特表 2023-549114 同種造血幹細胞移植のための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-22

(54)【発明の名称】同種造血幹細胞移植のための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 35/15 20150101AFI20231115BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20231115BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20231115BHJP

   A61K 35/28 20150101ALI20231115BHJP

   A61K 35/17 20150101ALI20231115BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20231115BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20231115BHJP

   A61K 31/255 20060101ALI20231115BHJP

   A61K 31/7076 20060101ALI20231115BHJP

   A61K 39/02 20060101ALI20231115BHJP

   C07H 15/04 20060101ALN20231115BHJP

【ＦＩ】

A61K35/15

A61P35/02

A61K9/08

A61K35/28

A61K35/17

A61K31/706

A61K31/675

A61K31/255

A61K31/7076

A61K39/02

C07H15/04 B

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023526960

(86)(22)【出願日】2021-11-04

(85)【翻訳文提出日】2023-06-30

(86)【国際出願番号】 US2021058141

(87)【国際公開番号】W WO2022098926

(87)【国際公開日】2022-05-12

(31)【優先権主張番号】63/109,811

(32)【優先日】2020-11-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/121,453

(32)【優先日】2020-12-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/121,742

(32)【優先日】2020-12-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/121,534

(32)【優先日】2020-12-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519169339

【氏名又は名称】オルカ バイオシステムズ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】マイヤー， エバレット ハーテュー

(72)【発明者】

【氏名】ネグリン， ロバート エス．

(72)【発明者】

【氏名】ファーンホフ， ナサニエル

(72)【発明者】

【氏名】マクレラン， スコット

(72)【発明者】

【氏名】キリアン， スコット

【テーマコード（参考）】

4C057

4C076

4C085

4C086

4C087

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C057BB02

4C057DD02

4C057JJ03

4C076AA11

4C076BB01

4C076BB13

4C076CC27

4C076FF11

4C076FF68

4C085AA05

4C085BA42

4C085EE03

4C085GG01

4C085GG02

4C085GG08

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA38

4C086EA04

4C086EA18

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA07

4C086MA16

4C086MA17

4C086MA52

4C086MA66

4C086NA05

4C086ZB27

4C086ZC75

4C087AA01

4C087AA02

4C087BB34

4C087BB37

4C087BB44

4C087BB63

4C087MA02

4C087MA16

4C087MA17

4C087MA52

4C087MA66

4C087NA05

4C087ZB27

4C087ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206JA06

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA11

4C206MA28

4C206MA36

4C206MA37

4C206MA72

4C206MA86

4C206NA05

4C206ZB27

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明の様々な実施形態は、移植片対腫瘍の免疫応答等の効果的な免疫応答を維持しながら移植片対宿主病からの保護を増強するための方法を含む、造血幹細胞移植の改善のための治療用組成物および関連する方法を提供する。本発明の実施形態は、血液がん（例えば、白血病、リンパ腫、ＧＶＨＤおよび他の疾患）の処置に特に有用である。第１の態様では、本発明の実施形態は、それを必要とするヒト対象に投与される多成分医薬処置を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とするヒト対象に投与される多成分医薬処置であって、
（ａ）造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）および顆粒細胞を含むＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む溶液剤であって、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団の最大約１０％が顆粒細胞を含む、溶液剤；
（ｂ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）について濃縮された細胞の集団を含む溶液剤；
（ｃ）ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤であって、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、少なくとも約２０％のＣＤ３＋通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）、少なくとも約１０％の単球、および少なくとも約１０％の顆粒細胞を含む、溶液剤；ならびに
（ｄ）１回または複数回用量の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤を含む溶液剤
を含む、多成分医薬処置。

【請求項2】

前記ＧＶＨＤ予防剤が、タクロリムスである、請求項１に記載の多成分医薬処置。

【請求項3】

前記タクロリムスが、経口投与用または静脈内投与用に製剤化されている、請求項１または請求項２に記載の多成分医薬処置。

【請求項4】

前記タクロリムスが、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の投与後少なくとも約２０日間、少なくとも約３ｎｇ／ｍｌの標的血中レベルを維持するための量で投与される、請求項２に記載の多成分医薬処置。

【請求項5】

前記タクロリムスが、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の投与後少なくとも約４０日間、約４ｎｇ／ｍｌまたはそれより多い標的血中レベルを維持するための量で投与される、請求項２から４のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項6】

前記タクロリムスが、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の投与後少なくとも約４０日間、約４ｎｇ／ｍｌまたはそれより多い標的血中レベルを維持する量で投与される、請求項２から５のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項7】

前記タクロリムスが、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の投与後少なくとも３０日間、最大約１０ｎｇ／ｍｌの標的血中レベルを維持する量で投与される、請求項２から６のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項8】

前記タクロリムスが、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の投与後少なくとも約６０日間投与される、請求項２から７のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項9】

前記タクロリムスが、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の投与後少なくとも約９０日間投与される、請求項２から８のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項10】

前記タクロリムスが、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の投与後最大約１５０日間投与される、請求項２から９のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項11】

前記タクロリムスが、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の投与後最大約１２０日間投与される、請求項２から９のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項12】

前記タクロリムスが、経口または静脈内送達用に製剤化されている、請求項２から９のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項13】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団が、少なくとも約０．５％の顆粒細胞を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項14】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団が、少なくとも約１％の顆粒細胞を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項15】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団が、最大約５％の顆粒細胞を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項16】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団が、最大約３％の顆粒細胞を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項17】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団が、最大約３％の単球を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項18】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団が、最大約２％の単球を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項19】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団が、最大約０．５％のリンパ球を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項20】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団が、最大約２％のリンパ球を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項21】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、少なくとも約１５％の顆粒細胞を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項22】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、少なくとも約２０％の顆粒細胞を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項23】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、最大約３５％の顆粒細胞を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項24】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、最大約３０％の顆粒細胞を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項25】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、最大約２５％の顆粒細胞を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項26】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、少なくとも約１５％の単球を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項27】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、少なくとも約２０％の単球を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項28】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、最大約３５％の単球を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項29】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、最大約３０％の単球を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項30】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、最大約２５％の単球を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項31】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、少なくとも約０．５％のＮＫ細胞を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項32】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、少なくとも約２％のＮＫ細胞を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項33】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、少なくとも約０．１％のＣＤ３４＋細胞または約０．２％～約２０％のＣＤ３４＋細胞を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項34】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、少なくとも約０．１％のＴｒｅｇを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項35】

コンディショニングレジメンをさらに含み、前記コンディショニングレジメンが、（ａ）～（ｄ）のいずれかの前に投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項36】

前記コンディショニングレジメンが、（ａ）～（ｄ）のいずれかの約２日前～約１０日前に投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項37】

前記コンディショニングレジメンが、骨髄破壊的コンディショニングレジメンである、請求項３５に記載の多成分医薬処置。

【請求項38】

前記コンディショニングレジメンが少なくとも３つのコンディショニング試薬を含み、少なくとも１つのコンディショニング試薬がチオテパを含む、請求項３５から３６のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項39】

骨髄破壊的コンディショニングレジメンが、少なくとも１回用量のチオテパを含む、請求項３６のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項40】

前記少なくとも１回用量のチオテパが、前記ヒト対象の実際の体重または理想体重１キログラム当たり少なくとも約５ミリグラムのチオテパを含む、請求項３９に記載の多成分医薬処置。

【請求項41】

前記少なくとも１回用量のチオテパが、前記ヒト対象の実際の体重または理想体重１キログラム当たり少なくとも約１０ミリグラムのチオテパを含む、請求項４０に記載の多成分医薬処置。

【請求項42】

前記コンディショニングレジメンが、１回または複数回用量のブスルファン、フルダラビンおよびチオテパを含む、請求項３５から４１のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項43】

前記１回または複数回用量のブスルファン、フルダラビンおよびチオテパは、それぞれ、ヒト対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり約５～約１２ｍｇのチオテパ、ヒト対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり約７～約１１ｍｇのブスルファン、および体表面積１平方メートル当たり約１００～約２００ｍｇのフルダラビンを含む、請求項４２に記載の多成分医薬処置。

【請求項44】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団が、前記溶液剤１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項45】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団が、前記溶液剤１ｍｌ当たり約１ＥＵ未満のエンドトキシンを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項46】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団が、前記溶液剤１ｍｌ当たり約０．５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項47】

Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団が、前記溶液剤１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項48】

Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団が、前記溶液剤１ｍｌ当たり約１ＥＵ未満のエンドトキシンを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項49】

Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団が、前記溶液剤１ｍｌ当たり約０．５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項50】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、前記溶液剤１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項51】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、前記溶液剤１ｍｌ当たり約１ＥＵ未満のエンドトキシンを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項52】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、前記溶液剤１ｍｌ当たり約０．５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項53】

前記ＨＳＰＣがＣＤ３４＋である、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項54】

前記ＴｒｅｇがＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍである、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項55】

Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団がＣＤ４５＋細胞を含み、前記ＣＤ４５＋細胞の約９０％より多くがＴｒｅｇである、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項56】

前記Ｔｒｅｇが、ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍまたはＣＤ４＋ ＦＯＸＰ３＋である、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項57】

ＨＳＰＣを含むＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団が、前記ヒト対象の理想的身体１キログラム当たり約５×１０^５～約２×１０^７個のＨＳＰＣを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項58】

Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団が、前記ヒト対象の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約１×１０^５～約１×１０^７個のＴｒｅｇを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項59】

Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団が、前記ヒト対象の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約５×１０^５～約４×１０^６個のＴｒｅｇを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項60】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、前記ヒト対象の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約１×１０^５～約１×１０^７個のＴｃｏｎを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項61】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、前記ヒト対象の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約５×１０^５～約５×１０^６個のＴｃｏｎを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項62】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団およびＴｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団が、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の前に投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項63】

前記１回または複数回用量の前記ＧＶＨＤ予防剤の第１の用量が、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の投与後に投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の多成分医薬処置。

【請求項64】

血液悪性腫瘍を有すると診断されたヒト対象を処置する方法であって、
前記ヒト対象に、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団を含む溶液剤、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）について濃縮された細胞の前記集団を含む溶液剤、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団を含む溶液剤、および１回または複数回用量の前記ＧＶＨＤ予防剤を含む溶液剤を投与するステップを含み；
ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団を含む前記溶液剤、調節性Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団を含む前記溶液剤、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団を含む前記溶液剤、および１回または複数回用量の前記ＧＶＨＤ予防剤を含む前記溶液剤が、請求項１から６３のいずれか一項に規定された通りである、方法。

【請求項65】

前記血液悪性腫瘍が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記投与するステップが、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、およびＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団を前記ヒト対象に注入するステップを含む、請求項６４から６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団の少なくとも約１２時間後に投与される、請求項６４から６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団の約２４～約９６時間後に投与される、請求項６４から６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団の約３６～約６０時間後に投与される、請求項６４から６８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団の少なくとも約１２時間後に投与される、請求項６４から６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団の約２４～約９６時間後に投与される、請求項６４から６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団の約３６～約６０時間後に投与される、請求項６４から６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記ヒト対象が、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団を投与する前記ステップの約１００日以内に、ステージ２より高いＧＶＨＤを発症しない、請求項６４から７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記ヒト対象が、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団を投与する前記ステップの約１８０日以内または約２００日以内に、ステージ２より高いＧＶＨＤを発症しない、請求項６４から７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記ヒト対象が、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団を投与する前記ステップの約１年以内に、ステージ２より高いＧＶＨＤを発症しない、請求項６４から７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記ヒト対象が、前記血液悪性腫瘍について以前に処置されたことがあるかまたは同時に処置されている、請求項６４から７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記ＧＶＨＤ予防剤がタクロリムスであり、前記ヒト対象に、１日にヒト対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり約０．０３ｍｇで最初に投与される、請求項６４から７６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

前記タクロリムスが、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団を投与する前記ステップの約１２時間～約２４時間後に最初に投与される、請求項６４から７６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

前記タクロリムスの用量が、前記第１の用量が前記ヒト対象に投与されてから約９０日後から開始して漸減される、請求項７７に記載の方法。

【請求項80】

前記タクロリムスの用量が、前記第１の用量が前記ヒト対象に投与されてから約４５日後から開始して漸減される、請求項７７に記載の方法。

【請求項81】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、およびＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、単一のドナーから得られる、請求項６４から８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

少なくとも１つの動員された末梢血提供を前記ドナーから収集するステップをさらに含む、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

最大２つの動員された末梢血提供を前記ドナーから収集するステップをさらに含む、請求項８１から８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記動員された末梢血提供の少なくとも１つが、ＣＤ３４＋細胞およびＴｒｅｇを濃縮するために処理および選別される、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記動員された末梢血提供のうちの１つまたは複数の前記処理および選別の時間が、約３５時間未満である、請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

前記動員された末梢血提供の１つまたは複数の前記処理および選別の時間が、約３０時間未満である、請求項８４に記載の方法。

【請求項87】

前記動員された末梢血提供の１つまたは複数の前記処理および選別の時間が、約２５時間未満である、請求項８４に記載の方法。

【請求項88】

前記動員された末梢血提供のうちの１つまたは複数の前記処理および選別の時間が、最大約３５時間である、請求項８４に記載の方法。

【請求項89】

前記動員された末梢血提供の１つまたは複数の前記処理および選別の時間が、最大約２５時間である、請求項８４に記載の方法。

【請求項90】

前記動員された末梢血提供のうちの１つまたは複数が、１つまたは複数の免疫分離粒子（ＩＳＰ）を使用して処理および選別される、請求項８４から８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

前記１つまたは複数のＩＳＰが親和性試薬を含む、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

前記親和性試薬が、免疫磁性分離粒子である、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

前記免疫磁性分離粒子が、鉄含有粒子にそれぞれコンジュゲートした抗体である、請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

前記親和性試薬が、ＨＳＰＣの１つまたは複数のＣＤ３４受容体に結合する複数のＣＤ３４試薬を含む、請求項９１から９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

前記ＣＤ３４試薬が、抗ＣＤ３４抗体を含む、請求項９４に記載の方法。

【請求項96】

ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数が約２０，０００未満である、請求項９４に記載の方法。

【請求項97】

ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数が約２０，０００に等しいかまたはそれ未満である、請求項９６に記載の方法。

【請求項98】

ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数が約１０００～約２０，０００である、請求項９７に記載の方法。

【請求項99】

前記親和性試薬がＴｒｅｇの１つまたは複数のＣＤ２５受容体に結合する複数のＣＤ２５試薬を含み、必要に応じて、前記ＣＤ２５試薬が抗ＣＤ２５抗体を含む、請求項９１に記載の方法。

【請求項100】

Ｔｒｅｇ集団におけるＴ－ｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数が約４０００に等しいかまたはそれ未満である、請求項９９に記載の方法。

【請求項101】

Ｔｒｅｇ集団におけるＴ－ｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数が約１５００～約２５００である、請求項１００に記載の方法。

【請求項102】

前記動員された末梢血提供のうちの細胞が、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団が最大約１０％の顆粒細胞を含むように選別される、請求項８４から１０１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項103】

前記動員された末梢血提供のうちの細胞が、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団が最大約７％の顆粒細胞を含むように選別される、請求項１０２に記載の方法。

【請求項104】

動員されたドナー末梢血提供のうちの細胞が、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団が最大約４％の単球を含むように選別される、請求項８４から１０３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項105】

前記動員されたドナー末梢血提供のうちの細胞が、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団が少なくとも約０．１％の単球を含むように選別される、請求項１０４に記載の方法。

【請求項106】

前記動員されたドナー末梢血提供のうちの細胞が、Ｔｒｅｇについて濃縮された前記集団が最大約１０％のＣＤ２５細胞を含むように選別される、請求項８４から１０５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項107】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、前記ヒト対象に対して同種である、請求項６４から１０６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項108】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、前記ヒト対象に対してＨＬＡ適合であるドナーから得られる、請求項６４から１０６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項109】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、前記ヒト対象に対してＨＬＡ不適合であるドナーから得られる、請求項６４から１０６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項110】

ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、前記ヒト対象に対してハプロタイプが一致するドナーから得られる、請求項６４から１０６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項111】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、インバリアントナチュラルキラーＴ細胞（ｉＮＫＴ）の集団を含む、請求項６４から１１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項112】

前記ｉＮＫＴがＣＤ３＋ Ｖα２４Ｊα１８＋である、請求項１１１に記載の方法。

【請求項113】

ｉＮＫＴの前記集団が、前記ヒト対象の理想的身体の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約５×１０^２個を超えるｉＮＫＴを含む、請求項１１１から１１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項114】

ｉＮＫＴの前記集団が、前記ヒト対象の理想的身体の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約５×１０^２～約１×１０^７個のｉＮＫＴを含む、請求項１１１から１１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項115】

ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団が、メモリーＴ細胞（Ｔｍｅｍ）の集団を含む、請求項６４から１１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項116】

前記ＴｍｅｍがＣＤ３＋ ＣＤ４５ＲＡ－ ＣＤ４５ＲＯ＋である、請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

Ｔｍｅｍの前記集団が、前記ヒト対象の理想的身体の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約３×１０^５個を超えるＴｍｅｍを含む、請求項１１５から１１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項118】

Ｔｍｅｍの前記集団が、前記ヒト対象の理想的身体の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約３×１０^５～約１×１０^９個のＴｍｅｍを含む、請求項１１５から１１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項119】

前記多成分医薬処置または前記方法に関連する有害事象のリスクおよび／または重症度が、ヒト対象がＴｃｏｎを受けるがＴｒｅｇを受けない類似の医薬処置または方法と比較して低減される、請求項１から６３のいずれか一項に記載の多成分医薬処置または請求項６４から１１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項120】

前記有害事象が急性ＧＶＨＤ（ａＧＶＨＤ）である、請求項１１９に記載の多成分医薬処置または方法。

【請求項121】

前記有害事象がステージ２またはそれを超えるａＧＶＨＤである、請求項１２０に記載の多成分医薬処置または方法。

【請求項122】

前記有害事象が慢性ＧＶＨＤ（ｃＧＶＨＤ）である、請求項１１９に記載の多成分医薬処置または方法。

【請求項123】

前記ヒト対象が、前記細胞集団を投与された約１年後にｃＧＶＨＤを有さない、請求項１２２に記載の多成分医薬処置または方法。

【請求項124】

前記有害事象が、中程度から重度のｃＧＶＨＤである、請求項１２２に記載の多成分医薬処置または方法。

【請求項125】

前記有害事象が、前記ヒト対象の悪性腫瘍の再発である、請求項１１９に記載の多成分医薬処置または方法。

【請求項126】

前記ヒト対象が、医薬投与レジメンを投与された約１年後に悪性腫瘍の再発を有さない、請求項１２５に記載の多成分医薬処置または方法。

【請求項127】

前記ヒト対象が、いずれかの細胞集団の投与前に骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受けており、前記有害事象が前記骨髄破壊的コンディショニングに関連する、請求項１１９に記載の多成分医薬処置または方法。

【請求項128】

前記方法が、取扱説明書（ＩＦＵ）を提供するステップをさらに含み、前記ＩＦＵが前記細胞集団を患者に投与するための使用説明書を含む、請求項６４から１２７のいずれか一項に記載の多成分医薬処置または方法。

【請求項129】

前記ＩＦＵが、１つまたは複数の医薬品または組成物を前記患者に投与するための使用説明書も含む、請求項１２８に記載の多成分医薬処置または方法。

【請求項130】

血液悪性腫瘍に対する処置レジメンの一部として通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）集団を移植する方法であって、前記処置レジメンに関連する有害事象のリスクおよび／または重症度を低減し、
患者に、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）および前記Ｔｒｅｇを懸濁している液体を含むＴｒｅｇの集団を投与するステップと、
前記患者に、リンパ球、顆粒細胞、単球および前記細胞を懸濁している液体を含む異種細胞集団を投与するステップであって、前記リンパ球の少なくとも約３０％がＴｃｏｎを含む、ステップと
を含み、
前記細胞集団の投与後に、前記患者が、Ｔｃｏｎを受けたがＴｒｅｇを受けなかった血液悪性腫瘍患者と比較して、低減された前記有害事象のリスクおよび／または重症度を有する、方法。

【請求項131】

血液悪性腫瘍に対する処置レジメンの一部として細胞集団をヒト患者に移植する方法であって、前記処置レジメンに関連する有害事象のリスクおよび／または重症度を低減し、
前記患者に投与される造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団を提供するステップであって、ＨＳＰＣの前記集団がＨＳＰＣおよび前記ＨＳＰＣを懸濁している液体を含む、ステップと、
前記患者に投与される調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を提供するステップであって、Ｔｒｅｇの前記集団がＴｒｅｇおよび前記Ｔｒｅｇを懸濁している液体を含む、ステップと、
前記患者に投与される異種細胞集団を提供するステップであって、前記異種細胞集団が、リンパ球、顆粒細胞、単球および前記細胞を懸濁している液体を含み、前記リンパ球の少なくとも約３０％が通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）を含む、ステップと
を含み、
前記細胞集団の投与後に、前記患者が、Ｔｃｏｎ細胞集団を受けたがＴ－ｒｅｇ細胞集団を受けなかった血液悪性腫瘍患者と比較して、低減された前記有害事象のリスクおよび／または重症度を有する、方法。

【請求項132】

前記細胞集団が、静脈内注入によって前記患者に投与される、請求項１３０から１３１のいずれかに記載の方法。

【請求項133】

各細胞集団が、別々の細胞集団として提供され、単一のヒト血液ドナーに由来する、請求項１３０から１３２のいずれかに記載の方法。

【請求項134】

前記有害事象が、急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）である、請求項１３０から１３３のいずれかに記載の方法。

【請求項135】

前記有害事象が、ステージ２またはそれを超えるａＧＶＨＤである、請求項１３４に記載の方法。

【請求項136】

前記患者が、前記細胞集団を投与された約１８０日後に、ステージ２またはそれより高いａＧＶＨＤも有さない、請求項１３５に記載の方法。

【請求項137】

前記有害事象が、慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）である、請求項１３０から１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項138】

前記患者が、前記細胞集団を投与された約１年後に、ｃＧＶＨＤを有さない、請求項１３７に記載の方法。

【請求項139】

前記有害事象が、中程度から重度のｃＧＶＨＤである、請求項１３７に記載の方法。

【請求項140】

前記患者が、前記細胞集団を投与された約１年後に中程度から重度のｃＧＶＨＤを有さない、請求項１３９に記載の方法。

【請求項141】

前記有害事象が、前記患者の悪性腫瘍の再発である、請求項１３０から１４０のいずれかに記載の方法。

【請求項142】

前記患者が、前記細胞集団を投与された約１年後に、悪性腫瘍の再発を有さない、請求項１４１に記載の方法。

【請求項143】

前記有害事象が、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）および前記患者の悪性腫瘍の再発を含む、請求項１３０から１４２のいずれかに記載の方法。

【請求項144】

前記患者が、前記細胞集団を投与された１年後に、ＧＨＶＤも悪性腫瘍の再発も有さない、請求項１４３に記載の方法。

【請求項145】

前記細胞集団の少なくとも１つが、各懸濁液１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む、請求項１３０から１４４のいずれかに記載の方法。

【請求項146】

前記患者が前記細胞集団の投与前に骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受けており、前記有害事象が前記骨髄破壊的コンディショニングに関連する、請求項１３０から１４５のいずれかに記載の方法。

【請求項147】

前記有害事象が、前記患者の悪性腫瘍または感染症の再発を含む、請求項１４６に記載の方法。

【請求項148】

前記異種細胞集団が、約０．２～約２．０パーセントの造血幹前駆細胞を含む、請求項１３０から１４７のいずれかに記載の方法。

【請求項149】

前記血液悪性腫瘍が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫である、請求項１３０から１４８のいずれかに記載の方法。

【請求項150】

Ｔ－ｒｅｇ細胞の遺伝子発現レベルが、前記患者への投与前約６０時間以内にドナーから回収された細胞に相関する、請求項１３０から１４９のいずれかに記載の方法。

【請求項151】

Ｔ－ｒｅｇ集団におけるＴ－ｒｅｇ細胞の数が、前記異種細胞集団におけるＴ－ｃｏｎ細胞の数にほぼ等しい、請求項１３０から１５０のいずれかに記載の方法。

【請求項152】

前記Ｔ－ｒｅｇ集団における前記Ｔ－ｒｅｇ細胞が、前記患者の健康な組織によって、最大約２０パーセントの量、前記異種細胞集団における通常型Ｔ細胞の活性化を阻害する、請求項１５１に記載の方法。

【請求項153】

前記患者の末梢血が、前記細胞集団を投与されなかった健康なヒト対象と比較して、前記細胞集団の投与の最大約１００日後まで、ＣＤ４＋ Ｔ細胞に対するＴｒｅｇの比の上昇を呈する、請求項１３０から１５２のいずれかに記載の方法。

【請求項154】

ＨＳＰＣの細胞集団における前記細胞の少なくとも約５０％がコロニー形成単位である、請求項１３０から１５３のいずれかに記載の方法。

【請求項155】

前記細胞集団の少なくとも１つが、動員されていない血液と比較して、上昇した量の顆粒細胞コロニー刺激因子を有する、請求項１３０から１５４のいずれかに記載の方法。

【請求項156】

前記少なくとも１つの細胞集団が前記異種細胞集団である、請求項１５５に記載の方法。

【請求項157】

前記細胞集団の少なくとも１つが、前記細胞集団の前記細胞の受容体に結合した複数の免疫分離粒子（ＩＳＰ）を有する、請求項１３０から１５６のいずれかに記載の方法。

【請求項158】

前記複数のＩＳＰが免疫磁性分離粒子である、請求項１５７に記載の方法。

【請求項159】

前記複数のＩＳＰが、鉄含有粒子にコンジュゲートした抗体を含む、請求項１５８に記載の方法。

【請求項160】

前記複数のＩＳＰの少なくとも一部が、ＨＳＰＣ細胞集団の前記ＨＳＰＣのＣＤ３４＋受容体に結合している、請求項１５７に記載の方法。

【請求項161】

ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数が約２０，０００未満である、請求項１６０に記載の方法。

【請求項162】

ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数が約１０，０００に等しいかまたはそれ未満である、請求項１６１に記載の方法。

【請求項163】

ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数が約１５００～約２０，０００である、請求項１６２に記載の方法。

【請求項164】

前記複数のＩＳＰの少なくとも一部が、前記Ｔｒｅｇ細胞集団の前記細胞のＣＤ２５＋受容体に結合している、請求項１５７に記載の方法。

【請求項165】

Ｔｒｅｇ集団におけるＴ－ｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数が約４０００に等しいかまたはそれ未満である、請求項１６４に記載の方法。

【請求項166】

Ｔｒｅｇ集団におけるＴ－ｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数が約１５００～約２５００である、請求項１６５に記載の方法。

【請求項167】

前記複数のＩＳＰの少なくとも一部が、前記異種細胞集団の前記細胞のＣＤ３＋受容体に結合している、請求項１５７に記載の方法。

【請求項168】

Ｔ異種の集団における細胞当たりのＩＳＰの平均数が約１，０００未満である、請求項１６７に記載の方法。

【請求項169】

Ｔｃｏｎの前記集団が、ＨＳＰＣの前記集団の少なくとも約１２時間後に投与される、請求項１３０から１６８のいずれかに記載の方法。

【請求項170】

Ｔｃｏｎの前記集団が、ＨＳＰＣの前記集団の約２４～約９６時間後に投与される、請求項１６９に記載の方法。

【請求項171】

Ｔｃｏｎの前記集団が、ＨＳＰＣの前記集団の約３６～約６０時間後に投与される、請求項１７０に記載の方法。

【請求項172】

Ｔｃｏｎの前記集団が、Ｔｒｅｇを含む細胞の前記集団の少なくとも約１２時間後に投与される、請求項１３０から１７１のいずれかに記載の方法。

【請求項173】

Ｔｃｏｎの前記集団が、Ｔｒｅｇを含む細胞の前記集団の約２４～約９６時間後に投与される、請求項１７２に記載の方法。

【請求項174】

Ｔｃｏｎの前記集団が、Ｔｒｅｇを含む細胞の前記集団の約３６～約６０時間後に投与される、請求項１７３に記載の方法。

【請求項175】

前記患者に、最大約１８０日間の期間にわたり、タクロリムスを含む単一の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤（ＧＶＨＤＰＡ）（タクロリムスＧＨＶＤＰＡ）を投与するステップをさらに含み、前記タクロリムスＧＨＶＤＰＡが、前記期間中、閾値レベルを超える前記患者の血中タクロリムス濃度を維持するために投与され、
ＧＨＶＤのリスクおよび／または重症度が有意に低減される、請求項１３０から１７４のいずれかに記載の方法。

【請求項176】

前記閾値レベルが、患者の血液１ｍｌ当たり約４ｎｇを超えるタクロリムスである、請求項１７５に記載の方法。

【請求項177】

前記閾値レベルが、患者の血液１ｍｌ当たり約５ｎｇを超えるタクロリムスである、請求項１７６に記載の方法。

【請求項178】

前記タクロリムスＧＨＶＤＰＡが、前記期間中、前記患者の血中のタクロリムス濃度を上限閾値レベル未満に維持するために投与される、請求項１７５に記載の方法。

【請求項179】

前記上限閾値レベルが、患者の血液１ｍｌ当たり約１０ｎｇ未満のタクロリムスである、請求項１７８に記載の方法。

【請求項180】

前記患者が、悪性腫瘍の再発、感染症または腎不全の少なくとも１つのリスクの低減を有する、請求項１７８に記載の方法。

【請求項181】

前記患者が、前記Ｔｃｏｎの投与の約３０日以内にＧＶＨＤを発症しない、請求項１７５に記載の方法。

【請求項182】

前記患者が、前記Ｔｃｏｎの投与の約１００日以内にＧＶＨＤを発症しない、請求項１７５に記載の方法。

【請求項183】

前記患者が、前記Ｔｃｏｎの投与の約１８０日以内にＧＶＨＤを発症しない、請求項１７５に記載の方法。

【請求項184】

前記患者が、前記Ｔｃｏｎの投与の約１年以内にＧＶＨＤを発症しない、請求項１７５に記載の方法。

【請求項185】

前記タクロリムスＧＨＶＤＰＡが静脈内投与される、請求項１７５に記載の方法。

【請求項186】

前記タクロリムスＧＨＶＤＰＡが経口投与される、請求項１７５に記載の方法。

【請求項187】

前記タクロリムスＧＨＶＤＰＡの投与が、前記Ｔ－ｃｏｎの投与の約１２～約２４時間後に開始される、請求項１７５に記載の方法。

【請求項188】

前記タクロリムスＧＨＶＤＰＡが、最大約９０日の期間投与される、請求項１７５に記載の方法。

【請求項189】

前記タクロリムスＧＨＶＤＰＡが、最大約６０日の期間投与される、請求項１７５に記載の方法。

【請求項190】

前記タクロリムスＧＨＶＤＰＡが、前記患者に、１日に患者の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり約０．０３ｍｇで最初に投与される、請求項１７５に記載の方法。

【請求項191】

前記患者に投与される前記タクロリムスＧＶＨＤＰＡの用量が、第１の用量が前記患者に投与されてから約９０日後から開始して漸減される、請求項１７５に記載の方法。

【請求項192】

前記患者に投与される前記タクロリムスＧＶＨＤＰＡの用量が、第１の用量が前記患者に投与されてから約４５日後から開始して漸減される、請求項１７５に記載の方法。

【請求項193】

いずれかの細胞集団の投与前に、骨髄破壊的コンディショニングレジメンを前記患者に投与するステップをさらに含み、前記コンディショニングレジメンが、少なくとも１つのコンディショニング剤を前記患者に投与することを含む、請求項１３０から１９０のいずれかに記載の方法。

【請求項194】

前記患者が、前記骨髄破壊的コンディショニングレジメンの一部としていずれの放射線治療も受けない、請求項１９３に記載の方法。

【請求項195】

前記少なくとも１つのコンディショニング剤が、前記細胞集団のいずれかの前記投与の約２～約１０日前に投与される、請求項１９３に記載の方法。

【請求項196】

前記少なくとも１つのコンディショニング剤が、前記細胞集団のいずれかの前記投与の約５日前に投与される、請求項１９４に記載の方法。

【請求項197】

前記少なくとも１つのコンディショニング剤がチオテパを含む、請求項１９３に記載の方法。

【請求項198】

前記患者に投与されるチオテパの用量が、実際の体重または理想体重１キログラム当たり約５～約１０ｍｇの範囲内である、請求項１９７に記載の方法。

【請求項199】

前記少なくとも１つのコンディショニング剤が、ブスルファンおよびフルダラビンを含む、請求項１９７に記載の方法。

【請求項200】

前記患者に投与されるチオテパ、ブスルファン、およびフルダラビンの用量が、それぞれ、前記患者の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約１０ｍｇ、前記患者の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約９．６ｍｇ、および体表面積１平方メートル当たり約１５０ｍｇを含む、請求項１９９に記載の方法。

【請求項201】

取扱説明書（ＩＦＵ）を提供するステップをさらに含み、前記ＩＦＵが、前記細胞集団を前記患者に投与するための使用説明書を含む、請求項１３０から２００のいずれかに記載の方法。

【請求項202】

前記ＩＦＵが、１つまたは複数の医薬品または組成物を前記患者に投与するための使用説明書も含む、請求項２０１に記載の方法。

【請求項203】

血液悪性腫瘍に対する処置レジメンの一部として、細胞集団をヒト患者に移植する方法であって、
前記患者に造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団を投与するステップであって、ＨＳＰＣの前記集団がＨＳＰＣおよび前記ＨＳＰＣを懸濁している液体を含む、ステップと、
前記患者に、前記患者に投与される調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を投与するステップであって、Ｔｒｅｇの前記集団がＴｒｅｇおよび前記Ｔｒｅｇを懸濁している液体を含む、ステップと、
前記患者に、前記患者に投与される異種細胞集団を投与するステップであって、前記異種細胞集団が、リンパ球、顆粒細胞、単球および前記細胞を懸濁している液体を含み、前記リンパ球の少なくとも約３０％が通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）を含む、ステップと、
前記患者に、最大約１８０日間の期間にわたり、タクロリムスを含む単一の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤（ＧＶＨＤＰＡ）（タクロリムスＧＨＶＤＰＡ）を投与するステップであって、前記タクロリムスＧＨＶＤＰＡが、前記期間中、閾値レベルを超える前記患者の血中タクロリムス濃度を維持するために投与される、ステップと
を含み、
前記血液悪性腫瘍に対する前記処置レジメンに関連するＧＨＶＤのリスクおよび／または重症度が有意に低減される、方法。

【請求項204】

溶液剤を含むキットであって、
ＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む第１の容器、
ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤を含む第２の容器、および
調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）について濃縮された細胞の集団を含む溶液剤を含む第３の容器を含み、
ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団を含む前記溶液剤、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団を含む前記溶液剤、およびＴｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団を含む前記溶液剤が、請求項１から６３のいずれか一項において規定された通りである、キット。

【請求項205】

前記ＧＶＨＤ予防剤を含む第４の容器をさらに含む、請求項１１９に記載のキット。

【請求項206】

請求項６４から１１８のいずれか一項に記載の方法を実施するための使用説明書をさらに含む、請求項１１９から２０５に記載のキット。

【請求項207】

ａ）動員された末梢血組成物からＣＤ３４＋細胞を選別するための１つまたは複数の試薬、
ｂ）前記動員された末梢血組成物から調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を選別するための１つまたは複数の試薬、
ｃ）前記動員された末梢血におけるＣＤ３＋通常型Ｔ細胞の数を検出するための１つまたは複数の試薬、および
ｄ）１回または複数回用量の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤を含む溶液剤
を含む、キット。

【請求項208】

請求項６４から１１８のいずれか一項に記載の方法を実施するための使用説明書をさらに含む、請求項２０７に記載のキット。

【請求項209】

移植の最大約１００日後までステージ２またはそれより高い移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）応答を誘発することなく通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）集団をヒト対象に移植する方法であって、
ｉ．リンパ球、顆粒細胞および単球を含む異種細胞集団を投与するステップであって、前記リンパ球の少なくとも約３０％が通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）を含む、ステップと、
ｉｉ．調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を投与するステップと
を含み、
異種細胞成分および／またはＴｒｅｇの前記集団が、約５ＥＵ／ｍｌ未満のエンドトキシンを含む、方法。

【請求項210】

ヒト対象を処置する方法であって、
ｂ）複数の細胞集団を投与するステップであって、前記複数の細胞集団が、
ｉ．造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団、
ｉｉ．調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を含む細胞の集団、および
ｉｉｉ．通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団
を含む、ステップと、
ｃ）１つだけの移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤を約１２０日未満の間投与するステップと
を含み、
ＨＳＰＣの前記集団が、約２％未満のＣＤ３＋細胞を含む、方法。

【請求項211】

それを必要とするヒト対象を処置する方法であって、前記ヒト対象に、少なくとも２つの医薬組成物を投与するステップを含み、前記医薬組成物が、
ａ）造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団を含む医薬組成物、
ｂ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を含む医薬組成物、および
ｃ）通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団を含む医薬組成物
から選択され、
医薬組成物ａ）、ｂ）およびｃ）がそれぞれ約５ＥＵ／ｍｌ未満のエンドトキシンを含み、
２つまたはそれより多い医薬組成物を投与された１００名のヒト対象の群の１５名未満のヒト対象が、Ｔｃｏｎの前記集団を含む前記医薬組成物を投与された後約３０日以内に、ステージ２またはそれより高い移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）応答を生じる、方法。

【請求項212】

移植の最大約１００日後までステージ２またはそれより高い移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）応答を誘発することなく通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）集団をヒト対象に移植する方法であって、
ｉ．通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団を含む溶液剤を投与するステップと、
ｉｉ．調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を含む溶液剤を投与するステップと
を含み、
Ｔｃｏｎの前記集団が、少なくとも約４時間凍結保存され、
Ｔｃｏｎの前記集団を含む前記溶液剤およびＴｒｅｇの前記集団を含む前記溶液剤が、前記溶液剤１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む、方法。

【請求項213】

それを必要とするヒト対象における血液悪性腫瘍を処置する方法であって、前記ヒト対象に、
ａ）造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団、
ｂ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団、および
ｃ）通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団
を投与するステップを含み、
ＨＳＰＣの前記集団およびＴｒｅｇの前記集団が、Ｔｃｏｎの前記集団の前に投与され、
前記ヒト対象の末梢血が、３つの細胞集団を投与されなかった健康なヒト対象と比較して、前記３つの細胞集団を投与した約１００日後までに、Ｔｒｅｇ数の上昇を呈する、方法。

【請求項214】

移植の最大約１００日後までステージ２またはそれより高い移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）応答を誘発することなく通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）集団をヒト対象に移植する方法であって、
ｉ．通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団を投与するステップと、
ｉｉ．調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を投与するステップと
を含み、
Ｔｃｏｎの前記集団が、Ｔｒｅｇの前記集団が投与された少なくとも約１２時間後に投与され、
Ｔｃｏｎの前記集団およびＴｒｅｇの前記集団が、約５ＥＵ／ｍｌ未満のエンドトキシンを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

連邦政府助成研究に関する記載
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）から授与されたＨＬ１１４５９１の政府支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。

【0002】

相互参照
本出願は、２０２０年１１月４日に出願された米国仮出願第６３／１０９，８１１号ならびに２０２０年１２月４日に出願された米国仮出願第６３／１２１，４５３号、同第６３／１２１，７４２号、および同第６３／１２１，５３４号の優先権の利益を主張し、これらのすべては参照によりその全体がすべての目的で本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

背景
初回寛解を過ぎたかまたは難治性再発を有する白血病およびリンパ腫等の血液悪性腫瘍を有する患者は、標準的化学療法により治癒することはほとんどない。骨髄破壊的同種造血細胞移植（ａｌｌｏＨＣＴ）はこれらの患者における生存期間の改善に関連するが、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）に関連する罹患および死亡はａｌｌｏＨＣＴの成功を制限する主要因子である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

概要
第１の態様では、本発明の実施形態は、それを必要とするヒト対象に投与される多成分医薬処置を提供する。一実施形態によれば、多成分処置は、（ａ）造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）および顆粒細胞を含むＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む溶液剤であって、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の最大約１０％が顆粒細胞を含む、溶液剤；（ｂ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）について濃縮された細胞の集団を含む溶液剤；（ｃ）ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤であって、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団が、少なくとも約２０％のＣＤ３＋通常型Ｔ細胞（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｔ ｃｅｌｌ）（Ｔｃｏｎ）、少なくとも約１０％の単球、および少なくとも約１０％の顆粒細胞を含む、溶液剤；ならびに（ｄ）１回または複数回用量の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤を含む溶液剤を含む。

【0005】

多くの実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤は、様々な実施形態に従って、ヒト対象への経口投与もしくは静脈内投与または例えば、筋肉内、経皮、経鼻、頬側および膣内投与を含む製薬技術において公知の他の投与方法もしくは送達方法用に製剤化され得るタクロリムスならびに／またはそのアナログおよび誘導体を含む。

【0006】

様々な実施形態では、タクロリムスは、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後少なくとも約２０日間、ヒト対象において、血液１ｍｌ当たり少なくとも約３ｎｇの標的血中レベルを維持するための量、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後少なくとも約４０日間、約４ｎｇ／ｍｌもしくはそれより多い標的血中レベルを維持するための量、ならびに／またはＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後少なくとも約４０日間、約４ｎｇ／ｍｌもしくはそれより多い標的血中レベルを維持する量で投与され得る。一部の事例では、タクロリムスは、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後少なくとも３０日間、最大約１０ｎｇ／ｍｌの標的血中レベルを維持する量で投与される。

【0007】

一部の実施形態では、タクロリムスは、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後少なくとも約６０日間、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後少なくとも約９０日間、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後最大約１５０日間、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後最大約１２０日間投与される。

【0008】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、少なくとも約０．５％の顆粒細胞、少なくとも約１％の顆粒細胞、最大約５％の顆粒細胞、最大約３％の顆粒細胞、最大約３％の単球、最大約２％の単球、最大約０．５％のリンパ球、最大約２％のリンパ球、少なくとも約１５％の顆粒細胞、少なくとも約２０％の顆粒細胞、最大約３５％の顆粒細胞、最大約３０％の顆粒細胞、最大約２５％の顆粒細胞、少なくとも約１５％の単球、少なくとも約２０％の単球、最大約３５％の単球、最大約３０％の単球、最大約２５％の単球、少なくとも約０．５％のＮＫ細胞、およびまたは少なくとも約２％のＮＫ細胞を含む。

【0009】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、少なくとも約０．１％のＣＤ３４＋細胞もしくは約０．２％～約２０％のＣＤ３４＋細胞および／または少なくとも約０．１％のＴｒｅｇを含む。

【0010】

様々な実施形態では、多成分医薬処置は、コンディショニングレジメンをさらに含み、コンディショニングレジメンは、上で列挙した成分（ａ）～（ｄ）のいずれかの前に投与され、例えば、コンディショニングレジメンは、（ａ）～（ｄ）のいずれかの約２日～約１０日前に投与される。一部の実施形態では、コンディショニングレジメンは、骨髄破壊的コンディショニングレジメンである。一部の事例では、コンディショニングレジメンは、少なくとも３つのコンディショニング試薬を含み、少なくとも１つのコンディショニング試薬はチオテパである。実施形態では、骨髄破壊的コンディショニングレジメンは、少なくとも１回用量のチオテパ、例えば、ヒト対象の実際の体重もしくは理想体重１キログラム当たり少なくとも約５ミリグラムのチオテパまたはヒト対象の実際の体重もしくは理想体重１キログラム当たり少なくとも約１０ミリグラムのチオテパを含む。様々な実施形態では、コンディショニングレジメンは、１回または複数回用量のブスルファン、フルダラビンおよびチオテパを含む。一部の実施形態では、１回または複数回用量は、それぞれ、ヒト対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり約５～約１２ｍｇのチオテパ、ヒト対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり約７～約１１ｍｇのブスルファン、および体表面積１平方メートル当たり約１００～約２００ｍｇのフルダラビンを含む。

【0011】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、溶液剤１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシン、溶液剤１ｍｌ当たり約１ＥＵ未満のエンドトキシン、および／または溶液剤１ｍｌ当たり約０．５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む。一部の事例では、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、溶液剤１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシン、溶液剤１ｍｌ当たり約１ＥＵ未満のエンドトキシン、および／または溶液剤１ｍｌ当たり約０．５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む。様々な実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、溶液剤１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシン、溶液剤１ｍｌ当たり約１ＥＵ未満のエンドトキシン、および／または溶液剤１ｍｌ当たり約０．５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む。

【0012】

一部の実施形態では、ＨＳＰＣはＣＤ３４＋である。

【0013】

一部の実施形態では、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍまたはＣＤ４＋ ＦＯＸＰ３＋である。一部の事例では、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、ＣＤ４５＋細胞を含み、例えば、ＣＤ４５＋細胞の約９０％超がＴｒｅｇである。様々な実施形態では、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、前記ヒト対象の実際の体重もしくは理想体重１キログラム当たり約１×１０^５～約１×１０^７個のＴｒｅｇまたは前記ヒト対象の実際の体重もしくは理想体重１キログラム当たり約５×１０^５～約４×１０^６個のＴｒｅｇを含む。

【0014】

一部の実施形態では、ＨＳＰＣを含むＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、前記ヒト対象の理想的身体１キログラム当たり約５×１０^５～約２×１０^７個のＨＳＰＣを含む。一部の事例では、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、前記ヒト対象の実際の体重もしくは理想体重１キログラム当たり約１×１０^５～約１×１０^７個のＴｃｏｎまたは前記ヒト対象の実際の体重もしくは理想体重１キログラム当たり約５×１０^５～約５×１０^６個のＴｃｏｎを含む。

【0015】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団およびＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の前に投与される。

【0016】

様々な実施形態では、１回または複数回用量のＧＶＨＤ予防剤の第１の用量は、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後に投与される。

【0017】

別の態様は、血液悪性腫瘍を有すると診断されたヒト対象を処置する方法を提供する。一実施形態によれば、方法は、ヒト対象に、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む溶液剤、調節性Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団を含む溶液剤、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤、および１回または複数回用量のＧＶＨＤ予防剤を含む溶液剤を投与するステップを含む。この態様では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む溶液剤、調節性Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団を含む溶液剤、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤、および１回または複数回用量のＧＶＨＤ予防剤を含む溶液剤は、本明細書に開示されたいずれかの多成分医薬処置に従って規定された通りである。

【0018】

血液悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫のうちの１つまたは複数に相当してもよい。

【0019】

一部の実施形態では、投与するステップは、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、およびＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団をヒト対象に注入するステップを含む。

【0020】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団の少なくとも約１２時間後に投与されてもよく、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団の約２４～約９６時間後に投与される、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団の約３６～約６０時間後に投与される、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団の少なくとも約１２時間後に投与される、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団の約２４～約９６時間後に投与される、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団の約３６～約６０時間後に投与される。

【0021】

様々な実施形態では、ヒト対象は、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の前記投与の約１００日以内にステージ２より高いＧＶＨＤを発症せず、前記ヒト対象は、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の前記投与の約１８０日以内または約２００日以内にステージ２より高いＧＶＨＤを発症せず、前記ヒト対象は、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の前記投与の約１年以内にステージ２より高いＧＶＨＤを発症しない。

【0022】

一部の実施形態では、前記ヒト対象は、血液悪性腫瘍について以前に処置されたことがあるかまたは同時に処置されている。

【0023】

一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤は、タクロリムス（ならびに／またはそのアナログおよび誘導体）であり、ヒト対象に、１日にヒト対象の実際の体重もしくは理想体重１ｋｇ当たり約０．０３ｍｇで最初に投与されるか、またはタクロリムスは、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の前記投与の約１２時間～約２４時間後に最初に投与される。

【0024】

様々な実施形態では、タクロリムスの用量は、第１の用量がヒト対象に投与されてから約９０日後から開始して漸減されてもよく、またはタクロリムスの用量は、第１の用量がヒト対象に投与されてから約４５日後から開始して漸減される。

【0025】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団、およびＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、単一のドナーから、１日でまたは複数日にわたって得られる。

【0026】

一部の実施形態では、少なくとも１つの動員された末梢血提供がドナーから収集されるか、または最大２つの動員された末梢血提供がドナーから収集される。

【0027】

様々な実施形態では、動員された末梢血提供の少なくとも１つが、ＣＤ３４＋細胞およびＴｒｅｇを濃縮するために処理および選別される。一部の実施形態では、動員された末梢血提供の１つもしくは複数の処理および選別時間は約３５時間未満である、動員された末梢血提供の１つもしくは複数の処理および選別時間は約３０時間未満である、動員された末梢血提供の１つもしくは複数の処理および選別時間は約２５時間未満である、動員された末梢血提供の１つもしくは複数の処理および選別時間は最大約３５時間である、ならびに／または動員された末梢血提供の１つもしくは複数の処理および選別時間は最大約２５時間である。

【0028】

様々な実施形態では、動員された末梢血提供のうちの１つまたは複数は、１つまたは複数の免疫分離粒子（ＩＳＰ）を使用して処理および選別され、例えば、ＩＳＰは、鉄含有粒子にそれぞれコンジュゲートした抗体であり得る免疫磁性分離粒子等の親和性試薬を含む。一部の実施形態では、親和性試薬は、ＨＳＰＣの１つまたは複数のＣＤ３４受容体に結合する複数のＣＤ３４試薬（例えば、抗ＣＤ３４抗体）を含む。一部の事例では、ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数は、約２０，０００未満であり、ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数は、約１０，０００に等しいかもしくはそれ未満である、および／またはＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数は、約１５００～約２０，０００である。実施形態では、親和性試薬は、Ｔｒｅｇの１つまたは複数のＣＤ２５受容体に結合する複数のＣＤ２５試薬（例えば、抗ＣＤ２５抗体）を含む。一部の事例では、Ｔｒｅｇ集団におけるＴ－ｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、約４０００に等しいかもしくはそれ未満であるかまたはＴｒｅｇ集団におけるＴ－ｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、約１５００～約２５００である。

【0029】

様々な実施形態では、動員された末梢血提供のうちの細胞は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団が最大約１０％の顆粒細胞を含むように選別される。一部の事例では、動員された末梢血提供のうちの細胞は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団が最大約７％の顆粒細胞を含むように選別される。

【0030】

一部の実施形態では、動員されたドナー末梢血提供のうちの細胞は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団が最大約４％の単球を含むように選別される。一部の事例では、動員されたドナー末梢血提供のうちの細胞は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団が少なくとも約０．１％の単球を含むように選別される。

【0031】

実施形態では、動員されたドナー末梢血提供のうちの細胞は、Ｔｒｅｇについて濃縮された集団が最大約１０％のＣＤ２５細胞を含むように選別される。

【0032】

様々な実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、前記ヒト対象に対して同種である。

【0033】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、前記ヒト対象に対してＨＬＡ適合であるドナーから得られる。

【0034】

実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、前記ヒト対象に対してＨＬＡ不適合であるドナーから得られる。

【0035】

様々な実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、前記ヒト対象に対してハプロタイプが一致するドナーから得られる。

【0036】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、インバリアントナチュラルキラーＴ細胞（ｉＮＫＴ）、例えば、ＣＤ３＋ Ｖα２４Ｊα１８＋であるｉＮＫＴの集団を含む。

【0037】

実施形態では、ｉＮＫＴの集団は、前記ヒト対象の理想的身体の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約５×１０^２個を超えるｉＮＫＴを含む。

【0038】

様々な実施形態では、ｉＮＫＴの集団は、前記ヒト対象の理想的身体の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約５×１０^２～約１×１０^７個のｉＮＫＴを含む。

【0039】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、メモリーＴ細胞（Ｔｍｅｍ）、例えば、ＣＤ３＋ ＣＤ４５ＲＡ－ ＣＤ４５ＲＯ＋であるＴｍｅｍの集団を含む。

【0040】

実施形態では、Ｔｍｅｍの集団は、前記ヒト対象の理想的身体の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約３×１０^５個を超えるＴｍｅｍを含む。

【0041】

様々な実施形態では、Ｔｍｅｍの集団は、前記ヒト対象の理想的身体の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約３×１０^５～約１×１０^９個のＴｍｅｍを含む。

【0042】

さらに別の態様は、多成分医薬処置に関連する有害事象のリスクおよび／もしくは重症度が、ヒト対象がＴｃｏｎを受けるがＴｒｅｇを受けない類似の医薬処置と比較して低減される多成分医薬処置を提供するか、またはいずれかの本明細書に開示された方法に関連する有害事象のリスクおよび／もしくは重症度が、ヒト対象がＴｃｏｎを受けるがＴｒｅｇを受けない類似の方法と比較して低減される方法である。

【0043】

一部の実施形態では、有害事象は、急性ＧＶＨＤ（ａＧＶＨＤ）であり、これは、ステージ２またはそれを超えるａＧＶＨＤを含む可能性がある。

【0044】

様々な実施形態では、有害事象は、慢性ＧＶＨＤ（ｃＧＶＨＤ）であり、これは、中程度から重度のｃＧＶＨＤである可能性がある。

【0045】

一部の実施形態では、ヒト対象は、細胞集団を投与された約１年後にｃＧＶＨＤを有さない。

【0046】

様々な実施形態では、有害事象は、ヒト対象の悪性腫瘍の再発である。

【0047】

一部の実施形態では、ヒト対象は、医薬投与レジメンを投与された約１年後に、それらの悪性腫瘍の再発を有さない。

【0048】

実施形態では、ヒト対象は、いずれかの細胞集団の投与前に骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受けており、有害事象は骨髄破壊的コンディショニングに関連する。

【0049】

様々な実施形態では、方法は、取扱説明書（ＩＦＵ）を提供するステップをさらに含み、ＩＦＵは細胞集団を患者に投与するための使用説明書を含む。一部の事例では、ＩＦＵは、１つまたは複数の医薬品または組成物を患者に投与するための使用説明書も含む。

【0050】

さらなる態様は、血液悪性腫瘍に対する処置レジメンの一部として通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）集団を移植する方法であって、処置レジメンに関連する有害事象のリスクおよび／または重症度を低減する、方法を提供する。方法は、患者に、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）およびＴｒｅｇを懸濁している液体を含むＴｒｅｇの集団を投与するステップと；患者に、リンパ球、顆粒細胞、単球および前記細胞を懸濁している液体を含む異種細胞集団を投与するステップとを含む。この態様では、前記リンパ球の少なくとも約３０％はＴｃｏｎを含み、細胞集団の投与後に、患者は、Ｔｃｏｎを受けたがＴｒｅｇを受けなかった血液悪性腫瘍患者と比較して、低減された有害事象のリスクおよび／または重症度を有する。

【0051】

さらにさらなる態様は、血液悪性腫瘍に対する処置レジメンの一部として細胞集団をヒト患者に移植する方法であって、処置レジメンに関連する有害事象のリスクおよび／または重症度を低減する、方法を提供する。方法は、患者に投与される造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団を提供するステップであって、ＨＳＰＣの集団がＨＳＰＣおよびＨＳＰＣを懸濁している液体を含む、ステップと；患者に投与される調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を提供するステップであって、Ｔｒｅｇの集団がＴｒｅｇおよびＴｒｅｇを懸濁している液体を含む、ステップと；患者に投与される異種細胞集団を提供するステップであって、異種細胞集団がリンパ球、顆粒細胞、単球および前記細胞を懸濁している液体を含む、ステップとを含む。この態様では、前記リンパ球の少なくとも約３０％は通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）を含み、細胞集団の投与後に、患者は、Ｔｃｏｎ細胞集団を受けたがＴ－ｒｅｇ細胞集団を受けなかった血液悪性腫瘍患者と比較して、低減された有害事象のリスクおよび／または重症度を有する。

【0052】

一部の実施形態では、細胞集団は、静脈内注入によって患者に投与される。

【0053】

実施形態では、各細胞集団は別々の細胞集団として提供され、単一のヒト血液ドナーに由来する。

【0054】

様々な実施形態では、有害事象は、急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）、例えば、ステージ２またはそれを超えるａＧＶＨＤである。一部の事例では、患者は、細胞集団を投与された約１８０日後に、ステージ２またはそれより高いａＧＶＨＤも有さない。

【0055】

一部の実施形態では、有害事象は、慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）である。一部の事例では、患者は、細胞集団を投与された約１年後にｃＧＶＨＤを有さない。

【0056】

実施形態では、有害事象は、中程度から重度のｃＧＶＨＤである。一部の事例では、患者は、細胞集団を投与された約１年後に中程度から重度のｃＧＶＨＤを有さない。

【0057】

様々な実施形態では、有害事象は、患者の悪性腫瘍の再発である。一部の事例では、患者は、細胞集団を投与された約１年後に悪性腫瘍の再発を有さない。

【0058】

一部の実施形態では、有害事象は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）および患者の悪性腫瘍の再発を含む。一部の事例では、患者は、細胞集団を投与された１年後にＧＨＶＤも悪性腫瘍の再発も有さない。

【0059】

実施形態では、細胞集団の少なくとも１つは、各懸濁液１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む。

【0060】

様々な実施形態では、患者は、細胞集団の投与前に骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受けており、有害事象は骨髄破壊的コンディショニングに関連する。一部の事例では、有害事象は、患者の悪性腫瘍または感染症の再発を含む。

【0061】

一部の実施形態では、異種細胞集団は、約０．２～約２．０パーセントの造血幹前駆細胞を含む。

【0062】

実施形態では、血液悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫である。

【0063】

様々な実施形態では、Ｔ－ｒｅｇ細胞の遺伝子発現レベルは、患者への投与前約６０時間以内にドナーから回収された細胞に相関する。

【0064】

一部の実施形態では、Ｔ－ｒｅｇ集団におけるＴ－ｒｅｇ細胞の数は、異種細胞集団におけるＴ－ｃｏｎ細胞の数にほぼ等しい。一部の事例では、Ｔ－ｒｅｇ集団におけるＴ－ｒｅｇ細胞は、患者の健康な組織によって、最大約２０パーセントの量、異種細胞集団における通常型Ｔ細胞の活性化を阻害する。

【0065】

実施形態では、患者の末梢血は、細胞集団を投与されなかった健康なヒト対象と比較して、細胞集団の投与の最大約１００日後まで、ＣＤ４＋ Ｔ細胞に対するＴｒｅｇの比の上昇を呈する。

【0066】

様々な実施形態では、ＨＳＰＣ細胞集団における細胞の少なくとも約５０％はコロニー形成単位である。

【0067】

一部の実施形態では、細胞集団の少なくとも１つは、動員されていない血液と比較して、上昇した量の顆粒細胞コロニー刺激因子を有する。一部の事例では、少なくとも１つの細胞集団は異種細胞集団である。

【0068】

実施形態では、細胞集団の少なくとも１つは、細胞集団の細胞の受容体に結合した複数の免疫分離粒子（ＩＳＰ）を有する。一部の事例では、複数のＩＳＰは免疫磁性分離粒子である。様々な実施形態では、複数のＩＳＰは、鉄含有粒子にコンジュゲートした抗体を含む。

【0069】

一部の実施形態では、Ｔｃｏｎの集団は、ＨＳＰＣの集団の少なくとも約１２時間後に投与され、例えば、Ｔｃｏｎの前記集団は、ＨＳＰＣの集団の約２４～約９６時間後に投与されるかまたはＴｃｏｎの前記集団は、ＨＳＰＣの集団の約３６～約６０時間後に投与される。

【0070】

一部の実施形態では、Ｔｃｏｎの集団は、Ｔｒｅｇを含む細胞の前記集団の少なくとも約１２時間後に投与され、例えば、Ｔｃｏｎの前記集団は、Ｔｒｅｇを含む細胞の集団の約２４～約９６時間後に投与されるかまたはＴｃｏｎの前記集団は、Ｔｒｅｇを含む細胞の集団の約３６～約６０時間後に投与される。

【0071】

様々な実施形態では、本明細書に開示された方法は、患者に、最大約１８０日間の期間にわたり、タクロリムスを含む単一の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤（ＧＶＨＤＰＡ）（タクロリムスＧＨＶＤＰＡ）を投与するステップをさらに含み、タクロリムスＧＨＶＤＰＡは、期間中、閾値レベルを超える患者の血中タクロリムス濃度を維持するために投与され；ＧＨＶＤのリスクおよび／または重症度は有意に低減される。

【0072】

一部の実施形態では、閾値レベルは、患者の血液１ｍｌ当たり約４ｎｇを超えるタクロリムスであるかまたは閾値レベルは、患者の血液１ｍｌ当たり約５ｎｇを超えるタクロリムスである。

【0073】

実施形態では、タクロリムスＧＨＶＤＰＡは、期間中、患者の血中のタクロリムス濃度を上限閾値レベル未満に維持するために投与される。一部の事例では、上限閾値レベルは、患者の血液１ｍｌ当たり約１０ｎｇ未満のタクロリムスである。

【0074】

様々な実施形態では、患者は、悪性腫瘍の再発、感染症または腎不全の少なくとも１つのリスクの低減を有する。

【0075】

一部の実施形態では、患者は、Ｔｃｏｎの投与の約３０日以内にＧＶＨＤを発症しない、Ｔｃｏｎの投与の約１００日以内にＧＶＨＤを発症しない、Ｔｃｏｎの投与の約１８０日以内にＧＶＨＤを発症しない、および／またはＴｃｏｎの投与の約１年以内にＧＶＨＤを発症しない。

【0076】

様々な実施形態では、タクロリムス移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤（ＧＶＨＤＰＡ）は、患者に静脈内投与されても経口投与されてもよい。様々な実施形態では、タクロリムス移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤（ＧＶＨＤＰＡ）の投与は、Ｔ－ｃｏｎの投与の約１２～約２４時間後に開始される。一部の事例では、タクロリムスＧＨＶＤＰＡは、最大約９０日間の期間投与され、最大約６０日間の期間投与される。一部の実施形態では、タクロリムスＧＨＶＤＰＡは、患者に、１日に患者の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり約０．０３ｍｇで最初に投与される。一部の事例では、患者に投与されるタクロリムスＧＶＨＤＰＡの用量は、第１の用量が患者に投与されてから約９０日後から開始して漸減されるか、または第１の用量が患者に投与されてから約４５日後から開始して漸減される。

【0077】

一部の実施形態では、方法は、いずれかの細胞集団の投与前に、骨髄破壊的コンディショニングレジメンを患者に投与するステップをさらに含み、コンディショニングレジメンは、少なくとも１つのコンディショニング剤を患者に投与することを含む。

【0078】

実施形態では、患者は、骨髄破壊的コンディショニングレジメンの一部としていずれの放射線治療も受けない。

【0079】

様々な実施形態では、少なくとも１つのコンディショニング剤は、細胞集団のいずれかの投与の約２～約１０日前に投与される。一部の事例では、少なくとも１つのコンディショニング剤は、細胞集団のいずれかの投与の約５日前に投与される。

【0080】

一部の実施形態では、少なくとも１つのコンディショニング剤はチオテパを含む。一部の事例では、患者に投与されるチオテパの用量は、実際の体重または理想体重１キログラム当たり約５～約１０ｍｇの範囲内である。

【0081】

実施形態では、少なくとも１つのコンディショニング剤は、ブスルファンおよびフルダラビンを含む。一部の事例では、患者に投与されるチオテパ、ブスルファン、およびフルダラビンの用量は、それぞれ、患者の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約１０ｍｇ、患者の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約９．６ｍｇ、および体表面積１平方メートル当たり約１５０ｍｇを含む。

【0082】

様々な実施形態では、方法は、取扱説明書（ＩＦＵ）を提供するステップをさらに含み、ＩＦＵは細胞集団を患者に投与するための使用説明書を含む。一部の事例では、ＩＦＵは、１つまたは複数の医薬品または組成物を患者に投与するための使用説明書も含む。

【0083】

さらに別の態様は、血液悪性腫瘍に対する処置レジメンの一部として、細胞集団をヒト患者に移植する方法を提供する。方法は、患者に、造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団、ＨＳＰＣおよびＨＳＰＣを懸濁している液体を含むＨＳＰＣの集団を投与するステップと；患者に、患者に投与される調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団、ＴｒｅｇおよびＴｒｅｇを懸濁している液体を含むＴｒｅｇの集団を投与するステップと；患者に、患者に投与される異種細胞集団、リンパ球、顆粒細胞、単球および前記細胞を懸濁している液体を含む異種細胞集団を投与するステップであって、前記リンパ球の少なくとも約３０％が通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）を含む、ステップと；患者に、最大約１８０日の期間にわたり、タクロリムスを含む単一の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤（ＧＶＨＤＰＡ）（タクロリムスＧＨＶＤＰＡ）を投与するステップであって、タクロリムスＧＨＶＤＰＡが、期間中、閾値レベルを超える患者の血中タクロリムス濃度を維持するために投与される、ステップとを含み、血液悪性腫瘍に対する処置レジメンに関連するＧＨＶＤのリスクおよび／または重症度が有意に低減される。

【0084】

別の態様は、

【0085】

ＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む第１の容器と、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤を含む第２の容器と、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）について濃縮された細胞の集団を含む溶液剤を含む第３の容器とを含む溶液剤を含むキットを提供する。この態様では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む溶液剤、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤、およびＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団を含む溶液剤は、いずれかの本明細書に開示された多成分医薬処置または方法に従って規定された通りである。一部の実施形態では、キットは、ＧＶＨＤ予防剤を含む第４の容器をさらに含む。一部の事例では、キットは、いずれかの本明細書に開示された方法を実施するための使用説明書をさらに含む。

【0086】

別の態様は、（ａ）動員された末梢血組成物からＣＤ３４＋細胞を選別するための１つまたは複数の試薬と、（ｂ）動員された末梢血組成物から調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を選別するための１つまたは複数の試薬と、（ｃ）動員された末梢血におけるＣＤ３＋通常型Ｔ細胞の数を検出するための１つまたは複数の試薬と、（ｄ）１回または複数回用量の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤を含む溶液剤とを含むキットを提供する。実施形態では、キットは、いずれかの本明細書に開示された方法を実施するための使用説明書をさらに含む。

【0087】

態様は、移植の最大約１００日後までステージ２またはそれより高い移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）応答を誘発することなく通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）集団をヒト対象に移植する方法を提供する。方法は、（ｉ）リンパ球、顆粒細胞および単球を含む異種細胞集団を投与するステップであって、前記リンパ球の少なくとも約３０％が通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）を含む、ステップと；（ｉｉ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を投与するステップとを含む。この方法では、異種細胞成分および／またはＴｒｅｇの集団は、約５ＥＵ／ｍｌ未満のエンドトキシンを含む。

【0088】

別の態様は、ヒト対象を処置する方法であって、複数の細胞集団を投与するステップ（ａ）であって、複数の細胞集団が：（ｉ）造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団；（ｉｉ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を含む細胞の集団；および（ｉｉｉ）通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団を含む、ステップと；１つだけの移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤を約１２０日未満の間投与するステップ（ｂ）とを含む、方法を提供する。この方法では、ＨＳＰＣの集団は、約２％未満のＣＤ３＋細胞を含む。

【0089】

さらなる態様は、それを必要とするヒト対象を処置する方法であって、ヒト対象に、少なくとも２つの医薬組成物を投与するステップであって、医薬組成物が、（ａ）造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団を含む医薬組成物；（ｂ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を含む医薬組成物；および（ｃ）通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団を含む医薬組成物から選択される、ステップを含む、方法を提供する。この方法では、医薬組成物（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれ約５ＥＵ／ｍｌ未満のエンドトキシンを含み；２つまたはそれより多い医薬組成物を投与された１００名のヒト対象の群の１５名未満のヒト対象は、Ｔｃｏｎの集団を含む医薬組成物を投与された後約３０日以内に、ステージ２またはそれより高い移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）応答を生じる。

【0090】

追加の態様は、移植の最大約１００日後までステージ２またはそれより高い移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）応答を誘発することなく通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）集団をヒト対象に移植する方法を提供する。方法は：（ｉ）通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団を含む溶液剤を投与するステップと；（ｉｉ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を含む溶液剤を投与するステップとを含む。この方法では、Ｔｃｏｎの集団は、少なくとも約４時間凍結保存されており、Ｔｃｏｎの集団を含む溶液剤およびＴｒｅｇの集団を含む溶液剤は、溶液剤１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む。

【0091】

態様は、それを必要とするヒト対象における血液悪性腫瘍を処置する方法であって、ヒト対象に：（ａ）造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団；（ｂ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団；および（ｃ）通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団を投与するステップを含む、方法を提供する。方法では、ＨＳＰＣの集団およびＴｒｅｇの集団は、Ｔｃｏｎの集団の前に投与され；ヒト対象の末梢血は、３つの細胞集団を投与されなかった健康なヒト対象と比較して、３つの細胞集団を投与した約１００日後までに、Ｔｒｅｇ数の上昇を呈する。

【0092】

さらなる態様は、移植の最大約１００日後までステージ２またはそれより高い移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）応答を誘発することなく通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）集団をヒト対象に移植する方法を提供する。方法は、（ｉ）通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団を投与するステップと；（ｉｉ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を投与するステップとを含む。この方法では、Ｔｃｏｎの集団は、Ｔｒｅｇの集団が投与された少なくとも約１２時間後に投与され；Ｔｃｏｎの集団およびＴｒｅｇの集団は、約５ＥＵ／ｍｌ未満のエンドトキシンを含む。

【0093】

本発明の様々な態様および／または実施形態は、個々に、集合的に、またはそれぞれと組み合わせて認識され得ることが理解されよう。本明細書において、特定の組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キット、および／または方法に関する任意の説明は、他のいずれかの特定の組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キット、および／または方法に適用され、かつそれに使用されてもよい。言い換えれば、本明細書に記載の任意の態様または実施形態は、本明細書に開示されている他のいずれかの態様または実施形態と組み合わされてもよい。
参照による組込み

【0094】

本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示された場合と同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。

【0095】

本発明の新規特徴は、添付の特許請求の範囲において詳細に示される。本発明の特徴および利点のより深い理解は、本発明の原理が利用されている説明的な実施形態を示す次の詳細な説明、および次に示す添付の図面を参照することにより得られるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0096】

【図1A-B】図１Ａ～Ｂは、本明細書に記載されている方法（高精度Ｏｒｃａ－ＴまたはＯｒｃａＴとして同定）に従った移植の概略図、および標準治療（ＳＯＣ）コホート（従来の移植またはＳＯＣとして同定）と比較した差を説明する。

【0097】

【図1C】図１Ｃは、移植片産生および投与の概略図を説明する。

【0098】

【図2A】図２Ａは、実施例に開示されている試験に登録された患者の体重を説明する。

【0099】

【図2B-C】図２Ｂ～Ｃは、実施例に開示されている試験に登録された患者に投与されたＨＳＰＣおよびＴｒｅｇ細胞用量を説明する。

【0100】

【図2D】図２Ｄは、実施例に開示されている試験に登録された患者に投与されたＴｒｅｇ細胞の純度を説明する。

【0101】

【図3A】図３Ａは、試験群（Ｏｒｃａ－Ｔとして同定）および標準治療（ＳＯＣ）コホートにおける血小板生着までの時間を示す。

【0102】

【図3B-C】図３Ｂ～３Ｌは、実施例に開示されている試験群の患者における様々な細胞集団の生着を説明する。これらの図は、試料収集前のドナーにおける各細胞型のレベルも説明する。次のものが示されている箱ひげ図：箱は、７５、５０および２５パーセンタイルを示す；ひげは、９０および１０パーセンタイルを示す。Ｘ軸の命名法：先頭の数（例えば、０１、０２、０２５、…）は、順序付けのために言及されている；下線に続いて、Ｄｓｃｒｎ＝Ｇ－ＣＳＦ動員前の健康なドナー、Ｒｓｃｒｎ＝コンディショニング前の１カ月以内のレシピエント、ａｐｈｅｒ＝アフェレーシス時に採取された健康なドナー血液、ｄ０２８＝レシピエント移植後２８日目、ｄ０５６－ｄ３６５＝レシピエントの移植後日数。示されているＮは、時点毎の標本サイズを指し示す。記号は、個々の測定の値を指し示す。血液１ｕＬ当たり細胞数×１０^－３は、血液１ｕＬ当たり×１０００細胞に等しい。

【図3D-E】図３Ｂ～３Ｌは、実施例に開示されている試験群の患者における様々な細胞集団の生着を説明する。これらの図は、試料収集前のドナーにおける各細胞型のレベルも説明する。次のものが示されている箱ひげ図：箱は、７５、５０および２５パーセンタイルを示す；ひげは、９０および１０パーセンタイルを示す。Ｘ軸の命名法：先頭の数（例えば、０１、０２、０２５、…）は、順序付けのために言及されている；下線に続いて、Ｄｓｃｒｎ＝Ｇ－ＣＳＦ動員前の健康なドナー、Ｒｓｃｒｎ＝コンディショニング前の１カ月以内のレシピエント、ａｐｈｅｒ＝アフェレーシス時に採取された健康なドナー血液、ｄ０２８＝レシピエント移植後２８日目、ｄ０５６－ｄ３６５＝レシピエントの移植後日数。示されているＮは、時点毎の標本サイズを指し示す。記号は、個々の測定の値を指し示す。血液１ｕＬ当たり細胞数×１０^－３は、血液１ｕＬ当たり×１０００細胞に等しい。

【図3F-G】図３Ｂ～３Ｌは、実施例に開示されている試験群の患者における様々な細胞集団の生着を説明する。これらの図は、試料収集前のドナーにおける各細胞型のレベルも説明する。次のものが示されている箱ひげ図：箱は、７５、５０および２５パーセンタイルを示す；ひげは、９０および１０パーセンタイルを示す。Ｘ軸の命名法：先頭の数（例えば、０１、０２、０２５、…）は、順序付けのために言及されている；下線に続いて、Ｄｓｃｒｎ＝Ｇ－ＣＳＦ動員前の健康なドナー、Ｒｓｃｒｎ＝コンディショニング前の１カ月以内のレシピエント、ａｐｈｅｒ＝アフェレーシス時に採取された健康なドナー血液、ｄ０２８＝レシピエント移植後２８日目、ｄ０５６－ｄ３６５＝レシピエントの移植後日数。示されているＮは、時点毎の標本サイズを指し示す。記号は、個々の測定の値を指し示す。血液１ｕＬ当たり細胞数×１０^－３は、血液１ｕＬ当たり×１０００細胞に等しい。

【図3H-I】図３Ｂ～３Ｌは、実施例に開示されている試験群の患者における様々な細胞集団の生着を説明する。これらの図は、試料収集前のドナーにおける各細胞型のレベルも説明する。次のものが示されている箱ひげ図：箱は、７５、５０および２５パーセンタイルを示す；ひげは、９０および１０パーセンタイルを示す。Ｘ軸の命名法：先頭の数（例えば、０１、０２、０２５、…）は、順序付けのために言及されている；下線に続いて、Ｄｓｃｒｎ＝Ｇ－ＣＳＦ動員前の健康なドナー、Ｒｓｃｒｎ＝コンディショニング前の１カ月以内のレシピエント、ａｐｈｅｒ＝アフェレーシス時に採取された健康なドナー血液、ｄ０２８＝レシピエント移植後２８日目、ｄ０５６－ｄ３６５＝レシピエントの移植後日数。示されているＮは、時点毎の標本サイズを指し示す。記号は、個々の測定の値を指し示す。血液１ｕＬ当たり細胞数×１０^－３は、血液１ｕＬ当たり×１０００細胞に等しい。

【図3J-K】図３Ｂ～３Ｌは、実施例に開示されている試験群の患者における様々な細胞集団の生着を説明する。これらの図は、試料収集前のドナーにおける各細胞型のレベルも説明する。次のものが示されている箱ひげ図：箱は、７５、５０および２５パーセンタイルを示す；ひげは、９０および１０パーセンタイルを示す。Ｘ軸の命名法：先頭の数（例えば、０１、０２、０２５、…）は、順序付けのために言及されている；下線に続いて、Ｄｓｃｒｎ＝Ｇ－ＣＳＦ動員前の健康なドナー、Ｒｓｃｒｎ＝コンディショニング前の１カ月以内のレシピエント、ａｐｈｅｒ＝アフェレーシス時に採取された健康なドナー血液、ｄ０２８＝レシピエント移植後２８日目、ｄ０５６－ｄ３６５＝レシピエントの移植後日数。示されているＮは、時点毎の標本サイズを指し示す。記号は、個々の測定の値を指し示す。血液１ｕＬ当たり細胞数×１０^－３は、血液１ｕＬ当たり×１０００細胞に等しい。

【図3L】図３Ｂ～３Ｌは、実施例に開示されている試験群の患者における様々な細胞集団の生着を説明する。これらの図は、試料収集前のドナーにおける各細胞型のレベルも説明する。次のものが示されている箱ひげ図：箱は、７５、５０および２５パーセンタイルを示す；ひげは、９０および１０パーセンタイルを示す。Ｘ軸の命名法：先頭の数（例えば、０１、０２、０２５、…）は、順序付けのために言及されている；下線に続いて、Ｄｓｃｒｎ＝Ｇ－ＣＳＦ動員前の健康なドナー、Ｒｓｃｒｎ＝コンディショニング前の１カ月以内のレシピエント、ａｐｈｅｒ＝アフェレーシス時に採取された健康なドナー血液、ｄ０２８＝レシピエント移植後２８日目、ｄ０５６－ｄ３６５＝レシピエントの移植後日数。示されているＮは、時点毎の標本サイズを指し示す。記号は、個々の測定の値を指し示す。血液１ｕＬ当たり細胞数×１０^－３は、血液１ｕＬ当たり×１０００細胞に等しい。

【0103】

【図3M-N】図３Ｍ～Ｎは、試験群（Ｏｒｃａ－Ｔ）および標準治療コホートのサブセットにおけるリンパ球および単球生着のタイムラインを示す。

【0104】

【図3O】図３Ｏは、健康対照と比較した、２名の対象におけるＴｒｅｇであったＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の頻度に関する代表的フローサイトメトリーデータを示す。健康対照において、循環ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の３．７２％が、Ｔｒｅｇ（ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ）であった。２名の移植片レシピエントにおいて、移植後＋２８日目にＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の２８．１％および２３．７％が、＋５６日目に３２．３％および１７．８％が、＋１００日目に１９．２％および２０．７％が、Ｔｒｅｇであった。

【0105】

【図3P-1】図３Ｐは、健康対照と比較した、本開示の組成物のレシピエント由来の試料からのＢ細胞マーカーに関するフローサイトメトリーデータを示す。すべての事例において、Ｙ軸は、ＣＤ１９＋染色に関する。左パネルは、Ｂ細胞（ＣＤ１９＋）およびＴ細胞（ＣＤ３＋）を同定するための、リンパ球のゲーティングを示す。健康対照における９．８４％と比較して、移植片レシピエントにおけるリンパ球の１３．４％がＢ細胞であった。左から２番目のパネルは、ＣＤ１９＋としてゲーティングする細胞の９８．３～１００％が、ＣＤ２０＋でもあったことを示す。右から２番目のパネルは、成熟Ｂ細胞の同定に使用することができる、ＩｇＤ＋であるＢ細胞の画分を示す。移植片レシピエントにおけるＢ細胞の９２．１％がＩｇＤ＋であり、これは、健康対照において８９．５％であった。最も右のパネルは、例えば、メモリーＢ細胞、後期形質芽細胞および形質細胞の同定に使用することができる、ＣＤ２７の染色を示す。移植片レシピエントにおけるＢ細胞の４３．６％がＣＤ２７＋であり、これは、健康対照において６７．１％であった。

【図3P-2】図３Ｐは、健康対照と比較した、本開示の組成物のレシピエント由来の試料からのＢ細胞マーカーに関するフローサイトメトリーデータを示す。すべての事例において、Ｙ軸は、ＣＤ１９＋染色に関する。左パネルは、Ｂ細胞（ＣＤ１９＋）およびＴ細胞（ＣＤ３＋）を同定するための、リンパ球のゲーティングを示す。健康対照における９．８４％と比較して、移植片レシピエントにおけるリンパ球の１３．４％がＢ細胞であった。左から２番目のパネルは、ＣＤ１９＋としてゲーティングする細胞の９８．３～１００％が、ＣＤ２０＋でもあったことを示す。右から２番目のパネルは、成熟Ｂ細胞の同定に使用することができる、ＩｇＤ＋であるＢ細胞の画分を示す。移植片レシピエントにおけるＢ細胞の９２．１％がＩｇＤ＋であり、これは、健康対照において８９．５％であった。最も右のパネルは、例えば、メモリーＢ細胞、後期形質芽細胞および形質細胞の同定に使用することができる、ＣＤ２７の染色を示す。移植片レシピエントにおけるＢ細胞の４３．６％がＣＤ２７＋であり、これは、健康対照において６７．１％であった。

【0106】

【図4A】図４Ａは、移植後＋１２０日目までの、試験群（Ｏｒｃａ－Ｔ）および標準治療コホートにおけるグレード≧２ ａＧＶＨＤの開始を示す。ほぼすべての時点で、Ｏｒｃａ－Ｔデータは、標準治療データを下回る。

【0107】

【図4B】図４Ｂは、移植後＋１２０日目までの、試験群（Ｏｒｃａ Ｔ）および標準治療コホートにおけるグレード≧３ ａＧＶＨＤの開始を示す。ほぼすべての時点で、Ｏｒｃａ－Ｔデータは、標準治療データを下回る。

【0108】

【図4C】図４Ｃは、移植後＋３６５日目までの、試験群（Ｏｒｃａ－Ｔ）および標準治療（ＳＯＣ）コホートにおける中等度～重度ｃＧＶＨＤの開始を示す。ほぼすべての時点で、Ｏｒｃａ－Ｔデータは、標準治療データを下回る。

【0109】

【図4D】図４Ｄは、移植後＋３６５日目までの、試験群（Ｏｒｃａ－Ｔ）および標準治療（ＳＯＣ）コホートにおける非再発関連死亡率を示す。ほぼすべての時点で、Ｏｒｃａ－Ｔデータは、標準治療データを下回る。

【0110】

【図4E】図４Ｅは、移植後＋３６５日目までの、試験群（Ｏｒｃａ－Ｔ）および標準治療コホートにおける再発率を示す。最終時点で、Ｏｒｃａ－Ｔ再発率は、１６％であり、標準治療再発率は、１９％である。

【0111】

【図4F】図４Ｆは、移植後＋３６５日目までの、試験群（Ｏｒｃａ－Ｔ）および標準治療コホートにおける無ＧＶＨＤおよび無再発生存率を示す。ほぼすべての時点で、Ｏｒｃａ－Ｔデータは、標準治療データを上回る。

【0112】

【図4G】図４Ｇは、移植後＋３６５日目までの、試験群および標準治療コホートにおける無ｃＧＶＨＤ生存率を示す。ほぼすべての時点で、Ｏｒｃａ－Ｔデータは、標準治療データを上回る。

【0113】

【図4H】図４Ｈは、移植後＋３６５日目までの、試験群および標準治療コホートにおける全生存率を示す。最終時点で、Ｏｒｃａ－Ｔ全生存率は、９０％であり、標準治療全生存率は、７８％である。

【図4I】図４Ｉは、移植後＋３６５日目までの、試験群および標準治療（ＳＯＣ）コホートのサブセットにおける入院日数を示す。

【0114】

【図5】図５は、移植前ならびに移植後＋９０、＋１８０および＋３５６日目における、試験群における対象の小サブセットの疾患状況を要約する。ＣＲは、完全寛解を表示し、ＭＲＤは、微小残存病変を表示する。

【0115】

【図6A-D】図６Ａ～Ｆは、異なるコンディショニングレジメンを受けた試験群における患者のサブセットにおけるａＧＶＨＤ、ｃＧＶＨＤ、再発、無再発生存期間、無ＧＶＨＤおよび無再発生存期間（ＧＲＦＳ）および全生存率を比較する。

【図6E-F】図６Ａ～Ｆは、異なるコンディショニングレジメンを受けた試験群における患者のサブセットにおけるａＧＶＨＤ、ｃＧＶＨＤ、再発、無再発生存期間、無ＧＶＨＤおよび無再発生存期間（ＧＲＦＳ）および全生存率を比較する。

【0116】

【図7A-B】図７Ａ～Ｈは、異なるＧＶＨＤ予防剤を受けた試験群における患者のサブセットにおけるａＧＶＨＤ、ｃＧＶＨＤ、非再発関連死亡率、再発、無再発生存期間、無ＧＶＨＤおよび無再発生存期間（ＧＲＦＳ）および全生存率を比較する。

【図7C-F】図７Ａ～Ｈは、異なるＧＶＨＤ予防剤を受けた試験群における患者のサブセットにおけるａＧＶＨＤ、ｃＧＶＨＤ、非再発関連死亡率、再発、無再発生存期間、無ＧＶＨＤおよび無再発生存期間（ＧＲＦＳ）および全生存率を比較する。

【図7G-H】図７Ａ～Ｈは、異なるＧＶＨＤ予防剤を受けた試験群における患者のサブセットにおけるａＧＶＨＤ、ｃＧＶＨＤ、非再発関連死亡率、再発、無再発生存期間、無ＧＶＨＤおよび無再発生存期間（ＧＲＦＳ）および全生存率を比較する。

【0117】

【図8A】図８Ａ～Ｃは、異なる血清タクロリムストラフレベルを有する患者におけるａＧＶＨＤおよびｃＧＶＨＤ率を説明する。

【図8B-C】図８Ａ～Ｃは、異なる血清タクロリムストラフレベルを有する患者におけるａＧＶＨＤおよびｃＧＶＨＤ率を説明する。

【0118】

【図9A-B】図９Ａ～Ｂは、異なる血清タクロリムスレベルを有した患者におけるａＧＶＨＤおよびｃＧＶＨＤレベルを比較する。

【0119】

【図9C-D】図９Ｃ～Ｄは、異なる血清タクロリムスレベルを有したが、ブスルファンおよびシクロホスファミド（Ｂｕ／Ｃｙ）の同じコンディショニングレジメンを与えた患者におけるａＧＶＨＤおよびｃＧＶＨＤレベルを比較する。

【0120】

【図9E-F】図９Ｅ～Ｇは、異なる血清タクロリムスレベルを有したが、全身照射（ＴＢＩ）／ブスルファン、フルダラビン、チオテパ（ＴＢＩ／ＢＦＴ）の同じコンディショニングレジメンを与えた患者におけるａＧＶＨＤおよびｃＧＶＨＤレベルを比較する。

【図9G】図９Ｅ～Ｇは、異なる血清タクロリムスレベルを有したが、全身照射（ＴＢＩ）／ブスルファン、フルダラビン、チオテパ（ＴＢＩ／ＢＦＴ）の同じコンディショニングレジメンを与えた患者におけるａＧＶＨＤおよびｃＧＶＨＤレベルを比較する。

【0121】

【図9H】図９Ｈは、＋３０日目（キメラ現象データが、「Ｄ９０」によって指し示される９０日目に由来することを除いて）におけるドナー起源のＣＤ３＋細胞の割合に対してプロットされた、移植後＋３０日目までの平均トラフタクロリムスレベルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0122】

詳細な説明
導入
本発明の様々な実施形態は、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏＨＣＴ）の改善に関する組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キット、おび／または方法を提供する。

【0123】

ａｌｌｏＨＣＴは、通常、ドナーの骨髄、末梢血、または臍帯血に由来する多能性造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の、レシピエントへの移植である。レシピエントは、腫瘍細胞および宿主免疫細胞を含む造血細胞を死滅させる骨髄破壊的コンディショニングに供されてもよい。次いで、レシピエントに移植されたＨＳＰＣは、造血コンパートメントを再構成する。ＨＣＴは、移植片対腫瘍反応（ＧＶＴ）と称される、抗腫瘍効果を発揮するドナーＴ細胞の能力に起因して、がんに対する処置として有用であり得る。化学療法に対して難治性である血液悪性腫瘍を有する患者では、ＨＣＴは生存期間の改善に関連する。

【0124】

驚くべきことに、タクロリムスからなる単剤の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防薬を受けたａｌｌｏＨＣＴレシピエントは、既存のａｌｌｏＨＣＴレジメンおよび標準治療よりも有意に良好な臨床結果を有した。これらのレシピエントは、例えば、全生存期間の増加、無再発生存期間の増加、無ＧＶＨＤおよび無再発生存期間（ＧＲＦＳ）の増加、様々な造血成分（例えば、好中球、血小板、Ｔ細胞、Ｂ細胞）のより迅速および／または完全な生着、ドナーキメラ化（例えば、Ｔ細胞キメラ化）の改善、再発の減少、一次移植不全の減少、二次移植不全の減少、処置関連死亡率の低下、急性および／または慢性ＧＶＨＤの低下、ならびにタクロリムスからなる単剤のＧＶＨＤ予防薬の後に退院する時間の短縮を含む臨床結果の改善を経験する。

【0125】

ａｌｌｏＨＣＴは、化学療法に対して難治性である血液悪性腫瘍を有する患者の生存期間の改善に関連するが、既存のａｌｌｏＨＣＴレジメンで処置した一部の対象は、がんの再発を呈し、いくつかの合併症がａｌｌｏＨＣＴの有効性を制限する場合がある。ａｌｌｏＨＣＴの効力は、例えば、一次移植不全、二次移植不全、様々な造血成分（例えば、好中球、血小板、Ｔ細胞、またはＢ細胞）の生着の制限または遅延、およびドナーキメラ化（例えば、Ｔ細胞キメラ化）の制限によって制限される場合がある。さらに、ａｌｌｏＨＣＴは、例えば、処置に関連する倫理観または毒性をもたらし得る。しかしながら、ドナーＴ細胞は、非腫瘍宿主細胞も攻撃し、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）をもたらす場合がある。ＧＶＨＤは、ＨＣＴ後の合併症の主要な原因であり、致命的である場合がある。ＧＶＨＤの管理には、免疫抑制治療または細胞傷害性の媒介が必要とされる場合があり、これらは、毒性、感染への感受性の増加、および／または抗腫瘍免疫の鈍化の原因となる可能性がある。急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ；移植の最初の１００日後以内に生じる）に関連する早期の罹患および死亡は、慢性ＧＶＨＤ（ｃＧＶＨＤ）に関連する長期間の罹患と同様に、ＨＣＴの成功を限定する主要な要因である。ＧＶＨＤは、ＨＬＡ適合とＨＬＡ不適合の両方の移植に対するリスクである。ＧＶＨＤは、ドナーおよびレシピエントがＨＬＡ適合であっても生じる場合があり、これは、免疫系が、ドナー組織間の他の差異を依然として認識し得るためである。

【0126】

ＧＶＴとＧＶＨＤはいずれも、通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）によって大いに媒介され、Ｔ細胞受容体による同種抗原の認識の際に免疫応答を開始する。造血幹細胞移植（ＨＣＴ）の移植片からＴ細胞を枯渇させることにより、ＧＶＨＤが低減され得るが、ＧＶＴの低減およびがん再発の可能性の増加ももたらされ得る。Ｔｃｏｎの他に、Ｔｒｅｇは、炎症を負に調節し、免疫寛容を促進するＴ細胞のさらなるサブセットである。Ｔｒｅｇは、例えば、ドナーＴｃｏｎがレシピエント抗原を認識する場合にこれらによって誘発される炎症を含む、炎症の負の調節によってＧＶＨＤを防止または低減することができる。

【0127】

ａｌｌｏＨＣＴの改善のための方法であって、対象に、少なくともＨＳＰＣを含むＣＤ４５＋細胞の第１の集団、少なくともＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団、および少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む細胞の集団を含む、ある特定の細胞集団を投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。理論に拘束されることは望まないが、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団を投与することにより、ＧＶＨＤの発生率および／または重症度が低下するが、Ｔｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団を投与することは、ＧＶＴを増強する。本発明の実施形態は、ＧＶＨＤを最小限にしながらＧＶＴを増強するために、少なくともＴ細胞の両集団を投与するための組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キット、および／または方法を提供する。したがって、本明細書に開示された組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キット、および／または方法は、がん（例えば、血液がん）を有する対象に投与されるａｌｌｏＨＣＴの移植片対腫瘍反応（ＧＶＴ）効果を保持するが、一方で、対象における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を防止または低減することができる。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い細胞集団は異なる時点で投与され、例えば、少なくともＨＳＰＣを含むＣＤ４５＋細胞の第１の集団およびＴｒｅｇについて濃縮された細胞集団は、少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団の前に投与され得る。
Ｉ．細胞集団

【0128】

本発明の実施形態は、それを必要とするヒト対象に投与される多成分医薬処置を提供する。多成分処置は、（ａ）造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）および顆粒細胞を含むＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む溶液剤であって、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の最大約１０％が顆粒細胞を含む、溶液剤；（ｂ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）について濃縮された細胞の集団を含む溶液剤；（ｃ）ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤であって、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団が、少なくとも約２０％のＣＤ３＋通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）、少なくとも約１０％の単球、および少なくとも約１０％の顆粒細胞を含む、溶液剤；ならびに（ｄ）１回または複数回用量の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤、例えばタクロリムスを含む溶液剤を含む。様々な実施形態では、ＨＳＰＣはＣＤ３４＋である。

【0129】

一部の実施形態では、ＨＳＰＣを含むＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、前記ヒト対象の理想的身体１キログラム当たり約５×１０^５～約２×１０^７のＨＳＰＣを含む。実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、少なくとも約０．５％の顆粒細胞、少なくとも約１％の顆粒細胞、最大約５％の顆粒細胞、最大約３％の顆粒細胞、最大約３％の単球、最大約２％の単球、最大約０．５％のリンパ球、最大約２％のリンパ球、少なくとも約１５％の顆粒細胞、少なくとも約２０％の顆粒細胞、最大約３５％の顆粒細胞、最大約３０％の顆粒細胞、最大約２５％の顆粒細胞、少なくとも約１５％の単球、少なくとも約２０％の単球、最大約３５％の単球、最大約３０％の単球、最大約２５％の単球、少なくとも約０．５％のＮＫ細胞、およびまたは少なくとも約２％のＮＫ細胞を含む。様々な実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団、およびＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、単一のドナーから得られる。一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、前記ヒト対象に対して同種である。実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、前記ヒト対象に対してＨＬＡ適合であるドナーから得られる。様々な実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、前記ヒト対象に対してＨＬＡ不適合であるドナーから得られる。一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、前記ヒト対象に対してハプロタイプが一致するドナーから得られる。

【0130】

実施形態では、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍまたはＣＤ４＋ ＦＯＸＰ３＋である。一部の事例では、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、ＣＤ４５＋細胞を含み、例えば、前記ＣＤ４５＋細胞の約９０％より多くがＴｒｅｇである。様々な実施形態では、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、前記ヒト対象の実際の体重もしくは理想体重１キログラム当たり約１×１０^５～約１×１０^７個のＴｒｅｇまたは前記ヒト対象の実際の体重もしくは理想体重１キログラム当たり約５×１０^５～約４×１０^６個のＴｒｅｇを含む。

【0131】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、前記ヒト対象の実際の体重もしくは理想体重１キログラム当たり約１×１０^５～約１×１０^７個のＴｃｏｎまたは前記ヒト対象の実際の体重もしくは理想体重１キログラム当たり約５×１０^５～約５×１０^６個のＴｃｏｎを含む。実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、少なくとも約０．１％のＣＤ３４＋細胞または約０．２％～約２０％のＣＤ３４＋細胞および／または少なくとも約０．１％のＴｒｅｇを含む。様々な実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、メモリーＴ細胞（Ｔｍｅｍ）、例えば、ＣＤ３＋ ＣＤ４５ＲＡ－ ＣＤ４５ＲＯ＋であるＴｍｅｍの集団を含む。一部の実施形態では、Ｔｍｅｍの集団は、前記ヒト対象の理想的身体の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約３×１０^５個を超えるＴｍｅｍを含む。実施形態では、Ｔｍｅｍの集団は、前記ヒト対象の理想的身体の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約３×１０^５～約１×１０^９個のＴｍｅｍを含む。様々な実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、インバリアントナチュラルキラーＴ細胞（ｉＮＫＴ）、例えば、ＣＤ３＋ Ｖα２４Ｊα１８＋であるｉＮＫＴの集団を含む。一部の実施形態では、ｉＮＫＴの集団は、前記ヒト対象の理想的身体の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約５×１０^２個を超えるｉＮＫＴを含む。実施形態では、ｉＮＫＴの集団は、前記ヒト対象の理想的身体の実際の体重または理想体重１キログラム当たり約５×１０^２～約１×１０^７個のｉＮＫＴを含む。

【0132】

造血幹細胞移植（ＨＣＴ）、例えば、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏＨＣＴ）の改善のための組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キット、および／または方法が本明細書において提供される。本明細書に開示された組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キット、および／または方法は、ポジティブな臨床結果を達成するためにＧＶＨＤ予防剤と組み合わせて投与することができる１つまたは複数の細胞集団を含み得る。細胞集団は、１つまたは複数の細胞型、例えば、造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）、通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、インバリアントナチュラルキラーＴ細胞（ｉＮＫＴ）、メモリーＴ細胞（Ｔｍｅｍ）、およびこれらの組合せを含み得る。

【0133】

本開示は、細胞集団に対するパラメーターおよび細胞集団を投与する方法を提供し、ＨＣＴレシピエント対象における臨床結果の成功に寄与し得る。理論に拘束されることを望まないが、ＨＣＴレシピエント対象における臨床結果の成功に寄与し得るパラメーターには、例えば、本明細書に記載されているＧＶＨＤ予防剤（例えば、タクロリムス）の同時投与、投与される集団、異なる集団の投与に関する順序およびタイミング、集団の純度標準、集団を得るための方法、集団の取扱いまたは選別の方法、投与される集団の投薬量、集団を得るための方法、およびこれらの組合せが含まれる。

【0134】

様々な実施形態では、投与するステップは、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、およびＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団を前記ヒト対象に注入するステップを含む。

【0135】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団（本明細書に開示されている）は、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団（本明細書に開示されている）の少なくとも約１２時間後に投与される、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団の約２４～約９６時間後に投与される、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、ＣＤ４５＋細胞の前記第１の集団の約３６～約６０時間後に投与される、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団（本明細書に開示されている）の少なくとも約１２時間後に投与される、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団の約２４～約９６時間後に投与される、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団の約３６～約６０時間後に投与される。

【0136】

ＨＳＰＣは、広範囲に及ぶ自己再生能力、および特殊な細胞型に分化する能力、例えば、すべての造血細胞系統を再構成する能力を有し得る。ＨＳＰＣは非同期複製を受けることができ、異なる表現型を有する２つの娘細胞が生成される。ＨＳＰＣ細胞は、有糸分裂の静止形態で存在し得る。ＨＳＰＣは、骨髄、末梢血、および／または臍帯血に由来し得る。

【0137】

通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、インバリアントナチュラルキラーＴ細胞（ｉＮＫＴ）、およびメモリーＴ細胞（Ｔｍｅｍ）等の免疫細胞のサブセットは、ＨＣＴ後のＧＶＨＤの態様の原因である場合があり、例えば、ＧＶＴ免疫応答、免疫再構成、感染への感受性、および患者の生存期間の原因である場合もある。

【0138】

ＧＶＨＤは、主にドナーＴ細胞によって媒介され得、ドナーＴ細胞はレシピエント抗原を認識すると炎症応答を誘発し得る。対象に移植するための細胞集団のＴ細胞枯渇（ＴＣＤ）は、急性および／または慢性ＧＶＨＤの可能性を低下させ得る。Ｔ細胞は、レクチン等のタンパク質リガンドへのＴ細胞の物理吸着、Ｔ細胞特異的抗体による免疫枯渇、および免疫親和性技法（例えば、免疫吸着カラムにおけるＴ細胞もしくはリンパ球特異的抗体の使用、磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）、または蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ））を含むがこれらに限定されない方法を使用して枯渇され得る。ドナー移植片へのＴＣＤ技法の適用は、例えば、Ｔ細胞の１０分の１～１０^５分の１への枯渇、およびＧＶＨＤの発生率の低下をもたらし得る。しかし、ＴＣＤは、Ｔ細胞の欠如によって移植片対腫瘍反応（ＧＶＴ）の免疫応答が低下する可能性があるため、がん再発率の増加ももたらす場合がある。さらに、ＴＣＤは、免疫回復の障害、および感染症への感受性の増加をもたらし得る。

【0139】

ＧＶＴとＧＶＨＤはいずれも、通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）によって大いに媒介され、Ｔ細胞受容体による同種抗原（ＧＶＴに関しては腫瘍抗原、ＧＶＨＤに関しては非腫瘍レシピエント抗原）の認識の際に免疫応答を開始する場合がある。Ｔｃｏｎは、例えば、ＧＶＴ、ＧＶＨＤ、またはこれらの組合せの原因となる可能性がある。一部の実施形態では、Ｔｒｅｇ投与後のＴｃｏｎの投与は、ＧＶＴ免疫を増強する可能性がある、および／または感染症への感受性を低下させる可能性がある。

【0140】

Ｔｃｏｎは、広義には、すべてのＣＤ３＋ Ｔ細胞、ＣＤ３およびＣＤ４を発現する細胞、またはＣＤ３およびＣＤ８を発現する細胞、中レベルから高レベルのＣＤ１２７を発現する細胞、ＣＤ３および中程度から高レベルのＣＤ１２７を発現する細胞、ＣＤ３を発現する細胞、中程度から高レベルのＣＤ１２７を発現する細胞、ならびにＣＤ４またはＣＤ８を発現する細胞を指し得る。一部の実施形態では、Ｔｃｏｎは、Ｖα２４Ｊα１８ ＴＣＲを発現しない。Ｔｃｏｎおよび調節性Ｔ細胞（「Ｔｒｅｇ」）は、相互に排他的ではない細胞集団である可能性がある。一部の実施形態では、ＴｃｏｎおよびＴｒｅｇは、相互に排他的な細胞集団である。

【0141】

調節性Ｔ細胞（「Ｔｒｅｇ」）は、免疫系の活性化を負に調節し（例えば、抑制し）、それによって免疫寛容を促進するＴ細胞の特殊な下位集団である。理論に拘束されることを望まないが、Ｔｒｅｇについて濃縮された本開示の細胞集団は、例えば、移植レシピエント対象におけるＧＶＨＤの発生率および／もしくは重症度を低下させる、ならびに／または移植レシピエントにおける免疫再構成を改善することによってポジティブな臨床結果に寄与する。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞集団を、少なくともＨＳＰＣを含むＣＤ４５＋細胞の集団と共に投与することによって、例えば、移植片対腫瘍反応（ＧＶＴ）の保持ならびにＧＶＨＤの発生率および／または重症度の低下が促進され得る。理論に拘束されることを望まないが、例えば、代替の造血幹細胞移植（ＨＣＴ）方法、すなわち、本明細書で開示および／または特許請求された組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キット、および／または方法とは別個の方法に比べて、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団を投与することによりＧＶＨＤを防止することができ、少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団を投与することによりＧＶＴ効果を促進することができる。一部の実施形態では、代替のＨＣＴ方法、すなわち、本明細書で開示および／または特許請求された組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キット、および／または方法とは別個の方法に比べて、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団を投与することによりＧＶＨＤを発症するリスクを低下させ、少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団を投与することによりＧＶＴ効果を促進する。

【0142】

本明細書で使用される場合、代替の組成物は、本明細書で開示されているおよび／または特許請求の範囲に記載されている１つまたは複数の細胞集団および／または予防剤を欠く。例として、代替の組成物は、ＨＳＰＣを含む細胞集団、Ｔｒｅｇを含む細胞集団、Ｔｃｏｎを含む細胞集団、および予防剤のうちの１つまたは複数を欠く。一部の実施形態では、代替の組成物または処置レジメンは、本開示の組成物または処置レジメンと比較して、追加の細胞集団または薬剤、例えば、追加のまたは異なるＧＶＨＤ予防剤を含む。

【0143】

いくつかのＴｒｅｇのサブセット、例えば、ＴＣＲαβ＋ ＣＤ４＋調節性Ｔ細胞が存在し、これは、天然の調節性Ｔ細胞（ｎＴｒｅｇ）および誘導型調節性Ｔ細胞（ｉＴｒｅｇ）を含む。ｎＴｒｅｇは、胸腺で生成され、自己抗原特異的リンパ球の長寿命系統として末梢に送達されるＴ細胞である可能性がある。ｉＴｒｅｇは、循環リンパ球から動員され、末梢での特定条件の刺激下で調節性を獲得することができる。ｎＴｒｅｇおよびｉＴｒｅｇはＣＤ４＋ＣＤ２５＋であり、いずれも、用量依存的にＣＤ４＋ＣＤ２５－ Ｔ細胞の増殖を阻害し得る。一部の実施形態では、Ｔｒｅｇは、アネルギー性であり、ＴＣＲ刺激を受けても増殖しない。ＣＤ４およびＣＤ２５に対して正であることに加え、Ｔｒｅｇは、転写因子ＦＯＸＰ３という細胞内マーカーに対して正である可能性がある。Ｔｒｅｇは、様々なマーカー発現プロファイルに基づいて同定または選択され得る。Ｔｒｅｇを選択するために使用され得るマーカー発現プロファイルの非限定的な例には、（１）ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ、（２）ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、（３）ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、（５）ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍ、（６）ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍ ＦＯＸＰ３＋、（７）ＣＤ３＋ＦＯＸＰ３＋、（８）ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、（９）ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、（１０）ＣＤ３＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、（１１）ＣＤ３＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ、（１２）ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、（１３）ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍＦＯＸＰ３＋、（１４）ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、（１５）ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、（１６）ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、および（１７）ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍが含まれる。

【0144】

ある特定の発現プロファイルに基づく選択、例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍに基づく選択は、細胞外マーカーに基づき、細胞透過を必要とせず実現され得る。

【0145】

Ｔｒｅｇを含む細胞集団は、例えば、移植拒絶の発生率を低下させるか、ＧＶＨＤの発生率および／もしくは重症度を低下させるか、造血再構成を促進するか、免疫再構成を促進するか、混合キメラ化を促進するか、またはこれらの組合せを実現できる。

【0146】

本開示の細胞集団は、インバリアントナチュラルキラーＴ細胞（ｉＮＫＴ）を含み得る。ｉＮＫＴは、ヒトにおいてＶα２４Ｊα１８ ＴＣＲα鎖のものを含む高度に保存されたαβ－Ｔ細胞受容体を発現するＣＤ１ｄ限定ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞のサブクラスである（本明細書において「Ｖα２４Ｊα１８＋」と称される）。ｉＮＫＴ細胞は、α－ガラクトシルセラミド（ＧａｌＣｅｒ）、ＰＢＳ－５７、ＰＢＳ－４４または他の天然もしくは合成の糖脂質を負荷したようなＣＤ１ｄ多量体と結合することによって同定され得る。別の同定方法は、Ｖα２４Ｊα１８領域を特異的に認識する抗体または抗体の組合せである。例としては、Ｖα２４Ｊα１８ ＴＣＲの固有の領域に特異的に結合するＶα２４抗体、Ｊα１８抗体、またはモノクローナル抗体クローン６Ｂ１１が挙げられ、ｉＮＫＴ細胞を同定するために使用することができる。ｉＮＫＴは、ＣＤ３＋Ｖα２４Ｊα１８＋であってもよい。

【0147】

一部の実施形態では、ｉＮＫＴは、生着を促進する、ＧＶＴを促進する、ＧＶＨＤの発生率および／もしくは重症度を低下させる、がん再発への感受性を低下させる、感染症への感受性を低下させる、またはこれらの組合せを実現することができる。一部の実施形態では、ｉＮＫＴは、Ｔｒｅｇの活性を促進する。一部の実施形態では、ｉＮＫＴは、ＨＳＰＣの活性を促進する。

【0148】

本開示の細胞集団は、メモリーＴ細胞（Ｔｍｅｍ）を含み得る。Ｔｍｅｍは、例えば、表現型マーカーＣＤ４５ＲＯ、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ９５、およびＩＬ－２Ｒβ、または表現型マーカーＣＤ４５ＲＯ、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ３、ＣＤ８、ＣＤ９５、およびＩＬ－２Ｒβを発現する抗原経験Ｔ細胞を指し得る。Ｔｍｅｍは免疫を付与し、不活性状態で長期間存続することが可能である。Ｔｍｅｍは、抗原が再負荷されたら、迅速にエフェクター機能を獲得することができる。Ｔｍｅｍの集団は、サブクラスであるセントラルメモリーＴ細胞とエフェクターメモリーＴ細胞の任意の組合せを含み得る。一部の実施形態では、Ｔｍｅｍは、ＣＤ３＋ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ４５ＲＯ＋である。様々な方法では、ＨＣＴを受ける対象に投与されたＴｍｅｍは、例えば、ＧＶＴを促進する、ＧＶＨＤを低減する、がん再発への感受性を低下させる、感染症への感受性を低下させる、またはこれらの組合せを実現することができる。
Ａ．細胞の獲得および処理

【0149】

一部の実施形態では、少なくとも１つの動員された末梢血提供がドナーから収集されるか、または最大２つの動員された末梢血提供がドナーから収集される。

【0150】

実施形態では、動員された末梢血提供の少なくとも１つが、ＣＤ３４＋細胞およびＴｒｅｇを濃縮するために処理および選別される。一部の実施形態では、動員された末梢血提供の１つもしくは複数の処理および選別時間は約３５時間未満である、動員された末梢血提供の１つもしくは複数の処理および選別時間は約３０時間未満である、動員された末梢血提供の１つもしくは複数の処理および選別時間は約２５時間未満である、動員された末梢血提供の１つもしくは複数の処理および選別時間は最大約３５時間である、ならびに／または動員された末梢血提供の１つもしくは複数の処理および選別時間は最大約２５時間である。

【0151】

様々な実施形態では、動員された末梢血提供のうちの１つまたは複数は、１つまたは複数の免疫分離粒子（ＩＳＰ）を使用して処理および選別され、例えば、ＩＳＰは、鉄含有粒子にそれぞれコンジュゲートした抗体であり得る免疫磁性分離粒子等の親和性試薬を含む。一部の実施形態では、親和性試薬は、ＨＳＰＣの１つまたは複数のＣＤ３４受容体に結合する複数のＣＤ３４試薬（例えば、抗ＣＤ３４抗体）を含む。

【0152】

一部の事例では、複数のＩＳＰの少なくとも一部をＨＳＰＣ細胞集団のＨＳＰＣのＣＤ３４＋受容体に結合させる；必要に応じて、ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数は、約２０，０００未満であり、ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数は、約１０，０００に等しいかもしくはそれ未満である、および／またはＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数は、約１０００～約２０，０００である。

【0153】

一部の実施形態では、ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数は、約１，５００～約２０，０００であってもよい。一部の実施形態では、ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数は、少なくとも約１，５００であってもよい。一部の実施形態では、ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数は、最大約２０，０００であってもよい。一部の実施形態では、ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数は、約１，５００～約２，０００、約１，５００～約５，０００、約１，５００～約６，０００、約１，５００～約１０，０００、約１，５００～約１２，０００、約１，５００～約１５，０００、約１，５００～約２０，０００、約２，０００～約５，０００、約２，０００～約６，０００、約２，０００～約１０，０００、約２，０００～約１２，０００、約２，０００～約１５，０００、約２，０００～約２０，０００、約５，０００～約６，０００、約５，０００～約１０，０００、約５，０００～約１２，０００、約５，０００～約１５，０００、約５，０００～約２０，０００、約６，０００～約１０，０００、約６，０００～約１２，０００、約６，０００～約１５，０００、約６，０００～約２０，０００、約１０，０００～約１２，０００、約１０，０００～約１５，０００、約１０，０００～約２０，０００、約１２，０００～約１５，０００、約１２，０００～約２０，０００、または約１５，０００～約２０，０００であってもよい。一部の実施形態では、ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数は、約１，５００、約２，０００、約５，０００、約６，０００、約１０，０００、約１２，０００、約１５，０００、または約２０，０００であってもよい。一部の実施形態では、ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数は、少なくとも１，５００、２，０００、５，０００、６，０００、１０，０００、１２，０００、１５，０００、または２０，０００であってもよい。一部の実施形態では、ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数は、最大１，５００、２，０００、５，０００、６，０００、１０，０００、１２，０００、１５，０００、または２０，０００であってもよい。

【0154】

一部の事例では、複数のＩＳＰの少なくとも一部をＴｒｅｇ細胞集団の細胞のＣＤ２５＋受容体に結合させる；必要に応じて、Ｔｒｅｇ集団におけるＴ－ｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、約４０００に等しいかもしくはそれ未満であり、またはＴｒｅｇ集団におけるＴ－ｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、約１５００～約２５００である。一部の事例では、複数のＩＳＰの少なくとも一部を異種細胞集団の細胞のＣＤ３＋受容体に結合させる；必要に応じて、Ｔと異種の集団における細胞当たりのＩＳＰの平均数は、約４，０００未満である。

【0155】

一部の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞集団におけるＴｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、約５００～約４，０００であってもよい。一部の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞集団におけるＴｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、少なくとも約５００であってもよい。一部の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞集団におけるＴｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、最大約４，０００であってもよい。一部の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞集団におけるＴｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、約５００～約１，０００、約５００～約１，５００、約５００～約２，０００、約５００～約２，５００、約５００～約３，０００、約５００～約４，０００、約１，０００～約１，５００、約１，０００～約２，０００、約１，０００～約２，５００、約１，０００～約３，０００、約１，０００～約４，０００、約１，５００～約２，０００、約１，５００～約２，５００、約１，５００～約３，０００、約１，５００～約４，０００、約２，０００～約２，５００、約２，０００～約３，０００、約２，０００～約４，０００、約２，５００～約３，０００、約２，５００～約４，０００、または約３，０００～約４，０００であってもよい。一部の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞集団におけるＴｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、約５００、約１，０００、約１，５００、約２，０００、約２，５００、約３，０００、または約４，０００であってもよい。一部の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞集団におけるＴｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、少なくとも５００、１，０００、１，５００、２，０００、２，５００、３，０００、または４，０００であってもよい。一部の実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞集団におけるＴｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、最大５００、１，０００、１，５００、２，０００、２，５００、３，０００、または４，０００であってもよい。

【0156】

一部の実施形態では、Ｔｃｏｎ細胞集団におけるＴｃｏｎ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、約１００～約１，０００であってもよい。一部の実施形態では、Ｔｃｏｎ細胞集団におけるＴｃｏｎ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、少なくとも約１００であってもよい。一部の実施形態では、Ｔｃｏｎ細胞集団におけるＴｃｏｎ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、最大約１，０００であってもよい。一部の実施形態では、Ｔｃｏｎ細胞集団におけるＴｃｏｎ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、約１００～約２００、約１００～約５００、約１００～約１，０００、約２００～約５００、約２００～約１，０００、または約５００～約１，０００であってもよい。一部の実施形態では、Ｔｃｏｎ細胞集団におけるＴｃｏｎ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、約１００、約２００、約５００、または約１，０００であってもよい。一部の実施形態では、Ｔｃｏｎ細胞集団におけるＴｃｏｎ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、少なくとも１００、２００、５００、または１，０００であってもよい。一部の実施形態では、Ｔｃｏｎ細胞集団におけるＴｃｏｎ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、最大１００、２００、５００、または１，０００であってもよい。

【0157】

様々な実施形態では、動員された末梢血提供のうちの細胞は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団が最大約１０％の顆粒細胞を含むように選別される。一部の事例では、動員された末梢血提供のうちの細胞は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団が最大約７％の顆粒細胞を含むように選別される。

【0158】

一部の実施形態では、動員されたドナー末梢血提供のうちの細胞は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団が最大約４％の単球を含むように選別される。一部の事例では、動員されたドナー末梢血提供のうちの細胞は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団が少なくとも約０．１％の単球を含むように選別される。

【0159】

実施形態では、動員されたドナー末梢血提供のうちの細胞は、Ｔｒｅｇについて濃縮された集団が最大約１０％のＣＤ２５細胞を含むように選別される。

【0160】

一部の実施形態では、本開示の細胞集団は、全血から得られる。本開示の細胞集団は、末梢血アフェレーシス産物、例えば、ＧＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、モゾビル、およびこれらの組合せのドナーへの投与によって動員された、動員された末梢血アフェレーシス産物等から得ることができる。本開示の細胞集団は、少なくとも１つのアフェレーシス産物、２つのアフェレーシス産物、３つのアフェレーシス産物、４つのアフェレーシス産物、５つのアフェレーシス産物、６つのアフェレーシス産物、またはそれより多くのアフェレーシス産物から得ることができる。一部の実施形態では、本開示の細胞集団は、１つのアフェレーシス産物から得られる。一部の実施形態では、本開示の細胞集団は、２つのアフェレーシス産物から得られる。一部の実施形態では、本開示の細胞集団は、１名のドナーからのアフェレーシス産物および少なくとも第２のドナーからのアフェレーシス産物から得られる。

【0161】

一部の実施形態では、本開示の細胞集団は、骨髄から得られる。

【0162】

一部の実施形態では、本開示の細胞集団は、臍帯血から得られる。

【0163】

本開示の細胞集団は、細胞の集団、例えば、末梢血または末梢血アフェレーシス産物からの選択によって純化することができる。細胞集団の選択方法は、目的の細胞集団の正または負の選択に関与する方法を含み得る。細胞集団の選択方法は、抗体、全長抗体、抗体の断片、天然に存在する抗体、合成抗体、遺伝子操作された抗体、完全長アフィボディ、アフィボディの断片、完全長アフィリン、アフィリンの断片、完全長アンチカリン、アンチカリンの断片、完全長アビマー、アビマーの断片、完全長ＤＡＲＰｉｎ、ＤＡＲＰｉｎの断片、完全長フィノマー、フィノマーの断片、完全長ｋｕｎｉｔｚドメインペプチド、ｋｕｎｉｔｚドメインペプチドの断片、完全長モノボディ、モノボディの断片、ペプチド、またはポリアミノ酸を含むがこれらに限定されない親和性試薬を含み得る。一部の実施形態では、親和性試薬は、検出試薬および／または精製試薬に直接コンジュゲートされている。一部の事例では、検出試薬と精製試薬は同じである。一部の事例では、検出試薬と精製試薬は異なっている。例えば、検出試薬および／または精製試薬は、蛍光、磁性等である。一部の事例では、検出試薬および／または精製試薬は、カラム精製のための磁気粒子である。例えば、磁気カラム精製は、Ｍｉｌｔｅｎｙｉシステム（ＣｌｉｎｉＭＡＣ）のカラム、抗体、緩衝剤、調製材料および試薬を使用して実施することができる。

【0164】

様々な実施形態では、細胞集団の少なくとも１つは、細胞集団の細胞の受容体に結合した複数の免疫分離粒子（ＩＳＰ）を有する。一部の事例では、複数のＩＳＰは免疫磁性分離粒子である。一部の実施形態では、複数のＩＳＰは、鉄含有粒子にコンジュゲートした抗体を含む。一部の事例では、複数のＩＳＰの少なくとも一部をＨＳＰＣ細胞集団のＨＳＰＣのＣＤ３４＋受容体に結合させる；必要に応じて、ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数は、約６，０００未満であり、ＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数は、約３，０００に等しいかもしくはそれ未満である、および／またはＨＳＰＣ細胞集団におけるＨＳＰＣ当たりのＩＳＰの平均数は、約１７００～約３，０００である。一部の事例では、複数のＩＳＰの少なくとも一部をＴｒｅｇ細胞集団の細胞のＣＤ２５＋受容体に結合させる；必要に応じて、Ｔｒｅｇ集団におけるＴ－ｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、約１７００に等しいかもしくはそれ未満であり、またはＴｒｅｇ集団におけるＴ－ｒｅｇ細胞当たりのＩＳＰの平均数は、約１４００～約１７００である。一部の事例では、複数のＩＳＰの少なくとも一部を異種細胞集団の細胞のＣＤ３＋受容体に結合させる；必要に応じて、Ｔと異種の集団における細胞当たりのＩＳＰの平均数は、約１，０００未満である。

【0165】

親和性試薬は、抗体またはその断片もしくは誘導体の結合特異性を利用する免疫親和性試薬を含み、目的の細胞集団を正または負に選択することができる。特異的抗体およびマイクロビーズを含む磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）等の細胞集団に対する選択方法は、親和性剤およびカラムを含み得る。細胞集団に対する選択方法は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を含んでもよく、細胞集団は、１つまたは複数の蛍光コンジュゲート抗体による染色プロファイルに基づいて選別される。細胞集団に対する選択方法は、物理的吸着、例えば、Ｔ細胞のレクチン等のタンパク質リガンドへの物理的吸着を含み得る。

【0166】

ＨＳＰＣは、骨髄または末梢血から回収することによって得ることができる。骨髄は、ドナーが局所または全身麻酔下にある間に、後腸骨稜または前腸骨稜から吸引することができる。ＨＳＰＣは、末梢血から回収することによって、例えば、末梢血アフェレーシスによって得ることができる。回収された幹細胞数は、動員剤、すなわち、骨髄から末梢血に幹細胞を動員する薬剤を用いてドナーを処置することによって増加され得る。動員剤の非限定的な例としては、顆粒細胞コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒細胞マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、モゾビル、およびこれらの組合せが挙げられる。幹細胞を末梢血中に動員するための技法は、ドナーに、例えば、１０～４０μ／ｋｇ／日の動員剤を投与することを含み得る。動員剤は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回用量でドナーに投与され得る。アフェレーシス産物は、例えば、動員剤投与の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６、２８、または３０時間後にドナーから単離され得る。

【0167】

本開示のＣＤ４５＋細胞の集団は、ＨＳＰＣを含み得る。ＨＳＰＣは、ＣＤ３４の発現に基づいて選択することができる。例えば、本開示のＨＳＰＣは、磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）または蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）システムの一部として、抗ＣＤ３４抗体を使用して選択することができる。

【0168】

ＣＤ４５＋細胞の集団におけるＨＳＰＣの数は、例えば、フローサイトメトリーによってＣＤ３４＋細胞を定量化することによって決定することができる。一部の実施形態では、用量計算は、細胞生存率の測定値、例えば、ヨウ化プロピジウムもしくは７－ＡＡＤを用いるフローサイトメトリーによって、またはトリパンブルー排除によって決定される生存率という尺度に基づいて調整される。

【0169】

本開示の細胞集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮することができる。Ｔｒｅｇは、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２５、ＣＤ１２７、ＦＯＸＰ３、およびこれらの組合せを含むマーカーの発現に基づいて選択することができる。

【0170】

Ｔｒｅｇは、磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）を使用して選択することができる。Ｔｒｅｇは、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を使用して選択することができる。Ｔｒｅｇは、複数の手順、例えば、複数のＭＡＣＳ選択、複数のＦＡＣＳ選択、またはＭＡＣＳ選択とＦＡＣＳ選択の組合せを使用して選択することができる。例えば、第１の選択はＣＤ２５の発現について実施され、例えば、ＭＡＣＳにより造血細胞試料からＣＤ２５＋細胞を単離してもよい。第２の選択は、ＣＤ２５＋細胞を、ＣＤ４およびＣＤ１２７に特異的な抗体と接触させることによって実施されてもよく、ここで、ＦＡＣＳを使用して、ＣＤ４＋ＣＤ１２７ｄｉｍである細胞を単離する。

【0171】

Ｔｒｅｇは、全血から単離され得る。Ｔｒｅｇは、末梢血アフェレーシス産物から単離され得る。Ｔｒｅｇは、１つまたは複数の他の細胞型から前もって濃縮されたおよび／または枯渇させた細胞集団から単離され得、例えば、ＣＤ３４＋細胞を枯渇させた細胞集団から単離され得る。一部の実施形態では、Ｔｒｅｇは、ＣＤ３４＋ＭＡＣＳ選択のフロースルー画分から単離される。

【0172】

細胞集団におけるＴｒｅｇの数は、例えば、フローサイトメトリーによって決定することができ、ここで、Ｔｒｅｇは、例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍまたはＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋として同定することができる。用量計算は、細胞生存率の測定値、例えば、ヨウ化プロピジウムもしくは７－ＡＡＤを用いるフローサイトメトリーによって、またはトリパンブルー排除によって決定される生存率という尺度に基づいて調整することができる。

【0173】

ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、Ｔｃｏｎの集団を含んでもよい。少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、末梢血を起源とし得る。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、末梢血アフェレーシス産物を供給源とし得る。

【0174】

一部の実施形態では、選択ステップは実行されず、少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、末梢血またはアフェレーシス産物のアリコートを直接供給源とする。一部の実施形態では、細胞の集団は、例えば、ＭＡＣＳ、ＦＡＣＳ、またはこれらの組合せを使用し、様々なマーカーの発現に基づいて選別することによって、Ｔｃｏｎについて濃縮することができる。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、ＣＤ３＋細胞について選別することによって濃縮することができる。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、ＣＤ４＋細胞およびＣＤ８＋細胞について選別することによって濃縮することができる。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、負の選択によって濃縮することができ、ここで、非Ｔｃｏｎ細胞は、例えば、ＣＤ３４、ＣＤ１９、ＣＤ２５、またはこれらの組合せを発現する細胞をＭＡＣＳによって枯渇させることによって除去される。

【0175】

ＣＤ４５＋細胞の第２の集団に存在するＴｃｏｎの数は、例えば、フローサイトメトリーによってＣＤ３＋細胞を定量化することによって定量化することができる。アリコートにおけるＣＤ３＋細胞の数を決定し、適切な用量のＣＤ３細胞を含む体積をレシピエントに投与することができる。用量計算は、細胞生存率、例えば、ヨウ化プロピジウムもしくは７－ＡＡＤを用いるフローサイトメトリーによって、またはトリパンブルー排除によって決定される生存率という尺度に基づいて調整することができる。

【0176】

本開示のアフェレーシス産物は、２つの部分、すなわち、少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団をもたらすために使用される一方の部分ならびに少なくともＨＳＰＣを含むＣＤ４５＋細胞の集団およびＴｒｅｇについて濃縮された細胞集団を単離および精製するための他方の部分に分割することができる。代替の実施形態では、ＣＤ３４＋細胞はアフェレーシス産物から単離および精製され、ＣＤ３４陰性細胞画分を作成し、そこから、次いで、Ｔｒｅｇ細胞が単離され、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞集団をもたらすのを補助する。

【0177】

本開示の細胞集団は、ｉＮＫＴの集団を含み得る。ｉＮＫＴの集団は、末梢血を供給源とし得る。ｉＮＫＴの集団は、末梢血アフェレーシス産物を供給源とし得る。

【0178】

細胞の集団は、例えば、ＭＡＣＳ、ＦＡＣＳ、またはこれらの組合せを使用し、様々なマーカーの発現に基づいて選別することによって、ｉＮＫＴについて濃縮することができる。ｉＮＫＴの集団は、例えば、ＣＤ３＋Ｖα２４Ｊα１８＋細胞について選別することによって濃縮することができる。

【0179】

集団に存在するｉＮＫＴの数は、例えば、フローサイトメトリーによってＣＤ３＋Ｖα２４Ｊα１８＋細胞を定量化することによって定量化することができる。アリコートにおけるＣＤ３＋Ｖα２４Ｊα１８＋細胞の数を決定し、適切な用量のｉＮＫＴを含む体積をレシピエントに投与することができる。一部の実施形態では、用量計算は、細胞生存率の測定値、例えば、ヨウ化プロピジウムもしくは７－ＡＡＤを用いるフローサイトメトリー、またはトリパンブルー排除によって決定される生存率という尺度に基づいて調整される。

【0180】

本開示の細胞集団は、Ｔｍｅｍの集団を含み得る。Ｔｍｅｍの集団は、末梢血を供給源とし得る。Ｔｍｅｍの集団は、末梢血アフェレーシス産物を供給源とし得る。

【0181】

細胞の集団は、例えば、ＭＡＣＳ、ＦＡＣＳ、またはこれらの組合せを使用し、様々なマーカーの発現に基づいて選別することによって、Ｔｍｅｍについて濃縮することができる。Ｔｍｅｍの集団は、例えば、ＣＤ３＋ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ４５ＲＯ＋細胞について選別することによって濃縮することができる。

【0182】

集団に存在するＴｍｅｍの数は、例えば、フローサイトメトリーによってＣＤ３＋ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ４５ＲＯ＋細胞を定量化することによって定量化することができる。アリコートにおけるＣＤ３＋ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ４５ＲＯ＋細胞の数を決定し、適切な用量のＴｍｅｍを含む体積をレシピエントに投与することができる。用量計算は、細胞生存率の測定値、例えば、ヨウ化プロピジウムもしくは７－ＡＡＤを用いるフローサイトメトリー、またはトリパンブルー排除によって決定される生存率という尺度に基づいて調整することができる。

【0183】

本開示の細胞集団または本開示の細胞集団は、単離後、または凍結保存およびその後の解凍後に、新たに投与され得る。

【0184】

ドナーから新たに単離された細胞（「新鮮細胞」）は、レシピエント対象に投与することができる。新鮮細胞は、緩衝剤、例えば、０．５％のヒト血清アルブミンを含むＣｌｉｎｉＭＡＣＳ ＰＢＳ－ＥＤＴＡ緩衝剤、または２％のヒト血清アルブミンを補充したｐＨ７．４のＰｌａｓｍａ－Ｌｙｔｅ－Ａ中で保存され得る。新鮮細胞は、低温（例えば、２～８℃）で、凍結保存／凍結されることなく保存され得る。

【0185】

細胞の新鮮集団をドナーから獲得した後に、新鮮細胞は、対象への投与前に、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１３時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１７時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約１９時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２１時間、少なくとも約２２時間、少なくとも約２３時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約２５時間、少なくとも約２６時間、少なくとも約２７時間、少なくとも約２８時間、少なくとも約２９時間、少なくとも約３０時間、少なくとも約３１時間、少なくとも約３２時間、少なくとも約３３時間、少なくとも約３４時間、少なくとも約３５時間、少なくとも約３６時間、少なくとも約３７時間、少なくとも約３８時間、少なくとも約３９時間、少なくとも約４０時間、少なくとも約４４時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約５０時間、少なくとも約５５時間、少なくとも約６０時間、少なくとも約６１時間、少なくとも約６２時間、少なくとも約６５時間、少なくとも約７０時間、少なくとも約７２時間、少なくとも約８０時間、少なくとも約９０時間、少なくとも約９６時間、少なくとも約１２０時間、少なくとも約１５０時間、少なくとも約２００時間、少なくとも約３００時間、またはそれより長い時間保存され得る。

【0186】

細胞の新鮮集団をドナーから獲得した後に、新鮮細胞は、対象への投与前に、最大約１時間、最大約２時間、最大約３時間、最大約４時間、最大約５時間、最大約６時間、最大約７時間、最大約８時間、最大約９時間、最大約１０時間、最大約１２時間、最大約１４時間、最大約１６時間、最大約１８時間、最大約２０、最大２２時間、最大約２４時間、最大約３０時間、最大約３６時間、最大約４０時間、最大約４８時間、最大約６０時間、最大約７０時間、最大約７２時間、最大約８０時間、最大約９０時間、最大約９６時間、最大約１２０時間、最大約１５０時間、最大約２００時間、または最大約３００時間保存され得る。

【0187】

本開示の細胞は凍結保存され得る。一部の実施形態では、凍結保存は、本明細書に開示された方法にとって有益である可能性がある。例えば、その後の解凍および対象への投与の前に、少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団を凍結保存することによって、ＧＶＨＤが低減され得る。

【0188】

追加の態様は、移植の最大約１００日後までステージ２またはそれより高い移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）応答を誘発することなく通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）集団をヒト対象に移植する方法を提供する。方法は：（ｉ）通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団を含む溶液剤を投与するステップと；（ｉｉ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を含む溶液剤を投与するステップとを含む。この方法では、Ｔｃｏｎの集団は、少なくとも約４時間凍結保存されており、Ｔｃｏｎの集団を含む溶液剤およびＴｒｅｇの集団を含む溶液剤は、溶液剤１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む。

【0189】

凍結保存は、保存剤（例えば、ＤＭＳＯ）を添加し、コントロールレートフリーザー内で細胞を徐々に冷却して、氷晶形成により得られる浸透圧による細胞傷害を防ぐことを含み得る。凍結保存は、市販の凍結保存試薬および材料、例えば、ＣｒｙｏｂａｇｓおよびＣｒｙｏＳｔｏｒ（登録商標）ＣＳ１０を含み得る。

【0190】

凍結保存細胞は、低温で数時間～数年の範囲の期間保存することができる。凍結保存細胞は、超低温、例えば、－５０℃、－６０℃、－７０℃、－８０℃、－９０℃、－１００℃、－１１０℃、－１２０℃、－１３０℃、－１４０℃、－１５０℃、－１６０℃、－１７０℃、－１８０℃、－１９０℃、－１９６℃、またはそれより低い温度で保存することができる。凍結保存細胞は、液体窒素を含む保存デバイス内で保存することができる。

【0191】

細胞は、本開示の方法におけるある特定のステップの前後、例えば、選別ステップの前後、特定の細胞型の細胞生存率または濃度を決定する等の特徴付けステップの前後に凍結保存され得る。

【0192】

一部の実施形態では、全血は凍結保存され得る。全血は、選別または特徴付けなしに凍結保存され得る。全血は、選別後であるが特徴付けなしに凍結保存され得る。全血は、特徴付け後であるが選別なしに凍結保存され得る。全血は、特徴付けおよび選別後に凍結保存され得る。全血は、本開示の細胞型を定量化した後に凍結保存され得る。全血は、通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ、例えば、ＣＤ３＋細胞）を定量化した後に凍結保存され得る。全血は、本開示の全細胞または細胞集団（例えば、通常型Ｔ細胞）の生存率を定量化した後に凍結保存され得る。

【0193】

本開示の末梢血アフェレーシス産物は凍結保存され得る。末梢血アフェレーシス産物は、選別または特徴付けなしに凍結保存され得る。末梢血アフェレーシス産物は、選別後であるが特徴付けなしに凍結保存され得る。末梢血アフェレーシス産物は、特徴付け後であるが選別なしに凍結保存され得る。末梢血アフェレーシス産物は、特徴付けおよび選別後に凍結保存され得る。末梢血アフェレーシス産物は、本開示の細胞型を定量化した後に凍結保存され得る。末梢血アフェレーシス産物は、通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ、例えば、ＣＤ３＋細胞）を定量化した後に凍結保存され得る。末梢血アフェレーシス産物は、本開示の全細胞または細胞集団（例えば、通常型Ｔ細胞）の生存率を定量化した後に凍結保存され得る。

【0194】

別の細胞集団から選別または選択された細胞集団は、凍結保存されてもよく、例えば、ＣＤ４５＋細胞、ＨＳＰＣ、Ｔｒｅｇ、Ｔｃｏｎ、ｉＮＫＴ、またはＴｍｅｍの集団は凍結保存され得る。

【0195】

本開示の細胞集団は、任意の時間凍結保存され得る。本開示の細胞は、解凍および対象への投与前に、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約３０時間、少なくとも約３６時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約５０時間、少なくとも約５５時間、少なくとも約６０時間、少なくとも約６１時間、少なくとも約６２時間、少なくとも約６５時間、少なくとも約７０時間、少なくとも約７２時間、少なくとも約８０時間、少なくとも約９０時間、少なくとも約９６時間、少なくとも約１２０時間、少なくとも約１５０時間、少なくとも約２００時間、少なくとも約３００時間、またはそれより長い時間凍結保存されてもよい。

【0196】

一部の実施形態では、本開示の細胞集団は、解凍および対象への投与前に、最大約１時間、最大約２時間、最大約３時間、最大約４時間、最大約５時間、最大約６時間、最大約７時間、最大約８時間、最大約９時間、最大約１０時間、最大約１１時間、最大約１２時間、最大約１４時間、最大約１６時間、最大約１８時間、最大約２０時間、最大約２２時間、最大約２４時間、最大約３０時間、最大約３６時間、最大約４８時間、最大約５０時間、最大約５５時間、最大約６０時間、最大約６１時間、最大約６２時間、最大約６５時間、最大約７０時間、最大約７２時間、最大約８０時間、最大約９０時間、最大約９６時間、最大約１２０時間、最大約１５０時間、最大約２００時間、または最大約３００時間凍結保存される。

【0197】

一部の実施形態では、本開示の細胞集団は、解凍および対象への投与前に、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約１０日、少なくとも約１４日、少なくとも約２１日、少なくとも約２８日、少なくとも約５０日、少なくとも約６０日、または少なくとも約９６日、またはそれより多い日数の間凍結保存される。

【0198】

一部の実施形態では、本開示の細胞集団は、解凍および対象への投与前に、最大約１日、最大約２日、最大約３日、最大約４日、最大約５日、最大約６日、最大約７日、最大約１０日、最大約１４日、最大約２１日、最大約２８日、最大約５０日、最大約６０日、または最大約９６日の間凍結保存される。
Ｂ．ドナー

【0199】

実施形態では、各細胞集団は別々の細胞集団として提供され、単一のヒト血液ドナーに由来する。

【0200】

細胞集団は、例えば、細胞集団を受けることになる対象とのＨＬＡ適合の度合いを決定するために、それぞれＨＬＡ型で分けられた１名または複数名のドナーに由来する細胞を含み得る。

【0201】

ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）は、広義には主要組織適合複合体（ＭＨＣ）抗原とも称され、その細胞に抗原特異性を付与することができる細胞表面で発現されるタンパク質分子である可能性がある。ＨＬＡ／ＭＨＣ抗原は、免疫エフェクター細胞として造血幹細胞と同じ供給源に由来するものとして（「自己」）、または造血細胞とは別の供給源に由来するものとして（「非自己」）、Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞によって認識され得る標的分子である。ＨＬＡクラスＩ抗原（ヒトではＡ、Ｂ、およびＣ）は、大多数の細胞によって発現され得るが、ＨＬＡクラスＩＩ抗原（ヒトではＤＲ、ＤＰ、およびＤＱ）は、主に、プロフェッショナル抗原提示細胞で発現され得る。両方のＨＬＡクラスは、ＧＶＨＤに関与する可能性がある。

【0202】

ＨＬＡ抗原は、高度に多型な遺伝子によってコードされており、各ＨＬＡクラスＩおよびＩＩ遺伝子には一定範囲の対立遺伝子が存在する。対立遺伝子の産物は、αおよび／またはβドメインの１つまたは複数のアミノ酸が異なる場合がある。特定の抗体または核酸試薬のパネルを使用して、例えば、クラスＩおよびクラスＩＩ分子を発現する白血球を使用して、個体のＨＬＡハプロタイプを決定することができる。ＨＬＡ対立遺伝子は、様々なレベルで詳細に記述することができる。ほとんどの表記は、ＨＬＡ－および遺伝子座名で始まり、その後に、＊およびいくつかの（偶数の）数字が対立遺伝子を特定する。最初の２つの数字は、対立遺伝子の群を特定する場合がある。３つ目から４つ目の数字は、存在する場合、同義対立遺伝子を特定する場合がある。５つ目から６つ目の数字は、存在する場合、遺伝子のコードフレーム内の任意の同義変異を示す場合がある。７つ目および８つ目の数字は、存在する場合、コード領域外の変異を区別する場合がある。Ｌ、Ｎ、Ｑ、またはＳ等の文字は、対立遺伝子の表記の後に続き、それについて知られている発現レベルまたは他の非ゲノムデータを特定してもよい。よって、完全に記載された対立遺伝子は、ＨＬＡ－の接頭辞および遺伝子座の表記を除いて、最大９個の数字であってもよい。

【0203】

一方の親から受け継いだＨＬＡ対立遺伝子のセットはハプロタイプを形成する。ＨＬＡハプロタイプの一致とは、一方の染色体が、ドナーとレシピエントの間のＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、およびＨＬＡ－ＤＲで少なくとも適合しているドナー－レシピエント対を指し得る。ハプロタイプが一致する対は、他の対立遺伝子、例えば、他方の染色体上の他のＨＬＡ遺伝子、またはいずれかの染色体上のさらなる組織適合性遺伝子座では適合していても適合していなくてもよい。このようなドナーは、高頻度でファミリー内に存在する可能性があり、例えば、親は子とハプロタイプが一致する場合があり、兄弟のハプロタイプが一致する場合もある。

【0204】

細胞集団は、任意の数のＨＬＡ対立遺伝子においてＨＬＡ型で分けられたドナーに由来し得る。ドナーおよび対象は、ＨＬＡ適合であってもよく、例えば、型別のＨＬＡ対立遺伝子のすべてで適合していてもよい。ドナーおよび対象は、ＨＬＡ不適合であってもよく、例えば、少なくとも１つのＨＬＡ抗原は、ドナーとレシピエントの間で不適合であってもよい。

【0205】

一部の実施形態では、ドナーおよび対象は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、およびＨＬＡ－ＤＲ対立遺伝子からなる６つの対立遺伝子においてＨＬＡ型で分けられ得る。ドナーおよび対象は、例えば、対立遺伝子の３／６、４／６、５／６、または６／６において適合していてもよい。一部の実施形態では、ドナーおよび対象は、少なくとも５／６の対立遺伝子において適合している。一部の実施形態では、ドナーおよび対象は、６／６の対立遺伝子において適合している。

【0206】

一部の実施形態では、ドナーおよび対象は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、およびＨＬＡ－ＤＲ対立遺伝子（例えば、ＨＬＡ－ＤＲＢ１対立遺伝子）からなる８つの対立遺伝子においてＨＬＡ型で分けられ得る。ドナーおよび対象は、例えば、対立遺伝子の４／８、５／８、６／８、７／８、または８／８において適合していてもよい。一部の実施形態では、ドナーおよび対象は、少なくとも６／８の対立遺伝子において適合している。一部の実施形態では、ドナーおよび対象は、少なくとも７／８の対立遺伝子において適合している。一部の実施形態では、ドナーおよび対象は、８／８の対立遺伝子において適合している。

【0207】

一部の実施形態では、ドナーおよび対象は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、およびＨＬＡ－ＤＲ対立遺伝子（例えば、ＨＬＡ－ＤＲＢ１対立遺伝子）からなる１０個の対立遺伝子においてＨＬＡ型で分けられ得る。ドナーおよび対象は、例えば、対立遺伝子の５／１０、６／１０、７／１０、８／１０、９／１０、または１０／１０において適合していてもよい。一部の実施形態では、ドナーおよび対象は、少なくとも７／１０の対立遺伝子において適合している。一部の実施形態では、ドナーおよび対象は、少なくとも８／１０の対立遺伝子において適合している。一部の実施形態では、ドナーおよび対象は、少なくとも９／１０の対立遺伝子において適合している。一部の実施形態では、ドナーおよび対象は、１０／１０の対立遺伝子において適合している。

【0208】

細胞集団は、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、および－ＤＲＢ１、すなわち、ＤＮＡに基づく高解像度法を使用して型分けされたすべてに対して８／８適合である適合兄弟ドナーから生成することができる。細胞集団は、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、および－ＤＲＢ１、すなわち、ＤＮＡに基づく高解像度法を使用して型分けされたすべてに対して７／８適合である適合兄弟ドナーから生成することができる。細胞集団は、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、および－ＤＲＢ１、すなわち、ＤＮＡに基づく高解像度法を使用して型分けされたすべてに対して６／８適合である適合兄弟ドナーから生成することができる。細胞集団は、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、－ＤＱＢ１および－ＤＲＢ１、すなわち、ＤＮＡに基づく高解像度法を使用して型分けされたすべてに対して１０／１０適合である適合兄弟ドナーから生成することができる。細胞集団は、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、－ＤＱＢ１および－ＤＲＢ１、すなわち、ＤＮＡに基づく高解像度法を使用して型分けされたすべてに対して９／１０適合である適合兄弟ドナーから生成することができる。細胞集団は、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、－ＤＱＢ１および－ＤＲＢ１、すなわち、ＤＮＡに基づく高解像度法を使用して型分けされたすべてに対して８／１０適合である適合兄弟ドナーから生成することができる。細胞集団は、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、－ＤＱＢ１および－ＤＲＢ１、すなわち、ＤＮＡに基づく高解像度法を使用して型分けされたすべてに対して７／１０適合である適合兄弟ドナーから生成することができる。

【0209】

細胞集団は、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、および－ＤＲＢ１、すなわち、ＤＮＡに基づく高解像度法を使用して型分けされたすべてに対して８／８適合である適合非血縁ドナーから生成することができる。細胞集団は、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、および－ＤＲＢ１、すなわち、ＤＮＡに基づく高解像度法を使用して型分けされたすべてに対して７／８適合である適合非血縁ドナーから生成することができる。細胞集団は、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、および－ＤＲＢ１、すなわち、ＤＮＡに基づく高解像度法を使用して型分けされたすべてに対して６／８適合である適合非血縁ドナーから生成することができる。細胞集団は、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、－ＤＱＢ１および－ＤＲＢ１、すなわち、ＤＮＡに基づく高解像度法を使用して型分けされたすべてに対して１０／１０適合である適合非血縁ドナーから生成することができる。細胞集団は、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、－ＤＱＢ１および－ＤＲＢ１、すなわち、ＤＮＡに基づく高解像度法を使用して型分けされたすべてに対して９／１０適合である適合非血縁ドナーから生成することができる。細胞集団は、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、－ＤＱＢ１および－ＤＲＢ１、すなわち、ＤＮＡに基づく高解像度法を使用して型分けされたすべてに対して８／１０適合である適合非血縁ドナーから生成することができる

【0210】

様々な実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、前記ヒト対象に対して同種である。

【0211】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、前記ヒト対象に対してＨＬＡ適合であるドナーから得られる。

【0212】

実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、前記ヒト対象に対してＨＬＡ不適合であるドナーから得られる。

【0213】

様々な実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の前記集団、および／またはＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団は、前記ヒト対象に対してハプロタイプが一致するドナーから得られる。

【0214】

細胞集団は、同種異系ドナーに由来し得る。細胞集団は、対象の第一度近親者であるドナーから生成することができる。細胞集団は、対象の第二度近親者であるドナーから生成することができる。細胞集団は、対象に対して非血縁であるドナーから生成することができる。細胞集団は、レシピエント対象に対してＨＬＡ適合であるドナーから生成することができる。細胞集団は、レシピエント対象に対してＨＬＡ不適合であるドナーから生成することができる。細胞集団は、レシピエント対象に対してハプロタイプが一致するドナーから生成することができる。細胞集団は、レシピエント対象に対して血縁であるドナー、例えば、親、子、兄弟、祖父母、孫、叔母、叔父、または従妹から生成することができる。細胞集団は、少なくとも１６歳であるドナーから生成することができる。細胞集団は、少なくとも１８歳であるドナーから生成することができる。

【0215】

細胞集団は、２１ ＣＦＲ §１２７１ ２０１８および関連するＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙで定義されている、生存可能な白血球に富む細胞または組織のドナーのための適格性判断基準を満たすドナーから生成することができる。例えば、細胞集団は、以下のうちのいずれか１つまたは複数において概略された適格性判断基準を満たすドナーから生成することができる：Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products, 2007；Use of Donor Screening Tests to Test Donors of Human Cells, Tissues and Cellular and Tissue-Based Products for Infection with Treponema pallidum (Syphilis), 2015；Use of Nucleic Acid Tests to Reduce the Risk of Transmission of Hepatitis B Virus from Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products, 2016；Use of Nucleic Acid Tests to Reduce the Risk of Transmission of West Nile Virus from Living Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps), 2016；およびDonor Screening Recommendations to Reduce the Risk of Transmission of Zika Virus by Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products, 2018）。細胞集団は、標準的なＮＭＤＰガイドライン（ＮＭＤＰドナー）によって特定されているように、提供に関する任意の判断基準を満たすドナーから生成することができる。

【0216】

細胞集団は、活動性感染の証拠を示さないドナーから生成することができる。細胞集団は、ＨＩＶ－１または－２、ＨＴＬＶ－１または２に対して血清陽性ではないドナーから生成することができる。細胞集団は、抗Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）抗体またはＨＣＶ ＮＡＴに対して陽性ではないドナーから生成することができる。細胞集団は、慢性ＨＢＶ感染症に対する検査結果が陰性であるドナーから生成することができる。細胞集団は、以下のうちのいずれかとして規定されるジカウイルス感染症の可能性が高くないドナーから生成することができる：（ｉ）過去６カ月のジカウイルス感染症の医学診断；（ｉｉ）過去６カ月以内のジカウイルス伝染が活発な地域での居住、またはそこへの旅行；（ｉｉｉ）過去６カ月以内の、リスク因子（ｉ）または（ｉｉ）のいずれかを有することが知られているヒトとの無防備性交。細胞集団は、活動性ジカウイルス感染症と一致する兆候または症状を有さないドナーから生成することができる。

【0217】

本開示の１つまたは複数の細胞集団は、単一のドナーから得ることができ、例えば、単一のドナーの動員された末梢血アフェレーシスから得ることができる。ＨＳＰＣ、Ｔｒｅｇ、Ｔｃｏｎ、ｉＮＫＴ、Ｔｍｅｍ、またはこれらの任意の組合せは、単一のドナーから得ることができる。

【0218】

本開示の１つまたは複数の細胞集団は、１名のドナーから得ることができ、本開示の１つまたは複数のさらなる細胞集団は、第２のドナーから得ることができる。本開示の１つの細胞集団は、単一のドナーから得ることができ、本開示の第２の細胞集団は、複数のドナーから得ることができる。本開示の集団は、複数のドナーから得ることができ、例えば、複数のドナーの動員された末梢血アフェレーシスから得ることができる。ＨＳＰＣは、複数のドナーから得ることができる。Ｔｒｅｇは、複数のドナーから得ることができる。Ｔｃｏｎは、複数のドナーから得ることができる。ｉＮＫＴは複数のドナーから得ることができる。Ｔｍｅｍは、複数のドナーから得ることができる。
Ｃ．細胞集団の用量

【0219】

対象に投与される細胞集団の用量は、対象の体重に基づく場合がある。一部の事例では、対象の体重を使用して、対象に投与される１つまたは複数の細胞集団の用量を決定してもよい。一部の事例では、細胞用量は、対象の実際の重量、例えば、実際の体重の代わりに対象の理想体重に基づいてもよい。理想体重は、過剰な体脂肪および／または筋肉質量に起因する誤った細胞用量を回避するために、好ましい用量計算方法である場合がある。対象の理想体重は、対象の身長および性別を使用して計算することができる。対象の理想体重を計算する他の方法が使用されてもよい。例えば、対象の体脂肪パーセンテージを決定する他の方法。細胞集団の用量は、対象の実際の体重がその理想体重（ＩＢＷ）の１２０％を超える場合には、対象の調整体重（ＡＢＷ）に基づいてもよい。
ＨＳＰＣ

【0220】

少なくともＨＳＰＣを含むＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たりのＣＤ４５＋細胞の第１の集団および／またはＨＳＰＣ（例えば、ＣＤ３４＋細胞）について、少なくとも約１×１０^４、少なくとも約１×１０^５、少なくとも約５×１０^５、少なくとも約６×１０^５、少なくとも約７×１０^５、少なくとも約８×１０^５、少なくとも約９×１０^５、少なくとも約１×１０^６、少なくとも約１．１×１０^６、少なくとも約１．２×１０^６、少なくとも約１．３×１０^６、少なくとも約１．４×１０^６、少なくとも約１．５×１０^６、少なくとも約１．６×１０^６、少なくとも約１．７×１０^６、少なくとも約１．８×１０^６、少なくとも約１．９×１０^６、少なくとも約２×１０^６、少なくとも約２．１×１０^６、少なくとも約２．２×１０^６、少なくとも約２．３×１０^６、少なくとも約２．４×１０^６、少なくとも約２．５×１０^６、少なくとも約２．６×１０^６、少なくとも約２．７×１０^６、少なくとも約２．８×１０^６、少なくとも約２．９×１０^６、少なくとも約３×１０^６、少なくとも約３．１×１０^６、少なくとも約３．２×１０^６、少なくとも約３．３×１０^６、少なくとも約３．４×１０^６、少なくとも約３．５×１０^６、少なくとも約３．６×１０^６、少なくとも約３．７×１０^６、少なくとも約３．８×１０^６、少なくとも約３．９×１０^６、少なくとも約４×１０^６、少なくとも約４．１×１０^６、少なくとも約４．２×１０^６、少なくとも約４．３×１０^６、少なくとも約４．４×１０^６、少なくとも約４．５×１０^６、少なくとも約４．６×１０^６、少なくとも約４．７×１０^６、少なくとも約４．８×１０^６、少なくとも約４．９×１０^６、少なくとも約５×１０^６、少なくとも約５．１×１０^６、少なくとも約５．２×１０^６、少なくとも約５．３×１０^６、少なくとも約５．４×１０^６、少なくとも約５．５×１０^６、少なくとも約５．６×１０^６、少なくとも約５．７×１０^６、少なくとも約５．８×１０^６、少なくとも約５．９×１０^６、少なくとも約６×１０^６、少なくとも約６．５×１０^６、少なくとも約７×１０^６、少なくとも約７．５×１０^６、少なくとも約８×１０^６、少なくとも約８．５×１０^６、少なくとも約９×１０^６、少なくとも約９．５×１０^６、少なくとも約１×１０^７、少なくとも約１．５×１０^７、少なくとも約２×１０^７、少なくとも約２．５×１０^７、少なくとも約３×１０^７、少なくとも約３．５×１０^７、少なくとも約４×１０^７、少なくとも約４．５×１０^７、少なくとも約５×１０^７、少なくとも約５．５×１０^７、少なくとも約６×１０^７、少なくとも約６．５×１０^７、少なくとも約７×１０^７、少なくとも約７．５×１０^７、少なくとも約８×１０^７、少なくとも約８．５×１０^７、少なくとも約９×１０^７、少なくとも約９．５×１０^７、少なくとも約１×１０^８、少なくとも約１×１０^８、少なくとも約１．５×１０^８、少なくとも約２×１０^８、少なくとも約２．５×１０^８、少なくとも約３×１０^８、少なくとも約３．５×１０^８、少なくとも約４×１０^７、少なくとも約４．５×１０^８、少なくとも約５×１０^８、少なくとも約５．５×１０^８、少なくとも約６×１０^８、少なくとも約６．５×１０^８、少なくとも約７×１０^８、少なくとも約７．５×１０^８、少なくとも約８×１０^８、少なくとも約８．５×１０^８、少なくとも約９×１０^８、少なくとも約９．５×１０^８、少なくとも約１×１０^９個、またはそれより多い細胞を含み得る。

【0221】

ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たりのＣＤ４５＋細胞の第１の集団および／またはＨＳＰＣ（例えば、ＣＤ３４＋細胞）について、最大約１×１０^４、最大約１×１０^５、最大約５×１０^５、最大約６×１０^５、最大約７×１０^５、最大約８×１０^５、最大約９×１０^５、最大約１×１０^６、最大約１．１×１０^６、最大約１．２×１０^６、最大約１．３×１０^６、最大約１．４×１０^６、最大約１．５×１０^６、最大約１．６×１０^６、最大約１．７×１０^６、最大約１．８×１０^６、最大約１．９×１０^６、最大約２×１０^６、最大約２．１×１０^６、最大約２．２×１０^６、最大約２．３×１０^６、最大約２．４×１０^６、最大約２．５×１０^６、最大約２．６×１０^６、最大約２．７×１０^６、最大約２．８×１０^６、最大約２．９×１０^６、最大約３×１０^６、最大約３．１×１０^６、最大約３．２×１０^６、最大約３．３×１０^６、最大約３．４×１０^６、最大約３．５×１０^６、最大約３．６×１０^６、最大約３．７×１０^６、最大約３．８×１０^６、最大約３．９×１０^６、最大約４×１０^６、最大約４．１×１０^６、最大約４．２×１０^６、最大約４．３×１０^６、最大約４．４×１０^６、最大約４．５×１０^６、最大約４．６×１０^６、最大約４．７×１０^６、最大約４．８×１０^６、最大約４．９×１０^６、最大約５×１０^６、最大約５．１×１０^６、最大約５．２×１０^６、最大約５．３×１０^６、最大約５．４×１０^６、最大約５．５×１０^６、最大約５．６×１０^６、最大約５．７×１０^６、最大約５．８×１０^６、最大約５．９×１０^６、最大約６×１０^６、最大約６．５×１０^６、最大約７×１０^６、最大約７．５×１０^６、最大約８×１０^６、最大約８．５×１０^６、最大約９×１０^６、最大約９．５×１０^６、最大約１×１０^７、最大約１．５×１０^７、最大約２×１０^７、最大約２．５×１０^７、最大約３×１０^７、最大約３．５×１０^７、最大約４×１０^７、最大約４．５×１０^７、最大約５×１０^７、最大約５．５×１０^７、最大約６×１０^７、最大約６．５×１０^７、最大約７×１０^７、最大約７．５×１０^７、最大約８×１０^７、最大約８．５×１０^７、最大約９×１０^７、最大約９．５×１０^７、最大約１×１０^８、最大約１×１０^８、最大約１．５×１０^８、最大約２×１０^８、最大約２．５×１０^８、最大約３×１０^８、最大約３．５×１０^８、最大約４×１０^７、最大約４．５×１０^８、最大約５×１０^８、最大約５．５×１０^８、最大約６×１０^８、最大約６．５×１０^８、最大約７×１０^８、最大約７．５×１０^８、最大約８×１０^８、最大約８．５×１０^８、最大約９×１０^８、最大約９．５×１０^８、または最大約１×１０^９個の細胞を含み得る。

【0222】

例えば、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たりのＣＤ４５＋細胞の第１の集団および／またはＨＳＰＣ（例えば、ＣＤ３４＋細胞）について、１×１０^４～１×１０^９、１×１０^５～１×１０^８、１×１０^５～２×１０^７、５×１０^５～２×１０^７、５×１０^５～１．５×１０^７、５×１０^５～１×１０^７、５×１０^５～９×１０^６、５×１０^５～８×１０^６、５×１０^５～７×１０^６、５×１０^５～６×１０^６、５×１０^５～５×１０^６、５×１０^５～４×１０^６、５×１０^５～３×１０^６、５×１０^５～２×１０^６、５×１０^５～１×１０^６、１×１０^６～１．５×１０^７、１×１０^６～１×１０^７、１×１０^６～９×１０^６、１×１０^６～８×１０^６、１×１０^６～７×１０^６、１×１０^６～６×１０^６、１×１０^６～５×１０^６、１×１０^６～４×１０^６、１×１０^６～３×１０^６、１×１０^６～２×１０^６、１．５×１０^６～１．５×１０^７、１．５×１０^６～１×１０^７、１．５×１０^６～９×１０^６、１．５×１０^６～８×１０^６、１．５×１０^６～７×１０^６、１．５×１０^６～６×１０^６、１．５×１０^６～５×１０^６、１．５×１０^６～４×１０^６、１．５×１０^６～３×１０^６、１．５×１０^６～２×１０^６、２×１０^６～１．５×１０^７、２×１０^６～１×１０^７、２×１０^６～９×１０^６、２×１０^６～８×１０^６、２×１０^６～７×１０^６、２×１０^６～６×１０^６、２×１０^６～５×１０^６、２×１０^６～４×１０^６、２×１０^６～３×１０^６、２．５×１０^６～１．５×１０^７、２．５×１０^６～１×１０^７、２．５×１０^６～９×１０^６、２．５×１０^６～８×１０^６、２．５×１０^６～７×１０^６、２．５×１０^６～６×１０^６、２．５×１０^６～５×１０^６、２．５×１０^６～４×１０^６、または２．５×１０^６～３×１０^６個の細胞を含み得る。

【0223】

ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、ＣＤ３４＋細胞について規定レベルの純度を有し得る。例えば、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、全細胞のパーセンテージとして、有核細胞のパーセンテージとして、またはＣＤ４５＋細胞のパーセンテージとして、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、またはそれより高いパーセンテージのＣＤ３４＋細胞を含み得る。

【0224】

ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、規定レベルの夾雑ＣＤ３＋細胞を有し得る。一部の実施形態では、レシピエント対象の体重または理想体重１ｋｇ当たり最大約１×１０^２、最大約２×１０^２、最大約３×１０^２、最大約４×１０^２、最大約５×１０^２、最大約６×１０^２、最大約７×１０^２、最大約８×１０^２、最大約９×１０^２、最大約１×１０^３、最大約２×１０^３、最大約３×１０^３、最大約４×１０^３、最大約５×１０^３、最大約６×１０^３、最大約７×１０^３、最大約８×１０^３、最大約９×１０^３、最大約１×１０^４、最大約２×１０^４、最大約３×１０^４、最大約４×１０^４、最大約５×１０^４、最大約６×１０^４、最大約７×１０^４、最大約８×１０^４、最大約９×１０^４、または最大約１×１０^５個のＣＤ３＋細胞が、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団中に存在する。

【0225】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、全細胞のパーセンテージとして、有核細胞のパーセンテージとして、またはＣＤ４５＋細胞のパーセンテージとして、最大約０．００１％、最大約０．００２％、最大約０．００３％、最大約０．００４％、最大約０．００５％、最大約０．００６％、最大約０．００７％、最大約０．００８％、０．００９％、最大約０．０１％、最大約０．０２％、最大約０．０３％、最大約０．０４％、最大約０．０５％、最大約０．０６％、最大約０．０７％、最大約０．０８％、最大約０．０９％、最大約０．１％、最大約０．２％、最大約０．３％、最大約０．４％、最大約０．５％、最大約０．６％、最大約０．７％、最大約０．８％、最大約０．９％、最大約１％、最大約１．１％、最大約１．２％、最大約１．３％、最大約１．４％、最大約１．５％、最大約１．６％、最大約１．７％、最大約１．８％、最大約１．９％、最大約２％、最大約２．１％、最大約２．２％、最大約２．３％、最大約２．４％、最大約２．５％、最大約２．６％、最大約２．７％、最大約２．８％、最大約２．９％、最大約３％、最大約３．１％、最大約３．２％、最大約３．３％、最大約３．４％、最大約３．５％、最大約３．６％、最大約３．７％、最大約３．８％、最大約３．９％、最大約４％、最大約５％、最大約６％、最大約７％、最大約８％、最大約９％、または最大約１０％のＣＤ３＋細胞を含む。

【0226】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、溶液剤１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシン、溶液剤１ｍｌ当たり約１ＥＵ未満のエンドトキシン、および／または溶液剤１ｍｌ当たり約０．５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む。

【0227】

実施形態では、細胞集団の少なくとも１つは、各懸濁液１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む。

【0228】

ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、少なくとも０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、最大１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、または１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、または０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、少なくとも８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、または０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、最大１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンまたは１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。

【0229】

ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、０．５％ｗ／ｗ～１０％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。これらの非結合試薬は、ＨＳＰＣの選別に使用される任意の親和性試薬、例えば、抗体、または精製粒子または磁気粒子を含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、少なくとも０．５％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、最大１０％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、１０％ｗ／ｗ～８％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～６％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～４％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～２％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～６％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～４％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～２％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～４％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～２％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～２％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ、または１％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、１０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、または０．５％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、少なくとも８％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、または０．５％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、最大１０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗまたは１％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。

【0230】

ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、細胞当たり５×１０^３～９０×１０^３個のマイクロビーズを含み得る。これらのマイクロビーズは、ＨＳＰＣ集団を精製するために使用されるマイクロビーズ、例えば、ＨＳＰＣ集団を選別するために使用されるマイクロビーズを含む抗ＣＤ３４抗体を含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、細胞当たり少なくとも５×１０^３個のマイクロビーズを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、細胞当たり最大９０×１０^３個のマイクロビーズを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、細胞当たり９０×１０^３～７０×１０^３、９０×１０^３～５０×１０^３、９０×１０^３～４０×１０^３、９０×１０^３～３０×１０^３、９０×１０^３～２０×１０^３、９０×１０^３～１０×１０^３、９０×１０^３～５×１０^３、７０×１０^３～５０×１０^３、７０×１０^３～４０×１０^３、７０×１０^３～３０×１０^３、７０×１０^３～２０×１０^３、７０×１０^３～１０×１０^３、７０×１０^３～５×１０^３、５０×１０^３～４０×１０^３、５０×１０^３～３０×１０^３、５０×１０^３～２０×１０^３、５０×１０^３～１０×１０^３、５０×１０^３～５×１０^３、４０×１０^３～３０×１０^３、４０×１０^３～２０×１０^３、４０×１０^３～１０×１０^３、４０×１０^３～５×１０^３、３０×１０^３～２０×１０^３、３０×１０^３～１０×１０^３、３０×１０^３～５×１０^３、２０×１０^３～１０×１０^３、２０×１０^３～５×１０^３、または１０×１０^３～５×１０^３個のマイクロビーズを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、細胞当たり９０×１０^３、７０×１０^３、５０×１０^３、４０×１０^３、３０×１０^３、２０×１０^３、１０×１０^３、または５×１０^３個のマイクロビーズを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、細胞当たり少なくとも７０×１０^３、５０×１０^３、４０×１０^３、３０×１０^３、２０×１０^３、１０×１０^３、または５×１０^３個のマイクロビーズを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第１の集団は、細胞当たり最大９０×１０^３、７０×１０^３、５０×１０^３、４０×１０^３、３０×１０^３、２０×１０^３、または１０×１０^３個のマイクロビーズを含み得る。
Ｔｒｅｇ

【0231】

Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たりＴｒｅｇについて濃縮された細胞集団および／またはＴｒｅｇについて（例えば、ここで、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍ、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍ ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍＦＯＸＰ３＋、ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、またはＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍである）、少なくとも約１×１０^４、少なくとも約１×１０^５、少なくとも約５×１０^５、少なくとも約６×１０^５、少なくとも約７×１０^５、少なくとも約８×１０^５、少なくとも約９×１０^５、少なくとも約１×１０^６、少なくとも約１．１×１０^６、少なくとも約１．２×１０^６、少なくとも約１．３×１０^６、少なくとも約１．４×１０^６、少なくとも約１．５×１０^６、少なくとも約１．６×１０^６、少なくとも約１．７×１０^６、少なくとも約１．８×１０^６、少なくとも約１．９×１０^６、少なくとも約２×１０^６、少なくとも約２．１×１０^６、少なくとも約２．２×１０^６、少なくとも約２．３×１０^６、少なくとも約２．４×１０^６、少なくとも約２．５×１０^６、少なくとも約２．６×１０^６、少なくとも約２．７×１０^６、少なくとも約２．８×１０^６、少なくとも約２．９×１０^６、少なくとも約３×１０^６、少なくとも約３．１×１０^６、少なくとも約３．２×１０^６、少なくとも約３．３×１０^６、少なくとも約３．４×１０^６、少なくとも約３．５×１０^６、少なくとも約３．６×１０^６、少なくとも約３．７×１０^６、少なくとも約３．８×１０^６、少なくとも約３．９×１０^６、少なくとも約４×１０^６、少なくとも約４．１×１０^６、少なくとも約４．２×１０^６、少なくとも約４．３×１０^６、少なくとも約４．４×１０^６、少なくとも約４．５×１０^６、少なくとも約４．６×１０^６、少なくとも約４．７×１０^６、少なくとも約４．８×１０^６、少なくとも約４．９×１０^６、少なくとも約５×１０^６、少なくとも約５．１×１０^６、少なくとも約５．２×１０^６、少なくとも約５．３×１０^６、少なくとも約５．４×１０^６、少なくとも約５．５×１０^６、少なくとも約５．６×１０^６、少なくとも約５．７×１０^６、少なくとも約５．８×１０^６、少なくとも約５．９×１０^６、少なくとも約６×１０^６、少なくとも約６．５×１０^６、少なくとも約７×１０^６、少なくとも約７．５×１０^６、少なくとも約８×１０^６、少なくとも約８．５×１０^６、少なくとも約９×１０^６、少なくとも約９．５×１０^６、少なくとも約１×１０^７、少なくとも約１．５×１０^７、少なくとも約２×１０^７、少なくとも約２．５×１０^７、少なくとも約３×１０^７、少なくとも約３．５×１０^７、少なくとも約４×１０^７、少なくとも約４．５×１０^７、少なくとも約５×１０^７、少なくとも約５．５×１０^７、少なくとも約６×１０^７、少なくとも約６．５×１０^７、少なくとも約７×１０^７、少なくとも約７．５×１０^７、少なくとも約８×１０^７、少なくとも約８．５×１０^７、少なくとも約９×１０^７、少なくとも約９．５×１０^７、少なくとも約１×１０^８、少なくとも約１×１０^８、少なくとも約１．５×１０^８、少なくとも約２×１０^８、少なくとも約２．５×１０^８、少なくとも約３×１０^８、少なくとも約３．５×１０^８、少なくとも約４×１０^７、少なくとも約４．５×１０^８、少なくとも約５×１０^８、少なくとも約５．５×１０^８、少なくとも約６×１０^８、少なくとも約６．５×１０^８、少なくとも約７×１０^８、少なくとも約７．５×１０^８、少なくとも約８×１０^８、少なくとも約８．５×１０^８、少なくとも約９×１０^８、少なくとも約９．５×１０^８、少なくとも約１×１０^９個、またはそれより多い細胞を含み得る。

【0232】

Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たりＴｒｅｇについて濃縮された細胞集団および／またはＴｒｅｇについて（例えば、ここで、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍ、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍ ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍＦＯＸＰ３＋、ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、またはＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍである）、最大約１×１０^４、最大約１×１０^５、最大約５×１０^５、最大約６×１０^５、最大約７×１０^５、最大約８×１０^５、最大約９×１０^５、最大約１×１０^６、最大約１．１×１０^６、最大約１．２×１０^６、最大約１．３×１０^６、最大約１．４×１０^６、最大約１．５×１０^６、最大約１．６×１０^６、最大約１．７×１０^６、最大約１．８×１０^６、最大約１．９×１０^６、最大約２×１０^６、最大約２．１×１０^６、最大約２．２×１０^６、最大約２．３×１０^６、最大約２．４×１０^６、最大約２．５×１０^６、最大約２．６×１０^６、最大約２．７×１０^６、最大約２．８×１０^６、最大約２．９×１０^６、最大約３×１０^６、最大約３．１×１０^６、最大約３．２×１０^６、最大約３．３×１０^６、最大約３．４×１０^６、最大約３．５×１０^６、最大約３．６×１０^６、最大約３．７×１０^６、最大約３．８×１０^６、最大約３．９×１０^６、最大約４×１０^６、最大約４．１×１０^６、最大約４．２×１０^６、最大約４．３×１０^６、最大約４．４×１０^６、最大約４．５×１０^６、最大約４．６×１０^６、最大約４．７×１０^６、最大約４．８×１０^６、最大約４．９×１０^６、最大約５×１０^６、最大約５．１×１０^６、最大約５．２×１０^６、最大約５．３×１０^６、最大約５．４×１０^６、最大約５．５×１０^６、最大約５．６×１０^６、最大約５．７×１０^６、最大約５．８×１０^６、最大約５．９×１０^６、最大約６×１０^６、最大約６．５×１０^６、最大約７×１０^６、最大約７．５×１０^６、最大約８×１０^６、最大約８．５×１０^６、最大約９×１０^６、最大約９．５×１０^６、最大約１×１０^７、最大約１．５×１０^７、最大約２×１０^７、最大約２．５×１０^７、最大約３×１０^７、最大約３．５×１０^７、最大約４×１０^７、最大約４．５×１０^７、最大約５×１０^７、最大約５．５×１０^７、最大約６×１０^７、最大約６．５×１０^７、最大約７×１０^７、最大約７．５×１０^７、最大約８×１０^７、最大約８．５×１０^７、最大約９×１０^７、最大約９．５×１０^７、最大約１×１０^８、最大約１×１０^８、最大約１．５×１０^８、最大約２×１０^８、最大約２．５×１０^８、最大約３×１０^８、最大約３．５×１０^８、最大約４×１０^７、最大約４．５×１０^８、最大約５×１０^８、最大約５．５×１０^８、最大約６×１０^８、最大約６．５×１０^８、最大約７×１０^８、最大約７．５×１０^８、最大約８×１０^８、最大約８．５×１０^８、最大約９×１０^８、最大約９．５×１０^８個、または最大約１×１０^９個の細胞を含み得る。

【0233】

例えば、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たりＴｒｅｇについて濃縮された細胞集団および／またはＴｒｅｇについて（例えば、ここで、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍ、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍ ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍＦＯＸＰ３＋、ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、またはＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍである）、１×１０^４～１×１０^９、１×１０^５～１×１０^８、１×１０^５～２×１０^７、５×１０^５～２×１０^７、５×１０^５～１．５×１０^７、５×１０^５～１×１０^７、５×１０^５～９×１０^６、５×１０^５～８×１０^６、５×１０^５～７×１０^６、５×１０^５～６×１０^６、５×１０^５～５×１０^６、５×１０^５～４×１０^６、５×１０^５～３×１０^６、５×１０^５～２×１０^６、５×１０^５～１×１０^６、１×１０^６～１．５×１０^７、１×１０^６～１×１０^７、１×１０^６～９×１０^６、１×１０^６～８×１０^６、１×１０^６～７×１０^６、１×１０^６～６×１０^６、１×１０^６～５×１０^６、１×１０^６～４×１０^６、１×１０^６～３×１０^６、１×１０^６～２×１０^６、１．５×１０^６～１．５×１０^７、１．５×１０^６～１×１０^７、１．５×１０^６～９×１０^６、１．５×１０^６～８×１０^６、１．５×１０^６～７×１０^６、１．５×１０^６～６×１０^６、１．５×１０^６～５×１０^６、１．５×１０^６～４×１０^６、１．５×１０^６～３×１０^６、１．５×１０^６～２×１０^６、２×１０^６～１．５×１０^７、２×１０^６～１×１０^７、２×１０^６～９×１０^６、２×１０^６～８×１０^６、２×１０^６～７×１０^６、２×１０^６～６×１０^６、２×１０^６～５×１０^６、２×１０^６～４×１０^６、２×１０^６～３×１０^６、２．５×１０^６～１．５×１０^７、２．５×１０^６～１×１０^７、２．５×１０^６～９×１０^６、２．５×１０^６～８×１０^６、２．５×１０^６～７×１０^６、２．５×１０^６～６×１０^６、２．５×１０^６～５×１０^６、２．５×１０^６～４×１０^６、または２．５×１０^６～３×１０^６個の細胞を含み得る。

【0234】

Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、Ｔｒｅｇ細胞について規定レベルの純度を有し得る。例えば、本開示のＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、全細胞のパーセンテージとして、有核細胞のパーセンテージとして、またはＣＤ４５＋細胞のパーセンテージとして（例えば、ここで、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍ、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍ ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍＦＯＸＰ３＋、ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、またはＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍである）、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、またはそれより多いパーセンテージのＴｒｅｇ細胞を含み得る。

【0235】

本開示のＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、全細胞、有核細胞、またはＣＤ４５＋細胞のパーセンテージとして（例えば、ここで、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍ、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍ ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍＦＯＸＰ３＋、ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋、またはＣＤ２５＋ ＣＤ１２７ｄｉｍである）、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８１％～１００％、８２％～１００％、８３％～１００％、８４％～１００％、８４％～１００％、８６％～１００％、８７％～１００％、８８％～１００％、８９％～１００％、９０％～９１％、９２％～１００％、９３％～１００％、９４％～１００％、９５％～１００％、９６％～１００％、９７％～１００％、９８％～１００％、９９％～１００％、９９．５％～１００％、５０％～９９％、６０％～９９％、７０％～９９％、８０％～９９％、８１％～９９％、８２％～９９％、８３％～９９％、８４％～９９％、８５％～９９％、８６％～９９％、８７％～９９％、８８％～９９％、８９％～９９％、９０％～９９％、９１％～９９％、９２％～９９％、９４％～９９％、９５％～９９％、９６％～９７％、９８％～９９％、５０％～９８％、６０％～９８％、７０％～９８％、８０％～９８％、８１％～９８％、８２％～９８％、８３％～９８％、８４％～９８％、８５％～９８％、８６％～９８％、８７％～９８％、８８％～９８％、８９％～９８％、９０％～９８％、９１％～９８％、９２％～９８％、９４％～９８％、９５％～９８％、９６％～９７％、９８％～９８％、５０％～９７％、６０％～９７％、７０％～９７％、８０％～９７％、８１％～９７％、８２％～９７％、８３％～９７％、８４％～９７％、８５％～９７％、８６％～９７％、８７％～９７％、８８％～９７％、８９％～９７％、９０％～９７％、９１％～９７％、９２％～９７％、９４％～９７％、９５％～９７％、９６％～９７％、５０％～９６％、６０％～９６％、７０％～９６％、８０％～９６％、８１％～９６％、８２％～９６％、８３％～９６％、８４％～９６％、８５％～９６％、８６％～９６％、８７％～９６％、８８％～９６％、８９％～９６％、９０％～９６％、９１％～９６％、９２％～９６％、９４％～９６％、９５％～９６％、５０％～９５％、６０％～９５％、７０％～９５％、８０％～９５％、８１％～９５％、８２％～９５％、８３％～９５％、８４％～９５％、８５％～９５％、８６％～９５％、８７％～９５％、８８％～９５％、８９％～９５％、９０％～９５％、９１％～９５％、９２％～９５％、または９４％から９５％のＴｒｅｇを含み得る。

【0236】

本開示のＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、規定レベルの夾雑非Ｔｒｅｇ細胞を有し得る。一部の実施形態では、体重または理想体重１ｋｇ当たり最大約１×１０^２、最大約２×１０^２、最大約３×１０^２、最大約４×１０^２、最大約５×１０^２、最大約６×１０^２、最大約７×１０^２、最大約８×１０^２、最大約９×１０^２、最大約１×１０^３、最大約２×１０^３、最大約３×１０^３、最大約４×１０^３、最大約５×１０^３、最大約６×１０^３、最大約７×１０^３、最大約８×１０^３、最大約９×１０^３、最大約１×１０^４、最大約２×１０^４、最大約３×１０^４、最大約４×１０^４、最大約５×１０^４、最大約６×１０^４、最大約７×１０^４、最大約８×１０^４、最大約９×１０^４、または最大約１×１０^５個の非Ｔｒｅｇ細胞は、本開示のＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団中に存在し、ここで、非Ｔｒｅｇ細胞は、明るさについてＦＯＸＰ３－またはＣＤ１２７＋である。

【0237】

一部の実施形態では、本開示のＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、最大約０．００１％、最大約０．００２％、最大約０．００３％、最大約０．００４％、最大約０．００５％、最大約０．００６％、最大約０．００７％、最大約０．００８％、０．００９％、最大約０．０１％、最大約０．０２％、最大約０．０３％、最大約０．０４％、最大約０．０５％、最大約０．０６％、最大約０．０７％、最大約０．０８％、最大約０．０９％、最大約０．１％、最大約０．２％、最大約０．３％、最大約０．４％、最大約０．５％、最大約０．６％、最大約０．７％、最大約０．８％、最大約０．９％、最大約１％、最大約１．１％、最大約１．２％、最大約１．３％、最大約１．４％、最大約１．５％、最大約１．６％、最大約１．７％、最大約１．８％、最大約１．９％、最大約２％、最大約２．１％、最大約２．２％、最大約２．３％、最大約２．４％、最大約２．５％、最大約２．６％、最大約２．７％、最大約２．８％、最大約２．９％、最大約３％、最大約３．１％、最大約３．２％、最大約３．３％、最大約３．４％、最大約３．５％、最大約３．６％、最大約３．７％、最大約３．８％、最大約３．９％、最大約４％、最大約５％、最大約６％、最大約７％、最大約８％、最大約９％、または最大約１０％の非Ｔｒｅｇ細胞を含み、非Ｔｒｅｇ細胞は、明るさについてＦＯＸＰ３－またはＣＤ１２７＋である。

【0238】

様々な実施形態では、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、溶液剤１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシン、溶液剤１ｍｌ当たり約１ＥＵ未満のエンドトキシン、および／または溶液剤１ｍｌ当たり約０．５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む。

【0239】

一部の実施形態では、細胞集団の少なくとも１つは、各懸濁液１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む。

【0240】

Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、少なくとも０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、最大１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、または１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、または０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、少なくとも８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、または０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、最大１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンまたは１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。

【0241】

Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、０．５％ｗ／ｗ～１０％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。これらの非結合試薬は、Ｔｒｅｇの選別に使用される任意の親和性試薬、例えば、抗体、または精製粒子または磁気粒子を含んでもよい。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、少なくとも０．５％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、最大１０％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、１０％ｗ／ｗ～８％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～６％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～４％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～２％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～６％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～４％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～２％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～４％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～２％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～２％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ、または１％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、１０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、または０．５％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、少なくとも８％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、または０．５％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、最大１０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗまたは１％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。

【0242】

Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、細胞当たり１×１０^３～５０×１０^３個のマイクロビーズを含み得る。これらのマイクロビーズは、Ｔｒｅｇ集団を精製するために使用されるマイクロビーズ、例えば、Ｔｒｅｇ集団を選別するために使用されるマイクロビーズを含む抗ＣＤ２５抗体、またはＴｒｅｇ集団を選別するために使用されるマイクロビーズを含む抗ＣＤ４抗体、および／またはＴｒｅｇ集団を選別するために使用されるマイクロビーズを含む抗ＣＤ１２７抗体を含んでもよい。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、細胞当たり少なくとも１×１０^３個のマイクロビーズを含み得る。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、細胞当たり最大５０×１０^３個のマイクロビーズを含み得る。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、細胞当たり５０×１０^３～４０×１０^３、５０×１０^３～３０×１０^３、５０×１０^３～２０×１０^３、５０×１０^３～１０×１０^３、５０×１０^３～５×１０^３、５０×１０^３～４×１０^３、５０×１０^３～２×１０^３、５０×１０^３～１×１０^３、４０×１０^３～３０×１０^３、４０×１０^３～２０×１０^３、４０×１０^３～１０×１０^３、４０×１０^３～５×１０^３、４０×１０^３～４×１０^３、４０×１０^３～２×１０^３、４０×１０^３～１×１０^３、３０×１０^３～２０×１０^３、３０×１０^３～１０×１０^３、３０×１０^３～５×１０^３、３０×１０^３～４×１０^３、３０×１０^３～２×１０^３、３０×１０^３～１×１０^３、２０×１０^３～１０×１０^３、２０×１０^３～５×１０^３、２０×１０^３～４×１０^３、２０×１０^３～２×１０^３、２０×１０^３～１×１０^３、１０×１０^３～５×１０^３、１０×１０^３～４×１０^３、１０×１０^３～２×１０^３、１０×１０^３～１×１０^３、５×１０^３～４×１０^３、５×１０^３～２×１０^３、５×１０^３～１×１０^３、４×１０^３～２×１０^３、４×１０^３～１×１０^３、または２×１０^３～１×１０^３個のマイクロビーズを含み得る。Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、細胞当たり５０×１０^３、４０×１０^３、３０×１０^３、２０×１０^３、１０×１０^３、５×１０^３、４×１０^３、２×１０^３、または１×１０^３個のマイクロビーズを含み得る。
Ｔｃｏｎ

【0243】

少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たりのＣＤ４５＋細胞の第２の集団および／またはＴｃｏｎ（例えば、ここで、Ｔｃｏｎは、明るさについてＣＤ３＋またはＣＤ３＋ ＣＤ１２７＋である）について、少なくとも約１×１０^４、少なくとも約１×１０^５、少なくとも約５×１０^５、少なくとも約６×１０^５、少なくとも約７×１０^５、少なくとも約８×１０^５、少なくとも約９×１０^５、少なくとも約１×１０^６、少なくとも約１．１×１０^６、少なくとも約１．２×１０^６、少なくとも約１．３×１０^６、少なくとも約１．４×１０^６、少なくとも約１．５×１０^６、少なくとも約１．６×１０^６、少なくとも約１．７×１０^６、少なくとも約１．８×１０^６、少なくとも約１．９×１０^６、少なくとも約２×１０^６、少なくとも約２．１×１０^６、少なくとも約２．２×１０^６、少なくとも約２．３×１０^６、少なくとも約２．４×１０^６、少なくとも約２．５×１０^６、少なくとも約２．６×１０^６、少なくとも約２．７×１０^６、少なくとも約２．８×１０^６、少なくとも約２．９×１０^６、少なくとも約３×１０^６、少なくとも約３．１×１０^６、少なくとも約３．２×１０^６、少なくとも約３．３×１０^６、少なくとも約３．４×１０^６、少なくとも約３．５×１０^６、少なくとも約３．６×１０^６、少なくとも約３．７×１０^６、少なくとも約３．８×１０^６、少なくとも約３．９×１０^６、少なくとも約４×１０^６、少なくとも約４．１×１０^６、少なくとも約４．２×１０^６、少なくとも約４．３×１０^６、少なくとも約４．４×１０^６、少なくとも約４．５×１０^６、少なくとも約４．６×１０^６、少なくとも約４．７×１０^６、少なくとも約４．８×１０^６、少なくとも約４．９×１０^６、少なくとも約５×１０^６、少なくとも約５．１×１０^６、少なくとも約５．２×１０^６、少なくとも約５．３×１０^６、少なくとも約５．４×１０^６、少なくとも約５．５×１０^６、少なくとも約５．６×１０^６、少なくとも約５．７×１０^６、少なくとも約５．８×１０^６、少なくとも約５．９×１０^６、少なくとも約６×１０^６、少なくとも約６．５×１０^６、少なくとも約７×１０^６、少なくとも約７．５×１０^６、少なくとも約８×１０^６、少なくとも約８．５×１０^６、少なくとも約９×１０^６、少なくとも約９．５×１０^６、少なくとも約１×１０^７、少なくとも約１．５×１０^７、少なくとも約２×１０^７、少なくとも約２．５×１０^７、少なくとも約３×１０^７、少なくとも約３．５×１０^７、少なくとも約４×１０^７、少なくとも約４．５×１０^７、少なくとも約５×１０^７、少なくとも約５．５×１０^７、少なくとも約６×１０^７、少なくとも約６．５×１０^７、少なくとも約７×１０^７、少なくとも約７．５×１０^７、少なくとも約８×１０^７、少なくとも約８．５×１０^７、少なくとも約９×１０^７、少なくとも約９．５×１０^７、少なくとも約１×１０^８、少なくとも約１×１０^８、少なくとも約１．５×１０^８、少なくとも約２×１０^８、少なくとも約２．５×１０^８、少なくとも約３×１０^８、少なくとも約３．５×１０^８、少なくとも約４×１０^７、少なくとも約４．５×１０^８、少なくとも約５×１０^８、少なくとも約５．５×１０^８、少なくとも約６×１０^８、少なくとも約６．５×１０^８、少なくとも約７×１０^８、少なくとも約７．５×１０^８、少なくとも約８×１０^８、少なくとも約８．５×１０^８、少なくとも約９×１０^８、少なくとも約９．５×１０^８、少なくとも約１×１０^９個、またはそれより多い細胞を含み得る。

【0244】

少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たりのＣＤ４５＋細胞の第２の集団および／またはＴｃｏｎ（例えば、ここで、Ｔｃｏｎは、明るさについてＣＤ３＋またはＣＤ３＋ ＣＤ１２７＋である）について、最大約１×１０^４、最大約１×１０^５、最大約５×１０^５、最大約６×１０^５、最大約７×１０^５、最大約８×１０^５、最大約９×１０^５、最大約１×１０^６、最大約１．１×１０^６、最大約１．２×１０^６、最大約１．３×１０^６、最大約１．４×１０^６、最大約１．５×１０^６、最大約１．６×１０^６、最大約１．７×１０^６、最大約１．８×１０^６、最大約１．９×１０^６、最大約２×１０^６、最大約２．１×１０^６、最大約２．２×１０^６、最大約２．３×１０^６、最大約２．４×１０^６、最大約２．５×１０^６、最大約２．６×１０^６、最大約２．７×１０^６、最大約２．８×１０^６、最大約２．９×１０^６、最大約３×１０^６、最大約３．１×１０^６、最大約３．２×１０^６、最大約３．３×１０^６、最大約３．４×１０^６、最大約３．５×１０^６、最大約３．６×１０^６、最大約３．７×１０^６、最大約３．８×１０^６、最大約３．９×１０^６、最大約４×１０^６、最大約４．１×１０^６、最大約４．２×１０^６、最大約４．３×１０^６、最大約４．４×１０^６、最大約４．５×１０^６、最大約４．６×１０^６、最大約４．７×１０^６、最大約４．８×１０^６、最大約４．９×１０^６、最大約５×１０^６、最大約５．１×１０^６、最大約５．２×１０^６、最大約５．３×１０^６、最大約５．４×１０^６、最大約５．５×１０^６、最大約５．６×１０^６、最大約５．７×１０^６、最大約５．８×１０^６、最大約５．９×１０^６、最大約６×１０^６、最大約６．５×１０^６、最大約７×１０^６、最大約７．５×１０^６、最大約８×１０^６、最大約８．５×１０^６、最大約９×１０^６、最大約９．５×１０^６、最大約１×１０^７、最大約１．５×１０^７、最大約２×１０^７、最大約２．５×１０^７、最大約３×１０^７、最大約３．５×１０^７、最大約４×１０^７、最大約４．５×１０^７、最大約５×１０^７、最大約５．５×１０^７、最大約６×１０^７、最大約６．５×１０^７、最大約７×１０^７、最大約７．５×１０^７、最大約８×１０^７、最大約８．５×１０^７、最大約９×１０^７、最大約９．５×１０^７、最大約１×１０^８、最大約１×１０^８、最大約１．５×１０^８、最大約２×１０^８、最大約２．５×１０^８、最大約３×１０^８、最大約３．５×１０^８、最大約４×１０^７、最大約４．５×１０^８、最大約５×１０^８、最大約５．５×１０^８、最大約６×１０^８、最大約６．５×１０^８、最大約７×１０^８、最大約７．５×１０^８、最大約８×１０^８、最大約８．５×１０^８、最大約９×１０^８、最大約９．５×１０^８個、または最大約１×１０^９個の細胞を含み得る。

【0245】

例えば、少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たりのＣＤ４５＋細胞の第２の集団および／またはＴｃｏｎ（例えば、ここで、Ｔｃｏｎは、明るさについてＣＤ３＋またはＣＤ３＋ＣＤ１２７＋である）について、１×１０^４～１×１０^９、１×１０^５～１×１０^８、１×１０^５～２×１０^７、５×１０^５～２×１０^７、５×１０^５～１．５×１０^７、５×１０^５～１×１０^７、５×１０^５～９×１０^６、５×１０^５～８×１０^６、５×１０^５～７×１０^６、５×１０^５～６×１０^６、５×１０^５～５×１０^６、５×１０^５～４×１０^６、５×１０^５～３×１０^６、５×１０^５～２×１０^６、５×１０^５～１×１０^６、１×１０^６～１．５×１０^７、１×１０^６～１×１０^７、１×１０^６～９×１０^６、１×１０^６～８×１０^６、１×１０^６～７×１０^６、１×１０^６～６×１０^６、１×１０^６～５×１０^６、１×１０^６～４×１０^６、１×１０^６～３×１０^６、１×１０^６～２×１０^６、１．５×１０^６～１．５×１０^７、１．５×１０^６～１×１０^７、１．５×１０^６～９×１０^６、１．５×１０^６～８×１０^６、１．５×１０^６～７×１０^６、１．５×１０^６～６×１０^６、１．５×１０^６～５×１０^６、１．５×１０^６～４×１０^６、１．５×１０^６～３×１０^６、１．５×１０^６～２×１０^６、２×１０^６～１．５×１０^７、２×１０^６～１×１０^７、２×１０^６～９×１０^６、２×１０^６～８×１０^６、２×１０^６～７×１０^６、２×１０^６～６×１０^６、２×１０^６～５×１０^６、２×１０^６～４×１０^６、２×１０^６～３×１０^６、２．５×１０^６～１．５×１０^７、２．５×１０^６～１×１０^７、２．５×１０^６～９×１０^６、２．５×１０^６～８×１０^６、２．５×１０^６～７×１０^６、２．５×１０^６～６×１０^６、２．５×１０^６～５×１０^６、２．５×１０^６～４×１０^６、または２．５×１０^６～３×１０^６個の細胞を含み得る。

【0246】

本開示のＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、Ｔｃｏｎ細胞について規定レベルの純度を有し得る。例えば、本開示のＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、全細胞のパーセンテージとして、有核細胞のパーセンテージとして、またはＣＤ４５＋細胞のパーセンテージとして（例えば、ここで、Ｔｃｏｎは、明るさについてＣＤ３＋またはＣＤ３＋ＣＤ１２７＋である）、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、またはそれより高いパーセンテージのＴｃｏｎ細胞を含み得る。

【0247】

本開示のＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、全細胞、有核細胞、またはＣＤ４５＋細胞のパーセンテージとして（例えば、ここで、Ｔｃｏｎは、明るさについてＣＤ３＋またはＣＤ３＋ＣＤ１２７＋である）、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８１％～１００％、８２％～１００％、８３％～１００％、８４％～１００％、８４％～１００％、８６％～１００％、８７％～１００％、８８％～１００％、８９％～１００％、９０％～９１％、９２％～１００％、９３％～１００％、９４％～１００％、９５％～１００％、９６％～１００％、９７％～１００％、９８％～１００％、９９％～１００％、９９．５％～１００％、５０％～９９％、６０％～９９％、７０％～９９％、８０％～９９％、８１％～９９％、８２％～９９％、８３％～９９％、８４％～９９％、８５％～９９％、８６％～９９％、８７％～９９％、８８％～９９％、８９％～９９％、９０％～９９％、９１％～９９％、９２％～９９％、９４％～９９％、９５％～９９％、９６％～９７％、９８％～９９％、５０％～９８％、６０％～９８％、７０％～９８％、８０％～９８％、８１％～９８％、８２％～９８％、８３％～９８％、８４％～９８％、８５％～９８％、８６％～９８％、８７％～９８％、８８％～９８％、８９％～９８％、９０％～９８％、９１％～９８％、９２％～９８％、９４％～９８％、９５％～９８％、９６％～９７％、９８％～９８％、５０％～９７％、６０％～９７％、７０％～９７％、８０％～９７％、８１％～９７％、８２％～９７％、８３％～９７％、８４％～９７％、８５％～９７％、８６％～９７％、８７％～９７％、８８％～９７％、８９％～９７％、９０％～９７％、９１％～９７％、９２％～９７％、９４％～９７％、９５％～９７％、９６％～９７％、５０％～９６％、６０％～９６％、７０％～９６％、８０％～９６％、８１％～９６％、８２％～９６％、８３％～９６％、８４％～９６％、８５％～９６％、８６％～９６％、８７％～９６％、８８％～９６％、８９％～９６％、９０％～９６％、９１％～９６％、９２％～９６％、９４％～９６％、９５％～９６％、５０％～９５％、６０％～９５％、７０％～９５％、８０％～９５％、８１％～９５％、８２％～９５％、８３％～９５％、８４％～９５％、８５％～９５％、８６％～９５％、８７％～９５％、８８％～９５％、８９％～９５％、９０％～９５％、９１％～９５％、９２％～９５％、または９４％から９５％のＴｃｏｎを含み得る。

【0248】

本開示のＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、規定レベルの夾雑非Ｔｃｏｎ細胞を有し得る。一部の実施形態では、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり最大約１×１０^２、最大約２×１０^２、最大約３×１０^２、最大約４×１０^２、最大約５×１０^２、最大約６×１０^２、最大約７×１０^２、最大約８×１０^２、最大約９×１０^２、最大約１×１０^３、最大約２×１０^３、最大約３×１０^３、最大約４×１０^３、最大約５×１０^３、最大約６×１０^３、最大約７×１０^３、最大約８×１０^３、最大約９×１０^３、最大約１×１０^４、最大約２×１０^４、最大約３×１０^４、最大約４×１０^４、最大約５×１０^４、最大約６×１０^４、最大約７×１０^４、最大約８×１０^４、最大約９×１０^４、または最大約１×１０^５個の非Ｔｃｏｎ細胞は、本開示のＣＤ４５＋細胞の第２の集団中に存在する（例えば、ここで、非Ｔｃｏｎ細胞は、ＣＤ３－またはＣＤ３＋ＣＤ１２７ｄｉｍである）。

【0249】

一部の実施形態では、本開示のＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、最大約０．００１％、最大約０．００２％、最大約０．００３％、最大約０．００４％、最大約０．００５％、最大約０．００６％、最大約０．００７％、最大約０．００８％、０．００９％、最大約０．０１％、最大約０．０２％、最大約０．０３％、最大約０．０４％、最大約０．０５％、最大約０．０６％、最大約０．０７％、最大約０．０８％、最大約０．０９％、最大約０．１％、最大約０．２％、最大約０．３％、最大約０．４％、最大約０．５％、最大約０．６％、最大約０．７％、最大約０．８％、最大約０．９％、最大約１％、最大約１．１％、最大約１．２％、最大約１．３％、最大約１．４％、最大約１．５％、最大約１．６％、最大約１．７％、最大約１．８％、最大約１．９％、最大約２％、最大約２．１％、最大約２．２％、最大約２．３％、最大約２．４％、最大約２．５％、最大約２．６％、最大約２．７％、最大約２．８％、最大約２．９％、最大約３％、最大約３．１％、最大約３．２％、最大約３．３％、最大約３．４％、最大約３．５％、最大約３．６％、最大約３．７％、最大約３．８％、最大約３．９％、最大約４％、最大約５％、最大約６％、最大約７％、最大約８％、最大約９％、または最大約１０％の非Ｔｃｏｎ細胞を含む（例えば、ここで、非Ｔｃｏｎ細胞は、ＣＤ３－またはＣＤ３＋ＣＤ１２７ｄｉｍである）。

【0250】

一部の事例では、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、溶液剤１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシン、溶液剤１ｍｌ当たり約１ＥＵ未満のエンドトキシン、および／または溶液剤１ｍｌ当たり約０．５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む。

【0251】

実施形態では、細胞集団の少なくとも１つは、各懸濁液１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む。

【0252】

少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、少なくとも０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、最大１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、または１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン～０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、約１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、または０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、少なくとも８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、または０．５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、最大１０ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、８ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、６ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、５ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、４ＥＵ／ｍｌのエンドトキシン、２ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンまたは１ＥＵ／ｍｌのエンドトキシンを含み得る。

【0253】

ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、０．１％ｗ／ｗ未満～３％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。これらの非結合試薬は、Ｔｃｏｎまたは他の細胞集団の選別に使用される任意の親和性試薬、例えば、抗体、または精製粒子または磁気粒子を含んでもよい。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、約０．１％ｗ／ｗ未満の非結合試薬を含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、３％ｗ／ｗ未満～２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ～０．２５％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ～０．１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～０．２５％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～０．１％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～０．２５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～０．１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ～０．２５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ～０．１％ｗ／ｗ、または０．２５％ｗ／ｗ～０．１％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、約３％ｗ／ｗ未満、２％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、０．２５％ｗ／ｗ、または０．１％ｗ／ｗの非結合試薬を含み得る。

【0254】

ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、細胞当たり５０未満～２，０００個のマイクロビーズを含み得る。これらのマイクロビーズは、Ｔｃｏｎ集団または他の細胞集団を精製するために使用されるマイクロビーズ、例えば、細胞集団を選別するために使用されるＣＤ２５マイクロビーズ、またはＣＤ４マイクロビーズ、またはＣＤ１２７マイクロビーズ、またはＣＤ３４マイクロビーズを含んでもよい。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、細胞当たり２，０００個未満のマイクロビーズを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、細胞当たり２，０００未満～１，０００、２，０００～７００、２，０００～５００、２，０００～３００、２，０００～１００、２，０００～５０、１，０００～７００、１，０００～５００、１，０００～３００、１，０００～１００、１，０００～５０、７００～５００、７００～３００、７００～１００、７００～５０、５００～３００、５００～１００、５００～５０、３００～１００、３００～５０、または１００～５０個のマイクロビーズを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、細胞当たり約２，０００、１，０００、７００、５００、３００、１００、または５０個のマイクロビーズを含み得る。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、細胞当たり０個のマイクロビーズを含み得る。

【0255】

ＣＤ４５＋細胞の第２の集団では、対象に投与されるＴｃｏｎ：Ｔｒｅｇの比は、例えば、約１：１００、１：５０、１：２５、１：２０、１：１５、１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２．５、１：２、１．５：２、１：１．５、１：１、１．５：１、２：１、２：１．５、２．５：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、５０：１、または１００：１であり得る。

【0256】

少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団の細胞は、任意の時間凍結保存され得る。ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の細胞は、解凍および対象への投与前に、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約３０時間、少なくとも約３６時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約５０時間、少なくとも約５５時間、少なくとも約６０時間、少なくとも約６１時間、少なくとも約６２時間、少なくとも約６５時間、少なくとも約７０時間、少なくとも約７２時間、少なくとも約８０時間、少なくとも約９０時間、少なくとも約９６時間、少なくとも約１２０時間、少なくとも約１５０時間、少なくとも約２００時間、少なくとも約３００時間、またはそれより長い時間凍結保存されてもよい。

【0257】

一部の実施形態では、少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団の細胞は、解凍および対象への投与前に、最大約１時間、最大約２時間、最大約３時間、最大約４時間、最大約５時間、最大約６時間、最大約７時間、最大約８時間、最大約９時間、最大約１０時間、最大約１１時間、最大約１２時間、最大約１４時間、最大約１６時間、最大約１８時間、最大約２０時間、最大約２２時間、最大約２４時間、最大約３０時間、最大約３６時間、最大約４８時間、最大約５０時間、最大約５５時間、最大約６０時間、最大約６１時間、最大約６２時間、最大約６５時間、最大約７０時間、最大約７２時間、最大約８０時間、最大約９０時間、最大約９６時間、最大約１２０時間、最大約１５０時間、最大約２００時間、または最大約３００時間凍結保存される。

【0258】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の細胞は、解凍および対象への投与前に、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約１０日、少なくとも約１４日、少なくとも約２１日、少なくとも約２８日、少なくとも約５０日、少なくとも約６０日、または少なくとも約９６日、またはそれより多い日数の間凍結保存される。

【0259】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の細胞は、解凍および対象への投与前に、最大約１日、最大約２日、最大約３日、最大約４日、最大約５日、最大約６日、最大約７日、最大約１０日、最大約１４日、最大約２１日、最大約２８日、最大約５０日、最大約６０日、または最大約９６日の間凍結保存される。
ｉＮＫＴ

【0260】

ｉＮＫＴの集団を含む細胞集団は、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり（例えば、ここで、ｉＮＫＴは、ＣＤ３＋Ｖα２４Ｊα１８＋である）、少なくとも約１×１０^４、少なくとも約１×１０^５、少なくとも約５×１０^５、少なくとも約６×１０^５、少なくとも約７×１０^５、少なくとも約８×１０^５、少なくとも約９×１０^５、少なくとも約１×１０^６、少なくとも約１．１×１０^６、少なくとも約１．２×１０^６、少なくとも約１．３×１０^６、少なくとも約１．４×１０^６、少なくとも約１．５×１０^６、少なくとも約１．６×１０^６、少なくとも約１．７×１０^６、少なくとも約１．８×１０^６、少なくとも約１．９×１０^６、少なくとも約２×１０^６、少なくとも約２．１×１０^６、少なくとも約２．２×１０^６、少なくとも約２．３×１０^６、少なくとも約２．４×１０^６、少なくとも約２．５×１０^６、少なくとも約２．６×１０^６、少なくとも約２．７×１０^６、少なくとも約２．８×１０^６、少なくとも約２．９×１０^６、少なくとも約３×１０^６、少なくとも約３．１×１０^６、少なくとも約３．２×１０^６、少なくとも約３．３×１０^６、少なくとも約３．４×１０^６、少なくとも約３．５×１０^６、少なくとも約３．６×１０^６、少なくとも約３．７×１０^６、少なくとも約３．８×１０^６、少なくとも約３．９×１０^６、少なくとも約４×１０^６、少なくとも約４．１×１０^６、少なくとも約４．２×１０^６、少なくとも約４．３×１０^６、少なくとも約４．４×１０^６、少なくとも約４．５×１０^６、少なくとも約４．６×１０^６、少なくとも約４．７×１０^６、少なくとも約４．８×１０^６、少なくとも約４．９×１０^６、少なくとも約５×１０^６、少なくとも約５．１×１０^６、少なくとも約５．２×１０^６、少なくとも約５．３×１０^６、少なくとも約５．４×１０^６、少なくとも約５．５×１０^６、少なくとも約５．６×１０^６、少なくとも約５．７×１０^６、少なくとも約５．８×１０^６、少なくとも約５．９×１０^６、少なくとも約６×１０^６、少なくとも約６．５×１０^６、少なくとも約７×１０^６、少なくとも約７．５×１０^６、少なくとも約８×１０^６、少なくとも約８．５×１０^６、少なくとも約９×１０^６、少なくとも約９．５×１０^６、少なくとも約１×１０^７、少なくとも約１．５×１０^７、少なくとも約２×１０^７、少なくとも約２．５×１０^７、少なくとも約３×１０^７、少なくとも約３．５×１０^７、少なくとも約４×１０^７、少なくとも約４．５×１０^７、少なくとも約５×１０^７、少なくとも約５．５×１０^７、少なくとも約６×１０^７、少なくとも約６．５×１０^７、少なくとも約７×１０^７、少なくとも約７．５×１０^７、少なくとも約８×１０^７、少なくとも約８．５×１０^７、少なくとも約９×１０^７、少なくとも約９．５×１０^７、少なくとも約１×１０^８、少なくとも約１×１０^８、少なくとも約１．５×１０^８、少なくとも約２×１０^８、少なくとも約２．５×１０^８、少なくとも約３×１０^８、少なくとも約３．５×１０^８、少なくとも約４×１０^７、少なくとも約４．５×１０^８、少なくとも約５×１０^８、少なくとも約５．５×１０^８、少なくとも約６×１０^８、少なくとも約６．５×１０^８、少なくとも約７×１０^８、少なくとも約７．５×１０^８、少なくとも約８×１０^８、少なくとも約８．５×１０^８、少なくとも約９×１０^８、少なくとも約９．５×１０^８、少なくとも約１×１０^９個、またはそれより多いｉＮＫＴを含み得る。

【0261】

ｉＮＫＴの集団を含む細胞集団は、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり（例えば、ここで、ｉＮＫＴは、ＣＤ３＋Ｖα２４Ｊα１８＋である）、最大約１×１０^４、最大約１×１０^５、最大約５×１０^５、最大約６×１０^５、最大約７×１０^５、最大約８×１０^５、最大約９×１０^５、最大約１×１０^６、最大約１．１×１０^６、最大約１．２×１０^６、最大約１．３×１０^６、最大約１．４×１０^６、最大約１．５×１０^６、最大約１．６×１０^６、最大約１．７×１０^６、最大約１．８×１０^６、最大約１．９×１０^６、最大約２×１０^６、最大約２．１×１０^６、最大約２．２×１０^６、最大約２．３×１０^６、最大約２．４×１０^６、最大約２．５×１０^６、最大約２．６×１０^６、最大約２．７×１０^６、最大約２．８×１０^６、最大約２．９×１０^６、最大約３×１０^６、最大約３．１×１０^６、最大約３．２×１０^６、最大約３．３×１０^６、最大約３．４×１０^６、最大約３．５×１０^６、最大約３．６×１０^６、最大約３．７×１０^６、最大約３．８×１０^６、最大約３．９×１０^６、最大約４×１０^６、最大約４．１×１０^６、最大約４．２×１０^６、最大約４．３×１０^６、最大約４．４×１０^６、最大約４．５×１０^６、最大約４．６×１０^６、最大約４．７×１０^６、最大約４．８×１０^６、最大約４．９×１０^６、最大約５×１０^６、最大約５．１×１０^６、最大約５．２×１０^６、最大約５．３×１０^６、最大約５．４×１０^６、最大約５．５×１０^６、最大約５．６×１０^６、最大約５．７×１０^６、最大約５．８×１０^６、最大約５．９×１０^６、最大約６×１０^６、最大約６．５×１０^６、最大約７×１０^６、最大約７．５×１０^６、最大約８×１０^６、最大約８．５×１０^６、最大約９×１０^６、最大約９．５×１０^６、最大約１×１０^７、最大約１．５×１０^７、最大約２×１０^７、最大約２．５×１０^７、最大約３×１０^７、最大約３．５×１０^７、最大約４×１０^７、最大約４．５×１０^７、最大約５×１０^７、最大約５．５×１０^７、最大約６×１０^７、最大約６．５×１０^７、最大約７×１０^７、最大約７．５×１０^７、最大約８×１０^７、最大約８．５×１０^７、最大約９×１０^７、最大約９．５×１０^７、最大約１×１０^８、最大約１×１０^８、最大約１．５×１０^８、最大約２×１０^８、最大約２．５×１０^８、最大約３×１０^８、最大約３．５×１０^８、最大約４×１０^７、最大約４．５×１０^８、最大約５×１０^８、最大約５．５×１０^８、最大約６×１０^８、最大約６．５×１０^８、最大約７×１０^８、最大約７．５×１０^８、最大約８×１０^８、最大約８．５×１０^８、最大約９×１０^８、最大約９．５×１０^８個、または最大約１×１０^９個のｉＮＫＴを含み得る。

【0262】

例えば、ｉＮＫＴの集団を含む細胞集団は、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり（例えば、ここで、ｉＮＫＴは、ＣＤ３＋Ｖα２４Ｊα１８＋である）、１×１０^４～１×１０^９、１×１０^５～１×１０^８、１×１０^５～２×１０^７、５×１０^５～２×１０^７、５×１０^５～１．５×１０^７、５×１０^５～１×１０^７、５×１０^５～９×１０^６、５×１０^５～８×１０^６、５×１０^５～７×１０^６、５×１０^５～６×１０^６、５×１０^５～５×１０^６、５×１０^５～４×１０^６、５×１０^５～３×１０^６、５×１０^５～２×１０^６、５×１０^５～１×１０^６、１×１０^６～１．５×１０^７、１×１０^６～１×１０^７、１×１０^６～９×１０^６、１×１０^６～８×１０^６、１×１０^６～７×１０^６、１×１０^６～６×１０^６、１×１０^６～５×１０^６、１×１０^６～４×１０^６、１×１０^６～３×１０^６、１×１０^６～２×１０^６、１．５×１０^６～１．５×１０^７、１．５×１０^６～１×１０^７、１．５×１０^６～９×１０^６、１．５×１０^６～８×１０^６、１．５×１０^６～７×１０^６、１．５×１０^６～６×１０^６、１．５×１０^６～５×１０^６、１．５×１０^６～４×１０^６、１．５×１０^６～３×１０^６、１．５×１０^６～２×１０^６、２×１０^６～１．５×１０^７、２×１０^６～１×１０^７、２×１０^６～９×１０^６、２×１０^６～８×１０^６、２×１０^６～７×１０^６、２×１０^６～６×１０^６、２×１０^６～５×１０^６、２×１０^６～４×１０^６、２×１０^６～３×１０^６、２．５×１０^６～１．５×１０^７、２．５×１０^６～１×１０^７、２．５×１０^６～９×１０^６、２．５×１０^６～８×１０^６、２．５×１０^６～７×１０^６、２．５×１０^６～６×１０^６、２．５×１０^６～５×１０^６、２．５×１０^６～４×１０^６、または２．５×１０^６～３×１０^６個のｉＮＫＴを含み得る。

【0263】

本開示のｉＮＫＴの集団は、ｉＮＫＴ細胞について規定レベルの純度を有し得る。例えば、本開示のｉＮＫＴの集団は、全細胞のパーセンテージとして、有核細胞のパーセンテージとして、またはＣＤ４５＋細胞のパーセンテージとして（例えば、ここで、ｉＮＫＴは、ＣＤ３＋Ｖα２４Ｊα１８＋である）、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、またはそれより高いパーセンテージのｉＮＫＴ細胞を含み得る。

【0264】

本開示のｉＮＫＴの集団は、全細胞、有核細胞、またはＣＤ４５＋細胞のパーセンテージとして（例えば、ここで、ｉＮＫＴは、ＣＤ３＋Ｖα２４Ｊα１８＋である）、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８１％～１００％、８２％～１００％、８３％～１００％、８４％～１００％、８４％～１００％、８６％～１００％、８７％～１００％、８８％～１００％、８９％～１００％、９０％～９１％、９２％～１００％、９３％～１００％、９４％～１００％、９５％～１００％、９６％～１００％、９７％～１００％、９８％～１００％、９９％～１００％、９９．５％～１００％、５０％～９９％、６０％～９９％、７０％～９９％、８０％～９９％、８１％～９９％、８２％～９９％、８３％～９９％、８４％～９９％、８５％～９９％、８６％～９９％、８７％～９９％、８８％～９９％、８９％～９９％、９０％～９９％、９１％～９９％、９２％～９９％、９４％～９９％、９５％～９９％、９６％～９７％、９８％～９９％、５０％～９８％、６０％～９８％、７０％～９８％、８０％～９８％、８１％～９８％、８２％～９８％、８３％～９８％、８４％～９８％、８５％～９８％、８６％～９８％、８７％～９８％、８８％～９８％、８９％～９８％、９０％～９８％、９１％～９８％、９２％～９８％、９４％～９８％、９５％～９８％、９６％～９７％、９８％～９８％、５０％～９７％、６０％～９７％、７０％～９７％、８０％～９７％、８１％～９７％、８２％～９７％、８３％～９７％、８４％～９７％、８５％～９７％、８６％～９７％、８７％～９７％、８８％～９７％、８９％～９７％、９０％～９７％、９１％～９７％、９２％～９７％、９４％～９７％、９５％～９７％、９６％～９７％、５０％～９６％、６０％～９６％、７０％～９６％、８０％～９６％、８１％～９６％、８２％～９６％、８３％～９６％、８４％～９６％、８５％～９６％、８６％～９６％、８７％～９６％、８８％～９６％、８９％～９６％、９０％～９６％、９１％～９６％、９２％～９６％、９４％～９６％、９５％～９６％、５０％～９５％、６０％～９５％、７０％～９５％、８０％～９５％、８１％～９５％、８２％～９５％、８３％～９５％、８４％～９５％、８５％～９５％、８６％～９５％、８７％～９５％、８８％～９５％、８９％～９５％、９０％～９５％、９１％～９５％、９２％～９５％、または９４％～９５％のｉＮＫＴを含み得る。

【0265】

本開示のｉＮＫＴの集団は、規定レベルの夾雑非ｉＮＫＴ細胞を有し得る。一部の実施形態では、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり最大約１×１０^２、最大約２×１０^２、最大約３×１０^２、最大約４×１０^２、最大約５×１０^２、最大約６×１０^２、最大約７×１０^２、最大約８×１０^２、最大約９×１０^２、最大約１×１０^３、最大約２×１０^３、最大約３×１０^３、最大約４×１０^３、最大約５×１０^３、最大約６×１０^３、最大約７×１０^３、最大約８×１０^３、最大約９×１０^３、最大約１×１０^４、最大約２×１０^４、最大約３×１０^４、最大約４×１０^４、最大約５×１０^４、最大約６×１０^４、最大約７×１０^４、最大約８×１０^４、最大約９×１０^４、または最大約１×１０^５個の非ｉＮＫＴ細胞は、本開示のｉＮＫＴの集団中に存在する（例えば、ここで、非ｉＮＫＴ細胞は、Ｖα２４Ｊα１８－である）。

【0266】

一部の実施形態では、本開示のｉＮＫＴの集団は、最大約０．００１％、最大約０．００２％、最大約０．００３％、最大約０．００４％、最大約０．００５％、最大約０．００６％、最大約０．００７％、最大約０．００８％、０．００９％、最大約０．０１％、最大約０．０２％、最大約０．０３％、最大約０．０４％、最大約０．０５％、最大約０．０６％、最大約０．０７％、最大約０．０８％、最大約０．０９％、最大約０．１％、最大約０．２％、最大約０．３％、最大約０．４％、最大約０．５％、最大約０．６％、最大約０．７％、最大約０．８％、最大約０．９％、最大約１％、最大約１．１％、最大約１．２％、最大約１．３％、最大約１．４％、最大約１．５％、最大約１．６％、最大約１．７％、最大約１．８％、最大約１．９％、最大約２％、最大約２．１％、最大約２．２％、最大約２．３％、最大約２．４％、最大約２．５％、最大約２．６％、最大約２．７％、最大約２．８％、最大約２．９％、最大約３％、最大約３．１％、最大約３．２％、最大約３．３％、最大約３．４％、最大約３．５％、最大約３．６％、最大約３．７％、最大約３．８％、最大約３．９％、最大約４％、最大約５％、最大約６％、最大約７％、最大約８％、最大約９％、または最大約１０％の非ｉＮＫＴ細胞を含む（例えば、ここで、非ｉＮＫＴ細胞は、Ｖα２４Ｊα１８－である）。
Ｔｍｅｍ

【0267】

Ｔｍｅｍの集団を含む細胞集団は、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり（例えば、ここで、Ｔｍｅｍは、ＣＤ３＋ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ４５ＲＯ＋である）、少なくとも約１×１０^４、少なくとも約１×１０^５、少なくとも約５×１０^５、少なくとも約６×１０^５、少なくとも約７×１０^５、少なくとも約８×１０^５、少なくとも約９×１０^５、少なくとも約１×１０^６、少なくとも約１．１×１０^６、少なくとも約１．２×１０^６、少なくとも約１．３×１０^６、少なくとも約１．４×１０^６、少なくとも約１．５×１０^６、少なくとも約１．６×１０^６、少なくとも約１．７×１０^６、少なくとも約１．８×１０^６、少なくとも約１．９×１０^６、少なくとも約２×１０^６、少なくとも約２．１×１０^６、少なくとも約２．２×１０^６、少なくとも約２．３×１０^６、少なくとも約２．４×１０^６、少なくとも約２．５×１０^６、少なくとも約２．６×１０^６、少なくとも約２．７×１０^６、少なくとも約２．８×１０^６、少なくとも約２．９×１０^６、少なくとも約３×１０^６、少なくとも約３．１×１０^６、少なくとも約３．２×１０^６、少なくとも約３．３×１０^６、少なくとも約３．４×１０^６、少なくとも約３．５×１０^６、少なくとも約３．６×１０^６、少なくとも約３．７×１０^６、少なくとも約３．８×１０^６、少なくとも約３．９×１０^６、少なくとも約４×１０^６、少なくとも約４．１×１０^６、少なくとも約４．２×１０^６、少なくとも約４．３×１０^６、少なくとも約４．４×１０^６、少なくとも約４．５×１０^６、少なくとも約４．６×１０^６、少なくとも約４．７×１０^６、少なくとも約４．８×１０^６、少なくとも約４．９×１０^６、少なくとも約５×１０^６、少なくとも約５．１×１０^６、少なくとも約５．２×１０^６、少なくとも約５．３×１０^６、少なくとも約５．４×１０^６、少なくとも約５．５×１０^６、少なくとも約５．６×１０^６、少なくとも約５．７×１０^６、少なくとも約５．８×１０^６、少なくとも約５．９×１０^６、少なくとも約６×１０^６、少なくとも約６．５×１０^６、少なくとも約７×１０^６、少なくとも約７．５×１０^６、少なくとも約８×１０^６、少なくとも約８．５×１０^６、少なくとも約９×１０^６、少なくとも約９．５×１０^６、少なくとも約１×１０^７、少なくとも約１．５×１０^７、少なくとも約２×１０^７、少なくとも約２．５×１０^７、少なくとも約３×１０^７、少なくとも約３．５×１０^７、少なくとも約４×１０^７、少なくとも約４．５×１０^７、少なくとも約５×１０^７、少なくとも約５．５×１０^７、少なくとも約６×１０^７、少なくとも約６．５×１０^７、少なくとも約７×１０^７、少なくとも約７．５×１０^７、少なくとも約８×１０^７、少なくとも約８．５×１０^７、少なくとも約９×１０^７、少なくとも約９．５×１０^７、少なくとも約１×１０^８、少なくとも約１×１０^８、少なくとも約１．５×１０^８、少なくとも約２×１０^８、少なくとも約２．５×１０^８、少なくとも約３×１０^８、少なくとも約３．５×１０^８、少なくとも約４×１０^７、少なくとも約４．５×１０^８、少なくとも約５×１０^８、少なくとも約５．５×１０^８、少なくとも約６×１０^８、少なくとも約６．５×１０^８、少なくとも約７×１０^８、少なくとも約７．５×１０^８、少なくとも約８×１０^８、少なくとも約８．５×１０^８、少なくとも約９×１０^８、少なくとも約９．５×１０^８、少なくとも約１×１０^９個、またはそれより多いＴｍｅｍを含み得る。

【0268】

Ｔｍｅｍの集団を含む細胞集団は、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり（例えば、ここで、Ｔｍｅｍは、ＣＤ３＋ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ４５ＲＯ＋である）、最大約１×１０^４、最大約１×１０^５、最大約５×１０^５、最大約６×１０^５、最大約７×１０^５、最大約８×１０^５、最大約９×１０^５、最大約１×１０^６、最大約１．１×１０^６、最大約１．２×１０^６、最大約１．３×１０^６、最大約１．４×１０^６、最大約１．５×１０^６、最大約１．６×１０^６、最大約１．７×１０^６、最大約１．８×１０^６、最大約１．９×１０^６、最大約２×１０^６、最大約２．１×１０^６、最大約２．２×１０^６、最大約２．３×１０^６、最大約２．４×１０^６、最大約２．５×１０^６、最大約２．６×１０^６、最大約２．７×１０^６、最大約２．８×１０^６、最大約２．９×１０^６、最大約３×１０^６、最大約３．１×１０^６、最大約３．２×１０^６、最大約３．３×１０^６、最大約３．４×１０^６、最大約３．５×１０^６、最大約３．６×１０^６、最大約３．７×１０^６、最大約３．８×１０^６、最大約３．９×１０^６、最大約４×１０^６、最大約４．１×１０^６、最大約４．２×１０^６、最大約４．３×１０^６、最大約４．４×１０^６、最大約４．５×１０^６、最大約４．６×１０^６、最大約４．７×１０^６、最大約４．８×１０^６、最大約４．９×１０^６、最大約５×１０^６、最大約５．１×１０^６、最大約５．２×１０^６、最大約５．３×１０^６、最大約５．４×１０^６、最大約５．５×１０^６、最大約５．６×１０^６、最大約５．７×１０^６、最大約５．８×１０^６、最大約５．９×１０^６、最大約６×１０^６、最大約６．５×１０^６、最大約７×１０^６、最大約７．５×１０^６、最大約８×１０^６、最大約８．５×１０^６、最大約９×１０^６、最大約９．５×１０^６、最大約１×１０^７、最大約１．５×１０^７、最大約２×１０^７、最大約２．５×１０^７、最大約３×１０^７、最大約３．５×１０^７、最大約４×１０^７、最大約４．５×１０^７、最大約５×１０^７、最大約５．５×１０^７、最大約６×１０^７、最大約６．５×１０^７、最大約７×１０^７、最大約７．５×１０^７、最大約８×１０^７、最大約８．５×１０^７、最大約９×１０^７、最大約９．５×１０^７、最大約１×１０^８、最大約１×１０^８、最大約１．５×１０^８、最大約２×１０^８、最大約２．５×１０^８、最大約３×１０^８、最大約３．５×１０^８、最大約４×１０^７、最大約４．５×１０^８、最大約５×１０^８、最大約５．５×１０^８、最大約６×１０^８、最大約６．５×１０^８、最大約７×１０^８、最大約７．５×１０^８、最大約８×１０^８、最大約８．５×１０^８、最大約９×１０^８、最大約９．５×１０^８個、または最大約１×１０^９個のＴｍｅｍを含み得る。

【0269】

例えば、Ｔｍｅｍの集団を含む細胞集団は、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり（例えば、ここで、Ｔｍｅｍは、ＣＤ３＋ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ４５ＲＯ＋である）、１×１０^４～１×１０^９、１×１０^５～１×１０^８、１×１０^５～２×１０^７、５×１０^５～２×１０^７、５×１０^５～１．５×１０^７、５×１０^５～１×１０^７、５×１０^５～９×１０^６、５×１０^５～８×１０^６、５×１０^５～７×１０^６、５×１０^５～６×１０^６、５×１０^５～５×１０^６、５×１０^５～４×１０^６、５×１０^５～３×１０^６、５×１０^５～２×１０^６、５×１０^５～１×１０^６、１×１０^６～１．５×１０^７、１×１０^６～１×１０^７、１×１０^６～９×１０^６、１×１０^６～８×１０^６、１×１０^６～７×１０^６、１×１０^６～６×１０^６、１×１０^６～５×１０^６、１×１０^６～４×１０^６、１×１０^６～３×１０^６、１×１０^６～２×１０^６、１．５×１０^６～１．５×１０^７、１．５×１０^６～１×１０^７、１．５×１０^６～９×１０^６、１．５×１０^６～８×１０^６、１．５×１０^６～７×１０^６、１．５×１０^６～６×１０^６、１．５×１０^６～５×１０^６、１．５×１０^６～４×１０^６、１．５×１０^６～３×１０^６、１．５×１０^６～２×１０^６、２×１０^６～１．５×１０^７、２×１０^６～１×１０^７、２×１０^６～９×１０^６、２×１０^６～８×１０^６、２×１０^６～７×１０^６、２×１０^６～６×１０^６、２×１０^６～５×１０^６、２×１０^６～４×１０^６、２×１０^６～３×１０^６、２．５×１０^６～１．５×１０^７、２．５×１０^６～１×１０^７、２．５×１０^６～９×１０^６、２．５×１０^６～８×１０^６、２．５×１０^６～７×１０^６、２．５×１０^６～６×１０^６、２．５×１０^６～５×１０^６、２．５×１０^６～４×１０^６、または２．５×１０^６～３×１０^６個のＴｍｅｍを含み得る。

【0270】

本開示のＴｍｅｍの集団は、Ｔｍｅｍ細胞について規定レベルの純度を有し得る。例えば、本開示のＴｍｅｍの集団は、全細胞のパーセンテージとして、有核細胞のパーセンテージとして、またはＣＤ４５＋細胞のパーセンテージとして（例えば、ここで、Ｔｍｅｍは、ＣＤ３＋ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ４５ＲＯ＋である）、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、またはそれより高いパーセンテージのＴｍｅｍ細胞を含み得る。

【0271】

本開示のＴｍｅｍの集団は、全細胞、有核細胞、またはＣＤ４５＋細胞のパーセンテージとして（例えば、ここで、Ｔｍｅｍは、ＣＤ３＋ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ４５ＲＯ＋である）、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８１％～１００％、８２％～１００％、８３％～１００％、８４％～１００％、８４％～１００％、８６％～１００％、８７％～１００％、８８％～１００％、８９％～１００％、９０％～９１％、９２％～１００％、９３％～１００％、９４％～１００％、９５％～１００％、９６％～１００％、９７％～１００％、９８％～１００％、９９％～１００％、９９．５％～１００％、５０％～９９％、６０％～９９％、７０％～９９％、８０％～９９％、８１％～９９％、８２％～９９％、８３％～９９％、８４％～９９％、８５％～９９％、８６％～９９％、８７％～９９％、８８％～９９％、８９％～９９％、９０％～９９％、９１％～９９％、９２％～９９％、９４％～９９％、９５％～９９％、９６％～９７％、９８％～９９％、５０％～９８％、６０％～９８％、７０％～９８％、８０％～９８％、８１％～９８％、８２％～９８％、８３％～９８％、８４％～９８％、８５％～９８％、８６％～９８％、８７％～９８％、８８％～９８％、８９％～９８％、９０％～９８％、９１％～９８％、９２％～９８％、９４％～９８％、９５％～９８％、９６％～９７％、９８％～９８％、５０％～９７％、６０％～９７％、７０％～９７％、８０％～９７％、８１％～９７％、８２％～９７％、８３％～９７％、８４％～９７％、８５％～９７％、８６％～９７％、８７％～９７％、８８％～９７％、８９％～９７％、９０％～９７％、９１％～９７％、９２％～９７％、９４％～９７％、９５％～９７％、９６％～９７％、５０％～９６％、６０％～９６％、７０％～９６％、８０％～９６％、８１％～９６％、８２％～９６％、８３％～９６％、８４％～９６％、８５％～９６％、８６％～９６％、８７％～９６％、８８％～９６％、８９％～９６％、９０％～９６％、９１％～９６％、９２％～９６％、９４％～９６％、９５％～９６％、５０％～９５％、６０％～９５％、７０％～９５％、８０％～９５％、８１％～９５％、８２％～９５％、８３％～９５％、８４％～９５％、８５％～９５％、８６％～９５％、８７％～９５％、８８％～９５％、８９％～９５％、９０％～９５％、９１％～９５％、９２％～９５％、または９４％～９５％のＴｍｅｍを含み得る。

【0272】

本開示のＴｍｅｍの集団は、規定レベルの夾雑非Ｔｍｅｍ細胞を有し得る。一部の実施形態では、レシピエント対象の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり最大約１×１０^２、最大約２×１０^２、最大約３×１０^２、最大約４×１０^２、最大約５×１０^２、最大約６×１０^２、最大約７×１０^２、最大約８×１０^２、最大約９×１０^２、最大約１×１０^３、最大約２×１０^３、最大約３×１０^３、最大約４×１０^３、最大約５×１０^３、最大約６×１０^３、最大約７×１０^３、最大約８×１０^３、最大約９×１０^３、最大約１×１０^４、最大約２×１０^４、最大約３×１０^４、最大約４×１０^４、最大約５×１０^４、最大約６×１０^４、最大約７×１０^４、最大約８×１０^４、最大約９×１０^４、または最大約１×１０^５個の非Ｔｍｅｍ細胞は、本開示のＴｍｅｍの集団中に存在する（例えば、ここで、非Ｔｍｅｍ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ－である）。

【0273】

一部の実施形態では、本開示のＴｍｅｍの集団は、最大約０．００１％、最大約０．００２％、最大約０．００３％、最大約０．００４％、最大約０．００５％、最大約０．００６％、最大約０．００７％、最大約０．００８％、０．００９％、最大約０．０１％、最大約０．０２％、最大約０．０３％、最大約０．０４％、最大約０．０５％、最大約０．０６％、最大約０．０７％、最大約０．０８％、最大約０．０９％、最大約０．１％、最大約０．２％、最大約０．３％、最大約０．４％、最大約０．５％、最大約０．６％、最大約０．７％、最大約０．８％、最大約０．９％、最大約１％、最大約１．１％、最大約１．２％、最大約１．３％、最大約１．４％、最大約１．５％、最大約１．６％、最大約１．７％、最大約１．８％、最大約１．９％、最大約２％、最大約２．１％、最大約２．２％、最大約２．３％、最大約２．４％、最大約２．５％、最大約２．６％、最大約２．７％、最大約２．８％、最大約２．９％、最大約３％、最大約３．１％、最大約３．２％、最大約３．３％、最大約３．４％、最大約３．５％、最大約３．６％、最大約３．７％、最大約３．８％、最大約３．９％、最大約４％、最大約５％、最大約６％、最大約７％、最大約８％、最大約９％、または最大約１０％の非Ｔｍｅｍ細胞を含む（例えば、ここで、非Ｔｍｅｍ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ－である）。
Ｄ．細胞集団の投与の順序およびタイミング

【0274】

態様は、それを必要とするヒト対象に投与される多成分医薬処置を提供する。多成分処置は、（ａ）造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）および顆粒細胞を含むＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む溶液剤であって、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の最大約１０％が顆粒細胞を含む、溶液剤；（ｂ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）について濃縮された細胞の集団を含む溶液剤；（ｃ）ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤であって、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団が、少なくとも約２０％のＣＤ３＋通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）、少なくとも約１０％の単球、および少なくとも約１０％の顆粒細胞を含む、溶液剤；ならびに（ｄ）１回または複数回用量の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤を含む溶液剤を含む。

【0275】

別の態様は、血液悪性腫瘍を有すると診断されたヒト対象を処置する方法を提供する。方法は、ヒト対象に、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む溶液剤、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）について濃縮された細胞の集団を含む溶液剤、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤、および１回または複数回用量のＧＶＨＤ予防剤を含む溶液剤を投与するステップを含む。この態様では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む溶液剤、調節性Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団を含む溶液剤、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤、および１回または複数回用量のＧＶＨＤ予防剤を含む溶液剤は、本明細書に開示されたいずれかの多成分医薬処置に従って規定された通りである。

【0276】

同種造血幹細胞移植の強化のための方法であって、対象に、細胞の集団を含む溶液剤を投与するステップを含む、方法が本明細書に開示されている。

【0277】

一部の実施形態では、少なくともＨＳＰＣを含むＣＤ４５＋細胞の第１の集団、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）について濃縮された細胞の集団、および少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む細胞集団が対象に投与される。

【0278】

ＣＤ４５＋細胞の第１の集団およびＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、同時もしくは同様の時間、または異なる時間に投与することができる。一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団およびＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、同じ日に投与される。

【0279】

様々な実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団およびＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の前に投与される。

【0280】

ＣＤ４５＋細胞の第１の集団およびＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団は、最大約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８時間空けて投与することができる。

【0281】

ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の後に対象に投与することができる。

【0282】

ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、または９６時間後に対象に投与することができる。

【0283】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の最大約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、または１２０時間後に対象に投与される。

【0284】

ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、例えば、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の約６～９６、１２～８４、１２～７２、１２～６６、１２～６０、１２～５４、１２～４８、１２～４２、１２～３６、１２～３０、１２～２４、１２～１８、１８～７２、１８～６６、１８～６０、１８～５４、１８～４８、１８～４２、１８～３６、１８～３０、１８～２４、２４～７２、２４～６６、２４～６０、２４～５４、２４～４８、２４～４２、２４～３６、２４～３０、３０～７２、３０～６６、３０～６０、３０～５４、３０～４８、３０～４２、３０～３６、３６～７２、３６～６６、３６～６０、３６～５４、３６～４８、３６～４２、４２～７２、４２～６６、４２～６０、４２～５４、４２～４８、４８～７２、４８～６６、４８～６０、４８～５４、５４～７２、５４～６６、５４～６０、６０～７２、６０～６６、または６６～７２時間後に対象に投与することができる。

【0285】

ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団の後に対象に投与することができる。

【0286】

Ｔｃｏｎの集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団の少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、または９６時間より長く経過した後に対象に投与することができる。

【0287】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団の最大約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、または９６時間後に対象に投与される。

【0288】

ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、例えば、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団の約６～９６、１２～８４、１２～７２、１２～６６、１２～６０、１２～５４、１２～４８、１２～４２、１２～３６、１２～３０、１２～２４、１２～１８、１８～７２、１８～６６、１８～６０、１８～５４、１８～４８、１８～４２、１８～３６、１８～３０、１８～２４、２４～７２、２４～６６、２４～６０、２４～５４、２４～４８、２４～４２、２４～３６、２４～３０、３０～７２、３０～６６、３０～６０、３０～５４、３０～４８、３０～４２、３０～３６、３６～７２、３６～６６、３６～６０、３６～５４、３６～４８、３６～４２、４２～７２、４２～６６、４２～６０、４２～５４、４２～４８、４８～７２、４８～６６、４８～６０、４８～５４、５４～７２、５４～６６、５４～６０、６０～７２、６０～６６、または６６～７２時間後に対象に投与することができる。

【0289】

ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団およびＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団の後に対象に投与することができる。

【0290】

ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、例えば、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団およびＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団の少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、または９６時間より長く経過した後に対象に投与することができる。

【0291】

一部の実施形態では、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団およびＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団の最大約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、または９６時間後に対象に投与される。

【0292】

ＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、例えば、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団およびＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団の約６～９６、１２～８４、１２～７２、１２～６６、１２～６０、１２～５４、１２～４８、１２～４２、１２～３６、１２～３０、１２～２４、１２～１８、１８～７２、１８～６６、１８～６０、１８～５４、１８～４８、１８～４２、１８～３６、１８～３０、１８～２４、２４～７２、２４～６６、２４～６０、２４～５４、２４～４８、２４～４２、２４～３６、２４～３０、３０～７２、３０～６６、３０～６０、３０～５４、３０～４８、３０～４２、３０～３６、３６～７２、３６～６６、３６～６０、３６～５４、３６～４８、３６～４２、４２～７２、４２～６６、４２～６０、４２～５４、４２～４８、４８～７２、４８～６６、４８～６０、４８～５４、５４～７２、５４～６６、５４～６０、６０～７２、６０～６６、または６６～７２時間後に対象に投与することができる。

【0293】

一部の実施形態では、造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）について濃縮された細胞の集団、通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団、およびインバリアントナチュラルキラーＴ細胞（ｉＮＫＴ）の集団が対象に投与される。

【0294】

ｉＮＫＴの集団は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団と同時にまたは同様の時間に対象に投与することができる。一部の実施形態では、ｉＮＫＴの集団は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の後に対象に投与される。

【0295】

ｉＮＫＴの集団は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、または９６時間より長い時間経過した後に対象に投与することができる。

【0296】

一部の実施形態では、ｉＮＫＴの集団は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の最大約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、または９６時間後に対象に投与される。

【0297】

ｉＮＫＴの集団は、例えば、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の約６～９６、１２～８４、１２～７２、１２～６６、１２～６０、１２～５４、１２～４８、１２～４２、１２～３６、１２～３０、１２～２４、１２～１８、１８～７２、１８～６６、１８～６０、１８～５４、１８～４８、１８～４２、１８～３６、１８～３０、１８～２４、２４～７２、２４～６６、２４～６０、２４～５４、２４～４８、２４～４２、２４～３６、２４～３０、３０～７２、３０～６６、３０～６０、３０～５４、３０～４８、３０～４２、３０～３６、３６～７２、３６～６６、３６～６０、３６～５４、３６～４８、３６～４２、４２～７２、４２～６６、４２～６０、４２～５４、４２～４８、４８～７２、４８～６６、４８～６０、４８～５４、５４～７２、５４～６６、５４～６０、６０～７２、６０～６６、または６６～７２時間後に対象に投与することができる。

【0298】

ｉＮＫＴの集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団と同時にまたは同様の時間に対象に投与することができる。一部の実施形態では、ｉＮＫＴの集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団の後に対象に投与される。

【0299】

ｉＮＫＴの集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団の少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、または９６時間より長く経過した後に対象に投与することができる。

【0300】

一部の実施形態では、ｉＮＫＴの集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団の最大約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、または９６時間後に対象に投与される。

【0301】

ｉＮＫＴの集団は、例えば、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団の約６～９６、１２～８４、１２～７２、１２～６６、１２～６０、１２～５４、１２～４８、１２～４２、１２～３６、１２～３０、１２～２４、１２～１８、１８～７２、１８～６６、１８～６０、１８～５４、１８～４８、１８～４２、１８～３６、１８～３０、１８～２４、２４～７２、２４～６６、２４～６０、２４～５４、２４～４８、２４～４２、２４～３６、２４～３０、３０～７２、３０～６６、３０～６０、３０～５４、３０～４８、３０～４２、３０～３６、３６～７２、３６～６６、３６～６０、３６～５４、３６～４８、３６～４２、４２～７２、４２～６６、４２～６０、４２～５４、４２～４８、４８～７２、４８～６６、４８～６０、４８～５４、５４～７２、５４～６６、５４～６０、６０～７２、６０～６６、または６６～７２時間後に対象に投与することができる。

【0302】

一部の実施形態では、造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）について濃縮された細胞の集団、通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団、およびメモリーＴ細胞（Ｔｍｅｍ）の集団が対象に投与される。

【0303】

Ｔｍｅｍの集団は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団と同時にまたは同様の時間に対象に投与することができる。一部の実施形態では、Ｔｍｅｍの集団は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の後に対象に投与される。

【0304】

Ｔｍｅｍの集団は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、または９６時間より長い時間経過した後に対象に投与することができる。

【0305】

一部の実施形態では、Ｔｍｅｍの集団は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の最大約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、または９６時間後に対象に投与される。

【0306】

Ｔｍｅｍの集団は、例えば、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の約６～９６、１２～８４、１２～７２、１２～６６、１２～６０、１２～５４、１２～４８、１２～４２、１２～３６、１２～３０、１２～２４、１２～１８、１８～７２、１８～６６、１８～６０、１８～５４、１８～４８、１８～４２、１８～３６、１８～３０、１８～２４、２４～７２、２４～６６、２４～６０、２４～５４、２４～４８、２４～４２、２４～３６、２４～３０、３０～７２、３０～６６、３０～６０、３０～５４、３０～４８、３０～４２、３０～３６、３６～７２、３６～６６、３６～６０、３６～５４、３６～４８、３６～４２、４２～７２、４２～６６、４２～６０、４２～５４、４２～４８、４８～７２、４８～６６、４８～６０、４８～５４、５４～７２、５４～６６、５４～６０、６０～７２、６０～６６、または６６～７２時間後に対象に投与することができる。

【0307】

Ｔｍｅｍの集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団と同時にまたは同様の時間に対象に投与することができる。一部の実施形態では、Ｔｍｅｍの集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団の後に対象に投与される。

【0308】

Ｔｍｅｍの集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団の少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、または９６時間より長く経過した後に対象に投与することができる。

【0309】

一部の実施形態では、Ｔｍｅｍの集団は、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団の最大約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、または９６時間後に対象に投与される。

【0310】

Ｔｍｅｍの集団は、例えば、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団の約６～９６、１２～８４、１２～７２、１２～６６、１２～６０、１２～５４、１２～４８、１２～４２、１２～３６、１２～３０、１２～２４、１２～１８、１８～７２、１８～６６、１８～６０、１８～５４、１８～４８、１８～４２、１８～３６、１８～３０、１８～２４、２４～７２、２４～６６、２４～６０、２４～５４、２４～４８、２４～４２、２４～３６、２４～３０、３０～７２、３０～６６、３０～６０、３０～５４、３０～４８、３０～４２、３０～３６、３６～７２、３６～６６、３６～６０、３６～５４、３６～４８、３６～４２、４２～７２、４２～６６、４２～６０、４２～５４、４２～４８、４８～７２、４８～６６、４８～６０、４８～５４、５４～７２、５４～６６、５４～６０、６０～７２、６０～６６、または６６～７２時間後に対象に投与することができる。

【0311】

一部の実施形態では、Ｔｃｏｎの集団は、ＨＳＰＣの集団の少なくとも約１２時間後に投与され、例えば、Ｔｃｏｎの前記集団は、ＨＳＰＣの集団の約２４～約９６時間後に投与されるかまたはＴｃｏｎの前記集団は、ＨＳＰＣの集団の約３６～約６０時間後に投与される。

【0312】

実施形態では、Ｔｃｏｎの集団は、Ｔｒｅｇを含む細胞の前記集団の少なくとも約１２時間後に投与され、例えば、Ｔｃｏｎの集団は、Ｔｒｅｇを含む細胞の集団の約２４～約９６時間後に投与されるかまたはＴｃｏｎの前記集団は、Ｔｒｅｇを含む細胞の集団の約３６～約６０時間後に投与される。
異種細胞集団

【0313】

さらなる態様は、血液悪性腫瘍に対する処置レジメンの一部として通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）集団を移植する方法であって、処置レジメンに関連する有害事象のリスクおよび／または重症度を低減する、方法を提供する。方法は、患者に、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）およびＴｒｅｇを懸濁している液体を含むＴｒｅｇの集団を投与するステップと；患者に、リンパ球、顆粒細胞、単球および前記細胞を懸濁している液体を含む異種細胞集団を投与するステップとを含む。この態様では、前記リンパ球の少なくとも約３０％はＴｃｏｎを含み、細胞集団の投与後に、患者は、Ｔｃｏｎを受けたがＴｒｅｇを受けなかった血液悪性腫瘍患者と比較して、低減された有害事象のリスクおよび／または重症度を有する。

【0314】

さらにさらなる態様は、血液悪性腫瘍に対する処置レジメンの一部として細胞集団をヒト患者に移植する方法であって、処置レジメンに関連する有害事象のリスクおよび／または重症度を低減する、方法を提供する。方法は、患者に投与される造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団を提供するステップであって、ＨＳＰＣの集団がＨＳＰＣおよびＨＳＰＣを懸濁している液体を含む、ステップと；患者に投与される調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を提供するステップであって、Ｔｒｅｇの集団がＴｒｅｇおよびＴｒｅｇを懸濁している液体を含む、ステップと；患者に投与される異種細胞集団を提供するステップであって、異種細胞集団がリンパ球、顆粒細胞、単球および前記細胞を懸濁している液体を含む、ステップとを含む。この態様では、前記リンパ球の少なくとも約３０％は通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）を含み、細胞集団の投与後に、患者は、Ｔｃｏｎ細胞集団を受けたがＴ－ｒｅｇ細胞集団を受けなかった血液悪性腫瘍患者と比較して、低減された有害事象のリスクおよび／または重症度を有する。

【0315】

様々な実施形態では、異種細胞集団は、約０．２～約２．０パーセントの造血幹前駆細胞を含む。

【0316】

一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫である。

【0317】

実施形態では、Ｔ－ｒｅｇ細胞の遺伝子発現レベルは、患者への投与前約６０時間以内にドナーから回収された細胞に相関する。

【0318】

様々な実施形態では、Ｔ－ｒｅｇ集団におけるＴ－ｒｅｇ細胞の数は、異種細胞集団におけるＴ－ｃｏｎ細胞の数にほぼ等しい。一部の事例では、Ｔ－ｒｅｇ集団におけるＴ－ｒｅｇ細胞は、患者の健康な組織によって、最大約２０パーセントの量、異種細胞集団における通常型Ｔ細胞の活性化を阻害する。

【0319】

一部の実施形態では、患者の末梢血は、細胞集団を投与されなかった健康なヒト対象と比較して、細胞集団の投与の最大約１００日後まで、ＣＤ４＋Ｔ細胞に対するＴｒｅｇの比の上昇を呈する。

【0320】

実施形態では、ＨＳＰＣ細胞集団における細胞の少なくとも約５０％はコロニー形成単位である。

【0321】

様々な実施形態では、細胞集団の少なくとも１つは、動員されていない血液と比較して、上昇した量の顆粒細胞コロニー刺激因子を有する。一部の事例では、少なくとも１つの細胞集団は異種細胞集団である。

【0322】

態様は、血液悪性腫瘍に対する処置レジメンの一部として、細胞集団をヒト患者に移植する方法を提供する。方法は、患者に、造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団、ＨＳＰＣおよびＨＳＰＣを懸濁している液体を含むＨＳＰＣの集団を投与するステップと；患者に、患者に投与される調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団、ＴｒｅｇおよびＴｒｅｇを懸濁している液体を含むＴｒｅｇの集団を投与するステップと；患者に、患者に投与される異種細胞集団、リンパ球、顆粒細胞、単球および前記細胞を懸濁している液体を含む異種細胞集団を投与するステップであって、前記リンパ球の少なくとも約３０％が通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）を含む、ステップと；患者に、最大約１８０日の期間にわたり、タクロリムスを含む単一の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤（ＧＶＨＤＰＡ）（タクロリムスＧＨＶＤＰＡ）を投与するステップであって、タクロリムスＧＨＶＤＰＡが、期間中、閾値レベルを超える患者の血中タクロリムス濃度を維持するために投与される、ステップとを含み、血液悪性腫瘍に対する処置レジメンに関連するＧＨＶＤのリスクおよび／または重症度が有意に低減される。

【0323】

一部の実施形態では、異種細胞集団は、対象に投与されてもよい。異種細胞集団は、ヒトドナーの末梢血に見られる多くの異なる細胞型を含んでもよい。異種細胞集団は、顆粒細胞、単球およびリンパ球を含んでもよい。異種細胞集団は、Ｔ細胞（例えば、Ｔｃｏｎ、Ｔｒｅｇ、Ｔｍｅｍ、ナイーブＴ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＮＫ－Ｔ細胞）、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、ＨＳＰＣ、樹状細胞（例えば、形質細胞様樹状細胞および骨髄樹状細胞）および末梢血に見られる他の細胞集団を含んでもよい。異種細胞集団は、本明細書に記載の他の集団に加えて対象に投与されてもよい。例えば、異種細胞集団は、本明細書に記載されているＨＳＰＣと共に投与されてもよい。一部の事例では、異種細胞集団は、本明細書に記載されているＨＳＰＣおよびＴｒｅｇと共に投与されてもよい。一部の事例では、異種細胞集団は、本明細書に記載されているＴｒｅｇと共に投与されてもよい。一部の事例では、異種細胞集団は、本明細書に記載されているＴｃｏｎと共に投与されてもよい。一部の事例では、異種細胞集団は、本明細書に記載されているＴｃｏｎ集団の代わりに投与されてもよい。

【0324】

一部の実施形態では、対象に投与される異種細胞集団は、顆粒細胞と単球の組合せを含んでもよい。顆粒細胞と単球の組合せは、異種細胞集団の３０％～８０％を占めてもよい。異種細胞集団の少なくとも３０％は、顆粒細胞と単球の組合せを含んでもよい。異種細胞集団の最大８０％は、顆粒細胞と単球の組合せを含んでもよい。一部の事例では、異種細胞集団の３０％～４０％、３０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、４０％～５０％、４０％～６０％、４０％～７０％、４０％～８０％、５０％～６０％、５０％～７０％、５０％～８０％、６０％～７０％、６０％～８０％、または７０％～８０％は、顆粒細胞と単球の組合せを含んでもよい。一部の事例では、異種細胞集団の３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％は、顆粒細胞と単球の組合せを含んでもよい。一部の事例では、異種細胞集団の少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％または７０％は、顆粒細胞と単球の組合せを含んでもよい。一部の事例では、異種細胞集団の最大４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％は、顆粒細胞と単球の組合せを含んでもよい。

【0325】

一部の実施形態では、対象に投与される異種細胞集団は、リンパ球を含んでもよい。リンパ球は、ＣＤ４５＋細胞を含む。リンパ球は、異種細胞集団の８％～５０％を占める場合がある。一部の事例では、異種細胞集団の少なくとも８％は、リンパ球を含んでもよい。一部の事例では、異種細胞集団の最大５０％は、リンパ球を含んでもよい。一部の事例では、異種細胞集団の８％～１０％、８％～２０％、８％～２５％、８％～３０％、８％～４０％、８％～４５％、８％～５０％、１０％～２０％、１０％～２５％、１０％～３０％、１０％～４０％、１０％～４５％、１０％～５０％、２０％～２５％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～４５％、２０％～５０％、２５％～３０％、２５％～４０％、２５％～４５％、２５％～５０％、３０％～４０％、３０％～４５％、３０％～５０％、４０％～４５％、４０％～５０％、または４５％～５０％は、リンパ球を含んでもよい。一部の事例では、異種細胞集団の８％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、または５０％は、リンパ球を含んでもよい。一部の事例では、異種細胞集団の少なくとも８％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％または４５％は、リンパ球を含んでもよい。一部の事例では、異種細胞集団の最大１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、または５０％は、リンパ球を含んでもよい。

【0326】

一部の実施形態では、異種細胞集団におけるリンパ球は、Ｔｃｏｎを含んでもよい。Ｔｃｏｎは、異種細胞集団のリンパ球サブセットの４０％～８５％を占めてもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの少なくとも４０％は、Ｔｃｏｎを含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの最大８５％は、Ｔｃｏｎを含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの４０％～５０％、４０％～６０％、４０％～６５％、４０％～７０％、４０％～７５％、４０％～８０％、４０％～８５％、５０％～６０％、５０％～６５％、５０％～７０％、５０％～７５％、５０％～８０％、５０％～８５％、６０％～６５％、６０％～７０％、６０％～７５％、６０％～８０％、６０％～８５％、６５％～７０％、６５％～７５％、６５％～８０％、６５％～８５％、７０％～７５％、７０％～８０％、７０％～８５％、７５％～８０％、７５％～８５％、または８０％～８５％は、Ｔｃｏｎを含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％は、Ｔｃｏｎを含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの少なくとも４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％または８０％は、Ｔｃｏｎを含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの最大５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％は、Ｔｃｏｎを含んでもよい。

【0327】

一部の実施形態では、異種細胞集団におけるＣＤ３＋リンパ球は、ＣＤ４＋Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの３０％～７０％は、ＣＤ４＋Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの少なくとも３０％は、ＣＤ４＋Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの最大７０％は、ＣＤ４＋Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの３０％～４０％、３０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、４０％～５０％、４０％～６０％、４０％～７０％、５０％～６０％、５０％～７０％、または６０％～７０％は、ＣＤ４＋Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％は、ＣＤ４＋Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの少なくとも３０％、４０％、５０％または６０％は、ＣＤ４＋Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの最大４０％、５０％、６０％、または７０％は、ＣＤ４＋Ｔ細胞を含んでもよい。

【0328】

一部の実施形態では、異種細胞集団におけるＣＤ３＋リンパ球は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの２０％～６５％は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの少なくとも２０％は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの最大６５％は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、２０％～６０％、２０％～６５％、３０％～４０％、３０％～５０％、３０％～６０％、３０％～６５％、４０％～５０％、４０％～６０％、４０％～６５％、５０％～６０％、５０％～６５％、または６０％～６５％は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または６５％は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％または６０％は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの最大３０％、４０％、５０％、６０％、または６５％は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を含んでもよい。

【0329】

一部の実施形態では、異種細胞集団におけるリンパ球は、Ｂ細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの４％～３５％は、Ｂ細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの少なくとも４％は、Ｂ細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの最大３５％は、Ｂ細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの４％～５％、４％～１０％、４％～２０％、４％～３０％、４％～３５％、５％～１０％、５％～２０％、５％～３０％、５％～３５％、１０％～２０％、１０％～３０％、１０％～３５％、２０％～３０％、２０％～３５％、または３０％～３５％は、Ｂ細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの４％、５％、１０％、２０％、３０％、または３５％は、Ｂ細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの少なくとも４％、５％、１０％、２０％または３０％は、Ｂ細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの最大５％、１０％、２０％、３０％、または３５％は、Ｂ細胞を含んでもよい。Ｂ細胞は、ＣＤ４５＋ ＣＤ１９＋またはＣＤ４５＋ＣＤ１９＋ＣＤ３－細胞であってもよい。

【0330】

一部の実施形態では、異種細胞集団におけるリンパ球は、ＮＫ細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの４％～３５％は、ＮＫ細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの少なくとも４％は、ＮＫ細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの最大３５％は、ＮＫ細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの４％～５％、４％～１０％、４％～２０％、４％～３０％、４％～３５％、５％～１０％、５％～２０％、５％～３０％、５％～３５％、１０％～２０％、１０％～３０％、１０％～３５％、２０％～３０％、２０％～３５％、または３０％～３５％は、ＮＫ細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの４％、５％、１０％、２０％、３０％、または３５％は、ＮＫ細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの少なくとも４％、５％、１０％、２０％または３０％は、ＮＫ細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの最大５％、１０％、２０％、３０％、または３５％は、ＮＫ細胞を含んでもよい。ＮＫ細胞は、ＣＤ４５＋ ＣＤ５６＋またはＣＤ４５＋ＣＤ５６＋ＣＤ３－細胞であってもよい。

【0331】

一部の実施形態では、異種細胞集団におけるＣＤ３＋リンパ球は、ＮＫ－Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの３％～３０％は、ＮＫ－Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの少なくとも４％は、ＮＫ－Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの最大３５％は、ＮＫ－Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの３％～５％、３％～１０％、３％～２０％、３％～３０％、５％～１０％、５％～２０％、５％～３０％、１０％～２０％、１０％～３０％、２０％～３０％は、ＮＫ－Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの３％、５％、１０％、２０％または３０％は、ＮＫ－Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの少なくとも３％、５％、１０％または２０％は、ＮＫ－Ｔ細胞を含んでもよい。一部の事例では、ＣＤ３＋リンパ球サブセットの最大１０％、２０％または３０％は、ＮＫ－Ｔ細胞を含んでもよい。ＮＫ－Ｔ細胞は、ＣＤ４５＋ ＣＤ５６＋またはＣＤ４５＋ＣＤ５６＋ＣＤ３＋細胞であってもよい。

【0332】

一部の実施形態では、異種細胞集団におけるリンパ球は、ＣＤ３４＋細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの０．１％～２％は、ＣＤ３４＋細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの少なくとも０．１％は、ＣＤ３４＋細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの最大２％は、ＣＤ３４＋細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの０．１％～０．５％、０．１％～１％、０．１％～１．５％、０．１％～２％、０．５％～１％、０．５％～１．５％、０．５％～２％、１％～１．５％、１％～２％、または１．５％～２％は、ＣＤ３４＋細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの０．１％、０．５％、１％、１．５％、または２％は、ＣＤ３４＋細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの少なくとも０．１％、０．５％、１％または１．５％は、ＣＤ３４＋細胞を含んでもよい。一部の事例では、リンパ球サブセットの最大０．５％、１％、１．５％、または２％は、ＣＤ３４＋細胞を含んでもよい。
ＩＩ．ＧＶＨＤ予防剤

【0333】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載の細胞集団を含む細胞成分）およびＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード１以上のａＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード１以上のａＧＶＨＤの発生率を呈する。単一のＧＶＨＤ予防剤は、タクロリムス等のカルシニューリン阻害剤またはタクロリムスと同じ標的に作用するかもしくはタクロリムスの活性断片を含む別の薬剤である可能性がある。一部の実施形態では、低用量のＧＶＨＤ予防剤は、約５ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬの標的トラフレベルを有するタクロリムスである。一部の実施形態では、低用量のＧＶＨＤ予防剤は、約４ｎｇ／ｍＬ～約６ｎｇ／ｍＬの標的トラフレベルを有するタクロリムスである。

【0334】

単一のＧＶＨＤ予防剤は、シロリムスであり得る。一部の実施形態では、低用量のＧＶＨＤ予防剤は、約３ｎｇ／ｍＬ～約８ｎｇ／ｍＬの標的トラフレベルを有するシロリムスである。一部の実施形態では、低用量のＧＶＨＤ予防剤は、約４ｎｇ／ｍＬ～約８ｎｇ／ｍＬの標的トラフレベルを有するシロリムスである。

【0335】

本開示のａｌｌｏＨＣＴに関する方法は、タクロリムスを利用する。タクロリムスを本明細書に開示されているａｌｌｏＨＣＴレジメンの１つまたは複数の細胞集団と組み合わせることにより、臨床結果において驚くべき改善がもたらされることが示されている。

【0336】

態様は、それを必要とするヒト対象に投与される多成分医薬処置を提供する。多成分処置は、（ａ）造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）および顆粒細胞を含むＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む溶液剤であって、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の最大約１０％が顆粒細胞を含む、溶液剤；（ｂ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）について濃縮された細胞の集団を含む溶液剤；（ｃ）ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤であって、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団が、少なくとも約２０％のＣＤ３＋通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）、少なくとも約１０％の単球、および少なくとも約１０％の顆粒細胞を含む、溶液剤；ならびに（ｄ）１回または複数回用量の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤を含む溶液剤であって、ＧＶＨＤ予防剤がタクロリムスである、溶液剤を含む。

【0337】

様々な実施形態では、タクロリムスは、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後少なくとも約２０日間、少なくとも約３ｎｇ／ｍｌの標的血中レベルを維持するための量で、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後少なくとも約４０日間、約４ｎｇ／ｍｌもしくはそれより高い標的血中レベルを維持するための量で、および／またはＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後少なくとも約４０日間、約４ｎｇ／ｍｌもしくはそれより高い標的血中レベルを維持する量で投与される。一部の事例では、タクロリムスは、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後少なくとも３０日間、最大約１０ｎｇ／ｍｌの標的血中レベルを維持する量で投与される。

【0338】

一部の実施形態では、タクロリムスは、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後少なくとも約６０日間、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後少なくとも約９０日間、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後最大約１５０日間、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与後最大約１２０日間投与される。

【0339】

一部の実施形態では、タクロリムスは、経口投与用または静脈内投与用に製剤化される。

【0340】

実施形態では、本明細書に開示された方法は、患者に、最大約１８０日間の期間にわたり、タクロリムスを含む単一の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤（ＧＶＨＤＰＡ）（タクロリムスＧＨＶＤＰＡ）を投与するステップをさらに含み、タクロリムスＧＨＶＤＰＡは、期間中、閾値レベルを超える患者の血中タクロリムス濃度を維持するために投与され；ＧＨＶＤのリスクおよび／または重症度は有意に低減される。様々な実施形態では、閾値レベルは、患者の血液１ｍｌ当たり約４ｎｇを超えるタクロリムスであるかまたは閾値レベルは、患者の血液１ｍｌ当たり約５ｎｇを超えるタクロリムスである。一部の実施形態では、タクロリムスＧＨＶＤＰＡは、期間中、患者の血中のタクロリムス濃度を上限閾値レベル未満に維持するために投与される。一部の事例では、上限閾値レベルは、患者の血液１ｍｌ当たり約１０ｎｇ未満のタクロリムスである。

【0341】

実施形態では、タクロリムス移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤（ＧＶＨＤＰＡ）は、静脈内投与されるかまたは経口投与される。様々な実施形態では、タクロリムス移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤（ＧＶＨＤＰＡ）の投与は、Ｔｃｏｎの投与の約１２～約２４時間後に開始される。一部の事例では、タクロリムスＧＨＶＤＰＡは、最大約９０日間の期間投与され、最大約６０日間の期間投与される。一部の実施形態では、タクロリムスＧＨＶＤＰＡは、患者に、１日に患者の実際の体重または理想体重１ｋｇ当たり約０．０３ｍｇで最初に投与される。一部の事例では、患者に投与されるタクロリムスＧＶＨＤＰＡの用量は、第１の用量が患者に投与されてから約９０日後から開始して漸減されるか、または第１の用量が患者に投与されてから約４５日後から開始して漸減される。

【0342】

タクロリムスは、ｉｎ ｖｉｖｏで免疫抑制活性を呈し得るマクロライドであり、抗原またはマイトジェン刺激に応答してＴ－リンパ球の活性化を防止するかまたは低下させることができる。したがって、タクロリムスは、ａｌｌｏＨＣＴレシピエント対象におけるＧＶＨＤのリスクを低下させるために使用することができる。しかしながら、単剤予防薬としてタクロリムスを利用する本明細書に開示された方法は、タクロリムスＧＶＨＤ予防薬を利用する他のａｌｌｏＨＣＴ方法において観察されるものよりも優れた臨床結果を実現する。例えば、一部の実施形態では、タクロリムスを利用する本開示のａｌｌｏＨＣＴ方法は、メトトレキサートとタクロリムスによるより強力なＧＶＨＤ予防薬を含む治療レジメンの基準と比較して、さらには類似の標的と作用機序を有する薬物（シロリムス）を利用するａｌｌｏＨＣＴ方法と比較して、優れた無再発生存期間を実現する。よって、タクロリムスは、本明細書においてＧＶＨＤ予防薬として言及され得るが、ＧＶＨＤ予防薬以外のまたはＧＶＨＤ予防薬に直接関連しないさらなる治療効果にも寄与し得る。したがって、本明細書で使用される場合、「単剤ＧＶＨＤ予防薬としてのタクロリムス」という用語は、「さらなる治療効果に関する単剤予防薬としてのタクロリムス」も含む。言い換えれば、「単剤予防薬としてのタクロリムス」および「単剤ＧＶＨＤ予防薬としてのタクロリムス」という用語は同義である。

【0343】

単剤予防薬としてのタクロリムスによる処置により、例えば、サイトカイン産生の減少およびＴ細胞シグナル伝達の低下がもたらされ得る。タクロリムスは、ＦＫＢＰ－１２タンパク質に結合し、カルシウム依存性タンパク質との複合体を形成し、それによって、カルシニューリンホスファターゼ活性を阻害することができる。これは、活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）、すなわち、リンホカインの発現に関する遺伝子転写を開始すると考えられる核成分の脱リン酸化および転位を防止または低減する。タクロリムスは、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＴＮＦ（これらのすべては、Ｔ細胞活性化の初期段階に関与する）をコードする遺伝子の転写も阻害する。

【0344】

一部の実施形態では、単剤予防薬としてのタクロリムスは、対象に経口的に投与される。経口投与後のタクロリムスの消化管からの吸収は、不完全かつ可変的である可能性がある。経口投与後の健康な対象におけるタクロリムスの絶対的バイオアベイラビリティは、１８±５％であり得る。吸収の速度および程度は、タクロリムスが食事と共に与えられるか否かに基づいて変わり得る。一部の実施形態では、タクロリムスは、非経口的、例えば、静脈内または皮下に投与される。一部の実施形態では、タクロリムスは、局所、筋肉内、皮内、腹腔内、髄腔内、または硬膜外経路で投与される。タクロリムスは、拡大放出製剤として投与することができる。一部の実施形態では、タクロリムスは、遊離塩基として使用される。一部の実施形態では、タクロリムスは、薬学的に許容される塩として使用される。

【0345】

一部の実施形態では、本開示の方法は、低用量のタクロリムスの使用を可能にし得る。一部の実施形態では、低用量のタクロリムスは、対象におけるドナーＴ細胞キメラ化を改善し得る。一部の実施形態では、低用量のタクロリムスは、本明細書に開示されているａｌｌｏＨＣＴの生着を改善し得る。一部の実施形態では、低用量のタクロリムスは、高用量のタクロリムスに関連し得る有害効果、例えば、かすみ目、肝臓および腎臓毒性、発作、振戦、高血圧、低マグネシウム血症、真性糖尿病、高カリウム血症、掻痒、不眠症、および錯乱状態の発生率または相対的リスクを低減することができる。

【0346】

一部の実施形態では、本明細書に開示されているように、タクロリムスは、ヒト対象に、１日にヒト対象の実際の体重もしくは理想体重１ｋｇ当たり約０．０３ｍｇで最初に投与されるか、またはタクロリムスは、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の前記投与の約１２時間～約２４時間後に最初に投与される。

【0347】

タクロリムスの循環レベルをモニターし、それに従って、標的濃度を実現するために用量を調整することができる。例えば、タクロリムスの全血中濃度をモニターし、標的トラフレベルを実現するために用量を調整および投与することができる。タクロリムスの標的トラフレベルは、例えば、約２５ｎｇ／ｍＬ未満、約２０ｎｇ／ｍＬ未満、約１５ｎｇ／ｍＬ未満、約１４ｎｇ／ｍＬ未満、約１３ｎｇ／ｍＬ未満、約１２ｎｇ／ｍＬ未満、約１１ｎｇ／ｍＬ未満、約１０ｎｇ／ｍＬ未満、約９ｎｇ／ｍＬ未満、約８ｎｇ／ｍＬ未満、約７ｎｇ／ｍＬ未満、約６ｎｇ／ｍＬ未満、約５ｎｇ／ｍＬ未満、約４ｎｇ／ｍＬ未満、約３ｎｇ／ｍＬ未満、約２ｎｇ／ｍＬ未満、または約１ｎｇ／ｍＬ未満であり得る。

【0348】

一部の実施形態では、タクロリムスの標的トラフレベルは、約１～２５ｎｇ／ｍＬ、約１～２０ｎｇ／ｍＬ、約１～１５ｎｇ／ｍＬ、約１～１２ｎｇ／ｍＬ、約１～１１ｎｇ／ｍＬ、約１～１０ｎｇ／ｍＬ、約１～９ｎｇ／ｍＬ、約１～８ｎｇ／ｍＬ、約１～７ｎｇ／ｍＬ、約１～６ｎｇ／ｍＬ、約１～５ｎｇ／ｍＬ、約１～４ｎｇ／ｍＬ、約１～３ｎｇ／ｍＬ、約１～２ｎｇ／ｍＬ、約２～２５ｎｇ／ｍＬ、約２～２０ｎｇ／ｍＬ、約２～１５ｎｇ／ｍＬ、約２～１２ｎｇ／ｍＬ、約２～１１ｎｇ／ｍＬ、約２～１０ｎｇ／ｍＬ、約２～９ｎｇ／ｍＬ、約２～８ｎｇ／ｍＬ、約２～７ｎｇ／ｍＬ、約２～６ｎｇ／ｍＬ、約２～５ｎｇ／ｍＬ、約２～４ｎｇ／ｍＬ、約２～３ｎｇ／ｍＬ、約３～２５ｎｇ／ｍＬ、約３～２０ｎｇ／ｍＬ、約３～１５ｎｇ／ｍＬ、約３～１２ｎｇ／ｍＬ、約３～１１ｎｇ／ｍＬ、約３～１０ｎｇ／ｍＬ、約３～９ｎｇ／ｍＬ、約３～８ｎｇ／ｍＬ、約３～７ｎｇ／ｍＬ、約３～６ｎｇ／ｍＬ、約３～５ｎｇ／ｍＬ、約３～４ｎｇ／ｍＬ、約４～２５ｎｇ／ｍＬ、約４～２０ｎｇ／ｍＬ、約４～１５ｎｇ／ｍＬ、約４～１２ｎｇ／ｍＬ、約４～１１ｎｇ／ｍＬ、約４～１０ｎｇ／ｍＬ、約４～９ｎｇ／ｍＬ、約４～８ｎｇ／ｍＬ、約４～７ｎｇ／ｍＬ、約４～６ｎｇ／ｍＬ、約４～５ｎｇ／ｍＬ、約５～２５ｎｇ／ｍＬ、約５～２０ｎｇ／ｍＬ、約５～１５ｎｇ／ｍＬ、約５～１２ｎｇ／ｍＬ、約５～１１ｎｇ／ｍＬ、約５～１０ｎｇ／ｍＬ、約５～９ｎｇ／ｍＬ、約５～８ｎｇ／ｍＬ、約５～７ｎｇ／ｍＬ、約５～６ｎｇ／ｍＬ、約６～２５ｇ／ｍＬ、約６～２０ｎｇ／ｍＬ、約６～１５ｎｇ／ｍＬ、約６～１２ｎｇ／ｍＬ、約６～１１ｎｇ／ｍＬ、約６～１０ｎｇ／ｍＬ、約６～９ｎｇ／ｍＬ、約６～８ｎｇ／ｍＬ、約６～７ｎｇ／ｍＬ、約８～２５ｎｇ／ｍＬ、約８～２０ｎｇ／ｍＬ、約８～１５ｎｇ／ｍＬ、約８～１２ｎｇ／ｍＬ、約８～１１ｎｇ／ｍＬ、約８～１０ｎｇ／ｍＬ、約８～９ｎｇ／ｍＬ、約１０～２５ｎｇ／ｍＬ、約１０～２０ｎｇ／ｍＬ、約１０～１５ｎｇ／ｍＬ、約１０～１２ｎｇ／ｍＬ、または約１０～１１ｎｇ／ｍＬである。

【0349】

一部の実施形態では、タクロリムスの標的トラフレベルは、約６ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、タクロリムスの標的トラフレベルは、約６ｎｇ／ｍＬ～約９ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、タクロリムスの標的トラフレベルは、約６ｎｇ／ｍＬ～約８ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、タクロリムスの標的トラフレベルは、約５ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、タクロリムスの標的トラフレベルは、約５ｎｇ／ｍＬ～約９ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、タクロリムスの標的トラフレベルは、約５ｎｇ／ｍＬ～約８ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、タクロリムスの標的トラフレベルは、約４ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、タクロリムスの標的トラフレベルは、約４ｎｇ／ｍＬ～約９ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、タクロリムスの標的トラフレベルは、約４ｎｇ／ｍＬ～約８ｎｇ／ｍＬである。

【0350】

一部の実施形態では、単剤予防薬としてのタクロリムスの用量またはタクロリムスの標的トラフレベルは、本明細書に開示された臨床パラメーターに基づいて調整することができる。例えば、一部の事例では、対象が、望まれるよりも低いドナーＴ細胞のキメラ化、例えば、本開示の細胞集団の投与後の好適な時間が経過した後、例えば、本開示の細胞集団（例えば、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団）の投与の約１４日後、１５日後、２０日後、２１日後、２５日後、２８日後、３０日後、３５日後、４０日後、４２日後、４５日後、４９日後、５０日後、５５日後、５６日後、６０日後、６３日後、６５日後、７０日後、７５日後、７７日後、８０日後、８４日後、８５日後、９０日後、９１日後、９５日後、９８日後、１００日後、１１０日後、１２０日後、１３０日後、１４０日後、１５０日後、１６０日後、１７０日後、１８０日後、または１年後に評価された場合に、９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、または４５％未満である末梢血ドナー由来のＣＤ３＋細胞のパーセントを呈する場合に、タクロリムスの用量または標的トラフレベルは低減され得る。一部の実施形態では、タクロリムスの標的トラフレベルは、対象が、本明細書に開示されているＧＶＨＤの兆候を呈する場合に、増加され得る。

【0351】

一部の実施形態では、対象は、約３０日目に少なくとも約８０％のキメラ化を実現する。一部の実施形態では、対象は、約３０日目に少なくとも約８０％のキメラ化を実現し、約６．５ｎｇ／ｍＬ～約９ｎｇ／ｍＬの間のタクロリムスの標的トラフレベルを有する。

【0352】

タクロリムスの対象への投与は、本明細書に開示された細胞集団（例えば、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団）の投与前後に開始することができる。一部の実施形態では、タクロリムスの対象への投与は、本明細書に開示された細胞集団（例えば、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団）の投与前に開始する。一部の実施形態では、タクロリムスの対象への投与は、本明細書に開示された細胞集団（例えば、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団）の投与後に開始する。一部の実施形態では、タクロリムスの対象への投与は、本明細書に開示された細胞集団（例えば、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団）の投与とほぼ同時に開始する。

【0353】

一部の実施形態では、タクロリムスの対象への投与は、本明細書に開示された細胞集団（例えば、ＣＤ４５＋細胞の集団）の投与の少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも１０日、少なくとも１４日、または少なくとも２０日前に開始する。一部の実施形態では、タクロリムスの対象への投与は、本明細書に開示された細胞集団（例えば、ＣＤ４５＋細胞の集団）の投与の最大１日、最大２日、最大３日、最大４日、最大５日、最大６日、最大７日、最大１０日、最大１４日、または最大２０日前に開始する。一部の実施形態では、タクロリムスの対象への投与は、本明細書に開示された細胞集団（例えば、ＣＤ４５＋細胞の集団）の投与の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１４日、または２０日前に開始する。一部の実施形態では、タクロリムスの対象への投与は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の投与の１日前に開始する。一部の実施形態では、タクロリムスの対象への投与は、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与の１日前に開始する。

【0354】

実施形態では、本明細書に開示されているように、タクロリムスは、ヒト対象に、１日にヒト対象の実際の体重もしくは理想体重１ｋｇ当たり約０．０３ｍｇで最初に投与されるか、またはタクロリムスは、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の前記投与の約１２時間～約２４時間後に最初に投与される。

【0355】

一部の実施形態では、タクロリムスの対象への投与は、本明細書に開示された細胞集団（例えば、ＣＤ４５＋細胞の集団）の投与の少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも１０日、少なくとも１４日、または少なくとも２０日後に開始する。一部の実施形態では、タクロリムスの対象への投与は、本明細書に開示された細胞集団（例えば、ＣＤ４５＋細胞の集団）の投与の最大１日、最大２日、最大３日、最大４日、最大５日、最大６日、最大７日、最大１０日、最大１４日、または最大２０日後に開始する。一部の実施形態では、タクロリムスの対象への投与は、本明細書に開示された細胞集団（例えば、ＣＤ４５＋細胞の集団）の投与の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１４日、または２０日後に開始する。一部の実施形態では、タクロリムスの対象への投与は、ＣＤ４５＋細胞の集団の投与の１日後に開始する。一部の実施形態では、タクロリムスの対象への投与は、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の投与の１日後に開始する。一部の実施形態では、タクロリムスの対象への投与は、本開示の細胞集団が投与されるのと同じ日に開始する。

【0356】

タクロリムスは、本開示の細胞集団（例えば、ＣＤ４５＋細胞の集団）の投与後の任意の時間、対象に投与され得る。一部の実施形態では、タクロリムスは、本開示の細胞集団（例えば、ＣＤ４５＋細胞の集団）の投与後、最初の７日間、１４日間、最初の２０日間、３０日間、４０日間、５０日間、６０日間、７０日間、８０日間、９０日間、１００日間、１１０日間、１２０日間、１５０日間、２００日間、３６５日間、１３カ月間、１４カ月間、１５カ月間、１６カ月間、１７カ月間、１８カ月間、１９カ月間、２０カ月間、２１カ月間、２２カ月間、２３カ月間、２年間、２．５年間、３年間、３．５年間、４年間、４．５年間、または５年間、対象に投与される。

【0357】

一部の実施形態では、タクロリムスは、本開示の細胞集団（例えば、ＣＤ４５＋細胞の集団）の投与後、約２０日未満、約３０日未満、約４０日未満、約５０日未満、約６０日未満、約７０日未満、約８０日未満、約９０日未満、約１００日未満、約１１０日未満、約１２０日未満、約１５０日未満、約２００日未満、約３６５日未満、約１３カ月未満、約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、約１８カ月未満、約１９カ月未満、約２０カ月未満、約２１カ月未満、約２２カ月未満、約２３カ月未満、約２年未満、約２．５年未満、約３年未満、約３．５年未満、約４年未満、約４．５年未満、または約５年未満の間、対象に投与される。

【0358】

様々な実施形態では、タクロリムスの用量は、第１の用量がヒト対象に投与されてから約９０日後から開始して漸減されるか、またはタクロリムスの用量は、第１の用量がヒト対象に投与されてから約４５日後から開始して漸減される。

【0359】

一部の実施形態では、対象は、約３０日目に少なくとも約８０％のキメラ化を実現する。一部の実施形態では、対象は、約３０日目に少なくとも約８０％のキメラ化を実現し、約６．５ｎｇ／ｍＬおよび約９ｎｇ／ｍＬの標的トラフレベルを有する。
ＩＩＩ．対象

【0360】

がんを有するレシピエント対象に投与するための組成物、およびこれを投与する方法が本明細書において提供される。組成物および方法は、対象におけるがんを処置または低減するのに有用であり得る。一部の実施形態では、少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団は、移植片対腫瘍反応（ＧＶＴ）の免疫応答を誘発するために対象に投与され、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の低減を伴う。

【0361】

一部の実施形態では、対象は、少なくとも１３歳、少なくとも１４歳、少なくとも１５歳、少なくとも１６歳、少なくとも１７歳、少なくとも１８歳、少なくとも１９歳、少なくとも２０歳、少なくとも２１歳、少なくとも２２歳、少なくとも２３歳、少なくとも２４歳、または少なくとも２５歳である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１８歳である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１６歳である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１３歳である。

【0362】

一部の実施形態では、対象は、最大５０歳、最大５５歳、最大６０歳、最大６５歳、最大７０歳、最大７５歳、または最大８０歳である。一部の実施形態では、対象は、最大６５歳である。一部の実施形態では、対象は、最大７０歳である。
Ａ．条件

【0363】

別の態様は、血液悪性腫瘍を有すると診断されたヒト対象を処置する方法を提供する。方法は、ヒト対象に、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む溶液剤、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）について濃縮された細胞の集団を含む溶液剤、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤、および１回または複数回用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、タクロリムス）を含む溶液剤を投与するステップを含む。この態様では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む溶液剤、調節性Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団を含む溶液剤、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤、および１回または複数回用量のＧＶＨＤ予防剤を含む溶液剤は、本明細書に開示されたいずれかの多成分医薬処置に従って規定された通りである。

【0364】

さらなる態様は、血液悪性腫瘍に対する処置レジメンの一部として通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）集団を移植する方法であって、処置レジメンに関連する有害事象のリスクおよび／または重症度を低減する、方法を提供する。方法は、患者に、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）およびＴｒｅｇを懸濁している液体を含むＴｒｅｇの集団を投与するステップと；患者に、リンパ球、顆粒細胞、単球および前記細胞を懸濁している液体を含む異種細胞集団を投与するステップとを含む。この態様では、前記リンパ球の少なくとも約３０％はＴｃｏｎを含み、細胞集団の投与後に、患者は、Ｔｃｏｎを受けたがＴｒｅｇを受けなかった血液悪性腫瘍患者と比較して、低減された有害事象のリスクおよび／または重症度を有する。

【0365】

さらにさらなる態様は、血液悪性腫瘍に対する処置レジメンの一部として細胞集団をヒト患者に移植する方法であって、処置レジメンに関連する有害事象のリスクおよび／または重症度を低減する、方法を提供する。方法は、患者に投与される造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団を提供するステップであって、ＨＳＰＣの集団がＨＳＰＣおよびＨＳＰＣを懸濁している液体を含む、ステップと；患者に投与される調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を提供するステップであって、Ｔｒｅｇの集団がＴｒｅｇおよびＴｒｅｇを懸濁している液体を含む、ステップと；患者に投与される異種細胞集団を提供するステップであって、異種細胞集団がリンパ球、顆粒細胞、単球および前記細胞を懸濁している液体を含む、ステップとを含む。この態様では、前記リンパ球の少なくとも約３０％は通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）を含み、細胞集団の投与後に、患者は、Ｔｃｏｎ細胞集団を受けたがＴ－ｒｅｇ細胞集団を受けなかった血液悪性腫瘍患者と比較して、低減された有害事象のリスクおよび／または重症度を有する。

【0366】

別の態様は、血液悪性腫瘍に対する処置レジメンの一部として、細胞集団をヒト患者に移植する方法を提供する。方法は、患者に、造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団、ＨＳＰＣおよびＨＳＰＣを懸濁している液体を含むＨＳＰＣの集団を投与するステップと；患者に、患者に投与される調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団、ＴｒｅｇおよびＴｒｅｇを懸濁している液体を含むＴｒｅｇの集団を投与するステップと；患者に、患者に投与される異種細胞集団、リンパ球、顆粒細胞、単球および前記細胞を懸濁している液体を含む異種細胞集団を投与するステップであって、前記リンパ球の少なくとも約３０％が通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）を含む、ステップと；患者に、最大約１８０日の期間にわたり、タクロリムスを含む単一の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤（ＧＶＨＤＰＡ）（タクロリムスＧＨＶＤＰＡ）を投与するステップであって、タクロリムスＧＨＶＤＰＡが、期間中、閾値レベルを超える患者の血中タクロリムス濃度を維持するために投与される、ステップとを含み、血液悪性腫瘍に対する処置レジメンに関連するＧＨＶＤのリスクおよび／または重症度が有意に低減される。

【0367】

本開示の方法は、がんを有する対象（例えば、ヒト対象）を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、対象は、例えば、化学療法薬または放射線による処置によって、がんに対する処置を受けたことがある。本開示の方法は、血液悪性腫瘍、例えば、白血病またはリンパ腫を処置するのに有用であり得る。本開示の方法によって処置することができる血液悪性腫瘍の例としては、以下に限定されないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、ならびにホジキンおよび非ホジキンリンパ腫等のリンパ腫が挙げられる。がんは、固形腫瘍である可能性がある。一部の実施形態では、がんは、原発性または転移性の腫瘍である。

【0368】

本発明の方法を使用して処置することができるがんの種類としては、以下に限定されないが、白血病、リンパ腫、副腎皮質がん、肛門がん、再生不良性貧血、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨転移、脳がん、中枢神経系（ＣＮＳ）がん、末梢神経系（ＰＮＳ）がん、乳がん、子宮頸がん、小児非ホジキンリンパ腫、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍（Ｅｗｉｎｇ’ｓ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｔｕｍｏｒｓ）（例えば、ユーイング肉腫）、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛疾患、ヘアリー細胞白血病、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭および咽頭がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓がん、肺がん、肺カルチノイド腫瘍、男性乳がん、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、口腔および咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、黒色腫皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん（例えば、子宮肉腫）、移行細胞癌、膣がん、外陰がん、中皮腫、扁平細胞または類表皮癌、気管支腺腫、絨毛癌、頭頸部がん、奇形癌腫、ならびにワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症が挙げられる。

【0369】

高リスク血液悪性腫瘍を有する患者は、標準的な化学療法ではほとんど治癒しない。高リスク悪性腫瘍としては、例えば、初回寛解以降に進行した白血病もしくはリンパ腫、または難治性の再発をした白血病もしくはリンパ腫が挙げられる。

【0370】

一部の実施形態では、ヒト対象または患者は、血液悪性腫瘍について以前に処置されたことがあるかまたは同時に処置されている。

【0371】

本開示の組成物を受ける対象は、例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、混合表現型白血病、骨髄線維症、高リスク骨髄異形成症候群、超高リスク骨髄異形成症候群、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓによると移植に適格な骨髄線維症（ＭＦ）、ＩＰＳＳ、ＤＩＰＳＳまたはＤＩＰＳＳ－ｐｌｕｓスコアリングシステムによる中等度－２または高リスクＭＦ、高い症状負荷、低い血小板数、または複雑な細胞遺伝学等の高リスク特徴を伴う中等度－１リスクＭＦ、原発性骨髄線維症、別の骨髄増殖性新生物から進展した骨髄線維症、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏＨＣＴ）に関する非悪性適応症を有し得る。

【0372】

一部の実施形態では、対象は、急性骨髄性白血病を有する。一部の実施形態では、対象は、急性リンパ性白血病を有する。一部の実施形態では、対象は、混合表現型白血病を有する。一部の実施形態では、対象は、高リスク骨髄異形成症候群を有する。一部の実施形態では、対象は、超高リスク骨髄異形成症候群を有する。一部の実施形態では、対象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓによると移植に適格な骨髄線維症（ＭＦ）を有する。一部の実施形態では、対象は、ＩＰＳＳ、ＤＩＰＳＳまたはＤＩＰＳＳ－ｐｌｕｓスコアリングシステムによる中等度－２または高リスク骨髄繊維症を有する。一部の実施形態では、対象は、高い症状負荷、低い血小板数、または複雑な細胞遺伝学等の高リスク特徴を伴う中等度－１リスク骨髄繊維症を有する。一部の実施形態では、対象は、原発性骨髄線維症を有する。一部の実施形態では、対象は、骨髄線維症を有する。一部の実施形態では、対象は、別の骨髄増殖性新生物から進展した骨髄線維症を有する。一部の実施形態では、対象は、骨髄異形成症候群を有する。一部の実施形態では、対象は、非ホジキンリンパ腫を有する。一部の実施形態では、対象は、ａｌｌｏＨＣＴに関する非悪性適応症を有する。

【0373】

対象は、完全寛解（ＣＲ）にあり得る。対象は、例えば、公知の微小残存病変の存在しない、不完全な血液学的回復（ＣＲｉ）を伴う完全寛解にあり得る。対象は、微小残存病変を有し得る。対象は、微小残存病変の証拠を有し得ない。対象は、活性疾患を有し得る。対象は、白血病芽球による骨髄浸潤が１０％以下の形態的ＣＲではない白血病（例えば、急性骨髄性、急性リンパ性、または混合表現型）を有し得る。対象は、マルチパラメーターフローサイトメトリー解析または核酸に基づく技法のいずれかによる微小残存陽性の証拠を伴う形態的ＣＲである白血病（例えば、急性骨髄性、急性リンパ性、または混合表現型）を有し得る。

【0374】

急性骨髄性、リンパ性または混合表現型白血病に対する完全寛解（ＣＲ）は、以下の判断基準のすべてを満たすことによって示され得る：（ｉ）骨髄芽球＜５％；（ｉｉ）循環芽球およびアウエル小体を有する芽球の非存在；（ｉｉ）髄外疾患４の非存在。ＡＮＣ≧１．０×１０^９／Ｌ（１，０００／μＬ）；（ｉｉｉ）血小板数≧１００×１０^９／Ｌ（１００，０００／μＬ）；ならびに（ｉｖ）赤血球輸血の非依存性。不完全な血液学的回復（ＣＲｉ）を伴う完全奏功は、好中球減少症（＜１．０×１０^９／Ｌ）または血小板減少症（＜１００×１０^９／Ｌ）の残存を除くすべてのＣＲ判断基準を満たすことによって示され得る。
Ｂ．感受性

【0375】

一部の実施形態では、対象は、タクロリムスに対する公知のアレルギーもしくは高感受性、またはタクロリムスへの不耐用を有さない。一部の実施形態では、対象は、シロリムスに対する公知のアレルギーもしくは高感受性、またはシロリムスへの不耐用を有さない。

【0376】

一部の実施形態では、対象は、鉄デキストランに感受性ではない（例えば、鉄デキストランに対する感受性を有する対象は、本開示の組成物を受けるのに適格ではない。一部の事例では、これは、細胞型を単離する、枯渇させる、および／または精製するために一部の実施形態において使用される磁気ビーズに起因し得る）。

【0377】

一部の実施形態では、対象は、シアニン色素に由来する生成物に感受性ではない（例えば、シアニン色素に由来する生成物に対する感受性を有する対象は、本開示の組成物を受けるのに適格ではない）。

【0378】

一部の実施形態では、対象は、マウス供給源に由来するタンパク質産物に感受性ではない（例えば、マウス供給源に由来するタンパク質産物に対する感受性を有する対象は、本開示の組成物を受けるのに適格ではない）。

【0379】

一部の実施形態では、対象は、ウシ供給源に由来するタンパク質産物に感受性ではない（例えば、ウシ供給源に由来するタンパク質産物に対する感受性を有する対象は、本開示の組成物を受けるのに適格ではない）。

【0380】

一部の実施形態では、対象は、藻類供給源に由来するタンパク質産物に感受性ではない（例えば、藻類供給源に由来するタンパク質産物に対する感受性を有する対象は、本開示の組成物を受けるのに適格ではない）。

【0381】

一部の実施形態では、対象は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖｉｄｉｎｉｉに由来するタンパク質産物に感受性ではない（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖｉｄｉｎｉｉに由来するタンパク質産物に対する感受性を有する対象は、本開示の組成物を受けるのに適格ではない）。
Ｃ．臓器の機能およびバイオマーカー

【0382】

対象は、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＞３０ｍＬ／分を有し得る。対象は、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＞４０ｍＬ／分を有し得る。対象は５０ｍＬ／分を超えるｅＧＣＦを有し得る。対象は、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＞６０ｍＬ／分を有し得る。

【0383】

対象は、心エコー図または放射性核種スキャン（ＭＵＧＡ）による４５％以上の安静時心駆出率、または２７％以上の短縮率を有し得る。

【0384】

対象は、５０％以上の一酸化炭素に関する肺の拡散能（ＤＬＣＯ）（ヘモグロビンに関して調整）を有し得る。

【0385】

対象は、例えば、妊娠可能な女性において、登録後３週間以内に血清または尿中のベータ－ＨＣＧ検査で陰性を有し得る。

【0386】

対象は、正常値上限（ＵＬＮ）の２倍未満の総ビリルビンを有し得る。

【0387】

対象は、溶血が除外されたジルベール症候群を有し得る。

【0388】

対象は、正常値上限（ＵＬＮ）の３倍以内のＡＬＴ読取り値を有し得る。対象は、正常値上限（ＵＬＮ）の３倍以内のＡＳＴ読取り値を有し得る。
Ｄ．追加の治療および他の対象特徴

【0389】

一部の実施形態では、対象は、事前のアロＨＣＴを受けたことがない。一部の実施形態では、対象は、自家移植の候補ではない。一部の実施形態では、対象は、コルチコステロイドも他の免疫抑制療法も受けていない。一部の実施形態では、対象は、１０ｍｇ／日未満のまたはこれに等しい外用コルチコステロイドまたは経口全身性コルチコステロイド用量を受けている。一部の実施形態では、対象は、ドナーリンパ球注入（ＤＬＩ）を受けない。一部の実施形態では、対象は、Ｔ細胞枯渇医薬品、例えば、移植後シクロホスファミド（Ｃｙ）も移植周辺（peri-transplant）抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）もアレムツズマブも受けない。一部の実施形態では、Ｔ細胞枯渇剤に以前に曝露された対象は、計画された移植の０日目（移植片のＴｒｅｇおよびＨＳＰＣ成分の注入日）に先立ち、薬剤の５半減期ウオッシュアウトを有する。一部の実施形態では、対象は、（ａ）いずれかの力価の陽性交差適合検査；または（ｂ）いずれかのＨＬＡ遺伝子座に対する抗ドナーＨＬＡ抗体の存在のいずれかによって決定される場合に、選択されたドナーにおけるミスマッチの対立遺伝子に対する抗ドナーＨＬＡ抗体が陽性ではない。一部の実施形態では、対象は、カルノフスキーパフォーマンススコア≧７０％を有する。一部の実施形態では、対象は、＞４の造血細胞移植特異的併存症指数（ＨＣＴ－ＣＩ）を有しない。一部の実施形態では、対象は、制御されない細菌、ウイルスまたは真菌感染症を有しない。一部の実施形態では、対象は、抗菌療法を服用しておらず、感染症において進行を伴うまたは臨床改善なしである。一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ－１もしくは－２、ＨＴＬＶ－１もしくは－２、Ｂ型肝炎ｓＡｇ、またはＣ型肝炎抗体が血清陽性ではない。一部の実施形態では、対象は、能動的免疫抑制処置を要求する制御されない自己免疫性疾患を有しない。一部の実施形態では、対象は、例えば、治癒的に切除された非黒色腫皮膚がんを除外して、１年以内に同時発生的悪性病変も活動性疾患も有したことがない。一部の実施形態では、対象は、患者が、移植まで進むまたはフォローアップケアに責任を持って参加することができるようになることを妨げる心理社会的環境を示さない。一部の実施形態では、対象は、妊娠中でも母乳育児中でもない。一部の実施形態では、対象は、医療従事者の判断において、本開示の組成物の受け取り後に対象の安全性を妨げる、臨床実験室検査における重篤な医学的状態または異常性を有しない。一部の実施形態では、対象は、骨髄破壊性アロＨＣＴに適格である。

【0390】

一部の実施形態では、対象は、例えば、移植周辺期間中に、細菌、真菌および／またはウイルス感染症のリスクを低減させるための予防剤を受ける。

【0391】

一部の実施形態では、対象は、ＨＣＴ関連毒性のための支持療法を受ける。一部の実施形態では、対象は、ＨＣＴ関連毒性のための支持療法を受けない。一部の実施形態では、対象は、増殖因子を受ける。一部の実施形態では、対象は、増殖因子を受けない。一部の実施形態では、対象は、静脈内免疫グロブリンを受ける。一部の実施形態では、対象は、静脈内免疫グロブリンを受けない。一部の実施形態では、対象は、鎮痛薬を受ける。一部の実施形態では、対象は、鎮痛薬を受けない。一部の実施形態では、対象は、制吐薬を受ける。一部の実施形態では、対象は、制吐薬を受けない。一部の実施形態では、対象は、電解質補充を受ける。一部の実施形態では、対象は、電解質補充を受けない。一部の実施形態では、対象は、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＦＬＴ３阻害剤）を受ける。一部の実施形態では、対象は、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＦＬＴ３阻害剤）を受けない。一部の実施形態では、対象は、例えば、≦１０ｍｇ／日の用量で、プレドニゾンまたはその等価物を受ける。一部の実施形態では、対象は、プレドニゾンまたはその等価物を受けない。一部の実施形態では、対象は、ＧＶＨＤを管理するためのコルチコステロイド処置を受ける。一部の実施形態では、対象は、ＧＶＨＤを管理するためのコルチコステロイド処置を受けない。一部の実施形態では、対象は、ＧＶＨＤを管理するための高用量コルチコステロイド処置を受ける。一部の実施形態では、対象は、ＧＶＨＤを管理するための高用量コルチコステロイド処置を受けない。一部の実施形態では、対象は、スキャンでの対比のための既知の過敏症反応のための前投薬を含む、例えば、副腎機能不全、過敏症反応または他の非がん関連症状を管理するためのコルチコステロイド処置を受ける。一部の実施形態では、対象は、コルチコステロイド処置を受けない。一部の実施形態では、対象は、免疫抑制薬物療法を受ける。一部の実施形態では、対象は、免疫抑制薬物療法を受けない。一部の実施形態では、対象は、ドナーリンパ球注入を受ける。一部の実施形態では、対象は、ドナーリンパ球注入を受けない。
Ｅ．コンディショニングレジメン

【0392】

コンディショニングレジメンは、本開示のアロＨＣＴレジメンの一部として使用することができる。移植の直前に与えた化学療法および／または照射は、コンディショニングレジメンと呼ばれる。コンディショニングレジメンは、ＨＳＰＣの注入前に患者の疾患の根絶を助け、免疫反応を抑制し、ドナーＨＳＰＣが、コンディショニングレジメンに起因する空の造血区画を再構成することを可能にすることができる。本開示の方法の一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載されている細胞集団の注入前に、骨髄破壊性コンディショニングで処置することができる。本開示の方法の一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載されている細胞集団の注入前に、骨髄低減性（myeloreductive）コンディショニングで処置することができる。本開示の方法の一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載されている細胞集団の注入前に、強度低減骨髄破壊性コンディショニングで処置することができる。本開示の方法の一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載されている細胞集団（単数または複数）の投与前に、非骨髄破壊性コンディショニングで処置することができる。

【0393】

本明細書で使用される場合、コンディショニングレジメンという用語および同様の語は、骨髄破壊性コンディショニング、骨髄低減性コンディショニング、強度低減骨髄破壊性治療／コンディショニング、および／または非骨髄破壊性コンディショニングに適用される。本明細書で使用される場合、骨髄破壊性治療／コンディショニングという用語もまた、骨髄低減性コンディショニングおよび強度低減骨髄破壊性コンディショニングを含む。

【0394】

態様および実施形態では、処置および／または方法は、コンディショニングレジメンをさらに含み、コンディショニングレジメンは、（ａ）造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）ならびに顆粒細胞を含むＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む溶液剤であって、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団の最大約１０％が、顆粒細胞を含む、溶液剤；（ｂ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）について濃縮された細胞の集団を含む溶液剤；ならびに（ｃ）ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤であって、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団が、少なくとも約２０％のＣＤ３＋通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）、少なくとも約１０％の単球および少なくとも約１０％の顆粒細胞を含む、溶液剤；ならびに（ｄ）１回または複数回用量の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤を含む溶液剤のうち１つの投与前に投与される。実施形態では、コンディショニングレジメンは、骨髄破壊性コンディショニングレジメンである。一部の事例では、コンディショニングレジメンは、少なくとも３つのコンディショニング試薬を含み、そのうち、少なくとも１つのコンディショニング試薬は、チオテパである。様々な実施形態では、骨髄破壊性コンディショニングレジメンは、少なくとも１用量のチオテパ、例えば、ヒト対象の実際もしくは理想体重１キログラム当たり少なくとも約５ミリグラムのチオテパ、またはヒト対象の実際もしくは理想体重１キログラム当たり少なくとも約１０ミリグラムのチオテパを含む。一部の実施形態では、コンディショニングレジメンは、１回または複数回用量のブスルファン、フルダラビンおよびチオテパを含む。実施形態では、１回または複数回用量は、それぞれヒト対象の実際または理想体重１ｋｇ当たり約５～約１２ｍｇのチオテパ、ヒト対象の実際または理想体重１ｋｇ当たり約７～約１１ｍｇのブスルファン、および体表面積１メートル^２当たり約１００～約２００ｍｇのフルダラビンを含む。

【0395】

様々な実施形態では、方法は、いずれかの細胞集団の投与前に骨髄破壊性コンディショニングレジメンを患者に投与するステップをさらに含み、コンディショニングレジメンは、患者への少なくとも１つのコンディショニング剤の投与を含む。

【0396】

一部の実施形態では、患者は、骨髄破壊性コンディショニングレジメンの一部としていかなる照射も受けない。

【0397】

実施形態では、少なくとも１つのコンディショニング剤は、細胞集団のいずれかの投与の約２～約１０日前に投与される。一部の事例では、少なくとも１つのコンディショニング剤は、細胞集団のいずれかの投与の約５日前に投与される。

【0398】

様々な実施形態では、ヒト対象は、いずれかの細胞集団の投与の前に骨髄破壊性コンディショニングレジメンを受け、有害事象は、骨髄破壊性コンディショニングに関連する。

【0399】

一部の実施形態では、少なくとも１つのコンディショニング剤は、チオテパを含む。一部の事例では、患者に投与されるチオテパの用量は、実際または理想体重１キログラム当たり約５～約１０ｍｇの範囲内である。

【0400】

実施形態では、少なくとも１つのコンディショニング剤は、ブスルファンおよびフルダラビンを含む。一部の事例では、患者に投与されるチオテパ、ブスルファンおよびフルダラビンの用量は、それぞれ患者の実際または理想体重１キログラム当たり約１０ｍｇ、患者の実際または理想体重１キログラム当たり約９．６ｍｇ、および体表面積１メートル^２当たり約１５０ｍｇを含む。

【0401】

一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載されている細胞集団（単数または複数）の投与前に、放射線照射、化学療法、組換えタンパク質、抗体もしくは毒素コンジュゲート抗体、またはこれらのいずれかの組合せでコンディショニングされている。一部の実施形態では、対象は、先ず骨髄破壊性治療で対象を処置することにより、細胞移植療法のためにコンディショニングされる。例示的な骨髄破壊性治療は、化学療法または放射線療法を含む。骨髄破壊性（Myleoablative）治療は、腫瘍をデバルキングすることおよび／またはがん細胞の数を低減させることにより、治療利益を提供すると考えられる。骨髄破壊性レジメンは、十分な数のＨＳＣを根絶し、患者は、それを行わなければ、患者がＧＶＨＤを発症する機会が増加するであろう。ＨＳＰＣがその後、骨髄破壊された対象に投与されると、ドナー細胞は、がんをさらに攻撃すること、ならびに／または対象の血液および免疫系を再構成することができる。

【0402】

一部の実施形態では、骨髄破壊性治療は、チオテパ（ＴＴＰ）、ブスルファン、シクロホスファミド、全身照射（ＴＢＩ）、フルダラビン、エトポシドまたはこれらのいずれかの組合せの投与を含む。一部の実施形態では、骨髄破壊性治療は、抗ｃＫＩＴ抗体の投与を含む。一部の実施形態では、骨髄破壊性治療は、抗体薬物コンジュゲートの投与を含む。抗体薬物コンジュゲートは、例えば、抗ＣＤ４５－サポリンまたは抗ｃＫｉｔ－サポリン治療抗体であり得る。一部の実施形態では、骨髄破壊性治療は、強度低減コンディショニング療法である。例示的なコンディショニングレジメンは、表１５に記載されている。

【0403】

本開示のコンディショニングレジメンは、１回または複数回用量のブスルファンを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、フルダラビンを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、１回または複数回用量のシクロホスファミドを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、１回または複数回用量のメルファランを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、１回または複数回用量のエトポシドを含むことができる。

【0404】

本開示の方法は、細胞の投与前のコンディショニング試薬の組合せの投与を含むことができる。本明細書に記載されているコンディショニングレジメンは、１、２、３または４つの異なるコンディショニング試薬を投与するステップを含むことができる。本明細書で使用されているコンディショニング試薬は、アルキル化剤であり得る。本明細書で使用されているコンディショニング試薬は、骨髄破壊性であり得る。本明細書で使用されているコンディショニング試薬は、非骨髄破壊性であり得る。本明細書で使用されているコンディショニング試薬は、骨髄低減性であり得る。本明細書で使用されているコンディショニング試薬は、化学療法の形態であり得る。

【0405】

本明細書に記載されているコンディショニングレジメンは、チオテパ（ＴＴＰ）等のアルキル化剤の投与を含むことができる。ＴＴＰを含む本開示のコンディショニングレジメンは、少なくともさらにもう１つのコンディショニング試薬を含むことができる。ＴＴＰに加えて対象に投与されるコンディショニング試薬は、ブスルファン、ジメチルミレラン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン（cyclosparine）、Ｔ細胞に対するモノクローナル抗体、抗リンパ球グロブリンおよび抗胸腺細胞グロブリン、フルダラビン、エトポシド、放射線照射、全身照射（ＴＢＩ）から選択される１つまたは複数の試薬を含むことができる。態様および実施形態は、１つまたは複数のコンディショニング試薬とＴＴＰのいずれかの組合せを含む。一部の実施形態では、対象は、チオテパ、ブスルファンおよびフルダラビンを含むコンディショニングレジメンを投与される。一部の実施形態では、対象は、チオテパ、フルダラビンおよびＴＢＩ（例えば、ＨＦＴＢＩ）を含むコンディショニングレジメンを投与される。

【0406】

本明細書に記載されているコンディショニングレジメンは、ＴＴＰ等のアルキル化剤の投与を含むことができる。一部の事例では、本開示のコンディショニングレジメンは、１日を超えるＴＴＰ投与を含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、２ｍｇ／ｋｇ～１４ｍｇ／ｋｇのＴＴＰを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、少なくとも３ｍｇ／ｋｇのＴＴＰを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、最大１４ｍｇ／ｋｇのＴＴＰを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～１４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～１４ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ～１４ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ～１４ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ～１４ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇ～１４ｍｇ／ｋｇのＴＴＰを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇまたは１４ｍｇ／ｋｇのＴＴＰを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、最大２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇのＴＴＰを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇまたは１４ｍｇ／ｋｇのＴＴＰを対象に投与するステップを含むことができる。

【0407】

本明細書で使用される場合、列挙されている用量、例えば、＃ｍｇ／ｋｇは、対象の実際の体重（ｋｇ単位）と比べたもの、または対象の理想体重（ｋｇ単位）と比べたものであり得る。あるいは、対象の実際の体重が、理想体重（ＩＢＷ）の１２０％を超える場合、列挙されている用量は、対象の調整された体重（ＡＢＷ）と比べたものであり得る。

【0408】

本明細書に記載されている１つまたは複数の細胞集団を投与された対象は、細胞移植前に、１回または複数回用量のＴＴＰを投与され得る。本明細書に記載されている１つまたは複数の細胞集団を受けている対象は、細胞移植前に、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０用量のＴＴＰを投与され得る。一部の事例では、各用量のＴＴＰは、同じ濃度を有する。一部の事例では、１回または複数回用量のＴＴＰは、異なる濃度を有する。対象は、単一用量において１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇのＴＴＰを投与され得る。対象は、単一用量において少なくとも１ｍｇ／ｋｇのＴＴＰを投与され得る。対象は、単一用量において最大１０ｍｇ／ｋｇのＴＴＰを投与され得る。対象は、単一用量において１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～７ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～７ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～９ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ～７ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ～９ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～７ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～９ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ～７ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ～９ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ～９ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ～９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇまたは９ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇのＴＴＰを投与され得る。対象は、単一用量において１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのＴＴＰを投与され得る。対象は、単一用量において最大１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのＴＴＰを投与され得る。対象は、単一用量において少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのＴＴＰを投与され得る。

【0409】

本開示の方法は、細胞の投与前のコンディショニング試薬の組合せの投与を含むことができる。本明細書に記載されているコンディショニングレジメンは、１、２、３または４つの異なるコンディショニング試薬を投与するステップを含むことができる。本明細書で使用されているコンディショニング試薬は、アルキル化剤であり得る。本明細書で使用されているコンディショニング試薬は、骨髄破壊性であり得る。本明細書で使用されているコンディショニング試薬は、非骨髄破壊性であり得る。本明細書で使用されているコンディショニング試薬は、骨髄低減性であり得る。本明細書で使用されているコンディショニング試薬は、化学療法の形態であり得る。

【0410】

本開示のコンディショニングレジメンは、１回または複数回用量のブスルファンを含むことができる。１回または複数回用量のブスルファンは、１回または複数回用量のＴＴＰ等の別のコンディショニング試薬の投与の前に対象に投与することができる。１回または複数回用量のブスルファンは、１回または複数回用量のＴＴＰ等の別のコンディショニング試薬の投与の後に対象に投与することができる。１回または複数回用量のブスルファンは、１回または複数回用量のＴＴＰ等の別のコンディショニング試薬の投与と共に対象に投与することができる。

【0411】

本開示のコンディショニングレジメンは、約６ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇのブスルファンを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇのブスルファンを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、最大約１２ｍｇ／ｋｇのブスルファンを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、約６ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇまたは約１１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇのブスルファンを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇのブスルファンを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、少なくとも６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは１１ｍｇ／ｋｇのブスルファンを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、最大７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇのブスルファンを対象に投与するステップを含むことができる。

【0412】

本明細書に記載されている１つまたは複数の細胞集団を受けている対象は、細胞移植に先立ち、１回または複数回用量のブスルファンを投与され得る。本明細書に記載されている１種または複数の細胞成分を受けている対象は、細胞移植前に、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０用量のブスルファンを投与され得る。一部の事例では、各用量のブスルファンは、同じ濃度を有する。一部の事例では、１回または複数回用量のブスルファンは、異なる濃度を有する。対象は、単一用量において１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇのブスルファンを投与され得る。対象は、単一用量において少なくとも１ｍｇ／ｋｇのブスルファンを投与され得る。対象は、単一用量において少なくとも２ｍｇ／ｋｇのブスルファンを投与され得る。対象は、単一用量において少なくとも３ｍｇ／ｋｇのブスルファンを投与され得る。

【0413】

本開示のコンディショニングレジメンは、１回または複数回用量のフルダラビンを含むことができる。１回または複数回用量のフルダラビンは、１回または複数回用量のＴＴＰ等の別のコンディショニング試薬の投与の前に対象に投与することができる。１回または複数回用量のフルダラビンは、１回または複数回用量のＴＴＰ等の別のコンディショニング試薬の投与の後に対象に投与することができる。１回または複数回用量のフルダラビンは、１回または複数回用量のＴＴＰ等の別のコンディショニング試薬の投与と共に対象に投与することができる。

【0414】

本開示のコンディショニングレジメンは、対象の表面積に基づき、２０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、少なくとも２０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、最大１８０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、２０ｍｇ／ｍ^２～３０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～４０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～５０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～６０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～８０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～１２０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～１５０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２～４０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２～５０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２～６０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２～８０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２～１２０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２～１５０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２～５０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２～６０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２～８０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２～１２０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２～１５０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２～６０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２～８０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２～１２０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２～１５０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２～８０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２～１２０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２～１５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２～１２０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２～１５０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２～１２０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２～１５０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２～１５０ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２または１５０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、２０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２または１８０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、少なくとも２０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２または１５０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、最大３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２または１８０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを対象に投与するステップを含むことができる。

【0415】

本明細書に記載されている１種または複数の細胞成分を受けている対象は、細胞移植に先立ち、１回または複数回用量のフルダラビンを投与され得る。本明細書に記載されている１種または複数の細胞成分を受けている対象は、細胞移植に先立ち、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０用量のフルダラビンを投与され得る。一部の事例では、各用量のフルダラビンは、同じ濃度を有する。一部の事例では、１回または複数回用量のフルダラビンは、異なる濃度を有する。対象は、単一用量において２０～６０ｍｇ／ｍ^２用量のフルダラビンを投与され得る。対象は、単一用量において少なくとも３０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを投与され得る。対象は、単一用量において少なくとも４０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを投与され得る。対象は、単一用量において少なくとも５０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを投与され得る。

【0416】

本開示のコンディショニングレジメンは、対象の表面積に基づき、２０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２のメルファランを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、少なくとも２０ｍｇ／ｍ^２のメルファランを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、最大１８０ｍｇ／ｍ^２のメルファランを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、２０ｍｇ／ｍ^２～３０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～４０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～５０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～６０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～８０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～１２０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～１５０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２～４０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２～５０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２～６０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２～８０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２～１２０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２～１５０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２～５０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２～６０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２～８０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２～１２０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２～１５０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２～６０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２～８０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２～１２０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２～１５０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２～８０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２～１２０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２～１５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２～１２０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２～１５０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２～１２０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２～１５０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２～１５０ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２または１５０ｍｇ／ｍ^２～１８０ｍｇ／ｍ^２のメルファランを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、２０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２または１８０ｍｇ／ｍ^２のメルファランを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、少なくとも２０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２または１５０ｍｇ／ｍ^２のメルファランを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、最大３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２または１８０ｍｇ／ｍ^２のメルファランを対象に投与するステップを含むことができる。

【0417】

本明細書に記載されている１種または複数の細胞成分を受けている対象は、細胞移植前に、１回または複数回用量のメルファランを投与され得る。本明細書に記載されている１種または複数の細胞成分を受けている対象は、細胞移植前に、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０用量のメルファランを投与され得る。一部の事例では、各用量のメルファランは、同じ濃度を有する。一部の事例では、１回または複数回用量のメルファランは、異なる濃度を有する。

【0418】

本開示のコンディショニングレジメンは、１００ｍｇ／ｋｇ～１４０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドを投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドを投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、最大１４０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドを投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、１００ｍｇ／ｋｇ～１１０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ～１２０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ～１３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ～１４０ｍｇ／ｋｇ、１１０ｍｇ／ｋｇ～１２０ｍｇ／ｋｇ、１１０ｍｇ／ｋｇ～１３０ｍｇ／ｋｇ、１１０ｍｇ／ｋｇ～１４０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ～１３０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ～１４０ｍｇ／ｋｇまたは１３０ｍｇ／ｋｇ～１４０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドを投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、約１００ｍｇ／ｋｇ、１１０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ／ｋｇまたは１４０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドを投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、１１０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇまたは１３０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドを投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、最大１１０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ／ｋｇまたは１４０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドを投与するステップを含むことができる。

【0419】

本明細書に記載されている１種または複数の細胞成分を受けている対象は、細胞移植に先立ち、１回または複数回用量のシクロホスファミドを投与され得る。本明細書に記載されている１種または複数の細胞成分を受けている対象は、細胞移植に先立ち、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０用量のシクロホスファミドを投与され得る。一部の事例では、各用量のシクロホスファミドは、同じ濃度を有する。一部の事例では、１回または複数回用量のシクロホスファミドは、異なる濃度を有する。

【0420】

本開示のコンディショニングレジメンは、４０ｍｇ／ｋｇ～８０ｍｇ／ｋｇのエトポシドを投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇのエトポシドを投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、最大８０ｍｇ／ｋｇのエトポシドを投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、４０ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ～６０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ～７０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ～８０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ～６０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ～７０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ～８０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ～７０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ～８０ｍｇ／ｋｇまたは７０ｍｇ／ｋｇ～８０ｍｇ／ｋｇのエトポシドを投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、約４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇまたは８０ｍｇ／ｋｇのエトポシドを投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇまたは７０ｍｇ／ｋｇのエトポシドを投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、最大５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇまたは８０ｍｇ／ｋｇのエトポシドを投与するステップを含むことができる。

【0421】

本明細書に記載されている１種または複数の細胞成分を受けている対象は、細胞移植前に、１回または複数回用量のエトポシドを投与され得る。本明細書に記載されている１種または複数の細胞成分を受けている対象は、細胞移植前に、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０用量のエトポシドを投与され得る。一部の事例では、各用量のエトポシドは、同じ濃度を有する。一部の事例では、１回または複数回用量のエトポシドは、異なる濃度を有する。

【0422】

ＴＴＰを含む本開示のコンディショニングレジメンは、１回または複数回用量の過分割ＴＢＩ（ＨＦＴＢＩ）等の全身照射（ＴＢＩ）を含むことができる。１回または複数回用量のＨＦＴＢＩは、１回または複数回用量のＴＴＰ等の別のコンディショニング試薬の投与の前に対象に投与することができる。１回または複数回用量のＨＦＴＢＩは、１回または複数回用量のＴＴＰ等の別のコンディショニング試薬の投与の後に対象に投与することができる。１回または複数回用量のＨＦＴＢＩは、１回または複数回用量のＴＴＰ等の別のコンディショニング試薬の投与と共に対象に投与することができる。

【0423】

本開示のコンディショニングレジメンは、８００ｃＧｙ～１，５００ｃＧｙのＨＦＴＢＩを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、少なくとも８００ｃＧｙのＨＦＴＢＩを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、最大１，５００ｃＧｙのＨＦＴＢＩを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、８００ｃＧｙ～９００ｃＧｙ、８００ｃＧｙ～１，０００ｃＧｙ、８００ｃＧｙ～１，１００ｃＧｙ、８００ｃＧｙ～１，２００ｃＧｙ、８００ｃＧｙ～１，３００ｃＧｙ、８００ｃＧｙ～１，３７５ｃＧｙ、８００ｃＧｙ～１，４００ｃＧｙ、８００ｃＧｙ～１，５００ｃＧｙ、９００ｃＧｙ～１，０００ｃＧｙ、９００ｃＧｙ～１，１００ｃＧｙ、９００ｃＧｙ～１，２００ｃＧｙ、９００ｃＧｙ～１，３００ｃＧｙ、９００ｃＧｙ～１，３７５ｃＧｙ、９００ｃＧｙ～１，４００ｃＧｙ、９００ｃＧｙ～１，５００ｃＧｙ、１，０００ｃＧｙ～１，１００ｃＧｙ、１，０００ｃＧｙ～１，２００ｃＧｙ、１，０００ｃＧｙ～１，３００ｃＧｙ、１，０００ｃＧｙ～１，３７５ｃＧｙ、１，０００ｃＧｙ～１，４００ｃＧｙ、１，０００ｃＧｙ～１，５００ｃＧｙ、１，１００ｃＧｙ～１，２００ｃＧｙ、１，１００ｃＧｙ～１，３００ｃＧｙ、１，１００ｃＧｙ～１，３７５ｃＧｙ、１，１００ｃＧｙ～１，４００ｃＧｙ、１，１００ｃＧｙ～１，５００ｃＧｙ、１，２００ｃＧｙ～１，３００ｃＧｙ、１，２００ｃＧｙ～１，３７５ｃＧｙ、１，２００ｃＧｙ～１，４００ｃＧｙ、１，２００ｃＧｙ～１，５００ｃＧｙ、１，３００ｃＧｙ～１，３７５ｃＧｙ、１，３００ｃＧｙ～１，４００ｃＧｙ、１，３００ｃＧｙ～１，５００ｃＧｙ、１，３７５ｃＧｙ～１，４００ｃＧｙ、１，３７５ｃＧｙ～１，５００ｃＧｙまたは１，４００ｃＧｙ～１，５００ｃＧｙのＨＦＴＢＩを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、約８００ｃＧｙ、９００ｃＧｙ、１，０００ｃＧｙ、１，１００ｃＧｙ、１，２００ｃＧｙ、１，３００ｃＧｙ、１，３７５ｃＧｙ、１，４００ｃＧｙまたは１，５００ｃＧｙのＨＦＴＢＩを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、少なくとも８００ｃＧｙ、９００ｃＧｙ、１，０００ｃＧｙ、１，１００ｃＧｙ、１，２００ｃＧｙ、１，３００ｃＧｙ、１，３７５ｃＧｙまたは１，４００ｃＧｙのＨＦＴＢＩを対象に投与するステップを含むことができる。本開示のコンディショニングレジメンは、最大９００ｃＧｙ、１，０００ｃＧｙ、１，１００ｃＧｙ、１，２００ｃＧｙ、１，３００ｃＧｙ、１，３７５ｃＧｙ、１，４００ｃＧｙまたは１，５００ｃＧｙのＨＦＴＢＩを対象に投与するステップを含むことができる。

【0424】

本明細書に記載されている１種または複数の細胞成分を受けている対象は、細胞移植前に、１回または複数回用量のＨＦＴＢＩを投与され得る。本明細書に記載されている１種または複数の細胞成分を受けている対象は、細胞移植前に、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０用量のＨＦＴＢＩを投与され得る。一部の事例では、各用量のＨＦＴＢＩは、同じ濃度を有する。一部の事例では、１回または複数回用量のＨＦＴＢＩは、異なる濃度を有する。対象は、単一用量において７５～１５０ｃＧｙのＨＦＴＢＩを投与され得る。対象は、単一用量において少なくとも７５ｃＧｙのＨＦＴＢＩを投与され得る。対象は、単一用量において少なくとも１００ｃＧｙのＨＦＴＢＩを投与され得る。対象は、単一用量において少なくとも１２５ｃＧｙのＨＦＴＢＩを投与され得る。

【0425】

例示的なコンディショニングレジメン１：一部の実施形態では、対象は、チオテパ、ブスルファンおよびフルダラビンを含むコンディショニングレジメンを投与される。一部の実施形態では、対象は、５ｍｇ／ｋｇ（実際の体重または理想体重）のチオテパを投与される。一部の実施形態では、対象は、２日間（例えば、２日連続）にわたり約５ｍｇ／ｋｇのチオテパを投与される。一部の実施形態では、対象は、約３．２ｍｇ／ｋｇ（実際の体重または理想体重）のブスルファンを投与される。一部の実施形態では、対象は、３日間（例えば、３日連続）にわたり毎日、約３．２ｍｇ／ｋｇのブスルファンを投与される。一部の実施形態では、対象は、約５０ｍｇ／ｍ^２（平方メートル － 体表面積）のフルダラビンを投与される。一部の実施形態では、対象は、３日間（例えば、３日連続）にわたり約５０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを投与される。一部の実施形態では、対象は、５ｍｇ／ｋｇ（実際の体重または理想体重）のチオテパを投与され、約３．２ｍｇ／ｋｇ（実際の体重または理想体重）のブスルファンを投与され、約５０ｍｇ／ｍ２（平方メートル － 体表面積）のフルダラビンを投与される。一部の実施形態では、対象は、２日間（例えば、２日連続）にわたり約５ｍｇ／ｋｇのチオテパを投与され、３日間（例えば、３日連続）にわたり毎日、約３．２ｍｇ／ｋｇのブスルファンを投与され、３日間（例えば、３日連続）にわたり約５０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを投与される。一部の実施形態では、対象は、－７および－６日目に約５ｍｇ／ｋｇのチオテパを投与され、－５から－３日目に毎日、約３．２ｍｇ／ｋｇのブスルファンを投与され、－５から－３日目に約５０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを投与される。

【0426】

例示的なコンディショニングレジメン２：一部の実施形態では、対象は、チオテパ、フルダラビンおよびＴＢＩ（例えば、ＨＦＴＢＩ）を含むコンディショニングレジメンを投与される。一部の実施形態では、対象は、５ｍｇ／ｋｇ（実際の体重または理想体重）のチオテパを投与される。一部の実施形態では、対象は、２日間（例えば、２日連続）にわたり約５ｍｇ／ｋｇのチオテパを投与される。一部の実施形態では、対象は、約２５ｍｇ／ｍ^２（平方メートル － 体表面積）のフルダラビンを投与される。一部の実施形態では、対象は、３日間（例えば、３日連続）にわたり約２５ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを投与される。一部の実施形態では、対象は、１２５ｃＧｙ（センチグレイ）のＨＦＴＢＩを投与される。一部の実施形態では、対象は、１２５ｃＧｙの１１分割（fraction）においてＨＦＴＢＩを投与される。一部の実施形態では、対象は、４日間かけて１２５ｃＧｙの１１分割（fraction）においてＨＦＴＢＩを投与される。一部の実施形態では、対象は、５ｍｇ／ｋｇ（実際の体重または理想体重）のチオテパを投与され、約２５ｍｇ／ｍ^２（平方メートル － 体表面積）のフルダラビンを投与され、１２５ｃＧｙのＨＦＴＢＩを投与される。一部の実施形態では、対象は、２日間（例えば、２日連続）にわたり約５ｍｇ／ｋｇのチオテパを投与され、３日間（例えば、３日連続）にわたり約５０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを投与され、１２５ｃＧｙの１１分割（fraction）においてＨＦＴＢＩを投与される。一部の実施形態では、対象は、－７および－６日目に約５ｍｇ／ｋｇのチオテパを投与され、－５から－３日目に約５０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを投与され、４日間かけて１２５ｃＧｙの１１分割（fraction）においてＨＦＴＢＩを投与される。

【0427】

対象は、コンディショニングレジメンを完了してから１日後に、本明細書に記載されている１つまたは複数の細胞集団を受けることができる。対象は、コンディショニングレジメンを完了してから２、３、４、５、６、７、８、９、１０日後に、本明細書に記載されている１種または複数の細胞成分を受けることができる。対象は、ＴＴＰ等のコンディショニング試薬の最終用量を受けてから１日後に、本明細書に記載されている１種または複数の細胞成分を受けることができる。対象は、ＴＴＰ等のコンディショニング試薬の最終用量を受けてから２、３、４、５、６、７、８、９または１０日後に、本明細書に記載されている１種または複数の細胞成分を受けることができる。対象は、ＴＴＰ等のコンディショニング試薬の第１の用量を受けてから１日後に、本明細書に記載されている１種または複数の細胞成分を受けることができる。対象は、ＴＴＰ等のコンディショニング試薬の第１の用量を受けてから２、３、４、５、６、７、８、９または１０日後に、本明細書に記載されている１種または複数の細胞成分を受けることができる。
ＩＶ．移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）

【0428】

移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、造血幹細胞移植（ＨＣＴ）レシピエントにおける罹患率および死亡率の重大な原因である。本明細書における態様および実施形態は、ＨＣＴレシピエントにおけるＧＶＨＤの発生率を低減させる、ＧＶＨＤの重症度を低減させる、ＧＶＨＤの相対的リスクを低減させる、ＧＶＨＤを予防する、またはこれらの組合せである、組成物および方法を提供する。

【0429】

移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、同種異系間移植設定において生じ得る炎症性疾患である。ＧＶＨＤは、レシピエント細胞（宿主）を攻撃するドナー細胞（移植片）が関与する。ＧＶＨＤは、生命を脅かす場合があり、例えば、皮膚、腸管および／または肝臓が関与し得る。罹患率および死亡率を伴うＧＶＨＤは、ＨＣＴの成功を制限する主要な因子となり得る。ＨＬＡ適合した兄弟姉妹ドナーの使用、および様々なＧＶＨＤ予防／免疫抑制剤の使用、例えば、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸塩、抗胸腺細胞グロブリンおよびコルチコステロイドのうち２種またはそれよりも多くの使用にもかかわらず、ＧＶＨＤは生じ得る。
Ａ．ＧＶＨＤ分類およびグレード分け

【0430】

ＧＶＨＤは、急性ＧＶＨＤ（ａＧＶＨＤ）および慢性ＧＶＨＤ（ｃＧＶＨＤ）へと分類することができる。一部の実施形態では、移植後の最初の１００日以内に生じるＧＶＨＤは、ａＧＶＨＤと称することができ、最初の１００日間より後のＧＶＨＤは、慢性ＧＶＨＤ（ｃＧＶＨＤ）と称することができる。ｃＧＶＨＤは、後期処置関連合併症の主要供給源であり、生命を脅かし得る。炎症に加えて、ｃＧＶＨＤは、機能性能力障害をもたらし得る線維症の発症を導き得る。

【0431】

さらに別の態様は、多成分医薬処置に関連する有害事象のリスクおよび／または重症度が、ヒト対象がＴｃｏｎを受けるがＴｒｅｇを受けない同様の医薬処置と比較して低減される、いずれかの本明細書に開示されている多成分医薬処置を提供する、または方法に関連する有害事象のリスクおよび／または重症度が、ヒト対象がＴｃｏｎを受けるがＴｒｅｇを受けない同様の方法と比較して低減される、いずれかの本明細書に開示されている方法を提供する。

【0432】

様々な実施形態では、有害事象は、急性ＧＶＨＤ（ａＧＶＨＤ）である。

【0433】

一部の実施形態では、有害事象は、ステージ２またはそれを超えるａＧＶＨＤである。

【0434】

実施形態では、有害事象は、慢性ＧＶＨＤ（ｃＧＶＨＤ）である。

【0435】

様々な実施形態では、ヒト対象は、細胞集団を投与されてから約１年後に、ｃＧＶＨＤを有しない。

【0436】

一部の実施形態では、有害事象は、中等度～重度ｃＧＶＨＤである。

【0437】

実施形態では、有害事象は、急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）、例えば、ステージ２またはそれを超えるａＧＶＨＤである。一部の事例では、患者は、細胞集団を投与されてから約１８０日後に、ステージ２またはそれよりも高いａＧＶＨＤを有しない。

【0438】

様々な実施形態では、有害事象は、慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）である。一部の事例では、患者は、細胞集団を投与されてから約１年後に、ｃＧＶＨＤを有しない。

【0439】

一部の実施形態では、有害事象は、中等度～重度ｃＧＶＨＤである。一部の事例では、患者は、細胞集団を投与されてから約１年後に、中等度～重度ｃＧＶＨＤを有しない。

【0440】

実施形態では、患者は、Ｔｃｏｎの投与の約３０日以内にＧＶＨＤを発症しない、Ｔｃｏｎの投与の約１００日以内にＧＶＨＤを発症しない、Ｔｃｏｎの投与の約１８０日以内にＧＶＨＤを発症しない、および／またはＴｃｏｎの投与の約１年以内にＧＶＨＤを発症しない。

【0441】

様々な実施形態では、ヒト対象は、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の前記投与の約１００日以内にステージ２より高いＧＶＨＤを発症せず、前記ヒト対象は、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の前記投与の約１８０日以内または約２００日以内にステージ２より高いＧＶＨＤを発症せず、前記ヒト対象は、ＣＤ４５＋細胞の前記第２の集団の前記投与の約１年以内にステージ２より高いＧＶＨＤを発症しない。

【0442】

ａＧＶＨＤおよびｃＧＶＨＤは、先ず、皮膚、肝臓および腸についてＧＶＨＤステージを評価し、次いで、臓器ステージ分け由来のスコアリングを組み合わせて、全体的なＧＶＨＤグレードを決定するシステムを使用してグレード分けすることができる。個々の臓器のために使用することができるＧＶＨＤステージ分け判断基準の例を表１に提供する：

【表1】

【0443】

表２は、全体的なＧＶＨＤグレードを査定するための１セットの判断基準を提供する。

【表2】

【0444】

ａＧＶＨＤグレードは、Harris et al., "International, multicenter standardization of acute graft-versus-host disease clinical data collection: a report from the Mount Sinai Acute GVHD International Consortium." Biology of Blood and Marrow Transplantation 22.1 (2016): 4-10によって記載されるＭＡＧＩＣ標準化判断基準において定義される通り、最も重度の標的臓器病的変化に基づき決定することもできる。例えば、ａＧＶＨＤ臓器ステージ分けは、表３に従って評価することができ、全体的なａＧＶＨＤグレードは、次の通りに査定することができる：

【0445】

グレード０：いずれの臓器もステージ１～４なし。

【0446】

グレードＩ：肝臓、上部ＧＩまたは下部ＧＩ病的変化を伴わない、ステージ１～２皮膚。

【0447】

グレードＩＩ：ステージ３皮疹および／またはステージ１肝臓および／またはステージ１上部ＧＩおよび／またはステージ１下部ＧＩ。

【0448】

グレードＩＩＩ：ステージ０～３皮膚および／またはステージ０～１上部ＧＩを伴う、ステージ２～３肝臓および／またはステージ２～３下部ＧＩ。グレードＩＶ：ステージ０～１上部ＧＩを伴う、ステージ４皮膚、肝臓または下部ＧＩ病的変化。

【表3】

【0449】

一部の実施形態では、ＧＶＨＤステージおよびＧＶＨＤグレードは、同義語である。

【0450】

ｃＧＶＨＤは、Jagasia et al., "National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. The 2014 diagnosis and staging working group report." Biology of Blood and Marrow Transplantation 21.3 (2015): 389-401によって記載される方法によって査定することもできる。ｃＧＶＨＤの診断を確立するために、これらの判断基準は、例えば、同じまたは別の臓器における慢性ＧＶＨＤを示す、慢性ＧＶＨＤの少なくとも１種の診断的顕在化または少なくとも１種の弁別的顕在化、プラス関連する生検、実験室または他の検査（例えば、ＰＦＴ、シルマー検査）、専門家（眼科医、婦人科医）による評価、またはＸ線検査イメージングを要求する場合がある。

【0451】

臓器系は、Jagasia et al.に記載されている通りにスコアリングすることができ、１種または２種の臓器がスコア１以下で関与し、それにプラスして、肺スコアがゼロである場合、軽度ｃＧＶＨＤが存在し得；３種もしくはそれよりも多い臓器がスコア１以下で関与する場合、または少なくとも１種の非肺臓器が２のスコアを有する場合、または肺が１のスコアを有する場合、中等度ｃＧＶＨＤが存在し得；少なくとも１種の臓器が４のスコアを有する場合、または肺が２もしくは３のスコアを有する場合、重度ｃＧＶＨＤが存在し得る。

【0452】

表４は、ｃＧＶＨＤの診断的および弁別的顕在化を提供する。感染症、薬物効果、悪性病変または他の原因は、弁別的顕在化のために除外される。別の臓器において弁別的兆候または症状が存在する場合に限り、閉塞性細気管支炎症候群は、肺慢性ＧＶＨＤのために診断的であり得る。筋炎または多発性筋炎に基づく慢性ＧＶＨＤの診断は、生検を要求する場合がある。

【表4】

【0453】

一部の実施形態では、ＧＶＨＤ重症度は、グラックスバーグ（Glucksberg）グレード（Ｉ～ＩＶ）または国際骨髄移植レジストリー（International Bone Marrow Transplant Registry）（ＩＢＭＴＲ）グレード分けシステム（Ａ～Ｄ）を使用してグレード分けすることができる。急性ＧＶＨＤの重症度は、皮膚、肝臓および胃腸管の病的変化の程度の査定によって決定することができる。個々の臓器病的変化のステージを、患者のパフォーマンス状況あり（グラックスバーグ）またはなし（ＩＢＭＴＲ）で組み合わせて、全体的なグレードを得る。
Ｂ．ＧＶＨＤ予防法および処置

【0454】

免疫抑制剤を使用して、ＧＶＨＤの見込みを低減させることができる（ＧＶＨＤ予防剤）、またはひとたび生じた後にＧＶＨＤを処置することができる（ＧＶＨＤ治療剤）。しかし、一部の事例では、ＧＶＨＤ予防剤、ＧＶＨＤ治療剤、またはその両方の使用は、ＧＶＨＤを効果的に予防または処置するには不十分となる場合がある。例えば、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸塩、抗胸腺細胞グロブリン、コルチコステロイドまたはこれらの組合せ（例えば、薬剤のうち２つまたはそれよりも多く）の使用にもかかわらず、移植片レシピエントにおけるＧＶＨＤの発生率は高くなる場合がある。

【0455】

複数のＧＶＨＤ予防および／もしくは治療剤、高用量のＧＶＨＤ予防および／もしくは治療剤、またはその両方を投与するステップは、多くのアロＨＣＴ設定においてＧＶＨＤを効果的に処置することができない場合がある、または感染症に対する易罹患性増加および移植片対腫瘍治療効果減少をもたらす場合がある。

【0456】

使用することができるＧＶＨＤ予防および／またはＧＶＨＤ治療剤の非限定的な例は、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリンＡ）、シロリムス、モノクローナル抗体、メトトレキセート、ミコフェノール酸塩、抗胸腺細胞グロブリン、コルチコステロイド、アザチオプリンおよびミコフェノール酸モフェチルを含む。免疫抑制剤として有用なモノクローナル抗体は、例えば、アンタゴニスト抗体（例えば、バシリキシマブおよびダクリズマブ等のＩＬ－２Ｒをアンタゴナイズする抗体）、および抗体依存性細胞性細胞傷害によって免疫細胞集団を枯渇させる抗体（例えば、ムロモナブ－ＣＤ３等のＴ細胞枯渇のための抗ＣＤ３抗体）を含む。

【0457】

本明細書に記載されている組成物および方法は、１つまたは複数のＧＶＨＤ予防剤をＨＣＴレシピエントに投与するステップを含むことができる。ＧＶＨＤの発生率が査定される前にＧＶＨＤ予防剤がＨＣＴレシピエントに投与されるように、そのような事例におけるＧＶＨＤ予防法は、ＧＶＨＤ処置とは異なると考慮されるべきである。一部の事例では、ＨＣＴレシピエントは、ＧＶＨＤ治療剤ではなく、１つまたは複数のＧＶＨＤ予防剤を投与することができる。一部の事例では、ＨＣＴレシピエントは、ＧＶＨＤのための処置を要求しない、および／またはＧＶＨＤのための処置を受けない。

【0458】

本明細書に開示されている組成物および方法は、ＨＣＴレシピエントにおいてＧＶＨＤの発生率を低減させること、ＧＶＨＤの重症度を低減させること、ＧＶＨＤの相対的リスクを低減させること、ＧＶＨＤを予防すること、またはこれらの組合せを行うことができる。一部の実施形態では、そのような利益は、本明細書に開示されているＧＶＨＤ予防剤を投与しない場合であっても達成される。一部の実施形態では、そのような利益は、本明細書に開示されている通り、低減した数のＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）、低用量のＧＶＨＤ予防剤（複数可）またはこれらの組合せを投与した場合であっても達成される。一部の実施形態では、１つのＧＶＨＤ予防剤が、対象に投与される。一部の実施形態では、１つ以下のＧＶＨＤ予防剤が、対象に投与される。一部の実施形態では、２つのＧＶＨＤ予防剤が、対象に投与される。一部の実施形態では、２つ以下のＧＶＨＤ予防剤が、対象に投与される。

【0459】

一部の実施形態では、１つまたは複数のＧＶＨＤ予防剤は、１つまたは複数の細胞集団の移植後に、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、２週間、３週間、４週間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１８カ月間、２４カ月間、３６カ月間の持続時間にわたり、ＨＣＴレシピエントに投与することができる。１つまたは複数のＧＶＨＤ予防剤は、１つまたは複数の細胞集団の移植日から開始して、ＨＣＴレシピエントに投与することができる。例えば、ＧＶＨＤ予防レジメンは、ＨＳＰＣ細胞集団および／またはＴｒｅｇ細胞集団がレシピエントに投与される日に始めることができる。あるいは、ＧＶＨＤ予防レジメンは、Ｔｃｏｎ細胞集団が患者に投与される日に始めることができる。

【0460】

一部の実施形態では、タクロリムスは、対象に投与されない。一部の実施形態では、シロリムスは、対象に投与されない。一部の実施形態では、シクロスポリンは、対象に投与されない。一部の実施形態では、メトトレキセートは、対象に投与されない。一部の実施形態では、ミコフェノール酸塩は、対象に投与されない。一部の実施形態では、抗胸腺細胞グロブリンは、対象に投与されない。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、対象に投与されない。

【0461】

一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤は、タクロリムスである。

【0462】

実施形態では、タクロリムス移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤（ＧＶＨＤＰＡ）は、静脈内投与または経口投与される。様々な実施形態では、タクロリムス移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤（ＧＶＨＤＰＡ）の投与は、Ｔ－ｃｏｎの投与の約１２～約２４時間後に開始される。一部の事例では、タクロリムスＧＨＶＤＰＡは、最大で約９０日間の期間にわたり投与され、最大で約６０日間の期間にわたり投与される。一部の実施形態では、タクロリムスＧＨＶＤＰＡは初期に、約０．０３ｍｇ／ｋｇ（患者の実際または理想体重）／日で患者に投与される。一部の事例では、患者に投与されるタクロリムスＧＶＨＤＰＡの用量は、第１の用量が患者に投与されてから約９０日後から開始して漸減される、または第１の用量が患者に投与されてから約４５日後から開始して漸減される。

【0463】

本明細書における態様および実施形態は、血液学的悪性病変のための処置レジメンの一部としてヒト患者に細胞集団を移植する方法を提供する。方法は、患者に、造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団、ＨＳＰＣおよびＨＳＰＣを懸濁している液体を含むＨＳＰＣの集団を投与するステップと；患者に、患者に投与される調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団、ＴｒｅｇおよびＴｒｅｇを懸濁している液体を含むＴｒｅｇの集団を投与するステップと；患者に、患者に投与される異種細胞集団、リンパ球、顆粒細胞、単球および前記細胞を懸濁している液体を含む異種細胞集団を投与するステップであって、前記リンパ球の少なくとも約３０％が通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）を含む、ステップと；患者に、最大約１８０日の期間にわたり、タクロリムスを含む単一の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤（ＧＶＨＤＰＡ）（タクロリムスＧＨＶＤＰＡ）を投与するステップであって、タクロリムスＧＨＶＤＰＡが、期間中、閾値レベルを超える患者の血中タクロリムス濃度を維持するために投与される、ステップとを含み、血液悪性腫瘍に対する処置レジメンに関連するＧＨＶＤのリスクおよび／または重症度が有意に低減される。

【0464】

ａＧＶＨＤが生じる事例において、ＧＶＨＤ治療剤（例えば、コルチコステロイド）に対するａＧＶＨＤの応答性は、表５の判断基準によって査定することができる。

【表5】

【0465】

一部の実施形態では、本開示の組成物（複数可）を受ける対象においてａＧＶＨＤが生じる事例において、事例の少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％が、ＧＶＨＤ治療剤に対する完全奏功を示す。

【0466】

一部の実施形態では、本開示の組成物（複数可）を受ける対象においてａＧＶＨＤが生じる事例において、事例の少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％が、ＧＶＨＤ治療剤に対する部分奏功を示す。

【0467】

一部の実施形態では、本開示の組成物（複数可）を受ける対象においてａＧＶＨＤが生じる事例において、事例の少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％が、ＧＶＨＤ治療剤に対する最良部分奏功を示す。

【0468】

ｃＧＶＨＤが生じる事例において、ＧＶＨＤ治療剤（例えば、コルチコステロイド）に対するｃＧＶＨＤの応答性は、表６の判断基準によって査定することができる。使用されている略語：ＡＬＴ、アラニントランスアミナーゼ；ＦＥＶ１、一秒量；ＯＭＲＳ、口腔粘膜評定尺度（Oral Mucosa Rating Scale）；ＰＦＴ、肺機能検査；Ｐ－ＲＯＭ、写真可動域（photographic range of motion）；ＵＬＮ、正常上限。

【表6】

【0469】

一部の実施形態では、本開示の組成物を受ける対象においてｃＧＶＨＤが生じる事例において、事例の少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％が、ＧＶＨＤ治療剤に対する完全奏功を示す。

【0470】

一部の実施形態では、本開示の組成物を受ける対象においてｃＧＶＨＤが生じる事例において、事例の少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％が、ＧＶＨＤ治療剤に対する部分奏功を示す。
Ｃ．急性ＧＶＨＤ発生率

【0471】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、≧グレード１ ａＧＶＨＤの低い発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い、≧グレード１ ａＧＶＨＤの発生率を示す。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約５０％未満、約５５％未満、約６０％未満、約６５％未満、約７０％未満、約７５％未満、約８０％未満または約８５％未満が、例えば、移植３０日後、移植１００日後、または本明細書に開示されている別の適した移植後時間量以内に、≧グレード１ ａＧＶＨＤを発症する。

【0472】

本明細書で使用される場合、代替組成物は、本明細書に開示されているおよび／または特許請求の範囲に列挙されている、１つまたは複数の細胞集団および／または予防剤を欠如する。例として、代替組成物は、少なくともＨＳＰＣを含むＣＤ４５＋細胞の第１の集団、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞集団、少なくともＴｃｏｎを含むＣＤ４５＋細胞の第２の集団、および予防剤のうち１つまたは複数を欠如する。

【0473】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、グレード２以上のａＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード２以上のａＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３０日以内、移植後１００日以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0474】

一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約２０％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１５％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約８％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約７％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0475】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、グレード３以上のａＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード３以上のａＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３０日以内、移植後１００日以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0476】

一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約２０％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１５％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約５％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約３％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約２％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0477】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、グレード４以上のａＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード４以上のａＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、または約３０％未満は、例えば、移植後３０日以内、移植後１００日以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0478】

一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約５％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約３％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約２％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0479】

ａＧＶＨＤの発生率は、移植後の好適な時間の経過後、例えば、移植の約２０日後、約２１日後、約２５日後、約２８日後、約３０日後、約３５日後、約４０日後、約４２日後、約４５日後、約４９日後、約５０日後、約５５日後、約５６日後、約６０日後、約６３日後、約６５日後、約７０日後、約７５日後、約７７日後、約８０日後、約８４日後、約８５日後、約９０日後、約９１日後、約９５日後、約９８日後、約１００日後、約１０５日後、約１１０日後、約１１２日後、約１１５日後、約１１９日後、約１２０日後に評価することができる。

【0480】

ａＧＶＨＤの発生率は、少なくとも１０名、少なくとも１１名、少なくとも１２名、少なくとも１３名、少なくとも１４名、少なくとも１５名、少なくとも１６名、少なくとも１７名、少なくとも１８名、少なくとも１９名、少なくとも２０名、少なくとも２１名、少なくとも２２名、少なくとも２３名、少なくとも２４名、少なくとも２５名、少なくとも２５名、少なくとも３０名、少なくとも３５名、少なくとも４０名、少なくとも４５名、少なくとも５０名、少なくとも６０名、少なくとも７０名、少なくとも８０名、少なくとも９０名、少なくとも１００名、少なくとも１２０名、少なくとも１４０名、少なくとも１６０名、少なくとも１８０名、少なくとも２００名、少なくとも２５０名、少なくとも３００名、少なくとも３５０名、少なくとも４００名、少なくとも４５０名、または少なくとも５００名の対象の集団に基づいて計算することができる。
１．ＧＶＨＤ予防なし

【0481】

ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、グレード１以上のａＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード１以上のａＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約５０％未満、約５５％未満、約６０％未満、約６５％未満、約７０％未満、約７５％未満、約８０％未満、または約８５％未満は、例えば、移植後３０日以内、移植後１００日以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード１以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0482】

ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、グレード２以上のａＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード２以上のａＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３０日以内、移植後１００日以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0483】

一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約５０％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約４０％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約３０％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約２５％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約２０％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0484】

ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、グレード３以上のａＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード３以上のａＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３０日以内、移植後１００日以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0485】

一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約４０％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約３０％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約２０％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約５％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約３％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約２％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0486】

ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、グレード４以上のａＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード４以上のａＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満または約３０％未満は、例えば、移植後３０日以内、移植後１００日以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0487】

一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約２０％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１５％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約５％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約３％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約２％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0488】

ＧＶＨＤ予防剤の非存在とは、ＧＶＨＤ予防剤が移植後の最初の２０日間、２１日間、２５日間、２８日間、３０日間、３５日間、４０日間、４２日間、４５日間、４９日間、５０日間、５５日間、５６日間、６０日間、６３日間、６５日間、７０日間、７５日間、７７日間、８０日間、８４日間、８５日間、９０日間、９１日間、９５日間、９８日間、１００日間、１０５日間、１１０日間、１１２日間、１１５日間、１１９日間、または１２０日間に対象に投与されていない事例を指し得る。
２．単剤のＧＶＨＤ予防

【0489】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード１以上のａＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード１以上のａＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約５０％未満、約５５％未満、約６０％未満、約６５％未満、約７０％未満、約７５％未満、約８０％未満、または約８５％未満は、例えば、移植後３０日以内、移植後１００日以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード１以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0490】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード２以上のａＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード２以上のａＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３０日以内、移植後１００日以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0491】

一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２０％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１５％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約８％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約７％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0492】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード３以上のａＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード３以上のａＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３０日以内、移植後１００日以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0493】

一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２０％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１５％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0494】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード４以上のａＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード４以上のａＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、または約３０％未満は、例えば、移植後３０日以内、移植後１００日以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0495】

一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0496】

単一のＧＶＨＤ予防剤は、タクロリムスであってもよい。

【0497】

単一のＧＶＨＤ予防剤は、シロリムスであってもよい。

【0498】

１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）は、移植後の最初の２０日間、３０日間、４０日間、５０日間、６０日間、７０日間、８０日間、９０日間、１００日間、１１０日間、１２０日間、１５０日間、２００日間、３６５日間、１３カ月間、１４カ月間、１５カ月間、１６カ月間、１７カ月間、１８カ月間、１９カ月間、２０カ月間、２１カ月間、２２カ月間、２３カ月間、２年間、２．５年間、３年間、３．５年間、４年間、４．５年間、または５年間に対象に投与することができる。一部の実施形態では、１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）は、移植後約２０日未満、約３０日未満、約４０日未満、約５０日未満、約６０日未満、約７０日未満、約８０日未満、約９０日未満、約１００日未満、約１１０日未満、約１２０日未満、約１５０日未満、約２００日未満、約３６５日未満、約１３カ月未満、約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、約１８カ月未満、約１９カ月未満、約２０カ月未満、約２１カ月未満、約２２カ月未満、約２３カ月未満、約２年未満、約２．５年未満、約３年未満、約３．５年未満、約４年未満、約４．５年未満、または約５年未満の間対象に投与される。
３．低用量のＧＶＨＤ予防

【0499】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード１以上のａＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード１以上のａＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約５０％未満、約５５％未満、約６０％未満、約６５％未満、約７０％未満、約７５％未満、約８０％未満、または約８５％未満は、例えば、移植後３０日以内、移植後１００日以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード１以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0500】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード２以上のａＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード２以上のａＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３０日以内、移植後１００日以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0501】

一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２０％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１５％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約８％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約７％未満は、グレード２以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0502】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード３以上のａＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード３以上のａＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３０日以内、移植後１００日以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0503】

一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２０％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１５％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満は、グレード３以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0504】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード４以上のａＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード４以上のａＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、または約３０％未満は、例えば、移植後３０日以内、移植後１００日以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0505】

一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満は、グレード４以上のａＧＶＨＤを発症する。

【0506】

低用量のＧＶＨＤ予防剤は、例えば、約２５ｎｇ／ｍＬ未満、約２０ｎｇ／ｍＬ未満、約１５ｎｇ／ｍＬ未満、約１２ｎｇ／ｍＬ未満、約１１ｎｇ／ｍＬ未満、約１０ｎｇ／ｍＬ未満、約９ｎｇ／ｍＬ未満、約８ｎｇ／ｍＬ未満、約７ｎｇ／ｍＬ未満、約６ｎｇ／ｍＬ未満、約５ｎｇ／ｍＬ未満、約４ｎｇ／ｍＬ未満、約３ｎｇ／ｍＬ未満、約２ｎｇ／ｍＬ未満、または約１ｎｇ／ｍＬ未満の標的トラフレベルであってもよい。

【0507】

一部の実施形態では、低用量のＧＶＨＤ予防薬は、約１～２５ｎｇ／ｍＬ、約１～２０ｎｇ／ｍＬ、約１～１５ｎｇ／ｍＬ、約１～１２ｎｇ／ｍＬ、約１～１１ｎｇ／ｍＬ、約１～１０ｎｇ／ｍＬ、約１～９ｎｇ／ｍＬ、約１～８ｎｇ／ｍＬ、約１～７ｎｇ／ｍＬ、約１～６ｎｇ／ｍＬ、約１～５ｎｇ／ｍＬ、約１～４ｎｇ／ｍＬ、約１～３ｎｇ／ｍＬ、約１～２ｎｇ／ｍＬ、約２～２５ｎｇ／ｍＬ、約２～２０ｎｇ／ｍＬ、約２～１５ｎｇ／ｍＬ、約２～１２ｎｇ／ｍＬ、約２～１１ｎｇ／ｍＬ、約２～１０ｎｇ／ｍＬ、約２～９ｎｇ／ｍＬ、約２～８ｎｇ／ｍＬ、約２～７ｎｇ／ｍＬ、約２～６ｎｇ／ｍＬ、約２～５ｎｇ／ｍＬ、約２～４ｎｇ／ｍＬ、約２～３ｎｇ／ｍＬ、約３～２５ｎｇ／ｍＬ、約３～２０ｎｇ／ｍＬ、約３～１５ｎｇ／ｍＬ、約３～１２ｎｇ／ｍＬ、約３～１１ｎｇ／ｍＬ、約３～１０ｎｇ／ｍＬ、約３～９ｎｇ／ｍＬ、約３～８ｎｇ／ｍＬ、約３～７ｎｇ／ｍＬ、約３～６ｎｇ／ｍＬ、約３～５ｎｇ／ｍＬ、約３～４ｎｇ／ｍＬ、約４～２５ｎｇ／ｍＬ、約４～２０ｎｇ／ｍＬ、約４～１５ｎｇ／ｍＬ、約４～１２ｎｇ／ｍＬ、約４～１１ｎｇ／ｍＬ、約４～１０ｎｇ／ｍＬ、約４～９ｎｇ／ｍＬ、約４～８ｎｇ／ｍＬ、約４～７ｎｇ／ｍＬ、約４～６ｎｇ／ｍＬ、約４～５ｎｇ／ｍＬ、約５～２５ｎｇ／ｍＬ、約５～２０ｎｇ／ｍＬ、約５～１５ｎｇ／ｍＬ、約５～１２ｎｇ／ｍＬ、約５～１１ｎｇ／ｍＬ、約５～１０ｎｇ／ｍＬ、約５～９ｎｇ／ｍＬ、約５～８ｎｇ／ｍＬ、約５～７ｎｇ／ｍＬ、約５～６ｎｇ／ｍＬ、約６～２５ｇ／ｍＬ、約６～２０ｎｇ／ｍＬ、約６～１５ｎｇ／ｍＬ、約６～１２ｎｇ／ｍＬ、約６～１１ｎｇ／ｍＬ、約６～１０ｎｇ／ｍＬ、約６～９ｎｇ／ｍＬ、約６～８ｎｇ／ｍＬ、約６～７ｎｇ／ｍＬ、約８～２５ｎｇ／ｍＬ、約８～２０ｎｇ／ｍＬ、約８～１５ｎｇ／ｍＬ、約８～１２ｎｇ／ｍＬ、約８～１１ｎｇ／ｍＬ、約８～１０ｎｇ／ｍＬ、約８～９ｎｇ／ｍＬ、約１０～２５ｎｇ／ｍＬ、約１０～２０ｎｇ／ｍＬ、約１０～１５ｎｇ／ｍＬ、約１０～１２ｎｇ／ｍＬ、または約１０～１１ｎｇ／ｍＬの標的トラフレベルである。

【0508】

一部の実施形態では、低用量のＧＶＨＤ予防剤は、約５ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬの標的トラフレベルを有するタクロリムスである。一部の実施形態では、低用量のＧＶＨＤ予防剤は、約４ｎｇ／ｍＬ～約６ｎｇ／ｍＬの標的トラフレベルを有するタクロリムスである。

【0509】

一部の実施形態では、低用量のＧＶＨＤ予防剤は、約３ｎｇ／ｍＬ～約８ｎｇ／ｍＬの標的トラフレベルを有するシロリムスである。一部の実施形態では、低用量のＧＶＨＤ予防剤は、約４ｎｇ／ｍＬ～約８ｎｇ／ｍＬの標的トラフレベルを有するシロリムスである。

【0510】

低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）は、移植後の最初の２０日間、３０日間、４０日間、５０日間、６０日間、７０日間、８０日間、９０日間、１００日間、１１０日間、１２０日間、１５０日間、２００日間、３６５日間、１３カ月間、１４カ月間、１５カ月間、１６カ月間、１７カ月間、１８カ月間、１９カ月間、２０カ月間、２１カ月間、２２カ月間、２３カ月間、２年間、２．５年間、３年間、３．５年間、４年間、４．５年間、または５年間に対象に投与することができる。一部の実施形態では、低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）は、移植後約２０日未満、約３０日未満、約４０日未満、約５０日未満、約６０日未満、約７０日未満、約８０日未満、約９０日未満、約１００日未満、約１１０日未満、約１２０日未満、約１５０日未満、約２００日未満、約３６５日未満、約１３カ月未満、約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、約１８カ月未満、約１９カ月未満、約２０カ月未満、約２１カ月未満、約２２カ月未満、約２３カ月未満、約２年未満、約２．５年未満、約３年未満、約３．５年未満、約４年未満、約４．５年未満、または約５年未満の間対象に投与される。
Ｄ．慢性的ＧＶＨＤの発生率

【0511】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、グレード１以上のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード１以上のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約５０％未満、約５５％未満、約６０％未満、約６５％未満、約７０％未満、約７５％未満、約８０％未満、または約８５％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード１以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0512】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、グレード２以上のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード２以上のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0513】

一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約５０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約４０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約３０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約２０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約５％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0514】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、グレード３以上のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード３以上のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0515】

一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約５０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約４０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約３０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約２０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１５％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約５％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約３％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約２％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0516】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、グレード４以上のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード４以上のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、または約３０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0517】

一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約４０％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約３０％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約２０％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約５％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約３％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約２％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0518】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、軽度から重度のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い軽度から重度のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約５０％未満、約５５％未満、約６０％未満、約６５％未満、約７０％未満、約７５％未満、約８０％未満、または約８５％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、軽度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0519】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、中程度から重度のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い中程度から重度のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0520】

一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約５０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約４０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約３０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約２０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約５％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0521】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、重度のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い重度のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0522】

一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約５０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約４０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約３０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約２０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１５％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約５％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約３％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約２％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0523】

移植後の好適な時間経過後に、例えば、移植の約１５０日後、約２００日後、約３６５日後、約１．５年後、約２年後、約２．５年後、約３年後、約３．５年後、約４年後、約４．５年後、または約５年後に、ｃＧＶＨＤの発生率を評価することができる。

【0524】

ｃＧＶＨＤの発生率は、少なくとも１０名、少なくとも１１名、少なくとも１２名、少なくとも１３名、少なくとも１４名、少なくとも１５名、少なくとも１６名、少なくとも１７名、少なくとも１８名、少なくとも１９名、少なくとも２０名、少なくとも２１名、少なくとも２２名、少なくとも２３名、少なくとも２４名、少なくとも２５名、少なくとも２５名、少なくとも３０名、少なくとも３５名、少なくとも４０名、少なくとも４５名、少なくとも５０名、少なくとも６０名、少なくとも７０名、少なくとも８０名、少なくとも９０名、少なくとも１００名、少なくとも１２０名、少なくとも１４０名、少なくとも１６０名、少なくとも１８０名、少なくとも２００名、少なくとも２５０名、少なくとも３００名、少なくとも３５０名、少なくとも４００名、少なくとも４５０名、または少なくとも５００名の対象の集団に基づいて計算することができる。
４．ＧＶＨＤ予防なし

【0525】

ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、グレード１以上のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード１以上のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約５０％未満、約５５％未満、約６０％未満、約６５％未満、約７０％未満、約７５％未満、約８０％未満、または約８５％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード１以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0526】

ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、グレード２以上のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード２以上のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0527】

一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約５０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約４０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約３０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約２５％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約２０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約５％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0528】

ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、グレード３以上のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード３以上のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0529】

一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約５０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約４０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約３０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約２０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約５％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約３％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約２％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0530】

ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、グレード４以上のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード４以上のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約４０％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0531】

一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約３０％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約２０％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１５％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約５％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約３％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約２％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0532】

ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、軽度から重度のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い軽度から重度のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約５０％未満、約５５％未満、約６０％未満、約６５％未満、約７０％未満、約７５％未満、約８０％未満、または約８５％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、軽度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0533】

ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、中程度から重度のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い中程度から重度のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0534】

一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約５０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約４０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約３０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約２５％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約２０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約５％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0535】

ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、重度のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い重度のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0536】

一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約５０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約４０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約３０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約２０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約５％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約３％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約２％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、ＧＶＨＤ予防剤の非存在下で本開示の組成物を投与された対象の約１％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0537】

ＧＶＨＤ予防剤の非存在とは、ＧＶＨＤ予防剤が移植後の最初の２０日間、３０日間、４０日間、５０日間、６０日間、７０日間、８０日間、９０日間、１００日間、１１０日間、１２０日間、１５０日間、２００日間、３６５日間、１３カ月間、１４カ月間、１５カ月間、１６カ月間、１７カ月間、１８カ月間、１９カ月間、２０カ月間、２１カ月間、２２カ月間、２３カ月間、２年間、２．５年間、３年間、３．５年間、４年間、４．５年間、または５年間に対象に投与されていない事例を指し得る。
５．単剤のＧＶＨＤ予防

【0538】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード１以上のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード１以上のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約５０％未満、約５５％未満、約６０％未満、約６５％未満、約７０％未満、約７５％未満、約８０％未満、または約８５％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード１以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0539】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード２以上のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード２以上のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0540】

一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約４０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0541】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード３以上のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード３以上のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0542】

一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約４０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１５％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0543】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード４以上のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード４以上のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、または約３０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0544】

一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約４０％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３０％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２０％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0545】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、軽度から重度のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い軽度から重度のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約５０％未満、約５５％未満、約６０％未満、約６５％未満、約７０％未満、約７５％未満、約８０％未満、または約８５％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、軽度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0546】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、中程度から重度のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い中程度から重度のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0547】

一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約４０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0548】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、重度のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い重度のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0549】

一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約４０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１５％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0550】

単一のＧＶＨＤ予防剤は、タクロリムスであってもよい。

【0551】

単一のＧＶＨＤ予防剤は、シロリムスであってもよい。

【0552】

１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）は、移植後の最初の２０日間、３０日間、４０日間、５０日間、６０日間、７０日間、８０日間、９０日間、１００日間、１１０日間、１２０日間、１５０日間、２００日間、３６５日間、１３カ月間、１４カ月間、１５カ月間、１６カ月間、１７カ月間、１８カ月間、１９カ月間、２０カ月間、２１カ月間、２２カ月間、２３カ月間、２年間、２．５年間、３年間、３．５年間、４年間、４．５年間、または５年間に対象に投与することができる。一部の実施形態では、１つだけのＧＶＨＤ予防剤（例えば、単一のＧＶＨＤ予防剤）は、移植後約２０日未満、約３０日未満、約４０日未満、約５０日未満、約６０日未満、約７０日未満、約８０日未満、約９０日未満、約１００日未満、約１１０日未満、約１２０日未満、約１５０日未満、約２００日未満、約３６５日未満、約１３カ月未満、約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、約１８カ月未満、約１９カ月未満、約２０カ月未満、約２１カ月未満、約２２カ月未満、約２３カ月未満、約２年未満、約２．５年未満、約３年未満、約３．５年未満、約４年未満、約４．５年未満、または約５年未満の間対象に投与される。
６．低用量のＧＶＨＤ予防

【0553】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード１以上のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード１以上のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約５０％未満、約５５％未満、約６０％未満、約６５％未満、約７０％未満、約７５％未満、約８０％未満、または約８５％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード１以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0554】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード２以上のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード２以上のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0555】

一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約４０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１５％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５％未満は、グレード２以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0556】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード３以上のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード３以上のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0557】

一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約４０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１５％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満は、グレード３以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0558】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、グレード４以上のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低いグレード４以上のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、または約３０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0559】

一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約４０％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３０％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２０％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満は、グレード４以上のｃＧＶＨＤを発症する。

【0560】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、軽度から重度のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い軽度から重度のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約５０％未満、約５５％未満、約６０％未満、約６５％未満、約７０％未満、約７５％未満、約８０％未満、または約８５％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、軽度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0561】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、中程度から重度のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い中程度から重度のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0562】

一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約４０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１５％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５％未満は、中程度から重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0563】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象は、重度のｃＧＶＨＤの低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い重度のｃＧＶＨＤの発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、例えば、移植後３６５日以内、移植後２年以内、または本明細書に開示されている移植後の別の好適な時間内に、重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0564】

一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約４０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１５％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１０％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約５％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約３％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約２％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。一部の実施形態では、本開示の組成物および低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）を投与された対象の約１％未満は、重度のｃＧＶＨＤを発症する。

【0565】

低用量のＧＶＨＤ予防剤は、例えば、約２５ｎｇ／ｍＬ未満、約２０ｎｇ／ｍＬ未満、約１５ｎｇ／ｍＬ未満、約１２ｎｇ／ｍＬ未満、約１１ｎｇ／ｍＬ未満、約１０ｎｇ／ｍＬ未満、約９ｎｇ／ｍＬ未満、約８ｎｇ／ｍＬ未満、約７ｎｇ／ｍＬ未満、約６ｎｇ／ｍＬ未満、約５ｎｇ／ｍＬ未満、約４ｎｇ／ｍＬ未満、約３ｎｇ／ｍＬ未満、約２ｎｇ／ｍＬ未満、または約１ｎｇ／ｍＬ未満の標的トラフレベルであってもよい。

【0566】

一部の実施形態では、低用量のＧＶＨＤ予防薬は、約１～２５ｎｇ／ｍＬ、約１～２０ｎｇ／ｍＬ、約１～１５ｎｇ／ｍＬ、約１～１２ｎｇ／ｍＬ、約１～１１ｎｇ／ｍＬ、約１～１０ｎｇ／ｍＬ、約１～９ｎｇ／ｍＬ、約１～８ｎｇ／ｍＬ、約１～７ｎｇ／ｍＬ、約１～６ｎｇ／ｍＬ、約１～５ｎｇ／ｍＬ、約１～４ｎｇ／ｍＬ、約１～３ｎｇ／ｍＬ、約１～２ｎｇ／ｍＬ、約２～２５ｎｇ／ｍＬ、約２～２０ｎｇ／ｍＬ、約２～１５ｎｇ／ｍＬ、約２～１２ｎｇ／ｍＬ、約２～１１ｎｇ／ｍＬ、約２～１０ｎｇ／ｍＬ、約２～９ｎｇ／ｍＬ、約２～８ｎｇ／ｍＬ、約２～７ｎｇ／ｍＬ、約２～６ｎｇ／ｍＬ、約２～５ｎｇ／ｍＬ、約２～４ｎｇ／ｍＬ、約２～３ｎｇ／ｍＬ、約３～２５ｎｇ／ｍＬ、約３～２０ｎｇ／ｍＬ、約３～１５ｎｇ／ｍＬ、約３～１２ｎｇ／ｍＬ、約３～１１ｎｇ／ｍＬ、約３～１０ｎｇ／ｍＬ、約３～９ｎｇ／ｍＬ、約３～８ｎｇ／ｍＬ、約３～７ｎｇ／ｍＬ、約３～６ｎｇ／ｍＬ、約３～５ｎｇ／ｍＬ、約３～４ｎｇ／ｍＬ、約４～２５ｎｇ／ｍＬ、約４～２０ｎｇ／ｍＬ、約４～１５ｎｇ／ｍＬ、約４～１２ｎｇ／ｍＬ、約４～１１ｎｇ／ｍＬ、約４～１０ｎｇ／ｍＬ、約４～９ｎｇ／ｍＬ、約４～８ｎｇ／ｍＬ、約４～７ｎｇ／ｍＬ、約４～６ｎｇ／ｍＬ、約４～５ｎｇ／ｍＬ、約５～２５ｎｇ／ｍＬ、約５～２０ｎｇ／ｍＬ、約５～１５ｎｇ／ｍＬ、約５～１２ｎｇ／ｍＬ、約５～１１ｎｇ／ｍＬ、約５～１０ｎｇ／ｍＬ、約５～９ｎｇ／ｍＬ、約５～８ｎｇ／ｍＬ、約５～７ｎｇ／ｍＬ、約５～６ｎｇ／ｍＬ、約６～２５ｇ／ｍＬ、約６～２０ｎｇ／ｍＬ、約６～１５ｎｇ／ｍＬ、約６～１２ｎｇ／ｍＬ、約６～１１ｎｇ／ｍＬ、約６～１０ｎｇ／ｍＬ、約６～９ｎｇ／ｍＬ、約６～８ｎｇ／ｍＬ、約６～７ｎｇ／ｍＬ、約８～２５ｎｇ／ｍＬ、約８～２０ｎｇ／ｍＬ、約８～１５ｎｇ／ｍＬ、約８～１２ｎｇ／ｍＬ、約８～１１ｎｇ／ｍＬ、約８～１０ｎｇ／ｍＬ、約８～９ｎｇ／ｍＬ、約１０～２５ｎｇ／ｍＬ、約１０～２０ｎｇ／ｍＬ、約１０～１５ｎｇ／ｍＬ、約１０～１２ｎｇ／ｍＬ、または約１０～１１ｎｇ／ｍＬの標的トラフレベルである。

【0567】

一部の実施形態では、低用量のＧＶＨＤ予防剤は、約５ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬの標的トラフレベルを有するタクロリムスである。一部の実施形態では、低用量のＧＶＨＤ予防剤は、約４ｎｇ／ｍＬ～約６ｎｇ／ｍＬの標的トラフレベルを有するタクロリムスである。

【0568】

一部の実施形態では、低用量のＧＶＨＤ予防剤は、約３ｎｇ／ｍＬ～約８ｎｇ／ｍＬの標的トラフレベルを有するシロリムスである。一部の実施形態では、低用量のＧＶＨＤ予防剤は、約４ｎｇ／ｍＬ～約８ｎｇ／ｍＬの標的トラフレベルを有するシロリムスである。

【0569】

低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）は、移植後の最初の２０日間、３０日間、４０日間、５０日間、６０日間、７０日間、８０日間、９０日間、１００日間、１１０日間、１２０日間、１５０日間、２００日間、３６５日間、１３カ月間、１４カ月間、１５カ月間、１６カ月間、１７カ月間、１８カ月間、１９カ月間、２０カ月間、２１カ月間、２２カ月間、２３カ月間、２年間、２．５年間、３年間、３．５年間、４年間、４．５年間、または５年間に対象に投与することができる。一部の実施形態では、低用量のＧＶＨＤ予防剤（例えば、低用量の単一のＧＶＨＤ予防剤）は、移植後約２０日未満、約３０日未満、約４０日未満、約５０日未満、約６０日未満、約７０日未満、約８０日未満、約９０日未満、約１００日未満、約１１０日未満、約１２０日未満、約１５０日未満、約２００日未満、約３６５日未満、約１３カ月未満、約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、約１８カ月未満、約１９カ月未満、約２０カ月未満、約２１カ月未満、約２２カ月未満、約２３カ月未満、約２年未満、約２．５年未満、約３年未満、約３．５年未満、約４年未満、約４．５年未満、または約５年未満の間対象に投与される。
Ｅ．臓器特異的ＧＶＨＤステージの発生率

【0570】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、皮膚、肝臓、腸、またはこれらの組合せに、ステージ１以上のＧＶＨＤ兆候の低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約５０％未満、約５５％未満、約６０％未満、約６５％未満、約７０％未満、約７５％未満、約８０％未満、または約８５％未満は、皮膚、肝臓、腸、またはこれらの組合せに、ステージ１以上のＧＶＨＤ兆候を呈する。

【0571】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、皮膚、肝臓、腸、またはこれらの組合せに、ステージ２以上のＧＶＨＤ兆候の低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、皮膚、肝臓、腸、またはこれらの組合せに、ステージ１以上のＧＶＨＤ兆候を呈する。

【0572】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、皮膚、肝臓、腸、またはこれらの組合せに、ステージ３以上のＧＶＨＤ兆候の低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、皮膚、肝臓、腸、またはこれらの組合せに、ステージ３以上のＧＶＨＤ兆候を呈する。

【0573】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象は、皮膚、肝臓、腸、またはこれらの組合せに、ステージ４以上のＧＶＨＤ兆候の低発生率、例えば、代替組成物を投与された対象よりも低い発生率を呈する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２１％未満、約２２％未満、約２３％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２６％未満、約２７％未満、約２８％未満、約２９％未満、約３０％未満、約３１％未満、約３２％未満、約３３％未満、約３４％未満、約３５％未満、約３６％未満、約３７％未満、約３８％未満、約３９％未満、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％未満、約４７％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満は、皮膚、肝臓、腸、またはこれらの組合せに、ステージ４以上のＧＶＨＤ兆候を呈する。

【0574】

臓器特異的ＧＶＨＤ兆候の発生率は、適した時間量が移植後に経過した後に、例えば、移植の約２０日、約２１日、約２５日、約２８日、約３０日、約３５日、約４０日、約４２日、約４５日、約４９日、約５０日、約５５日、約５６日、約６０日、約６３日、約６５日、約７０日、約７５日、約７７日、約８０日、約８４日、約８５日、約９０日、約９１日、約９５日、約９８日、約１００日、約１０５日、約１１０日、約１１２日、約１１５日、約１１９日、約１２０日、約１５０日、約２００日、約３６５日、約１．５年、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年または約５年後に査定することができる。

【0575】

臓器特異的ＧＶＨＤ兆候の発生率は、例えば、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、少なくとも１２０、少なくとも１４０、少なくとも１６０、少なくとも１８０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０または少なくとも５００名の対象の集団に基づき計算することができる。

【0576】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約１４日、１５日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日または１００日目に評価された場合、対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％が、≧１．５のＣＤ４：ＣＤ８ Ｔ細胞比を有する。
Ｖ．他の臨床アウトカム
Ａ．生存期間、入院および再発

【0577】

一部の実施形態では、組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キットおよび／または方法で処置されたまたはこれを与えられた患者は、悪性病変再発、感染症または腎不全のうち少なくとも１種の低減したリスクを有する。

【0578】

本開示の組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キットおよび／または方法（例えば、本明細書に記載されている細胞の集団を含む細胞集団）で処置されたまたはこれを与えられた対象の集団は、高い全生存率、例えば、代替組成物を投与された対象と比較して、より高い全生存率を示す。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％は、移植後約１年、約１．５年、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年、約５年、約７年、約１０年、約１５年、約２０年、約３０年目に生きている。

【0579】

本開示の組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キットおよび／または方法（例えば、本明細書に記載されている細胞の集団を含む細胞集団）で処置されたまたはこれを与えられた対象の集団は、低い処置関連の死亡率、例えば、代替組成物を投与された対象と比較して、より低い処置関連の死亡率を示す。一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約６カ月、約１年、約１．５年、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年または約５年目に評価された場合、本開示の組成物を投与された対象の集団の処置関連の死亡率は、約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１６％未満、約１７％未満、約１８％未満、約１９％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満または約５０％未満である。一部の実施形態では、移植後１年目に評価された場合、本開示の組成物を投与された対象の集団の処置関連の死亡率は、約５％未満である。一部の実施形態では、移植後１年目に評価された場合、本開示の組成物を投与された対象の集団の処置関連の死亡率は、約１％未満である。

【0580】

本開示の組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キットおよび／または方法（例えば、本明細書に記載されている細胞の集団を含む細胞集団）で処置されたまたはこれを与えられた対象の集団は、無ＧＶＨＤおよび無再発生存（ＧＲＦＳ）率、例えば、代替組成物を投与された対象と比較して、より高いＧＲＦＳ率を示す。一部の実施形態では、ＧＲＦＳは、再発もグレード≧３ ａＧＶＨＤも大規模（例えば、重度）ｃＧＶＨＤも伴わない生存期間を指すことができる。一部の実施形態では、ＧＲＦＳは、再発もグレード≧２ ａＧＶＨＤも大規模（例えば、中等度～重度）ｃＧＶＨＤも伴わない生存期間を指すことができる。一部の実施形態では、ＧＲＦＳは、ＧＶＨＤ症状がない生存期間を指すことができる。一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約６カ月、約１年、約１．５年、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年または約５年目に評価された場合、本開示の組成物を投与された対象の集団のＧＲＦＳ率は、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％である。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の集団のＧＲＦＳ率は、移植後１年目に評価された場合、少なくとも約６０％である。一部の実施形態では、移植後１年目に評価された場合、本開示の組成物を投与された対象の集団のＧＲＦＳ率は、少なくとも約７５％である。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の集団のＧＲＦＳ率は、移植後３年目に評価された場合、７５％超である。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の集団のＧＲＦＳ率は、移植後５年目に評価された場合、７５％超である。一部の実施形態では、移植後７年目に評価された場合、本開示の組成物を投与された対象の集団のＧＲＦＳ率は、７５％超である。一部の実施形態では、移植後１０年目に評価された場合、本開示の組成物を投与された対象の集団のＧＲＦＳ率は、７５％超である。

【0581】

本開示の組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キットおよび／または方法（例えば、本明細書に記載されている細胞の集団を含む細胞集団）で処置されたまたはこれを与えられた対象の集団は、短い、病院から退院するまでの時間、例えば、代替組成物を投与された対象と比較して、より短い、病院から退院するまでの時間を示す。一部の実施形態では、移植レジメン０日目から退院するまでの平均時間は、約２０日間未満、約１９日間未満、約１８日間未満、約１７日間未満、約１６日間未満、約１５日間未満、約１４日間未満、約１３日間未満、約１２日間未満、約１１日間未満、約１０日間未満、約９日間未満または約８日間未満である。一部の実施形態では、移植レジメン０日目から退院するまでの平均時間は、約１７日間未満である。一部の実施形態では、移植レジメン０日目から退院するまでの平均時間は、約１８日間未満である。実施形態では、本明細書に開示されている組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キットおよび／または方法で処置されたまたはこれを与えられたヒト対象は、医薬品投薬レジメンを投与されてから約１年後に、自身の悪性病変の再発がない。

【0582】

本開示の組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キットおよび／または方法（例えば、本明細書に記載されている細胞の集団を含む細胞集団）で処置されたまたはこれを与えられた対象の集団は、低い再発率、例えば、代替組成物を投与された対象と比較して、より低い再発率を示す。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約４５％未満、約５０％未満、約５５％未満または約６０％未満が、適した移植後時間量以内に、例えば、移植後約９０日、約１００日、約１２０日、約６カ月、約１年、約１．５年、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年または約５年目に再発する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約３５％未満が、移植後１年以内に再発する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約２５％未満が、移植後１年以内に再発する。

【0583】

本開示の組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キットおよび／または方法（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）で処置されたまたはこれを与えられた場合に活動性疾患がない対象の集団は、低い再発率、例えば、代替組成物を投与された対象と比較して、より低い再発率を示す。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された場合に活動性疾患がない対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約４５％未満、約５０％未満、約５５％未満または約６０％未満が、適した移植後時間量以内に、例えば、移植後約９０日、約１００日、約１２０日、約６カ月、約１年、約１．５年、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年または約５年目に再発する。

【0584】

一部の事例では、組成物、多成分医薬処置、細胞集団、溶液剤、製剤、キットおよび／または方法で処置されたまたはこれを与えられた患者は、細胞集団を投与されてから約１年後に、自身の悪性病変の再発がない。

【0585】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された場合に完全寛解した対象の集団は、低い再発率、例えば、代替組成物を投与された対象と比較して、より低い再発率を示す。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された場合に完全寛解した対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満または約４０％未満は、適した移植後時間量以内に、例えば、移植後約９０日、約１００日、約１２０日、約６カ月、約１年、約１．５年、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年または約５年目に再発する。

【0586】

一部の事例では、患者は、細胞集団を投与されてから１年後に、ＧＨＶＤも自身の悪性病変の再発も有しない。
Ｂ．生着および免疫再構成
７．移植不全

【0587】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象の集団は、低い一次性移植不全率、例えば、代替組成物を投与された対象と比較して、より低い一次性移植不全率を示す。一次性移植不全は、移植後３０日目の後に、＞５００細胞／μＬの絶対好中球数を達成することの失敗であり得る。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約２０％未満、約３０％未満または約４０％未満が、一次性移植不全を示す。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満が、一次性移植不全を示す。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約３％未満が、一次性移植不全を示す。

【0588】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象の集団は、低い二次性移植不全率、例えば、代替組成物を投与された対象と比較して、より低い二次性移植不全率を示す。二次性移植不全は、生着後の持続した造血発生喪失であり得る。一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約９０日、約１００日、約１２０日、約６カ月、約１年、約１．５年、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年または約５年目に評価された場合、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約２０％未満、約３０％未満または約４０％未満が、二次性移植不全を示す。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約１％未満が、移植後１年以内に二次性移植不全を示す。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の約５％未満が、移植後１年以内に二次性移植不全を示す。
８．好中球生着

【0589】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象の集団は、迅速な好中球生着、例えば、代替組成物を投与された対象と比較して、より迅速な好中球生着を示す。好中球生着は、レシピエントの末梢血における＞５００細胞／μＬの持続した好中球数によって指し示され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の集団は、移植後約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１２日、約１４日または約１５日目の中央値までに、好中球生着を達成する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の集団は、移植後１３日目の中央値までに、好中球生着を達成する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の集団は、移植後１２日目の中央値までに、好中球生着を達成する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の集団は、移植後１１日目の中央値までに、好中球生着を達成する。
９．血小板生着

【0590】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞の集団を含む細胞集団）を投与された対象の集団は、迅速な血小板生着、例えば、代替組成物を投与された対象と比較して、より迅速な血小板生着を示す。血小板生着は、レシピエントの末梢血における、血小板輸注なしでの連続３日間の血小板数＞２０，０００／ｍｍ^３によって指し示され得る。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の集団は、移植後約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１２日、約１４日または約１５日目の中央値までに、血小板生着を達成する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の集団は、移植１３日後の中央値までに、血小板生着を達成する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の集団は、移植１２日後の中央値までに、血小板生着を達成する。一部の実施形態では、本開示の組成物を投与された対象の集団は、移植１１日後の中央値までに、血小板生着を達成する。
１０．Ｔ細胞生着

【0591】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象の集団は、高い割合の循環Ｔｒｅｇ、例えば、代替組成物を投与された対象と比較して、より高い割合の循環Ｔｒｅｇを示す。一部の実施形態では、対象が、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約１４日、１５日、２０日、２１日、２５日、２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００日、１１０日、１２０日、１３０日、１４０日、１５０日、１６０日、１７０日または１８０日目に評価される場合、循環ＣＤ４＋Ｔ細胞の平均して少なくとも約５％、少なくとも約７．５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２．５％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％または少なくとも約２５％がＴｒｅｇである。一部の実施形態では、対象が移植２８日後に評価される場合、循環ＣＤ４＋Ｔ細胞の平均して少なくとも約１５％がＴｒｅｇである。

【0592】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象の集団は、正常ＣＤ４：ＣＤ８ Ｔ細胞比、例えば、代替組成物を投与された対象または正常な健康対照対象と比較して、より高いＣＤ４：ＣＤ８ Ｔ細胞比を示す。

【0593】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約１４日、１５日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日または１００日目に評価された場合、対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％が、≧０．８のＣＤ４：ＣＤ８ Ｔ細胞比を有する。

【0594】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約１４日、１５日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日または１００日目に評価された場合、対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％が、≧１のＣＤ４：ＣＤ８ Ｔ細胞比を有する。一部の実施形態では、移植２８日後に評価された場合、対象の少なくとも５０％が、≧１のＣＤ４：ＣＤ８ Ｔ細胞比を有する。

【0595】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約１４日、１５日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日または１００日目に評価される場合、対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％が、≧１．２のＣＤ４：ＣＤ８ Ｔ細胞比を有する。

【0596】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約１４日、１５日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日または１００日目に評価される場合、対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％が、≧１．５のＣＤ４：ＣＤ８ Ｔ細胞比を有する。

【0597】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象の集団は、移植後の初期時点で、高い割合のドナー由来の循環Ｔ細胞、例えば、代替組成物を投与された対象と比較して、より高い割合のドナー由来の循環Ｔ細胞を示す。

【0598】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約１４日、１５日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日または１００日目に評価される対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％において、循環Ｔ細胞の５０％超がドナー由来である。

【0599】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約１４日、１５日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日または１００日目に評価される対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％において、循環Ｔ細胞の６０％超がドナー由来である。

【0600】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約１４日、１５日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日または１００日目に評価される対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％において、循環Ｔ細胞の７０％超がドナー由来である。

【0601】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約１４日、１５日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日または１００日目に評価される対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％において、循環Ｔ細胞の８０％超がドナー由来である。

【0602】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約１４日、１５日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日または１００日目に評価される対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％において、循環Ｔ細胞の９０％超がドナー由来である。

【0603】

一部の実施形態では、移植３０日後に評価される対象の少なくとも約少なくとも約７０％において、循環Ｔ細胞の５０％超がドナー由来である。一部の実施形態では、移植３０日後に評価される対象の少なくとも約少なくとも約６０％において、循環Ｔ細胞の７０％超がドナー由来である。
１１．Ｂ細胞生着

【0604】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象の集団は、移植後の初期時点において、高濃度の循環Ｂ細胞、例えば、代替組成物を投与された対象と比較して、より高濃度の循環Ｂ細胞を示す。移植後の初期時点において高濃度の循環Ｂ細胞を達成することは、免疫能にとって重要であり得、ワクチンが、より初期の移植後時点で防御免疫応答を誘発することを可能にすることができる。

【0605】

一部の実施形態では、１μＬ当たり約５０個を超えるＢ細胞が、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００、１０５、１１０、１１２、１１５、１１９、１２０、１２５、１２６、１３０、１３３または１４０日目に評価される対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の血液中に存在する。一部の実施形態では、１μＬ当たり５０個を超えるＢ細胞が、移植約６０日後に評価される対象の少なくとも７５％の血液中に存在する。

【0606】

一部の実施形態では、１μＬ当たり約６０個を超えるＢ細胞が、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００、１０５、１１０、１１２、１１５、１１９、１２０、１２５、１２６、１３０、１３３または１４０日目に評価される対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の血液中に存在する。一部の実施形態では、１μＬ当たり６０個を超えるＢ細胞が、移植約６０日後に評価される対象の少なくとも７５％の血液中に存在する。

【0607】

一部の実施形態では、１μＬ当たり約７０個を超えるＢ細胞が、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００、１０５、１１０、１１２、１１５、１１９、１２０、１２５、１２６、１３０、１３３または１４０日目に評価される対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の血液中に存在する。一部の実施形態では、１μＬ当たり７０個を超えるＢ細胞が、移植約６０日後に評価される対象の少なくとも７５％の血液中に存在する。

【0608】

一部の実施形態では、１μＬ当たり約８０個を超えるＢ細胞が、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００、１０５、１１０、１１２、１１５、１１９、１２０、１２５、１２６、１３０、１３３または１４０日目に評価される対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の血液中に存在する。

【0609】

一部の実施形態では、１μＬ当たり約９０個を超えるＢ細胞が、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００、１０５、１１０、１１２、１１５、１１９、１２０、１２５、１２６、１３０、１３３または１４０日目に評価される対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の血液中に存在する。一部の実施形態では、１μＬ当たり９０個を超えるＢ細胞が、移植約１８０日後に評価される対象の少なくとも７５％の血液中に存在する。

【0610】

一部の実施形態では、１μＬ当たり約１００個を超えるＢ細胞が、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００、１０５、１１０、１１２、１１５、１１９、１２０、１２５、１２６、１３０、１３３または１４０日目に評価される対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の血液中に存在する。一部の実施形態では、１μＬ当たり１００個を超えるＢ細胞が、移植約１８０日後に評価される対象の少なくとも７５％の血液中に存在する。

【0611】

一部の実施形態では、１μＬ当たり約１１０個を超えるＢ細胞が、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００、１０５、１１０、１１２、１１５、１１９、１２０、１２５、１２６、１３０、１３３または１４０日目に評価される対象の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の血液中に存在する。一部の実施形態では、１μＬ当たり１１０個を超えるＢ細胞が、移植約１８０日後に評価される対象の少なくとも７５％の血液中に存在する。

【0612】

本開示の組成物（例えば、本明細書に記載されている細胞集団）を投与された対象の集団は、移植後の初期時点において、高い割合の成熟Ｂ細胞、例えば、代替組成物を投与された対象と比較して、より高い割合の、成熟Ｂ細胞（例えば、ＩｇＤ＋および／またはＣＤ２７＋）である循環Ｂ細胞を示す。移植後の初期時点において高い割合の成熟Ｂ細胞を達成することは、免疫能にとって重要であり得、ワクチンが、より初期の移植後時点で防御免疫応答を誘発することを可能にすることができる。

【0613】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００、１０５、１１０、１１２、１１５、１１９、１２０、１２５、１２６、１３０、１３３または１４０日目に評価される対象の少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％において、循環ＣＤ１９＋Ｂ細胞の少なくとも約５０％がＩｇＤ＋である。

【0614】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００、１０５、１１０、１１２、１１５、１１９、１２０、１２５、１２６、１３０、１３３または１４０日目に評価される対象の少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％において、循環ＣＤ１９＋Ｂ細胞の少なくとも約６０％がＩｇＤ＋である。

【0615】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００、１０５、１１０、１１２、１１５、１１９、１２０、１２５、１２６、１３０、１３３または１４０日目に評価される対象の少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％において、循環ＣＤ１９＋Ｂ細胞の少なくとも約７０％がＩｇＤ＋である。

【0616】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００、１０５、１１０、１１２、１１５、１１９、１２０、１２５、１２６、１３０、１３３または１４０日目に評価される対象の少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％において、循環ＣＤ１９＋Ｂ細胞の少なくとも約８０％がＩｇＤ＋である。一部の実施形態では、移植約１００日後に評価される対象の少なくとも約７５％において、循環ＣＤ１９＋Ｂ細胞の少なくとも約８０％がＩｇＤ＋である。

【0617】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００、１０５、１１０、１１２、１１５、１１９、１２０、１２５、１２６、１３０、１３３または１４０日目に評価される対象の少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％において、循環ＣＤ１９＋Ｂ細胞の少なくとも約９０％がＩｇＤ＋である。一部の実施形態では、移植約１００日後に評価される対象の少なくとも約７５％において、循環ＣＤ１９＋Ｂ細胞の少なくとも約９０％がＩｇＤ＋である。

【0618】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００、１０５、１１０、１１２、１１５、１１９、１２０、１２５、１２６、１３０、１３３または１４０日目に評価される対象の少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％において、循環ＣＤ１９＋Ｂ細胞の少なくとも約２５％がＣＤ２７＋である。

【0619】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００、１０５、１１０、１１２、１１５、１１９、１２０、１２５、１２６、１３０、１３３または１４０日目に評価される対象の少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％において、循環ＣＤ１９＋Ｂ細胞の少なくとも約３０％がＣＤ２７＋である。一部の実施形態では、移植１００日後に評価される対象の少なくとも約７５％において、循環ＣＤ１９＋Ｂ細胞の少なくとも約３０％がＣＤ２７＋である。

【0620】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００、１０５、１１０、１１２、１１５、１１９、１２０、１２５、１２６、１３０、１３３または１４０日目に評価される対象の少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％において、循環ＣＤ１９＋Ｂ細胞の少なくとも約３５％がＣＤ２７＋である。一部の実施形態では、移植１００日後に評価される対象の少なくとも約７５％において、循環ＣＤ１９＋Ｂ細胞の少なくとも約３５％がＣＤ２７＋である。

【0621】

一部の実施形態では、適した移植後時間量の後に、例えば、移植後約２８日、３０日、３５日、４０日、４２日、４５日、４９日、５０日、５５日、５６日、６０日、６３日、６５日、７０日、７５日、７７日、８０日、８４日、８５日、９０日、９１日、９５日、９８日、１００、１０５、１１０、１１２、１１５、１１９、１２０、１２５、１２６、１３０、１３３または１４０日目に評価される対象の少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％において、循環ＣＤ１９＋Ｂ細胞の少なくとも約４０％がＣＤ２７＋である。一部の実施形態では、移植１００日後に評価される対象の少なくとも約７５％において、循環ＣＤ１９＋Ｂ細胞の少なくとも約４０％がＣＤ２７＋である。

【0622】

本明細書に開示されている臨床アウトカムは、例えば、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、少なくとも１２０、少なくとも１４０、少なくとも１６０、少なくとも１８０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０または少なくとも５００名の対象の集団に基づき計算することができる。
ＶＩ．キット

【0623】

別の態様は、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む第１の容器と、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤を含む第２の容器と、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）について濃縮された細胞の集団を含む溶液剤を含む第３の容器とを含む溶液剤を含むキットを提供する。この態様では、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団を含む溶液剤、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団を含む溶液剤、およびＴｒｅｇについて濃縮された細胞の集団を含む溶液剤は、いずれかの本明細書に開示されている多成分医薬処置または方法に従って規定されている通りである。様々な実施形態では、キットは、ＧＶＨＤ予防剤を含む第４の容器をさらに含む。一部の事例では、キットは、いずれかの本明細書に開示されている方法を実施するための使用説明書をさらに含む。

【0624】

さらなる態様は、（ａ）動員された末梢血組成物からＣＤ３４＋細胞を選別するための１つまたは複数の試薬と、（ｂ）動員された末梢血組成物から調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を選別するための１つまたは複数の試薬と、（ｃ）動員された末梢血におけるＣＤ３＋通常型Ｔ細胞の数を検出するための１つまたは複数の試薬と、（ｄ）１回または複数回用量の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤を含む溶液剤とを含むキットを提供する。一部の実施形態では、キットは、いずれかの本明細書に開示されている方法を実施するための使用説明書をさらに含む。

【0625】

様々な実施形態は、ＨＳＰＣを選別するための１つまたは複数の試薬を含むキットを提供し、例えば、キットは、動員された末梢血提供からＣＤ３４＋細胞集団を濃縮するための試薬を含むことができる。

【0626】

一部の実施形態は、Ｔｒｅｇを選別するための１つまたは複数の試薬を含むキットを提供し、例えば、キットは、動員された末梢血提供からＴｒｅｇ細胞集団を濃縮するための試薬（本明細書の他の箇所に記載されているマーカーを使用）を含むことができる。

【0627】

実施形態は、コンディショニングレジメンのための１つまたは複数のコンディショニング試薬を含むキットを提供し、例えば、キットは、レシピエントの骨髄破壊または骨髄低減のための試薬を含むことができる。

【0628】

一部の実施形態は、１つまたは複数のＧＶＨＤ予防剤を含むキットを提供する。

【0629】

いずれかの本明細書に開示されている方法において、方法は、使用のための説明書（ＩＦＵ）を提供するステップをさらに含み、ＩＦＵは、細胞集団を患者に投与するための使用説明書を含む。一部の事例では、ＩＦＵは、１つまたは複数の医薬剤または組成物を患者に投与するための使用説明書も含む。
定義

【0630】

本明細書で使用されている用語法は、単に特定の事例を表すことを目的としており、限定を意図するものではない。

【0631】

本明細書で使用される場合、他に指示がない限り、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈がそれ以外のことを明らかに指示しない限り、単一形態だけではなく、複数形態も含むことを意図する。

【0632】

用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含有する」、「を含有すること」、「を含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「を有すること」、「を有する」、「を備える」またはこれらの異表記は、本明細書および／または特許請求の範囲のいずれかにおいて使用される場合、用語「を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同様の様式で包括的であることを意図する。

【0633】

用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定される特定の値に許容される誤差範囲内を意味し、この範囲は、一部には、値が測定または決定される仕方、例えば、測定システムの限界に依存するであろう。例えば、「約」は、記述される値よりも１０％大きいまたは小さいことを意味することができる。別の例では、「約」は、所与の値における慣例による、１または１超の標準偏差以内を意味することができる。本出願および特許請求の範囲において特定の値について記載されている場合、そうでないと記述されない限り、用語「約」は、特定の値に許容される誤差範囲を意味すると仮定されるべきである。

【0634】

用語「実質的に」とは、大部分について、著しい程度；または本質的であることを意味する。換言すると、実質的にという用語は、所望の特質に対してほぼ正確であること、または正確な特質と僅かに異なることを意味することができる。実質的には、所望の特質から識別不能であり得る。実質的には、所望の特質から識別可能であり得るが、その差は、重要でないかまたは無視できる。

【0635】

「１個または複数の」または「少なくとも１個の」とは、少なくとも１個の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれよりも多いことを意味する。

【0636】

用語「同様の」は、同一であることに至るまでかつ同一であることを含め、似ていることと理解される。したがって、２個の（またはそれよりも多い）物品は、同一であり得る、実質的に同一であり得る、等価の成分を含むことができる、代用可能な成分を含むことができる、類似した成分を含むことができる、匹敵する成分を含むことができる、補完的な成分を含むことができる、関連する成分を含むことができる、同種の成分を含むことができる、ならびに／または２個（またはそれよりも多い物品）の間の差は、貧弱であるおよび／もしくは等価の特性、同一の特性、実質的に同一の特性を有する組成物をもたらす、等である。

【0637】

用語「患者」および「対象」は、同義語である。

【0638】

本明細書に記載されているいずれかの態様または実施形態は、本明細書に開示されているいずれかの他の態様または実施形態と組み合わせることができる。
ＶＩＩ．追加の態様

【0639】

態様は、移植の最大約１００日後までステージ２またはそれより高い移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）応答を誘発することなく通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）集団をヒト対象に移植する方法を提供する。方法は、（ｉ）リンパ球、顆粒細胞および単球を含む異種細胞集団を投与するステップであって、前記リンパ球の少なくとも約３０％が通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）を含む、ステップと；（ｉｉ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を投与するステップとを含む。この方法では、異種細胞成分および／またはＴｒｅｇの集団は、約５ＥＵ／ｍｌ未満のエンドトキシンを含む。

【0640】

さらなる態様は、ヒト対象を処置する方法であって、複数の細胞集団を投与するステップ（ａ）であって、複数の細胞集団が：（ｉ）造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団；（ｉｉ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を含む細胞の集団；および（ｉｉｉ）通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団を含む、ステップと；１つだけの移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）予防剤を約１２０日未満の間投与するステップ（ｂ）とを含む、方法を提供する。この方法では、ＨＳＰＣの集団は、約２％未満のＣＤ３＋細胞を含む。

【0641】

態様は、それを必要とするヒト対象を処置する方法であって、ヒト対象に、少なくとも２つの医薬組成物を投与するステップであって、医薬組成物が、（ａ）造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団を含む医薬組成物；（ｂ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を含む医薬組成物；および（ｃ）通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団を含む医薬組成物から選択される、ステップを含む、方法である。この方法では、医薬組成物（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれ約５ＥＵ／ｍｌ未満のエンドトキシンを含み；２つまたはそれより多い医薬組成物を投与された１００名のヒト対象の群の１５名未満のヒト対象は、Ｔｃｏｎの集団を含む医薬組成物を投与された後約３０日以内に、ステージ２またはそれより高い移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）応答を生じる。

【0642】

追加の態様は、移植の最大約１００日後までステージ２またはそれより高い移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）応答を誘発することなく通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）集団をヒト対象に移植する方法である。方法は：（ｉ）通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団を含む溶液剤を投与するステップと；（ｉｉ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を含む溶液剤を投与するステップとを含む。この方法では、Ｔｃｏｎの集団は、少なくとも約４時間凍結保存されており、Ｔｃｏｎの集団を含む溶液剤およびＴｒｅｇの集団を含む溶液剤は、溶液剤１ｍｌ当たり約５ＥＵ未満のエンドトキシンを含む。

【0643】

さらに別の態様は、それを必要とするヒト対象における血液悪性腫瘍を処置する方法であって、ヒト対象に：（ａ）造血幹前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団；（ｂ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団；および（ｃ）通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団を投与するステップを含む、方法を提供する。方法では、ＨＳＰＣの集団およびＴｒｅｇの集団は、Ｔｃｏｎの集団の前に投与され；ヒト対象の末梢血は、３つの細胞集団を投与されなかった健康なヒト対象と比較して、３つの細胞集団を投与した約１００日後までに、Ｔｒｅｇ数の上昇を呈する。

【0644】

さらなる態様は、移植の最大約１００日後までステージ２またはそれより高い移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）応答を誘発することなく通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）集団をヒト対象に移植する方法を提供する。方法は、（ｉ）通常型Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）の集団を投与するステップと；（ｉｉ）調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の集団を投与するステップとを含む。この方法では、Ｔｃｏｎの集団は、Ｔｒｅｇの集団が投与された少なくとも約１２時間後に投与され；Ｔｃｏｎの集団およびＴｒｅｇの集団は、約５ＥＵ／ｍｌ未満のエンドトキシンを含む。

【実施例】

【0645】

ＶＩＩＩ．実施例
次の実施例は、単なる説明目的で含まれており、本開示の範囲の限定を意図するものではない。
（実施例１）
臨床試験
Ｃ．試験設計

【0646】

骨髄破壊性同種異系間造血細胞移植（アロＨＣＴ）を受けている、進行型血液学的悪性病変を有する対象において臨床試験を行った。

【0647】

移植片組成物および製造プロセスについて、下で詳述する。

【0648】

試験の一次エンドポイントは、一次性移植不全の発生率；ならびにグレードＩＩＩ～Ｖ急性ＧＶＨＤの発生率、重症度およびタイミングを含む。

【0649】

全群の二次エンドポイントは、好中球生着、血小板生着、二次性移植不全の発生率、処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率および重症度、ステロイド不応性急性ＧＶＨＤ、例えば、グレード３～４ステロイド不応性急性ＧＶＨＤの発生率および重症度、慢性ＧＶＨＤの発生率および重症度、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）の発生率、非再発死亡率（ＮＲＭ）、疾患再発（治療群Ｉ＆ＩＩＩ）、無再発生存期間、無ＧＶＨＤおよび無再発生存期間（ＧＲＦＳ）、全生存期間、重篤感染症の発生率、ならびにＴ細胞免疫再構成パラメーターを含む。
Ｄ．試験集団

【0650】

対象は、次の判断基準のすべてを満たした場合、本開示の組成物を受けるのに適格であった：

【0651】

（１）登録時に年齢が≧１８歳かつ≦６５歳。

【0652】

（２）次の病理組織学的に確認された疾患のいずれかと診断される：（ａ）完全寛解（ＣＲ）、または不完全血液学的回復を伴うＣＲ（ＣＲｉ）である、既知の微小残存病変の存在を伴わない、急性骨髄性、リンパ性もしくは混合型表現型の白血病；または（ｂ）（ｉ）≦１０％の白血病性芽細胞による骨髄浸潤を伴う形態的ＣＲでない、もしくは（ｉｉ）マルチパラメーターフローサイトメトリー解析もしくは核酸に基づく技法のいずれかによる微小残存陽性の証拠を伴う形態的ＣＲである、のいずれかである、急性骨髄性、リンパ性もしくは混合型表現型の白血病；（ｃ）高または超高リスク骨髄異形成症候群；（ｄ）Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅによると移植に適格な骨髄線維症（ＭＦ）。具体的には、患者は、ＮＣＣＮガイドラインおよび治験責任医師の判断により、（ｉ）ＩＰＳＳ、ＤＩＰＳＳもしくはＤＩＰＳＳプラススコアリングシステムに従った中等度－２もしくは高リスク；または（ｉｉ）高い症状負荷、低い血小板数もしくは複雑な細胞遺伝学等の高リスク特徴を伴う中等度－１リスク疾患のいずれかであるＭＦと診断されるべきである。（ｅ）骨髄増殖症候群；（ｆ）自家ＨＣＴに適さないリスク特徴が不十分な非ホジキンリンパ腫。

【0653】

（３）適した骨髄破壊性コンディショニングレジメンを含む骨髄破壊性同種異系間造血細胞移植（ＭＡ－アロＨＣＴ）を受けることを計画している。

【0654】

（４）（ａ）すべてＤＮＡに基づく高分解能の方法を使用して型分類された、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃおよび－ＤＲＢ１について８／８適合である適合した兄弟姉妹ドナー；または（ｂ）すべてＤＮＡに基づく高分解能の方法を使用して型分類された、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃおよび－ＤＲＢ１において８／８適合である適合した非血縁者ドナーであるドナーに適合する。

【0655】

（５）推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＞３０ｍＬ／分；またはタクロリムスを用いたＧＶＨＤ予防法が計画されている患者については＞５０ｍＬ／分。

【0656】

（６）心エコー図または放射性核種スキャン（ＭＵＧＡ）による、安静時の心臓駆出率≧４５％または短縮率（shortening fraction）≧２７％。

【0657】

（７）一酸化炭素に関する肺の拡散能（ＤＬＣＯ）（ヘモグロビンに対して調整）≧５０％。

【0658】

（８）登録後３週間以内の、妊娠可能な女性における陰性の血清または尿ベータ－ＨＣＧ検査。

【0659】

（９）総ビリルビンが正常上限（ＵＬＮ）の＜２倍（溶血が除外されており、かつ医学的モニターの承認がある場合、ジルベール症候群の患者が含まれてよい）。

【0660】

（１０）ＡＬＴ／ＡＳＴが正常上限（ＵＬＮ）の＜３倍。

【0661】

対象は、次の除外判断基準のいずれかを満たした場合、本開示の組成物を受けることについて不適格であった：

【0662】

（１）事前の同種異系間ＨＣＴを受けた。

【0663】

（２）自家移植の候補である。

【0664】

（３）コルチコステロイドまたは他の免疫抑制療法を現在受けている。１０ｍｇ／日未満のまたはこれに等しい外用コルチコステロイドまたは経口全身性コルチコステロイド用量は許容される。

【0665】

（４）計画されたドナーリンパ球注入（ＤＬＩ）レシピエント。

【0666】

（５）医薬ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏ Ｔ細胞枯渇、例えば、移植後シクロホスファミド（Ｃｙ）、移植周辺抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）またはアレムツズマブの計画されたレシピエント。Ｔ細胞枯渇剤に以前に曝露された患者のため、計画された０日目（移植片のＴｒｅｇおよびＨＳＰＣ成分の注入日）の前に、薬剤の５半減期ウオッシュアウトが生じる必要がある。

【0667】

（６）（ａ）いずれかの力価の陽性交差適合検査；または（ｂ）いずれかのＨＬＡ遺伝子座に対する抗ドナーＨＬＡ抗体の存在のいずれかによって決定される、選択されたドナーにおけるミスマッチの対立遺伝子に対する抗ドナーＨＬＡ抗体が陽性である。

【0668】

（７）カルノフスキーパフォーマンススコア＜７０％。

【0669】

（８）造血細胞移植特異的併存症指数（ＨＣＴ－ＣＩ）＞４。

【0670】

（９）登録時における制御されない細菌、ウイルスまたは真菌感染症（現在、抗菌療法を服用中であり、進行を伴うまたは臨床改善なしである）。

【0671】

（１０）ＨＩＶ－１もしくは－２、ＨＴＬＶ－１もしくは－２、Ｂ型肝炎ｓＡｇまたはＣ型肝炎抗体が血清陽性である。

【0672】

（１１）タクロリムス（またはどちらかによる単剤予防法に適格である場合は、タクロリムスおよびシロリムス）に対する既知のアレルギーまたは過敏症または不耐性。

【0673】

（１２）鉄デキストランまたはウシ、マウス、藻類もしくはＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖｉｄｉｎｉｉタンパク質に対する報告されたアレルギーまたは過敏症。

【0674】

（１３）能動的免疫抑制処置を要求する、いずれかの制御されない自己免疫性疾患。

【0675】

（１４）治癒的に切除された非黒色腫皮膚がんを除いた、１年以内の同時発生的な悪性病変または活動性疾患。

【0676】

（１５）患者が、移植まで進むまたはフォローアップケアに責任を持って参加することができるようになることを妨げる心理社会的環境。

【0677】

（１６）妊娠中または母乳育児中の女性。

【0678】

（１７）移植後１年間にわたり効果的な形態のバースコントロールを使用することまたは禁欲することに気が進まない、妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）またはＷＯＣＢＰと性的接触がある男性。

【0679】

（１８）治験責任医師のまたは医学的モニターの判断において、レシピエントの安全な試験参加および完了を妨げる、またはプロトコールの遵守もしくは結果の解釈に影響を与え得る、臨床実験室検査におけるいずれかの重篤な医学的状態または異常性。

【0680】

対象は、次の群の一部であった：

【0681】

治療群１：完全寛解（ＣＲ）、または不完全血液学的回復を伴うＣＲ（ＣＲｉ）であり、既知の微小残存病変陽性がなく、骨髄破壊性同種異系間造血細胞移植（ＭＡ－アロＨＣＴ）を計画しており、急性骨髄性、リンパ性または混合型表現型の白血病のいずれかの処置のために、骨髄破壊性同種異系間造血細胞移植（ＭＡ－アロＨＣＴ）を受けることを計画している対象。

【0682】

治療群２：（ｉ）≦１０％の白血病性芽細胞による骨髄浸潤を伴う形態的ＣＲではない、または（ｉｉ）マルチパラメーターフローサイトメトリー解析もしくは核酸に基づく技法のいずれかによる微小残存陽性の証拠を伴う形態的ＣＲであるのいずれかである、急性骨髄性、リンパ性または混合型表現型の白血病のためにＭＡ－アロＨＣＴを受けることを計画している対象。

【0683】

治療群３：高または超高リスク骨髄異形成（myelodysplasic）症候群（ＭＤＳ）骨髄異形成症候群または骨髄線維症（原発性骨髄線維症、または他の骨髄増殖性新生物から発展した骨髄線維症）のためにＭＡ－アロＨＣＴを受けることを計画している対象。

【0684】

鉄デキストラン、シアニン色素に由来する化学製品、ならびにマウス、ウシ、藻類およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖｉｄｉｎｉｉ源に由来するタンパク質製品に対して感受性を有する対象は除外される。

【0685】

図１Ａ～Ｂは、本試験（高精度Ｏｒｃａ－ＴまたはＯｒｃａＴとして同定）に従った移植の概略図、および標準治療（ＳＯＣ）コホート（従来の移植またはＳＯＣとして同定）と比較した差を説明する。図１Ｃは、移植片産生および投与の概略図を説明する。

【0686】

図２Ａは、試験に登録された患者の体重を説明する。表７は、人口動態、原発性疾患、疾患リスク状況を決定する特徴、移植時の疾患状況、および対象の代表的なサブセットについての移植の詳細を示す。略語：ＤＬＢＣＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＡＭＬ、急性骨髄性白血病；ＡＬＬ、急性リンパ球性白血病；ＭＤＳ、骨髄異形成症候群；ＭＦ、骨髄線維症；ＭＰＡＬ、混合型表現型急性白血病；ＣＭＬ、慢性骨髄性白血病；ＣＲ１、第１の完全寛解；ＣＲ２、第２の完全寛解；活動性、活動性疾患（疾患実体について定義されるＣＲではない）；ＭＲＤ＋、微小残存病変陽性；ＭＲＤ、適合した血縁ドナー；ＵＲＤ、非血縁者ドナー；ＭＦ、骨髄線維症、ＦＴＢＩ、分割全身照射；Ｃｙ、シクロホスファミド；ＶＰ－１６、エトポシド；Ｂｕ、ブスルファン；ＦＬＴ３＋、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３；ｃ－ｋｉｔ、ＡＳＸＬ１、追加の性コーム様（additional sex combｓ like）１。フォローアップ日は、報告時における患者毎の移植０日目からの日数を表示する。

【表7】

標準治療対照コホート

【0687】

臨床アウトカムの比較のため、標準治療（ＳＯＣ）コンパレーターコホートを、同じ臨床現場の１つにおいて、同じ期間中に、ＳＯＣ骨髄破壊性アロＨＣＴを受けた対象から遡及的に同定した；ＳＯＣ患者について追跡したプロトコールの概略図も、図１Ａ～Ｂに示されている。ＳＯＣコホートに含まれるには、対象は、次の判断基準のすべてを満たす必要があった：（ａ）対象は、アロＨＣＴによる処置に適格な血液学的悪性病変と診断された；（ｂ）対象は、動員された末梢血の同種異系移植（すなわち、骨髄由来移植片ではない）を受けた；（ｃ）対象のドナーは、完全にＨＬＡ適合した血縁ドナーであった（現在までの処置コホートにおける限られた数のため、非血縁者ドナーは含まれなかった）；（ｄ）対象は、骨髄破壊性コンディショニングレジメンを受けた；および（ｅ）対象は、研究プロトコールに登録されなかった。ＳＯＣコホートのために対象を同定した人員は、対象の臨床アウトカムに関して盲検処理された。

【0688】

ＳＯＣコホートにおける全患者が、骨髄破壊性コンディショニングレジメンならびにタクロリムスおよびメトトレキセートによる二重薬剤ＧＶＨＤ予防法を受けた。

【0689】

ＳＯＣコホートにおける対象の臨床特徴は、表８に提供される。

【0690】

表８：標準治療（ＳＯＣ）コホートにおける対象の代表的なサブセットの特徴。使用されている略語：ＤＬＢＣＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＡＭＬ、急性骨髄性白血病；ＡＬＬ、急性骨髄性白血病；ＭＤＳ、骨髄異形成症候群；ＭＦ、骨髄線維症；ＭＰＡＬ、混合型表現型急性白血病；ＣＭＬ、慢性骨髄性白血病；ＣＲ１、第１の完全寛解；ＣＲ２、第２の完全寛解；「活動性」、活動性疾患（疾患実体毎に定義されるＣＲではない）；ＭＲＤ、微小残存病変；ＭＲＤ、適合した血縁ドナー；ＭＦ、骨髄線維症、ＦＴＢＩ、分割全身照射；Ｃｙ、シクロホスファミド；ＶＰ－１６、エトポシド；Ｂｕ、ブスルファン；ＦＬＴ３＋、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３；Ｔａｃ、タクロリムス；ＭＴＸ、メトトレキセート。

【表8-1】

【表8-2】

【表8-3】

Ｅ．ドナー

【0691】

ＨＬＡが同一の血縁または非血縁者ドナーを使用した。

【0692】

次の組入判断基準のすべてを満たしたドナーを使用した：

【0693】

（１）登録時に年齢が≧１６歳かつ≦７５歳。

【0694】

（２）次の通りに患者に適合した：（ｉ）すべてＤＮＡに基づく高分解能の方法を使用して型分類された、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃおよび－ＤＲＢ１について８／８適合である適合した血縁ドナー；（ｉｉ）すべてＤＮＡに基づく高分解能の方法を使用して型分類された、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃおよび－ＤＲＢ１において８／８適合である適合した非血縁者ドナーのうちいずれか一方。

【0695】

（３）動員後アフェレーシスのためにＳｐｅｃｔｒａ Ｏｐｔｉａアフェレーシスシステムを用いることになる場所で供与することができる；

【0696】

（４）21 CFR § 1271 2018およびあらゆる関連性のあるFDA Guidance for Industry（Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products, 2007；Use of Donor Screening Tests to Test Donors of Human Cells, Tissues and Cellular and Tissue-Based Products for Infection with Treponema pallidum (Syphilis), 2015；Use of Nucleic Acid Tests to Reduce the Risk of Transmission of Hepatitis B Virus from Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products, 2016；Use of Nucleic Acid Tests to Reduce the Risk of Transmission of West Nile Virus from Living Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps), 2016；Donor Screening Recommendations to Reduce the Risk of Transmission of Zika Virus by Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products, 2018）によって定義される、生存可能な白血球に富む細胞または組織のドナーのための連邦の適格性判断基準を満たす。

【0697】

（５）標準ＮＭＤＰガイドライン（ＮＭＤＰドナー）または施設内標準（非ＮＭＤＰドナー）によって指定される、供与のための他のいずれかの判断基準を満たす。

【0698】

（６）妊娠可能な女性ドナーは、動員の３週間以内に陰性血清または尿ベータＨＣＧ検査結果を得なければならない。

【0699】

（７）白血球アフェレーシスを受けることができ、適切な静脈アクセスを有し、末梢静脈経由の白血球アフェレーシスが不適切である場合は、中心静脈カテーテルの挿入を受ける意思がある。

【0700】

要求される検査および／またはスクリーニングの結果に基づき不適格であると決定されたドナーは、そうであるにもかかわらず、21 CFR § 1271.65 2018の通り、次のいずれかが適用される場合、含まれる：（ａ）ドナーが、レシピエントの第一度もしくは第二度血縁者である；または（ｂ）治験責任医師によって証言される通り、匹敵するヒト細胞製品を利用できず、ヒト細胞製品がないことで、レシピエントが死亡または重篤な罹患率を患う可能性があることを意味する、緊急の医学的必要。

【0701】

次の除外判断基準のいずれかを満たすドナーは、適格ではなかった：

【0702】

（１）活動性感染症の証拠。

【0703】

（２）ＨＩＶ－１または－２、ＨＴＬＶ－１または－２が血清陽性。

【0704】

（３）抗Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）抗体またはＨＣＶ ＮＡＴが陽性。

【0705】

（４）急性または慢性ＨＢＶ感染症を指し示す陽性血清学的またはＰＣＲ検査結果。そのＨＢＶ感染症状況を血清学的検査結果によって確証的に決定することができないドナーは、試験参加に適格となるには、ＰＣＲによってＨＢＶについて陰性にならなければならない。

【0706】

（５）次のいずれかとして定義される、ジカウイルス感染症の可能性：（ｉ）過去６カ月間におけるジカウイルス感染症の医学的診断；（ｉｉ）過去６カ月以内の、活動性ジカウイルス伝播がある区域で居住またはそこに旅行；（ｉｉｉ）リスク因子（ｉ）または（ｉｉ）のいずれかを有することが分かっている人物との過去６カ月以内の無防備性交。ジカウイルススクリーニングの結果に基づき不適格であることが決定されたドナーは、（ａ）ドナーが、活動性ジカウイルス感染症と一致した兆候も症状もなく；かつ（ｂ）ドナーが、レシピエントの第一度または第二度血縁者である場合、またはｉｉ）治験責任医師によって証言される通り、匹敵するヒト細胞製品を利用できず、ヒト細胞製品がないことで、レシピエントが死亡または重篤な罹患率を患う可能性があることを意味する緊急の医学的必要の場合、適格であると決定される場合がある。

【0707】

（６）妊娠中または母乳育児中の女性。
Ｆ．細胞成分の生成

【0708】

ドナーは、毎日のＧ－ＣＳＦによる動員療法を受けた。推奨される用量は、１０μｇ／ｋｇ／日ＳＱ（３００または４８０μｇのいずれかの最も近いバイアルサイズまで四捨五入した）であった。動員期をＧ－ＣＳＦの投与初日に開始し、白血球アフェレーシスの最終日まで続けた。プロトコールのための移植片産生および投与の概略図は、図１Ｃに提供される。

【0709】

一般に、対象へのＣＤ３４濃縮（ＨＳＰＣ）およびＴｒｅｇ製品注入（０日目として定義）と比べて－３日目である、Ｇ－ＣＳＦ投与の４日目に、大容量アフェレーシスを開始した。選択後に≧３×１０^６個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ（レシピエント体重）の標的でアフェレーシスを開始した。ＣＤ３４濃縮およびＴｒｅｇ選別手順に利用できる十分な細胞を得るために、ドナーは、２日連続で（例えば、－３および－２日目に）アフェレーシス収集を受けた。可能な程度まで、１日目のアフェレーシス（－３日目）収集は午後の時間に予定し、２日目（－２日目）は早朝に予定し、これにより、最初の収集の終わりから細胞製品の注入までの時間を７２時間未満に限定した。ＨＳＰＣ用量標的を達成するために治験責任医師および／または担当医によって推奨される場合、２回目のアフェレーシスの前にレリキサホル（例えば、０．２４ｍｇ／ｋｇ ＳＣ、１回）を利用できた。

【0710】

ＣＤ３４低減（フロースルー）画分を保持し、ドナーＴｒｅｇの単離に使用した。細胞選択のため、ＢＭＴ細胞療法施設内にて優良医薬品製造基準（Good Manufacturing Practice）（ＧＭＰ）条件下で臨床グレード試薬を使用した。

【0711】

次に、ビーズ精製（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を使用して、ＣＤ３４枯渇画分からＣＤ２５＋細胞を選択した。陰性画分からＴｃｏｎを得、陽性画分をＴｒｅｇ精製に使用した。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ細胞は、ＢＤ Ｉｎｆｌｕｘ細胞選別機（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ ＣＡ）を使用したＦＡＣＳによりさらなる選択を受けた。Ｔｒｅｇの濃縮は、免疫磁気選択によるＣＤ３４＋細胞の枯渇、免疫磁気選択によるＣＤ２５＋の選択およびＣＤ４＋ＣＤ１２７ｌｏｗＣＤ２５＋細胞のＦＡＣＳ選別による精製に従った。高純度のＴｒｅｇを得た。これらの細胞は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）において高度に抑制的であった。

【0712】

意図されるよりも低いＴｒｅｇ用量レベルが達成された場合、例えば、＜２×１０^６／ｋｇ（レシピエントの体重）の最終Ｔｒｅｇ収量が達成された場合、レシピエントは、１～２×１０^６Ｔｒｅｇ／ｋｇの用量を（当該用量を達成することができるのであれば）受け、投与されるＴｒｅｇのＴｃｏｎに対する比が１：１となるように、低減されたＴｃｏｎ用量を受けた。
Ｇ．処置

【0713】

対象は、表９に指し示される細胞成分を受けた。

【表9】

【0714】

本実施例において、移植物、移植片、細胞用量、製品、薬品、成分または移植片成分としての用語「ＨＳＰＣ」、および同様のものは、特許請求の範囲を含む本出願の他の箇所に開示されている「ＣＤ４５＋細胞の第１の組成物」および同様のものに対応し；移植物、移植片、細胞用量、製品、薬品、成分または移植片成分としての用語「Ｔｒｅｇ」、および同様のものは、特許請求の範囲を含む本出願の他の箇所に開示されている「Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞組成物」および同様のものに対応し；移植物、移植片、細胞用量、製品、薬品、成分または移植片成分としての用語「Ｔｃｏｎ」、および同様のものは、特許請求の範囲を含む本出願の他の箇所に開示されている「ＣＤ４５＋細胞の第２の組成物」および同様のものに対応する。

【0715】

患者は、中央値Ｔｒｅｇ純度９３．８％＋／－３．１％で９０％よりも高い純度を有するＴｒｅｇ細胞を受けた。図２Ｂ～Ｄは、患者に投与されるＨＳＰＣおよびＴｒｅｇ細胞の細胞用量を説明する。下の表１０は、本試験に登録された２０名の対象の代表的なサブセット由来のＨＳＰＣ薬品（例えば、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団）の解析を説明する。下の表１１は、本試験に登録された２０名の対象の代表的なサブセット由来のＴｒｅｇ薬品（例えば、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団）の解析を説明する。細胞成分は、それぞれがＴｒｅｇおよびＨＳＰＣ成分の両方のための、１００ｍＬの概算の充填体積を有する単一用量移入バッグとして提供した。表１０～１１のそれぞれ一方について、多施設臨床試験由来の２０名の対象由来の試料を解析した。各表に平均および標準偏差（ＳＤ）を示す。平均（ＳＤ）患者体重は、７１．８ｋｇ（１１．２ｋｇ）であった。不純物細胞用量は、患者毎に％不純物に報告された細胞用量を掛けることにより計算した。

【0716】

Ｔｃｏｎ成分（例えば、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団）は、概算の体積１５ｍＬで、気相液体窒素タンクにおける貯蔵後に、凍結状態で提供された。プールされたアフェレーシス製品をＣＤ３＋Ｔｃｏｎ細胞について査定し、３．０Ｅ＋０６個のＴｃｏｎを含むアフェレーシス凍結製品の体積を計算し、対象に投与した。下の表１２は、本試験に登録された２０名の対象の代表的なサブセット由来のＴｃｏｎ薬品の解析を説明する。多施設臨床試験における２０個の移植片由来のＴｃｏｎ薬品の解析（Ｎ＝２０）。平均および標準偏差（ＳＤ）が示されている。３Ｍ／ｋｇの標的とされるＣＤ３＋Ｔ細胞用量に基づき細胞集団について細胞用量を計算した。バイオマーカーデータ（ＢＭ）、製造データ（ｍｆｇ）；平均（ＳＤ）患者体重は７１．８ｋｇ（１１．２ｋｇ）であった。

【0717】

各細胞療法製品は、およそ７．４のｐＨで、細胞、Ｐｌａｓｍａ－Ｌｙｔｅ Ａおよびヒト血清アルブミンを含む。バッグおよび／または一次バッグ容器は、所管の規制機関によって要求される適切な標識テキストの入った標識を有した。

【0718】

ドナーから細胞製品を受け取ったときからそれをレシピエントに投与したときまでの時間量は、表１３における患者のサブセットについて示される通り、６０時間を下回った。

【0719】

投薬は、スクリーニングの際に査定される通り、キログラム数を小数第２位で四捨五入された対象の実際の体重に基づいた、または対象の実際の体重が、理想体重（ＩＢＷ）の１２０％を超える場合は、ＡＢＷ［ｋｇ単位］＝［（実際の体重－ＩＢＷ）×０．４０］＋ＩＢＷとして計算される、調整された体重（ＡＢＷ）に基づいた。

【0720】

表１４は、患者のサブセットの各細胞集団におけるエンドトキシンレベルを説明する。

【表10】

【表11】

【表12-1】

【表12-2】

【表13】

【表14-1】

【表14-2】

【表14-3】

【0721】

レシピエントは、コンディショニングレジメンの開始に先立ち配置された適切な長期中心静脈アクセスを有した。禁忌でない限りにおいて、対象に、各細胞成分の投与に先立ちアセトアミノフェンまたはパラセタモール（例えば、５００～１０００ｍｇ）およびジフェンヒドラミン（例えば、２５～５０ｍｇ）を投与した。

【0722】

ＣＤ３４＋ＨＳＰＣ細胞成分（例えば、ＣＤ４５＋細胞の第１の集団）、次いで、Ｔｒｅｇ細胞成分（例えば、Ｔｒｅｇについて濃縮された細胞の集団）を、試験０日目に中心静脈カテーテルを介して静脈内（ＩＶ）投与した。

【0723】

対象は、細胞成分の投与に先立ち骨髄破壊性コンディショニング（ＭＡ）レジメンを受けた。ＭＡレジメンの例は、表１５に提供される。４，８００～６，０００μＭ－ｍｉｎの平均毎日ＡＵＣを維持するために、ブスルファンを投薬することもできる。

【表15】

【0724】

対象は、例えば、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団の、Ｔｃｏｎ注入（典型的には、＋３日目）の翌日に始める単剤ＧＶＨＤ予防法としてタクロリムスまたはシロリムスのいずれかを受けた。

【0725】

５～１０ｎｇ／ｍＬの標的トラフ血液レベルにより、０．０３ｍｇ／ｋｇ／日ＩＶのタクロリムスを開始した。患者が食物摂取に耐えることができた場合、経口的（Per os）（ＰＯ）投与を容認できた。

【0726】

ＴＢＩ／Ｃｙ／チオテパ、Ｃｙ／ＴＢＩ、ＴＢＩ／エトポシド、ＴＢＩ／エトポシド／Ｃｙ（すなわち、ブスルファンを含まないレジメン）によるＭＡを受けた対象で、３～８ｎｇ／ｍＬの標的血液レベルのために６ｍｇ ＰＯの単一のローディング用量と、それに続く２ｍｇ毎日としてシロリムスを開始した。

【0727】

＋６０日目に先立ち≧グレード２急性ＧＶＨＤの兆候を示さなかった対象では、ＧＶＨＤ予防法を、例えば、１カ月当たりの用量のおよそ２０％低減させることができる。≧グレード２急性ＧＶＨＤの兆候を示した対象では、適した期間（例えば、いずれのＧＶＨＤ治療剤の投与も止め、≧グレード２ ＧＶＨＤが観察されなくなった後の適した期間）にわたりＧＶＨＤの兆候が観察されなくなった後に、ＧＶＨＤ予防法を漸減させることができる。
Ｈ．臨床アウトカム

【0728】

次の段落は、本明細書に記載されている臨床試験の臨床アウトカムに関するデータおよび説明を提供する。データの説明における前置きとして、移植不全は、ＨＣＴの合併症であり得、有意な死亡率に関連し得ることを認識されたい。

【0729】

＋２８日目までの好中球生着：好中球生着は、＋２８日目までの連続３日間の絶対好中球数（ＡＮＣ）≧５００／ｍｍ^３の達成として定義された。この３日間の最初を生着日と命名した。ＡＮＣが、５００／ｍｍ^３未満に下落しなかった場合、＋１日目を生着日として割り当てた。試験群患者は、より初期の好中球生着を示した（中央値１１日間対１４日間、マン・ホイットニーのＵによるｐ＜０．０００１）。

【0730】

＋５０日目までの血小板生着：血小板生着は、＋５０日目までの先行する７日間における血小板輸注なしで連続３日間の血小板数＞２０，０００／ｍｍ^３の達成として定義された。この３日間の初日を生着日と命名した。血小板数が、２０，０００／ｍｍ^３未満に下落しなかった場合、＋１日目を生着日として割り当てた。試験群患者は、より初期の血小板生着を示した（１１対１７日間、ｐ＜０．０００１）。

【0731】

＋１００日目までの二次性移植不全：二次性移植不全は、＋１００日目までの、好中球生着とそれに続く絶対好中球数＜５００個の細胞／μＬのその後の減退、増殖因子療法に対する無応答性として定義された。

【0732】

＋３０日目より後の＞５００個の細胞／μＬの絶対好中球数を達成することの失敗は、一次性移植不全を指し示すことができる。試験群における対象のいずれも、一次性移植不全を経験しなかった。

【0733】

生着後の持続した造血発生喪失は、二次性移植不全を指し示すことができる。試験群における対象のいずれも、二次性移植不全を経験しなかった。

【0734】

対象由来の末梢血試料も、フォローアップ手順の一部としてキメラ現象について解析した。細胞集団毎に標準マーカーを使用して、血液試料を処理して、様々な細胞集団を選択した。移植後＋２８日目、＋５６日目、＋１００日目、＋１８０日目および＋３６５日目に、本開示の組成物を受けた対象から血液を採取し、フローサイトメトリー（解析に使用されたマーカーは、表１６に記載されている）によって末梢血細胞の頻度を定量化した。

【0735】

血小板輸注なしで連続３日間の血小板数＞２０，０００／ｍｍ^３の達成は、血小板生着を指し示すことができる。図３Ａに示す通り、試験群における対象は、ＳＯＣコホートにおける対象よりも急速な血小板生着を示し、ＳＯＣコホートの１７日後と比較して、中央値で１１日後に血小板生着を達成した（ｐ＜０．０００１）。図３Ｂは、動員の前および後のドナーならびに移植前および移植後の受け取る患者における血小板数を説明する。次のものが示されている箱ひげ図：箱は、７５、５０および２５パーセンタイルを示す；ひげは、９０および１０パーセンタイルを示す。Ｘ軸の命名法：先頭の数（例えば、０１、０２、０２５、…）は、順序付けのために言及されている；下線に続いて、Ｄｓｃｒｎ＝Ｇ－ＣＳＦ動員前の健康なドナー、Ｒｓｃｒｎ＝コンディショニング前の１カ月以内のレシピエント、ａｐｈｅｒ＝アフェレーシス時に採取された健康なドナー血液、ｄ０２８＝レシピエント移植２８日後、ｄ０５６－ｄ３６５＝レシピエントの移植後日数。示されているＮは、時点毎の標本サイズを指し示す。記号は、個々の測定の値を指し示す。

【0736】

＞５００個の細胞／μＬの持続した好中球数の達成は、好中球生着を指し示すことができる。図３Ｃは、動員の前および後のドナーならびに移植前および移植後の受け取る患者における血小板数を説明する。図の説明文は、図３Ｂに記載されている説明文と同様である。

【0737】

図３Ｄ～Ｅは、患者における単球およびリンパ球生着を説明する。図３Ｍおよび図３Ｎは、代表的ＳＯＣコホートと比較した、代表的患者におけるリンパ球および単球数の比較を説明する。

【0738】

図３Ｆは、Ｂ細胞が、本開示の組成物のレシピエントにおいて生着すること、および成熟Ｂ細胞が、移植後＋１００日目までに存在することを説明する。生着されたＢ細胞のより優れた生着および／またはより初期の機能性は、標準治療移植片を上回る有意な利点、例えば、移植後に免疫を増強し、ワクチン接種を可能にすることを表すことができる。

【0739】

図３Ｇは、本開示の組成物のレシピエントにおける、ＣＤ３＋Ｔ細胞生着を説明し；図３Ｈは、ＮＫ細胞生着を実証し、図３Ｉは、ＣＤ４＋Ｔ細胞生着を説明し、図３Ｊは、ＣＤ８＋Ｔ細胞生着を説明する。図３Ｋは、レシピエントにおけるＣＤ４：ＣＤ８ Ｔ細胞の比を説明する。

【0740】

図３Ｌは、移植数日後における移植片レシピエントと比較した、健康なドナーにおけるＴｒｅｇであるＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の割合の比較を提供する。これらのデータは、本開示の組成物のレシピエントが、高頻度の循環ＣＤ４＋Ｔｒｅｇを示すことを示す。理論に制約されることを望むものではないが、より低いＴｒｅｇ頻度は、ＧＶＨＤの予防、ＧＶＨＤ発症のリスク低減、ＧＶＨＤの発生率低減、ＧＶＨＤの重症度低減、またはこれらの組合せに寄与し得る。

【0741】

図３Ｏは、健康対照と比較した、２名の対象由来の代表的データを示す。健康対照において、循環ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の３．７２％が、Ｔｒｅｇ（ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍ）であった。２名の移植片レシピエントにおいて、＋２８日目にＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の２８．１％および２３．７％がＴｒｅｇであり、＋５６日目に３２．３％および１７．８％が、＋１００日目に１９．２％および２０．７％がＴｒｅｇであった。

【0742】

移植後＋１００日目に移植片レシピエントから採取された血液試料を、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＩｇＤおよびＣＤ２７を含む様々なＢ細胞マーカーのフローサイトメトリー評価のために処理した。図３Ｐは、健康対照と移植片レシピエント由来の散布図を比較する。すべての事例において、Ｙ軸は、ＣＤ１９＋染色に関する。左パネルは、Ｂ細胞（ＣＤ１９＋）およびＴ細胞（ＣＤ３＋）を同定するためのリンパ球のゲーティングを示す。健康対照における９．８４％と比較して、移植片レシピエントにおけるリンパ球の１３．４％がＢ細胞であった。次のパネルは、ＣＤ１９＋としてゲーティングする細胞の９８．３～１００％が、ＣＤ２０＋でもあったことを示す。右から２番目のパネルは、成熟Ｂ細胞の同定に使用することができる、ＩｇＤ＋であるＢ細胞の画分を示す。移植片レシピエントにおけるＢ細胞の９２．１％がＩｇＤ＋であり、健康対照における８９．５％がＩｇＤ＋であった。最も右のパネルは、例えば、メモリーＢ細胞、後期形質芽細胞および形質細胞の同定に使用することができる、ＣＤ２７の染色を示す。移植片レシピエントにおけるＢ細胞の４３．６％がＣＤ２７＋であり、健康対照における６７．１％がＣＤ２７＋であった。

【0743】

これらの結果は、Ｂ細胞が、本開示の組成物のレシピエントにおいて生着すること、および成熟Ｂ細胞が、移植後＋１００日目までに存在することを実証する。生着されたＢ細胞のより優れた生着および／またはより初期の機能性は、標準治療移植片を上回る有意な利点、例えば、移植後に免疫を増強し、ワクチン接種を可能にすることを表すことができる。
Ｉ．ＧＶＨＤ評価

【0744】

急性ＧＶＨＤは、ＭＡＧＩＣ標準化判断基準によりステージ分けおよびグレード分けした。

【0745】

慢性ＧＶＨＤは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＩＨ Ｃｈｒｏｎｉｃ ＧＶＨＤ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ判断基準により診断、ステージ分けおよびグレード分けした。

【0746】

急性および慢性ＧＶＨＤの両方の臨床的に有意な顕在化は、先ず、局所的、外用および／または全身性コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）によって処置した。ＢＭＴ－ＮＩＨ－ＣＩＢＭＴＲ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ定義による、コルチコステロイドに対して不応性もしくは抵抗性である、これに依存性である、またはこれに不耐性であるいずれかの患者は、第二選択療法のために考慮されることになった。

【0747】

処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）：ＴＥＡＥは、Ｓｙｓｔｅｍ Ｏｒｇａｎ ＣｌａｓｓおよびＭｅｄＤＲＡバージョン２１．０を使用した基本語によってカテゴリー化し、ＣＴＣＡＥバージョン５．０に従ってグレード分けした。

【0748】

急性ＧＶＨＤ：急性ＧＶＨＤ（ａＧＶＨＤ）は、アロＨＣＴに関連する罹患率および死亡率の有意なドライバーであり、ａＧＶＨＤの重症度および発生率の低減は、移植片レシピエントに大いに利益を与える可能性がある。急性ＧＶＨＤは、Ｍｏｕｎｔ Ｓｉｎａｉ Ａｃｕｔｅ ＧＶＨＤ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ （ＭＡＧＩＣ）標準化判断基準によりステージ分けおよびグレード分けした。

【0749】

対象は、＋１００日目（移植１００日後）の前にａＧＶＨＤ症状を発症した場合、またはａＧＶＨＤ症状を示すことなく＋１００日目を越えた場合、ａＧＶＨＤについて評価可能と考慮された。このような判断基準を使用して、１７名の患者が、報告時にａＧＶＨＤについて評価可能である。

【0750】

観察されたグレード≧２ ａＧＶＨＤ率は、報告時に１６％であった。これは、同様の集団における発表された率と都合良く比較され、ＳＯＣコホートにおける患者よりも低かった。ＳＯＣコホートと比較されたグレード≧２ ａＧＶＨＤの開始を図４Ａに示す。１名の対象が、上部胃腸（ＧＩ）管のａＧＶＨＤを発症し、悪心およびカヘキシーとして顕在化した。この対象の症状は、コルチコステロイドの短い経過により消散し、これはその後に弱まった。

【0751】

重度（グレード３～４）ａＧＶＨＤは、アロＨＣＴ後の非再発死亡率の主要な寄与因子であり、ＨＬＡ適合した血縁ドナー移植後に患者の１０～２０％において観察することができる。患者の５％が、試験群においてグレード３～４ ａＧＶＨＤを発症し、一方、ＳＯＣコホートにおける患者の２０％が、グレード３～４ ａＧＶＨＤを発症した。ＳＯＣコホートと比較した、＋１２０日目までのグレード≧３ ａＧＶＨＤの開始を図４Ｂに示す。

【0752】

表７に記す通り、試験群における４名の患者は、いかなるＧＶＨＤ予防法も受けなかった。これらの患者のうち、１名のみが、ａＧＶＨＤ症状を発症した（上に記す上部ＧＩ管ａＧＶＨＤの症例）。報告時までの結果は、ＧＶＨＤ予防法を用いずにまたは最小の予防法を用いて、本開示の組成物を患者に安全に投与することができることを示唆する。これらの戦略は、例えば、移植片対腫瘍（ＧＶＴ）増加、移植片対感染症（ＧＶＩ）増加、および免疫抑制剤に関連し得る有害効果（例えば、腎毒性および肝毒性）低減により、患者に有意に利益を与えることができる。

【0753】

これらの結果は、本開示の組成物が、例えば、ＧＶＨＤ予防薬の非存在下であっても、または低減したＧＶＨＤ予防法を用いたとしても、標準治療と比較して、レシピエントにおけるａＧＶＨＤの発生率および重症度を低減させることができることを示唆する。

【0754】

ステロイド不応性急性ＧＶＨＤ：ステロイド不応性急性ＧＶＨＤは、ＥＢＭＴ－ＮＩＨ－ＣＩＢＭＴＲ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ意見書（position statement）の通りに定義された。

【0755】

慢性ＧＶＨＤ：慢性ＧＶＨＤ（ｃＧＶＨＤ）は、有意な罹患率および減少した生存期間に関連するため、ｃＧＶＨＤの重症度または発生率の低減は、移植片レシピエントに大いに利益を与える可能性がある。慢性ＧＶＨＤは、２０１４ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＩＨ Ｃｈｒｏｎｉｃ ＧＶＨＤ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ判断基準により診断された。

【0756】

報告時に、試験群における対象は、中等度または重度ｃＧＶＨＤを発症しなかった。試験群における１名の対象が、皮膚の一過性ステロイド応答性軽度ｃＧＶＨＤを発症した。

【0757】

３６５日間のカットオフを使用して、解析を行った（すなわち、＋３６５日目より後に生じるｃＧＶＨＤ事象は、含まれなかった）。図４Ｃに示す通り、試験群における対象は、ＳＯＣコホートにおける患者よりも有意に少ない中等度または重度ｃＧＶＨＤ事象を経験した（それぞれ５％対４３％；ｐ＜０．０００１）。より少ないＧＶＨＤ予防法を受けているまたはＧＶＨＤ予防法を全く受けていないにもかかわらず、データは、本開示の組成物が、ＳＯＣコホートにおける対象と比較して、ｃＧＶＨＤの発生率を有意に低減させることができることを示した。その上、試験群における数名の対象は、２．５年間を超えるフォローアップを受けており、ｃＧＶＨＤ症状は報告されていない。

【0758】

ｃＧＶＨＤは、減少した全生存期間および有意な長期罹患率に関連するため、これらの結果は、本開示の組成物が、標準治療と比較して、レシピエント対象における長期生存期間およびクオリティ・オブ・ライフを改善することができることを示唆する。

【0759】

移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）：ＰＴＬＤは、１８Ｆ－フルオロデオキシグルコースポジトロン放出断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）ありまたはなしのコンピュータ断層撮影（ＣＴ）等のリンパ腫型に適切なステージ分け手順と共に、ＰＴＬＤ（非破壊的［形質細胞性過形成、感染性単核球症様および鮮紅色（florid）濾胞性過形成］、多形性、単形性またはホジキンリンパ腫様）の２０１７ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）分類と一致した生検として定義された。

【0760】

非再発死亡率（ＮＲＭ）の発生率。ＮＲＭは、疾患再燃の証拠がない死亡として定義された。疾患再発／進行は、競合する事象と考慮された。

【0761】

疾患再発の発生率：急性白血病について、再発は、次のいずれかとして定義された（ＭＲＤ＋単独は不十分であった）：（ｉ）骨髄もしくは末梢血における≧５％芽細胞；または（ｉｉ）移植前細胞遺伝学異常性の再出現；または（ｉｉｉ）髄外疾患の新たな証拠もしくは再発症。ＭＤＳについて、再発は、次のいずれかとして定義された：（ｉ）急性白血病への発展の判断基準を満足させる；（ｉｉ）骨髄検体において検出される移植前形態的異常性の再出現；または（ｉｉｉ）解析された中期の数に関係なく、少なくとも１カ月間置いた２回の別々の連続した試験のそれぞれにおける、少なくとも１個の中期における移植前細胞遺伝学異常性の再出現。

【0762】

処置関連死亡率は、感染症、ＧＶＨＤまたは臓器不全等、治療に関連する合併症または毒性による死亡を含む。報告時に、図４Ｄに示す通り、試験群における処置関連死亡率は、ＳＯＣコホートの１３％と比較して、移植後１年間にわたり５％であった。試験群における対象は、疾患再発以外の合併症により死亡しなかった。

【0763】

生存期間および再発について対象をモニターした。臨床アウトカムの比較のため、標準治療（ＳＯＣ）コンパレーターコホートを、同じ臨床現場の１つにおいて、同じ期間中に、完全にＨＬＡ適合したドナー由来の動員された末梢血のＳＯＣ骨髄破壊性アロＨＣＴを受けた対象から遡及的に同定した。ＳＯＣコホートにおける全対象が、骨髄破壊性コンディショニングレジメンならびにタクロリムスおよびメトトレキセートによる二重薬剤ＧＶＨＤ予防法を受けた。

【0764】

図４Ｅ～Ｈは、本実施例に記載されている移植片を受けた対象と比較した、標準治療移植片のレシピエントであった対象の再発、無ＧＶＨＤおよび無再発生存率、無慢性ＧＶＨＤ生存率および全生存率を説明する。これらのデータは、本明細書に記載されている組成物が、骨髄破壊性アロＨＣＴを受けている対象における無再発生存期間を改善することを示唆する。

【0765】

無ＧＶＨＤおよび無再発生存期間は、再発もグレード≧３急性または大規模慢性ＧＶＨＤもない生存期間を指すことができる複合読み出し情報である。報告時に、図４Ｆに示す通り、移植１年後までの無ＧＶＨＤおよび無再発生存期間のパーセントは、ＳＯＣコホートの３４％と比較して、試験群で７４％であった。差は、統計的に有意であった（ログランク検定によるｐ＝０．０００１）。

【0766】

全生存期間：ＯＳは、移植の日付から、いずれかの原因による死亡の日付までの、または生存している患者については、最後のフォローアップの日付までの時間として定義された。報告時に、図４Ｈに示す通り、移植１年後までの全生存期間のパーセントは、ＳＯＣコホートの７８％と比較して、試験群で９０％であった。差は、統計的に有意であった（ログランク検定によるｐ＝０．０２４２）。
Ｈ．入院時間

【0767】

標準治療ＨＣＴは、長い入院患者滞在を要求する場合がある。ＳＯＣコホートにおける患者と比較して、試験群における患者の移植（０日目）から病院の退院までの時間の中央値は、２．５日短かった（１８．５から１６日間、マン・ホイットニーのＵ検定によるｐ＜０．０１）。図４Ｉは、患者の代表的なサブセットの入院時間を説明する。
Ｉ．治療の後の疾患状況

【0768】

試験における対象は、先ず、移植後＋９０日目に再発について評価した。報告時に、ＳＯＣコホートにおける１９％患者と比較して、１６％のみの患者が再発した。

【0769】

表１６：＋９０日目以降の対象の代表的なサブセットの対象の状況。使用されている略語：ＤＬＢＣＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＡＭＬ、急性骨髄性白血病；ＡＬＬ、急性骨髄性白血病；ＭＤＳ、骨髄異形成症候群；ＭＦ、骨髄線維症；ＭＰＡＬ、混合型表現型急性白血病；ＣＭＬ、慢性骨髄性白血病；ＣＲ：完全寛解；ＣＲ１、第１の完全寛解；ＣＲ２、第２の完全寛解；活動性、活動性疾患（所与の疾患実体について定義されるＣＲではない）。

【表16】

【0770】

再発のリスクは、移植時の疾患状況に関連し得る。例えば、対象が、移植時に完全寛解していない場合、ＡＭＬまたはＡＬＬ対象の予後は、有意により悪くなり得る（すなわち、対象が、移植時に活動性白血病または検出可能な微小残存病変を有する場合、予後はより悪い）。別の例では、検出可能な微小残存病変を有しない患者に対して、検出可能な微小残存病変を有する対象において予後はより悪い。活動性疾患または微小残存病変を有する対象は、重大な意味を持つ未だ満たされていない医学的必要を表すことができる。

【0771】

図５は、移植前のならびに移植後＋９０、＋１８０および＋３５６日目の、試験群における対象のサブセットの疾患状況を要約する。本開示の組成物を受けた１０名の対象のうち、７名が、耐久性のある寛解を達成し、移植片対腫瘍効果を実証した。再発した対象のうち２名が、移植時に活動性疾患を有し、１名が、移植時に検出可能な微小残存病変（ＭＲＤ）を有した。
Ｊ．移植された細胞の特徴

【0772】

選別プロトコールのための移植片産生および投与の概略図が、図１Ａに提供される。アフェレーシス収集２日目由来の細胞製品を査定に供し、３×１０^６個のＴｃｏｎ細胞からなる不均一細胞成分（例えば、ＣＤ４５＋細胞の第２の集団）を含むアフェレーシス製品の部分を対象に投与した。表１７に記載されている通り、様々な細胞集団の染色後に、不均一細胞成分の部分を異なる細胞成分について解析した。

【表17】

【0773】

下の表１８は、試験由来の数名の患者から収集されたデータを説明し、３×１０^６個のＴｃｏｎ細胞を含む不均一細胞成分の一部として対象に移植される様々な細胞集団を同定する。

【表18】

（実施例２）
異なるコンディショニングレジメンを受けている患者の解析

【0774】

異なるコンディショニングレジメンを受けた対象における臨床アウトカムに対してデータをさらに定量化した。図６Ａは、チオテパを含むコンディショニングレジメン（ＢＦＴ － ブスルファン、フルダラビンおよびチオテパ；表１４に記載されているレジメン）に対する、Ｂｕ／Ｃｙコンディショニング（表１４を参照）を受けた患者における急性ＧＶＨＤを比較する。急性ＧＶＨＤ率は、２種のレジメンで同様であったが、チオテパを受けた患者においてより低かった。慢性ＧＶＨＤにおいて、チオテパを受けた患者においてより高い差が見られた（図６Ｂ）。驚くべきことに、患者における再発率は、ＢＦＴレジメンによる患者において有意に下落し（ｐ＜０．０３）、この場合、ＢＦＴレジメンを受けた患者は再発しなかった（図６Ｃおよび図６Ｄを参照）。無ＧＶＨＤおよび無再発生存率（ＧＲＦＳ）も、ＢＦＴレジメン患者において有意により低かった（図６Ｅを参照）。全生存期間も、ＢＦＴを受けている患者において改善された（図６Ｆを参照）。これらのデータは、チオテパを含むコンディショニングレジメンが、明らかなかつ驚くべき利点を提供することを実証する。
（実施例３）
異なるＧＶＨＤ予防剤レジメンを受けている患者の解析

【0775】

異なるＧＶＨＤ予防剤 － シロリムスまたはタクロリムスを受けた対象における臨床アウトカムに対して臨床試験のデータをさらに定量化した。図７Ａは、メトトレキセートおよびタクロリムスの組合せを受けた標準治療（ＳＯＣ）患者（ＳＯＣレジメンについては図１Ｂを参照）に対して、シロリムスのみまたはタクロリムスのみを受けた患者における急性ＧＶＨＤを比較する。タクロリムスのみを受けた患者は、シロリムスを受けた患者よりも高いＧＶＨＤ率（図７Ａ～Ｃ）を示した。しかし、生存期間（図７Ｅ）、再発率（図７Ｆ）、ＧＲＦＳ率（図７Ｇ）および全生存率（図７Ｈ）は、シロリムスのみ患者と比べてタクロリムスのみ患者において改善された。図７Ａが示す通り、ＧＨＶＤ予防法として複数の薬物を使用することができ、標準治療に対して有意により低い率の急性ＧＶＨＤを伴う。

【0776】

さらなる解析において、患者が、異なる血清トラフレベルを有することが観察された。血清タクロリムスレベルは、図８Ａ～９Ｇに示される通り、患者集団において臨床アウトカムに直接的な効果を有した。図８Ａに説明される通り、移植後の最初の３０日間にわたり４ｎｇ／ｍｌよりも高い平均血清タクロリムストラフレベルを維持した患者は、より低いＧＶＨＤ率を有した。図８Ｂ～Ｃは、図８Ａにおけるデータに由来し、急性ＧＶＨＤおよび慢性ＧＶＨＤ率のデータをさらに提示する。これらは、タクロリムスレベルが閾値を下回る場合の（ｘ軸）、ＧＶＨＤを発症する確率（ｙ軸）の計算を説明する。

【0777】

図９Ａ～９Ｇは、４ｎｇ／ｍｌよりも高いまたは低い血清タクロリムストラフレベルを有する患者における臨床アウトカムの直接的な比較を説明する。それぞれの図の説明文は、その血清タクロリムストラフレベルが４ｎｇ／ｍｌよりも高いまたは低い、患者数および期間について記載する。急性ＧＶＨＤ率は、より高いタクロリムスレベルによる有意な改善を示し（図９Ａ）、慢性ＧＶＨＤ率も、改善を示した（図９Ｂ）。

【0778】

同じコンディショニングレジメン（Ｂｕ／Ｃｙは図９Ｃ～Ｄ；ＴＢＩ／ＢＦＴは図９Ｅ～Ｇ）を受けたが、異なる血清タクロリムストラフレベル（４ｎｇ／ｍｌよりも高いまたは低い）を有した患者はまた、ＧＶＨＤ率について解析し、結果を図９Ｃ～Ｇに説明する。すべての例において、より高いタクロリムストラフレベルは、ＧＶＨＤ率における改善を示した。

【0779】

Ｔ細胞キメラ現象を、移植＋３０日後までの平均トラフタクロリムスレベルと比較すると、有意な相関が見出された；より低いトラフタクロリムスレベルは、ドナーＴ細胞の増加した生着と関連した（ｐ＝０．００１１）。図９Ｈは、＋３０日目におけるドナー起源のＣＤ３＋細胞の割合に対してプロットされた、患者の小サブセットの移植＋３０日後までの平均トラフタクロリムスレベルを示す（キメラ現象データが、「Ｄ９０」によって指し示される９０日目に由来することを除いて）。これらのデータは、タクロリムスのより低い循環レベルの維持が、ドナーＴ細胞の改善された生着および改善されたドナーＴ細胞キメラ現象に寄与することができ、このことが、同種異系間造血幹細胞移植レシピエントにおける改善された無再発生存期間に寄与することができることを示唆する。理論に制約されることを望むものではないが、より高いタクロリムスレベルによる改善されたキメラ現象が、患者における改善されたＧＶＨＤおよび生存期間アウトカムをもたらした可能性があると仮定することができる。
結論

【0780】

本発明の様々な実施形態が、本明細書に示され記載されてきたが、当業者には、そのような実施形態が、単なる一例として提供されていることが明らかであろう。本開示から逸脱することのない、多数の変動、変化および置換が、当業者に明らかとなるであろう。例えば、治療組成物、方法の様々な実施形態を、様々な小児、老齢期および獣医学適用に適応させることができ、後者は、ネコ、イヌおよびウマのうち１種または複数を含む。そのようなものに対する具体的な適応は、患者に投与される治療組成物における細胞型および治療組成物における細胞の用量のうち１種または複数を含むことができる。これらは、白血病、リンパ腫、骨髄腫を含むいずれかの数の血液学的および／または幹細胞に基づくがん、ならびに多発性硬化症、ＩＢＤ、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎（ankylosing spondylosis）、重症筋無力症および糖尿病のうち１種または複数を含む多数のｔ細胞媒介性および他の自己免疫性疾患の処置に適応させることもできる。本発明の実施において、本明細書に記載されている本発明の実施形態の様々な代替を用いることができることを理解されたい。

【0781】

一実施形態由来のエレメント、特徴または行為は、他の実施形態由来の１種または複数のエレメント、特徴または行為と容易に組み換えてまたは置き換えて、本発明の範囲内で多数の追加の実施形態を形成することができる。さらに、他のエレメント、特徴、ステップまたは行為と組み合わされるものとして示されるまたは記載されるエレメントは、様々な実施形態では、スタンドアローンなエレメント、特徴、ステップまたは行為として存在することができる。さらに、様々な実施形態は、１つまたは複数の実施形態において示されるまたは記載される、いずれかのエレメント、特徴、ステップまたは行為等の否定による列挙（negative recitation）を明確に企図する。したがって、本発明の範囲は、記載されている実施形態の詳細に限定されないが、その代わりに、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。

【図1A-B】

【図1C】

【図2A】

【図2B-C】

【図2D】

【図3A】

【図3B-C】

【図3D-E】

【図3F-G】

【図3H-I】

【図3J-K】

【図3L】

【図3M-N】

【図3O】

【図3P-1】

【図3P-2】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図4E】

【図4F】

【図4G】

【図4H】

【図4I】

【図5】

【図6A-D】

【図6E-F】

【図7A-B】

【図7C-F】

【図7G-H】

【図8A】

【図8B-C】

【図9A-B】

【図9C-D】

【図9E-F】

【図9G】

【図9H】

【国際調査報告】