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青山学院大学 (神奈川県相模原市中央区淵野辺)

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特表2023-549028アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-22

(54)【発明の名称】アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法

(51)【国際特許分類】

G01N 33/68 20060101AFI20231115BHJP

【ＦＩ】

G01N33/68

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023519986

(86)(22)【出願日】2021-10-06

(85)【翻訳文提出日】2023-05-30

(86)【国際出願番号】 JP2021036950

(87)【国際公開番号】W WO2022075354

(87)【国際公開日】2022-04-14

(31)【優先権主張番号】P 2020168919

(32)【優先日】2020-10-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】512155478

【氏名又は名称】学校法人沖縄科学技術大学院大学学園

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人津国

(72)【発明者】

【氏名】柳田充弘

(72)【発明者】

【氏名】照屋貴之

【テーマコード（参考）】

2G045

【Ｆターム（参考）】

2G045AA25

2G045CA25

2G045CA26

2G045DA35

2G045DA77

2G045FA33

(57)【要約】

本発明の対象は、アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を単純且つ正確に得ることができる新規の方法を提供することである。本発明は、特定の血中代謝物を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法に関する。本発明は、特定の血中代謝物を測定することによってＡＤの診断を補助するための方法にも関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

トリメチルトリプトファン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、ベタイン、インドキシル硫酸、パントテン酸、トリメチルヒスチジン、ジメチルキサンチン、ＡＴＰ、メチオニン、キヌレニン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、ＮＡＤＰ^＋、２－ヒドロキシ酪酸、ケト（イソ）ロイシン、グリセロホスホコリン、グルコン酸、プソイドウリジン、Ｎ６－アセチルリシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の血中代謝物を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法。

【請求項2】

前記血中代謝物がトリメチルトリプトファンである、請求項１に記載のアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法。

【請求項3】

前記血中代謝物が、トリメチルトリプトファンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、インドキシル硫酸、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とである、請求項１に記載のアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法。

【請求項4】

前記血中代謝物が、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、及びトリメチルチロシンからなる、トリメチルアンモニウムを有する抗酸化芳香族化合物の群から選択される、請求項１に記載のアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法。

【請求項5】

前記血中代謝物が、インドキシル硫酸、キヌレニン、及びＮ６－アセチルリシンからなる神経毒性化合物の群から選択される、請求項１に記載のアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法。

【請求項6】

前記血中代謝物が、ＡＴＰ、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、及びグルコン酸からなる赤血球に豊富な化合物の群から選択される、請求項１に記載のアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法。

【請求項7】

少なくとも１種の血中代謝物を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、前記血中代謝物が、トリメチルトリプトファン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、ベタイン、インドキシル硫酸、パントテン酸、トリメチルヒスチジン、ジメチルキサンチン、ＡＴＰ、メチオニン、キヌレニン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、ＮＡＤＰ^＋、２－ヒドロキシ酪酸、ケト（イソ）ロイシン、グリセロホスホコリン、グルコン酸、プソイドウリジン、Ｎ６－アセチルリシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される、上記方法。

【請求項8】

前記血中代謝物がトリメチルトリプトファンである、請求項７に記載の被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法。

【請求項9】

前記血中代謝物が、トリメチルトリプトファンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、インドキシル硫酸、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とである、請求項７に記載の被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法。

【請求項10】

前記血中代謝物が、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、及びトリメチルチロシンからなる、トリメチルアンモニウムを有する抗酸化芳香族化合物の群から選択される、請求項７に記載の被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法。

【請求項11】

前記血中代謝物が、インドキシル硫酸、キヌレニン、及びＮ６－アセチルリシンからなる神経毒性化合物の群から選択される、請求項７に記載の被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法。

【請求項12】

前記血中代謝物が、ＡＴＰ、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、及びグルコン酸からなる赤血球に豊富な化合物の群から選択される、請求項７に記載の被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法。

【請求項13】

アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための装置であって、アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標が、請求項１から６までのいずれか一項に記載の方法によって得られる、上記装置。

【請求項14】

アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るためのシステムであって、ＡＤが、請求項１から６までのいずれか一項に記載の方法又は請求項１３に記載の装置によって評価される、上記システム。

【請求項15】

被験者におけるＡＤの診断を補助するための装置であって、ＡＤの診断が、請求項７から１２までのいずれか一項に記載の方法によって補助される、上記装置。

【請求項16】

被験者におけるＡＤの診断を補助するためのシステムであって、ＡＤの診断が、７から１２までのいずれか一項に記載の方法又は請求項１５に記載の装置によって補助される、上記システム。

【請求項17】

アルツハイマー病（ＡＤ）を改善する物質を評価する方法であって、ＡＤマーカーとしての、トリメチルトリプトファン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、ベタイン、インドキシル硫酸、パントテン酸、トリメチルヒスチジン、ジメチルキサンチン、ＡＴＰ、メチオニン、キヌレニン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、ＮＡＤＰ^＋、２－ヒドロキシ酪酸、ケト（イソ）ロイシン、グリセロホスホコリン、グルコン酸、プソイドウリジン、Ｎ６－アセチルリシン、又はジメチルグアノシンなどの血中代謝物を測定する工程を含む、上記方法。

【請求項18】

アルツハイマー病（ＡＤ）を評価するためのキットであって、ＡＤが、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の方法によって評価され、前記キットが、採血管と、検出標準としての血中代謝物化合物とを含む、上記キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法、ＡＤの診断のための指標を得るための装置、ＡＤの診断のための指標を得るためのシステム、ＡＤの診断のための指標を得るためのキット、及びＡＤを改善するのに効果的な物質を評価する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ヒトの血中代謝物は、それらの存在量及び生物学的意義を決定するために、また診断マーカーとしてのそれらの潜在的な使用のために十分に調査されている。医療診断では、血漿又は血清からの非細胞代謝物が、これらを収集及び検査する際の容易さから、ほとんどの場合で一般に用いられている。成熟したヒト赤血球（ＲＢＣ）には核及び細胞小器官がないが（非特許文献１）、ＲＢＣは、ＡＴＰ生成のために解糖系を利用し、レドックスホメオスタシスを維持し、浸透圧調節する（非特許文献２）。それらの活発な代謝は、細胞のホメオスタシスを支持し、約４ヶ月の寿命を確実にする（非特許文献３）。それらの代謝物は、血漿の代謝物とは異なる形で健康状態又は環境ストレスを反映し得る。ＲＢＣは、総血液量（約５Ｌ）の約半分を占めているため、ほとんど調査されていないそれらの代謝物プロファイルは、調査する価値があるように思われた。

【0003】

メタボロミクスとは、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）質量分析（ＭＳ）などの技術を使用して細胞及び生物の代謝物をプロファイリングする化学生物学の一分野である。これは、通常、１．５ｋＤａ未満の分子を扱い、プロテオミクス及びトランスクリプトミクスなどの他の包括的分析と組み合わせて代謝調節を研究するための重要なツールである。最近では、本発明者等は、ヒトの血液中で同定された１３３種の化合物のうち、１０１種が分裂酵母シゾサッカロミセス・ポンベ（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｐｏｍｂｅ）にも見られることを報告しており（非特許文献４）、これは、多くの代謝物が進化的に保存され得ることを示唆している。個体間の一連の化合物の定量的測定は、健康又は病気の状態、並びに栄養、薬物及びストレスの効果に関する深い洞察を呈する。さらに、代謝物における個体差に関する包括的な情報は、医療科学の未来に影響を与える可能性がある（非特許文献５－１１）。

【0004】

アルツハイマー病（ＡＤ）は、ゆっくりと進行する神経変性疾患であり、重度の物忘れを特徴とする認知症の主な原因である（非特許文献１２～１３）。アルツハイマー病の原因はあまり解明されていない（非特許文献１４～１５）。精神的及び身体的な運動及び肥満の回避が、ＡＤのリスクを低下させる可能性がある（非特許文献１６）。リスクを減少させると明確に示されている薬又はサプリメントはない（非特許文献１７～１８）。これは、多くの場合、６５歳超の人に発症し、高齢者の約６％がこれを罹患している。２０１５年には、ＡＤを有する人が世界中で約２，９８０万人おり、ＡＤは、先進国で最も費用のかかる疾患のうちの１つとなっている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】ＲａｐｏｐｏｒｔＳＭ，ＳｃｈｅｗｅＴ，＆ＴｈｉｅｌｅＢ－Ｊ（１９９０）Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｌｂｒｅａｋｄｏｗｎｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａａｎｄｏｔｈｅｒｏｒｇａｎｅｌｌｅｓｉｎｒｅｔｉｃｕｌｏｃｙｔｅｓ，ｉｎＥｒｙｔｈｒｏｉｄＣｅｌｌｓ，ｅｄＨａｒｒｉｓＪＲ（ＳｐｒｉｎｇｅｒＵＳ），ｐｐ１５１～１９４

【非特許文献2】ｖａｎＷｉｊｋＲ＆ｖａｎＳｏｌｉｎｇｅＷＷ（２００５）Ｔｈｅｅｎｅｒｇｙ－ｌｅｓｓｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌｉｓｌｏｓｔ：ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｅｎｚｙｍｅａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｏｆｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ，Ｂｌｏｏｄ１０６（１３）：４０３４～４０４２

【非特許文献3】ＢａｘＢＥ，ＢａｉｎＭＤ，ＴａｌｂｏｔＰＪ，Ｐａｒｋｅｒ－ＷｉｌｌｉａｍｓＥＪ，＆ＣｈａｌｍｅｒｓＲＡ（１９９９）Ｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｈｕｍａｎｃａｒｒｉｅｒｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓｉｎｖｉｖｏ．ＣｌｉｎＳｃｉ（Ｌｏｎｄ）９６（２）：１７１～１７８

【非特許文献4】ＣｈａｌｅｃｋｉｓＲ，ｅｔａｌ．（２０１４）ＵｎｅｘｐｅｃｔｅｄｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＳｃｈｉｚｏｓａｃ－ｃｈａｒｏｍｙｃｅｓａｎｄｈｕｍａｎｂｌｏｏｄｍｅｔａｂｏｌｏｍｅｓ，ａｎｄｎｏｖｅｌｈｕｍａｎｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ１０（１０）：２５３８

【非特許文献5】ＦｅｒｎｉｅＡＲ，ＴｒｅｔｈｅｗｅｙＲＮ，ＫｒｏｔｚｋｙＡＪ，＆ＷｉｌｌｍｉｔｚｅｒＬ（２００４）Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｐｒｏｆｉｌｉｎｇ：ｆｒｏｍｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓｔｏｓｙｓｔｅｍｓｂｉｏｌｏｇｙ．ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ５（９）：７６３～７６９

【非特許文献6】ＧｏｏｄａｃｒｅＲ，ＶａｉｄｙａｎａｔｈａｎＳ，ＤｕｎｎＷＢ，ＨａｒｒｉｇａｎＧＧ，＆ＫｅｌｌＤＢ（２００４）Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓｂｙｎｕｍｂｅｒｓ：ａｃｑｕｉｒｉｎｇａｎｄｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｇｌｏｂａｌｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｄａｔａ．ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ２２（５）：２４５～２５２

【非特許文献7】ＨｉｒａｉＭＹ，ｅｔａｌ．（２００４）ＩｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓａｎｄｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓｆｏｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｇｌｏｂａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓｔｒｅｓｓｅｓｉｎＡｒａｂｉｄｏｐｓｉｓｔｈａｌｉａｎａ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ１０１（２７）：１０２０５～１０２１０

【非特許文献8】ＫｅｌｌＤＢ（２００４）Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓａｎｄｓｙｓｔｅｍｓｂｉｏｌｏｇｙ：ｍａｋｉｎｇｓｅｎｓｅｏｆｔｈｅｓｏｕｐ．ＣｕｒｒＯｐｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌ７（３）：２９６～３０７

【非特許文献9】ＮｉｃｈｏｌｓｏｎＪＫ＆ＬｉｎｄｏｎＪＣ（２００８）Ｓｙｓｔｅｍｓｂｉｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ．Ｎａｔｕｒｅ４５５（７２１６）：１０５４～１０５６

【非特許文献10】ＰａｔｔｉＧＪ，ＹａｎｅｓＯ，＆ＳｉｕｚｄａｋＧ（２０１２）Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ：Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ：ｔｈｅａｐｏｇｅｅｏｆｔｈｅｏｍｉｃｓｔｒｉｌｏｇｙ．ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ１３（４）：２６３～２６９

【非特許文献11】ＲａｍａｕｔａｒＲ，ＢｅｒｇｅｒＲ，ｖａｎｄｅｒＧｒｅｅｆＪ，＆ＨａｎｋｅｍｅｉｅｒＴ（２０１３）Ｈｕｍａｎｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ：ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｂｉｏｌｏｇｙ，ＣｕｒｒＯｐｉｎＣｈｅｍＢｉｏｌ１７（５）：８４１～８４６

【非特許文献12】Ｃｒｅｗｓ，Ｌ．，ａｎｄＭａｓｌｉａｈ，Ｅ．（２０１０）ＭｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＨｕｍＭｏｌＧｅｎｅｔ１９，Ｒ１２～２０

【非特許文献13】Ｌａｎｅ，Ｃ．Ａ．，Ｈａｒｄｙ，Ｊ．，ａｎｄＳｃｈｏｔｔ，Ｊ．Ｍ．（２０１８），Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＥｕｒＪＮｅｕｒｏｌ２５，５９～７０

【非特許文献14】Ｂａｌｌａｒｄ，Ｃ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｓ．，Ｃｏｒｂｅｔｔ，Ａ．，Ｂｒａｙｎｅ，Ｃ．，Ａａｒｓｌａｎｄ，Ｄ．，ａｎｄＪｏｎｅｓ，Ｅ．（２０１１）．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＴｈｅＬａｎｃｅｔ３７７，１０１９～１０３１

【非特許文献15】Ｂｕｒｎｓ，Ａ．ａｎｄＩｌｉｆｆｅ，Ｓ．（２００９）．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＢＭＪ３３８，ｂ１５８

【非特許文献16】Ｐｏｐｅ，Ｓ．Ｋ．，Ｓｈｕｅ，Ｖ．Ｍ．，ａｎｄＢｅｃｋ，Ｃ．（２００３）．ＷｉｌｌａｈｅａｌｔｈｙｌｉｆｅｓｔｙｌｅｈｅｌｐｐｒｅｖｅｎｔＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ？ＡｎｎｕＲｅｖＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ２４，１１１～１３２

【非特許文献17】Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．，Ａｉｓｅｎ，Ｐ．Ｓ．，ＤｕＢｏｉｓ，Ｂ．，Ｆｒｏｌｉｃｈ，Ｌ．，Ｊａｃｋ，Ｃ．Ｒ．，Ｊｒ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｗ．，Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊ．Ｃ．，Ｒａｓｋｉｎ，Ｊ．，Ｄｏｗｓｅｔｔ，Ｓ．Ａ．，ａｎｄＳｃｈｅｌｔｅｎｓ，Ｐ．（２０１６）．ＤｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅｐａｔｈｔｏ２０２５．ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＲｅｓＴｈｅｒ８，３９

【非特許文献18】Ｈｓｕ，Ｄ．，ａｎｄＭａｒｓｈａｌｌ，Ｇ．Ａ．（２０１７）．ＰｒｉｍａｒｙａｎｄＳｅｃｏｎｄａｒｙＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎＴｒｉａｌｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅ：ＬｏｏｋｉｎｇＢａｃｋ，ＭｏｖｉｎｇＦｏｒｗａｒｄ，ＣｕｒｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒＲｅｓ１４，４２６～４４０

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の対象は、アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を単純且つ正確に得ることができる新規の方法を提供することである。さらに、ＡＤの診断において単純且つ正確に補助することができる新規の方法を提供することも本発明の対象である。

【課題を解決するための手段】

【0007】

ヒトの血液中に存在する代謝物は、遺伝的、エピジェネティックな、及びライフスタイル的な要因の影響を受ける個々の生理学的状態を記録するものである。この研究では、本発明者等は、ＡＤにおける血中代謝物の非標的包括的分析を実行した。十分なメタボロミクスによって、各被験者の代謝物存在量に関する完全な情報を提供することができる。標的分析では、分析すべき代謝物が事前に決定されているが、非標的（予期されない）代謝物の存在量の変化は見落とされる。非標的分析ははるかにより手間がかかるが、この「仮定なし」アプローチで費やされる労力は、多くの場合、標的分析では見落とされる重要な化合物の同定によって報われる。代謝物情報が豊富であると、ＡＤで生じる詳細な代謝変化を理解するための手がかりが提供され得る。

【0008】

液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を使用して、本発明者等は、特に血球中のＡＤに関連する新たな代謝化合物を同定する試みで、ＡＤ患者の全血を使用してアルツハイマー病（ＡＤ）のメタボロミクス分析を実行した。ほとんどの血液メタボロミクスでは、血漿が用いられた。血球のメタボロミクスは、赤血球（ＲＢＣ）がすべての血中代謝物の約４０％を占めるという事実にもかかわらず、特に疾患に関連してほとんど調査されてこなかった（Ｃｈａｌｅｃｋｉｓ等２０１６；Ｋａｍｅｄａ等２０２０；Ｔｅｒｕｙａ等２０１９）。本研究では、本発明者等は、ＡＤ関連マーカーを同定し、同定された３３種の代謝物の定量的情報を使用して、主成分分析（ＰＣＡ）、相関及びヒートマップ分析を実施した。本発明者等は、明確なＡＤ症状を診断すると思われるＡＤ関連代謝物の５種の群を示している。

【0009】

本研究では、本発明者等は、アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための新たな方法を提示する。本発明者等は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することを含む、被験者におけるＡＤの診断を補助するための新規の方法も提示する。

【0010】

本発明は、以下の通りである。
［１］トリメチルトリプトファン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、ベタイン、インドキシル硫酸、パントテン酸、トリメチルヒスチジン、ジメチルキサンチン、ＡＴＰ、メチオニン、キヌレニン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、ＮＡＤＰ^＋、２－ヒドロキシ酪酸、ケト（イソ）ロイシン、グリセロホスホコリン、グルコン酸、プソイドウリジン、Ｎ６－アセチルリシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の血中代謝物を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法。
［２］血中代謝物がトリメチルトリプトファンである、［１］に記載のアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法。
［３］血中代謝物が、トリメチルトリプトファンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、インドキシル硫酸、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とである、［１］に記載のアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法。
［４］血中代謝物が、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、及びトリメチルチロシンからなる、トリメチルアンモニウムを有する抗酸化芳香族化合物の群から選択される、［１］に記載のアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法。
［５］血中代謝物が、インドキシル硫酸、キヌレニン、及びＮ６－アセチルリシンからなる神経毒性化合物の群から選択される、［１］に記載のアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法。
［６］血中代謝物が、ＡＴＰ、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、及びグルコン酸からなる赤血球に豊富な化合物の群から選択される、［１］に記載のアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法。
［７］少なくとも１種の血中代謝物を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、前記血中代謝物が、トリメチルトリプトファン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、ベタイン、インドキシル硫酸、パントテン酸、トリメチルヒスチジン、ジメチルキサンチン、ＡＴＰ、メチオニン、キヌレニン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、ＮＡＤＰ^＋、２－ヒドロキシ酪酸、ケト（イソ）ロイシン、グリセロホスホコリン、グルコン酸、プソイドウリジン、Ｎ６－アセチルリシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される、方法。
［８］血中代謝物がトリメチルトリプトファンである、［７］に記載の被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法。
［９］血中代謝物が、トリメチルトリプトファンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、インドキシル硫酸、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とである、［７］に記載の被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法。
［１０］血中代謝物が、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、及びトリメチルチロシンからなる、トリメチルアンモニウムを有する抗酸化芳香族化合物の群から選択される、［７］に記載の被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法。
［１１］血中代謝物が、インドキシル硫酸、キヌレニン、及びＮ６－アセチルリシンからなる神経毒性化合物の群から選択される、［７］に記載の被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法。
［１２］血中代謝物が、ＡＴＰ、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、及びグルコン酸からなる赤血球に豊富な化合物の群から選択される、［７］に記載の被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法。
［１３］アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための装置であって、アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標が、［１］から［６］までのいずれか一項に記載の方法によって得られる、上記装置。
［１４］アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るためのシステムであって、ＡＤが、［１］から［６］までのいずれか一項に記載の方法又は請求項［１３］に記載の装置によって評価される、システム。
［１５］被験者におけるＡＤの診断を補助するための装置であって、ＡＤの診断が、請求項［７］から［１２］までのいずれか一項に記載の方法によって補助される、装置。
［１６］被験者におけるＡＤの診断を補助するためのシステムであって、ＡＤの診断が、［１］から［６］までのいずれか一項に記載の方法又は［１５］に記載の装置によって補助される、システム。
［１７］アルツハイマー病（ＡＤ）を改善する物質を評価する方法であって、ＡＤマーカーとしての、トリメチルトリプトファン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、ベタイン、インドキシル硫酸、パントテン酸、トリメチルヒスチジン、ジメチルキサンチン、ＡＴＰ、メチオニン、キヌレニン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、ＮＡＤＰ^＋、２－ヒドロキシ酪酸、ケト（イソ）ロイシン、グリセロホスホコリン、グルコン酸、プソイドウリジン、Ｎ６－アセチルリシン、又はジメチルグアノシンなどの血中代謝物を測定する工程を含む、上記方法。
［１８］アルツハイマー病（ＡＤ）を評価するためのキットであって、ＡＤが、請求項［１］から［１２］までのいずれか一項に記載の方法によって評価され、前記キットが、採血管と検出標準としての血中代謝物化合物とを含む、キット。

【発明の効果】

【0011】

包括的なメタボロミクスを使用して、本発明者等は、５種の群の代謝物（Ａ～Ｅ）を同定し、そのうちの２０種が新規であり、アルツハイマー病（ＡＤ）などの形態の認知症の診断及び治療に有用であり得る。群Ａの７種の化合物は神経毒として作用し得、その一方で、群Ｂ～Ｅの化合物は、酸化ストレスからＣＮＳ（中枢神経系）を保護し、エネルギー貯蔵を維持し、栄養素及び神経保護因子を供給し得る。アルツハイマー病メタボロミクスマーカーの介入は、患者において、群Ａの化合物を阻害するか、又は群Ｂ～Ｅの化合物を補足することによって達成され得る。

【0012】

これらの発見に基づく本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）を単純且つ正確に診断することができる新規の方法を提供する。本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための新規の方法も提供する。本発明は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することを含む、被験者におけるＡＤの診断を補助するための新規の方法も提供する。本発明者等が発見した３３種の血中代謝物は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者において特異的に増加又は減少している。したがって、これらの血中代謝物をインジケータとして使用して、アルツハイマー病とフレイルとを区別することが可能である。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】アルツハイマー病（ＡＤ）、健康な高齢者（ＨＥ）、及び健康な若者（ＨＹ）のボランティアの被験者；ＢＭＩ：ボディマス指数。ＡＤ被験者（７５～８８歳）の血液サンプルは国立琉球病院で採取した。沖縄県恩納村の恩納クリニックでボランティアから健康な被験者（ＨＥ６７～８０歳及びＨＹ２８～３４歳）のサンプルを収集した。

【図2】３３種のＡＤ関連代謝物のドットプロットプロファイル；（図２－１～２－１３）２６種の化合物がＡＤ全血において減少した。２４人の被験者ＡＤ、ＨＥ、及びＨＹにおいて、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、グルタミン、フェニルアラニン、トリメチルトリプトファン、トリプトファン、グリセロホスホコリン、ジメチルキサンチン、チロシン、カフェイン、メチオニン、ヒスチジン、グルコン酸、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルチロシン、ケト（イソ）ロイシン、パントテン酸、２－ヒドロキシ酪酸、ドデカノイルカルニチン、トリメチルヒスチジン、ＮＡＤＰ^＋、ウリジン、及びＳ－アデノシルメチオニンについてのドットプロットプロファイルが示されている。（図２－１４～２－１７）７種の化合物がＡＤにおいて増加した。ＨＥと比較してＡＤ患者において増加した７種の化合物（４種のヌクレオシド及び３種のアミノ酸誘導体）についてのドットプロットプロファイルが示されている。ピーク面積は、インドキシル硫酸で最大であり、キノリン酸で最小であった。

【図3】ＡＤ患者では、様々なトリメチル化化合物の存在量が血液において減少した；３種のトリメチル化化合物（ベタイン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン）は人体において合成されるが、６種の他の化合物（エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルフェニルアラニン、トリメチルトリプトファン、トリメチルチロシン）は食事代謝物に由来していた。これらの９種の化合物は、ＡＤ患者の全血において減少した。

【図4】ＡＤ、ＨＥ、及びＨＹ被験者の血液化合物のＰＣＡ（主成分分析）；３３種のＡＤ又は６種の選択されたＡＤ化合物のＰＣＡは、ＡＤとＨＥとの間に有意差を示した。ＡＤ、ＨＥ、及びＨＹ被験者の血中化合物のＰＣＡ（主成分分析）を行った。（図４－１）３３種（７種増加及び２６種減少）のＡＤ関連化合物の存在量を使用したＰＣＡプロット。ＡＤ被験者及びＨＥ、ＨＹ被験者を２つの領域に分けた（本文を参照）。黒色の三角形ＡＤ；白色の三角形ＨＥ。（図４－２）選択された６種のＡＤマーカー（ジメチルグアノシン、プソイドウリジン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、エルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、及びＮＡＤＰ^＋）を使用してＰＣＡ分析を実施した。

【図5】図５は、４つの部分に分かれている（図５－１～５－４）。３３種のＡＤマーカーの相関分析；＋０．５超の相関値ｒ（濃い灰色）は化合物間の相関が高いことを示し、－０．５未満のｒ（薄い灰色）は化合物間の相関が低いことを示す。ＡＤ患者における増加又は減少した化合物を矢印で示した。

【図6】図６は、２つの部分に分かれている（図６－１及び６－２）。各被験者についての３３種の化合物の存在量データを使用したヒートマップの構築；標準化されたスコア（Ｔスコア）を色で表す。平均値は白色；平均超の値は「Ｘ」なしの薄い灰色から濃い灰色；平均未満の値は「Ｘ」ありの薄い灰色から濃い灰色。ＡＤにおいて増加した７種の化合物（被験者＃１～８）は、ＡＤでは、「Ｘ」なしで薄い灰色から濃い灰色になる傾向にあり、その一方で、ＨＥでは、「Ｘ」ありで薄い灰色から濃い灰色になる傾向にあった（＃９～１８）。ＡＤにおいて減少した残りの２６種の化合物については、結果は、ＡＤ及びＨＥで反対であった。

【図7】抗ＡＤ活性を支え得る５種のサブクラスの化合物。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本発明を詳細に説明する前に、本発明は、説明されている特定の方法論、装置、及びシステムに限定されることはなく、したがって、方法論、装置、及びシステムは、当然のことながら、変更可能であり得ると理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することだけを目的としており、本発明の範囲を限定することを意図してはいないことも理解されたい。

【0015】

特に定義されていない限り、又は文脈から明確に指示されない限り、本明細書で使用されるすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で説明されているものと同様又は等価のあらゆる方法及び材料を発明の実践又は試験に使用することができるが、これより、好ましい方法及び材料を説明する。

【0016】

本明細書で言及されているすべての刊行物が、参照が引用されている特定の材料及び方法論を開示及び説明する目的で、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で考察される刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためだけに提供されている。本明細書のいかなるものも、本発明が先行発明によってそのような開示に対して前の日付になる権利を有すると認めるものとして解釈されるべきではない。

【0017】

定義
本明細書において、「血中代謝物」という用語は、血液成分に含有される生体代謝活性に関与する低分子化合物を指す。

【0018】

本明細書に説明されている本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「からなる」及び／又はこれらから「本質的になる」を含むと理解される。

【0019】

本発明の他の対象、利点、及び特徴は、添付の図面と併せて解釈される以下の明細書から明らかになるであろう。

【0020】

アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法
本発明は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法である。本発明によると、特定の血中代謝物の量を測定することによって、被験者がＡＤを有するか又はＡＤのリスクがあるかの診断が可能であるか、又はその診断の補助が可能である。

【0021】

ここで、被験者における特定の血中代謝物の量を測定するために使用されるサンプルは、全血、赤血球、及び血漿からなる群から選択される少なくとも１種であり得る。全血又は赤血球のいずれかを使用することが好ましい。全血、赤血球、及び血漿のうちのいずれか２つを使用することがより好ましい。全血、赤血球、及び血漿のうちのすべてをサンプルとして使用することが最も好ましい。

【0022】

本発明における血中代謝物としては、化合物が、ＡＤ患者群（ＡＤ）と健康な高齢者（ＨＥ）の被験者との間に血中内容物の大きな差を有することが好ましい。本発明者等は、ＡＤ患者の血液中に、濃度が有意に変化した３３種の血中代謝物を見出した。これらの３３種の血中代謝物は、ＡＤのインジケータ又はバイオマーカーとして使用することができる。

【0023】

以下の２６種の代謝物は、ＨＥと比較して、ＡＤ患者では有意に低下している。エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、及びＡＴＰは、ＡＤにおいて減少した最も存在量の多い代謝物であることが見出された。エルゴチオネインに関連するがそれほど存在量の多くない他の２種の化合物Ｓ－メチルエルゴチオネイン及びトリメチルヒスチジン（ヘルシニン）も、ＡＤにおいて低下した。そのどれもがトリメチルアンモニウムイオンを含有する、トリメチルトリプトファン（ハイパフォリン）、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、及びトリメチルチロシンも低下した。カフェイン及びその誘導体、ジメチルキサンチン、ウリジン（ピリミジンヌクレオシド）、Ｓ－アデノシルメチオニン（メチルドナー）、ＮＡＤＰ^＋（酸化還元補酵素）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ケト（イソ）ロイシン（ケト酸）、２－ヒドロキシ酪酸（脂質分解生成物）及びグルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、並びにトリプトファンが、ＡＤ被験者において低減した。それらのなかでも、ＡＤにおけるカフェイン及びジメチルキサンチンの縮小の程度がかなり有意であった（比率０．０４～０．０９）。トリメチルトリプトファン（０．１０）及びトリメチルチロシン（０．０８）も著しく低下した。したがって、被験者の血液サンプル中のこれらの化合物の含有量が標準よりも低い場合、被験者は、ＡＤを有すると診断されるか、又はＡＤのリスクが高いと診断される。

【0024】

３種のヌクレオシド及び４種のアミノ酸誘導体を含む以下の７種の代謝物が、ＨＥと比較して、ＡＤ患者では増加した。これらは、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンである。したがって、被験者の血液サンプル中のこれらの化合物の含有量が標準よりも高い場合、被験者は、ＡＤを有すると診断されるか、又はＡＤのリスクが高いと診断される。

【0025】

本発明において、血中代謝物は、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む。

【0026】

好ましくは、血中代謝物は、トリメチルトリプトファン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、ベタイン、インドキシル硫酸、パントテン酸、トリメチルヒスチジン、ジメチルキサンチン、ＡＴＰ、メチオニン、キヌレニン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、ＮＡＤＰ^＋、２－ヒドロキシ酪酸、ケト（イソ）ロイシン、グリセロホスホコリン、グルコン酸、プソイドウリジン、Ｎ６－アセチルリシン、ジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む。

【0027】

より好ましくは、血中代謝物は、トリメチルトリプトファン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、ベタイン、インドキシル硫酸、パントテン酸、トリメチルヒスチジン、ジメチルキサンチン、ＡＴＰ、メチオニン、キヌレニンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む。

【0028】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む、方法である。

【0029】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、及びトリメチルチロシンからなる、トリメチルアンモニウムを有する抗酸化芳香族化合物の群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む、方法である。

【0030】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、及びトリメチルチロシンからなる、トリメチルアンモニウムを有する抗酸化芳香族化合物の群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む、方法である。

【0031】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、インドキシル硫酸、キノリン酸、キヌレニン、Ｎ６－アセチルリシン、ジメチルグアノシン、及びアデノシンからなる神経毒性化合物の群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む、方法である。

【0032】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、インドキシル硫酸、キヌレニン、及びＮ６－アセチルリシンからなる神経毒性化合物の群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む、方法である。

【0033】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、ＡＴＰ、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、グルタチオンジスルフィド、パントテン酸、及びグルコン酸からなる赤血球に豊富な化合物の群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む、方法である。

【0034】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、ＡＴＰ、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、及びグルコン酸からなる赤血球に豊富な化合物の群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む、方法である。

【0035】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がトリメチルトリプトファンである、方法である。

【0036】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルトリプトファンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、インドキシル硫酸、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0037】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルトリプトファンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0038】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルトリプトファンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0039】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がＳ－メチルエルゴチオネインである、方法である。

【0040】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、Ｓ－メチルエルゴチオネインと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0041】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、Ｓ－メチルエルゴチオネインと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0042】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、Ｓ－メチルエルゴチオネインと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0043】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がベタインである、方法である。

【0044】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、ベタインと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0045】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、ベタインと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0046】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、ベタインと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0047】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がインドキシル硫酸である、方法である。

【0048】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、インドキシル硫酸と、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0049】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、インドキシル硫酸と、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0050】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、インドキシル硫酸と、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0051】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がパントテン酸である、方法である。

【0052】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、パントテン酸と、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0053】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、パントテン酸と、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0054】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、パントテン酸と、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0055】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がトリメチルヒスチジンである、方法である。

【0056】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルヒスチジンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0057】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルヒスチジンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0058】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルヒスチジンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0059】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がジメチルキサンチンである、方法である。

【0060】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、ジメチルキサンチンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0061】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、ジメチルキサンチンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0062】

【0063】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がＡＴＰである、方法である。

【0064】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、ＡＴＰと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0065】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、ＡＴＰと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0066】

【0067】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がメチオニンである、方法である。

【0068】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、メチオニンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0069】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、メチオニンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0070】

【0071】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がキヌレニンである、方法である。

【0072】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、キヌレニンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0073】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、キヌレニンと、インドキシル硫酸、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0074】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、キヌレニンと、インドキシル硫酸、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0075】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がトリメチルチロシンである、方法である。

【0076】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルチロシンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0077】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルチロシンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0078】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルチロシンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0079】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がトリメチルフェニルアラニンである、方法である。

【0080】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルフェニルアラニンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0081】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルフェニルアラニンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0082】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルフェニルアラニンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0083】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がＮＡＤＰ^＋である、方法である。

【0084】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、ＮＡＤＰ^＋と、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0085】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、ＮＡＤＰ^＋と、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0086】

【0087】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が２－ヒドロキシ酪酸である、方法である。

【0088】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、２－ヒドロキシ酪酸と、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0089】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、２－ヒドロキシ酪酸と、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0090】

【0091】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がケト（イソ）ロイシンである、方法である。

【0092】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、ケト（イソ）ロイシンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0093】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、ケト（イソ）ロイシンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0094】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、ケト（イソ）ロイシンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0095】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がグリセロホスホコリンである、方法である。

【0096】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、グリセロホスホコリンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0097】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、グリセロホスホコリンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0098】

【0099】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がグルコン酸である、方法である。

【0100】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、グルコン酸と、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0101】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、グルコン酸と、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0102】

【0103】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がプソイドウリジンである、方法である。

【0104】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、プソイドウリジンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0105】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、プソイドウリジンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0106】

【0107】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がＮ６－アセチルリシンである、方法である。

【0108】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、Ｎ６－アセチルリシンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0109】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、Ｎ６－アセチルリシンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0110】

【0111】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物がジメチルグアノシンである、方法である。

【0112】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、ジメチルグアノシンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、及びアデノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0113】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法であって、特定の血中代謝物が、ジメチルグアノシンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0114】

【0115】

本発明のアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法は、（ｉ）メタボロミクスサンプルを調製する工程、（ｉｉ）サンプル中の特定の血中代謝物の含有量を測定する工程、及び（ｉｉｉ）被験者におけるＡＤの診断を補助する工程を含む。

【0116】

（ｉ）サンプルを調製する工程
メタボロミクスサンプルは、これまでに報告されているように調製することができる（非特許文献４）。すべての血液サンプルを病院の実験室で採取して、迅速なサンプル調製を確実に行う」。簡単に言うと、メタボロミクス分析のための静脈血液サンプルを５ｍＬのヘパリン化チューブ（Ｔｅｒｕｍｏ）に取る。直ちに、０．１～１．０ｍＬの血液（４～６０×１０^８ＲＢＣ）を、－２０℃～－８０℃（好ましくは－４０℃～－５０℃）で、血液の５～１０倍の体積の３０～７０％メタノール（好ましくは５０～６０％）中においてクエンチした。血液サンプリング直後のこの迅速なクエンチング工程によって、多くの不安定な代謝物の正確な測定が確実になった。全血サンプルを使用することによって、長い細胞分離手順によって他の形で影響を受けた可能性のある細胞代謝物レベルを観察することも可能になった。フィコール分離の最中又は濾過による白血球除去の最中に、血球は、長期間にわたって非生理学的条件に曝される（非特許文献４）。

【0117】

各ドナーからの残りの血液サンプルを室温において１２０ｇで１５分間遠心分離して、血漿及びＲＢＣを分離する。遠心分離後に、０．１～１．０ｍＬの分離された血漿及びＲＢＣ（７～１００×１０^８ＲＢＣ）をそれぞれ、－２０℃～－８０℃（好ましくは－４０℃～－５０℃）で、サンプルの５～１０倍の体積の３０～７０％メタノール（好ましくは５０～６０％）中においてクエンチする。２つの内部標準（１０ｎｍｏｌのＨＥＰＥＳ及びＰＩＰＥＳ）を各サンプルに添加する。簡単なボルテックス処理の後に、サンプルをＡｍｉｃｏｎＵｌｔｒａ１０ｋＤａカットオフフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ビレリカ、米国）に移して、タンパク質及び細胞片を除去する。したがって、各血液サンプルから、３種の異なるサブサンプルである全血、ＲＢＣ、及び血漿を調製する。白血球含有量（ＷＢＣ）は、本発明者等の調製物において細胞体積の１％未満である（非特許文献４）。フィコール勾配を使用したＷＢＣの完全なメタボロミクス分析によって、ＷＢＣがＲＢＣに関する本発明者等の本メタボロミクス結果に影響を与えるべきでないことが確認された。真空蒸発によるサンプルの濃縮後に、各サンプルを４０μＬの５０％アセトニトリルに再懸濁し、ＬＣ－ＭＳシステムへの注入のたびに１μＬを使用する。

【0118】

（ｉｉ）測定工程
被験者のサンプル中の血中代謝物の含有量をこの工程で測定する。ＬＣ－ＭＳデータは、好ましくは、前述のように（ＰｌｕｓｋａｌＴ、ＮａｋａｍｕｒａＴ、Ｖｉｌｌａｒ－ＢｒｉｏｎｅｓＡ＆ＹａｎａｇｉｄａＭ（２０１０）分裂酵母Ｓ．ポンベの代謝プロファイリング：異なる温度下での化合物の定量化と遺伝的摂動（ＭｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｆｉｌｉｎｇｏｆｔｈｅｆｉｓｓｉｏｎｙｅａｓｔＳ．ｐｏｍｂｅ：ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄｓｕｎｄｅｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｓａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）、ＭｏｌＢｉｏｓｙｓｔ６（１）：１８２～１９８）、ＬＴＱＯｒｂｉｔｒａｐ質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、マサチューセッツ州ウォルサム、米国）に結合されたＰａｒａｄｉｇｍＭＳ４ＨＰＬＣシステム（ＭｉｃｈｒｏｍＢｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、カリフォルニア州オーバーン、米国）を使用して得るべきである。簡単に言うと、ＬＣ分離をＺＩＣ－ｐＨＩＬＩＣカラム（ＭｅｒｃｋＳｅＱｕａｎｔ、ウメオ、スウェーデン、１５０ｍｍ×２．１ｍｍ、粒径５μｍ）で実施する。ＨＩＬＩＣカラムは、これまで他の手法ではアッセイできなかった多くの親水性血中代謝物を分離するのに非常に有用である（非特許文献４：ＣｈａｌｅｋｉｓＲ等（２０１４））。アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭの炭酸アンモニウム緩衝液ｐＨ９．３（Ｂ）を移動相として使用し、勾配溶出は、１００μＬｍＬ－１の流速にて、３０分でＡ８０～２０％である。着目される代謝物のピーク面積は、ＭＺｍｉｎｅ２ソフトウェア（ＰｌｕｓｋａｌＴ、ＣａｓｔｉｌｌｏＳ、Ｖｉｌｌａｒ－ＢｒｉｏｎｅｓＡ＆ＯｒｅｓｉｃＭ（２０１０）ＭＺｍｉｎｅ２：質量分析ベースの分子プロファイルデータを処理、視覚化、及び分析するためのモジュラーフレームワーク（ｍｏｄｕｌａｒｆｒａｍｅｗｏｒｋｆｏｒｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ｖｉｓｕａｌｉｚｉｎｇ，ａｎｄａｎａｌｙｚｉｎｇｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ－ｂａｓｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐｒｏｆｉｌｅｄａｔａ）、ＢＭＣＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ１１：３９５）を使用して測定する。詳細なデータ分析手順及びパラメータは、これまでに説明されている（ＰｌｕｓｋａｌＴ、ＮａｋａｍｕｒａＴ、Ｖｉｌｌａｒ－ＢｒｉｏｎｅｓＡ＆ＹａｎａｇｉｄａＭ（２０１０）分裂酵母Ｓ．ポンベの代謝プロファイリング：異なる温度下での化合物の定量化と遺伝的摂動（ＭｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｆｉｌｉｎｇｏｆｔｈｅｆｉｓｓｉｏｎｙｅａｓｔＳ．ｐｏｍｂｅ：ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄｓｕｎｄｅｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｓａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）、ＭｏｌＢｉｏｓｙｓｔ６（１）：１８２～１９８）。メタボロミクスデータセットは、ＭｅｔａｂｏＬｉｇｈｔｓデータベースに保管されている（データの入手可能性を参照）。

【0119】

（ｉｉｉ）被験者におけるＡＤの診断を補助する工程
この工程（ｉｉ）で測定された被験者のサンプル中の血中代謝物の含有量を、健康な人、健康な高齢者（ＨＥ）、又は健康な若者（ＨＹ）における血中代謝物についてのデータの平均である標準データと比較する。被験者のサンプル中の血中代謝物の含有量が標準から離れている場合、被験者は、ＡＤであるか、又はＡＤのリスクが高いと判断され得る。血中代謝物が、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、又はジメチルグアノシンである場合、及び被験者の血液サンプル中の化合物のうちの１種の含有量が標準よりも高い場合、被験者は、ＡＤを有するか、又はＡＤのリスクが高いと診断され得る。血中代謝物が、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、又はトリプトファンである場合、及び被験者の血液サンプル中の化合物のうちの１種の含有量が標準よりも低い場合、被験者は、ＡＤを有するか、又はＡＤのリスクが高いと診断され得る。しかしながら、最終的な診断は医師によって行われるべきである。

【0120】

アルツハイマー病（ＡＤ）の診断を補助するための方法
本発明は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるアルツハイマー病（ＡＤ）の診断を補助するための方法である。本発明によると、特定の血中代謝物の量を測定することによって、被験者がＡＤを有するか又はＡＤのリスクがあるかの診断が可能であるか、又はその診断の補助が可能である。ＡＤの診断を補助するための方法の発明の詳細については、必要に応じて、「アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法」の項を参照することができる。

【0121】

【0122】

【0123】

【0124】

【0125】

【0126】

好ましくは、血中代謝物は、トリメチルトリプトファン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、ベタイン、インドキシル硫酸、パントテン酸、トリメチルヒスチジン、ジメチルキサンチン、ＡＴＰ、メチオニン、キヌレニン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、ＮＡＤＰ^＋、２－ヒドロキシ酪酸、ケト（イソ）ロイシン、グリセロホスホコリン、グルコン酸、プソイドウリジン、Ｎ６－アセチルリシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む。

【0127】

より好ましくは、血中代謝物は、トリメチルトリプトファン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、ベタイン、インドキシル硫酸、パントテン酸、トリメチルヒスチジン、ジメチルキサンチン、ＡＴＰ、メチオニン、及びキヌレニンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む。

【0128】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む、方法である。

【0129】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、及びトリメチルチロシンからなる、トリメチルアンモニウムを有する抗酸化芳香族化合物の群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む、方法である。

【0130】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、及びトリメチルチロシンからなる、トリメチルアンモニウムを有する抗酸化芳香族化合物の群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む、方法である。

【0131】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、インドキシル硫酸、キノリン酸、キヌレニン、Ｎ６－アセチルリシン、ジメチルグアノシン、及びアデノシンからなる神経毒性化合物の群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む、方法である。

【0132】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、インドキシル硫酸、キヌレニン、及びＮ６－アセチルリシンからなる神経毒性化合物の群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む、方法である。

【0133】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ＡＴＰ、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、グルタチオンジスルフィド、パントテン酸、及びグルコン酸からなる赤血球に豊富な化合物の群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む、方法である。

【0134】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ＡＴＰ、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、及びグルコン酸からなる赤血球に豊富な化合物の群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む、方法である。

【0135】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がトリメチルトリプトファンである、方法である。

【0136】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルトリプトファンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、インドキシル硫酸、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0137】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルトリプトファンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、カフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0138】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルトリプトファンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0139】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がＳ－メチルエルゴチオネインである、方法である。

【0140】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、Ｓ－メチルエルゴチオネインと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0141】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、Ｓ－メチルエルゴチオネインと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0142】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、Ｓ－メチルエルゴチオネインと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0143】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がベタインである、方法である。

【0144】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ベタインと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0145】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ベタインと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0146】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ベタインと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0147】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がインドキシル硫酸である、方法である。

【0148】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、インドキシル硫酸と、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0149】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、インドキシル硫酸と、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0150】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、インドキシル硫酸と、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0151】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がパントテン酸である、方法である。

【0152】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、パントテン酸と、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0153】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、パントテン酸と、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0154】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、パントテン酸と、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0155】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がトリメチルヒスチジンである、方法である。

【0156】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルヒスチジンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0157】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルヒスチジンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0158】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルヒスチジンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0159】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がジメチルキサンチンである、方法である。

【0160】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ジメチルキサンチンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0161】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ジメチルキサンチンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0162】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ジメチルキサンチンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、及びベタインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0163】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がＡＴＰである、方法である。

【0164】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ＡＴＰと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0165】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ＡＴＰと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0166】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ＡＴＰと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0167】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がメチオニンである、方法である。

【0168】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、メチオニンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0169】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、メチオニンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0170】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、メチオニンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0171】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がキヌレニンである、方法である。

【0172】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、キヌレニンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0173】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、キヌレニンと、インドキシル硫酸、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0174】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、キヌレニンと、インドキシル硫酸、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0175】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がトリメチルチロシンである、方法である。

【0176】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルチロシンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0177】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルチロシンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0178】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルチロシンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0179】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がトリメチルフェニルアラニンである、方法である。

【0180】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルフェニルアラニンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0181】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルフェニルアラニンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0182】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、トリメチルフェニルアラニンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0183】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がＮＡＤＰ^＋である、方法である。

【0184】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ＮＡＤＰ^＋と、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0185】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ＮＡＤＰ^＋と、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0186】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ＮＡＤＰ^＋と、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0187】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が２－ヒドロキシ酪酸である、方法である。

【0188】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、２－ヒドロキシ酪酸と、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0189】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、２－ヒドロキシ酪酸と、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0190】

【0191】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がケト（イソ）ロイシンである、方法である。

【0192】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ケト（イソ）ロイシンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0193】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ケト（イソ）ロイシンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0194】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ケト（イソ）ロイシンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0195】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がグリセロホスホコリンである、方法である。

【0196】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、グリセロホスホコリンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0197】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、グリセロホスホコリンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0198】

【0199】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がグルコン酸である、方法である。

【0200】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、グルコン酸と、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0201】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、グルコン酸と、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0202】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、グルコン酸と、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0203】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がプソイドウリジンである、方法である。

【0204】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、プソイドウリジンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0205】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、プソイドウリジンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0206】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、プソイドウリジンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、及びジメチルキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0207】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がＮ６－アセチルリシンである、方法である。

【0208】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、Ｎ６－アセチルリシンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0209】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、Ｎ６－アセチルリシンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0210】

【0211】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物がジメチルグアノシンである、方法である。

【0212】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ジメチルグアノシンと、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、及びアデノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0213】

本発明の一実施形態は、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法であって、特定の血中代謝物が、ジメチルグアノシンと、インドキシル硫酸、キヌレニン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルトリプトファン、パントテン酸、ベタイン、ジメチルキサンチン、キノリン酸、アデノシン、トリメチルヒスチジン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グルタチオンジスルフィド、ケト（イソ）ロイシン、及びカフェインからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物とを含む、方法である。

【0214】

【0215】

本発明の被験者における特定の血中代謝物の量を測定することによって被験者におけるＡＤの診断を補助するための方法は、（ｉ）メタボロミクスサンプルを調製する工程、（ｉｉ）サンプル中の特定の血中代謝物の含有量を測定する工程、及び（ｉｉｉ）被験者におけるＡＤの診断を補助する工程を含む。ＡＤの診断を補助するための方法の発明の各工程の詳細については、「アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法」の項を参照することができる。

【0216】

装置
本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための装置を提供する。本発明は、被験者におけるＡＤの診断を補助するための装置も提供する。この装置は、先の本発明の方法を使用する。

【0217】

本発明のアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための装置は、入力のための手段と、被験者における特定の血中代謝物の量を測定することを含む、被験者におけるＡＤの診断を補助するための手段とを含み、被験者の血中代謝物のデータは、入力のための手段に入力され、ＡＤの診断は、標準を比較することによって実施される。装置によって使用される本発明の方法の詳細については、該方法項を参照することができる。

【0218】

システム
本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るためのシステムを提供する。本発明は、被験者におけるＡＤの診断を補助するためのシステムも提供する。このシステムは、先の本発明の方法及び／又は本発明の装置を使用する。本発明のシステムの詳細については、該方法項及び装置項を参照することができる。

【0219】

方法
本発明は、血中代謝物を測定する工程を含む、ＡＤの治療に使用することができる物質を評価する方法であって、血中代謝物が、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択される少なくとも１種の代謝物を含む、方法を提供する。この評価方法によって見出される物質は、ＡＤの状態を改善するための、食品、飲料、サプリメント、医薬品として広く使用することができる。血中代謝物を測定する工程の詳細については、「アルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための方法」の項を参照することができる。

【0220】

キット
本発明は、本発明の方法を使用することによってアルツハイマー病（ＡＤ）の診断のための指標を得るための又はＡＤの診断を補助するためのキットであって、採血管と検出標準としての血中代謝物化合物とを含む、キットを提供する。本発明のキットは、採血管などのみならず、任意の構成要素を含み得る。検出標準としての血中代謝物化合物は、エルゴチオネイン、グルタチオンジスルフィド、ベタイン、ＡＴＰ、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリメチルトリプトファン、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン、トリメチルチロシン、カフェイン、ジメチルキサンチン、ウリジン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、ケト（イソ）ロイシン、２－ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファン、インドキシル硫酸、キヌレニン、キノリン酸、Ｎ６－アセチルリシン、プソイドウリジン、アデノシン、及びジメチルグアノシンからなる群から選択され得る。

【実施例】

【0221】

１．アルツハイマー病（ＡＤ）の被験者からの血液サンプルの収集
ＡＤ関連血中代謝物を同定するために、ＡＤ患者、健康な高齢者（ＨＥ）、及び健康な若者（ＨＹ）の被験者のサンプルについて定量的な比較を実行した。ＡＤと診断されて沖縄県金武町の国立病院機構琉球病院に入院しているＡＤ患者（年齢７５～８８歳）の血液サンプルを、インフォームドコンセントを得た後に各患者について得た。同数のＨＥ（６７～８０歳）及びＨＹ（２８～３４歳）のボランティアを沖縄県の恩納村の恩納クリニックから募集した（表１）。

【0222】

【表1】

【0223】

８人のＡＤ患者、８人の健康な高齢者（ＨＥ）、及び８人の健康な若者（ＨＹ）の合計２４人の被験者が本研究に参加した。表１は、彼らの年齢、性別、ＢＭＩ、及び２つのタイプの認知症試験データを示す。ＡＤ被験者の認知能力を評価するために、ミニメンタルヘルス検査（ＭＭＳＥ）及び長谷川認知症スケール改訂版（ＨＤＳ－Ｒ）を採用した。図１には、年齢及びＢＭＩが図式で示されている。ＡＤ被験者の年齢は７５～８８歳であり、彼らのＢＭＩは１４．８～２４．５で様々であった。８人のＨＥ被験者の年齢範囲は６７～８０であり、ＢＭＩ範囲は１７～２５であった。８人のＨＹ被験者は２８～３４歳であり、ＢＭＩは２１～２４であった。

【0224】

２．ＡＤとＨＥとの間で顕著に異なっていた３３種の代謝物
収集されたすべての全血サンプルにおいて、１２４種の代謝物を非標的包括的ＬＣ－ＭＳ法によって同定及び定量化することができた（表２－１～２－３）。

【0225】

【表2-1】

【0226】

【表2-2】

【0227】

【表2-3】

【0228】

【表2-4】

【0229】

【表2-5】

【0230】

これらは、１４種のサブ群からなっていた；１．９種のヌクレオチド、２．１２種のヌクレオシド、ヌクレオ塩基、及び誘導体、３．５種のビタミン及び補酵素、４．４種のヌクレオチド糖誘導体、５．１１種の糖リン酸、６．４種の糖誘導体、７．７種のコリン及びエタノールアミン誘導体、８．１０種の有機酸、９．２種の抗酸化物質、１０．１７種の標準アミノ酸、１１．１４種のメチル化アミノ酸、１２．４種のアセチル化アミノ酸、１３．１６種の他のアミノ酸、１４．９種のカルニチン。表では、赤血球中に豊富な５１種の化合物に下線が引かれている。５種のサブ群（ヌクレオチド、ビタミン及び補酵素、ヌクレオチド－糖誘導体、糖リン酸、及び抗酸化物質）の大部分は、赤血球に豊富に存在している（Ｃｈａｌｅｃｋｉｓ等２０１６）。代謝物の量は、各化合物についてのピーク面積を測定することによって得た（イオン数；高レベル（１０^８）、中レベル（１０^７）、及び低レベル（１０^６）についてそれぞれＨ、Ｍ、及びＬで示す）。ＡＤとＨＥとの間で統計的に有意に異なっていた合計３３種の代謝物（アスタリスクで示す）は、ｐ値（０．０００１６＜ｐ＜０．０５）と一緒に一覧にされており、表３でＡＤマーカーとして示されている。誤検出率を見積もるために、ｑ値を計算した。Ｑ値は、大部分において３３種の代謝物のｐ値と一致していた。ＡＴＰ、グルタチオンジスルフィド、グルタミン、フェニルアラニン、及びベタインの５種の化合物が、非常に存在量が多い（ランクＨ）。続いて、グリセロホスホコリン、エルゴチオネイン、メチオニン、トリプトファン、及びチロシンの５種の化合物が、存在量が多い（Ｈ－Ｍ）。以下の３種の化合物の存在量は、幅広く分布している（Ｈ－Ｌ）；カフェイン、ジメチルキサンチン、及びトリメチルトリプトファン。残りの２０種の化合物は、中程度から低い存在量（Ｍ－Ｌ、Ｍ、Ｌ）である。下線を引いた１２種の化合物は、赤血球に豊富に存在している。丸の付いた９種の特徴的なＡＤ化合物はトリメチル化アンモニウムを含有していた；そのうちの６種がメチル化アミノ酸である。丸の付いた他のものは、抗酸化物質（エルゴチオネイン）、コリン（グリセロホスホコリン）、及びカルニチン（ドデカノイルカルニチン）である（表３）。

【0231】

【表3-1】

【0232】

【表3-2】

【0233】

ｐ値を得るために、マンホイットニーＵ検定を実施した。したがって、３３種のＡＤマーカーすべてが０．０５未満のｐ値を示した。ＡＤ及びＨＥにおけるピーク存在量の中央値を使用して計算された結果のピーク比率は、表３の４番目の列（比率）に示されている。ＡＤにおいて増加した７種の化合物は、１．０超の値を示した。それ以外の場合、比率は１．０未満である。大幅に低下した４種の化合物は、ジメチルキサンチン（０．０４）、トリメチルチロシン（０．０８）、カフェイン（０．０９）、トリメチルトリプトファン（０．１０）である。これらの少なくなった代表的な化合物は芳香族化合物である。それらの分布は、健康な被験者ではＨ～Ｌで幅広い。

【0234】

表３に示されているように、７種の化合物がＡＤにおいて増加した（ＡＤ／ＨＥ比率＞１．０）。例は、インドキシル硫酸（１．９３）、キノリン酸（１．７９）、ジメチルグアノシン（１．４５）、プソイドウリジン（１．１９）、及びキヌレニン（１．１２）である。これらの代謝物は、有毒であると報告された（Ｖａｎｈｏｌｄｅｒ等２００３）（以下を参照）。

【0235】

３．ＡＤ被験者において減少した２６種の血液化合物のドットプロットプロファイル
図２－１～２－１３は、ＡＤ、ＨＥ、及びＨＹにおける２６種の化合物の存在量のドットプロットプロファイルを示す。これらはすべて、ＨＥと比較して、ＡＤ患者では低下した（ｐ＜０．０５）。エルゴチオネイン（抗酸化物質、トリメチルヒスチジンのチオ尿素誘導体）、グルタチオンジスルフィド（レドックス化合物）（ＭａｒｔｉｎｅｚｄｅＴｏｄａ等２０１９）、ベタイン（トリメチルグリシンを含有する両性イオン）、及びＡＴＰ（エネルギー担体）が、ＡＤにおいて減少した最も存在量の多い代謝物であると見出された。エルゴチオネインに関連するがそれほど存在量の多くない他の２種の化合物Ｓ－メチルエルゴチオネイン及びトリメチルヒスチジン（ヘルシニン）も、ＡＤにおいて低下した。

【0236】

そのどれもがトリメチルアンモニウムイオンを含有する、トリメチルトリプトファン（ハイパフォリン）、トリメチルフェニルアラニン、グリセロホスホコリン、ドデカノイルカルニチン（Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｏ等２０１６）、及びトリメチルチロシンも低下しており、このことは、これらのトリメチルアンモニウム化合物が、ＡＤ患者の人体において、おそらくはそれらが不安定であること又は合成が低下したこと又は取り込みが低下したことを理由に特徴的に低下したことを強く提示していた。カフェイン及びその誘導体、ジメチルキサンチン、ウリジン（ピリミジンヌクレオシド）（ＯｌｄｅＲｉｋｋｅｒｔ等２０１４）、Ｓ－アデノシルメチオニン（メチルドナー）（Ｇｕｉｒａｕｄ等２０１７）、ＮＡＤＰ^＋（酸化還元補酵素）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ケト（イソ）ロイシン（ケト酸）、２－ヒドロキシ酪酸（脂質分解生成物）及びグルコン酸（Ｚｎに結合した有機酸）、グルタミン（Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ等２０１４、２０１５）、フェニルアラニン（Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ等２０１５；Ｍａｐｓｔｏｎｅ等２０１４）、チロシン（Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ等２０１５）、ヒスチジン（Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ等２０１４、２０１５）、メチオニン、トリプトファン（通常アミノ酸）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ等２０１５；Ｇｕｌａｊ等２０１０）すべてが、ＡＤ被験者において低減した。それらのなかでも、ＡＤにおけるカフェイン及びジメチルキサンチンの縮小の程度がかなり有意であった（比率０．０４～０．０９）。トリメチルトリプトファン（０．１０）及びトリメチルチロシン（０．０８）も著しく低下した。

【0237】

４．ＡＤ患者では、９種のトリメチル化アンモニウム化合物が低下した
図３には、ＡＤにおいて減少した９種のトリメチル化化合物が図式で示されている。トリメチル化アンモニウムイオン部分は、橙色でマークされている。これらのうちの３種（ベタイン、グリセロホスホコリン、及びドデカノイルカルニチン）は人体で合成され、その一方で、芳香族部分を含有する他の６種のトリメチル化化合物は食事由来の化合物である。最も顕著なのは、これらの９種の化合物のうちの６種は、血漿及びＲＢＣ中に豊富に存在することである（Ｈ、Ｈ－Ｍ、又はＨ－Ｌ）。したがって、ＡＤ脳におけるこれらの両親媒性化合物（親水性及び親油性の特性の両方を有し、脂質多型のベースを形成する）の急激な低下は、ＡＤ患者における神経系の物理化学的特性にかなりの影響を与え得る。

【0238】

５．ＡＤにおいて増加した７種の代謝物
興味深いことに、３種のヌクレオシド及び４種のアミノ酸誘導体を含む７種の代謝物が、ＡＤにおいて増加した（図２－１４～２－１７）。ＲＢＣ中で、どれも存在量がそれほど多くなく、どれも豊富に存在していなかったため、ＡＤにおけるそれらの増加は血漿中で生じた。インドキシル硫酸、キヌレニン、及びキノリン酸（Ｇｕｌａｊ等２０１０）は、トリプトファン代謝に関与しており、脳内で興奮性毒素として作用する可能性があり（Ａｄｅｓｓｏ等２０１７；Ｓｔｏｎｅ等２００３）、その一方で、Ｎ６－アセチルリシンは、ヒストン及び非ヒストンタンパク質修飾に関与している（Ｉｗａｂａｔａ等２００５）。プソイドウリジン、アデノシン（Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ等２０１５）、及びジメチルグアノシンは、尿中に存在するＲＮＡの分解産物であり、酸化されていると考えられる（Ｌｅｅ等２００７；Ｓａｎｄｅｒ等１９８６）。ＡＤにおけるこれらの代謝物の増加は、一部が中枢神経系（ＣＮＳ）において毒性があり、脳の障害につながり得ると報告されていることから、興味深いものである（Ｍｏｒｏｎｉ１９９９；Ｒａｈｍａｎ２００９；Ｒｕｄｄｉｃｋ等２００６）。脳におけるそれらの増加は、不利及び有害であり得る。

【0239】

６．ＰＣＡは、ＡＤ患者を健康な高齢者（ＨＥ）から分ける
ＡＤ被験者とＨＥ被験者とを区別するために、本発明者等は、主成分分析（ＰＣＡ）を適用した。本発明者等は、１６人の被験者における３３種のＡＤ関連代謝物の存在量データを使用して、主成分（ＰＣ１、ＰＣ２）の値を計算した。図４－１は、被験者ＡＤ（赤色の三角形）及び非ＡＤ（ＨＥ、緑色の三角形）の２つのクラスが、ＡＤ被験者及び非ＡＤ被験者の群の間で明確に分かれたことを示す。したがって、３３種のＡＤ化合物を計算に使用した場合、ＰＣＡは、ＡＤを非ＡＤから分けることができた。次いで、本発明者等は、検査する化合物の数を縮小させ、６種の代謝物（ジメチルグアノシン、プソイドウリジン、ＮＡＤＰ^＋、トリメチルヒスチジン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン）のみのレベルでＡＤ被験者を非ＡＤ被験者からほぼ完全に分けることができることを見出した（図４－２）。したがって、ＰＣＡ法は、少数のＡＤ成分の使用でも、ＡＤ患者を非ＡＤ被験者から分けるのに有用であった。

【0240】

７．相関分析によって５種の代謝物群が明らかになった
これらの３３種のＡＤ代謝物が互いにどのように関連しているかについての洞察を得るために、本発明者等は、ピアソンの相関関数ｒを使用してＡＤ代謝物の間の関係を調べた。有意な正及び負の相関（０．８９＞ｒ＞０．５０又は－０．６８＜ｒ＜－０．５０）が３３種の代謝物の間に存在することが見出された。これらは、図５で強調表示されている（正；「Ｘ」なしの灰色、負；「Ｘ」ありの灰色）。７種の増加したＡＤマーカーのうちの５種が、キノリン酸、ジメチルグアノシン、プソイドウリジン、インドキシル硫酸、及びキヌレニン間で相関していた（０．８９～０．５７）ことが分かった。高い相関のこの目覚ましい発見によって、サブ群Ａの分類が少なくとも部分的に有効となった。さらに、これらの化合物は、他の多くの下位サブ群Ｂ、Ｃ、及びＤ化合物と負の相関（－０．６６～－０．５０）にあり、群Ａに対するこれらの化合物の推定される反対の傾向と一致している。

【0241】

興味深いことに、トリメチル化アンモニウム代謝物を含有していた群Ａの化合物と群Ｂの化合物との間に、且つ酸化還元物質（ＮＡＤＰ^＋、グルタチオンジスルフィド）、メチルドナー（Ｓ－アデノシルメチオニン）、鉄及び亜鉛への結合（パントテン酸、グルコン酸）、及びエネルギー担体（ＡＴＰ）を含有する赤血球に豊富な代謝物を含む群Ａの化合物と群Ｃの化合物との間に、負の相関が存在する。群Ｂ及びＣの代謝物は群において相関しており、この場合も、Ｂ及びＣの分類が有効となる。群Ｂの代謝物は、これらが一般にトリメチル化アンモニウム基を含有することから、構造的に関連しており、このことは、これらが抗酸化性であることを示す。群Ｃは構造的に関連していないが、レドックス及びエネルギー代謝に関与するそのうちの３種（ＮＡＤＰ^＋、グルタチオンジスルフィド、及びＡＴＰ）は、高度に相関しており、赤血球中に豊富に存在している。同様に赤血球に豊富なグルコン酸は、亜鉛に結合することが知られており、亜鉛に結合することが知られているヒスチジンと相関している（０．５６）。群Ｄの１４種の代謝物が血漿中に豊富に存在しており、表３に示されているように、通常アミノ酸、ベタイン、ヌクレオシド、ケト（イソ）ロイシンの間などで内部相関している。例えば、トリプトファンとチロシンとの間の相関は０．７２である。残りの化合物（２－ヒドロキシ酪酸、ドデカノイルカルニチン）は、ほとんど相関していない。最後に、２種の高度に関連した代謝物の群Ｅ（カフェイン、ジメチルキサンチン；ｒ、０．７６）が公表された。カフェインがＡＤの軽減に有益であることを示す報告がある（考察を参照）。したがって、３３種のＡＤ代謝物を５種のＡ～Ｅサブ群にグループ化した。これらは、大部分において正の内部相関があるが、群Ａは、異なる程度でＢ～Ｅと負に相互作用する。

【0242】

８．ＨＥと比較したＡＤ被験者のヒートマップ表示
８人のＡＤ患者及び８人のＨＥ被験者における３３種のＡＤ化合物の存在量データを使用して、ヒートマップを構築した（図６）。ＡＤ患者（＃１～８）において、７種の化合物（キノリン酸からアデノシンまで）が増加し、その一方で、残りの２６種の化合物が減少した（図の説明文を参照）。実際に、ＡＤ被験者の大部分は、７種の増加した化合物について平均超のマップユニット（＞５０）を見せたが、ＨＥ被験者では、増加した７種の化合物についてのマップユニットの大部分が平均未満のレベル（＜５０）を示し、これによって、これらの化合物の減少の証明がもたらされた。被験者＃６（ＡＤ患者）の場合、Ｎ６－アセチルリシンの存在量は、平均（４７．９）に近かった。それ以外について、他の６種の代謝物は、平均を上回り（＞５０、５２～８０）、「Ｘ」セルなしの灰色を示す。顕著なのは、ＡＤ患者では７種の化合物がほぼ均一に増加し、その一方で、ＨＥ被験者ではレベルが大部分において５０未満であり、平均からの低下である「Ｘ」ありの灰色を表すことである。したがって、これらの７種のマーカーは、実際にＡＤ患者では増加したが、健康な被験者では減少した。これらの７種の化合物は、ＡＤの増加マーカーの適切な候補である。

【0243】

他方で、上部のＳ－メチルエルゴチオネインから下部のジメチルキサンチンまでの２６種の代謝物の存在量は、ＡＤ患者の平均を大幅に下回った（＜５０、「Ｘ」セルありの灰色を示す）。それとは全く対照的に、ＨＥ被験者の大多数は、平均を上回るそれらのレベルを示した（＞５０、「Ｘ」なしの灰色）。グルタチオンジスルフィド、ＮＡＤＰ^＋、及びエルゴチオネインは、ＡＤとＨＥとの間で最も際立った乖離を示し、酸化還元及び抗酸化化合物の低下が、２６種のＡＤ血液化合物のなかでもＡＤ被験者における主要な低下であり得ることを提示している。

【0244】

（材料、方法、及び手順）
参加者
健康な８人の若者及び８人の高齢者のボランティア、並びに国立病院機構琉球病院に入院している８人のＡＤ患者がこの研究に被験者として参加した（情報は表１に要約されている）。

【0245】

倫理声明
Ｗｉｔｔｅｎ、インフォームドコンセントは、ヘルシンキ宣言に従ってすべての参加者から得た。すべての実験を、関連する日本の法律及び機関のガイドラインに準拠して実施した。すべてのプロトコルが、琉球病院のヒト研究倫理委員会及び沖縄科学技術大学院大学（ＯＩＳＴ）のヒト対象研究審査委員会によって承認された。

【0246】

化学薬品及び試薬
代謝物同定のための標準は、前もって説明したように商業的な供給元から購入した（Ｃｈａｌｅｃｋｉｓ等２０１４；Ｃｈａｌｅｃｋｉｓ等２０１６；Ｔｅｒｕｙａ等２０１９）。ＬＣ－ＭＳグレードのアセトニトリル、メタノール、及び超純水は、富士フイルム和光純薬株式会社（大阪、日本）から得た。

【0247】

血液サンプルの調製
メタボロミクスサンプルは、前もって説明したように調製した。簡単に言うと、静脈血液サンプルを朝に朝食前にヘパリン化チューブに取った。サンプリング前に少なくとも８時間絶食するように被験者に指示した。絶食中、被験者は自由に水を摂取した。直ちに、０．２ｍＬの血液を１．８ｍＬの５５％メタノール中において－４０℃でクエンチした。それぞれ１０ｎｍｏｌのＨＥＰＥＳ及びＰＩＰＥＳを各サンプルに添加して、標準として用いた。簡単なボルテックス処理の後に、サンプルをＡｍｉｃｏｎＵｌｔｒａ１０ｋＤａカットオフフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ビレリカ、米国）に移して、タンパク質及び細胞片を除去した。真空蒸発によるサンプルの濃縮後に、各サンプルを４０μＬの５０％アセトニトリルに再懸濁し、説明したように、ＬＣ－ＭＳシステムへの注入のたびに１μＬを使用した。

【0248】

ＬＣ－ＭＳ分析
非標的ＬＣ－ＭＳ条件は、前述の通りであった。簡単に言うと、ＬＣ－ＭＳデータは、ＬＴＱＯｒｂｉｔｒａｐ質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、マサチューセッツ州ウォルサム、米国）に結合されたＵｌｔｉｍａｔｅ３０００ＤＧＰ－３６００ＲＳＨＰＬＣシステム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、マサチューセッツ州ウォルサム、米国）を使用して得た。ＬＣ分離をＺＩＣ－ｐＨＩＬＩＣカラム（ＭｅｒｃｋＳｅＱｕａｎｔ、ウメオ、スウェーデン、１５０ｍｍ×２．１ｍｍ、粒径５μｍ）で実施した。アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭの炭酸アンモニウム緩衝液ｐＨ９．３（Ｂ）を移動相として使用し、線形勾配溶出は、１００μＬ／ｍＬの流速にて、３０分にわたってＡ８０～２０％であった。質量分析計は、１００～１０００ｍ／ｚのスキャン速度及び自動データ依存型ＭＳ／ＭＳフラグメンテーションスキャンでのフルスキャンモードで操作した。

【0249】

ＬＣ－ＭＳデータ処理及びピーク特性
着目される代謝物のピーク面積は、ＭＺｍｉｎｅ２ソフトウェアを使用して測定した（Ｐｌｕｓｋａｌ等２０１０）。データ分析手順及びパラメータは、前もって説明した通りである。本発明者等は、標準又はＭＳ／ＭＳ分析を使用して確認された１２４種の血中代謝物を分析した。それらのピーク面積に応じて、代謝物存在量を３種の群（Ｈ、Ｍ、及びＬ）に分類した。Ｈは高いピーク面積を有する化合物（＞１０^８ＡＵ）、Ｍは中程度のピーク面積を有する化合物（１０^７～１０^８ＡＵ）、Ｌは低いピーク面積を有する化合物（＜１０^７ＡＵ）を示す（表２－１～２－５）。

【0250】

統計分析
ＭＺｍｉｎｅ２によって処理されたピークデータを、スプレッドシート形式にエクスポートし、Ｒ統計ソフトウェア（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒ－ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ）で分析した。統計分析は、マンホイットニーＵ検定を使用して実施した。統計的有意性は、ｐ＜０．０５で確立された。Ｑ値は、ベンジャミーニ・ホッホベルク法を使用して計算した。主成分（ＰＣ）のスコアプロットは、ＳＩＭＣＡ－Ｐ＋ソフトウェア（ＵｍｅｔｒｉｃｓＩｎｃ．、ウメア、スウェーデン）によって生成した。ヒートマップは、各代謝物の標準化された存在量データを表す。Ｔスコアは、以下の式から計算した：Ｔスコア＝［（サンプルピーク面積－母集団ピーク面積の平均）×１０／母集団ピーク面積の標準偏差］＋５０。したがって、平均及び標準偏差は、それぞれ５０及び１０である。

【0251】

データ及び資料の入手可能性
ｍｚＭＬ形式の生のＬＣ－ＭＳデータは、ＭｅｔａｂｏＬｉｇｈｔｓリポジトリ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｍｅｔａｂｏｌｉｇｈｔｓ）からアクセス可能である。２４人の被験者のデータは、アクセッション番号ＭＴＢＬＳ２１０９で入手可能である。

【0252】

（考察）
この研究において、本発明者等は、ＡＤ血液において減少した２６種の代謝物が、酸化還元化合物、抗酸化化合物、エネルギー供給化合物、及びトリメチルアンモニウム化合物を含有していることを示した。具体的には、グルタチオンジスルフィド、ＮＡＤＰ^＋、ＡＴＰ、トリメチルトリプトファン、トリメチルチロシン、トリメチルフェニルアラニン、エルゴチオネイン、及びＳ－メチルエルゴチオネインが、それらの存在量において、ＡＤ被験者とＨＥ被験者との間の最も際立った区別をもたらした。対照的に、本発明者等は、脳機能に対して阻害剤又は毒物として作用する可能性が高い７種のＡＤマーカー（キノリン酸、キヌレニン、アデノシン、ジメチルグアノシン、インドキシル硫酸、及びプソイドウリジン、及びＮ６－アセチルリシン）の増加を見出した。したがって、包括的なメタボロミクス及びピアソン相関分析によって、存在量において反対の挙動を示した２つのタイプの代謝物（サブ群Ａ及びＢ～Ｅ）が明らかになった。

【0253】

これらの合計３３種のＡＤマーカー代謝物を、ＨＥとの比較でＡＤ患者の全血において同定した。本発明者等は統計分析（ｐ値及びｑ値）を採用し、そのどちらによっても統計的結果が確認された。相関分析によって、本発明者等は、これらを５種（Ａ～Ｅ）のサブ群に分類することができた（図５）。ＡＤ患者では、群Ａの７種の化合物が増加し、その一方で、２６種の化合物（Ｂ～Ｅのサブ群）は減少した。文献では、これらのうちの１１種はＡＤに関与していることがすでに報告されているため、２２種は新規である（表３に示されている）。Ａの７種の化合物は、トリプトファン分解及びヌクレオシド代謝に関連する酸化化合物を含有していた。そのうちの５種は、高度に相関している。文献から判断すると、これらは、阻害剤及び／又は毒物若しくは廃棄物として作用し得る（Ｍｕｔｓａｅｒｓ等２０１３；Ｖａｎｈｏｌｄｅｒ等２００３）。キヌレニン、キノリン酸（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ及びＢｒｅｗ２００２）、並びにインドキシル硫酸は、脳を標的とし、ＡＤを悪化させ得る（Ａｄｅｓｓｏ等２０１７）。Ｎ６－アセチルリシンは、ＡＤ脳におけるアセチル化タウ及びα－チューブリンの蓄積に関連し得る（Ｃｏｈｅｎ等２０１３；Ｚｈａｎｇ等２０１５）。

【0254】

群Ｂの６種の化合物は、おそらく抗酸化物質として作用するエルゴチオネインを含むトリメチルアンモニウム部分を含有していたため、群Ｂは、ＡＤに対して付随的に、群Ａに逆らって作用し得る。したがって、群Ｂの化合物の減少もＡＤの進行を引き起こし得る（図７）。同様の結果が、軽度認知障害を有するフレイル患者について得られた（Ｋａｍｅｄａ等２０２０）。エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、トリメチルヒスチジン、トリプトファン、及びメチオニンの減少は、認知能力が低下したフレイルにおいて観察された。グルタチオン、ＮＡＤＰ^＋、パントテン酸、Ｓ－アデノシルメチオニン、エネルギー担体、及び金属（亜鉛）担体からなる６種の群Ｃは、赤血球中に豊富に存在している。それらの作用は、ＡＤに対して直接的又は間接的に抵抗し得る。アミノ酸、ヌクレオシド、コリン、及びカルニチンを含有する群Ｄの１２種の化合物は、血漿に豊富な化合物であり、供給及び分解のための他の代謝物の作用を支え得る。最後のＥの２種の化合物は、カフェイン及びジメチルキサンチンである（以下を参照）。したがって、本発明者等は、これらのＢ～Ｅ代謝物が、すべてではないにしろ、ＡＤ発症の抑制に関与していると考えている（図７）。

【0255】

ＡＤ患者では、カフェイン、抗酸化プリン、及びその誘導体であるジメチルキサンチン（高度に０．７６相関）が縮小している。カフェインは、その抗酸化プリン活性を理由に、認知力低下に対する可能な保護剤であり得るため、ＡＤに対するそれらの関係が調査されている（Ｋｏｌａｈｄｏｕｚａｎ及びＨａｍａｄｅｈ２０１７；Ｓｃ及びＭｕｒａｌｉｄｈａｒａ２０１６）。ここで、本発明者等は、アデノシンが群Ａに属し、ＡＤにおいてそのレベルを１．５倍増加させたことを示した。カフェインは、アデノシンのアンタゴニストであることが知られている（Ｒｉｂｅｉｒｏ及びＳｅｂａｓｔｉａｏ２０１０）。したがって、カフェインがアデノシンに対抗することから、なぜカフェインがＡＤ患者にとって有益であったのかを説明することができる（Ｆｌａｔｅｎ等２０１４；Ｒａｈｍａｎ２００９）。

【0256】

ＡＤ患者では、ミトコンドリア機能不全が報告されているため、ＡＴＰレベルが低減し得る（Ｂｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ及びＨａｌｌｉｗｅｌｌ２０１９；Ｃａｄｏｎｉｃ等２０１６）。実際に、この研究におけるＡＴＰのレベルは、ＡＤ被験者では縮小し（０．８３）、特にヒートマップの結果において明らかであった（図６）。ＡＴＰは、ＡＤでは明らかに低減し、その一方で、このレベルは、ＨＥ被験者では平均近くであるか、又はこれを上回っていた（図６）。相関分析では、ＡＴＰ濃度は、サブ群Ｂ、Ｃ、及びＤの１０種の化合物と正の相関（ｒ＞０．５０）にあった（図５）ため、ＡＴＰのレベルは、酸化還元化合物、グルタチオン、ベタイン、エルゴチオネイン、Ｓ－メチルエルゴチオネイン、及びアミノ酸、例えば、グルタミン、トリプトファンを含む多くの代謝物の濃度に影響を与え得るか、又はこれによって影響を受け得る。したがって、ＡＴＰが多くの代謝物を介して脳内の抗酸化を補助する可能性は十分にあり得る。ＮＡＤＰ^＋及びグルタチオンジスルフィドは、ＡＴＰ及びエルゴチオネインのレベルを維持するのに相乗的であり得る。したがって、酸化還元ＮＡＤＰ^＋、抗酸化グルタチオン、及びおそらく神経保護的なトリメチル化アンモニウム化合物は、ＡＤに対する脳のミトコンドリアＡＴＰ産生レベルを維持するために、すべて一緒になって重複して機能し得る。群Ｄに属するグリセロホスホコリン及びドデカノイルカルニチンもミトコンドリア機能に有利な影響を与え得ることに留意されたい。

【0257】

トリメチル化アンモニウムイオンを有する合計９種の化合物（図３に図示されている）は、両親媒性化合物（親水性及び親油性の特性の両方を有する）であり、脂質多型のベースを形成し、それらすべてが、ＡＤ被験者におけるそれらの存在量の急激な低下を示した。低下の原因は、ＡＤ患者の脳におけるＲＯＳ（活性酸素種）の効果によるものであり得る。高度に秩序化された集合構造を形成する両親媒性化合物などのこれらの化合物は、いくつかの同様の役割を有し得る。さらに、これらの化合物は存在量が多い（レベルＨ、Ｈ－Ｍ、及びＨ－Ｌ）。これらは、脳内で主要な神経保護剤又は抗酸化物質として作用し得、それらのレベルは、抗酸化物質及びＲＯＳの両方に敏感である。さらに、ＡＤ患者の脳では、グリセロホスホコリンを分解する膜欠損が観察されている（Ｎｉｔｓｃｈ等１９９２）。

【0258】

プロテオミクス及びゲノム研究に対するメタボロミクス分析の利点は、検索薬（ｓｅａｒｃｈｄｒｕｇｓ）に対する関係にある。代謝物は人体に存在するため、これらは、薬物療法の研究に用いられ得る。現在の研究では、３３種の代謝物が将来の研究の明らかな標的である。それらの大部分は、ＡＤの臨床目的についてのそれらの可能性について全く研究していない。

【0259】

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【0260】

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【図1】