸配列を含む。

【0171】

特定の実施形態では、配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＨＥＲ２－ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７５（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）のヌクレオチド配列によってコードされる。

【0172】

特定の実施形態では、配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＥＲ２－ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２－ＴＡＣは、配列番号７６（ＨＥＲ２ ＴＡＣ：ｍｕＩｇＧリーダー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）のアミノ酸配列を含む。

【0173】

特定の実施形態では、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＢＣＭＡ－ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５５（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）のヌクレオチド配列によってコードされる。

【0174】

特定の実施形態では、配列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＢＣＭＡ－ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５６（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）のアミノ酸配列を含む。

【0175】

特定の実施形態では、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＢＣＭＡ－ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５７（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）のヌクレオチド配列によってコードされる。

【0176】

特定の実施形態では、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＢＣＭＡ－ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５８（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、ヘリックスリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）のアミノ酸配列を含む。

【0177】

特定の実施形態では、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＢＣＭＡ－ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号５９（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）のヌクレオチド配列によってコードされる。

【0178】

特定の実施形態では、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＢＣＭＡ－ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６０（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｈ－Ｖｌ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）のアミノ酸配列を含む。

【0179】

特定の実施形態では、配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＢＣＭＡ－ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６１（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）のヌクレオチド配列によってコードされる。

【0180】

特定の実施形態では、配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＢＣＭＡ－ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ－ＴＡＣは、配列番号６２（ＢＣＭＡ ＴＡＣ：３６２５ ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ、Ｖｌ－Ｖｈ、Ｇ４Ｓリンカー；ｈｕＵＣＨＴ１ ＣＤ３結合ドメイン）のアミノ酸配列を含む。

【0181】

一定の実施形態では、配列番号６３（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＣＤ１９－ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６３（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６３（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６３（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６３（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６３（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６３（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６３（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６３（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６３（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６３（ＣＤ１９－ＴＡＣ）のヌクレオチド配列によってコードされる。

【0182】

特定の実施形態では、配列番号６４（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤ１９－ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６４（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６４（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６４（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６４（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６４（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６４（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６４（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６４（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６４（ＣＤ１９－ＴＡＣ）と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９－ＴＡＣは、配列番号６４（ＣＤ１９－ＴＡＣ）のアミノ酸配列を含む。

【0183】

本明細書に開示されるＴＡＣ又はＴＡＣの断片に対応するアミノ酸及びヌクレオチド配列を表５に特定する。

【0184】

【表5】

【0185】

特定の実施形態では、本明細書に開示されるＴＡＣ核酸配列を含むベクターを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ベクターはプロモーターをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは哺乳動物細胞において機能的である。特定の核酸配列の転写を開始するＤＮＡの領域であるプロモーターは、当技術分野で周知である。「哺乳動物細胞において機能的なプロモーター」は、哺乳動物細胞において関連する核酸配列の発現を駆動するプロモーターを指す。核酸配列の発現を駆動するプロモーターは、核酸配列に「作動可能に接続されている」と呼ばれる。

【0186】

本明細書に記載の核酸を細胞に導入するために、様々な送達ベクター及び発現ビヒクルが使用される。

【0187】

一定の実施形態では、
ａ．標的特異的抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；
ｂ．ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合するリガンドをコードする第２のポリヌクレオチド；
ｃ．Ｔ細胞受容体シグナル伝達ドメインポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチド；及び
ｄ．哺乳動物細胞において機能的であるプロモーター、を含むベクターを含むガンマデルタＴ細胞が本明細書に開示される。

【0188】

いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチド及び第３のポリヌクレオチドは第２のポリヌクレオチドに融合され、コード配列はプロモーターに作動可能に連結される。いくつかの実施形態では、第２のポリヌクレオチド及び第３のポリヌクレオチドは第１のポリヌクレオチドに融合され、コード配列はプロモーターに作動可能に連結される。いくつかの実施形態では、ベクターは、γδＴ細胞などの哺乳動物細胞での発現のために設計される。いくつかの実施形態では、ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターはレトロウイルスベクターである。

【0189】

いくつかの実施形態では、有用なベクターは、レトロウイルス、レンチウイルス、マウス幹細胞ウイルス（ＭＳＣＶ）、ポックスウイルス、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルスに由来するベクターを含む。有用な他の送達ベクターは、単純ヘルペスウイルス、トランスポゾン、ワクシニアウイルス、ヒトパピローマウイルス、サル免疫不全ウイルス、ＨＴＬＶ、ヒト泡沫状ウイルス及びそれらのバリアントに由来するベクターを含む。有用なさらなるベクターは、スプーマウイルス、哺乳動物Ｂ型レトロウイルス、哺乳動物Ｃ型レトロウイルス、トリＣ型レトロウイルス、哺乳動物Ｄ型レトロウイルス及びＨＴＬＶ／ＢＬＶ型レトロウイルスに由来するベクターを含む。開示される組成物及び方法において有用なレンチウイルスベクターの一例は、ｐＣＣＬ４ベクターである。
ガンマデルタＴ細胞の製造方法

【0190】

特定の実施形態では、γδＴ細胞、例えばＴＡＣポリペプチドを含む又は発現するγδＴ細胞を作製する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）個体から単離されたγδＴ細胞をゾレドロネート、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２及び／又はＩＬ－１５）、及び／又はＣＤ１６アゴニストと接触させる工程、（ｂ）γδＴ細胞を、ＴＡＣポリペプチドをコードする核酸を含む発現ベクターと接触させる工程、（ｃ）細胞を培養及び／又は増殖させる工程（例えば、１０～１４日間）、及び（ｄ）培養物からαβＴ細胞を除去する工程のうちの１つ又は複数を含む。

【0191】

いくつかの実施形態では、本方法は、γδＴ細胞をゾレドロネートと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、γδＴ細胞をＩＬ－２と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、γδＴ細胞をゾレドロネート及びＩＬ－２と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、γδＴ細胞をＣＤ１６アゴニストと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、γδＴ細胞をゾレドロネート、ＩＬ－２及びＣＤ１６アゴニストと接触させることを含む。

【0192】

いくつかの実施形態では、γδＴ細胞は、１０、１１、１２、１３、若しくは１４日間、又は少なくとも１０、１１、１２、１３、若しくは１４日間培養及び／又は増殖される。

【0193】

いくつかの実施形態では、αβＴ細胞は、ＣＤ４及び／又はＣＤ８を含む細胞のネガティブ選択によって除去される。いくつかの実施形態では、本方法は、αβＴ細胞を実質的に含まない（例えば、得られた培養物又は組成物中に存在するＴ細胞の少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、又は１００％がγδＴ細胞である）培養物又は組成物をもたらす。いくつかの実施形態では、本方法は、γδＴ細胞以外の細胞を実質的に含まない（例えば、得られた培養物又は組成物中に存在する細胞の少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、又は１００％がγδＴ細胞である）培養物又は組成物をもたらす。

【0194】

いくつかの実施形態では、得られた時点でγδＴ細胞はインビトロで任意に濃縮される。いくつかの実施形態では、細胞の集団は、ポジティブ又はネガティブ選択によって濃縮される。さらに、γδＴ細胞を任意に凍結又は凍結保存し、そして、後日解凍する。

【0195】

いくつかの実施形態では、γδＴ細胞は、ＴＡＣをγδＴ細胞に導入する前又は後に活性化及び／又は増殖される。いくつかの実施形態では、γδＴ細胞は、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体関連シグナルを刺激する薬剤及びγδＴ細胞の表面の共刺激分子を刺激する抗原結合ドメインが付着した表面との接触によって増殖される。いくつかの実施形態では、γδＴ細胞は、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体シグナル伝達及び共刺激分子シグナル伝達を刺激する１つ又は複数の可溶性剤との接触によって増殖される。

【0196】

いくつかの実施形態では、γδＴ細胞に核酸配列を形質導入又はトランスフェクトする。形質導入又はトランスフェクトされたγδＴ細胞は、トランスフェクト又は形質導入された核酸配列によってコードされるタンパク質を発現する。核酸は、物理的、化学的又は生物学的手段によって細胞に導入され得る。物理的手段には、マイクロインジェクション、エレクトロポレーション、粒子衝撃、リポフェクション及びリン酸カルシウム沈殿が含まれるが、これらに限定されない。生物学的手段には、ＤＮＡ及びＲＮＡベクターの使用が含まれる。

【0197】

例えばレトロウイルスベクターを含むウイルスベクターは、γδＴ細胞に核酸を導入及び発現するために使用される。ウイルスベクターとしては、レンチウイルス、レトロウイルス、マウス幹細胞ウイルス（ＭＳＣＶ）、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルスＩ、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルスに由来するベクターが挙げられる。ベクターは、任意に、γδＴ細胞において形質導入された核酸分子の発現を駆動するプロモーターを含む（例えば、ＣＭＶプロモーター、ｅＦ１ａプロモーター、又はＭＳＣＶプロモーター）。いくつかの実施形態では、発現ベクターはレンチウイルスベクター、例えばＶＳＶ－Ｇシュードタイプ化レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、発現ベクターはγレトロウイルスベクター、例えばＧＡＬＶシュードタイプ化γ－レトロウイルスベクターである。

【0198】

任意の適切なアッセイを使用して、γδＴ細胞における形質導入された核酸配列及び／又は核酸によってコードされるポリペプチドの存在及び／又は発現を確認する。アッセイには、サザンブロッティング及びノーザンブロッティング、ＲＴ－ＰＣＲ及びＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロッティング及びフローサイトメトリーが含まれるが、これらに限定されない。

【0199】

いくつかの実施形態では、ＴＡＣを発現するγδＴ細胞は、ＴＡＣを発現しないＴ細胞と比較して、及び／又は従来のＣＡＲを発現するγδＴ細胞と比較して、抗原の存在下でＴ細胞活性化が増加している。γδＴ細胞活性化の増加は、腫瘍細胞株死滅の増加、サイトカイン産生の増加、細胞溶解の増加、脱顆粒の増加、及び／又はＣＤ１０７α、ＩＦＮγ、ＩＬ２若しくはＴＮＦαなどの活性化マーカーの発現の増加を含むがこれらに限定されない多数の方法によって確認することができる。いくつかの実施形態では、増加は、個々の細胞又は細胞集団で測定される。

【0200】

本明細書で使用される「増加した」又は「増加する」という用語は、ＴＡＣを発現しないγδＴ細胞又はγδＴ細胞の集団と比較して、及び／又は従来のＣＡＲを発現するγδＴ細胞又はγδＴ細胞の集団と比較して、ＴＡＣを発現するγδＴ細胞又はγδＴ細胞の集団の少なくとも１％、２％、５％、１０％、２５％、５０％、１００％又は２００％の増加を指す。
医薬組成物

【0201】

特定の実施形態では、本明細書に開示される操作された（ＴＡＣで形質導入された、及び／又はＴＡＣを発現する）ガンマデルタＴ細胞及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が本明細書に開示される。薬学的に許容可能な担体としては、例えば、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水などの緩衝液；グルコース、マンノース、スクロース又はデキストラン、マンニトールなどの炭水化物；タンパク質；グリシンなどのポリペプチド又はアミノ酸；酸化防止剤；ＥＤＴＡ又はグルタチオンなどのキレート剤；アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）；防腐剤（例えば、凍結保存剤）；又はＤＭＳＯが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、操作されたγδＴ細胞は静脈内投与用に製剤化される。

【0202】

医薬組成物は、処置（又は予防）される疾患に適切な方法で投与される。投与の量及び頻度は、患者の症状、並びに患者の疾患の種類及び重症度などの要因によって決定されるが、適切な投与量は臨床試験によって決定される。「免疫学的有効量」、「抗腫瘍有効量」、「腫瘍阻害有効量」又は「治療量」が示される場合、投与される本発明の組成物の正確な量は、年齢、体重、腫瘍サイズ、感染又は転移の程度、及び患者（対象）の症状の個人差を考慮して医師によって決定される。

【0203】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の操作されたガンマデルタＴ細胞及び／又は医薬組成物は、１０^１～１０^１５細胞／体重（ｋｇ）、１０^４～１０^９細胞／体重（ｋｇ）、任意に、１０^５～１０^８細胞／体重（ｋｇ）、１０^６～１０^７細胞／体重（ｋｇ）又は１０^５～１０^６細胞／体重（ｋｇ）（これらの範囲内のすべての整数値を含む）の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の改変γδＴ細胞及び／又は医薬組成物は、体重（ｋｇ）当たり１０^１細胞を超える投与量で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の改変γδＴ細胞及び／又は医薬組成物は、体重（ｋｇ）当たり１０^１５細胞未満の投与量で投与される。

【0204】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の操作されたガンマデルタ及び／又は医薬組成物は、０．５×１０^６細胞、２×１０^６細胞、４×１０^６細胞、５×１０^６細胞、１．２×１０^７細胞、２×１０^７細胞、５×１０^７細胞、２×１０^８細胞、５×１０^８細胞、２×１０^９細胞、０．５－２０００×１０^６細胞、０．５－２×１０^６細胞、０．５－２×１０^７細胞、０．５－２×１０^８細胞、又は０．５－２×１０^９細胞の投与量（それらの範囲内のすべての整数値を含む）で投与される。

【0205】

いくつかの実施形態では、γδＴ細胞組成物は、これらの投与量で複数回投与される。いくつかの実施形態では、投与量は、単回若しくは複数回、例えば毎日、毎週、隔週、若しくは毎月、毎時間投与されるか、又は処置されている癌の再発、ぶり返し、若しくは進行時に投与される。いくつかの実施形態において、細胞は、免疫療法において一般に知られている注入技術（例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．３１９：１６７６，１９８８を参照）を使用することによって投与される。

【0206】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、エンドトキシン、マイコプラズマ、複製能を有するレンチウイルス（ＲＣＬ）、ｐ２４、ＶＳＶ－Ｇ核酸、ＨＩＶ ｇａｇ、残留抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８被覆ビーズ、マウス抗体、プールされたヒト血清、ウシ血清アルブミン、ウシ血清、培養培地成分、ベクターパッケージング細胞又はプラスミド成分、細菌、真菌、マイコプラズマ、ＩＬ－２及びＩＬ－７からなる群から選択される汚染物質を実質的に含まない、例えば検出可能なレベルで含まない。いくつかの実施形態では、治療上許容され得るレベルの汚染物質、例えば前述の汚染物質の１つが存在し得る。

【0207】

改変／操作されたγδＴ細胞及び／又は医薬組成物は、エアロゾル吸入、注射、注入、摂取、輸血、埋込又は移植を含むがこれらに限定されない方法によって投与される。改変γδＴ細胞及び／又は医薬組成物は、対象に、経動脈、皮下、皮内、腫瘍内、結節内、髄内、筋肉内、静脈内（ｉ．ｖ．）注射、静脈内（ｉ．ｖ．）注入、又は腹腔内投与される。改変／操作されたγδＴ細胞及び／又はその医薬組成物は、皮内又は皮下注射によって患者に投与される。改変／操作されたγδＴ細胞及び／又はその医薬組成物は、ｉ．ｖ．注射によって投与される。改変／操作されたγδＴ細胞及び／又はその医薬組成物は、腫瘍、リンパ節又は感染部位に直接注射される。

【0208】

医薬組成物は、有効量のγδＴ細胞が薬学的に許容可能な担体と混合されるように、対象に投与される薬学的に許容可能な組成物を調製するための公知の方法によって調製される。適切な担体は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０^ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ＵＳＡ，２０００）に記載されている。これに基づいて、組成物は、排他的ではないが、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と組み合わせた物質の溶液を含み、適切なｐＨ及び生理学的流体と等浸透圧の緩衝溶液に含まれる。

【0209】

適切な薬学的に許容可能な担体には、医薬組成物の生物学的活性の有効性を妨げない本質的に化学的に不活性で非毒性の組成物が含まれる。適切な医薬用担体の例としては、限定されないが、水、生理食塩水、グリセロール溶液、Ｎ－（１（２，３－ジオレイルオキシ）プロピル）Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、ジオレシルホスホチジル－エタノールアミン（ＤＯＰＥ）、及びリポソームが挙げられる。いくつかの実施形態では、そのような組成物は、患者に直接投与するための形態を提供するために、治療有効量の化合物を適切な量の担体と共に含有する。

【0210】

医薬組成物には、限定されないが、凍結乾燥粉末又は水性若しくは非水性の滅菌注射用溶液若しくは懸濁液が含まれ、これは、組成物を意図するレシピエントの組織又は血液と実質的に適合性にする抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質をさらに含有し得る。そのような組成物中に存在し得る他の成分としては、例えば、水、界面活性剤（Ｔｗｅｅｎなど）、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油が挙げられる。即時注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、錠剤、又は濃縮溶液若しくは懸濁液から調製され得る。

【0211】

本明細書に開示される医薬組成物は、様々な形態に製剤化され、いくつかの異なる手段によって投与される。医薬製剤は、所望に応じて、従来から許容され得る担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する製剤で、経口、直腸、又は非経口投与される。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、又は胸骨内の注射及び注入技術を含む。投与には、動脈内、心臓内、脳室内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外及び皮下）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側及び局所（皮膚上、皮膚、浣腸、点眼剤、点耳剤、鼻腔内、膣を含む）投与を含む注射又は注入が含まれる。いくつかの例示的な実施形態では、投与経路は、筋肉内、静脈内、皮下又は腹腔内注射などの注射によるものである。

【0212】

液体製剤には、経口製剤、静脈内製剤、鼻腔内製剤、眼製剤、耳製剤、エアロゾルなどが含まれる。特定の実施形態では、様々な製剤の組み合わせが投与される。特定の実施形態では、組成物は、持続放出プロファイルのために製剤化される。
処置方法及び使用方法

【0213】

特定の実施形態では、癌の処置を必要とする個体における癌の処置において本明細書に開示される操作されたガンマデルタＴ細胞を使用する方法が本明細書に開示される。

【0214】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＴＡＣの標的特異的抗原結合ドメインは腫瘍細胞上の腫瘍抗原又は腫瘍関連抗原に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＴＡＣの標的特異的抗原結合ドメインは腫瘍細胞上の腫瘍抗原又は腫瘍関連抗原に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＴＡＣの標的特異的抗原結合ドメインは腫瘍細胞上の腫瘍抗原又は腫瘍関連抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、標的抗原は腫瘍抗原である。腫瘍抗原の例としては、ＣＤ１９、ＨＥＲ２（ｅｒｂＢ－２）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、メラノーマ関連抗原（ＭＡＧＥ）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、神経膠腫関連抗原、β－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、サイログロブリン、ＲＡＧＥ－１、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２、Ｍ－ＣＳＦ、プロスターゼ、ＰＡＰ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－１ａ、ｐ５３、プロステイン、ＰＳＭＡ、サバイビン及びテロメラーゼ、前立腺癌腫腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、ＥＬＦ２Ｍ、好中球、ＣＤ２２、インスリン成長因子（ＩＧＦ）－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＧＦ－Ｉ受容体及びメソテリンが挙げられるが、コレラに限定されない。

【0215】

特定の実施形態において、標的抗原を発現する癌の処置を必要とする個体において標的抗原を発現する癌を処置する方法であって、本明細書に開示する操作されたガンマデルタＴ細胞を個体に投与することを含む方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、標的抗原はＣＤ１９である。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９を発現する癌の処置を必要とする個体においてＣＤ１９を発現する癌を処置する方法は、ＣＤ１９標的化抗原結合ドメインを含むＴＡＣを含む操作されたガンマデルタＴ細胞を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９標的化ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞によって処置される癌の例には、Ｂ細胞悪性腫瘍が含まれるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９標的化ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞によって処置される癌の例には、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９標的化ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞によって処置される癌の例には、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）が含まれるが、これに限定されない。

【0216】

いくつかの実施形態では、標的抗原はＨＥＲ２である。いくつかの実施形態では、癌細胞がＨＥＲ２を発現する癌を、それを必要とする個体において処置する方法は、ＨＥＲ２標的化抗原結合ドメインを含むＴＡＣを含む操作されたガンマデルタＴ細胞を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２標的化ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞によって処置される癌の例には、乳癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、及び胃癌が含まれるが、これらに限定されない。

【0217】

いくつかの実施形態では、標的抗原はＢＣＭＡである。いくつかの実施形態では、癌細胞がＢＣＭＡを発現する癌を、それを必要とする個体において処置する方法は、ＢＣＭＡ標的化抗原結合ドメインを含むＴＡＣを含む操作されたガンマデルタＴ細胞を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ標的化ＴＡＣを含むガンマデルタＴ細胞によって処置される癌の例には、白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。

【0218】

癌の処置を必要とする個体において癌を処置するための医薬の調製における、本明細書中に開示される操作されたガンマデルタＴ細胞の使用が、本明細書中にさらに開示される。操作された／改変されたガンマデルタＴ細胞及び改変されていないガンマデルタＴ細胞を含む、又は改変されていないガンマデルタＴ細胞を含む若しくは含まない操作された／改変されたガンマデルタＴ細胞の異なる集団を含むガンマデルタＴ細胞の混合物の使用も本明細書に開示される。当業者は、治療量の操作された／改変されたガンマデルタＴ細胞が本質的に均一である必要はないことを理解するであろう。

【0219】

本明細書に記載の操作されたガンマデルタＴ細胞は、単独で、又は他の治療剤及び／又はモダリティと組み合わせて使用することができる。本明細書で使用される、「組み合わせて」投与されるという用語は、患者に対する処置の効果がある時点で重複するように、障害による対象の苦痛の経過中に２つ（又はそれよりも多く）の異なる処置が対象に送達されることを意味すると理解される。特定の実施形態では、第２の処置の送達が始まるときに１つの処置の送達が依然として行われているので、投与に関して重複がある。これは、本明細書では「同時」又は「同時送達」と呼ばれることがある。他の実施形態では、一方の処置の送達は、他方の処置の送達が始まる前に終了する。いずれの場合の特定の実施形態でも、併用投与のおかげで処置はより効果的である。例えば、第２の処置がより効果的である、例えば、より少ない第２の処置で同等の効果が見られる、又は第２の処置が、第１の処置がない場合に第２の処置が投与された場合に見られるであろうよりも大きく症候を軽減する、又は第１の処置で類推される状況が見られる。特定の実施形態では、送達は、症候又は障害に関連する他のパラメータの減少が、一方の処置を他方の非存在下で送達した場合に観察されるものよりも大きくなるようなものである。２つの処置の効果は、部分的に相加的であってもよく、完全に相加的であってもよく、又は相加的よりも大きいものであってもよい。送達は、送達される第１の処置の効果が、第２の処置が送達されるときに依然として検出可能であるようなものであり得る。

【0220】

いくつかの実施形態では、ガンマデルタＴ細胞又は医薬組成物は、ゾレドロネートと組み合わせて投与される。

【0221】

いくつかの実施形態では、ガンマデルタＴ細胞又は医薬組成物は、サイトカイン、例えばＩＬ－２、ＩＬ－１５、及び／又はＩＬ－１５ ＩＬ－１５ Ｒα融合タンパク質と組み合わせて投与される。ペプチド、ポリペプチド又はタンパク質（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１５ ＩＬ－１５ Ｒα融合タンパク質）との併用療法に関して、本明細書に記載のガンマデルタＴ細胞又は医薬組成物は、（ｉ）ペプチド、ポリペプチド又はタンパク質自体、又は（ｉｉ）ペプチド、ポリペプチド又はタンパク質をコードする核酸又は発現ベクターと組み合わせて投与され得ることが理解される。あるいは、ガンマデルタＴ細胞は、ペプチド、ポリペプチド又はタンパク質を発現するように操作され得る。ガンマデルタＴ細胞がペプチド、ポリペプチド又はタンパク質を発現するように操作される場合、ペプチド、ポリペプチド又はタンパク質は、細胞内、分泌又は膜結合形態で発現され得る。例えば、ＩＬ－１５は、膜結合ＩＬ－１５及びＩＬ－１５ Ｒα融合タンパク質として発現され得る。

【0222】

いくつかの実施形態では、ガンマデルタＴ細胞又は医薬組成物は、ＣＤ１６アゴニスト（例えば、抗ＣＤ１６抗体）と組み合わせて投与される。

【0223】

いくつかの実施形態では、本明細書の治療開示の有効性は、複数回評価される。いくつかの実施形態では、患者は、本明細書中に開示される処置に対する応答に基づいて層別化される。いくつかの実施形態では、処置の有効性が治験への参加を決定する。

【0224】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＴＡＣのいずれか１つを含むガンマデルタＴ細胞を操作して処置される癌は、任意の形態の新生物疾患を含む。いくつかの実施形態では、処置される癌の例としては、乳癌、肺癌及び白血病、例えば混合型白血病（ＭＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、処置される癌の例としては、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫から生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。他の癌には、癌腫、芽細胞腫、メラノーマ、肉腫、血液癌、リンパ性悪性腫瘍、良性及び悪性の腫瘍、並びに悪性腫瘍が含まれる。いくつかの実施形態では、癌は、非固形腫瘍又は固形腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、処置される癌は、血管新生していない腫瘍、又はまだ実質的に血管新生していない腫瘍、並びに血管新生した腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、癌は固形癌であるか、又は固形腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、癌は液体癌であるか、又は液体腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌、乳癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽腫、胃部の癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、尿路上皮癌、子宮内膜癌、又はメラノーマである。いくつかの実施形態では、癌は肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は結腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、癌は胃部の癌である。いくつかの実施形態では、癌は卵巣癌である。いくつかの実施形態では、癌は胃癌である。いくつかの実施形態では、癌は結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、癌は子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、癌は、メラノーマである。

【実施例】

【0225】

以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を例示する目的で与えられており、決して本発明を限定することを意味するものではない。本実施例は、本明細書に記載の方法と共に、好ましい実施形態を現在のところ代表するものであり、例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではない。特許請求の範囲によって定義される本発明の精神の範囲内に包含されるその中の変更及び他の使用は、当業者には想起されるであろう。
実施例１材料及び方法
ＰＢＭＣの単離

【0226】

ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｒｅにおいてボランティア健常ドナーから得た。場合によっては、ＨｅｍａＣａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｖａｎ Ｎｕｙｓ，ＣＡ）から購入した白血球アフェレーシス製品からＰＢＭＣを単離した。Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ（登録商標）Ｐｌｕｓ（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）での密度勾配遠心分離によって、ヘパリン処理した全血からＰＢＭＣを単離した。精製プロセス後、ＰＢＭＣを９０％ヒトＡＢ血清／１０％ ＤＭＳＯ中で凍結した。

【0227】

この研究は、カナダ、ハミルトンのマクマスター大学の研究倫理委員会によって承認された。末梢血試料を提供した全ての健常ドナーから書面によるインフォームドコンセントを得た。
ウイルス及びキメラ受容体。

【0228】

全てのレンチウイルスはＬｅｎｔｉｇｅｎで製造された。ＣＤ１９－ＴＡＣウイルスは、ＣＤ８ａリーダー配列、ＣＤ１９を認識するＦＭＣ６３一本鎖抗体、Ｙ１７７Ｔ突然変異を有するヒト化ＵＣＨＴ１一本鎖抗体、及びＣＤ４膜貫通／細胞質ドメインを含む配列番号６４のアミノ酸配列を有するＴＡＣ受容体をコードする配列番号６３のヌクレオチド配列を含んでいた。ＨＥＲ２－ＴＡＣウイルスは、ＩｇＧκリーダー、ＨＥＲ２を認識するＨ１０－２－Ｇ３ ＤＡＲＰｉｎ、ヒト化ＵＣＨＴ１一本鎖抗体、及びＣＤ４膜貫通／細胞質ドメインを含む配列番号６５のアミノ酸配列を有するＴＡＣ受容体をコードする配列番号６６のヌクレオチド配列を含んでいた。

【0229】

ＧＡＬＶシュードタイプ化γ－レトロウイルスをマクマスター大学で製造した。ＢＣＭＡ－ＴＡＣウイルスは、ＢＣＭＡを認識する一本鎖抗体を含むＴＡＣ受容体をコードするγ－レトロウイルスである。
γδＴ細胞の製造

【0230】

健常ドナーからのＰＢＭＣを、Ｈｅｍａｃａｒｅ ａｎｄ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した白血球アフェレーシス産物から単離した。ＰＢＭＣを、以下を含有するＲＰＭＩ １６４０中、２×１０^５細胞／ウェルの密度で９６ウェル丸底プレートに播種した：１０％熱不活性化ウシ胎児血清１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０００Ｕ／ｍｌペニシリン及びストレプトマイシン、５５ｕＭ ２－メルカプトエタノール。１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び非必須アミノ酸（以下、ｃＲＰＭＩと呼ぶ）。ＩＬ－２及びゾレドロネートを、それぞれ１０ｎｇ／ｍｌ及び１ｕｇ／ｍｌの濃度で出発培養物に含めた。培養開始から約１８～２４時間後、１００ｕｌの培養培地を各ウェルから除去し、レンチウイルスを１０～５０ｕｌの容量で添加した。レンチウイルスの体積は、３０％～４０％のγδＴ細胞の形質導入を達成するために個々のウイルス及びドナーごとに決定される感染多重度（ＭＯＩ）に依存する。あるいは、活性化の７２時間後に細胞にγ－レトロウイルスを形質導入する。さらに１６～２４時間培養した後、各ウェルに、１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－２を補充した１００ｕｌのｃＲＰＭＩを投与した。培養物を定期的に監視し、細胞密度を約１×１０^６細胞／ｍｌに保つために必要に応じてスケーリングした。培養物を、１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ－２を補充した新鮮なｃＲＰＭＩの添加によってスケーリングし、必要に応じてより大きな培養容器に移した。１４日間の培養後、ＣＤ４陽性Ｔ細胞及びＣＤ８陽性Ｔ細胞を除去することによってγδＴ細胞を濃縮し、９８％を超える純粋なγδＴ細胞の培養物を得た。濃縮工程後、γδＴ細胞をＣｒｙｏＳｔｏｒ１０（商標）に再懸濁し、液体窒素中で凍結保存した。
フローサイトメトリーによる細胞表面マーカーの表現型分析

【0231】

ＣＡＲ及び形質導入マーカーｔＮＧＦＲ発現を、免疫染色及びフローサイトメトリーによる分析によって評価した。ＨＥＲ２－ＣＡＲの表面発現を測定するために、Ｔ細胞を組換えＨＥＲ２－Ｆｃキメラタンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）とインキュベートし、続いてフィコエリトリン－コンジュゲート抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ二次コンジュゲート抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）とインキュベートした。ＢＣＭＡ－ＣＡＲの表面発現を測定するために、Ｔ細胞を組換えＢＣＭＡ－Ｆｃキメラタンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）とインキュベートし、続いてフィコエリトリン－コンジュゲート抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ二次コンジュゲート抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）とインキュベートした。ＣＤ１９－ＴＡＣ発現を測定するために、Ｔ細胞をビオチン化プロテインＬ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）とインキュベートし、引き続いてフィコエリトリン－コンジュゲートストレプトアビジン（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）とインキュベートした。Ｔ細胞表現型マーカー（ＣＤ４、ＣＤ８及びｔＮＧＦＲ）の発現を、コンジュゲート抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）による直接染色によって検出した。フローサイトメトリーをＢＤ ＬＳＲＩＩ又はＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）サイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で行い、ＦｌｏｗＪｏ ｖＸソフトウェアを使用して分析した。
腫瘍細胞株

【0232】

全ての腫瘍株を、１０％熱不活性化ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び５５ｎＭβ－メルカプトエタノールを補充したＲＰＭＩ １６４０中で培養した（細胞培養培地及び添加剤はＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した）。ＩｎｖｉｖｏＧｅｎの市販のキットを使用して、マイコプラズマの存在について細胞株を日常的に試験した。ルシフェラーゼに基づく細胞傷害性アッセイにおける使用を可能にし、インビボでのモニタリングを可能にするために、増強されたホタルルシフェラーゼ（Ｒａｂｉｎｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０５：１４３４２－６に記載）をコードするレンチウイルスを用いて細胞株を操作した。
インビトロ細胞傷害性ルミネセンスアッセイ

【0233】

細胞傷害性を評価するために、５×１０^４個のルシフェラーゼで操作された腫瘍細胞を、示されたエフェクター：標的で、白色の平底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中、３７°Ｃで１８時間、Ｔ細胞と共培養した。Ａ５４９及びＯＶＣＡＲ－３をＨＥＲ２－ＣＡＲ Ｔ細胞の標的として使用した。ＪｅＫｏ－１、Ｒａｊｉ及びＮＡＬＭ－６をＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ細胞の標的として使用した。共培養後、ウェルあたり０．１５ｍｇ／ｍＬのＤ－ルシフェリン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を添加し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）ｉ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用してすべての波長にわたって発光を測定した。標的殺傷％は、１－［（（試験ウェルの発光－バックグラウンド）／（腫瘍細胞単独でのウェルの発光－バックグラウンド）］×１００％として決定された。各条件を三連で試験した。
養子移入及びインビボモニタリング

【0234】

５週齢のメスのＮＯＤ．Ｃｇ－Ｒａｇ１ｔｍ１ＭｏｍＩｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ（ＮＲＧ）マウスを、Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から購入するか、又は自家繁殖させた。７～１１週齢の雄ＮＲＧマウスに５×１０^５個のＪｅＫｏ－１－ｅｆｆＬｕｃ細胞を静脈内注射した。操作されたＴ細胞の単回用量を、腫瘍成長の７日後に投与した。腫瘍量を、以前に記載されたように（Ｈｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．９：３０４９，Ｈａｍｍｉｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ．１７：２７８－２９２）生物発光イメージングによってモニターした。マウスに、Ｄ－ルシフェリン溶液（１５ｍｇ／ｍｌ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を、１０ｕＬのＤ－ルシフェリン溶液／体重（グラム）の用量で、ＩＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を用いた背側及び腹側イメージングの１４分前に腹腔内注射した。画像を、Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ４．２ ｆｏｒ ＭａｃＯＳＸ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して分析し、背側及び腹側の放射輝度を合計した。終了基準には、瀕死又は後肢麻痺が含まれた。ＭｃＭａｓｔｅｒ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｔｈｉｃｓ Ｂｏａｒｄは、すべてのマウス実験を承認し、すべての場合において、動物の処置は、ＭｃＭａｓｔｅｒ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｔｈｉｃｓ Ｂｏａｒｄの指示及びガイドラインを厳守した。
実施例２ＴＡＣ発現γδＴ細胞の操作

【0235】

この実施例は、ＴＡＣ受容体を用いてγδＴ細胞を操作するためのプロセスを記載する。

【0236】

図４に示すように、リガンドＢＴＮ３Ａ１の不活性形態を示す細胞は、γ９δ２ ＴＣＲに結合することができず、したがってγ９δ２ Ｔ細胞に対して非感受性である。しかしながら、図５に示すように、ＴＡＣ受容体は、従来のαβＴＣＲと同様にγ９δ２ ＴＣＲを共用し、そうでなければ非感受性の標的を攻撃するようにγ９δ２ Ｔ細胞に指示することができる。

【0237】

そのようなＴＡＣ発現γ９δ２ Ｔ細胞を生成する方法の概略図を図６に示す。γ９δ２ Ｔ細胞をゾレドロネートで活性化し、ＩＬ－２の存在下で培養した。活性化後、ＴＡＣ受容体をコードするレンチウイルス又はγレトロウイルスをγ９δ２ Ｔ細胞に感染させ、１０～－１４日間増殖させ、その時点で培養物中の優勢な集団になった。次いで、汚染しているαβＴ細胞を、ＣＤ４及びＣＤ８受容体のネガティブ選択によって細胞産物から除去し、９８％を超えるγ９δ２ Ｔ細胞である最終産物を得た。このプロセスは、４０％～５０％の形質導入効率を日常的にもたらし、これは、従来のαβＴ細胞における形質導入効率に匹敵する。この過程の様々な時点におけるγδＴ細胞の頻度を図７に示す。
実施例３ＴＡＣ発現γδＴ細胞のインビトロ細胞傷害性

【0238】

この実施例は、ＴＡＣ受容体がインビトロで別個の標的にγδＴ細胞を首尾よく誘導し、そうでなければγδＴ細胞に耐性である腫瘍細胞の強力な死滅を可能にすることを示す前臨床データを記載する。

【0239】

Ｔ細胞をＴＡＣ受容体を発現するように操作しなかったことを除いて、実施例２に記載のゾレドロネートに基づく製造プロセスを使用してγ９δ２ Ｔ細胞の培養物を生成した。操作されていないγ９δ２ Ｔ細胞を、様々なエフェクター：標的比でＣＤ１９陽性標的（Ｒａｊｉ、ＪｅＫｏ－１及びＮＡＬＭ－６）と共培養し、細胞を、実施例１で上記した発光に基づくアッセイを使用してインビトロ細胞傷害性について試験した。結果を図８に示す。標的の死滅を６時間後（同日）又は１８時間後（一晩）に確認した。ＮＡＬＭ－６細胞は、操作されていないγ９δ２ Ｔ細胞による死滅に対して最も感受性であることが分かった。ＪｅＫｏ－１細胞は、γ９δ２ Ｔ細胞に対して中程度の感受性を示すことが分かった。Ｒａｊｉ細胞は、操作されていないγ９δ２ Ｔ細胞による殺傷に耐性であることが分かった。

【0240】

（ｉ）ＣＤ１９に特異的なＴＡＣで操作された培養物（ＣＤ１９－ＴＡＣγδＴ細胞）、（ｉｉ）ＨＥＲ２に特異的なＴＡＣで操作された培養物（ＨＥＲ ２－ＴＡＣγδＴ細胞）、及び（ｉｉｉ）操作されていないγδＴ細胞の培養物の、３つのγ９δ２ Ｔ細胞の培養物を、実施例２に記載のゾレドロネートに基づく製造プロセスを使用して生産した。３つのγ９δ２ Ｔ細胞産物を、様々なエフェクター：標的比でＣＤ１９陽性／ＨＥＲ２陰性標的（Ｒａｊｉ、ＪｅＫｏ－１及びＮＡＬＭ－６）と共培養し、細胞を、実施例１で上記した発光に基づくアッセイを使用してインビトロ細胞傷害性について試験した。結果を図９に示す。ＣＤ１９－ＴＡＣγδＴ細胞は、そうでなければ操作されていないγδＴ細胞に対して非感受性であったＲａｊｉ標的を含むすべての標的に対して溶解活性を示した。対照的に、ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞は、操作されていないγδＴ細胞と比較して溶解活性の増加を示さず、ＣＤ１９－ＴＡＣでγδＴ細胞を操作することによる殺滅の増強が抗原特異的標的化によるものであることが確認された。抗原特異的ＴＡＣ操作の利点は、非操作γδＴ細胞に対する固有の感受性にかかわらず、すべての腫瘍で見られた。

【0241】

（ｉ）ＣＤ１９に特異的なＴＡＣで操作された培養物（ＣＤ１９－ＴＡＣγδＴ細胞）、（ｉｉ）ＨＥＲ２に特異的なＴＡＣで操作された培養物（ＨＥＲ ２－ＴＡＣγδＴ細胞）、及び（ｉｉｉ）操作されていないγδＴ細胞の培養物の、３つのγ９δ２ Ｔ細胞の培養物を、実施例２に記載のゾレドロネートに基づく製造プロセスを使用して生産した。３つのγ９δ２ Ｔ細胞産物を、様々なエフェクター：標的比でＨＥＲ２陽性／ＣＤ１９陰性標的（Ａ５４９及びＯＶＣＡＲ－３）と共培養し、細胞を、実施例１で上記した発光に基づくアッセイを使用してインビトロ細胞傷害性について試験した。結果を図１０に示す。両方の腫瘍株は、操作されていないγδＴ細胞による溶解に対していくらかの感受性を示したが、ＨＥＲ２－ＴＡＣによる操作は、両方の標的を溶解するγδＴ細胞の能力を増強した。対照的に、ＣＤ１９－ＴＡＣγδＴ細胞は、操作されていないγδＴ細胞と比較して溶解活性の増加を示さず、ＨＥＲ２－ＴＡＣでγδＴ細胞を操作することによる殺滅の増強が抗原特異的標的化によるものであることが確認された。ここでも、抗原特異的ＴＡＣ操作の利点は、非操作γδＴ細胞に対する固有の感受性にかかわらず、すべての腫瘍で見られた。

【0242】

γ９δ２ Ｔ細胞の以下の培養物を生産した：（ｉ）ＢＣＭＡに特異的なＴＡＣをコードするＧＡＬＶシュードタイプ化γレトロウイルスで操作された培養物（ＢＣＭＡ－ＴＡＣγδＴ細胞）、及び（ｉｉ）操作されていないγδＴ細胞の培養物。γ９δ２ Ｔ細胞産物を、様々なエフェクター：標的比でＢＣＭＡ＋（ＫＭＳ－１１及びＭＭ．１Ｓ）又はＢＣＭＡ－（Ｋ５６２）細胞と共培養し、細胞を、ルミネセンスに基づくアッセイを使用してインビトロ細胞傷害性について試験した。結果を図１１に示し、ＢＣＭＡ－ＴＡＣを用いた操作が、ＢＣＭＡ＋標的を溶解するγδＴ細胞の能力を劇的に高めたことを実証する。
実施例４ＴＡＣ発現γδＴ細胞のインビボ細胞傷害性

【0243】

この実施例は、ＴＡＣ受容体がインビボでγ９δ２ Ｔ細胞の治療活性を増強することを示す前臨床データを記載しており、そうでなければγ９δ２ Ｔ細胞に対して非感受性である腫瘍に対するものを含む。

【0244】

ＣＤ１９陽性／ＨＥＲ２陰性ＪｅＫｏ－１異種移植片を有するマウスを、（ｉ）ＣＤ１９に特異的なＴＡＣで操作したγ９δ２ Ｔ細胞（ＣＤ１９－ＴＡＣγδＴ細胞、（ｉｉ）ＨＥＲ２に特異的なＴＡＣで操作したγ９δ２ Ｔ細胞（ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞、又は（ｉｉｉ）担体培地（Ｃｒｙｏｓｔｏｒ１０（商標））単独（黒丸、破線）で処置した。腫瘍成長を生物発光イメージングによって毎週モニターした。結果を図１２に示す。ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞で処置したマウスの腫瘍は、キャリア単独で処置した腫瘍と同じペースで増殖し、この腫瘍はγδＴ細胞に非感受性であり、ＴＡＣ受容体を用いた操作は非抗原特異的抗腫瘍活性をもたらさないことを実証した。対照的に、ＣＤ１９－ＴＡＣγδＴ細胞による処置は、すべての腫瘍の退縮を引き起こし、ＴＡＣ受容体によって媒介される明確な抗原特異的抗腫瘍活性を実証した。
実施例５ＴＡＣ発現γδＴ細胞の細胞傷害性

【0245】

一般に実施例２に記載のゾレドロネートに基づく製造プロセスを使用して、ＨＥＲ２に特異的なＴＡＣを発現するようにγδＴ細胞を操作した（ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞）。操作されていないγδＴ細胞（ＮＴＤγδＴ細胞）も実験に使用した。ＨＴ１０８０細胞（天然ＨＥＲ２陽性）を、ルシフェラーゼに基づく細胞傷害性アッセイにおける使用を可能にするために、増強されたルシフェラーゼ（ｅＬｕｃ）を発現するように操作した（ＨＴ１０８０^ｅＬｕｃ細胞）。ＮＣＩ－Ｎ８７（天然ＨＥＲ２陽性）細胞も、ｅＬｕｃを発現するように操作した（ＮＣＩ－Ｎ８７^ｅＬｕｃ細胞）。

【0246】

ＨＥＲ２－ＴＡＣ又はＮＴＤγδＴ細胞を、様々なエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比でＨＴ１０８０^ｅＬｕｃ又はＮＣＩ－Ｎ８７^ｅＬｕｃ細胞と１４時間共培養した。共培養の終了時に、未処理対照と比較して発光を測定することによって腫瘍細胞の生存率を評価した。結果を図１３に示す。ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞は、ＮＴＤγδＴ細胞と比較してより強力な細胞傷害性応答を誘導した。ＮＴＤγδＴ細胞は、潜在的には腫瘍細胞によって発現される特定のストレスリガンドを認識するそれらの生来の能力のために、依然としていくらかの細胞傷害性を示した。

【0247】

さらなる実験では、共培養の前に、標的細胞を５μＭゾレドロネートで一晩前処理した。前処理の後、ＨＥＲ２－ＴＡＣ又はＮＴＤγδＴ細胞を、様々なエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比でＨＴ１０８０^ｅＬｕｃ又はＮＣＩ－Ｎ８７^ｅＬｕｃ細胞と１４時間共培養した。共培養の終了時に、未処理対照と比較して発光を測定することによって腫瘍細胞の生存率を評価した。結果を図１４に示す。ゾレドロネート処理は、ＮＴＤγδＴ細胞によって誘導される細胞傷害性を増強した。しかしながら、ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞は、試験した全ての条件でＮＴＤγδＴ細胞と比較して依然として優れた細胞傷害性を示した。

【0248】

活性化ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞はＨＴ１０８０^ｅＬｕｃ細胞に対して細胞傷害性を示したが（図１３）、ゾレドロネート前処理は、活性化ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞によって誘導される細胞傷害性をさらに増強した（図１４）。ゾレドロネート及びＴＡＣはＴＣＲ依存性機構を介してγδＴ細胞を活性化すると予想されるので、この増強された細胞傷害性は予想外であった。ゾレドロネート媒介活性化は、腫瘍細胞上のホスホ抗原の利用可能性に応じて異なり得るが、ＨＥＲ２抗原単独では、ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞の完全活性化に十分であると予想された。さらに、ゾレドロネートは、ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞の製造中に既に使用されていた。したがって、ＨＥＲ２発現腫瘍細胞において、ゾレドロネートの添加がＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞の活性をさらに増強することは予想外であった。
実施例６ＴＡＣ発現γδＴ細胞によるサイトカイン産生

【0249】

一般に実施例２に記載のゾレドロネートに基づく製造プロセスを使用して、ＨＥＲ２に特異的なＴＡＣを発現するようにγδＴ細胞を操作した（ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞）。操作されていないγδＴ細胞（ＮＴＤγδＴ細胞）及びＮＣＩ－Ｎ８７細胞も実験に使用した。

【0250】

ＨＥＲ２－ＴＡＣ又はＮＴＤγδＴ細胞をＮＣＩ－Ｎ８７細胞と１：１のエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比で共培養した。細胞を４時間共培養し、ＴＮＦα、ＩＦＮγ又はＩＬ２のいずれかで染色した。示されているサイトカインについて陽性である細胞のパーセンテージが図１５に示されている。図示のように、ＨＥＲ２陽性標的細胞と共培養した場合、ＨＥＲ２－ＴＡＣのみがサイトカイン産生を示し、ＮＴＤγδＴ細胞はサイトカイン産生を示さなかった。

【0251】

さらなる実験では、共培養の前に、標的細胞を５μＭゾレドロネートで一晩前処理した。前処理の後、ＨＥＲ２－ＴＡＣ又はＮＴＤγδＴ細胞をＮＣＩ－Ｎ８７細胞と１：１のエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比で４時間共培養し、上記のようにＴＮＦα、ＩＦＮγ又はＩＬ２のいずれかで染色した。示されているサイトカインについて陽性である細胞のパーセンテージが図１６に示されている。ＨＥＲ２－ＴＡＣ及びＮＴＤγδＴ細胞は両方とも、ＨＥＲ２陽性標的細胞と共培養した場合にサイトカイン産生を示したが、サイトカイン産生はＨＥＲ２－ＴＡＣ操作細胞の方が大きかった。

【0252】

活性化ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞は、標的細胞と共培養した場合にサイトカイン産生を示したが（図１５）、ゾレドロネート前処理は、活性化ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞におけるサイトカイン産生をさらに増強した（図１６）。ゾレドロネート及びＴＡＣはＴＣＲ依存性機構を介してγδＴ細胞を活性化すると予想されるので、この増強されたサイトカイン産生は予想外であった。ゾレドロネート媒介活性化は、腫瘍細胞上のホスホ抗原の利用可能性に応じて異なり得るが、ＨＥＲ２抗原単独では、ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞の完全活性化に十分であると予想された。さらに、ゾレドロネートは、ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞の製造中に既に使用されていた。したがって、ＨＥＲ２発現腫瘍細胞において、ゾレドロネートの添加がＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞の活性をさらに増強することは予想外であった。
実施例７ＴＡＣ発現γδ及びαβＴ細胞の細胞傷害性

【0253】

γδ及びαβＴ細胞を、ＨＥＲ２に特異的なＴＡＣを発現するように操作した（それぞれＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞及びＨＥＲ２－ＴＡＣαβＴ細胞）。γδＴ細胞は、一般に、実施例２に記載のゾレドロネートに基づく製造プロセスを用いて製造した。操作されていないγδ及びαβＴ細胞（それぞれＮＴＤγδＴ細胞及びＮＴＤαβＴ細胞）並びにＮＣＩ－Ｎ８７細胞も実験に使用した。

【0254】

ＨＥＲ２－ＴＡＣγδ、ＮＴＤγδ、ＨＥＲ２－ＴＡＣαβ又はＮＴＤαβＴ細胞を、５０ ＩＵ／ｍｌ ＩＬ２の存在下で様々なエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比でＮＣＩ－Ｎ８７細胞と共培養した。細胞を５日間共培養し、蛍光顕微鏡によってリアルタイムでモニターした（Ｃｙｔａｔｉｏｎ ５）。Ｔ細胞をＶｙｂｒａｎｔ（登録商標）ＤｉＤ細胞標識溶液（ＤｉＤ）で染色した。ＤＮＡ結合死色素（Ｃｅｌｌ Ｔｏｘ Ｇｒｅｅｎ）を含めた。細胞死を、細胞死色素の面積（死色素について陽性に染色されたＴ細胞の面積）の増加として測定した。

【0255】

結果を図１７に示す。ＨＥＲ２－ＴＡＣαβＴ細胞は、ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞と比較してより低いレベルの細胞傷害性を示し、ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞が対応するＨＥＲ２－ＴＡＣαβＴ細胞よりも強力であることを示唆した。ＮＴＤαβＴ細胞は、有意な細胞傷害性を示さなかったが、γδＮＴＤ細胞では、いくらかの低レベルの非特異的細胞傷害性が観察された。細胞傷害性はすべての場合において用量依存的であり、１：５０のＥ：Ｔ比でほとんどの有効性が観察され、１：２００のＥ：Ｔ比で最小の有効性が観察された。

【0256】

さらなる実験では、共培養の前に、標的細胞をゾレドロネートで一晩前処理した。前処理の後、ＨＥＲ２－ＴＡＣγδ、ＮＴＤγδ、ＨＥＲ２－ＴＡＣαβ又はＮＴＤαβＴ細胞を、５０ ＩＵ／ｍｌ ＩＬ２の存在下で様々なエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比でＮＣＩ－Ｎ８７細胞と共培養し、細胞傷害性を上記のようにアッセイした。

【0257】

結果を図１８に示す。活性化ＨＥＲ２－ＴＡＣαβＴ細胞は低レベルの細胞傷害性を示し、これはゾレドロネートの添加によってさらに増強されなかった。対照的に、活性化ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞は、標的細胞をゾレドロネートで前処理した後、増強されたレベルの細胞傷害性を示した。ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ誘導性の細胞傷害性は、ＮＴＤγδＴ細胞誘導性の細胞傷害性よりも大きかった。ＮＴＤαβＴ細胞は、有意な細胞傷害性を示さなかった。細胞傷害性はすべての場合において用量依存的であり、１：５０のＥ：Ｔ比でほとんどの有効性が観察され、１：２００のＥ：Ｔ比で最小の有効性が観察された。

【0258】

活性化ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞は細胞傷害性を示したが（図１７）、ゾレドロネート前処理は、活性化ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞によって誘導される細胞傷害性をさらに増強した（図１８）。ゾレドロネート及びＴＡＣはＴＣＲ依存性機構を介してγδＴ細胞を活性化すると予想されるので、この増強された細胞傷害性は予想外であった。ゾレドロネート媒介活性化は、腫瘍細胞上のホスホ抗原の利用可能性に応じて異なり得るが、ＨＥＲ２抗原単独では、ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞の完全活性化に十分であると予想された。さらに、ゾレドロネートは、ＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞の製造中に既に使用されていた。したがって、ＨＥＲ２発現腫瘍細胞において、ゾレドロネートの添加がＨＥＲ２－ＴＡＣγδＴ細胞の活性をさらに増強することは予想外であった。
実施例８ＴＡＣ発現γδＴ細胞のＣＤ１６刺激

【0259】

本発明者らは、γδＴ細胞上のＣＤ１６（ＦｃγＲＩＩＩ）発現を評価した。γδＴ細胞は、一般に、実施例２に記載のゾレドロネートに基づく製造プロセスを用いて製造した。製造されたγδＴ細胞培養物は、形質導入されていない場合（データは示さず）及びＢＣＭＡ－ＴＡＣを発現する場合の両方でＣＤ１６の発現を示した（図１９）。ＣＤ１６発現は、αβＴ細胞よりもγδＴ細胞において高かった。

【0260】

製造されたγδＴ細胞上に発現したＣＤ１６が機能的であるかどうかを決定するために、本発明者らは、アゴニストＣＤ１６モノクローナル抗体（１０、２５、５０又は１００ｎｇ／μＬ濃度で結合）で４時間プレート結合刺激を行い、ＣＤ１０７ａ動員及びＴＮＦα発現を評価した。

【0261】

結果を図２０Ａ及び図２０Ｂに示す。ＣＤ１６刺激に対する用量依存的応答が、ＣＤ１０７ａ動員及びＴＮＦα発現の両方について観察された（図２０Ａ）。最高ＣＤ１６濃度（１００ｎｇ／μＬ）での刺激は、非刺激培養物中のＣＤ１６＋γδＴ細胞の割合と同様のＣＤ１０７ａ＋及びＴＮＦα＋γδＴ細胞の割合をもたらし（図２０Ｂ）、このＣＤ１６濃度が培養物中のすべてのＣＤ１６＋γδＴ細胞を刺激したことを示唆した。

【0262】

次に、ＴＡＣ刺激からのエフェクター機能がＣＤ１６刺激によって増強され得るかどうかを試験した。ドナーのばらつきの影響を最小限に抑えるために、本発明者らは、ＣＤ１６＋γδＴ細胞集団について１０名のドナーをスクリーニングし、大規模γδＴ細胞製造のために７名のＣＤ１６＋ドナーを選択した。本発明者らは、最初に、６人のドナーにわたって繰り返されるプレート結合アッセイにおいて、アゴニストＣＤ１６ ｍＡｂを使用したＣＤ１６の直接刺激によって、ＢＣＭＡ抗原によるＢＣＭＡ－ＴＡＣ刺激（Ｖδ２＋ＮＧＦＲ＋細胞におけるＣＤ１０７ａ及びＴＮＦα発現によって測定される）が増強され得るかどうかを評価した。細胞を、０又は２ｎｇ／μＬ濃度で結合したプレート結合ＢＣＭＡ－Ｆｃ、及び／又は０、５、２５、若しくは１００ｎｇ／μＬ濃度で結合したＣＤ１６で４時間刺激した。

【0263】

結果を図２１に示す。一般に、細胞をＢＣＭＡ及びＣＤ１６で二重刺激したか、又はＣＤ１６単独で刺激したかにかかわらず、ＢＣＭＡ－ＴＡＣγδＴ細胞においてＣＤ１６に対する用量依存的応答があると思われた。

【0264】

すべてのＣＤ１６のみの刺激条件間の有意差によって実証されるように、γδＴ細胞の脱顆粒に対するＣＤ１６の効果（ＣＤ１０７ａ発現によって測定）は、ＣＤ１６のみで刺激したＢＣＭＡ－ＴＡＣγδＴ細胞においてより顕著であった。ＢＣＭＡ及びＣＤ１６で刺激したＢＣＭＡ－ＴＡＣγδＴ細胞は同様の傾向を示したが、ＢＣＭＡ単独で刺激したＢＣＭＡ－ＴＡＣγδＴ細胞と最高ＣＤ１６濃度（１００ｎｇ／μＬ）で二重刺激したＢＣＭＡ－ＴＡＣγδＴ細胞との間で脱顆粒に有意差のみ存在した。まとめると、これらの結果は、ＣＤ１６がＢＣＭＡ－ＴＡＣγδＴ細胞脱顆粒を増強することができることを示している。

【0265】

同様に、ＢＣＭＡ－ＴＡＣγδＴ細胞のＣＤ１６刺激（単独）は、ＴＮＦα発現について用量依存的応答をもたらした。ＢＣＭＡ及びＣＤ１６によるＢＣＭＡ－ＴＡＣγδＴ細胞の二重刺激は、同様の傾向に従ったが、応答のばらつきはより大きかった。さらに、ＴＮＦα発現のＣＤ１６ブーストは、二重刺激細胞において２５ｎｇ／μＬ～１００ｎｇ／μＬでプラトーに達するようであった。全体として、これらの結果は、ＢＣＭＡ－ＴＡＣγδＴ細胞が、ＣＤ１６及び／又はＴＡＣ受容体を介して刺激された場合にＴＮＦα発現を増加させることができることを実証している。

【0266】

本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し説明してきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、当業者には多数の変形、変更、及び置換が思い浮かぶであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替形態が、本発明を実施する際に使用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法及び構造並びにそれらの均等物がそれによって包含されることが意図される。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図1F】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図3E】

【図3F】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20A】

【図20B】

【図21】

【配列表】

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【国際調査報告】