特表 2023-549112 ＩＬ－７タンパク質とヌクレオチドワクチンの組み合わせで腫瘍を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-22

(54)【発明の名称】ＩＬ－７タンパク質とヌクレオチドワクチンの組み合わせで腫瘍を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/20 20060101AFI20231115BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231115BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231115BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20231115BHJP

   A61K 39/00 20060101ALI20231115BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20231115BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20231115BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20231115BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20231115BHJP

   C12N 15/12 20060101ALI20231115BHJP

   C07K 14/54 20060101ALI20231115BHJP

   C12N 15/24 20060101ALI20231115BHJP

   C12N 15/62 20060101ALI20231115BHJP

   C07K 19/00 20060101ALI20231115BHJP

   C07K 16/00 20060101ALI20231115BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20231115BHJP

   C07K 7/06 20060101ALI20231115BHJP

   C07K 5/103 20060101ALI20231115BHJP

   C07K 5/062 20060101ALI20231115BHJP

   C07K 5/083 20060101ALI20231115BHJP

【ＦＩ】

A61K38/20

A61P35/00

A61P43/00 121

A61P37/04

A61K39/00 H

A61K45/00

A61P35/02

A61K31/7088

A61K48/00

C12N15/12 ZNA

C07K14/54

C12N15/24

C12N15/62 Z

C07K19/00

C07K16/00

C12N15/13

C07K7/06

C07K5/103

C07K5/062

C07K5/083

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023526958

(86)(22)【出願日】2021-11-05

(85)【翻訳文提出日】2023-05-15

(86)【国際出願番号】 US2021058273

(87)【国際公開番号】W WO2022099022

(87)【国際公開日】2022-05-12

(31)【優先権主張番号】63/110,142

(32)【優先日】2020-11-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521208309

【氏名又は名称】ネオイミューンテック， インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】597025806

【氏名又は名称】ワシントン・ユニバーシティ

【氏名又は名称原語表記】Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】リ， ビョン ハ

(72)【発明者】

【氏名】チェ， ドンフン

(72)【発明者】

【氏名】ギランダース， ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】チェン， イナ

(72)【発明者】

【氏名】フーデヘブーレ， シモン ぺーター

(72)【発明者】

【氏名】リー， リージン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA03

4C084AA13

4C084AA22

4C084BA44

4C084DA12

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZB272

4C084ZC751

4C085AA03

4C085EE03

4C085GG01

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA11

4H045BA12

4H045BA13

4H045BA41

4H045CA40

4H045DA02

4H045DA75

4H045DA86

4H045EA20

4H045EA31

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、ＩＬ－７と組み合わせたヌクレオチドワクチン（例えば、腫瘍抗原をコードするＤＮＡワクチン）で腫瘍を治療する方法に関する。いくつかの態様において、ＩＬ－７は、ヌクレオチドワクチンの投与後（例えば、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後）またはヌクレオチドワクチンと同時に投与される。本明細書では、腫瘍の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて対象に投与することを含み、ヌクレオチドワクチンの投与が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導し、ＩＬ－７が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に対象に投与される方法が開示される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

腫瘍の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて前記対象に投与することを含み、前記ヌクレオチドワクチンの前記投与が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導し、前記ＩＬ－７が、前記ヌクレオチドワクチン投与の約１４日以内、約１３日以内、約１２日以内、約１１日以内、約１０日以内、約９日以内、約８日以内、約７日以内、約６日以内、約５日以内、約４日以内、約３日以内、約２日以内、または約１日以内に前記対象に投与される、前記方法。

【請求項2】

前記ＩＬ－７が、前記ヌクレオチドワクチン投与の約７日以内に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＩＬ－７及び前記ヌクレオチドワクチンが前記対象に同時に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

腫瘍の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて前記対象に投与することを含み、前記ヌクレオチドワクチンの前記投与が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導し、前記ＩＬ－７が、前記腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に前記対象に投与される、前記方法。

【請求項5】

前記対象における腫瘍体積が、前記投与後に、参照（例えば、ＩＬ－７単独またはヌクレオチドワクチン単独のいずれかを受けた対象における対応する値）と比較して低減する、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記腫瘍体積が、前記投与後に、前記参照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％低減する、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

腫瘍の発生の防止または低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて前記対象に投与することを含み、前記ヌクレオチドワクチンの前記投与が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導し、前記ヌクレオチドワクチン、前記ＩＬ－７、または前記ヌクレオチドワクチンと前記ＩＬ－７との両方が、前記腫瘍の発生前の前記対象に投与される、前記方法。

【請求項8】

前記ＩＬ－７が、前記ヌクレオチドワクチン投与の約１４日以内、約１３日以内、約１２日以内、約１１日以内、約１０日以内、約９日以内、約８日以内、約７日以内、約６日以内、約５日以内、約４日以内、約３日以内、約２日以内、または約１日以内に前記対象に投与される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ＩＬ－７が、前記ヌクレオチドワクチン投与の約７日以内に前記対象に投与される、請求項７または８に記載の方法。

【請求項10】

前記ＩＬ－７及び前記ヌクレオチドワクチンが前記対象に同時に投与される、請求項７または８に記載の方法。

【請求項11】

腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の延長を、それを必要とする対象において行う方法であって、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて前記対象に投与することを含み、前記ヌクレオチドワクチンの前記投与が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導し、前記ＩＬ－７が、前記腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に前記対象に投与される、前記方法。

【請求項12】

腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の延長を、それを必要とする対象において行う方法であって、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて前記対象に投与することを含み、前記ヌクレオチドワクチンの前記投与が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導し、前記ＩＬ－７が、前記ヌクレオチドワクチン投与の約１４日以内、約１３日以内、約１２日以内、約１１日以内、約１０日以内、約９日以内、約８日以内、約７日以内、約６日以内、約５日以内、約４日以内、約３日以内、約２日以内、または約１日以内に前記対象に投与される、前記方法。

【請求項13】

前記ＩＬ－７が、前記ヌクレオチドワクチン投与の約７日以内に投与される、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記ＩＬ－７及び前記ヌクレオチドワクチンが前記対象に同時に投与される、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

ＩＬ－７の前記投与が、参照（例えば、ＩＬ－７単独またはヌクレオチドワクチン単独のいずれかを受けた対象における対応する値）と比較して、前記腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の収縮期中の腫瘍特異的Ｔ細胞の生存期間を増大させる、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記収縮期中の腫瘍特異的Ｔ細胞の前記生存期間が、前記参照と比較して、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上増大する、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

ＩＬ－７の前記投与が、参照（例えば、ＩＬ－７単独またはヌクレオチドワクチン単独のいずれかを受けた対象における対応する値）と比較して、前記腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の収縮期中の腫瘍特異的Ｔ細胞の数を増大させる、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の前記収縮期中の腫瘍特異的Ｔ細胞の前記数が、前記参照と比較して、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上増大する、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）レパートリーの拡大を、それを必要とする対象において行う方法であって、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて前記対象に投与することを含み、前記ヌクレオチドワクチンの前記投与が、前記腫瘍抗原の１以上のエピトープに対する腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導し、前記ＩＬ－７が、前記腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に前記対象に投与される、前記方法。

【請求項20】

腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）レパートリーの拡大を、それを必要とする対象において行う方法であって、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて前記対象に投与することを含み、前記ヌクレオチドワクチンの前記投与が、前記腫瘍抗原の１以上のエピトープに対する腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導し、前記ＩＬ－７が、前記ヌクレオチドワクチン投与の約１４日以内、約１３日以内、約１２日以内、約１１日以内、約１０日以内、約９日以内、約８日以内、約７日以内、約６日以内、約５日以内、約４日以内、約３日以内、約２日以内、または約１日以内に前記対象に投与される、前記方法。

【請求項21】

前記ＩＬ－７が、前記ヌクレオチドワクチン投与の約７日以内に投与される、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記ＩＬ－７及び前記ヌクレオチドワクチンが前記対象に同時に投与される、請求項２０に記載の方法。

【請求項23】

前記投与が、参照（例えば、ＩＬ－７単独またはヌクレオチドワクチン単独のいずれかを受けた対象における対応する値）と比較して、前記腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答が誘導されるエピトープの数を増大させる、請求項１９～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答が誘導されるエピトープの前記数が、前記参照と比較して、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上増大する、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記腫瘍抗原が乳癌に由来し、前記エピトープが、Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、Ｐｔｔｇ１、Ｘｐｏ４、Ｅｘｏｃ４、Ｐａｎｋ３、Ｔｍｅｍ１０１、Ｍａｐ３ｋ６、Ｍｅｔ、ＢＣ０５７０７９、Ｈｉｓｔ１ｈ３ｅ、Ｐｒｋａｇ１、Ｎｅｉｌ３、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１９～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記投与が、前記腫瘍抗原上の少なくとも約３個、少なくとも約４個、少なくとも約５個、少なくとも約６個、少なくとも約７個、少なくとも約８個、少なくとも約９個、少なくとも約１０個、少なくとも約１１個、少なくとも約１２個、または少なくとも約１３個、またはそれ以上のエピトープに対する腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導する、請求項１９～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

腫瘍抗原の亜優性エピトープに対するＴ細胞免疫応答の増大を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記亜優性エピトープを含む腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて前記対象に投与することを含み、前記ＩＬ－７が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に前記対象に投与される、前記方法。

【請求項28】

腫瘍抗原の亜優性エピトープに対するＴ細胞免疫応答の増大を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記亜優性エピトープを含む腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて前記対象に投与することを含み、前記ＩＬ－７が、前記ヌクレオチドワクチン投与の約１４日以内、約１３日以内、約１２日以内、約１１日以内、約１０日以内、約９日以内、約８日以内、約７日以内、約６日以内、約５日以内、約４日以内、約３日以内、約２日以内、または約１日以内に前記対象に投与される、前記方法。

【請求項29】

前記ＩＬ－７が、前記ヌクレオチドワクチン投与の約７日以内に投与される、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記ＩＬ－７及び前記ヌクレオチドワクチンが前記対象に同時に投与される、請求項２８に記載の方法。

【請求項31】

腫瘍抗原の亜優性エピトープに対するＴ細胞免疫応答が、参照（例えば、ＩＬ－７単独またはヌクレオチドワクチン単独を受けた対象における対応する値）と比較して、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上増大する、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の前記ピーク増殖期が、前記ヌクレオチドワクチンの初回投与から約７日後、約８日後、約９日後、約１０日後、約１１日後、約１２日後、約１３日後、約１４日後、または約１５日後に起こる、請求項４～６、１１、１５～１９、２１～２７、及び３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の前記ピーク増殖期が、前記ヌクレオチドワクチンの初回投与から約１１日後に起こる、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記ＩＬ－７が、前記腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の前記ピーク増殖期から少なくとも約１日後、約２日後、約３日後、約４日後、約５日後、約６日後、約７日後、約８日後、約９日後、約１０日後、約１１日後、約１２日後、約１３日後、約１４日後、約１５日後、約１６日後、約１７日後、約１８日後、約１９日後、約２０日後、約２１日後、約２２日後、約２３日後、約２４日後、約２５日後、約２６日後、約２７日後、約２８日後、約２９日後、または約３０日後、またはそれ以上後に投与される、請求項３２または３３に記載の方法。

【請求項35】

前記ＩＬ－７が、前記腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の前記ピーク増殖期から約２日後に投与される、請求項２４に記載の方法。

【請求項36】

前記ＩＬ－７が、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記ＩＬ－７が、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記ＩＬ－７が、約２０μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記ＩＬ－７タンパク質が、約２０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約４８０μｇ／ｋｇ、または約６００μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記ＩＬ－７タンパク質が、約６００μｇ／ｋｇ超、約７００μｇ／ｋｇ超、約８００μｇ／ｋｇ超、約９００μｇ／ｋｇ超、約１，０００μｇ／ｋｇ超、約１，１００μｇ／ｋｇ超、約１，２００μｇ／ｋｇ超、約１，３００μｇ／ｋｇ超、約１，４００μｇ／ｋｇ超、約１，５００μｇ／ｋｇ超、約１，６００μｇ／ｋｇ超、約１，７００μｇ／ｋｇ超、約１，８００μｇ／ｋｇ超、約１，９００μｇ／ｋｇ超、または約２，０００μｇ／ｋｇ超の用量で投与される、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

前記ＩＬ－７タンパク質が、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記ＩＬ－７タンパク質が、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４０または４１に記載の方法。

【請求項43】

前記ＩＬ－７タンパク質が、約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４０～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

前記ＩＬ－７が、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、または約１２週間に１回の投薬頻度で投与される、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記ヌクレオチドワクチンが、ＤＮＡワクチン、ｍＲＮＡワクチン、またはその両方を含む、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記ヌクレオチドワクチンがＤＮＡワクチンである、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記ＩＬ－７が、タンパク質（ＩＬ－７タンパク質）、前記ＩＬ－７タンパク質をコードする核酸、またはその両方として投与される、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記対象がヒトである、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記ＩＬ－７タンパク質が、野生型ＩＬ－７ではない、請求項４７または４８に記載の方法。

【請求項50】

前記ＩＬ－７タンパク質が、融合タンパク質である、請求項４７～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記ＩＬ－７タンパク質は、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドを含む、請求項４７～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

前記オリゴペプチドが、メチオニン（Ｍ）、グリシン（Ｇ）、メチオニン－メチオニン（ＭＭ）、グリシン－グリシン（ＧＧ）、メチオニン－グリシン（ＭＧ）、グリシン－メチオニン（ＧＭ）、メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＭＭＭ）、メチオニン－メチオニン－グリシン（ＭＭＧ）、メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭ）、グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＭＭ）、メチオニン－グリシン－グリシン（ＭＧＧ）、グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＭＧ）、グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＭ）、グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧ）、メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＧＧＭ）（配列番号４１）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＭＭＧＧ）（配列番号４２）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＭＭ）（配列番号４３）、メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＭＧＭＧ）（配列番号４４）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＭＭＧ）（配列番号４５）、グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＧＭ）（配列番号４６）、メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＭＧＧＧ）（配列番号４７）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＭＧＧ）（配列番号４８）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＧＭＧ）（配列番号４９）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＭＭＭ）（配列番号５０）、グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＧＭＭ）（配列番号５１）、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＧＧＭ）（配列番号５２）、メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＭＧＭＭＭ）（配列番号５３）、メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＭＧＧＭＭ）（配列番号５４）、メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＧＧＧＭ）（配列番号５５）、メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＭＭＧＭＭ）（配列番号５６）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＭＧＧＭ）（配列番号５７）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＭＭＧＧＧ）（配列番号５８）、メチオニン－メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＭＭＧＭ）（配列番号５９）、メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭＧＭ）（配列番号６０）、グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＭＧＭＧ）（配列番号６１）、グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＭＭＭＧ）（配列番号６２）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＧＧＭＧＭ）（配列番号６３）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＧＭＭＧ）（配列番号６４）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＧＭＭＧＭ）（配列番号６５）、メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＭＧＭＭＧ）（配列番号６６）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＭＧＧＭ）（配列番号６７）、メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＭＭＧＭＧ）（配列番号６８）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＭＭＧＧ）（配列番号６９）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＧＭＧＧＧ）（配列番号７０）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＧＭＧＧ）（配列番号７１）、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧＧＧ）（配列番号７２）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記オリゴペプチドが、メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭ）である、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記ＩＬ－７タンパク質が、半減期延長部分を含む、請求項４７～５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

前記半減期延長部分が、Ｆｃ、アルブミン、アルブミン結合性ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、長い構造不定の親水性アミノ酸配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合性小分子、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記半減期延長部分がＦｃである、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記Ｆｃが、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含むハイブリッドＦｃであり、
前記ヒンジ領域が、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、
前記ＣＨ２ドメインが、ヒトＩｇＤ ＣＨ２ドメインの一部及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ２ドメインの一部を含み、
前記ＣＨ３ドメインが、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの一部を含む、
請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記ＩＬ－７タンパク質が、配列番号１～６及び１５～２５と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項４７～５７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

前記ＩＬ－７が、前記対象に、補足的投与、筋肉内投与、皮下投与、点眼、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、腫瘍内投与、またはそれらの任意の組み合わせで投与される、請求項１～５８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項60】

前記ヌクレオチドワクチンが、前記対象に、補足的投与、筋肉内投与、皮膚投与、皮下投与、点眼、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、腫瘍内投与、またはそれらの任意の組み合わせで投与される、請求項１～５９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項61】

少なくとも１つの追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～６０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項62】

前記腫瘍抗原が、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ－１）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２またはｅｒｂＢ２）、ｅｒｂＢ－３、ｅｒｂＢ－４、ＭＵＣ－１、黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＰ）、メソテリン（ＭＳＬＮ）、葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＣＳＰＧ４、ＣＸＣＲ５、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲＶ－エンベロープタンパク質、エリオスチン、Ｂｉｇｈ３、ＳＰＡＲＣ、ＢＣＲ、ＣＤ７９、ＣＤ３７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＩＧＦｒ、Ｌ１ＣＡＭ、ＡＸＬ、組織因子（ＴＦ）、ＣＤ７４、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＭＲＰ３カドヘリン１９（ＣＤＨ１９）、上皮増殖因子２（ＨＥＲ２）、５Ｔ４、８Ｈ９、α_ｖβ_６インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＡ９、ＦＡＰ、ＦＢＰ、胎児ＡｃｈＲ、ＦＲｃｃ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン－１（ＧＰＣ１）、グリピカン－２（ＧＰＣ２）、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、ＨＬＡ－Ａ１＋ＭＡＧＥ１、ＨＬＡ－Ａ１＋ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＩＬ－１３Ｒｃｃ２、Ｌｅｗｉｓ－Ｙ、ＫＤＲ、ＭＣＳＰ、メソテリン、Ｍｕｃ１、Ｍｕｃ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＰ１７、サバイビング、ＴＡＧ７２、ＴＥＭ、癌胎児抗原、ＨＭＷ－ＭＡＡ、ＶＥＧＦ、ＣＬＤＮ１８．２、ネオ抗原、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１～６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

前記腫瘍抗原が、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、脳癌、皮膚癌、腎癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、膵臓癌、甲状腺癌、食道癌、眼癌、胃の癌（胃癌）、胃腸癌、卵巣癌、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫、またはそれらの組み合わせを含むがんに由来する、請求項１～６２のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０２０年１１月５日に出願された米国特許仮出願第６３／１１０，１４２号に基づく優先権の利益を主張し、同仮出願の全体を参照により本明細書に組み込むものである。

【0002】

ＥＦＳ－ＷＥＢを介して電子提出された配列表への言及
本出願と共に提出された、ＡＳＣＩＩテキストファイルで電子提出された配列表（名称：４２４１＿０１７ＰＣ０１＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、サイズ：８３，４７２バイト、及び作成日：２０２１年１１月５日）の内容は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

がんは、依然として現代世界における主な死因の１つである。手術、放射線、化学療法、及び免疫療法を含め、現在臨床で行われている標準的な治療は、限られた成功しか示していない。これらの療法は通常、初期段階の限局性腫瘍に対してのみ有効であり、後期段階の転移性悪性疾患に対して有効であることは稀であり、頻繁な再発または療法に対する最終的な抵抗性につながる。Ｓｈａｒｍａ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １６８（４）：７０７－７２３（２０１７）。さらに、放射線及び化学療法で使用されている様々な薬剤は、正常な組織に損傷を与え、望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。したがって、がん患者において、許容できる安全性プロファイル及び高い効力を有する新たな治療選択肢が依然として必要とされている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｓｈａｒｍａ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １６８（４）：７０７－７２３（２０１７）

【発明の概要】

【0005】

本明細書では、腫瘍の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて対象に投与することを含み、ヌクレオチドワクチンの投与が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導し、ＩＬ－７が、ヌクレオチドワクチン投与の約１４日以内、約１３日以内、約１２日以内、約１１日以内、約１０日以内、約９日以内、約８日以内、約７日以内、約６日以内、約５日以内、約４日以内、約３日以内、約２日以内、または約１日以内に対象に投与される方法が開示される。いくつかの態様において、ＩＬ－７は、ヌクレオチドワクチン投与の約７日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７及びヌクレオチドワクチンは対象に同時に投与される。
本明細書では、腫瘍の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて対象に投与することを含み、ヌクレオチドワクチンの投与が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導し、ＩＬ－７が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に対象に投与される方法が開示される。

【0006】

いくつかの態様において、対象における腫瘍体積が、投与後に、参照（例えば、ＩＬ－７単独またはヌクレオチドワクチン単独のいずれかを受けた対象における対応する値）と比較して低減する。ある特定の態様において、腫瘍体積は、投与後に、参照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％低減する。

【0007】

本明細書では、腫瘍の発生の防止または低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて対象に投与することを含み、ヌクレオチドワクチンの投与が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導し、ヌクレオチドワクチン、ＩＬ－７、またはヌクレオチドワクチンとＩＬ－７との両方が、腫瘍の発生前の対象に投与される方法が提供される。

【0008】

いくつかの態様において、ＩＬ－７は、ヌクレオチドワクチン投与の約１４日以内、約１３日以内、約１２日以内、約１１日以内、約１０日以内、約９日以内、約８日以内、約７日以内、約６日以内、約５日以内、約４日以内、約３日以内、約２日以内、または約１日以内に対象に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７は、ヌクレオチドワクチン投与の約７日以内に対象に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７及びヌクレオチドワクチンは対象に同時に投与される。

【0009】

本明細書では、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の延長を、それを必要とする対象において行う方法であって、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて対象に投与することを含み、ヌクレオチドワクチンの投与が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導し、ＩＬ－７が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に対象に投与される方法も提供される。

【0010】

本開示はさらに、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の延長を、それを必要とする対象において行う方法であって、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて対象に投与することを含み、ヌクレオチドワクチンの投与が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導し、ＩＬ－７が、ヌクレオチドワクチン投与の約１４日以内、約１３日以内、約１２日以内、約１１日以内、約１０日以内、約９日以内、約８日以内、約７日以内、約６日以内、約５日以内、約４日以内、約３日以内、約２日以内、または約１日以内に対象に投与される方法を提供する。いくつかの態様において、ＩＬ－７は、ヌクレオチドワクチン投与の約７日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７及びヌクレオチドワクチンは対象に同時に投与される。

【0011】

いくつかの態様において、ＩＬ－７の投与は、参照（例えば、ＩＬ－７単独またはヌクレオチドワクチン単独のいずれかを受けた対象における対応する値）と比較して、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の収縮期中の腫瘍特異的Ｔ細胞の生存期間を増大させる。ある特定の態様において、収縮期中の腫瘍特異的Ｔ細胞の生存期間は、参照と比較して、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上増大する。

【0012】

いくつかの態様において、ＩＬ－７の投与は、参照（例えば、ＩＬ－７単独またはヌクレオチドワクチン単独のいずれかを受けた対象における対応する値）と比較して、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の収縮期中の腫瘍特異的Ｔ細胞の数を増大させる。ある特定の態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の収縮期中の腫瘍特異的Ｔ細胞の数は、参照と比較して、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上増大する。

【0013】

本明細書では、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）レパートリーの拡大を、それを必要とする対象において行う方法であって、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて対象に投与することを含み、ヌクレオチドワクチンの投与が、腫瘍抗原の１以上のエピトープに対する腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導し、ＩＬ－７が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に対象に投与される方法が提供される。

【0014】

本明細書では、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）レパートリーの拡大を、それを必要とする対象において行う方法であって、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて対象に投与することを含み、ヌクレオチドワクチンの投与が、腫瘍抗原の１以上のエピトープに対する腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導し、ＩＬ－７が、ヌクレオチドワクチン投与の約１４日以内、約１３日以内、約１２日以内、約１１日以内、約１０日以内、約９日以内、約８日以内、約７日以内、約６日以内、約５日以内、約４日以内、約３日以内、約２日以内、または約１日以内に対象に投与される方法も提供される。いくつかの態様において、ＩＬ－７は、ヌクレオチドワクチン投与の約７日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７及びヌクレオチドワクチンは対象に同時に投与される。

【0015】

いくつかの態様において、投与は、参照（例えば、ＩＬ－７単独またはヌクレオチドワクチン単独のいずれかを受けた対象における対応する値）と比較して、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答が誘導されるエピトープの数を増大させる。ある特定の態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答が誘導されるエピトープの数は、参照と比較して、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上増大する。

【0016】

いくつかの態様において、腫瘍抗原は乳癌に由来し、エピトープは、Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、Ｐｔｔｇ１、Ｘｐｏ４、Ｅｘｏｃ４、Ｐａｎｋ３、Ｔｍｅｍ１０１、Ｍａｐ３ｋ６、Ｍｅｔ、ＢＣ０５７０７９、Ｈｉｓｔ１ｈ３ｅ、Ｐｒｋａｇ１、Ｎｅｉｌ３、またはそれらの組み合わせから選択される。

【0017】

いくつかの態様において、投与は、腫瘍抗原上の少なくとも約３個、少なくとも約４個、少なくとも約５個、少なくとも約６個、少なくとも約７個、少なくとも約８個、少なくとも約９個、少なくとも約１０個、少なくとも約１１個、少なくとも約１２個、または少なくとも約１３個、またはそれ以上のエピトープに対する腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導する。

【0018】

本開示はさらに、腫瘍抗原の亜優性エピトープに対するＴ細胞免疫応答の増大を、それを必要とする対象において行う方法であって、亜優性エピトープを含む腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて対象に投与することを含み、ＩＬ－７が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に対象に投与される方法を提供する。

【0019】

本明細書では、腫瘍抗原の亜優性エピトープに対するＴ細胞免疫応答の増大を、それを必要とする対象において行う方法であって、亜優性エピトープを含む腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）と組み合わせて対象に投与することを含み、ＩＬ－７が、ヌクレオチドワクチン投与の約１４日以内、約１３日以内、約１２日以内、約１１日以内、約１０日以内、約９日以内、約８日以内、約７日以内、約６日以内、約５日以内、約４日以内、約３日以内、約２日以内、または約１日以内に対象に投与される方法も提供される。いくつかの態様において、ＩＬ－７は、ヌクレオチドワクチン投与の約７日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７及びヌクレオチドワクチンは対象に同時に投与される。

【0020】

いくつかの態様において、腫瘍抗原の亜優性エピトープに対するＴ細胞免疫応答は、参照（例えば、ＩＬ－７単独またはヌクレオチドワクチン単独を受けた対象における対応する値）と比較して、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上増大する。

【0021】

上記の方法のいずれかにおいて、いくつかの態様では、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期は、ヌクレオチドワクチンの初回投与から約７日後、約８日後、約９日後、約１０日後、約１１日後、約１２日後、約１３日後、約１４日後、または約１５日後に起こる。いくつかの態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期は、ヌクレオチドワクチンの初回投与から約１１日後に起こる。

【0022】

本明細書で開示される方法において、いくつかの態様では、ＩＬ－７は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期から少なくとも約１日後、約２日後、約３日後、約４日後、約５日後、約６日後、約７日後、約８日後、約９日後、約１０日後、約１１日後、約１２日後、約１３日後、約１４日後、約１５日後、約１６日後、約１７日後、約１８日後、約１９日後、約２０日後、約２１日後、約２２日後、約２３日後、約２４日後、約２５日後、約２６日後、約２７日後、約２８日後、約２９日後、または約３０日後、またはそれ以上後に投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期から約２日後に投与される。

【0023】

いくつかの態様において、ＩＬ－７は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７は、約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７は、約２０μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約２０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約４８０μｇ／ｋｇ、または約６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0024】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超、約７００μｇ／ｋｇ超、約８００μｇ／ｋｇ超、約９００μｇ／ｋｇ超、約１，０００μｇ／ｋｇ超、約１，１００μｇ／ｋｇ超、約１，２００μｇ／ｋｇ超、約１，３００μｇ／ｋｇ超、約１，４００μｇ／ｋｇ超、約１，５００μｇ／ｋｇ超、約１，６００μｇ／ｋｇ超、約１，７００μｇ／ｋｇ超、約１，８００μｇ／ｋｇ超、約１，９００μｇ／ｋｇ超、または約２，０００μｇ／ｋｇ超の用量で投与される。

【0025】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0026】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0027】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７は、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、または約１２週間に１回の投薬頻度で投与される。

【0028】

本明細書で開示される方法のいずれかにおいて、いくつかの態様では、ヌクレオチドワクチンは、ＤＮＡワクチン、ｍＲＮＡワクチン、またはその両方を含む。ある特定の態様において、ヌクレオチドワクチンはＤＮＡワクチンである。いくつかの態様において、ＩＬ－７は、タンパク質（ＩＬ－７タンパク質）、ＩＬ－７タンパク質をコードする核酸、またはその両方として投与される。

【0029】

いくつかの態様において、対象はヒトである。

【0030】

いくつかの態様において、本明細書で開示される方法のＩＬ－７タンパク質は、野生型ＩＬ－７ではない。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、融合タンパク質である。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドを含む。いくつかの態様において、オリゴペプチドは、メチオニン（Ｍ）、グリシン（Ｇ）、メチオニン－メチオニン（ＭＭ）、グリシン－グリシン（ＧＧ）、メチオニン－グリシン（ＭＧ）、グリシン－メチオニン（ＧＭ）、メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＭＭＭ）、メチオニン－メチオニン－グリシン（ＭＭＧ）、メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭ）、グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＭＭ）、メチオニン－グリシン－グリシン（ＭＧＧ）、グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＭＧ）、グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＭ）、グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧ）、メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＧＧＭ）（配列番号４１）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＭＭＧＧ）（配列番号４２）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＭＭ）（配列番号４３）、メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＭＧＭＧ）（配列番号４４）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＭＭＧ）（配列番号４５）、グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＧＭ）（配列番号４６）、メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＭＧＧＧ）（配列番号４７）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＭＧＧ）（配列番号４８）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＧＭＧ）（配列番号４９）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＭＭＭ）（配列番号５０）、グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＧＭＭ）（配列番号５１）、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＧＧＭ）（配列番号５２）、メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＭＧＭＭＭ）（配列番号５３）、メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＭＧＧＭＭ）（配列番号５４）、メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＧＧＧＭ）（配列番号５５）、メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＭＭＧＭＭ）（配列番号５６）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＭＧＧＭ）（配列番号５７）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＭＭＧＧＧ）（配列番号５８）、メチオニン－メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＭＭＧＭ）（配列番号５９）、メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭＧＭ）（配列番号６０）、グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＭＧＭＧ）（配列番号６１）、グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＭＭＭＧ）（配列番号６２）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＧＧＭＧＭ）（配列番号６３）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＧＭＭＧ）（配列番号６４）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＧＭＭＧＭ）（配列番号６５）、メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＭＧＭＭＧ）（配列番号６６）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＭＧＧＭ）（配列番号６７）、メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＭＭＧＭＧ）（配列番号６８）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＭＭＧＧ）（配列番号６９）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＧＭＧＧＧ）（配列番号７０）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＧＭＧＧ）（配列番号７１）、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧＧＧ）（配列番号７２）、またはそれらの組み合わせを含む。ある特定の態様において、オリゴペプチドは、メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭ）である。

【0031】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、半減期延長部分を含む。ある特定の態様において、半減期延長部分は、Ｆｃ、アルブミン、アルブミン結合性ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、長い構造不定の親水性アミノ酸配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合性小分子、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様において、半減期延長部分はＦｃである。いくつかの態様において、Ｆｃは、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含むハイブリッドＦｃであり、ヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、ＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤ ＣＨ２ドメインの一部及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ２ドメインの一部を含み、ＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの一部を含む。

【0032】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号１～６及び１５～２５と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0033】

いくつかの態様において、ＩＬ－７は、対象に、補足的投与、筋肉内投与、皮下投与、点眼、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、腫瘍内投与、またはそれらの任意の組み合わせで投与される。いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチンは、対象に、補足的投与、筋肉内投与、皮膚投与、皮下投与、点眼、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、腫瘍内投与、またはそれらの任意の組み合わせで投与される。

【0034】

いくつかの態様において、本明細書で提供される方法は、少なくとも１つの追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む。

【0035】

本明細書で提供される方法のいずれかにおいて、いくつかの態様では、腫瘍抗原は、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ－１）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２またはｅｒｂＢ２）、ｅｒｂＢ－３、ｅｒｂＢ－４、ＭＵＣ－１、黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＰ）、メソテリン（ＭＳＬＮ）、葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＣＳＰＧ４、ＣＸＣＲ５、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲＶ－エンベロープタンパク質、エリオスチン、Ｂｉｇｈ３、ＳＰＡＲＣ、ＢＣＲ、ＣＤ７９、ＣＤ３７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＩＧＦｒ、Ｌ１ＣＡＭ、ＡＸＬ、組織因子（ＴＦ）、ＣＤ７４、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＭＲＰ３カドヘリン１９（ＣＤＨ１９）、上皮増殖因子２（ＨＥＲ２）、５Ｔ４、８Ｈ９、α_ｖβ_６インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＡ９、ＦＡＰ、ＦＢＰ、胎児ＡｃｈＲ、ＦＲｃｃ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン－１（ＧＰＣ１）、グリピカン－２（ＧＰＣ２）、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、ＨＬＡ－Ａ１＋ＭＡＧＥ１、ＨＬＡ－Ａ１＋ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＩＬ－１３Ｒｃｃ２、Ｌｅｗｉｓ－Ｙ、ＫＤＲ、ＭＣＳＰ、メソテリン、Ｍｕｃ１、Ｍｕｃ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＰ１７、サバイビング、ＴＡＧ７２、ＴＥＭ、癌胎児抗原、ＨＭＷ－ＭＡＡ、ＶＥＧＦ、ＣＬＤＮ１８．２、ネオ抗原、またはそれらの組み合わせを含む。ある特定の態様において、腫瘍抗原は、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、脳癌、皮膚癌、腎癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、膵臓癌、甲状腺癌、食道癌、眼癌、胃の癌（胃癌）、胃腸癌、卵巣癌、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫、またはそれらの組み合わせを含むがんに由来する。

【図面の簡単な説明】

【0036】

【図1A】ＤＮＡワクチン投与後の異なる時点でのＩＬ－７投与の効果を示す。実験計画の概略図を提示する。示されているとおり、動物に３日に１回の投薬頻度でＤＮＡワクチンによる３回の免疫を行った。初回ＤＮＡワクチン投与後４日目または１３日目のいずれかに、ＩＬ－７を動物に投与した。ピーク腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答は、初回ＤＮＡワクチン投与後１１日目に観察された。

【図1B】ＤＮＡワクチン投与後の異なる時点でのＩＬ－７投与の効果を示す。（ｉ）対照ベクターもしくはＤＮＡワクチン単独（左の写真）または（ｉｉ）ＤＮＡワクチン＋初回ＤＮＡ投与後４日目にＩＬ－７（右の写真）を与えた動物における１１日目の脾臓サイズを比較する画像を提示する。

【図1C】ＤＮＡワクチン投与後の異なる時点でのＩＬ－７投与の効果を示す。異なる処置群からの初回ＤＮＡワクチン投与後１１日目における脾臓当たりの腫瘍特異的Ｔ細胞（すなわち、次のエピトープ：Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、またはＰｔｔｇ１のうちの１つに特異的）の頻度（ＩＦＮ－γ産生Ｔ細胞数／１０^６総脾細胞）及び総数の比較を提示する。各ペプチド刺激（ｘ軸）について、示されている群は次のとおりである（左から右へ）（ｉ）対照ベクター単独（Ｇ１）、（ｉｉ）ＤＮＡワクチン単独（Ｇ２）、及び（ｉｉｉ）ＤＮＡワクチン＋初回ＤＮＡ投与後４日目にＩＬ－７（Ｇ３）。

【図1D】ＤＮＡワクチン投与後の異なる時点でのＩＬ－７投与の効果を示す。異なる処置群からの初回ＤＮＡワクチン投与後１１日目における脾臓当たりの腫瘍特異的Ｔ細胞（すなわち、次のエピトープ：Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、またはＰｔｔｇ１のうちの１つに特異的）の頻度（ＩＦＮ－γ産生Ｔ細胞数／１０^６総脾細胞）及び総数の比較を提示する。各ペプチド刺激（ｘ軸）について、示されている群は次のとおりである（左から右へ）（ｉ）対照ベクター単独（Ｇ１）、（ｉｉ）ＤＮＡワクチン単独（Ｇ２）、及び（ｉｉｉ）ＤＮＡワクチン＋初回ＤＮＡ投与後４日目にＩＬ－７（Ｇ３）。

【図1E】ＤＮＡワクチン投与後の異なる時点でのＩＬ－７投与の効果を示す。次の処置群：（ｉ）対照ベクター単独（Ｇ１）、（ｉｉ）ＤＮＡワクチン単独（Ｇ２）、（ｉｉｉ）ＤＮＡワクチン＋初回ＤＮＡ投与後４日目にＩＬ－７（Ｇ３）、及び（ｉｖ）ＤＮＡワクチン＋初回ＤＮＡ投与後１３日目にＩＬ－７（Ｇ４）からの初回ＤＮＡワクチン投与後２０日目における腫瘍特異的Ｔ細胞（すなわち、次のエピトープ：Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、またはＰｔｔｇ１のうちの１つに特異的）の頻度（ＩＦＮ－γ産生Ｔ細胞数／１０^６総脾細胞）及び総数の比較を提示する。各ペプチド刺激（ｘ軸）について、示されている群は次のとおりである（左から右へ）（ｉ）対照ベクター単独（Ｇ１）、（ｉｉ）ＤＮＡワクチン単独（Ｇ２）、（ｉｉｉ）ＤＮＡワクチン＋初回ＤＮＡ投与後４日目にＩＬ－７（Ｇ３）、及び（ｉｖ）ＤＮＡワクチン＋初回ＤＮＡ投与後１３日目にＩＬ－７（Ｇ４）。

【図1F】ＤＮＡワクチン投与後の異なる時点でのＩＬ－７投与の効果を示す。次の処置群：（ｉ）対照ベクター単独（Ｇ１）、（ｉｉ）ＤＮＡワクチン単独（Ｇ２）、（ｉｉｉ）ＤＮＡワクチン＋初回ＤＮＡ投与後４日目にＩＬ－７（Ｇ３）、及び（ｉｖ）ＤＮＡワクチン＋初回ＤＮＡ投与後１３日目にＩＬ－７（Ｇ４）からの初回ＤＮＡワクチン投与後２０日目における腫瘍特異的Ｔ細胞（すなわち、次のエピトープ：Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、またはＰｔｔｇ１のうちの１つに特異的）の頻度（ＩＦＮ－γ産生Ｔ細胞数／１０^６総脾細胞）及び総数の比較を提示する。各ペプチド刺激（ｘ軸）について、示されている群は次のとおりである（左から右へ）（ｉ）対照ベクター単独（Ｇ１）、（ｉｉ）ＤＮＡワクチン単独（Ｇ２）、（ｉｉｉ）ＤＮＡワクチン＋初回ＤＮＡ投与後４日目にＩＬ－７（Ｇ３）、及び（ｉｖ）ＤＮＡワクチン＋初回ＤＮＡ投与後１３日目にＩＬ－７（Ｇ４）。

【0037】

【図2A】ＤＮＡワクチン投与後の腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答に対するＩＬ－７投与量の効果を示す。実験計画の概略図を提示する。示されているとおり、動物に３日に１回の投薬頻度でＤＮＡワクチンによる３回の免疫を行った。初回ＤＮＡワクチン投与後１３日目に、ＩＬ－７を次の用量：５、１０、または１５ｍｇ／ｋｇのうちの１つで動物に投与した。

【図2B】ＤＮＡワクチン投与後の腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答に対するＩＬ－７投与量の効果を示す。初回ＤＮＡ投与後２０日目の脾臓における腫瘍特異的Ｔ細胞（すなわち、次のエピトープ：Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、またはＰｔｔｇ１のうちの１つに特異的）の頻度（ＩＦＮ－γ産生Ｔ細胞数／１０^６総脾細胞）の比較を提示する。各ペプチド刺激（ｘ軸）について、示されている群は次のとおりである（左から右へ）（ｉ）対照ベクター単独（Ｇ１）、（ｉｉ）ＤＮＡワクチン単独（Ｇ２）、（ｉｉｉ）ＤＮＡワクチン＋５ｍｇ／ｋｇのＩＬ－７（Ｇ３）、（ｉｖ）ＤＮＡワクチン＋１０ｍｇ／ｋｇのＩＬ－７（Ｇ４）、及び（ｖ）ＤＮＡワクチン＋１５ｍｇ／ｋｇのＩＬ－７（Ｇ５）。

【図2C】ＤＮＡワクチン投与後の腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答に対するＩＬ－７投与量の効果を示す。初回ＤＮＡ投与後２０日目のリンパ節における腫瘍特異的Ｔ細胞（すなわち、次のエピトープ：Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、またはＰｔｔｇ１のうちの１つに特異的）の頻度（ＩＦＮ－γ産生Ｔ細胞数／１０^６総脾細胞）の比較を提示する。各ペプチド刺激（ｘ軸）について、示されている群は次のとおりである（左から右へ）（ｉ）対照ベクター単独（Ｇ１）、（ｉｉ）ＤＮＡワクチン単独（Ｇ２）、（ｉｉｉ）ＤＮＡワクチン＋５ｍｇ／ｋｇのＩＬ－７（Ｇ３）、（ｉｖ）ＤＮＡワクチン＋１０ｍｇ／ｋｇのＩＬ－７（Ｇ４）、及び（ｖ）ＤＮＡワクチン＋１５ｍｇ／ｋｇのＩＬ－７（Ｇ５）。

【0038】

【図3A】本明細書で開示されるヌクレオチドワクチン及びＩＬ－７の併用療法の抗腫瘍効果を示す。実験計画の概略図を提示する。示されているとおり、動物に３日に１回の投薬頻度でＤＮＡワクチンによる３回の免疫を行った。初回ＤＮＡ免疫後８日目に、動物の皮下にＥ０７７１腫瘍細胞（５×１０^５細胞／マウス）を移植した。ピーク腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答は、初回ＤＮＡ免疫後約１０日目に観察された。初回ＤＮＡワクチン投与後１３日目に、ＩＬ－７を動物に投与した。

【図3B】本明細書で開示されるヌクレオチドワクチン及びＩＬ－７の併用療法の抗腫瘍効果を示す。初回ＤＮＡワクチン投与後の様々な時点での異なる処置群からの動物における腫瘍体積の比較を提示する。示されている群には、（ｉ）対照ベクターのみ（円）、（ｉｉ）ＤＮＡワクチンのみ（四角）、及び（ｉｉｉ）ＤＮＡワクチン＋ＩＬ－７（三角）が含まれる。

【0039】

【図4A】ｉｎ ｖｉｖｏ ＣＴＬアッセイを使用して測定された、Ｔ細胞媒介性細胞傷害に対する、本明細書に記載されるヌクレオチドワクチン及びＩＬ－７の併用療法の効果を示す。実験計画の概略図を提示する。

【図4B】ｉｎ ｖｉｖｏ ＣＴＬアッセイを使用して測定された、Ｔ細胞媒介性細胞傷害に対する、本明細書に記載されるヌクレオチドワクチン及びＩＬ－７の併用療法の効果を示す。初回免疫後２２日目、３４日目、４１日目、及び５１日目の異なる処置群からの動物における、ネオ抗原をパルスした脾細胞の殺滅率の比較を提示する。実施例５に記載するように、異なる処置群には、（ｉ）対照ベクターのみ（「ベクター」）、（ｉｉ）ＤＮＡワクチンのみ（「ｎＡｇ」）、（ｉｉｉ）ＩＬ－７タンパク質単独（「ＩＬ－７」）、及び（ｉｖ）ＤＮＡワクチン＋ＩＬ－７タンパク質（「ｎＡｇ＋ＩＬ－７」）が含まれた。パルスした脾細胞の殺滅率は、パルスしなかった脾細胞対照に対して正規化したものを示している。

【0040】

【図5】腫瘍の発生後に投与した場合のヌクレオチドワクチン及びＩＬ－７の併用療法の抗腫瘍効果を示す。Ａは、実験計画の概略図を提示する。Ｂは、動物ランダム化後２０日目における、腫瘍特異的Ｔ細胞（すなわち、示されている各処置群において左から右へ、Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、Ｐｔｔｇ１、ペプチドなし（「培地」）のうちの１つに特異的）の頻度（ＩＦＮ－γ産生Ｔ細胞数／１０^６総脾細胞）の比較を提示する。異なる処置群はｘ軸に沿って示されており、実施例６でさらに説明される。

【0041】

【図6】予防ワクチンとしてのヌクレオチドワクチン及びＩＬ－７の併用療法の抗腫瘍効果を示す。Ａは、実験計画の概略図を提示する。Ｂは、腫瘍接種後の様々な時点での異なる処置群からの動物における腫瘍体積の比較を提示する。

【発明を実施するための形態】

【0042】

Ｉ．定義
本開示をより容易に理解することができるように、ある特定の用語をまず定義する。本出願で使用するとき、本明細書に別段に明記されない限り、次の用語の各々は、下記に示す意味を有するものとする。さらなる定義は本明細書の随所に示される。

【0043】

本開示の随所において、実体に付く「ａ」または「ａｎ」という用語は、１以上のその実体を意味する。例えば、「抗体（ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、１以上の抗体を表すものと理解される。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では同義に使用され得る。

【0044】

さらに、「及び／または」は、本明細書で使用する場合、２つの特定の特徴または構成要素の各々の具体的な開示として解釈され、他方の有無を問わないものとする。したがって、本明細書で「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、次の態様：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）の各々を包含することが意図される。

【0045】

本明細書において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉で態様が説明されている場合は常に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で説明されている他の類似の態様も提供されることを理解されたい。

【0046】

別段に定義しない限り、本明細書において使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する技術分野における当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；及びＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓが、本開示において使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供している。

【0047】

単位、接頭辞、及び記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）で承認された形式で示される。数値範囲は、その範囲を定義する数を含む。特記なき限り、アミノ酸配列はアミノからカルボキシの方向で左から右に書かれている。本明細書において提供する見出しは、本明細書全体を参照することにより得ることができる本開示の様々な態様を限定するものではない。したがって、直下で定義する用語は、本明細書全体を参照することによって、より十分に定義される。

【0048】

「約」という用語は、本明細書では、およそ、大体、おおよそ、またはその範囲内の意味で使用される。「約」という用語が数値範囲と共に使用されるとき、それは、示された数値の上下に境界を広げることによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、ある数値を、例えば１０パーセント上または下の（より高いかまたはより低い）差異で、記載された値を上回るかまたは下回るように修飾することができる。

【0049】

本明細書で使用する場合、「投与すること」とは、当業者に知られている様々な方法及び送達系のいずれかを使用して、治療剤または治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することを意味する。本明細書に記載される治療剤の様々な投与経路には、例えば注射または注入による、静脈内投与経路、腹腔内投与経路、筋肉内投与経路、皮膚投与経路、皮下投与経路、脊髄投与経路、腫瘍内投与経路、または他の非経口投与経路が含まれる。「非経口投与」という語句は、本明細書で使用する場合、経腸投与及び局部投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、限定するものではないが、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、気管内、肺内、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、心室内、硝子体内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び注入、ならびにｉｎ ｖｉｖｏエレクトロポレーションを含む。あるいは、本明細書に記載される治療剤は、局部投与経路、表皮投与経路、または粘膜投与経路などの非経口的でない経路によって、例えば、鼻腔内投与、経口投与、膣内投与、直腸投与、舌下投与、または局部投与することができる。また、投与は、例えば１回、複数回、及び／または１以上の長い期間にわたって行うことができる。

【0050】

本明細書で使用する場合、「抗原」という用語は、タンパク質、ペプチド、またはハプテンなどの任意の天然または合成の免疫原性物質を意味する。ある特定の態様において、抗原は、腫瘍抗原を含む。「腫瘍抗原」という用語は、通常の健康な細胞と比較して腫瘍細胞において固有にまたは異なって発現する抗原を意味する。

【0051】

本明細書で使用する場合、「エピトープ」という用語は、特定の免疫グロブリンによる認識に関与するアミノ酸残基のセット、あるいはＴ細胞の文脈では、Ｔ細胞受容体タンパク質及び／または主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）受容体による認識に必要な残基（例えば、腫瘍特異的Ｔ細胞が認識し、標的とすることができる腫瘍抗原上の部位）を指す。ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏの免疫系環境において、エピトープは、免疫グロブリン、Ｔ細胞受容体、またはＨＬＡ分子によって認識される部位を共に形成する、一次、二次、及び三次のペプチド構造、ならびに電荷などの分子の集合的特徴である。エピトープは、連続アミノ酸（線状エピトープ）、またはタンパク質の三次折り畳みによって並んだ非連続アミノ酸（立体構造エピトープ）の両方から形成され得る。連続アミノ酸から形成されたエピトープは、通常、変性溶媒への曝露時に保持されるが、三次折り畳みによって形成されたエピトープは、通常、変性溶媒での処理時に失われる。エピトープは、通常、少なくとも３個、より通常は少なくとも５個、または８～１０個のアミノ酸を固有の空間構造に含む。エピトープの空間的立体構造を決定する方法には、例えば、Ｘ線結晶学及び２次元核磁気共鳴が含まれる。例えば、全体として参照により本明細書に組み込まれるＥｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６，Ｇｌｅｎｎ Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅｄ（１９９６）を参照されたい。

【0052】

本明細書に記載されるように、エピトープという用語は、優性エピトープと亜優性エピトープとの両方を含み得る。本明細書で使用する場合、「優性エピトープ」という用語は、強い免疫応答を誘起するエピトープ（例えば、腫瘍抗原のエピトープ）を指す。本明細書で使用する場合、「亜優性エピトープ」という用語は、弱い免疫応答を誘起するかまたは免疫応答を誘起しないエピトープ（例えば、腫瘍抗原のエピトープ）を指す。

【0053】

本明細書で使用する場合、「ワクチン」という用語は、投与されると対象の免疫を誘導することができる薬剤を指す。いくつかの態様において、ワクチンは、本明細書で開示される疾患または障害（例えば、がん）に罹患していない対象に投与される「防止」ワクチンである。そのようなワクチンは、本明細書では「予防」ワクチンとも呼ばれる。いくつかの態様において、ワクチンは治療ワクチンである。本明細書で使用する場合、「治療」ワクチンという用語は、疾患または障害を治療する（例えば、疾患または障害に関連する１以上の症状を防止するまたは低減させる）ために対象に投与されるワクチンを指す。

【0054】

本明細書で使用する場合、「ヌクレオチドワクチン」、「核酸ワクチン」、「核酸ベースのワクチン」、及び「遺伝子ワクチン」という用語は、同義に使用することができ、抗原性成分が核酸を含むワクチンを指す。そのようなワクチンは、目的の抗原（例えば、腫瘍抗原）をコードする遺伝物質を宿主細胞内に送達することができ、その後に宿主細胞が抗原を産生することにより、抗原の由来となった疾患または障害から宿主を保護することができる免疫応答を開始する。いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチンは、ＤＮＡワクチン及びＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）ワクチンの両方を含む。ある特定の態様において、ヌクレオチドワクチンはＤＮＡワクチンである（すなわち、抗原性成分はＤＮＡ配列である）。ある特定の態様において、ヌクレオチドワクチンはＲＮＡ（ｍＲＮＡ）ワクチンである（すなわち、抗原性成分はＲＮＡ配列である）。

【0055】

本明細書で使用する「天然に存在する」という用語は、ある対象に適用される場合、対象を天然に見出すことができるという事実を指す。例えば、天然源から単離され得、かつ研究室において人間によって意図的に改変されていない生物（ウイルスを含む）に存在するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列は、天然に存在する。

【0056】

「ポリペプチド」は、少なくとも２つの連続的に連結したアミノ酸残基を含む鎖を意味し、鎖の長さに上限はない。タンパク質中の１以上のアミノ酸残基は、限定するものではないが、グリコシル化、リン酸化、またはジスルフィド結合形成などの改変を含み得る。「タンパク質」は、１以上のポリペプチドを含み得る。特記なき限り、「タンパク質」及び「ポリペプチド」という用語は同義に使用され得る。

【0057】

「核酸分子」という用語は、本明細書で使用する場合、ＤＮＡ分子及びＲＮＡ分子を含むことが意図される。核酸分子は、一本鎖であっても二本鎖であってもよく、ｃＤＮＡであってもよい。

【0058】

核酸は、全細胞に、細胞溶解物に、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態で存在し得る。核酸は、他の細胞成分または他の夾雑物、例えば、他の細胞核酸（例えば、染色体の他の部分）またはタンパク質から、アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動、及び当該技術分野で周知の他の技術を含む標準的技術によって精製されている場合、「単離されている」または「実質的に純粋になっている」。Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）を参照されたい。

【0059】

核酸、例えばｃＤＮＡを、標準的技術に従って変異させて、遺伝子配列をもたらすことができる。コード配列の場合、これらの変異は、所望のようにアミノ酸配列に影響を与えることができる。特に、天然のＶ、Ｄ、Ｊ、定常配列、スイッチ、及び本明細書に記載される他のかかる配列と実質的に相同であるか、またはそれらに由来するＤＮＡ配列が想定される（ここで、「由来」は、配列が別の配列と同一であるか、またはそれから改変されていることを示す）。

【0060】

「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されることを意味する。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野において定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、ベータ分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。ある特定の態様において、抗体中の予測される非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーからの別のアミノ酸残基で置き換えられる。抗原結合性を消失させないヌクレオチド及びアミノ酸の保存的置換を同定する方法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｂｒｕｍｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２：１１８０－１１８７（１９９３）、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．１２（１０）：８７９－８８４（１９９９）、及びＢｕｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：４１２－４１７（１９９７）を参照されたい）。

【0061】

核酸の場合、「実質的な相同性」という用語は、２つの核酸、またはそれらの指定された配列が、最適にアラインされ比較された場合、適切なヌクレオチドの挿入または欠失を伴って、ヌクレオチドの少なくとも約８０％、少なくとも約９０％～９５％、またはヌクレオチドの少なくとも約９８％～９９．５％で同一であることを示す。あるいは、セグメントが選択的ハイブリダイゼーション条件下で鎖の相補体にハイブリダイズする場合に、実質的な相同性が存在する。

【0062】

ポリペプチドの場合、「実質的な相同性」という用語は、２つのポリペプチド、またはそれらの指定された配列が、最適にアラインされ比較された場合、適切なアミノ酸の挿入または欠失を伴って、アミノ酸の少なくとも約８０％、少なくとも約９０％～９５％、またはアミノ酸の少なくとも約９８％～９９．５％で同一であることを示す。

【0063】

２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要のあるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した、配列に共通する同一の位置の数の関数（すなわち、相同性％＝同一の位置の数／位置の総数×１００）である。２つの配列間の配列の比較及び同一性パーセントの決定は、例えば以下の非限定的な例に記載されるような数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。

【0064】

２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムを使用し、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスと４０、５０、６０、７０、または８０のギャップ加重及び１、２、３、４、５、または６の長さ加重を使用して決定することができる。２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（ＣＡＢＩＯＳ，４：１１－１７（１９８９））のアルゴリズムを使用して、ＰＡＭ１２０加重残基表、ギャップ長ペナルティ１２及びギャップペナルティ４を使用して決定することもできる。加えて、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムに組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（４８）：４４４－４５３（１９７０））アルゴリズムを使用して、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれかと、１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップ加重及び１、２、３、４、５、または６の長さ加重を使用して決定することができる。

【0065】

本明細書に記載の核酸及びタンパク質配列をさらに、例えば、関連する配列を同定するために公共データベースに対して検索を行うための「クエリ配列」として使用することができる。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実行することができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本明細書に記載の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本明細書に記載のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実行することができる。比較目的でギャップ付きのアラインメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９－３４０２に記載されている通りに、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴ及びＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメータを使用することができる。ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。

【0066】

本明細書で使用する場合、「エフェクター機能」という用語は、分化した免疫細胞の特化された機能を意味する。例えば、Ｔ細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。ナイーブＴ細胞、メモリーＴ細胞、またはメモリー型Ｔ細胞のエフェクター機能は、抗原依存性増殖を含むこともある。

【0067】

本明細書で使用する「免疫細胞」という用語は、免疫応答に関与する細胞を意味する。したがって、いくつかの態様において、本開示で有用な免疫細胞は、固形腫瘍の治療及び／または根絶に関与し得る（例えば、抗腫瘍活性を有する）細胞である。いくつかの態様において、免疫細胞は、リンパ球、好中球、単球、マクロファージ、樹状細胞、またはそれらの任意の組み合わせを含む。ある特定の態様において、リンパ球は、Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、リンホカイン活性化キラー細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、リンパ球はＴ細胞である。いくつかの態様において、リンパ球はＮＫＴ細胞（例えば、インバリアントＮＫＴ細胞）である。

【0068】

本明細書で使用する「ベクター」という用語は、連結している別の核酸を輸送することが可能な核酸分子を意味することが意図される。ベクターの一種には「プラスミド」があり、これは、追加のＤＮＡセグメントがライゲートされ得る環状二本鎖ＤＮＡループを意味する。別の種類のベクターはウイルスベクターであり、ウイルスベクターの場合、追加のＤＮＡセグメントがウイルスゲノムにライゲートされ得る。ある特定のベクターは、導入された宿主細胞において自律複製を行うことができる（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞に導入されると宿主細胞のゲノムに組み込まれることができ、それによって宿主ゲノムと共に複製される。さらに、ある特定のベクターは、動作可能に連結した遺伝子の発現を指示することができる。かかるベクターは、本明細書では「組換え発現ベクター」（または単に「発現ベクター」）と称される。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、多くの場合、プラスミドの形態である。プラスミドは最も一般的に使用される形態のベクターであるため、本明細書において「プラスミド」及び「ベクター」は同義に使用され得る。しかしながら、均等な機能を果たすウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルス）のような他の形態の発現ベクターも含まれる。

【0069】

本明細書で使用する「組換え宿主細胞」（または単に「宿主細胞」）という用語は、細胞に天然に存在しない核酸を含む細胞を意味するよう意図され、組換え発現ベクターが導入されている細胞であってもよい。かかる用語は、特定の対象細胞だけでなく、かかる細胞の子孫も意味するよう意図されることを理解されたい。変異または環境的影響のいずれかに起因して、後続世代においてある特定の改変が生じ得るため、かかる子孫は、実際には、親細胞と同一でない場合があるが、本明細書で使用する「宿主細胞」という用語の範囲に依然として含まれる。

【0070】

「がん」とは、体内の異常細胞（または腫瘍）の成長がコントロールされないことを特徴とする様々な疾患の広範な群を意味する。細胞の分裂及び成長が制御されないことによって悪性腫瘍が形成され、隣接組織に浸潤し、リンパ系または血流を通って身体の遠位部に転移する場合もある。本開示で治療され得るがんには、固形腫瘍に関連するものが含まれる。特記なき限り、「がん」及び「腫瘍」という用語は同義に使用され得る。

【0071】

「融合タンパク質」という用語は、元々別々のタンパク質をコードしていた２つ以上の遺伝子の結合によって作出されるタンパク質を意味する。この融合遺伝子の翻訳により、元のタンパク質の各々に由来する機能的特性を備えた単一のポリペプチドまたは複数のポリペプチドがもたらされる。いくつかの態様において、２つ以上の遺伝子は、そのヌクレオチド配列に置換、欠失、及び／または付加を含み得る。

【0072】

「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、免疫グロブリンのＦｃ領域に結合する受容体である。ＩｇＧ抗体に結合するＦｃＲは、これらの受容体の対立遺伝子バリアント及び選択的スプライシング型を含め、ＦｃγＲファミリーの受容体を含む。ＦｃγＲファミリーは、３つの活性化受容体（マウスではＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、及びＦｃγＲＩＶ；ヒトではＦｃγＲＩＡ、ＦｃγＲＩＩＡ、及びＦｃγＲＩＩＩＡ）及び１つの阻害性受容体（ＦｃγＲＩＩＢ）からなる。ヒトＦｃγＲの様々な特性が当該技術分野で知られている。先天性エフェクター細胞型の大部分は１以上の活性化ＦｃγＲ及び阻害性ＦｃγＲＩＩＢを共発現するのに対し、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、１つの活性化Ｆｃ受容体（マウスではＦｃγＲＩＩＩ、ヒトではＦｃγＲＩＩＩＡ）を選択的に発現するが、マウス及びヒトの阻害性ＦｃγＲＩＩＢを選択的に発現しない。ヒトＩｇＧ１は、ほとんどのヒトＦｃ受容体に結合し、結合する活性化Ｆｃ受容体のタイプに関してマウスＩｇＧ２ａと均等であると考えられている。

【0073】

「Ｆｃ領域」（断片結晶化可能領域）または「Ｆｃドメイン」または「Ｆｃ」は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）上に位置するＦｃ受容体または古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）への結合を含め、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介する、抗体の重鎖のＣ末端領域を意味する。したがって、Ｆｃ領域は、第１の定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨ１またはＣＬ）を除く抗体の定常領域を含む。ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＤの抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、抗体の２つの重鎖の第２（ＣＨ２）及び第３（ＣＨ３）の定常ドメインに由来する２つの同一のタンパク質断片を含み、ＩｇＭ及びＩｇＥのＦｃ領域は、３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨドメイン２～４）を各ポリペプチド鎖に含む。ＩｇＧの場合、Ｆｃ領域は、免疫グロブリンドメインのＣＨ２及びＣＨ３、ならびにＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間のヒンジを含む。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界の定義は、本明細書で定義するように様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１ではアミノ酸残基Ｄ２２１、ＩｇＧ２ではＶ２２２、ＩｇＧ３ではＬ２２１、そしてＩｇＧ４ではＰ２２４から、重鎖のカルボキシ末端まで広がると定義され、ここで付番は、Ｋａｂａｔと同様にＥＵインデックスに従う。ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインは、アミノ酸２３７からアミノ酸３４０まで延び、ＣＨ３ドメインは、Ｆｃ領域内のＣＨ２ドメインのＣ末端側に位置している。すなわち、ＩｇＧのアミノ酸３４１からアミノ酸４４７もしくは４４６（Ｃ末端リジン残基が存在しない場合）または４４５（Ｃ末端グリシン及びリジン残基が存在しない場合）まで延びる。本明細書で使用する場合、Ｆｃ領域は、あらゆるアロタイプバリアントを含む天然配列Ｆｃであっても、バリアントＦｃ（例えば、天然に存在しないＦｃ）であってもよい。Ｆｃは、この領域を、単独で、または「Ｆｃ融合タンパク質」（例えば、抗体またはイムノアドヘシン）とも称される「Ｆｃ領域を含む結合性タンパク質」といった、Ｆｃを含むタンパク質ポリペプチドとの関連で意味する場合もある。

【0074】

「天然配列Ｆｃ領域」または「天然配列Ｆｃ」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域には、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然に存在するバリアントが含まれる。天然配列Ｆｃには、Ｆｃの様々なアロタイプが含まれる（例えば、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００９）ｍＡｂｓ １：１を参照されたい）。

【0075】

さらに、本開示のＦｃ（天然またはバリアント）は、天然形態と比較して、天然の糖鎖、増大した糖鎖、もしくは減少した糖鎖を有する形態であってもよく、または脱グリコシル化形態であってもよい。免疫グロブリンのＦｃ糖鎖は、化学的方法、酵素的方法、及び微生物を使用する遺伝子操作方法などの従来の方法によって改変することができる。Ｆｃ断片から糖鎖を除去すると、補体第１成分Ｃ１のＣ１ｑ部分への結合親和性が大幅に減少し、ＡＤＣＣまたはＣＤＣが減少または喪失するため、ｉｎ ｖｉｖｏで不要な免疫応答が誘導されることはない。これに関して、脱グリコシル化または非グリコシル化形態の免疫グロブリンＦｃ領域は、薬物担体としての本開示の目的により好適であり得る。本明細書で使用する場合、「脱グリコシル化」という用語は、糖がＦｃ断片から酵素的に除去されているＦｃ領域を意味する。さらに、「非グリコシル化」という用語は、Ｆｃ断片が、原核生物により、好ましくはＥ．ｃｏｌｉにおいて、グリコシル化されていない形態で産生されることを意味する。

【0076】

本明細書で使用する場合、「免疫応答」という用語は、外来作用物質に対する脊椎動物における生物学的応答であり、これらの作用物質及びそれらに起因する疾患から生物を保護する応答を意味する。免疫応答は、免疫系細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞または好中球）、及びこれらの細胞のいずれかまたは肝臓で産生される可溶性高分子（抗体、サイトカイン、及び補体を含む）の作用によって媒介され、脊椎動物の身体において、侵入病原体、病原体に感染した細胞もしくは組織、がん細胞もしくは他の異常細胞、または、自己免疫もしくは病的炎症の場合は、正常なヒトの細胞もしくは組織の選択的標的化、結合、損傷、破壊、及び／または排除をもたらすものである。免疫反応には、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４^＋もしくはＣＤ８^＋Ｔ細胞などのエフェクターＴ細胞もしくはＴｈ細胞の活性化もしくは阻害、またはＴｒｅｇ細胞の阻害が含まれる。

【0077】

本明細書に記載されるように、いくつかの態様において、免疫応答（例えば、本明細書で開示されるヌクレオチドワクチンによって誘導されるものなど）は、Ｔ細胞免疫応答を含む。本明細書で使用する場合、「Ｔ細胞免疫応答」という用語は、Ｔ細胞（例えば、エフェクターＣＤ４^＋及び／またはＣＤ８^＋Ｔ細胞）によって媒介される免疫応答を指す。Ｔ細胞免疫応答は、一般に、（ｉ）増殖、（ｉｉ）収縮、及び（ｉｉｉ）維持の３つの段階に分けることができる。Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４８（２）：２０２－２１３（Ｆｅｂ．２０１８）、及びＢｌａｉｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８７：２３１０－２３２１（２０１１）。増殖期では、同族抗原を認識するナイーブＴ細胞が活性化され、クローン増殖及びエフェクター機能の獲得（例えば、炎症性サイトカインの産生ならびにグランザイム及びパーフォリンなどのエフェクター分子の発現）が起こる。増殖期の後、応答のピークにある活性化Ｔ細胞のおよそ９０～９５％がアポトーシスを起こす（すなわち、収縮期）。活性化Ｔ細胞のうち生き残った集団は、最終的に、宿主に長期保護をもたらすメモリーＴ細胞に分化する（すなわち、維持期）。

【0078】

「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導する、向上させる、抑制する、または別様に改変することを含む方法による、疾患に罹患しているか、または疾患の罹患リスクもしくは再発リスクがある対象の治療を意味する。対象の「治療」または「療法」とは、症状、合併症もしくは病態、または疾患に関連する生化学的兆候の発生、進行、発達、重篤度もしくは再発を逆転、軽減、回復、阻害、緩徐化、または防止する目的で、対象に対して行われる任意のタイプの介入もしくはプロセス、または対象に対する活性剤の投与を意味する。

【0079】

本明細書で使用する場合、「腫瘍浸潤リンパ球」または「ＴＩＬ」という用語は、末梢から（例えば、血液から）腫瘍中に遊走したリンパ球（例えば、エフェクターＴ細胞）を意味する。いくつかの態様において、腫瘍浸潤リンパ球はＣＤ４＋ＴＩＬである。いくつかの態様において、腫瘍浸潤リンパ球はＣＤ８＋ＴＩＬである。

【0080】

免疫応答または免疫系を刺激する能力の増大は、Ｔ細胞共刺激受容体のアゴニスト活性の向上及び／または抑制性受容体のアンタゴニスト活性の向上に起因し得る。免疫応答または免疫系を刺激する能力の増大は、免疫応答を測定するアッセイ、例えば、サイトカインまたはケモカインの放出、細胞溶解活性（標的細胞で直接的に、またはＣＤ１０７ａもしくはグランザイムを検出することによって間接的に決定される）、及び増殖の変化を測定するアッセイにおける、ＥＣ５０または最大活性レベルの増大倍率に反映され得る。免疫応答または免疫系の活性を刺激する能力は、少なくとも１０％、３０％、５０％、７５％、２倍、３倍、５倍、またはそれ以上向上し得る。

【0081】

本明細書で使用する場合、「インターロイキン－７」または「ＩＬ－７」という用語は、ＩＬ－７ポリペプチド、ならびに、例えば、ＩＬ－７受容体結合親和性の標準的なバイオアッセイまたはアッセイにおいて、野生型成体哺乳動物ＩＬ－７タンパク質と実質的なアミノ酸配列同一性を有し、かつ実質的に均等な生物学的活性を有する、その誘導体及び類似体を意味する。本開示で使用することのできるＩＬ－７タンパク質に関するさらなる開示は、本明細書の他の箇所で提供する。

【0082】

ＩＬ－７タンパク質の「バリアント」は、１以上のアミノ酸によって変化しているアミノ酸配列と定義される。バリアントは、置換されたアミノ酸が同様の構造特性または化学特性を有する、例えば、ロイシンのイソロイシンでの置き換えのような、「保存的」変化を有し得る。さほど一般的ではないが、バリアントは、「非保存的」変化、例えば、グリシンのトリプトファンでの置き換えを有してもよい。同様のマイナーな変化には、アミノ酸の欠失もしくは挿入、またはその両方も含まれ得る。生物学的活性を損なうことなく置換、挿入、または欠失できるアミノ酸残基の種類及び数を決定する際の指針は、当該技術分野で周知のコンピュータプログラム、例えば分子モデリングまたはアラインメント生成のためのソフトウェアを使用して見出すことができる。本開示に含まれるバリアントＩＬ－７タンパク質は、ＩＬ－７活性を保持するＩＬ－７タンパク質を含む。タンパク質が実質的に均等な生物学的ＩＬ－７活性を保持する限り、付加、置換、または欠失も含むＩＬ－７ポリペプチドも本開示に含まれる。例えば、完全長型のＩＬ－７タンパク質と同等の生物学的活性を保持するＩＬ－７のトランケーションが本開示に含まれる。いくつかの態様において、バリアントＩＬ－７タンパク質はまた、野生型ＩＬ－７と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、またはそれ以上の配列同一性を有するポリペプチドを含む。

【0083】

本明細書で使用する場合、「シグナル配列」または同等に「シグナルペプチド」という用語は、生物活性分子薬及び融合タンパク質の分泌を指示する断片を指し、宿主細胞で翻訳された後に切断される。本明細書で使用するシグナル配列は、小胞体（ＥＲ）膜を貫通するタンパク質の移動を開始させるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。有用なシグナル配列には、抗体軽鎖シグナル配列、例えば、抗体１４．１８（Ｇｉｌｌｉｅｓ ｅｔ ａｌ．．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ １９８９．１２５：１９１－２０２）、抗体重鎖シグナル配列、例えば、ＭＯＰＣ１４１抗体重鎖シグナル配列（Ｓａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８０．２８６：６７６－６８３）、及び当該技術分野で知られている他のシグナル配列（例えば、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８４．１２：５１４５－５１６４を参照されたい）が含まれる。シグナルペプチドの特徴は当該技術分野で周知であり、シグナルペプチドは従来１６～３０個のアミノ酸を有するが、より多いまたはより少ない数のアミノ酸残基を含んでもよい。従来のシグナルペプチドは、塩基性のＮ末端領域、中央の疎水性領域、及びより極性のＣ末端領域の３領域からなる。

【0084】

「対象」には、あらゆるヒトまたは非ヒト動物が含まれる。「非ヒト動物」という用語は、非ヒト霊長動物、ヒツジ、イヌ、ならびにマウス、ラット、及びモルモットなどの齧歯動物といった脊椎動物を含むが、これらに限定されない。いくつかの態様において、対象はヒトである。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では同義に使用される。

【0085】

「治療有効量」または「治療上有効な投与量」という用語は、所望の生物学的結果、治療結果、及び／または予防結果をもたらす薬剤の量を意味する。その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因のうちの１以上の低減、回復、緩和、減弱、遅延、及び／または軽減、または生物学的システムの任意の他の所望の変化であり得る。固形腫瘍に関して、有効量は、腫瘍を縮小させる及び／または腫瘍の成長速度を減少させる（例えば、腫瘍成長を抑制する）、または他の望ましくない細胞増殖を防止もしくは遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの態様において、有効量は、腫瘍の発達を遅延させるのに十分な量である。いくつかの態様において、有効量は、腫瘍の再発を防止または遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。有効量の薬物または組成物は、（ｉ）がん細胞の数を低減させ、（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小し、（ｉｉｉ）末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し、遅らせ、ある程度緩徐化し、停止する場合もあり、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度緩徐化し、停止する場合もあり、（ｖ）腫瘍成長を阻害し、（ｖｉ）腫瘍の発生及び／または再発を防止もしくは遅延させ、及び／または（ｖｉｉ）がんに関連する症状のうちの１以上をある程度軽減することができる。いくつかの態様において、「治療有効量」は、進行固形腫瘍などのがんの著しい減少またはがんの進行の緩徐化（退行）に影響することが臨床的に証明されている、ヌクレオチドワクチン及び／またはＩＬ－７タンパク質の量である。疾患退行を促進する治療剤の能力は、熟練した医師に知られている種々の方法を使用して、例えば、臨床試験中のヒト対象で、ヒトにおける効力を予測する動物モデル系で、またはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで薬剤の活性をアッセイすることで評価することができる。

【0086】

「投薬頻度」、「投薬スケジュール」、及び「投薬間隔」という用語は同義に使用され、治療剤（例えば、ヌクレオチドワクチン及び／またはＩＬ－７）が特定期間内で対象に投与される回数を指す。投薬頻度は、例えば、１日１回、１週間に１回、または２週間に１回など、所与の時間当たりの投薬回数として示すことができる。本明細書で使用する場合、「投薬頻度」は、対象が治療剤の複数（または反復）投与を受ける場合に適用可能である。

【0087】

本明細書に記載される治療剤（例えば、ヌクレオチドワクチン及び／またはＩＬ－７）の投与を説明するために使用されるときの「内（ｗｉｔｈｉｎ）」という用語は、付随する期間中またはその前に治療剤が投与されることを意味する。例えば、ＩＬ－７タンパク質がヌクレオチドワクチンの投与後「７日以内」に投与される場合、これは次のいずれかを意味し得る：ＩＬ－７タンパク質がヌクレオチドワクチン投与の７日後に投与される、ＩＬ－７タンパク質がヌクレオチドワクチン投与の６日後に投与される、ＩＬ－７タンパク質がヌクレオチドワクチン投与の５日後に投与される、ＩＬ－７タンパク質がヌクレオチドワクチン投与の４日後に投与される、ＩＬ－７タンパク質がヌクレオチドワクチン投与の３日後に投与される、ＩＬ－７タンパク質がヌクレオチドワクチン投与の２日後に投与される、ＩＬ－７タンパク質がヌクレオチドワクチン投与の１日後に投与される、ＩＬ－７タンパク質がヌクレオチドワクチン投与と同時に投与される、及びその中の任意の期間。

【0088】

本明細書で使用する場合、「標準治療」という用語は、ある特定の種類の疾患に適切な治療として医療専門家に認められており、医療従事者によって広く使用されている治療を意味する。この用語は、次の用語：「ベストプラクティス」、「標準的医療」、及び「標準療法」のいずれとも同義に使用され得る。

【0089】

例として、「抗がん剤」は、対象のがんの退行を促進するか、またはさらなる腫瘍成長を防止する。ある特定の態様において、治療有効量の薬物は、がんを消失させるまでに、がんの退行を促進する。「がんの退行を促進する」とは、有効量の薬物を単独で、または抗新生物剤と組み合わせて投与することにより、腫瘍の成長またはサイズの低減、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度の低下、疾患の無症状期間の頻度増大及び期間延長、または疾患の罹患による機能障害もしくは能力障害の防止をもたらすことを意味する。さらに、治療に関する「有効」及び「有効性」という用語は、薬理学的有効性と生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性とは、患者のがんの退行を促進する薬物の能力を意味する。生理学的安全性とは、薬物の投与に起因する、細胞、器官、及び／または生物のレベルでの毒性または他の有害な生理学的効果（有害作用）のレベルを意味する。

【0090】

例として、腫瘍の治療において、治療有効量の抗がん剤は、未治療の対象と比して、またはある特定の態様では、標準治療療法で治療された患者と比して、細胞成長または腫瘍成長を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約８０％阻害することができる。いくつかの態様において、少なくとも約２０日、少なくとも約４０日、または少なくとも約６０日の期間にわたり、腫瘍の退行が観察され、継続し得る。治療有効性のこれらの最終的な測定値にかかわらず、免疫療法薬の評価は、「免疫関連」応答パターンも考慮に入れなければならない。

【0091】

本明細書で使用する場合、「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、１以上の免疫チェックポイントタンパク質を完全または部分的に低減させる、阻害する、妨げる、または調節する分子を意味する。免疫チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞の活性化または機能を制御する。ＣＴＬＡ－４ならびにそのリガンドのＣＤ８０及びＣＤ８６、ならびにＰＤ－１とそのリガンドのＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２など、多数のチェックポイントタンパク質が公知である。Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｄ．Ｍ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １２（４）：２５２－６４（２０１２）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激性相互作用または阻害性相互作用の原因である。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容性、ならびに生理学的免疫応答の期間及び程度を制御し、維持する。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体に由来する。

【0092】

本明細書で使用する場合、「ｕｇ」及び「ｕＭ」という用語は、それぞれ、「μｇ」及び「μΜ」と同義に使用される。

【0093】

本明細書に記載される様々な態様を、下記のサブセクションでさらに詳細に説明する。

【0094】

ＩＩ．本開示の方法
本明細書では、腫瘍（または腫瘍に関連するがん）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、ヌクレオチドワクチンをインターロイキン－７（ＩＬ－７）タンパク質と組み合わせて対象に投与することを含む方法が開示される。いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチンは、ヌクレオチドワクチンの投与が対象において腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導することができるように、腫瘍抗原をコードする。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンによって誘導された腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に対象に投与される。本明細書で使用する場合、「ピーク増殖期」という用語は、例えばヌクレオチドワクチンによって誘導された、腫瘍特異的Ｔ細胞の数が最大である時点を指す。いくつかの態様において、ピーク増殖期は、Ｔ細胞免疫応答の収縮期の始まりを示す。本開示から明らかであるように、ヌクレオチドワクチンが誘導する腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期は、ヌクレオチドワクチンが治療的に（すなわち、腫瘍の発生後に）投与されるか予防的に（すなわち、腫瘍の発生前に）投与されるかに応じて異なり得る。Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期は、当技術分野で公知の任意の好適な方法（例えば、ＥＬＩＳＰＯＴ及びフローサイトメトリー）を使用して決定することができる。

【0095】

例えば、ヌクレオチドワクチンが予防的に投与される場合、いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチンが誘導する腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖は、抗原特異的Ｔ細胞の初回活性化（すなわち、抗原遭遇）後（例えば、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンの対象への初回投与後）、約７日目、約８日目、約９日目、約１０日目、約１１日目、約１２日目、約１３日目、約１４日目、または約１５日目に起こる。ある特定の態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖は、抗原特異的Ｔ細胞の初回活性化後（例えば、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンの対象への初回投与後）、約１１日目に起こる。いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチンが治療的に投与される場合、ピーク増殖はより早く起こり得る。例えば、いずれか１つの理論に拘束されるものではないが、治療環境において、腫瘍特異的Ｔ細胞は、既存の腫瘍と以前に遭遇したことから対象に既に存在している可能性がある。したがって、当業者には明らかとなるように、本明細書に記載されるヌクレオチドワクチンがそのような対象に投与されると、既存の腫瘍特異的Ｔ細胞（例えば、メモリーＴ細胞）が（抗原に初めて遭遇しているＴ細胞と比較して）より迅速に応答し、より速いＴ細胞動態（すなわち、より早いピーク増殖）をもたらし得る。

【0096】

本開示に関連して、出願人は、ピーク増殖期後のＩＬ－７タンパク質の投与により、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答（例えば、本明細書で開示されるヌクレオチドワクチンによって誘導されるもの）が、参照において観察される対応する値（すなわち、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答）と比較して改善し得ることを発見した。本明細書で使用する場合、「参照」という用語は、（ｉ）ヌクレオチドワクチン単独のみを受けた、（ｉｉ）ＩＬ－７タンパク質単独のみを受けた、（ｉｉｉ）ヌクレオチドワクチン及びＩＬ－７タンパク質の両方を受けたが、ＩＬ－７タンパク質がピーク増殖期の前に投与された、（ｉｖ）ヌクレオチドワクチンもＩＬ－７タンパク質も受けなかった、または（ｉｖ）それらの組み合わせである、対応する個体を指し得る。

【0097】

したがって、本明細書で示されるように、本明細書に記載されるＩＬ－７タンパク質は、概して、ヌクレオチドワクチンの投与後に対象に投与される。しかしながら、同じく本明細書で示されるように、出願人はさらに、例えばヌクレオチドワクチンが治療ワクチンとして投与される場合は特に、ヌクレオチドワクチン投与後の他の時点（例えば、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期後以外）でＩＬ－７タンパク質を投与することにも治療効果があり得ることを特定した。例えば、いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチン投与の投与後の約６時間以内、約１２時間以内、約１日以内、約２日以内、約３日以内、約４日以内、約５日以内、約６日以内、約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、または約４週間以内に対象に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチン投与後の約１週間以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチン投与後の約５日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチン投与後の約４日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチン投与後の約３日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチン投与後の約２日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－タンパク質は、ヌクレオチドワクチン投与後の約１日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチン投与と同時に投与される。

【0098】

いくつかの態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の改善は、対象における腫瘍成長の低減をもたらし得る。したがって、いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチンをＩＬ－７タンパク質と組み合わせて投与すること（ここで、ＩＬ－７タンパク質は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に投与される）は、対象における腫瘍成長（例えば、腫瘍体積または重量）を参照と比較して阻害する及び／または低減させることができる。ある特定の態様において、腫瘍成長は、投与後に、参照における対応する値（すなわち、腫瘍成長）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％低減する。同様に、いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質を（ｉ）ヌクレオチドワクチンの投与後または（ｉｉ）ヌクレオチドワクチンの投与と同時に投与することは、対象における腫瘍成長（例えば、腫瘍体積または重量）を参照と比較して阻害する及び／または低減させることができる。ある特定の態様において、腫瘍成長は、投与後に、参照における対応する値（すなわち、腫瘍成長）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％低減する。

【0099】

いくつかの態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の改善は、対象における腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のさらなる延長をもたらし得る。いずれか１つの理論に拘束されるものではないが、ある特定の態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の延長は、腫瘍特異的Ｔ細胞の（例えば、収縮期中の）生存期間の増大によるものである。したがって、いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチンをＩＬ－７タンパク質と組み合わせて投与すること（ここで、ＩＬ－７タンパク質は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に投与される）は、対象における腫瘍特異的Ｔ細胞の（例えば、収縮期中の）生存期間を、参照における対応する値と比較して増大させることができる。ある特定の態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞の（例えば、収縮期中の）生存期間は、参照における対応する値と比較して、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上増大する。同様に、いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質を（ｉ）ヌクレオチドワクチンの投与後または（ｉｉ）ヌクレオチドワクチンの投与と同時に投与することは、対象における腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を参照と比較して延長することができる。ある特定の態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答は、参照における対応する値と比較して、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上延長される。

【0100】

いくつかの態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の延長は、アポトーシスに対する（例えば、免疫応答の収縮期中の）腫瘍特異的Ｔ細胞の抵抗性の増大によるものである。ある特定の態様において、アポトーシスに対する（例えば、収縮期中の）腫瘍特異的Ｔ細胞の抵抗性は、参照における対応する値と比較して、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上増大する。

【0101】

いくつかの態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞の初期増殖を増大させることも、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を延長させることに（例えば、腫瘍特異的Ｔ細胞の全体数を増大させることによって）役立ち得る。したがって、いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質を（ｉ）ヌクレオチドワクチンの投与後または（ｉｉ）ヌクレオチドワクチンの投与と同時に投与することは、ヌクレオチドワクチンが誘導する腫瘍特異的Ｔ細胞の初期増殖を、参照における対応する値と比較して少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上増大させることができる。

【0102】

いくつかの態様において、生存期間の増大及び／またはアポトーシスに対する抵抗性の増大は、対象における腫瘍特異的Ｔ細胞の数を参照における対応する値と比較して増大させることができる。ある特定の態様において、対象における腫瘍特異的Ｔ細胞の数は、参照における対応する値と比較して、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上増大する。

【0103】

いくつかの態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の改善は、腫瘍特異的Ｔ細胞の細胞傷害活性の増大を含む。例えば、いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチンをＩＬ－７タンパク質と組み合わせて投与することは、腫瘍抗原を発現する細胞（例えば、腫瘍細胞）を殺滅する腫瘍特異的Ｔ細胞の能力を増大させる。いくつかの態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞の細胞傷害活性は、参照（例えば、併用治療を受けなかった対応する対象）における対応する値と比較して、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上増大する。

【0104】

本明細書に記載されるように、Ｔ細胞免疫応答の増殖期には一般に収縮期が続き、収縮期の間、活性化されたエフェクターＴ細胞の大部分（例えば、９０～９５％）がアポトーシスを起こし、生き残ったエフェクターＴ細胞は長命のメモリーＴ細胞に分化する。したがって、いくつかの態様において、生存期間及び／またはアポトーシスに対する腫瘍特異的Ｔ細胞の（例えば、収縮期中の）抵抗性の増大は、対象における腫瘍特異的メモリーＴ細胞の数の増加をもたらし得る。同様に、いくつかの態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞の初期増殖を増大させることは、対象における腫瘍特異的メモリーＴ細胞の数を増加させるのにも役立ち得る。いくつかの態様において、対象における腫瘍特異的メモリーＴ細胞の数は、参照における対応する値と比較して、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上増大する。

【0105】

いくつかの態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の改善は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のＴ細胞受容体レパートリーの拡大を含む。例えば、ある特定の態様において、本開示の方法（例えば、ヌクレオチドワクチンをＩＬ－７と組み合わせて投与すること、ここで、ＩＬ－７は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に対象に投与される）は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答が誘導されるエピトープの数を、参照における対応する値と比較して増大させることができる。同様に、いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質を（ｉ）ヌクレオチドワクチンの投与後または（ｉｉ）ヌクレオチドワクチンの投与と同時に投与することは、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答が誘導されるエピトープの数を、参照における対応する値と比較して増大させることができる。

【0106】

いくつかの態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答が誘導されるエピトープの数は、参照と比較して、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上増大する。

【0107】

いくつかの態様において、本明細書で開示される腫瘍特異的Ｔ細胞（すなわち、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをＩＬ－７と組み合わせて投与した後に誘導されるもの、ここで、ＩＬ－７は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に投与される）は、Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、Ｐｔｔｇ１、Ｘｐｏ４、Ｅｘｏｃ４、Ｐａｎｋ３、Ｔｍｅｍ１０１、Ｍａｐ３ｋ６、Ｍｅｔ、ＢＣ０５７０７９、Ｈｉｓｔ１ｈ３ｅ、Ｐｒｋａｇ１、Ｎｅｉｌ３、またはそれらの組み合わせを含む腫瘍抗原の１以上のエピトープを標的とすることが可能である。同様に、いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質を（ｉ）ヌクレオチドワクチンの投与後または（ｉｉ）ヌクレオチドワクチンの投与と同時に投与した後に産生された腫瘍特異的Ｔ細胞は、Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、Ｐｔｔｇ１、Ｘｐｏ４、Ｅｘｏｃ４、Ｐａｎｋ３、Ｔｍｅｍ１０１、Ｍａｐ３ｋ６、Ｍｅｔ、ＢＣ０５７０７９、Ｈｉｓｔ１ｈ３ｅ、Ｐｒｋａｇ１、Ｎｅｉｌ３、またはそれらの組み合わせを含む腫瘍抗原の１以上のエピトープを標的とすることができる。本明細書で開示される方法を使用して標的とすることができる腫瘍抗原に関する追加の開示は、本開示の他の箇所で提供する。ある特定の態様において、本明細書に記載される腫瘍特異的Ｔ細胞は、上述の腫瘍エピトープのうちの１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、またはすべてを標的とすることができる。いくつかの態様において、本開示の腫瘍特異的Ｔ細胞は、次のエピトープ：Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、及びＰｔｔｇ１を標的とすることが可能である。

【0108】

したがって、いくつかの態様において、本開示は、腫瘍抗原の亜優性エピトープに対するＴ細胞免疫応答の増大を、それを必要とする対象において行う方法であって、亜優性エピトープを含む腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをＩＬ－７と組み合わせて対象に投与することを含み、ＩＬ－７が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に対象に投与される方法を対象とする。いくつかの態様において、腫瘍抗原の亜優性エピトープに対するＴ細胞免疫応答の増大を、それを必要とする対象において行う方法は、亜優性エピトープを含む腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをＩＬ－７と組み合わせて対象に投与することを含み、ＩＬ－７タンパク質は、（ｉ）ヌクレオチドワクチンの投与後または（ｉｉ）ヌクレオチドワクチンの投与と同時に投与される。ある特定の態様において、腫瘍抗原の亜優性エピトープに対するＴ細胞免疫応答は、参照における対応する値と比較して、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、または少なくとも約５０倍、またはそれ以上増大する。

【0109】

本明細書に記載されるように、いくつかの態様において、本開示の方法は、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをＩＬ－７と組み合わせて投与することを含み、ＩＬ－７は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７は、対象（例えば、腫瘍を患っているもの）に、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期から少なくとも約１日後、約２日後、約３日後、約４日後、約５日後、約６日後、約７日後、約８日後、約９日後、約１０日後、約１１日後、約１２日後、約１３日後、約１４日後、約１５日後、約１６日後、約１７日後、約１８日後、約１９日後、約２０日後、約２１日後、約２２日後、約２３日後、約２４日後、約２５日後、約２６日後、約２７日後、約２８日後、約２９日後、または約３０日後、またはそれ以上後に投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期から約２日後に投与される。

【0110】

本明細書で開示される方法によって治療することのできるがん（または腫瘍）の非限定的な例としては、扁平上皮癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、胃腸癌、腎癌（例えば、明細胞癌）、卵巣癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、大腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺癌）、甲状腺癌、膵臓癌、子宮頸癌、胃の癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、及び頭頸部癌（または癌腫）、胃癌、生殖細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫、例えば皮膚または眼球内の悪性黒色腫）、骨癌、皮膚癌、子宮癌、肛門領域のがん、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌腫、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、食道癌（例えば、食道胃接合部癌）、小腸癌、内分泌系癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児期の固形腫瘍、尿管癌、腎盂癌、腫瘍血管新生、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘導されるものを含む環境誘発癌、ウイルス関連癌またはウイルス起源の癌（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶに関連または由来する腫瘍））、及び２つの主な血液細胞系、すなわち、骨髄細胞系（顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ、及びマスト細胞を産生）またはリンパ球細胞系（Ｂ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、及び形質細胞を産生）のいずれかに由来する血液悪性疾患、例えば、あらゆる種類の白血病、リンパ腫、及び骨髄腫、例えば、急性、慢性、リンパ球性及び／または骨髄性の白血病、例えば、急性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、未分化ＡＭＬ（ＭＯ）、骨髄芽球性白血病（Ｍｌ）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を伴う）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、巨核芽球性白血病（Ｍ７）、孤立性顆粒球肉腫、及び緑色腫；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞血液悪性疾患、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、未分化（例えば、Ｋｉ１^＋）大細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、Ｔリンパ芽球性；ならびにリンパ腫／白血病（Ｔ－Ｌｂｌｙ／Ｔ－ＡＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、真性組織球性リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫（ＬＢＬ）、リンパ系の造血性腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性組織球性リンパ腫（ＤＨＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）（菌状息肉症またはセザリー症候群とも呼ばれる）、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症を伴うリンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；骨髄腫、例えば、ＩｇＧ骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫（無症候性骨髄腫とも呼ばれる）、孤立性形質細胞腫、及び多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセルリンパ腫；骨髄系の造血性腫瘍、線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；精上皮腫、奇形腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び骨肉腫を含む間葉由来の腫瘍；ならびに他の腫瘍、例えば、黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、濾胞性甲状腺癌及び奇形腫、リンパ系の造血性腫瘍、例えばＴ細胞腫瘍及びＢ細胞腫瘍、例えば、限定するものではないが、小細胞型及び大脳様細胞型を含めたＴ前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）などのＴ細胞障害；Ｔ細胞型の大顆粒リンパ球白血病（ＬＧＬ）；ａ／ｄ Ｔ－ＮＨＬ肝脾リンパ腫；末梢／胸腺後Ｔ細胞リンパ腫（多形性及び免疫芽球性のサブタイプ）；血管中心性（鼻）Ｔ細胞リンパ腫；頭頸部癌、腎癌、直腸癌、甲状腺癌；急性骨髄性リンパ腫、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0111】

いくつかの態様において、治療することのできるがん（または腫瘍）は、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、脳癌、皮膚癌、腎癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、膵臓癌、甲状腺癌、食道癌、眼癌、胃の癌（胃癌）、胃腸癌、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫、またはそれらの組み合わせを含む。ある特定の態様において、本願の方法で治療することのできるがん（または腫瘍）は、乳癌である。いくつかの態様において、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。いくつかの態様において、治療することのできるがん（または腫瘍）は、脳癌である。ある特定の態様において、脳癌は、グリア芽細胞腫である。いくつかの態様において、本願の方法で治療することのできるがん（または腫瘍）は、皮膚癌である。いくつかの態様において、皮膚癌は、基底細胞癌（ＢＣＣ）、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、黒色腫、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、またはそれらの組み合わせである。ある特定の態様において、頭頸部癌は、頭頸部扁平上皮癌である。さらなる態様では、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。いくつかの態様において、食道癌は、食道胃接合部癌である。ある特定の態様において、腎臓癌は、腎細胞癌である。いくつかの態様において、肝臓癌は、肝細胞癌である。

【0112】

いくつかの態様において、本明細書に記載される方法（例えば、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをＩＬ－７と組み合わせて投与すること、ここで、ＩＬ－７は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に投与されるか、またはＩＬ－７は、（ｉ）ヌクレオチドワクチンの投与後もしくは（ｉｉ）ヌクレオチドワクチンの投与と同時に投与される）は、転移癌、切除不能の難治性癌（例えば、以前のがん療法、例えば抗ＰＤ－１遮断抗体を用いる免疫療法などに対して、難治性のがん）、及び／または再発癌を治療するために使用することもできる。ある特定の態様において、以前のがん療法は、化学療法を含む。いくつかの態様において、化学療法は、白金ベースの療法を含む。いくつかの態様において、白金ベースの療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される白金ベースの抗新生物薬を含む。ある特定の態様において、白金ベースの療法はシスプラチンを含む。さらなる態様では、白金ベースの療法はカルボプラチンを含む。

【0113】

いくつかの態様において、本明細書で開示される方法（例えば、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをＩＬ－７と組み合わせて投与すること、ここで、ＩＬ－７は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に投与されるか、またはＩＬ－７は、（ｉ）ヌクレオチドワクチンの投与後もしくは（ｉｉ）ヌクレオチドワクチンの投与と同時に投与される）は、生存期間の増大を必要とする（例えば、腫瘍に罹患している）対象の生存期間を効果的に増大させる。例えば、いくつかの態様において、対象の生存期間は、参照個体（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または二重特異性抗体単独で治療された対応する対象）と比較して、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、または少なくとも約１年、またはそれ以上増大する。他の態様において、本明細書で開示される方法は、対象の生存期間を、参照対象の生存期間よりも高い（約１ヶ月高い、約２ヶ月高い、約３ヶ月高い、約４ヶ月高い、約５ヶ月高い、約６ヶ月高い、約７ヶ月高い、約８ヶ月高い、約９ヶ月高い、約１０ヶ月高い、約１１ヶ月高い、または約１年高い）レベルで増大させる。

【0114】

いくつかの態様において、本開示の方法（例えば、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをＩＬ－７と組み合わせて投与すること、ここで、ＩＬ－７は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に投与されるか、またはＩＬ－７は、（ｉ）ヌクレオチドワクチンの投与後もしくは（ｉｉ）ヌクレオチドワクチンの投与と同時に投与される）は、対象（例えば、がん患者）の無増悪生存期間を効果的に増大させる。例えば、対象の無増悪生存期間は、参照対象と比較して、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、または少なくとも約１年増大する。

【0115】

いくつかの態様において、本明細書で開示される方法（例えば、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをＩＬ－７と組み合わせて投与すること、ここで、ＩＬ－７は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に投与されるか、またはＩＬ－７は、（ｉ）ヌクレオチドワクチンの投与後もしくは（ｉｉ）ヌクレオチドワクチンの投与と同時に投与される）は、対象群における奏効率を効果的に増大させる。例えば、対象群における奏効率は、参照対象と比較して、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または少なくとも約１００％増大する。

【0116】

本明細書で示されるように、いくつかの態様において、本明細書に記載される併用療法（例えば、ヌクレオチドワクチン及びＩＬ－７タンパク質の組み合わせ）を、本明細書に記載される疾患または障害（例えば、がん）に対する予防処置として使用することもできる。したがって、いくつかの態様において、本明細書で提供されるのは、腫瘍の発生の防止または低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをＩＬ－７タンパク質と組み合わせて対象に投与することを含み、ヌクレオチドワクチンの投与が、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を誘導し、ヌクレオチドワクチン、ＩＬ－７タンパク質、またはヌクレオチドワクチンとＩＬ－７タンパク質との両方が、腫瘍の発生前の対象に投与される方法である。

【0117】

いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチン、ＩＬ－７タンパク質、またはヌクレオチドワクチンとＩＬ－７タンパク質との両方は、腫瘍発生の少なくとも約１日前、少なくとも約２日前、少なくとも約３日前、少なくとも約４日前、少なくとも約５日前、少なくとも約６日前、少なくとも約７日前、少なくとも約２週間前、少なくとも約３週間前、少なくとも約４週間前、少なくとも約２ヶ月前、少なくとも約３ヶ月前、少なくとも約４ヶ月前、少なくとも約５ヶ月前、少なくとも約６ヶ月前、少なくとも約７ヶ月前、少なくとも約８ヶ月前、少なくとも約９ヶ月前、少なくとも約１０ヶ月前、少なくとも１１ヶ月前、または少なくとも約１年前に対象に投与される。

【0118】

いくつかの態様において、上述のヌクレオチドワクチン、ＩＬ－７タンパク質、またはヌクレオチドワクチンとＩＬ－７タンパク質との両方を投与することは、参照（例えば、上述の併用治療を受けなかった対応する対象）と比較して、腫瘍の発生を少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％低減させるのに役立ち得る。

【0119】

いくつかの態様において、本開示の方法で治療される対象は、ラットまたはマウスなどの非ヒト動物である。いくつかの態様において、治療される対象はヒトである。

【0120】

いくつかの態様において、ＩＬ－７（例えば、本明細書で開示されるものなど）は、体重ベースの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７は、約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0121】

いくつかの態様において、本明細書に記載されるヌクレオチドワクチン（例えば、腫瘍抗原及び／またはＩＬ－７をコードするもの）は、約０．１μｇ～約２００ｍｇの範囲の投与量で投与され得る。ある特定の態様において、投与量は、約０．６ｍｇ～約１００ｍｇの範囲である。さらなる態様では、投与量は、約１．２ｍｇ～約５０ｍｇの範囲である。ある特定の態様において、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンの各用量は、約４μｇである。いくつかの態様において、本明細書で開示される方法は、単回用量のヌクレオチドワクチンを対象（例えば、腫瘍を患っているもの）に投与することを含む。いくつかの態様において、複数用量のヌクレオチドワクチンが対象に投与される。これらの態様のいくつかにおいて、ヌクレオチドワクチンは、約１日に１回、約２日に１回、約３日に１回、約４日に１回、約５日に１回、約６日に１回、または約７日に１回の投薬頻度で対象に投与される。いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチンは、約７日に１回（すなわち、１週間に１回）投与される。いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチンは、約１ヶ月に１回投与される。ある特定の態様において、ヌクレオチドワクチンは、約３日に１回、合計３用量投与される。

【0122】

いくつかの態様において、本明細書で開示される方法（例えば、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをＩＬ－７と組み合わせて投与すること、ここで、ＩＬ－７は、腫瘍特異的免疫応答のピーク増殖期の後に投与される）は、単回用量のＩＬ－７を対象（例えば、腫瘍を患っているもの）に投与することを含む。いくつかの態様において、対象は、複数用量のＩＬ－７（すなわち、反復投与）を受ける。そのような態様において、ＩＬ－７は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、または１２週間に１回の投薬頻度で投与され得る。

【0123】

いくつかの態様において、本明細書で開示される方法は、（ｉ）３日に１回の投薬頻度で３用量のヌクレオチドワクチン（例えば、腫瘍抗原をコードするもの）、及び（ｉｉ）腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に単回用量のＩＬ－７を対象に投与することを含む。ある特定の態様において、単回用量のＩＬ－７は、ヌクレオチドワクチンの初回投与後１３日目に投与される。

【0124】

いくつかの態様において、本明細書で提供される方法は、複数用量のヌクレオチドワクチン（例えば、腫瘍抗原をコードするもの）をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて投与することを含み、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後、約４週間以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後、約３週間以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後、約２週間以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後、約１３日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後、約１２日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後、約１１日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後、約１０日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後、約９日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後、約８日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後、約１週間以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後、約６日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後、約５日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後、約４日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後、約３日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後、約２日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回の後、約１日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のうちの少なくとも１回と同時に対象に投与される。

【0125】

いくつかの態様において、本明細書で提供される方法は、（ｉ）３日に１回の投薬頻度で３用量のヌクレオチドワクチン（例えば、腫瘍抗原をコードするもの）、及び（ｉｉ）ＩＬ－７タンパク質を対象に投与することを含み、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの用量のうちの少なくとも１回の投与後、約２日以内に投与される。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法は、（ｉ）３～５日に１回の投薬頻度で３用量のヌクレオチドワクチン（例えば、腫瘍抗原をコードするもの）、及び（ｉｉ）ＩＬ－７タンパク質を対象に投与することを含み、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの用量のうちの少なくとも１回の投与後、約１日以内に投与される。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法は、（ｉ）３日に１回の投薬頻度で３用量のヌクレオチドワクチン（例えば、腫瘍抗原をコードするもの）、及び（ｉｉ）ＩＬ－７タンパク質を対象に投与することを含み、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの用量のうちの少なくとも１回と同時に投与される。

【0126】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後に対象に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後、約４週間以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後、約３週間以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後、約２週間以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後、約１３日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後、約１２日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後、約１１日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後、約１０日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後、約９日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後、約８日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後、約１週間以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後、約６日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後、約５日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後、約４日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後、約３日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後、約２日以内に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヌクレオチドワクチンの複数用量のすべてを投与した後、約１日以内に投与される。

【0127】

いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、体重ベースの用量で対象に投与され得る。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約２０μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与され得る。ある特定の態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、約２０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、約４８０μｇ／ｋｇ、または約６００μｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与され得る。

【0128】

いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超の用量で対象に投与され得る。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超、約７００μｇ／ｋｇ超、約８００μｇ／ｋｇ超、約９００μｇ／ｋｇ超、約１，０００μｇ／ｋｇ超、約１，１００μｇ／ｋｇ超、約１，２００μｇ／ｋｇ超、約１，３００μｇ／ｋｇ超、約１，４００μｇ／ｋｇ超、約１，５００μｇ／ｋｇ超、約１，６００μｇ／ｋｇ超、約１，７００μｇ／ｋｇ超、約１，８００μｇ／ｋｇ超、約１，９００μｇ／ｋｇ超、または約２，０００μｇ／ｋｇ超の用量で対象に投与される。

【0129】

いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0130】

いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。なおもさらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0131】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0132】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０４０μｇ／ｋｇ、約１，０６０μｇ／ｋｇ、約１，０８０μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ、約１，１２０μｇ／ｋｇ、約１，１４０μｇ／ｋｇ、約１，１６０μｇ／ｋｇ、約１，１８０μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１，２２０μｇ／ｋｇ、約１，２４０μｇ／ｋｇ、約１，２６０μｇ／ｋｇ、約１，２８０μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，３２０μｇ／ｋｇ、約１，３４０μｇ／ｋｇ、約１，３６０μｇ／ｋｇ、約１，３８０μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４２０μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，４６０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，５２０μｇ／ｋｇ、約１，５４０μｇ／ｋｇ、約１，５６０μｇ／ｋｇ、約１，５８０μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，６２０μｇ／ｋｇ、約１，６４０μｇ／ｋｇ、約１，６６０μｇ／ｋｇ、約１，６８０μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，７２０μｇ／ｋｇ、約１，７４０μｇ／ｋｇ、約１，７６０μｇ／ｋｇ、約１，７８０μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，８２０μｇ／ｋｇ、約１，８４０μｇ／ｋｇ、約１，８６０μｇ／ｋｇ、約１，８８０μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、約１，９２０μｇ／ｋｇ、約１，９４０μｇ／ｋｇ、約１，９６０μｇ／ｋｇ、約１，９８０μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0133】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、約６８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約８２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約９２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0134】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、または約１２週間に１回の投薬頻度で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１０日に１回、約２０日に１回、約３０日に１回、約４０日に１回、約５０日に１回、約６０日に１回、約７０日に１回、約８０日に１回、約９０日に１回、または約１００日に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回投与される。

【0135】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間の間隔で、約７２０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、または約５週間の間隔で、約８４０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、または約６週間の間隔で、約９６０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間の間隔で、約１２００μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２ヶ月、約８週間、約１０週間、約１２週間、または約３ヶ月の間隔で、約１４４０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される。

【0136】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0137】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0138】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0139】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0140】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0141】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0142】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0143】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0144】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0145】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0146】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0147】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0148】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0149】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0150】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0151】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0152】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0153】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0154】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0155】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0156】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0157】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0158】

いくつかの態様において、本開示で有用なヌクレオチドワクチンは、ＤＮＡワクチン、ｍＲＮＡワクチン、またはその両方を含む。ある特定の態様において、ヌクレオチドワクチンはＤＮＡワクチンである。ある特定の態様において、ヌクレオチドワクチンはｍＲＮＡワクチンである。

【0159】

いくつかの態様において、ＩＬ－７は、対象（例えば、腫瘍を患っているもの）に、タンパク質（ＩＬ－７タンパク質）、ＩＬ－７タンパク質をコードする核酸、またはその両方として投与される。

【0160】

本明細書に記載されるヌクレオチドワクチン（例えば、腫瘍抗原をコードするもの）及びＩＬ－７は、任意の適切な投与経路によって固形腫瘍を有する対象に投与され得る。いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチン及び／またはＩＬ－７は、対象に、補足的投与、筋肉内投与、皮膚投与、皮下投与、点眼、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、または腫瘍内投与される。

【0161】

いくつかの態様において、本明細書で開示される方法（例えば、腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンをＩＬ－７と組み合わせて投与すること、ここで、ＩＬ－７は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に投与される）は、１以上の追加の治療剤（例えば、抗がん剤及び／または免疫調節剤）と組み合わせて使用され得る。そのような薬剤には、例えば、化学療法薬、小分子薬、または所与のがんに対する免疫応答を刺激する抗体が含まれ得る。いくつかの態様において、本明細書に記載される方法は、標準治療の処置（例えば、手術、放射線、及び化学療法）と組み合わせて使用される。本明細書に記載される方法は、維持療法、例えば、腫瘍の発生または再発を防止することを目的とした療法として使用することもできる。

【0162】

いくつかの態様において、１以上の追加の治療剤は、免疫経路の複数の要素が標的となり得るように、免疫腫瘍学的薬剤を含む。そのような組み合わせの非限定的なものとしては、腫瘍抗原提示を向上させる療法（例えば、樹状細胞ワクチン、ＧＭ－ＣＳＦ分泌細胞ワクチン、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、イミキモド）；例えば、ＣＴＬＡ－４及び／またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ２経路の阻害、及び／またはＴｒｅｇもしくは他の免疫抑制細胞（例えば、骨髄系由来サプレッサー細胞）の枯渇もしくは遮断によって、負の免疫制御を阻害する療法；例えば、ＣＤ－１３７、ＯＸ－４０、及び／またはＣＤ４０もしくはＧＩＴＲ経路を刺激する及び／またはＴ細胞エフェクター機能を刺激するアゴニストにより、正の免疫制御を刺激する療法；抗腫瘍Ｔ細胞の発生頻度を全身的に増大させる療法；例えば、ＣＤ２５のアンタゴニスト（例えば、ダクリズマブ）を使用して、もしくはｅｘ ｖｉｖｏの抗ＣＤ２５ビーズによる枯渇により、腫瘍中のＴｒｅｇなどのＴｒｅｇを枯渇させるもしくは阻害する療法；腫瘍中のサプレッサー骨髄細胞の機能に影響を及ぼす療法；腫瘍細胞の免疫原性を向上させる療法（例えば、アントラサイクリン）；遺伝子改変細胞、例えば、キメラ抗原受容体によって改変された細胞（ＣＡＲ－Ｔ療法）を含む、Ｔ細胞もしくはＮＫ細胞の養子移入；インドールアミンジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、ジオキシゲナーゼ、アルギナーゼ、もしくは一酸化窒素合成酵素などの代謝酵素を阻害する療法；Ｔ細胞のアネルギーもしくは消耗を逆転させる／防止する療法；自然免疫活性化及び／または腫瘍部位の炎症を誘発する療法；免疫刺激サイトカインの投与；または免疫抑制サイトカインの遮断が挙げられる。

【0163】

いくつかの態様において、本開示で使用することのできる免疫腫瘍学的薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含む（すなわち、特定の免疫チェックポイント経路によるシグナル伝達を遮断する）。本願の方法で使用することのできる免疫チェックポイント阻害剤の非限定的な例は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＴＩＭ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体）、またはそれらの組み合わせを含む。

【0164】

いくつかの態様において、免疫腫瘍学的薬剤は、免疫チェックポイント活性化因子を含む（すなわち、特定の免疫チェックポイント経路によるシグナル伝達を促進する）。ある特定の態様において、免疫チェックポイント活性化因子は、ＯＸ４０アゴニスト（例えば、抗ＯＸ４０抗体）、ＬＡＧ－３アゴニスト（例えば抗ＬＡＧ－３抗体）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニスト（例えば、抗ＣＤ１３７抗体）、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。

【0165】

ＩＩＩ．本開示で有用なＩＬ－７タンパク質
本明細書では、例えば腫瘍（またはがん）を治療するために、ヌクレオチドワクチン（例えば、腫瘍抗原をコードするもの）と組み合わせて使用され得るＩＬ－７タンパク質が開示される。いくつかの態様において、本願の使用に有用なＩＬ－７タンパク質は、ＩＬ－７タンパク質が、例えば、ＩＬ－７Ｒに結合することができ、例えば、初期のＴ細胞の発達を誘導し、Ｔ細胞の恒常性を促進するなど、ＩＬ－７の１以上の生物学的活性を含む限り、野生型ＩＬ－７であっても改変ＩＬ－７（すなわち、野生型ＩＬ－７タンパク質ではない）（例えば、ＩＬ－７バリアント、ＩＬ－７機能性断片、ＩＬ－７誘導体、またはそれらの任意の組み合わせ、例えば、融合タンパク質、キメラタンパク質など）であってもよい。ＥｌＫａｓｓａｒ ａｎｄ Ｇｒｅｓｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ．２０１０ Ｍａｒ；７（１）：１－７を参照されたい。いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、野生型ＩＬ－７タンパク質ではない（すなわち、１以上の改変を含む）。そのような改変の非限定的な例は、オリゴペプチド及び／または半減期延長部分を含み得る。全体として参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６／２００２１９を参照されたい。

【0166】

ＩＬ－７は、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）と共通するＩＬ－７Ｒα（ＣＤ１２７）（Ｚｉｅｇｌｅｒ ａｎｄ Ｌｉｕ，２００６）と、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－９及びＩＬ－２１と共通のγ鎖（ＣＤ１３２）との２つの鎖で構成される、その受容体に結合する。γｃがほとんどの造血細胞で発現するのに対し、ＩＬ－７Ｒαはほぼリンパ球細胞だけで発現する。ＩＬ－７は、その受容体に結合した後、分化及び生存をそれぞれ担う２つの異なる経路：Ｊａｋ－Ｓｔａｔ（ヤヌスキナーゼ－シグナル伝達性転写因子）及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔを介してシグナルを伝達する。ＩＬ－７シグナル伝達の非存在は、抗ＩＬ－７中和モノクローナル抗体（ＭＡｂ）を投与したマウス；Ｇｒａｂｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３）、ＩＬ－７－／－マウス（ｖｏｎ Ｆｒｅｅｄｅｎ－Ｊｅｆｆｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９９５）、ＩＬ－７Ｒα－／－マウス（Ｐｅｓｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４；Ｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６）、γｃ－／－マウス（Ｍａｌｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７）、及びＪａｋ３－／－マウス（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，１９９５）において観察される胸腺細胞充実性の低減の原因である。ＩＬ－７シグナル伝達の非存在下では、マウスにはＴ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ－Ｔ細胞がない。ＩＬ－７α－／－マウス（Ｐｅｓｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４）は、ＩＬ－７－／－マウス（ｖｏｎ Ｆｒｅｅｄｅｎ－Ｊｅｆｆｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９９５）と同様だがより重度の表現型を有し、これはＩＬ－７α－／－マウスではＴＳＬＰシグナル伝達も抑止されているためと思われる。ＩＬ－７は、γδ細胞（Ｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６）及びＮＫ－Ｔ細胞（Ｂｏｅｓｔｅａｎｕ ｅｔ ａｌ．，１９９７）の発生に必要である。

【0167】

いくつかの態様において、本開示で有用なＩＬ－７タンパク質は、配列番号１～６のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号１～６の配列に対して約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％、またはそれ以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0168】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、改変ＩＬ－７またはその断片を含み、改変ＩＬ－７または断片は、野生型ＩＬ－７の１以上の生物学的活性を保持する。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヒト、ラット、マウス、サル、ウシ、またはヒツジに由来し得る。

【0169】

いくつかの態様において、ヒトＩＬ－７は、配列番号１によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１３２３２）を有し得、ラットＩＬ－７は、配列番号２によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ５６４７８）を有し得、マウスＩＬ－７は、配列番号３によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１０１６８）を有し得、サルＩＬ－７は、配列番号４によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ００１２７９００８）を有し得、ウシＩＬ－７は、配列番号５によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ２６８９５）を有し得、ヒツジＩＬ－７は、配列番号６によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｑ２８５４０）を有し得る。

【0170】

いくつかの態様において、本開示で有用なＩＬ－７タンパク質は、ＩＬ－７融合タンパク質を含む。ある特定の態様において、ＩＬ－７融合タンパク質は、（ｉ）オリゴペプチド及び（ｉ）ＩＬ－７またはそのバリアントを含む。いくつかの態様において、オリゴペプチドは、ＩＬ－７またはそのバリアントのＮ末端領域に連結している。

【0171】

いくつかの態様において、本明細書で開示されるオリゴペプチドは、１～１０個のアミノ酸からなる。ある特定の態様において、オリゴペプチドは、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または１０個のアミノ酸からなる。いくつかの態様において、オリゴペプチドの１以上のアミノ酸は、メチオニン、グリシン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。ある特定の態様において、オリゴペプチドは、メチオニン（Ｍ）、グリシン（Ｇ）、メチオニン－メチオニン（ＭＭ）、グリシン－グリシン（ＧＧ）、メチオニン－グリシン（ＭＧ）、グリシン－メチオニン（ＧＭ）、メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＭＭＭ）、メチオニン－メチオニン－グリシン（ＭＭＧ）、メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭ）、グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＭＭ）、メチオニン－グリシン－グリシン（ＭＧＧ）、グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＭＧ）、グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＭ）、グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧ）、メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＧＧＭ）（配列番号４１）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＭＭＧＧ）（配列番号４２）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＭＭ）（配列番号４３）、メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＭＧＭＧ）（配列番号４４）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＭＭＧ）（配列番号４５）、グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＧＭ）（配列番号４６）、メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＭＧＧＧ）（配列番号４７）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＭＧＧ）（配列番号４８）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＧＭＧ）（配列番号４９）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＭＭＭ）（配列番号５０）、グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＧＭＭ）（配列番号５１）、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＧＧＭ）（配列番号５２）、メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＭＧＭＭＭ）（配列番号５３）、メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＭＧＧＭＭ）（配列番号５４）、メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＧＧＧＭ）（配列番号５５）、メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＭＭＧＭＭ）（配列番号５６）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＭＧＧＭ）（配列番号５７）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＭＭＧＧＧ）（配列番号５８）、メチオニン－メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＭＭＧＭ）（配列番号５９）、メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭＧＭ）（配列番号６０）、グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＭＧＭＧ）（配列番号６１）、グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＭＭＭＧ）（配列番号６２）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＧＧＭＧＭ）（配列番号６３）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＧＭＭＧ）（配列番号６４）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＧＭＭＧＭ）（配列番号６５）、メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＭＧＭＭＧ）（配列番号６６）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＭＧＧＭ）（配列番号６７）、メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＭＭＧＭＧ）（配列番号６８）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＭＭＧＧ）（配列番号６９）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＧＭＧＧＧ）（配列番号７０）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＧＭＧＧ）（配列番号７１）、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧＧＧ）（配列番号７２）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの態様において、オリゴペプチドは、メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭ）である。

【0172】

いくつかの態様において、ＩＬ－７融合タンパク質は、（ｉ）ＩＬ－７またはそのバリアント、及び（ｉｉ）半減期延長部分を含む。いくつかの態様において、半減期延長部分は、ＩＬ－７またはそのバリアントの半減期を延長する。いくつかの態様において、半減期延長部分は、ＩＬ－７またはそのバリアントのＣ末端領域に連結している。

【0173】

いくつかの態様において、ＩＬ－７融合タンパク質は、（ｉ）ＩＬ－７（第１のドメイン）、（ｉｉ）メチオニン、グリシン、またはそれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列、例えば、ＭＧＭを含む、第２のドメイン、及び（ｉｉｉ）半減期延長部分を含む第３のドメインを含む。いくつかの態様において、半減期延長部分は、第１のドメインまたは第２のドメインのＮ末端またはＣ末端に連結していてもよい。さらに、第１のドメイン及び第２のドメインを含むＩＬ－７は、第３のドメインの両末端に連結していてもよい。

【0174】

半減期延長部分の非限定的な例は、Ｆｃ、アルブミン、アルブミン結合性ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、長い構造不定の親水性アミノ酸配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合性小分子、及びそれらの組み合わせを含む。

【0175】

いくつかの態様において、半減期延長部分はＦｃである。ある特定の態様において、Ｆｃは、Ｆｃ受容体及び／または補体との結合親和性の改変のために抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）が弱まった改変免疫グロブリンに由来する。いくつかの態様において、改変免疫グロブリンは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。いくつかの態様において、Ｆｃは、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含むハイブリッドＦｃ（「ｈＦｃ」または「ｈｙＦｃ」）である。ある特定の態様において、本明細書で開示されるハイブリッドＦｃのヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含む。ある特定の態様において、ハイブリッドＦｃのＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤ ＣＨ２ドメインの一部及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ２ドメインの一部を含む。ある特定の態様において、ハイブリッドＦｃのＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの一部を含む。したがって、いくつかの態様において、本明細書で開示されるハイブリッドＦｃは、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含み、ヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、ＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤ ＣＨ２ドメインの一部及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ２ドメインの一部を含み、ＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの一部を含む。

【0176】

いくつかの態様において、本明細書で開示されるＦｃは、Ｆｃバリアントであり得る。本明細書で使用する場合、「Ｆｃバリアント」という用語は、Ｆｃ領域の中でアミノ酸の一部を置換することによって、または異なる種類のＦｃ領域を組み合わせることによって調製されたＦｃを意味する。Ｆｃ領域バリアントは、ヒンジ領域で切断されることを防止することができる。具体的には、いくつかの態様では、Ｆｃバリアントは、配列番号９の１４４番目のアミノ酸及び／または１４５番目のアミノ酸の改変を含む。ある特定の態様において、１４４番目のアミノ酸（Ｋ）及び／または１４５番目のアミノ酸（Ｋ）は、ＧまたはＳで置換される。

【0177】

いくつかの態様において、本明細書で開示されるＦｃまたはＦｃバリアントは、次式：Ｎ’－（Ｚ１）ｐ－Ｙ－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４－Ｃによって表すことができ、式中、
Ｎ’は、Ｎ末端を含み、
Ｚ１は、配列番号７の９０～９８位のアミノ酸残基のうち、９８位のアミノ酸残基からＮ末端に向かって５～９個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｙは、配列番号７の９９～１６２位のアミノ酸残基のうち、１６２位のアミノ酸残基からＮ末端に向かって５～６４個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｚ２は、配列番号７の１６３～１９９位のアミノ酸残基のうち、１６３位のアミノ酸残基からＣ末端に向かって４～３７個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｚ３は、配列番号８の１１５～２２０位のアミノ酸残基のうち、２２０位のアミノ酸残基からＮ末端に向かって７１～１０６個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｚ４は、配列番号８の２２１～３２７位のアミノ酸残基のうち、２２１位のアミノ酸残基からＣ末端に向かって８０～１０７個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む。

【0178】

いくつかの態様において、本明細書で開示されるＦｃ領域は、配列番号９（ｈｙＦｃ）、配列番号１０（ｈｙＦｃＭ１）、配列番号１１（ｈｙＦｃＭ２）、配列番号１２（ｈｙＦｃＭ３）、または配列番号１３（ｈｙＦｃＭ４）のアミノ酸配列を含み得る。いくつかの態様において、Ｆｃ領域は、配列番号１４（非溶解性マウスＦｃ）のアミノ酸配列を含み得る。

【0179】

本開示で使用することのできるＦｃ領域の他の非限定的な例は、全体として参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，８６７，４９１号に記載されている。

【0180】

いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７融合タンパク質は、オリゴペプチドと半減期延長部分の両方を含む。

【0181】

いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、アルブミン、そのバリアント、または断片に融合していてもよい。ＩＬ－７－アルブミン融合タンパク質の例は、国際出願公開第ＷＯ２０１１／１２４７１８号Ａ１で確認することができる。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、場合により可動性リンカーによって、プレプロＢ細胞増殖刺激因子（ＰＰＢＳＦ）に融合している。ＵＳ２００２／００５８７９１Ａ１を参照されたい。いくつかの態様において、本開示で有用なＩＬ－７タンパク質は、特定の三次元構造を有するＩＬ－７コンフォマーである。ＵＳ２００５／０２４９７０１ Ａ１を参照されたい。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、Ｉｇ鎖に融合していてもよく、ここで、ＩＬ－７タンパク質のアミノ酸残基７０及び９１は、グリコシル化されており、ＩＬ－７タンパク質のアミノ酸残基１１６は、グリコシル化されていない。ＵＳ７，３２３，５４９ Ｂ２を参照されたい。いくつかの態様において、潜在的なＴ細胞エピトープを含まない（したがって抗ＩＬ－７ Ｔ細胞応答を低減させる）ＩＬ－７タンパク質を本開示で使用することもできる。ＵＳ２００６／０１４１５８１ Ａ１を参照されたい。いくつかの態様において、カルボキシ末端ヘリックスＤ領域に１以上のアミノ酸残基変異を有するＩＬ－７タンパク質を本開示で使用することができる。ＩＬ－７変異体は、受容体に対する結合親和性が低いにもかかわらず、ＩＬ－７Ｒ部分アゴニストとして作用し得る。ＵＳ２００５／００５４０５４Ａ１を参照されたい。上記の特許または刊行物に記載されているあらゆるＩＬ－７タンパク質が、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【0182】

加えて、本開示で有用な追加のＩＬ－７タンパク質の非限定的な例は、ＵＳ７７０８９８５、ＵＳ８０３４３２７、ＵＳ８１５３１１４、ＵＳ７５８９１７９、ＵＳ７３２３５４９、ＵＳ７９６０５１４、ＵＳ８３３８５７５、ＵＳ７１１８７５４、ＵＳ７４８８４８２、ＵＳ７６７０６０７、ＵＳ６７３０５１２、ＷＯ００１７３６２、ＧＢ２４３４５７８Ａ、ＷＯ２０１０／０２０７６６ Ａ２、ＷＯ９１／０１１４３、Ｂｅｑ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ．１１４（４），８１６，２３ Ｊｕｌｙ ２００９、Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｄｏｉ：１０．１１２８／ＪＶＩ．０２７６８－１５、Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ．１２１（２２），４４８４，Ｍａｙ ３０，２０１３、ＭｃＢｒｉｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ，３４：３，４４７－４５１，Ｊｕｌｙ ８，２００９、及びＸｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１０９：２７９－２８８，２０１８に記載されており、これらは全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【0183】

いくつかの態様において、本明細書で開示されるオリゴペプチドは、ＩＬ－７またはそのバリアントのＮ末端領域に直接連結している。いくつかの態様において、オリゴペプチドは、リンカーを介してＮ末端領域に連結している。いくつかの態様において、本明細書で開示される半減期延長部分は、ＩＬ－７またはそのバリアントのＣ末端領域に直接連結している。ある特定の態様において、半減期延長部分は、リンカーを介してＣ末端領域に連結している。いくつかの態様において、リンカーはペプチドリンカーである。ある特定の態様において、ペプチドリンカーは、Ｇｌｙ及びＳｅｒ残基からなる１０～２０アミノ酸残基のペプチドを含む。いくつかの態様において、リンカーはアルブミンリンカーである。いくつかの態様において、リンカーは化学結合である。ある特定の態様において、化学結合は、ジスルフィド結合、ジアミン結合、スルフィド－アミン結合、カルボキシ－アミン結合、エステル結合、共有結合、またはそれらの組み合わせを含む。リンカーがペプチドリンカーである場合、いくつかの態様では、任意の連結領域で接続が起こり得る。これらは、当該技術分野で知られている架橋剤を使用してカップリングされ得る。いくつかの態様において、架橋剤の例は、１，１－ビス（ジアゾアセチル）－２－フェニルエタン、グルタルアルデヒド、及び４－アジドサリチル酸などのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル；３，３’－ジチオビス（スクシンイミジルプロピオン酸）などのジスクシンイミジルエステルを含むイミドエステル、ならびにビス－Ｎマレイミド－１，８－オクタンなどの二官能性マレイミドを含み得るが、これらに限定されない。

【0184】

いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７融合タンパク質のＩＬ－７（またはそのバリアント）部分は、配列番号１５～２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ配列を含む。ある特定の態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７融合タンパク質のＩＬ－７（またはそのバリアント）部分は、配列番号１５～２０に示されるアミノ酸配列を含む。

【0185】

いくつかの態様において、ＩＬ－７融合タンパク質は、ＩＬ－７の活性またはそれと同様の活性を有するポリペプチドを含む第１のドメインと、メチオニン、グリシン、またはそれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む第２のドメインと、第１のドメインのＣ末端にカップリングされた、改変免疫グロブリンのＦｃ領域である第３のドメインとを含む。

【0186】

いくつかの態様において、本願の方法で使用することのできるＩＬ－７融合タンパク質は、配列番号２１～２５に示されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ配列を含む。ある特定の態様において、本開示のＩＬ－７融合タンパク質は、配列番号２１～２５に示されるアミノ酸配列を含む。ある特定の態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７融合タンパク質は、配列番号２６及び２７に示されるアミノ酸配列を含む。

【0187】

いくつかの態様において、本開示で有用なＩＬ－７タンパク質は、対象に投与された場合、対象における絶対リンパ球数を増大させることができる。ある特定の態様において、対象は、本明細書に記載される疾患または障害（例えば、がん）を患っている。いくつかの態様において、対象は、健康な個体である（例えば、本明細書に記載される疾患または障害、例えば、がんを患っていない）。ある特定の態様において、絶対リンパ球数は、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質を受けなかった対象における対応するレベル）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％、またはそれ以上増大する。

【0188】

ＩＶ．ヌクレオチドワクチン、ベクター、宿主細胞
本明細書に記載されるように、いくつかの態様において、本明細書で開示される方法は、ヌクレオチドワクチンをＩＬ－７と組み合わせて対象（例えば、腫瘍を患っているもの）に投与することを含む。いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチンは、腫瘍抗原をコードする１以上の異種核酸を含む１以上のベクターを含み得る。いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチンは、追加の薬剤、例えば、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質をコードする１以上の異種核酸を含む１以上のベクターをさらに含み得る。ある特定の態様において、腫瘍抗原及びＩＬ－７タンパク質は、単一のベクターにコードされ得る。いくつかの態様において、腫瘍抗原及びＩＬ－７タンパク質は、別個のベクターにコードされる。

【0189】

当業者には明らかとなるように、本明細書で開示されるヌクレオチドワクチンは、腫瘍（またはがん）の治療において有用であり得る、当技術分野で公知の任意の抗原またはタンパク質をコードし得る。本明細書に記載されるように、いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチンは、腫瘍抗原をコードする。腫瘍抗原の非限定的な例は、Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、Ｐｔｔｇ１、Ｘｐｏ４、Ｅｘｏｃ４、Ｐａｎｋ３、Ｔｍｅｍ１０１、Ｍａｐ３ｋ６、Ｍｅｔ、ＢＣ０５７０７９、Ｈｉｓｔ１ｈ３ｅ、Ｐｒｋａｇ１、Ｎｅｉｌ３、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ－１）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２またはｅｒｂＢ２）、ｅｒｂＢ－３、ｅｒｂＢ－４、ＭＵＣ－１、黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＰ）、メソテリン（ＭＳＬＮ）、葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＣＳＰＧ４、ＣＸＣＲ５、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲＶ－エンベロープタンパク質、エリオスチン、Ｂｉｇｈ３、ＳＰＡＲＣ、ＢＣＲ、ＣＤ７９、ＣＤ３７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＩＧＦｒ、Ｌ１ＣＡＭ、ＡＸＬ、組織因子（ＴＦ）、ＣＤ７４、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＭＲＰ３カドヘリン１９（ＣＤＨ１９）、上皮増殖因子２（ＨＥＲ２）、５Ｔ４、８Ｈ９、α_ｖβ_６インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＡ９、ＦＡＰ、ＦＢＰ、胎児ＡｃｈＲ、ＦＲｃｃ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン－１（ＧＰＣ１）、グリピカン－２（ＧＰＣ２）、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、ＨＬＡ－Ａ１＋ＭＡＧＥ１、ＨＬＡ－Ａ１＋ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＩＬ－１３Ｒｃｃ２、Ｌｅｗｉｓ－Ｙ、ＫＤＲ、ＭＣＳＰ、メソテリン、Ｍｕｃ１、Ｍｕｃ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＰ１７、サバイビング、ＴＡＧ７２、ＴＥＭ、癌胎児抗原、ＨＭＷ－ＭＡＡ、ＶＥＧＦ、ＣＬＤＮ１８．２、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様において、腫瘍抗原は、がんネオ抗原（すなわち、腫瘍組織によって特異的に発現され、正常細胞の表面では発現されない変異型抗原）を含む。そのような抗原の例は、同定方法を含め、当技術分野で公知である。例えば、全体として参照により本明細書に組み込まれるＨｕｔｃｈｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｍｍ Ｇｅｎｏｍｅ ２９（１１）：７１４－７３０（Ａｕｇ．２０１８）を参照されたい。

【0190】

いくつかの態様において、本開示のヌクレオチドワクチンは、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、少なくとも約２１、少なくとも約２２、少なくとも約２３、少なくとも約２４、少なくとも約２５、少なくとも約２６、少なくとも約２７、少なくとも約２８、少なくとも約２９、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、または少なくとも約５０、またはそれ以上の異なる腫瘍抗原をコードする。

【0191】

本明細書に記載されるように、本開示のヌクレオチドワクチンは、ＤＮＡワクチン及びｍＲＮＡワクチンの両方を含む。ＤＮＡワクチンについては、作製方法を含め、例えば、米国特許第７，７９５，０１７号Ｂ２及び同第５，６４３，５７８号Ａに記載されており、これらの各々は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。ｍＲＮＡワクチンについては、作製方法を含め、例えば、米国公開第２０１８／０３１１３３６号Ａ１及び同第２０２０／００８５８５２号Ａ１に記載されており、これらの各々は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【0192】

当技術分野で公知であるように、多数の要因が抗原遺伝子の発現効率及び／またはヌクレオチドワクチンの免疫原性に影響を与え得る。そのような要因の非限定的な例は、接種の再現性、プラスミドベクターの構築、抗原遺伝子発現を駆動するために使用されるプロモーターの選択、及びプラスミド中の挿入遺伝子の安定性を含む。プロモーターは、それらの起源に応じて、ｍＲＮＡ合成を開始する際の組織特異性及び効率が異なる（Ｘｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０９：５６４－５７９（１９９４）、Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅ． Ａｃｉｄｓ． Ｒｅｓ．，１９：３９７９－３９８６（１９９１）、これらは全体として参照により本明細書に組み込まれる）。これまで、哺乳動物系におけるほとんどのＤＮＡワクチンは、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に由来するウイルスプロモーターに依存してきた。これらは、いくつかの哺乳動物種における筋肉接種及び皮膚接種の両方において良好な効率を有している。ヌクレオチドワクチンでの免疫によって誘起される免疫応答に影響することが知られている別の要因は、送達方法である。例えば、非経口経路は、遺伝子導入率が低く、遺伝子発現の著しい変動性をもたらす可能性がある（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，ＤＮＡ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．，１２：７７７－７８３（１９９３））。遺伝子銃を使用したプラスミド（例えば、ＤＮＡプラスミド）の高速接種は、マウスにおける免疫応答を向上させることが示されており（Ｆｙｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０：１１４７８－１１４８２（１９９３）、Ｅｉｓｅｎｂｒａｕｎ ｅｔ ａｌ．，ＤＮＡ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１２：７９１－７９７（１９９３）、これらは全体として参照により本明細書に組み込まれる）、これはおそらく、ＤＮＡトランスフェクションのより高い効率及び樹状細胞によるより効果的な抗原提示によるものである。本開示のヌクレオチドワクチンを含むベクターは、当技術分野で公知の他の方法、例えば、トランスフェクション、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、形質導入、細胞融合、ＤＥＡＥデキストラン、リン酸カルシウム沈殿、リポフェクション（リソソーム融合）、またはＤＮＡベクタートランスポーター（例えば、各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：９６３－９６７（１９９２）、Ｗｕ ａｎｄ Ｗｕ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１４６２１－１４６２４（１９８８）、Ｈａｒｔｍｕｔ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，７９２，６４５号Ａを参照されたい）によって、所望の宿主に導入することもできる。

【0193】

いくつかの態様において、本開示のヌクレオチドワクチンを構築するのに使用される１以上のベクターは、発現ベクター、ウイルスベクター、プラスミドベクター、またはそれらの組み合わせを含む。

【0194】

いくつかの態様において、ベクターは、発現ベクターである。本明細書で使用する場合、「発現ベクター」とは、適切な宿主細胞に導入したときに、挿入されるコード配列の転写及び翻訳のために必要な要素、またはＲＮＡウイルスベクターの場合には、複製及び翻訳に必要な要素を含む、任意の核酸構築物を意味する。発現ベクターは、プラスミド、ファージミド、ウイルス、及びそれらの誘導体を含み得る。発現ベクターが細胞内に入ると、遺伝子によってコードされるタンパク質が、細胞の転写及び翻訳機構であるリボソーム複合体によって産生され得る。いくつかの態様において、プラスミドを、エンハンサー及びプロモーター領域として作用する制御性配列を含むように操作し、発現ベクターに搭載された遺伝子の効率的な転写をもたらすことができる。

【0195】

いくつかの態様において、本明細書に記載されるヌクレオチドワクチンは、環状プラスミドまたは線状核酸を含み得る。いくつかの態様において、環状プラスミド及び線状核酸は、適切な対象細胞における特定の異種ヌクレオチド配列（例えば、本明細書に記載される腫瘍抗原及び／またはＩＬ－７タンパク質をコードするもの）の発現を指示することが可能である。いくつかの態様において、ベクターは、終結シグナルに作動可能に連結していてもよい、ヌクレオチド配列（例えば、本明細書に記載される腫瘍抗原及び／またはＩＬ－７タンパク質をコードするもの）に作動可能に連結したプロモーターを有し得る。ある特定の態様において、ベクターは、ヌクレオチド配列（例えば、本明細書に記載される腫瘍抗原及び／またはＩＬ－７タンパク質をコードするもの）の適切な翻訳に必要な配列を含んでいてもよい。いくつかの態様において、目的のヌクレオチド配列（例えば、本明細書に記載される腫瘍抗原及び／またはＩＬ－７タンパク質をコードするもの）を含むベクターは、キメラであってもよく、これはすなわち、その成分のうちの少なくとも１つが、その他の成分のうちの少なくとも１つに対して異種であることを意味する。いくつかの態様において、発現カセットにおけるヌクレオチド配列（例えば、本明細書に記載される腫瘍抗原及び／またはＩＬ－７タンパク質をコードするもの）の発現は、構成的プロモーター、または宿主細胞が何らかの特定の外的刺激に曝露されたときにのみ転写を開始する誘導性プロモーターの制御下にあってもよい。多細胞生物の場合、プロモーターは、特定の組織もしくは器官または発達段階に特異的であってもよい。

【0196】

いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチンは環状プラスミドを含み、環状プラスミドは、細胞ゲノムへの取り込みによって標的細胞を形質転換することができるか、または染色体外に存在し得る（例えば、複製起点を有する自己複製プラスミド）。そのような態様では、ベクターは、ｐＶＡＸ、ｐｃＤＮＡ３．０、ｐｒｏｖａｘ、または異種核酸（例えば、本明細書に記載される腫瘍抗原及び／またはＩＬ－７タンパク質をコードするもの）を発現すること、及び細胞が配列を翻訳して免疫系によって認識されるようにすることが可能な任意の他の発現ベクターであり得る。

【0197】

いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチンには、対象に効率的に送達され、１以上の所望のタンパク質（例えば、本明細書で開示される腫瘍抗原及び／またはＩＬ－７タンパク質）を発現することが可能である、線状核酸（例えば、本明細書に記載される腫瘍抗原及び／またはＩＬ－７タンパク質をコードするもの）が含まれる。ある特定の態様において、線状核酸は、プロモーター、イントロン、終止コドン、及び／またはポリアデニル化シグナルを含み得、これらは、所望のタンパク質（例えば、本明細書で開示される腫瘍抗原及び／またはＩＬ－７タンパク質）の発現を制御するのに役立つ。ある特定の態様において、線状核酸は、いずれの抗生物質耐性遺伝子及び／またはリン酸骨格も含まない。いくつかの態様において、線状核酸は、所望のタンパク質（例えば、本明細書で開示される腫瘍抗原及び／またはＩＬ－７タンパク質）の発現に関係のない他の核酸配列を含まない。

【0198】

いくつかの態様において、線状核酸（例えば、本明細書で開示される腫瘍抗原及び／またはＩＬ－７タンパク質）は、線状化が可能な任意のプラスミドに由来し得る。使用できるプラスミドの非限定的な例は、ｐＮＰ（Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／３４）、ｐＭ２（Ｎｅｗ Ｃａｌｅｄｏｎｉａ／９９）、ＷＬＶ００９、ｐＶＡＸ、ｐｃＤＮＡ３．０、ｐｒｏｖａｘ、またはそれらの組み合わせを含む。

【0199】

本明細書に記載されるように、いくつかの態様において、本開示のヌクレオチドワクチンを構築するために有用なベクターは、プロモーターを含み得る。いくつかの態様において、プロモーターは、遺伝子発現を駆動すること、及び核酸（例えば、本明細書で開示される腫瘍抗原及び／またはＩＬ－７タンパク質をコードするもの）の発現を制御することが可能である、任意のプロモーターであり得る。ある特定の態様において、プロモーターは、ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼによる転写に必要なシス作用性配列エレメントである。異種核酸（例えば、本明細書で開示される腫瘍抗原及び／またはＩＬ－７タンパク質をコードするもの）の発現を指示するために使用されるプロモーターの選択は、特定の用途に依存し得る。いくつかの態様において、プロモーターは、ＣＭＶプロモーター、ＳＶ４０初期プロモーター、ＳＶ４０後期プロモーター、メタロチオネインプロモーター、マウス乳房腫瘍ウイルスプロモーター、ラウス肉腫ウイルスプロモーター、ポリヘドリンプロモーター、または真核細胞における発現に効果的であることが示されている別のプロモーターでもよい。本開示で有用なプロモーターの非限定的な例は、全体として参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，５５７，２００号Ｂ２に記載されている。

【0200】

いくつかの態様において、本開示で使用することができるベクターは、エンハンサーと、機能的なスプライスドナー及びアクセプター部位を含むイントロンとを含む。ある特定の態様において、ベクターは、効率的な終結を行うために、構造遺伝子の下流に転写終結領域を含んでもよい。終結領域は、プロモーター配列と同じ遺伝子から得られてもよく、または異なる遺伝子から得られてもよい。

【0201】

いくつかの態様において、ベクターは、ウイルスベクターである。本明細書で使用する場合、ウイルスベクターは、限定するものではないが、次のウイルス：モロニーマウス白血病ウイルス、ハーベイマウス肉腫ウイルス、マウス乳房腫瘍ウイルス、及びラウス肉腫ウイルスなどのレトロウイルス；レンチウイルス；アデノウイルス；アデノ随伴ウイルス；ＳＶ４０型ウイルス；ポリオーマウイルス；エプスタイン・バーウイルス；パピローマウイルス；ヘルペスウイルス；ワクシニアウイルス；ポリオウイルス；ならびにレトロウイルスなどのＲＮＡウイルスに由来する核酸配列を含む。当該技術分野で周知の他のベクターも容易に用いることができる。ある特定のウイルスベクターは、非必須遺伝子が目的の遺伝子に置き換えられている非細胞変性真核生物ウイルスに基づく。非細胞変性ウイルスにはレトロウイルスが含まれ、レトロウイルスのライフサイクルは、ゲノムウイルスＲＮＡのＤＮＡへの逆転写を含み、その後、宿主細胞ＤＮＡにプロウイルスが組込まれる。

【0202】

いくつかの態様において、ベクターはアデノ随伴ウイルスに由来する。いくつかの態様において、ベクターはレンチウイルスに由来する。レンチウイルスベクターの例は、ＷＯ９９３１２５１、ＷＯ９７１２６２２、ＷＯ９８１７８１５、ＷＯ９８１７８１６、及びＷＯ９８１８９３４に開示されており、これらは各々、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【0203】

本開示には、本明細書で開示される治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質）を作製する方法も包含される。いくつかの態様において、そのような方法は、治療剤をコードする核酸分子、例えば、配列番号２９～３９を含む細胞において、治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質）を発現させることを含み得る。本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質を作製する方法に関する追加の詳細は、例えば、全体として参照により本明細書に組み込まれる米国公開第２０１８／０２７３５９６号Ａ１に提供されている。これらのヌクレオチド配列を含む宿主細胞は本明細書に包含されている。使用することのできる宿主細胞の非限定的な例には、不死ハイブリドーマ細胞、ＮＳ／０骨髄腫細胞、２９３細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨｅＬａ細胞、ヒト羊水由来細胞（ＣａｐＴ細胞）、ＣＯＳ細胞、またはそれらの組み合わせが含まれる。

【0204】

Ｖ．医薬組成物
本明細書では、生理学的に許容できる担体、賦形剤、または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）において所望の純度を有する１以上の治療剤（例えば、ヌクレオチドワクチン及び／またはＩＬ－７）を含む組成物がさらに提供される。いくつかの態様において、本明細書で開示される組成物は、腫瘍抗原をコードする１以上のヌクレオチドワクチンを含む。いくつかの態様において、本明細書で開示される組成物は、ＩＬ－７（例えば、本明細書で開示されるもの）を含む。本明細書で開示されるように、そのような組成物は、組み合わせ（例えば、ヌクレオチドワクチンを含む第１の組成物及びＩＬ－７を含む第２の組成物）で使用することができる。これらの態様のいくつかにおいて、ＩＬ－７を含む組成物は、ヌクレオチドワクチンを含む組成物を投与した後（例えば、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後）に投与される。ある特定の態様において、組成物は、（ｉ）腫瘍抗原をコードするヌクレオチドワクチンと、（ｉｉ）ＩＬ－７との両方を含む。

【0205】

許容できる担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などのバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド；フェノールアルコール、ブチルアルコール、もしくはベンジルアルコール；メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖、二糖、及び他の炭水化物、例えばグルコース、マンノース、もしくはデキストリン；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／または非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。

【0206】

いくつかの態様において、本明細書で開示される組成物は、増量剤、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、またはそれらの組み合わせから選択される１以上の追加の成分を含む。

【0207】

本開示で有用な緩衝剤は、別の酸または塩基の添加後に溶液の酸性（ｐＨ）を選択した値付近に維持するために使用される、弱酸または弱塩基であり得る。好適な緩衝剤は、組成物のｐＨコントロールを維持することにより、医薬組成物の安定性を最大化することができる。好適な緩衝剤はまた、生理学的適合性を確実にするか、または溶解度を最適化することができる。レオロジー、粘性、及び他の特性も、組成物のｐＨに依存し得る。一般的な緩衝剤は、Ｔｒｉｓバッファー、Ｔｒｉｓ－Ｃｌバッファー、ヒスチジンバッファー、ＴＡＥバッファー、ＨＥＰＥＳバッファー、ＴＢＥバッファー、リン酸ナトリウムバッファー、ＭＥＳバッファー、硫酸アンモニウムバッファー、リン酸カリウムバッファー、チオシアン酸カリウムバッファー、コハク酸バッファー、酒石酸バッファー、ＤＩＰＳＯバッファー、ＨＥＰＰＳＯバッファー、ＰＯＰＳＯバッファー、ＰＩＰＥＳバッファー、ＰＢＳバッファー、ＭＯＰＳバッファー、酢酸バッファー、リン酸バッファー、カコジル酸バッファー、グリシンバッファー、硫酸バッファー、イミダゾールバッファー、塩酸グアニジンバッファー、リン酸－クエン酸バッファー、ホウ酸バッファー、マロン酸バッファー、３－ピコリンバッファー、２－ピコリンバッファー、４－ピコリンバッファー、３，５－ルチジンバッファー、３，４－ルチジンバッファー、２，４－ルチジンバッファー、Ａｃｅｓ、マロン酸ジエチルバッファー、Ｎ－メチルイミダゾールバッファー、１，２－ジメチルイミダゾールバッファー、ＴＡＰＳバッファー、ｂｉｓ－Ｔｒｉｓバッファー、Ｌ－アルギニンバッファー、乳酸バッファー、グリコール酸バッファー、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

【0208】

いくつかの態様において、本明細書で開示される組成物は、増量剤をさらに含む。増量剤は、生成物に体積及び質量を加えることで、その正確な計量及び取り扱いを容易にするために、医薬品に添加され得る。本開示で使用することのできる増量剤は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、マンニトール、グリシン、アラニン、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

【0209】

いくつかの態様において、本明細書で開示される組成物は、安定化剤を含んでもよい。本開示で使用することのできる安定化剤の非限定的な例には、スクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニン、またはそれらの組み合わせが含まれる。

【0210】

いくつかの態様において、本明細書で開示される組成物は、界面活性剤を含む。ある特定の態様において、界面活性剤は、アルキルエトキシレート、ノニルフェノールエトキシレート、アミンエトキシレート、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、セチルアルコールもしくはオレイルアルコールなどの脂肪アルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ポリソルベート、ドデシルジメチルアミンオキシド、またはそれらの組み合わせから選択され得る。いくつかの態様において、界面活性剤は、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である。

【0211】

いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチンを含む組成物は、ＩＬ－７を含む組成物を配合するために使用されるものと同じ配合を使用して配合され得る。いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチン及びＩＬ－７は、異なる配合を使用して配合される。

【0212】

いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７は、（ａ）基礎バッファー、（ｂ）糖、及び（ｃ）界面活性剤を含む組成物に配合される。ある特定の態様において、基礎バッファーは、ヒスチジン－酢酸またはクエン酸ナトリウムを含む。いくつかの態様において、基礎バッファーは、約１０～約５０ｎＭの濃度である。いくつかの態様において、糖は、スクロース、トレハロース、デキストロース、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様において、糖は、約２．５～約５．０ｗ／ｖ％の濃度で存在する。ある特定の態様において、界面活性剤は、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルキル硫酸塩、ポリビニルピロリドン、ポロクサマー、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様において、界面活性剤は、約０．０５％～約６．０ｗ／ｖ％の濃度である。

【0213】

いくつかの態様において、本明細書で開示される組成物（例えば、ヌクレオチドワクチン及び／またはＩＬ－７を含むもの）は、アミノ酸をさらに含む。ある特定の態様において、アミノ酸は、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、またはそれらの組み合わせから選択される。ある特定の態様において、組成物は、糖アルコールをさらに含む。糖アルコールの非限定的な例としては、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

【0214】

いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７は、（ａ）クエン酸ナトリウム（例えば、約２０ｍＭ）、（ｂ）スクロース（例えば、約５％）、（ｃ）ソルビトール（例えば、約１．５％）、及び（ｄ）Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（例えば、約０．０５％）を含む組成物に配合される。

【0215】

いくつかの態様において、ＩＬ－７は、全体として本明細書に組み込まれる米国公開第２０１８／０３２７４７２号Ａ１に記載されているように配合される。

【0216】

本明細書で開示される医薬組成物は、対象に対するあらゆる投与経路用に配合され得る。投与経路の特定例としては、筋肉内、皮膚、皮下、点眼、静脈内、腹腔内、皮内、眼窩内、脳内、頭蓋内、脊髄内、心室内、髄腔内、大槽内、嚢内、または腫瘍内が挙げられる。例えば皮膚、皮下、筋肉内、または静脈内の注射を特徴とする非経口投与も、本明細書では想定される。いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチン及びＩＬ－７は、同じ投与経路を使用して投与される。いくつかの態様において、ヌクレオチドワクチン及びＩＬ－７は、異なる投与経路を使用して投与される。

【0217】

注射物は、液体の溶液もしくは懸濁液、注射前に液体中の溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態、またはエマルジョンのいずれかとして、従来の形態で調製され得る。注射物、溶液、及びエマルジョンはまた、１以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。さらに、所望の場合、投与される医薬組成物は、微量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤、及び他のかかる薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びシクロデキストリンなどを含んでもよい。

【0218】

非経口調製物で使用される薬学的に許容できる担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、バッファー、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に許容できる物質が含まれる。水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、及び乳酸加リンゲル注射液が含まれる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物由来の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、及びピーナッツ油が挙げられる。フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、ベンザルコニウムクロリド、及びベンゼトニウムクロリドを含む複数用量容器に包装される非経口調製物に、静菌性または静真菌性の濃度の抗微生物剤を加えてもよい。等張剤は、塩化ナトリウム及びデキストロースを含む。バッファーは、リン酸塩及びクエン酸塩を含む。抗酸化剤は、重硫酸ナトリウムを含む。局所麻酔剤は、塩酸プロカインを含む。懸濁剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。乳化剤は、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）を含む。金属イオンの封鎖剤またはキレート剤は、ＥＤＴＡを含む。薬学的担体は、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、ならびにｐＨ調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸も含む。

【0219】

非経口投与用の調製物は、そのまま注射できる無菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わされる無菌の乾燥した可溶性製品、例えば凍結乾燥粉末を含み、皮下錠剤、そのまま注射できる無菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わされる無菌の乾燥した不溶性製品、及び無菌エマルジョンを含む。溶液は、水性または非水性のいずれであってもよい。

【0220】

静脈内投与される場合、好適な担体には、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤及び可溶化剤（グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール、ならびにこれらの混合物など）を含む溶液が含まれる。

【0221】

抗体を含む局部混合物は、局所及び全身投与について記載されるように調製される。結果として得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、発泡剤、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐薬、包帯、皮膚パッチ、または局部投与に好適な任意の他の配合物として配合され得る。

【0222】

本明細書に記載される治療剤は、吸入などによる局部適用のためのエアロゾルとして配合され得る（例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達のためのエアロゾルについて説明する、米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、及び同第４，３６４，９２３号を参照されたい）。気道に投与するためのこれらの配合物は、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態であってもよく、吹送用の超微粒粉末であってもよい。そのような場合、配合物の粒子は、約５０ミクロン未満、例えば約１０ミクロン未満の直径を有し得る。

【0223】

本明細書で開示される治療剤は、局所または局部適用、例えば、皮膚及び粘膜、例えば、眼への局部適用のために、ゲル、クリーム、及びローションの形態で、かつ眼への適用、または嚢内もしくは髄腔内適用のために配合され得る。局部投与は、経皮送達のため、また、眼もしくは粘膜への投与、または吸入療法のために想定される。抗体単独の、または他の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせた点鼻液を投与することもできる。

【0224】

イオン泳動デバイス及び電気泳動デバイスを含む経皮パッチは、当業者に周知であり、治療剤（例えば、本明細書で開示されるもの）を投与するために使用することができる。例えば、そのようなパッチは、米国特許第６，２６７，９８３号、同第６，２６１，５９５号、同第６，２５６，５３３号、同第６，１６７，３０１号、同第６，０２４，９７５号、同第６，０１０７１５号、同第５，９８５，３１７号、同第５，９８３，１３４号、同第５，９４８，４３３号、及び同第５，８６０，９５７号で開示されており、これらの各々は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【0225】

ある特定の態様において、本明細書に記載される治療剤を含む医薬組成物は、凍結乾燥粉末であり、溶液、エマルジョン、及び他の混合物として投与するために再構成することができる。固体またはゲルとして再構成及び配合することもできる。凍結乾燥粉末は、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性部分、またはその薬学的に許容できる誘導体を、好適な溶媒に溶解することによって調製される。いくつかの態様において、凍結乾燥粉末は無菌である。溶媒は、粉末または粉末から調製される再構成溶液の安定性または他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含み得る。使用することのできる賦形剤は、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の好適な薬剤を含むが、これらに限定されない。溶媒は、バッファー、例えば、クエン酸、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム、または当業者に知られている他のかかるバッファーを、いくつかの実施形態では、ほぼ中性のｐＨで含んでもよい。その後、当業者に知られている標準的な条件下で溶液を滅菌濾過し、続いて凍結乾燥することにより、所望の配合物がもたらされる。いくつかの態様において、結果として得られる溶液は、凍結乾燥用のバイアルに分配され得る。各バイアルは、単一投与量または複数投与量の化合物を含み得る。凍結乾燥粉末は、約４℃～室温などの適切な条件下で保管され得る。

【0226】

この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成すると、非経口投与に使用するための配合物がもたらされる。再構成のためには、凍結乾燥粉末を滅菌水または他の好適な担体に加える。正確な量は、選択される化合物によって異なる。かかる量は経験的に決定され得る。

【0227】

本明細書で提供される組成物は、特定の組織、受容体、または治療される対象の身体の他の領域を標的化するように配合することもできる。そのような標的化方法の多くが当業者に周知である。本明細書では、そのような標的化方法のすべてが本発明の組成物で使用されることが想定される。標的化方法の非限定的な例については、例えば、各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号、及び同第５，７０９，８７４号を参照されたい。

【0228】

ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される組成物は、滅菌されていてもよい。これは、例えば、滅菌濾過膜による濾過によって容易に行われる。

【0229】

以下の実施例は単なる例示であり、本開示を読めば当業者には多くの変形及び均等物が明らかになるので、断じて本開示の範囲を限定するものと解釈されてはならない。

【実施例】

【0230】

実施例１：ＩＬ－７及びヌクレオチドワクチンの併用療法の投与スケジュールの分析
腫瘍（またはがん）の治療におけるヌクレオチドワクチンの効力に対するＩＬ－７投与の効果の評価を開始するために、エストロゲン受容体陽性マウス乳癌からの１以上のネオ抗原エピトープをコードするＤＮＡワクチンを構築した。簡潔に述べると、次のエピトープ：Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、Ｐｔｔｇ１、Ｘｐｏ４、Ｅｘｏｃ４、Ｐａｎｋ３、Ｔｍｅｍ１０１、Ｍａｐ３ｋ６、Ｍｅｔ、ＢＣ０５７０７９、Ｈｉｓｔ１ｈ３ｅ、Ｐｒｋａｇ１、及びＮｅｉｌ３のうちの１以上をコードする核酸を、単一のｐｃＤＮＡ３．１（＋）骨格に挿入した。全体として参照により本明細書に組み込まれるＨｕｎｄａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ ８（１）：１１（Ｊａｎ．２０１６）を参照されたい。

【0231】

次いで、ナイーブＣ５７ＢＬ６マウスを、３日に１回の投薬頻度で合計３用量（４μｇ／用量）のＤＮＡワクチン構築物で免疫した。図１Ａを参照されたい。遺伝子銃を使用して、ＤＮＡワクチンをマウスの皮膚に投与した。一部の動物には、初回ＤＮＡワクチン投与後４日目または１３日目のいずれかで単回用量のＩＬ－７（１０ｍｇ／ｋｇ）を与えた。異なる処置群は次のとおりであった：（ｉ）対照ベクターのみ（Ｇ１）、（ｉｉ）ＤＮＡワクチンのみ（Ｇ２）、（ｉｉｉ）ＤＮＡワクチン＋初回ＤＮＡワクチン投与後４日目にＩＬ－７投与（Ｇ３）、及び（ｉｖ）ＤＮＡワクチン＋初回ＤＮＡワクチン投与後１３日目にＩＬ－７投与（Ｇ４）。初回ＤＮＡワクチン投与後１１日目、２０日目、及び２９日目に各処置群の動物の一部を屠殺し、ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイを使用して脾臓における腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を評価した。

【0232】

図１Ｃに示すように、ＤＮＡワクチン単独で処置した動物（Ｇ２）と比較して、初回ＤＮＡワクチン投与後４日目のＩＬ－７の投与（Ｇ３）（すなわち、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の増殖期）は、脾臓内の腫瘍特異的Ｔ細胞（すなわち、Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、またはＰｔｔｇ１エピトープに特異的）の頻度における顕著な増大をもたらさなかった。しかしながら、図１Ｂに示すように、ＤＮＡワクチンと組み合わせたＩＬ－７で処置した動物は脾腫を呈し、脾細胞の総数が増加した。したがって、増殖期中にＩＬ－７で処置した動物の脾臓における腫瘍特異的Ｔ細胞の総数は、ＤＮＡワクチン単独を与えた動物と比較して高かった（図１Ｄ参照）。しかしながら、初回ＤＮＡワクチン投与後２０日目には、ＤＮＡワクチン単独で処置した動物と比較して、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答に（頻度及び総数の両方において）有意差はなかった（図１Ｅ及び１ＦのＧ２及びＧ３を比較されたい）。

【0233】

腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の収縮期中（すなわち、初回ＤＮＡワクチン投与後１３日目）にＩＬ－７で処置した動物では、脾臓内の腫瘍特異的Ｔ細胞の頻度と総数との両方が、他の処置群と比較して著しく増大した（それぞれ、図１Ｅ及び１Ｆを参照されたい）。

【0234】

上記の結果は、Ｔ細胞収縮中のＩＬ－７の投与が腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を延長できることを示しており、これは腫瘍（またはがん）の治療において有用であり得る。

【0235】

実施例２：ＩＬ－７及びヌクレオチドワクチンの併用療法の効力に対するＩＬ－７の投与量の効果の分析
本明細書で開示されるヌクレオチドワクチンと組み合わせて投与する場合のＩＬ－７の最適投与量を特定するために、実施例１に記載したようにＤＮＡワクチン構築物でナイーブＣ５７ＢＬ６マウスを免疫した（図２Ａ参照）。次いで、初回ＤＮＡワクチン投与後１３日目（すなわち、収縮期中）に、単回用量のＩＬ－７を次の用量：５、１０、または１５ｍｇ／ｋｇのうちの１つで動物に投与した。異なる処置群は次のとおりであった：（ｉ）対照ベクターのみ（Ｇ１）、（ｉｉ）ＤＮＡワクチンのみ（Ｇ２）、（ｉｉｉ）ＤＮＡワクチン＋５ｍｇ／ｋｇのＩＬ－７（Ｇ３）、（ｉｖ）ＤＮＡワクチン＋１０ｍｇ／ｋｇのＩＬ－７（Ｇ４）、及び（ｖ）ＤＮＡワクチン＋１５ｍｇ／ｋｇのＩＬ－７（Ｇ５）。初回ＤＮＡワクチン投与後２０日目に動物を屠殺し、ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイを使用して脾臓及びリンパ節における腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を評価した。

【0236】

図２Ｂに示すように、先のデータ（実施例１参照）と一致して、収縮期中に１０ｍｇ／ｋｇのＩＬ－７で処置した動物では、脾臓内の腫瘍特異的Ｔ細胞（すなわち、Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、またはＰｔｔｇ１エピトープに特異的）の頻度が、ＤＮＡワクチン単独で処置した動物と比較して高かった。収縮期中に他の投与量のＩＬ－７（すなわち、５ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇ）で処置した動物でも、ＤＮＡワクチン単独群と比較して腫瘍特異的Ｔ細胞の頻度が高かった。この差は統計的に有意であるようには思われなかったが、脾臓内の腫瘍特異的Ｔ細胞の頻度は、５ｍｇ／ｋｇのＩＬ－７で処置した動物においてわずかに高いように思われた。同様の結果がリンパ節で観察された（図２Ｃ参照）。

【0237】

上記のデータは、ＤＮＡワクチン投与後のＴ細胞免疫応答の収縮期におけるＩＬ－７投与の治療効果をさらに示している。これらの結果は、ＩＬ－７を約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与できることをさらに提示している。

【0238】

実施例３：ヌクレオチドワクチン及びＩＬ－７の併用療法の抗腫瘍効果の分析
本明細書で開示されるＤＮＡワクチン及びＩＬ－７の併用療法の能力を評価するために、同系の乳癌動物モデル（Ｅ０７７１）を使用した。簡潔に述べると、実施例１及び２に記載したようにＤＮＡワクチン構築物で動物を免疫した（図３Ａ参照）。初回ＤＮＡワクチン投与後８日目に、動物の皮下にＥ０７７１腫瘍細胞（５×１０^５細胞／マウス）を移植した。次いで、初回ＤＮＡワクチン投与後１３日目に、一部の動物にＩＬ－７（５ｍｇ／ｋｇ）の単回投与を行った。処置群は次のとおりであった：（ｉ）対照ベクター単独（Ｇ１）、（ｉｉ）ＤＮＡワクチン単独（Ｇ２）、及び（ｉｉｉ）ＤＮＡワクチン＋初回ＤＮＡワクチン投与後１３日目にＩＬ－７（５ｍｇ／ｋｇ）。次いで、動物の腫瘍体積を定期的に測定した。

【0239】

図３Ｂに示すように、対照動物（すなわち、Ｇ１）と比較すると、ＤＮＡワクチン単独を与えた動物は、実験終了時（すなわち、初回ＤＮＡワクチン投与後２８日目）までにわずかに低下した腫瘍体積を有していた。収縮期中にＩＬ－７をさらに与えた動物では、腫瘍体積がさらにいっそう低減した。

【0240】

これらの結果は、本明細書で開示される併用療法（すなわち、ヌクレオチドワクチンをＩＬ－７と組み合わせて投与すること、ここで、ＩＬ－７は、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答のピーク増殖期の後に投与される）が、腫瘍（またはがん）の治療において有用であり得ることを示している。

【0241】

実施例４：ヌクレオチドワクチン投与後に誘導されるメモリーＴ細胞に対するＩＬ－７投与の効果の分析
ネオ抗原特異的メモリーＴ細胞応答に対する、本明細書で開示されるＤＮＡワクチン及びＩＬ－７の併用療法の効果を評価するために、オボアルブミン（ＯＶＡ）動物モデルを使用する。オボアルブミンはモデル抗原であり、ＤＮＡベースのＯＶＡワクチンによるワクチン接種が検出可能なメモリー応答を誘導することが十分に実証されている。動物には、次の処置のうちの１つを与える：（ｉ）無処置、（ｉｉ）ＤＮＡベースのＯＶＡワクチン単独、（ｉｉｉ）腫瘍抗原をコードするＤＮＡワクチン（例えば、実施例１に記載したものなど）単独、（ｉｖ）腫瘍抗原をコードするＤＮＡワクチン＋ＩＬ－７。いくつかの態様において、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答の収縮期中（例えば、初回ＤＮＡワクチン投与後１３日目）に、ＩＬ－７を５ｍｇ／ｋｇの単回用量で動物に投与する。

【0242】

初回ＤＮＡワクチン投与後約６０日目にマウスを屠殺し、免疫モニタリングのために末梢（脾臓、血液）及び骨髄から単核細胞を収集する。脾臓及び血液から単離されたＰＢＭＣを、４８時間のｅｘ ｖｉｖｏ抗原負荷後、次のＴ細胞集団（ＣＤ３^＋）：細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８^＋、ＣＤ１１ａ／ｂ^＋、ＩＦＮγ^＋）、ＴＨ１細胞（ＣＤ４^＋、ＣＤ６９、ＩＦＮγ^＋）、メモリーＴ細胞（ＣＤ４４^＋、ＣＤ６２Ｌ^＋）、及び制御性Ｔ細胞（ＣＤ４^＋、ＣＤ２５^＋）を識別する抗体パネルを使用したフローサイトメトリーでプロファイリングする。さらに、ＣＦＳＥ増殖アッセイにより、ネオ抗原特異的Ｔ細胞の増殖も評価する。

【0243】

実施例５：ヌクレオチドワクチン投与後のＴ細胞媒介性細胞傷害に対するＩＬ－７投与の効果の分析
本明細書に記載されるＤＮＡワクチン及びＩＬ－７の併用療法の治療効果をさらに評価するために、実施例１及び２に記載したようにＤＮＡワクチン構築物でナイーブマウスを免疫した（図４Ａ参照）。初回免疫後１３日目（すなわち、収縮期中）に、一部の動物にＩＬ－７タンパク質（５ｍｇ／ｋｇ）の単回投与を行った。異なる処置群は次のとおりであった：（ｉ）対照ベクターのみ（Ｇ１）、（ｉｉ）ＤＮＡワクチンのみ（Ｇ２）、（ｉｉｉ）ＩＬ－７タンパク質単独（Ｇ３）、及び（ｉｖ）ＤＮＡワクチン＋ＩＬ－７タンパク質（Ｇ４）。初回免疫後２２日目、３４日目、４５日目、または５１日目に、ＣＦＳＥ標識ナイーブ脾細胞にネオ抗原をパルスしていないもの、またはパルスしたものを、動物の静脈内に注射した。次いで、２４時間後、異なる処置群からの動物を屠殺し、フローサイトメトリーを介してＣＦＳＥ発現を測定することにより、パルスされた脾細胞の殺滅率を評価した。

【0244】

図４Ｂに示すように、対照ベクター（Ｇ１）及びＩＬ－７タンパク質単独（Ｇ３）で処置した動物と比較すると、ＤＮＡワクチン構築物（実施例１に記載）単独（Ｇ２）で免疫した動物は、Ｔ細胞媒介性殺滅の増大を呈した。しかしながら、ネオ抗原をパルスした脾細胞の最大の殺滅は、ＤＮＡワクチン及びＩＬ－７タンパク質の併用療法で処置した動物（Ｇ４）において観察された。これは、分析した４つの時点すべてに概ね当てはまった。

【0245】

上記の結果は、本明細書に記載されるＤＮＡワクチン及びＩＬ－７の併用治療レジメンが、様々ながんの治療において有用であり得る強力な細胞傷害性Ｔ細胞を誘導できることを裏付けている。

【0246】

実施例６：ヌクレオチドワクチン及びＩＬ－７の併用療法の抗腫瘍効果のさらなる分析
実施例３で提供した抗腫瘍データに加えて、本明細書に記載されるＤＮＡワクチン及びＩＬ－７の併用療法が、腫瘍誘導後に投与された場合にも治療効果を有し得るかどうかを次に評価した。簡潔に述べると、図５Ａに示すように、マウスの各側腹部の皮下にＥ０７７１腫瘍細胞を移植した（例えば、実施例３を参照されたい）。触知可能な腫瘍サイズに達したら（約２５～１００ｍｍ^３；腫瘍移植のおよそ３～６日後）、動物をランダム化した（すなわち、０日目）。次いで、ランダム化後１日目、４日目、及び９日目に、実施例１及び２に記載した対照ベクターまたはＤＮＡワクチン構築物で一部の動物を免疫した。ランダム化後２日目または１４日目に、一部の動物をＩＬ－７タンパク質（５ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与で処置した。処置群は次のとおりであった：（ｉ）対照ベクター単独（「ベクター」）、（ｉｉ）ＩＬ－７タンパク質単独（「ＩＬ－７」）、（ｉｉｉ）ＤＮＡワクチン単独（「ｎＡｇ」）、（ｉｖ）ＤＮＡワクチン＋ＩＬ－７（ここで、ＩＬ－７タンパク質はランダム化後２日目に投与した）（「ｎＡｇ＋ＩＬ－７ Ｄ２」）、及び（ｖ）ＤＮＡワクチン＋ＩＬ－７（ここで、ＩＬ－７タンパク質はランダム化後１４日目に投与した）（「ｎＡｇ＋ＩＬ－７ Ｄ１４」）。ランダム化後２０日目及び３０日目に、各処置群の動物の一部を屠殺し、ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイを使用して脾臓における腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を評価した。

【0247】

図５Ｂに示すように、ランダム化後２０日目に、併用療法（ＤＮＡワクチン＋ＩＬ－７）で処置した腫瘍動物は、概して、異なる処置群からの動物と比較してより大きな腫瘍特異的Ｔ細胞免疫応答を有していた。Ｔ細胞免疫応答の増大は、評価した３つすべてのエピトープ：Ｌｒｒｃ２７、Ｐｌｅｋｈｏ１、及びＰｔｔｇ１で観察された。

【0248】

上記の結果は、本明細書に記載されるＤＮＡワクチン＋ＩＬ－７併用療法の抗腫瘍効果をさらに示しており、そのような療法を腫瘍発生後に投与した場合にも治療効果があり得ることを示唆している。

【0249】

実施例７：予防的がんワクチンとしてのヌクレオチドワクチン及びＩＬ－７の併用療法の分析
本明細書に記載されるＤＮＡワクチン及びＩＬ－７の併用療法が予防的に使用され得るかどうかを評価するために、実施例１及び２に記載したように対照ベクターまたはＤＮＡワクチン構築物でナイーブマウスを免疫した。具体的には、３日に１回（すなわち、０日目、３日目、及び６日目）の投薬頻度で合計３用量（４μｇ／用量）のＤＮＡワクチンをマウスに与えた。図６Ａを参照されたい。初回ＤＮＡワクチン投与後１３日目に、一部の動物にＩＬ－７タンパク質（５ｍｇ／ｋｇ）の単回静脈内投与を行った。処置群は次のとおりであった：（ｉ）対照ベクター単独（「ベクター」）、（ｉｉ）ＤＮＡワクチン単独（「ｎＡｇ」）、（ｉｉｉ）ＩＬ－７タンパク質単独（「ＩＬ－７のみ」）、及び（ｉｖ）ＤＮＡワクチン及びＩＬ－７（「ｎＡｇ＋ＩＬ－７」）。初回ＤＮＡワクチン投与後２７日目に、異なる処置群からの動物の各側腹部の皮下にＥ０７７１腫瘍細胞を移植した（例えば、実施例３を参照されたい）。腫瘍移植後の様々な時点で、動物の腫瘍体積を評価した。

【0250】

図６Ｂに示すように、対照ベクター単独またはＤＮＡワクチン単独のいずれかで処置した動物は、腫瘍の成長をコントロールできなかった。しかしながら、ＤＮＡワクチン及びＩＬ－７の組み合わせで処置した動物では、腫瘍成長はほとんど観察されなかった。また、ＩＬ－７タンパク質で処置した動物では、少なくとも対照ベクターまたはＤＮＡワクチンのみで処置した動物と比較すると、腫瘍成長が低減した。

【0251】

上記の結果は、本明細書に記載される併用療法が、腫瘍成長の防止及び／または最小化における予防ワクチンとしても使用され得ることを示している。このデータはさらに、ＩＬ－７タンパク質単独でも、ある特定のシナリオでは腫瘍成長の防止及び／または最小化に役立ち得ることを示している。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図1F】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【配列表】

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【国際調査報告】