特表 2023-549055 複素環式スピロ化合物及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-22

(54)【発明の名称】複素環式スピロ化合物及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/10 20060101AFI20231115BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231115BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20231115BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20231115BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20231115BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231115BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20231115BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20231115BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20231115BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20231115BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20231115BHJP

【ＦＩ】

C07D487/10 CSP

A61P35/00

A61P11/00

A61P1/00

A61P1/18

A61P43/00 121

A61P43/00 111

A61K45/00

A61K31/517

A61K31/519

C07D519/00 301

C07D519/00 311

A61K31/52

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023524901

(86)(22)【出願日】2021-10-26

(85)【翻訳文提出日】2023-06-20

(86)【国際出願番号】 US2021056702

(87)【国際公開番号】W WO2022093856

(87)【国際公開日】2022-05-05

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/123913

(32)【優先日】2020-10-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ランマン，ブライアン・アラン

(72)【発明者】

【氏名】バナジー，アビシェク

(72)【発明者】

【氏名】チュウ－モイアー，マーガレット

(72)【発明者】

【氏名】ダイ，ドンチュン

(72)【発明者】

【氏名】カラー，マシュー・アール

(72)【発明者】

【氏名】ロペス，パトリシア

(72)【発明者】

【氏名】マー，ブー・バン

(72)【発明者】

【氏名】マノーニ，フランチェスコ

(72)【発明者】

【氏名】メディナ，ホセ・エム

(72)【発明者】

【氏名】ピックレル，アレクサンダー・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】タマヨ，ヌリア・エイ

(72)【発明者】

【氏名】ジュウ，カイ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C072

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA04

4C050BB02

4C050CC04

4C050EE02

4C050FF01

4C050GG01

4C050HH04

4C072MM01

4C072MM08

4C072MM10

4C072UU01

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZA591

4C084ZA592

4C084ZA661

4C084ZA662

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC412

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB02

4C086CB05

4C086CB07

4C086CB09

4C086CB22

4C086CB26

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZB26

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、Ｇ１２Ｃ変異ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤としての活性を有する式Ｉの化合物を提供する。

本開示は、この化合物を含む医薬組成物、使用、並びに肺癌、膵臓癌、及び結腸直腸癌を含むがこれらに限定されない癌などの特定の障害を治療する方法も提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物

【化1】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルコキシ、－（ＣＨ_２）－Ｃ_１～４ジアルキルアミノ、アジリジン－１－イル－メチル、アゼチジン－１－イル－メチル、ピロリジン－１－イル－メチル、ピペリジン－１－イル－メチル、又はモルホリン－１－イル－メチルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１－４アルコキシ、又はＣ_１～４ハロアルコキシであり、
任意選択的に、１つのＲ^１及びＲ^２は、これらが結合する炭素原子と共に、

【化2】

基を形成し、
Ｒ^３は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＣＨ_２ＣＮ、又はＣ_１～４アルコキシであり、前記同じ炭素原子に結合した２つの置換基Ｒ^３は、任意選択的に、前記炭素原子と共にＣ_３～６シクロアルキル又はカルボニル基を形成し、
Ａは、出現ごとに独立して、ＣＲ^３Ｒ^３又は不在であり、
Ｒ^４は、Ｚ^１－ＣＨ（Ｚ^２－Ｒ^５）－ＣＨ_２－Ｒ^６であり、
Ｚ^１は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）、又はＣＨ_２であり、
Ｚ^２は、不在又はＣＨ_２であり、
Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５～６員ヘテロアリールであり、
前記フェニルは、任意選択的に、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、及びＣ_１～３ハロアルコキシから選択される１～３個の置換基で置換され、
前記ヘテロアリールは、任意選択的に、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、及びＣ_１～４ハロアルコキシから選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ^６は、－ＣＯ（ＮＲ^７Ｒ^７）、フェニル、５，５－ジメチル－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン－２－イル、又は５～６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、任意選択的に、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、及びＣ_１～４ハロアルコキシから選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ^７は、出現ごとに独立して、Ｈ、又はＣ_１～４アルキルであり、
Ｘ^１は、ＣＲ^８又はＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ^３は、Ｃ又はＮであり、
Ｘ^４は、Ｃ又はＮであり、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４ハロアルコキシ、Ｃ_３～５シクロアルキル、又はＣ_３～５シクロハロアルキルであり、
Ｂは、それが結合した原子と共に、４～７員の完全飽和、完全不飽和、又は部分的不飽和の炭素環又は複素環系を形成し、
前記複素環系は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含み、
前記環系は、任意選択的に１～５個の置換基Ｒ^９で置換され、
Ｒ^９は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４ハロアルコキシ、Ｃ_３～５シクロアルキル、Ｃ_３～５シクロハロアルキル、フェニル、又は５～６員ヘテロアリールであり、
前記Ｃ_１～６アルキルは、任意選択的に、－ＣＯ（Ｃ_１～４アルキルアミノ）又は－ＣＯ（Ｃ_１～４ジアルキルアミノ）で置換され、
前記フェニルは、任意選択的に、１～３個の独立して選択されるハロゲンで置換され、
前記ヘテロアリールは、任意選択的に、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
２つの置換基Ｒ^９は共に、任意選択的に－（ＣＨ_２）_ｎ－基を形成して、前記２つの置換基Ｒ^９が結合した環原子又は複数の環原子と共に環を形成し、前記－（ＣＨ_２）_ｎ－基は、任意選択的に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子で置換された１つの－ＣＨ_２－基を有し、
ｎは、１、２、３、又は４である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^３は－ＣＮではないか、或いは、
Ｚ^２は不在であり、Ｒ^５は２－シアノフェニルであるか、或いは、
Ｒ^５はピラゾール－３－イル、２－メチルではないか、或いは、
Ｂは、

【化3】

ではない、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

前記化合物は、
（３Ｒ）－３－（３－シアノフェニル）－Ｎ－メチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）プロパンアミド；
（３Ｓ）－３－（（２－（（７Ｓ）－７－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
１－（６－（４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（３Ｓ）－３－（（２－（８－シアノ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（２－シアノフェニル）－Ｎ－メチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）プロパンアミド；
（３Ｒ）－３－（２－シアノフェニル）－Ｎ－メチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）プロパンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（８－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－（２－プロパニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；又は
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ヘキサンアミドではない、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

前記化合物は、２ｈ結合交換アッセイ又は２０ｈ結合交換アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

各Ｒ^１はＨである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

１つのＲ^１及びＲ^２は、これらが結合する炭素原子と共に、

【化4】

基を形成する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^２は、Ｈ、又はＣ_１～４ハロアルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^２は、Ｈ、又はＣＦ_３である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^２はＨである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^３は、Ｈ、又はハロゲンである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^３は、Ｈ、又はＦである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^３はＨである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

一方のＡは不在であり、もう一方のＡはＣＲ^３Ｒ^３である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

両方のＡが不在である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

【化5】

は、

【化6】

である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

【化7】

は、

【化8】

である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

【化9】

は、

【化10】

である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｚ^１はＮＨである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

Ｚ^２はＣＨ_２である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ｚ^２は不在である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキル又はフェニルであり、前記フェニルは、任意選択的に－ＣＮで置換される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

Ｒ^５は、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、フェニル、又は３－シアノフェニルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

Ｒ^５は－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

Ｒ^６は、－ＣＯ（ＮＲ^７Ｒ^７）、５，５－ジメチル－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン－２－イル、又は５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、任意選択的に、１～３個のＣ_１～４アルキル置換基で置換され、
Ｒ^７は、出現ごとに独立して、Ｈ、又はＣ_１～４アルキルである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

Ｒ^６は、－ＣＯ（ＮＨＲ^７）、又は５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、任意選択的に、１個のＣ_１～４アルキル置換基で置換され、
Ｒ^７は、Ｃ_１～４アルキルである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

Ｒ^６は、－ＣＯ（ＮＨＣＨ_３）、５，５－ジメチル－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン－２－イル、又は５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２－オキサゾール、１，３－オキサゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３－チアゾール、又は１，３，４－チアジアゾールであり、前記ヘテロアリールは、任意選択的に、１個のＣ_１～４アルキル置換基で置換される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

Ｒ^６は、－ＣＯ（ＮＨＣＨ_３）、又は５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、イミダゾール、１，２－オキサゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、又は１，２，３－トリアゾールであり、前記ヘテロアリールは、任意選択的に１個のメチル基で置換される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

Ｒ^４は、

【化11】

である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

Ｒ^４は、

【化12】

である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項30】

Ｘ^１は、ＣＲ^８である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

Ｘ^１は、Ｎである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

Ｘ^２は、ＣＨである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項33】

Ｘ^２は、Ｎである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

Ｘ^３は、Ｃである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項35】

Ｘ^３は、Ｎである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項36】

Ｘ^４は、Ｃである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項37】

Ｘ^４は、Ｎである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項38】

Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＮであり、Ｘ^３はＣであり、Ｘ^４はＣであるか、或いは
Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｘ^３はＣであり、Ｘ^４はＣであるか、或いは
Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＮであり、Ｘ^３はＮであり、Ｘ^４はＣであるか、或いは
Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｘ^３はＣであり、Ｘ^４はＮである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項39】

Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＮであり、Ｘ^３はＣであり、Ｘ^４はＣであるか、或いは
Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｘ^３はＣであり、Ｘ^４はＣである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項40】

Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＮであり、Ｘ^３はＣであり、Ｘ^４はＣである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項41】

Ｂは、それが結合した原子と共に、

【化13】

から選択される環系を形成し、
前記環系は、任意選択的に１～５個の置換基Ｒ^９で置換される、請求項１～３４、３６、及び３８～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項42】

Ｂは、それが結合した原子と共に、

【化14】

から選択される環系を形成し、
前記環系は、任意選択的に１～５個の置換基Ｒ^９で置換される、請求項１～３４、３６、及び３８～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項43】

Ｂは、それが結合した原子と共に、

【化15】

から選択される環系を形成する、請求項１～３４、３６、及び３８～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項44】

前記環系は、任意選択的に１～２個の置換基Ｒ^９で置換され、
Ｒ^９は、出現ごとに独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_３～５シクロアルキル、又は５～６員ヘテロアリールである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項45】

前記環系は、任意選択的に１～２個の置換基Ｒ^９で置換され、
Ｒ^９は、出現ごとに独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_３～５シクロアルキル、又は５員ヘテロアリールである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項46】

前記環系は、任意選択的に１～２個の置換基Ｒ^９で置換され、
Ｒ^９は、出現ごとに独立して、Ｃｌ、－ＣＮ、アセチル、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、又は１，３－チアゾリルである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項47】

前記環系は、任意選択的に１～２個の置換基Ｒ^９で置換され、
Ｒ^９は、出現ごとに独立して、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、又は１，３－チアゾリルである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項48】

前記化合物は、
（Ｓ）－３－（（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（３－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１－イソキノリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（（８Ｒ）－８－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（６－アセチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－メチル－５－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（５－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）［１，３］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
５，５－ジメチル－２－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）ペンチル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（（８Ｓ）－８－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（９－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
１－（６－（４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－（２－プロパニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（３－シアノフェニル）－Ｎ－メチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）プロパンアミド；
１－（６－（４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（（（２Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－メチル－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（３Ｓ）－３－（（２－（（７Ｒ）－７－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７－シアノ－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（２－（８－フルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（２－（８－フルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７－クロロ－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（６－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（トリフルオロメチル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（１，３－チアゾール－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７－シクロプロピル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（３Ｓ）－３－（（７－シクロプロピル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（６－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７－メトキシ－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１，３－チアゾール－２－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１，２－オキサゾール－３－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（３Ｓ）－３－（（７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ－メチル－４－フェニルブタンアミド；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（（（２Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－メチル－２－ペンタニル）アミノ）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
１－（６－（４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１，３－オキサゾール－２－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－メチル－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）－２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（１，３－チアゾール－２－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；又は
（Ｓ）－２－（（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－Ｎ，４－ジメチルペンタンアミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項49】

前記化合物は、
（３Ｓ）－３－（（２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－（２－プロパニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（１，３－チアゾール－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７－シクロプロピル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７－シクロプロピル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７－メトキシ－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１，２－オキサゾール－３－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（（（２Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－メチル－２－ペンタニル）アミノ）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；又は
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（１，３－チアゾール－２－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミドである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項50】

請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項51】

薬剤として使用するための、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５０に記載の医薬組成物。

【請求項52】

癌の治療に使用するための、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５０に記載の医薬組成物。

【請求項53】

１つ以上の細胞が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する、癌の治療に使用するための、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５０に記載の医薬組成物。

【請求項54】

前記癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、請求項５２又は５３に記載の使用のための、化合物又は医薬組成物。

【請求項55】

癌を治療するための薬剤の調製における、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５０に記載の医薬組成物の使用。

【請求項56】

癌を治療するための薬剤の調製における、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５０に記載の医薬組成物の使用であって、１つ以上の細胞が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する、使用。

【請求項57】

前記癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、請求項５５又は５６に記載の使用。

【請求項58】

癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。

【請求項59】

癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、１つ以上の細胞が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する、方法。

【請求項60】

前記癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、請求項５８又は５９に記載の方法。

【請求項61】

前記癌が、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌、又は黒色腫である、請求項５８又は５９に記載の方法。

【請求項62】

前記癌は非小細胞肺癌である、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記癌は結腸直腸癌である、請求項６１に記載の方法。

【請求項64】

前記癌は膵臓癌である、請求項６１に記載の方法。

【請求項65】

前記対象は、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与される前に前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有すると判定された癌を有している、請求項５８～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、前記第２の化合物は、オーロラキナーゼＡ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＥｒｂＢファミリー阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＫＩＦ１８Ａ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、又は１つ以上の化学療法剤である、請求項５８～６５のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月２７日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１２３９１３号明細書の利益を主張するものであり、この出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、Ｇ１２Ｃ変異ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤としての活性を有する化合物を提供する。本開示は、この化合物を含む医薬組成物、使用、並びに肺癌、膵臓癌、及び結腸直腸癌を含むがこれらに限定されない癌などの特定の障害を治療する方法も提供する。

【背景技術】

【0003】

１９８２年に最初のヒト癌遺伝子のうちの１つとして同定されて以来（Ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８２）、ＫＲＡＳ（カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ）は、ＭＡＰＫシグナル伝達経路における重要なノードとして、並行するエフェクター経路（例えばＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ）のネットワークにおける形質転換因子として（Ｖｏｊｔｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９８）、及び抗癌剤の潜在的標的として（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）、広範な学術的及び産業的研究の対象となってきた。ＭＡＰＫ経路（例えばＥＧＦＲ（Ｓｒｉｄｈａｒ ｅｔ ａｌ．，２００３）、ＢＲＡＦ（Ｈｏｌｄｅｒｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、及びＭＥＫ（Ｃａｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５）における上流及び下流ノードの阻害剤の開発における進歩があるにもかかわらず、ＫＲＡＳタンパク質は、歴史的に証明された直接的阻害への耐性を有する。

【0004】

ＫＲＡＳは、細胞外の分裂促進シグナル伝達を細胞内の増殖促進応答と連結させるＧタンパク質である。ＫＲＡＳは、細胞内の「オン／オフ」スイッチとしての役割を果たす。分裂促進因子の刺激によりＧＴＰとＫＲＡＳとの結合が誘導されて立体構造変化が生じ、これによりＫＲＡＳと下流エフェクタータンパク質との相互作用が可能となり、細胞増殖をもたらす。通常、増殖促進シグナル伝達は、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）の作用によって調節され、これは、ＫＲＡＳをそのＧＤＰ結合型の非増殖性状態に引き戻す。ＫＲＡＳの変異は、これらのＧＤＰ型状態とＧＤＰ結合型状態との間のＫＲＡＳの調節されたサイクリングを損ない、ＧＤＰ結合型の活性状態の蓄積及び細胞増殖の失調をもたらす（Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。

【0005】

変異ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤を開発する試みは、タンパク質表面に新薬の開発につながるポケット（ｄｒｕｇｇａｂｌｅ ｐｏｃｋｅｔ）が存在しないために歴史的に妨げられてきた（Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。２０１３年に、Ｓｈｏｋａｔ及び共同研究者は、ＧＤＰ－ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ上のこれまで認識されてこなかったアロステリックポケットに結合し、その後続の活性化を妨げた、ＫＲＡＳの一般的（Ｏ’Ｂｒｙａｎ，２０１９）発癌性変異体であるＫＲＡＳ^Ｇ１２の共有結合阻害剤を同定した（Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。この発見は、ＫＲＡＳ阻害剤の研究における重要な新しい成果をもたらし、最近になり、ＫＲＡＳ阻害剤がヒト臨床試験に参入するに至った。例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／：例えば、ＮＣＴ０３６００８８３＆ＮＣＴ０４１８５８８３（ＡＭＧ５１０）及びＮＣＴ０３７８５２４９（ＭＲＴＸ８４９）（最終アクセス日：２０２０年８月２９日）を参照されたい。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８２

【非特許文献2】Ｖｏｊｔｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９８

【非特許文献3】Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００３

【非特許文献4】Ｓｒｉｄｈａｒ ｅｔ ａｌ．，２００３

【非特許文献5】Ｈｏｌｄｅｒｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４

【非特許文献6】Ｃａｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５

【非特許文献7】Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７

【非特許文献8】Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ．，２０１４

【非特許文献9】Ｏ’Ｂｒｙａｎ，２０１９

【非特許文献10】Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，２０１３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

いくらかの進歩がもたらされたものの、癌などの障害を治療するための更なるＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤に対する必要性は依然として存在する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

第１に、本明細書では、式Ｉの化合物

【化1】

又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ^１は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルコキシ、－（ＣＨ_２）－Ｃ_１～４ジアルキルアミノ、アジリジン－１－イル－メチル、アゼチジン－１－イル－メチル、ピロリジン－１－イル－メチル、ピペリジン－１－イル－メチル、又はモルホリン－１－イル－メチルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１－４アルコキシ、又はＣ_１～４ハロアルコキシであり、
任意選択的に、１つのＲ^１及びＲ^２は、これらが結合する炭素原子と共に、

【化2】

基を形成し、
Ｒ^３は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロゲンＣＮ、ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＣＨ_２ＣＮ、又はＣ_１～４アルコキシであり、同じ炭素原子に結合した２つの置換基Ｒ^３は、任意選択的に、上記の炭素原子と共にＣ^３～６シクロアルキル又はカルボニル基を形成し、
Ａは、出現ごとに独立して、ＣＲ^３Ｒ^３又は不在であり、
Ｒ^４は、Ｚ^１－ＣＨ（Ｚ^２－Ｒ^５）－ＣＨ_２－Ｒ^６であり、
Ｚ^１は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）、又はＣＨ_２であり、
Ｚ^２は、不在又はＣＨ_２であり、
Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５～６員ヘテロアリールであり、
フェニルは、任意選択的に、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、及びＣ_１～３ハロアルコキシから選択される１～３個の置換基で置換され、
ヘテロアリールは、任意選択的に、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、及びＣ_１～４ハロアルコキシから選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ^６は、－ＣＯ（ＮＲ^７Ｒ^７）、フェニル、５，５－ジメチル－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン－２－イル、又は５～６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、任意選択的に、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、及びＣ_１～４ハロアルコキシから選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ^７は、出現ごとに独立して、Ｈ、又はＣ_１～４アルキルであり、
Ｘ^１は、ＣＲ^８又はＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ^３は、Ｃ又はＮであり、
Ｘ^４は、Ｃ又はＮであり、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４ハロアルコキシ、Ｃ_３～５シクロアルキル、又はＣ_３～５シクロハロアルキルであり、
Ｂは、それが結合した原子と共に、４～７員の完全飽和、完全不飽和、又は部分的不飽和の炭素環又は複素環系を形成し、
複素環系は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含み、
環系は、任意選択的に１～５個の置換基Ｒ^９で置換され、
Ｒ^９は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４ハロアルコキシ、Ｃ_３～５シクロアルキル、Ｃ_３～５シクロハロアルキル、フェニル、又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｃ_１～６アルキルは、任意選択的に、－ＣＯ（Ｃ_１～４アルキルアミノ）又は－ＣＯ（Ｃ_１～４ジアルキルアミノ）で置換され、
フェニルは、任意選択的に、１～３個の独立して選択されるハロゲンで置換され、
ヘテロアリールは、任意選択的に、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
２つの置換基Ｒ^９は共に、任意選択的に－（ＣＨ_２）_ｎ－基を形成して、２つの置換基Ｒ^９が結合した環原子又は複数の環原子と共に環を形成し、－（ＣＨ_２）_ｎ－基は、任意選択的に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子で置換された１つの－ＣＨ_２－基を有し、
ｎは、１、２、３、又は４である。

【0009】

第２に、本明細書では、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。

【0010】

第３に、本明細書では、癌の治療に使用するための、本明細書で上述した式Ｉの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物が提供される。

【0011】

ここで、本開示の実施形態を詳細に参照する。本開示の特定の実施形態が記載されるが、本開示の実施形態がこれらの記載された実施形態に限定されることを意図されないことは理解されるであろう。反対に、本開示の実施形態に対する参照は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の実施形態の趣旨及び範囲に包含され得る代替的形態、修正形態、及び均等物を包含することが意図される。

【発明を実施するための形態】

【0012】

実施形態１として、本明細書では、式Ｉの化合物

【化3】

又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ^１は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルコキシ、－（ＣＨ_２）－Ｃ_１～４ジアルキルアミノ、アジリジン－１－イル－メチル、アゼチジン－１－イル－メチル、ピロリジン－１－イル－メチル、ピペリジン－１－イル－メチル、又はモルホリン－１－イル－メチルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１－４アルコキシ、又はＣ_１～４ハロアルコキシであり、
任意選択的に、１つのＲ^１及びＲ^２は、これらが結合する炭素原子と共に、

【化4】

基を形成し、
Ｒ^３は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロゲンＣＮ、ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＣＨ_２ＣＮ、又はＣ_１～４アルコキシであり、同じ炭素原子に結合した２つの置換基Ｒ^３は、任意選択的に、上記の炭素原子と共にＣ^３～６シクロアルキル又はカルボニル基を形成し、
Ａは、出現ごとに独立して、ＣＲ^３Ｒ^３又は不在であり、
Ｒ^４は、Ｚ^１－ＣＨ（Ｚ^２－Ｒ^５）－ＣＨ_２－Ｒ^６であり、
Ｚ^１は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）、又はＣＨ_２であり、
Ｚ^２は、不在又はＣＨ_２であり、
Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５～６員ヘテロアリールであり、
フェニルは、任意選択的に、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、及びＣ_１～３ハロアルコキシから選択される１～３個の置換基で置換され、
ヘテロアリールは、任意選択的に、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、及びＣ_１～４ハロアルコキシから選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ^６は、－ＣＯ（ＮＲ^７Ｒ^７）、フェニル、５，５－ジメチル－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン－２－イル、又は５～６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、任意選択的に、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、及びＣ_１～４ハロアルコキシから選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ^７は、出現ごとに独立して、Ｈ、又はＣ_１～４アルキルであり、
Ｘ^１は、ＣＲ^８又はＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ^３は、Ｃ又はＮであり、
Ｘ^４は、Ｃ又はＮであり、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４ハロアルコキシ、Ｃ_３～５シクロアルキル、又はＣ_３～５シクロハロアルキルであり、
Ｂは、それが結合した原子と共に、４～７員の完全飽和、完全不飽和、又は部分的不飽和の炭素環又は複素環系を形成し、
複素環系は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含み、
環系は、任意選択的に１～５個の置換基Ｒ^９で置換され、
Ｒ^９は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４ハロアルコキシ、Ｃ_３～５シクロアルキル、Ｃ_３～５シクロハロアルキル、フェニル、又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｃ_１～６アルキルは、任意選択的に、－ＣＯ（Ｃ_１～４アルキルアミノ）又は－ＣＯ（Ｃ_１～４ジアルキルアミノ）で置換され、
フェニルは、任意選択的に、１～３個の独立して選択されるハロゲンで置換され、
ヘテロアリールは、任意選択的に、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
２つの置換基Ｒ^９は共に、任意選択的に－（ＣＨ_２）_ｎ－基を形成して、２つの置換基Ｒ^９が結合した環原子又は複数の環原子と共に環を形成し、－（ＣＨ_２）_ｎ－基は、任意選択的に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子で置換された１つの－ＣＨ_２－基を有し、
ｎは、１、２、３、又は４である。

【0013】

実施形態２として、本明細書では、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ^３は－ＣＮではないか、或いは、
Ｚ^２は不在であり、Ｒ^５は２－シアノフェニルであるか、或いは、
Ｒ^５はピラゾール－３－イル、２－メチルではないか、或いは、
Ｂは、

【化5】

ではない。

【0014】

実施形態３として、本明細書では、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、この化合物は、
（３Ｒ）－３－（３－シアノフェニル）－Ｎ－メチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）プロパンアミド；
（３Ｓ）－３－（（２－（（７Ｓ）－７－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
１－（６－（４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（３Ｓ）－３－（（２－（８－シアノ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（２－シアノフェニル）－Ｎ－メチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）プロパンアミド；
（３Ｒ）－３－（２－シアノフェニル）－Ｎ－メチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）プロパンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（８－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－（２－プロパニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；又は
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ヘキサンアミドではない。

【0015】

実施形態４として、本明細書では、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで化合物は、２ｈ結合交換アッセイ又は２０ｈ結合交換アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。

【0016】

実施形態５として、本明細書では、実施形態１～４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
各Ｒ^１はＨである。

【0017】

実施形態６として、本明細書では、実施形態１～４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
１つのＲ^１及びＲ^２は、これらが結合する炭素原子と共に、

【化6】

基を形成する。

【0018】

実施形態７として、本明細書では、実施形態１～５のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｒ^２は、Ｈ、又はＣ_１～４ハロアルキルである。

【0019】

実施形態８として、本明細書では、実施形態１～５のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｒ^２は、Ｈ、又はＣＦ_３である。

【0020】

実施形態９として、本明細書では、実施形態１～５のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｒ^２はＨである。

【0021】

実施形態１０として、本明細書では、実施形態１～９のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｒ^３は、Ｈ、又はハロゲンである。

【0022】

実施形態１１として、本明細書では、実施形態１～９のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｒ^３は、Ｈ、又はＦである。

【0023】

実施形態１２として、本明細書では、実施形態１～９のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｒ^３はＨである。

【0024】

実施形態１３として、本明細書では、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
一方のＡは不在であり、もう一方のＡはＣＲ^３Ｒ^３である。

【0025】

実施形態１４として、本明細書では、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
両方のＡが不在である。

【0026】

実施形態１５として、本明細書では、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで

【化7】

は、

【化8】

である。

【0027】

実施形態１６として、本明細書では、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで

【化9】

は、

【化10】

である。

【0028】

実施形態１７として、本明細書では、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで

【化11】

は、

【化12】

である。

【0029】

実施形態１８として、本明細書では、実施形態１～１７のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｚ^１はＮＨである。

【0030】

実施形態１９として、本明細書では、実施形態１～１８のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｚ^２はＣＨ_２である。

【0031】

実施形態２０として、本明細書では、実施形態１～１８のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｚ^２は不在である。

【0032】

実施形態２１として、本明細書では、実施形態１～２０のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキル又はフェニルであり、フェニルは、任意選択的に－ＣＮで置換される。

【0033】

実施形態２２として、本明細書では、実施形態１～２０のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｒ^５は、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、フェニル、又は３－シアノフェニルである。

【0034】

実施形態２３として、本明細書では、実施形態１～２０のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｒ^５は－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

【0035】

実施形態２４として、本明細書では、実施形態１～２３のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｒ^６は、－ＣＯ（ＮＲ^７Ｒ^７）、５，５－ジメチル－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン－２－イル、又は５員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、任意選択的に、１～３個のＣ_１～４アルキル置換基で置換され、
Ｒ^７は、出現ごとに独立して、Ｈ、又はＣ_１～４アルキルである。

【0036】

実施形態２５として、本明細書では、実施形態１～２３のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｒ^６は、－ＣＯ（ＮＨＲ^７）、又は５員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、任意選択的に、１個のＣ_１～４アルキル置換基で置換され、
Ｒ^７は、Ｃ_１～４アルキルである。

【0037】

実施形態２６として、本明細書では、実施形態１～２３のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｒ^６は、－ＣＯ（ＮＨＣＨ_３）、５，５－ジメチル－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン－２－イル、又は５員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２－オキサゾール、１，３－オキサゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３－チアゾール、又は１，３，４－チアジアゾールであり、ヘテロアリールは、任意選択的に、１個のＣ_１～４アルキル置換基で置換される。

【0038】

実施形態２７として、本明細書では、実施形態１～２３のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｒ^６は、－ＣＯ（ＮＨＣＨ_３）、又は５員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、イミダゾール、１，２－オキサゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、又は１，２，３－トリアゾールであり、ヘテロアリールは、任意選択的に１個のメチル基で置換される。

【0039】

実施形態２８として、本明細書では、実施形態１～１７のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｒ^４は、

【化13】

である。

【0040】

実施形態２９として、本明細書では、実施形態１～１７のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｒ^４は、

【化14】

である。

【0041】

実施形態３０として、本明細書では、実施形態１～２９のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｘ^１は、ＣＲ^８である。

【0042】

実施形態３１として、本明細書では、実施形態１～２９のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｘ^１は、Ｎである。

【0043】

実施形態３２として、本明細書では、実施形態１～３１のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｘ^２は、ＣＨである。

【0044】

実施形態３３として、本明細書では、実施形態１～３１のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｘ^２は、Ｎである。

【0045】

実施形態３４として、本明細書では、実施形態１～３３のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｘ^３は、Ｃである。

【0046】

実施形態３５として、本明細書では、実施形態１～３３のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｘ^３は、Ｎである。

【0047】

実施形態３６として、本明細書では、実施形態１～３５のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｘ^４は、Ｃである。

【0048】

実施形態３７として、本明細書では、実施形態１～３５のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｘ^４は、Ｎである。

【0049】

実施形態３８として、本明細書では、実施形態１～２９のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＮであり、Ｘ^３はＣであり、Ｘ^４はＣであるか、或いは
Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｘ^３はＣであり、Ｘ^４はＣであるか、或いは
Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＮであり、Ｘ^３はＮであり、Ｘ^４はＣであるか、或いは
Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｘ^３はＣであり、Ｘ^４はＮである。

【0050】

実施形態３９として、本明細書では、実施形態１～２９のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＮであり、Ｘ^３はＣであり、Ｘ^４はＣであるか、或いは
Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｘ^３はＣであり、Ｘ^４はＣである。

【0051】

実施形態４０として、本明細書では、実施形態１～２９のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＮであり、Ｘ^３はＣであり、Ｘ^４はＣである。

【0052】

実施形態４１として、本明細書では、実施形態１～３４、３６、及び３８～４０のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｂは、それが結合した原子と共に、

【化15】

から選択される環系を形成し、
環系は、任意選択的に１～５個の置換基Ｒ^９で置換される。

【0053】

実施形態４２として、本明細書では、実施形態１～３４、３６、及び３８～４０のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｂは、それが結合した原子と共に、

【化16】

から選択される環系を形成し、
環系は、任意選択的に１～５個の置換基Ｒ^９で置換される。

【0054】

実施形態４３として、本明細書では、実施形態１～３４、３６、及び３８～４０のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
Ｂは、それが結合した原子と共に、

【化17】

から選択される環系を形成する。

【0055】

実施形態４４として、本明細書では、実施形態１～４２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、
環系は、任意選択的に１～２個の置換基Ｒ^９で置換され、
Ｒ^９は、出現ごとに独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_３～５シクロアルキル、又は５～６員ヘテロアリールである。

【0056】

実施形態４５として、本明細書では、実施形態１～４２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、
環系は、任意選択的に１～２個の置換基Ｒ^９で置換され、
Ｒ^９は、出現ごとに独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_３～５シクロアルキル、又は５員ヘテロアリールである。

【0057】

実施形態４６として、本明細書では、実施形態１～４２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、
環系は、任意選択的に１～２個の置換基Ｒ^９で置換され、
Ｒ^９は、出現ごとに独立して、Ｃｌ、－ＣＮ、アセチル、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、又は１，３－チアゾリルである。

【0058】

実施形態４７として、本明細書では、実施形態１～４２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで
環系は、任意選択的に１～２個の置換基Ｒ^９で置換され、
Ｒ^９は、出現ごとに独立して、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、又は１，３－チアゾリルである。

【0059】

実施形態４８として、本明細書では、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、この化合物は、
（Ｓ）－３－（（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（３－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１－イソキノリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（（８Ｒ）－８－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（６－アセチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－メチル－５－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（５－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）［１，３］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
５，５－ジメチル－２－（（２Ｓ）－４－メチル－２－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）ペンチル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オン；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（（８Ｓ）－８－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（９－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
１－（６－（４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－（２－プロパニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（３－シアノフェニル）－Ｎ－メチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）プロパンアミド；
１－（６－（４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（（（２Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－メチル－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（３Ｓ）－３－（（２－（（７Ｒ）－７－（ヒドロキシメチル）－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７－シアノ－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（２－（８－フルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（２－（８－フルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７－クロロ－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（６－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（トリフルオロメチル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（１，３－チアゾール－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７－シクロプロピル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（３Ｓ）－３－（（７－シクロプロピル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（６－メチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７－メトキシ－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１，３－チアゾール－２－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１，２－オキサゾール－３－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（３Ｓ）－３－（（７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ－メチル－４－フェニルブタンアミド；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（（（２Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－メチル－２－ペンタニル）アミノ）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
１－（６－（４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１，３－オキサゾール－２－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－メチル－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）－２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（１，３－チアゾール－２－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；又は
（Ｓ）－２－（（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－Ｎ，４－ジメチルペンタンアミドである。

【0060】

実施形態４９として、本明細書では、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、この化合物は、
（３Ｓ）－３－（（２－（８，８－ジフルオロ－２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－（２－プロパニル）－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７，７－ジメチル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（１，３－チアゾール－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７－シクロプロピル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７－シクロプロピル－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
（３Ｓ）－３－（（７－メトキシ－２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１，２－オキサゾール－３－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（４－（（（２Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－メチル－２－ペンタニル）アミノ）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；
１－（６－（７，７－ジメチル－４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン；又は
（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（２－（２－（２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－７－（１，３－チアゾール－２－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミドである。

【0061】

前述の記載は単に本開示のある特定の態様をまとめたものであり、決して本開示を制限することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。

【0062】

配合物及び投与経路
開示される使用において、本明細書で開示される化合物を単独で投与することも可能であり得るが、投与される化合物は通常、医薬組成物中の活性成分として存在することになる。したがって、一実施形態では、本明細書では、本明細書で開示される化合物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び必要に応じて他の活性成分と併せて含む医薬組成物が提供される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ ａｎｄ Ｖｏｌｕｍｅ ＩＩ，ｔｗｅｎｔｙ－ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｏｙｄ Ｖ．Ａｌｌｅｎ Ｊｒ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｖｏｌ．１－３），Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９２；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（３ｒｄ Ｅｄ．），ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，２０００；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），ｆｉｒｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ ＧＤ Ｔｏｖｅｙ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８を参照されたい。一実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で開示される化合物を含む。

【0063】

本明細書で開示される化合物は、任意の好適な投与経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態及び目的の治療に有効な用量で投与され得る。本明細書で提供される化合物及び組成物は、例えば、経口、粘膜、局所、経皮、直腸、肺、非経口、鼻腔内、血管内、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、皮下、舌下、筋肉内、胸骨内、膣内に、又は注入技法によって、従来の薬学的に許容される賦形剤を含有する投薬単位配合物中で投与され得る。

【0064】

医薬組成物は、例えば、錠剤、咀しゃく錠剤、ミニ錠剤、カプレット、丸薬、ビーズ、硬カプセル、軟カプセル、ゼラチンカプセル、顆粒、粉剤、舐剤、貼付剤、クリーム、ジェル、サッシェ、マイクロニードルアレイ、シロップ、風味付きシロップ、ジュース、ドロップ、注射液、エマルション、マイクロエマルション、軟膏、エアロゾル、水性懸濁液、又は油性懸濁液の形態であり得る。医薬組成物は、通常、特定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で作製される。

【0065】

実施形態５０として、本明細書では、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。

【0066】

実施形態５１として、本明細書では、薬剤として使用するための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５０の医薬組成物が提供される。

【0067】

使用方法
本明細書に記載されるように（「定義」と題する節を参照されたい）、本明細書で説明される化合物は、全ての立体異性体、互変異性体、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含むものと理解される。したがって、本開示において提供される方法及び使用の範囲は、全てのこのような形態を用いる方法及び使用も包含するものと理解されるべきである。

【0068】

ヒトの治療に有用である他に、本明細書で提供される化合物は、哺乳類、齧歯類などを含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜の獣医学的治療に有用であり得る。例えば、ウマ、イヌ及びネコを含む動物を本明細書で提供される化合物で治療し得る。

【0069】

単剤療法
一実施形態では、本開示は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの変異に関連するとされる状態（例えば、癌）を含むがこれに限定されない疾患状態を治療するために本開示の化合物又は医薬組成物を使用する方法を提供する。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１２月３１日発行の米国特許第１０，５１９，１４６Ｂ２号明細書の、具体的には１９８段目の１行目から２０１段目の３６行目までの節を参照されたい。

【0070】

いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、以下を注意されたい：ＡＭＧ５１０は、本明細書に開示される化合物と同様に、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃを特異的且つ不可逆的に阻害する小分子である（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０の１２０８）。Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌは、「臨床前研究は、［ＡＭＧ５１０］が、ＫＲＡＳの重要な下流エフェクターである細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）の検出可能なリン酸化をほぼ全て阻害し、ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ腫瘍を有するマウスにおける持続的な完全腫瘍退縮をもたらしたことを示した」と報告している。（同書、下記の「生物学的評価」と題する節、Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９及びＬａｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０２０も参照されたい）。

【0071】

ＡＭＧ５１０を、非小細胞肺癌を有する５９人の対象、結腸直腸癌を有する４２人の対象、及びその他の腫瘍タイプを有する２８人の対象を含む腫瘍組織に対する局所分子検査によって同定された、組織学的に確認されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む局所進行性又は転移性の癌を有する１２９人の対象による第１相用量増加及び拡大試験で評価した（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０、１２０８～１２０９ページ）。Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌは、非小細胞肺癌で８８．１％、結腸直腸癌で７３．８％、及びその他の腫瘍タイプで７５．０％の疾病管理率（９５％ＣＩ）を報告している（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０、１２１３ページ、表３）。結論として、Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌによって報告される安定疾患（ＳＤ）又は部分的縮小（ＰＲ）のいずれかを示す癌のタイプは、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌、又は黒色腫であった（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０、１２１２ページ（図Ａ）、及び付録（５９ページ（図Ｓ５）及び６３ページ（図Ｓ６））。

【0072】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、下記の表に示す変化周期で発生する（Ｃｅｒａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。例えば、表は、非小細胞肺癌を有する対象の１１．６％が、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する癌を有することを示す。したがって、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃに特異的且つ不可逆的に結合する、本明細書で提供される化合物（下記の「生物学的評価」と題する節を参照されたい）は、下記の表に列挙される癌を含むがこれらに限定されない癌を有する対象の治療に有用である。

【0073】

【表1】

【0074】

実施形態５２として、本明細書では、癌の治療に使用するための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５０の医薬組成物が提供される。

【0075】

実施形態５３として、本明細書では、１つ以上の細胞が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する、癌の治療に使用するための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５０の医薬組成物が提供される。

【0076】

実施形態５４として、本明細書では、癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、実施形態５２又は５３の使用のための化合物又は医薬組成物が提供される。

【0077】

実施形態５５として、本明細書では、癌を治療するための薬剤の調製における、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５０の医薬組成物の使用が提供される。

【0078】

実施形態５６として、本明細書では、１つ以上の細胞が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する、癌を治療するための薬剤の調製における、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５０の医薬組成物の使用が提供される。

【0079】

実施形態５７として、本明細書では、癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、実施形態５５又は５６の使用が提供される。

【0080】

実施形態５８として、本明細書では、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、対象に、治療有効量の実施形態１～４９のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。

【0081】

実施形態５９として、本明細書では、１つ以上の細胞が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、対象に、治療有効量の実施形態１～４９のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。

【0082】

実施形態６０として、本明細書では、癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、実施形態５８又は５９の方法が提供される。

【0083】

実施形態６１として、本明細書では、癌が、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌、又は黒色腫である、実施形態５８又は５９の方法が提供される。

【0084】

実施形態６２として、本明細書では、肺癌が非小細胞肺癌である、実施形態６１の方法が提供される。

【0085】

実施形態６３として、本明細書では、肺癌が結腸直腸癌である、実施形態６１の方法が提供される。

【0086】

実施形態６４として、本明細書では、肺癌が膵臓癌である、実施形態６１の方法が提供される。

【0087】

実施形態６５として、本明細書では、対象が、化合物又はその薬学的に許容される塩を投与される前にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有すると判定された癌を有している、実施形態５８～６４のいずれか１つの方法が提供される。

【0088】

併用療法
本発明の開示は更に、他の経路、若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤、又は更には標的酵素の重複するセットが、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、併用治療の方法も提供する。一態様において、そのような治療には、相乗的又は相加的な治療効果をもたらすための、本開示の１つ又は複数の化合物と、化学療法剤、治療抗体及び放射線治療との併用が含まれるが、これらに限定されない。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１２月３１日発行の米国特許第１０，５１９，１４６Ｂ２号明細書の、具体的には２０１段目（３７行目）から２１２段目（４６行目）まで、及び２１９段目（６４行目）から２２０段目（３９行目）までの節を参照されたい。

【0089】

実施形態６６として、本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物は、オーロラキナーゼＡ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＥｒｂＢファミリー阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＫＩＦ１８Ａ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、又は１つ以上の化学療法剤である、実施形態５８～６５のいずれか１つの方法が提供される。

【0090】

一実施形態では、第２の化合物は、薬学的に許容される塩として投与される。別の実施形態では、第２の化合物は、第２の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与される。

【0091】

オーロラキナーゼＡ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がオーロラキナーゼＡ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0092】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なオーロラキナーゼＡ阻害剤としては、アリセルチブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）、セニセルチブ（ｃｅｎｉｓｅｒｔｉｂ）、ダヌセルチブ（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）、トザセルチブ（ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ）、ＬＹ３２９５６６８（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］メチル］－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸）、ＥＮＭＤ－２０７６（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－［（Ｅ）－２－フェニルエテニル］ピリミジン－４－アミン）、ＴＡＫ－９０１（５－（３－エチルスルホニルフェニル）－３，８－ジメチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－カルボキサミド）、ＴＴ－００４２０（４－［９－（２－クロロフェニル）－６－メチル－２，４，５，８，１２－ペンタザトリシクロ［８．４．０．０３，７］テトラデカ－１（１４），３，６，８，１０，１２－ヘキサエン－１３－イル］モルホリン）、ＡＭＧ９００（Ｎ－［４－［３－（２－アミノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル］オキシフェニル］－４－（４－メチルチオフェン－２－イル）フタラジン－１－アミン）、ＭＬＮ８０５４（４－［［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンザゼピン－２－イル］アミノ］安息香酸）、ＰＦ－０３８１４７３５（Ｎ－［２－［（１Ｒ，８Ｓ）－４－［［４－（シクロブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－１１－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１１－イル］－２－オキソエチル］アセトアミド）、ＳＮＳ－３１４（１－（３－クロロフェニル）－３－［５－［２－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）エチル］－１，３－チアゾール－２－イル］ウレア）、ＣＹＣ１１６（４－メチル－５－［２－（４－モルホリン－４－イルアニリノ）ピリミジン－４－イル］－１，３－チアゾール－２－アミン）、ＴＡＳ－１１９、ＢＩ ８１１２８３、及びＴＴＰ６０７が挙げられるが、これらに限定されない。

【0093】

ＡＫＴ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＡＫＴ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0094】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＡＫＴ阻害剤としては、アフレセルチブ（ａｆｕｒｅｓｅｒｔｉｂ）、カピバセルチブ（ｃａｐｉｖａｓｅｒｔｉｂ）、イパタセルチブ（ｉｐａｔａｓｅｒｔｉｂ）、ウプロセルチブ（ｕｐｒｏｓｅｒｔｉｂ）、ＢＡＹ１１２５９７６（２－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）、ＡＲＱ０９２（３－［３－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－５－フェニルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピリジン－２－アミン）、ＭＫ２２０６（８－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－９－フェニル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－オン）、ＳＲ１３６６８（インドロ［２，３－ｂ］カルバゾール－２，１０－ジカルボン酸、５，７－ジヒドロ－６－メトキシ－、２，１０－ジエチルエステル）、ＯＮＣ２０１（１１－ベンジル－７－［（２－メチルフェニル）メチル］－２，５，７，１１－テトラザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），５－ジエン－８－オン）、ＡＲＱ７５１（Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（３－アニリノ－７－クロロ－４－オキソキナゾリン－２－イル）ブチ－３－ニル］－３－クロロ－２－フルオロベンズアミド）、ＲＸ－０２０１、及びＬＹ２７８０３０１が挙げられるが、これらに限定されない。

【0095】

アルギナーゼ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がアルギナーゼ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0096】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なアルギナーゼ阻害剤としては、ヌミダルジスタット（ｎｕｍｉｄａｒｇｉｓｔａｔ）及びＣＢ２８０が挙げられるが、これらに限定されない。

【0097】

ＣＤＫ４／６阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＣＤＫ４／６阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0098】

本明細書で使用するとき、用語「ＣＤＫ４／６」は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４及び６を指し、これらは哺乳動物のセリン／スレオニンタンパク質キナーゼのメンバーである。

【0099】

本明細書で使用するとき、用語「ＣＤＫ４／６阻害剤」は、ＣＤＫ４及び／又は６の酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することが可能な化合物を指す。

【0100】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＣＤＫ４／６阻害剤としては、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、及びＰＦ－０６８７３６００（（ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－（ジフルオロメチル）－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル］－２－［［１－（メチルスルホニル１）－４－ピペリジニル］アミノ］）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0101】

一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブである。

【0102】

ＥｒｂＢファミリー阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＥｒｂＢファミリー阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0103】

本明細書で使用するとき、用語「ＥｒｂＢファミリー」とは、以下を含む哺乳動物膜貫通型タンパク質チロシンキナーゼファミリーのメンバーを指す：ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、及びＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）。

【0104】

本明細書で使用するとき、用語「ＥｒｂＢファミリー阻害剤」とは、ＥｒｂＢファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することが可能な薬剤、例えば化合物又は抗体を指す。１つ以上のＥｒｂＢチロシンキナーゼの調節又は阻害は、１つ以上のＥｒｂＢファミリーメンバーのキナーゼ酵素活性の調節若しくは阻害を介して、又はＥｒｂＢファミリーメンバーのホモ二量体化若しくはヘテロ二量体化を遮断することによって生じ得る。

【0105】

一実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、例えば抗ＥＧＦＲ抗体である。本明細書で提供される方法で使用するための例示的な抗ＥＧＦＲ抗体としては、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、及びセツキシマブが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体はセツキシマブである。一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体はパニツムマブである。

【0106】

別の実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ＨＥＲ２阻害剤、例えば抗ＨＥＲ２抗体である。本明細書で提供される方法で使用するための例示的な抗ＨＥＲ２抗体としては、ペルツズマブ、トラスツズマブ、及びトラスツズマブエムタンシンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0107】

更に別の実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤はＨＥＲ３阻害剤、例えばＨＭＢＤ－００１（Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）などの抗ＨＥＲ３抗体である。

【0108】

一実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体と抗ＨＥＲ２抗体との組み合わせである。

【0109】

一実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は不可逆的阻害剤である。本明細書で提供される方法で使用するための例示的な不可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤としては、アファチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ポジオチニブ、ＡＶ４１２（（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－メチル－３－（４－メチル－１－ピペラジニル）－１－ブチン－１－イル］－６－キナゾリニル］－２－プロペンアミド））、ＰＦ６２７４４８４（（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシ－６－キナゾリニル］－２－プロペンアミド）、及びＨＫＩ３５７（（Ｅ）－Ｎ－［４－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシキノリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミド）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0110】

一実施形態では、不可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤はアファチニブである。一実施形態では、不可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤はダコミチニブである。

【0111】

一実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は可逆的阻害剤である。本明細書で提供される方法で使用するための例示的な可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤としては、エルロチニブ、ゲフィチニブ、サピチニブ（ｓａｐｉｔｉｎｉｂ）、バルリチニブ、タルロキソチニブ（ｔａｒｌｏｘｏｔｉｎｉｂ）、ＴＡＫ－２８５（Ｎ－（２－（４－（（３－クロロ－４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）、ＡＥＥ７８８（（Ｓ）－６－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＢＭＳ５９９６２６（（３Ｓ）－３－モルホリニルメチル－［４－［［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］アミノ］－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－カルバメート）、及びＧＷ５８３３４０（Ｎ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６－［２－［（２－メチルスルホニルエチルアミノ）メチル］－１，３－チアゾール－４－イル］キナゾリン－４－アミン）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0112】

一実施形態では、可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤はサピチニブである。一実施形態では、可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤はタルロキソチニブである。

【0113】

ＥＲＫ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＥＲＫ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0114】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＥＲＫ阻害剤としては、ウリキセルチニブ、ラボキセルチニブ（ｒａｖｏｘｅｒｔｉｎｉｂ）、ＣＣ－９０００３（Ｎ－［２－［［２－［（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－メチルフェニル］プロパ－２－エンアミド）、ＬＹ３２１４９９６（６，６－ジメチル－２－［２－［（２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルエチル）チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン）、ＫＯ－９４７（１，５，６，８－テトラヒドロ－６－（フェニルメチル）－３－（４－ピリジニル）－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｇ］キナゾリン－７－オン）、ＡＳＴＸ０２９、ＬＴＴ４６２、及びＪＳＩ－１１８７が挙げられるが、これらに限定されない。

【0115】

ＦＡＫ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＦＡＫ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0116】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＦＡＫ阻害剤としては、ＧＳＫ２２５６０９８（２－［［５－クロロ－２－［（５－メチル－２－プロパン－２－イルピラゾール－３－イル）アミノ］ピリジン－４－イル］アミノ］－Ｎ－メトキシベンズアミド）、ＰＦ－００５６２２７１（Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［［［２－［（２－オキソ－１，３－ジヒドロインドール－５－イル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ］メチル］ピリジン－２－イル］メタンスルホンアミド）、ＶＳ－４７１８（２－［［２－（２－メトキシ－４－モルホリン－４－イルアニリノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ］－Ｎ－メチルベンズアミド）、及びＡＰＧ－２４４９が挙げられるが、これらに限定されない。

【0117】

ＦＧＦＲ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＦＧＦＲ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0118】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＦＧＦＲ阻害剤としては、フチバチニブ、ペミガチニブ、ＡＳＰ５８７８（２－［４－［［５－［（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）メトキシ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］エタノール）、ＡＺＤ４５４７（Ｎ－［５－［２－（３，５－ジメトキシフェニル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］ベンズアミド）、Ｄｅｂｉｏ１３４７（［５－アミノ－１－（２－メチル－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）ピラゾール－４－イル］－（１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン）、ＩＮＣＢ０６２０７９、Ｈ３Ｂ－６５２７（Ｎ－［２－［［６－［（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）カルバモイル－メチルアミノ］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］プロパ－２－エンアミド）、ＩＣＰ－１０５、ＣＰＬ３０４１１０、ＨＭＰＬ－４５３、及びＨＧＳ１０３６が挙げられるが、これらに限定されない。

【0119】

グルタミナーゼ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がグルタミナーゼ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0120】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なグルタミナーゼ阻害剤としては、テラグレナスタット、ＩＰＮ６００９０、及びＯＰ３３０が挙げられるが、これらに限定されない。

【0121】

ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0122】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＩＧＦ－１Ｒ阻害剤としては、シクツムマブ、ダロツズマブ、リンシチニブ、ガニツマブ、ロバツムマブ、ＢＭＳ－７５４８０７（（２Ｓ）－１－［４－［（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル］－Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２－メチルピロリジン－２－カルボキサミド）、ＫＷ－２４５０（Ｎ－［５－［［４－（２－ヒドロキシアセチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－２－［（Ｅ）－２－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）エテニル］フェニル］－３－メチルチオフェン－２－カルボキサミド）、ＰＬ２２５Ｂ、ＡＶＥ１６４２、及びＢＩＩＢ０２２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0123】

ＫＩＦ１８Ａ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＫＩＦ１８Ａ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0124】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＫＩＦ１８Ａ阻害剤としては、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０２０／０２３９４４１号明細書、国際公開第２０２０／１３２６４９号パンフレット、同第２０２０／１３２６５１号パンフレット、及び同第２０２０／１３２６５３号パンフレットに開示される阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0125】

ＭＣＬ－１阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＭＣＬ－１阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0126】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＭＥＫ阻害剤としては、ムリザトクラクス（ｍｕｒｉｚａｔｏｃｌａｘ）、タポトクラクス（ｔａｐｏｔｏｃｌａｘ）、ＡＺＤ５９９１（（３ａＲ）－５－クロロ－２，１１，１２，２４，２７，２９－ヘキサヒドロ－２，３，２４，３３－テトラメチル－２２Ｈ－９，４，８－（メタンイミノメチノ（ｍｅｔｈｅｎｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｎｏ））－１４，２０：２６，２３－ジメテノ－１０Ｈ，２０Ｈ－ピラゾロ［４，３－１］［２，１５，２２，１８，１９］ベンゾオキサジチアジアザシクロヘキサコシン－３２－カルボン酸）、ＭＩＫ６６５（（αＲ）－α－［［（５Ｓ）－５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチル－１－ピペラジニル）エトキシ］フェニル］－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ］－２－［［２－（２－メトキシフェニル）－４－ピリミジニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸）、及びＡＢＢＶ－４６７が挙げられるが、これらに限定されない。

【0127】

一実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤はムリザトクラクスである。別の実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤はタポトクラクスである。

【0128】

ＭＥＫ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＭＥＫ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0129】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＭＥＫ阻害剤としては、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ＰＤ－３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド）、ＡＺＤ８３３０（２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド）、ＧＤＣ－０６２３（５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド）、ＲＯ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソオキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド）、ＴＡＫ－７３３（３－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７－ジオン）、ＰＤ０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド）、ＣＩ－１０４０（２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド）、ＰＤ３１８０８８（５－ブロモ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド）、ＰＤ９８０５９（２－（２－アミノ－３－メトキシフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン）、ＰＤ３３４５８１（Ｎ－［５－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－モルホリンエタンアミン）、ＦＣＮ－１５９、ＣＳ３００６、ＨＬ－０８５、ＳＨＲ ７３９０、及びＷＸ－５５４が挙げられるが、これらに限定されない。

【0130】

一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。

【0131】

ｍＴＯＲ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0132】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なｍＴＯＲ阻害剤としては、エベロリムス、ラパマイシン、ゾタロリムス（ＡＢＴ－５７８）、リダフォロリムス（デフォロリムス、ＭＫ－８６６９）、サパニセルチブ、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ビスツセルチブ、ダクトリシブ、Ｔｏｒｉｎ－１（１－（４－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－９－（キノリン－３－イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン）、ＧＤＣ－０３４９（（Ｓ）－１－エチル－３－（４－（４－（３－メチルモルホリノ）－７－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ウレア）、及びＶＳ－５５８４（ＳＢ２３４３，（５－（８－メチル－２－モルホリン－４－イル－９－プロパン－２－イルプリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0133】

一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムスである。

【0134】

ＰＤ－１阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＰＤ－１阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0135】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＰＤ－１阻害剤としては、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、カムレリズマブ（ＳＨＲ１２１０）、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、トリパリマブ（ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）（ＪＳ００１）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２、ＷＢＰ－２８５）、ＩＮＣＭＧＡ０００１２（ＭＧＡ０１２）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、及び参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，６４０，５０４Ｂ２号明細書（「Ａｎｔｉ－ＰＤ－１ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ａ」６６段目の５６行目から６７段目の２４行目、及び６７段目の５４～５７行目）に記載される抗ＰＤ－１抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0136】

一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はペムブロリズマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は抗ＰＤ－１抗体Ａである。

【0137】

ＰＤ－Ｌ１阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＰＤ－Ｌ１阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0138】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤としては、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＺＫＡＢ００１、ＴＧ－１５０１、ＳＨＲ－１３１６、ＭＳＢ２３１１、ＭＤＸ－１１０５、ＫＮ０３５、ＩＭＣ－００１、ＨＬＸ２０、ＦＡＺ０５３、ＣＳ１００１、ＣＫ－３０１、ＣＢＴ－５０２、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、及びＡ１６７が挙げられるが、これらに限定されない。

【0139】

一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。

【0140】

ＰＩ３Ｋ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＰＩ３Ｋ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0141】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤としては、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ペリフォシン、ブパルリシブ、ウムブラリシブ、ピクチリシブ、ダクトリシブ、ボクスタリシブ、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、テナリシブ、セラベリシブ（ｓｅｒａｂｅｌｉｓｉｂ）、アカリシブ（ａｃａｌｉｓｉｂ）、ＣＵＤＣ－９０７（Ｎ－ヒドロキシ－２－［［２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－モルホリン－４－イルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］メチル－メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＭＥ－４０１（Ｎ－［２－メチル－１－［２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル］プロパン－２－イル］－４－（２－メチルスルホニルベンズイミダゾール－１－イル）－６－モルホリン－４－イル－１，３，５－トリアジン－２－アミン）、ＩＰＩ－５４９（２－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［８－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチニル］－１－オキソ－２－フェニルイソキノリン－３－イル］エチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド）、ＳＦ１１２６（（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－カルボキシ－２－［［２－［［（２Ｓ）－５－（ジアミノメチリデンアミノ）－２－［［４－オキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニルクロメン－２－イル）モルホリン－４－イウム－４－イル］メトキシ］ブタノイル］アミノ］ペンタノイル］アミノ］アセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］－３－ヒドロキシプロパノエート）、ＸＬ１４７（Ｎ－［３－（２，１，３－ベンゾチアジアゾール－５－イルアミノ）キノキサリン－２－イル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド）、ＧＳＫ１０５９６１５（（５Ｚ）－５－［（４－ピリジン－４－イルキノリン－６－イル）メチリデン］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオン）、及びＡＭＧ３１９（Ｎ－［（１Ｓ）－１－（７－フルオロ－２－ピリジン－２－イルキノリン－３－イル）エチル］－７Ｈ－プリン－６－アミン）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0142】

Ｒａｆキナーゼ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＲａｆキナーゼ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0143】

本明細書で使用するとき、用語「ＲＡＦキナーゼ」は、３つのイソ型（Ｃ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、及びＡ－Ｒａｆ）からなる哺乳動物セリン／スレオニンキナーゼのメンバーを指し、各イソ型のホモ二量体、及びイソ型間のヘテロ二量体、例えばＣ－Ｒａｆ／Ｂ－Ｒａｆヘテロ二量体を含む。

【0144】

本明細書で使用するとき、用語「Ｒａｆキナーゼ阻害剤」は、Ｒａｆファミリーキナーゼの１つ以上のメンバーの酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することが可能な、或いはＲａｆホモ二量体又はヘテロ二量体形成を破壊して活性を阻害することが可能な化合物を指す。

【0145】

一実施形態では、Ｒａｆキナーゼ阻害剤としては、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、リフィラフェニブ（ｌｉｆｉｒａｆｅｎｉｂ）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＰＬＸ－８３９４（Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド）、Ｒａｆ－７０９（Ｎ－（２－メチル－５，－モルホリノ－６’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［３，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）、ＬＸＨ２５４（Ｎ－（３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）、ＬＹ３００９１２０（１－（３，３－ジメチルブチル）－３－（２－フルオロ－４－メチル－５－（７－メチル－２－（メチルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ウレア）、Ｔａｋ－６３２（Ｎ－（７－シアノ－６－（４－フルオロ－３－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド）、ＣＥＰ－３２４９６（１－（３－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）ウレア）、ＣＣＴ１９６９６９（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（３－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－８－イル）オキシ）フェニル）ウレア）、及びＲＯ５１２６７６６（Ｎ－［３－フルオロ－４－［［４－メチル－２－オキソ－７－（２－ピリミジニルオキシ）－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］メチル］－２－ピリジニル］－Ｎ’－メチル－スルファミド）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0146】

一実施形態では、Ｒａｆキナーゼ阻害剤はエンコラフェニブである。一実施形態では、Ｒａｆキナーゼ阻害剤はソラフェニブである。一実施形態では、Ｒａｆキナーゼ阻害剤はリフィラフェニブである。

【0147】

ＳＨＰ２阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＳＨＰ２阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0148】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＳＨＰ２阻害剤としては、ＳＨＰ－０９９（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミンジヒドロクロリド）、ＲＭＣ－４５５０（［３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチルピラジン－２－イル］メタノール）、ＴＮＯ１５５、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［６－アミノ－５－（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニルピラジン－２－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン）、及びＲＭＣ－４６３０（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するためのＳＨＰ阻害剤は、ＲＭＣ－４６３０（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）である。

【0149】

別の実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＳＨＰ２阻害剤としては、３－［（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メトキシ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピラジンメタノール（ＣＡＳ ２１７２６５１－０８－８）、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－メチル－２－ピラジンメタノール（ＣＡＳ２１７２６５２－１３－８）、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－［［３－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－１－アゼチジニル）－４－ピリジニル］チオ］－５－メチル－２－ピラジンメタノール（ＣＡＳ２１７２６５２－３８－７）、及び６－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－５－メチル－２－ピラジンメタノール（ＣＡＳ２１７２６５２－４８－９）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0150】

別の実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＳＨＰ２阻害剤としては、１－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチル－４－ピペリジンアミン（ＣＡＳ２２４０９８１－７５－１）、（１Ｒ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（ＣＡＳ２２４０９８１－７８－４）、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（ＣＡＳ２２４０９８２－４５－８）、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（ＣＡＳ２２４０９８２－５７－２）、４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－メタノール（ＣＡＳ２２４０９８２－６９－６）、７－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－メチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－メタノール（ＣＡＳ２２４０９８２－７３－２）、及び（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（ＣＡＳ２２４０９８２－７７－６）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0151】

一実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するためのＳＨＰ阻害剤は、（１Ｒ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（ＣＡＳ２２４０９８１－７８－４）である。

【0152】

別の実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＳＨＰ２阻害剤としては、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－５４－３）、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－５６－５）、５－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－２－（２，３－ジクロロフェニル）－３－ピリジノール（ＣＡＳ２２３８８４０－５８－７）、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６０－１）、（１Ｒ）－８－［６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－３－ピリジニル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（ＣＡＳ２２３８８４０－６２－３）、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６３－４）、（１Ｒ）－８－［６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－メチル－３－ピリジニル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（ＣＡＳ２２３８８４０－６４－５）、５－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－２－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－３－ピリジノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６５－６）、５－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－２－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－３－ピリジノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６６－７）、６－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６７－８）、３－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６８－９）、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６９－０）、６－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７０－３）、３－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７１－４）、６－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－３－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７２－５）、５－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－メチル－３－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７３－６）、２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－３－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７４－７）、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７５－８）、及び２－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－５－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－オールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0153】

一実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するためのＳＨＰ阻害剤は、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－５６－５）である。

【0154】

一実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するためのＳＨＰ２阻害剤は、それぞれ全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第１０，５９０，０９０Ｂ２号明細書、米国特許出願公開第２０２０／０１７５１７Ａ１号明細書、同第２０２０／０１７５１１Ａ１号明細書、又は国際公開第２０１９／０７５２６５Ａ１号パンフレットに開示される阻害剤である。

【0155】

ＳＯＳ１阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＳＯＳ１阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0156】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＳＯＳ１阻害剤としては、ＢＩ３４０６（Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－メトキシ－２－メチル－６－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシキナゾリン－４－アミン）、及びＢＩ１７０１９６３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0157】

Ｓｒｃキナーゼ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＳｒｃキナーゼ阻害剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0158】

本明細書で使用するとき、用語「Ｓｒｃキナーゼ」とは、以下を含む哺乳動物非受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバーを指す：Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、及びＦｇｒ（ＳｒｃＡサブファミリー）；Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ、及びＬｙｎ（ＳｒｃＢサブファミリー）、並びにＦｒｋサブファミリー。

【0159】

本明細書で使用するとき、用語「Ｓｒｃキナーゼ阻害剤」は、Ｓｒｃキナーゼの１つ以上のメンバーの酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することが可能な化合物を指す。

【0160】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＳｒｃキナーゼ阻害剤としては、ダサチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、ＫＸ２－３９１（Ｎ－ベンジル－２－（５－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド）、ＳＵ６６５６（（Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－３－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチレン）インドリン－５－スルホンアミド）、ＰＰ１（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＷＨ－４－０２３（２，６－ジメチルフェニル（２，４－ジメトキシフェニル）（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート）、及びＫＸ－０１（Ｎ－ベンジル－２－（５－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0161】

一実施形態では、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤はダサチニブである。一実施形態では、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤はサラカチニブである。一実施形態では、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤はポナチニブである。一実施形態では、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤はバンデタニブである。一実施形態では、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤はＫＸ－０１である。

【0162】

化学療法剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物が１つ以上の化学療法剤である、実施形態５４～６１のいずれか１つの方法が提供される。

【0163】

本明細書で提供される方法で使用するための例示的な化学療法剤としては、ロイコボリンカルシウム（フォリン酸カルシウム）、５－フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ペメトレキセド、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、シクロホスファミド、及びメトトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。

【0164】

定義
以下の定義は、本開示の範囲の理解を促進するために提供される。

【0165】

別段の指示がない限り、本明細書又は特許請求の範囲に使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において用語「約」によって修飾されるものとして理解すべきである。したがって、そうでない旨の指示がない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、それらの各試験測定値において判明する標準偏差に応じて変動し得る近似値である。

【0166】

本明細書で使用するとき、任意の可変要素が化学式に２個以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義と無関係である。化学構造及び化学名が相反する場合、化学構造によって化合物の同一性を決定する。

【0167】

立体異性体
本開示の化合物は、例えば、二重結合、１つ以上の不斉炭素原子、及び回転障害を有する結合を含有する場合があり、したがって二重結合異性体（すなわち幾何異性体（Ｅ／Ｚ））、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、本開示の範囲は、立体化学が具体的に特定されていない限り、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に純粋な、及びアトロプ異性的に純粋な）、並びに本明細書で開示される任意の化学構造（全て又は一部）の立体異性体の混合物（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体の混合物、又は前述のいずれかの混合物）を含む、例示される化合物の可能な全ての立体異性体を包含することを理解すべきである。

【0168】

構造の立体化学又は構造の一部が、例えば太線又は破線で示されていない場合、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は破線で示されていない場合は、特に断りのない限り、この構造又は構造の一部は指定される立体異性体のみを包含するものとして解釈されるべきである。

【0169】

例えば、

【化18】

は、

【化19】

を表す。同様に、例えば、化学名（４Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－イソインドールは、（４Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－イソインドール及び（４Ｒ，５Ｓ）－４－メトキシ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－イソインドールを表す。

【0170】

更なる例として、

【化20】

は、

【化21】

を表す。同様に、例えば、化学名７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは、（Ｍ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び（Ｐ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを表す。

【0171】

特定の場合で、破線で記された結合は、両方の立体異性体が包含されることを示すために用いられる場合がある。この波線は、結合に対して垂直に描かれる波線（基が分子の残部に連結される点を示している）と混同すべきではない。

【0172】

本明細書で使用するとき、用語「立体異性体」又は「立体異性体的に純粋な」化合物は、当該化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の１種の立体異性体（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体）を指す。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の鏡像エナンチオマーを実質的に含まないことになり、２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のエナンチオマー及びジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体及び約２０重量％以下のその化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体及び約１０重量％以下のその化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体及び約５重量％以下のその化合物の他の立体異性体、又は約９７重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体及び約３重量％以下のその化合物の他の立体異性体を含む。

【0173】

本開示は、立体異性体的に純粋な形態を含む医薬組成物及び本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用も包含する。更に、本開示は、本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体の混合物を含む医薬組成物、及び上記の医薬組成物又は立体異性体の混合物の使用も包含する。これらの立体異性体又はその混合物は、当技術分野でよく知られる方法及び本明細書で開示される方法に従って合成され得る。立体異性体の混合物は、キラルカラム又はキラル分割剤などの標準的な手法を用いて分割され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐａｇｅ ２６８（Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。

【0174】

互変異性体
当業者に知られるとおり、本明細書で開示されるある種の化合物は、１種以上の互変異性形態で存在し得る。１つの化学構造は、１つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るため、便宜上、所与の構造式の化合物に対する参照は、前記構造式の他の互変異性体を含むと理解されるはずである。例えば、

【化22】

は、

【化23】

を表す。同様に、例えば、化学名（４Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールは、（４Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール及び（４Ｒ，５Ｒ）－４－メトキシ－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾールを表す。

【0175】

したがって、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物の全ての互変異性形態を包含するものと理解されるべきである。

【0176】

同位体標識化合物
更に、本開示の範囲は、式Ｉの化合物などの本明細書で開示される化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本明細書で開示される化合物への含有に好適な同位体の例としては、^２Ｈ及び^３Ｈなどの水素、^１１Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃなどの炭素、^３６Ｃｌなどの塩素、^１８Ｆなどのフッ素、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉなどのヨウ素、^１３Ｎ及び^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏ及び^１８Ｏなどの酸素、^３２Ｐなどのリン、並びに^３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。式Ｉのある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム（^３Ｈ）及び炭素－１４（^１４Ｃ）は、組み込みが簡単であり、容易な検出手段であることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素（^２Ｈ又はＤ）などの同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大又は投薬必要量の減少をもたらし得、したがって、場合によっては有利であり得る。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、例えば、標的占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。本明細書で開示される化合物の同位体標識化合物は、通常、当業者に知られる従来の手法により、又は従来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる添付の一般的合成手順及び実施例において記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。

【0177】

種々の定義
本節では、本明細書で開示される化合物、組成物、及び使用の範囲を説明するために使用される追加の用語を定義する。

【0178】

用語「２ｈ結合交換アッセイ」又は「２０ｈ結合交換アッセイ」は、本明細書で使用するとき、「生物学的評価」と題した節で説明されるアッセイを指す。

【0179】

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_１～３アルキル」、「Ｃ_１～４アルキル」、及び「Ｃ_１～６アルキル」は、それぞれ１～３個、１～４個、及び１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を指す。Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～４アルキル、又はＣ_１～６アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0180】

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_１～３アルコキシ」及び「Ｃ_１～４アルコキシ」は－ＯＲ^＃を指し、本明細書で定義されるように、Ｒ^＃は、それぞれＣ_１～４アルキル及びＣ_１～４アルキル基を表す。Ｃ_１～３アルコキシ又はＣ_１～４アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0181】

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_３～５シクロアルキル」及び「Ｃ_３～６シクロアルキル」は、それぞれ環状骨格が３～５個及び３～６個の炭素原子を有する飽和炭素環分子を指す。Ｃ_３～５シクロアルキル又はＣ_３～６シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0182】

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_１～４ジアルキルアミノ」は－ＮＲ＊Ｒ＊＊を指し、式中Ｒ＊及びＲ＊＊は、独立して、本明細書で定義されるようにＣ_１～４アルキルを表す。Ｃ_１～４ジアルキルアミノの代表的な例としては、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び－Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0183】

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_１～４アルキルアミノ」は－ＮＨＲ＊を指し、式中Ｒ＊は、本明細書で定義されるようにＣ_１～４アルキルを表す。Ｃ_１～４アルキルアミノの代表的な例としては、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、及び－ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0184】

本明細書で使用するとき、用語「ハロゲン」は、－Ｆ、－ＣＩ、－Ｂｒ、又は－Ｉを指す。

【0185】

化学基に関する別の用語に対する接頭語として本明細書で使用するとき、用語「ハロ」は、１つ以上の水素原子が本明細書で定義される１つ以上のハロゲン原子で置換されている化学基の修飾を指す。ハロゲンは、出現ごとに独立して選択される。例えば、用語「Ｃ_１～４ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるＣ_１～４アルキルを指す。Ｃ_１～４ハロアルキルの代表的な例としては、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦＣｌ、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦＨＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＨ（ＣＦ_３）_２、－ＣＦ（ＣＨＦ_２）_２、及び－ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）（ＣＦ_３）が挙げられるが、これらに限定されない。更に、例えば、用語「Ｃ_１～４ハロアルコキシ」は、例えば、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるＣ_１～４アルコキシを指す。Ｃ_１～４ハロアルコキシの代表的な例としては、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦＣｌ、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦＨＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２、－ＯＣＦ（ＣＨＦ_２）_２、及び－ＯＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）（ＣＦ_３）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0186】

本明細書で使用するとき、用語「５～６員ヘテロアリール」及び「５～１０員ヘテロアリール」は、出現ごとに独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択されるそれぞれ１～５及び１～１０個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、単環式又は二環式の芳香族環系を指す。５～６又は５～１０員ヘテロアリールの代表的な例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キアゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0187】

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_３～５ヘテロシクロアルキル」及び「Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル」は、環状骨格がそれぞれ３～５個及び３～６個の炭素原子を有し、１つ又は２つの炭素原子が、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子で置換される、飽和炭素環分子を指す。Ｃ_３～５ヘテロシクロアルキル又はＣ_３～６ヘテロシクロアルキルの代表的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0188】

本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される」は通常、対象、特にヒトにおける使用について認識されているものを指す。

【0189】

本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、且つ親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。このような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられる場合；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基と配位させる場合に形成される塩が挙げられる。このような塩の更なる例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１－１９（１９７７）において見出すことができる。また、Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，２^ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１１）も参照されたい。

【0190】

本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物又は製剤を調製するために本明細書で開示される化合物又は塩と組み合わされ得る広範囲の成分を指す。典型的に、賦形剤としては、希釈剤、着色剤、ビヒクル、抗粘着剤、流動促進剤、崩壊剤、香味剤、コーティング剤、結合剤、甘味料、潤滑剤、吸着剤、保存剤などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0191】

本明細書で使用するとき、用語「対象」は、ヒト及び哺乳動物を指し、これとしては、霊長動物、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、対象は、ヒトである。

【0192】

本明細書で使用するとき、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医学博士若しくは他の臨床医によって求められる組織、系、又は対象の生物学的又は医学的応答を誘発する、本明細書で開示される化合物の量を指す。

【0193】

一般的合成手順
本明細書で提供される化合物は、本節及び以下の節において記載される手順に従って合成することができる。本明細書で記載される合成方法は、単に例示的なものであり、本明細書で開示される化合物は、当業者によって理解されるとおりの代替の合成戦略を使用する代替経路によっても合成され得る。一般的合成手順及び本明細書で提供される具体例は、例示に過ぎず、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるはずである。

【0194】

一般に、式Ｉの化合物を、以下のスキームに従って合成することができる。以下のスキームで使用される任意の可変要素は、別途注記のない限り、式Ｉについて定義されるとおりの可変要素である。全ての出発物質は、例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．から市販されているか、又は当技術分野で既知であるか、或いは通例の技術を用いる既知の手順を使用することによって合成され得る。出発物質は、本明細書で開示される手順を介しても合成され得る。本節で述べられるスキームに関する溶媒、反応温度、及び試薬などの好適な反応条件は、本明細書に提供される実施例に見出され得る。

【化24】

【0195】

当業者によって理解されるように、上述の合成スキーム及び代表的な例は、本出願において記載及び特許請求される化合物を合成し得るあらゆる手段の包括的な一覧を含むことを意図するものではない。更なる方法が当業者に明らかとなろう。加えて、上述の様々な合成工程を代替の順番又は順序で実施して所望の化合物を得ることができる。

【0196】

本明細書に記載される化合物の精製方法は当該技術分野で既知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（例えば、液相及び気相）、抽出、蒸留、トリチュレーション、及び逆相ＨＰＬＣを含む。

【0197】

本開示は更に、単離されているか、その場で生成され単離はされていないかに関係なく、最終的な所望の化合物を得る前に、記載される合成手順により生成される構造を含む、「中間体」化合物を包含する。これらの中間体は、本開示の範囲に含まれる。こうした中間体化合物の例示的な実施形態を下記の実施例に示す。

【実施例】

【0198】

本節では、式Ｉの化合物及びその作製方法の具体例を提供する。

【0199】

略称の一覧表

【0200】

【表2】

【0201】

【表3】

【0202】

一般的な分析及び精製方法
本節では、本明細書で提供される特定の実施例を調製するために使用される一般的な分析及び精製方法の説明が提供される。

【0203】

クロマトグラフィー：
別途指示しない限り、粗生成物を含有する残渣は、粗製物質又は濃縮物をフラッシュシリカ（ＳｉＯ_２）又は逆相フラッシュシリカ（Ｃ１８）のいずれかを予め充填したＢｉｏｔａｇｅ又はＩＳＣＯブランドのいずれかのシリカゲルカラムに通し、指定された溶媒勾配を用いてそのカラムから生成物を溶出することによって精製した。例えば、（３３０ｇのＳｉＯ_２、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という説明は、生成物が、ヘキサン中０％～４０％ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で、３３０グラムのシリカを充填したカラムから溶出することによって得られたことを意味する。

【0204】

分取ＨＰＬＣ法：
そのように指示される場合、本明細書に記載される化合物は、以下の２つのＨＰＬＣカラムのうちの一方を使用した、Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘセミ分取ＨＰＬＣ－ＭＳシステムを用いる逆相ＨＰＬＣによって精製した：（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ）又は（ｂ）Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１００×３０ｍｍ）。

【0205】

機器を介した典型的な実験は、水（０．１％ギ酸）中１０％（ｖ／ｖ）～１００％のＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖギ酸）の直線勾配で、１０分かけて４５ｍＬ／分で溶出することを含み、条件は、最適な分離を達成するために変動させてもよい。

【0206】

分取ＳＦＣ法：
そのように指示される場合、本明細書に記載される化合物は、ＡＤ（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）（Ｄａｉｃｅｌ）カラム中のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）を用いたＳＦＣを介して精製した。

【0207】

プロトンＮＭＲスペクトル：
別段の指示がない限り、全ての^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ機器において３００、４００又は５００Ｍｈｚで収集した。そのように特性決定される場合、全ての観察されるプロトンは、内部溶媒ピークを参照として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率（ｐｐｍ）の低磁場として報告される。

【0208】

質量スペクトル（ＭＳ）
別段の指示がない限り、出発物質、中間体及び／又は例示的化合物の全ての質量スペクトルデータは、［Ｍ＋Ｈ］^＋分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告される。報告される分子イオンは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＭＳシステムを使用したエレクトロスプレー検出法（一般にＥＳＩ ＭＳと称される）によって得た。当業者により理解されるように、臭素等などの同位体原子を有する化合物は、通常、検出された同位体パターンに従って報告される。

【0209】

化合物の名称
本明細書に開示され、記載される化合物は、ＣｈｅｍＡｘｏｎ ＬｔｄのＪＣｈｅｍ ｆｏｒ Ｅｘｃｅｌ １８．２２．１．７によって提供されるＩＵＰＡＣ命名機能を使用して命名されている。

【0210】

具体的実施例
本節では、本明細書で提供される化合物の具体例を合成するための手順が提供される。全ての出発物質は、別途注記のない限り、Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｉｎｃから市販されているものであるか、又は当該技術分野において公知のものであり、通常の技術を用いる公知の手順を使用して合成され得る。

【0211】

実施例の合成
方法１
実施例１－１：（Ｓ）－３－（（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド

【化25】

工程１：（Ｓ）－３－（（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド（Ａ－１）
２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（０．２１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミドジヒドロクロリド（０．３１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、Ａｎｇｅｌ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）、ＤＩＰＥＡ（１．０６ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びＤＭＡ（４ｍＬ）の混合物を１００℃で１７時間加熱した。完了したら、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－３－（（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミドＡ－１（２工程をかけて得られた収量）を淡黄色油として得、次の工程でそのまま用いた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0212】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（Ｂ－１）
（Ｓ）－３－（（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミドＡ－１（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びＤＭＡ（４ｍＬ）の混合物を１３０℃で７時間加熱した。完了したら、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ヘプタン中０～４０％（３：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって濃縮及び精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートＢ－１（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0213】

工程３：（Ｓ）－３－（（２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド（Ｃ－１）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートＢ－１（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた混合物をｒｔで３０分間攪拌した。完了したら、反応物を濃縮し、１０％のＮａ_２ＣＯ_３で洗浄し、ＤＣＭ及び３：１（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－３－（（２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミドＣ－１（２工程をかけて得られた収量）を白色固体として得、次の工程でそのまま用いた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0214】

工程４：（Ｓ）－３－（（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド（実施例１－１）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミドＣ－１（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（２．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。溶液をｒｔで３０分間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＤＣＭ及び３：１（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルでクロマトグラフし、（Ｓ）－３－（（２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド実施例１－１（０．１１６ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６－６．３６（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．７０（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４０－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．０８－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．５１－１．６４（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．６Ｈｚ，６Ｈ）．

【0215】

【表4】

【0216】

【表5】

【0217】

【表6】

【0218】

【表7】

【0219】

【表8】

【0220】

【表9】

【0221】

【表10】

【0222】

【表11】

【0223】

【表12】

【0224】

【表13】

【0225】

【表14】

【0226】

【表15】

【0227】

【表16】

【0228】

【表17】

【0229】

【表18】

【0230】

【表19】

【0231】

【表20】

【0232】

【表21】

【0233】

実施例１－１２の追加工程３ａ及び３ｂ。

【化26】

工程３ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－（（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－５－メチルヘキサン酸（０．４０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、実施例１～２２の工程３）、２－アミノ－２－メチルプロパンアミドヒドロクロリド（０．１１４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、国際公開第２００８０１７６９１号パンフレットに記載の手順に従い合成）、ＨＡＴＵ（０．６２４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間攪拌した。続いて反応混合物を氷冷水で希釈し、沈殿した固体を濾過して乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－（（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．４０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、収率８５％）を灰白色固体として得、これを精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７１．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0234】

工程３ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－（４，４－ジメチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－２－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－（（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．６１ｍＬ、１Ｍ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－（４，４－ジメチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－２－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率８９％）を灰白色固体として得、これを精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0235】

実施例１－２０の追加工程３ａ及び３ｂ。

【化27】

工程３ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－７－（プロパ－１－エン－２－イル）キナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（２．４ｍＬ）及び水（０．１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－ブロモ－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１７５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）、及びＮａ_２ＣＯ_３（０．１６６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（０．０４３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中５～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－７－（プロパ－１－エン－２－イル）キナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率７２％））を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0236】

工程３ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－イソプロピル－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－７－（プロパ－１－エン－２－イル）キナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．０４０ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加し、得られた混合物をＨ_２雰囲気下で１６時間攪拌した。続いて、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－イソプロピル－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１６ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、収率８０％）を褐色固体として得、これを精製することなしに次の工程に移した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0237】

実施例１－２１－１及び１－２１－２の追加工程５。

【化28】

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（１－（３－シアノフェニル）－３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（１－（３－シアノフェニル）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４８０ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（ＥｔＯＨ中３３％）（１０ｍＬ、０．８７８ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）の混合物を、ｒｔの封管中で１６時間攪拌した。続いて反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中５～１５％ＭｅＯＨで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（１－（３－シアノフェニル）－３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ、収率８３％）をゴム質の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。ラセミ混合物を、液体ＣＯ_２：ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン（１：１）を用いた（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１（２５０×５０ｍｍ、５μ）カラム中のキラルＳＦＣによって分離し、ピーク１としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（４－（（１－（３－シアノフェニル）－３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率３１％）、及びピーク２としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－（３－シアノフェニル）－３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。構造の立体化学は任意に割り当てており、確定していない。ピーク１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．８０－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．５２（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋．ピーク２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．４９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．５３－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，４Ｈ），２．１２－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0238】

実施例１－２２の追加工程５～７。

【化29】

工程５：（Ｓ）－３－（（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－５－メチルヘキサン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（６．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．６ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１２時間攪拌した。続いて反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体を水に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌで酸性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－（（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－５－メチルヘキサン酸（５．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、収率８０％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ４．６６（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．７８（ｍ，７Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１０Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．

【0239】

工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－（２－アセチルヒドラジンイル）－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－５－メチルヘキサン酸（０．４０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、及びアセトヒドラジド（０．０７３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで１６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－（２－アセチルヒドラジンイル）－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３５ｇ）を灰白色固体として得、これを精製することなく次の工程に移した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0240】

工程７：１－（６－（４－（（（２Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ペンタニル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２－キナゾリニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－プロペン－１－オン
ＰＯＣｌ_３（０．６０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－（２－アセチルヒドラジンイル）－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ペンタン－２－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－アミンを得、これを精製することなく次の工程に移した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0241】

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ペンタン－２－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－アミン（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２８．５μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（５．５μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を－３０℃で添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌した後に、これを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、１０～１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｓ）－１－（６－（４－（（４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ペンタン－２－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．２５－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0242】

実施例１－２３のＮ－脱保護／アシル化の前の追加の工程３～６。

【化30】

工程３：（Ｓ）－３－（（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－５－メチルヘキサン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（６．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．６ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１２時間攪拌した。続いて反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体を水に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌで酸性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－（（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－５－メチルヘキサン酸（５．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、収率８０％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ４．６６（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．７８（ｍ，７Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１０Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．

【0243】

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－ヒドロキシ－５－メチルヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－５－メチルヘキサン酸（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でボラン－ＴＨＦ錯体（１２．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、Ｓａｉｎｏｒ）を滴下し、３０分間攪拌した。反応混合物をゆっくりとｒｔまで昇温させ、１６時間攪拌した。続いて、０℃で反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－ヒドロキシ－５－メチルヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0244】

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（９ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－ヒドロキシ－５－メチルヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．９０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．６５ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄ピリジン（０．９１ｇ、５．７ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加した。反応混合物をｒｔで１時間攪拌した後、氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを無色の液体として得、これを精製することなしに次の工程に移した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0245】

工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－２－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア（０．２４ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、及びオキサルアルデヒド（０．１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔの封管中で１６時間攪拌した。続いて反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、水中０～１００％ＭｅＣＮを用いた逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－２－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０７ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率２２％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １１．７８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．５０－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0246】

実施例１－２４の追加工程３ａ。

【化31】

工程３ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（（（Ｓ）－５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）７－エチル６－（４－（（（Ｓ）－５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２，７－ジカルボキシレート（１．９ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、－５℃でＬｉＢＨ４（４．２ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ）を添加した。続いて、反応混合物をゆっくりとｒｔまで昇温させ、３時間攪拌してから、これを－７８℃でＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中１０～２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル７－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（（（Ｓ）－５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、収率７４％）を灰白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３０．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。ジアステレオマー混合物（０．７ｇ）を、液体ＣＯ_２：イソプロピルアルコール中０．５％ジエチルアミン（１：１）を用いるＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラムによって分離し、ピーク１としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（（（Ｓ）－５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率４０％）、及びピーク２としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（（（Ｓ）－５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。構造の立体化学は任意に割り当てており、確定していない。ピーク１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１４－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．２９（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．９６（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３０．８（Ｍ＋Ｈ）^＋．ピーク２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１４－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．９０（ｍ，７Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１７－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３０．８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0247】

実施例１－２６の追加工程３ａ。

【化32】

工程３ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－シアノ－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－ブロモ－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．４０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（０．１６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）、及びＮａ_２ＣＯ_３（０．２２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（０．０１３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０８０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加し、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を水で希釈してから濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中５～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－シアノ－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３５ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２１．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0248】

実施例１－５９及び１－３６の追加工程３ａ及び３ｂ。

【化33】

工程３ａ：（Ｓ）－（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）ボロン酸
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－ブロモ－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．５０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）、及びＫＯＡｃ（０．２５６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（０．０７１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）ボロン酸を得、これを精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４０．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0249】

工程３ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－７－（チアゾール－２－イル）キナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）ボロン酸（０．３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２－ブロモチアゾール（０．１１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、及びＫ_２ＣＯ_３（０．３１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（０．０９１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－７－（チアゾール－２－イル）キナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７９．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0250】

実施例１－３８の追加工程３ａ。

【化34】

工程３ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－シクロプロピル－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（０．０８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－ブロモ－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロ－λ^４－ボラン、カリウム塩（０．１０３ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（０．０２８ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加した。反応混合物を１６時間かけて９０℃に加熱した後で、これを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中５～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１０ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－シクロプロピル－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１０５ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、収率５６％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0251】

実施例１－４０の追加工程３ａ。

【化35】

工程３ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－シクロプロピル－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（０．０８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－ブロモ－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロ－λ^４－ボラン、カリウム塩（０．１０３ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（０．０２８ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した後で、これを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中５～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－シクロプロピル－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１１ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、収率５９％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0252】

実施例１－４２の追加工程３ａ～３ｃ。

【化36】

工程３ａ：（Ｓ）－（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸
１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－ブロモ－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６５ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）、ＫＯＡｃ（１２８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（２６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸（２３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率９８％）を得、これを精製することなしに次の工程に移した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４１．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0253】

工程３ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－ヒドロキシ－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で過酸化水素（０．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をｒｔで２時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０～１０％ＭｅＯＨ及びＤＣＭの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－ヒドロキシ－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0254】

工程３ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－メトキシ－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－ヒドロキシ－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．１２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（０．０７ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をｒｔで１６時間攪拌した。続いて反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０～１０％ＭｅＯＨ及びＤＣＭの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（７－メトキシ－４－（（５－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．０８０ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0255】

実施例１－５７の追加工程３ａ及び３ｂ。

【化37】

工程３ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－（（２，２－ジメトキシエチル）アミノ）－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ）－５－メチルヘキサン酸（０．５０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、実施例１～２２の工程３）、ＥＤＣＩ（０．２４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）、及びＨＯＢｔ（０．１９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）の溶液に、２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（０．１６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－（（２，２－ジメトキシエチル）アミノ）－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．４０ｇ）を得、これを精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0256】

工程３ｂ：（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－１－（オキサゾール－２－イル）ペンタン－２－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－アミン
メタンスルホン酸中五酸化リン（イートン試薬）（４．０ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ－Ａｅｓａｒ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－（（２，２－ジメトキシエチル）アミノ）－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．４０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ_２Ｏ中０～１５％ＭｅＣＮの勾配で溶出するＣ１８カラムを使用した逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－１－（オキサゾール－２－イル）ペンタン－２－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－アミン（０．１２ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率４２％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0257】

実施例１－５８の代替的工程４。

【化38】

工程４：（３Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－メチル－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）－２－プロペノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－キナゾリニル）アミノ）ヘキサンアミド
ＤＣＭ中の（Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－メチル－２－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミドヒドロクロリド（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）、及び２－（トリフルオロメチル）アクリル酸（０．０９４ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、０℃でＴ３Ｐ（０．６４１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加した。得られた反応混合物をｒｔで３時間攪拌した後、氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム（１５０×３０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３、１５分間にわたる勾配３５％～８０％、流量＝３０ｍＬ／分）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－Ｎ，５－ジメチル－３－（（７－メチル－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）アクリロイル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ヘキサンアミド（０．００８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率４．５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．３４－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１６－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４９－３．８６（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．９７（ｍ，６Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ ｄ_６）δ ｐｐｍ －６３．７９，－７３．４１．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0258】

実施例１－６０の追加工程３ａ。

【化39】

工程３ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（４－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ中１Ｎメタンアミンの溶液（３．０ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）との混合物を、ｒｔの封管中で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中３０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（４－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、収率８４％）を灰白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0259】

中間体の合成
中間体１：２，４－ジクロロ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン

【化40】

工程１：エチル３－メチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエチル２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（２０．０ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ、ＡＤＡＭＡＳ）の混合物を、０℃で攪拌し、ＴＨＦ中ＬＤＡ（１１７．６ｍＬ、２．０Ｍ）の溶液を滴下した。混合物を０．５時間攪拌した。ヨウ化メチル（１６．７ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬ×３）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製エチル３－メチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（２１．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ、収率９７％））を黄色油として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。

【0260】

工程２：８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル３－メチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（２１．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、並びにウレア（１０．３ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（６．３ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄し（５０ｍＬ×３）、乾燥させて、８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１０．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、収率４８％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：１８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0261】

工程３：２，４－ジクロロ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン
８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７．８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ_３（８０ｍＬ）との混合物を１００℃に加熱し、１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、残渣を、０℃にてＮａＨＣＯ_３の飽和溶液でｐＨ＝８～９に調節した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、２，４－ジクロロ－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、収率３２％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２１７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ｐｐｍ，２．９８－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0262】

【表22】

【0263】

代替的工程１（中間体２～５のための）：メチル４，４－ジメチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート

【化41】

工程１：メチル４，４－ジメチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート
０℃のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中３，３－ジメチルシクロヘキサン－１－オン（２５．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及び炭酸ジメチル（４４．６ｇ、４９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１９．８ｇ、４９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、ｒｔまで昇温させ、更に１６時間加熱還流した。反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍａｓｓ）を、氷冷飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル－４，４－ジメチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（３６．５ｇ、１９８ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡黄色液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0264】

中間体６：２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン

【化42】

工程１：エチル２－ジアゾ－６－ヒドロキシ－３－オキソヘキサノエート
－７８℃のＴＨＦ（７５ｍＬ）中２－ジアゾ酢酸エチル（６．７５ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）及びジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（４．４２ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）の溶液に、新たに調製したＴＨＦ中ＬＤＡの溶液（６５．８ｍＬ、９９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．５Ｍ）を滴下した。溶液を－７８℃で３０分間攪拌してから、－７８℃で酢酸（２１．９ｍＬ、３８３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中２０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、エチル２－ジアゾ－６－ヒドロキシ－３－オキソヘキサノエート（２．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、収率１７％）を褐色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ｐｐｍ ４．１４－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．４５（ｍ，３Ｈ）．

【0265】

工程２：エチル－３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
トルエン（３０ｍＬ）中酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．０８８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン（３０ｍＬ）中エチル２－ジアゾ－６－ヒドロキシ－３－オキソヘキサノエート（２．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で９０分間かけて添加した。続いて、混合物を９０℃で３０分間攪拌してから、減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ中１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、エチル－３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、収率４０％）を淡黄色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ｐｐｍ ４．１８－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．７８－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．５１（ｍ，３Ｈ）．

【0266】

工程３：７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中エチル３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（５．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ウレア（１．７４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）及びナトリウムエトキシド（１４．５ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２１％溶液、Ｓｙｍａｘ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、Ｈ_２Ｏ中０～１０％ＭｅＣＮの勾配で溶出するＣ１８カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、７，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（４．７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、収率９６％）を淡褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ ｐｐｍ ３．８１－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７１（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0267】

工程４：２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン
ＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）中７，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（３６０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ中２５～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）で精製し、２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率２４％）を淡黄色液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0268】

中間体７：２，４－ジクロロ－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン

【化43】

工程１：７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中３－アミノ－５－メチルピコリノニトリル（１０．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ、Ａｒｂｏｒ）の脱気溶液に、ｒｔでＤＢＵ（１１．３ｍＬ、７５ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加し、反応混合物を、ＣＯ_２雰囲気下、１０５℃で５時間、及びｒｔで１２時間攪拌した。続いて、反応混合物は０℃に冷却され、１．５Ｎ ＨＣｌで酸性化する。沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させて、７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（７．６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、収率５７％）を灰白色固体として得、これを精製せずにそのまま次の工程に移した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １１．４０（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0269】

工程２：２，４－ジクロロ－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン
ＰＯＣｌ_３（４０ｍＬ、４２９ｍｍｏｌ）中７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（４．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣｌ_５（１８．８ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１３５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。続いて、得られた溶液に氷冷水を添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中３０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１２０ｇ）で精製し、２，４－ジクロロ－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１．７ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、収率３５％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0270】

アミンの合成：
アミン１：（Ｓ）－４－メチル－１－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド

【化44】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－アミノ－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルヘキサン酸（５．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、Ａｎｇｅｎｅ）の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（６．１５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）、ピリジン（０．９９ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）、及び重炭酸アンモニウム（１．９３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌してから、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－アミノ－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート（４．８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、収率９６％）を得、これを精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４５．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）^＋。

【0271】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート
１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１０ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－アミノ－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間加熱した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に再溶解し、ヒドラジン水和物（１．０ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加した）。反応混合物を、１００℃で１時間加熱した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（１．８ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、収率８２％）を得、これを精製することなしに次の工程に移した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0272】

工程３：（Ｓ）－４－メチル－１－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（２．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２１．４ｍＬ、８６．０ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ）で処理し、得られた溶液をｒｔで１６時間攪拌した後に減圧下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、（Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリドを得、これを更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0273】

アミン２：メチル３－アミノ－３－（３－シアノフェニル）プロパノエート

【化45】

工程１：３－アミノ－３－（３－シアノフェニル）プロパン酸
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中３－ホルミルベンゾニトリル（８．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、マロン酸（６．３５ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（９．４１ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌した後に、これを濾過し、乾燥させて、３－アミノ－３－（３－シアノフェニル）プロパン酸（７．１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0274】

工程２：メチル３－アミノ－３－（３－シアノフェニル）プロパノエート
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中３－アミノ－３－（３－シアノフェニル）プロパン酸（７．１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（５．４５ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、トルエンと共蒸留して、メチル３－アミノ－３－（３－シアノフェニル）プロパノエート（７．６ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0275】

アミン３：メチル（Ｓ）－３－アミノ－５－メチルヘキサノエートヒドロクロリド

【化46】

工程１：メチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルヘキサノエート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルヘキサン酸（２０．０ｇ、８２．０ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の溶液に、炭酸セシウム（３４．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（７．６５ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した後、氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中４０～４５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、メチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルヘキサノエート（２１．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ、収率９９％）を淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ｐｐｍ ４．８８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６０．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）^＋．

【0276】

工程２：メチル（Ｓ）－３－アミノ－５－メチルヘキサノエートヒドロクロリド
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中メチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルヘキサノエート（２１．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ Ｍ ＨＣｌ（２２．３ｍＬ、８９．０ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加し、ｒｔで３０分間攪拌した。続いて、反応混合物を真空中で濃縮して、メチル（Ｓ）－３－アミノ－５－メチルヘキサノエートヒドロクロリド（１５．５ｇ、７９ｍｍｏｌ、収率９８％）を粘稠液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ｐｐｍ ４．８８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0277】

アミン４：（Ｓ）－４－メチル－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド

【化47】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（アセトイミドアミドオキシ）－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルヘキサン酸（２．０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシアセトイミドアミド（０．６６ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）、ＥＤＣ－ＨＣｌ（１．８８ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）、及びＨＯＢｔ（１．３７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）の溶液を、ｒｔで１６時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（アセトイミドアミドオキシ）－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0278】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（アセトイミドアミドオキシ）－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート（２．０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．７１６ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃のマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中で１２０分間加熱した。続いて反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中０～１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（１．１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0279】

工程２：（Ｓ）－４－メチル－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（０．６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（６．０ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ）で処理し、得られた溶液をｒｔで１６時間攪拌した後に、減圧下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、（Ｓ）－４－メチル－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリドを得、これを更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0280】

アミン５：ｔｅｒｔ－ブチル８－フルオロ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート

【化48】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（３９７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％分散液、９７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。完了後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）中で攪拌し、濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0281】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－８－フルオロ－７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を－１５℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．０５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を－１５℃で４５分間攪拌した。その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中ＮＦＳＩ（９９７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を同じ温度で４５分間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＰＥ中４０％のＥｔＯＡｃを用いることによる２３０～４００メッシュのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－８－フルオロ－７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ、収率６２％）を無色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３５．１（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋。

【0282】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－８－フルオロ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（６ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－８－フルオロ－７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃のＮ_２雰囲気下でボラン－ＴＨＦ錯体（１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、反応混合物を６５℃で４時間加熱した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＰＥ中２８％のＥｔＯＡｃを用いることによる２３０～４００メッシュのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－８－フルオロ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率２６％）を無色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0283】

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル８－フルオロ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－８－フルオロ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ－Ｃ（１３３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。系を排気し、Ｈ_２を再充填した。反応物をｒｔで２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル８－フルオロ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率９４％）を灰白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0284】

アミン６：（Ｓ）－４－メチル－１－（チアゾール－２－イル）ペンタン－２－アミン

【化49】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－アミノ－５－メチル－１－チオキソヘキサン－３－イル）カルバメート
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－アミノ－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート（４．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（３．６４ｇ、９．０ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加し、反応混合物を、６０℃で２時間、続いてｒｔで１６時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－アミノ－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート（３．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、収率９５％）を灰白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0285】

工程２：ベンジル（Ｓ）－（１－アミノ－５－メチル－１－チオキソヘキサン－３－イル）カルバメート
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－アミノ－５－メチル－１－チオキソヘキサン－３－イル）カルバメート（４．０ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（３８．４ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ、４Ｍ溶液、Ｓｙｍａｘ）を添加し、反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－アミノ－５－メチルヘキサンチオアミドヒドロクロリド（３．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0286】

１，４－ジオキサン（２１ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－アミノ－５－メチルヘキサンチオアミドヒドロクロリド（３．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（２．８２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトルエン中クロロギ酸ベンジル（５．２２ｍＬ、１８．３０ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加し、得られた混合物をｒｔで１６時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中７０～８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、ベンジル（Ｓ）－（１－アミノ－５－メチル－１－チオキソヘキサン－３－イル）カルバメート（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、収率６７％）を淡黄色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0287】

工程３：ベンジル（Ｓ）－（４－メチル－１－（チアゾール－２－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（３．８５ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を濃ＨＣｌ（５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）に添加し、６０℃で３０分間加熱した。この混合物を、続いて１０℃に冷却した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）、続いて粉末状モレキュラーシーブ（１スパチュラ）を添加した。溶液をデカントしてからすぐに下記のとおりに用いた。上記のとおり調製したＤＭＦ中ブロモアセトアルデヒドの溶液を、ベンジル（Ｓ）－（１－アミノ－５－メチル－１－チオキソヘキサン－３－イル）カルバメート（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）に添加し、６０℃で５時間加熱した。続いて、反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中３０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、ベンジル（Ｓ）－（４－メチル－１－（チアゾール－２－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（１．５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、収率４６％）を淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．７０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．３９（ｍ，６Ｈ），４．９５－５．０５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０１－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．８７（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0288】

工程４：（Ｓ）－４－メチル－１－（チアゾール－２－イル）ペンタン－２－アミン
ベンジル（Ｓ）－（４－メチル－１－（チアゾール－２－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（１．８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ中臭化水素酸（１５ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）との混合物を、ｒｔで１時間攪拌した。続いて、反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨで抽出した。（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－４－メチル－１－（チアゾール－２－イル）ペンタン－２－アミン（１．０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、収率６９％）を淡黄色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0289】

アミン７：（Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド

【化50】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－４－メチルペンタン－２－イル）カルバメート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－アミノ－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．０ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡＡ（３．４７ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－４－メチルペンタン－２－イル）カルバメート（２．４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ｐｐｍ ４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２７．２（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋．

【0290】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－シアノ－４－メチルペンタン－２－イル）カルバメート（２．４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン（５ｍＬ、水中５０％）の溶液を、６０℃で１６時間加熱した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（ヒドロキシアミノ）－１－イミノ－５－メチルヘキサン－３－イル）カルバメートを得、これを精製することなく次の工程に移した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0291】

１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルヘキサンイミドペルオキソ酸（ｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｉｍｉｄｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）（１．５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）及びＡｃ_２Ｏ（０．６０ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃のマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中で６０分間加熱した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ中０～１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ｐｐｍ ４．８５（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．１７（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３３－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．１（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋．

【0292】

工程３：（Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（０．５０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、（Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリドを得、これをそのまま次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0293】

アミン８：（Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド

【化51】

工程１：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシ－４－メチルペンタン－２－イル）カルバメート（７．５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）及びＴＥＡ（１４．４ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（５．９３ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加した。得られた混合物をｒｔで１時間攪拌した後、氷冷水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンチルメタンスルホネート（１０．５ｇ）を灰白色固体として得、これをそのまま次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９６．１（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋。

【0294】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンチルメタンスルホネート（１．３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．１５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．３５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を添加し、得られた混合物を８０℃で６時間攪拌した。続いて反応混合物を氷冷水で希釈し、沈殿した固体を濾過して乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（１．１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．９２（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．９４（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0295】

工程３：（Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（１．１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（５．１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、（Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド（０．５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色固体として得、これを更に精製することなく次の工程に移した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0296】

【表23】

【0297】

アミン１１：（Ｓ）－１－（イソオキサゾール－３－イル）－４－メチルペンタン－２－アミンヒドロクロリド

【化52】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシ－５－メチルヘキサン－３－イル）カルバメート
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルヘキサン酸（６．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でボラン－ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ）（７３．４ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ）を滴下し、反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。続いて、０℃で反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシ－５－メチルヘキサン－３－イル）カルバメート（４．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、収率７１％）を得、これを精製することなく次の工程に移した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ６．５２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．５３（ｍ，９Ｈ），１．２５－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），０．７２－０．９６（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３２．３（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋．

【0298】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシ－５－メチルヘキサン－３－イル）カルバメート（２．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（５．５０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加し、得られた溶液をｒｔで１時間攪拌した。続いて、反応混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート（０．５５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率２８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ｐｐｍ ９．７８（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２９．０（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋．

【0299】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－（１－（ヒドロキシイミノ）－５－メチルヘキサン－３－イル）カルバメート
ＤＣＭ（１１ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート（０．５５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（０．３３ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．２０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物をｒｔで１時間攪拌した後に、これを減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－（１－（ヒドロキシイミノ）－５－メチルヘキサン－３－イル）カルバメート（０．８０ｇ）を白色固体として得、これを精製することなしに次の工程に移した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １０．４２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４５．２（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋．

【0300】

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－（１－クロロ－１－（ヒドロキシイミノ）－５－メチルヘキサン－３－イル）カルバメート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－（１－（ヒドロキシイミノ）－５－メチルヘキサン－３－イル）カルバメート（０．８０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（０．５３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）を添加し、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。続いて、反応混合物をｒｔまで冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－（１－クロロ－１－（ヒドロキシイミノ）－５－メチルヘキサン－３－イル）カルバメート（０．８５ｇ）を得、これをそのまま次の工程に移した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９．１（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋。

【0301】

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（５－（トリメチルシリル）イソオキサゾール－３－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－（１－クロロ－１－（ヒドロキシイミノ）－５－メチルヘキサン－３－イル）カルバメート（０．８５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．４２８ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．２９ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで１６時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～５％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（５－（トリメチルシリル）イソオキサゾール－３－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（０．５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率４８％）を無色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ６．７３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１０Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，６Ｈ），０．２８（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0302】

工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（イソオキサゾール－３－イル）－４－メチルペンタン－２－イル）カルバメート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（５－（トリメチルシリル）イソオキサゾール－３－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（０．５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで１時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（イソオキサゾール－３－イル）－４－メチルペンタン－２－イル）カルバメート（０．３２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７４（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１０Ｈ），１．１２－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．８６（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９．１（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋．

【0303】

工程７：（Ｓ）－１－（イソオキサゾール－３－イル）－４－メチルペンタン－２－アミンヒドロクロリド
１，４－ジオキサン（３．２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（イソオキサゾール－３－イル）－４－メチルペンタン－２－イル）カルバメート（０．３２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１時間攪拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、（Ｓ）－１－（イソオキサゾール－３－イル）－４－メチルペンタン－２－アミンヒドロクロリド（０．３５ｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．４６－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0304】

アミン１２：（Ｓ）－４－メチル－１－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド

【化53】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－メチルヘプト－１－イン－４－イル）カルバメート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート（１．９ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．２９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（１．９１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｉｍｐｅｘ）を滴下し、反応混合物をゆっくりとｒｔまで昇温させ、１６時間攪拌した。続いて、反応混合物を氷冷水でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中８～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－メチルヘプト－１－イン－４－イル）カルバメート（０．７０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率３７％）を無色の液体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２６．２（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋。

【0305】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブタノール（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中のアセトアルデヒド（１．３７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．１６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１．２４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加した。上記の溶液を３０分間攪拌してから、クロラミン－Ｔ三水和物（８．７５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．３９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、銅（０．０４ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－メチルヘプト－１－イン－４－イル）カルバメート（０．７０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。得られた混合物をｒｔで２０時間攪拌してから、これを飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（０．３２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率３６％）を淡黄色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0306】

工程３：（Ｓ）－４－メチル－１－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（０．３２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０．８５ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３時間攪拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、（Ｓ）－４－メチル－１－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド（０．２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0307】

アミン１３：（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－メチル－４－フェニルブタンアミドヒドロクロリド

【化54】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（メチルアミノ）－４－オキソ－１－フェニルブタン－２－イル）カルバメート
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－フェニルブタン酸（１．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、メタンアミンヒドロクロリド（０．４７１ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．８１ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ－ＨＣｌ（１．２４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．８２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで１６時間攪拌した。続いて、反応混合物を氷冷水で処理し、沈殿した固体を濾過して乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（メチルアミノ）－４－オキソ－１－フェニルブタン－２－イル）カルバメート（０．７０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ １Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0308】

工程２：（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－メチル－４－フェニルブタンアミドヒドロクロリド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（メチルアミノ）－４－オキソ－１－フェニルブタン－２－イル）カルバメート（０．７０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応塊をｒｔで６時間攪拌してから、これを減圧下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－メチル－４－フェニルブタンアミドヒドロクロリド（０．５０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率９１％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．０７－８．１３（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．３１（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0309】

アミン１４：（Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド

【化55】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－アセチルヒドラジンイル）－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルヘキサン酸（５．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、並びにＥＤＣ．ＨＣｌ（４．６９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）、ＨＯＢｔ（３．７５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）、アセトヒドラジド（１．８１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、及びＤＩＰＥＡ（７．１ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで１６時間攪拌した。続いて反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。残渣をＰＥ中２０％ＥｔＯＡｃでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－アセチルヒドラジンイル）－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート（４．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０２．１（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋。

【0310】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（０．８０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（０．７４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間加熱した。続いて、反応混合物をｒｔで１６時間攪拌してから、これを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（０．８０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率８１％）を灰白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0311】

工程３：（Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（０．８０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ））の溶液に、０℃でＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液）（４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、（Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド（０．６５ｇ）を得、これを精製することなしに次の工程に移した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ８．３１－８．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．６８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２００．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0312】

アミン１５：（Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド

【化56】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート
オルト酢酸トリエチル（１０ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドラジンイル－５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート（０．５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で１６時間加熱した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＫ_２ＣＯ_３の水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（０．８０ｇ）を得、これを精製することなしに次の工程に移した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0313】

工程２：（Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（０．８０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ））の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液）（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、（Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0314】

アミン１６：（Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド

【化57】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート（１．１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３４ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．６７ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物をｒｔで１時間攪拌した後に、これを減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－（１－（ヒドロキシイミノ）－５－メチルヘキサン－３－イル）カルバメート（１．３ｇ）を白色固体として得、これを精製することなしに次の工程に移した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４５．２（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋。

【0315】

ｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－（１－（ヒドロキシイミノ）－５－メチルヘキサン－３－イル）カルバメート（１．３ｇ）の溶液に、クロラミン－Ｔ三水和物（２．７０ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）、銅（０．０３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びプロパ－１－イン（ＴＨＦ中５％）（１９．２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をｒｔで１６時間攪拌した。続いて反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１５～２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収率３７％）を淡黄色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0316】

工程２：（Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．３３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３時間攪拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、（Ｓ）－４－メチル－１－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド（０．３５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0317】

アミン１７：（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－２－アミンヒドロクロリド

【化58】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－２－イル）カルバメート
ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－１－オキソヘキサン－３－イル）カルバメート（０．８０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、オキサルアルデヒド（０．６６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア（１．３０ｍＬ、９．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔの封管中で１６時間攪拌した。続いて反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－２－イル）カルバメート（０．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率３２％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ １１．６９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．４６（ｍ，１０Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0318】

工程２：（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－２－アミンヒドロクロリド
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－２－イル）カルバメート（０．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．４０ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで４時間攪拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－２－アミンヒドロクロリド（０．５０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ８．４９（ｓ，３Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．４４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0319】

アミン１８：（Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド

【化59】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－メチルヘプト－１－イン－４－イル）カルバメート（０．５０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１４４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＡ（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、Ｌ（＋）－アスコルビン酸ナトリウム（０．０８８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及び硫酸銅（ＩＩ）（０．０７１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで１６時間、続いて５０℃で２時間攪拌した。続いて反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率１７％）を灰白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0320】

工程２：（Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ペンタン－２－イル）カルバメート（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０．４７ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３時間攪拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、（Ｓ）－４－メチル－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ペンタン－２－アミンヒドロクロリド（０．１５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ｐｐｍ ７．９４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0321】

分析データ

【0322】

【表24】

【0323】

【表25】

【0324】

【表26】

【0325】

【表27】

【0326】

【表28】

【0327】

【表29】

【0328】

【表30】

【0329】

【表31】

【0330】

【表32】

【0331】

【表33】

【0332】

生物学的評価
本節では、本明細書で提供される具体例の生物学的評価が提供される。表６を参照されたい。

【0333】

結合ヌクレオチド交換アッセイ：
Ｇ１２Ｃ及びＣ１１８Ａのアミノ酸置換並びにＮ－末端Ｈｉｓ－ｔａｇの両方を含有する精製ＧＤＰ結合型ＫＲＡＳタンパク質（ａａ １～１６９）を、アッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、及び０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中で、連続希釈された化合物と共に２時間又は２０時間のいずれかでプレインキュベートした。全ての後続の工程で、ＤＴＴを１ｍＭの最終濃度で反応緩衝液に添加した。化合物のプレインキュベーションに続いて、精製ＳＯＳタンパク質（ａａ５６４～１０４９）及びＧＴＰ（Ｒｏｃｈｅ １０１０６３９９００１）をアッセイのウェルに添加し、更に３０分間インキュベートした。ＳＯＳ媒介ヌクレオチド交換の阻害の程度を決定するために、精製ＧＳＴタグ付きｃＲＡＦ（ａａ１～１４９）、ニッケルキレートＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＬ１０８Ｒ）、及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎグルタチオンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６７６５３０２）をアッセイウェルに加え、５分間インキュベートした。続いて、発光シグナルを測定するプレートリーダーでアッセイプレートを読み取った。化合物を含有するウェルのシグナル強度をＤＭＳＯ対照に対して正規化し、４パラメータロジスティックモデルを用いてデータを解析して、ＩＣ_５０値を算出した。

【0334】

細胞生存率アッセイ：
ＭＩＡ ＰａＣａ－２（ヒト膵臓癌；ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１４２０）又はＡ５４９（ヒト肺癌；ＡＴＣＣ ＣＣＬ－１８５）細胞を、１０％のウシ胎児血清及び１×ペニシリン／ストレプトマイシン／Ｌ－グルタミンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。細胞を、１．６７Ｅ＋０４細胞／ｍＬの密度で３８４ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で終夜インキュベートした。連続希釈した化合物又はＤＭＳＯを細胞に添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で７２時間インキュベートした。細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、製造者のプロトコルに従い測定した。処理された試料の発光シグナルをＤＭＳＯ対照に対して正規化し、４パラメータロジスティックモデルを用いてデータを解析して、ＩＣ_５０値を算出した。

【0335】

【表34】

【0336】

【表35】

【0337】

【表36】

【0338】

表６に示される結果は、上記のインビトロアッセイで生成された。これらのアッセイを使用して、本明細書に記載される化合物のいずれかを試験し、化合物の生物活性を評価及び特性決定することができる。

【0339】

結合交換アッセイで活性を示した化合物は、本明細書で提供される方法で有用である（「使用方法」の節を参照されたい）。例えば、Ｌａｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０２０；Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０を参照されたい。腫瘍成長に対する本明細書で提供される化合物の阻害効果は、例えば、以下の動物モデルを使用して示すことができる。

【0340】

腫瘍細胞を培養し、採取し、雌の無胸腺ヌードマウスの右脇腹に皮下移植する。腫瘍が約２００ｍｍ^３に達したら、マウスを処置群（ｎ＝１０／群）に無作為化し、処置を開始する（グラフに示す日に）。腫瘍の大きさ及び体重を、週に２～３回測定する。腫瘍体積は、デジタルキャリパーによって測定し、Ｌ×Ｗ×Ｈとして計算し、ｍｍ^３の単位で表す。成長曲線間で観察される差異の統計的有意性は、対数変換された腫瘍体積データの反復測定共分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）によって評価し、ダネット調整多重比較を使用して、対照群を処置群と比較することができる。併用試験のために、ＲＭＡＮＯＶＡを、各単剤処置群と１対１で比較した併用群で実施することができる。

【0341】

参考文献
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Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ，Ｍ．；Ｂａｒｂａｃｉｄ，Ｍ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３，４５９．
Ｏ’Ｂｒｙａｎ，Ｊ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２０１９，１３９，５０３．
Ｏｓｔｒｅｍ，Ｊ．Ｍ．；Ｐｅｔｅｒｓ，Ｕ．；Ｓｏｓ，Ｍ．Ｌ．；Ｗｅｌｌｓ，Ｊ．Ａ．；Ｓｈｏｋａｔ，Ｋ．Ｍ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１３，５０３，５４８．
Ｓｉｍａｎｓｈｕ，Ｄ．Ｋ．；Ｎｉｓｓｌｅｙ，Ｄ．Ｖ．；ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，Ｆ．Ｃｅｌｌ ２０１７，１７０，１７．
Ｓｒｉｄｈａｒ，Ｓ．Ｓ．；Ｓｅｙｍｏｕｒ，Ｌ．；Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｆ．Ａ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２００３，４，３９７．
Ｖｏｊｔｅｋ，Ａ．Ｂ．；Ｄｅｒ，Ｃ．Ｊ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，１９９２５．

【0342】

本明細書で引用された全ての参考文献、例えば、科学論文又は特許出願公報は、各参考文献があらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれると具体的且つ個別に示されるのと同程度に、あらゆる目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【国際調査報告】