特表 2023-549273 プロテインキナ－ゼ阻害剤としての置換されたピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及びピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-22

(54)【発明の名称】プロテインキナ－ゼ阻害剤としての置換されたピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及びピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20231115BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231115BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231115BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20231115BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20231115BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 104Z

C07D471/04 CSP

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P35/02

A61K31/437

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023529093

(86)(22)【出願日】2021-11-16

(85)【翻訳文提出日】2023-06-29

(86)【国際出願番号】 CN2021130897

(87)【国際公開番号】W WO2022105746

(87)【国際公開日】2022-05-27

(31)【優先権主張番号】63/115,027

(32)【優先日】2020-11-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

(71)【出願人】

【識別番号】522341366

【氏名又は名称】フォチョン・バイオサイエンシーズ・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ハオハン・タン

(72)【発明者】

【氏名】チホン・リウ

(72)【発明者】

【氏名】ユンリン・ワン

(72)【発明者】

【氏名】リフア・ジアン

(72)【発明者】

【氏名】シュ・リン

(72)【発明者】

【氏名】シンドン・ジャオ

(72)【発明者】

【氏名】ウェイボ・ワン

【テーマコード（参考）】

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA04

4C065BB04

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ07

4C065KK04

4C065LL01

4C065PP03

4C065PP11

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、ＢＴＫ阻害剤、その医薬組成物及びその使用方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（Ｉ）
（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－１０アルキル基及びＣ_３－１０シクロアルキル基から選択され、アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ、非置換であるか又はＲ^Ｘから独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各Ｒ^２は、ハロゲン及びメチル基から独立して選択され、
各Ｒ^Ｘは、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ_１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ_１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールＣ_１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^ａＲ^ｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ａ）（ＯＲ^ｂ）、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＯＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＰ（Ｏ）Ｒ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＰ（Ｏ）（ＯＲ^ａ）（ＯＲ^ｂ）、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＣＯ_２Ｒ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａ（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｏ（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_ｒ（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ、－ＣＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＯ_２（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ、－ＣＲ^ａ（＝Ｎ－ＯＲ^ｂ）、－Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２及び－ＯＣＦ_３から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はヒドロキシ基、ＣＮ、アミノ基、ハロゲン、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、水素、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ_１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ_１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールＣ_１－４アルキル基から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合している単一又は複数の原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立して選択された０個、１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員複素環を構成し、該環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ_１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ_１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールＣ_１－４アルキル基から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合している単一又は複数の炭素原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された０個、１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～１２員環を構成し、該環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ^ｅは、水素、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３－１０シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）_２から独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
各ｒは、０、１及び２から独立して選択され、
各ｔは、０、１、２、３及び４から独立して選択される。）

【請求項2】

Ｒ^１は、－ＣＤ_３、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基から選択され、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基は、それぞれ、非置換であるか又はＲ^Ｘから独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^１は、－ＣＤ_３、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

各Ｒ^Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＯＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＣＯ_２Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳＲ^ｂ、－ＣＯ_２Ｒ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２及び－ＯＣＦ_３から独立して選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

各Ｒ^Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、－ＯＨ、ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２及び－ＯＣＦ_３から独立して選択される、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

ｍは、０、１、２、３及び４から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

ｍは、０、１及び２から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

各Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びメチル基から独立して選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

各Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ及びメチル基から独立して選択される、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^２は、Ｆである、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

式（Ｉ）の

【化2】

部分の構造は、フェニル基、

【化3】

から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

式（Ｉ）の

【化4】

部分の構造は、フェニル基、

【化5】

から選択される、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

【化6】

から選択される、化合物及びその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含有する、医薬組成物。

【請求項15】

ＢＴＫ阻害に応答する病状を治療、改善又は予防する方法であって、それを必要とする個体に有効量の請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその少なくとも１種の医薬組成物を、任意に第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法。

【請求項16】

細胞増殖性障害疾患を治療する薬物の製造における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項17】

細胞増殖性障害疾患は、Ｂ細胞増殖性障害疾患である、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項18】

Ｂ細胞増殖性障害疾患は、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、多発性硬化症、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バ－キットリンパ腫／白血病、リンパ腫様肉芽腫症及び形質細胞腫を含むが、これらに限定されない、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ブルトン型チロシンキナ－ゼ（ＢＴＫ）活性を阻害できる化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに薬物としての、癌、炎症などの過剰増殖性疾患又は免疫疾患及び自己免疫疾患の治療における使用に関する。

【背景技術】

【0002】

癌、炎症などの過剰増殖性疾患は、効果的な治療手段が提供されるように学術界の注目を集めている。これに関連して、増殖性疾患において役割を果たす特定の機序を同定し、標的とする努力が行われている。

【0003】

ブルトン型チロシンキナ－ゼ（ＢＴＫ）は、非受容体チロシンキナ－ゼＴｅｃファミリ－のメンバ－に属し、Ｂ細胞及び骨髄細胞において発現し、かつＢ細胞受容体（ＢＣＲ）経路において重要な調節の役割を果たす。Ｂ細胞受容体経路は、初期Ｂ細胞の発生、成熟Ｂ細胞の活性化、シグナル伝達及び生存などの過程に関与している。

【0004】

Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）は、既知の病因がヒトＢＴＫ機能の変異であり、機能の変異のため成熟Ｂ細胞を生成することができず、血清中の様々な免疫グロブリンが明らかに低下するか又は欠乏することを引き起こすヒト原発性免疫不全疾患である。また、ＢＴＫを調節すると、Ｂ細胞受容体経路により炎症性サイトカイン及びケモカインを生成するようにＢ細胞を誘導することができ、ＢＴＫが自己免疫疾患の治療には大きな潜在力を有することを示す。自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療におけるＢＴＫの役割の証拠は、ＢＴＫ欠損マウスモデルにおいて立証されている。したがって、ＢＴＫ活性の阻害は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、多発性血管炎、重症筋無力症及び喘息の治療に用いることができる。

【0005】

また、ＢＴＫは、アポト－シスにおいて重要な役割を果たすことが既に報告されている。いくつかの悪性腫瘍において、ＢＴＫは、Ｂ細胞において過剰発現し、これは、腫瘍細胞の増殖及び生存に関連する。ＢＴＫを阻害すると、Ｂ細胞シグナル伝達経路に影響を与えることにより、Ｂ細胞の活性化を阻止し、悪性Ｂ細胞の増殖を阻害することができる。

【0006】

したがって、ＢＴＫ活性の阻害は、癌、例えばＢ細胞リンパ腫、白血病及び他の血液系悪性腫瘍の治療に用いることができる。大量の臨床試験により、ＢＴＫ阻害剤は癌に有効であることを示す。Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ（ＰＣＩ－３２７６５）は、アメリカ食品医薬品局によって承認された一番初めのＢＴＫ阻害剤であり、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）及びワルデンシュトレ－ム型マクログロブリン血症（ＷＭ）を治療するために用いられる。ＢＴＫ阻害剤は、他の疾患、例えば免疫疾患及び炎症の治療にも用いることができる。

【0007】

したがって、ＢＴＫ阻害活性を有する化合物は、上記疾患の予防及び治療に重要な意味を有する。ＢＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００８０３９２１８、ＷＯ２００８１２１７４２などの文献に報告されているが、多くのＢＴＫ阻害剤は、半減期が短いか又は毒性がある。したがって、新規なＢＴＫ阻害剤に対する需要は、依然として強く、新規なＢＴＫ阻害剤は、過剰増殖性疾患を治療する際に、治療効果、安定性、選択性、安全性及び薬力学的特徴の少なくとも一方において利点を有する。本発明は、新規なＢＴＫ阻害剤に関する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、新規な化合物、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物、及びその薬物としての応用を開示する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

一態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【化1】

（Ｉ）
式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－１０アルキル基及びＣ_３－１０シクロアルキル基から選択され、アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ、非置換であるか又はＲ^Ｘから独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各Ｒ^２は、ハロゲン及びメチル基から独立して選択され、
各Ｒ^Ｘは、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ_１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ_１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールＣ_１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^ａＲ^ｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ａ）（ＯＲ^ｂ）、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＯＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＰ（Ｏ）Ｒ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＰ（Ｏ）（ＯＲ^ａ）（ＯＲ^ｂ）、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＣＯ_２Ｒ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａ（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｏ（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_ｒ（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ、－ＣＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＯ_２（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ、－ＣＲ^ａ（＝Ｎ－ＯＲ^ｂ）、－Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２及び－ＯＣＦ_３から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はヒドロキシ基、ＣＮ、アミノ基、ハロゲン、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、水素、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ_１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ_１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールＣ_１－４アルキル基から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合している単一又は複数の原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立して選択された０個、１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員複素環を構成し、該環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ_１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ_１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールＣ_１－４アルキル基から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合している単一又は複数の炭素原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された０個、１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～１２員環を構成し、該環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ^ｅは、水素、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３－１０シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）_２から独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
各ｒは、０、１及び２から独立して選択され、
各ｔは、０、１、２、３及び４から独立して選択される。

【0010】

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は少なくとも１つのその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。

【0011】

別の態様では、本発明は、ＢＴＫを調節する方法を提供し、該方法は、それを必要とする系又は個体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することにより、ＢＴＫを調節することを含む。

【0012】

別の態様では、また、本発明は、ＢＴＫ阻害に応答する病態を治療、改善又は予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする系又は個体に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を、任意に別の治療薬物と組み合わせて投与して、上記病態を治療することを含む。

【0013】

或いは、本発明は、ＢＴＫにより媒介される病態を治療する薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の実施例では、上記化合物は、ＢＴＫにより媒介される病態を治療するために、単独で、又は他の治療薬物と組み合わせて使用されてもよい。

【0014】

或いは、本発明は、ＢＴＫにより媒介される病態の治療するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0015】

特定的に、上記病態は、自己免疫疾患、異種免疫疾患、アレルギ－性疾患、炎症性疾患又は細胞増殖性障害を含むが、これらに限定されない。

【0016】

また、本発明は、ＢＴＫにより媒介される病態を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする系又は個体に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を投与するか、又は任意に他の治療薬物と組み合わせて投与して、上記病態を治療することを含む。

【0017】

或いは、本発明は、ＢＴＫにより媒介される疾患を治療する薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の実施例では、上記化合物は、上記細胞増殖性障害を治療するために、単独で、又は化学療法剤と組み合わせて使用されてもよい。

【0018】

特定的に、上記病態は、自己免疫疾患、異種免疫疾患、アレルギ－性疾患、炎症性疾患又は細胞増殖性障害を含むが、これらに限定されない。

【0019】

いくつかの実施例では、病態は、細胞増殖性障害である。ある実施例では、細胞増殖性障害は、Ｂ細胞増殖性障害であり、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、多発性硬化症、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バ－キットリンパ腫／白血病、リンパ腫様肉芽腫症及び形質細胞腫を含むが、これらに限定されない。

【0020】

いくつかの実施例では、病態は、自己免疫疾患であり、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、変形性関節症、若年性関節炎、炎症性腸疾患、クロ－ン病、潰瘍性結腸炎、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャ－症候群、特発性血小板減少性紫斑病、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライタ－症候群、乾癬、自律神経機能不全、神経性筋強直症、間質性膀胱炎、エリテマト－デス、全身性エリテマト－デス及びル－プス腎炎を含むが、これらに限定されない。

【0021】

いくつかの実施例では、病態は、異種免疫疾患であり、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシ－（ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）、アレルギ－（ａｌｌｅｒｇｙ）、Ｉ型過敏症反応、アレルギ－性結膜炎、アレルギ－性鼻炎及びアレルギ－性皮膚炎を含むが、これらに限定されない。

【0022】

いくつかの実施例では、病態は、炎症性疾患であり、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、咽喉炎、乳房炎、髄膜炎、炎症性心筋炎、筋炎、腎炎、精巣炎、卵巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、流行性耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、急性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻粘膜炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎及び外陰炎を含むが、これらに限定されない。

【0023】

本発明の上記化合物を使用する上記方法では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、細胞若しくは組織を含有する系、又はヒト若しくは動物個体などの哺乳動物個体を含む個体に投与されてもよい。

【発明を実施するための形態】

【0024】

用語
特に定義しない限り、本特許出願に使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。特に説明しない限り、本特許出願に参照される全ての特許、特許出願、開示された資料などは、全体が参照により組み入れられる。本特許出願における同じ用語について、複数の定義があれば、この章の定義が優先される。

【0025】

前述の一般的な説明及び後の詳細な説明は、説明的なものに過ぎず、いかなる請求項を限定するものではないことが理解されるべきである。本特許出願では、特に説明しない限り、使用される単数形は複数形を含有する。なお、明細書及び添付の特許請求の範囲において、特に説明しない限り、「１」、「１個」、「この」という単数形の指示は、複数形の指示を含有する。また、特に説明しない限り、「又は」は、「及び／又は」を表す。また、「含有」、「含む」などの類似用語は、限定的なものではない。

【0026】

特に説明しない限り、本特許出願に使用される質量スペクトル、核磁気共鳴、高速液体クロマトグラフィ－、赤外線及び紫外線／可視光スペクトル、並びに一般的な薬理学的技術は、従来技術である。特に定義しない限り、本特許出願における分析化学、有機合成化学、薬物及び製薬化学に関する命名、実験方法及び技術は、いずれも既知である。標準技術は、化学合成、化学分析、薬物の製造、製剤、投与、及び患者の治療に用いることができる。反応及び精製技術は、メ－カ－の使用説明書、既知の一般的な技術、又は本特許出願に記載される方法を参照して実施することができる。上記技術及び操作は、既知の一般的な方法及び本明細書に引用された文献の方法で実施することができる。明細書において、基及び置換基は、安定した構造及び化合物を形成するために、当業者により選択されてもよい。

【0027】

化学式で置換基を指示する場合、化学式における置換基について、左から右へ書かれるものと右から左へ書かれるものとは同じである。例えば、ＣＨ_２ＯとＯＣＨ_２とは同じである。

【0028】

「置換」とは、水素原子が置換基で置換されることを指す。なお、特定の原子上の置換基は、その価数により限定される。

【0029】

本明細書に使用される用語「Ｃ_ｉ－ｊ」又は「ｉ～ｊ員」とは、該部分がｉ～ｊ個の炭素原子又はｉ～ｊ個の原子を有することを指す。例えば、「Ｃ_１－６アルキル基」とは、上記アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを指す。同様に、Ｃ_３－１０シクロアルキル基とは、上記シクロアルキル基が３～１０個の炭素原子を有することを指す。

【0030】

任意の変数（例えばＲ）が化合物の構造に１回以上現れる場合、それぞれの場合に独立して定義される。したがって、例えば、基が０～２個のＲで置換される場合、該基は、多くとも２個のＲで任意に置換されてもよく、かつそれぞれの場合にＲが独立して選択される。なお、このような組み合わせにより安定した化合物を生成する場合にのみ、置換基及び／又はその変異体の組み合わせを許容する。

【0031】

「１個以上」又は「少なくとも１個」とは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又はそれ以上を指す。

【0032】

特に説明しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子基（すなわち、ヘテロ原子を含む基）、すなわち炭素原子及び水素原子以外の原子又はこれらの原子を含む基を指す。好ましくは、ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐなどから選択される。２個以上のヘテロ原子に関する実施形態では、２個以上のヘテロ原子は、同じであってもよく、一部が異なっても全部が異なってもよい。

【0033】

「水素」とは、^１Ｈ、^２Ｈ、^３Ｈを指す。

【0034】

「アルキル基」とは、単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用されることに関わらず、特定の数の炭素原子を有する分岐又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。特に指定しない限り、「アルキル基」とは、Ｃ_１－１０アルキル基を指す。例えば、「Ｃ_１－６アルキル基」における「Ｃ_１－６」とは、直鎖又は分岐配置で１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有する基を指す。例えば、「Ｃ_１－８アルキル基」は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基及びオクチル基を含むが、これらに限定されない。

【0035】

「シクロアルキル基」とは、単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用されることに関わらず、飽和の単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の炭化水素環系を指し、一般的に３～１６個の環原子を有する。シクロアルキル基の環原子は、いずれも炭素であり、かつシクロアルキル基は、０個のヘテロ原子及び０個の二重結合を含有する。多環式シクロアルキル基において、２個以上の環は、縮合されても、架橋されても、スピロ縮合されてもよい。単環式系の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基を含むが、これらに限定されない。「架橋シクロアルキル基」は、３～１０個の炭素原子を含む多環式系であり、１個若しくは２個のアルキレン架橋を含み、各アルキレン架橋は、１個、２個若しくは３個の炭素原子からなり、それぞれ環系の２個の隣接しない炭素原子を結合させる。シクロアルキル基は、アリール基又はヘテロアリール基と縮合してもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、ベンゼン縮合したものである。架橋シクロアルキル系の代表的な例は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン及びトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）を含むが、これらに限定されない。上記シクロアルキル基は、環系における任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合することができる。

【0036】

「アルケニル基」とは、単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用されることに関わらず、２～１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する非芳香族直鎖、分岐又は環状の炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、環状とは、単環式又は多環式を指す。多環式アルケニル基において、２つ以上の環は、縮合、架橋又はスピロ環により結合されてもよい。いくつかの実施例では、１つの炭素－炭素二重結合、最大４つの非芳香族炭素－炭素二重結合が存在する可能性がある。したがって、「Ｃ_２－６アルケニル基」とは、２～６個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。アルケニル基は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、２－メチルブテニル基、シクロペンテニル基及びシクロヘキセニル基を含むが、これらに限定されない。アルケニル基における直鎖、分岐又は環状の部分は、二重結合を含む可能性があり、かつ置換アルケニル基が指定される場合、それが置換される可能性があることを示す。

【0037】

「アルキニル基」とは、単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用されることに関わらず、２～１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖、分岐又は環状の炭化水素基を指す。いくつかの実施例では、最大３つの炭素－炭素三重結合が存在する可能性がある。したがって、「Ｃ_２－６アルキニル基」とは、２～６個の炭素原子を含むアルキニル基を指す。アルキニル基は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、３－メチルブチニル基などを含むが、これらに限定されない。アルキニル基における直鎖、分岐又は環状の部分は、三重結合を含む可能性があり、置換アルキニル基が指定される場合、それが置換される可能性があることを示す。

【0038】

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。

【0039】

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ基」とは、酸素原子と単結合で結合している、以上のように定義されたアルキル基を指す。アルコキシ基と分子は、酸素原子で結合している。アルコキシ基は、－Ｏ－アルキル基として表されてもよい。「Ｃ_１－１０アルコキシ基」とは、１～１０個の炭素原子を含むアルコキシ基を指し、直鎖又は分岐構造であってもよい。アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。

【0040】

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルコキシ基」とは、酸素原子と単結合で結合している、以上のように定義されたシクロアルキル基を指す。シクロアルコキシ基と分子は、酸素原子で結合している。シクロアルコキシ基は、－Ｏ－シクロアルキル基として表されてもよい。「Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基」とは、３～１０個の炭素原子を含むシクロアルコキシ基を指す。シクロアルコキシ基は、アリール基又はヘテロアリール基と縮合してもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルコキシ基は、ベンゼン縮合したものである。シクロアルコキシ基は、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。

【0041】

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキルチオ基」とは、硫黄原子と単結合で結合している、以上のように定義されたアルキル基を指す。アルキルチオ基と分子は、硫黄原子で結合している。アルキルチオ基は、－Ｓ－アルキル基として表されてもよい。「Ｃ_１－１０アルキルチオ基」は、１～１０個の炭素原子を含むアルキルチオ基を指し、直鎖又は分岐構造であってもよい。アルキルチオ基は、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ヘキシルチオ基などを含むが、これらに限定されない。

【0042】

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキルチオ基」とは、硫黄原子と単結合で結合している、以上のように定義されたシクロアルキル基を指す。シクロアルキルチオ基と分子は、硫黄原子で結合している。シクロアルキルチオ基は、－Ｓ－シクロアルキル基として表されてもよい。「Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基」とは、３～１０個の炭素原子を含むシクロアルキルチオ基を指す。シクロアルキルチオ基は、アリール基又はヘテロアリール基と縮合してもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルチオ基は、ベンゼン縮合したものである。シクロアルキルチオ基は、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロヘキシルチオ基などを含むが、これらに限定されない。

【0043】

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキルアミノ基」とは、窒素原子と単結合で結合している、以上のように定義されたアルキル基を指す。アルキルアミノ基と別の分子は、窒素原子で結合している。アルキルアミノ基は、－ＮＨ（アルキル）として表されてもよい。「Ｃ_１－１０アルキルアミノ基」とは、１～１０個の炭素原子を含むアルキルアミノ基を指し、直鎖又は分岐構造であってもよい。アルキルアミノ基は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基などを含むが、これらに限定されない。

【0044】

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキルアミノ基」とは、窒素原子と単結合で結合している、以上のように定義されたシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアミノ基と他の分子は、窒素原子で結合している。シクロアルキルアミノ基は、－ＮＨ（シクロアルキル）として表されてもよい。「Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基」とは、３～１０個の炭素原子を含むシクロアルキルアミノ基を指す。シクロアルキルアミノ基は、アリール基又はヘテロアリール基と縮合してもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアミノ基は、ベンゼン縮合したものである。シクロアルキルアミノ基は、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基などを含むが、これらに限定されない。

【0045】

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「ジ（アルキル）アミノ基」とは、窒素原子と単結合で結合している、以上のように定義された２つのアルキル基を指す。ジ（アルキル）アミノ基と分子は、窒素原子で結合している。ジ（アルキル）アミノ基は、－Ｎ（アルキル）_２として表されてもよい。「ジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基」とは、２つのアルキル基部分がそれぞれ１～１０個の炭素原子を含むジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基を指し、直鎖又は分岐構造であってもよい。

【0046】

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「アリール基」とは、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個又は１４個の炭素原子を有する単価、単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素環系（「Ｃ_６－１４アリール基」）を指し、特に、６個の炭素原子を有する環（「Ｃ_６アリール基」）、例えば、フェニル基、又は１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ_１０アリール基」）、例えば、ナフチル基、又は１４個の炭素原子を有する環（「Ｃ_１４アリール基」）、例えば、アントリル基を指す。アリール基は、シクロアルキル基又は複素環基と縮合してもよい。

【0047】

置換ベンゼン誘導体で形成され、かつ環原子に自由原子価電子を有する二価の基は、置換フェニレン基と命名される。名称が「－基」で終わる一価の多環式炭化水素基から誘導される二価の基は、自由原子価電子を有する炭素原子から１個の水素原子を除去して得られ、その名称が一価の基の名称に「－イデン（－ｉｄｅｎｅ）」を加えることにより得られるものであり、例えば、２つの結合部位を有するナフチル基は、ナフチリデン基と呼ばれる。

【0048】

単独で使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリール基」とは、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個又は１４個の環原子を有し（「５～１４員ヘテロアリール基」）、特に５個、６個、９個又は１０個の原子を有し、かつＮ、Ｏ及びＳから選択された、同じであっても異なってもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含む単価、単環式、二環式又は三環式の芳香環系を指す。ヘテロアリール基は、シクロアルキル基又は複素環基と縮合してもよい。いくつかの実施例では、「ヘテロアリール基」とは、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を１～４個、いくつかの実施例では１～３個含み、残りがいずれも炭素原子である５～８員芳香族単環と、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を１～６個、いくつかの実施例では１～４個、又はいくつかの実施例では１～３個含み、残りがいずれも炭素原子であり、かつ少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する８～１２員二環と、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を１～８個、いくつかの実施例では１～６個、いくつかの実施例では１～４個、又はいくつかの実施例では１～３個含み、残りがいずれも炭素原子である１１～１４員三環とを指す。

【0049】

ヘテロアリール基におけるＳ及びＯの総数が１より大きい場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。いくつかの実施例では、ヘテロアリール基におけるＳ及びＯの総数は、２以下である。いくつかの実施例では、ヘテロアリール基におけるＳ及びＯの総数は、１以下である。

【0050】

ヘテロアリール基の例は、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、２－ピラジニル基、３－ピラジニル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基、６－ピリミジニル基、１－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基、４－ピラゾリル基、５－ピラゾリル基、１－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、５－イミダゾリル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チエニル基、フラニル基などを含むが、これらに限定されない。

【0051】

さらに、ヘテロアリール基は、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノキサリル基、キノリル基、イソキノリル基を含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリール基」は、任意の窒素含有ヘテロアリール基のＮ－オキシド誘導体を含む。

【0052】

命名が「－基」で終わる一価のヘテロアリール基から誘導された二価の基は、自由原子価電子を有する炭素原子から１個の水素原子を除去して得られ、一価の基の名称に「－イデン（－ｉｄｅｎｅ）」を加えることにより命名され、例えば、２つの結合部位を有するピリジル基は、ピリジリデン基と呼ばれる。

【0053】

「複素環」（及びこれにより変換された「複素環の」又は「複素環基」）とは、飽和又は不飽和、単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）の環状脂肪族炭化水素系を広く指し、一般的に３～１６個の環原子を有し、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立して選択された少なくとも１個（例えば、２個、３個若しくは４個）のヘテロ原子（好ましくは、酸素、硫黄、窒素）を含む。多環式系において２つ以上の環は、縮合、架橋又はスピロ環により結合されてもよく、複素環は、アリール基又はヘテロアリール基と縮合してもよい。いくつかの実施例では、複素環は、ベンゼン縮合したものである。複素環は、１つ以上のオキソ又はイミノ部分で置換された環系をさらに含む。いくつかの実施例では、複素環におけるＣ、Ｎ、Ｓ及びＰ原子は、オキソで任意に置換される。いくつかの実施例では、複素環におけるＣ、Ｓ及びＰ原子は、イミノ基で任意に置換され、かつイミノ基は、非置換であっても置換されてもよい。安定した構造を形成することを前提として、複素環における炭素原子又はヘテロ原子は、いずれも結合部位であってもよい。複素環に置換基がある場合、該置換基は、安定した化学構造を形成することを前提として、複素環におけるいかなるヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよい。

【0054】

好適な複素環は、例えば１－ピロリジニル基、２－ピロリジニル基、３－ピロリジニル基、１－イミダゾリジニル基、２－イミダゾリジニル基、３－イミダゾリジニル基、４－イミダゾリジニル基、５－イミダゾリジニル基、１－ピラゾリジニル基、２－ピラゾリジニル基、３－ピラゾリジニル基、４－ピラゾリジニル基、５－ピラゾリジニル基、１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基、３－ピペリジニル基、４－ピペリジニル基、１－ピペラジニル基、２－ピペラジニル基、３－ピペラジニル基、１－ヘキサヒドロピリダジニル基、３－ヘキサヒドロピリダジニル基、４－ヘキサヒドロピリダジニル基及びテトラヒドロピリジニル基を含む。また、モルホリニル基、例えば、１－モルホリニル基、２－モルホリニル基、３－モルホリニル基及び４－モルホリニル基を含む。１つ以上のオキソ部分を有する複素環の実例は、ピペリジニル－Ｎ－オキシド、モルホリニル－Ｎ－オキシド、１－オキソ－チオモルホリニル基及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニル基を含むが、これらに限定されない。二環式複素環は、

【化2】

を含むが、これらに限定されない。

【0055】

本明細書に使用される「アリールアルキル基」とは、以上のように定義されたアリール基で置換された、以上のように定義されたアルキル基を指す。例示的なアラルキル基は、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基などを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施例では、アラルキル基は、７～２０個又は７～１１個の炭素原子を含む。「アリールＣ_１－４アルキル基」を使用する場合、「Ｃ_１－４」とは、アリール基部分ではなく、アルキル基部分の炭素原子の数を指す。

【0056】

本明細書に使用される「複素環－アルキル基」とは、以上のように定義された複素環基で置換された、以上のように定義されたアルキル基を指す。「複素環Ｃ_１－４アルキル基」を使用する場合、「Ｃ_１－４」とは、複素環基部分ではなく、アルキル基部分の炭素原子の数を指す。

【0057】

本明細書に使用される「シクロアルキル－アルキル基」とは、以上のように定義されたシクロアルキル基で置換された、以上のように定義されたアルキル基を指す。「Ｃ_３－１０シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル基」を使用する場合、「Ｃ_３－１０」とは、アルキル基部分ではなく、シクロアルキル基部分の炭素原子の数を指す。「Ｃ_１－４」とは、シクロアルキル基部分ではなく、アルキル基部分の炭素原子の数を指す。

【0058】

本明細書に使用される「ヘテロアリールアルキル基」とは、以上のように定義されたヘテロアリール基で置換された、以上のように定義されたアルキル基を指す。「ヘテロアリールＣ_１－４アルキル基」を使用する場合、「Ｃ_１－４」とは、ヘテロアリール基部分ではなく、アルキル基部分の炭素原子の数を指す。

【0059】

幾とおりもの語義を避けるため、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基及び／又はそのヘテロアリール基の置換が言及される場合、その意味は、これらの基を単独で置換することを指すか又はこれらの基を組み合わせて置換することである。すなわち、ＲがアリールＣ_１－４アルキル基であり、かつ非置換であってもよく、少なくとも１個の置換基で置換され、例えばＲ^Ｘから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個の置換基で置換されてもよい場合、アリール基部分は、非置換であってもよく、少なくとも１個の置換基で置換され、例えばＲ^Ｘから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個の置換基で置換されてもよく、アルキル基部分も非置換であってもよく、少なくとも１個の置換基で置換され、例えばＲ^Ｘから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個の置換基で置換されてもよいことが理解されるべきである。

【0060】

「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から製造された塩を指す。無機塩基の塩は、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩から選択されてもよい。さらに、薬学的に許容される無機塩基の塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムの塩から選択されてもよい。固体形態の塩は、１つ以上の結晶形態又は結晶多形体で存在し得、そして、水和物の形態のような溶媒和物で存在し得る。薬学的に許容される非毒性の有機塩基の塩は、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノ－ル、２－ジメチルアミノエタノ－ル、エタノ－ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンから選択されてもよい。

【0061】

本特許出願に指す化合物が塩基である場合、その塩は、少なくとも１種の薬学的に許容される非毒性の酸を用いて製造される必要があり、これらの酸は、無機酸及び有機酸から選択される。例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファ－スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ－トルエンスルホン酸から選択される。いくつかの実施例では、これらの酸は、例えば、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、酒石酸から選択されてもよい。

【0062】

化合物又はその薬学的に許容される塩「の投与」又は「を投与する」とは、治療を必要とする個体に本発明における化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することを指す。

【0063】

「有効量」とは、研究者、獣医師、臨床医又は他の臨床者が観察できる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な反応を誘発できる化合物又はその薬学的に許容される塩の投与量を指す。

【0064】

「組成物」は、特定の量の特定成分を含有する製品、及びこれらの特定の量の特定成分を任意に直接的又は間接的に組み合わせて製造された製品を含む。医薬組成物は、有効成分と担体としての不活性成分とを含有する製品、及び該成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、複合化若しくは凝集から、又は該成分のうちの１つ以上の解離から、又は該成分のうちの１つ以上の他の種類の反応若しくは相互作用から直接的又は間接的に得られた製品を含有する。

【0065】

「薬学的に許容される」とは、製剤の他の成分と適合し、かつ使用者に許容不可能なほど有害ではないことを指す。

【0066】

「個体」とは、疾患、病態などに罹患している個体を指し、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物は、ヒトと、チンパンジ－、他の類人猿及びサルなどの非ヒト霊長類動物と、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの飼養動物と、ウサギ、イヌ、ネコなどの家畜と、ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物との哺乳類の任意のメンバ－を含むが、これらに限定されない。非哺乳類動物は、鳥類、魚類などを含むが、これらに限定されない。本発明の一実施例では、哺乳動物は、ヒトである。

【0067】

「治療」は、疾患又は症状を緩和、軽減又は改善し、他の症状を予防し、症状の潜在的な代謝因子を改善又は予防し、疾患又は症状を阻害し、例えば、疾患又は症状の進行を阻止し、疾患又は症状を軽減し、疾患又は症状の緩和を促進し、或いは、疾患又は症状の徴候を停止させることを含み、外延的に予防することを含む。「治療」は、治療上の利益及び／又は予防上の利益の実現をさらに含む。治療上の利益とは、治療される病態の根絶又は改善を指す。また、治療上の利益は、潜在的な疾患に関連する１つ以上の生理学的徴候を根絶又は改善することにより達成され、患者が依然として潜在的な疾患に罹患しているにも関わらず、患者に疾患の改善が観察される。予防上の利益とは、組成物が、特定の疾患を発症するリスクがある患者、又は疾患の診断がなされていない場合でも、この疾患の生理学的病態の１つ以上が報告される患者に投与され得ることを指す。

【0068】

「保護基」（Ｐｇ）とは、化合物における他の官能基と反応して特定の官能基をブロック又は保護するための置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」とは、化合物におけるアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基を指す。好適なアミノ保護基は、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ－ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル基（ＣＢＺ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル保護基（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシル保護基」とは、ヒドロキシ基の機能を効果的にブロック又は保護できるヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル基及びシリル基を含むが、これらに限定されない。「カルボキシル保護基」とは、カルボキシル基の機能を効果的にブロック又は保護できるカルボキシル基の置換基を指す。一般的なカルボキシル保護基は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｐｈ、シアノエチル基、２－（トリメチルシリル）エチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル基、２－（ｐ－ニトロフェニルスルフィニル）エチル基、２－（ジフェニルホスフィノ）－エチル基、ニトロエチル基などを含む。保護基の一般的な記述及び使用説明について、文献Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。

【0069】

「ＮＨ保護基」は、トリクロロエトキシカルボニル基、トリブロモエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルホルミル基、ｏ－ブロモベンジルオキシカルボニル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、フェニルアセチル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｔ－ペンチルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、４－（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル基、２－フルフリルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、フタロイル基、スクシニル基、アラニル基、ロイシル基、１－アダマンチルオキシカルボニル基、８－キノリルオキシカルボニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、２－ニトロフェニルチオ基、メタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、ベンジリデン基、２－ヒドロキシベンジリデン基、２－ヒドロキシ－５－クロロベンジリデン基、２－ヒドロキシ－ｌ－ナフチルメチレン基、３－ヒドロキシ－４－ピリジルメチレン基、シクロヘキシリデン基、２－エトキシカルボニルシクロヘキシリデン基、２－エトキシカルボニルシクロペンチリデン基、２－アセチルシクロヘキシリデン基、３，３－ジメチル－５－オキシシクロヘキシリデン基、ジフェニルホスホリル基、ジベンジルホスホリル基、５－メチル－２－オキシ－２Ｈ－１，３－ジオキソ－ル－４－イル－メチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基及びトリフェニルシリル基を含むが、これらに限定されない。

【0070】

「Ｃ（Ｏ）ＯＨ」保護基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ｐ－ニトロベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ビス（ｐ－メトキシフェニル）メチル基、アセチルメチル基、フェナシル基、ｐ－ニトロフェナシル基、ｐ－ブロモフェナシル基、ｐ－メタンスルホンフェナシル基、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２－（トリメチルシリル）エチル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、フタルイミドメチル基、スクシンイミドメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メチルチオメチル基、２－メチルチオエチル基、フェニルチオメチル基、１，１－ジメチル－２－プロペニル基、３－メチル－３－ブテニル基、アリール基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基及びｔ－ブチルメトキシフェニルシリル基を含むが、これらに限定されない。

【0071】

「ＯＨ又はＳＨ」保護基は、ベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、４－ブロモベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２，２，２－トリブロモエトキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、２－（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル基、２－（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル基、２－フルフリルオキシカルボニル基、１－アダマンチルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、４－エトキシ－１－ナフチルオキシカルボニル基、８－キノリルオキシカルボニル基、アセチル基、ホルミル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセチル基、フェノキシアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メチル基、ｔ－ブチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２－トリメチルシリルエチル基、１，１－ジメチル－２－プロペニル基、３－メチル－３－ブテニル基、アリール基、ベンジル（フェニルメチル）、ｐ－メトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、２－メトキシエトキシメチル基、２，２，２－トリクロロ－エトキシメチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、１－エトキシエチル基、メタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基及びｔ－ブチルメトキシフェニルシリル基を含むが、これらに限定されない。

【0072】

本発明の化合物に幾何異性体が存在し得る。本発明の化合物にＥ又はＺの配置の炭素－炭素二重結合又は炭素－窒素二重結合が存在し得、ここで「Ｅ」は、カ－ン・インゴルド・プレロ－グ（Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ）順位則に従って、より高い順位の置換基が炭素－炭素二重結合又は炭素－窒素二重結合の反対側にあることを表し、「Ｚ」は、より高い順位の置換基が炭素－炭素二重結合又は炭素－窒素二重結合の同じ側にあることを表す。本発明の化合物は、「Ｅ」と「Ｚ」の異性体の混合物として存在する場合もある。シクロアルキル基又は複素環基の周りの置換基は、シス又はトランスの配置であると指定されてもよい。また、本発明は、アダマンタン環系の周りの置換基配置から生じる種々の異性体及びそれらの混合物を含む。アダマンタン環系における単一の環の周りの２個の置換基は、Ｚ又はＥの対向配置であると指定されてもよい。例えば、Ｃ．Ｄ．Ｊｏｎｅｓ、Ｍ．Ｋａｓｅｌｊ、Ｒ．Ｎ．Ｓａｌｖａｔｏｒｅ、Ｗ．Ｊ．ｌｅ Ｎｏｂｌｅ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、２７５８－２７６０を参照する。

【0073】

本発明の化合物は、Ｒ配置又はＳ配置の不斉置換炭素原子を含む場合があり、「Ｒ」及び「Ｓ」の定義については、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５、１３～１０を参照する。不斉置換炭素原子を含む化合物は、Ｒ配置とＳ配置の不斉置換炭素原子が等量であれば、ラセミ体である。そのうちの１種の配置の量が別の配置の量よりも多い場合、キラル炭素原子の配置は、量が多い配置で表され、好ましくは鏡像異性体過剰率が約８５～９０％であり、より好ましくは約９５～９９％であり、さらに好ましくは約９９％以上である。したがって、本発明は、ラセミ混合物、相対的及び絶対的な立体異性体、並びに相対的及び絶対的な立体異性体の混合物を含有する。
同位体濃縮化合物又は同位体標識化合物

【0074】

本発明の化合物は、自然界で最も一般的な原子質量及び質量数とは異なる原子質量及び質量数を有する１個以上の原子を含有する同位体標識又は同位体濃縮形態で存在することができる。同位体は、放射性又は非放射性の同位体であってもよい。水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素などの原子の同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ及び^１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。これら及び／又は他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。

【0075】

別の実施例では、同位体標識化合物は、重水素（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）又は^１４Ｃ同位体を含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者によく知られている方法で得ることができる。これらの同位体標識化合物は、本発明の実施例及び反応図を参照して、非標識試薬を同位体標識試薬に置換することにより得ることができる。いくつかの例では、化合物を同位体標識試薬で処理し、原子をその同位体原子に置換し、例えば、Ｄ_２ＳＯ_４／Ｄ_２Ｏなどの重水素化酸の作用により水素を重水素に置換することができる。

【0076】

本発明の同位体標識化合物は、ＢＴＫ阻害剤の薬効結合アッセイにおける標準とすることができる。同位体を含む化合物は、薬学的研究に使用されて、非同位体標識親化合物の作用機序及び代謝経路を評価することにより、化合物のインビボ代謝運命を研究することができる（Ｂｌａｋｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４、３、３６７～３９１（１９７５））。このような代謝研究は、安全で効果的な治療薬物の設計に対して非常に重要であり、患者が使用した、インビボ活性化合物又は親化合物の代謝産物が毒性又は発癌性を有することを判断することができる（Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ．１４、ｐｐ．２～３６、Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８５、 Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、３６（１０）、９２７～９３２（１９９５）、 Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、７７、７９～８８（１９９９））。

【0077】

また、「ヘビ－ドラッグ（ｈｅａｖｙ ｄｒｕｇｓ）」と呼ばれる重水素化薬物などの、非放射性活性同位体を含む薬物は、ＢＴＫ活性に関連する疾患及び病態を治療するために用いることができる。化合物中のある同位体の比率がその天然の存在度を超えることは、濃縮と呼ばれる。濃縮量は、例えば、約０．５ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％、３ｍｏｌ％、４ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％、６ｍｏｌ％、７ｍｏｌ％、８ｍｏｌ％、９ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％、１２ｍｏｌ％、１６ｍｏｌ％、２１ｍｏｌ％、２５ｍｏｌ％、２９ｍｏｌ％、３３ｍｏｌ％、３７ｍｏｌ％、４２ｍｏｌ％、４６ｍｏｌ％、５０ｍｏｌ％、５４ｍｏｌ％、５８ｍｏｌ％、６３ｍｏｌ％、６７ｍｏｌ％、７１ｍｏｌ％、７５ｍｏｌ％、７９ｍｏｌ％、８４ｍｏｌ％、８８ｍｏｌ％、９２ｍｏｌ％、９６ｍｏｌ％～約１００ｍｏｌ％を含むが、これらに限定されない。

【0078】

薬物が安定した同位体で標識されると、ｐＫａ、液体溶解性などのその物理化学的性質を変更することができる。同位体置換は、リガンド－受容体相互作用に関連する領域に影響を与えると、これらの作用及び変化は、薬物分子の薬力学的応答に影響を与える可能性がある。安定した同位体標識分子のある物理的性質は、非標識分子の物理的性質とは異なる一方、化学的及び生物学的性質は、同じであるが、重同位体の質量が増加するため、重同位体及び別の原子を含有する任意の化学結合が軽同位体とその原子との化学結合よりも強いという１つの重要な例外がある。それに応じて、代謝又は酵素変換部位に同位体が存在すると、該反応を緩めるため、非同位体標識化合物と比較して、その薬物動態プロファイル又は薬効を変化させる可能性がある。

【0079】

実施形態（１）では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【化3】

（Ｉ）
式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－１０アルキル基及びＣ_３－１０シクロアルキル基から選択され、アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ、非置換であるか又はＲ^Ｘから独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各Ｒ^２は、ハロゲン及びメチル基から独立して選択され、
各Ｒ^Ｘは、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル基、複素環基、複素環－Ｃ_１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ_１－４アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールＣ_１－４アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^ａＲ^ｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ａ）（ＯＲ^ｂ）、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＯＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＰ（Ｏ）Ｒ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＰ（Ｏ）（ＯＲ^ａ）（ＯＲ^ｂ）、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＣＯ_２Ｒ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａ（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｏ（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_ｒ（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＯＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ、－ＣＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＯ_２（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ、－ＣＲ^ａ（＝Ｎ－ＯＲ^ｂ）、－Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２及び－ＯＣＦ_３から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はヒドロキシ基、ＣＮ、アミノ基、ハロゲン、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
各Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、水素、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ_１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ_１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールＣ_１－４アルキル基から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合している単一又は複数の原子と一緒に、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立して選択された０個、１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む４～１２員複素環を構成し、該環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基、ジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基、複素環基、複素環－Ｃ_１－４アルキル基、アリール基、アリールＣ_１－４アルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールＣ_１－４アルキル基から独立して選択され、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換され、
或いは、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合している単一又は複数の炭素原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された０個、１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～１２員環を構成し、該環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、Ｃ_１－１０アルキルチオ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ_１－１０アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基及びジ（Ｃ_１－１０アルキル）アミノ基から独立して選択された１個若しくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ^ｅは、水素、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３－１０シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３－１０シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）_２から独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
各ｒは、０、１及び２から独立して選択され、
各ｔは、０、１、２、３及び４から独立して選択される。

【0080】

別の実施形態（２）では、本発明に係る実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ^１は、－ＣＤ_３、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基から選択され、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基は、それぞれ、非置換であるか又はＲ^Ｘから独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ^１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基から選択され、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基は、それぞれ、非置換であるか又はＲ^Ｘから独立して選択された少なくとも１個の置換基で置換される。

【0081】

別の実施形態（３）では、本発明に係る実施形態（２）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ^１は、－ＣＤ_３、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基から選択される。別の実施形態では、Ｒ^１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基から選択される。

【0082】

別の実施形態（４）では、本発明に係る実施形態（２）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、各Ｒ^Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＮＲ^ａＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＯＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＣＯ_２Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｔＳＲ^ｂ、－ＣＯ_２Ｒ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２及び－ＯＣＦ_３から独立して選択される。

【0083】

別の実施形態（５）では、本発明に係る実施形態（４）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、各Ｒ^Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、－ＯＨ、ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２及び－ＯＣＦ_３から独立して選択される。

【0084】

別の実施形態（６）では、本発明に係る実施形態（１）～（５）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、ｍは、０、１、２、３及び４から選択される。

【0085】

別の実施形態（７）では、本発明に係る実施形態（６）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、ｍは、０、１及び２から選択される。

【0086】

別の実施形態（８）では、本発明に係る実施形態（１）～（７）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、各Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びメチル基から独立して選択される。

【0087】

別の実施形態（９）では、本発明に係る実施形態（８）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、各Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ及びメチル基から独立して選択される。

【0088】

別の実施形態（１０）では、本発明に係る実施形態（９）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ^２は、Ｆである。

【0089】

別の実施形態（１１）では、本発明に係る実施形態（１）～（９）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩において、式（Ｉ）の

【化4】

部分の構造は、フェニル基、

【化5】

から選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の

【化6】

部分の構造は、フェニル基、

【化7】

から選択される。

【0090】

別の実施形態（１２）では、本発明に係る実施形態（１１）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、式（Ｉ）の

【化8】

部分の構造は、フェニル基、

【化9】

から選択される。

【0091】

別の実施形態（１３）では、本発明に係る化合物は、

【化10】

及びその薬学的に許容される塩から選択される。

【0092】

別の実施形態（１４）では、本発明は、実施形態（１）～（１３）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。

【0093】

別の実施形態（１５）では、本発明は、ＢＴＫ阻害に応答する病状を治療、改善又は予防する方法であって、それを必要とする個体に有効量の実施形態（１）～（１３）のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその少なくとも１種の医薬組成物を、任意に第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。

【0094】

別の実施形態（１６）では、本発明は、細胞増殖性障害疾患を治療する薬物の製造における、実施形態（１）～（１３）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0095】

別の実施形態（１７）では、本発明に係る実施形態（１６）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用において、細胞増殖性障害疾患は、Ｂ細胞増殖性障害疾患である。

【0096】

別の実施形態（１８）では、本発明に係る実施形態（１７）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｂ細胞増殖性障害疾患は、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、多発性硬化症、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バ－キットリンパ腫／白血病、リンパ腫様肉芽腫症及び形質細胞腫を含むが、これらに限定されない。

【0097】

別の態様では、本発明は、本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するキットと、成分が投与される疾患状態、成分の保存情報、投与情報、及び成分の投与方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の情報を含む説明書とを提供する。特別な変形例では、キットは、複数回投与形態の化合物を含有する。

【0098】

別の態様では、本発明は、本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する製品と、包装材料とを提供する。１つの変形例では、包装材料は、容器を含む。特別な変形例では、上記容器は、化合物が投与される疾患状態、保存情報、投与情報及び／又は化合物の投与方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の内容を示すラベルを含む。別の変形例では、製品は、複数回投与形態の化合物を含む。

【0099】

別の態様では、本発明は、個体に本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む治療方法を提供する。

【0100】

別の態様では、本発明は、本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容される塩をＢＴＫと接触させることにより、ＢＴＫを阻害する方法を提供する。

【0101】

別の態様では、本発明は、インビボでＢＴＫの活性を阻害するために、本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容される塩を個体内に存在させることを含む、ＢＴＫを阻害する方法を提供する。

【0102】

別の態様では、本発明は、ＢＴＫを阻害する方法であって、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を個体に投与することを含み、第２の化合物がインビボでＢＴＫの活性を阻害し、かつ第２の化合物が以上の実施形態のいずれか一項に記載の化合物及び変異体である方法を提供する。

【0103】

別の態様では、本発明は、ＢＴＫの活性が疾患状態の病理及び／又は症状の一因である該疾患状態を治療する方法であって、該疾患状態に対して治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を個体内に存在させることを含む方法を提供する。

【0104】

別の態様では、本発明は、ＢＴＫの活性が疾患状態の病理及び／又は症状の一因である該疾患状態を治療する方法であって、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を個体に投与することを含み、第２の化合物がインビボでＢＴＫの活性を阻害する方法を提供する。なお、本発明の上記化合物は、変換前の化合物であっても変換後の化合物であってもよい。

【0105】

上記各方法の変形例では、疾患状態は、癌性増殖性疾患（例えば、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳腺、頭、頸部、腎臓部（ｒｅｎａｌ）、腎臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、表皮、食道、精巣、婦人科又は甲状腺の癌）、非癌性増殖性疾患（例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄及び良性前立腺肥大（ＢＰＨ））、膵炎、腎臓疾患、痛み、胚盤胞着床防止、血管形成又は血管新生に関連する疾患（例えば、腫瘍血管新生、急性及び慢性の炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、アテロ－ム性動脈硬化症、炎症性腸疾患）、皮膚病（例えば、乾癬、湿疹及び強皮症）、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌及び類表皮癌）、喘息、好中球走化性（例えば、心筋梗塞及び脳卒中の再灌流傷害及び炎症性関節炎）、敗血症性ショック、免疫抑制に価値があるＴ細胞媒介性疾患（例えば、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、エリテマト－デス、多発性硬化症及び関節リウマチの予防）、アテロ－ム性動脈硬化症、成長因子カクテルに対するケラチノサイト応答の阻害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び他の疾患から選択される。

【0106】

別の態様では、本発明は、ＢＴＫ遺伝子の変異が、例えば、黒色腫、肺癌、結腸癌、及び他のタイプの腫瘍を含む疾患状態の病理及び／又は症状の一因である該疾患状態を治療する方法を提供する。

【0107】

別の態様では、本発明は、以上の実施形態のいずれか一項に記載の化合物及び変異体の、薬物としての使用に関する。別の態様では、本発明は、ＢＴＫ阻害薬物の製造における、以上の実施形態のいずれか一項に記載の化合物及び変異体の使用に関する。

【0108】

別の態様では、本発明は、ＢＴＫの活性が病理及び／又は症状の一因である疾患状態を治療する薬物の製造における、以上の実施形態のいずれか一項に記載の化合物及び変異体の使用に関する。
投与及び医薬組成物

【0109】

一般的には、本発明の上記化合物は、単独で、又は１種以上の治療剤と組み合わせて、本分野において既知である一般的に許容される方式のいずれかを介して、治療有効量で投与される。治療有効量は、被験者の疾患の重篤性、年齢及び相対的な健康状況、使用される化合物の薬効、並びに本分野に既知の他の要因に依存して広く変化し得る。例えば、腫瘍性疾患及び免疫系疾患の治療に対して、必要な投与量は、投与モ－ド、治療される具体的な病態及び望まれる効果に応じて異なる。

【0110】

一般的に、１日投与量が体重あたり０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ、具体的には、体重あたり約０．０３～２．５ｍｇ／ｋｇである場合に、満足な結果を得ることができる。ヒトなどの大型哺乳動物の１日投与量は、例えば、１日４回以下の分割投与量で、又は徐放形態で便利に投与される、約０．５ｍｇ～約２０００ｍｇであり、より具体的には、０．５ｍｇ～１０００ｍｇであってもよい。経口投与に好適な単位投与量形態は、約１～５０ｍｇの活性成分を含有する。

【0111】

本発明の上記化合物は、任意の一般的な経路により、例えば、錠剤又はカプセルの形態で経腸的に、例えば、経口的に、例えば、注射液又は懸濁液の形態で非経口的に、或いは、例えば、ロ－ション、ジェル、軟膏、若しくはクリ－ムの形態で、又は経鼻剤若しくは坐剤の形態で局所的に医薬組成物の形態で投与されてもよい。

【0112】

遊離塩基又は薬学的に許容される塩の形態の本発明の上記化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含有する医薬組成物は、混合、造粒、コ－ティング、溶解又は凍結乾燥のプロセスにより一般的な方式で製造されてもよい。例えば、医薬組成物は、本発明の上記化合物と少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤との組み合わせを含有し、薬学的に許容される担体又は希釈剤と混合することにより、一般的な方式で製造されてもよい。経口投与用の単位投与量形態は、例えば、約０．１ｍｇ～約５００ｍｇの活性物質を含有する。

【0113】

一実施例では、医薬組成物は、懸濁液又は分散液、例えば、等張水溶液を含む、活性成分の溶液である。活性成分を単独で又はマンニト－ルなどの担体と共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前に分散液又は懸濁液を製造することができる。医薬組成物は、滅菌されてもよく、及び／又は、防腐剤、安定剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩及び／若しくは緩衝剤などの補助剤を含んでもよい。好適な防腐剤は、アスコルビン酸などの酸化防止剤と、ソルビン酸又は安息香酸などの殺微生物剤とを含むが、これらに限定されない。溶液又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロ－スナトリウム、カルボキシメチルセルロ－ス、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンを含むが、これらに限定されない増粘剤、又はツイ－ン８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエ－ト）などの可溶化剤をさらに含んでもよい。

【0114】

油中の懸濁液は、油性成分として、一般的に注射目的で使用される植物油、合成油又は半合成油を含んでもよい。実施例では、酸成分として、８～２２個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、１２～２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含有する液体脂肪酸エステルを含む。好適な液体脂肪酸エステルは、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸又は対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、プランジン酸及びリノ－ル酸を含むが、これらに限定されず、必要に応じて、酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、３－カロチン又は３，５－ジ－ｔ－ブチル－ヒドロキシトルエンを含んでもよい。これらの脂肪酸エステルのアルコ－ル成分は、６個の炭素原子を有してもよく、かつ一価又は多価、例えば、一価、二価又は三価のアルコ－ルであってもよい。好適なアルコ－ル成分は、メタノ－ル、エタノ－ル、プロパノ－ル、ブタノ－ル若しくはペンタノ－ル、又はこれらの異性体、エチレングリコ－ル及びグリセロ－ルを含むが、これらに限定されない。

【0115】

他の好適な脂肪酸エステルは、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２３７５、（ポリオキシエチレングリセロ－ル）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ ＣＳ（杏仁油の加アルコ－ル分解により製造され、グリセリド及びポリエチレングリコ－ルエステルを含む不飽和ポリエチレングリコ－ル化グリセリド）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（商標）（ＴＣＭの加アルコ－ル分解により製造され、グリセリド及びポリエチレングリコ－ルエステルを含有する飽和ポリエチレングリコ－ル化グリセリド、いずれもフランスＧａＫｅｆｏｓｓｅ会社から入手可能）、及び／又はＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２（ドイツＨｕｌｓ ＡＧ会社の、鎖長がＣ８～Ｃ１２の飽和脂肪酸トリグリセリド）、並びに綿実油、杏仁油、オリ－ブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油又は落花生油などの植物油を含むが、これらに限定されない。

【0116】

経口投与用の医薬組成物は、例えば、活性成分を１種以上の固体担体と混合し、必要に応じて、得られた混合物をペレット化し、かつさらなる賦形剤を添加することにより上記混合物又は粒子を加工して、錠剤又は錠剤コアを形成することにより、得ることができる。

【0117】

好適な担体は、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクト－ス、ショ糖、マンニト－ル又はソルビト－ル）、セルロ－ス製剤及び／又はリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム））、及び結合剤（例えば、デンプン（例えば、トウモロコシ、小麦、米又はジャガイモのデンプン）、メチルセルロ－ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ－ス、カルボキシメチルセルロ－スナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン）、及び／又は、必要に応じて、崩壊剤（例えば、上記デンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））を含むが、これらに限定されない。さらなる賦形剤は、流動調整剤及び潤滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸若しくはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム）、及び／又はポリエチレングリコ－ル、或いはこれらの誘導体を含む。

【0118】

錠剤コアには、特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ－ル及び／又は二酸化チタンを含んでもよい濃縮糖溶液、又は好適な有機溶媒若しくは溶媒混合物に溶解したコ－ティング溶液、又は腸溶性コ－ティングに好適なセルロ－ス製剤の溶液、例えば、酢酸フタル酸セルロ－ス若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロ－スフタレ－トの溶液を使用することにより、好適な、任意で腸溶性のコ－ティングを提供することができる。例えば、識別のために、又は異なる用量の活性成分を示すために、錠剤又は錠剤コ－ティングに染料又は顔料を添加してもよい。

【0119】

また、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチンを含む硬カプセル、又はゼラチンと可塑剤（例えば、グリセロ－ル又はソルビト－ル）とを含む軟密封カプセルを含んでもよい。硬カプセルは、例えば、充填剤（例えば、トウモロコシデンプン）、結合剤及び／又は流動促進剤（例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム）、及び任意に安定剤と混合した活性成分を粒子の形態で含んでもよい。軟カプセルにおいて、好適な液体賦形剤、例えば、脂肪油、パラフィン油、又は液体ポリエチレングリコ－ル、エチレングリコ－ル若しくはプロピレングリコ－ルの脂肪酸エステルに活性成分を溶解又は懸濁させてもよく、これに、安定剤及び洗浄剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル型の洗浄剤を添加してもよい。

【0120】

直腸内投与に適した医薬組成物は、例えば、活性成分と坐剤基剤との組み合わせを含有する坐剤である。好適な坐剤基剤は、例えば、天然若しくは合成のトリグリセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコ－ル、又は高級アルカノ－ルである。

【0121】

非経口投与に適した医薬組成物は、水溶性形態の活性成分、例えば、水溶性塩の水溶液、又は増粘物質、例えば、カルボキシメチルセルロ－スナトリウム、ソルビト－ル及び／若しくはデキストランと、必要に応じて、安定剤とを含有する水性注射懸濁液を含んでもよい。活性成分は、任意に賦形剤と共に、凍結乾燥物の形態であってもよく、好適な溶媒を添加することにより非経口投与前に溶液にすることができる。使用される解決手段は、例えば、非経口投与の場合、注入溶液として用いられてもよい。注射製剤の製造は、一般的に、滅菌条件下で実施され、例えばアンプル又はバイアルに充填されて、容器の密封が行われる。

【0122】

本発明は、ａ）遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態の本発明に開示された化合物と、ｂ）少なくとも１つの助剤とを含有する医薬組成物、例えば、キットをさらに提供する。該キットは、その使用についての説明書を含有してもよい。
併用療法

【0123】

本特許出願の上記化合物又は薬学的に許容される塩は、単独で又は他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。

【0124】

例えば、補助剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）を使用して本発明における化合物の治療効果を向上させることができ（例えば、補助薬物を単独で使用すると、治療上の利益が極めて小さいが、別の薬物と組み合わせて使用すると、個体に対する治療上の利益を向上させることができる）、或いは、例えば、本発明の化合物を、同様に治療効果を有する別の治療剤と組み合わせて使用すると、個体に対する治療効果を向上させることができる。例えば、痛風を治療する場合、本発明の化合物を使用するときに、痛風を治療する別の薬物と組み合わせて使用すると、臨床的利益を向上させる可能性がある。或いは、例えば、本発明の化合物を使用するときの副作用が吐き気であれば、制吐剤と組み合わせて使用することができる。或いは、併用療法は、理学療法、心理療法、放射線療法、疾患領域に対する圧迫療法、休憩、食事改善などを含むが、これらに限定されない。どのような疾患、病態又は病状に関係なく、２種の療法により、個体の治療上の利益が相加効果又は相乗効果を有する。

【0125】

本特許出願の化合物が他の治療剤と組み合わせて使用される場合、本特許出願の化合物の医薬組成物は、他の薬物と同じ投与経路で投与されてもよく、物理的及び化学的性質が異なるため、異なる投与経路で投与されてもよい。例えば、本特許出願の化合物は、経口投与されると、良好な血中レベルを生成し維持することができ、別の治療剤は、静脈内投与する必要がある可能性がある。したがって、本特許出願の化合物は、他の治療剤と同時に、逐次又は別々に投与されてもよい。
実施例

【0126】

式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の合成方法は、様々であり、本実例で列挙されたのは代表的な方法である。しかしながら、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の合成スキ－ムにより合成することもできることに留意すべきである。

【0127】

式（Ｉ）で表されるある化合物において、原子と他の原子との間の結合により、特別な立体異性体（例えば、キラル中心）が存在する可能性がある。式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の合成により、異なる異性体（鏡像異性体、ジアステレオマ－）の混合物が生じる可能性がある。ある特定の立体配置を特に説明しない限り、列挙された化合物は、いずれも様々な可能な立体異性体を含む。

【0128】

式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、本発明の化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容される無機酸又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。或いは、式（Ｉ）で表される化合物を遊離酸形態で薬学的に許容される無機塩基又は有機塩基と反応させることにより、薬学的に許容される塩基付加塩として製造する。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩の製造に適した無機及び有機の酸及び塩基について、本願の定義部分に説明する。また、式（Ｉ）で表される化合物の塩形態は、出発原料又は中間体の塩を使用して製造することもできる。

【0129】

式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸又は遊離塩基は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩により製造することができる。酸付加塩形態の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理されることにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、好適な酸（例えば、塩酸など）で処理されることにより、対応する遊離酸に変換することができる。

【0130】

式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩のＮ－酸化物は、本分野に既知の方法で製造することができる。例えば、Ｎ－酸化物は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中、０～８０℃の条件下で、非酸化形態の式（Ｉ）で表される化合物を酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、ペルマレイン酸（ｐｅｒｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、過安息香酸、過酢酸及びメタクロロ過安息香酸など）と反応させることにより得ることができる。或いは、式（Ｉ）で表される化合物のＮ－酸化物は、出発原料のＮ－酸化物により製造することもできる。

【0131】

非酸化形態の式（Ｉ）で表される化合物は、対応する不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノ－ル、ジオキサン水溶液など）中、０～８０℃の条件下で、そのＮ－酸化物を還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）と反応させることにより製造することができる。

【0132】

式（Ｉ）で表される化合物の保護誘導体は、当業者によく知られている方法に従って製造することができる。保護基の添加及び除去に関する技術の詳細な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．１９９９を参照する。

【0133】

これらの方法、経路及び実施例に使用された記号及び常識は、いずれも現行の科学文献、例えば、米国化学会誌又は生物化学雑誌で用いられたものと一致する。特に説明しない限り、標準的な単一文字又は三文字の略語は、一般的に、Ｌ型アミノ酸残基を指す。特に説明しない限り、全ての使用された出発原料は、いずれも市場のサプライヤ－から購入され、使用時にさらに精製されない。例えば、実例及び明細書全体を通して以下の略語が用いられる：ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）、Ｍ（モル）、ｍＭ（ミリモル）、ｉ．ｖ．（静脈内注射）、Ｈｚ（ヘルツ）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ＲＴ（環境温度）、ｍｉｎ（分間）、ｈ（時間）、ｍｐ（融点）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ－）、Ｒｔ（保持時間）、ＲＰ（逆相）、ＭｅＯＨ（メタノ－ル）、ｉ－ＰｒＯＨ（イソプロパノ－ル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＭＥ（１，２－ジメトキシエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ′－ジメチルプロピレン尿素）、ＣＤＩ（１，１－カルボニルジイミダゾ－ル）、ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＨＯＳｕ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）、ＨＯＢＴ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾ－ル）、Ｅｔ_２Ｏ（ジエチルエ－テル）、ＥＤＣＩ（１－（３－ジメチルアミノプロピル）３－エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＢＯＣ（ｔ－ブトキシカルボニル基）、ＦＭＯＣ（９－フルオレニルメトキシカルボニル基）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル基）、Ａｃ（アセチル基）、ａｔｍ（大気圧）、ＴＭＳＥ（２－（トリメチルシリル）エチル基）、ＴＭＳ（トリメチルシリル基）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル基）、ＴＢＳ（ｔ－ブチルジメチルシリル基）、ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）、Ｍｅ（メチル）、ＯＭｅ（メトキシ）、Ｅｔ（エチル）、ｔＢｕ（ｔ－ブチル）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ－）、ＢＯＰ（ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）、ＴＢＡＦ（テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド）、ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）。

【0134】

エ－テル又はＥｔ_２Ｏとは、いずれもジエチルエ－テルを指し、塩水とは、飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。特に説明しない限り、全ての温度は、℃温度（摂氏度）を指し、全ての反応は、室温で不活性雰囲気で実施された。

【0135】

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００核磁気共鳴分光計で記録された。化学シフトは、ｐｐｍで表される。結合定数は、いずれもヘルツ（Ｈｚ）を単位とする。分裂パタ－ンは、見かけの多重度を記述するものであり、そして、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、及びｂｒ（ブロ－ド）と表記する。

【0136】

低解像度質量スペクトル（ＭＳ）及び化合物の純度デ－タは、エレクトロスプレ－イオン化検出器（ＥＳＩ）、紫外線検出器（２２０及び２５４ｎｍ）及び蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ／ＭＳシングル四重極システムで取得された。薄層クロマトグラフィ－は、Ｓｕｐｅｒｃｈｅｍ ｇｒｏｕｐの０．２５ｍｍのシリカゲルプレ－ト（６０Ｆ－２５４）で実施し、５％のリンモリブデン酸エタノ－ル溶液、ニンヒドリン又はｐ－メトキシベンズアルデヒド溶液を使用し、かつ紫外線ランプで観察した。フラッシュカラムクロマトグラフィ－は、シリカゲル（２００～３００メッシュ、青島海洋化学工業有限公司）で実施した。
合成スキ－ム

【0137】

式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、様々な方法で合成することができ、いくつかの例示的な方法を以下の実施例に提供する。他の合成方法は、当業者が本発明に開示されている情報に基づいて容易に提供することができる。

【0138】

以下に記載の各反応において、活性基が他の望ましくない反応に関与することを回避するように、これらの活性基を保護する必要がある可能性があり、これらの活性基は、ヒドロキシ基、アミノ基、イミン基、チオ基、カルボキシル基などであり、最終生成物に含まれる。一般的な保護基について、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１を参照することができる。

【0139】

本発明の全ての化合物の合成スキ－ムを、以下のスキ－ム及び実施例により説明する。使用される出発原料は、市販の商品からのもの又は従来のプロセス方法若しくは本明細書に例示した方法に従って製造できるものである。

【0140】

以下の合成スキ－ムに列挙された中間体は、文献に基づいて得られたもの又は従来の類似の合成方法に基づいて合成されたものである。

【0141】

式Ｉで表される化合物の製造方法の説明として、式Ｉで表される化合物の合成方法は、スキ－ム１に示すとおりである。アザインド－ル化合物ＩＩ－Ａ（商業的に提供される）におけるＮＨを保護し、さらにＮ－フルオロベンゼンスルホンイミドでフッ素化してフッ素化合物ＩＩ－Ｃを得た。ＩＩ－Ｃを用いて合成スキ－ム２に示すように指向性オルトメタル化（ＤｏＭ）方法によりビフルオリドＩＩ－Ｄを製造することができる。ＩＩ－Ｄにおいて保護基が脱離してＮＢＳと臭素化反応を行ってＩＩ－Ｄを臭化物ＩＩに変換し、次に中間体ＩＩＩと結合し、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）の条件でＩＶを製造した。塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））の作用で、アミンＶとアリールフッ化物ＩＶが反応することにより式Ｉの化合物を得た。

【化11】

合成スキ－ム１

【0142】

中間体Ｖの製造のさらなる説明として、Ｖの１つの合成経路は、スキ－ム２に示すとおりである。商業的に提供されるＶ－Ａを出発物質とする。メチルスルホニル化及びアミノ保護によりスルホン酸エステルＶ－Ｂを製造することができる。スルホン酸エステルＶ－Ｂを試薬、例えばＮａＮ_３と反応させ、その後ＰＰｈ_３で還元して第一級アミンＶ－Ｄを製造することができる。第一級アミンＶ－Ｄのスルホニル化及びＢｏｃ基の脱離により式Ｖの化合物を得た。

【化12】

合成スキ－ム２

【0143】

いくつかの状況で、反応を促進するか又は不必要な反応生成物の生成を回避するために、上記合成スキ－ムの順序は、状況に応じて調整することができる。本発明をより十分に理解するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例に過ぎず、本発明を限定するものと理解すべきではない。
中間体Ａ

【0144】

（３Ｒ，６Ｓ）－６－（メチルスルホニルアミドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アンモニウムクロリド（Ａ）

【化13】

【0145】

（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ－１）

【0146】

（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ－１）は、特許ＷＯ２０１８／６９８６３に記載の方法に従って製造されたものである。

【0147】

ｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－２）

【0148】

氷浴下で（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（Ａ－１）（５．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（３．１０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加して（Ｂｏｃ）_２Ｏ（５．１０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液をＲＴで１８ｈ撹拌した。次に該混合物を２％のクエン酸（２×）、Ｈ_２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、次のステップに直接的に用いることができるｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－２）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４６［Ｍ＋１］^＋。

【0149】

ｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－３）

【0150】

０℃でｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－２）（７．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦにおいて１．０Ｍである）（６１．０ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、ＲＴで２．５ｈ撹拌した。濃縮してＥｔＯＡｃに溶解させた後、順次Ｈ_２Ｏ、５％ＮａＯＨ、５％クエン酸及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、１０～５０％ＥｔＯＡｃのノルマルヘキサン溶液で溶出して表題化合物のｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－３）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋１］^＋。

【0151】

（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルメタンスルホネ－ト（Ａ－４）

【0152】

氷浴下でｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－３）（１５．０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（９．９０ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）を添加してＭｓＣｌ（８．９３ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を０℃で１ｈ撹拌した。混合物を水で希釈して５％のクエン酸及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、次のステップに直接的に用いることができる（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルメタンスルホネ－ト（Ａ－４）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋１］^＋。

【0153】

ｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（アジドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－５）

【0154】

（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルメタンスルホネ－ト（Ａ－４）（１９．１ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液にＮａＮ_３（２８．２ｇ、４３３ｍｍｏｌ）を添加して１００℃で６ｈ撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈してＨ_２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、次のステップに直接的に用いることができるｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（アジドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－５）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋１］^＋。

【0155】

ｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－６）

【0156】

ｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（アジドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－５）（１５．７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液にＰＰｈ_３（４８．２ｇ、１８４ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１１．０ｇ、６１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で６ｈ撹拌した。混合物をＲＴに冷却した後に濃縮し、残留物にＨＣｌ（０．５Ｍ、１５０ｍＬ）を添加してＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、水相をＮａ_２ＣＯ_３でｐＨほぼ８～９に調節した後にＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、３×）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、次のステップに直接的に用いることができるｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－６）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋１］^＋。

【0157】

ｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（メタンスルホンアミドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－７）

【0158】

氷浴下でｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－６）（４．５０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＴＥＡ（２．９７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加してＭｓＣｌ（２．６９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を０℃で０．５ｈ撹拌した。混合物を水で希釈して５％クエン酸及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、５０～７０％ＥｔＯＡｃのノルマルヘキサン溶液で溶出して、表題化合物のｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（メタンスルホンアミドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－７）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋１］^＋。

【0159】

（３Ｒ，６Ｓ）－６－（メチルスルホニルアミドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アンモニウムクロリド（Ａ）

【0160】

ＲＴでｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（メタンスルホンアミドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ウレタン（Ａ－７）（４．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサンにおいて４．０Ｍである）（２５ｍＬ）の化合物をＲＴでＤＣＭ（１５ｍＬ）中で２ｈ撹拌した。混合物を濃縮して、次のステップに直接的に用いることができる（３Ｒ，６Ｓ）－６－（メチルスルホニルアミドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アンモニウムクロリド（Ａ）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋１］^＋。
中間体Ｂ

【0161】

４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ）

【化14】

【0162】

４－ブロモ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－１）

【0163】

氷浴下で４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％、鉱物油に分散する）（４．８７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を添加して０～５℃で０．５ｈ撹拌した。その後にＴＩＰＳＣｌ（２３．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＴで０．５ｈ撹拌した。Ｈ_２Ｏで該混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、Ｈ_２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、ノルマルヘキサンで溶出して、表題化合物の４－ブロモ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－１）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５３／３５５（１：１）［Ｍ＋１］^＋。

【0164】

４－フルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－２）

【0165】

－７８℃で４－ブロモ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－１）（２０．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液にｎ－ＢｕＬｉ（ノルマルヘキサンにおいて２．５Ｍであり、４５ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を該温度で０．５ｈ撹拌した。その後にＮＦＳＩ（２１．４ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で１ｈ撹拌した。次にｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）で混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｈ_２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、次のステップに直接的に用いることができる４－フルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－２）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋１］^＋。

【0166】

４，５－ジフルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－３）

【0167】

－７８℃で４－フルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－２）（２７．９ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６０ｍＬ）溶液にｓ－ＢｕＬｉ（ノルマルヘキサンにおいて１．３Ｍであり、１６２ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を該温度で０．５ｈ撹拌した。その後にＮＦＳＩ（７５．２ｇ、２３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で１ｈ撹拌した。次にｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）で混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｈ_２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、ノルマルヘキサンで溶出して、表題化合物の４，５－ジフルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－３）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋１］^＋。

【0168】

４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ）

【0169】

ＲＴで４，５－ジフルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ－３）（２０．０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ＥｔＯＡｃにおいて４．０Ｍである）（６６ｍＬ）をＤＣＭ（１３４ｍＬ）中で４ｈ撹拌した。混合物を濃縮してｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｈ_２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を乾燥させて濃縮して、次のステップに直接的に用いることができる４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ）の粗生成物を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１５５［Ｍ＋１］^＋。
中間体Ｃ

【0170】

メチル４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ安息香酸エステル（Ｃ）

【化15】

【0171】

５５℃でメチル２，４－ジフルオロ安息香酸エステル（５．００ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロフェノ－ル（４．５３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１９ｇ、８５８ｍｍｏｌ）の化合物をＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中で４ｈ撹拌した。混合物をＲＴに冷却した後、Ｈ_２Ｏで希釈してＭＴＢＥ（３×）で抽出し、Ｈ_２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、０～１％ＥｔＯＡｃのノルマルヘキサン溶液で溶出して、表題化合物のメチル４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ安息香酸エステル（Ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋１］^＋。
実施例１

【0172】

Ｎ－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロベンゾイル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１）

【化16】

【0173】

３－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ａ）

【0174】

室温で４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｂ）（４．７４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（５．３７ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で０．５ｈ撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過して収集し、水で洗浄し、空気中で乾燥させて３－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ａ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３３／２３５（１：１）［Ｍ＋１］^＋。

【0175】

（４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｂ］ピリジン－３－イル）（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロフェニル）ケトン（１ｂ）

【0176】

－７８℃で３－ブロモ－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ａ）（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液にｎ－ＢｕＬｉ（ノルマルヘキサンにおいて２．５Ｍであり、２．０ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を滴下した後に、該温度で２０分間撹拌し、その後にメチル４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ安息香酸エステル（Ｃ）（７２８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。該混合物を－７８℃で１時間反応させた。該温度で、１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）をゆっくりと添加した後にＲＴに回復させ、水（１０ｍＬ）を添加して希釈した後に、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒残留物を減圧蒸留してシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、２０～７０％ＥｔＯＡｃのノルマルヘキサン溶液で溶出して、（４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｂ］ピリジン－３－イル）（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロフェニル）ケトン（１ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋１］^＋。

【0177】

Ｎ－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロベンゾイル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１）

【0178】

（３Ｒ，６Ｓ）－６－（メチルスルホニルアミドメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アンモニウムクロリド（Ａ）（５８６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及び（４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｂ］ピリジン－３－イル）（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロフェニル）ケトン（１ｂ）（４８６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加して１１５℃で１６ｈ撹拌した。冷却した後に濃縮し、混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、１～３％ＭｅＯＨ ｉｎ ＤＣＭで溶出して、表題化合物のＮ－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロベンゾイル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ＋１］^＋。

【0179】

実施例１について記載したのと実質的に同じ方法に従って、購入したもの又は文献における方法に従って製造したものを出発物質として用いることにより、表１に列挙する実施例２～８を製造した。実施例２～８の名称及び構造を表１に示す。

【表1A】

【表1B】

対照化合物１

【0180】

（５－エトキシ－４－（（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル）ケトン（対照化合物１）

【0181】

文献ＷＯ２０２０２３９１２４の方法を参照して対照化合物１を製造した。
キナ－ゼアッセイ

【0182】

ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）のキナ－ゼ活性反応を、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎで測定した。新鮮な反応緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ）に、ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）反応基質ｐＥＹ（ｐｏｌｙ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］（４：１））（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．＃Ｐ７２４４－２５０ＭＧ）を製造した。ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、Ｃａｔ．＃Ｂ１０－１２ＣＨ）を基質溶液に添加し、かつ穏やかに混合した。ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）と基質の反応系の最終濃度を、それぞれ６ｎＭと０．２ｍｇ／ｍｌにした。試験化合物に対して、１０個の濃度／応答モ－ドで、１μＭから３倍の勾配希釈を行った。

【0183】

１００％ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を超音波流体処理システム（Ｅｃｈｏ５５０、ナノリットル範囲）によりキナ－ゼ反応系に添加し、かつ室温で２０分間インキュベ－トした。１０μＭの［^３３Ｐ］－ＡＴＰ（ＡＴＰ：Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．＃Ａ７６９９、［^３３Ｐ］－ＡＴＰ：Ｈａｒｔｍａｎｎ Ａｎａｌｙｔｉｃ、Ｃａｔ．＃ＳＣＦ－３０１－１２）を反応液に添加して反応を開始し、かつ室温で１２０分間インキュベ－トした。特定の親和性分析法で蛍光強度を検出した。対照群（ＤＭＳＯ）の蛍光強度比と比較することにより、化合物の各濃度での阻害パ－セントを計算し、かつＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにより化合物のＩＣ_５０値を得た。

【0184】

選択された化合物を、本明細書に記載の生物学的方法に従って測定した。その結果を表２に示す。

【表2】

細胞増殖試験

【0185】

化合物のＤＯＨＨ２（ＤＳＭＺ ｃａｔａｌｏｇ＃：ＡＣＣ４７）細胞増殖に対する阻害作用を測定することにより、化合物が細胞におけるＢＴＫの活性を阻害することができるか否かを検出した。試験において、ＤＯＨＨ２細胞増殖を阻害することによりＢＴＫに対する化合物の阻害活性を検出した。細胞をトリプシン処理し、細胞をいずれも５０００個／ウェルの細胞濃度で９６ウェルプレ－トに接種し、３７℃で、５％のＣＯ_２で４ｈインキュベ－トした。９６ウェル細胞培養プレ－トに、１群に３つの平行ウェルを設けて、異なる濃度（最終濃度１００００、３３３３．３、１１１１．１、２７０．４、１２３．５、４１．２、１３．７、４．６及び１．５ｎＭ）の化合物を添加し、３７℃で、５％のＣＯ_２で１２０ｈインキュベ－トした。各ウェルに、１００μＬの培地あたり２０μＬのＭＴＳの濃度でＭＴＳを添加した。２ｈインキュベ－トした後、各ウェルに２５μＬの１０％のＳＤＳを添加して反応を終了させた。マイクロプレ－トリ－ダ－で４９０ｎｍ及び６５０ｎｍでの吸収を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０を用いてＩＣ_５０を計算した。

【0186】

選択された化合物を、本明細書に記載の生物学的方法に従って測定した。その結果を表３に示す。

【表3】

薬物動態実験

【0187】

本試験は、実施例１、実施例２の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（北京維通利華実験動物技術有限会社によって提供される）体内の薬物動態性質を研究することを目的とした。

【0188】

動物に対して、それぞれ５ｍｇ／ｋｇの実施例１、実施例２の溶液を単回胃内投与した。投与された製剤の溶媒は、１０％のＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、ロット番号：ＳＴＢＪ ２３５３）：６０％ＰＥＧ ４００（Ｐａｎ Ｒｅａｃ ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ、ロット番号：１４８０１３２）：３０％の水であり、２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液を形成することができる。血漿試料の収集時点は、投与前、投与後の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間であった。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を適用して血漿試料中の実施例１、実施例２の濃度を測定した。（液相：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ、質量スペクトル：ＡＰＩ ４０００）。この結果を表４に示す。

【表4】

【0189】

本試験は、実施例１の雄性ビ－グル犬（北京知識生物技術有限会社によって提供される）体内の薬物動態性質を研究することを目的とした。

【0190】

動物に対して、それぞれ３ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇの実施例１、参照化合物１の溶液を単回胃内投与した。投与された製剤の溶媒は、いずれも１０％のジメチルスルホキシド（Ｓｉｇｍａ、ロット番号：ＳＴＢＪ ２３５３）：６０％ポリエチレングリコ－ル４００（Ｐａｎ Ｒｅａｃ ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ、ロット番号：１４８０１３２）：３０％の水であり、５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液を形成することができる。血漿試料の収集時点は、投与前、投与後の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間であった。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を適用して血漿試料における実施例１、参照化合物１の濃度を測定した。（液相：Ｗａｔｅｒｓ、質量スペクトル：ＡＰＩ ４０００）。その結果を表５に示す。

【表5】

【国際調査報告】