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2023-549455脊髄性筋萎縮症を治療するための抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体の使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-27
(54)【発明の名称】脊髄性筋萎縮症を治療するための抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体の使用
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20231117BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20231117BHJP
C07K 16/22 20060101ALI20231117BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61P21/00
C07K16/22
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023524333
(86)(22)【出願日】2021-10-25
(85)【翻訳文提出日】2023-06-15
(86)【国際出願番号】 US2021056517
(87)【国際公開番号】W WO2022093724
(87)【国際公開日】2022-05-05
(31)【優先権主張番号】63/105,850
(32)【優先日】2020-10-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/106,172
(32)【優先日】2020-10-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/200,955
(32)【優先日】2021-04-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/201,157
(32)【優先日】2021-04-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/202,317
(32)【優先日】2021-06-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/202,372
(32)【優先日】2021-06-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/202,900
(32)【優先日】2021-06-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/260,725
(32)【優先日】2021-08-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/261,398
(32)【優先日】2021-09-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】515120006
【氏名又は名称】スカラー ロック インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＳＣＨＯＬＡＲ ＲＯＣＫ，ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100113376
【弁理士】
【氏名又は名称】南条 雅裕
(74)【代理人】
【識別番号】100179394
【弁理士】
【氏名又は名称】瀬田 あや子
(74)【代理人】
【識別番号】100185384
【弁理士】
【氏名又は名称】伊波 興一朗
(74)【代理人】
【識別番号】100137811
【弁理士】
【氏名又は名称】原 秀貢人
(72)【発明者】
【氏名】ノミコス ジョージ
(72)【発明者】
【氏名】ソン グオチェン
(72)【発明者】
【氏名】イアロビノ ライアン
(72)【発明者】
【氏名】チョン ユン
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085BB11
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG02
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
(57)【要約】
本開示は、単剤療法としての、又はＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法などの運動ニューロン指向療法の補助剤としてのいずれかの、ヒト対象の脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療するための抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体を含む治療方法、使用、及び組成物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒト対象の脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、前記治療が、アピテグロマブを２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で４週間に１回又は月１回の間隔で少なくとも２４週間又は６ヵ月間にわたって静脈内投与することによるＳＭＡの治療を含む、使用のための組成物。
【請求項2】
前記投与が、臨床的利益を実現するのに十分である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項3】
前記治療が、運動機能の喪失を予防するのに十分である、請求項１又は２に記載の使用のための組成物。
【請求項4】
前記治療が、運動機能の喪失を遅延させるのに十分である、請求項１又は２に記載の使用のための組成物。
【請求項5】
前記治療が、運動機能を増加させるのに十分である、請求項１又は２に記載の使用のための組成物。
【請求項6】
前記運動機能が、ベースライン時のＨＦＭＳＥと比べた治療開始６ヵ月後のハマースミス機能運動評価尺度拡大版スコア（ＨＦＭＳＥ）によって測定される、請求項３～５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項7】
前記アピテグロマブが、少なくとも５２週間又は１２ヵ月間にわたって投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項8】
前記投与が、（ａ）治療前のベースラインと比べたＨＦＭＳＥスコアの低下を予防し又は遅延させる；（ｂ）前記ヒト対象が、ベースラインと比べたＨＦＭＳＥスコアの増加、ベースラインと比べた改訂版上肢モジュールの増加、ベースラインと比べた改訂版ハマースミススコアの増加、又はベースラインと比べたＷＨＯ運動発達マイルストーンの数の増加を実現する；及び／又は（ｃ）前記ヒト対象がベースラインと比べたＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点、少なくとも２点又は少なくとも３点の増加を実現するのに十分である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項9】
前記ヒト対象が２歳以上の年齢である、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項10】
前記ヒト対象が２～２１歳である、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項11】
前記ヒト対象が２～１０歳である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項12】
前記ヒト対象が２～５歳である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項13】
前記脊髄性筋萎縮症が遅発型ＳＭＡである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項14】
前記遅発型ＳＭＡが２型ＳＭＡ又は歩行不能３型ＳＭＡである、請求項１３に記載の使用のための組成物。
【請求項15】
前記遅発型ＳＭＡが歩行可能３型ＳＭＡである、請求項１３に記載の使用のための組成物。
【請求項16】
アピテグロマブが１０ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項17】
アピテグロマブが２０ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項18】
前記対象がＳＭＮ１突然変異を有し、且つＳＭＮ２遺伝子を少なくとも２コピー有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項19】
前記ヒト対象がまたＳＭＮ上方制御療法も投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項20】
前記ＳＭＮ上方制御療法が、ヌシネルセン及び／又はリスジプラムから選択される、請求項１９に記載の使用のための組成物。
【請求項21】
治療に選択された前記ヒト対象のベースライン血清潜在型ミオスタチン濃度が少なくとも１ｎｇ／ｍＬであり（例えば、１．５ｎｇ／ｍｌより高い、２ｎｇ／ｍｌより高い、２．５ｎｇ／ｍｌより高い、又は３ｎｇ／ｍｌより高い）、及び任意選択で前記ヒト対象が遅発型ＳＭＡ、好ましくは２型ＳＭＡを有する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項22】
ヒト対象の脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、前記治療が、（ａ）アピテグロマブの投与後に前記ヒト対象において定常状態で少なくとも２５０ｎｇ／ｍｌ（例えば、５５０～２４００ｎｇ／ｍｌ）の血清潜在型ミオスタチン濃度を実現する；及び／又は
（ｂ）アピテグロマブの投与後に前記ヒト対象において定常状態で少なくとも５０ｕｇ／ｍｌの血清アピテグロマブ濃度を実現する
のに十分な量でのアピテグロマブの投与を含む、使用のための組成物。
【請求項23】
前記定常状態がアピテグロマブの投与後１４日以降である、請求項２２に記載の使用のための組成物。
【請求項24】
アピテグロマブを２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で４週間に１回又は月１回の間隔で、好ましくは少なくとも５２週間又は１２ヵ月間にわたって投与することによる、ヒト対象における脊髄性筋萎縮症の治療用医薬品の製造におけるアピテグロマブの使用であって、任意選択で前記治療が、請求項１～２３のいずれか一項に定義されるとおりであり、及び前記投与が、運動機能の喪失を予防若しくは遅延させる、又は運動機能を増加させるのに十分である、使用。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は本明細書によって全体として参照により援用される。２０２１年１０月２２日に作成された前記ＡＳＣＩＩ複製物は、１５０９４＿００１２－００３０４＿ＳＬ．ｔｘｔという名称で、サイズが３０，３２５バイトである。
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は本明細書によって全体として参照により援用される。２０２１年１０月２２日に作成された前記ＡＳＣＩＩ複製物は、１５０９４＿００１２－００３０４＿ＳＬ．ｔｘｔという名称で、サイズが３０，３２５バイトである。
【0002】
関連出願
本願は、各々「ＵＳＥ ＯＦ ＡＮＴＩ－ＰＲＯ／ＬＡＴＥＮＴ ＭＹＯＳＴＡＴＩＮ ＡＮＴＩＢＯＤＹ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＳＰＩＮＡＬ ＭＵＳＣＵＬＡＲ ＡＴＲＯＰＨＹ」と題される２０２０年１０月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／１０５，８５０号明細書；２０２０年１０月２７日に出願された同第６３／１０６，１７２号明細書；２０２１年４月５日に出願された同第６３／２００，９５５号明細書；２０２１年４月１５日に出願された同第６３／２０１，１５７号明細書；２０２１年６月６日に出願された同第６３／２０２，３１７号明細書；２０２１年６月８日に出願された同第６３／２０２，３７２号明細書；２０２１年６月２９日に出願された同第６３／２０２，９００号明細書；２０２１年８月３０日に出願された同第６３／２６０，７２５号明細書；及び２０２１年９月２０日に出願された同第６３／２６１，３９８号明細書の利益及びそれに対する優先権を主張するものであり、これらの内容は、全体として参照により本明細書に明示的に援用される。
本願は、各々「ＵＳＥ ＯＦ ＡＮＴＩ－ＰＲＯ／ＬＡＴＥＮＴ ＭＹＯＳＴＡＴＩＮ ＡＮＴＩＢＯＤＹ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＳＰＩＮＡＬ ＭＵＳＣＵＬＡＲ ＡＴＲＯＰＨＹ」と題される２０２０年１０月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／１０５，８５０号明細書；２０２０年１０月２７日に出願された同第６３／１０６，１７２号明細書；２０２１年４月５日に出願された同第６３／２００，９５５号明細書；２０２１年４月１５日に出願された同第６３／２０１，１５７号明細書；２０２１年６月６日に出願された同第６３／２０２，３１７号明細書；２０２１年６月８日に出願された同第６３／２０２，３７２号明細書；２０２１年６月２９日に出願された同第６３／２０２，９００号明細書；２０２１年８月３０日に出願された同第６３／２６０，７２５号明細書；及び２０２１年９月２０日に出願された同第６３／２６１，３９８号明細書の利益及びそれに対する優先権を主張するものであり、これらの内容は、全体として参照により本明細書に明示的に援用される。
【0003】
本開示は、ヒト患者の脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療するための抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体を含む治療方法、使用、及び組成物に関する。
【背景技術】
【0004】
ミオスタチン、別名、ＧＤＦ－８又はＧＤＦ８と略される成長分化因子８は、筋恒常性の制御因子である。ミオスタチンの喪失を引き起こす突然変異、並びにミオスタチン活性の薬理学的阻害は、ヒトを含めた幾つもの種で筋成長を増加させることが示されている。過去１５年間にわたり、少なくとも１５個の異なるミオスタチン阻害薬薬物候補が、小分子及び生物製剤を含め、様々な筋障害の治療を目標としてヒト患者で評価されてきたが、現在までのところ、臨床で成功を収めたものは１つもない（Ｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１８（９）：８３４－８４４；Ｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．（２０２０）ＪＡＭＡ Ｎｅｔｗ Ｏｐｅｎ．３（１０）：ｅ２０２０８３６）。多数が前臨床モデルでは有効性（例えば、筋量の増加）を示すことが可能であったが、現在までのところ、ヒト患者の筋障害の治療に臨床的利益を実現するに至るまでのその橋渡しに成功を収めたものは１つもない。更に、これらの阻害薬のほとんどは選択性を欠いていたため、アクチビンＡなど、他の関連する成長因子に拮抗し、毒性の懸念をもたらした。これらの計画のほとんどは、現在中断されている。このように、多くの場合、満足のいく前臨床結果も、安全で有効な薬物への橋渡しには成功していない。
【0005】
筋疾患、詳細にはＳＭＡに対する治療の唯一の標的として、ミオスタチン阻害は幾分かの懐疑論を持って迎えられている。例えば、ＳＭＡ患者ではミオスタチン発現が低下することが示唆されているが、これは、ミオスタチンが有効な治療標的ではない可能性があることを示唆するものであった（Ｂｕｒｃｈ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．２６４（３）：５４１－５５３；Ｍａｒｉｏｔ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．８（１）：１８５９。Ｌａｔｒｅｓ ｅｔ ａｌ．（Ａｐｒｉｌ ２０１７）は、ミオスタチンよりむしろ、アクチビンＡの方が、霊長類では筋量の制御因子として顕著であることを示唆し、アクチビンＡの方が良好な治療標的となり得ることを指摘した。実際、同グループは、所持しているミオスタチン選択的阻害薬が利用可能であるにもかかわらず、ＩＢＭではミオスタチン選択的阻害薬とアクチビンＡ阻害薬との組み合わせで臨床に入ることを選択した。この計画は後に中止された。
【0006】
ＳＭＡは、脊髄の前角における運動ニューロンの変性によって四肢及び体幹の随意筋に萎縮が生じること特徴とするまれな常染色体劣性神経筋疾患である。ＳＭＡは、直接的には、ホモ接合性欠失によって引き起こされる生存運動ニューロン（ＳＭＮ）タンパク質レベルの低下、及びまれには染色体５ｑ１３．２上の生存運動ニューロン１（ＳＭＮ１）遺伝子内の突然変異によって生じる。ＳＭＮタンパク質の欠損は運動ニューロンの機能不全を引き起こし、最終的には死亡を招く。
【0007】
国によっては、小児及び成人ＳＭＡ患者の治療にＳＰＩＮＲＡＺＡ（登録商標）（ヌシネルセン）が承認されており、ＳＭＮ１遺伝子に二対立遺伝子突然変異を有する２歳未満のＳＭＡ小児患者の治療向けにＺＯＬＧＥＮＳＭＡ（登録商標）（オナセムノゲンアベパルボベク）が承認されている。米国及び欧州では、小分子ＳＭＮ療法であるＥＶＲＹＳＤＩ（商標）（リスジプラム）もまた承認されている。ヌシネルセンは、ＳＭＮタンパク質欠乏につながる突然変異によって引き起こされるＳＭＡを治療するように設計されたＳＭＮ２指向性アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）である。リスジプラムも同じように働き、ＳＭＮ２メッセンジャーＲＮＡのスプライシングを修飾するピリダジン誘導体である。オナセムノゲンアベパルボベクは、ヒトＳＭＮタンパク質をコードする遺伝子のコピーを送達するように設計された組換えアデノ随伴ウイルスベクター９型ベースの遺伝子療法である。
【0008】
ヌシネルセン、リスジプラム、オナセムノゲンアベパルボベク、及び開発中の他の製品など、ＳＭＮ療法（又はＳＭＮ指向療法）は、主に運動ニューロンに作用して更なる喪失を防ぐ。この概念と一致して、延長ＳＭＮ指向療法から報告された臨床データは、ヌシネルセンによる最初の１５ヵ月間の治療において、ＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの平均変化によって測定したとき改善があった後、効果はほぼ定常状態で一定となるように見えることを指し示している。次の３年以上にわたって運動機能のそれ以上の増強が限られていることが認められる（Ｄａｒｒａｓ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ９２（２１）：ｅ２４９２－ｅ２５０６）。同様に、リスジプラムの長期評価では、１２ヵ月後に、主要及び副次的エンドポイントの安定化又は軽微な／不定の改善しか見られなかった（Ｏｓｋｏｕｉ ｅｔ ａｌ．“ＳＵＮＦＩＳＨ Ｐａｒｔ ２：２４－ｍｏｎｔｈ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｒｉｓｄｉｐｌａｍ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｏｒ ｎｏｎ－ａｍｂｕｌａｎｔ ｔｙｐｅ ３ ｓｐｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ（ＳＭＡ）．”Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ＭＤＡ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ２０２１；Ｍａｒｃｈ １５－１８．Ｐｏｓｔｅｒ ８０）。従ってＳＭＮ指向療法は、時間の経過に伴う運動機能の維持を助け得るが、長期にわたる運動機能増強の付与については限られていると言える。このように、承認されている治療は低年齢のＳＭＡ患者において、特に治療の初期段階で運動機能の改善を示しているが、そもそも症候性ＳＭＡ患者の既存の萎縮及び運動機能障害に対処するような筋肉への直接的な作用はない。
【0009】
本開示の出願人は、以前、ミオスタチン阻害が特に有利になる可能性が高い適応疾患を選択する際の少なくとも３つの判定基準が、ｉ）標的筋肉がアナボリック活性を示していること（例えば、なおも成長期にある）；ｉｉ）運動単位（運動ニューロン及び神経支配している標的筋肉）が少なくとも部分的に機能上インタクトであること；及び、ｉｉｉ）標的筋肉が速筋（ＩＩ型）線維に優先的に頼ることであると同定した（国際公開第２０１７／２１８５９２号パンフレットを参照されたい）。この認識に基づき、本出願人は、上記の判定基準（ｉｉ）に対処する併用ＳＭＮ増強療法（例えば、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法）によって運動単位機能が増強されるＳＭＡ前臨床モデルでミオスタチンの選択的阻害の治療効果を実証しており、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬など、運動ニューロン増強剤の効果を補完するためにミオスタチン阻害薬などの筋増強剤を使用し得るという概念を裏付けた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
現在、ＳＭＡの治療に承認されている筋指向療法（例えば、筋増強療法）はない。結果的に、ＳＭＡ患者の筋萎縮及び運動機能障害に対処することのできる有効な筋指向療法が必要とされ続けているが、未だ取り組みはなされていない。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本開示は、とりわけ、ＳＲＫ－０１５としても知られるアピテグロマブなど、筋増強剤を使用してＳＭＡ患者を治療するための治療方法、使用、及び組成物を含む。様々な実施形態において、アピテグロマブ又はアピテグロマブを含む組成物がヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療において、単剤療法として、又はＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（即ち、ＳＭＮ療法）など、運動ニューロン指向療法の補助剤としてのいずれかで使用される。本明細書に提供されるデータは、ミオスタチンを選択的に阻害することによるヒト患者の運動機能改善を臨床的に実証した初めての例に相当する。従って、本開示は、本明細書に記載されるとおりのアピテグロマブ療法に反応するか、又はその他それから利益を得る可能性が高いＳＭＡ患者又は患者集団の同定及び選択を包含する。１２ヵ月間にわたって本アピテグロマブ療法を受けた２型及び３型ＳＭＡ患者のデータからは、一般的な傾向として、バックグラウンド療法、例えば、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法の継続期間（又は受けた用量数）に関係なく、年齢が低い患者集団ほど反応が一層ロバストであることが指摘される。これは、標的筋肉のタンパク同化能力が、ミオスタチン阻害に対する反応性を決定する重要な要因であり得るという本発明者らの先の仮説と一致している（米国特許第１０，９４６，０３６号明細書、この内容は全体として本明細書により援用される）。
【0012】
本明細書には、ＳＭＡを有する対象を治療するためのアピテグロマブ療法が提供される。本開示によれば、アピテグロマブを含む組成物を使用してヒト患者の遅発型ＳＭＡが治療される。アピテグロマブ療法は、患者への治療用量での組成物の静脈内投与を含む。治療用量とは、患者において臨床的利益を生み出すアピテグロマブの量を指す。臨床的利益（例えば、有効性）は、本明細書に記載されるものなどの好適な臨床エンドポイントによって測定又は判定し得る。本明細書に提示されるデータによれば、一部の実施形態において、治療用量は、４週間毎（即ち、Ｑ４Ｗ）又は毎月投与したとき、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブである。一部の実施形態において、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇなど、２０ｍｇ／ｋｇ未満の治療用量が検討されてもよい。一部の実施形態において、治療用量は１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、治療用量は２０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、治療用量は、４週間に１回（即ち、Ｑ４Ｗ）又は月１回投与される１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、治療用量は、４週間に１回（即ち、Ｑ４Ｗ）又は月１回投与される２０ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、アピテグロマブ療法は、遅発型ＳＭＡを有する患者の運動機能を改善し得る。
【0013】
薬物動態学（ＰＫ）解析は、療法薬の投薬量（例えば、治療用量）とバイオアベイラビリティ（血清曝露量）との間の関係を提供する。一部の実施形態において、治療用量は、定常状態においてアピテグロマブの血清濃度をトラフで測定したとき（Ｃｔｒｏｕｇｈ）、アピテグロマブへの約２５～２５０μｇ／ｍＬの血清曝露量を実現する、又はそれを生じさせる用量である。この結果を実現する用量は、任意の好適な経路、例えば、静脈内又は皮下によって投与されてもよい。
【0014】
一部の実施形態において、治療用量は、投与（用量付与）から約２時間以内にアピテグロマブの血清濃度をピークで測定したとき（Ｃｍａｘ）、約１１００μｇ／ｍＬ以下の血清曝露量、例えば、約２５～１１００μｇ／ｍＬを実現する、又はそれを生じさせる用量である。この結果を実現する用量は、任意の好適な経路、例えば、静脈内又は皮下によって投与されてもよい。
【0015】
薬力学（ＰＤ）解析は、潜在型ミオスタチン（ＬＭ）の血清濃度により測定したときの標的会合の判定を可能にする。一部の実施形態において、治療用量は、好ましくは定常状態で、例えば、アピテグロマブの投与から１４日以上経った後に測定した潜在型ミオスタチンの少なくとも約１００又は好ましくは少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清濃度を実現する、又はそれを生じさせる用量である。この結果を実現する用量は、任意の好適な経路、例えば、静脈内又は皮下によって投与されてもよい。例えば、潜在型ミオスタチンの血清濃度は、約２５０ｎｇ／ｍＬ以上、４００ｎｇ／ｍＬ又は５５０ｎｇ／ｍｌ超又は７００ｎｇ／ｍｌ超又は９５０ｎｇ／ｍｌ超又は１１００ｎｇ／ｍｌ超等であり得る。
【0016】
アピテグロマブ又は別の選択的ミオスタチン阻害薬は、ＳＭＡの治療に単独で使用されても（例えば、単剤療法）、又はＳＭＮ指向療法など、別の療法と併せて使用されても（例えば、追加／補助療法又は組み合わせ療法）、いずれであってもよい。一部の実施形態において、対象はＳＭＮ上方制御薬療法で治療される。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法は、ヌシネルセン（ＳＰＩＮＲＡＺＡ（登録商標））、リスジプラム（Ｅｖｒｙｓｄｉ（登録商標））、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベク（ＺＯＬＧＥＮＳＭＡ（登録商標））である。一部の実施形態において、ＳＭＮ制御薬療法は、ヌシネルセンである。一部の実施形態において、ＳＭＮ制御薬療法は、リスジプラムである。一部の実施形態において、ＳＭＮ制御薬療法は、オナセムノゲンアベパルボベクである。一部の実施形態において、対象はＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始した。
【0017】
一部の実施形態において、ＳＭＮ指向療法及びアピテグロマブ療法（例えば、筋指向療法）は、組み合わせ療法として使用される。このように、患者の遅発型ＳＭＡの治療においてＳＭＮ修正薬及びアピテグロマブが使用されてもよく、ここでこの治療は、ＳＭＡを治療するのに十分な量のＳＭＮ修正薬及びアピテグロマブの投与を含み、ここでアピテグロマブ療法は、患者に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の用量で４週間毎に又は毎月静脈内投与される。一部の実施形態において、ＳＭＮ修正薬はＳＭＮ１指向遺伝子療法であり、ここで任意選択で、ＳＭＮ１指向療法は遺伝子療法である。一部の実施形態において、ＳＭＮ修正薬はＳＭＮ２指向療法であり、ここで任意選択で、ＳＭＮ２指向療法はスプライシング修飾薬である。一部の実施形態において、ＳＭＮ修正薬は、経口投与、髄腔内投与又は静脈内投与されてもよい。一部の実施形態において、患者は遅発型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者は２型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者は歩行不能３型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者は歩行可能３型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を２コピー有する。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を３コピー有する。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を４コピー有する。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を５コピー有する。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を６コピー有する。一部の実施形態において、患者はこの組み合わせ療法を５歳未満の年齢で始める。一部の実施形態において、患者はこの組み合わせ療法を２歳未満の年齢で始める。一部の実施形態において、患者はこの組み合わせ療法を生後６週間未満の年齢で始める。一部の実施形態において、患者はこの組み合わせ療法を５歳以上の年齢で始める。一部の実施形態において、患者は遺伝子スクリーニングによってＳＭＡと診断され（例えば、ＳＭＮ１突然変異の保因者と同定され）、ここで任意選択で、遺伝子スクリーニングは、例えば１つ又は複数のＳＭＮ１突然変異に関する新生児スクリーニング、子宮内スクリーニングである。一部の実施形態において、患者は発症前である。
【0018】
一部の実施形態において、ＳＭＡの治療にアピテグロマブ療法が追加又は補助療法として使用される。このように、患者の遅発型ＳＭＡの治療においてアピテグロマブを含む組成物が使用されてもよく、ここでこの治療は、治療用量のアピテグロマブを含む組成物の静脈内投与を含み、ここで治療用量は、４週間毎に又は毎月２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下であり、及びここで患者はＳＭＮ修正薬療法で治療される。一部の実施形態において、ＳＭＮ修正薬はＳＭＮ１指向療法であり、ここで任意選択で、ＳＭＮ１指向療法は遺伝子療法である。一部の実施形態において、ＳＭＮ修正薬はＳＭＮ２指向療法であり、ここで任意選択で、ＳＭＮ２指向療法はスプライシング修飾薬である。一部の実施形態において、ＳＭＮ修正薬はいずれも、経口投与、髄腔内投与又は静脈内投与されてもよい。一部の実施形態において、患者は２型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者は歩行不能３型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者は歩行可能３型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を２コピー有する。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を３コピー有する。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を４コピー有する。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を５コピー有する。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を６コピー有する。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ修正薬療法を５歳未満の年齢で始める。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ修正薬療法を５歳以上の年齢で始める。一部の実施形態において、患者は遺伝子スクリーニングによってＳＭＡと診断され（例えば、ＳＭＮ１突然変異の保因者と同定され）、ここで任意選択で、遺伝子スクリーニングは新生児スクリーニングである。一部の実施形態において、患者は発症前である。一部の実施形態において、患者は、アピテグロマブ療法の前にＳＭＮ修正薬で治療される。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ修正薬療法を受ける前にアピテグロマブで治療される。
【0019】
アピテグロマブ療法から利益を受け得るＳＭＡ患者には、以下の判定基準のうちの１つ以上を満たす者が含まれる：ＳＭＡに対する療法を受ける前に５ｑ ＳＭＡ及び遅発型（及び／又は２型又は３型）ＳＭＡの診断記録を有する；ＷＨＯ運動マイルストーンの定義に従い自力で座ることができる歩行不能の対象；１０メートルを３０秒以内に助けなしで自力で歩くことができる歩行可能な対象；６３点以下の改訂版ハマースミス評価尺度（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｓｃａｌｅ）スコア及び／又は１０点以上のハマースミス機能運動評価尺度拡大版（Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ Ｅｘｐａｎｄｅｄ）スコアを有する対象；気管切開下陽圧換気又は治療前２週間以内の連日１６時間を超える慢性的な昼間の非侵襲的換気補助を使用しない対象；治療前の２週間以内に対象のウェルビーイングを妨げる何らか急性の又は併存する病態を有しない対象；重度の脊柱側彎又は拘縮を有しない対象；及び／又は承認済みのＳＭＮ指向療法、例えば、ＳＭＮ上方制御薬（別名、ＳＭＮ修正薬）療法以外の全身性コルチコステロイド薬、バルプロ酸、又は筋若しくは神経筋への効果を持つ可能性のある療法を６０日以内に使用しない対象。筋又は神経筋への効果を持つ可能性のある療法としては、アンドロゲン類、インスリン様成長因子、成長ホルモン、全身性β作動薬、ボツリヌス毒素、筋弛緩薬、筋増強サプリメント又はアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が挙げられる。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＡに対する療法を受ける前に５ｑ ＳＭＡ及び遅発型（及び／又は２型又は３型）ＳＭＡの診断記録を有し、且つ上記に挙げた追加の判定基準のうちの１つ以上を満たす。様々な実施形態において、本明細書に開示される方法は、例えば本明細書に開示される投薬量又はレジメンに従うアピテグロマブによる治療への１例又は複数例のかかる患者又は患者集団の選択を含む。
【0020】
アピテグロマブ療法から利益を受け得るＳＭＡ患者には、以下の判定基準のうちの１つ以上を満たす者が含まれる：ｓｍｎ２遺伝子を１、２、３又は４コピー有し、且つ世界保健機関（ＷＨＯ）運動発達評価尺度に基づく粗大運動マイルストーンの１つ以上を実現する：１）支えなしで座る（例えば、少なくとも１０秒間頭を起こしておく；腕又は手を使わずにバランスをとる）；２）手及び膝をついて這う（例えば、少なくとも３回の連続した動きで、腹部が接地面に触れない）；３）補助ありで立つ（例えば、何にも寄り掛かることなく少なくとも１０秒間両足で直立する）；４）補助ありで歩く（例えば、安定した物につかまりながら少なくとも５歩進む）；５）支えなしで立つ（例えば、人又は物に触れずに少なくとも１０秒間）；及び、６）支えなしで歩く（例えば、自力で少なくとも５歩進む）。
【0021】
アピテグロマブ療法から利益を受け得るＳＭＡ患者には、以下の判定基準のうちの１つ以上を満たす者が含まれる：ｓｍｎ２遺伝子を１、２、３又は４コピー有し、且つハマースミス機能運動評価尺度拡大版（Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ Ｅｘｐａｎｄｅｄ：ＨＦＭＳＥ）に基づく粗大運動マイルストーンのうちの１つ以上を実現する：１）定頸（例えば、仰臥位にある間、頭を起こす又は起こしたまま保つことができる）；２）寝返りを打つ；３）三脚位で座る（例えば、座っているときに手を使って体を支える）；４）支えなしで座る；５）支えありで立つ；６）四つ這い／ハイハイ；７）つかまり立ち（例えば、つかまり立ちをして、家具に沿ってつたい歩きをする）；８）支えなしで立つ；９）自力で数歩進むが倒れる；１０）一人で歩く（例えば、自力で歩く、支えなしで歩く）；１１）しゃがんで物（例えば、玩具）を拾う；１２）歩いて／四つ這いで階段を上り下りする；１３）跳躍する；１４）足を交互に出して階段を上がる；１５）片足で跳ぶ；１６）足を交互に出して階段を下りる。
【0022】
一部の実施形態において、本明細書に開示されるとおりのアピテグロマブで治療される患者は、ＳＭＮ療法（ＳＭＮ指向療法）、例えば、ヌシネルセンなどのＳＭＮ上方制御薬（修正薬）療法を受けたことがあるか、又はそれで治療される。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬（修正薬）療法を５歳未満の年齢で開始する。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬（修正薬）療法を５歳以降の年齢で開始する。一部の実施形態において、ＳＭＮ修正薬療法は、ＳＭＮ２上方制御薬療法である。一部の実施形態において、ＳＭＮ修正薬療法は、ＳＭＮ１遺伝子療法である。
【0023】
一部の実施形態において、患者は、アピテグロマブ療法を少なくとも６ヵ月（例えば、６ヵ月、１２ヵ月、又はそれ以上）にわたり、運動機能改善、疾患安定化、又は疾患進行の遅延によって特徴付けられる臨床的利益を実現するのに十分な治療用量で受ける。
【0024】
一部の実施形態において、患者はアピテグロマブ療法を受け、運動機能の改善を達成し得る。運動機能改善は、ＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアの増加に対応し得る。例えば、患者は、６ヵ月間又は１２ヵ月間のアピテグロマブによる治療（即ち、アピテグロマブ療法）の後にベースラインに対するＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点、２点、３点、４点、５点又はそれ以上の増加を実現し得る。一部の実施形態において、１２ヵ月間のアピテグロマブ療法は、低年齢でバックグラウンドＳＭＮ療法を開始した患者においてベースラインに対するＨＦＭＳＥスコアの３点又はそれ以上の増加（例えば、少なくとも３点、少なくとも５点、少なくとも１０点、約２０点以下）を生み出し得る。一部の実施形態において、ＨＦＭＳＥスコアの改善はバックグラウンド療法、例えば、バックグラウンドＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法と相加的であり、及び相乗的であってもよい。
【0025】
一部の実施形態において、患者はアピテグロマブ療法を受け、疾患安定化を示し得る。疾患安定化は、ベースラインに対するＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアの正味ゼロ（例えば、少なくとも変化がないか、又は増加）又はゼロに近い変化に対応し得る。一部の実施形態において、これは、未治療患者集団（例えば、自然歴）、又は先行技術の方法（例えば、バックグラウンド療法）で治療される患者集団では運動機能が徐々に悪化することが予想されるのに対し、臨床的に有意味なアウトカムである。
【0026】
一部の実施形態において、アピテグロマブ療法を受ける患者は、疾患進行の遅延を示し得る。疾患進行の遅延には、好適な対照（例えば、特定の患者集団の自然歴を呈する未治療の患者）と比較したときの、例えば、時間の経過に伴うＨＦＭＳＥスコアの減少速度が緩慢になることが含まれ得る。一部の実施形態において、遅延には、歩行可能ＳＭＡから歩行不能ＳＭＡへの移行が先延ばしになることが含まれ得る。
【0027】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、アピテグロマブの投与を受けない対照と比べて、患者集団の治療奏効率を増加させることが可能である。
【0028】
任意の実施形態において、アピテグロマブの治療有効量は、１２ヵ月間の治療後に患者に重篤有害事象を引き起こさない。
【0029】
本開示は、少なくとも一部には、潜在型ミオスタチンの活性化の選択的阻害能を有する抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体が、バックグラウンドＳＭＮ上方制御薬療法（例えば、ヌシネルセン）で治療中であってもよく、又は治療中でなくてもよいＳＭＡ患者を含め、ＳＭＡを有するヒト患者の筋機能を改善することができ、及び場合によっては、特定の患者集団では典型的に予想されない又は観察されない意外な程度にまで改善することが、有害事象を回避しつつできるという発見に基づく（例えば、Ｍｅｒｃｕｒｉ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．３７８（７）：６２５－６３５と比較されたい）。それに応じて、本開示は、ヒト対象のＳＭＡを治療するための抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体を含む方法、使用、及び組成物の様々な実施形態を提供する。更に、神経筋疾患の治療への選択的ミオスタチン阻害の臨床的利益を実証する本明細書に提示されるデータに基づけば、本開示はまた、他の選択的ミオスタチン阻害薬も同じように使用し得るという概念も包含する。それらには、例えば、ミオスタチンの選択的阻害能を有するが、アクチビンＡなどの他の関連する成長因子は残しておく中和抗体、及びミオスタチンと優先的に結合するように操作されたリガンドトラップが含まれ得る。
【0030】
一部の実施形態において、２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の治療有効量のアピテグロマブは、対象において以下の１つ以上：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持することを実現する。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月静脈内投与される２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）のアピテグロマブの用量である。一部の実施形態において、この患者集団ではベースラインからの平均的悪化が観察され得るが、大多数の患者は疾患安定化を示す（ＲＨＳの変化なし又は増加）。一部の実施形態において、患者集団中の一部（例えば、１０％以上、例えば、１５％以上、２０％以上）の患者は、単剤療法としてのアピテグロマブによる１２ヵ月間の治療後にＲＨＳの３点以上の増加を実現する。
【0031】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物及びＳＭＮ療法（例えば、ＳＭＮ上方制御薬）を含む組成物を投与することを含む方法を提供し、ここで対象には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてハマースミス機能運動評価尺度拡大版（Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ Ｅｘｐａｎｄｅｄ：ＨＦＭＳＥ）スコアの少なくとも１点の平均増加を生み出すのに十分な２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の量で投与される。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物を提供し、ここで対象には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の平均増加を生じさせるのに十分な２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の量で投与される。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用を提供し、ここで対象には、ピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の平均増加を生じさせるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ）の量で投与される。
【0032】
一部の実施形態において、ＳＭＡは、遅発型ＳＭＡである。一部の実施形態において、ＳＭＡは、２型ＳＭＡである。一部の実施形態において、ＳＭＡは、歩行不能３型ＳＭＡである。一部の実施形態において、対象は、５～２１歳である。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法は、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法は、ヌシネルセンである。一部の実施形態において、十分な量は、２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）、任意選択で約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量である。一部の実施形態において、アピテグロマブの治療用量は、患者、例えば、患者集団の大部分（例えば、５０％超、６０％超など）のＨＦＭＳＥを１点以上増加させるのに十分、及び／又は、患者、例えば、患者集団の少なくとも２０％（例えば、少なくとも２５％）のＨＦＭＳＥを３点以上増加させるのに十分である。
【0033】
一部の実施形態において、ＳＭＡは遅発型ＳＭＡであり、遅発型ＳＭＡは２型ＳＭＡであり、ここで患者はバックグラウンドＳＭＮ修正薬療法を低年齢で（５歳未満の年齢で）開始した。アピテグロマブ療法は、この患者集団で有意な運動機能改善を実現し得る（例えば、ＨＦＭＳＥスコアの５点以上の増加）。一部の実施形態において、患者は、１２ヵ月間のアピテグロマブ療法後にベースラインに対してＨＦＭＳＥの３点以上の増加、５点以上の増加、又は１０点以上の増加を達成し、ここでベースラインは、アピテグロマブの初回投与より前に、又はその時点で測定される。
【0034】
一部の実施形態において、対象は、ＷＨＯ運動発達マイルストーン分類に基づけば、生後４～９ヵ月の年齢で助けなしで座る能力を獲得していない患者である。一部の実施形態において、対象は、生後４～９ヵ月の年齢で助けなしで座る能力のある患者である。一部の実施形態において、対象は、生後５～１１ヵ月の年齢で助けを借りて立つ能力を獲得していない患者である。一部の実施形態において、対象は、生後５～１１ヵ月の年齢で助けを借りて立つ能力のある患者である。一部の実施形態において、対象は、生後５～１３ヵ月の年齢で手及び膝をついて這う能力を獲得していない患者である。一部の実施形態において、対象は、生後５～１３ヵ月の年齢で手及び膝をついて這う能力のある患者である。一部の実施形態において、対象は、生後６～１４ヵ月の年齢で助けを借りて歩く能力を獲得していない患者である。一部の実施形態において、対象は、生後６～１４ヵ月の年齢で助けを借りて歩く能力のある患者である。一部の実施形態において、対象は、生後７～１４ヵ月の年齢でつかまらずに立つ能力を獲得していない患者である。一部の実施形態において、対象は、生後７～１４ヵ月の年齢でつかまらずに立つ能力のある患者である。一部の実施形態において、対象は、生後８～１８ヵ月の年齢でつかまらずに歩く能力を獲得していない患者である。一部の実施形態において、上述の患者のうち歩くことができない者はいずれも、２型又は３型ＳＭＡを有すると特徴付けることもできる。一部の実施形態において、上述の患者のうち（補助あり又はなしで）歩くことができる者はいずれも、３型ＳＭＡを有すると特徴付けることもできる。一部の実施形態において、対象は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳未満の年齢で開始した。一部の実施形態において、対象は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳以降の年齢で開始した。一部の実施形態において、上述の患者はいずれも、ミオスタチン阻害薬（例えば、アピテグロマブ）による６～１２ヵ月間の治療後に、ＷＨＯ運動発達マイルストーンによる１つ以上の新規マイルストーンを獲得し得る。一部の実施形態において、上述の患者はいずれも、ミオスタチン阻害薬（例えば、アピテグロマブ）による６～１２ヵ月間の治療後に、ＷＨＯ運動発達マイルストーンによる１、２、又は３つの新規マイルストーン、例えば、自力で歩く能力、自力で立つ能力、補助ありで立つこと、手及び膝で這うこと、及び／又は補助ありで歩くことのうちの１つ以上を獲得し得る。
【0035】
一部の実施形態において、アピテグロマブで治療すべき標的患者集団には、ミオスタチン阻害薬（例えば、アピテグロマブ）療法の開始時点で１２歳以下である者が含まれる。一部の実施形態において、標的患者集団には、２歳以上である者が含まれる。一部の実施形態において、標的患者集団には、２～１２歳である者が含まれる。一部の実施形態において、標的患者集団には、２～５歳である者が含まれる。
【0036】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、ＳＭＮ上方制御薬療法に必要な髄腔内注射を（例えば脊椎固定に起因して）受けることができないか、又はその治療を受けないことを選んだＳＭＡ患者に単剤療法として投与される。
【0037】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療用医薬組成物（例えば、医薬品）の製造におけるアピテグロマブの使用を提供する。この医薬品は、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブの用量で４週間毎に又は毎月投与することが意図され、ここで任意選択で、対象は、ＳＭＡに対する運動ニューロン指向療法を５歳未満の年齢で開始しており、及びここで運動ニューロン指向療法はＳＭＮ１又はＳＭＮ２発現を増加させる。製造方法には、アピテグロマブに対応する組換え抗体、又はその抗原結合断片の産生能を有する、アピテグロマブ免疫グロブリンポリペプチドの重鎖及び軽鎖の核酸配列を持つ１つ又は複数のベクターを含む細胞株を提供することが含まれ得る。かかる細胞株を使用することにより、哺乳類細胞培養物、例えばＣＨＯ細胞など、細胞培養物でアピテグロマブを生産することができる。一部の実施形態において、アピテグロマブの生産には、大規模（例えば、２５０Ｌ、１０００Ｌ、２０００Ｌ ３０００、４０００Ｌ等）バイオリアクターを利用してもよい。次に細胞培養物から組換え抗体分子を精製し、その精製抗体を、アピテグロマブと１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物へと製剤化し得る。この方法は、典型的には滅菌ろ過ステップを含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与に好適な、約５０ｍｇ／ｍＬアピテグロマブを含有する液体製剤である。
【0038】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、ガラスバイアルなど、複数回用量バイアルに収容される。一部の実施形態において、中にアピテグロマブを収容している容器（ガラスバイアルなど）は、キットの一部である。
【図面の簡単な説明】
【0039】
【図1】遅発型ＳＭＡ患者におけるアピテグロマブの有効性及び安全性を評価する実薬治療研究の治療期間についての概略的デザインを示す。５２週間の治療期間にわたり、実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート１及び２に登録した患者は高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）アピテグロマブの投与を受け、コホート３に登録した患者は、低用量（２ｍｇ／ｋｇ）又は高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかのアピテグロマブの投与を受けるように盲検方式で無作為化（１：１）される。
【図2】実施例１に示すとおりの、遅発型ＳＭＡ患者におけるアピテグロマブの有効性及び安全性を評価する実薬治療研究の延長期間（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｐｅｒｉ）についての概略的デザインを示す。５２週間の治療期間（図１）を完了した患者は、更なる５２週間の延長期間への登録を選択できる。
【図3A-B】５歳未満の年齢で承認済みのＳＭＮ上方制御薬（ヌシネルセン）による治療を開始していた２型ＳＭＡ患者を登録した、アピテグロマブ実薬治療研究の中の無作為化二重盲検の一部分である、実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート３からの６ヵ月中間結果を示す。低用量（２ｍｇ／ｋｇアピテグロマブ４週間に１回又は毎月（Ｑ４Ｗ））又は高用量（２０ｍｇ／ｋｇアピテグロマブＱ４Ｗ）を受けるように患者を１：１の比で無作為化した；両治療群とも、承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法（ヌシネルセン）と併せる。図３Ａは、個別のＨＦＭＳＥ反応を示す。図３Ｂは、ＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの変化の平均値（±ＳＥＭ）を示す。
【図4】実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート１、２、及び３からの６ヵ月中間結果の薬物動態学（ＰＫ）解析を示す。２８日目から始めて、測定は投与前トラフ濃度である。
【図5】実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート１、２、及び３からの６ヵ月中間結果の薬力学（ＰＤ）解析を示す。
【図6A-B】承認済みのＳＭＮ上方制御薬による治療を既に受けている最中の２型又は歩行不能３型ＳＭＡを有する平均年齢１１．７歳（範囲８～１９歳）の１５人の患者を登録した非盲検シングルアームコホートである、実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート２からの６ヵ月中間結果を示す。患者は、承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法（ヌシネルセン）と併せて２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブＱ４Ｗで治療される。図６Ａは、個別のＨＦＭＳＥ反応を示す。図６Ｂは、ＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの変化の平均値（±ＳＥＭ）を示す。
【図7A-B】歩行可能３型ＳＭＡを有する２３人の患者を登録した非盲検シングルアームコホートである、実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート１からの６ヵ月中間結果を示す。患者は、単剤療法として、又は承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法（ヌシネルセン）と併せて、２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブＱ４Ｗで治療される。図７Ａは、個別のＲＨＳ反応を示す。図７Ｂは、ＲＨＳスコアのベースラインからの変化の平均値（±ＳＥＭ）を示す。
【図8】遅発型ＳＭＡにおけるヌシネルセンＳＨＩＮＥ試験の結果を示し、及びＷｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｉｎｉｍａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ ｉｎ ｌａｔｅｒ－ｏｎｓｅｔ ｓｐｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐｈａｓｅ ３ ＣＨＥＲＩＳＨ ｔｒｉａｌ．米国マネージドケアファーマシー学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍａｎａｇｅｄ Ｃａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｙ）第３１回年次総会；２０１９年３月２５～２８日；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡでの発表から再掲する。
【図9A-D】実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート３からの１２ヵ月トップライン結果を示す。図９Ａは、個別のＨＦＭＳＥ反応を示す。図９Ｂは、ＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの変化の平均値（±ＳＥＭ）を示す。図９Ｃは、２型歩行不能＞２歳コホートの患者におけるＨＦＭＳＥレスポンダー分析を示す。図９Ｄは、治療の全体的な時系列の概略図及び２型歩行不能＞２歳コホートの２０ｍｇ／ｋｇアームの患者におけるベースラインと比較したときのＨＦＭＳＥスコアの変化を示す。
【図10A-C】実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート２からの１２ヵ月トップライン結果を示す。図１０Ａは、個別のＨＦＭＳＥ反応を示す。プロトコル遵守解析では、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬による治療に起因してベースラインから－７点の変化を示した１例の患者を除外する。図１０Ｂは、ＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの変化の平均値（±ＳＥＭ）を示す。図１０Ｃは、２／３型歩行可能５～２１歳コホートの患者におけるＨＦＭＳＥレスポンダー分析を示す。
【図11A-C】実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート１からの１２ヵ月トップライン結果を示す。図１１Ａは、個別のＲＨＳ反応を示す。図１１Ｂは、ＲＨＳスコアのベースラインからの変化の平均値（±ＳＥＭ）を示す。図１１Ｃは、３型歩行可能５～２１歳コホートの患者のＲＨＳレスポンダー分析を示す。
【図12A-B】コホート１、２、及び３からの１２ヵ月トップライン結果の薬物動態学（ＰＫ）解析を示す。図１２Ａでは、２８日目から始めて、測定は投与前トラフ濃度である。図１２Ｂでは、２８日目から始めて、１４０日目及び３３６日目を除き、測定は投与前トラフ濃度である。１４０日目及び３３６日目は、測定はＣｍａｘレベルである。
【図13】実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート１、２、及び３からの１２ヵ月トップライン結果の薬力学（ＰＤ）解析を示す。
【図14】ヌシネルセンと併せて２ｍｇ／ｋｇ（濃い色の丸）又は２０ｍｇ／ｋｇ（薄い色の丸）アピテグロマブの投与を受けている患者についての実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート３におけるＨＦＭＳＥスコアの変化に対して標的会合をプロットするグラフを示す。
【図15A-C】図１５Ａは、健常ボランティア（ＳＡＤ及びＭＡＤ）を実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート１、２、及び３と比べたときのそれらの間でのベースライン潜在型ミオスタチン濃度の比較を示す。図１５Ｂ～図１５Ｃは、健常ボランティア（ＳＡＤ）及びコホート１、２、３における潜在型ミオスタチン濃度の変化倍数を示す。
【図16】健常ボランティア（ＳＡＤ及びＭＡＤ）を実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート１、２、及び３と比べたときのベースライン潜在型ミオスタチン濃度と体重との間の相関を示す。
【図17】実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート１、２、及び３におけるクリアランスと体重との間の相関についての線形回帰を示す。
【図18】実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート１、２、及び３におけるクリアランスと年齢との間の相関についての線形回帰を示す。
【図19】ＳＭＡＤ反応性ルシフェラーゼレポーターアッセイの結果を示す。組換えプロミオスタチンをアピテグロマブ、ｍＴＬＬ２及びフューリンプロテアーゼとインキュベートした後、続いて、ＳＭＡＤ反応性ルシフェラーゼレポーターベクターをトランスフェクトしたＣＡＧＡ細胞上でインキュベートした。アピテグロマブがタンパク質分解プロセシング及び活性成長因子の放出を阻害する能力を測定し、％阻害率としてプロットした。
【図20A-D】実施例１に示すとおりの複数用量後のアピテグロマブの血清濃度時間プロファイルを示す。週１回反復ＩＶ用量：４週間にわたるカニクイザルへの１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇと、続く４週間の回復相（図２０Ａ）、４週間にわたる成体ラットへの１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇと、続く４週間の回復相（図２０Ｂ）、２６週間にわたる成体ラットへの３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇと、続く８週間の回復期間（図２０Ｃ）、及び７週間にわたる若齢ラットへの３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇと、続く４週間の回復相（図２０Ｄ）の後の雄及び雌動物の血清中でアピテグロマブを測定した。示されるデータは平均値±標準偏差である。用量記号：１０（丸）、３０（四角）、１００（三角）、及び３００（菱形）ｍｇ／ｋｇ。
【図21A-D】実施例１に示すとおりの複数用量後のアピテグロマブの血清潜在型ミオスタチン濃度時間プロファイルを示す。毎週用量のアピテグロマブ：４週間にわたるカニクイザルへの１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇと、続く４週間の回復相（図２１Ａ）、４週間にわたる成体ラットへの１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇと、続く４週間の回復相（図２１Ｂ）、２６週間にわたる成体ラットへの３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇと、続く８週間の回復期間（図２１Ｃ）、及び７週間にわたる若齢ラットへの３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇと、続く４週間の回復相（図２１Ｄ）を投与した動物において血清潜在型ミオスタチンを測定した。示されるデータは平均値±標準偏差である。用量記号：１０（塗り潰した丸）、３０（四角）、１００（三角）、及び３００（菱形）ｍｇ／ｋｇ。
【図22A-B】図２２Ａは、実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート２及び３における先行ヌシネルセン治療の継続期間の関数としてのベースラインからの１２ヵ月ＨＦＭＳＥ変化を示す。図２２Ｂは、歩行不能患者が受けたヌシネルセン維持用量数の関数としてのベースラインからの１２ヵ月ＨＦＭＳＥ変化を示す。
【図23A-D】実施例１、第１．１節に示すとおりのコホート２及び３について年齢の関数としての１２ヵ月ＨＦＭＳＥ変化の事後解析を示す。図２３Ｄは、アピテグロマブ２０ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇで治療した歩行不能患者のプールコホートにおけるベースラインからのＨＦＭＳＥ変化を示す。
【図24A-B】実施例１に示すとおりの、脊柱側彎又は関節拘縮のない患者と比べた脊柱側彎又は関節拘縮を有する患者における１２ヵ月運動機能スコアの比較を示す。図２４Ａは、歩行不能２型及び２／３型ＳＭＡ患者からのプールＨＦＭＳＥスコアを示す。図２４Ｂは、歩行可能３型ＳＭＡ患者からのプールＲＨＳスコアを示す。
【図25】実施例１に示すとおりの、運動機能スコアによって測定したときの２型歩行不能＞２歳コホートの患者における用量反応を示す。
【図26A-D】実施例１に示すとおりの、２型ＳＭＡ患者における年齢に対するＨＦＭＳＥスコアの変化で測定したときの運動機能の改善、潜在型ミオスタチンレベルの変化倍数、及びアピテグロマブの薬物動態学的濃度の間の関係の分析を示す。図２６Ａは、ＨＦＭＳＥスコアの変化と年齢との間の関係を示す。図２６Ｂは、潜在型ミオスタチンレベルの変化倍数（ＬＭ倍数）とアピテグロマブの薬物動態学的濃度との間の関係を示す。図２６Ｃは、年齢で正規化した運動機能の変化と年齢で正規化した潜在型ミオスタチンレベルの変化倍数との間の関係を示す。図２６Ｄは、年齢で正規化した運動機能の変化と年齢で正規化したＬＭ倍数／ＰＫ濃度との間の関係を示す。
【発明を実施するための形態】
【0040】
定義
本開示を一層容易に理解することができるように、初めに特定の用語を定義する。これらの定義は、本開示の残りの部分を踏まえて、且つ当業者が理解するとおりに読まれなければならない。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。更なる定義は、この詳細な説明全体を通じて示される。
本開示を一層容易に理解することができるように、初めに特定の用語を定義する。これらの定義は、本開示の残りの部分を踏まえて、且つ当業者が理解するとおりに読まれなければならない。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。更なる定義は、この詳細な説明全体を通じて示される。
【0041】
アピテグロマブ：アピテグロマブ（別名「ＳＲＫ－０１５」）は、ミオスタチンのプロフォーム－即ち、プロミオスタチン及び潜在型ミオスタチン－に高親和性で特異的に結合することによってミオスタチン活性化を阻害する臨床試験用の完全ヒトモノクローナル抗体である。例えば、ＣＡＳ登録番号２２７８２７６－４６－１；医薬品の国際一般名（ＩＮＮ）（２０２０）ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．２の２７２～２７３頁を参照のこと；また、ＧｔｏＰｄｂ Ｌｉｇａｎｄ ＩＤ：１１１８０；ＧｔｏＰｄｂ ＰｕｂＣｈｅｍ ＳＩＤ：４３４１２２２４０；ＩＭＧＴ／ｍＡｂ－ＤＢデータベースＩＤ：８２９；ＮＩＨ ＣｈｅｍＩＤｐｌｕｓデータベース：ＲＮ：２２７８２７６－４６－１；ＵＮＩＩ：ＵＺ５４２１６Ｎ０Ｙも参照のこと。アピテグロマブは、ヒト免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）／λアイソタイプである。アピテグロマブは、選択的ミオスタチン阻害薬（ミオスタチン選択的活性化阻害薬）である。例えば、国際公開第２０１７／０４９０１１号パンフレットを参照のこと。用語「選択的ミオスタチン阻害薬」（又は「ミオスタチン選択的阻害薬」）は、アクチビンＡなど、構造的に関連する成長因子に重大な影響を及ぼすことなくミオスタチン／ＧＤＦ－８の活性化又は活性を遮断し、それを阻害し、又は他に何らかそれに拮抗する能力を有する薬剤を指す。アピテグロマブは、以下の表３Ｂに示すとおりの、配列番号１５の重鎖アミノ酸配列と配列番号１６の軽鎖アミノ酸配列とを含む。
【0042】
ベースライン：本明細書で使用されるとき、用語「ベースライン」又は「ベースラインスコア」は、ＳＭＡ関連パラメータ（例えば、運動機能評価尺度に基づくスコア、例えば、改訂版ハマースミススコア（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｓｃｏｒｅ：ＲＨＳ）スコア又はハマースミス機能運動評価尺度拡大版（Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ Ｅｘｐａｎｄｅｄ：ＨＦＭＳＥ）スコア）の文脈では、本開示のＳＭＡ療法による治療時又は治療前の（例えば、アピテグロマブの単独での、又はＳＭＮ上方制御薬療法を含むバックグラウンド療法の補助剤としての初回投与前、又は初回投与時点での）患者のＳＭＡ関連パラメータの数値を指す。
【0043】
一部の実施形態において、アピテグロマブ、例えば、アピテグロマブ単剤療法で治療することになる患者（例えば、歩行可能ＳＭＡを有する患者）のベースラインＲＨＳスコアは、アピテグロマブによる治療の開始時又は開始前に測定される。一部の実施形態において、アピテグロマブ、例えば、ＳＭＮ上方制御薬療法の補助剤としてのアピテグロマブで治療することになる患者（例えば、歩行可能ＳＭＡを有する患者）のベースラインＲＨＳスコアは、アピテグロマブによる治療の開始時又は開始前に測定される。一部の実施形態において、患者は、ベースライン測定時点でＳＭＮ上方制御薬療法で治療中である。一部の実施形態において、患者は、ベースライン測定前の少なくとも６ヵ月間にわたってＳＭＮ上方制御薬療法で治療中であった。例えば、一部の実施形態において、アピテグロマブで治療することになる患者（例えば、歩行可能ＳＭＡを有する患者）は、２６点以上のベースラインＲＨＳスコアを有する。一部の実施形態において、患者は、６３点以下のベースラインＲＨＳスコアを有する。一部の実施形態において、患者は、２６～６３点の範囲のベースラインＲＨＳスコアを有する。
【0044】
他の実施形態において、アピテグロマブ、例えば、ＳＭＮ上方制御薬療法のバックグラウンド療法の補助剤としてのアピテグロマブで治療することになる患者（例えば、遅発型ＳＭＡ患者、例えば、２型又は歩行不能３型ＳＭＡなどの歩行不能型のＳＭＡを有する患者）のベースラインＨＦＭＳＥスコアが測定される。一部の実施形態において、ベースラインスコアは、アピテグロマブによる治療（即ち、アピテグロマブ療法）の開始時又は開始前に測定される。一部の実施形態において、患者は、ベースライン測定時点でＳＭＮ上方制御薬療法で治療中である。一部の実施形態において、患者は、ベースライン測定前の少なくとも６ヵ月間にわたってＳＭＮ上方制御薬療法で治療中であった。一部の実施形態において、患者は、ベースライン測定が行われる時点であるアピテグロマブ療法の開始時点で少なくとも２年間にわたってＳＭＮ上方制御薬療法で治療中であった。一部の実施形態において、従ってアピテグロマブ療法の治療効果の判定に使用されるベースラインスコアは、バックグラウンド療法の結果としての治療効果がある場合には、それに加えたものである。一部の実施形態において、患者は、治療前と比べて測定した運動機能スコアの例えば１～７点の増加をもってバックグラウンド療法に反応した。一部の実施形態において、アピテグロマブで治療することになる患者（例えば、２型及び歩行不能３型ＳＭＡなどの歩行不能型のＳＭＡを有する患者）は、１２点以上のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する。一部の実施形態において、患者は、４４点以下のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する。一部の実施形態において、患者は、１２～４４点の範囲のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する。
【0045】
コホート：本明細書で使用されるとき、用語「コホート」又は「コホート集団」は、年齢、ＳＭＡ疾患重症度（例えば、２型及び／又は３型ＳＭＡ）、併用治療（例えば、ＳＭＮ上方制御薬療法）等、因子又は影響を共有しているヒト対象の群又は集団を指す。一部の実施形態において、本明細書で使用されるとき、「コホート」は、年齢、ＳＭＡ疾患重症度、及び／又は併用治療を共有しているヒト対象の群を指す。例えば、一部の実施形態において、コホートは、ＳＭＮ上方制御薬療法を受けていない者、並びにＳＭＮ上方制御薬療法を既に受けているＳＭＡ患者を含めた、年齢５～２１歳の歩行可能３型ＳＭＡ患者を含む。他の実施形態において、コホートは、患者が５歳になった後に開始されたＳＭＮ上方制御薬療法を既に受けている年齢５～２１歳の２型及び歩行不能３型患者を含む。他の実施形態において、コホートは、患者が５歳になる前又はなった前に開始されたＳＭＮ上方制御薬療法を既に受けている年齢２歳以上の２型ＳＭＡ患者を含む。
【0046】
対照：用語「対照」又は「対照試料」は、本明細書で使用されるとき、例えば、健常対象からの試料、対象にある種の疾患又は病態を引き起こし得る又は対象がそれに罹り易くなり得る欠損を有する対象からの試料、目的の疾患又は病態を有する対象、プラセボで治療された対象からの試料、治療前の対象からの試料、シャム又は緩衝液で治療された対象又は試料、未治療の対象又は試料などを含め、任意の臨床的に又は科学的に関連性のある比較用試料、集団、又は対応物を指す。一部の実施形態において、アピテグロマブによる治療を受けている又はそれを必要としている患者又は患者集団が、対照患者又は患者集団と比較されてもよい。一部の実施形態において、対照患者又は患者集団は、アピテグロマブの投与を受けない患者又は患者集団である。
【0047】
～を阻害する又は～の阻害：用語「～を阻害する」又は「～の阻害」は、本明細書で使用されるとき、測定可能な量だけ低下させることを意味し、完全な予防又は阻害を含み得るが、それが必須というわけではない。
【0048】
有効量：用語「有効」及び「治療上有効」は、その意図される１つ又は複数の目的、即ち、対象における所望の生物学的又は医薬的反応を遂げる、及び／又は患者集団において統計的に有意な臨床的利益（例えば、有効性）を実現する能力又は量を指す。例えば、本開示の特定の実施形態において、意図される目的とは、インビボでミオスタチンの活性化を阻害すること、ミオスタチン阻害に関連する臨床的に有意味なアウトカムを実現することであり得る。「有効量」（又は治療有効量、又は治療用量）は、疾患のパラメータの検出可能な変化、例えば、疾患のパラメータ、症状、又は下流効果の減速、休止、逆転、縮小、又は改善を生み出すのに十分な投薬量又は用量設定レジメンであり得る。この用語は、疾患を完全に治癒する量の使用を包含するが、それが必須というわけではない。本明細書において抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体の用量（例えば、アピテグロマブの用量）とは、本明細書に記載されるとおりの治療有効用量を指し得る。
【0049】
関連性のある意図される目的の測定は、客観的であっても（即ち、何らかのアッセイ又はマーカーにより測定可能である）、又は主観的であってもよい（即ち、対象が効果の指標又は感じ方を与える）。一部の実施形態において、治療有効量は、ＳＭＡのある種の臨床判定基準（例えば、現れる症状、疾患の進行／病期、遺伝子プロファイル等により決定されるとおりの）を満たす患者集団に投与したとき、その集団中で統計的に有意な治療反応が得られる量である。
【0050】
一部の実施形態において、有効量とは、特定のレジメンに従い投与したとき、有害効果が存在する場合に、それが患者にとって治療レジメンを続行するのに十分に忍容可能であり、且つ療法の利益が毒性のリスクに勝るような、合理的に受け入れ可能なレベルの有害効果（例えば、毒性）でありながら、肯定的な臨床アウトカムを生み出す量である。当業者は、本開示の一部の実施形態において、ある投薬量が肯定的なアウトカムと相関のある投薬量レジメンの文脈での投与に適切な量を含有する場合に、その投薬量が有効量を含有すると見なし得ることを理解するであろう。
【0051】
遅発型ＳＭＡ：本明細書で使用されるとき、特に明示的に定義しない限り、用語の遅発型ＳＭＡとは、生後６ヵ月後までＳＭＡ症状の発生を呈しない（例えば、６ヵ月健診時に症状が検出されない）患者を指す。遅発型ＳＭＡ患者はまた、当該技術分野において公知の従来の疾患分類に基づくと２型、３型又は４型ＳＭＡを有すると特徴付けることができる患者でもあり得る。遅発型ＳＭＡ患者は、典型的にはＳＭＮ２遺伝子を少なくとも２コピー（例えば、２コピー、３コピー、４コピー、又はそれ以上、例えば、２～４コピー）有する。一部の実施形態において、遅発型ＳＭＡ患者は、ＳＭＮ指向療法、例えばＳＭＮ上方制御薬など、運動ニューロン指向療法で治療されるか、又はそれを受けたことがある（例えば、かかる療法を５歳未満の年齢で受けたことがある）。遅発型ＳＭＡとは対照的に、早期発症型又は乳児発症型ＳＭＡは、生後６ヵ月以前の年齢で症状が現れるＳＭＡを指す（当該技術分野において公知の従来の分類を用いて１型ＳＭＡと類別することもできる患者を含む）。比較すると、早期又は乳児発症型ＳＭＡ患者は、典型的にはＳＭＮ２遺伝子を１又は２コピー有する。
【0052】
一部の実施形態において、遅発型ＳＭＡ患者はＳＭＮ２遺伝子を２～４コピー有する。一部の実施形態において、遅発型ＳＭＡ患者はＳＭＮ２遺伝子を１～２コピー有する。一部の実施形態において、早期治療介入による遅発型ＳＭＡ患者（即ち、介入がなければ生後６ヵ月未満の年齢で症状が発生していたであろう患者）はまた、「新たに出現する」又は「治療により出現した」遅発型ＳＭＡ患者又は患者集団とも称され得る。一部の実施形態において、治療により出現した遅発型ＳＭＡ患者は、遺伝子型（例えば、１～２コピーのＳＭＮ２遺伝子）、表現型（例えば、歩行）、及び／又は疾患経過及びミオスタチン治療に対する反応が異なり得る。一部の実施形態において、遅発型ＳＭＡを有する患者は、治療、例えば、ＳＭＮ指向治療がなければ補助なしに歩く及び／又は座ることはできなかったであろう（例えば、１型及び／又は歩行不能２型ＳＭＡを有したであろう）が、治療のおかげで、そうすることが可能である。一部の実施形態において、治療、例えば、ＳＭＮ指向治療がなければ生後１８ヵ月までに歩く能力を失ったであろうなど、歩行不能３型を有したであろう治療により出現した遅発型ＳＭＡ患者は、治療のおかげで生後１８ヵ月時に歩く能力を保持している。歩行可能３型ＳＭＡ患者の治療を考えるとき、一部の実施形態では任意の歩行可能患者が治療される。一部の実施形態において、３型患者は、介入がなくても生後１８ヵ月まで歩く能力を保持しているであろう者である。一部の実施形態において、３型患者は、介入がなければ歩く能力を失っているであろう者である。一部の実施形態において、患者は新生児スクリーニングを通じて同定され、疾患発症前に治療、例えば、ＳＭＮ指向療法が開始される。一部の実施形態において、ＳＭＡ症状の発生は、新生児スクリーニング後の早期治療開始のおかげで観察されない。一部の実施形態において、治療された患者は、４型ＳＭＡを有する（例えば、ＳＭＮ２遺伝子を４コピー以上有する、且つ症状の発生がはるかに後の、例えば、１８歳以降の年齢である患者）。
【0053】
自然歴：ＳＭＡの自然歴とは、ある人のＳＭＡの治療しない場合の時間の経過に伴う進行を指す。
【0054】
進行：疾患（例えば、ＳＭＡ）の進行は、ある期間にわたって症状が増悪する過程又は状態の悪化である。薬理学的介入（例えば、療法）がなければ、進行は、特定の患者集団で観察されるその疾患の自然歴に反映され、又はそれに対応する。疾患進行は、状態が増悪する速度、及び／又は、状態が悪くなる程度によって判定し得る。それに応じて、有効性には、薬物又は療法が疾患の進行を遅延させる又は減速させる能力が含まれ得る。例えば、患者は時間が経つと運動機能スコアの悪化を示し得るが、自然歴に基づき予想し得るよりも緩慢な速度であり得る。有効性には、薬物又は療法が悪化の程度を低減する能力が含まれ得る。有効性には、疾患の安定化、即ち、１つ又は複数の機能パラメータの時間の経過に伴う変化が少なくとも正味ゼロであることが含まれ得る。
【0055】
ＳＭＮ療法／ＳＭＮ指向療法：本開示の文脈では、用語「ＳＭＮ療法」又は「ＳＭＮ指向療法」（本明細書では同義的に使用される）は、ＳＭＡの治療を目的として患者の機能性ＳＭＮタンパク質の量又は利用能を増加させることを目指した薬理作用剤（薬物、生物製剤）を指す。かかる作用剤には、ＳＭＮ修正薬／上方制御薬が含まれる。例えば、ＳＭＮ１指向療法には、欠失した又は突然変異したＳＭＮ１遺伝子を補う又は置き換えることを意図した遺伝子療法が含まれ得る。ＳＭＮ２指向療法には、生体の少なくとも部分的に機能性のＳＭＮタンパク質の利用能を増加させるためにＳＭＮ２バックアップ遺伝子のある種の１つ又は複数のエクソンを標的化するスプライシング修飾薬が含まれ得る。ＳＭＮ療法の非限定的な例としては、ヌシネルセン、オナセムノゲンアベパルボベク、及びリスジプラムが挙げられる。
【0056】
定常状態：本明細書で使用されるとき、用語「定常状態」は、ある分子（例えば、アピテグロマブ）の総取込み量がその消失と完全に動的平衡状態にある状況を指す。一部の実施形態において、アピテグロマブの定常状態血清濃度は、アピテグロマブの例えばヒト対象又はヒト対象コホートへの投与後の最大血清濃度（即ち、Ｃｍａｘ）又は最小（トラフ）血清濃度（即ち、Ｃｍｉｎ又はＣｔｒｏｕｇｈ）として測定される。一部の実施形態において、薬物動態（ＰＫ）解析では、アピテグロマブの最大血清濃度を用いてアピテグロマブの定常状態が決定される。一部の実施形態において、ＰＫ解析では、アピテグロマブの最小血清濃度を用いてアピテグロマブの定常状態が決定される。一部の実施形態において、薬力学的（ＰＤ）標的は潜在型ミオスタチンである。一部の実施形態において、アピテグロマブのＰＤプロファイルは、血清中の潜在型ミオスタチン濃度を測定することにより評価される。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は定常状態濃度である。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、例えばヒト対象又はヒト対象コホートにおける投与前又はトラフ濃度（即ち、Ｃｍｉｎ又はＣｔｒｏｕｇｈ）として測定される。
【0057】
対象：用語「対象」は、治療適用の文脈では、治療、診断等、臨床ケア又は介入を受ける、又はそれを必要としている個体を指す。好適な対象には、限定はされないが、哺乳類（例えば、ヒト及び非ヒト哺乳類）を含めた脊椎動物が含まれる。対象がヒト対象である場合、用語「患者」を同義的に使用し得る。臨床の文脈では、用語「患者集団」又は「患者サブ集団」は、臨床判定基準、病歴、健康状態、性別、年齢層、遺伝子判定基準、及び／又は生活様式要因など、一組の判定基準の範囲内に入る一群の個体を指して使用される。一部の実施形態において、患者又は患者集団は、ＳＭＡ患者又は患者集団である。一部の実施形態において、患者又は患者集団は、早期発症型又は乳児発症型ＳＭＡ患者又は患者集団である。一部の実施形態において、患者又は患者集団は、遅発型ＳＭＡ患者又は患者集団である。一部の実施形態において、患者又は患者集団は、２型ＳＭＡ患者又は患者集団である。一部の実施形態において、患者又は患者集団は、歩行不能３型ＳＭＡ患者又は患者集団である。一部の実施形態において、患者又は患者集団は、歩行可能３型ＳＭＡ患者又は患者集団である。一部の実施形態において、患者又は患者集団は、歩行可能遅発型ＳＭＡ患者又は患者集団である。一部の実施形態において、患者又は患者集団は、歩行不能患者又は患者集団である。一部の実施形態において、患者又は患者集団は、発症前又は無症候患者又は患者集団である。一部の実施形態において、患者又は患者集団は、症候性患者又は患者集団である。一部の実施形態において、患者又は患者集団は、ＳＭＮ２遺伝子を２コピー以上、例えば、２～３コピー、２～４コピー、３～４コピー等有する。一部の実施形態において、患者又は患者集団は遅発型ＳＭＡを有し、ＳＭＮ２遺伝子を２コピー以上、例えば、２～３コピー、２～４コピー、３～４コピー等有する。
【0058】
標的会合：本明細書で使用されるとき、用語「標的会合」は、ある分子（例えば、アピテグロマブ）が、例えば骨格筋にあるその意図したインビボ標的（例えば、潜在型ミオスタチン）に結合する能力を指す。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチンレベルは、ベースライン時（即ち、治療前）は比較的低く、アピテグロマブによる治療後に増加し得る。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチンレベルの増加は、例えば骨格筋におけるアピテグロマブとの標的会合を指示している。一部の実施形態において、潜在型ミオスタチンの治療後の高いレベルと比較したときの低いベースライン血清レベルは、薬物標的の大部分が、全身に循環しているというよりむしろ、骨格筋内に滞留していることを指示している。一部の実施形態において、標的会合の飽和は、ある種の治療効果（例えば、有効性）を実現するのに十分な投薬量であることを指示しており、但し、飽和しなくとも有効性に達することは可能であり得る。
【0059】
治療用量：用語「治療用量」は、患者に特定の方法で（例えば、特定の用量設定レジメンを用いて）投与したとき、治療効果を測定する臨床エンドポイントによって（例えば、本明細書で考察される臨床エンドポイント測定値の１つ以上によって）決まるとおりの有効性を実現するのに十分な量（例えば、アピテグロマブの量）を指す。例えば、アピテグロマブの治療用量は、４週間毎に静脈内投与するとき、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下であり得る。特定の実施形態において、アピテグロマブの治療用量は、４週間毎に静脈内投与するとき、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇである。
【0060】
治療：本明細書で使用されるとき、疾患又は障害（例えば、ＳＭＡ）を「治療すること」又はそれの「治療」という用語は、例えば、治療がないベースラインと比較したとき（例えば、治療がないときに観察される疾患進行が治療によって止まる場合）、かかる疾患又は障害の発生を減速させ、遅延させ、又は予防すること、又はかかる疾患又は障害に関連する状態の進行、重大化又は悪変、進行又は重症度を逆転させ、緩和し、改善し、阻害し、緩徐にし、安定化させ、又は止めることを意味する。この用語には、疾患又は障害の完全な治療又は予防が含まれるが、それが必ずしも必要というわけではない。一部の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、障害、疾患の症状、又はＳＭＡに罹り易い素因を根治し、治癒し、緩和し、軽減し、変化させ、修復し、改善し、向上させ、又は影響を及ぼすことを目的とした、ＳＭＡを有する対象への１つ以上の活性薬剤の（同時に又は逐次的に）、又は１つ以上の活性薬剤を含む１つ以上の組成物の投与を指す。
【0061】
治療により出現した患者集団：ＳＭＡ患者集団の従来の分類又は型（例えば、０型、１型、２型、歩行不能３型、歩行可能３型、４型等）は、主として、ＳＭＮ２遺伝子コピー数と強い相関を示す疾患の症状発現の自然歴に基づいている。従来の分類に基づけば、０型は、動きが低下している又は全くない子宮内で発症した最も重症度の高い形態であり、であり、出生時に機械的人工換気を必要とする。近年、承認済みのＳＭＮ指向療法（例えば、ＳＭＮ２上方制御薬、ＳＭＮ１遺伝子療法等）及び新生児スクリーニングが利用可能になりつつあることに伴い、本明細書において「新たに出現した」又は「治療により出現した」患者集団と称される新たに出現する患者集団を記述するための更なる分類が必要になり得る。これらの集団では、患者が低年齢でＳＭＮ指向療法を開始している場合、自然歴及び／又は遺伝子解析に基づき予想されるＳＭＡの症状発現が変わり得る。換言すれば、疾患遺伝子型に関係なく、早期介入が、自然歴から予想される疾患進行の経過に影響を与え得る。例えば、ＳＭＮ１欠失及び１コピーのＳＭＮ２遺伝子が確認されている乳児が、早期ＳＭＮ療法を受けると、それを受けなければ１型ＳＭＡを発症すると予想されたことになる乳児について、１２ヵ月時に支えなしで座ることが可能であり得る。ＳＭＮ２遺伝子を２コピー有するＳＭＡ患者は、ＳＭＮ指向療法を受けなければ重度の（例えば、２型）疾患型を発症するものと予想され得るが、ＳＭＮ指向療法により、特に早期介入により、かかる患者の臨床所見は、より軽度の疾患型に似たものになり得る。かかる療法の結果として、歩行不能３型ＳＭＡ患者（歩く能力を失った患者）が歩く能力を再び獲得し得るか、又は２型ＳＭＡ患者が初めて歩き得る。同様に、生後１８ヵ月以降の年齢で歩行不能３型ＳＭＡを発症すると予想された患者が、早期ＳＭＮ指向療法により、年齢が高くなっても歩く能力の保持を呈し、更に異なる表現型（例えば、歩行）及び／又はＳＭＡ治療に対する反応を呈し得る（Ｍｅｒｃｕｒｉ ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１６：７０６－７１５）。ＳＭＡ療法における医学の進歩に伴う変化に適応しようと、この分野は、様々な疾患をより上手く表現することを目指して、ある種の命名法／用語法の調整を含め、進化し続ける。そのため、用語「遅発型ＳＭＡ」は、本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、遺伝子型に関係なく、ＳＭＮ指向療法があろうとなかろうと、生後６ヵ月以降の年齢で症候発生（例えば、臨床症状発現）が起こる患者又は患者集団を表すことが意図される。一方、生後６ヵ月未満の年齢で症候発生が起こる患者は、本明細書では、症状が最初に検出される具体的な年齢に応じて「早期発症型」又は「乳児発症型」ＳＭＡと称される。
【0062】
１型ＳＭＡ：典型的には、１型ＳＭＡの小児は、この疾患の自然歴上、急速に悪化する。初期症状には、筋緊張低下、小さい又は弱い筋肉、呼吸困難、嚥下障害、弱い咳又は弱い泣声、及び座位不能が含まれる。１型の乳児は極めて脆弱で、座ることができない。生後５～６ヵ月で、患者は典型的には呼吸及び／又は栄養補助が必要である。９０％を超える患者が、２歳の誕生日を迎える前に死亡する。かかる患者は、典型的にはＳＭＮ２遺伝子を１～２コピー有する。
【0063】
２型ＳＭＡ：２型ＳＭＡの小児は、治療介入がなければ歩行不能であり、ＳＭＮ２遺伝子を３コピー有することが多く、生後６～１８ヵ月の年齢で症候性になる。筋脱力が極めてよく見られ、補助なしで立つ又は歩く能力に影響が出て、典型的には車椅子を必要とする。概して、こうした小児は２歳未満の年齢で能力を失い始める。しかし、こうした小児は自力で座り、定頸し、及び寝返りを打つことができる。
【0064】
３型ＳＭＡ：３型ＳＭＡ患者では、例えば、臨床的分類及び／又は座る又は歩くなどの身体的マイルストーンに基づけば、症状は生後１８ヵ月以降の年齢で、通常は幼児期早期に始まり得る。この患者はＳＭＮ２遺伝子を３又は４コピー又はそれ以上有することが多く、重症度が高い方の型の歩行不能３型ＳＭＡは、典型的には３コピーのＳＭＮ２遺伝子と関連付けられ（３ａ型）、重症度が低い方の型の歩行不能３型ＳＭＡは、典型的には４コピーと関連付けられている（３ｂ型）。典型的には３型ＳＭＡ患者は、少なくとも最初は補助ありで歩いたりよじ登ったりし、食器を使って食べ、自分で服を着ることができるが、概して助けなしで走ったり、跳んだり又はよじ登ったりすることはできない。この患者は、成長に伴い、歩く及びよじ登る能力を含めた多くの運動機能を失う。３型患者の中では、歩くことができる者は歩行可能３型ＳＭＡと称され、一方、歩く能力を失った者は歩行不能３型ＳＭＡと称される。３型患者は、４～１６歳までに、例えば、平均して約１０歳の年齢で歩行運動を失うことが多い。
【0065】
４型ＳＭＡ：４型ＳＭＡは、まれな成人発症型のＳＭＡである。この患者は、通常、ＳＭＮ２遺伝子を４コピー以上有し、通常、軽度の筋脱力が見られるのみであり、これは約１８歳で始まり得るが、多くの場合には更に高い年齢（例えば、２０代又は３０代）で始まり得る。
【0066】
実施例（ｏｐｅｒａｔｉｎｇ ｅｘａｍｐｌｅｓ）の中、又は特に指示される場合を除き、本明細書で使用される成分又は反応条件の分量を表す全ての数値は、全ての例が用語「約」によって修飾されていると理解されなければならない。用語「約」は、パーセンテージとの関連で使用されるとき、±１％を意味し得る。
【0067】
不定冠詞「ある（ａ）」及び「ある（ａｎ）」は、ここで本明細書及び特許請求の範囲において使用されるとき、明確にそうでない旨が指示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されなければならない。
【0068】
語句「及び／又は」は、ここで本明細書及び特許請求の範囲において使用されるとき、そのように等位接続されている要素の「いずれか一方又は両方」、即ち、ある場合には接続されて存在し、他の場合には離接的に存在する要素を意味すると理解されなければならない。明確にそうでない旨が指示されない限り、任意選択で、「及び／又は」節によって具体的に特定されている要素以外にも、具体的に特定されているそれらの要素に関係があるか、又は無関係かにかかわらず、他の要素が存在し得る。このように、非限定的な例として、「Ａ及び／又はＢ」という表現は、「～を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの非制限的な文言と併せて使用されるとき、一部の実施形態では、Ｂを伴わないＡ（任意選択でＢ以外の要素を含む）；他の実施形態では、Ａを伴わないＢ（任意選択でＡ以外の要素を含む）；更に他の実施形態では、Ａ及びＢの両方（任意選択で他の要素を含む）等を指し得る。
【0069】
ここで本明細書及び特許請求の範囲において使用されるとき、１つ以上の要素の列挙を参照する語句「少なくとも１つ」は、その要素の列挙にある要素のうちの任意の１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、必ずしもその要素の列挙中に具体的に列挙されているありとあらゆる要素の少なくとも１つを含んでいるわけではなく、その要素の列挙にある要素の任意の組み合わせを除外しないと理解されなければならない。この定義はまた、任意選択で、具体的に列挙されているそれらの要素に関係があるか、又は無関係かにかかわらず、語句「少なくとも１つ」が指す要素の列挙中に具体的に特定されている要素以外に要素が存在し得ることも許容する。このように、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（又は、同等に、「Ａ又はＢの少なくとも１つ」、又は、同等に「Ａ及び／又はＢの少なくとも１つ」）は、一部の実施形態では、任意選択で２つ以上を含めた、少なくとも１つのＡであり、Ｂが存在しないこと（及び任意選択でＢ以外の要素を含む）を指し得る；他の実施形態では、任意選択で２つ以上を含めた、少なくとも１つのＢであり、Ａが存在しないこと（及び任意選択でＡ以外の要素を含む）；更に他の実施形態では、任意選択で２つ以上を含めた、少なくとも１つのＡ、及び任意選択で２つ以上を含めた、少なくとも１つのＢ（及び任意選択で他の要素を含む）等を指し得る。
【0070】
特許請求の範囲の中での「第１」、「第２」、「第３」等の序数詞を使用した請求項要素の修飾は、それ自体は、ある請求項要素の別の要素と比べた優先、先行、若しくは順序又は方法の行為を行う時間的順序を一切含意せず、単に特定の呼称の請求項要素を、（序数詞を使用する以外には）同じ呼称の別の要素と区別してそれらの請求項要素を区別するための標識として使用されるに過ぎない。
【0071】
本明細書に提供される範囲は、その範囲内にある全ての値の省略表現であると理解される。例えば、１～１０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０からなる群からの任意の数、数の組み合わせ、又は部分的範囲、例えば、２～８、１～５等を含むと理解される。
【0072】
本明細書に引用する全ての参考文献は、あらゆる目的から参照によって援用される。参考文献と本明細書が矛盾する場合、本明細書が優先するものとする。明確にするため、本明細書に別個の実施形態の文脈で記載されている本開示の組成物及び方法の特定の特徴がまた、単一の実施形態に組み合わせて提供されてもよいことは理解されるべきである。逆に、簡潔にするため、単一の実施形態の文脈で記載されている本開示の組成物及び方法の様々な特徴がまた、別個に、又は任意の部分的な組み合わせで提供されてもよい。
【0073】
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、多くの場合に致命的となる消耗性の神経筋疾患であり、乳児死亡の最も多く見られる遺伝的原因である（Ａｗａｎｏ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １１：７８６－７９５）。ＳＭＡは、生存運動ニューロン１（ＳＭＮ１）遺伝子の突然変異又は欠失が関わる常染色体劣性遺伝的障害である。具体的には、ＳＭＡはＳＭＮタンパク質のレベルの低下によって生じ、脊髄の前角細胞の生存を促進するには、十分な量のこのＳＭＮタンパク質が必要である。運動ニューロンが失われる結果、深刻な筋萎縮が生じ、多くの場合に呼吸不全が原因で死亡につながる（Ｍｏｎａｎｉ（２００５）Ｎｅｕｒｏｎ ４８：８８５－８９６）。ＳＭＡの筋病理は、除神経された又は部分的に除神経された筋線維に相当すると考えられる小径の萎縮性線維の存在によって特徴付けられる。萎縮性線維の存在は、運動ニューロンの喪失又は機能不全によって引き起こされる運動ニューロン除神経の古典的な指標である。デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）患者と異なり、ＳＭＡ患者は、この疾患の最も重症度の高い例であっても、壊死及び炎症性変化の特徴を呈しない（Ｌｅ Ｖｅｒｃｈｅ Ｖ．ｅｔ ａｌ．Ｓｐｉｎａｌ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ａｔｒｏｐｈｙ；Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１７；Ｃｈ．２１：３４１－３５６）。
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、多くの場合に致命的となる消耗性の神経筋疾患であり、乳児死亡の最も多く見られる遺伝的原因である（Ａｗａｎｏ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １１：７８６－７９５）。ＳＭＡは、生存運動ニューロン１（ＳＭＮ１）遺伝子の突然変異又は欠失が関わる常染色体劣性遺伝的障害である。具体的には、ＳＭＡはＳＭＮタンパク質のレベルの低下によって生じ、脊髄の前角細胞の生存を促進するには、十分な量のこのＳＭＮタンパク質が必要である。運動ニューロンが失われる結果、深刻な筋萎縮が生じ、多くの場合に呼吸不全が原因で死亡につながる（Ｍｏｎａｎｉ（２００５）Ｎｅｕｒｏｎ ４８：８８５－８９６）。ＳＭＡの筋病理は、除神経された又は部分的に除神経された筋線維に相当すると考えられる小径の萎縮性線維の存在によって特徴付けられる。萎縮性線維の存在は、運動ニューロンの喪失又は機能不全によって引き起こされる運動ニューロン除神経の古典的な指標である。デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）患者と異なり、ＳＭＡ患者は、この疾患の最も重症度の高い例であっても、壊死及び炎症性変化の特徴を呈しない（Ｌｅ Ｖｅｒｃｈｅ Ｖ．ｅｔ ａｌ．Ｓｐｉｎａｌ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ａｔｒｏｐｈｙ；Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１７；Ｃｈ．２１：３４１－３５６）。
【0074】
ＳＭＡ患者は機能性ＳＭＮ１遺伝子を欠いているが、パラロガス遺伝子、ＳＭＮ２は、転写物をトランケートする選択的スプライシングに起因して、低レベルの機能性ＳＭＮタンパク質を産生する。分子医学技法の発達により、ＳＭＮ１及びＳＭＮ２の両方のコピー数の遺伝子タイピングに基づくＳＭＡ患者の診断が進歩している。ＳＭＡ患者はまた、臨床所見に基づいて診断され、実現した最大の運動マイルストーン及び症状発生時の年齢に基づいて表現型が分類される。疾患修飾性薬物により、従来の診断及び分類は一部が変化しつつある。分類は、一部の実施形態では、療法開始年齢、症状発生年齢、及び／又はＳＭＮ２コピー数のうちの１つ以上に基づき、例えば別個に行われ得るか、又は発症年齢及び重症度のみによって定義される従来の分類を越えて臨床におけるＳＭＡ表現型の定義を改良するために行われ得る（Ｊｅｄｒｚｅｊｏｗｓｋａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｄｅｇｅｎｅｒ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓ．２０２０；１０：３９－４７）。
【0075】
本明細書で使用されるとき、特に明示的に定義しない限り、用語「遅発型ＳＭＡ」は、当該技術分野において公知の従来のＳＭＡ分類によって定義されるとおりの２型、３型（歩行可能及び歩行不能型）及び４型ＳＭＡを包含することが意図される。一部の実施形態において、遅発型ＳＭＡ患者は、ＳＭＮ上方制御薬などの運動ニューロン指向療法で治療されるか、又はそれを受けたことがある（例えば、５歳未満の年齢でかかる療法を受けたことがある）。一部の実施形態において、遅発型ＳＭＡ患者は、ＳＭＮ２遺伝子を少なくとも２コピー有する（例えば、少なくとも３コピー又は少なくとも４コピーのＳＭＮ２）。一部の実施形態において、遅発型ＳＭＡ患者は、生後６ヵ月以降の年齢でＳＭＡの診断可能な症状を発症する。ＳＭＡを有する対象は、この疾患の症状を呈する前に、又は診断可能な症状が発生した後に治療され得る。
【0076】
本明細書で使用されるとき、用語「乳児発症型ＳＭＡ」又は「早期発症型ＳＭＡ」は、当該技術分野において公知の従来のＳＭＡ分類によって定義されるとおりの１型ＳＭＡを包含する。一部の実施形態において、乳児発症型ＳＭＡ患者は、ＳＭＮ上方制御薬などの運動ニューロン指向療法で治療されるか、又はそれを受けたことがある。一部の実施形態において、乳児発症型ＳＭＡ患者はＳＭＮ２を１コピー有する。一部の実施形態において、乳児発症型ＳＭＡ患者は、生後６ヵ月未満の年齢でＳＭＡの診断可能な症状を発症する。一部の実施形態において、乳児発症型ＳＭＡ患者は、生後６ヵ月未満の年齢で診断可能な症状を発症した可能性があったが、例えばＳＭＮ上方制御薬による治療のおかげで発症していない。一部の実施形態において、こうした対象は、例えば、ＳＭＮ２コピー数に基づき乳児発症型ＳＭＡと診断され、疾患発症年齢以外にも、他の要因、例えば、遺伝子型（ＳＭＮ２コピー数など）、表現型（歩行又は他の観察される運動形質など）、及び／又はＳＭＡ療法に対する反応を基準として遅発型ＳＭＡ患者と区別される。
【0077】
ＳＭＡ分類及び疾患特徴の概要を以下に提供する。
【0078】
【表1】
【0079】
【表2】
【0080】
遺伝子型に基づくＳＭＡ分類
ＳＭＡが臨床的に不均一性である原因は、一部には、この疾患の複雑な遺伝学にある。ＳＭＮ１遺伝子の突然変異によってＳＭＡが生じる（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｃｅｌｌ ８０：１５５－１６５）；しかしながら、ヒトでは、ほぼ同一の遺伝子ＳＭＮ２が、ＳＭＮ１のすぐ近くに位置する（Ｍｏｎａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ８：１１７７－１１８３）。これらの遺伝子の主な違いはＣからＴへの転移であり、これによりエクソンスプライシングサイレンサーが作り出されるため、最終的なｍＲＮＡ転写物からエクソン７が取り除かれることになる。このトランケート型のＳＭＮタンパク質は不安定で、急速に分解される。それにも関わらず、ＳＭＮ２から産生されるｍＲＮＡの約１０％は正しくスプライシングされて完全長ＳＭＮタンパク質を産生し、しかしその量は、ＳＭＮ１の損失を完全に埋め合わせるには不十分である。
ＳＭＡが臨床的に不均一性である原因は、一部には、この疾患の複雑な遺伝学にある。ＳＭＮ１遺伝子の突然変異によってＳＭＡが生じる（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｃｅｌｌ ８０：１５５－１６５）；しかしながら、ヒトでは、ほぼ同一の遺伝子ＳＭＮ２が、ＳＭＮ１のすぐ近くに位置する（Ｍｏｎａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ８：１１７７－１１８３）。これらの遺伝子の主な違いはＣからＴへの転移であり、これによりエクソンスプライシングサイレンサーが作り出されるため、最終的なｍＲＮＡ転写物からエクソン７が取り除かれることになる。このトランケート型のＳＭＮタンパク質は不安定で、急速に分解される。それにも関わらず、ＳＭＮ２から産生されるｍＲＮＡの約１０％は正しくスプライシングされて完全長ＳＭＮタンパク質を産生し、しかしその量は、ＳＭＮ１の損失を完全に埋め合わせるには不十分である。
【0081】
ＳＭＮ２のコピー数は個体毎に異なり、ＳＭＡ疾患重症度と強い相関がある。コピー数が多くなるほど（例えば、３又は４コピー）、概してより軽症型のＳＭＡに関連する。単一のＳＭＮ２コピーのＳＭＡ患者はまれであるが、このコピー数は、予後不良の重度１型表現型の極めて高い予測指標である。１型のＳＭＡを持つ患者の大多数は、ＳＭＮ２を１又は２コピー有する；２型の患者はほとんどが、ＳＭＮ２を３コピー有する；及び３型の患者はほとんどが、ＳＭＮ２を３又は４コピー有する。例示として、Ｃａｌｕｃｈｏ ｅｔ ａｌ．（（２０１８）Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．２８：２０８－２１５ ａｔ Ｔａｂｌｅ ２）によれば、１型ＳＭＡ患者の約８０％が１又は２つのＳＭＮ２コピーを保因し、２型患者の約９４％が２又は３コピーを保因し、３型患者の約９３％が３又は４コピーを保因し、及び４型患者のほぼ１００％が４～６つのＳＭＮ２コピーを保因する。
【0082】
従来のＳＭＡ分類には、重症度の高い順に、１型、２型、３型及び時に４型ＳＭＡが含まれる。１型ＳＭＡは、典型的には出生時～生後６ヵ月の間に診断され、及び、早期介入がなければ、患者は自力で座るのに十分な筋力を一度も獲得することがない。介入なければ、ほとんどの１型患者は、呼吸補助なしに２歳過ぎまで生存することはない。２型及び３型の人はＳＭＮタンパク質の産生量が多く、重症度が低いが、なおも人生を一変させる型のＳＭＡである。２型患者は、概して生後６～１８ヵ月の年齢で診断される。この患者は補助なしで座ることができるが、助けなしで歩くことはできない。３型ＳＭＡでは、患者は典型的には生後１８ヵ月を過ぎた年齢で診断され、補助なしで座り、歩くことができるが、後年、車椅子に頼ることになり得る。従って、３型ＳＭＡには、歩行可能及び歩行不能の両方のサブ集団が含まれる。多くの歩行可能３型ＳＭＡ患者は、疾患の進行に伴い、ある時点で歩行不能に移行する。４型ＳＭＡは成人発症型で、表現型は軽度であり、極めてまれである。
【0083】
型別のＳＭＡ層別化は有用な臨床パラダイムであるが、疾患表現型は、離散的な分類というよりむしろ連続体として存在する。例えば、ＳＭＡ遺伝子突然変異を保因している患者が発症前である（明白な疾患表現型が現れていない）こともあり得る。
【0084】
ある場合には、ＳＭＮ遺伝子（ＳＭＮ１など）の遺伝子突然変異を保因する患者は表現型が発症前であり、治療することが遺伝子スクリーニングに基づいて同定され得る。一部の実施形態において、疾患の発現が遅れる理由は、少なくとも一部には、ＳＭＮ上方制御薬療法（例えば、ＳＭＮ２上方制御薬療法及びＳＭＮ１遺伝子療法）などの早期介入にあり得る。早期介入とは、概して、５歳になる前、例えば、４歳、３歳、２歳、１歳になる前、又は出生直後に治療が開始されることを意味する。近年、新生児遺伝子スクリーニングが広く利用可能になりつつあり、これは、ＳＭＡなどの遺伝的障害を持って生まれた個体の同定を可能にするものである。例えば、米国では、多くの州が、ルーチンの新生児スクリーニングのパネルに、数ある公知の遺伝的障害の中でも特にＳＭＡを取り入れており、このスクリーニングは、典型的には生まれて最初の数日間に行われる。従って、疾患を発症する可能性が高いＳＭＮ遺伝子（ＳＭＮ１）の突然変異を保因する乳幼児を早期に、多くの場合に無症候性（発症前）のうちに同定することができる。早期発見及び診断は、例えばその子供が症状を発症し始める前であっても、早期治療介入につながり得る。これは、ある種の臨床発現の予防を助けることができ、及び／又はＳＭＡの発生又は進行を遅らせることができる。
【0085】
遺伝子スクリーニングは新生児／乳児対象で行われ得るとともに、子宮内でも（例えば、胎児でも）行われ得る。一部の実施形態において、対象は、例えば、子宮内での、又は新生児／乳児としてのいずれかの遺伝子スクリーニングにより、ＳＭＮ突然変異の保因者と同定され、又は同定されたことがある。一部の実施形態において、遺伝子スクリーニングは、新生児／乳児として（例えば、出生から２４時間以内に）行われる。他の実施形態において、遺伝子スクリーニングは、子宮内で行われる。
【0086】
発症に基づくＳＭＡ分類
ＳＭＡの重症型は、典型的には初期症状が、例えば生後６ヵ月未満の年齢で現れる。
ＳＭＡの重症型は、典型的には初期症状が、例えば生後６ヵ月未満の年齢で現れる。
【0087】
これは、遅発型ＳＭＡと対比して、乳児発症型と称することができる。出生時に、又は生後６ヵ月までにＳＭＡ症状が存在するとき、その疾患はまた、ＳＭＡ１型でもある（乳児発症型又はウェルドニッヒ・ホフマン病とも呼ばれる）。乳幼児は、典型的には全身性の筋脱力、弱い泣声、及び呼吸困難を有する。
【0088】
ＳＭＮ２遺伝子コピー数などの遺伝子型に基づくＳＭＡ分類に関係なく、遅発型ＳＭＡという用語は、特に指示がない限り、（症状が現れたときの）疾患発症時期によって定義される。例えば、遅発型ＳＭＡは、生後６ヵ月以降の年齢で症状が発生する疾患として定義することができる（ＳＭＡ２型又は３型と分類される可能性が最も高い）。
【0089】
最近になって、ヌシネルセンなど、承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法が利用可能であることに伴い、特定の患者の遺伝子型に基づくと一層重症度の高い表現型のＳＭＡの発生を遅らせること、及び／又はその重症度を低減することにおいて早期介入が特に有効であることが示されている。例えば、１型ＳＭＡと診断された（又は、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数の低さに起因して、それを発症するリスクがあった）一部の患者は、ＳＭＮ上方制御薬療法による早期介入により、遅発型ＳＭＡと一層整合性の高いものへと表現型が変化し得る。
【0090】
一部の実施形態において、症状の発生に基づく定義は、疾患進行の通常の経過又は時系列を変化させるような早期介入を受けるある種の患者集団を分類するのに有用である。
【0091】
ミオスタチンの標的化による筋機能の改善－ミオスタチン阻害
患者の運動機能を改善する一つの治療手法は、ＳＭＡなどの筋肉病態を有する対象の骨格筋を直接標的化して筋萎縮を低減し、ひいては筋力を改善することである。ミオスタチンの阻害は、ＳＭＡ患者など、筋病態を有する患者の筋量及び筋機能を増加させるのに有望な手法を提供する。ミオスタチンは、ＴＧＦβスーパーファミリーのメンバーであり、筋成長の負の制御因子である。遺伝的にミオスタチンが失われると、著しく筋量が増加するため、筋細胞肥大及び過形成の両方が生じることになる（ＭｃＰｈｅｒｒｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８７：８３－９０）。ミオスタチン機能喪失型突然変異と同様に、ミオスタチンの薬理的阻害によってもまた筋量は増加し、これは筋肥大によって媒介されるもので、過形成によるのではない（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８：９３０６－９３１１）。加えて、動物モデルでのエビデンスは、ミオスタチンシグナル伝達を遮断すると、四肢の不動化、癌悪液質、及びコルチコステロイド治療に関連する筋萎縮が予防されることを示唆している（Ｌａｔｒｅｓ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｓｋｅｌｅｔ Ｍｕｓｃｌｅ ５：３４；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １４：１６６１－１６７０；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ ９６（６）：４３０－４３７；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃｅｌｌ １４２：５３１－５４３）。ノックアウトマウスの最初の報告以来、ウシ、イヌ、及びヒトにおいてミオスタチンの突然変異及び関連する筋肥大が同定されている。ミオスタチンの欠損が何らかの有害な効果を引き起こすようには見えない。
患者の運動機能を改善する一つの治療手法は、ＳＭＡなどの筋肉病態を有する対象の骨格筋を直接標的化して筋萎縮を低減し、ひいては筋力を改善することである。ミオスタチンの阻害は、ＳＭＡ患者など、筋病態を有する患者の筋量及び筋機能を増加させるのに有望な手法を提供する。ミオスタチンは、ＴＧＦβスーパーファミリーのメンバーであり、筋成長の負の制御因子である。遺伝的にミオスタチンが失われると、著しく筋量が増加するため、筋細胞肥大及び過形成の両方が生じることになる（ＭｃＰｈｅｒｒｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８７：８３－９０）。ミオスタチン機能喪失型突然変異と同様に、ミオスタチンの薬理的阻害によってもまた筋量は増加し、これは筋肥大によって媒介されるもので、過形成によるのではない（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８：９３０６－９３１１）。加えて、動物モデルでのエビデンスは、ミオスタチンシグナル伝達を遮断すると、四肢の不動化、癌悪液質、及びコルチコステロイド治療に関連する筋萎縮が予防されることを示唆している（Ｌａｔｒｅｓ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｓｋｅｌｅｔ Ｍｕｓｃｌｅ ５：３４；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １４：１６６１－１６７０；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ ９６（６）：４３０－４３７；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃｅｌｌ １４２：５３１－５４３）。ノックアウトマウスの最初の報告以来、ウシ、イヌ、及びヒトにおいてミオスタチンの突然変異及び関連する筋肥大が同定されている。ミオスタチンの欠損が何らかの有害な効果を引き起こすようには見えない。
【0092】
ミオスタチンが失われると筋量に著明な効果が及ぶこと、並びにミオスタチンの突然変異で観察される病変はないことから、この成長因子は、サルコペニア、癌悪液質、筋ジストロフィー、及び非活動性萎縮を含め、筋消耗が著しい特徴である適応疾患の重要な治療標的となっている。複数の企業が、ミオスタチンを阻害する、従って筋量及び筋力を増加させる種々の手法を探究しているところである。最も一般的なミオスタチン阻害手法は、（１）成熟成長因子に結合してそれを阻害する抗体（一般的に「中和」抗体と称される）、（２）ミオスタチン受容体ＡｃｔＲＩＩＢに対する抗体、（３）ＡｃｔＲＩＩＢ－Ｆｃなどの可溶性リガンドトラップ、及び（４）フォリスタチンなど、ミオスタチン阻害薬のウイルス媒介性発現である（Ａｍａｔｏ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ８３：２２３９－２２４６；Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｌａｎｃｅｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ３：９４８－９５７；Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ ５５（４）：４５８－４６４；Ｍｅｎｄｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２３：１９２－２０１；Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｎｅｕｒｏｌ ６３：５６１－５７１）。しかしながら、ミオスタチンを標的化することに加えて、これらの療法の多くはまた、ＧＤＦ－１１及びアクチビンなどの関連するファミリーメンバーも阻害する。成熟ミオスタチン及びＧＤＦ－１１のアミノ酸配列は９０％同一であるため、ミオスタチンに特異的に結合するが、ＧＤＦ－１１には結合しない抗体を生成することは困難である。ミオスタチン、ＧＤＦ－１１、及びアクチビンは全て、ＡｃｔＲＩＩＢを通じてシグナルを送る；そのため、ＡｃｔＲＩＩＢを遮断する抗体又は可溶性ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップは、従って３つ全ての成長因子の活性を阻害することになる（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０２：１８１１７－１８１２２）。これらの療法の幾つかはまた、ＢＭＰ９及びＢＭＰ１０など、更に遠縁の成長因子にも、親和性は低いが結合する。この特異性の欠如は、望ましくない副作用の可能性をもたらす。まとめると、これらの観察からは、関連する成長因子のうちの１つ以上のシグナル伝達経路を不注意に阻害することによって引き起こされ得る有害効果のリスクを最小限に抑えるため、ミオスタチンシグナル伝達の選択的阻害薬を開発することの重要性が指摘される。
【0093】
それに応じて、本明細書には、プロミオスタチン及び／又は潜在型ミオスタチンへの結合能を有する、従って、ミオスタチン活性の阻害能を有する抗体、及びＳＭＡなどの筋萎縮に関連する疾患及び障害の治療のためのその使用が開示される。一部の実施形態において、出回っている潜在型症候群の有病率を所与とすれば、本明細書には、成熟した成長因子よりむしろ、一層豊富にある且つ一層長寿命のミオスタチン前駆体、例えば、プロミオスタチン及び潜在型ミオスタチンを特異的に標的化する治療が提供される。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載される抗体は、例えば、Ｉ型（ＡＬＫ４／５）及びＩＩ型（ＡＣＴＲＩＩＡ／Ｂ）受容体に結合することにより、プロミオスタチン及び／又は潜在型ミオスタチンが、ミオスタチン経路を活性化させる能力を有する「活性」型のミオスタチンと考えられる成熟ミオスタチンになるタンパク質分解活性化を防ぎ得る。
【0094】
本明細書で使用されるとき、用語「抗体」は、任意の天然に存在する、組換えの、修飾された、又は操作された免疫グロブリン若しくは免疫グロブリン様構造体又はその抗原結合断片若しくは一部分、又はその誘導体を包含する。従って、この用語は、標的抗原に特異的に結合する免疫グロブリン分子を指し、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、及び多重特異性抗体（二重特異性抗体を含む）が含まれる。インタクトな抗体は、概して少なくとも２つの完全長重鎖と２つの完全長軽鎖とを含むことになるが、一部の例では、重鎖のみを含み得るラクダ科動物に天然に存在する抗体など、それより少ない鎖を含み得る。抗体は、単一の供給源のみに由来してもよく、又は「キメラ」であってもよく、即ち、抗体の異なる一部分が２つの異なる抗体に由来してもよい。抗体、又はその抗原結合部分は、ハイブリドーマで、組換えＤＮＡ技法により、又はインタクトな抗体の酵素的若しくは化学的切断により作製されてもよい。抗体という用語には、本明細書で使用されるとき、それぞれ、モノクローナル抗体、二重特異性抗体などの多重特異性抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体（本明細書では時に「抗体模倣体」と称されることもある）、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合体（本明細書では時に「抗体コンジュゲート」と称されることもある）が含まれる。本明細書に開示される治療方法、使用、及び組成物の様々な実施形態において、抗体は、プロミオスタチン／潜在型ミオスタチン抗体（例えば、アピテグロマブ）である。プロミオスタチン／潜在型ミオスタチン：本明細書で使用されるとき、用語「プロミオスタチン／潜在型ミオスタチン」は、プロミオスタチン、潜在型ミオスタチン、又は両方を指す。一部の実施形態において、抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体は、プロミオスタチンに特異的に結合する。一部の実施形態において、抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体は、潜在型ミオスタチンに特異的に結合する。一部の実施形態において、抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体は、潜在型ミオスタチン及びプロミオスタチンの両方に特異的に結合する。一部の実施形態において、抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチンはアピテグロマブであり、潜在型ミオスタチン及びプロミオスタチンの両方に特異的に結合する。
【0095】
本明細書で使用されるとき、用語「成熟ミオスタチン」は、成熟した生物学的に活性な形態のミオスタチンを指す。一部の実施形態において、成熟ミオスタチンは、ミオスタチン受容体結合及び／又は活性化能力を有する。インビボでの成熟ミオスタチンのそのプロミオスタチン形態からの活性化及び放出は、幾つかの個別的なプロテアーゼ切断イベントにより達成される。まず第一に、「プロミオスタチン」がプロタンパク質転換酵素によって切断される結果、「潜在型ミオスタチン」になり、そこでは成熟ミオスタチンがその受容体に結合しないようにプロドメインの一部分によって遮蔽されている。成熟ミオスタチンの活性化及び放出は、ｍＴＬＬ－２など、ＢＭＰ／トロイドファミリーからの更なるプロテアーゼによる潜在型ミオスタチンの切断後に達成される。本明細書で使用されるとき、用語「成熟ミオスタチン」は、完全長成熟ミオスタチン、並びに生物学的活性を保持している完全長成熟ミオスタチンの断片の両方を指し得る。成熟ミオスタチンに結合するいわゆる中和抗体は、それによって、成熟ミオスタチンがその細胞受容体に結合してそれを活性化させる能力を妨害する。
【0096】
本明細書で使用されるとき、用語「ミオスタチンのプロフォーム」は、Ｎ末端潜伏関連ペプチド（ＬＡＰ）ドメインに関連する不活性な（例えば、前駆体又は潜在）形態のミオスタチン成長因子を指す。ミオスタチンのプロフォームは、二量体を含む。この用語は、「プロミオスタチン」及び「潜在型ミオスタチン」の両方を包含する。この用語は、ＬＡＰドメインに関連しない成熟成長因子（ＧＤＦ－８）を除外する。
【0097】
用語「プロミオスタチン（ｐｒｏ ｍｙｏｓｔａｔｉｎ）」（又は「プロミオスタチン（ｐｒｏｍｙｏｓｔａｔｉｎ）」）は、ジスルフィド結合したホモ二量体であって、その各分子が、カルボキシル末端成熟ミオスタチンドメインに共有結合的に結合したアミノ末端プロドメインを含むホモ二量体を含む成熟ミオスタチンの不活性な前駆体を指す。一部の実施形態において、「プロミオスタチン」は、プロタンパク質転換酵素、又はＢＭＰ／トロイドファミリーのプロテアーゼのいずれによっても切断されていない。プロミオスタチン及び潜在型ミオスタチン（下記参照）は、ミオスタチン／ＧＤＦ－８のプロフォームである。
【0098】
本明細書で使用されるとき、用語「潜在型ミオスタチン」は、ジスルフィド結合したホモ二量体であって、その各分子が、カルボキシル末端成熟ミオスタチンドメインに非共有結合的に結合したアミノ末端プロドメインを含むホモ二量体を含む成熟ミオスタチンの不活性な前駆体を指す。一部の実施形態において、「潜在型ミオスタチン」は、プロタンパク質転換酵素によって切断されたが、ＢＭＰ／トロイドファミリーのプロテアーゼによっては切断されていないプロミオスタチンから生成される。一部の実施形態において、「潜在型ミオスタチン」は、プロドメインとカルボキシ末端成熟ミオスタチンドメインとをインビトロで組み合わせて、それらを正しく折り畳ませることにより生成されてもよい。例えば、Ｓｅｎｇｌｅ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８６（７）：５０８７－５０９９を参照のこと。プロミオスタチン（上記参照）及び潜在型ミオスタチンは、ミオスタチン／ＧＤＦ－８のプロフォームである。
【0099】
本明細書で使用されるとき、用語「特異的結合」又は「特異的に結合する」は、抗体又はその抗原結合部分が抗原の特定の構造（例えば、抗原決定基又はエピトープ）に対して特定の親和性（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）により測定したＫＤ）を呈することを意味する。一部の実施形態において、抗体が標的に対して少なくとも約１０－８Ｍ、１０－９Ｍ、１０－１０Ｍ、１０－１１Ｍ、１０－１２Ｍ、又はそれ以下のＫＤを有する場合、抗体又はその抗原結合部分は標的、例えばプロミオスタチン／潜在型ミオスタチンに特異的に結合する。本開示の文脈では、「抗原に高親和性で特異的に結合する抗体」とは、概して１．０×１０－８Ｍ以下のＫＤを指す。一部の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分はまた、それが当該の標的に対し、他の抗原に対して示される結合の強さよりも比較的大きい強さで結合する場合、例えば、標的抗原（例えば、プロミオスタチン／潜在型ミオスタチン）に対し、非標的抗原（例えば、成熟ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ＧＤＦ－１１、及び／又はその他、ＴＧＦβ成長因子スーパーファミリーのメンバー）に対する親和性の１０倍、１００倍、１０００倍、又はそれ以上の相対的親和性で結合する場合、標的抗原に「選択的に」（即ち、「優先的に」）結合するとも言い得る。
【0100】
一部の実施形態において、本明細書に開示される治療方法、使用、及び組成物における使用のための抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体は、ミオスタチンのその前駆体からの活性化段階を阻害する。一部の実施形態において、本明細書に開示される治療方法、使用、及び組成物における使用のための抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体は、潜在型ミオスタチンの活性化を阻害する。一部の実施形態において、抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体は、以下の表１～表４に示す重鎖及び軽鎖ＣＤＲ配列、重鎖及び軽鎖可変領域配列、及び／又は完全重鎖及び軽鎖配列を含む。
【0101】
【表3】
【0102】
【表4】
【0103】
【表5】
【0104】
【表6】
【0105】
アピテグロマブ（別名「ＳＲＫ－０１５」）は、ミオスタチンのプロフォーム－即ち、プロミオスタチン及び潜在型ミオスタチン－に高親和性で特異的に結合する臨床試験用の完全ヒトモノクローナル抗体である。アピテグロマブは、ヒト免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）／λアイソタイプである。これは、上記に示す配列（配列番号１５の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１６の軽鎖アミノ酸配列を含む）を含む。国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５２０１４号明細書（国際公開第２０１７／０４９０１１号パンフレット）及び米国特許出願第１５／７６０，３９３号明細書（米国特許出願公開第２０１８－０３４４８４４号明細書；米国特許第１０，７５１，４１３号明細書）が、アピテグロマブの配列を開示しており、各々、かかる配列の開示について参照により本明細書に援用される。一部の実施形態において、本明細書に開示される治療方法、使用、及び組成物における使用のための抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体は、アピテグロマブである。
【0106】
一部の実施形態において、本明細書に記載される抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体又は抗原結合断片は、Ｋａｂａｔ番号付け方式により定義されるとおりの配列番号１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）；及び配列番号４（ＬＣＤＲ１）、配列番号５（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。
【0107】
一部の実施形態において、本明細書に記載される抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体又は抗原結合断片は、ＩＭＧＴ付番方式により定義されるとおりの配列番号７（ＨＣＤＲ１）、配列番号８（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）；及び配列番号１０（ＬＣＤＲ１）、配列番号１１（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１２（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。
【0108】
様々な実施形態において、抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体又は抗原結合断片は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／又は配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0109】
様々な実施形態において、抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体又は抗原結合断片は、配列番号１５の重鎖アミノ酸配列、及び／又は配列番号１６の軽鎖アミノ酸配列を含む。
【0110】
アピテグロマブは、プロミオスタチン／潜在型ミオスタチン複合体のプロドメイン内にある「アーム」領域に結合し、潜在型／不活性複合体からの成熟成長因子（即ち、ＧＤＦ－８）の放出を阻害する。アピテグロマブの結合はプロミオスタチン／潜在型ミオスタチンに特異的であり、従ってアピテグロマブは、成熟ＧＤＦ－８又はＧＤＦ－１１（又はＴＧＦβ成長因子スーパーファミリーの任意の他のメンバー）には結合しないため、他の生物学的経路に影響を及ぼすことなくミオスタチンシグナル伝達を選択的に標的化することが可能となる。
【0111】
アピテグロマブによるミオスタチン活性化の阻害は、プロミオスタチン及び潜在型ミオスタチンの蓄積につながり得る。プロミオスタチンは主に骨格筋内に見られ、潜在型ミオスタチンは主に血清中に見られるため、一部の実施形態では、血清潜在型ミオスタチンレベルがアピテグロマブの標的会合、例えば、骨格筋におけるアピテグロマブとの標的会合のマーカーとして働き得る。同じような方法で、一部の実施形態では、血清潜在型ミオスタチンレベルが、ＧＹＭ３２９など、他のプロミオスタチン／潜在型（ａｔｅｎｔ）ミオスタチン抗体の標的会合マーカーとして類似した方法で働き得る。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチンレベルは、ベースライン時（即ち、治療前）は比較的低く、アピテグロマブによる治療後に増加し得る。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチンレベルの増加は、アピテグロマブとの標的会合、例えば、骨格筋におけるアピテグロマブとの標的会合を指示している。一部の実施形態において、潜在型ミオスタチンの治療後の高いレベルと比較したときの低いベースライン血清レベルは、薬物標的の大部分が、全身に循環しているというよりむしろ、骨格筋内に滞留していることを指示している。一部の実施形態において、標的会合の飽和は、ある種の治療効果（例えば、有効性）を実現するのに十分な投薬量であることを指示しており、但し、飽和しなくとも有効性に達することは可能であり得る。
【0112】
特定の実施形態において、本開示は、代替の抗ミオスタチン抗体又は抗原結合断片、例えば、抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体又は抗原結合断片、例えば、選択的抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体、例えば、ＰＣＴ／ＪＰ２０１５／００６３２３号明細書（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）に開示される抗体又は抗原結合断片のいずれか１つなどの使用を包含する。本明細書で使用されるとおりのミオスタチン選択的阻害薬は、ＧＹＭ３２９など、本明細書に記載されるとおりの代替の抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体又は抗原結合断片であってもよい。特定の実施形態において、本開示は、ＰＣＴ／ＪＰ２０１５／００６３２３号明細書に開示されるとおりのＭＳＴ１０３２－Ｇ１ｍのヒト化変異体である抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体又は抗原結合断片を包含する。特定の実施形態において、本開示は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３の３つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変ドメインと、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３の３つのＣＤＲ配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体又は抗原結合断片を包含し、ここで重鎖ＣＤＲは、それぞれ、Ｘ１Ｘ２ＤＩＳ（ＨＣＤＲ１；配列番号１７）；ＩＩＳＹＡＧＳＴＹＹＡＳＷＡＫＧ（ＨＣＤＲ２；配列番号１８）；ＧＶＰＡＹＳＸ３ＧＧＤＬ（ＨＣＤＲ３；配列番号１９）のアミノ酸配列を含み；及び軽鎖ＣＤＲは、それぞれ、Ｘ４Ｘ５ＳＱＳＶＹＸ６Ｘ７ＮＷＬＳ（ＬＣＤＲ１；配列番号２０）；ＷＡＳＴＬＡＸ８（ＬＣＤＲ２；配列番号２１）；及びＡＧＧＹＧＧＧＸ９ＹＡ（ＬＣＤＲ３；配列番号２２）のアミノ酸配列を含む（式中、Ｘ１～Ｘ９の各々は、任意のアミノ酸残基である）。特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｓ又はＨであり；Ｘ２は、Ｙ、Ｔ、又はＤであり；Ｘ３は、Ｔ又はＨであり；Ｘ４は、Ｑ又はＴであり；Ｘ５は、Ｓ又はＴであり；Ｘ６は、Ｄ又はＨであり；Ｘ７は、Ｎ又はＥであり；Ｘ８は、Ｓ又はＹであり；Ｘ９は、Ｌ又はＲである。特定の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２３～２８；２９～３４；３５～４０；又は４１～４６の６つのＣＤＲ配列を含む。特定の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４７～５０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。特定の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５１～５４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、以下の表に列挙されるものからの一組の６つのＣＤＲ（例えば、同じＭＳＴ１０３２変異体抗体からの）又は一対のＶＨ／ＶＬ（例えば、同じＭＳＴ１０３２変異体抗体からの）を含む。
【0113】
【表7】
【0114】
【表8】
【0115】
【表9】
【0116】
【表10】
【0117】
【表11】
【0118】
【表12】
【0119】
特定の実施形態において、本開示は、ＳＭＡを有する対象を治療するための代替の抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体としてのＧＹＭ３２９又は上記の表３Ｃ～表３Ｈからの配列（例えば、一組の６つのＣＤＲ又は一対の可変ドメイン）のいずれかを含む抗体の使用を包含する。特定の実施形態において、ＧＹＭ３２９又は上記の表３Ｃ～表３Ｈからの配列のいずれかを含む抗体は、ＳＭＡの治療のためのＳＭＮ上方制御薬療法（例えば、リスジプラム、ヌシネルセン及び／又はオナセムノゲンアベパルボベク）と併せて使用される。特定の実施形態において、ＧＹＭ３２９又は上記の表３Ｃ～表３Ｈからの配列のいずれかを含む抗体は、歩行可能な、又は自力で歩く能力を有するＳＭＡ対象の治療に使用される。特定の実施形態において、対象は遅発型ＳＭＡを有する。特定の実施形態において、対象は早期発症型ＳＭＡを有する。特定の実施形態において、患者は歩行不能ＳＭＡを有する。特定の実施形態において、対象は年齢が２～１０歳である。特定の実施形態において、対象は、過去にＳＭＮ上方制御薬による治療歴がある。特定の実施形態において、対象は、過去にリスジプラム、ヌシネルセン及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクによる治療歴がある。特定の実施形態において、対象は、過去にＳＭＮ上方制御薬による治療歴がない。特定の実施形態において、ＧＹＭ３２９は、歩行可能な、又は自力で歩く能力を有する対象、好ましくは年齢が２～１０歳の対象のＳＭＡの治療に使用され、ここでこの使用は、ＧＹＭ３２９をリスジプラムと併せて対象に投与することを含み、ここで対象は、過去に少なくとも１用量のリスジプラム、ヌシネルセン又はオナセムノゲンアベパルボベクの投与歴がある。一部の実施形態において、対象は１０メートルを３０秒以内に歩く又は走ることができ、及び／又は５ｑ常染色体劣性ＳＭＡ及び症候性疾患の確定遺伝子診断を有する。一部の実施形態において、ＧＹＭ３２９又は上記の表３Ｃ～表３Ｈからの配列のいずれかを含む抗体の単独での、又はＳＭＮ上方制御薬と併せた使用は、治療がない場合と比べて改善につながり得る。改善は、ＲＨＳ及び／又は運動機能尺度３２（Ｍｏｔｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｍｅａｓｕｒｅ－３２：ＭＦＭ３２）スコアによって測定し得る。改善は、ＭＲＩ及び／又は二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）スキャンによって測定したときの筋量の改善であり得る。改善は、筋力計によって測定したときの筋力の改善であり得る。改善は、ＳＭＡ自立性評価尺度（ＳＭＡ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ Ｓｃａｌｅ：ＳＭＡＩＳ）によって判定されるとおりであり得る。改善は、前述の測定基準のうちの２つ以上に見られ得る。
【0120】
一部の実施形態において、抗ミオスタチン抗体、例えば、ＧＹＭ３２９又はアピテグロマブなどの抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体を含む組成物が、生後２ヵ月以上の患者のＳＭＡの治療に使用され、ここで任意選択で、この治療はリスジプラム（ＥＶＲＹＳＤＩ（登録商標））を更に含む。一部の実施形態において、ＧＹＭ３２９又はアピテグロマブ及びリスジプラムは、組み合わせ療法として患者に投与される。一部の実施形態において、ＧＹＭ３２９又はアピテグロマブは、リスジプラムによる治療歴のある患者（即ち、その投与歴がある患者）に追加又は補助療法として投与される。一部の実施形態において、リスジプラムは、ＧＹＭ３２９又はアピテグロマブによる治療歴のある患者（即ち、その投与歴がある患者）に追加又は補助療法として投与される。一部の実施形態において、患者は生後２～７ヵ月であり、ここで任意選択で、患者は１型ＳＭＡを有するか、又は有する疑いがある。一部の実施形態において、患者は２～２５歳であり、ここで任意選択で、患者は２型又は３型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者は任意の年齢であり（例えば、乳児、小児、又は成人）、１型、２型又は３型ＳＭＡを有する。
【0121】
ＳＭＮ療法
ＳＭＮタンパク質レベルを回復させる治療手法については、ＳＭＮ１遺伝子置換療法、ＳＭＮ２スプライシングを調節する小分子、及びアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を使用してＳＭＮ２イントロンスプライシングサイレンサーを遮断し、ひいてはエクソン７インクルージョンを増加させるものを含め、多数の研究が行われている。
ＳＭＮタンパク質レベルを回復させる治療手法については、ＳＭＮ１遺伝子置換療法、ＳＭＮ２スプライシングを調節する小分子、及びアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を使用してＳＭＮ２イントロンスプライシングサイレンサーを遮断し、ひいてはエクソン７インクルージョンを増加させるものを含め、多数の研究が行われている。
【0122】
アデノ随伴ウイルスベクター（ＡＡＶ）を使用したＳＭＮ１遺伝子置換療法の有益性がマウスＳＭＡモデルにおいて示されており、ＡｖｅＸｉｓからのＡＡＶ９－ＳＭＮ１ベクターであるＡＶＸＳ－１０１が第Ｉ相臨床試験で評価されている（ＮＣＴ０２１２２９５２を参照のこと）（Ｐａｓｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２０：１２５３－１２６４）。
【0123】
他の手法は、より大きな割合の転写物においてエクソン７が保持されることで完全長ＳＭＮタンパク質の産生増加につながるようなＳＭＮ２スプライシングの調節に着目するものである。Ｎｏｖａｒｔｉｓ及びＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｒｏｃｈｅは、両者ともＳＭＮ２エクソン７インクルージョンを選択的に増強する小分子を開発しており、マウスＳＭＡモデルにおいて完全長ＳＭＮタンパク質レベルの増加及び治療有効性が得られている（Ｃａｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５９：１００６７－１００８３；Ｎａｒｙｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４５：６８８－６９３；Ｐａｌａｃｉｎｏ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １１：５１１－５１７；Ｒａｔｎｉ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５９：６０８６－６１００）。両企業からのこれらの小分子は第２相臨床試験で評価されている（治験ＮＣＴ０２９１３４８２、ＮＣＴ０３０３２１７２、ＮＣＴ０２９０８６８５、ＮＣＴ０２２６８８５５２を参照のこと）。軽度及び重度ＳＭＡ前臨床モデルにおけるＲＧ７８００、ＳＭＮ－Ｃ２、及びＳＭＮ－Ｃ３の経口投与では、治療したマウスにおいて、媒体と比較したとき、これらの化合物によって脳及び筋組織の両方のＳＭＮタンパク質レベルが増加したことが示された。これらの分子はまた、血液脳関門（ＢＢＢ）も効率的に通り抜けた。重度ＳＭＡマウスモデルでは、両方の化合物とも、媒体と比較して運動行動が正常となり、体重及び生存率が増加した。しかしながら、この臨床プログラムは安全性への懸念から中断された。
【0124】
更なる小分子ベースのＳＭＮ２スプライシング修正薬が、例えば、米国特許出願公開第２００９／００３１４３５号明細書；及び米国特許第８，３９９，４３７号明細書（各々の内容は全体として参照により本明細書に援用される）に記載されている。しかしながら、当該技術分野において公知のＳＭＮ２スプライシング修正薬、例えばリスジプラムを含めた、及び当業者には明らかであろう他の小分子スプライシング修正薬が、本開示の範囲内にあることが理解されなければならない。
【0125】
第３の手法は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を使用して、例えば、ＳＭＮ２イントロンスプライシングサイレンサーを遮断し、ひいてはエクソン７インクルージョンを増加させるというものであり、この場合もやはり、マウスＳＭＡモデルにおいて疾患がレスキューされる（Ｈｕａ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２４：１６３４－１６４４；Ｈｕａ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ ４７８：１２３－１２６；Ｐａｓｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ３：７２ｒａ１８）。Ｂｉｏｇｅｎ／Ｉｏｎｉｓは、ＡＳＯスプライシング修飾薬であるヌシネルセンを開発しており、これは臨床的有効性を示しており、ＦＤＡの承認を受けてＳｐｉｎｒａｚａ（商標）として販売された（Ｃｈｉｒｉｂｏｇａ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ８６：８９０－８９７；Ｆｉｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｌａｎｃｅｔ ３８８：３０１７－３０２６；ＦＤＡ，Ｎｕｓｉｎｅｒｓｅｎ；Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ ｄｒｕｇ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｄｅｃｉｓｉｏｎａｌ ｍｅｍｏｒａｎｄｕｍ（２０１６））。しかしながら、ヌシネルセンは、投与の度に全身麻酔下で髄腔内送達する必要がある。加えて、アンチセンス修正薬ヌシネルセンは有望であることが証明されているが、臨床的有効性は中程度であるように見える：乳児発症型ＳＭＡ（Ｉ型）の中では、患者の６０％が非奏効例であることが報告されており、ヌシネルセン治療患者の４３％は、プラセボと比較したとき、ハマースミス機能運動評価尺度（拡大版）（Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ（Ｅｘｐａｎｄｅｄ）：ＨＦＭＳＥ）による３点以上の増加を達成せず、一方で治療した患者群の増加平均は６点未満であった。従って、ヌシネルセン治療によっては部分的改善が実現するに過ぎない。
【0126】
これらの分子はいずれも、前臨床で、及びヌシネルセンは臨床で、有意な有効性を示しているが、この疾患の完全な根治をもたらすものは１つもない。マウスモデルでは、小分子及びＡＳＯスプライシング修飾薬の両方が疾患重症度を有意に低下させるものの、それにも関わらず治療動物は、健常動物と比較すると、長寿命、体重、筋量、及び筋機能の点で欠陥がある（Ｈｕａ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ ４７８：１２３－１２６；Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ２５：９６４－９７５）。乳児発症型ＳＭＡにおける二重盲検臨床試験では、ヌシネルセンは中間解析時点で臨床的に有意味な利益をもたらした（プラセボの０％に対して治療済みの４１％で、ハマースミス乳児神経学的検査（Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｉｎｆａｎｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）を用いた運動マイルストーンの改善が見られた）。到達される運動機能マイルストーンはＩ型患者にとって印象的なものであり、８１例中５例の治療患者が助けなしで座ることができる（これらの患者ではほぼ一度も到達されないマイルストーン）。それにも関わらず、これらの患者は、全範囲にわたる発達マイルストーンを実現しておらず、正常な個体であれば、それらの実現したマイルストーンは失望させられるものと見なされるであろう。２型ＳＭＡにおける第２のプラセボ対照試験では、ヌシネルセンは、この場合もやはり臨床的に有意味な改善を示し、ハマースミス機能運動評価尺度－拡大版（Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ－Ｅｘｐａｎｄｅｄ：ＨＦＭＳＥ）のスコアはプラセボ群と比べて５．９点増加した。ＨＦＭＳＥの最高スコアは６６点であり、ほとんどの２型患者はスコアが２０点を下回ることに留意されたい（Ｇｌａｎｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ ２６：１４９９－１５０７；Ｋａｕｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ６８：７７９－７８６）。それにも関わらず、この試験で患者の４３％は少なくとも３点の運動機能の改善を実現できなかった。これらの結果は、ＳＭＮ２スプライシング調節薬には、ＳＭＡ疾患経過患者クオリティ・オブ・ライフに有意な効果を及ぼす可能性があるが、追加的な機能獲得には、疾患の負担を低減する更なる改善が必要であることを指示している。
【0127】
本明細書で使用されるとき、用語「運動ニューロン指向療法」は、神経機能を改善する（例えば、増強する又は回復させる）ことを目的とした薬剤を指す。かかる療法は、運動ニューロンとその標的筋肉との間の損なわれたシグナル伝達が関わる病態の治療に有用である。具体的には、運動ニューロン指向療法は、筋肉を神経支配するニューロンの完全ではないが部分的な喪失が関わる病態の治療において特に有用であり得る。一部の実施形態において、運動ニューロン指向療法は、遺伝子療法、小分子、又はアンチセンスオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、運動ニューロン指向療法は、「ＳＭＮ上方制御薬」である。本開示に係るアピテグロマブと併せた使用に好適な例示的運動ニューロン指向療法（例えば、ＳＭＮ上方制御薬）としては、限定はされないが：ヌシネルセン；リスジプラム；及びオナセムノゲンアベパルボベクが挙げられる。一部の実施形態において、運動ニューロン指向療法は、細胞（例えば、対象の体内にある細胞）の運動ニューロン機能を完全に回復させる能力を有する薬剤である。一部の実施形態において、運動ニューロン指向療法は、細胞（例えば、対象の体内にある細胞）の運動ニューロン機能を部分的に回復させる能力を有する薬剤である。一部の実施形態において、運動ニューロン指向療法は、細胞（例えば、対象の体内にある細胞）の運動ニューロン機能の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上を回復させる能力を有する薬剤である。当業者は、運動ニューロン機能に、典型的には、膜興奮性、軸索輸送、小胞輸送、神経伝達物質放出、ミトコンドリア機能、及び／又はミトコンドリア利用能が含まれ、かかる機能が当業者に公知のアッセイを用いて測定されることを理解するであろう。
【0128】
本明細書で使用されるとき、用語「ＳＭＮ上方制御薬」又は「ＳＭＮ上方制御薬療法」（これはまた、同義的にＳＭＮ療法、ＳＭＮ指向療法、ＳＭＮ修正薬、ＳＭＮ増強療法、又はＳＭＮ増強薬とも称され得る）は、ＳＭＮ遺伝子発現（例えば、ＳＭＮ１遺伝子発現及び／又はＳＭＮ２遺伝子発現）、ＳＭＮタンパク質産生、及び／又は機能性ＳＭＮ活性を増加させる又は改善するために使用することのできる任意の療法又は化合物を指す。ＳＭＮ上方制御薬は、中枢性修正薬又は全身性修正薬であり得る。中枢性上方制御薬は、髄腔内経路から中枢神経系（ＣＮＳ）に直接投与されてもよい。対照的に、全身性上方制御薬は任意の経路から投与され、例えば経口投与されてもよく、ＣＮＳのみならず、体全体にわたって他の組織に影響を及ぼす。ＳＭＮ上方制御薬には、例えば、ＳＭＮ２転写物のスプライシングを変化させるスプライシング修正薬／修飾薬が含まれる。全身的に送達されるＳＭＮスプライシング修飾薬はまた、ＳＭＮが発現する他の（即ち、非神経性）組織のＳＭＮスプライシングにも影響を及ぼし得る。
【0129】
一部の実施形態において、「機能性ＳＭＮタンパク質」は、運動ニューロン機能及び／又は生存を促進する能力を有する。一部の実施形態において、「機能性ＳＭＮタンパク質」は、細胞（例えば、対象の体内にある細胞）の運動ニューロン機能を完全に回復させる能力を有する。一部の実施形態において、機能性ＳＭＮタンパク質は、細胞（例えば、対象の体内にある細胞）の運動ニューロン機能を部分的に回復させる能力を有する。一部の実施形態において、機能性ＳＭＮタンパク質は、細胞（例えば、対象の体内にある細胞）の運動ニューロン機能の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上を回復させる能力を有する。一部の実施形態において、完全長ＳＭＮタンパク質は、正しくスプライシングされたＳＭＮ ｍＲＮＡのタンパク質翻訳（例えば、細胞における）の結果である。一部の実施形態において、機能性ＳＭＮタンパク質は、エクソン７を持つＳＭＮ２ ｍＲＮＡからコードされる。
【0130】
好適な「ＳＭＮ上方制御薬」の例としては、スプライシング修飾薬、ＳＭＮ遺伝子置換又は遺伝子療法、ＳＭＮ転写増強薬、ＳＭＮタンパク質翻訳増強薬、及びＳＭＮタンパク質安定薬が挙げられる。一部の実施形態において、かかるＳＭＮ上方制御薬は、小分子薬剤、生物製剤、又は核酸であってもよい。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬は、ＳＭＮ２の小分子スプライシング修飾薬である。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬は、ＳＭＮ２のアンチセンスＲＮＡスプライシング修飾薬である。一部の実施形態において、遺伝子療法は、患者への１つ以上のトランス遺伝子の導入を含む。一部の実施形態において、遺伝子導入は、ウイルスベクター及び脂質ベースの担体など、好適なベクターの使用によって実現する。ウイルスベクター媒介性遺伝子送達について、遺伝子療法には、対象における有害な免疫応答を最小限に抑えるため、初期治療に特定の血清型を使用し、続いて後続の治療に異なる血清型を使用することが関わり得る。一部の実施形態において、遺伝子療法には、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技術又はその変法など、標的化したゲノム編集が関わる。本開示に係るアピテグロマブと併せた使用に好適なＳＭＮ上方制御薬の非限定的な例としては、限定はされないが：ヌシネルセン；リスジプラム；及びオナセムノゲンアベパルボベクが挙げられる。ヌシネルセンは、ＳＭＮタンパク質欠損につながる突然変異によって引き起こされるＳＭＡを治療するように設計されたＳＭＮ２指向アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）である。例えば、Ｄａｒｒａｓ ｅｔ．ａｌ．（２０１９）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．９２（２１）ｅ２４９２－ｅ２５０６；Ｍｅｒｃｕｒｉ ｅｔ．ａｌ．（２０１８）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７８：６２５－６３５を参照のこと。リスジプラムも同じように働き、ＳＭＮ２メッセンジャーＲＮＡのスプライシングを修飾するピリダジン誘導体である。例えば、Ｏｓｋｏｕｉ ｅｔ ａｌ．“ＳＵＮＦＩＳＨ Ｐａｒｔ ２：２４－ｍｏｎｔｈ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｒｉｓｄｉｐｌａｍ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｏｒ ｎｏｎ－ａｍｂｕｌａｎｔ ｔｙｐｅ ３ ｓｐｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ（ＳＭＡ）．”Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ＭＤＡ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ２０２１；Ｍａｒｃｈ １５－１８．Ｐｏｓｔｅｒ ８０を参照のこと。オナセムノゲンアベパルボベクは、ヒトＳＭＮタンパク質をコードする遺伝子のコピーを送達するように設計された組換えアデノ随伴ウイルスベクター９型ベースの遺伝子療法である。
【0131】
一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬は、遺伝子療法、小分子、又はアンチセンスオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬は、オリゴヌクレオチド分子である。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬は、アンチセンス分子である。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬は、ＳＭＮ２遺伝子の発現を増加させるアンチセンス分子である。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬は、エクソン７を持つＳＭＮ２ ｍＲＮＡの発現を増加させるアンチセンス分子である。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬は、機能性ＳＭＮタンパク質、例えば、エクソン７を持つＳＭＮ２ ｍＲＮＡによってコードされるＳＭＮタンパク質の発現を増加させるアンチセンス分子である。例えば、ＳＭＮ２遺伝子のイントロン７にあるイントロンスプライシングサイレンサー部位（ＩＳＳ）を阻害することを指向するアンチセンスオリゴヌクレオチドはプレｍＲＮＡプロセシングを調節することができ、ＳＭＮ２の成熟ｍＲＮＡ転写物内でエクソン７インクルージョンが起こる確率が高まることにつながるため、機能性ＳＭＮタンパク質の産生増加が生じる。
【0132】
用語「スプライシング修正薬」、「スプライシング調節薬」、及び「スプライシング修飾薬」は、本明細書で使用されるとき、同義的であり、ＳＭＮ２遺伝子によってコードされるものなど、ＲＮＡ転写物のスプライシング異常を修正し、及び／又はＳＭＮタンパク質の発現を調節する薬剤を指す。一部の実施形態において、ＳＭＮ２スプライシング修正薬は、ＳＭＮ２プレｍＲＮＡにおけるエクソン７のインクルージョンを増加させる。一部の実施形態において、ＳＭＮ２プレｍＲＮＡにおけるエクソン７のインクルージョンが増加すると、ニューロン機能及び／又は生存を促進する能力を有するＳＭＮタンパク質など、細胞又は対象における機能性ＳＭＮタンパク質の（例えば、ＳＭＮ２遺伝子からの）発現の増加につながる。
【0133】
一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬は、遺伝子療法である。本明細書で使用されるとき、用語「遺伝子療法」は、核酸を使用して対象の病態を治癒し、根治し、又は他の形で改善する任意の手技を指す。遺伝子療法では、核酸は特異的な細胞へと送達される。送達方法にはウイルス的手段及び非ウイルス的手段が含まれ、それらは当該技術分野において公知である。例えば、Ｐａｔｉｌ ｅｔ ａｌ．（２００５）ＡＡＰＳ Ｊ．７（１）：Ｅ６１－Ｅ７７；Ｇａｓｃｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｏｎ－Ｖｉｒａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ（２０１３）；Ｓｏｍｉａｒｉ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２（３）：１７８－１８７；Ｈｅｒｗｅｉｊｅｒ ａｎｄ Ｗｏｌｆｆ（２００３）Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ １０（６）：４５３－４５８；Ｎａｙｅｒｏｓｓａｄａｔ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １（２）：１－１１を参照のこと。遺伝子療法を送達するためのウイルス的手段には、ウイルスベクターの使用が関わる。ウイルスベクターは、治療用遺伝子ペイロードを運ぶことのできる、且つ野生型ウイルス感染に典型的に付随する副作用なしに感染及び続く特異的組織への前記ペイロードの伝播を可能にするように再プログラム化されている遺伝子修飾されたウイルスである。ウイルスベクターとして、レトロウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、及びエプスタイン・バーウイルスを含め、幾つものウイルスを使用することができる。野生型ウイルスよりも安全性が高いものの、ウイルスベクターは免疫応答を引き起こし得るため、場合によっては非ウイルス的送達方法の使用が必要となる。一部の実施形態において、ウイルスベクターは、ＡＡＶウイルスベクターである。非ウイルス的送達方法としては、限定はされないが、ネイキッドＤＮＡの注射、電気穿孔、遺伝子銃ボンバードメント、及び超音波などの物理的方法、並びに生化学的方法が挙げられる。別の送達技法、マグネトフェクションは、物理的要素と生化学的要素とを組み合わせる。
【0134】
一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬の「有効量」とは、細胞（例えば、対象の体内にある細胞）の運動ニューロン機能を完全に回復させる能力を有する薬剤の量である。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬は、細胞（例えば、対象の体内にある細胞）の運動ニューロン機能を部分的に回復させる能力を有する薬剤である。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬の「有効量」とは、細胞（例えば、対象の体内にある細胞）の運動ニューロン機能の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上を回復させる能力を有する薬剤の量である。一部の実施形態において、運動ニューロン機能には、膜興奮性、軸索輸送、小胞輸送、神経伝達物質放出、ミトコンドリア機能、及び／又はミトコンドリア利用能が含まれる。
【0135】
一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬は、機能性ＳＭＮタンパク質の発現を、例えば、ＳＭＮ２ ｍＲＮＡ転写物におけるエクソン７のインクルージョンを促進することによって増加させる薬剤、例えば、小分子又はオリゴヌクレオチド（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）である。一部の実施形態において、細胞は、対象、例えば、ＳＭＮ上方制御薬を投与される対象の体内にある細胞である。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬は、細胞、例えば、対象の細胞中にある、エクソン７を含まないＳＭＮ２ ｍＲＮＡと比較したときの、エクソン７を含むＳＭＮ２ ｍＲＮＡの相対量を増加させる。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬の「有効量」は、細胞内にあるＳＭＮ２ ｍＲＮＡの少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上がエクソン７を持つなど、細胞（例えば、対象の体内にある細胞）中にある正しくスプライシングされたＳＭＮ２ ｍＲＮＡの量を増加させる。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬の「有効量」は、対象におけるエクソン７を持つＳＭＮ２ ｍＲＮＡのレベルを少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、又はそれ以上増加させる。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬の「有効量」は、対象における機能性ＳＭＮタンパク質のレベルを少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、又はそれ以上増加させる。
【0136】
ＳＭＮ修正薬の臨床的利益
５歳以上の歩行不能遅発型ＳＭＡ患者の間では、この患者集団の自然歴に基づけば、平均ＨＦＭＳＥスコアが１２ヵ月の期間に悪化することが予想され、ＨＦＭＳＥスコアの３点以上の増加を示す患者は僅か（例えば、５％未満）である（Ｍｅｒｃｕｒｉ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓｏｒｄ．２６（２）：１２６－１３１）。これを背景に、ヌシネルセンは、この療法を５歳以上の年齢で開始した患者では、限られた臨床的利益しかもたらさないことが報告されている。より具体的には、ＣＨＥＲＩＳＨ研究では、ヌシネルセンを５歳以上の年齢で開始した患者には、１５ヵ月間のヌシネルセン治療の後に０．５点を超える平均ＨＦＭＳＥの悪化があり、この期間にＨＦＭＳＥスコアの３点以上の増加を示した患者は１５％未満であった（Ｍｅｒｃｕｒｉ ｅｔ．ａｌ．（２０１８）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７８：６２５－６３５、例えば、図２Ａ）。これらの患者は、この先行研究では１５ヵ月を過ぎても更に観察された。ヌシネルセンによる長期治療は、疾患の安定化、例えば、それ以上の運動機能喪失の予防を提供するように見える。この年齢層の患者の大多数は、ＨＦＭＳＥの改善が見られず、３点以上の増加を実現することはまれである。
５歳以上の歩行不能遅発型ＳＭＡ患者の間では、この患者集団の自然歴に基づけば、平均ＨＦＭＳＥスコアが１２ヵ月の期間に悪化することが予想され、ＨＦＭＳＥスコアの３点以上の増加を示す患者は僅か（例えば、５％未満）である（Ｍｅｒｃｕｒｉ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓｏｒｄ．２６（２）：１２６－１３１）。これを背景に、ヌシネルセンは、この療法を５歳以上の年齢で開始した患者では、限られた臨床的利益しかもたらさないことが報告されている。より具体的には、ＣＨＥＲＩＳＨ研究では、ヌシネルセンを５歳以上の年齢で開始した患者には、１５ヵ月間のヌシネルセン治療の後に０．５点を超える平均ＨＦＭＳＥの悪化があり、この期間にＨＦＭＳＥスコアの３点以上の増加を示した患者は１５％未満であった（Ｍｅｒｃｕｒｉ ｅｔ．ａｌ．（２０１８）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７８：６２５－６３５、例えば、図２Ａ）。これらの患者は、この先行研究では１５ヵ月を過ぎても更に観察された。ヌシネルセンによる長期治療は、疾患の安定化、例えば、それ以上の運動機能喪失の予防を提供するように見える。この年齢層の患者の大多数は、ＨＦＭＳＥの改善が見られず、３点以上の増加を実現することはまれである。
【0137】
ヌシネルセンを早期に（５歳より前の年齢で）開始した歩行不能遅発型ＳＭＡ患者の間では、既発表のデータから、ヌシネルセン治療患者が最初の１５ヵ月間の療法を過ぎると主として安定し、又は中程度の漸進的な改善を見せることが示唆される。ＣＨＥＲＩＳＨ研究におけるヌシネルセン治療患者のほとんどは、療法開始時点で年齢が５歳未満であった。ＣＨＥＲＩＳＨ研究では、ヌシネルセンを投与された患者は、最初の１５ヵ月間の治療でほぼ４点の平均ＨＦＭＳＥの改善を見せた。ＣＨＥＲＩＳＨにおけるこの初期１５ヵ月間ヌシネルセン治療を過ぎて、患者が長期ＳＨＩＮＥ研究に繰り越し登録したとき、これらの患者は長期ヌシネルセン治療相の間に主として運動機能の安定又は中程度に過ぎない漸進的な平均的改善を示した。患者は約４．５年にわたる治療後に約４．６点の増加を示した（図８を参照のこと、これはＷｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌからの再掲である）。Ｍｉｎｉｍａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ ｉｎ ｌａｔｅｒ－ｏｎｓｅｔ ｓｐｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐｈａｓｅ ３ ＣＨＥＲＩＳＨ ｔｒｉａｌ．米国マネージドケアファーマシー学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍａｎａｇｅｄ Ｃａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｙ）第３１回年次総会；２０１９年３月２５～２８日；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡでの発表）。
【0138】
歩行可能３型ＳＭＡ患者の縦断的研究からの自然歴データは、この患者集団に関する更なる背景的洞察を提供する。これらのデータは、歩行可能３型ＳＭＡ患者に運動機能の悪化がよく見られ、場合によってはそれは重度である（例えば、歩行運動の喪失）ことを示している（Ｃｏｒａｔｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，８８：１１０９－１１１７、例えば、図１）。１３０例の歩行可能３型ＳＭＡ患者の研究では（時間が経って、一部の患者は追跡不能例となっている）、ベースライン時に平均年齢１０．０５歳及び平均ＨＦＭＳＥスコア５２．８１点。１２ヵ月判定時、ＨＦＭＳＥのベースラインからの平均変化は－０．７９点であり、１１例の患者が歩行運動を喪失していた（歩行運動喪失の平均年齢は１０．２１歳（ＳＤ±６．４３歳）であった）。７歳までの患者では、中程度の機能改善を伴う相対的安定性が観察されたが、続いてその後数年間に急に悪化した。
【0139】
同様に、別のＳＭＮ修正薬であるリスジプラムの長期評価では、治療利益が実証されたが、１２ヵ月後に主要及び副次的エンドポイントの安定化又は軽微な／不定の改善があったに過ぎなかった（Ｏｓｋｏｕｉ ｅｔ ａｌ．“ＳＵＮＦＩＳＨ Ｐａｒｔ ２：２４－ｍｏｎｔｈ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｒｉｓｄｉｐｌａｍ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｏｒ ｎｏｎ－ａｍｂｕｌａｎｔ ｔｙｐｅ ３ ｓｐｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ（ＳＭＡ）．”Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ＭＤＡ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ２０２１；Ｍａｒｃｈ １５－１８．Ｐｏｓｔｅｒ ８０）。
【0140】
追加／補助療法、組み合わせ療法
本開示は、患者のＳＭＡを治療することを目的とした、運動ニューロン指向療法（例えば、ＳＭＮ療法）である第１の薬剤と、筋指向療法（例えば、ミオスタチン阻害薬、例えば、アピテグロマブ）である第２の薬剤とを含む追加療法（補助療法とも称される）及び組み合わせ療法を含む。これらの２つの薬剤を互いに併せて使用すると、治療効果が増強される。追加又は補助療法とは、バックグラウンド療法を続行中の患者に療法が投与されることを意味する。例えば、アピテグロマブなどの筋指向療法は、ＳＭＮ療法を既に受けている最中のＳＭＡ患者に投与されてもよい。比較して、組み合わせ療法とは、医師又は医師チームによって手配された又は予め決められた治療レジメンの一環としての患者への両療法の投与を指す。組み合わせ療法及び追加療法は、別個に投与されてもよく、又は同じセッティングで、例えば、同じ臨床来院の間に投与されてもよい。
本開示は、患者のＳＭＡを治療することを目的とした、運動ニューロン指向療法（例えば、ＳＭＮ療法）である第１の薬剤と、筋指向療法（例えば、ミオスタチン阻害薬、例えば、アピテグロマブ）である第２の薬剤とを含む追加療法（補助療法とも称される）及び組み合わせ療法を含む。これらの２つの薬剤を互いに併せて使用すると、治療効果が増強される。追加又は補助療法とは、バックグラウンド療法を続行中の患者に療法が投与されることを意味する。例えば、アピテグロマブなどの筋指向療法は、ＳＭＮ療法を既に受けている最中のＳＭＡ患者に投与されてもよい。比較して、組み合わせ療法とは、医師又は医師チームによって手配された又は予め決められた治療レジメンの一環としての患者への両療法の投与を指す。組み合わせ療法及び追加療法は、別個に投与されてもよく、又は同じセッティングで、例えば、同じ臨床来院の間に投与されてもよい。
【0141】
様々な実施形態において、本開示は、運動ニューロン指向療法、例えば、ＳＭＮ上方制御薬など、運動ニューロン欠損に対処する療法も受ける患者におけるＳＭＡの治療のための抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体（例えば、アピテグロマブ）の使用を提供する。本開示は、ＳＭＮ上方制御薬で治療される対象のＳＭＡの治療方法であって、抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体の投与を含む方法を包含する。様々な実施形態において、抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体は、アピテグロマブである。
【0142】
一部の実施形態において、ＳＭＮ療法と併せて使用されるアピテグロマブは、相加的な臨床的利益を提供する。一部の実施形態において、ＳＭＮ療法と併せて使用されるアピテグロマブは、相乗的な臨床的利益を提供する。「相乗的」とは、２つの薬剤を追加療法又は組み合わせ療法のいずれかとして互いに併せて使用したとき、それらが一緒になって、各々の単剤療法により達成される効果の合計よりも大きい有効性を実現することを意味する。
【0143】
アピテグロマブは、ＳＭＮ上方制御薬療法の奏効例、奏効不良例、又は非奏効例のいずれであるＳＭＡ患者にも投与され得る。奏効不良例又は非奏効例については、ミオスタチンシグナル伝達を同時に阻害すると、一部には筋機能の増強に起因して神経筋シグナル伝達が改善し得るため、それによって非奏効例の神経支配する運動ニューロンのＳＭＮ上方制御薬に対する反応性が高まり得る。特定の理論によって拘束されることを望むものではないが、筋肉成分の増強が正のフィードバックによってニューロン成分に影響を及ぼし、及び神経筋シグナル伝達の双方向性の性質に起因して、逆もまた同様であり得ることが企図される。
【0144】
ＳＭＮ上方制御薬の奏効不良例及び／又は非奏効例は、それにも関わらずミオスタチン阻害から利益を得ることができるが、例示的患者集団には、ＳＭＮ上方制御薬の奏効例である者が含まれる。これらの個体における運動機能は、ＳＭＮ上方制御薬療法などの運動ニューロン指向療法と併せて使用されるアピテグロマブなどのミオスタチン阻害療法によって更に改善され得ることが企図される。
【0145】
語句「～と併せて」は、２つ以上の治療用薬剤（例えば、ＳＭＮ上方制御薬療法と併せて使用されるアピテグロマブ）を含むＳＭＡの治療レジメンの文脈では、それらの２つ以上の療法を受ける対象において、第１の療法の治療効果が第２及び／又は追加の療法の治療効果と時間的及び／又は空間的に重複することを意味する。２つ以上の療法は、単一の製剤として投与されなくてもよく、またそれらは同時に投与される必要も、同じ経路で投与される必要もない。第１、第２、及び／又は追加の組成物は、併用して（例えば、同時に）、個別に、又は逐次的に投与されてもよい。従って、２つ以上の療法は、併用投与用に単一の製剤として製剤化されてもよく、又は逐次、併用、若しくは同時投与用にそれらの療法の個別の製剤として製剤化されてもよい。ＳＭＡを治療する第１の療法（例えば、アピテグロマブ）で治療された対象に、ＳＭＡを治療する第２の追加的な療法（例えば、ＳＭＮ上方制御薬療法）が投与されるとき、その第２の追加的な療法は、「追加」療法又は「補助」若しくは「補助的」療法と称され得る。
【0146】
一部の実施形態において、２つ以上の治療用薬剤（例えば、上方制御薬療法などのＳＭＮ指向療法と併せて使用されるアピテグロマブ）を含む本明細書に記載される治療レジメンは、各薬剤単独を使用する単剤療法と比較したとき、患者における臨床的利益の改善を実現する。具体的には、ＳＭＮ上方制御薬療法などの運動ニューロン指向療法と併せて、アピテグロマブなどのミオスタチン阻害療法で罹患筋肉を標的化すると、ミオスタチン阻害療法又は運動ニューロン指向療法単独と比べて有益な臨床アウトカムが生み出され得る。かかる効果は、それぞれの単剤療法と比較したとき相加的又は相乗的であり得る。一部の実施形態において、２つ以上の療法を組み合わせる効果は相加的であり、即ち、一緒に使用される療法の効果が、独立に使用したときのそれらの療法の効果の合計と等しいか、又はほぼ等しい。一部の実施形態において、２つ以上の療法を組み合わせる効果は相乗的、即ち超相加的であり、即ち、一緒に使用される療法の効果が、独立に使用したときのそれらの療法の効果の合計よりも大きい。
【0147】
一部の実施形態において、アピテグロマブをＳＭＮ上方制御薬療法と併せて使用することの１つ以上の有益な治療効果（例えば、少なくとも１つの症状又は疾患進行リスク／速度に及ぼす効果）は、相加的である。一部の実施形態において、アピテグロマブをＳＭＮ上方制御薬療法と併せて使用することの１つ以上の有益な治療効果（例えば、少なくとも１つの症状又は疾患進行リスク／速度に及ぼす効果）は、相乗的である。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法と併せて使用されるアピテグロマブは、組み合わせる効果が相加的であるもの、相乗的であるもの、及び／又は１つ以上の追加的な組み合わせ利益を提供するものである。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法と併せて使用されるアピテグロマブは、ＳＭＡの少なくとも１つの有効性パラメータ（例えば、ＨＦＭＳＥスコア）に相加的又は相乗的効果を提供する。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法と併せて使用されるアピテグロマブは、ＳＭＡ患者及び／又はＳＭＡ患者集団のＨＦＭＳＥスコアに相加的又は相乗的効果を提供する。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法と併せて使用されるアピテグロマブは、ＳＭＮ上方制御薬療法単独による治療と比較したとき、ＨＦＭＳＥスコアの更なる増加を提供する（例えば、実施例１を参照のこと；図８及びＤａｒｒａｓ ｅｔ．ａｌ．（２０１９）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．９２（２１）ｅ２４９２－ｅ２５０６もまた参照のこと）。一部の実施形態において、ＨＦＭＳＥスコアの更なる改善は、相加的である。一部の実施形態において、ＨＦＭＳＥスコアの更なる改善は、相乗的である。
【0148】
患者選択
本開示は、アピテグロマブなど、選択的ミオスタチン阻害薬で治療するのに好適なヒト対象の同定又は選択を含む。好適なヒト対象は、単剤療法としての、又は別の療法と併せた（又はそれと組み合わせた）、いずれかのアピテグロマブ療法から利益を得る可能性が高い患者である。
本開示は、アピテグロマブなど、選択的ミオスタチン阻害薬で治療するのに好適なヒト対象の同定又は選択を含む。好適なヒト対象は、単剤療法としての、又は別の療法と併せた（又はそれと組み合わせた）、いずれかのアピテグロマブ療法から利益を得る可能性が高い患者である。
【0149】
かかる療法から利益を得る可能性が高いＳＭＡ患者には、以下の判定基準のうちの１つ以上を満たす者が含まれる：ＳＭＡに対する療法を受ける前に５ｑ ＳＭＡ及び遅発型（例えば、２又は３型）ＳＭＡの診断記録を有する；ＷＨＯ運動マイルストーンの定義するとおり自力で座ることができる歩行不能の対象；１０メートルを３０秒以内に支えなしで自力で歩くことができる歩行可能な対象；改訂版ハマースミス評価尺度（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｓｃａｌｅ：ＲＨＳ）スコアが６３点以下及び／又はハマースミス機能運動評価尺度拡大版（Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ Ｅｘｐａｎｄｅｄ）スコアが１０点以上の対象；気管切開下陽圧換気又は治療前２週間以内の連日１６時間を超える慢性的な昼間の非侵襲的換気補助を使用しない対象；治療前の２週間以内に対象のウェルビーイングを妨げる何らか急性の又は併存する病態を有しない対象；重度の脊柱側彎又は拘縮を有しない対象；及び／又は承認済みのＳＭＮ上方制御薬（別名、ＳＭＮ修正薬）療法以外の全身性コルチコステロイド薬、バルプロ酸、又は筋若しくは神経筋への効果を持つ可能性のある療法を６０日以内に使用しない対象。筋又は神経筋への効果を持つ可能性のある療法としては、アンドロゲン類、インスリン様成長因子、成長ホルモン、全身性β作動薬、ボツリヌス毒素、筋弛緩薬、筋増強サプリメント又はアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が挙げられる。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＡに対する療法を受ける前に５ｑ ＳＭＡ及び遅発型（例えば、２又は３型）ＳＭＡの診断記録を有し、及び上記に挙げた追加の判定基準のうちの１つ以上を満たす。一部の実施形態において、例えば２型ＳＭＡ患者では、年齢で正規化した運動機能の変化と年齢で正規化した潜在型ミオスタチンレベルの変化倍数との間に正の相関がある。様々な実施形態において、本明細書に開示される方法は、アピテグロマブなど、ミオスタチン阻害薬による、例えば本明細書に開示される投薬量又はレジメンに従う治療への１例又は複数例のかかる患者又は患者集団の選択を含む。
【0150】
単剤療法としての、又は別の療法と併せた（又はそれと組み合わせた）、いずれかのアピテグロマブ療法に特に高い反応を示し得るＳＭＡ患者には、年齢が２歳以下の、任意の型のＳＭＡを有する者、並びにＳＭＡ１型の表現型を示すか、又は３コピー以下のＳＭＮ２を有する者が含まれる。一部の実施形態において、アピテグロマブは、低年齢の患者、例えば、年齢が２１歳未満の集団において、そうした患者の方が背景のタンパク同化活性が高いため、増強された治療有効性を有し得る。一部の実施形態において、低年齢の患者、例えば、２１歳未満の患者、又はタンパク同化活性がある患者が、アピテグロマブ療法を受ける。一部の実施形態において、患者は年齢が２歳又はそれより低年齢、例えば、出生～生後２４ヵ月である。一部の実施形態において、患者は生後６週間又はそれより低年齢、例えば、出生～生後６週間である。一部の実施形態において、患者は２～２１歳である。一部の実施形態において、患者は１３～２１歳である。一部の実施形態において、患者は年齢が１２歳又はそれより低年齢である。一部の実施形態において、患者は２～１２歳である。一部の実施形態において、患者は５～１２歳である。一部の実施形態において、アピテグロマブは、思春期が始まる前の（例えば、１２歳より前の）患者で特に効果があり得る。一部の実施形態において、アピテグロマブ治療は、低年齢患者（例えば、１２歳より低い年齢の患者）の思春期の始まりに関連する運動機能の劇的な悪化を予防する効果があり得る。一部の実施形態において、患者は約２歳である。一部の実施形態において、患者は２歳より低い年齢である。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＡ１型の表現型を示す。一部の実施形態において、患者は３コピー以下のＳＭＮ２を有する。様々な実施形態において、本明細書に開示される方法は、アピテグロマブなど、ミオスタチン阻害薬による、例えば、本明細書に開示される投薬量又はレジメンに従う治療への１例又は複数例のかかる患者又は患者集団の選択を含む。
【0151】
単剤療法としての、又は別の療法と併せた（又はそれと組み合わせた）、いずれかのアピテグロマブ療法に特に高い反応を示し得る患者には、ベースライン（即ち、アピテグロマブ療法の開始前の）血清潜在型ミオスタチン（ＬＭ）濃度が少なくとも１ｎｇ／ｍＬである（例えば、１．５ｎｇ／ｍｌより高い、２ｎｇ／ｍｌより高い、２．５ｎｇ／ｍｌより高い、３ｎｇ／ｍｌより高い、又はそれより高い）２型ＳＭＡを有する患者が含まれる。一部の実施形態において、単剤療法としての、又は別の療法と併せた（又はそれと組み合わせた）、いずれかのアピテグロマブ療法は、ベースライン血清ＬＭ濃度が低い患者と比較したとき、ベースライン血清ＬＭ濃度が高い患者において更に有効性が高くなり得る。一部の実施形態において、かかる療法は、１２歳より低い年齢の患者において特に有効であり得る。一部の実施形態において、かかる療法は、２歳より低い年齢の患者において特に有効であり得る。一部の実施形態において、１２歳より低い年齢の、且つベースライン血清ＬＭ濃度が少なくとも１ｎｇ／ｍＬである（例えば、１．５ｎｇ／ｍｌより高い、２ｎｇ／ｍｌより高い、２．５ｎｇ／ｍｌより高い、３ｎｇ／ｍｌより高い、又はそれより高い）２型ＳＭＡ患者は、アピテグロマブ療法に特に高い反応を示し得る。一部の実施形態において、２歳より低い年齢の、且つベースライン血清ＬＭ濃度が少なくとも１ｎｇ／ｍＬである（例えば、１．５ｎｇ／ｍｌより高い、２ｎｇ／ｍｌより高い、２．５ｎｇ／ｍｌより高い、３ｎｇ／ｍｌより高い、又はそれより高い）２型ＳＭＡ患者は、アピテグロマブ療法に特に高い反応を示し得る。一部の実施形態において、アピテグロマブ療法は、２ｍｇ／ｋｇ超のアピテグロマブ、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含む。
【0152】
一部の実施形態において、ＳＭＡを治療する方法は、ベースライン血清ＬＭ濃度が少なくとも１ｎｇ／ｍＬの（例えば、１．５ｎｇ／ｍｌより高い、２ｎｇ／ｍｌより高い、２．５ｎｇ／ｍｌより高い、３ｎｇ／ｍｌより高い、又はそれより高い）患者にアピテグロマブ療法を単剤療法としてか、又は別の療法と併せるか（又はそれと組み合わせるか）のいずれかで投与することを含む。一部の実施形態において、ＳＭＡを治療する方法は、１２歳より低い年齢の、且つベースライン血清ＬＭ濃度が少なくとも１ｎｇ／ｍＬの（例えば、１．５ｎｇ／ｍｌより高い、２ｎｇ／ｍｌより高い、２．５ｎｇ／ｍｌより高い、３ｎｇ／ｍｌより高い、又はそれより高い）患者にアピテグロマブ療法を単剤療法としてか、又は別の療法と併せるか（又はそれと組み合わせるか）のいずれかで投与することを含む。一部の実施形態において、ＳＭＡを治療する方法は、２歳より低い年齢の、且つベースライン血清ＬＭ濃度が少なくとも１ｎｇ／ｍＬの（例えば、１．５ｎｇ／ｍｌより高い、２ｎｇ／ｍｌより高い、２．５ｎｇ／ｍｌより高い、３ｎｇ／ｍｌより高い、又はそれより高い）患者にアピテグロマブ療法を単剤療法としてか、又は別の療法と併せるか（又はそれと組み合わせるか）のいずれかで投与することを含む。一部の実施形態において、アピテグロマブ療法は、２ｍｇ／ｋｇ超のアピテグロマブ、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇを投与することを含む。
【0153】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、ベースライン血清ＬＭ濃度が少なくとも１ｎｇ／ｍＬの（例えば、１．５ｎｇ／ｍｌより高い、２ｎｇ／ｍｌより高い、２．５ｎｇ／ｍｌより高い、３ｎｇ／ｍｌより高い、又はそれより高い）患者において、単剤療法としてか、又は別の療法と併せるか（又はそれと組み合わせるか）のいずれかでＳＭＡの治療に使用される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、ベースライン血清ＬＭ濃度が少なくとも１ｎｇ／ｍＬの（例えば、１．５ｎｇ／ｍｌより高い、２ｎｇ／ｍｌより高い、２．５ｎｇ／ｍｌより高い、３ｎｇ／ｍｌより高い、又はそれより高い）１２歳より低い年齢の患者において、単剤療法としてか、又は別の療法と併せるか（又はそれと組み合わせるか）のいずれかでＳＭＡの治療に使用される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、ベースライン血清ＬＭ濃度が少なくとも１ｎｇ／ｍＬの（例えば、１．５ｎｇ／ｍｌより高い、２ｎｇ／ｍｌより高い、２．５ｎｇ／ｍｌより高い、３ｎｇ／ｍｌより高い、又はそれより高い）２歳より低い年齢の患者において、単剤療法としてか、又は別の療法と併せるか（又はそれと組み合わせるか）のいずれかでＳＭＡの治療に使用される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、２ｍｇ／ｋｇ超のアピテグロマブ、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇでの投与に好適である。
【0154】
様々な実施形態において、ＳＭＡ患者（例えば、上記に記載される例示的ＳＭＡ患者のいずれか）は、ＳＭＮ指向療法を続行中である（それを受けている最中である）か、又はそれによる治療歴がある。一部の実施形態において、ＳＭＮ指向療法は、ヌシネルセン及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクを含む。一部の実施形態において、患者は、ヌシネルセンを続行中である（それを受けている最中である）か、又はそれによる治療歴がある。一部の実施形態において、患者は過去にヌシネルセンによる治療歴がある。一部の実施形態において、患者は、過去にオナセムノゲンアベパルボベクの投与歴がある。
【0155】
様々な実施形態において、本開示は、アピテグロマブなどのミオスタチン阻害薬により、単独で、又はＳＭＮ指向療法と併せて（又はそれと組み合わせて）１例又は複数例の患者又は患者集団を治療する方法を提供し、ここで１例又は複数例の患者又は患者集団は、以下の判定基準のうちの１つ以上を満たす：２歳以下の年齢でいずれかの型のＳＭＡを有する、ＳＭＡ１型の表現型を示す、及び／又は３コピー以下のＳＭＮ２を有する。一部の実施形態において、治療は、例えば歴本明細書に開示される投薬量又はレジメンに従うアピテグロマブ療法を単剤療法として含む。一部の実施形態において、治療は、例えば本明細書に開示される投薬量又はレジメンに従うヌシネルセン又はオナセムノゲンアベパルボベクなどのＳＭＮ指向療法と併せて（又はそれと組み合わせて）アピテグロマブ療法を含む。一部の実施形態において、患者は、ヌシネルセンを続行中である（それを受けている最中である）か、又はそれによる治療歴がある。一部の実施形態において、患者は過去にヌシネルセンによる治療歴がある。一部の実施形態において、患者は、過去にオナセムノゲンアベパルボベクの投与歴がある。
【0156】
一部の実施形態において、患者は症候性又は発症前である。
【0157】
発症前の患者には、単独で、又は１つ以上の追加的な遺伝子修飾の同定（例えば、ＳＭＮ２コピー数の決定）と組み合わせて、ＳＭＮ１遺伝子における１つ以上の突然変異の保因者と遺伝的に同定されている者が含まれる。ＳＭＡ患者の遺伝的同定は、新生児スクリーニングの一環として行われてもよい。同定（例えば、診断）の時点で、患者（例えば、新生児）は明白な／明らかな症状を示していないこともあるが（無症候性）、しかし遺伝的特徴及び場合によっては他の要因に基づき、患者はこの疾患を発症すると予想され得る。
【0158】
重症例では、生まれたばかりの新生児が既に疾患の徴候を示し得る（即ち、症候性である）。典型的には、かかる患者は、ＳＭＡの自然歴に基づけば、１型ＳＭＡを有する可能性が高く、概して、介入がなければ自力で座る能力を獲得できないものと予想される。
【0159】
一部の実施形態において、患者は新生児患者（年齢が生後０～６ヵ月）である。一部の実施形態において、患者は小児患者で、年齢が生後６ヵ月～１７歳である。一部の実施形態において、患者は５歳未満である。場合によっては、患者は５歳以下、例えば、２～５歳の年齢である。一部の実施形態において、患者は年齢が２歳以下、例えば、出生～生後２４ヵ月である。一部の実施形態において、患者は年齢が生後６週間以下、例えば、出生～生後６週間である。一部の実施形態において、患者は２歳以上である。一部の実施形態において、患者は２～１２歳の年齢である。一部の実施形態において、患者は２～１２歳の年齢である。一部の実施形態において、患者は１３～２１歳の年齢である。一部の実施形態において、患者は５歳以上、例えば、５～１７歳の年齢である。一部の実施形態において、患者は年齢５～２１歳である。一部の実施形態において、患者は成人である。
【0160】
一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ２上方制御薬及び／又はＳＭＮ１遺伝子療法など、ＳＭＮ修正薬療法を受けたことがないか、又はそれで治療されない。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ２上方制御薬療法及び／又はＳＭＮ１遺伝子療法など、ＳＭＮ修正薬療法を受けたことがあるか、又はそれで治療される。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ修正薬療法を５歳未満の年齢で開始するか、又は開始した。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ修正薬療法を５歳以降の年齢で開始するか、又は開始した。
【0161】
一部の実施形態において、患者は、アピテグロマブなどの選択的ミオスタチン阻害薬による治療前、１２ヵ月の間に運動機能判定テストスコア（例えば、ＨＦＭＳＥ及びＲＨＳスコア）の１点以上の減少により指示される、運動機能が悪化しつつあるなどの疾患進行を示している。
【0162】
一部の実施形態において、本明細書において治療される患者は、選択的ミオスタチン阻害薬（例えば、アピテグロマブ）による治療開始前少なくとも６ヵ月の間に運動機能（例えば、ＨＦＭＳＥ及びＲＨＳスコアによって測定したときの）の悪化速度が大きく変わっていないなど、疾患悪化安定期間にある。一部の実施形態において、患者は、選択的ミオスタチン阻害薬（例えば、アピテグロマブ）による治療開始前の少なくとも６ヵ月の間に患者の運動機能（例えば、ＨＦＭＳＥ及びＲＨＳスコアによって測定したときの）が大きく変わっていないなど、疾患の安定を呈する。一部の実施形態において、患者は歩行不能ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者は２型又は３型歩行不能ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者は歩行可能ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者は３型歩行可能ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳未満の年齢で開始した。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳以降の年齢で開始した。一部の実施形態において、患者は年齢が２歳以下、例えば、出生～生後２４ヵ月である。一部の実施形態において、患者は２～１２歳である。一部の実施形態において、患者は年齢が生後６週間以下、例えば、出生～生後６週間である。一部の実施形態において、患者は２～１２歳であり、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ヌシネルセン）を５歳未満の年齢で開始した。一部の実施形態において、患者は２～１２歳であり、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ヌシネルセン）を５歳以降の年齢で開始した。一部の実施形態において、患者は５～１２歳であり、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ヌシネルセン）を５歳以降の年齢で開始した。
【0163】
一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ１遺伝子の二対立遺伝子突然変異及びＳＭＡ１型の臨床診断を有する５ｑ脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の患者であるか、又は患者は、ＳＭＮ１遺伝子の二対立遺伝子突然変異及び３コピー以下のＳＭＮ２遺伝子を有する５ｑ ＳＭＡの患者である。かかる患者は、遺伝子療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）と併せて選択的ミオスタチン阻害薬で治療されてもよい。一部の実施形態において、患者は、遺伝子療法を受ける時点で体重が２．６ｋｇ～２１．０ｋｇである。一部の実施形態において、患者の運動マイルストーンが、首がすわる、仰向けから横向きに寝返りを打つ、支えなしで３０秒間座る、支えなしで少なくとも１０秒間座る等、モニタされ得る。
【0164】
一部の実施形態において、患者は、座ることはできるが、一度も歩いたことのない２型ＳＭＡ患者であり、ここでこの患者は２～１８歳の年齢である。一部の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子療法は、２～１８歳の年齢の、座ることはできるが、一度も歩く能力を獲得したことのない患者において２型ＳＭＡの治療に使用され、及びここでこの患者はミオスタチン阻害薬で治療され、ここで任意選択で、ミオスタチン阻害薬は、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、トレボグルマブ、又は前述のいずれか１つの変異体など、ミオスタチン選択的阻害薬である。一部の実施形態において、ミオスタチン阻害薬は、２～１８歳の年齢の、座ることはできるが、一度も歩く能力を獲得したことのない患者において２型ＳＭＡの治療に使用され、及びここでこの患者はＳＭＮ１遺伝子療法で治療され、ここで任意選択で、ＳＭＮ１遺伝子療法はオナセムノゲンアベパルボベクを含む。好ましい実施形態において、ミオスタチン阻害薬は、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、トレボグルマブ、又は前述のいずれか１つの変異体など、ミオスタチン選択的阻害薬である。一部の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子療法及びミオスタチン阻害薬は、２～１８歳の年齢の、座ることはできるが、一度も歩く能力を獲得したことのない患者においてＳＭＡの治療において組み合わせ療法として使用され、及びここでこの患者はミオスタチン阻害薬で治療され、ここで任意選択で、ミオスタチン阻害薬は、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、トレボグルマブ、又は前述のいずれか１つの変異体など、ミオスタチン選択的阻害薬であり、及びここで更に任意選択で、ＳＭＮ１遺伝子療法はオナセムノゲンアベパルボベクを含む。一部の実施形態において、抗体変異体は、既知の抗体と比較したとき有意な相同性（例えば、＞９０％配列同一性）の核酸及び／又はアミノ酸配列を有してもよく、１つ以上の物理的及び／又は機能的特性を保持している。
【0165】
一部の実施形態において、患者は、アピテグロマブなどの選択的ミオスタチン阻害薬による治療前の少なくとも６ヵ月の間に運動機能判定テストスコア（例えば、ＨＦＭＳＥ及びＲＨＳスコア）が大きく変わっていないなど、運動機能によって判定したとき疾患の安定を呈する。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ修正薬療法を受けたことがあるか、又はそれで治療される。
【0166】
一部の実施形態において、患者は、脊椎固定術、例えば、一次脊椎後方固定術を受けたことがある。
【0167】
本開示によれば、患者の選択又は分類は、ｓｍｎ２遺伝子コピー数と比べた、実現した最も高い運動マイルストーンに基づき得る。従って、本開示は、患者のＳＭＡの治療におけるミオスタチン選択的阻害薬（アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブなど）の治療的使用を含み、ここで治療は、ミオスタチン選択的阻害薬を含む組成物の投与を含む。好ましい実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬はアピテグロマブであり、これは治療用量で静脈内投与されてもよく、ここで治療用量は、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下（１０ｍｇ／ｋｇなど）である。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１、２、３又は４コピー有し、且つ、粗大運動マイルストーン：１）頭を起こす／支える（即ち、定頸、例えば、仰臥位にある間、頭を起こす又は起こしたまま保つことができる）；２）寝返りを打つ；３）三脚位で座る（例えば、座っているときに手を使って体を支える）又は支えありで座る；４）支えなしで座る；５）支え／補助ありで立つ；６）四つ這い／ハイハイ；７）つかまり立ち；８）補助ありで歩く（例えば、家具に沿ってつたい歩きをする）；９）支えなしで立つ；１０）自力で数歩進むが倒れる；１１）一人で歩く（例えば、自力で歩く、支えなしで歩く）；１２）しゃがんで物（例えば、玩具）を拾う；１３）歩いて／四つ這いで階段を上り下りする；１４）走る；１５）跳躍する；１６）足を交互に出して階段を上がる；１７）片足で跳ぶ；１８）足を交互に出して階段を下りる、のうちの１つ以上を実現する。
【0168】
一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、うつ伏せのまま頭を起こす又は起こしたまま保つことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、寝返りを打つことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えありで座ることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えなしで座ることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えありで立つことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、這うことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、つかまり立ちすることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、補助ありで歩くことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えなしで立つことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、自力で（支えなしで）歩くことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、走ることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、跳躍することである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、足を交互に出して階段を上がることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、片足で跳ぶことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、足を交互に出して階段を下りることである。
【0169】
一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、うつ伏せのまま頭を起こす又は起こしたまま保つことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、寝返りを打つことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えありで座ることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えなしで座ることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えありで立つことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、這うことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、つかまり立ちすることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、補助ありで歩くことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えなしで立つことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、自力で（支えなしで）歩くことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、走ることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、跳躍することである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、足を交互に出して階段を上がることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、片足で跳ぶことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、足を交互に出して階段を下りることである。
【0170】
一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、うつ伏せのまま頭を起こす又は起こしたまま保つことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、寝返りを打つことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えありで座ることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えなしで座ることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えありで立つことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、這うことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、つかまり立ちすることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、補助ありで歩くことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えなしで立つことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、自力で（支えなしで）歩くことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、走ることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、跳躍することである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、足を交互に出して階段を上がることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、片足で跳ぶことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、足を交互に出して階段を下りることである。
【0171】
一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えありで座ることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えなしで座ることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えありで立つことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、這うことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、つかまり立ちすることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、補助ありで歩くことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えなしで立つことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、自力で（支えなしで）歩くことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、走ることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、跳躍することである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、足を交互に出して階段を上がることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、片足で跳ぶことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、足を交互に出して階段を下りることである。
【0172】
一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えありで座ることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えなしで座ることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えありで立つことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、這うことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、つかまり立ちすることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、補助ありで歩くことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、支えなしで立つことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、自力で（支えなしで）歩くことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、走ることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、跳躍することである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、足を交互に出して階段を上がることである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、片足で跳ぶことである。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、実現した最も高い運動マイルストーンが、足を交互に出して階段を下りることである。
【0173】
一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、自力で歩くというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、自力で立つというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、補助ありで立つというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、手及び膝で這うというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を１コピー有し、補助ありで歩くというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。
【0174】
一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、自力で歩くというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、自力で立つというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、補助ありで立つというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、手及び膝で這うというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を２コピー有し、補助ありで歩くというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。
【0175】
一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、自力で歩くというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、自力で立つというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、補助ありで立つというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、手及び膝で這うというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を３コピー有し、補助ありで歩くというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。
【0176】
一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、自力で歩くというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、自力で立つというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、補助ありで立つというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、手及び膝で這うというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピー有し、補助ありで歩くというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。
【0177】
一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、自力で歩くというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、自力で立つというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、補助ありで立つというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、手及び膝で這うというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。一部の実施形態において、患者はｓｍｎ２遺伝子を４コピーより多く有し、補助ありで歩くというＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現している。
【0178】
【表13】
【0179】
一部の実施形態において、対象は、生後３ヵ月、６ヵ月、９ヵ月又は１２ヵ月未満の年齢で頭を起こす又は支えることができる。
【0180】
一部の実施形態において、対象は、生後６ヵ月、９ヵ月又は１２ヵ月未満の年齢で寝返りを打つことができる。
【0181】
一部の実施形態において、対象は、生後６ヵ月、９ヵ月又は１２ヵ月未満の年齢で支えありで座る又は三脚位で座ることができる。
【0182】
一部の実施形態において、対象は、生後６ヵ月、９ヵ月又は１２ヵ月未満の年齢で支えなしで座ることができる。
【0183】
一部の実施形態において、対象は、生後９ヵ月又は１２ヵ月未満の年齢で支えありで立つことができる。
【0184】
一部の実施形態において、対象は、生後１２ヵ月未満の年齢で支えなしで立つことができる。
【0185】
一部の実施形態において、対象は、生後６ヵ月、９ヵ月又は１２ヵ月未満の年齢で四つ這い又はハイハイができる。
【0186】
一部の実施形態において、対象は、生後９ヵ月又は１２ヵ月未満の年齢でつかまり立ちができる。
【0187】
一部の実施形態において、対象は、生後１２ヵ月又は１５ヵ月未満の年齢で補助ありで歩くことができる。
【0188】
一部の実施形態において、対象は、生後１２ヵ月、又は１５ヵ月未満の年齢で補助なしで歩くことができる。
【0189】
一部の実施形態において、対象は、生後１５ヵ月、１８ヵ月又は２４ヵ月未満の年齢で走ることができる。
【0190】
一部の実施形態において、対象は、生後１５ヵ月、１８ヵ月又は２４ヵ月未満の年齢で跳躍ができる。
【0191】
一部の実施形態において、対象は、生後１５ヵ月、１８ヵ月又は２４ヵ月未満の年齢でしゃがんで物を拾うことができる。
【0192】
一部の実施形態において、対象は、生後１５ヵ月、１８ヵ月又は２４ヵ月未満の年齢で歩いて又は四つ這いで階段を上り下りすることができる。
【0193】
一部の実施形態において、対象は、生後３０ヵ月又は３６ヵ月未満の年齢で足を交互に出して階段を上がることができる。
【0194】
一部の実施形態において、対象は、生後３６ヵ月（３歳）未満の年齢で足を交互に出して階段を下りることができる。
【0195】
一部の実施形態において、対象は、４歳又は５歳未満の年齢で片足で跳ぶことができる。
【0196】
本開示は、患者のＳＭＡの治療におけるアピテグロマブの治療的使用を提供し、ここでこの治療は、治療用量のアピテグロマブを含む組成物の静脈内投与を含み、ここで治療用量は、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下（１０ｍｇ／ｋｇなど）であり、及びここで任意選択で、患者は、以下の１つ又は複数の分類のいずれかから選択されてもよく、又は患者は、以下を特徴とする。
【0197】
患者は年齢が２歳以下、例えば、出生～生後２４ヵ月である。
【0198】
患者は年齢が生後６週間以下、例えば、出生～生後６週間である。
【0199】
患者は年齢が２歳以上である。
【0200】
患者は２～２１歳である。
【0201】
患者は２～１２歳である。
【0202】
患者は２～５歳である。
【0203】
患者は５～１２歳である。
【0204】
患者は１３～２１歳である。
【0205】
患者は遅発型ＳＭＡを有する。
【0206】
患者は２型ＳＭＡを有する。
【0207】
患者は３型ＳＭＡを有し、ここで任意選択で、患者は歩行不能３型ＳＭＡを有する。
【0208】
患者は３型ＳＭＡを有し、ここで任意選択で、患者は歩行可能３型ＳＭＡを有する。
【0209】
患者は、ＳＭＮ２遺伝子を少なくとも２コピー有し、例えば、ＳＭＮ２遺伝子を２、３、４、５、又は６コピー有し；又は、ここで任意選択で、患者はＳＭＮ２遺伝子を２～４コピー有する。
【0210】
患者は、ＳＭＮ２遺伝子を少なくとも２コピー有し、例えば、ＳＭＮ２遺伝子を２、３、４コピー有し；又は、ここで任意選択で、患者はＳＭＮ２遺伝子を２～４コピー有し、ここで任意選択で、患者は２型ＳＭＡ又は歩行不能３型ＳＭＡを有する。
【0211】
患者はＳＭＮ２遺伝子を少なくとも３コピー有し、例えば、ＳＭＮ２遺伝子を３、４、５、又は６コピー有し；又は、ここで任意選択で、患者はＳＭＮ２遺伝子を３～５コピー有し、ここで任意選択で、患者は歩行可能ＳＭＡを有し、ここで更に任意選択で、歩行可能ＳＭＡは４型ＳＭＡである。
【0212】
患者はＳＭＡ（例えば、任意の型のＳＭＡ）を有し、２歳以下であり、ここで任意選択で、患者はＳＭＮ療法による治療歴があり、ここで更に任意選択で、ＳＭＮ療法は、ＳＭＮ２上方制御薬（ヌシネルセンなど）又はＳＭＮ１遺伝子療法を含む。
【0213】
患者は、ＳＭＮ２遺伝子が３コピー以下の１型ＳＭＡを有し、ここで任意選択で、患者はＳＭＮ療法による治療歴があり、ここで更に任意選択で、ＳＭＮ療法は、ＳＭＮ２上方制御薬（ヌシネルセンなど）又はＳＭＮ１遺伝子療法を含む。
【0214】
患者はＳＭＡの症候性である。
【0215】
患者は発症前ＳＭＡを有する。
【0216】
患者は１つ又は複数のＳＭＡ突然変異の保因者と同定されるが、無症候（発症前）である。
【0217】
患者はＳＭＮ指向療法による治療歴がない。
【0218】
患者は、ＳＭＮ指向療法を続行中である（それを受けている最中である）か、又はそれによる治療歴があり、ここで任意選択で、ＳＭＮ指向療法は、遺伝子療法、スプライシング修飾薬、又はこれらの組み合わせであり、ここで更に任意選択で、スプライシング修飾薬は、ＳＭＮ２スプライシングを修飾する核酸ベースの薬剤又は低分子量化合物である。
【0219】
患者は、ＳＭＮ指向療法を続行中である（それを受けている最中である）か、又はそれによる治療歴があり、ここで任意選択で、ＳＭＮ指向療法は、遺伝子療法、スプライシング修飾薬、又はこれらの組み合わせであり、ここで更に任意選択で、スプライシング修飾薬は、ＳＭＮ２スプライシングを修飾する核酸ベースの薬剤又は低分子量化合物であり；及びここで患者はＳＭＮ指向療法を５歳未満の年齢で始めた。
【0220】
患者は、ＳＭＮ指向療法を続行中である（それを受けている最中である）か、又はそれによる治療歴があり、ここで任意選択で、ＳＭＮ指向療法は、遺伝子療法、スプライシング修飾薬、又はこれらの組み合わせであり、ここで更に任意選択で、スプライシング修飾薬は、ＳＭＮ２スプライシングを修飾する核酸ベースの薬剤又は低分子量化合物であり、及びここで患者はＳＭＮ指向療法を５歳以上の年齢で始めた。
【0221】
患者は、アピテグロマブ療法の開始時点で（例えば、アピテグロマブの初回用量を受ける前に）少なくとも１２ヵ月間にわたってＳＭＮ指向療法を続行中である。
【0222】
患者は、アピテグロマブ療法の開始時点で（例えば、アピテグロマブの初回用量を受ける前に）少なくとも１５ヵ月間にわたってＳＭＮ指向療法を続行中である。
【0223】
患者は、アピテグロマブ療法の開始時点で（例えば、アピテグロマブの初回用量を受ける前に）少なくとも２４ヵ月間にわたってＳＭＮ指向療法を続行中である。
【0224】
患者は、アピテグロマブ療法の開始時点で５歳以下である。
【0225】
患者は、アピテグロマブ療法の開始時点で２歳以下である。
【0226】
患者は、アピテグロマブ療法の開始時点で生後６週間以下である。
【0227】
患者は、アピテグロマブの初回用量を受ける時点で５歳未満の年齢である。
【0228】
患者は、少なくとも１０点、例えば、少なくとも１３点のベースラインＨＦＭＳＥスコア、例えば、１３～３９点、例えば、３９点以下のスコアを有する。
【0229】
一部の実施形態において、本開示は、２～１２歳の、アピテグロマブ治療の開始前に少なくとも６ヵ月間のＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ヌシネルセン又はリスジプラム）を受けていた患者のＳＭＡの治療におけるアピテグロマブの治療的使用を提供し、ここでアピテグロマブ治療は、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブを含む組成物の、例えば４週間に１回又は月１回の静脈内投与を含む。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳未満の年齢で開始した。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳以降の年齢で開始した。一部の実施形態において、本開示は、２～１２歳の、アピテグロマブ治療の開始前に少なくとも６ヵ月間のリスジプラムを受けていた患者のＳＭＡの治療におけるアピテグロマブの治療的使用を提供し、ここでアピテグロマブ治療は、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブを含む組成物の４週間に１回又は月１回の静脈内投与を含む。一部の実施形態において、本開示は、２～１２歳の、アピテグロマブ治療の開始前に少なくとも１０ヵ月間のヌシネルセンを受けていた患者のＳＭＡの治療におけるアピテグロマブの治療的使用を提供し、ここでアピテグロマブ治療は、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブを含む組成物の４週間に１回又は月１回の静脈内投与を含む。
【0230】
一部の実施形態において、本開示は、５～１２歳の、アピテグロマブ治療の開始前に少なくとも６ヵ月間のＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ヌシネルセン又はリスジプラム）を受けていた患者のＳＭＡの治療におけるアピテグロマブの治療的使用を提供し、ここでアピテグロマブ治療は、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブを含む組成物の、例えば４週間に１回又は月１回の静脈内投与を含む。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳未満の年齢で開始した。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳以降の年齢で開始した。一部の実施形態において、本開示は、５～１２歳の、アピテグロマブ治療の開始前に少なくとも６ヵ月間のリスジプラムを受けていた患者のＳＭＡの治療におけるアピテグロマブの治療的使用を提供し、ここでアピテグロマブ治療は、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブを含む組成物の４週間に１回又は月１回の静脈内投与を含む。一部の実施形態において、本開示は、５～１２歳の、アピテグロマブ治療の開始前に少なくとも１０ヵ月間のヌシネルセンを受けていた患者のＳＭＡの治療におけるアピテグロマブの治療的使用を提供し、ここでアピテグロマブ治療は、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブを含む組成物の４週間に１回又は月１回の静脈内投与を含む。
【0231】
一部の実施形態において、本開示は、１３～２１歳の、アピテグロマブ治療の開始前に少なくとも６ヵ月間のＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ヌシネルセン又はリスジプラム）を受けていた患者のＳＭＡの治療におけるアピテグロマブの治療的使用を提供し、ここでアピテグロマブ治療は、２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブを含む組成物の、例えば４週間に１回又は月１回の静脈内投与を含む。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳未満の年齢で開始した。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳以降の年齢で開始した。一部の実施形態において、本開示は、１３～２１歳の、アピテグロマブ治療の開始前に少なくとも６ヵ月間のリスジプラムを受けていた患者のＳＭＡの治療におけるアピテグロマブの治療的使用を提供し、ここでアピテグロマブ治療は、２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブを含む組成物の４週間に１回又は月１回の静脈内投与を含む。一部の実施形態において、本開示は、１３～２１歳の、アピテグロマブ治療の開始前に少なくとも１０ヵ月間のヌシネルセンを受けていた患者のＳＭＡの治療におけるアピテグロマブの治療的使用を提供し、ここでアピテグロマブ治療は、２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブを含む組成物の４週間に１回又は月１回の静脈内投与を含む。
【0232】
一部の実施形態において、本開示は、年齢が５歳以下である患者のＳＭＡの治療におけるアピテグロマブの治療的使用を提供し、ここで患者は、アピテグロマブ治療の開始前にＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を受けたことがなく、ここで治療は、アピテグロマブを含む組成物とＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法、例えば、ヌシネルセン又はリスジプラム）を含む組成物との併用（例えば、同時、個別、又は逐次）投与を含む。一部の実施形態において、アピテグロマブを含む組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブを含む組成物は、４週間に１回又は月１回の頻度で投与される。
【0233】
一部の実施形態において、本開示は、年齢が２歳以下、例えば、出生～生後２４ヵ月である患者のＳＭＡの治療におけるアピテグロマブの治療的使用を提供し、ここで患者は、アピテグロマブ治療の開始前にＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を受けたことがなく、ここで治療は、アピテグロマブを含む組成物とＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ヌシネルセン又はリスジプラム）を含む組成物との併用（例えば、同時、個別、又は逐次）投与を含む。一部の実施形態において、本開示は、年齢が生後６週間以下、例えば、出生～生後６週間である患者のＳＭＡの治療におけるアピテグロマブの治療的使用を提供し、ここで患者は、アピテグロマブ治療の開始前にＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を受けたことがなく、ここで治療は、アピテグロマブを含む組成物とＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ヌシネルセン又はリスジプラム）を含む組成物との併用（例えば、同時、個別、又は逐次）投与を含む。一部の実施形態において、患者は発症前ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を２コピー有する。一部の実施形態において、アピテグロマブを含む組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブを含む組成物は、４週間に１回又は月１回の頻度で投与される。
【0234】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト患者の発症前ＳＭＡの治療におけるミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブの治療的使用を提供する。一部の実施形態において、患者は、ミオスタチン選択的阻害薬治療の開始前に過去にＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を受けたことがない。一部の実施形態において、患者は、過去にＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を受けたことがあるか、又はそれを受けている最中である。一部の実施形態において、治療は、ミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを含む組成物と、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を含む組成物との併用（例えば、同時、個別、又は逐次）投与を含む。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を２コピー有する。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを含む組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを含む組成物は、４週間に１回又は月１回の頻度で投与される。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬は、プロ潜在型ミオスタチンに選択的に結合する。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬は、アピテグロマブである。
【0235】
一部の実施形態において、本開示は、年齢が５歳以下である患者のＳＭＡの治療におけるミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブの治療的使用を提供する。一部の実施形態において、患者は、ミオスタチン選択的阻害薬治療の開始前に過去にＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を受けたことがない。一部の実施形態において、患者は、過去にＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を受けたことがあるか、又はそれを受けている最中である。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を５歳以下の年齢で投与される。一部の実施形態において、ＳＭＡの治療は、ミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを含む組成物と、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法、例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法を含む組成物との併用（例えば、同時、個別、又は逐次）投与を含む。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを含む組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態において、患者は発症前ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を２コピー有する。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを含む組成物は、４週間に１回又は月１回の頻度で投与される。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬は、プロ潜在型ミオスタチンに選択的に結合する。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬は、アピテグロマブである。
【0236】
一部の実施形態において、本開示は、年齢が２歳以下、例えば、出生～生後２４ヵ月である患者のＳＭＡの治療におけるミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブの治療的使用を提供する。一部の実施形態において、患者は、ミオスタチン選択的阻害薬治療の開始前に過去にＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を受けたことがない。一部の実施形態において、患者は、過去にＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を受けたことがあるか、又はそれを受けている最中である。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を２歳以下の年齢（例えば、出生～生後２４ヵ月）で投与される。一部の実施形態において、治療は、ミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを含む組成物と、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を含む組成物との併用（例えば、同時、個別、又は逐次）投与を含む。一部の実施形態において、患者は発症前ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を２コピー有する。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを含む組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを含む組成物は、４週間に１回又は月１回の頻度で投与される。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬は、プロ潜在型ミオスタチンに選択的に結合する。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬は、アピテグロマブである。
【0237】
一部の実施形態において、本開示は、年齢が生後６週間以下、例えば、出生～生後６週間である患者のＳＭＡの治療におけるミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブの治療的使用を提供し、ここで治療は、ミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを含む組成物と、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を含む組成物との併用（例えば、同時、個別、又は逐次）投与を含む。一部の実施形態において、患者は、ミオスタチン選択的阻害薬治療の開始前に過去にＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を受けたことがない。一部の実施形態において、患者は、過去にＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を受けたことがあるか、又はそれを受けている最中である。一部の実施形態において、患者は発症前ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を２コピー有する。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを含む組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを含む組成物は、４週間に１回又は月１回の頻度で投与される。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬は、プロ潜在型ミオスタチンに選択的に結合する。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬は、アピテグロマブである。
【0238】
一部の実施形態において、本開示は、患者の発症前ＳＭＡの治療における使用のためのミオスタチン選択的阻害薬及びＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を提供し、ここで治療は、ＳＭＡを治療するのに有効な量での発症前患者へのミオスタチン選択的阻害薬及びＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）の投与を含む。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、及び／又はここで患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）の投与時点で生後６週間以下である。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬は、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９又はトレボグルマブである。
【0239】
一部の実施形態において、本開示は、患者の発症前ＳＭＡの治療における使用のためのミオスタチン選択的阻害薬及びＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を提供し、ここで治療は、ＳＭＡを治療するのに有効な量での発症前患者へのミオスタチン選択的阻害薬及びＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）の投与を含み、ここで患者はＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、ここで患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）の投与時点で生後６週間以下であり、及びここでミオスタチン選択的阻害薬は、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９又はトレボグルマブである。
【0240】
一部の実施形態において、本開示は、患者の発症前ＳＭＡの治療における使用のためのミオスタチン選択的阻害薬を提供し、ここで治療は、ＳＭＡを治療するのに有効な量での発症前患者へのミオスタチン選択的阻害薬の投与を含む。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を２コピー有する。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を生後６週間以下で投与される。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬は、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９又はトレボグルマブである。
【0241】
一部の実施形態において、本開示は、患者の発症前ＳＭＡの治療における使用のためのミオスタチン選択的阻害薬を提供し、ここで治療は、ＳＭＡを治療するのに有効な量での発症前患者へのミオスタチン選択的阻害薬の投与を含み、ここで患者はＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、ここで患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を生後６週間以下で投与され、及びここでミオスタチン選択的阻害薬は、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９又はトレボグルマブである。
【0242】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト患者の発症前ＳＭＡの治療におけるＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）の治療的使用を提供し、ここで治療は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を含む組成物とミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを含む組成物との併用（例えば、同時、個別、又は逐次）投与を含む。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法の開始前に過去にミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを受けたことがない。一部の実施形態において、患者は、過去にミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを受けたことがあるか、又は受けている最中である。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を５歳以下の年齢で投与される。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を２歳以下（例えば、出生～生後２４ヵ月）で投与される。一部の実施形態において、患者は、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を生後６週間以下の年齢（例えば、出生～生後６週間）で投与される。一部の実施形態において、患者はＳＭＮ２遺伝子を２コピー有する。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを含む組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬、例えば、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９、又はトレボグルマブを含む組成物は、４週間に１回又は月１回の頻度で投与される。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬は、プロ潜在型ミオスタチンに選択的に結合する。一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬は、アピテグロマブである。
【0243】
一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬は、生後２ヵ月以上の、リスジプラムなど、ＳＭＮ２上方制御薬で治療される患者のＳＭＡの治療に使用される。
【0244】
一部の実施形態において、ミオスタチン選択的阻害薬は、ＳＭＮ２遺伝子が３コピー以下（例えば、２コピー、３コピー）の患者、又は１型ＳＭＡと診断されている患者の発症前ＳＭＡの治療に使用され、ここで患者は、オナセムノゲンアベパルボベクなど、遺伝子療法を受ける。任意選択で、患者は生後６週間以下である。更に任意選択で、患者は体重が２．６ｋｇ～２１．０ｋｇである。
【0245】
一部の実施形態において、本開示は、患者の発症前ＳＭＡの治療における使用のためのＳＭＮ１上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を提供し、ここで治療は、ＳＭＡを治療するのに有効な量での発症前患者へのＳＭＮ１上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）の投与を含み、ここで患者は、ＳＭＮ１上方制御薬／修正薬療法（例えば、ＳＭＮ１遺伝子療法）を生後６週間以下で投与され、ここで患者は、ミオスタチン選択的阻害薬で更に治療され、及びここでミオスタチン選択的阻害薬は、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９又はトレボグルマブである。
【0246】
更なる適応疾患
本明細書に提示されるデータは、アピテグロマブについての開示される治療レジメンが、例えば、用量選択を含め、ＳＭＡ患者以外にもヒト患者に臨床的利益を提供し得ることを指し示している。アピテグロマブは、ＳＭＡのある種の属性を共有する他の適応疾患と診断されたヒト患者に臨床的利益を提供し得る。かかる属性には、比較的低年齢の患者集団の疾患、筋肉が構造的にインタクトな又は機能が保持されている疾患、速筋線維に影響がある疾患、及び速筋線維に頼る確立されたエンドポイントが利用可能であることなどの判定基準のうちの１つ以上が含まれる。
本明細書に提示されるデータは、アピテグロマブについての開示される治療レジメンが、例えば、用量選択を含め、ＳＭＡ患者以外にもヒト患者に臨床的利益を提供し得ることを指し示している。アピテグロマブは、ＳＭＡのある種の属性を共有する他の適応疾患と診断されたヒト患者に臨床的利益を提供し得る。かかる属性には、比較的低年齢の患者集団の疾患、筋肉が構造的にインタクトな又は機能が保持されている疾患、速筋線維に影響がある疾患、及び速筋線維に頼る確立されたエンドポイントが利用可能であることなどの判定基準のうちの１つ以上が含まれる。
【0247】
本明細書に開示される抗体（例えば、アピテグロマブ）による治療から利益を受け得るＳＭＡ以外の更なる適応疾患としては、限定はされないが、ベッカー型筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、及び他の筋ジストロフィーなど、ジストロフィー、並びに遅発型ポンペ病、癌治療後筋力回復、及びグルココルチコイド誘発性ミオパチー（例えば、ステロイド療法を中止することができない一部の患者）が挙げられる。ベッカー型筋ジストロフィーは、本明細書に開示される抗体（例えば、アピテグロマブ）による治療に特に好適であり得る。ベッカー型筋ジストロフィー患者は、典型的には、デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者と比較したとき循環ミオスタチンレベルが高い（例えば、Ｂｕｒｃｈ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．２６４（３）：５４１－５５３；Ｍａｒｉｏｔ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．８：１８５９を参照のこと）。他の実施形態において、治療される適応疾患は、癌治療後筋力回復、例えば、小児患者における癌治療後筋力回復（一部の小児は化学療法から重度の筋消耗を発症し得るため）である。本明細書に開示される抗体（例えば、アピテグロマブ）を単剤療法として、又は追加療法として使用して、他の安定化させるための治療（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける遺伝子療法又はリソソーム蓄積障害における酵素補充療法などの治療）を増強する筋指向的手法を提供し得る。
【0248】
投薬量の選択及び投与
本明細書に開示される方法、使用、及び組成物の様々な実施形態では、治療を必要としているヒト対象に、有効量の抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体（例えば、アピテグロマブ）が静脈内投与で、例えば、ある期間にわたる持続注入によって投与される。
本明細書に開示される方法、使用、及び組成物の様々な実施形態では、治療を必要としているヒト対象に、有効量の抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体（例えば、アピテグロマブ）が静脈内投与で、例えば、ある期間にわたる持続注入によって投与される。
【0249】
用語「投与する」、「投与すること」、及び「投与」には、治療用薬剤、例えば、抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体（例えば、アピテグロマブ）を対象の全身へと、又は対象の体内若しくは体上にある特定の領域に送達する（それぞれ、全身投与及び局所投与）任意の方法が含まれる。一部の実施形態において、治療用薬剤は、アピテグロマブである。一部の実施形態において、アピテグロマブは、組成物、例えば、医薬組成物としての投与用に製剤化される。一部の実施形態において、アピテグロマブは静脈内投与用に製剤化される。例えば、一部の実施形態において、アピテグロマブは、静脈内注射／注入によって、例えば、静脈内注入によって投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、静脈内注入によって、例えば、約１～２時間かけて投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、静脈内注入によって約２時間かけて投与される。一部の実施形態において、注入時間は２時間未満であるが、１時間より短いことはない。
【0250】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、体重換算用量、即ち、患者の体重に依存する用量として患者に投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブの好適な投薬量には、２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）、任意選択で、約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇが含まれる。一部の実施形態において、アピテグロマブの治療用量は１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、アピテグロマブの治療用量は２０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、同様の安全性プロファイルを保ちつつ２０ｍｇ／ｋｇを超える用量が使用されてもよく、但し、例えば、それぞれ２０ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇの、意外にも良好な治療的及びＰＫプロファイルを所与とすれば、高い投薬量の必要性は少なくなり得る。
【0251】
６ヵ月及び１２ヵ月研究の標的会合分析によれば（本明細書の実施例を参照のこと）、２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブが標的飽和を実現し、一方、２ｍｇ／ｋｇは部分的な標的会合を示したことが指摘される。これらの観察は、静脈内投与されるアピテグロマブの治療用量が２０ｍｇ／ｋｇ以下２ｍｇ／ｋｇ超であり得ることを裏付けている。
【0252】
アピテグロマブのＰＫ解析では、薬物クリアランスと年齢（図１８参照）又は体重（図１７参照）との間の相関が示される。これらのデータからは、年齢が低い患者（体重が軽い）ほど、年齢が高い患者（体重が重い）と比べてアピテグロマブのより緩徐なクリアランスを示すことが指摘される。この所見は、好適な中間用量についての用量選択が、例えば、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ等であることを指し示すものであり得る。
【0253】
一部の実施形態において、アピテグロマブの好適な投薬量は２０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、アピテグロマブの好適な投薬量は１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、アピテグロマブは、患者に４週間毎に又は毎月５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ．ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は１２ｍｇ／ｋｇで静脈内投与される。
【0254】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、患者に２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態において、２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与したときのその有利な安全性プロファイルに起因して、アピテグロマブは、患者に２０ｍｇ／ｋｇより高い用量で投与されてもよく、例えば、ここでその用量は、３０ｍｇ／ｋｇ以下、例えば、２５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、アピテグロマブは、患者に２０ｍｇ／ｋｇより高い用量（例えば、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ）で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、患者に１０～２０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に又は毎月静脈内投与される。
【0255】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、患者に約４週間に１回、月１回等投与される。かかる抗体は、静脈内注射／注入で、例えば、静脈内注入によるか、又は別の好適な投与経路により（例えば、皮下に（例えば、皮膚の下に）又は髄腔内に（例えば、脊髄内に）投与されてもよい。同様に、ＳＭＮ上方制御薬、例えば、スプライシング修飾薬は、経口的に、例えば口から、又は別の好適な投与経路により投与されてもよい。
【0256】
一部の実施形態において、対象は、アピテグロマブの投与前にＳＭＮ上方制御薬の投与を受けた。一部の実施形態において、対象は、アピテグロマブの投与と同じ時点でＳＭＮ上方制御薬の投与を併用して受けているところである。一部の実施形態において、対象は、アピテグロマブの投与後にＳＭＮ上方制御薬の投与を受けることになる。
【0257】
一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬の投与を受ける対象には、ＳＭＮ上方制御薬（例えば、ヌシネルセン）の用量（例えば、維持用量）の少なくとも２４時間前に（例えば、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、又はそれ以上前に）アピテグロマブが投与される。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬の投与を受ける対象には、ＳＭＮ上方制御薬（例えば、ヌシネルセン）の用量（例えば、維持用量）の少なくとも１４日後に（例えば、最低２１日、又はそれ以上後に）アピテグロマブが投与される。
【0258】
一部の実施形態において、対象は、アピテグロマブの投与から６ヵ月以内にＳＭＮ上方制御薬の投与を受けた。一部の実施形態において、対象は、アピテグロマブの投与から３ヵ月以内にＳＭＮ上方制御薬の投与を受けた。一部の実施形態において、対象は、アピテグロマブの投与から６ヵ月、５ヵ月、４ヵ月、３ヵ月、２ヵ月、又は１ヵ月以内にＳＭＮ上方制御薬の投与を受けた。一部の実施形態において、対象は、アピテグロマブの投与から４週間、３週間、２週間、又は１週間以内にＳＭＮ上方制御薬の投与を受けた。一部の実施形態において、対象は、アピテグロマブの投与と同じ日にＳＭＮ上方制御薬の投与を受けた。
【0259】
一部の実施形態において、対象は、アピテグロマブの投与から６ヵ月以内にＳＭＮ上方制御薬の投与を受けることが見込まれる。一部の実施形態において、対象は、アピテグロマブの投与から３ヵ月以内にＳＭＮ上方制御薬の投与を受けることが見込まれる。一部の実施形態において、対象は、アピテグロマブの投与から６ヵ月、５ヵ月、４ヵ月、３ヵ月、２ヵ月、又は１ヵ月以内にＳＭＮ上方制御薬の投与を受けることが見込まれる。一部の実施形態において、対象は、アピテグロマブの投与から４週間、３週間、２週間、又は１週間以内にＳＭＮ上方制御薬の投与を受けることが見込まれる。
【0260】
一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬はアンチセンスヌクレオチドであり、対象の中枢神経系に髄腔内注射で投与される。一部の実施形態において、アンチセンスヌクレオチドは、対象に数ヵ月毎に、例えば、毎月、２ヵ月毎、３ヵ月毎、４ヵ月毎、５ヵ月毎、６ヵ月毎又は１２ヵ月毎に投与される。他の実施形態において、初期治療は、より高頻度の投与を伴い、その後、より頻度の少ない維持用量が続き得る。
【0261】
一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬は小分子であり、対象に経口投与される。一部の実施形態において、小分子は、対象に毎日投与される。他の実施形態において、小分子は、対象に毎週、隔週又は毎月投与される。
【0262】
一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬は遺伝子療法であり、静脈内注射で投与される。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬は遺伝子療法であり、髄腔内注射で投与される。一部の実施形態において、初期治療は、より高頻度の投与を伴い、その後、より頻度の少ない維持用量が続き得る。遺伝子療法に対する不適切な免疫応答を回避するためには、頻度の少ない維持用量が好ましいとし得る。
【0263】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、対象に静脈内投与で、例えば、静脈内注入によって投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは対象に、４週間に１回又は毎月投与される。一部の実施形態において、初期治療は、より高頻度の投与を伴い、その後、より頻度の少ない維持用量が続き得る。一部の実施形態において、アピテグロマブは、最初はより高い用量（例えば、負荷用量）が与えられ、その後、１つ以上の後続のより低い用量（例えば、１つ以上の維持用量）が続き得る。一部の実施形態において、アピテグロマブの１つ又は複数の初期用量は２０ｍｇ／ｋｇで投与され、続いて１つ以上のより低い用量（例えば、１５ｍｇ／ｋｇ。１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇ）が、例えば、初期２０ｍｇ／ｋｇ用量の投与の４週間後又は１ヵ月後に投与されてもよく、例えば、ここで１つ以上のより低い用量は、その後４週間に１回又は月１回投与され、又は負荷用量に用いられたものよりも長い間隔で投与される。
【0264】
ＳＭＡの治療の「有効量」とは、本明細書で使用されるとき、限定はされないが、対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持すること等を含め、臨床的有効性を実現する量であり得る。
【0265】
ＳＭＡ療法の臨床的利益には、１）運動機能改善、２）運動機能維持（疾患安定化）又は３）疾患進行の遅延が含まれ得る。
【0266】
運動機能は、ＨＦＭＳＥ及び／又はＲＨＳなど、好適な手段によって判定されてもよく、歩行可能患者の運動機能の判定には、後者のＲＨＳが用いられることが多い。一部の実施形態において、ＨＦＭＳＥは、歩行不能患者の運動機能の判定に、より頻繁に用いられる。適切なベースラインと比べたそれぞれのスコアの増加が、運動機能改善を指示する。一部の実施形態において、増加は、少なくとも１点、少なくとも２点、少なくとも３点、少なくとも４点、又は少なくとも５点である。一部の実施形態において、増加は、１点以上、２点以上、３点以上、４点以上、又は５点以上である。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＳＭＡ療法（例えば、アピテグロマブを含むＳＭＡ療法）は運動機能を増強するため、治療の開始後６ヵ月又は１２ヵ月の時点で測定されるＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコア（例えば、ＨＦＭＳＥスコア）がベースラインを少なくとも１、３、５、７、又は１０点上回ることになり、及びここでベースラインは、治療開始時又は開始前に入手される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＳＭＡ療法（例えば、アピテグロマブを含むＳＭＡ療法）は、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも５点の増加を生み出す。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＳＭＡ療法（例えば、アピテグロマブを含むＳＭＡ療法）は、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの６～２０点以上の増加を生み出す。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＳＭＡ療法（例えば、アピテグロマブを含むＳＭＡ療法）は、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも７点の増加を生み出す。
【0267】
一部の実施形態において、運動機能スコア（例えば、ＨＦＭＳＥ又はＲＨＳスコア）の改善は、ＳＭＡ重症度及び／又はＳＭＮ修正薬療法（例えば、ヌシネルセン）による治療時間の長さと正の相関があり得る。一部の実施形態において、運動機能スコア（例えば、ＨＦＭＳＥ又はＲＨＳスコア）の改善は、年齢及び／又は進行疾患の特徴と逆相関し得る。一部の実施形態において、進行疾患の特徴としては、脊柱側彎及び／又は関節拘縮が挙げられる。一部の実施形態において、関節拘縮は、筋肉、腱、靱帯が縮んで変形が生じることに起因して起こり得るものであり、症状としては、疼痛及び関節運動の喪失が挙げられる。一部の実施形態において、ＳＭＡを治療する方法は、脊柱側彎及び／又は関節拘縮がない患者にアピテグロマブ療法を単剤療法としてか、又は別の療法と併せるか（又はそれと組み合わせるか）のいずれかで投与することを含む。一部の実施形態において、アピテグロマブは、脊柱側彎及び／又は関節拘縮がない患者において、単剤療法としてか、又は別の療法と併せるか（又はそれと組み合わせるか）のいずれかで、ＳＭＡの治療に使用される。
【0268】
一部の実施形態において、ＳＭＡ療法は、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブの４週間毎又は毎月の静脈内投与を含む。一部の実施形態において、ＳＭＡ療法は、約２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの４週間毎又は毎月の静脈内投与を含む。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＳＭＡ療法（例えば、アピテグロマブを含むＳＭＡ療法）は、時間が経過しても患者の運動機能が維持される、又は換言すれば、時間の経過に伴う進行を予測するこの疾患の自然歴に対抗して悪化が予防されるなど、疾患安定化を実現し得る。一部の実施形態において、適切なベースラインに対する運動機能スコアの変化が正味ゼロであることが、疾患安定化を反映している。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＳＭＡ療法（例えば、アピテグロマブを含むＳＭＡ療法）により疾患進行が安定化するため、治療の開始後６ヵ月又は１２ヵ月の時点で測定されるＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアがベースラインより下がることはなく、又は悪化が０．１、０．２、０．３、０．４、又は０．５点を超えることはなく、及びここでベースラインは、治療開始時又は開始前に入手される。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＳＭＡ療法（例えば、アピテグロマブを含むＳＭＡ療法）により疾患進行が安定化するため、少なくとも１２ヵ月間の治療後にＲＨＳスコアがベースラインスコアと比べて１点、２点、又は３点未満のＲＨＳスコアの悪化を含むことになる。一部の実施形態において、ＳＭＡ療法は、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブの４週間毎又は毎月の静脈内投与を含む。一部の実施形態において、ＳＭＡ療法は、約２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの４週間毎又は毎月の静脈内投与を含む。一部の実施形態において、ＳＭＡ療法は、対象の運動機能をＷＨＯ運動発達マイルストーンによる少なくとも１マイルストーンだけ増加させるのに十分な投与となるような治療有効量のアピテグロマブを投与することを含む。一部の実施形態において、ＳＭＡ療法は、対象の運動機能をＷＨＯ運動発達マイルストーンによる１、２、又は３マイルストーンだけ増加させるのに十分な投与となるような治療有効量のアピテグロマブを投与することを含む。一部の実施形態において、ＷＨＯ運動発達マイルストーンには、自力で歩く能力、自力で立つ能力、補助ありで立つこと、手及び膝で這うこと、及び／又は補助ありで歩くことのうちの１つ以上が含まれる。
【0269】
一部の実施形態において、本明細書に開示されるＳＭＡ療法（例えば、アピテグロマブを含むＳＭＡ療法）は、アピテグロマブの投与を受ける患者集団において、それを受けない対照群と比較したとき、疾患状態を維持する助けとなり得る。疾患状態の維持とは、それらの患者において、例えば時間の経過に伴う運動機能の変化によって判定したときの、罹患筋の更なる増悪を予防することを指す。一部の実施形態において、治療により、例えば、好適なベースライン（例えば、未治療の患者）と比較したときの疾患機能の変化速度が減速することによって判定されるとおり、疾患進行が減速し得る。従って、運動機能テストスコアに改善が見られない場合であっても、アピテグロマブは、疾患進行に対抗することによって臨床的利益を提供し得る。このように、かかる臨床的利益は、対照群と比較したとき、アピテグロマブで治療される患者集団がテスト前のスコアを維持する時間、又は時間の経過に伴うスコアの低下速度の減速を示す時間がより長くなるという観察として現れ得る。
【0270】
一部の実施形態において、本明細書に開示されるＳＭＡ療法（例えば、アピテグロマブを含むＳＭＡ療法）は、例えば、ＨＦＭＳＥ又はＲＨＳによるスコアの低下によって測定されるとおりの運動機能の低下を遅らせることにより、及び／又は歩行可能から歩行不能への移行を遅らせること、呼吸補助又は介入の必要性を遅らせること等により、疾患の進行を減速させ得る。
【0271】
本明細書において実証されるとおり、ヒト患者におけるミオスタチンの選択的阻害による臨床的利益が意外な程度まで実現することに基づけば、ＳＭＡ又は他の筋障害の治療に異なるミオスタチン選択的阻害薬（アピテグロマブ以外）を使用し得ることが企図される。それに応じて、本開示は、ヒト対象のＳＭＡなどの筋障害の治療における使用のためのミオスタチン選択的阻害薬を含み、ここで任意選択で、対象は運動ニューロン指向療法で更に治療され、ここで更に任意選択で、運動ニューロン指向療法は、ＳＭＮ２上方制御薬療法及びＳＭＮ１遺伝子療法など、ＳＭＮ上方制御薬療法を含む。
【0272】
治療の生物学的効果
本明細書に開示されるＳＭＡ療法（例えば、アピテグロマブを含むＳＭＡ療法）は、ヒト対象における任意の型のＳＭＡ、特に遅発型のＳＭＡの治療に好適であり得る。
本明細書に開示されるＳＭＡ療法（例えば、アピテグロマブを含むＳＭＡ療法）は、ヒト対象における任意の型のＳＭＡ、特に遅発型のＳＭＡの治療に好適であり得る。
【0273】
本明細書に記載される療法から利益を受け得る患者集団には、歩行不能ＳＭＡの患者集団及び歩行可能ＳＭＡの患者集団が含まれる。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＳＭＡ療法は、２型及び歩行不能３型ＳＭＡなど、歩行不能型のＳＭＡに対する療法と考えられる。他の実施形態において、本明細書に開示されるＳＭＡ療法は、歩行可能３型ＳＭＡなど、歩行可能型のＳＭＡに対する療法と考えられる。
【0274】
遺伝子型に基づく診断により、発症前であり得る患者（明白な疾患表現型が現れていない）を含め、ＳＭＡ遺伝子突然変異を保因する患者の同定が可能である。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＳＭＡ療法による治療に好適な対象は、ＳＭＮ１の突然変異の直接診断（例えば、５ｑ ＳＭＡの染色体直接診断）を有する。一部の実施形態において、対象は、運動表現型に基づく診断に加えて、５ｑ ＳＭＡの診断を有する。
【0275】
一部の実施形態において、ＳＭＡを有する対象は、２歳以上である。一部の実施形態において、ＳＭＡを有する対象は、５～２１歳である。単独で、又はＳＭＮ上方制御薬と併せて投与される抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体（例えば、アピテグロマブ）の臨床効果は、有効性に関して様々な手段によってモニタ及び／又は評価することができる。例示的なかかる生物学的に有益な効果については、本明細書に提供される。対象における有益な生物学的効果は、抗プロミオスタチン／抗潜在型ミオスタチン抗体（例えば、アピテグロマブ）の単剤療法としての、又はＳＭＮ上方制御薬と併せた投与によって実現することができる。一部の実施形態において、単剤療法としての、又はＳＭＮ上方制御薬と併せたアピテグロマブは、以下に記載する生物学的効果の１つ以上を生じさせるのに有効な量で投与される。
【0276】
時間の経過に伴う患者の疾患進行並びに療法の効果の追跡には、ＳＭＡ患者において信頼性をもって測定され得る機能的評価尺度を判定する能力が用いられてもよい。筋機能は、筋力及び力発生など、生理学的測定値によって判定し得る一方、運動機能評価尺度は、日常生活における患者の機能に関連した、筋力それ自体を定量化する尺度と比べて意味及び関連性をより多く持つような方法で疾患の進行をモニタする。一部の実施形態において、ＳＭＡの治療を必要としている、又はその治療下にある患者は、本明細書に記載される運動機能判定テスト又は機能的アウトカム尺度のいずれか１つ以上（例えば、ＨＦＭＳＥ、ＲＨＳ、６ＭＷＴ、ＷＨＯ運動マイルストーン、ＲＵＬＭ、３０秒間立ち上がりテスト、耐久シャトルナインホールペグテスト［ＥＳＮＨＰＴ］、及び／又は耐久シャトルボックスブロックテスト［ＥＳＢＢＴ］のうちの１つ以上）など、機能的評価尺度を用いて評価される。
【0277】
一部の実施形態において、ＳＭＡ（例えば、遅発型ＳＭＡ）患者は、改訂版ハマースミス評価尺度（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｓｃａｌｅ：ＲＨＳ）を用いて評価される。一部の実施形態において、ＲＨＳの施行には、床上起き上がり時間及び１０メートル歩行／走行テストが含まれる。一部の実施形態において、ＲＨＳは、２型ＳＭＡ患者、並びに３型ＳＭＡの歩行可能及び歩行不能患者の身体能力に関する３６項目の臨床評価である。ＲＨＳは、０、１、２点で段階評価される３３項目を含み、０点が最も低いレベルの能力／機能を表し、２点が最も高いレベルの能力を表す（Ｒａｍｓｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０１７）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．１２（２）：ｅ０１７２３４６）。残りの３項目は、０、１点で採点され、０点が能力がないことを表し、１点が実現する能力を表す。実現可能な最高点は、６９点である。
【0278】
一部の実施形態において、アピテグロマブで治療することになる患者（例えば、歩行可能ＳＭＡ患者）は、治療前に２６点以上のベースラインＲＨＳスコアを有する。一部の実施形態において、患者は、６３点以下のベースラインＲＨＳスコアを有する。一部の実施形態において、患者は、２６～６３点の範囲のベースラインＲＨＳスコアを有する。一部の実施形態において、患者は歩行可能ＳＭＡ、例えば、歩行可能３型ＳＭＡを有する。
【0279】
一部の実施形態において、ＳＭＡ（例えば、遅発型ＳＭＡ）の患者は、１０メートル歩行／走行テストを用いて評価される。一部の実施形態において、１０メートル歩行／走行テストは、３型ＳＭＡの歩行可能患者に使用されるＲＨＳの強化機能である。１０メートル歩行／走行テストは、１０メートルを歩く／走るのにかかる時間を測定するものである。
【0280】
一部の実施形態において、ＳＭＡ（例えば、遅発型ＳＭＡ）の患者は、床上起き上がり時間テストを用いて評価される。一部の実施形態において、床上起き上がり時間テストは、３型ＳＭＡの歩行可能患者に使用されるＲＨＳの強化機能である。床上起き上がり時間テストは、床から立ち上がるのにかかる時間を測定するものである。
【0281】
一部の実施形態において、ＳＭＡ（例えば、遅発型ＳＭＡ）の患者は、６分間歩行テスト（６－ｍｉｎｕｔｅ Ｗａｌｋ Ｔｅｓｔ：６ＭＷＴ）を用いて評価される。６ＭＷＴは、歩行可能遅発型ＳＭＡ患者の臨床研究に用いられた運動能力及び疲労の判定である（Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．５４（５）：８３６－８４２）。患者は、６分間にわたり２５メートルのコースに沿って可能な限り速く歩くように指示される。毎分距離及び６分間で歩いた総距離が測定される。
【0282】
一部の実施形態において、ＳＭＡ（例えば、遅発型ＳＭＡ）の患者は、３０秒間立ち上がりテストを用いて評価される。３０秒間立ち上がりテストは、下肢の機能的強度の判定として研究者及び臨床医によって用いられている（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｒｅｓ Ｑ Ｅｘｅｒｃ Ｓｐｏｒｔ．７０：１１３－１１９）。このテストは、機能レベルの低い一般的な老齢集団に用いられる信頼性のある実行可能なツールである修正版３０秒間立ち上がりの研究に基づき歩行可能ＳＭＡ集団用に修正されたものであり（ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ ａｎｄ Ｐａｌｏｍｂａｒｏ（２０１９）．Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｈｙｓ Ｔｈｅｒ．０（０）：１－６）、施設に入居している退役軍人の転倒リスクに関係した（Ａｐｐｌｅｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．（２０１７）．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．１２（５）：ｅ０１７６９４６；Ｌｅ Ｂｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｐｅｒｃｅｐｔ Ｍｏｔ Ｓｋｉｌｌｓ．１２３：１３８－１５２）。このテストは、患者が３０秒間で最高何回座位から立位に変えることができるかを測定する。
【0283】
一部の実施形態において、ＳＭＡ（例えば、遅発型ＳＭＡ）の患者は、ハマースミス機能運動評価尺度拡大版（Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ Ｅｘｐａｎｄｅｄ：ＨＦＭＳＥ）を用いて評価される（Ｍａｉｎ Ｍ，Ｋａｉｒｏｎ Ｈ，Ｍｅｒｃｕｒｉ Ｅ，Ｍｕｎｔｏｎｉ Ｆ．Ｔｈｅ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍｏｔｏｒ ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｓｐｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ：ａ ｓｃａｌｅ ｔｏ ｔｅｓｔ ａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｎｉｔｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｌｉｍｉｔｅｄ ａｍｂｕｌａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｎｅｕｒｏｌ．２００３；７（４）：１５５－９）。一部の実施形態において、ＨＦＭＳＥは、２型及び３型ＳＭＡ患者の身体能力の判定に用いられる（Ｏ’Ｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓｏｒｄ．１７（９－１０）：６９３－６９７；Ｇｌａｎｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２６（１２）：１４９９－１５０７）。一部の実施形態において、ＨＦＭＳＥは、歩行不能ＳＭＡ患者の評価に用いられる。ＨＦＭＳＥは、以下を含めた、様々な活動を行う個人の能力を判定する３３項目からなる：
１．台／椅子に座る
２．長座位
３．座位で片手を頭まで
４．座位で両手を頭まで
５．仰臥位から側臥位
６．腹臥位から右回りで仰臥位
７．腹臥位から左回りで仰臥位
８．仰臥位から右回りで腹臥位
９．仰臥位から左回りで腹臥位
１０．座位から臥位
１１．前腕で体を支える
１２．腹臥位から頭を起こす
１３．両腕を伸ばして体を支える
１４．臥位から座位
１５．四つ這い
１６．四つ這い歩き
１７．仰臥位から頭を起こす
１８．支えありで立位
１９．支えなしで立位
２０．歩く
２１．右股関節の屈曲
２２．仰臥位で左股関節の屈曲
２３．膝立ち位から右片膝立ち位
２４．膝立ち位から左片膝立ち位
２５．膝立ち位から左脚を踏み出して立位
２６．膝立ち位から右脚を踏み出して立位
２７．立位から座位
２８．しゃがむ
２９．前方に１２インチ跳躍する
３０．手すりを使用して階段を上る
３１．手すりを使用して階段を下りる
３２．手すりを使用せずに階段を上る
３３．手すりを使用せずに階段を下りる。
１．台／椅子に座る
２．長座位
３．座位で片手を頭まで
４．座位で両手を頭まで
５．仰臥位から側臥位
６．腹臥位から右回りで仰臥位
７．腹臥位から左回りで仰臥位
８．仰臥位から右回りで腹臥位
９．仰臥位から左回りで腹臥位
１０．座位から臥位
１１．前腕で体を支える
１２．腹臥位から頭を起こす
１３．両腕を伸ばして体を支える
１４．臥位から座位
１５．四つ這い
１６．四つ這い歩き
１７．仰臥位から頭を起こす
１８．支えありで立位
１９．支えなしで立位
２０．歩く
２１．右股関節の屈曲
２２．仰臥位で左股関節の屈曲
２３．膝立ち位から右片膝立ち位
２４．膝立ち位から左片膝立ち位
２５．膝立ち位から左脚を踏み出して立位
２６．膝立ち位から右脚を踏み出して立位
２７．立位から座位
２８．しゃがむ
２９．前方に１２インチ跳躍する
３０．手すりを使用して階段を上る
３１．手すりを使用して階段を下りる
３２．手すりを使用せずに階段を上る
３３．手すりを使用せずに階段を下りる。
【0284】
上記に挙げたパラメータについて各動きの質及び遂行できるかどうかが０、１、２点で段階評価され、ここでは０点ができないことを表し、１点が、変更又は改変を加えて実施したことを表し、２点が、変更又は改変を加えていないことを表す。実現可能な最高点は、６６点である。
【0285】
一部の実施形態において、アピテグロマブで治療することになる患者（例えば、２型又は歩行不能３型ＳＭＡなど、歩行不能型のＳＭＡの患者）は、治療前に１２点以上のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する。一部の実施形態において、患者は、４４点以下のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する。一部の実施形態において、患者は、１２～４４点の範囲のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する。一部の実施形態において、患者は歩行不能型のＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者は２型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、患者は歩行不能３型ＳＭＡを有する。
【0286】
一部の実施形態において、ＳＭＡ（例えば、遅発型ＳＭＡ）の患者は、改訂版上肢モジュール（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｕｐｐｅｒ Ｌｉｍｂ Ｍｏｄｕｌｅ：ＲＵＬＭ）を用いて評価される。ＲＵＬＭは、歩行不能ＳＭＡ患者（低年齢小児並びに成人）の上肢機能についての２０項目による判定である（Ｍａｚｚｏｎｅ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．５５（６）：８６９－８７４）。１９項目の採点により、膝から手を置く、ボタンを押す、及びトークンを拾い上げるなど、日常生活に関係する機能を検査する。項目は０、１、２点で採点され、０点ができないことを表し、１点が変更を加えればできることを表し、２点が支障なくできることを表す。実現可能な最高スコアは、３７点である。一部の実施形態において、ＲＵＬＭは、歩行不能ＳＭＡ患者の評価に用いられる。一部の実施形態において、ＲＵＬＭは、例えばベースライン判定の時点で、生後３０ヵ月以上の患者が全項目を行う。
【0287】
一部の実施形態において、ＳＭＡ（例えば、遅発型ＳＭＡ）の患者は、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：ＷＨＯ）運動発達マイルストーンを用いて評価される。ＷＨＯ多施設成長参照研究（Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｙ：ＭＧＲＳ）において、世界中の乳児及び低年齢小児の成長及び発達を判定するための成長曲線が作成された（ｄｅ Ｏｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｆｏｏｄ Ｎｕｔｒ Ｂｕｌｌ．２５ Ｓｕｐｐｌ：Ｓ１－８９）。ＭＧＲＳは、その主要目的として、出生時から５歳までの年齢の小児の成長及び発達を判定するための曲線及び関連するツールの構築を掲げた。ＭＧＲＳの別の特徴は、支えなしで座る、両手両膝で四つ這い歩き、補助ありで立つ、補助ありで歩く、自力で立つ、及び自力で歩くなどの粗大運動発達マイルストーンを含め、運動マイルストーンの実現年齢の収集がそれに含まれたことである（Ｗｉｊｎｈｏｖｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｆｏｏｄ Ｎｕｔｒ Ｂｕｌｌ．２５（１ Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ３７－４５；ＷＨＯ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ（２００６）Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｓｕｐｐｌ；４５０：８６－９５）。一部の実施形態において、例えば２型及び歩行不能３型ＳＭＡ患者の運動発達マイルストーンの判定に、粗大運動発達についてのＷＨＯ ＭＧＲＳパフォーマンス判定基準が利用される。
【0288】
一部の実施形態において、ＳＭＡ（例えば、遅発型ＳＭＡ）の患者は、耐久シャトルナインホールペグテスト（Ｅｎｄｕｒａｎｃｅ Ｓｈｕｔｔｌｅ Ｎｉｎｅ Ｈｏｌｅ Ｐｅｇ Ｔｅｓｔ：ＥＳＮＨＰＴ）を用いて評価される。ＥＳＮＨＰＴは、重度のＳＭＡ罹患患者向けの耐久テストである。患者は、オリジナルの９穴ペグテストを各自の最高速度の７５％で繰り返し行うように指示される。往復の動作は、聴覚キューによって指示される設定された速度に基づき、患者が２回連続でビープ音に応じ損なうと、テストは終了となる。主要アウトカムパラメータは、「限界に達するまでの時間（Ｔｌｉｍ）」、予め設定した強度で作業を維持できる時間である。最大テスト継続時間は２０分である（Ｓｔａｍ ｅｔ ａｌ．（２０１８）ＢＭＪ Ｏｐｅｎ．８（７）：ｅ０１９９３２）。一部の実施形態において、ＥＳＮＨＰＴは、歩行不能ＳＭＡ患者の評価に用いられる。一部の実施形態において、ＥＳＮＨＰＴは、８歳以上の年齢の患者が全項目を行う。
【0289】
一部の実施形態において、ＳＭＡ（例えば、遅発型ＳＭＡ）の患者は、耐久シャトルボックスブロックテスト（Ｅｎｄｕｒａｎｃｅ Ｓｈｕｔｔｌｅ Ｂｏｘ ａｎｄ Ｂｌｏｃｋ Ｔｅｓｔ：ＥＳＢＢＴ）を用いて評価される。ＥＳＢＢＴは、中等度のＳＭＡ罹患患者向けの耐久テストである。患者は、オリジナルのボックスブロックテストを各自の最高速度の７５％で繰り返し行うように指示される。往復の動作は、聴覚キューによって指示される設定された速度に基づき、患者が２回連続でビープ音に応じ損なうと、テストは終了となる。主要アウトカムパラメータは、「限界に達するまでの時間（Ｔｌｉｍ）」、予め設定した強度で作業を維持できる時間である。最大テスト継続時間は２０分である（Ｓｔａｍ ｅｔ ａｌ．（２０１８）ＢＭＪ Ｏｐｅｎ．８（７）：ｅ０１９９３２）。一部の実施形態において、ＥＳＢＢＴは、歩行不能ＳＭＡ患者の評価に用いられる。一部の実施形態において、ＥＳＢＢＴは、８歳以上の年齢の患者が全項目を行う。
【0290】
一部の実施形態において、ＳＭＡ（例えば、遅発型ＳＭＡ）の患者は、小児障害インベントリー評価コンピュータ適応テスト（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｔｅｓｔ：ＰＥＤＩＣＡＴ）を用いて評価される。一部の実施形態において、介護者（親及び／又は法的保護者であっても、又はそうでなくてもよい）がＰＥＤＩＣＡＴ判定の全項目を行う。一部の実施形態において、ＰＥＤＩＣＡＴ判定は、患者に対しては施行されず、又は介護者が存在しない場合、施行されない。ＰＥＤＩＣＡＴは、患者が日常の機能を遂行する能力を判定する介護者が全項目を行う質問票である（Ｈａｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ａｒｃｈ Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ．８６（５）：９３２－９３９）。一部の実施形態において、ＰＥＤＩＣＡＴは、患者が何らかの機能判定テストを実施するのを介護者が見ていない場所で介護者が入力する。回答は４段階評価（できない～容易）で採点される。このテストは、出生～２１歳までの機能を判定するのに好適である。ＰＥＤＩＣＡＴの特性はＳＭＡ集団で研究されている。２０１６年に結果が発表されたＲａｓｃｈ分析によれば、ＰＥＤＩＣＡＴの運動及び日常活動ドメインの能力の分布が２型及び３型集団で最良に表されることが明らかになった（Ｐａｓｔｅｒｎａｋ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．５４（６）：１０９７－１１０７）。
【0291】
一部の実施形態において、ＳＭＡ（例えば、遅発型ＳＭＡ）の患者は、患者報告アウトカム測定情報システム（Ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ：ＰＲＯＭＩＳ）を用いて評価される。ＰＲＯＭＩＳは、患者又は代理の親が誰の助けも借りず全項目を行うことを意図した人間中心尺度である（Ａｄｅｒ（２００７）Ｍｅｄ Ｃａｒｅ．５（５）：Ｓ１－Ｓ２）。疲労プロファイルドメインは、軽度の主観的疲労感から、抗し難い消耗性の持続する脱力感に至るまでの範囲の症状を測定する。この自己報告式尺度は８～１７歳の小児に好適であり、親代理人の報告による尺度は５～１７歳の小児に好適である。年齢１８～２１歳の患者は、成人用の様式のＰＲＯＭＩＳの全項目を行い得る。一部の実施形態において、ＰＲＯＭＩＳは、５歳以上の年齢の患者が全項目を行う。
【0292】
ＳＭＡを治療するための方法、使用、及び組成物
様々な実施形態において、アピテグロマブ療法は、約２５～２５０マイクログラム毎ミリリットルの平均血清濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を実現する量で（単独で、又は少なくとも１つの追加療法と組み合わせて）投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブ療法は、約２５～７００マイクログラム毎ミリリットルの平均血清濃度（Ｃｍａｘ）を実現する量で（単独で、又は少なくとも１つの追加療法と組み合わせて）投与される。
様々な実施形態において、アピテグロマブ療法は、約２５～２５０マイクログラム毎ミリリットルの平均血清濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を実現する量で（単独で、又は少なくとも１つの追加療法と組み合わせて）投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブ療法は、約２５～７００マイクログラム毎ミリリットルの平均血清濃度（Ｃｍａｘ）を実現する量で（単独で、又は少なくとも１つの追加療法と組み合わせて）投与される。
【0293】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べた改訂版ハマースミススコア（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｓｃｏｒｅ：ＲＨＳ）スコアの低下を予防し又は遅延させるのに十分な量で投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物を提供し、ここで対象には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べてＲＨＳスコアの低下を予防し又は遅延させるのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象のＳＭＡを治療するためのアピテグロマブを含む組成物の使用を提供し、ここで対象には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べてＲＨＳスコアの低下を予防し又は遅延させるのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象のＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用を提供し、ここで対象には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べてＲＨＳスコアの低下を予防し又は遅延させるのに十分な量で投与される。
【0294】
一部の実施形態において、ＳＭＡは、遅発型ＳＭＡである。一部の実施形態において、ＳＭＡは、歩行可能３型ＳＭＡである。一部の実施形態において、対象は、５～２１歳である。一部の実施形態において、十分な量は、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下、任意選択で約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である。一部の実施形態において、十分な量は、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0295】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、例えば少なくとも１２ヵ月間の治療後に、ＲＨＳスコアを安定化させる又はその０．４点未満の減少を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、治療前のベースラインスコアと比べてＲＨＳスコアの少なくとも０．２点の平均増加、任意選択でベースラインと比べてＲＨＳスコアの０．３点、０．５点、少なくとも０．７点、少なくとも１点、少なくとも２点、又は少なくとも３点の平均増加、例えば、少なくとも１１例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、ベースラインと比べてＲＨＳスコアの少なくとも１点の平均増加、例えば、少なくとも１１例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、ベースラインと比べてＲＨＳスコアの少なくとも３点の平均増加、例えば、少なくとも１１例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、例えば、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインと比べて評価したとき、ＲＨＳスコアを安定化させる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、例えば、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインと比べて評価したとき、約０．５、０．４、０．３、０．２又は０．１のＲＨＳスコアの低下を抑える量で投与される。
【0296】
一部の実施形態において、対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法で治療される。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法は、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである。一部の実施形態において、ＳＭＮ制御薬療法は、ヌシネルセンである。一部の実施形態において、対象はＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始した。一部の実施形態において、アピテグロマブは、例えば、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインと比べて評価したとき、ＲＨＳスコアを安定化させる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、例えば、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインと比べて評価したとき、約０．５、０．４、０．３、０．２又は０．１のＲＨＳスコアの低下を抑える量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、ベースラインと比べてＲＨＳスコアの少なくとも０．３点の平均増加、例えば、少なくとも１１例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、８週間後にベースラインと比べてＲＨＳスコアの少なくとも０．３点の平均増加、例えば、少なくとも１１例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0297】
一部の実施形態において、対象はＳＭＮ上方制御薬療法で治療されない。一部の実施形態において、アピテグロマブは、例えば、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインと比べて評価したとき、ＲＨＳスコアを安定化させる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、例えば、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインと比べて評価したとき、約０．５、０．４、０．３、０．２又は０．１のＲＨＳスコアの低下を抑える量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、ベースラインと比べてＲＨＳスコアの少なくとも０．７点の平均増加、例えば、少なくとも１１例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、８週間後にベースラインと比べてＲＨＳスコアの少なくとも０．７点の平均増加、例えば、少なくとも１１例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0298】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、例えば少なくとも１２ヵ月間にわたる治療経過の平均値で決定したとき、少なくとも約１００マイクログラム毎ミリリットル、例えば、約１００～５００マイクログラム毎ミリリットル（例えば、約１００、２００、３００、４００、又は５００マイクログラム毎ミリリットル）の血清濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を実現する量で投与される。一部の実施形態において、血清濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）は、約１００～４５０マイクログラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0299】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、例えば少なくとも１２ヵ月間にわたる治療経過の平均値で決定したとき、少なくとも約３００マイクログラム毎ミリリットルの血清濃度（Ｃｍａｘ）を実現する量で投与される。一部の実施形態において、血清濃度（Ｃｍａｘ）は、少なくとも約３００～１１００マイクログラム毎ミリリットル、例えば、３００～８００である。一部の実施形態において、血清濃度（Ｃｍａｘ）は、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）である。一部の実施形態において、血清濃度は、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清濃度は、定常状態血清濃度である。一部の実施形態において、アピテグロマブは、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0300】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも１２ヵ月間の治療経過にわたって定常状態で決定したとき少なくとも約１００ナノグラム毎ミリリットルの血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも１２ヵ月間の治療経過にわたって定常状態で決定したとき少なくとも約２５０ナノグラム毎ミリリットルの血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも約４００ナノグラム毎ミリリットルの血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０又は１１００ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、約５５０～２４００ナノグラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、トラフで測定される定常状態濃度である。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0301】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、対象において以下のうちの１つ以上：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持することを実現する量で投与される。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0302】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物及びＳＭＮ上方制御薬を含む組成物を投与することを含む方法を提供し、ここで対象には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べてハマースミス機能運動評価尺度拡大版（Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ Ｅｘｐａｎｄｅｄ：ＨＦＭＳＥ）スコアの少なくとも０．５又は１点の平均増加、例えば、少なくとも１３又は１４例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせるのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物を提供し、ここで対象には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも０．５又は１点の平均増加、例えば、少なくとも１３又は１４例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせるのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡを治療するためのアピテグロマブを含む組成物の使用を提供し、ここで対象には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも０．５又は１点の平均増加、例えば、少なくとも１３又は１４例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせるのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用を提供し、ここで対象には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも０．５又は１点の平均増加、例えば、少なくとも１３又は１４例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせるのに十分な量で投与される。
【0303】
一部の実施形態において、ＳＭＡは、遅発型ＳＭＡである。一部の実施形態において、ＳＭＡは、２型ＳＭＡである。一部の実施形態において、ＳＭＡは、歩行不能３型ＳＭＡである。一部の実施形態において、対象は、５～２１歳である。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法は、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法は、ヌシネルセンである。一部の実施形態において、十分な量は、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下、任意選択で約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である。一部の実施形態において、十分な量は、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0304】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、１６週間後に、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも０．５点又は１点の増加、例えば少なくとも１３又は１４例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点、少なくとも３点、少なくとも４点、又は少なくとも５点の増加、例えば少なくとも１３又は１４例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも３点の増加、例えば少なくとも１３又は１４例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも５点の増加、例えば少なくとも１３又は１４例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0305】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも約３００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル、例えば、少なくとも約４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１１００の血清濃度（Ｃｍａｘ）を実現する量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される。一部の実施形態において、血清濃度は、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清濃度は、定常状態血清濃度である。一部の実施形態において、アピテグロマブは、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0306】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも約１００マイクログラム毎ミリリットル、例えば、少なくとも約２００、３００、又は４００マイクログラム毎ミリリットルの血清濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を実現する量で投与される。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0307】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも約２５０ナノグラム毎ミリリットル、例えば、少なくとも約４００又は５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、約５５０～１６５０ナノグラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、トラフで測定される定常状態濃度である。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0308】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、対象において以下のうちの１つ以上：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持することを実現する量で投与される。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0309】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物及びＳＭＮ上方制御薬を含む組成物を投与することを含む方法を提供し、ここで対象には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加、例えば、少なくとも８又は９例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせるのに十分な量で投与され、及びここで対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物を提供し、ここで対象には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加、例えば、少なくとも８又は９例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせるのに十分な量で投与され、及びここで対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡを治療するためのアピテグロマブを含む組成物の使用を提供し、ここで対象には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加、例えば、少なくとも９例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせるのに十分な量で投与され、及びここで対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用を提供し、ここで対象には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加、例えば、少なくとも８又は９例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせるのに十分な量で投与され、及びここで対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した。
【0310】
一部の実施形態において、ＳＭＡは、遅発型ＳＭＡである。一部の実施形態において、ＳＭＡは、２型ＳＭＡである。一部の実施形態において、対象は、２歳以上の年齢である。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法は、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法は、ヌシネルセンである。一部の実施形態において、十分な量は、２ｍｇ ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下、任意選択で約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である。一部の実施形態において、十分な量は、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0311】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、８週間後又は１２ヵ月後に、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加、例えば少なくとも８又は９例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、例えば少なくとも１２ヵ月間の治療後に、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも３点、少なくとも４点、少なくとも５点、少なくとも６点、又は少なくとも７点の平均増加、例えば少なくとも８又は９例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも３点の平均増加、例えば少なくとも８又は９例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも５点の平均増加、例えば少なくとも８又は９例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも６点の平均増加、例えば少なくとも８又は９例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも７点の平均増加、例えば少なくとも８又は９例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせる量で投与される。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0312】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも約２５～１１００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットルの血清濃度（Ｃｍａｘ）を実現する量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブ（ａｐｅｔｉｇｒｏｍａｂ）は２ｍｇ／ｋｇで投与され、約２５～５５マイクログラム毎ミリリットルの血清濃度が達成される。一部の実施形態において、アピテグロマブ（ａｐｅｔｉｇｒｏｍａｂ）は２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下で投与され、約２５０～１１００マイクログラム毎ミリリットルの血清濃度が達成される。一部の実施形態において、血清濃度は、６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）である。一部の実施形態において、血清濃度は、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清濃度は、定常状態血清濃度である。一部の実施形態において、アピテグロマブは、約１１２日後又は約５半減期後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される。一部の実施形態において、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。一部の実施形態において、アピテグロマブの用量を増加させると、血清濃度（Ｃｍａｘ）の用量反応が生じ、例えば、用量を２ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇまで１０倍に増加させると、Ｃｍａｘの１０倍の増加が生じる。
【0313】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも約２５マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル、例えば、少なくとも約５０、１００、２００、３００、又は４００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットルの血清濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を実現する量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブ（ａｐｅｔｉｇｒｏｍａｂ）は２ｍｇ／ｋｇで投与され、約２５～５５マイクログラム毎ミリリットルの血清濃度が達成される。一部の実施形態において、アピテグロマブ（ａｐｅｔｉｇｒｏｍａｂ）は２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下で投与され、約１００～４００マイクログラム毎ミリリットルの血清濃度が達成される。一部の実施形態において、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。一部の実施形態において、アピテグロマブの用量を増加させると、血清濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）の用量反応が生じ、例えば、用量を２ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇまで１０倍に増加させると、Ｃｔｒｏｕｇｈの１０倍の増加が生じる。
【0314】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも約２５０ナノグラム毎ミリリットル、例えば、少なくとも約４００ナノグラム毎ミリリットル又は５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、トラフで測定される定常状態濃度である。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0315】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、対象において以下のうちの１つ以上：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持することを実現する量で投与される。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0316】
一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＡを治療する方法であって、患者集団にアピテグロマブを含む組成物を投与することを含む方法を提供し、ここで患者集団には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、患者集団中の臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な量で投与され、及びここで臨床奏効率は、６分間歩行テスト及び／又は３０秒間立ち上がりテストによって測定される。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物を提供し、ここで患者集団には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、患者集団中の臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な量で投与され、及びここで臨床奏効率は、６分間歩行テスト及び／又は３０秒間立ち上がりテストによって測定される。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＡを治療するためのアピテグロマブを含む組成物の使用を提供し、ここで患者集団には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、患者集団中の臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な量で投与され、及びここで臨床奏効率は、６分間歩行テスト及び／又は３０秒間立ち上がりテストによって測定される。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用を提供し、ここで患者集団には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、患者集団中の臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な量で投与され、及びここで臨床奏効率は、６分間歩行テスト及び／又は３０秒間立ち上がりテストによって測定される。
【0317】
一部の実施形態において、患者集団は、遅発型ＳＭＡ集団である。一部の実施形態において、患者集団は、歩行可能３型ＳＭＡ集団である。一部の実施形態において、患者集団は、５～２１歳のヒト対象を含む。一部の実施形態において、患者集団は、ＳＭＮ上方制御薬療法で治療される。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法は、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである。一部の実施形態において、ＳＭＮ制御薬療法は、ヌシネルセンである。一部の実施形態において、患者集団は、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始した。一部の実施形態において、十分な量は、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下、任意選択で約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である。一部の実施形態において、十分な量は、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0318】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される。一部の実施形態において、血清濃度は、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清濃度は、定常状態血清濃度である。一部の実施形態において、アピテグロマブは、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0319】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、トラフで測定される定常状態濃度である。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0320】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、対象において以下のうちの１つ以上：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持することを実現する量で投与される。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0321】
一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＡを治療する方法であって、患者集団にアピテグロマブを含む組成物を投与することを含む方法を提供し、ここで患者集団には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、患者集団中の臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な量で投与され、及びここで臨床奏効率は、改訂版上肢モジュール（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｕｐｐｅｒ Ｌｉｍｂ Ｍｏｄｕｌｅ：ＲＵＬＭ）及び／又は世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：ＷＨＯ）マイルストーンによって測定される。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物を提供し、ここで患者集団には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、患者集団中の臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な量で投与され、及びここで臨床奏効率は、ＲＵＬＭ及び／又はＷＨＯマイルストーンによって測定される。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＡの治療におけるアピテグロマブを含む組成物の使用を提供し、ここで患者集団には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、患者集団中の臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な量で投与され、及びここで臨床奏効率は、ＲＵＬＭ及び／又はＷＨＯマイルストーンによって測定される。一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用を提供し、ここで患者集団には、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月又は１２ヵ月間にわたり、患者集団中の臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な量で投与され、及びここで臨床奏効率は、ＲＵＬＭ及び／又はＷＨＯマイルストーンによって測定される。
【0322】
一部の実施形態において、患者集団は、遅発型ＳＭＡ集団である。一部の実施形態において、患者集団は、２型ＳＭＡ集団である。一部の実施形態において、患者集団は、歩行不能３型ＳＭＡ集団である。一部の実施形態において、患者集団は、年齢が２歳以上のヒト対象を含む。一部の実施形態において、患者集団は、５～２１歳のヒト対象を含む。一部の実施形態において、患者集団は、ＳＭＮ上方制御薬療法で治療される。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法は、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである。一部の実施形態において、ＳＭＮ制御薬療法は、ヌシネルセンである。一部の実施形態において、十分な量は、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下、任意選択で約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である。一部の実施形態において、十分な量は、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0323】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される。一部の実施形態において、血清濃度は、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清濃度は、定常状態血清濃度である。一部の実施形態において、アピテグロマブは、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0324】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、トラフで測定される定常状態濃度である。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0325】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、対象において以下のうちの１つ以上：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持することを実現する量で投与される。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0326】
一部の実施形態において、本開示は、２歳以上の年齢のヒト対象の遅発型ＳＭＡを治療する方法であって、毎月２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の用量のアピテグロマブを対象に静脈内注入によって投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、２歳以上の年齢のヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを提供し、ここでは２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の用量のアピテグロマブが静脈内注入によって毎月投与される。一部の実施形態において、本開示は、２歳以上の年齢のヒト対象の遅発型ＳＭＡを治療するためのアピテグロマブの使用を提供し、ここでは２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の用量のアピテグロマブが静脈内注入によって毎月投与される。一部の実施形態において、本開示は、２歳以上の年齢のヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用を提供し、ここでは２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の用量のアピテグロマブが静脈内注入によって毎月投与される。
【0327】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で毎月投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、ＳＭＮ上方制御薬療法の補助剤として投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、ヌシネルセンを含むＳＭＮ上方制御薬療法の補助剤として投与される。
【0328】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される。一部の実施形態において、血清濃度は、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清濃度は、定常状態血清濃度である。一部の実施形態において、アピテグロマブは、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される。一部の実施形態において、この量は、毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0329】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、トラフで測定される定常状態濃度である。一部の実施形態において、この量は、毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0330】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、対象において以下のうちの１つ以上：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持することを実現する量で投与される。一部の実施形態において、この量は、毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0331】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象の遅発型ＳＭＡを治療する方法であって、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下（１０ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ）のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含む方法を提供し、ここで対象は、ＳＭＡに対する運動ニューロン指向療法を５歳未満の年齢で開始しており、及び運動ニューロン指向療法はＳＭＮ１又はＳＭＮ２発現を増加させる。一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを提供し、ここで治療は、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、ここで対象は、ＳＭＡに対する運動ニューロン指向療法を５歳未満の年齢で開始しており、及び運動ニューロン指向療法はＳＭＮ１又はＳＭＮ２発現を増加させる。一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象の遅発型ＳＭＡを治療するためのアピテグロマブの使用を提供し、ここで治療は、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、ここで対象は、ＳＭＡに対する運動ニューロン指向療法を５歳未満の年齢で開始しており、及び運動ニューロン指向療法はＳＭＮ１又はＳＭＮ２発現を増加させる。一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用を提供し、ここで治療は、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、ここで対象は、ＳＭＡに対する運動ニューロン指向療法を５歳未満の年齢で開始しており、及び運動ニューロン指向療法はＳＭＮ１又はＳＭＮ２発現を増加させる。
【0332】
一部の実施形態において、治療は、６ヵ月又は１２ヵ月後に、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加、例えば少なくとも８又は９例の対象のコホートにおける平均増加をもたらす。一部の実施形態において、運動ニューロン指向療法は、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである。一部の実施形態において、運動ニューロン指向療法は、ヌシネルセンである。一部の実施形態において、アピテグロマブは、静脈内注入によって投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の用量で４週間毎に又は毎月投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に又は毎月投与される。一部の実施形態において、遅発型ＳＭＡ患者はまた、２型ＳＭＡ、３型ＳＭＡ、又は４型ＳＭＡ患者としても分類される。一部の実施形態において、３型ＳＭＡは、歩行可能又は歩行不能である。
【0333】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される。一部の実施形態において、血清濃度は、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清濃度は、定常状態血清濃度である。一部の実施形態において、アピテグロマブは、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、トラフ濃度である。一部の実施形態において、アピテグロマブは、対象において以下のうちの１つ以上：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持することを実現する量で投与される。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0334】
一部の実施形態において、本開示は、５歳未満の年齢でＳＭＮ上方制御薬療法を受けなかったヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ）の用量のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含む方法を提供し、ここでアピテグロマブにより疾患進行が安定化するため、治療の開始後６ヵ月又は１２ヵ月の時点で測定されるＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアがベースラインより下がることはなく、又は悪化が０．１、０．２、０．３、０．４、又は０．５点を超えることはなく、及びここでベースラインは、治療開始時又は開始前に入手される。一部の実施形態において、本開示は、５歳未満の年齢でＳＭＮ上方制御薬療法を受けなかったヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを提供し、ここで治療は、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ）の用量のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、ここでアピテグロマブにより疾患進行が安定化するため、治療の開始後６ヵ月の時点で測定したＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアがベースラインより下がることはなく、及びここでベースラインは、治療開始時又は開始前に入手される。一部の実施形態において、本開示は、５歳未満の年齢でＳＭＮ上方制御薬療法を受けなかったヒト対象のＳＭＡを治療するためのアピテグロマブの使用を提供し、ここで治療は、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ）の用量のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、ここでアピテグロマブにより疾患進行が安定化するため、治療の開始後６ヵ月の時点で測定したＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアがベースラインより下がることはなく、及びここでベースラインは、治療開始時又は開始前に入手される。一部の実施形態において、本開示は、５歳未満の年齢でＳＭＮ上方制御薬療法を受けなかったヒト対象のＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用を提供し、ここで治療は、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ）の用量のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、ここでアピテグロマブにより疾患進行が安定化するため、治療の開始後６ヵ月の時点で測定したＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアがベースラインより下がることはなく、及びここでベースラインは、治療開始時又は開始前に入手される。
【0335】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、静脈内注入によって投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に又は毎月投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、２０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に又は毎月投与される。
【0336】
一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される。一部の実施形態において、血清濃度は、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清濃度は、定常状態血清濃度である。一部の実施形態において、アピテグロマブは、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、トラフ濃度である。一部の実施形態において、アピテグロマブは、対象において以下のうちの１つ以上：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持することを実現する量で投与される。一部の実施形態において、この量は、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。
【0337】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを提供し、ここで治療は、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の最大血清濃度を実現する量でアピテグロマブを投与することを含む。
【0338】
一部の実施形態において、最大血清濃度は、少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、最大血清濃度は、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清濃度は、定常状態血清濃度である。一部の実施形態において、この量は、２ｍｇ／ｋｇ超のアピテグロマブの用量である。一部の実施形態において、この量は、静脈内注入によって４週間毎に又は毎月投与される２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブ、任意選択で約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である。一部の実施形態において、この量は、静脈内注入によって４週間毎に又は毎月投与される１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。一部の実施形態において、アピテグロマブは、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の平均増加、例えば少なくとも８又は９例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせるのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加、例えば、少なくとも９例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせるのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、遅発型ＳＭＡ患者は、２型又は３型ＳＭＡ患者であり、及び任意選択でここで対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を続行中であり、及び任意選択でここで対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した。
【0339】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを提供し、ここで治療は、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量でアピテグロマブを投与することを含む。
【0340】
一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである。一部の実施形態において、血清潜在型ミオスタチン濃度は、定常状態濃度である。一部の実施形態において、この量は、２ｍｇ／ｋｇ超のアピテグロマブの用量である。一部の実施形態において、この量は、静脈内注入によって４週間毎に又は毎月投与される２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブ、任意選択で約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である。一部の実施形態において、この量は、静脈内注入によって４週間毎に又は毎月投与される１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である。一部の実施形態において、アピテグロマブは、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の平均増加、例えば少なくとも８又は９例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせるのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加、例えば、少なくとも９例の対象のコホートにおける平均増加を生じさせるのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、遅発型ＳＭＡは、２型又は３型ＳＭＡを有すると分類される患者のものであり、及び任意選択でここで対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を続行中であり、及び任意選択でここで対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した。
【0341】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物を提供し、ここで治療は、運動機能改善、疾患安定化、又は疾患進行の遅延によって特徴付けられる臨床的利益を生じさせるような、少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルの血清曝露量を実現するのに十分な用量でのアピテグロマブの投与を含む。一部の実施形態において、治療は、約１０ｍｇ／ｋｇ又は約２０ｍｇ／ｋｇアピテグロマブでの組成物の静脈内投与を含む。
【0342】
一部の実施形態において、用量は、４週間毎に又は毎月静脈内投与される約１０ｍｇ／ｋｇ又は約２０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、ＳＭＡは遅発型ＳＭＡであり、ここで任意選択で、遅発型ＳＭＡは、２型ＳＭＡ、３型ＳＭＡ、又は４型ＳＭＡであり、ここで更に任意選択で、３型ＳＭＡは、歩行可能又は歩行不能である。一部の実施形態において、ＳＭＡは遅発型ＳＭＡであり、ここで任意選択で、遅発型ＳＭＡは、生後６ヵ月以降の年齢での症状発生によって表現型的に特徴付けられる。一部の実施形態において、ＳＭＡは遅発型ＳＭＡであり、ここで任意選択で、遅発型ＳＭＡは、ＳＭＮ２遺伝子を２コピー以上有することによって遺伝子型的に特徴付けられ、ここで任意選択で、対象は、ＳＭＮ２遺伝子を２、３、４、５、又は６コピー保因する。
【0343】
一部の実施形態において、ヒト対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始しており、ここで任意選択で、対象はアピテグロマブ治療の開始より前に、又は開始時点で、１２～４４点又は１４～４２点のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する。一部の実施形態において、ヒト対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始しており、ここで任意選択で：アピテグロマブ治療の開始より前に、又は開始時点で、ａ）対象は１３～３９点のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する、及び／又はｂ）対象は４４～６２点のベースラインＲＨＳスコアを有する。一部の実施形態において、ヒト対象はＳＭＮ上方制御薬療法で治療されず、ここで任意選択で、対象は２６～６３点のベースラインＲＨＳスコアを有する。
【0344】
一部の実施形態において、運動機能改善は、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアのベースラインに対する少なくとも１点の増加を含む。一部の実施形態において、運動機能改善は、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアのベースラインに対する少なくとも２点の増加を含む。一部の実施形態において、運動機能改善は、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアのベースラインに対する少なくとも３点の増加を含む。一部の実施形態において、運動機能改善は、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアのベースラインに対する少なくとも４点の増加を含む。一部の実施形態において、運動機能改善は、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアのベースラインに対する少なくとも５点の増加を含む。一部の実施形態において、疾患安定化は、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアの正味の損失がないことを含み、ここで任意選択で、対象は、１２ヵ月間で運動機能判定スコアの悪化によって特徴付けられる疾患進行が統計的に現れる患者集団に分類される。一部の実施形態において、運動機能判定スコアは、ＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアである。
【0345】
一部の実施形態において、本開示は、アピテグロマブを使用してＳＭＡ患者において目標飽和度を実現する方法であって、ＳＭＡ患者に約１０ｍｇ／ｋｇ又は約２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブを静脈内注入によって４週間毎に又は毎月投与することを含む方法を提供する。
【0346】
一部の実施形態において、本開示は、アピテグロマブを使用してＳＭＡ患者において目標飽和度を実現する方法であって、ＳＭＡ患者に少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルの血清曝露量を実現するのに十分な用量でアピテグロマブを投与することを含む方法を提供し、ここで任意選択で、アピテグロマブは、静脈内注入によって４週間毎に又は毎月投与される。
【0347】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象の歩行可能ＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたって投与することを含む方法を提供し、ここで対象は、アピテグロマブ治療の開始より前に又は開始時に少なくとも２６点のベースラインＲＨＳスコアを有し、及びここで少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルのアピテグロマブの血清曝露量を実現するアピテグロマブ治療は、疾患を改善し、又は安定化させるのに十分である。一部の実施形態において、対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始した。一部の実施形態において、ベースラインＲＨＳスコアは、６３点以下である。
【0348】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象の２型又は歩行不能３型ＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたって投与することを含む方法を提供し、ここで対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始しており、及びここで対象は、少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルの血清曝露量を実現するアピテグロマブ治療の開始より前に又は開始時に１３点以上、３９点以下、又は両方（１３～３９点）のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する。一部の実施形態において、組成物は、６ヵ月後にベースラインに対してＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の増加を実現するのに十分である。
【0349】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象の２型又は歩行不能ＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたって投与することを含む方法を提供し、ここで対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始しており、及び対象は、少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルの血清曝露量を実現するアピテグロマブ治療の開始より前に又は開始時に１２点以上、４４点以下、又は両方（１２～４４点）のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する。一部の実施形態において、組成物は、６ヵ月後にベースラインに対してＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点又は３点の増加を実現するのに十分である。一部の実施形態において、アピテグロマブは約２０ｍｇ／ｋｇで用量設定される。
【0350】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト患者の遅発型ＳＭＡの治療における使用のための選択的ミオスタチン阻害薬を提供し、ここでヒト患者は歩行不能ＳＭＡを有し、ここで患者は１２～４４点の範囲のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有し、及びここで患者はＳＭＮ上方制御薬療法で治療され、ここで任意選択で、選択的ミオスタチン阻害薬は、潜在型ミオスタチン複合体に特異的に結合することによって成熟ミオスタチンの放出を防ぐ抗体である。一部の実施形態において、選択的ミオスタチン阻害薬は、成熟ミオスタチンに結合する中和抗体又はリガンドトラップである。
【0351】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト患者の遅発型ＳＭＡの治療における使用のための選択的ミオスタチン阻害薬及びＳＭＮ上方制御薬を提供し、ここで患者は４４点以下のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有し、ここで任意選択で、選択的ミオスタチン阻害薬は、潜在型ミオスタチン複合体に特異的に結合することによって成熟ミオスタチンの放出を防ぐ抗体であり、ここで更に任意選択で、ＳＭＮ上方制御薬は、ＳＭＮ２上方制御薬及び／又はＳＭＮ１遺伝子療法である。一部の実施形態において、選択的ミオスタチン阻害薬は、成熟ミオスタチンに結合する中和抗体又はリガンドトラップである。
【0352】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物を提供し、ここで治療は、４週間毎に又は毎月２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブの用量での対象への組成物の静脈内投与を含み、ここで対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始するか、又は開始した。一部の実施形態において、ＳＭＡは、遅発型ＳＭＡである。一部の実施形態において、対象は、ＳＭＮ２遺伝子を２コピー以上有する。一部の実施形態において、ＳＭＡは２型ＳＭＡであり、ここで任意選択で、対象はＳＭＮ２遺伝子を２～４コピー有する。一部の実施形態において、対象は、歩行不能である。一部の実施形態において、対象は、２歳以上の年齢である。一部の実施形態において、対象は、ＳＭＮ１遺伝子の突然変異の保因者と遺伝的に同定され、ここで任意選択で、対象は、ＳＭＡの症候を有しない又はその症候を有する。一部の実施形態において、対象は、アピテグロマブの初回用量を受けるより前に、又はそれを受ける時点で、少なくとも１２点のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する。一部の実施形態において、組成物は、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチンの持続的な（定常状態の）標的会合を実現するのに十分な量で対象に投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブの量又は用量は、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、対象は、アピテグロマブの初回用量を受ける時点で少なくとも４用量のＳＭＮ上方制御薬療法を受けたことがある。一部の実施形態において、対象は、２型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも５点の増加を生じさせるのに十分な用量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの６～２０点又はそれ以上の増加、及び好ましくは少なくとも７点の増加を生じさせるのに十分な用量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブを含む組成物は、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブを含む組成物は、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与される。一部の実施形態において、組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。
【0353】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象においてベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも７点の増加を達成する方法であって、対象に約１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも１２ヵ月間にわたって投与することを含む方法を提供し、ここで対象は遅発型ＳＭＡを有し、ヌシネルセンによる治療を５歳未満の年齢で開始した。
【0354】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象のＳＭＡの治療をモニタする方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与すること；及び血清潜在型ミオスタチン濃度を検出することを含む方法を提供し、ここで少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチン濃度が治療有効性を指示し、ここで対象は遅発型（任意選択で２型）ＳＭＡを有し、ヌシネルセンによる治療を５歳未満の年齢で開始した。一部の実施形態において、対象は、歩行不能である。一部の実施形態において、対象は、２歳以上の年齢である。一部の実施形態において、アピテグロマブは、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に又は毎月投与される。一部の実施形態において、本方法は、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチン濃度を有する対象に追加用量のアピテグロマブを投与することを更に含む。
【0355】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を投与することを含む方法を提供し、ここでアピテグロマブは、２ｍｇ／ｋｇ超約２０ｍｇ／ｋｇ以下の量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ）で４週間毎に又は毎月投与され、ここで対象が少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチン濃度を有する場合には、アピテグロマブの投与は最大３回連続で省かれ、ここで対象は遅発型ＳＭＡを有し、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した。一部の実施形態において、アピテグロマブは、静脈内注入によって投与される。一部の実施形態において、対象は歩行不能であり、及び／又は２型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、対象は、２歳以上の年齢である。
【0356】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象に選択的ミオスタチン阻害薬を含む組成物を投与することを含む方法を提供し、任意選択でここで選択的ミオスタチン阻害薬は、プロミオスタチン／潜在型ミオスタチンに選択的に結合する抗体であり、及びここで選択的ミオスタチン阻害薬は、対象において定常状態で少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ又は好ましくは少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチン濃度を達成する量で投与され、ここで対象は遅発型（任意選択で２型）ＳＭＡを有し、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した。一部の実施形態において、血清濃度は、定常状態濃度である。一部の実施形態において、対象は、歩行不能である。一部の実施形態において、対象は、２歳以上の年齢である。一部の実施形態において、選択的ミオスタチン阻害薬は、アピテグロマブである。一部の実施形態において、アピテグロマブは、静脈内注入によって投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、２０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に又は毎月投与される。
【0357】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物を提供し、ここで治療は、対象への組成物の２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブの用量での４週間毎又は毎月の静脈内投与を含み、ここで対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法で治療され、ここで対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始するか、又は開始した。一部の実施形態において、ＳＭＡは２型ＳＭＡ又は３型ＳＭＡであり、ここで任意選択で、対象はＳＭＮ２遺伝子を２～４コピー有する。一部の実施形態において、対象は歩行不能３型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、対象は、ＳＭＮ１遺伝子の突然変異の保因者と遺伝的に同定され、ここで任意選択で、対象は、ＳＭＡの症候を有しない又はその症候を有する。一部の実施形態において、対象は、アピテグロマブの初回用量を受けるより前に、又はそれを受ける時点で、少なくとも１３点のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する。一部の実施形態において、組成物は、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ又は好ましくは少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチンの持続的な（定常状態の）標的会合を実現するのに十分な量で対象に投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブの用量は、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、対象は５～２１歳である。一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの低下がない又は最小限であることを実現するのに十分な用量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の増加、及び好ましくは少なくとも３点の増加を生じさせるのに十分な用量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブの用量は２０ｍｇ／ｋｇである。
【0358】
一部の実施形態において、本開示は、歩行不能ＳＭＡを有するヒト対象の疾患進行を安定化させる方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも１２ヵ月間にわたって投与することを含む方法を提供し、ここで対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始するか、又は開始した。一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの低下がない又は最小限であることを実現するのに十分な用量で投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブは、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0359】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物を提供し、ここで治療は、対象への組成物の２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブの用量での４週間毎又は毎月の静脈内投与を含み、ここで対象は歩行可能ＳＭＡを有し、及びここで任意選択で、対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を受けたことがない。一部の実施形態において、対象は歩行可能３型ＳＭＡを有し、ここで任意選択で、対象は、ＳＭＮ２遺伝子を３コピー以上有する。一部の実施形態において、対象は、ＳＭＮ１遺伝子の突然変異の保因者と遺伝的に同定され、ここで任意選択で、対象は、ＳＭＡの症候を有しない又はその症候を有する。一部の実施形態において、対象は、アピテグロマブの初回用量を受けるより前に、又はそれを受ける時点で、少なくとも２６点のベースラインＲＨＳスコアを有する。一部の実施形態において、組成物は、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ又は好ましくは少なくとも約、約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチンの持続的な（定常状態の）標的会合を実現するのに十分な量で対象に投与される。一部の実施形態において、アピテグロマブの用量は、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、アピテグロマブは、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＲＨＳスコアを安定化させるのに十分な用量で投与される。一部の実施形態において、ＲＨＳスコアの安定化には、ベースラインスコアと比べたＲＨＳスコアの悪化が１点、２点、又は３点未満であることが含まれる。一部の実施形態において、アピテグロマブの用量は２０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始した。
【0360】
一部の実施形態において、本開示は、ＳＭＡを有するヒト対象の歩行運動の喪失を予防し又は遅延させる方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブの用量で４週間毎に又は毎月、少なくとも１２ヵ月間にわたって投与することを含む方法を提供し、ここで対象は歩行可能ＳＭＡを有し、及びここで任意選択で、対象は、ＳＭＮ上方制御薬療法を受けたことがない。一部の実施形態において、患者は歩行可能３型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、進行は、歩行可能ＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて、１２ヵ月間のアピテグロマブ治療後に歩行可能から歩行不能への移行が遅延することによって判定される。一部の実施形態において、進行は、歩行可能ＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて、１２ヵ月間のアピテグロマブ治療後にベースラインに対する運動機能スコアの悪化速度が遅くなる又は悪化の程度が小さくなることによって判定される。一部の実施形態において、組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬのアピテグロマブの濃度で製剤化される。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法は、ヌシネルセン、オナセムノゲンアベパルボベク、及び／又はリスジプラムを含む。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法は、ヌシネルセンを含む。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法は、髄腔内投与を含む。
【0361】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのＳＭＮ上方制御薬療法及び筋指向療法を提供し、ここで治療は、年齢が５歳になる前のＳＭＮ上方制御薬療法の開始を含み、及びここで筋指向療法は、アピテグロマブを含む組成物の２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の用量での４週間毎又は毎月の静脈内投与を含み、ここで任意選択で、アピテグロマブの用量は、約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、アピテグロマブを含む組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態において、ＳＭＮ上方制御薬療法は、ヌシネルセン、オナセムノゲンアベパルボベク、及び／又はリスジプラムを含む。
【0362】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の治療用量で４週間毎に又は毎月静脈内投与すること含む方法を提供し、ここで組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。一部の実施形態において、治療用量は、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ又は好ましくは少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの潜在型ミオスタチンの定常状態血清濃度を実現するのに十分な用量である。一部の実施形態において、対象はＳＭＮ２遺伝子を２～４コピー有する。一部の実施形態において、対象は２型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、対象は、生後１２ヵ月の年齢で上体起こして座る能力を有するか、又は有したとともに、生後１８ヵ月の年齢で歩く能力を欠いているか、又は欠いていた。一部の実施形態において、対象は歩行不能３型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、対象は、生後１８ヵ月の年齢までに歩く能力を失った。一部の実施形態において、対象は、ＳＭＮ２遺伝子を３～６コピー有する。一部の実施形態において、対象は歩行可能３型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、対象は、生後１８ヵ月の年齢で歩く能力を保持していた。一部の実施形態において、対象は、生後１８ヵ月以降の年齢で歩行可能から歩行不能への移行を起こす。一部の実施形態において、対象は、ＳＭＮ指向療法で治療される。一部の実施形態において、対象は、５歳未満の年齢でＳＭＮ指向療法を開始するか、又は開始した。一部の実施形態において、対象は、５歳以上の年齢でＳＭＮ指向療法を開始するか、又は開始した。一部の実施形態において、ＳＭＮ指向療法は、ＳＭＮ１指向療法及び／又はＳＭＮ２指向療法である。一部の実施形態において、ＳＭＮ１指向療法は、遺伝子療法である。一部の実施形態において、遺伝子療法は、ＳＭＮ１遺伝子置換を含むウイルスベクターを含む。一部の実施形態において、ＳＭＮ２指向療法は、スプライシング修飾剤であるか、又はそれを含む。一部の実施形態において、スプライシング修飾剤は、ＳＭＮ２エクソンに結合することによってエクソンのスプライシングを修飾する核酸を含む。一部の実施形態において、スプライシング修飾剤は、ＳＭＮ２エクソンに結合することによってエクソンのスプライシングを修飾する低分子量化合物を含む。一部の実施形態において、治療用量は、１２ヵ月間のアピテグロマブ療法後に対象の運動機能の増強を生じさせるのに十分であり、ここで任意選択で、運動機能は、ＨＦＭＳＥ又はＲＨＳによって判定される。一部の実施形態において、運動機能の増強は、ベースラインに対する運動機能スコアの増加を含み、ここで任意選択で、増加は少なくとも１点、３点、５点、又は１０点である。一部の実施形態において、ベースラインは、ＳＭＮ指向療法後に判定される運動機能スコアを含む。一部の実施形態において、ベースラインは、ＳＭＮ指向療法を受けたことがない対象で判定される運動機能スコアを含む。一部の実施形態において、治療用量は、対象が分類されるＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて疾患進行の遅延を生じさせるのに十分である。
【0363】
一部の実施形態において、本開示は、ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物を提供し、ここで治療は、対象への組成物の２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の治療用量での４週間毎又は毎月の静脈内投与を含み、ここで任意選択で、組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化され、ここで更に任意選択で、治療用量は、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ又は好ましくは少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬの潜在型ミオスタチンの定常状態血清濃度を実現するのに十分である。一部の実施形態において、対象はＳＭＮ２遺伝子を２～４コピー有する。一部の実施形態において、対象は２型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、対象は、生後１２ヵ月の年齢で上体起こして座る能力を有するか、又は有したとともに、生後１８ヵ月の年齢で歩く能力を欠いているか、又は欠いていた。一部の実施形態において、対象は歩行不能３型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、対象は、生後１８ヵ月の年齢までに歩く能力を失った。一部の実施形態において、対象は、ＳＭＮ２遺伝子を３～６コピー有する。一部の実施形態において、対象は歩行可能３型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、対象は、生後１８ヵ月の年齢で歩く能力を保持していた。一部の実施形態において、対象は、生後１８ヵ月以降の年齢で歩行可能から歩行不能への移行を起こす。一部の実施形態において、対象は、ＳＭＮ指向療法で治療される。一部の実施形態において、対象は、５歳未満の年齢でＳＭＮ指向療法を開始するか、又は開始した。一部の実施形態において、対象は、５歳以上の年齢でＳＭＮ指向療法を開始するか、又は開始した。一部の実施形態において、ＳＭＮ指向療法は、ＳＭＮ１指向療法及び／又はＳＭＮ２指向療法である。一部の実施形態において、ＳＭＮ１指向療法は、遺伝子療法である。一部の実施形態において、遺伝子療法は、ＳＭＮ１遺伝子置換を含むウイルスベクターを含む。一部の実施形態において、ＳＭＮ２指向療法は、スプライシング修飾剤であるか、又はそれを含む。一部の実施形態において、スプライシング修飾剤は、ＳＭＮ２エクソンに結合することによってエクソンのスプライシングを修飾する核酸を含む。一部の実施形態において、スプライシング修飾剤は、ＳＭＮ２エクソンに結合することによってエクソンのスプライシングを修飾する低分子量化合物を含む。一部の実施形態において、治療用量は、１２ヵ月間のアピテグロマブ療法後に対象の運動機能の増強を生じさせるのに十分であり、ここで任意選択で、運動機能は、ＨＦＭＳＥ又はＲＨＳによって判定される。一部の実施形態において、運動機能の増強は、ベースラインに対する運動機能スコアの増加を含み、ここで任意選択で、増加は少なくとも１点、３点、５点、又は１０点である。一部の実施形態において、ベースラインは、ＳＭＮ指向療法後に判定される運動機能スコアを含む。一部の実施形態において、ベースラインは、ＳＭＮ指向療法を受けたことがない対象で判定される運動機能スコアを含む。一部の実施形態において、治療用量は、対象が分類されるＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて疾患進行の遅延を生じさせるのに十分である。
【0364】
一部の実施形態において、本開示は、治療を必要としているヒト対象の歩行不能又は遅発型ＳＭＡの治療方法であって、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の投薬量のアピテグロマブをＱ４Ｗで（即ち、４週間毎に）又は毎月静脈内投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、毎月の投薬量は、静脈内注入で投与される１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、毎月の投薬量は、静脈内注入で投与される２０ｍｇ／ｋｇである。
【0365】
一部の実施形態において、本開示は、治療を必要としているヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療方法であって、少なくとも約１０、２０、３０、４０、６０、８０、１００、２００、３００又は４００ｎｇ／ｍＬの定常状態血清潜在型ミオスタチン濃度を実現するのに十分な量で対象にアピテグロマブを静脈内投与することを含む方法を提供する。
【0366】
一部の実施形態において、本開示は、治療を必要としているヒト対象の歩行不能又は遅発型ＳＭＡの治療方法であって、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの定常状態血清潜在型ミオスタチン濃度を実現するのに十分な量で対象にアピテグロマブを静脈内投与することを含む方法を提供する。
【0367】
一部の実施形態において、本開示は、歩行可能ＳＭＡのヒト対象のＳＭＡの進行を減速させる方法であって、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の投薬量のアピテグロマブをＱ４Ｗで（即ち、４週間毎に）又は毎月静脈内投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、対象は歩行可能３型ＳＭＡを有する。一部の実施形態において、進行は、歩行可能ＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて、１２ヵ月間のアピテグロマブ治療後に歩行可能から歩行不能への移行が遅延することによって判定される。一部の実施形態において、進行は、歩行可能ＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて、１２ヵ月間のアピテグロマブ治療後にベースラインに対する運動機能スコアの悪化速度が遅くなる又は悪化の程度が小さくなることによって判定される。
【0368】
当業者には、本明細書に記載される本発明の方法の他の好適な変形例及び応用例が自明であり、本発明の範囲又は本明細書に開示される実施形態から逸脱することなく好適な均等物を使用してそれらを実現し得ることは容易に明らかであろう。ここまでに本発明を詳細に説明したが、説明のために含まれるに過ぎない、且つ限定することは意図しない以下の例を参照すれば、それが更に明確に理解されるであろう。
【実施例】
【0369】
実施例１．遅発型ＳＭＡ患者におけるアピテグロマブの実薬治療研究
ＳＭＡでは、現在、ＳＭＡを引き起こす根本的な遺伝的欠陥への対処を助けるために利用可能な承認済みのＳＭＮ上方制御薬が３つあるが、患者はなおも深刻な運動機能障害を有し得る。かかるＳＭＮ上方制御薬（ＳＭＮ修正薬としても知られる）が、ＳＭＡ疾患経過の安定化を助けるために現在利用可能であることに伴い、運動機能の改善を促すことを目的とした補完的な筋指向療法が望ましい。運動機能の改善に加えて、かかる療法は、小児集団における慢性投与を含め、慢性投与が可能な安全性プロファイルを有することになり、薬物投与の負担が少なく、且つ全ＳＭＡ集団に広く適用可能なものであり得る。
ＳＭＡでは、現在、ＳＭＡを引き起こす根本的な遺伝的欠陥への対処を助けるために利用可能な承認済みのＳＭＮ上方制御薬が３つあるが、患者はなおも深刻な運動機能障害を有し得る。かかるＳＭＮ上方制御薬（ＳＭＮ修正薬としても知られる）が、ＳＭＡ疾患経過の安定化を助けるために現在利用可能であることに伴い、運動機能の改善を促すことを目的とした補完的な筋指向療法が望ましい。運動機能の改善に加えて、かかる療法は、小児集団における慢性投与を含め、慢性投与が可能な安全性プロファイルを有することになり、薬物投与の負担が少なく、且つ全ＳＭＡ集団に広く適用可能なものであり得る。
【0370】
ヒトプロミオスタチン／潜在型ミオスタチンに結合する完全ヒトモノクローナル抗体であるアピテグロマブは、疾患を安定化させるＳＭＮ上方制御薬の利益を補完することを意図した筋指向療法である。アピテグロマブは、潜在型のミオスタチンを標的化することにより、筋生物学の範疇の外側で様々な役割を果たす近縁の成長因子を回避することが可能である。
【0371】
年齢２～２１歳の遅発型ＳＭＡ患者（例えば、２型及び３型ＳＭＡ患者）におけるアピテグロマブの安全性及び有効性を評価するため、患者にアピテグロマブを承認済みのＳＭＡ治療に加えて、又はアピテグロマブ単剤療法として投与する。単剤療法患者を除いては、全ての患者がバックグラウンドヌシネルセンの投与を受ける。かかる患者は負荷治療相を過ぎている必要があり、及びこれらの患者は本研究への登録前に平均約５回のヌシネルセン維持用量の投与（これは約２年間の治療に相当する）を受け終わっていた。ヌシネルセンを２年間投与し続けた後であっても、これらの患者のベースラインＨＦＭＳＥスコアは２０点台前半から半ばにとどまっていた。
【0372】
本研究（「ＴＯＰＡＺ」とも称される；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号：ＮＣＴ０３９２１５２８）では、約５８例の男性及び女性遅発型ＳＭＡ患者が、これ以降コホートと言い表す３つの別個の並行サブ集団に登録する。患者は５２週間の治療期間中、アピテグロマブの投与を４週間毎に又は毎月受け、ここでコホート１及び２の患者は高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）アピテグロマブに直接割り付けられ、コホート３の患者は、低用量（２ｍｇ／ｋｇ）及び高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）アピテグロマブに二重盲検で１：１に無作為化される。
・コホート１、Ｎ＝２３：歩行可能３型患者、年齢５～２１歳、そのうち約１０例は承認済みのＳＭＡ治療を受けていない、並びに患者が５歳になった後に開始された承認済みのＳＭＡ治療を既に受けている患者。
・コホート２、Ｎ＝１５：２型及び歩行不能３型患者、年齢５～２１歳、患者が５歳になった後に開始された承認済みのＳＭＡ治療を既に受けている。
・コホート３、Ｎ＝２０：２型患者、年齢２歳以上、患者が５歳になる前に開始された承認済みのＳＭＡ治療を既に受けている。
・コホート１、Ｎ＝２３：歩行可能３型患者、年齢５～２１歳、そのうち約１０例は承認済みのＳＭＡ治療を受けていない、並びに患者が５歳になった後に開始された承認済みのＳＭＡ治療を既に受けている患者。
・コホート２、Ｎ＝１５：２型及び歩行不能３型患者、年齢５～２１歳、患者が５歳になった後に開始された承認済みのＳＭＡ治療を既に受けている。
・コホート３、Ｎ＝２０：２型患者、年齢２歳以上、患者が５歳になる前に開始された承認済みのＳＭＡ治療を既に受けている。
【0373】
スクリーニング期間では、インフォームドコンセント（及び、地元当局の要求に応じて、患者のインフォームドアセント）が提供された後、及び初回用量の投与前２８日以内に、全ての患者のスクリーニング及び適格性判断を行う。初回用量投与の少なくとも７日前に、スクリーニング用の運動機能アウトカム測定を行う。全ての後続の運動機能アウトカム測定は、投与前９６時間以内に行う。このスクリーニング期間に入手された情報が、「治療ベースライン」（「ベースライン」とも称される）を提供する。
【0374】
患者は、投与後２時間までモニタする。治療期間の用量投与後は毎回、７日以内に安全性チェックインのため患者に連絡をとる。治療期間の初回用量投与の１４日後に患者は外来を受診する。２回目の用量投与後、研究終了まで４週間毎に又は毎月来院を行う。５２週間の治療期間を完了した患者は、更に５２週間の期間にわたる延長期間への登録を選択することができる。治療期間の完了と延長期間の開始との間に休みはない。延長期間への参加に関する同意書に署名後、患者は治療期間３６４日目（来院１５回目）を完了し、同じ日に直ちに延長期間３６４日目（延長１回目）を開始する。
【0375】
５２週間の治療期間を完了し、延長期間に登録しないことを選んだ患者は、３６４日目（来院１５回目）の後に１２週間安全性フォローアップ期間が続く。延長期間を完了した患者は、７２８日目（延長１４回目）の後に１２週間安全性フォローアップ期間が続く。患者は、治療期間、延長期間、及び安全性に関するフォローアップ期間全体を通じてモニタされる。
【0376】
１ 研究デザイン
１．１ 全体的な研究デザイン
年齢２～２１歳の遅発型ＳＭＡ患者におけるアピテグロマブの実薬治療研究では、患者にアピテグロマブが単剤療法として、又はＳＭＡに承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法に加えて投与される（表５）。本研究には、これ以降コホートと言い表す３つの別個の並行サブ集団に約５５名のＳＭＡ患者が登録する：
・コホート１、Ｎ＝２０：歩行可能３型患者、年齢５～２１歳、そのうち少なくとも１０例は、承認済みのＳＭＡ治療を受けていない、並びに患者が５歳になった後に開始された承認済みのＳＭＡ治療を既に受けている患者。
・コホート２、Ｎ＝１５：２型又は歩行不能３型患者、年齢５～２１歳、患者が５歳になった後に開始された承認済みのＳＭＡ治療を既に受けている。
・コホート３、Ｎ＝２０：２型患者、年齢２歳以上、患者が５歳になる前に開始された承認済みのＳＭＡ治療を既に受けている。
１．１ 全体的な研究デザイン
年齢２～２１歳の遅発型ＳＭＡ患者におけるアピテグロマブの実薬治療研究では、患者にアピテグロマブが単剤療法として、又はＳＭＡに承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法に加えて投与される（表５）。本研究には、これ以降コホートと言い表す３つの別個の並行サブ集団に約５５名のＳＭＡ患者が登録する：
・コホート１、Ｎ＝２０：歩行可能３型患者、年齢５～２１歳、そのうち少なくとも１０例は、承認済みのＳＭＡ治療を受けていない、並びに患者が５歳になった後に開始された承認済みのＳＭＡ治療を既に受けている患者。
・コホート２、Ｎ＝１５：２型又は歩行不能３型患者、年齢５～２１歳、患者が５歳になった後に開始された承認済みのＳＭＡ治療を既に受けている。
・コホート３、Ｎ＝２０：２型患者、年齢２歳以上、患者が５歳になる前に開始された承認済みのＳＭＡ治療を既に受けている。
【0377】
本研究への患者の参加は、３つのパート、スクリーニング、治療、及びフォローアップからなる：
１．スクリーニング期間では、インフォームドコンセント（及び、地元当局の要求に応じて、患者のインフォームドアセント）が提供された後、及び初回用量の投与前２８日以内に、全ての患者のスクリーニング及び適格性判断を行う。初回用量投与の少なくとも７日前に、スクリーニング用の運動機能アウトカム測定を行う。全ての後続の運動機能アウトカム測定は、投与前９６時間以内に行う。
２．５２週間の治療期間中、コホート１及び２に登録した患者は高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）アピテグロマブの投与を受け、コホート３に登録した患者は、低用量（２ｍｇ／ｋｇ）又は高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかのアピテグロマブの投与を受けるように盲検方式で無作為化（１：１）される（図１）。治療は全て、４週間に１回又は毎月、静脈内注入により約２時間かけて投与する。初回用量は０日目に、及び最終回用量は３３６日目に投与され、合計１３用量である。各投与来院について前後±７日のウィンドウがあり、用量間は最低２１日及び最高３５日とする。
患者は投与後約２時間まで研究施設でモニタする。最初の２回の投与後に患者に急性反応がない場合、及びそうすることが安全と判断された場合、注入時間を２時間未満に変更してもよく、但し１時間より短くないものとする。
投与後は毎回、施設が安全性チェックインとして７日以内に患者に連絡をとる。患者は初回用量投与の１４日後に外来受診する。２回目の用量投与後、研究終了まで４週間毎に又は毎月来院を行う（表６）。治療期間中、全ての投与及び運動機能アウトカム測定は研究施設で行われる。
治療期間の最終来院は、３６４日目（来院１５回目）である。
５２週間の治療期間を完了した患者は、更なる５２週間の延長期間に登録することを選択できる（図２）。治療期間と延長期間との間に投与の中断はない。初回用量は、来院１５回目の治療期間完了後の３６４日目に投与され、最終回用量は７００日目に投与され、合計１３用量である。
治療は全て、４週間に１回又は毎月、静脈内（ＩＶ）注入により約２時間かけて投与される。各投与来院について前後±７日のウィンドウがあり、用量間は最低２１日及び最高３５日とする。
患者は投与後約２時間まで研究施設でモニタする。注入所要時間は１時間より短くなければよい。
３．５２週間の治療期間を完了し、任意選択の延長期間に登録しないことを選んだ患者は、３６４日目の後に１２週間安全性フォローアップ期間が続く。５２週間の延長期間を完了した患者は、７２８日目の後に１２週間安全性フォローアップ期間が続く。
１．スクリーニング期間では、インフォームドコンセント（及び、地元当局の要求に応じて、患者のインフォームドアセント）が提供された後、及び初回用量の投与前２８日以内に、全ての患者のスクリーニング及び適格性判断を行う。初回用量投与の少なくとも７日前に、スクリーニング用の運動機能アウトカム測定を行う。全ての後続の運動機能アウトカム測定は、投与前９６時間以内に行う。
２．５２週間の治療期間中、コホート１及び２に登録した患者は高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）アピテグロマブの投与を受け、コホート３に登録した患者は、低用量（２ｍｇ／ｋｇ）又は高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかのアピテグロマブの投与を受けるように盲検方式で無作為化（１：１）される（図１）。治療は全て、４週間に１回又は毎月、静脈内注入により約２時間かけて投与する。初回用量は０日目に、及び最終回用量は３３６日目に投与され、合計１３用量である。各投与来院について前後±７日のウィンドウがあり、用量間は最低２１日及び最高３５日とする。
患者は投与後約２時間まで研究施設でモニタする。最初の２回の投与後に患者に急性反応がない場合、及びそうすることが安全と判断された場合、注入時間を２時間未満に変更してもよく、但し１時間より短くないものとする。
投与後は毎回、施設が安全性チェックインとして７日以内に患者に連絡をとる。患者は初回用量投与の１４日後に外来受診する。２回目の用量投与後、研究終了まで４週間毎に又は毎月来院を行う（表６）。治療期間中、全ての投与及び運動機能アウトカム測定は研究施設で行われる。
治療期間の最終来院は、３６４日目（来院１５回目）である。
５２週間の治療期間を完了した患者は、更なる５２週間の延長期間に登録することを選択できる（図２）。治療期間と延長期間との間に投与の中断はない。初回用量は、来院１５回目の治療期間完了後の３６４日目に投与され、最終回用量は７００日目に投与され、合計１３用量である。
治療は全て、４週間に１回又は毎月、静脈内（ＩＶ）注入により約２時間かけて投与される。各投与来院について前後±７日のウィンドウがあり、用量間は最低２１日及び最高３５日とする。
患者は投与後約２時間まで研究施設でモニタする。注入所要時間は１時間より短くなければよい。
３．５２週間の治療期間を完了し、任意選択の延長期間に登録しないことを選んだ患者は、３６４日目の後に１２週間安全性フォローアップ期間が続く。５２週間の延長期間を完了した患者は、７２８日目の後に１２週間安全性フォローアップ期間が続く。
【0378】
１．２ 治療割付け
コホート１及び２の適格患者は、高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）アピテグロマブの投与を受ける。コホート３の患者は、層別化なしに低用量（２ｍｇ／ｋｇ）又は高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）アピテグロマブに１：１で無作為化される。任意選択の延長期間に登録した患者は、中間及び／又は主要解析によって決まるとおり、自身が治療期間中に受けていた同じ用量を引き続き受けることもあり、又は受けないこともある。
コホート１及び２の適格患者は、高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）アピテグロマブの投与を受ける。コホート３の患者は、層別化なしに低用量（２ｍｇ／ｋｇ）又は高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）アピテグロマブに１：１で無作為化される。任意選択の延長期間に登録した患者は、中間及び／又は主要解析によって決まるとおり、自身が治療期間中に受けていた同じ用量を引き続き受けることもあり、又は受けないこともある。
【0379】
【表14】
【0380】
【表15】
【0381】
【表16】
【0382】
【表17】
【0383】
【表18】
【0384】
【表19】
【0385】
１．３ 安全性管理及び中止規則
１．３．１ 安全性監視
本研究の全期間（治療期間及び延長期間を含む）を通じて、患者の安全性を判定するため安全性データを約１２週間毎に、及び必要に応じて特別に機会を設けて精査する。
１．３．１ 安全性監視
本研究の全期間（治療期間及び延長期間を含む）を通じて、患者の安全性を判定するため安全性データを約１２週間毎に、及び必要に応じて特別に機会を設けて精査する。
【0386】
１．３．２ 用量調整のための薬物動態学的判定基準
予め指定された中間解析（第６．４節を参照のこと）の一環として、コホート毎にＰＫ及びＰＤデータを精査する。ＳＭＡ患者の薬物曝露量及び標的会合レベルを評価して、それらを先行する第１相健常成人研究で見られたレベルと比較する。必要に応じて複数のコホートのデータを組み合わせてもよく、それらは生物統計学者によって提供される。それらの結果に基づき、及び任意の利用可能な安全性データを考慮して、コホート特異的用量レベルを調整し得る。用量レベルをどのように調整しようとも、投与頻度（即ち、４週間毎又は毎月）は変更せず、第１相研究で試験したとおり、最高用量は３０ｍｇ／ｋｇを超えない。
予め指定された中間解析（第６．４節を参照のこと）の一環として、コホート毎にＰＫ及びＰＤデータを精査する。ＳＭＡ患者の薬物曝露量及び標的会合レベルを評価して、それらを先行する第１相健常成人研究で見られたレベルと比較する。必要に応じて複数のコホートのデータを組み合わせてもよく、それらは生物統計学者によって提供される。それらの結果に基づき、及び任意の利用可能な安全性データを考慮して、コホート特異的用量レベルを調整し得る。用量レベルをどのように調整しようとも、投与頻度（即ち、４週間毎又は毎月）は変更せず、第１相研究で試験したとおり、最高用量は３０ｍｇ／ｋｇを超えない。
【0387】
１．３．３ 研究中止規則
本研究の投与は、新たに出現した安全性への懸念のために、その１つ又は複数の事象が完全に評価され、適切な対応方針が提言されるまで、任意の時点で一時中止され得る。
本研究の投与は、新たに出現した安全性への懸念のために、その１つ又は複数の事象が完全に評価され、適切な対応方針が提言されるまで、任意の時点で一時中止され得る。
【0388】
行われ得る提言としては、投与を再開し、変更なしに研究を継続するというもの、プロトコルを変更して研究を継続するというもの、研究を終了するというもの、又は判断を下す前に更に多くのデータ、入力、及び検討が必要であるというものであり得る。研究終了の判断基準は、研究の実施中に生じ得る、又はアピテグロマブ前臨床及び臨床プログラムのデータからの安全性への懸念の判定に基づく。本研究は、自由裁量で、又はそれ以上の薬物曝露があれば患者を過度の危険にさらすことになり得ると判断された場合に、任意の時点で中断され得る。本研究が予定より早く終了となった場合にも、患者はその最終回投与後の１２週間にわたるフォローアップが継続される。
【0389】
１．３．４ 個別の中止規則
任意の個々の患者に対する投与は、当該患者のウェルビーイングのために更なる投与を一時中止又は中断することが正当であるようなアピテグロマブ関連の重篤有害事象（ＳＡＥ）、又はアピテグロマブ関連の臨床的に重大だが重篤でないＡＥが患者に見られる場合、一時中止又は中断されてもよい。その投与が一時中止となった患者について、そのＡＥが解消された後に限り、及びそうすることが安全であると見なされるであろう場合に限り、投与が再開されてもよい。投与が中断となった患者について、患者は、その最終回用量の投与後か、又は任意の進行中の臨床的に重大なＡＥが解消するまでか、いずれか遅く起こった方の後１２週間にわたってフォローアップが継続される（ＡＥ解消の定義については、第５．２．１節を参照のこと）。
任意の個々の患者に対する投与は、当該患者のウェルビーイングのために更なる投与を一時中止又は中断することが正当であるようなアピテグロマブ関連の重篤有害事象（ＳＡＥ）、又はアピテグロマブ関連の臨床的に重大だが重篤でないＡＥが患者に見られる場合、一時中止又は中断されてもよい。その投与が一時中止となった患者について、そのＡＥが解消された後に限り、及びそうすることが安全であると見なされるであろう場合に限り、投与が再開されてもよい。投与が中断となった患者について、患者は、その最終回用量の投与後か、又は任意の進行中の臨床的に重大なＡＥが解消するまでか、いずれか遅く起こった方の後１２週間にわたってフォローアップが継続される（ＡＥ解消の定義については、第５．２．１節を参照のこと）。
【0390】
個々の患者に対するアピテグロマブの投与はまた、患者の安全性が脅かされ得る場合に、上記に記載されるもの以外の安全性への懸念から一時中止又は中断されてもよい。患者の安全性又はデータの信頼性を危うくする任意の単一の事象又は事象の組み合わせを評価する。
【0391】
個別の中止判定基準を満たすＳＡＥ又は他の毒性のいずれかを発症する患者は慎重にモニタされ、それには、以下が含まれ得る：
・追加の臨床検査及び／又は他の臨床的検討
・追加の来院又はフォローアップ期間の延長
・専門家に相談を求める
・追加の臨床検査及び／又は他の臨床的検討
・追加の来院又はフォローアップ期間の延長
・専門家に相談を求める
【0392】
２ 患者の選択及び撤回
２．１ 患者組入れ基準
１．コホート１及び２についてはスクリーニングの時点で年齢５～２１歳；コホート３についてはスクリーニングの時点で年齢２歳以上。
２．推定平均余命がスクリーニングから２年超。
３．患者が法的に成人している場合、患者によって署名されたインフォームドコンセント書類。患者が法的に未成年者である場合、適用可能であれば、及び参加地の法規制上の要件に従って、患者の親又は法的保護者によって署名されたインフォームドコンセント書類並びに口頭又は書面で得られた患者の同意。
４．５ｑ ＳＭＡの診断記録。
５．ＳＭＡに承認されている療法による任意の治療を受ける前に遅発型（例えば、２型又は３型）ＳＭＡと診断されている、
６．歩行不能患者は、スクリーニング時に世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：ＷＨＯ）運動マイルストーンの定義に従い自力で座ることができる（少なくとも１０秒間頭を起こして真っすぐに座位を維持する；腕又は手を使わずに体のバランスをとる又は姿勢を支える）。自力で歩く能力を一度も有したことがない患者は２型に分類される。過去に助けなしで歩く能力を有した患者は３型に分類される。
７．歩行可能患者は、スクリーニング時に自力で支え又は補助具なしに１０メートル歩く能力を有する。
８．コホート１について、スクリーニング時にＲＨＳスコア６３点以下。
９．コホート２及び３について、スクリーニング時にＨＦＭＳＥスコア１０点以上。
１０．スクリーニング前の少なくとも６ヵ月間にわたって同じバックグラウンドＳＭＡ療法を受けている（例えば、ヌシネルセンなど、承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法を続行中である、又はいかなるＳＭＡ療法も続行中でない）、及び本研究の全期間を通じて当該の療法を続行中のままであると見込まれる。
ａ．ＳＭＮ上方制御薬療法ヌシネルセンを受けている場合、負荷レジメンが完了して維持用量投与を開始しており（即ち、少なくとも１回の維持用量を完了しており）、スクリーニング前に初回維持用量後少なくとも４週間が経過している。
１１．過去６ヵ月間にわたって栄養状態が安定しており、本研究の全期間を通じて安定していると見込まれる。
１２．本研究の全期間を通じて患者が運動機能アウトカム測定を行う上で妨げとなり得る身体的制約がない。
１３．本研究の全期間を通じて、末梢静脈を用いて、又は本研究とは無関係な理由で（即ち、バックグラウンドの医療ケアのため、及び本研究においてアピテグロマブの投与を受ける目的でなく）患者に留置されている長期静脈アクセス器具を用いて試験薬注入を受け、血液試料を提供することができる。
１４．研究施設への移動を含め、プロトコルを遵守することができ、全ての研究手順及び研究来院を完了することができる。
１５．研究終了までに性的成熟に達していると予想される患者については、研究の規定による避妊要件を遵守する：
ａ．妊娠の可能性がある女性（定義については第５．１．７．４節を参照のこと）は、スクリーニング時に妊娠検査が陰性であり、本研究の期間にわたり、及び試験薬の最終回用量後１８週間にわたり、高度に有効な避妊手段（常に正しく使用したときの失敗率が１年に１％以下）を利用することに同意する。有効な避妊方法は、排卵抑制法（経口、膣内、経皮）に関連する併用（エストロゲン及びプロゲストーゲン含有）ホルモン避妊法、排卵抑制法（経口、注射、インプラント）に関連するプロゲストーゲン単独ホルモン避妊法、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）、両側卵管閉塞術、パートナーが精管切除済みである、又は禁欲に限定する。この指導の文脈では、禁欲は、研究治療に関連する全リスク期間中の異性間性交渉を断つと定義される場合に限り、高度に有効な方法と見なされる。禁欲を信頼できるかどうかは、研究の継続期間及び患者の好む通常の生活様式を踏まえて評価する必要がある。
ｂ．妊娠の可能性がある女性パートナーのいる男性患者は禁欲中であるか、又は本研究の全期間を通じて、及び試験薬の最終回用量後１８週間にわたってコンドームの使用を殺精子薬と共に又はそれ無しで利用することに同意する。
２．１ 患者組入れ基準
１．コホート１及び２についてはスクリーニングの時点で年齢５～２１歳；コホート３についてはスクリーニングの時点で年齢２歳以上。
２．推定平均余命がスクリーニングから２年超。
３．患者が法的に成人している場合、患者によって署名されたインフォームドコンセント書類。患者が法的に未成年者である場合、適用可能であれば、及び参加地の法規制上の要件に従って、患者の親又は法的保護者によって署名されたインフォームドコンセント書類並びに口頭又は書面で得られた患者の同意。
４．５ｑ ＳＭＡの診断記録。
５．ＳＭＡに承認されている療法による任意の治療を受ける前に遅発型（例えば、２型又は３型）ＳＭＡと診断されている、
６．歩行不能患者は、スクリーニング時に世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：ＷＨＯ）運動マイルストーンの定義に従い自力で座ることができる（少なくとも１０秒間頭を起こして真っすぐに座位を維持する；腕又は手を使わずに体のバランスをとる又は姿勢を支える）。自力で歩く能力を一度も有したことがない患者は２型に分類される。過去に助けなしで歩く能力を有した患者は３型に分類される。
７．歩行可能患者は、スクリーニング時に自力で支え又は補助具なしに１０メートル歩く能力を有する。
８．コホート１について、スクリーニング時にＲＨＳスコア６３点以下。
９．コホート２及び３について、スクリーニング時にＨＦＭＳＥスコア１０点以上。
１０．スクリーニング前の少なくとも６ヵ月間にわたって同じバックグラウンドＳＭＡ療法を受けている（例えば、ヌシネルセンなど、承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法を続行中である、又はいかなるＳＭＡ療法も続行中でない）、及び本研究の全期間を通じて当該の療法を続行中のままであると見込まれる。
ａ．ＳＭＮ上方制御薬療法ヌシネルセンを受けている場合、負荷レジメンが完了して維持用量投与を開始しており（即ち、少なくとも１回の維持用量を完了しており）、スクリーニング前に初回維持用量後少なくとも４週間が経過している。
１１．過去６ヵ月間にわたって栄養状態が安定しており、本研究の全期間を通じて安定していると見込まれる。
１２．本研究の全期間を通じて患者が運動機能アウトカム測定を行う上で妨げとなり得る身体的制約がない。
１３．本研究の全期間を通じて、末梢静脈を用いて、又は本研究とは無関係な理由で（即ち、バックグラウンドの医療ケアのため、及び本研究においてアピテグロマブの投与を受ける目的でなく）患者に留置されている長期静脈アクセス器具を用いて試験薬注入を受け、血液試料を提供することができる。
１４．研究施設への移動を含め、プロトコルを遵守することができ、全ての研究手順及び研究来院を完了することができる。
１５．研究終了までに性的成熟に達していると予想される患者については、研究の規定による避妊要件を遵守する：
ａ．妊娠の可能性がある女性（定義については第５．１．７．４節を参照のこと）は、スクリーニング時に妊娠検査が陰性であり、本研究の期間にわたり、及び試験薬の最終回用量後１８週間にわたり、高度に有効な避妊手段（常に正しく使用したときの失敗率が１年に１％以下）を利用することに同意する。有効な避妊方法は、排卵抑制法（経口、膣内、経皮）に関連する併用（エストロゲン及びプロゲストーゲン含有）ホルモン避妊法、排卵抑制法（経口、注射、インプラント）に関連するプロゲストーゲン単独ホルモン避妊法、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）、両側卵管閉塞術、パートナーが精管切除済みである、又は禁欲に限定する。この指導の文脈では、禁欲は、研究治療に関連する全リスク期間中の異性間性交渉を断つと定義される場合に限り、高度に有効な方法と見なされる。禁欲を信頼できるかどうかは、研究の継続期間及び患者の好む通常の生活様式を踏まえて評価する必要がある。
ｂ．妊娠の可能性がある女性パートナーのいる男性患者は禁欲中であるか、又は本研究の全期間を通じて、及び試験薬の最終回用量後１８週間にわたってコンドームの使用を殺精子薬と共に又はそれ無しで利用することに同意する。
【0393】
２．２ 患者除外基準
１．気管切開下陽圧換気の使用
２．投与前２週間の連日１６時間を超える慢性的な昼間の非侵襲的換気補助の使用、又は研究の継続期間にわたって慢性的にかかる昼間の換気補助を定期的に受けることが見込まれる。
３．活動性全身感染症を含め、スクリーニングから１４日以内の患者のウェルビーイングを妨げる何らかの急性の又は併存する病態であり、何らかの理由により急性治療又は入院観察が必要であること。
４．スクリーニング時の重度の脊柱側彎及び／又は拘縮。臨床的判断に基づけば、存在するいずれの脊柱側彎又は拘縮も過去６ヵ月間にわたって安定しており、且つ本研究の期間中安定していて、本研究の全期間を通じていずれの機能アウトカム測定についても患者が評価を受ける妨げとならないことが見込まれる。
５．妊娠中又は授乳中。
６．スクリーニング前６ヵ月以内における、又は本研究の期間中に見込まれる、いずれかの機能アウトカム測定について患者が評価を受ける能力を実質的に制限する可能性があると見なされる、脊椎又は股関節手術を含めた大きな整形外科的又はその他の介入手技
７．ｍＡｂ又はＦｃドメインを担持する組換えタンパク質（可溶性受容体－Ｆｃ融合タンパク質など）、アピテグロマブ、又はアピテグロマブの賦形剤に対する過敏性反応の既往歴。
８．スクリーニング前６０日以内の全身性コルチコステロイド薬の使用。吸入又は局所ステロイド薬は許容される。
９．スクリーニング前３ヵ月又は５半減期のいずれか長い方の期間内における治験薬による治療。
１０．スクリーニング前６０日以内における承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法以外の筋への重大な効果を持つ可能性のある療法（アンドロゲン類、インスリン様成長因子、成長ホルモン、全身性β作動薬、ボツリヌス毒素、又は筋弛緩薬若しくは筋増強サプリメントなど）又は神経筋への重大な効果を持つ可能性のある療法（アセチルコリンエステラーゼ阻害薬など）の使用。
１１．スクリーニング前６０日以内におけるバルプロ酸の使用。
１２．治験責任医師の意見によれば、安全性又は服薬厳守を損ない得る、患者が本研究の完了に成功する上での妨げとなるであろう、又は結果の解釈を妨害するような、任意の他の状態を患者が呈する。
１．気管切開下陽圧換気の使用
２．投与前２週間の連日１６時間を超える慢性的な昼間の非侵襲的換気補助の使用、又は研究の継続期間にわたって慢性的にかかる昼間の換気補助を定期的に受けることが見込まれる。
３．活動性全身感染症を含め、スクリーニングから１４日以内の患者のウェルビーイングを妨げる何らかの急性の又は併存する病態であり、何らかの理由により急性治療又は入院観察が必要であること。
４．スクリーニング時の重度の脊柱側彎及び／又は拘縮。臨床的判断に基づけば、存在するいずれの脊柱側彎又は拘縮も過去６ヵ月間にわたって安定しており、且つ本研究の期間中安定していて、本研究の全期間を通じていずれの機能アウトカム測定についても患者が評価を受ける妨げとならないことが見込まれる。
５．妊娠中又は授乳中。
６．スクリーニング前６ヵ月以内における、又は本研究の期間中に見込まれる、いずれかの機能アウトカム測定について患者が評価を受ける能力を実質的に制限する可能性があると見なされる、脊椎又は股関節手術を含めた大きな整形外科的又はその他の介入手技
７．ｍＡｂ又はＦｃドメインを担持する組換えタンパク質（可溶性受容体－Ｆｃ融合タンパク質など）、アピテグロマブ、又はアピテグロマブの賦形剤に対する過敏性反応の既往歴。
８．スクリーニング前６０日以内の全身性コルチコステロイド薬の使用。吸入又は局所ステロイド薬は許容される。
９．スクリーニング前３ヵ月又は５半減期のいずれか長い方の期間内における治験薬による治療。
１０．スクリーニング前６０日以内における承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法以外の筋への重大な効果を持つ可能性のある療法（アンドロゲン類、インスリン様成長因子、成長ホルモン、全身性β作動薬、ボツリヌス毒素、又は筋弛緩薬若しくは筋増強サプリメントなど）又は神経筋への重大な効果を持つ可能性のある療法（アセチルコリンエステラーゼ阻害薬など）の使用。
１１．スクリーニング前６０日以内におけるバルプロ酸の使用。
１２．治験責任医師の意見によれば、安全性又は服薬厳守を損ない得る、患者が本研究の完了に成功する上での妨げとなるであろう、又は結果の解釈を妨害するような、任意の他の状態を患者が呈する。
【0394】
２．３ 患者離脱基準
患者は任意の時点で同意を撤回し得る。本研究への参加は、患者の同意なしに任意の時点で終了し得る。患者は以下の理由のいずれかにより本研究から離脱し得る：
・プロトコル違反
・重篤な又は忍容し難いＡＥ（第１．３．４節を参照のこと）
・臨床検査パラメータの臨床的に重大な変化（第１．３．４節を参照のこと）
・治験依頼者又は治験責任医師の決定
・患者及び／又は親若しくは保護者の要請
患者は任意の時点で同意を撤回し得る。本研究への参加は、患者の同意なしに任意の時点で終了し得る。患者は以下の理由のいずれかにより本研究から離脱し得る：
・プロトコル違反
・重篤な又は忍容し難いＡＥ（第１．３．４節を参照のこと）
・臨床検査パラメータの臨床的に重大な変化（第１．３．４節を参照のこと）
・治験依頼者又は治験責任医師の決定
・患者及び／又は親若しくは保護者の要請
【0395】
２．４ 患者の再スクリーニング、補充、及び超過登録
スクリーニング判定に基づいて適格であると決定された、そのベースライン来院及び初回注入（０日目）の遅れの原因となる急性の又は併存する病態が見られる患者は、スクリーニング期間の終了後最長で更に１４日間は再スクリーニングしなくても引き続き適格とし得る。患者は、事象の解消後、そうすることが安全と見なされる場合には、治療期間への参加を継続し得る。スクリーニング期間外となる１４日を超える遅れを生じさせる急性の臨床的事象が見られる患者をスクリーニングすることにより、適格性を決定するため再スクリーニングする。
スクリーニング判定に基づいて適格であると決定された、そのベースライン来院及び初回注入（０日目）の遅れの原因となる急性の又は併存する病態が見られる患者は、スクリーニング期間の終了後最長で更に１４日間は再スクリーニングしなくても引き続き適格とし得る。患者は、事象の解消後、そうすることが安全と見なされる場合には、治療期間への参加を継続し得る。スクリーニング期間外となる１４日を超える遅れを生じさせる急性の臨床的事象が見られる患者をスクリーニングすることにより、適格性を決定するため再スクリーニングする。
【0396】
アピテグロマブを４用量受ける前、及び２回の投与後ＨＦＭＳＥ又はＲＨＳ判定が行われる前に安全関連以外の理由で研究から離脱する患者は、補充し得る。
【0397】
あるコホートがその所要数の患者を登録した時点でスクリーニング期間中の患者は、適格であると決定された後に登録を継続し得る。
【0398】
分析のロバスト性を確保するため、あるコホートの患者が、研究の続行中にそのバックグラウンドの承認済みＳＭＡ治療を大きく変更する（例えば、患者がヌシネルセンを中断し、又はそのＳＭＡに対する標準治療の一環として新規の承認済み治療を開始する）結果として、当該コホートに追加の患者を登録し得る。
【0399】
２．５ 任意選択の延長期間への患者登録
延長期間に登録することを選んだ患者は、３６４日目（来院１５回目）に行われる何らかの判定を実施する前に、インフォームドコンセント様式を精査し、それに署名しなければならない。患者は、５２週間の治療期間の完了後に延長期間への登録に適格であると決定される。
延長期間に登録することを選んだ患者は、３６４日目（来院１５回目）に行われる何らかの判定を実施する前に、インフォームドコンセント様式を精査し、それに署名しなければならない。患者は、５２週間の治療期間の完了後に延長期間への登録に適格であると決定される。
【0400】
３ 研究治療
３．１ 試験薬の説明
アピテグロマブ薬物製品は、透明で無色乃至やや黄色の溶液であり、本質的に目視可能な粒子を含まない。この薬物製品配合物は、動物由来の賦形剤を含有しない。
３．１ 試験薬の説明
アピテグロマブ薬物製品は、透明で無色乃至やや黄色の溶液であり、本質的に目視可能な粒子を含まない。この薬物製品配合物は、動物由来の賦形剤を含有しない。
【0401】
アピテグロマブは、２０ｍｍ Ｆｌｕｒｏｔｅｃ（登録商標）コートブロモブチルゴム栓、及びロイヤルブルー色のフリップオフキャップによる２０ｍｍクリンプシール付きの６Ｒ透明ＵＳＰ／ＥＰ Ｉ型ホウケイ酸ガラスバイアルに保存された無菌で保存剤不含の液体である。アピテグロマブは滅菌ろ過され、抜き取るのに十分な容積を提供するように充填されている。各バイアルは、単回使用の投与に限ることが意図される。アピテグロマブは２～８℃で安定している。
【0402】
３．２ 試験薬の調製及び投与
試験薬の各静脈内投与用量の調製に関して、指示が提供される。試験薬の調製及び調剤は、施設の薬局が取り扱う。試験薬の安全な取り扱いに関して、指示が提供される。
試験薬の各静脈内投与用量の調製に関して、指示が提供される。試験薬の調製及び調剤は、施設の薬局が取り扱う。試験薬の安全な取り扱いに関して、指示が提供される。
【0403】
アピテグロマブは、コホートの割り付け（第１．２節）に従い、２つの用量レベル：２０ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇのうちの一方が患者に投与される。用量は標準生理食塩水で希釈し、２時間（＋１０分のウィンドウ）かけて静脈内投与する。最初の２回の投与後に患者に急性反応がない場合、及びそうしても安全であろうと判断された場合、注入時間を２時間未満に変更してもよく、但し１時間より短くないものとする。
【0404】
用量は全て、末梢静脈から（又は患者がそのバックグラウンドの医療ケア用に末梢挿入型中心カテーテル若しくはポートなどの長期静脈アクセス装置を有する場合、そのような装置から）投与する。新規の長期静脈アクセス装置の留置は本研究の一環になく、参加要件ではなく、アピテグロマブの投与を受けることのみがその理由であるならば、実施されるべきではない。
【0405】
急性反応が起こった場合、以降の投与を一時中止し、その急性反応によって表されるリスクを評価する。かかる評価には、事象の性質、薬物との関連性、並びに事象の重篤度及び重症度の検討を取り入れる。
【0406】
急性インフュージョンリアクションが見られた患者には、標準的手順に従い介入を実施しなければならず、必要に応じて、低速での注入の再開、注入の終了、薬物治療の投与、又は他の医学的対症手段を挙げることができる。
【0407】
３．３ 無作為化及び盲検化
コホート１及び２は２０ｍｇ／ｋｇ用量のアピテグロマブに直接割り付け、一方、コホート３の患者は、２ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのいずれかのアピテグロマブの投与を受けるようにウェブ自動応答システム（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｗｅｂ－ｂａｓｅｄ Ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ：ＩＷＲＳ）を用いて二重盲検方式で無作為化（１：１）する。
コホート１及び２は２０ｍｇ／ｋｇ用量のアピテグロマブに直接割り付け、一方、コホート３の患者は、２ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのいずれかのアピテグロマブの投与を受けるようにウェブ自動応答システム（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｗｅｂ－ｂａｓｅｄ Ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ：ＩＷＲＳ）を用いて二重盲検方式で無作為化（１：１）する。
【0408】
ここで指定するとおり、薬剤師を除いては、全員がコホート３のアピテグロマブ用量レベルの割り付けに関して盲検化される。施設薬剤師は、本研究の全期間を通じて盲検されないままである。個々の有効性データは、予め指定された中間解析が実施されるまで（第６．４節を参照のこと）盲検化される。中間解析の一環として含まれない有効性データは、治療期間のデータベースロックまで、又は必要と見なされるまで盲検化されたままである。選定された人員が、研究管理を確実にするための有効性データへのアクセスを有する。
【0409】
盲検解除手順については、第５．７．１．５節を参照のこと。６ヵ月時点（１６８日目）の中間解析及び／又は５２週間（３６４日目）の主要解析に基づき、コホート３の割り付け及び盲検化指示は、同じままであっても、又は変更してもよい。
【0410】
３．４ 試験薬の服薬厳守
試験薬は、資格のある担当者の監督下で投与する。研究施設は、限定はされないが、米国（ＵＳ）連邦規則集（Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ：ＣＦＲ）、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ）、１９９６年医療保険の携行性と説明責任に関する法律（Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ Ｐｏｒｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｃｔ ｏｆ １９９６）、並びに適用される地域及び連邦政府の規則を含め、あらゆる適用される法律、規則、及びガイドラインを遵守することが求められる。
試験薬は、資格のある担当者の監督下で投与する。研究施設は、限定はされないが、米国（ＵＳ）連邦規則集（Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ：ＣＦＲ）、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ）、１９９６年医療保険の携行性と説明責任に関する法律（Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ Ｐｏｒｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｃｔ ｏｆ １９９６）、並びに適用される地域及び連邦政府の規則を含め、あらゆる適用される法律、規則、及びガイドラインを遵守することが求められる。
【0411】
３．５ 試験薬の包装及び表示
試験薬は、臨床試験研究に関する適用される地域及び規制当局の要求事項に従い供給し、包装し、及び表示する。
試験薬は、臨床試験研究に関する適用される地域及び規制当局の要求事項に従い供給し、包装し、及び表示する。
【0412】
３．６ 試験薬の保管及びアカウンタビリティ
アピテグロマブの供給品は全て、用量調製に必要となるまで、確実に鍵の掛かった、権限のある人員のみが立ち入り可能な場所に、冷蔵で（２℃～８℃／３６°Ｆ～４６°Ｆ）、紙箱に入れて遮光下に保管する。
アピテグロマブの供給品は全て、用量調製に必要となるまで、確実に鍵の掛かった、権限のある人員のみが立ち入り可能な場所に、冷蔵で（２℃～８℃／３６°Ｆ～４６°Ｆ）、紙箱に入れて遮光下に保管する。
【0413】
臨床研究全体を通じて治験製品の厳密なアカウンタビリティ記録を保守する。施設薬剤師が、受け取った治験製品の在庫を管理し、日付、数量、及び用途を含め、薬物の処分記録を保守する。調剤及びアカウンタビリティ記録は全て、検閲に利用可能とする。試験薬アカウンタビリティは現場での監視査察中に確認される。研究の終了時、全ての試験薬の最終的なアカウンタビリティを行う。
【0414】
３．７ 試験薬の処分及び返却
研究監視員による試験薬のアカウンタビリティを受けて、使用済みのバイアルは、十分に立証された破壊手順を含む各施設の標準作業手順（ＳＯＰ）に従い施設で破壊し得る。未使用のバイアルは、最後処分のため（例えば、その指定された保管場所に）返却しなければならない。
研究監視員による試験薬のアカウンタビリティを受けて、使用済みのバイアルは、十分に立証された破壊手順を含む各施設の標準作業手順（ＳＯＰ）に従い施設で破壊し得る。未使用のバイアルは、最後処分のため（例えば、その指定された保管場所に）返却しなければならない。
【0415】
３．８ 並行治療
研究中に患者に見られる任意のＡＥに対して医学的に適応される、又は患者に標準的な対症療法の一環として提供される並行治療又は介入手技は、自由裁量で許容され、本プロトコルに概要が示される制限のいずれにも優先する。
研究中に患者に見られる任意のＡＥに対して医学的に適応される、又は患者に標準的な対症療法の一環として提供される並行治療又は介入手技は、自由裁量で許容され、本プロトコルに概要が示される制限のいずれにも優先する。
【0416】
患者は、自身が登録されているコホートに従い承認済みのＳＭＡ治療を受け得る（第１．２節）。患者は、試験薬の初回用量投与前の少なくとも６ヵ月間及び本研究の全期間を通じて同じバックグラウンドＳＭＡ療法を続行中のままである（例えば、ヌシネルセンなどのＳＭＮ上方制御薬療法を続行中であるか、又はいかなるＳＭＡ療法も続行中でない）と予想される。患者のそのＳＭＡに対する標準ケア治療の変更を企図する治験責任医師は、それについて事前に協議することが推奨される。
【0417】
ＳＭＮ上方制御薬治療、ヌシネルセンの投与を受ける患者は、アピテグロマブの投与を受けてから少なくとも２４時間経った後、又は任意の予定されているアピテグロマブ試験薬投与来院の少なくとも１４日前にその維持用量を受ける。予定されているアピテグロマブ投与前１４日以内に行われることになる患者のヌシネルセン治療のタイミングに変更があれば、事前に協議される。
【0418】
スクリーニング前の３ヵ月（又は５半減期、いずれか長い方）及び本研究の全期間を通じて、治験中の療法は許容されない。
【0419】
以下の薬物又は製品の並行使用は、本研究における治療効果の判定を妨げる可能性がある。従って、スクリーニングから最終来院時まで、以下の使用は禁じられる。
・運動機能アウトカム測定が行われる任意の研究来院から１４日以内の生ワクチン。
・全身性コルチコステロイド薬。吸入及び局所ステロイド薬は許容される。
・承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法以外の筋への重大な効果を持つ可能性のある任意の療法（アンドロゲン類、インスリン様成長因子、成長ホルモン、全身性β作動薬、ボツリヌス毒素、筋弛緩薬又は筋増強サプリメントなど）又は神経筋への重大な効果を持つ可能性のある任意の療法（アセチルコリンエステラーゼ阻害薬など）。
・バルプロ酸。
・運動機能アウトカム測定が行われる任意の研究来院から１４日以内の生ワクチン。
・全身性コルチコステロイド薬。吸入及び局所ステロイド薬は許容される。
・承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法以外の筋への重大な効果を持つ可能性のある任意の療法（アンドロゲン類、インスリン様成長因子、成長ホルモン、全身性β作動薬、ボツリヌス毒素、筋弛緩薬又は筋増強サプリメントなど）又は神経筋への重大な効果を持つ可能性のある任意の療法（アセチルコリンエステラーゼ阻害薬など）。
・バルプロ酸。
【0420】
４ 有効性、薬物動態学、及び薬力学の判定
４．１ 有効性エンドポイント
表６及び表７に指示される時点で主要、副次的、及び三次的有効性エンドポイントを判定する。各コホートの有効性エンドポイントについては、表９に概要を示す。機能アウトカム測定（例えば、ＨＦＭＳＥ／ＲＨＳ、６ＭＷＴ、ＷＨＯ運動マイルストーン、ＲＵＬＭ、３０秒間立ち上がり、耐久シャトルナインホールペグテスト［ＥＳＮＨＰＴ］、及び／又は耐久シャトルボックスブロックテスト［ＥＳＢＢＴ］）は、理学療法士が実施し、判定する。判定順序、判定期間、及び判定間の休息期間の要件については、別途、理学療法士訓練マニュアルに概要を示す。
４．１ 有効性エンドポイント
表６及び表７に指示される時点で主要、副次的、及び三次的有効性エンドポイントを判定する。各コホートの有効性エンドポイントについては、表９に概要を示す。機能アウトカム測定（例えば、ＨＦＭＳＥ／ＲＨＳ、６ＭＷＴ、ＷＨＯ運動マイルストーン、ＲＵＬＭ、３０秒間立ち上がり、耐久シャトルナインホールペグテスト［ＥＳＮＨＰＴ］、及び／又は耐久シャトルボックスブロックテスト［ＥＳＢＢＴ］）は、理学療法士が実施し、判定する。判定順序、判定期間、及び判定間の休息期間の要件については、別途、理学療法士訓練マニュアルに概要を示す。
【0421】
研究中に、機能アウトカム判定を安全に実施できなくなる可能性のあるＡＥ（例えば、筋骨格傷害）を発症する患者に対しては、試験薬との関連性の有無にかかわらず、研究手順は行わない。ＡＥが解消され次第、及びそうすることが安全である場合には、表６及び表７に指示されるとおりの次の予定されている判定時点で当該研究手順の実施を再開する。
【0422】
【表20】
【0423】
４．１．１ 有効性パラメータ
４．１．１．１ 改訂版ハマースミス評価尺度（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｓｃａｌｅ：ＲＨＳ）
ＲＨＳは、歩行可能患者サブ群（コホート１）に実施する。ＲＨＳの施行には、床上起き上がり時間及び１０メートル歩行／走行テストが含まれる。ＲＨＳは、２型ＳＭＡ患者、並びに３型ＳＭＡの歩行可能及び歩行不能患者の身体能力に関する３６項目の臨床評価である。ＲＨＳは、０、１、２点で段階評価される３３項目を含み、０点が最も低いレベルの能力／機能を表し、２点が最も高いレベルの能力を表す（Ｒａｍｓｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０１７）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．１２（２）：ｅ０１７２３４６）。残りの３項目は、０、１点で採点され、０点が能力がないことを表し、１点が実現する能力を表す。実現可能な最高点は、６９点である。
４．１．１．１ 改訂版ハマースミス評価尺度（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｓｃａｌｅ：ＲＨＳ）
ＲＨＳは、歩行可能患者サブ群（コホート１）に実施する。ＲＨＳの施行には、床上起き上がり時間及び１０メートル歩行／走行テストが含まれる。ＲＨＳは、２型ＳＭＡ患者、並びに３型ＳＭＡの歩行可能及び歩行不能患者の身体能力に関する３６項目の臨床評価である。ＲＨＳは、０、１、２点で段階評価される３３項目を含み、０点が最も低いレベルの能力／機能を表し、２点が最も高いレベルの能力を表す（Ｒａｍｓｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０１７）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．１２（２）：ｅ０１７２３４６）。残りの３項目は、０、１点で採点され、０点が能力がないことを表し、１点が実現する能力を表す。実現可能な最高点は、６９点である。
【0424】
４．１．１．２ １０メートル歩行／走行
１０メートル歩行／走行テストは、３型ＳＭＡの歩行可能患者に使用されるＲＨＳの強化機能である。これは、１０メートルを歩く／走るのにかかる時間を測定するものである。
１０メートル歩行／走行テストは、３型ＳＭＡの歩行可能患者に使用されるＲＨＳの強化機能である。これは、１０メートルを歩く／走るのにかかる時間を測定するものである。
【0425】
４．１．１．３ 床上起き上がり時間
床上起き上がり時間テストは、３型ＳＭＡの歩行可能患者に使用されるＲＨＳの強化機能である。これは、床から立ち上がるのにかかる時間を測定するものである。
床上起き上がり時間テストは、３型ＳＭＡの歩行可能患者に使用されるＲＨＳの強化機能である。これは、床から立ち上がるのにかかる時間を測定するものである。
【0426】
４．１．１．４ ６分間歩行テスト（６－ｍｉｎｕｔｅ Ｗａｌｋ Ｔｅｓｔ：６ＭＷＴ）
６ＭＷＴは、歩行可能遅発型ＳＭＡ患者の臨床研究に用いられた運動能力及び疲労の判定である（Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．５４（５）：８３６－８４２）。コホート１の歩行可能患者が６ＭＷＴの全項目を行う。患者は、６分間にわたり２５メートルのコースに沿って可能な限り速く歩くように指示される。毎分距離及び６分間で歩いた総距離が測定される。
６ＭＷＴは、歩行可能遅発型ＳＭＡ患者の臨床研究に用いられた運動能力及び疲労の判定である（Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．５４（５）：８３６－８４２）。コホート１の歩行可能患者が６ＭＷＴの全項目を行う。患者は、６分間にわたり２５メートルのコースに沿って可能な限り速く歩くように指示される。毎分距離及び６分間で歩いた総距離が測定される。
【0427】
４．１．１．５ ３０秒間立ち上がり
３０秒間立ち上がりテストは、下肢の機能的強度の判定として研究者及び臨床医によって用いられている（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｒｅｓ Ｑ Ｅｘｅｒｃ Ｓｐｏｒｔ．７０：１１３－１１９）。このテストは、機能レベルの低い一般的な老齢集団に用いられる信頼性のある実行可能なツールである修正版３０秒間立ち上がりの研究に基づき歩行可能ＳＭＡ集団用に修正されたものであり（ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ ａｎｄ Ｐａｌｏｍｂａｒｏ（２０１９）．Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｈｙｓ Ｔｈｅｒ．０（０）：１－６）、施設に入居している退役軍人の転倒リスクに関係した（Ａｐｐｌｅｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．（２０１７）．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．１２（５）：ｅ０１７６９４６；Ｌｅ Ｂｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｐｅｒｃｅｐｔ Ｍｏｔ Ｓｋｉｌｌｓ．１２３：１３８－１５２）。このテストは、患者が３０秒間で最高何回座位から立位に変えることができるかを測定する。
３０秒間立ち上がりテストは、下肢の機能的強度の判定として研究者及び臨床医によって用いられている（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｒｅｓ Ｑ Ｅｘｅｒｃ Ｓｐｏｒｔ．７０：１１３－１１９）。このテストは、機能レベルの低い一般的な老齢集団に用いられる信頼性のある実行可能なツールである修正版３０秒間立ち上がりの研究に基づき歩行可能ＳＭＡ集団用に修正されたものであり（ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ ａｎｄ Ｐａｌｏｍｂａｒｏ（２０１９）．Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｈｙｓ Ｔｈｅｒ．０（０）：１－６）、施設に入居している退役軍人の転倒リスクに関係した（Ａｐｐｌｅｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．（２０１７）．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．１２（５）：ｅ０１７６９４６；Ｌｅ Ｂｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｐｅｒｃｅｐｔ Ｍｏｔ Ｓｋｉｌｌｓ．１２３：１３８－１５２）。このテストは、患者が３０秒間で最高何回座位から立位に変えることができるかを測定する。
【0428】
４．１．１．６ ハマースミス機能運動評価尺度拡大版（Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ Ｅｘｐａｎｄｅｄ：ＨＦＭＳＥ）
ＨＦＭＳＥは、２型及び３型ＳＭＡ患者の身体能力を判定するものであり（Ｏ’Ｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓｏｒｄ．１７（９－１０）：６９３－６９７；Ｇｌａｎｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２６（１２）：１４９９－１５０７）、歩行不能患者サブ群（コホート２及び３）について実施する。これは、以下を含めた、様々な活動を行う個人の能力を判定する３３項目からなる：
１．台／椅子に座る
２．長座位
３．座位で片手を頭まで
４．座位で両手を頭まで
５．仰臥位から側臥位
６．腹臥位から右回りで仰臥位
７．腹臥位から左回りで仰臥位
８．仰臥位から右回りで腹臥位
９．仰臥位から左回りで腹臥位
１０．座位から臥位
１１．前腕で体を支える
１２．腹臥位から頭を起こす
１３．両腕を伸ばして体を支える
１４．臥位から座位
１５．四つ這い
１６．四つ這い歩き
１７．仰臥位から頭を起こす
１８．支えありで立位
１９．支えなしで立位
２０．歩く
２１．右股関節の屈曲
２２．仰臥位で左股関節の屈曲
２３．膝立ち位から右片膝立ち位
２４．膝立ち位から左片膝立ち位
２５．膝立ち位から左脚を踏み出して立位
２６．膝立ち位から右脚を踏み出して立位
２７．立位から座位
２８．しゃがむ
２９．前方に１２インチ跳躍する
３０．手すりを使用して階段を上る
３１．手すりを使用して階段を下りる
３２．手すりを使用せずに階段を上る
３３．手すりを使用せずに階段を下りる
ＨＦＭＳＥは、２型及び３型ＳＭＡ患者の身体能力を判定するものであり（Ｏ’Ｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓｏｒｄ．１７（９－１０）：６９３－６９７；Ｇｌａｎｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２６（１２）：１４９９－１５０７）、歩行不能患者サブ群（コホート２及び３）について実施する。これは、以下を含めた、様々な活動を行う個人の能力を判定する３３項目からなる：
１．台／椅子に座る
２．長座位
３．座位で片手を頭まで
４．座位で両手を頭まで
５．仰臥位から側臥位
６．腹臥位から右回りで仰臥位
７．腹臥位から左回りで仰臥位
８．仰臥位から右回りで腹臥位
９．仰臥位から左回りで腹臥位
１０．座位から臥位
１１．前腕で体を支える
１２．腹臥位から頭を起こす
１３．両腕を伸ばして体を支える
１４．臥位から座位
１５．四つ這い
１６．四つ這い歩き
１７．仰臥位から頭を起こす
１８．支えありで立位
１９．支えなしで立位
２０．歩く
２１．右股関節の屈曲
２２．仰臥位で左股関節の屈曲
２３．膝立ち位から右片膝立ち位
２４．膝立ち位から左片膝立ち位
２５．膝立ち位から左脚を踏み出して立位
２６．膝立ち位から右脚を踏み出して立位
２７．立位から座位
２８．しゃがむ
２９．前方に１２インチ跳躍する
３０．手すりを使用して階段を上る
３１．手すりを使用して階段を下りる
３２．手すりを使用せずに階段を上る
３３．手すりを使用せずに階段を下りる
【0429】
各動きの質及び遂行できるかどうかを０、１、２点で段階評価し、ここでは０点ができないことを表し、１点が、変更又は改変を加えて実施したことを表し、２点が、変更又は改変を加えないことを表す。実現可能な最高点は、６６点である。
【0430】
４．１．１．７ 改訂版上肢モジュール（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｕｐｐｅｒ Ｌｉｍｂ Ｍｏｄｕｌｅ：ＲＵＬＭ）
ＲＵＬＭは、歩行不能ＳＭＡ患者（低年齢小児並びに成人）の上肢機能についての２０項目による判定である（Ｍａｚｚｏｎｅ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．５５（６）：８６９－８７４）。１９項目の採点により、膝から手を置く、ボタンを押す、及びトークンを拾い上げるなど、日常生活に関係する機能を検査する。項目は０、１、２点で採点され、０点ができないことを表し、１点が変更を加えればできることを表し、２点が支障なくできることを表す。実現可能な最高スコアは、３７点である。歩行不能患者サブ群（コホート２及び３）がＲＵＬＭを実施する。ＲＵＬＭは、ベースライン判定の時点で生後３０ヵ月以上の患者が全項目を行う。
ＲＵＬＭは、歩行不能ＳＭＡ患者（低年齢小児並びに成人）の上肢機能についての２０項目による判定である（Ｍａｚｚｏｎｅ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．５５（６）：８６９－８７４）。１９項目の採点により、膝から手を置く、ボタンを押す、及びトークンを拾い上げるなど、日常生活に関係する機能を検査する。項目は０、１、２点で採点され、０点ができないことを表し、１点が変更を加えればできることを表し、２点が支障なくできることを表す。実現可能な最高スコアは、３７点である。歩行不能患者サブ群（コホート２及び３）がＲＵＬＭを実施する。ＲＵＬＭは、ベースライン判定の時点で生後３０ヵ月以上の患者が全項目を行う。
【0431】
４．１．１．８ ＷＨＯ運動発達マイルストーン
世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：ＷＨＯ）多施設成長参照研究（Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｙ）パフォーマンス判定基準を利用して、コホート２及びコホート３に登録した２型及び歩行不能３型ＳＭＡ患者の運動発達マイルストーンを判定する。
世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：ＷＨＯ）多施設成長参照研究（Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｙ）パフォーマンス判定基準を利用して、コホート２及びコホート３に登録した２型及び歩行不能３型ＳＭＡ患者の運動発達マイルストーンを判定する。
【0432】
４．１．１．９ 耐久シャトルナインホールペグテスト（Ｅｎｄｕｒａｎｃｅ Ｓｈｕｔｔｌｅ Ｎｉｎｅ Ｈｏｌｅ Ｐｅｇ Ｔｅｓｔ：ＥＳＮＨＰＴ）
ＥＳＮＨＰＴは、重度のＳＭＡ罹患患者向けの耐久テストである。患者は、オリジナルの９穴ペグテストを各自の最高速度の７５％で繰り返し行うように指示される。往復の動作は、聴覚キューによって指示される設定された速度に基づき、患者が２回連続でビープ音に応じ損なうと、テストは終了となる。主要アウトカムパラメータは、「限界に達するまでの時間（Ｔｌｉｍ）」、予め設定した強度で作業を維持できる時間である。最大テスト継続時間は２０分である（Ｓｔａｍ ｅｔ ａｌ．（２０１８）ＢＭＪ Ｏｐｅｎ．８（７）：ｅ０１９９３２）。スクリーニング時にＲＵＬＭの項目Ａのスコアが３点以下の歩行不能患者は、スクリーニング時及び全ての後続の判定でＥＳＮＨＰＴを行う。ＥＳＮＨＰＴは、研究中に年齢が８歳以上であるか、又は８歳になる患者が全項目を行う。
ＥＳＮＨＰＴは、重度のＳＭＡ罹患患者向けの耐久テストである。患者は、オリジナルの９穴ペグテストを各自の最高速度の７５％で繰り返し行うように指示される。往復の動作は、聴覚キューによって指示される設定された速度に基づき、患者が２回連続でビープ音に応じ損なうと、テストは終了となる。主要アウトカムパラメータは、「限界に達するまでの時間（Ｔｌｉｍ）」、予め設定した強度で作業を維持できる時間である。最大テスト継続時間は２０分である（Ｓｔａｍ ｅｔ ａｌ．（２０１８）ＢＭＪ Ｏｐｅｎ．８（７）：ｅ０１９９３２）。スクリーニング時にＲＵＬＭの項目Ａのスコアが３点以下の歩行不能患者は、スクリーニング時及び全ての後続の判定でＥＳＮＨＰＴを行う。ＥＳＮＨＰＴは、研究中に年齢が８歳以上であるか、又は８歳になる患者が全項目を行う。
【0433】
４．１．１．１０ 耐久シャトルボックスブロックテスト（Ｅｎｄｕｒａｎｃｅ Ｓｈｕｔｔｌｅ Ｂｏｘ ａｎｄ Ｂｌｏｃｋ Ｔｅｓｔ：ＥＳＢＢＴ）
ＥＳＢＢＴは、中等度のＳＭＡ罹患患者向けの耐久テストである。患者は、オリジナルのボックスブロックテストを各自の最高速度の７５％で繰り返し行うように指示される。往復の動作は、聴覚キューによって指示される設定された速度に基づき、患者が２回連続でビープ音に応じ損なうと、テストは終了となる。主要アウトカムパラメータは、「限界に達するまでの時間（Ｔｌｉｍ）」、予め設定した強度で作業を維持できる時間である。最大テスト継続時間は２０分である（Ｓｔａｍ ｅｔ ａｌ．（２０１８）ＢＭＪ Ｏｐｅｎ．８（７）：ｅ０１９９３２）。スクリーニング時にＲＵＬＭの項目Ａのスコアが３点より高い歩行不能患者は、スクリーニング時及び全ての後続の判定でＥＳＢＢＴを行う。ＥＳＢＢＴは、研究中に年齢が８歳以上であるか、又は８歳になる患者が全項目を行う。
ＥＳＢＢＴは、中等度のＳＭＡ罹患患者向けの耐久テストである。患者は、オリジナルのボックスブロックテストを各自の最高速度の７５％で繰り返し行うように指示される。往復の動作は、聴覚キューによって指示される設定された速度に基づき、患者が２回連続でビープ音に応じ損なうと、テストは終了となる。主要アウトカムパラメータは、「限界に達するまでの時間（Ｔｌｉｍ）」、予め設定した強度で作業を維持できる時間である。最大テスト継続時間は２０分である（Ｓｔａｍ ｅｔ ａｌ．（２０１８）ＢＭＪ Ｏｐｅｎ．８（７）：ｅ０１９９３２）。スクリーニング時にＲＵＬＭの項目Ａのスコアが３点より高い歩行不能患者は、スクリーニング時及び全ての後続の判定でＥＳＢＢＴを行う。ＥＳＢＢＴは、研究中に年齢が８歳以上であるか、又は８歳になる患者が全項目を行う。
【0434】
４．１．１．１１ 小児障害インベントリー評価コンピュータ適応テスト（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｔｅｓｔ：ＰＥＤＩＣＡＴ）
介護者（親及び／又は法的保護者であっても、又はそうでなくてもよい）がＰＥＤＩＣＡＴ判定の全項目を行う。介護者が存在しない場合、ＰＥＤＩＣＡＴ判定は施行されてはならない。ＰＥＤＩＣＡＴ判定は、患者に施行されてはならない。ＰＥＤＩＣＡＴは、患者が日常の機能を遂行する能力を判定する介護者が全項目を行う質問票である（Ｈａｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ａｒｃｈ Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ．８６（５）：９３２－９３９）。ＰＥＤＩＣＡＴは、患者が何らかの機能判定テストを実施するのを介護者が見ていない場所で介護者が入力する。研究期間全体を通じて同じ介護者が判定を入力しなければならない。回答は４段階評価（できない～容易）で採点される。このテストは、出生～２１歳までの機能を判定するのに好適である。ＰＥＤＩＣＡＴの特性はＳＭＡ集団で研究されている。２０１６年に結果が発表されたＲａｓｃｈ分析によれば、ＰＥＤＩＣＡＴの運動及び日常活動ドメインの能力の分布が２型及び３型集団で最良に表されることが明らかになった（Ｐａｓｔｅｒｎａｋ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．５４（６）：１０９７－１１０７）。
介護者（親及び／又は法的保護者であっても、又はそうでなくてもよい）がＰＥＤＩＣＡＴ判定の全項目を行う。介護者が存在しない場合、ＰＥＤＩＣＡＴ判定は施行されてはならない。ＰＥＤＩＣＡＴ判定は、患者に施行されてはならない。ＰＥＤＩＣＡＴは、患者が日常の機能を遂行する能力を判定する介護者が全項目を行う質問票である（Ｈａｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ａｒｃｈ Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ．８６（５）：９３２－９３９）。ＰＥＤＩＣＡＴは、患者が何らかの機能判定テストを実施するのを介護者が見ていない場所で介護者が入力する。研究期間全体を通じて同じ介護者が判定を入力しなければならない。回答は４段階評価（できない～容易）で採点される。このテストは、出生～２１歳までの機能を判定するのに好適である。ＰＥＤＩＣＡＴの特性はＳＭＡ集団で研究されている。２０１６年に結果が発表されたＲａｓｃｈ分析によれば、ＰＥＤＩＣＡＴの運動及び日常活動ドメインの能力の分布が２型及び３型集団で最良に表されることが明らかになった（Ｐａｓｔｅｒｎａｋ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．５４（６）：１０９７－１１０７）。
【0435】
４．１．１．１２ 患者報告アウトカム測定情報システム（Ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ：ＰＲＯＭＩＳ）
ＰＲＯＭＩＳは、患者又は代理の親が誰の助けも借りず全項目を行うことを意図した人間中心尺度である（Ａｄｅｒ（２００７）Ｍｅｄ Ｃａｒｅ．５（５）：Ｓ１－Ｓ２）。疲労プロファイルドメインは、軽度の主観的疲労感から、抗し難い消耗性の持続する脱力感に至るまでの範囲の症状を測定する。この自己報告式尺度は８～１７歳の小児に好適であり、親代理人の報告による尺度は５～１７歳の小児に好適である。介護者がこの様式の全項目を行う場合、研究期間全体を通じて同じ介護者が様式の全項目を行う。年齢１８～２１歳の患者は、成人用の様式のＰＲＯＭＩＳの記入を完成させる。ＰＲＯＭＩＳは、ベースライン判定の時点で５歳以上の年齢であるか、又は５歳になる患者が全項目を行う。
ＰＲＯＭＩＳは、患者又は代理の親が誰の助けも借りず全項目を行うことを意図した人間中心尺度である（Ａｄｅｒ（２００７）Ｍｅｄ Ｃａｒｅ．５（５）：Ｓ１－Ｓ２）。疲労プロファイルドメインは、軽度の主観的疲労感から、抗し難い消耗性の持続する脱力感に至るまでの範囲の症状を測定する。この自己報告式尺度は８～１７歳の小児に好適であり、親代理人の報告による尺度は５～１７歳の小児に好適である。介護者がこの様式の全項目を行う場合、研究期間全体を通じて同じ介護者が様式の全項目を行う。年齢１８～２１歳の患者は、成人用の様式のＰＲＯＭＩＳの記入を完成させる。ＰＲＯＭＩＳは、ベースライン判定の時点で５歳以上の年齢であるか、又は５歳になる患者が全項目を行う。
【0436】
４．２ 薬物動態学（ＰＫ）血液試料採取
表６及び表７の判定スケジュールに指示されるとおり、試験薬注入前にアピテグロマブ濃度の測定用の血液試料を入手する。０日目、１４０日目、３３６日目、及び７００日目に、投与後（注入終了から）２時間（＋３０分のウィンドウ）の試料採取を末梢静脈穿刺によって採取する。
表６及び表７の判定スケジュールに指示されるとおり、試験薬注入前にアピテグロマブ濃度の測定用の血液試料を入手する。０日目、１４０日目、３３６日目、及び７００日目に、投与後（注入終了から）２時間（＋３０分のウィンドウ）の試料採取を末梢静脈穿刺によって採取する。
【0437】
各採取試料は、ほぼ等容積の試料セットに分割して、必要であれば再試験できるようにする。ＰＫ血液試料からのアリコートは、適宜追加の免疫原性又はＰＤ試験に用いることができ、ベースライン試料は、ＰＫ、ＰＤ、及び／又は抗薬物抗体（ＡＤＡ）アッセイバリデーションの裏付けに使用することができる。
【0438】
４．３ 薬力学（ＰＤ）血液試料採取
潜在型ミオスタチンレベルの測定用の血液試料を採取する。これらの血液試料は、表６及び表７の判定スケジュールに指示されるとおり、注入前に入手する。０日目の投与後（注入終了から）２時間（＋３０分のウィンドウ）の試料採取は、末梢静脈穿刺によって採取する。
潜在型ミオスタチンレベルの測定用の血液試料を採取する。これらの血液試料は、表６及び表７の判定スケジュールに指示されるとおり、注入前に入手する。０日目の投与後（注入終了から）２時間（＋３０分のウィンドウ）の試料採取は、末梢静脈穿刺によって採取する。
【0439】
各採取試料は、ほぼ等容積の試料セットに分割して、必要であれば再試験できるようにする。ＰＤ血液試料からのアリコートは、適宜追加のＰＫ又は免疫原性試験に用いることができ、ベースライン及び投与後試料は、ＰＫ、ＰＤ、及び／又はＡＤＡアッセイバリデーションの裏付けに使用することができる。
【0440】
４．４ 免疫原性血液試料採取
表６及び表７の判定スケジュールに指示されるとおり、注入前に抗アピテグロマブ抗体の測定用の血液試料を入手する。
表６及び表７の判定スケジュールに指示されるとおり、注入前に抗アピテグロマブ抗体の測定用の血液試料を入手する。
【0441】
各採取試料は、ほぼ等容積の試料セットに分割して、必要であれば再試験できるようにする。免疫原性試料からのアリコートは、適宜追加のＰＫ又はＰＤ試験に用いることができ、ベースライン試料は、ＰＫ、ＰＤ、及び／又はＡＤＡアッセイバリデーションの裏付けに使用することができる。
【0442】
５ 安全性の判定
５．１ 安全性パラメータ
５．１．１ 人口統計学的情報／病歴
患者の人口統計学的情報及び病歴は、原資料及び電子的症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録する。人口統計学的特性には、年齢、性別、人種、及び民族を含める。病歴には、患者のＳＭＡ歴並びに現在及び過去の関連性のある医学的状態（手術、アレルギー、及び並行薬物治療）を盛り込む。
５．１ 安全性パラメータ
５．１．１ 人口統計学的情報／病歴
患者の人口統計学的情報及び病歴は、原資料及び電子的症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録する。人口統計学的特性には、年齢、性別、人種、及び民族を含める。病歴には、患者のＳＭＡ歴並びに現在及び過去の関連性のある医学的状態（手術、アレルギー、及び並行薬物治療）を盛り込む。
【0443】
５．１．２ バイタルサイン
表６及び表７に提供される判定スケジュールに従い、バイタルサインを実施する。ルーチンのバイタルサイン判定には、注入前、注入開始から注入中１５分毎（±５分）、注入終了時、及び注入後１及び２時間（±１５分）に収集される心拍数、血圧、及び呼吸数が含まれる。体温は注入前に収集する。
表６及び表７に提供される判定スケジュールに従い、バイタルサインを実施する。ルーチンのバイタルサイン判定には、注入前、注入開始から注入中１５分毎（±５分）、注入終了時、及び注入後１及び２時間（±１５分）に収集される心拍数、血圧、及び呼吸数が含まれる。体温は注入前に収集する。
【0444】
５．１．３ 体重及び身長
表６及び表７に提供される判定スケジュールに従い、体重及び身長を収集する。体重は、体重換算用量を計算するため各投与から４８時間以内に収集し、身長は、運動機能アウトカム測定を行う来院時に収集する。自力で立つことができる者については、いずれも立っているときの身長を収集する。患者が歩行不能であるか、又は立つのに支えを必要とする場合、尺骨長さを用いて身長の代理尺度を推定し得る。
表６及び表７に提供される判定スケジュールに従い、体重及び身長を収集する。体重は、体重換算用量を計算するため各投与から４８時間以内に収集し、身長は、運動機能アウトカム測定を行う来院時に収集する。自力で立つことができる者については、いずれも立っているときの身長を収集する。患者が歩行不能であるか、又は立つのに支えを必要とする場合、尺骨長さを用いて身長の代理尺度を推定し得る。
【0445】
５．１．４ 理学的検査
表６及び表７に提供される判定スケジュールに従い、完全な理学的検査を実施する。各検査所見は原資料及びｅＣＲＦに記録する。理学的検査には、以下の判定が含まれる：全体的な外観、皮膚、リンパ節、頭部－眼－耳－鼻－咽頭、頸部、腹部、四肢、及び呼吸器、心血管、筋骨格、及び神経身体系。
表６及び表７に提供される判定スケジュールに従い、完全な理学的検査を実施する。各検査所見は原資料及びｅＣＲＦに記録する。理学的検査には、以下の判定が含まれる：全体的な外観、皮膚、リンパ節、頭部－眼－耳－鼻－咽頭、頸部、腹部、四肢、及び呼吸器、心血管、筋骨格、及び神経身体系。
【0446】
５．１．５ 心電図
表６及び表７に指示される時点で、１２誘導心電図（ＥＣＧ）を収集する。ＥＣＧは、読取り前に毎回、患者を少なくとも５分間安静にさせておいて実施する。ＥＣＧはトリプリケートで、各々約１～２分空けて実施する。注入当日、ＥＣＧは注入開始前２時間以内に収集する。ＥＣＧは、判定のため中央読取り専門業者に送る。
表６及び表７に指示される時点で、１２誘導心電図（ＥＣＧ）を収集する。ＥＣＧは、読取り前に毎回、患者を少なくとも５分間安静にさせておいて実施する。ＥＣＧはトリプリケートで、各々約１～２分空けて実施する。注入当日、ＥＣＧは注入開始前２時間以内に収集する。ＥＣＧは、判定のため中央読取り専門業者に送る。
【0447】
５．１．６ 並行薬物治療
並行薬物治療については全て、患者がＩＣＦに署名した時点から最終回用量投与の１２週間後まで収集する。
並行薬物治療については全て、患者がＩＣＦに署名した時点から最終回用量投与の１２週間後まで収集する。
【0448】
５．１．７ 臨床検査判定
表６及び表７に指示される時点で、臨床検査（適格性スクリーニング、血清化学、血液学、検尿、及び凝固、ＰＫ及びＰＤ試料採取、及び抗薬物抗体検査）を確立された方法を用いて実施する。同じ判定時点で複数の試料採取タイプを実施する場合、試料は、以下の順番に（その時点でどの試料タイプを収集すべきかに応じて）抜き取る：臨床検査安全性試料（血液学、凝固、血清化学、検尿）、ＰＫ、ＰＤ、抗薬物抗体。必要であれば再検査できるように、ＰＫ、ＰＤ、及び抗薬物抗体試料からのアリコートを予備として確保してもよい。５２週間の治療期間を完了する各患者の総採血量は、約１５８ｍＬである。延長期間に登録しない、１２週間安全性フォローアップ期間を完了する患者は、約２５ｍＬの追加の採血を有する。
表６及び表７に指示される時点で、臨床検査（適格性スクリーニング、血清化学、血液学、検尿、及び凝固、ＰＫ及びＰＤ試料採取、及び抗薬物抗体検査）を確立された方法を用いて実施する。同じ判定時点で複数の試料採取タイプを実施する場合、試料は、以下の順番に（その時点でどの試料タイプを収集すべきかに応じて）抜き取る：臨床検査安全性試料（血液学、凝固、血清化学、検尿）、ＰＫ、ＰＤ、抗薬物抗体。必要であれば再検査できるように、ＰＫ、ＰＤ、及び抗薬物抗体試料からのアリコートを予備として確保してもよい。５２週間の治療期間を完了する各患者の総採血量は、約１５８ｍＬである。延長期間に登録しない、１２週間安全性フォローアップ期間を完了する患者は、約２５ｍＬの追加の採血を有する。
【0449】
５２週間延長期間を完了する各患者の総採血量は、約７７ｍＬである。次に１２週間安全性フォローアップ期間を完了する患者は、約１３ｍＬの追加の採血を有する。
【0450】
抗薬物抗体（ＡＤＡ）検査。標準的手順を用いて患者試料中のＡＤＡを判定する。簡潔に言えば、初回スクリーニングステップでＡＤＡ反応に関して陽性又は陰性結果が出る。架橋アッセイを用いてＡＤＡを検出してもよい（即ち、標識されたバージョンのアピテグロマブを使用して抗アピテグロマブ抗体の２本のアーム間に「架橋」を形成する電気化学発光アッセイ）。架橋アッセイは、他の検出方法（例えば、従来のＥＬＩＳＡ）と比較したとき、例えば感度の向上をもたらし得る。スクリーニング陰性の試料はＡＤＡを欠いていると見なされ、スクリーニング陽性の試料は、一部の例では、確認アッセイに進める。
【0451】
確認アッセイでは、アピテグロマブにおけるスパイク有り及び無しで試料を検査する。スパイクされたアピテグロマブは、試料中に存在する任意のＡＤＡに結合することができる。スパイクしていない試料と比較したとき、アピテグロマブに対する反応の特異性を確認することができる。アピテグロマブに陽性反応を示すと確認された試料は、段階希釈液を用いて再アッセイして、抗体反応の相対強度（即ち、力価）を判定し得る。この値は、典型的には、この確認アッセイでもなお陽性反応を示す患者試料の最も高い希釈度として表される。
【0452】
他の場合には、確認アッセイは省略し、力価測定データを使用して陽性ＡＤＡ反応を確認する。力価が低い試料（即ち、所定の閾値を下回る、例えば、１：３２の希釈度の閾値を下回る力価）は陰性と見なし、力価が高い試料（即ち、所定の閾値を上回る、例えば、１：３２の希釈度の閾値を上回る力価）は陽性と見なす。試料中のＡＤＡ反応の判定には、１：３２の希釈度の力価閾値を用い得る。力価測定情報は同時に収集することができる。
【0453】
５．１．７．１ 血液学及び凝固
以下の血液学及び凝固パラメータを判定する：
・ヘモグロビン
・赤血球数
・ヘマトクリット
・白血球百分率
・絶対血小板数
・平均赤血球血色素量
・平均赤血球血色素濃度
・平均赤血球容積
・活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）
・プロトロンビン時間／国際標準化比（ＰＴ／ＩＮＲ）
以下の血液学及び凝固パラメータを判定する：
・ヘモグロビン
・赤血球数
・ヘマトクリット
・白血球百分率
・絶対血小板数
・平均赤血球血色素量
・平均赤血球血色素濃度
・平均赤血球容積
・活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）
・プロトロンビン時間／国際標準化比（ＰＴ／ＩＮＲ）
【0454】
５．１．７．２ 血液化学
以下の血液化学パラメータを判定する：
・アルブミン
・アラニンアミノトランスフェラーゼ
・アルカリホスファターゼ
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
・ビリルビン（総及び直接）
・血中尿素窒素
・カルシウム
・二酸化炭素
・塩化物
・クレアチニン
・クレアチンホスホキナーゼ
・γグルタミルトランスフェラーゼ
・グルコース
・妊娠（女性のみ）
・乳酸デヒドロゲナーゼ
・マグネシウム
・リン酸塩
・カリウム
・ナトリウム
・総コレステロール
・全タンパク質
・トリグリセリド類
・尿酸
以下の血液化学パラメータを判定する：
・アルブミン
・アラニンアミノトランスフェラーゼ
・アルカリホスファターゼ
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
・ビリルビン（総及び直接）
・血中尿素窒素
・カルシウム
・二酸化炭素
・塩化物
・クレアチニン
・クレアチンホスホキナーゼ
・γグルタミルトランスフェラーゼ
・グルコース
・妊娠（女性のみ）
・乳酸デヒドロゲナーゼ
・マグネシウム
・リン酸塩
・カリウム
・ナトリウム
・総コレステロール
・全タンパク質
・トリグリセリド類
・尿酸
【0455】
５．１．７．３ 検尿
以下の検尿パラメータを判定する：
・ビリルビン
・血液顕微鏡法（検尿に異常がある場合）
・グルコース
・ケトン類
・亜硝酸塩
・ｐＨ
・タンパク質
・比重
以下の検尿パラメータを判定する：
・ビリルビン
・血液顕微鏡法（検尿に異常がある場合）
・グルコース
・ケトン類
・亜硝酸塩
・ｐＨ
・タンパク質
・比重
【0456】
５．１．７．４ 妊娠検査
女性は、初経後から閉経後になるまでは、永久に不妊でない限り妊娠の可能性がある。永久不妊化方法としては、子宮摘出術、両側卵管摘除術及び両側卵巣摘除術が挙げられる。閉経後状態は、別の医学的原因がないにもかかわらず１２ヵ月間にわたって月経がないこととして定義される。
女性は、初経後から閉経後になるまでは、永久に不妊でない限り妊娠の可能性がある。永久不妊化方法としては、子宮摘出術、両側卵管摘除術及び両側卵巣摘除術が挙げられる。閉経後状態は、別の医学的原因がないにもかかわらず１２ヵ月間にわたって月経がないこととして定義される。
【0457】
妊娠の可能性がある女性について、表６及び表７に指示される時点で妊娠検査を行う。尿又は血清検査が許容されるが、尿検査陽性は血清検査で確認する。
【0458】
研究中に妊娠した患者は、それ以降の試験薬投与を受けてはならず、第５．７．１．３節に概要を示す手順に従い追跡しなければならない。
【0459】
５．２ 有害及び重篤有害事象
５．２．１ 有害事象の定義
５．２．１．１ 有害事象
有害事象（ＡＥ）は、医薬製品を投与される患者又は臨床試験患者に発生する任意の医学的に都合の悪い事であり、それは必ずしも投与される治療と因果関係があるとは限らない。従って、ＡＥは、医薬品に関係があるか否かにかかわらず、その医薬品の使用に時間的に関連する任意の好ましくない、又は意図したものでない徴候（検査所見の異常を含む）、症状、又は疾患であり得る。
・ＡＥは、新規事象であってもよく、又は研究中の任意の時点でベースラインから重大化しつつある又は重症度、重篤度、若しくは頻度の点で増悪した既存の状態であってもよい。
・ＡＥは、理学的検査値、臨床検査値、又は他の診断的調査報告値のベースラインからの臨床的に重大な変化であり得る。
５．２．１ 有害事象の定義
５．２．１．１ 有害事象
有害事象（ＡＥ）は、医薬製品を投与される患者又は臨床試験患者に発生する任意の医学的に都合の悪い事であり、それは必ずしも投与される治療と因果関係があるとは限らない。従って、ＡＥは、医薬品に関係があるか否かにかかわらず、その医薬品の使用に時間的に関連する任意の好ましくない、又は意図したものでない徴候（検査所見の異常を含む）、症状、又は疾患であり得る。
・ＡＥは、新規事象であってもよく、又は研究中の任意の時点でベースラインから重大化しつつある又は重症度、重篤度、若しくは頻度の点で増悪した既存の状態であってもよい。
・ＡＥは、理学的検査値、臨床検査値、又は他の診断的調査報告値のベースラインからの臨床的に重大な変化であり得る。
【0460】
治療により出現した有害事象（ＴＥＡＥ）とは、試験薬の初回用量後に始まるか、又は試験薬の投与前から始まり、試験薬の投与後に重症度／グレード又は臨床試験用薬剤との関係が増悪したＡＥである。
【0461】
スクリーニング時に既に存在する医学的状態は、いずれも病歴として記録しなければならず、ＡＥとして報告されてはならず、但し、存在する医学的状態又は徴候又は症状の重症度、頻度、又は重篤度が研究中任意の時点で変化した場合を除く。その場合、それはＡＥとして報告しなければならない。
【0462】
５．２．１．２ 重篤有害事象
ＳＡＥは、以下のアウトカムのいずれかを生じさせる任意の用量で起こる任意の有害な経験である：
・死亡
・生命を脅かす経験；注記：「生命を脅かす」とは、その事象が起こった時点で患者に直ちに死亡のリスクがある状況を指す；これは、その重症度が更に高かったならば死亡を引き起こしたであろう可能性のある事象は指さない。
・入院又は既に入院している場合の入院の延長。この判定基準によれば、以下は除外する：
・期間が２４時間未満のＡＥに関する緊急治療室外来受診／入院は、このリスト中にある他のＳＡＥ基準のいずれかに該当しない限り、ＳＡＥの基準に該当しない。
・本研究への参加中にベースラインから増悪していない既存の病態についてのインフォームドコンセント前に計画されていた医学的／外科的手技のための予定された入院又は待機的入院。しかしながら待機手術中に発生する予期せぬ合併症及び／又は入院の延長はＡＥとして記録し、重篤度を判定しなければならない。社会的又は状況的理由（即ち、滞在場所がない、来院するのに病院が遠過ぎる、レスパイトケア）による病院への受け入れは、入院とは見なされない。
・永続的な又は重大な障害又は無能力又は普通の生活機能を遂行する能力の実質的な崩壊
・先天異常又は出生時欠損
・重要な医学的事象と見なされる。重要な医学的事象とは、直ちに生命を脅かしたり、又は死亡若しくは入院を引き起こしたりすることはないが、患者を危険にさらし得る、又は上記の定義に列挙されるアウトカムのうちの１つを防ぐために介入が必要となり得るものである。かかる医学的事象の例としては、緊急治療室又は在宅での集中治療を要するアレルギー性気管支痙攣、入院に至らない血液悪液質若しくは痙攣、又は薬物依存症の発症が挙げられる。
ＳＡＥは、以下のアウトカムのいずれかを生じさせる任意の用量で起こる任意の有害な経験である：
・死亡
・生命を脅かす経験；注記：「生命を脅かす」とは、その事象が起こった時点で患者に直ちに死亡のリスクがある状況を指す；これは、その重症度が更に高かったならば死亡を引き起こしたであろう可能性のある事象は指さない。
・入院又は既に入院している場合の入院の延長。この判定基準によれば、以下は除外する：
・期間が２４時間未満のＡＥに関する緊急治療室外来受診／入院は、このリスト中にある他のＳＡＥ基準のいずれかに該当しない限り、ＳＡＥの基準に該当しない。
・本研究への参加中にベースラインから増悪していない既存の病態についてのインフォームドコンセント前に計画されていた医学的／外科的手技のための予定された入院又は待機的入院。しかしながら待機手術中に発生する予期せぬ合併症及び／又は入院の延長はＡＥとして記録し、重篤度を判定しなければならない。社会的又は状況的理由（即ち、滞在場所がない、来院するのに病院が遠過ぎる、レスパイトケア）による病院への受け入れは、入院とは見なされない。
・永続的な又は重大な障害又は無能力又は普通の生活機能を遂行する能力の実質的な崩壊
・先天異常又は出生時欠損
・重要な医学的事象と見なされる。重要な医学的事象とは、直ちに生命を脅かしたり、又は死亡若しくは入院を引き起こしたりすることはないが、患者を危険にさらし得る、又は上記の定義に列挙されるアウトカムのうちの１つを防ぐために介入が必要となり得るものである。かかる医学的事象の例としては、緊急治療室又は在宅での集中治療を要するアレルギー性気管支痙攣、入院に至らない血液悪液質若しくは痙攣、又は薬物依存症の発症が挙げられる。
【0463】
５．２．１．３ 投薬過誤
全ての投薬過誤（限定はされないが、投与経路及び間違った用量を含む）は、プロトコル逸脱として報告する。逸脱報告には、患者が症候性か否かに関する情報を含め、簡単な説明を提供しなければならない。投薬の詳細はｅＣＲＦに盛り込まなければならない。
全ての投薬過誤（限定はされないが、投与経路及び間違った用量を含む）は、プロトコル逸脱として報告する。逸脱報告には、患者が症候性か否かに関する情報を含め、簡単な説明を提供しなければならない。投薬の詳細はｅＣＲＦに盛り込まなければならない。
【0464】
過量投与は、ある製品について推奨される／予定された投薬量からの重大な変動として定義される。本研究の用量投与は管理下にある臨床セッティングで行われ、過量投与は見込まれていない。しかしながら、事故が起こった場合には、本研究について、アピテグロマブの過量投与は２０ｍｇ／ｋｇの少なくとも２倍の用量と見なされる。
【0465】
過量投与はＡＥとは見なされず、ＡＥ又はＳＡＥが起こらない限り、ｅＣＲＦにＡＥとして記録してはならない。全ての過量投与は（それがＡＥを引き起こすか否かにかかわらず）、過量投与様式に記録し、施設が過量投与を認識したときから２４時間以内に報告する。過量投与がＳＡＥを引き起こした場合、ＳＡＥ様式及び過量投与様式の両方を記入して報告する。
【0466】
５．２．１．４ 妊娠
妊娠はＡＥでない；しかしながら、女性患者又は男性研究患者の女性パートナーが研究の実施中に妊娠した場合、第５．７．１．３節に提供される手順に従いＭｅｄｐａｃｅが通知を受ける。試験薬の続行中に妊娠した患者は、それ以降の用量投与を直ちに中止され、第５．７．１．３節に提供される手順に従いフォローアップを受ける。
妊娠はＡＥでない；しかしながら、女性患者又は男性研究患者の女性パートナーが研究の実施中に妊娠した場合、第５．７．１．３節に提供される手順に従いＭｅｄｐａｃｅが通知を受ける。試験薬の続行中に妊娠した患者は、それ以降の用量投与を直ちに中止され、第５．７．１．３節に提供される手順に従いフォローアップを受ける。
【0467】
５．２．１．５ 治療により出現した有害事象
ＡＥは、その発生時点が試験薬の初回用量の投与後、最終回のフォローアップ来院までである場合、又は発生時点が試験薬投与より前であり、そのＡＥによって安全性フォローアップ期間中に重症度が増加する場合、治療により出現したＡＥである。
ＡＥは、その発生時点が試験薬の初回用量の投与後、最終回のフォローアップ来院までである場合、又は発生時点が試験薬投与より前であり、そのＡＥによって安全性フォローアップ期間中に重症度が増加する場合、治療により出現したＡＥである。
【0468】
５．３ 有害事象のモニタリング
インフォームドコンセント様式（ＩＣＦ）への署名時から最終回のフォローアップ来院まで、ＳＡＥを含め、ＡＥの発生に関して各患者をモニタする。
・患者はＡＥのエビデンスに関して問診及び／又は診察を受ける。ＡＥの発生可能性に関する患者の問診は、「前回の来院以降、具合はいかがですか？」など、一般化する。患者から特定のＡＥの有無を聞き出してはならない。
・ＡＥを有する患者は、解消又は安定化するまで（持続的な機能障害の場合）、又は事象が慢性的な性質のものに変わるか、若しくは患者が死亡するまでモニタする。
・ＡＥ、ＡＥの結果として取られた処置、及びフォローアップ結果は、ｅＣＲＦ並びに患者の原資料に記録する。フォローアップ臨床検査結果は、患者の原資料と共に綴じて保管しなければならない。
インフォームドコンセント様式（ＩＣＦ）への署名時から最終回のフォローアップ来院まで、ＳＡＥを含め、ＡＥの発生に関して各患者をモニタする。
・患者はＡＥのエビデンスに関して問診及び／又は診察を受ける。ＡＥの発生可能性に関する患者の問診は、「前回の来院以降、具合はいかがですか？」など、一般化する。患者から特定のＡＥの有無を聞き出してはならない。
・ＡＥを有する患者は、解消又は安定化するまで（持続的な機能障害の場合）、又は事象が慢性的な性質のものに変わるか、若しくは患者が死亡するまでモニタする。
・ＡＥ、ＡＥの結果として取られた処置、及びフォローアップ結果は、ｅＣＲＦ並びに患者の原資料に記録する。フォローアップ臨床検査結果は、患者の原資料と共に綴じて保管しなければならない。
【0469】
患者が用量投与の中断を余儀なくされる任意のＳＡＥ又はＡＥについては、１つ又は複数の事象の最終的な解消又は安定化が得られるまで、臨床的必要に応じて関連する臨床判定及び臨床検査を繰り返す。患者は、最終回用量後１２週間までフォローアップが継続される。
【0470】
安全性臨床検査分析は、全て中央検査室で実施する。臨床検査値を報告し、可能性のあるＡＥとしての臨床的意義及び異常値に関して精査する。
【0471】
５．３．１ 試験薬との関係（因果関係判定）
任意のＡＥ（ＳＡＥを含む）と治験製品の使用との関係については、関係がある、又は関係がないとして、臨床上の判断に基づき、及びあらゆる利用可能な情報を用いて判定し、それには以下の要因の考察が含まれ得る：
・試験薬投与からの時系列
・基礎疾患、合併症、併発症
・他の薬物の併用
・ＡＥの症状発現が治験製品の既知の作用又は毒性と一致しているかどうか
・身体的及び／又は精神的ストレスに曝されている
・試験薬の薬理学及び薬物動態学
・治験製品の用量減量又は使用中止（デチャレンジ）によって解消又は改善するＡＥ。複数の製品を同じ時点で中断する場合、判断を用いなければならない。
任意のＡＥ（ＳＡＥを含む）と治験製品の使用との関係については、関係がある、又は関係がないとして、臨床上の判断に基づき、及びあらゆる利用可能な情報を用いて判定し、それには以下の要因の考察が含まれ得る：
・試験薬投与からの時系列
・基礎疾患、合併症、併発症
・他の薬物の併用
・ＡＥの症状発現が治験製品の既知の作用又は毒性と一致しているかどうか
・身体的及び／又は精神的ストレスに曝されている
・試験薬の薬理学及び薬物動態学
・治験製品の用量減量又は使用中止（デチャレンジ）によって解消又は改善するＡＥ。複数の製品を同じ時点で中断する場合、判断を用いなければならない。
【0472】
試験薬とＡＥとの間の因果関係は、以下の分類のうちの１つを用いて判定する：
・関係なし：関係なしとの判定と一致する要因には、以下が含まれ得る：
・時間的関係が欠けている（例えば、試験薬の投与後妥当な時間枠内に事象が発生しなかった）；又は
・他の原因となる要因（例えば、既存の病態、他の並行薬物治療）の方が、その事象がより適切に説明される
・関係あり：関係ありとの判定と一致する要因には、以下が含まれ得る：
・正の時間的関係がある（例えば、試験薬の投与後妥当な時間枠内に事象が発生した）
・別の原因よりも治験製品によってＡＥがより適切に説明される（例えば、治験製品についてのこれまでの知識又は治験製品のクラスと一致するパターンをＡＥが示す）。
・関係なし：関係なしとの判定と一致する要因には、以下が含まれ得る：
・時間的関係が欠けている（例えば、試験薬の投与後妥当な時間枠内に事象が発生しなかった）；又は
・他の原因となる要因（例えば、既存の病態、他の並行薬物治療）の方が、その事象がより適切に説明される
・関係あり：関係ありとの判定と一致する要因には、以下が含まれ得る：
・正の時間的関係がある（例えば、試験薬の投与後妥当な時間枠内に事象が発生した）
・別の原因よりも治験製品によってＡＥがより適切に説明される（例えば、治験製品についてのこれまでの知識又は治験製品のクラスと一致するパターンをＡＥが示す）。
【0473】
５．４ 予測可能性の判定
規制上の報告要件の一環として、ＡＥについての予測可能性の判定（医薬品の薬理学的特性から見込まれる可能性のあるものに基づくのでない、過去に観察された観点から予想される／予想されない）を実施する。１つ又は複数の反応の性質、重篤度、重症度又はアウトカムが参照安全性情報と一致しない場合、有害反応は予想外と見なされる。
規制上の報告要件の一環として、ＡＥについての予測可能性の判定（医薬品の薬理学的特性から見込まれる可能性のあるものに基づくのでない、過去に観察された観点から予想される／予想されない）を実施する。１つ又は複数の反応の性質、重篤度、重症度又はアウトカムが参照安全性情報と一致しない場合、有害反応は予想外と見なされる。
【0474】
５．５ 有害事象共通用語規準
臨床的及び臨床検査ＡＥは、国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：ＮＣＩ）有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ：ＣＴＣＡＥ）、バージョン５．０を使用してグレード分類する。
臨床的及び臨床検査ＡＥは、国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：ＮＣＩ）有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ：ＣＴＣＡＥ）、バージョン５．０を使用してグレード分類する。
【0475】
用語「重度」は、多くの場合に、特定の事象の強度（重症度）を言い表すために用いられる（軽度、中等度、又は重度の心筋梗塞など）；しかしながら、事象それ自体の医学的意義は比較的軽微であり得る（重度の悪心など）。これは「重篤」とは同じでなく、重篤は、通常は患者の生活又は機能に脅威を与える事象に関連する患者／事象アウトカム又は作用基準に基づく。
【0476】
５．６ 有害事象の記録
ＩＣＦへの署名時から最終回のフォローアップ来院まで、ＳＡＥを含め、ＡＥの発生に関して各患者をモニタする。患者及び／又はその法的保護者が問診を受け、ＡＥのエビデンスに関して患者を診察してもよい。ＡＥを有する患者は、関連する臨床評価及び臨床検査でモニタする。
ＩＣＦへの署名時から最終回のフォローアップ来院まで、ＳＡＥを含め、ＡＥの発生に関して各患者をモニタする。患者及び／又はその法的保護者が問診を受け、ＡＥのエビデンスに関して患者を診察してもよい。ＡＥを有する患者は、関連する臨床評価及び臨床検査でモニタする。
【0477】
各ＡＥについて、要求される情報を評価し、ｅＣＲＦ及び患者の原資料に記録する。
【0478】
５．６．１ ｅＣＲＦへのＡＥの記録に関する指示
５．６．１．１ 徴候及び症状に対する診断の記録
医学的診断／症候群に相当する徴候及び症状を患者が訴える場合、ｅＣＲＦには、各徴候及び症状でなく、むしろ最終的な診断／症候群を記録しなければならない（例えば、咳、鼻水、発熱＝上気道感染症）。しかしながら、医学的診断を行うことができない場合には、必要に応じて、各徴候又は症状を個別のＳＡＥ又はＡＥとして記録しなければならない。
５．６．１．１ 徴候及び症状に対する診断の記録
医学的診断／症候群に相当する徴候及び症状を患者が訴える場合、ｅＣＲＦには、各徴候及び症状でなく、むしろ最終的な診断／症候群を記録しなければならない（例えば、咳、鼻水、発熱＝上気道感染症）。しかしながら、医学的診断を行うことができない場合には、必要に応じて、各徴候又は症状を個別のＳＡＥ又はＡＥとして記録しなければならない。
【0479】
５．６．１．２ 臨床検査値又はバイタルサインの異常
臨床検査値又はバイタルサインの異常が以下の少なくとも１つに該当しない限り、プロトコルが定義する臨床検査値及びバイタルサインをＡＥとして報告してはならない：
・１つ又は複数の試験薬の調整又は治療の中断が必要である；
・医学的又は外科的介入が必要である；
・既存の診断又は症候群の一部と見なされない付随する徴候／症状を伴う（又は既存の診断又は症候群の一部と見なされる場合、疾患増悪を伴う）；又は
・臨床的に重大と見なされる
臨床検査値又はバイタルサインの異常が以下の少なくとも１つに該当しない限り、プロトコルが定義する臨床検査値及びバイタルサインをＡＥとして報告してはならない：
・１つ又は複数の試験薬の調整又は治療の中断が必要である；
・医学的又は外科的介入が必要である；
・既存の診断又は症候群の一部と見なされない付随する徴候／症状を伴う（又は既存の診断又は症候群の一部と見なされる場合、疾患増悪を伴う）；又は
・臨床的に重大と見なされる
【0480】
５．７ 重篤有害事象の報告
５．７．１ 重篤有害事象報告
５．７．１．１ 初期報告
インフォームドコンセントの時点から研究来院最終回までに発生するＳＡＥは全て、発生の認識から２４時間以内にＭｅｄｐａｃｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙに報告する（これは、前述の重篤判定基準のいずれかに該当する任意のＡＥを指す）。本研究の後に発生する試験薬に関係があると見なされるＳＡＥは全て報告する。
５．７．１ 重篤有害事象報告
５．７．１．１ 初期報告
インフォームドコンセントの時点から研究来院最終回までに発生するＳＡＥは全て、発生の認識から２４時間以内にＭｅｄｐａｃｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙに報告する（これは、前述の重篤判定基準のいずれかに該当する任意のＡＥを指す）。本研究の後に発生する試験薬に関係があると見なされるＳＡＥは全て報告する。
【0481】
ＳＡＥの報告は、本研究用の電子データキャプチャ（ＥＤＣ）システムにてＳＡＥ様式に電子的に記入する。この様式を記入し終えると、Ｍｅｄｐａｃｅ Ｓａｆｅｔｙ職員が電子的に通知を受け、その様式が回収される。任意の補足書類（例えば、退院要約、診断結果）を施設が編集し、Ｍｅｄｐａｃｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙに送る。
【0482】
５．７．１．２ フォローアップ報告
ＳＡＥは、解消、安定化（持続的機能障害の場合）まで、又は事象が慢性的な性質のものになるか、若しくは患者が死亡するまでフォローする。ＳＡＥの解消は、以下として定義される：
・残効を伴い又は伴わずに解消した
・既存の病態についてのベースラインに戻った
・臨床検査値がベースラインに戻ったか、又は安定化した
・事象にそれ以上の改善又は増悪が予想されない
・致死的アウトカム－剖検が実施される場合、利用可能になり次第、剖検報告書を速やかに提供しなければならない。
ＳＡＥは、解消、安定化（持続的機能障害の場合）まで、又は事象が慢性的な性質のものになるか、若しくは患者が死亡するまでフォローする。ＳＡＥの解消は、以下として定義される：
・残効を伴い又は伴わずに解消した
・既存の病態についてのベースラインに戻った
・臨床検査値がベースラインに戻ったか、又は安定化した
・事象にそれ以上の改善又は増悪が予想されない
・致死的アウトカム－剖検が実施される場合、利用可能になり次第、剖検報告書を速やかに提供しなければならない。
【0483】
フォローアップ情報を受け取ってから、又はそれを認識してから２４時間以内に、本研究用のＥＤＣシステムにてＳＡＥ様式を電子的に更新し、Ｍｅｄｐａｃｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙに任意の補足書類（例えば、患者退院要約又は剖検報告書）を提出する。患者補足書類は全て、医薬品の臨床試験の実施の基準（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ：ＧＣＰ）に従い詳細な個人情報について編集する。ＥＤＣシステムにアクセスできない場合、ＳＡＥの初期報告について上記に概要を示した手順を参照されたい。
【0484】
５．７．１．３ 妊娠の報告
本研究の過程で女性患者又は男性患者の女性パートナーが妊娠した場合、事象を認識してから２４時間以内にＭｅｄｐａｃｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙに妊娠を報告する。次にＭｅｄｐａｃｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙが子宮内曝露（Ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｉｎ Ｕｔｅｒｏ：ＥＩＵ）様式の記入用紙を転送する。２４時間以内にＥＩＵ様式を記入し、Ｍｅｄｐａｃｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙに返送する。妊娠情報（該当する場合、新生児の状態を含む）を収集することへの同意を得る。
本研究の過程で女性患者又は男性患者の女性パートナーが妊娠した場合、事象を認識してから２４時間以内にＭｅｄｐａｃｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙに妊娠を報告する。次にＭｅｄｐａｃｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙが子宮内曝露（Ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｉｎ Ｕｔｅｒｏ：ＥＩＵ）様式の記入用紙を転送する。２４時間以内にＥＩＵ様式を記入し、Ｍｅｄｐａｃｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙに返送する。妊娠情報（該当する場合、新生児の状態を含む）を収集することへの同意を得る。
【0485】
可能なときはいつでも、患者又はパートナーを妊娠の完了までフォローしなければならない。妊娠のアウトカムが分かったら、２４時間以内にフォローアップＥＩＵ様式を記入し、Ｍｅｄｐａｃｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙに送らなければならない。妊娠の完了時、妊娠のアウトカムを文書に残す。妊娠のアウトカムが、ＳＡＥとして直ちに分類される判定基準を満たす場合（即ち、分娩後合併症、自然流産、死産、新生児死亡、又は先天異常）、ＳＡＥの報告手順に従う。
【0486】
５．７．１．４ 施設内治験審査委員会／医療機関内倫理委員会への報告
各施設の報告規則に従い、任意の緊急報告を各施設のＩＲＢ又はＩＥＣに報告する。
各施設の報告規則に従い、任意の緊急報告を各施設のＩＲＢ又はＩＥＣに報告する。
【0487】
５．７．１．５ 本研究中の患者治療の盲検解除
重篤な予想外の薬物関連ＡＥが発生した場合、Ｍｅｄｐａｃｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓａｆｅｔｙは、規制当局機関への報告を目的としてコホート３の患者の用量レベルを提供し得る。
重篤な予想外の薬物関連ＡＥが発生した場合、Ｍｅｄｐａｃｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓａｆｅｔｙは、規制当局機関への報告を目的としてコホート３の患者の用量レベルを提供し得る。
【0488】
本研究では、患者は全員がアピテグロマブの投与を受けるため、コホート３患者の用量レベル（即ち、高用量と低用量）の盲検解除は推奨されない。薬物関連ＳＡＥが発生した場合、患者のケアを提供するために医学的に必要と見なされれば、ＩＷＲＳシステムから患者の用量レベルを入手してもよい。
【0489】
５．７．２ 規制保健当局への緊急報告
関係する保健当局及び全ての治験責任医師への関連性のある安全性情報についての緊急報告は、各地の法規制に従い管理する。
関係する保健当局及び全ての治験責任医師への関連性のある安全性情報についての緊急報告は、各地の法規制に従い管理する。
【0490】
６ 統計
６．１ 一般的方法論
解析は全て、ＧＣＰ規格に基づきプロスペクティブなＳＡＰを用いて実施する。分析は、統計解析システム（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ：ＳＡＳ）（バージョン９．４以降、Ｃａｒｙ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）を用いて行う。
６．１ 一般的方法論
解析は全て、ＧＣＰ規格に基づきプロスペクティブなＳＡＰを用いて実施する。分析は、統計解析システム（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ：ＳＡＳ）（バージョン９．４以降、Ｃａｒｙ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）を用いて行う。
【0491】
本研究は、３つの別個のコホートと見なされる；従って、別個のコホート検定に第１種の過誤は割り当てられない。中間解析に公式の統計的検定は適用せず、α消費関数は適用しない。両側９５％信頼区間を報告する。
【0492】
全３コホートが予め指定された登録数（下記参照）及び治療期間に達したとき（第６．４節を参照のこと）、中間解析が行われる；各コホートが５２週間の治療期間を完了次第、最終解析を行う。最終解析については、重大なプロトコル違反と軽微なプロトコル違反とを区別するため、生物統計データ評価会議（Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｄａｔａ Ｒｅｖｉｅｗ Ｍｅｅｔｉｎｇ）を開催する。プロトコル遵守集団及び治療企図（ＩＴＴ）集団の両方を分析し、ここでＩＴＴ集団が主要解析集団である。
【0493】
６．２ 分析戦略
予め指定された安全性及び有効性エンドポイントは全て、コホート別及びコホート３については用量群別に分析する。何らかのベースライン後データがある患者は全て、中間及び主要解析に組み入れる。加えて、高用量の安全性及び有効性データは、コホート、用量レベル、及び受けているバックグラウンドＳＭＡ療法を考慮に入れて、異なるコホート／用量の組み合わせについて分析する。ベースラインからの変化の分析については（患者をその自身の奏効分析対照として利用するため）、初回用量投与前の最後の観察をベースラインとして使用する。コホート３低用量対高用量治療アウトカムはまた、記述的アウトカムとしての奏効までの時間についても評価する。
予め指定された安全性及び有効性エンドポイントは全て、コホート別及びコホート３については用量群別に分析する。何らかのベースライン後データがある患者は全て、中間及び主要解析に組み入れる。加えて、高用量の安全性及び有効性データは、コホート、用量レベル、及び受けているバックグラウンドＳＭＡ療法を考慮に入れて、異なるコホート／用量の組み合わせについて分析する。ベースラインからの変化の分析については（患者をその自身の奏効分析対照として利用するため）、初回用量投与前の最後の観察をベースラインとして使用する。コホート３低用量対高用量治療アウトカムはまた、記述的アウトカムとしての奏効までの時間についても評価する。
【0494】
６．２．１ 安全性分析
安全性データは、バイタルサイン、臨床検査アウトカム、並行薬物治療、ＥＣＧ、及びＡＥについて評価する。臨床的に重大なアウトカムは書き留める。バイタルサイン及び臨床検査アウトカムは、コホート内では対応のあるｔ検定を用いて、及びコホート３についての２つの用量群間では対応のないｔ検定を用いて評価する；対応のある差及び対応のない差について、対応する両側９５％信頼区間（ＣＩ）も同じく計算する。異なるコホート／用量の組み合わせについての同様の分析も調べる。ＡＥは、国際医薬用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ：ＭｅｄＤＲＡ）でコード化する；治療により出現した有害事象（ＴＥＡＥ）に重点を置く；ＴＥＡＥの種類、発生率、重症度、関係、発生及び解消時点は、記述的に提示する；単一群について正確二項検定を用いて発生率を判定し、及びフィッシャーの正確検定を用いてコホート３内で低用量治療群と高用量治療群とを比較する。最初のＴＥＡＥ事象、最初の関連するＴＥＡＥ、及び最初の重篤なＴＥＡＥが起こるまでの時間をカプラン・マイヤー生命表を用いて提示する。
安全性データは、バイタルサイン、臨床検査アウトカム、並行薬物治療、ＥＣＧ、及びＡＥについて評価する。臨床的に重大なアウトカムは書き留める。バイタルサイン及び臨床検査アウトカムは、コホート内では対応のあるｔ検定を用いて、及びコホート３についての２つの用量群間では対応のないｔ検定を用いて評価する；対応のある差及び対応のない差について、対応する両側９５％信頼区間（ＣＩ）も同じく計算する。異なるコホート／用量の組み合わせについての同様の分析も調べる。ＡＥは、国際医薬用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ：ＭｅｄＤＲＡ）でコード化する；治療により出現した有害事象（ＴＥＡＥ）に重点を置く；ＴＥＡＥの種類、発生率、重症度、関係、発生及び解消時点は、記述的に提示する；単一群について正確二項検定を用いて発生率を判定し、及びフィッシャーの正確検定を用いてコホート３内で低用量治療群と高用量治療群とを比較する。最初のＴＥＡＥ事象、最初の関連するＴＥＡＥ、及び最初の重篤なＴＥＡＥが起こるまでの時間をカプラン・マイヤー生命表を用いて提示する。
【0495】
６．２．２ 有効性分析
表６及び表７に指定する時点において、連続エンドポイント（例えば、ＨＦＭＳＥスコア、ＲＨＳスコア、ＲＵＬＭスコア等）による複数の測定値に関して有効性データを評価する。主要エンドポイント及び他の有効性連続エンドポイントは、コホート内では対応のあるｔ検定を用いて、及びコホート３についての２つの用量群間では対応のないｔ検定を用いて分析する；対応のある差及び対応のない差について、対応する両側９５％ＣＩも同じく計算する。異なるコホート／用量の組み合わせについての同様の分析も調べる。有効性データは、共変量としての時間、用量、及び用量時間相互作用に伴う集団及び対象別変化に対処する縦断的モデルによって更に調べ、ここでは、年齢、ヌシネルセン治療期間、及びスクリーニングＨＦＭＳＥスコアが共変量として加わる可能性がある。プロトコルに指定されるとおりの分析に変更があれば、ＳＡＰに詳しく説明する。
表６及び表７に指定する時点において、連続エンドポイント（例えば、ＨＦＭＳＥスコア、ＲＨＳスコア、ＲＵＬＭスコア等）による複数の測定値に関して有効性データを評価する。主要エンドポイント及び他の有効性連続エンドポイントは、コホート内では対応のあるｔ検定を用いて、及びコホート３についての２つの用量群間では対応のないｔ検定を用いて分析する；対応のある差及び対応のない差について、対応する両側９５％ＣＩも同じく計算する。異なるコホート／用量の組み合わせについての同様の分析も調べる。有効性データは、共変量としての時間、用量、及び用量時間相互作用に伴う集団及び対象別変化に対処する縦断的モデルによって更に調べ、ここでは、年齢、ヌシネルセン治療期間、及びスクリーニングＨＦＭＳＥスコアが共変量として加わる可能性がある。プロトコルに指定されるとおりの分析に変更があれば、ＳＡＰに詳しく説明する。
【0496】
ベースラインからの変化の特異的分布（ベースラインからの単位変化のウォーターフォール表示）及び特定のマイルストーンを達成する患者の比率を判定するため、ＨＦＭＳＥ、ＲＨＳ、及びＷＨＯ運動発達エンドポイントを更に分類する。比率及びウィルソン法に基づく９５％信頼区間を報告する。
【0497】
有効性及び将来の研究計画の裏付けとして、ベースライン後のマイルストーンにおけるＨＦＭＳＥ、ＲＨＳ、ＲＵＬＭ、及び他の単位基準の測定値に関するベースラインからの改善の分布を表示するウォーターフォール図を作成する。
【0498】
カプラン・マイヤー生命表及びログランク検定を用いてコホート３の低用量と高用量との有効性までの時間を比較して、アウトカム改善までの時間を判定する。
【0499】
６．２．３ 薬物動態学的及び薬力学的分析
フォローアップ来院最終回までの投与前及び投与後に採取した血液試料を使用して、アピテグロマブ濃度及びパラメータ並びに循環潜在型ミオスタチン濃度を決定する。アピテグロマブ濃度は一覧を作成し、記述統計学を用いて表形式で要約し、コホート別に時点に対してプロットする。潜在型ミオスタチン濃度は患者毎に一覧を作成し、コホート別に要約する。
フォローアップ来院最終回までの投与前及び投与後に採取した血液試料を使用して、アピテグロマブ濃度及びパラメータ並びに循環潜在型ミオスタチン濃度を決定する。アピテグロマブ濃度は一覧を作成し、記述統計学を用いて表形式で要約し、コホート別に時点に対してプロットする。潜在型ミオスタチン濃度は患者毎に一覧を作成し、コホート別に要約する。
【0500】
６．２．４ 抗アピテグロマブ抗体分析
抗薬物抗体データは一覧を作成し、記述統計学を用いて表形式で要約する。陽性が確認された試料は、中和活性の存在に関して更に検査する。
抗薬物抗体データは一覧を作成し、記述統計学を用いて表形式で要約する。陽性が確認された試料は、中和活性の存在に関して更に検査する。
【0501】
６．３ 標本サイズの理論的根拠
各コホートの標本サイズは、実施上の考慮点に基づいた。各コホートにつき１５～２０例の患者という標本サイズが、第１種の過誤を両側５％として対応のあるｔ検定を用いて予め指定された対立仮説に対して各治療群内でのベースラインからの平均変化が関わる帰無仮説を棄却する８０％の検出力を提供する。表１０は、８０％の検出力及び両側５％の第１種の過誤で検出することのできる用量群内での効果量並びに両側ｐ＝０．０５によれば差がないという帰無仮説を棄却する効果量を提供する。例として、ＨＦＭＳＥのベースラインからの変化について２．５単位の標準偏差（ＳＤ）を仮定すれば、平均１．７単位のＨＦＭＳＥの改善（ｎ＝２０）及び平均２単位のＨＦＭＳＥの改善（ｎ＝１５）を８０％の検出力で検出することができる一方、平均１．２単位のＨＦＭＳＥの改善（ｎ＝２０）及び平均１．３単位のＨＦＭＳＥの改善が、両側ｐ＝０．０５に達する（ベースラインからの変化についての両側９５％ＣＩとして０を除外する）。
各コホートの標本サイズは、実施上の考慮点に基づいた。各コホートにつき１５～２０例の患者という標本サイズが、第１種の過誤を両側５％として対応のあるｔ検定を用いて予め指定された対立仮説に対して各治療群内でのベースラインからの平均変化が関わる帰無仮説を棄却する８０％の検出力を提供する。表１０は、８０％の検出力及び両側５％の第１種の過誤で検出することのできる用量群内での効果量並びに両側ｐ＝０．０５によれば差がないという帰無仮説を棄却する効果量を提供する。例として、ＨＦＭＳＥのベースラインからの変化について２．５単位の標準偏差（ＳＤ）を仮定すれば、平均１．７単位のＨＦＭＳＥの改善（ｎ＝２０）及び平均２単位のＨＦＭＳＥの改善（ｎ＝１５）を８０％の検出力で検出することができる一方、平均１．２単位のＨＦＭＳＥの改善（ｎ＝２０）及び平均１．３単位のＨＦＭＳＥの改善が、両側ｐ＝０．０５に達する（ベースラインからの変化についての両側９５％ＣＩとして０を除外する）。
【0502】
【表21】
【0503】
加えて、コホート３の総標本サイズ（ｎ＝２０）は、１：１の無作為化（高用量対低用量）について両側５％の第１種の過誤で臨床的に有意味な改善を得るための用量間の予め指定された差に対してベースラインからの平均変化がないという帰無仮説を棄却する８０％の検出力を提供する。
【0504】
表１１は、８０％の検出力及び両側５％の第１種の過誤で検出できるであろう効果量並びにコホート３の低用量対高用量の比較についてベースラインからの変化がないという帰無仮説を棄却するために必要な効果量を提供する。ＨＦＭＳＥについてベースラインからの変化のＳＤが２．５単位であるならば、そのとき低用量と高用量との間に平均２．４単位の差があれば、両側ｐ＝０．０５に達することになる（用量群間の平均差としての両側９５％ＣＩ下限値として０を除外する）。
【0505】
【表22】
【0506】
７ 中間有効性及び安全性結果
７．１ 概要
中間有効性及び安全性データは、合わせると、ＳＭＡを抱えながら生活している患者の８５％超に相当するサブ集団である２型又は３型ＳＭＡ患者における概念実証を示す。アピテグロマブによる治療は、３コホート全ての患者でハマースミス評価尺度スコア（主要有効性エンドポイント）の改善につながった（表１２）。患者の大部分は、少なくとも１点の増加を実現したが、これは個人レベルで有意味である。各コホートのかなり大きな割合の患者は少なくとも３点の増加も実現したが、これは臨床的に極めて有意味であり、他の場合にはいずれの所与の患者においても起こることはまれである。６ヵ月間の治療後に、安全性シグナルは同定されなかった。
７．１ 概要
中間有効性及び安全性データは、合わせると、ＳＭＡを抱えながら生活している患者の８５％超に相当するサブ集団である２型又は３型ＳＭＡ患者における概念実証を示す。アピテグロマブによる治療は、３コホート全ての患者でハマースミス評価尺度スコア（主要有効性エンドポイント）の改善につながった（表１２）。患者の大部分は、少なくとも１点の増加を実現したが、これは個人レベルで有意味である。各コホートのかなり大きな割合の患者は少なくとも３点の増加も実現したが、これは臨床的に極めて有意味であり、他の場合にはいずれの所与の患者においても起こることはまれである。６ヵ月間の治療後に、安全性シグナルは同定されなかった。
【0507】
６ヵ月中間解析時点では、３コホート全てでハマースミス評価尺度スコアのベースラインからの平均増加が観察された（全患者の６７％がハマースミススコアの１点以上の改善を実現した）。各コホートのかなり大きな割合の患者がハマースミススコアの３点以上の増加を実現した（全患者の３５％がハマースミススコアの３点以上の増加を実現した）。本研究の二重盲検無作為化部分（コホート３）では、用量に伴い有効性が増加する用量反応もまた観察された。全ての評価時点で、低用量アームと比較したとき高用量アームについてＨＦＭＳＥスコアの数値的改善が一層大きいことが観察された。６ヵ月中間解析時点で、コホート３の高用量アームはハマースミス機能運動評価尺度拡大版（ＨＦＭＳＥ）のベースラインからの平均５．６点の改善を達成しており、比較して低用量アームが達成した改善は平均２．４点であった。観察されたこの用量反応は、ＰＫ及びＰＤデータによって裏付けられた。
【0508】
【表23】
【0509】
意外にも、コホート２など、ヌシネルセン治療中に患者に典型的に運動機能の安定化が見られる患者集団では、アピテグロマブによる治療時にベースラインからのＨＦＭＳＥの平均的改善が観察された。更に、３つのコホートの各々で、この高いハードルに達する患者の割合がかなり大きいことが観察された。いずれか所与の患者における３点の改善の達成は高いハードルのアウトカムであり、観察されることはまれである。本研究全体で、ほとんどの患者に、ベースラインからの少なくとも１点の改善によって測定されるとおりの改善が見られた。運動課題の遂行能力の改善を獲得することは、ＳＭＡを抱えながら生活している患者にとって重要であり、ＨＦＭＳＥ又はＲＨＳによって測定したときの運動機能の改善は、各患者の生活に有意味な影響を与える可能性がある。
【0510】
７．２ ベースライン人口統計学的情報及び特性
ベースライン人口統計学的情報及び特性を表１３に示す。
ベースライン人口統計学的情報及び特性を表１３に示す。
【0511】
【表24】
【0512】
７．３ コホート分析
７．３．１ コホート３
本研究のこの無作為化二重盲検部分には、５歳未満の年齢で承認済みのＳＭＮ上方制御薬（ヌシネルセン）による治療を開始していた２型ＳＭＡ患者が登録した。これらの患者は、約２年間にわたりヌシネルセンを続行中であった。ヌシネルセンを受けていても、これらの患者のベースライン平均ＨＦＭＳＥスコアは２０点台前半であった。
７．３．１ コホート３
本研究のこの無作為化二重盲検部分には、５歳未満の年齢で承認済みのＳＭＮ上方制御薬（ヌシネルセン）による治療を開始していた２型ＳＭＡ患者が登録した。これらの患者は、約２年間にわたりヌシネルセンを続行中であった。ヌシネルセンを受けていても、これらの患者のベースライン平均ＨＦＭＳＥスコアは２０点台前半であった。
【0513】
低用量（２ｍｇ／ｋｇアピテグロマブＱ４Ｗ）又は高用量（２０ｍｇ／ｋｇアピテグロマブＱ４Ｗ）の投与を受けるように２０例の患者を１：１の比で無作為化した；両方の治療群とも、承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法（ヌシネルセン）と併せる。２例の患者（高用量アームの１例及び低用量アームの１例）について、各々、施設への立ち入り制限のために６ヵ月中間解析時点で３用量のアピテグロマブを逸していた；これらの患者の６ヵ月時点は中間解析に含めなかった。このコホートの主要目的は、安全性及びＨＦＭＳＥのベースラインからの平均変化を判定することである。
【0514】
ベースライン時、高用量アームの患者は平均年齢が３．８歳（範囲２～６歳）及び平均ＨＦＭＳＥスコアが、可能な最高スコア６６点中２３．５点（範囲１４～４２点）であった一方、低用量アームの患者は平均年齢が４．１歳（範囲２～６歳）及び平均ＨＦＭＳＥスコアが２６．１点（範囲１２～４４点）であった。
【0515】
６ヵ月中間解析時点で：
・ＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの平均変化：
・２０ｍｇ／ｋｇ用量（ｎ＝９）：＋５．６点（＋２．５，＋８．７の９５％ＣＩ）
・２ｍｇ／ｋｇ用量（ｎ＝９）：＋２．４点（－０．９，＋５．８の９５％ＣＩ）
・ＨＦＭＳＥスコアの１点以上の増加を達成する患者の割合：
・２０ｍｇ／ｋｇ用量：１００％（９／９例）
・２ｍｇ／ｋｇ用量：６７％（６／９例）
・ＨＦＭＳＥスコアの３点以上の増加を達成する患者の割合：
・２０ｍｇ／ｋｇ用量：６７％（６／９例）
・２ｍｇ／ｋｇ用量：４４％（４／９例）
・ＨＦＭＳＥスコアの５点以上の増加を達成する患者の割合：
・２０ｍｇ／ｋｇ用量：５６％（５／９例）
・２ｍｇ／ｋｇ用量：３３％（３／９例）
・ＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの平均変化：
・２０ｍｇ／ｋｇ用量（ｎ＝９）：＋５．６点（＋２．５，＋８．７の９５％ＣＩ）
・２ｍｇ／ｋｇ用量（ｎ＝９）：＋２．４点（－０．９，＋５．８の９５％ＣＩ）
・ＨＦＭＳＥスコアの１点以上の増加を達成する患者の割合：
・２０ｍｇ／ｋｇ用量：１００％（９／９例）
・２ｍｇ／ｋｇ用量：６７％（６／９例）
・ＨＦＭＳＥスコアの３点以上の増加を達成する患者の割合：
・２０ｍｇ／ｋｇ用量：６７％（６／９例）
・２ｍｇ／ｋｇ用量：４４％（４／９例）
・ＨＦＭＳＥスコアの５点以上の増加を達成する患者の割合：
・２０ｍｇ／ｋｇ用量：５６％（５／９例）
・２ｍｇ／ｋｇ用量：３３％（３／９例）
【0516】
高用量アームでは、低用量での６７％と比較したとき、１００％の患者が少なくとも１点の改善を達成した。３点の改善という高いハードルを見ると、低用量アームの４４％と比較して、高用量アームの６７％の患者がこの閾値を実現した。高用量アームの半数を超える患者は、ベースラインからの少なくとも５点の増加を実現した。高用量では、より大きい改善が実現した：高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）で治療した患者は、判定した全ての時点（８週目、１６週目、及び６ヵ月中間解析時点）で、低用量（２ｍｇ／ｋｇ）と比較したとき、ＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの数値的に一層大きい改善を実現した（表１４；図３Ａ～図３Ｂ）。高用量での数値的に一層大きい改善は、ベースラインからの平均変化という点でも、ＨＦＭＳＥスコアの３点以上の増加を達成する患者の割合という点でも、両方で観察された。
【0517】
【表25】
【0518】
改善のプラトーにはまだ達していないように見える：ＨＦＭＳＥスコアの改善は、６ヵ月の治療期間で徐々に増加した。１２ヵ月データが、効果の永続可能性及び更なる運動機能の獲得可能性を評価する更なる洞察を提供し得る。
【0519】
ＰＫ及びＰＤ結果は、観察された有効性の用量反応を裏付けている：
・高用量による治療は、低用量よりも高い薬物曝露レベルにつながった。アピテグロマブは、モノクローナル抗体でよく見られるものと一致するＰＫプロファイルを呈し、薬物曝露量は用量比例的であった（図４）。
・高用量による治療では、より高い標的会合レベルが実現し、低用量による治療では、完全な目標飽和度は達成されなかった（図５）。
・高用量による治療は、低用量よりも高い薬物曝露レベルにつながった。アピテグロマブは、モノクローナル抗体でよく見られるものと一致するＰＫプロファイルを呈し、薬物曝露量は用量比例的であった（図４）。
・高用量による治療では、より高い標的会合レベルが実現し、低用量による治療では、完全な目標飽和度は達成されなかった（図５）。
【0520】
７．３．２ コホート２
この非盲検シングルアームコホートには、承認済みのＳＭＮ上方制御薬による治療を既に受けている最中である２型又は歩行不能３型ＳＭＡを有する平均年齢が１１．７歳（範囲８～１９歳）の１５人の患者が登録した。これは、ＳＭＮ上方制御薬療法単独が、歴史的に見て、運動機能の改善というよりむしろ、安定化を主にもたらすように見える患者集団である。この患者集団は、本研究への登録前の約２年間にわたりヌシネルセンで治療されており、ベースラインＨＦＭＳＥスコアが２０点台半ばであった。
この非盲検シングルアームコホートには、承認済みのＳＭＮ上方制御薬による治療を既に受けている最中である２型又は歩行不能３型ＳＭＡを有する平均年齢が１１．７歳（範囲８～１９歳）の１５人の患者が登録した。これは、ＳＭＮ上方制御薬療法単独が、歴史的に見て、運動機能の改善というよりむしろ、安定化を主にもたらすように見える患者集団である。この患者集団は、本研究への登録前の約２年間にわたりヌシネルセンで治療されており、ベースラインＨＦＭＳＥスコアが２０点台半ばであった。
【0521】
患者は、承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法（ヌシネルセン）と併せて２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブＱ４Ｗで治療される。ベースライン時、患者は平均ＨＦＭＳＥスコアが可能な最高スコア６６点中２２．７点（範囲１３～３９点）であった。１例の患者は、施設への立ち入り制限のために６ヵ月中間解析時点で３用量のアピテグロマブを逸していた；この患者の６ヵ月時点は中間解析に含めなかった。このコホートの主要目的は、安全性及びＨＦＭＳＥのベースラインからの平均変化を判定することである。
【0522】
バックグラウンドＳＭＮ療法が主に運動機能の安定化をもたらすことが概して予想されるこの患者集団では、アピテグロマブによるＨＦＭＳＥスコアの一貫した改善が示された（表１５；図６Ａ～図６Ｂ）。このコホートの７１％の患者がＨＦＭＳＥの少なくとも１点の増加を実現した一方、２１％の患者が少なくとも３点の増加を実現した。６ヵ月中間解析時点では：
・ＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの平均変化（ｎ＝１４）：＋１．４点（＋０．１，＋２．７の９５％ＣＩ）
・ＨＦＭＳＥスコアの１点以上の増加を達成する患者の割合：７１％（１０／１４例）
・ＨＦＭＳＥスコアの３点以上の増加を達成する患者の割合：２１％（３／１４例）
・ＨＦＭＳＥスコアの５点以上の増加を達成する患者の割合：１４％（２／１４例）
・ＨＦＭＳＥスコアの改善は６ヵ月間の治療期間にわたって徐々に増加したとともに、改善のプラトーにはまだ達していないように見える。１２ヵ月データが、効果の永続可能性及び更なる運動機能の獲得可能性を評価する更なる洞察を提供し得る。
・ＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの平均変化（ｎ＝１４）：＋１．４点（＋０．１，＋２．７の９５％ＣＩ）
・ＨＦＭＳＥスコアの１点以上の増加を達成する患者の割合：７１％（１０／１４例）
・ＨＦＭＳＥスコアの３点以上の増加を達成する患者の割合：２１％（３／１４例）
・ＨＦＭＳＥスコアの５点以上の増加を達成する患者の割合：１４％（２／１４例）
・ＨＦＭＳＥスコアの改善は６ヵ月間の治療期間にわたって徐々に増加したとともに、改善のプラトーにはまだ達していないように見える。１２ヵ月データが、効果の永続可能性及び更なる運動機能の獲得可能性を評価する更なる洞察を提供し得る。
【0523】
【表26】
【0524】
７．３．３ コホート１
この非盲検シングルアームコホートには、歩行可能３型ＳＭＡを有する２３人の患者が登録した。患者は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブＱ４Ｗで、単剤療法としてか、又は承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法（ヌシネルセン）と併せるか、いずれかで治療される。これは、ＳＭＮ上方制御薬療法単独が、歴史的に見て、運動機能の改善というよりむしろ、安定化を主にもたらすように見える患者集団である。このコホートの主要目的は、安全性及び改訂版ハマースミス評価尺度（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｓｃａｌｅ：ＲＨＳ）のベースラインからの平均変化を判定することである。
この非盲検シングルアームコホートには、歩行可能３型ＳＭＡを有する２３人の患者が登録した。患者は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブＱ４Ｗで、単剤療法としてか、又は承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法（ヌシネルセン）と併せるか、いずれかで治療される。これは、ＳＭＮ上方制御薬療法単独が、歴史的に見て、運動機能の改善というよりむしろ、安定化を主にもたらすように見える患者集団である。このコホートの主要目的は、安全性及び改訂版ハマースミス評価尺度（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｓｃａｌｅ：ＲＨＳ）のベースラインからの平均変化を判定することである。
【0525】
ベースライン時、両方の患者サブ群とも、患者は平均年齢が１２．６歳（範囲７～２１歳）及びＲＨＳスコアが可能な最高スコア６９点中４９．６点（範囲２６～６３点）であった。アピテグロマブ単剤療法群の患者は平均年齢が１２．１歳（範囲７～１９歳）及び平均ＲＨＳスコアが４７．６点（範囲２６～６３点）であった。アピテグロマブで治療される、且つＳＭＮ上方制御薬（ヌシネルセン）の投与を受けている群の患者は、平均年齢が１３．１歳（範囲７～２１歳）及び平均ＲＨＳスコアが５１．３点（範囲４３～６２点）であった。１例の患者は、アピテグロマブとは無関係と判定された理由で本試験を中断したが、治療企図に基づく中間解析には組み入れた。
【0526】
６ヵ月中間解析時点で：
・ＲＨＳスコアのベースラインからの平均変化：
・アピテグロマブプール（ｎ＝２３）：＋０．５点（－１．２，＋２．２の９５％ＣＩ）
・アピテグロマブ単剤療法（ｎ＝１１）：＋０．７点（－２．５，＋４．０の９５％ＣＩ）
・アピテグロマブ＋ヌシネルセン（ｎ＝１２）：＋０．３点（－１．４，＋２．０の９５％ＣＩ）
・ＲＨＳスコアの１点以上の増加を達成する患者の割合：
・アピテグロマブプール：５２％（１２／２３例）
・アピテグロマブ単剤療法：６４％（７／１１例）
・アピテグロマブ＋ヌシネルセン：４２％（５／１２例）
・ＲＨＳスコアの３点以上の増加を達成する患者の割合：
・アピテグロマブプール：２６％（６／２３例）
・アピテグロマブ単剤療法：３６％（４／１１例）
・アピテグロマブ＋ヌシネルセン：１７％（２／１２例）
・ＲＨＳスコアの５点以上の増加を達成する患者の割合：
・アピテグロマブプール：９％（２／２３例）
・アピテグロマブ単剤療法：９％（１／１１例）
・アピテグロマブ＋ヌシネルセン：８％（１／１２例）
・ＲＨＳスコアのベースラインからの平均変化：
・アピテグロマブプール（ｎ＝２３）：＋０．５点（－１．２，＋２．２の９５％ＣＩ）
・アピテグロマブ単剤療法（ｎ＝１１）：＋０．７点（－２．５，＋４．０の９５％ＣＩ）
・アピテグロマブ＋ヌシネルセン（ｎ＝１２）：＋０．３点（－１．４，＋２．０の９５％ＣＩ）
・ＲＨＳスコアの１点以上の増加を達成する患者の割合：
・アピテグロマブプール：５２％（１２／２３例）
・アピテグロマブ単剤療法：６４％（７／１１例）
・アピテグロマブ＋ヌシネルセン：４２％（５／１２例）
・ＲＨＳスコアの３点以上の増加を達成する患者の割合：
・アピテグロマブプール：２６％（６／２３例）
・アピテグロマブ単剤療法：３６％（４／１１例）
・アピテグロマブ＋ヌシネルセン：１７％（２／１２例）
・ＲＨＳスコアの５点以上の増加を達成する患者の割合：
・アピテグロマブプール：９％（２／２３例）
・アピテグロマブ単剤療法：９％（１／１１例）
・アピテグロマブ＋ヌシネルセン：８％（１／１２例）
【0527】
アピテグロマブ単剤療法及びバックグラウンドヌシネルセンへの追加としての両方でＲＨＳの改善が観察された（表１６；図７Ａ～図７Ｂ）。中間解析時点でのＲＨＳの少なくとも１点の増加によって測定したとき、５２％の患者に改善が見られ、約２６％の患者が少なくとも３点の増加を実現した。自然歴は、歩行可能集団がかなり不均一であることを示しており、多くの患者は時間とともに運動機能が悪化する。観察された単剤療法アームと追加アームとの同等の効果は、臨床効果がアピテグロマブによるものであることを示唆している。
【0528】
【表27】
【0529】
７．４ 追加の副次的エンドポイント
中間解析結果では、歩行不能患者についての改訂版上肢モジュール（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｕｐｐｅｒ Ｌｉｍｂ Ｍｏｄｕｌｅ：ＲＵＬＭ）及び世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：ＷＨＯ）運動発達マイルストーンによって測定したときの運動機能の初期改善傾向が示された。歩行可能３型患者の時限運動テストでは、有意味な改善は観察されなかった。
中間解析結果では、歩行不能患者についての改訂版上肢モジュール（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｕｐｐｅｒ Ｌｉｍｂ Ｍｏｄｕｌｅ：ＲＵＬＭ）及び世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：ＷＨＯ）運動発達マイルストーンによって測定したときの運動機能の初期改善傾向が示された。歩行可能３型患者の時限運動テストでは、有意味な改善は観察されなかった。
【0530】
７．５ 全体的な安全性及び忍容性
６ヵ月中間解析の間、安全性シグナルは同定されなかった（表１７）。有害事象の発生率及び重症度は、基礎をなす患者集団及びバックグラウンド療法と一致した。
６ヵ月中間解析の間、安全性シグナルは同定されなかった（表１７）。有害事象の発生率及び重症度は、基礎をなす患者集団及びバックグラウンド療法と一致した。
【0531】
【表28】
【0532】
５つの最も多く報告されたＴＥＡＥは、頭痛、上気道感染症、発熱、鼻咽頭炎、及び咳であった。
【0533】
上気道感染症の既往歴を有する１例の患者（コホート１）に、入院に至るグレード２ウイルス性上気道感染症の重篤なＴＥＡＥが見られた。この事象は続発症なく解消し、アピテグロマブとは無関係と判定された。
【0534】
１例の患者（コホート１）は、グレード２の筋疲労のため本研究を中断したが、これはアピテグロマブの投与開始前に始まったものであった。この事象は、アピテグロマブとは無関係と判定された。
【0535】
２例の患者（コホート１）は歩行不能であり、これは重大な障害と見なされた（両例ともグレード３）。事象は依然として継続中である。この事象は、アピテグロマブとは無関係と判定された。
【0536】
１例の患者（コホート１）は腰椎穿刺後症候群（グレード２）で入院した。この事象は続発症なしに解消し、アピテグロマブとは無関係と判定された。
【0537】
１例の患者（コホート１）に腰椎穿刺後症候群（重篤でないグレード３）が見られた。この事象は続発症なしに解消し、アピテグロマブとは無関係と判定された。
【0538】
２ｍｇ／ｋｇアピテグロマブの投与を受けた１例の患者（コホート３）は、アデノイド及び扁桃肥大並びに予定されたアデノイド口蓋扁桃摘出術（グレード２）により入院した。この事象は続発症なしに解消し、アピテグロマブとは無関係と判定された。
【0539】
グレード２の脚筋疲労（登録前に発症したもの）を有する１例の患者（コホート１）は、試験に入って約２ヵ月後に同意を撤回した。
【0540】
治療により出現した有害事象（ＴＥＡＥ）であり、６ヵ月中間解析時に発生率が５％を超えたものを表１８に掲載する。グレード３（重度）以上の有害事象の報告はなかった。
【0541】
【表29】
【0542】
【表30】
【0543】
８ １２ヵ月有効性及び安全性結果
８．１ 概要
４週間毎に（Ｑ４Ｗ）投与する静脈内アピテグロマブの有効性及び安全性を１２ヵ月の治療期間にわたって評価した。６ヵ月中間解析と一致して、１２ヵ月トップライン有効性及び安全性データから、２型又は３型ＳＭＡ患者における概念実証が更に示された。
８．１ 概要
４週間毎に（Ｑ４Ｗ）投与する静脈内アピテグロマブの有効性及び安全性を１２ヵ月の治療期間にわたって評価した。６ヵ月中間解析と一致して、１２ヵ月トップライン有効性及び安全性データから、２型又は３型ＳＭＡ患者における概念実証が更に示された。
【0544】
単剤療法患者を除いては、全ての患者がバックグラウンドヌシネルセンの投与を受けている最中であった（表１３）。かかる患者は負荷治療相を過ぎている必要があり、及びこれらの患者は本研究への登録前に平均約５回のヌシネルセン維持用量の投与（これは約２年間の治療に相当する）を受け終わっていた。コホート２及び３のベースラインＨＦＭＳＥスコアは、ヌシネルセンによる２年間の治療後であっても、２０点台前半～半ばであった。これらの患者は、１２ヵ月の治療期間の終了時には、平均約３年間にわたるヌシネルセンによる治療歴があった。
【0545】
コホート１（単剤療法の又はヌシネルセンと併せた２０ｍｇ／ｋｇアピテグロマブ、７～２１歳の年齢の歩行可能３型患者）では、改訂版ハマースミス評価尺度（ＲＨＳ）のベースラインからの平均変化が０．３点の悪化であることが観察された（表２３）。大部分の患者（５７％（１３／２３例）の患者）は、０点より大きいＲＨＳスコアのベースラインからの変化に反映されるとおり、その運動機能を維持するか、又はそれが改善した。この有効性シグナルは、他の場合には概して悪化が予想される患者集団においてアピテグロマブが臨床効果を持つ可能性を示唆するものであり得る（Ｃｏｒａｔｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，８８：１１０９－１１１７）。
【0546】
コホート２（ヌシネルセンと併せた２０ｍｇ／ｋｇアピテグロマブ、８～１９歳の年齢の２型及び歩行不能３型患者）では、１２ヵ月の治療期間の終了時にハマースミス機能運動評価尺度拡大版（ＨＦＭＳＥ）のベースラインからの平均変化が０．６点の改善であることが観察された（表２２）。６４％（９／１４例）の患者が、ベースラインからの１点を超える増加を達成し、２９％（４／１４例）の患者が、ベースラインからの３点を超える増加を達成した。これらの結果は、６ヵ月中間解析で観察された運動機能の改善に永続性がある可能性を実証している。これは、１２ヵ月という時間枠では一般的には運動機能改善が期待されない患者集団であるため、これらのデータはまた、アピテグロマブに更に治療能力がある可能性も実証している（Ｍｅｒｃｕｒｉ ｅｔ．ａｌ．（２０１８）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７８：６２５－６３５；Ｍｅｒｃｕｒｉ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓｏｒｄ．２６（２）：１２６－１３１）。
【0547】
コホート３（ヌシネルセンと併せた２又は２０ｍｇ／ｋｇアピテグロマブ、５歳未満の年齢でヌシネルセンを開始した２～６歳の２型患者）では、それぞれ２０ｍｇ／ｋｇ用量及び２ｍｇ／ｋｇ用量アームでＨＦＭＳＥのベースラインからの平均変化が７．１点及び５．３点の改善であることが観察された（表２１）。全コホートでは、５９％（１０／１７例）の患者がベースラインからの５点を超える増加を達成し、３５％（６／１７例）の患者が１０点を超える増加を達成した。これらの結果は、６ヵ月中間解析と比べて運動機能が更に改善していることを実証している。
【0548】
ＷＨＯ運動発達マイルストーンは、ＨＦＭＳＥよりも実質的に難易度の高い主要な機能的段階の実現を見るものであり、バックグラウンドヌシネルセン療法を後年になってから（５歳以上の年齢で）開始した３例の患者を含め、３５例中７例の歩行不能患者に獲得があった。ヌシネルセンの慢性維持相の間、１２ヵ月間のアピテグロマブ治療では、コホート２（３／１５例）及びコホート３（２ｍｇ／ｋｇアームで２／１０例及び２０ｍｇ／ｋｇアームで２／１０例）において２０％の患者が新規のＷＨＯ運動発達マイルストーンを１つ以上獲得することにつながった。これは２～６歳の年齢の患者及び８～１９歳の年齢の患者で観察された。５例の患者は、自力で歩く能力を獲得した１例の患者及び自力で立つ能力を獲得した１例の患者を含め、１つの新規ＷＨＯ運動発達マイルストーンを実現した。コホート２の１例の患者は、２つの新規ＷＨＯ運動発達マイルストーン（補助ありで立つ及び手及び膝で這う）を獲得し、コホート３（２０ｍｇ／ｋｇアーム）の１例の患者は、３つの新規ＷＨＯ運動発達マイルストーン（補助ありで立つ、手及び膝で這う、及び補助ありで歩く）を獲得した。ベースライン時のＷＨＯ運動発達マイルストーン数の平均は、コホート２で１．４、及びコホート３高用量アームで１．６、及びコホート３低用量アームで１．８であった。
【0549】
臨床的有効性（ＨＦＭＳＥ改善）及び標的会合（潜在型ミオスタチン濃度）に関して、引き続き用量反応が観察された。両方の用量（２及び２０ｍｇ／ｋｇ）とも高い標的会合レベルが生じたが、低用量と比べると、２０ｍｇ／ｋｇ用量の方が比較的高いレベルを生じた。
【0550】
ＰＫに関して、１２ヵ月時に評価した全用量でＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆについて曝露量の用量比例的増加が観察された。Ｃｍａｘについて蓄積はほとんど乃至全く観察されなかった（２倍未満の増加）。血清濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、線形台形近似法を利用して計算した。ＡＵＣｉｎｆについて、全コホートで初回用量と６回目の用量との間、並びに初回用量と１３回目の用量との間に蓄積が観察された。しかしながら、ＡＵＣｉｎｆでは６回目用量と１３回目用量との間に蓄積はほとんど乃至全くなく、これは、６回目用量までに定常状態に達したためと予想された。研究下の２つの用量（２又は２０ｍｇ／ｋｇ）のいずれでも、標的介在性の薬物消失（ＴＭＤＤ）は観察されなかった。しかしながら、濃度の変動は、２ｍｇ／ｋｇ群の方が大きかった。終末排出速度及び半減期は、平均濃度対時間プロファイルの終末相の対数線形回帰によって計算した（調整後のｒ２理想値＞０．７５）。平均半減期はコホート１について８．４～３１．７日、コホート２について６．９２～３３．５日、コホート３（２ｍｇ／ｋｇ）について５．６７～４１日、及びコホート３（２０ｍｇ／ｋｇ）について１２．３～３７．５日の範囲であった。このデータにはスパースサンプリングがあった。年齢とクリアランスとの間には有意な相関があり、年齢が低い患者ほど、年齢が高い患者と比べてクリアランスが有意に低かった。また、体重とクリアランスとの間にも相関があり、体重が重い患者ほどクリアランスが高かった。クリアランスは、年齢が高くなるにつれ増加が認められた。全ＰＫパラメータは、来院１、７、及び１３回目のデータのみから計算した。他の全ての用量については、トラフ値の比較を利用した。
【0551】
ＰＤに関して、ベースライン潜在型ミオスタチン濃度は、全てのＳＭＡコホートで健常成人よりも低かった。体重とベースライン潜在型ミオスタチン濃度との間には有意な相関があり、体重が重い患者ほどベースライン潜在型ミオスタチン濃度が高かった。コホート１は、全ての測定時点で平均ベースライン潜在型ミオスタチン濃度が最も高かった。コホート２及びコホート３（２０ｍｇ／ｋｇ）は、本研究の全期間を通じて同程度の潜在型ミオスタチン濃度であった。コホート３（２ｍｇ／ｋｇ）は、全体的に潜在型ミオスタチン濃度が最も低く、ベースラインからの変化倍数が最も小さかった。潜在型ミオスタチンのベースラインからの最も大きい変化倍数はコホート３（２０ｍｇ／ｋｇ）で観察され、続いてコホート２、及びコホート１であった。
【0552】
有害事象の発生率及び重症度は、基礎をなす患者集団及び／又はバックグラウンド療法（ヌシネルセン）と一致し、治療により出現した有害事象で５つの最も多い報告は、頭痛、発熱、上気道感染症、咳、及び鼻咽頭炎であった。５８例中３例の登録患者に抗薬物抗体が低力価で存在した。このＡＤＡによる薬物曝露量への明らかな影響はなく、いずれの過敏性反応とも関連性はなかった。１２ヵ月トップライン解析の一環として、アピテグロマブに関する安全性シグナルは同定されなかった。
【0553】
分析は全て、統計解析計画書（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｌａｎ：ＳＡＰ）に予め指定された。主要有効性治療企図解析（ベースライン時Ｎ＝５８、１２ヵ月時ｎ＝５４）では、４例の患者について、それらの患者が各々施設への立ち入り制限のために３回連続で投与を逸した後、除外した（全例が同じ研究施設）。プロトコル遵守解析（Ｎ＝４８）は主要有効性治療企図解析と同様であったが、２０％を超える投与の逸失又は禁止されている並行薬物治療の使用など、重大と見なされるプロトコル逸脱のあった更なる患者を除外した。感度分析（Ｎ＝５８）を行い、統計的判定において主要解析から除外した４例の更なる患者も組み入れることによって主要有効性治療企図解析のロバスト性を判定した。感度分析には、本研究の全ての患者を組み入れた（３回投与を逸した患者を含む）。
【0554】
全体的に見て、１２ヵ月トップライン結果からは、アピテグロマブが遅発型ＳＭＡ患者の運動機能を改善する治療能力を提供し得ることが示唆される。アピテグロマブの安全性プロファイルは、１２ヵ月トップラインの読み取り時点では、小児ＳＭＡ集団において慢性投与できる可能性を支持している。
【0555】
【表31】
【0556】
【表32】
【0557】
８．２ コホート分析
８．２．１ コホート３
本研究のこの無作為化二重盲検並行群間部分には、５歳未満の年齢で承認済みのＳＭＮ上方制御薬（ヌシネルセン）による治療を開始していた年齢２歳以上の２型ＳＭＡ患者が登録した。低用量（２ｍｇ／ｋｇアピテグロマブＱ４Ｗ）又は高用量（２０ｍｇ／ｋｇアピテグロマブＱ４Ｗ）の投与を受けるように２０例の患者を１：１の比で無作為化した。両方の治療群とも、承認済みのＳＭＮ上方制御薬（ヌシネルセン）と併せた。３例の患者（高用量アームの２例及び低用量アームの１例）は、各々、施設への立ち入り制限のために３回連続でアピテグロマブの投与を逸し、予め指定された主要治療企図解析から除外した。コホート３の主要目的は、１２ヵ月間の治療後の安全性及びＨＦＭＳＥのベースラインからの平均変化を判定することであった。患者は平均してヌシネルセン治療をベースライン時に約２年間及び１２ヵ月の治療期間の終了時に約３年間受けていた。
８．２．１ コホート３
本研究のこの無作為化二重盲検並行群間部分には、５歳未満の年齢で承認済みのＳＭＮ上方制御薬（ヌシネルセン）による治療を開始していた年齢２歳以上の２型ＳＭＡ患者が登録した。低用量（２ｍｇ／ｋｇアピテグロマブＱ４Ｗ）又は高用量（２０ｍｇ／ｋｇアピテグロマブＱ４Ｗ）の投与を受けるように２０例の患者を１：１の比で無作為化した。両方の治療群とも、承認済みのＳＭＮ上方制御薬（ヌシネルセン）と併せた。３例の患者（高用量アームの２例及び低用量アームの１例）は、各々、施設への立ち入り制限のために３回連続でアピテグロマブの投与を逸し、予め指定された主要治療企図解析から除外した。コホート３の主要目的は、１２ヵ月間の治療後の安全性及びＨＦＭＳＥのベースラインからの平均変化を判定することであった。患者は平均してヌシネルセン治療をベースライン時に約２年間及び１２ヵ月の治療期間の終了時に約３年間受けていた。
【0558】
ＣＨＥＲＩＳＨ研究及びＳＨＩＮＥ延長研究の臨床データから、低年齢で治療を開始した患者を含め、ヌシネルセンで治療される歩行不能遅発型ＳＭＡ患者の臨床経過に関して背景の洞察がもたらされる。ＣＨＥＲＩＳＨ研究におけるほとんどのヌシネルセン治療患者は、療法開始時点で５歳未満の年齢であった。ＣＨＥＲＩＳＨ研究では、ヌシネルセンの投与を受けた患者には、最初の１５ヵ月間の治療で平均ＨＦＭＳＥのほぼ４点の改善が見られた。この最初の１５ヵ月間のヌシネルセン治療を過ぎて、患者がＳＨＩＮＥ研究に繰り越し登録したとき、それらの患者は、続く長期ヌシネルセン治療相では主に、運動機能の安定化を示すか、又は中程度の漸進的な平均的改善のみを示した（図８、これはＷｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｉｎｉｍａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ ｉｎ ｌａｔｅｒ－ｏｎｓｅｔ ｓｐｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐｈａｓｅ ３ ＣＨＥＲＩＳＨ ｔｒｉａｌ．米国マネージドケアファーマシー学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍａｎａｇｅｄ Ｃａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｙ）第３１回年次総会；２０１９年３月２５～２８日；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡでの発表から再掲する。対照的に、現在の研究のコホート３の患者（研究開始前にヌシネルセンの投与を受けていた）は、１２ヵ月の期間にわたって補助的アピテグロマブ療法で治療したとき、ＣＨＥＲＩＳＨ及びＳＨＩＮＥ研究のデータに基づくと予想されるＨＦＭＳＥスコアの安定化というよりむしろ、ＨＦＭＳＥスコアの更なる平均増加を呈した。
【0559】
コホート３有効性データは、ＳＭＮ指向療法を５歳未満の年齢で開始した患者において、１２ヵ月時における運動機能のかなりの大きさの更なる改善を実証している。ＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの平均変化は、２０ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇアームについて、それぞれ７．１点及び５．３点の改善であった（表２１；図９Ａ～図９Ｄ）。大多数の年齢２歳超の２型歩行不能患者（６３％）には、臨床的に有意味な改善と見なされることが多いＨＦＭＳＥの３点を超える改善が見られた。注目すべきことに、年齢２歳超の２型歩行不能患者では、以前報告された慢性ヌシネルセン治療に反応したプラトーの間に７．１点の増加が観察された（Ｄａｇｂａｙ ＫＢ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０２０；２９５（１６）：５４０４－５４１８）。コホート３全体で大多数（５９％）の患者がベースラインに対してＨＦＭＳＥの少なくとも５点の増加を実現し、３５％の患者がＨＦＭＳＥの１０点より大きい増加を実現した。１例の患者には２０点の増加が見られ、別の患者には１８点の増加が見られた。注目すべきは、６ヵ月中間解析では、ＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの改善が１０点より大きかったのは、１例の患者のみであった。高用量及び低用量の両方のアピテグロマブアームについてのこれらの観察された運動機能の改善は、ヌシネルセン単独で予想されるよりも大きかった。これらの結果は、ＳＭＡにおいてアピテグロマブに治療能力があることのエビデンスを提供し、２０ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇの両方の用量アームで６ヵ月中間解析と１２ヵ月トップライン解析との間にＨＦＭＳＥスコアの更なる改善が起こったことを実証している。プロトコル遵守解析及び感度分析では、主要治療企図解析と同様の結果が示された。更に、２ｍｇ／ｋｇアーム並びに２０ｍｇ／ｋｇアームの両方の患者に用量反応が観察され、アピテグロマブの投与から約２ヵ月後という早さで利益の増加が観察された（図２５；２型歩行不能２歳超コホート）。
【0560】
改善の大きさ及び改善までの潜時の両方の差が、対象が平均２年間にわたって続行中であった基礎をなすＳＭＮ増強治療を超える利益を患者にもたらす上でのアピテグロマブの役割を裏付けるエビデンスを提供する。
【0561】
歩行不能患者の有効性データもまた、改訂版上肢運動（ｒｅｖｉｓｅｄ Ｕｐｐｅｒ Ｌｉｍｂ Ｍｏｔｏｒ：ＲＵＬＭ）機能スコアによって測定したとき、１２ヵ月時に運動機能の改善を実証した。プールした２０ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇアームについて、ＲＵＬＭスコアのベースラインからの平均変化は＋１．０点であり、９５％信頼区間は－１．７～３．７点であった。更に、２ｍｇ／ｋｇアームの３３％（３／９例）の患者及び２０ｍｇ／ｋｇアームの２９％（２／７例）の患者が、ＲＵＬＭ機能のベースラインと比べた２点以上の改善を実現し、ここでＲＵＬＭの２点の増加は、多くの場合に臨床的に有意味であると見なされる。
【0562】
【表33】
【0563】
８．２．２ コホート２
この非盲検シングルアームコホートには、承認済みのＳＭＮ上方制御薬（ヌシネルセン）による治療を５歳以降の年齢で開始していた年齢５～２１歳の２型又は歩行不能３型ＳＭＡの１５人の患者が登録した。患者は、２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブＱ４Ｗにより、承認済みのＳＭＮ上方制御薬（ヌシネルセン）と併せて治療された。１例の患者は、施設への立ち入り制限のために３回連続でアピテグロマブの投与を逸し、予め指定された主要治療企図解析から除外した。コホート２の主要目的は、１２ヵ月の治療期間後の安全性及びＨＦＭＳＥのベースラインからの平均変化を判定することであった。
この非盲検シングルアームコホートには、承認済みのＳＭＮ上方制御薬（ヌシネルセン）による治療を５歳以降の年齢で開始していた年齢５～２１歳の２型又は歩行不能３型ＳＭＡの１５人の患者が登録した。患者は、２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブＱ４Ｗにより、承認済みのＳＭＮ上方制御薬（ヌシネルセン）と併せて治療された。１例の患者は、施設への立ち入り制限のために３回連続でアピテグロマブの投与を逸し、予め指定された主要治療企図解析から除外した。コホート２の主要目的は、１２ヵ月の治療期間後の安全性及びＨＦＭＳＥのベースラインからの平均変化を判定することであった。
【0564】
これは、ＳＭＮ上方制御薬療法単独が、歴史的に見て、運動機能の改善というよりむしろ、安定化を主にもたらすように見える患者集団である。歩行不能遅発型ＳＭＡにおけるヌシネルセンＣＨＥＲＩＳＨ研究の臨床データによれば、この患者集団に関する背景の洞察が得られる。ＣＨＥＲＩＳＨ研究では、ヌシネルセンを５歳以上の年齢で開始した一部の患者において、１５ヵ月間の治療後に０．５点を超える平均ＨＦＭＳＥの悪化があり、ＨＦＭＳＥスコアの３点以上の増加を達成した患者は１５％未満であった（Ｍｅｒｃｕｒｉ ｅｔ．ａｌ．（２０１８）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７８：６２５－６３５、例えば図２Ａ）。この試験の大多数の患者についてＨＦＭＳＥ改善は見られず、３点以上の増加が実現することはまれであった。別個の研究では、自然歴データは、５歳以上の年齢の患者について、１２ヵ月間の経過中にＨＦＭＳＥスコアの平均的悪化があることを示した。更に、ＨＦＭＳＥスコアの３点以上の増加を達成した患者は５％未満であった（Ｍｅｒｃｕｒｉ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓｏｒｄ．２６（２）：１２６－１３１）。
【0565】
対照的に、本研究のコホート２では、１２ヵ月時の平均ＨＦＭＳＥの改善が観察され、大多数の患者が１点以上の増加を実現した。有効性データからは、ベースラインからの運動機能の改善が実証された。ＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの平均変化は０．６点であった（表２２；図１０Ａ～図１０Ｃ）。６ヵ月中間解析時の１０例の患者と比較したとき、１２ヵ月時点で９例の患者がＨＦＭＳＥスコアの改善を実証したことに伴い、６ヵ月中間解析からの効果が永続した可能性が観察された。大多数（６４％）の患者がＨＦＭＳＥの少なくとも１点の増加を実現した。かなり大きい割合（４３％）の患者が１２ヵ月間の治療後にベースラインからのＨＦＭＳＥの少なくとも２点の増加を実現し、及び（２９％）の患者がＨＦＭＳＥの少なくとも３点の増加を実現したが、これはこの患者集団ではまれなアウトカムである。更に、１４％の患者がＨＦＭＳＥスコアの少なくとも４点の改善を実現し、１４％の患者が少なくとも５点の改善を実現し、７％の患者が少なくとも６点の改善を実現した。２９％の患者にはＨＦＭＳＥの３点を超える改善が見られた；ＨＦＭＳＥスコアの３点以上の改善は、多くの場合に臨床的に有意味であると考えられる（図１０Ｃ；２／３型歩行不能；年齢５～２１歳コホート）。
【0566】
歩行不能患者の有効性データもまた、改訂版上肢運動（ｒｅｖｉｓｅｄ Ｕｐｐｅｒ Ｌｉｍｂ Ｍｏｔｏｒ：ＲＵＬＭ）機能スコアによって測定したとき、１２ヵ月時における運動機能の改善を実証した。ＲＵＬＭスコアのベースラインからの平均変化は＋１．２点であり、９５％信頼区間は－０．５～２．９点であった。更に、３６％（５／１４例）の患者、ベースラインと比べてＲＵＬＭ機能の２点以上、ここでＲＵＬＭの２点の増加は、臨床的に有意味であると見なされる。
【0567】
加えて、ＳＭＡ上方制御薬／修正薬療法を５歳以上の年齢で開始した患者の間では、１２歳以下の年齢の患者においてアピテグロマブ治療後のＨＦＭＳＥの増加が一層顕著であり得ることが企図される。１２ヵ月有効性結果によれば、年齢が５～１２歳の患者では（コホート２）、７５％（６／８例）の患者がＨＦＭＳＥのベースラインからの１点を超える増加を達成し、５０％（４／８例）がＨＦＭＳＥのベースラインからの３点を超える増加を達成したことが示された。歩行不能患者では、全体での＋０．６点（－１．４，２．７点）のＨＦＭＳＥスコアの平均的改善と比較したとき、年齢５～１２歳の患者においてＨＦＭＳＥスコアの平均的改善が＋１．６点（－１．３，４．６点）であることが観察された。歩行不能患者における１２ヵ月ＨＦＭＳＥ変化及び先行するヌシネルセン療法の継続期間の分析によれば、相関が最小限であることが示され（図２２Ａ～図２２Ｂ）、観察されたＨＦＭＳＥの増加には、ヌシネルセン治療よりもアピテグロマブが一層大きく寄与し得ることが示唆される。まとめると、これらの結果は、受けた維持用量数とは無関係に、他の場合には平均して改善はないと予想される患者集団の運動機能を改善するアピテグロマブの治療能力を示唆している。感度分析では、主要治療企図解析及びプロトコル遵守解析と同様の結果が示された。主要有効性エンドポイントのＨＦＭＳＥスコアの改善は、本研究で利用したバックグラウンド療法と相加的であったが、これは相乗的となり得る。
【0568】
コホート２及びコホート３データの事後分析によれば、１２歳未満の患者及び／又は安定した疾患悪化を呈する患者は、アピテグロマブ治療後にベースラインからのＨＦＭＳＥ変化がより大きく改善したことが示された（図２３Ａ～図２３Ｄ）。図２３Ｄは、アピテグロマブ２０ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇで治療した歩行不能患者のプールコホートのベースラインからのＨＦＭＳＥ変化を示す；データは、ＣＯＶＩＤ－１９関連施設への立ち入りが制限されたため３用量のアピテグロマブを各々逸した４例の患者を除外しており、主要（治療企図）解析には含めなかった。プールした歩行不能患者の全年齢範囲で観察されたＨＦＭＳＥの改善は、より低い年齢でのアピテグロマブ治療の開始に関連するより高い臨床的利益を示した。ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法の開始年齢に基づく患者の更なる層別化が、特にアピテグロマブ治療が奏効する患者集団を同定する助けになり得ることが企図される。例えば、一部の実施形態において、年齢が１２歳未満の、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法（例えば、ヌシネルセン又はリスジプラム）を５歳未満の年齢で開始した患者は、アピテグロマブ治療が特に奏効し得る。
【0569】
歩行不能２型及び２／３型患者のプールデータによれば、脊柱側彎又は関節拘縮の症候のない歩行不能患者でＨＦＭＳＥスコアの増加が観察されたように、ＨＦＭＳＥスコアのより大きい改善と患者の脊柱側彎及び／又は関節拘縮の存在との間に逆相関が実証された（図２４Ａ）。ＣＯＶＩＤ－１９に起因する施設の制限のために３回連続で投与を逸した患者は除外した；ＳＤ脊柱側彎（７．７点）最小値－７点，最大値２０点、ＳＤ（５．４点）最小値－７点，最大値１３点；ＳＤ拘縮（７．１点）最小値－３点，最大値２０点、ＳＤ（２．３点）最小値－７点，最大値１３点。
【0570】
コホート２の１例の患者（上述のとおりの、施設への立ち入り制限のために３回連続でアピテグロマブの投与を逸した１例とは異なる患者）が、本研究の前及びその最中にアセチルコリンエステラーゼ阻害薬による並行治療を受けていたと同定され、これは研究プロトコル上許容されないものであった。この患者には１２ヵ月時点でＨＦＭＳＥスコアの７点の悪化が見られた。予め指定された手法に従いこの患者を除外したプロトコル遵守解析では、コホート２のＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの平均変化は１．２点の改善であった。
【0571】
【表34】
【0572】
８．２．３ コホート１
この非盲検シングルアームコホートには、年齢５～２１歳の歩行可能３型ＳＭＡを有する２３人の患者が登録した。患者は、単剤療法としてか、又は承認済みのＳＭＮ上方制御薬（ヌシネルセン）と併せるか、いずれかの２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブＱ４Ｗで治療した。コホート１の主要目的は、１２ヵ月の治療期間後の安全性及び改訂版ハマースミス評価尺度（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｓｃａｌｅ：ＲＨＳ）のベースラインからの平均変化を判定することであった。
この非盲検シングルアームコホートには、年齢５～２１歳の歩行可能３型ＳＭＡを有する２３人の患者が登録した。患者は、単剤療法としてか、又は承認済みのＳＭＮ上方制御薬（ヌシネルセン）と併せるか、いずれかの２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブＱ４Ｗで治療した。コホート１の主要目的は、１２ヵ月の治療期間後の安全性及び改訂版ハマースミス評価尺度（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｓｃａｌｅ：ＲＨＳ）のベースラインからの平均変化を判定することであった。
【0573】
これは、ＳＭＮ上方制御薬療法単独が、歴史的に見て、運動機能の改善というよりむしろ、安定化を主にもたらすように見える患者集団である。歩行可能ＳＭＡ患者は、約６歳まで運動機能の改善を示した後、徐々に悪化する段階を青年期まで迎え、次に思春期前後及び２０歳になるまで急激に悪化する。思春期前後の年齢が最も脆弱な期間であるように見えるため、従って運動機能の安定化は重要な治療利益を提供し得る（Ｃ Ｖｕｉｌｌｅｒｏｔ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ ２０１３；９４：１５５５－６１）。
【0574】
この患者集団でのＳＭＮ上方制御薬療法単独の臨床的有効性は十分に確立されておらず、又は特徴付けられていないが、ある縦断的研究の自然歴データから背景の洞察が得られる。この縦断的研究によれば、歩行可能３型ＳＭＡ患者に運動機能の悪化がよく見られ、それは場合によっては重度である（例えば、歩行運動の喪失）ことが指摘される（Ｃｏｒａｔｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，８８：１１０９－１１１７、例えば、図１）。この研究では、１３０例の歩行可能３型ＳＭＡ患者について（一部の患者は、時間が経って追跡不能例となった）、ベースライン時に平均年齢が１０．０５歳及び平均ＨＦＭＳＥスコアが５２．８１点であった。１２ヵ月判定時、ＨＦＭＳＥのベースラインからの平均変化は－０．７９点であり、１１例の患者が歩行運動を喪失した（歩行運動を喪失した平均年齢は１０．２１歳（ＳＤ±６．４３歳）であった）。７歳までの年齢の患者には、中程度の機能改善を伴う相対的安定が観察されたが、続いてその後数年間に急激に悪化した。
【0575】
本研究では、コホート１（プール集団）において１２ヵ月時にＲＨＳの平均悪化があったが、大多数の患者はＲＨＳスコアをベースラインから維持しているか、又は改善した。ＲＨＳスコアのベースラインからの平均変化は０．３点の悪化であった（表２３；図１１Ａ～図１１Ｃ）。コホート１の有効性データは、５７％のプール患者にＲＨＳスコアの維持又は改善（ベースラインからの変化が０点より大きい）が観察され、２２％のプール患者がＲＨＳスコアのベースラインからの少なくとも３点の増加を実現し、及び１７％の歩行可能３型ＳＭＡ患者にＲＨＳスコアのベースラインからの３点を超える改善が見られたとおり、この患者集団でアピテグロマブに臨床効果がある可能性を示唆している。ＲＨＳスコアの３点を超える改善は、多くの場合に臨床的に有意味と見なされる。プロトコル遵守解析及び感度分析は、主要治療企図解析と同様の結果を示した。
【0576】
歩行可能３型患者のプールＲＨＳスコアはまた、脊柱側彎又は関節拘縮に制限されない歩行可能患者でＲＨＳスコアのより大きい増加が観察されたように、ＲＨＳスコアのより大きい改善と脊柱側彎又は関節拘縮の特性との間の逆相関も実証した（図２４Ｂ）。ＣＯＶＩＤ－１９に起因する施設の制限のために３回連続で投与を抜かした患者は除外した；ＳＤ脊柱側彎（０．７点）最小値－４点，最大値４点、ＳＤ（－１．５点）最小値－１２点，最大値８点；ＳＤ拘縮（１．１点）最小値－２点，最大値４点、ＳＤ（－１．５点）最小値－１２点，最大値８点。
【0577】
【表35】
【0578】
８．３ 全体的な安全性及び忍容性
１２ヵ月の治療期間中、安全性シグナルは同定されなかった（表２４）。有害事象の発生率及び重症度は、基礎をなす患者集団及び／又はバックグラウンド療法と一致した。
１２ヵ月の治療期間中、安全性シグナルは同定されなかった（表２４）。有害事象の発生率及び重症度は、基礎をなす患者集団及び／又はバックグラウンド療法と一致した。
【0579】
【表36】
【0580】
５つの最も多く報告されたＴＥＡＥは、頭痛（２４％）、発熱（２２％）、上気道感染症（２２％）、咳（２２％）、及び鼻咽頭炎（２１％）であった（表２５）。
【0581】
５例の患者に重篤なＴＥＡＥが見られ、それらはいずれもアピテグロマブとは無関係と判定された。１例の別の患者（コホート１）が、重篤でないグレード３の腰椎穿刺後症候群を呈した。この事象は続発症なく解消し、アピテグロマブとは無関係と判定された。
【0582】
１例の患者（コホート１）は、グレード２の筋疲労のため本研究を中断したが、これはアピテグロマブの投与開始前に始まったものであった。この事象は、アピテグロマブとは無関係と判定された。
【0583】
アピテグロマブ治療後に、５８例中３例の登録患者に抗薬物抗体（ＡＤＡ）が低力価で存在した。薬物曝露量への明らかな影響は観察されず、任意の過敏性反応に関連するＡＤＡも観察されなかった。１例の患者において、最終回の来院中に１回のみＡＤＡが観察され、別の患者にはＡＤＡが２回観察され、第３の患者には低力価ＡＤＡが２００日を超えて持続した。２ｍｇ／ｋｇ群のアピテグロマブ濃度には、恐らくはＡＤＡによって引き起こされるより大きい変動があった。これらの患者において、アピテグロマブのクリアランスに明らかな効果が及ぶことはない。研究下の２つの用量（２又は２０ｍｇ／ｋｇ）のいずれでも、標的介在性の薬物消失（ＴＭＤＤ）は観察されなかった。
【0584】
【表37】
【0585】
８．４ ＰＫ／ＰＤ
薬物動態学（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）結果は、有効性における継続的な用量反応を裏付けるものである。アピテグロマブの慢性投与後に用量比例的な持続的薬物曝露が観察された（図１２Ａ～図１２Ｂ）。判定した全ての時点で、２ｍｇ／ｋｇ用量と比べて２０ｍｇ／ｋｇ用量でＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの数値的により大きい平均的改善が実現した。この臨床的に観察された用量反応は、薬力学的（標的会合）結果と一致した。２０ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇの両方の用量で高い標的会合レベルが生じ（ベースラインからの１００倍を超える増加）、２０ｍｇ／ｋｇ用量の方が、比較的高い絶対標的会合レベルを呈した（図１３）。コホート１が、最も高い平均ベースライン潜在型ミオスタチン濃度を有した。ヌシネルセンと併せて２ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇ用量の投与を受けている患者について、標的会合をＨＦＭＳＥスコアの変化に対してプロットした（図１４）。
薬物動態学（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）結果は、有効性における継続的な用量反応を裏付けるものである。アピテグロマブの慢性投与後に用量比例的な持続的薬物曝露が観察された（図１２Ａ～図１２Ｂ）。判定した全ての時点で、２ｍｇ／ｋｇ用量と比べて２０ｍｇ／ｋｇ用量でＨＦＭＳＥスコアのベースラインからの数値的により大きい平均的改善が実現した。この臨床的に観察された用量反応は、薬力学的（標的会合）結果と一致した。２０ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇの両方の用量で高い標的会合レベルが生じ（ベースラインからの１００倍を超える増加）、２０ｍｇ／ｋｇ用量の方が、比較的高い絶対標的会合レベルを呈した（図１３）。コホート１が、最も高い平均ベースライン潜在型ミオスタチン濃度を有した。ヌシネルセンと併せて２ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇ用量の投与を受けている患者について、標的会合をＨＦＭＳＥスコアの変化に対してプロットした（図１４）。
【0586】
図１５Ａは、健常成人ボランティア（ＳＡＤ及びＭＡＤ）とコホート１、２、及び３との間のベースライン潜在型ミオスタチン濃度の比較を示す。ベースライン潜在型ミオスタチン濃度は、コホートよりも健常成人ボランティアで有意に高かった。この相関は、体重、並びに疾患状態の両方に関連するものであり得る。図１５Ｂ～図１５Ｃは、健常成人ボランティア（ＳＡＤ）及びコホート１、２、及び３における潜在型ミオスタチン濃度の変化倍数を示す。治療後の血清潜在型ミオスタチン濃度の増加は、例えば骨格筋中での、アピテグロマブによる標的会合を指示している。かかる標的会合は、疾患重症度、体重、年齢、ＳＭＡの型及び／又は機能有効性測定値と相関し得る。
【0587】
図１６は、健常成人ボランティア（ＳＡＤ及びＭＡＤ）対コホート１、２、及び３におけるベースライン潜在型ミオスタチン濃度と体重との間の相関を示す。ベースライン潜在型ミオスタチン濃度は患者体重と相関した。全体的に見て、患者体重が重いほど、ベースライン潜在型ミオスタチン濃度が高くなる。図１７は、コホート１、２、及び３におけるクリアランスと体重との間の相関についての線形回帰を示す。
【0588】
図１８は、コホート１、２、及び３におけるクリアランスと年齢との間の相関についての線形回帰を示す。年齢が上がるにつれてクリアランスは増加した。年齢が低い患者ほど、年齢が高い患者と比べてクリアランスが有意に緩慢であった。
【0589】
８．５ 薬力学的又は予測バイオマーカーとしての潜在型ミオスタチン
図２６は、２型ＳＭＡ患者からアピテグロマブ治療後３６５日目に収集したデータに基づいた、年齢に対するＨＦＭＳＥスコアの変化によって測定したときの運動機能の改善、潜在型ミオスタチンレベルの変化倍数（ベースライン時とアピテグロマブ投与後のレベルを比較する）、及びアピテグロマブの薬物動態学的濃度の間の関係の分析を示す。図２６Ａでは、ＨＦＭＳＥスコアの変化と年齢との間に強い相関が見られる（ｎ＝２３、ｐ＝０．００４３）。このデータは、遅発型ＳＭＡの患者集団内では、年齢が低い患者ほどミオスタチン選択的阻害（ｉｎｈｉｔｉｏｎ）が特に有益であり得ることを示唆している。図２６Ｂでは、潜在型ミオスタチンレベルの変化倍数（ＬＭ倍数）とアピテグロマブのＰＫ濃度との間に正の相関が見られ（ｎ＝１４、ｐ＝０．００８６）、血清潜在型ミオスタチンレベルが、プロミオスタチン／潜在型ミオスタチンを標的とするミオスタチン阻害薬の標的会合バイオマーカーとして働くことが指摘される。図２６Ｃでは、年齢で正規化した運動機能の変化と年齢で正規化した潜在型ミオスタチン（ＬＭ）レベルの変化倍数との間に強い正の相関が見られる。図２６Ｄでは、年齢で正規化した運動機能の変化と年齢で正規化したＬＭ倍数／ＰＫ濃度との間に正の相関が見られる（ｎ＝１４、ｐ＝０．００８４）。
図２６は、２型ＳＭＡ患者からアピテグロマブ治療後３６５日目に収集したデータに基づいた、年齢に対するＨＦＭＳＥスコアの変化によって測定したときの運動機能の改善、潜在型ミオスタチンレベルの変化倍数（ベースライン時とアピテグロマブ投与後のレベルを比較する）、及びアピテグロマブの薬物動態学的濃度の間の関係の分析を示す。図２６Ａでは、ＨＦＭＳＥスコアの変化と年齢との間に強い相関が見られる（ｎ＝２３、ｐ＝０．００４３）。このデータは、遅発型ＳＭＡの患者集団内では、年齢が低い患者ほどミオスタチン選択的阻害（ｉｎｈｉｔｉｏｎ）が特に有益であり得ることを示唆している。図２６Ｂでは、潜在型ミオスタチンレベルの変化倍数（ＬＭ倍数）とアピテグロマブのＰＫ濃度との間に正の相関が見られ（ｎ＝１４、ｐ＝０．００８６）、血清潜在型ミオスタチンレベルが、プロミオスタチン／潜在型ミオスタチンを標的とするミオスタチン阻害薬の標的会合バイオマーカーとして働くことが指摘される。図２６Ｃでは、年齢で正規化した運動機能の変化と年齢で正規化した潜在型ミオスタチン（ＬＭ）レベルの変化倍数との間に強い正の相関が見られる。図２６Ｄでは、年齢で正規化した運動機能の変化と年齢で正規化したＬＭ倍数／ＰＫ濃度との間に正の相関が見られる（ｎ＝１４、ｐ＝０．００８４）。
【0590】
図２７Ａでは、ＨＦＭＥスコアの変化とベースライン潜在型ミオスタチンとの間の関係が見られる。図２７Ｂでは、年齢で正規化したベースライン潜在型ミオスタチンレベルと年齢で正規化した運動機能の変化との間に有意な相関が見られる（ｐ＜０．０００１）。この観察から、ベースライン潜在型ミオスタチンレベルが有効性の指標となることが示唆される。
【0591】
９ 略語及び用語定義の一覧
本実施例全体を通じて以下の略語及び専門用語を使用する：
６ＭＷＴ ６分間歩行テスト
ＡＤＡ 抗薬物抗体
ＡＥ 有害事象
ＡＰＴＴ 活性化部分トロンボプラスチン時間
ＡＳＯ アンチセンスオリゴヌクレオチド
ＣＦＲ 連邦規則集
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ＥＣＧ 心電図
ｅＣＲＦ 電子的症例報告書
ＥＤＣ 電子データキャプチャ
ＥＩＵ 子宮内曝露
ＥＳＮＨＰＴ 耐久シャトルナインホールペグテスト
ＥＳＢＢＴ 耐久シャトルボックスブロックテスト
ＦＤＡ 食品医薬品局
ＧＣＰ 医薬品の臨床試験の実施の基準（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）
ＧＤＦ１１ 成長分化因子１１
ＧＬＰ 優良試験所規範（Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）
ＨＦＭＳＥ ハマースミス機能運動評価尺度拡大版
ＩＣＦ インフォームドコンセント用紙
ＩＣＨ 医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ）
ＩＥＣ 医療機関内倫理委員会
ＩｇＧ４ 免疫グロブリンＧ４
ＩＲＢ 治験審査委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ）
ＩＴＴ 治療企図（Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ Ｔｒｅａｔ）
ＩＶ 静脈内
ＩＷＲＳ ウェブ自動応答システム
ＬＳＭＥＡＮＳ 最小二乗平均
ｍＡｂ モノクローナル抗体
ＭＡＤ 複数回漸増用量
ＭｅｄＤＲＡ 国際医薬用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）
ＮＯＡＥＬ 無毒性量
ＰＤ 薬力学
ＰＥＤＩＣＡＴ 小児障害インベントリー評価コンピュータ適応テスト（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｔｅｓｔ）
ＰＫ 薬物動態学
ＰＴ／ＩＮＲ プロトロンビン時間／国際標準化比
ＰＲＯＭＩＳ 患者報告アウトカム測定情報システム
ＲＨＳ 改訂版ハマースミス評価尺度
ＲＵＬＭ 改訂版上肢モジュール
ＳＡＤ 単回漸増用量
ＳＡＥ 重篤有害事象
ＳＡＰ 統計解析計画書
ＳＡＳ 統計解析システム
ＳＤ 標準偏差
ＳＭＡ 脊髄性筋萎縮症
ＳＭＮ 生存運動ニューロン
ＳＯＰ 標準作業手順
ＳＲＫ－０１５ 抗プロミオスタチン抗体（アピテグロマブ）
ＳＳＴ 安全性監視チーム
ＴＥＡＥ 治療により出現した有害事象
ＷＨＯ 世界保健機関
本実施例全体を通じて以下の略語及び専門用語を使用する：
６ＭＷＴ ６分間歩行テスト
ＡＤＡ 抗薬物抗体
ＡＥ 有害事象
ＡＰＴＴ 活性化部分トロンボプラスチン時間
ＡＳＯ アンチセンスオリゴヌクレオチド
ＣＦＲ 連邦規則集
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ＥＣＧ 心電図
ｅＣＲＦ 電子的症例報告書
ＥＤＣ 電子データキャプチャ
ＥＩＵ 子宮内曝露
ＥＳＮＨＰＴ 耐久シャトルナインホールペグテスト
ＥＳＢＢＴ 耐久シャトルボックスブロックテスト
ＦＤＡ 食品医薬品局
ＧＣＰ 医薬品の臨床試験の実施の基準（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）
ＧＤＦ１１ 成長分化因子１１
ＧＬＰ 優良試験所規範（Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）
ＨＦＭＳＥ ハマースミス機能運動評価尺度拡大版
ＩＣＦ インフォームドコンセント用紙
ＩＣＨ 医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ）
ＩＥＣ 医療機関内倫理委員会
ＩｇＧ４ 免疫グロブリンＧ４
ＩＲＢ 治験審査委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ）
ＩＴＴ 治療企図（Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ Ｔｒｅａｔ）
ＩＶ 静脈内
ＩＷＲＳ ウェブ自動応答システム
ＬＳＭＥＡＮＳ 最小二乗平均
ｍＡｂ モノクローナル抗体
ＭＡＤ 複数回漸増用量
ＭｅｄＤＲＡ 国際医薬用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）
ＮＯＡＥＬ 無毒性量
ＰＤ 薬力学
ＰＥＤＩＣＡＴ 小児障害インベントリー評価コンピュータ適応テスト（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｔｅｓｔ）
ＰＫ 薬物動態学
ＰＴ／ＩＮＲ プロトロンビン時間／国際標準化比
ＰＲＯＭＩＳ 患者報告アウトカム測定情報システム
ＲＨＳ 改訂版ハマースミス評価尺度
ＲＵＬＭ 改訂版上肢モジュール
ＳＡＤ 単回漸増用量
ＳＡＥ 重篤有害事象
ＳＡＰ 統計解析計画書
ＳＡＳ 統計解析システム
ＳＤ 標準偏差
ＳＭＡ 脊髄性筋萎縮症
ＳＭＮ 生存運動ニューロン
ＳＯＰ 標準作業手順
ＳＲＫ－０１５ 抗プロミオスタチン抗体（アピテグロマブ）
ＳＳＴ 安全性監視チーム
ＴＥＡＥ 治療により出現した有害事象
ＷＨＯ 世界保健機関
【0592】
実施例２．筋萎縮疾患の治療に対するアピテグロマブの前臨床安全性判定及びトキシコキネティクス
アピテグロマブを使用した包括的な一組の前臨床研究を、成体カニクイザル並びに成体及び若齢ラットにおける薬理学及び薬力学的判定並びにインビボ毒性及びトキシコキネティクス（ＴＫ）研究を含め、実施した。インビトロ研究により、アピテグロマブがプロミオスタチンの活性化を阻害する能力を確認した。アピテグロマブをサルに４週間及び成体ラットに最長２６週間投与した毒性研究では、毎週の静脈内投与が持続的な血清曝露及び標的会合を実現し、良好に忍容され、最高３００ｍｇ／ｋｇの試験した最も高い用量でも、治療関連の有害な所見はなかったことが示された。加えて、８週間若齢ラット研究の結果は、３００ｍｇ／ｋｇで、神経発達、運動、及び生殖アウトカムを含め、いずれのエンドポイントについても何ら有害効果は見られなかった。要約すれば、非臨床薬理学、薬物動態学、及び毒性学データから、アピテグロマブが、他のミオスタチン経路阻害薬で観察される毒性を呈しない選択的ミオスタチン活性化阻害薬であることが実証された。これらのデータは、成人及び小児（２歳超）の両方の脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）患者におけるアピテグロマブの進行中の臨床研究の実施を裏付けている。
アピテグロマブを使用した包括的な一組の前臨床研究を、成体カニクイザル並びに成体及び若齢ラットにおける薬理学及び薬力学的判定並びにインビボ毒性及びトキシコキネティクス（ＴＫ）研究を含め、実施した。インビトロ研究により、アピテグロマブがプロミオスタチンの活性化を阻害する能力を確認した。アピテグロマブをサルに４週間及び成体ラットに最長２６週間投与した毒性研究では、毎週の静脈内投与が持続的な血清曝露及び標的会合を実現し、良好に忍容され、最高３００ｍｇ／ｋｇの試験した最も高い用量でも、治療関連の有害な所見はなかったことが示された。加えて、８週間若齢ラット研究の結果は、３００ｍｇ／ｋｇで、神経発達、運動、及び生殖アウトカムを含め、いずれのエンドポイントについても何ら有害効果は見られなかった。要約すれば、非臨床薬理学、薬物動態学、及び毒性学データから、アピテグロマブが、他のミオスタチン経路阻害薬で観察される毒性を呈しない選択的ミオスタチン活性化阻害薬であることが実証された。これらのデータは、成人及び小児（２歳超）の両方の脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）患者におけるアピテグロマブの進行中の臨床研究の実施を裏付けている。
【0593】
材料及び方法
被験物質及び媒体
インビトロ研究用に、Ｅｘｐｉ２９３（商標）細胞に重鎖及び軽鎖発現ベクターを一過性にトランスフェクトすることにより、アピテグロマブを作製した（Ｐｉｒｒｕｃｃｅｌｌｏ－Ｓｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｓｃｉ Ｒｅｐ．８（１）：２２９２）。ラット及びカニクイザル研究用に、重鎖及び軽鎖を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株でアピテグロマブを発現させた。アピテグロマブは、緩衝液中５０ｍｇ／ｍＬの名目濃度のストック溶液として提供し、－６０～－８０℃で保存した。媒体対照を、但し抗体なしで対応させた。
被験物質及び媒体
インビトロ研究用に、Ｅｘｐｉ２９３（商標）細胞に重鎖及び軽鎖発現ベクターを一過性にトランスフェクトすることにより、アピテグロマブを作製した（Ｐｉｒｒｕｃｃｅｌｌｏ－Ｓｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｓｃｉ Ｒｅｐ．８（１）：２２９２）。ラット及びカニクイザル研究用に、重鎖及び軽鎖を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株でアピテグロマブを発現させた。アピテグロマブは、緩衝液中５０ｍｇ／ｍＬの名目濃度のストック溶液として提供し、－６０～－８０℃で保存した。媒体対照を、但し抗体なしで対応させた。
【0594】
インビトロ薬理学及び組織交差反応性
ミオスタチンプロドメイン及び成熟成長因子についての配列相同性。ヒト、カニクイザル、及びラットミオスタチンプロドメイン及び成熟成長因子ペプチドの配列同一性をＵｎｉＰｒｏｔデータベースから入手した（参照番号Ｏ１４７９３、Ｑ９５Ｊ８６、Ｏ３５３１２）（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ｅｔ ａｌ．（２０２１）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４９（Ｄ１）：Ｄ４８０－Ｄ４８９）。ＣｌｕｓｔａｌＯｍｅｇａを用いて、その予測されるシグナルペプチドのない成熟タンパク質配列を使用してペアワイズアラインメントを実施し（Ｍａｄｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４７（Ｗ１）：Ｗ６３６－Ｗ６４１）、続いてパーセント配列同一性を分析した。
ミオスタチンプロドメイン及び成熟成長因子についての配列相同性。ヒト、カニクイザル、及びラットミオスタチンプロドメイン及び成熟成長因子ペプチドの配列同一性をＵｎｉＰｒｏｔデータベースから入手した（参照番号Ｏ１４７９３、Ｑ９５Ｊ８６、Ｏ３５３１２）（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ｅｔ ａｌ．（２０２１）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４９（Ｄ１）：Ｄ４８０－Ｄ４８９）。ＣｌｕｓｔａｌＯｍｅｇａを用いて、その予測されるシグナルペプチドのない成熟タンパク質配列を使用してペアワイズアラインメントを実施し（Ｍａｄｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４７（Ｗ１）：Ｗ６３６－Ｗ６４１）、続いてパーセント配列同一性を分析した。
【0595】
アピテグロマブ結合親和性。ヒト、カニクイザル、及びラットプロミオスタチンアイソフォームに対するアピテグロマブの結合親和性を、バイオレイヤー干渉法（ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ ＱＫｅ）を用いて、以前に記載されている方法に従い（Ｐｉｒｒｕｃｃｅｌｌｏ－Ｓｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｓｃｉ Ｒｅｐ．８（１）：２２９２）測定した。簡潔に言えば、この結合実験では、アピテグロマブをヒトＦｃ捕捉チップ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）に固定化し、各種のプロミオスタチンの会合及び解離を評価した。全てのベースラインステップ、ビオチン化抗原の負荷、並びに抗体会合及び解離ステップは、ＰＢＳ ｐＨ７．４を０．００２％Ｔｗｅｅｎ ２０及び０．０１％ＢＳＡと共に含有する１×反応速度緩衝液中で実施した。会合を３００秒間続行し、次に解離を１×反応速度緩衝液中で少なくとも６００秒間実施した。データ解析は、ＦｏｒｔｅＢｉｏデータ分析ソフトウェア、バージョン８．２で実施した。次に、会合及び解離の両方を考慮する１：１大域的当てはめモデルを利用して、各抗原抗体／コンストラクト対についての単一濃度ＫＤを決定した。
【0596】
プロミオスタチン活性化アッセイ。アピテグロマブがヒト、カニクイザル、及びラットプロミオスタチンの活性化を阻害する能力を、以前に記載されている細胞ベースの活性化アッセイ（Ｐｉｒｒｕｃｃｅｌｌｏ－Ｓｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｓｃｉ Ｒｅｐ．８（１）：２２９２）で測定した。５００ｎＭのヒト、カニクイザル、又はラットプロミオスタチンの試料を様々な量のアピテグロマブと共に平衡に達するまでインキュベートした。次にこの混合物を、組換えで過剰発現させたプロタンパク質転換酵素（フューリン／ＰＡＣＥ３又はＰＳＣＫ５）及びトロイドプロテアーゼ（ＢＭＰ－１又はｍＴＬＬ２）を含有する細胞上清と共に３７℃で１６時間インキュベートした。ＳＭＡＤ活性化に反応性を示す安定に組み込まれたｐＧＬ４プラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を含有する２９３Ｔ細胞の培養物に試料を加えることにより、タンパク質分解によって成熟ミオスタチン成長因子がどの程度放出されるかを判定した。細胞をミオスタチン反応液と６時間インキュベートし、続いてＢＲＩＧＨＴ－ＧＬＯＴＭ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を製造者の指示に従い使用してルシフェラーゼ発現を検出した。
【0597】
組織交差反応性試験（ＴＣＲ）。アピテグロマブのオンターゲット及びオフターゲット組織結合の可能性を評価するヒト組織におけるＧＬＰ組織交差反応性試験を、Ｒｅｎｏ、ＮＶのＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにてＩＣＨＳ６（Ｒ１）に従い行った。１組織につき少なくとも３ドナー及び３８組織の正常ヒト組織パネルの凍結切片（Ｓｐｅｃｉａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＳＰＳ）ヒト組織バンクから供給された）に、アピテグロマブを２つの濃度（最適＝５．０及び高濃度＝２５．０μｇ／ｍＬ）で適用した。使用した組織パネルには、モノクローナル抗体の開発及び特性評価についてのＥＭＥＡガイドライン文書に提案されている一覧にある全ての組織並びにＦＤＡ／生物学評価研究センター（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：ＣＢＥＲ）が推奨する組織の全てが含まれた（ＥＭＥＡ，「モノクローナル抗体及び関連製品の開発、生産、特性評価及び規格に関するガイドライン（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」（Ａｎｎｅｘ Ｉ），２０１６；ＦＤＡ／ＣＢＥＲ，「ヒト使用向けのモノクローナル抗体製品の製造及び検査における考慮点（Ｐｏｉｎｔｓ ｔｏ Ｃｏｎｓｉｄｅｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ）」，１９９７）。アピテグロマブの特異性を評価するため、ヒトＩｇＧ４ラムダ抗体を対照物質として使用した。加えて、Ｆｌｐ－Ｉｎ Ｔ－Ｒｅｘ ２９３細胞株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｒ７８００７）にＤＮＡコンストラクトをトランスフェクトすることにより陽性対照としてのプロミオスタチン／潜在型ミオスタチンを発現させ、及び陰性対照としてトランスフェクションなしに使用した。ビオチン化抗ヒトＩｇＧ４二次抗体を使用して細胞組織試料中のアピテグロマブの局在結合を実施した。
【0598】
カニクイザル及びラットにおけるインビボ毒性及びトキシコキネティクス試験
インビボ毒性研究はＭａｄｉｓｏｎ、ＷＩのＣｏｖａｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで行い、但し例外で、若齢ラット毒性研究はＧｒｅｅｎｆｉｅｌｄ、ＩＮのＣｏｖａｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで行った。試験は全て、適用可能な医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）のガイドラインに従い、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のＧＬＰ規則（連邦規則集第２１篇第５８部）に準拠して行った。プロトコルは、施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）により審査され、承認された。大腿骨組織の組織学、顕微鏡的評価、及び骨デンシトメトリーは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｍｏｎｔｒｅａｌ ＵＬＣ、Ｓｅｎｎｅｖｉｌｌｅ、ＱＣ、Ｃａｎａｄａにより経済協力開発機構（ＯＥＣＤ）の優良試験所規範の原則に準拠して行われた。若齢ラット試験については、発達神経毒性組織学をＦｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＭＤのＴｏｘ Ｐａｔｈ Ｓｐｅｃｉａｌｉｓｔｓ（ＴＰＳ）で行い、発達神経毒性病理学は、Ｌｏｎｇｍｏｎｔ、ＣＯのＧＥＭｐａｔｈ，Ｉｎｃ．により（非ＧＬＰ）行われた。２６週間ラット試験については、Ｘ線写真評価（非ＧＬＰ）が、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩの資格のある獣医学画像診断のコンサルタントにより行われた。研究デザインを表２６に要約する。
インビボ毒性研究はＭａｄｉｓｏｎ、ＷＩのＣｏｖａｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで行い、但し例外で、若齢ラット毒性研究はＧｒｅｅｎｆｉｅｌｄ、ＩＮのＣｏｖａｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで行った。試験は全て、適用可能な医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）のガイドラインに従い、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のＧＬＰ規則（連邦規則集第２１篇第５８部）に準拠して行った。プロトコルは、施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）により審査され、承認された。大腿骨組織の組織学、顕微鏡的評価、及び骨デンシトメトリーは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｍｏｎｔｒｅａｌ ＵＬＣ、Ｓｅｎｎｅｖｉｌｌｅ、ＱＣ、Ｃａｎａｄａにより経済協力開発機構（ＯＥＣＤ）の優良試験所規範の原則に準拠して行われた。若齢ラット試験については、発達神経毒性組織学をＦｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＭＤのＴｏｘ Ｐａｔｈ Ｓｐｅｃｉａｌｉｓｔｓ（ＴＰＳ）で行い、発達神経毒性病理学は、Ｌｏｎｇｍｏｎｔ、ＣＯのＧＥＭｐａｔｈ，Ｉｎｃ．により（非ＧＬＰ）行われた。２６週間ラット試験については、Ｘ線写真評価（非ＧＬＰ）が、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩの資格のある獣医学画像診断のコンサルタントにより行われた。研究デザインを表２６に要約する。
【0599】
カニクイザル毒性研究。雄及び雌カニクイザル（２４～５０ヵ月齢）を無作為に治療群に割り付け、制御された環境（２０～２６℃；３０～７０％相対湿度；１２時間明暗周期）にてステンレス鋼ケージ内で集団飼育した。動物には、ケージエンリッチメント装置及び飼料、Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｐｒｉｍａｔｅ Ｄｉｅｔ ５０４８番（ＰＭＩ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ ＬａｂＤｉｅｔ（登録商標））を１日１回～２回与え、水道水は自由に摂取させた。
【0600】
成体及び若齢ラット毒性研究。雄及び雌スプラーグドーリー（ＳＤ）ラット（成体研究、６～８週齢；若齢研究、Ｆ１発達アーム用ＰＮＤ２１及び交配アーム用１５～１６週齢）を無作為に治療群に割り付けた。成体試験では、全ての動物を集団飼育し、若齢試験では、Ｆ１動物をＰＮＤ２１から始めて個別に飼育し、未処置の交配用の雄を個別に飼育し（交尾時を除く）、未処置の雌を集団飼育した（交尾時及び妊娠中を除く）。飼育は、制御された環境（２０～２６℃；３０～７０％相対湿度；１２時間明暗周期）にてＤｉａｍｏｎｄ Ｓｏｆｔ（登録商標）床敷を入れたポリカーボネートケージ内とし、但し例外で、交配時は動物を底が金網のステンレス鋼ケージに入れた。飼料、Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ２０１４Ｃ番又は２０１６Ｃ番（Ｅｎｖｉｇｏ ＲＭＳ，Ｉｎｃ．）及び水道水を自由に摂取させ、動物にケージエンリッチメント装置を提供した。
【0601】
安全性及び他の特殊な評価。毒性研究は全て、以下の一般的エンドポイントを評価した：死亡率、臨床観察、体重、摂食量。動物の一般的な臨床観察を１日２回実施し、サルでは投与後２～３時間、及びラットでは１日１回ケージサイド観察を行うことにより急性毒性を判定した。詳細観察は毎週、投与日に実施した。摂食量は、サルでは１日１回、成体ラットでは週１回、及び若齢動物については３～４日毎に（体重に応じた間隔）測定した。体重は、サル及び成体ラットについて週１回、及び若齢試験では３～４日毎に測定した。また、全ての試験に、臨床病理学（血液学、血清化学、凝固、及び検尿）及び解剖病理学（肉眼的及び顕微鏡的）評価も、大腿二頭筋及び腓腹筋の骨格筋重量の更なる収集と共に含まれた。トキシコキネティクス、抗薬物抗体（ＡＤＡ）及び標的会合（血清潜在型ミオスタチン）分析用に、血液試料を収集した。サル及び成体ラット研究について実施した他の安全性評価には、眼科検査（両種）；及びサルについてのみ、バイタルサイン測定；心電図；神経学的検査；並びに呼吸数及び心拍数の測定が含まれた。
【0602】
２６週間ラット研究では、以下の特殊エンドポイントを評価した：機能観察バッテリー（ＦＯＢ）、移所運動活性判定、インビボＸ線画像評価（大腿骨頭及び大腿骨頸）、末梢骨定量的コンピュータ断層撮影法（ｐＱＣＴ）によるエキソビボ骨塩量及びデンシトメトリー、並びに大腿骨の組織病理学。
【0603】
若齢ラット研究では、以下の特殊エンドポイントを評価した：発達ランドマーク、解剖学的及び発達神経毒性（ＤＮＴ）及び神経病理学、雄及び雌生殖力エンドポイント、神経行動学的所見及び大腿骨のエキソビボ骨分析（即ち、ｐＱＣＴによるミネラル含量及びデンシトメトリー、Ｘ線撮影、長さ、組織病理学）。ＤＮＴ病理学検査には、「優良規範（ｂｅｓｔ ｐｒａｃｔｉｃｅ）」の非臨床毒性研究時の神経系試料採取についての推奨事項に挙げられているとおりの主要神経構造を含め（Ｂｏｌｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．４１：１０２８－１０４８；Ｂｏｌｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．４６：３７２－４０２）、脳、脊髄、後根神経節、及び神経からの多数の切片の判定が関わった。
【0604】
【表38】
【0605】
【表39】
【0606】
カニクイザル及びスプラーグドーリー（ＳＤ）ラット血清中のアピテグロマブの定量化。カニクイザル及びＳＤラットの両方の血清においてバリデートされたＥＬＩＳＡを用いてアピテグロマブの存在に関して血清試料を分析した。アッセイプレートを組換えプロミオスタチンでコートし、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）溶液でブロックした。血清試料を最低必要希釈率（ＭＲＤ）（１：１００）に希釈するか、又は分析物がアッセイの定量範囲内にあることが更に確実となるように希釈した。次に、希釈した試料をアッセイプレートでインキュベートした。結合したアピテグロマブをヤギ抗ヒト西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）試薬を使用して検出し、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を使用してアッセイシグナルを発生させた。標準曲線を１／Ｙ２重み付けの５パラメータロジスティック関数に当てはめた。定量範囲は、血清中２００～１０，０００ｎｇ／ｍＬアピテグロマブである。全ての試験について、試料分析は、Ｔａｍｐａ、ＦＬのＢｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｅｒｖｉｃｅｓで行われた（ＧＬＰ）。
【0607】
カニクイザル及びＳＤラット血清中の抗アピテグロマブ抗体の検出。アピテグロマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の存在に関して、電気化学発光（ＥＣＬ）架橋フォーマットプレートベースアッセイを用いて血清試料を判定した。試料を１００ｍＭ酢酸で酸性化してあらゆるＡＤＡ複合体を解離させ、続いてトリス緩衝液で中和し、ビオチン化及びルテニウムコンジュゲートアピテグロマブと共にインキュベートした。次に、中和した試料をストレプトアビジンコートアッセイプレートでインキュベートし、アッセイシグナルを測定した。次に、確立されたカットポイント値を上回るアッセイシグナルを生じた試料を確認アッセイでアッセイし、そこではアッセイシグナルの免疫枯渇を明らかにするため中和試料に過剰量のアピテグロマブを加えた。このアッセイを、１：２０のＭＲＤを用いて、カニクイザル及びＳＤラットの両方の血清で用いることができるようにバリデートした。ＳＤラットアッセイでは４．２３ｎｇ／ｍＬ及びカニクイザルアッセイでは２３．５ｎｇ／ｍＬで感度を測定した。全ての試験について、試料分析は、Ｔａｍｐａ、ＦＬのＢｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｅｒｖｉｃｅｓで行われた（ＧＬＰ）。
【0608】
カニクイザル及びＳＤラット血清中の潜在型ミオスタチンの定量化。潜在型ミオスタチン濃度は、全潜在型ミオスタチン（即ち、結合及び未結合）を選択的に検出する適格なＥＣＬアッセイを用いて定量化した。カニクイザル血清中でのこのアッセイの定量化については、Ｃｏｔｅ ｅｔ ａｌ．（２０２０）ＳＬＡＳ Ｄｉｓｃｏｖ Ａｄｖ Ｓｃｉ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２５（１）：９５－１０３に記載されており、ここではこのプロトコルを変更なしに用いた。このアッセイの変法はまた、ＳＤラット血清でも適格であった。アッセイ感度は血清中１０ｎｇ／ｍＬの潜在型ミオスタチンであり、最高１ｍｇ／ｍＬのアピテグロマブの薬物忍容性を実現した。全ての試験について、潜在型ミオスタチンは、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡのＳｃｈｏｌａｒ Ｒｏｃｋ，Ｉｎｃ．で測定された（非ＧＬＰ）。
【0609】
トキシコキネティクス。試験毎に、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（Ｃｅｒｔａｒａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）を使用してトキシコキネティクスパラメータを計算した。ＩＶボーラス用量投与経路、名目用量レベル、及び名目試料採取時点を使用して、ノンコンパートメント解析を実施した。定量限界を下回った濃度（２００ｎｇ／ｍＬ未満）は、記述統計では０として扱った。曲線下面積（ＡＵＣ）判定は線形台形公式を用いて計算した。終末相半減期（ｔ１／２）は、平均濃度対時間プロファイルの終末相の対数線形回帰によって推定した。終末相中の明確に見える少なくとも３点、ｒ２調整値＞０．７、及び少なくとも３半減期の時間間隔を使用して半減期を特徴付けた。蓄積率（ＡＲ）は、４週間カニクイザル研究を除く全ての研究について、［投与最終日のＣｍａｘ又はＡＵＣ０－１６８］／［投与初日のＣｍａｘ又はＡＵＣ０－１６８］として計算した。４週間カニクイザル研究では、投与最終日でなく、むしろ２２日目値を使用してＡＲは計算した。
【0610】
結果
毒性研究用の種選択
インビボ毒性研究の開始前に、アピテグロマブ毒性の判定に適切なげっ歯類種及び非げっ歯類種としてラット及びカニクイザルをＩＣＨ Ｓ６及びＳ９ガイドライン（ＦＤＡ，「産業界のためのガイダンス：Ｓ９ 抗悪性腫瘍薬の非臨床評価（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｓ９ Ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）」．Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ，ＭＤ ２０９９３：ＦＤＡ，２０１０；ＦＤＡ，「産業界のためのガイダンス：Ｓ６（Ｒ１） バイオテクノロジー応用医薬品の前臨床安全性評価（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｓ６（Ｒ１）Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）」．Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ，ＭＤ ２０９９３：ＦＤＡ，２０１２）に従い評価した。アピテグロマブが筋量を増加させ、及び強化する能力は、以前に健常動物並びに２つのＳＭＡモデルを含めた複数のげっ歯類筋萎縮モデルにおける前臨床薬理学試験で実証されている（Ｐｉｒｒｕｃｃｅｌｌｏ－Ｓｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｓｃｉ Ｒｅｐ．８（１）：２２９２；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２８（７）：１０７６－１０８９）。本明細書に記載される試験について、ヒト、ラット及びカニクイザルでミオスタチンプロドメインの配列同一性を比較し、アピテグロマブのインビトロ結合及び活性が確認された。
毒性研究用の種選択
インビボ毒性研究の開始前に、アピテグロマブ毒性の判定に適切なげっ歯類種及び非げっ歯類種としてラット及びカニクイザルをＩＣＨ Ｓ６及びＳ９ガイドライン（ＦＤＡ，「産業界のためのガイダンス：Ｓ９ 抗悪性腫瘍薬の非臨床評価（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｓ９ Ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）」．Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ，ＭＤ ２０９９３：ＦＤＡ，２０１０；ＦＤＡ，「産業界のためのガイダンス：Ｓ６（Ｒ１） バイオテクノロジー応用医薬品の前臨床安全性評価（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｓ６（Ｒ１）Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）」．Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ，ＭＤ ２０９９３：ＦＤＡ，２０１２）に従い評価した。アピテグロマブが筋量を増加させ、及び強化する能力は、以前に健常動物並びに２つのＳＭＡモデルを含めた複数のげっ歯類筋萎縮モデルにおける前臨床薬理学試験で実証されている（Ｐｉｒｒｕｃｃｅｌｌｏ－Ｓｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｓｃｉ Ｒｅｐ．８（１）：２２９２；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２８（７）：１０７６－１０８９）。本明細書に記載される試験について、ヒト、ラット及びカニクイザルでミオスタチンプロドメインの配列同一性を比較し、アピテグロマブのインビトロ結合及び活性が確認された。
【0611】
ミオスタチンプロドメインは全種で同様の配列同一性及びアピテグロマブへの結合性を有する。アピテグロマブはヒトミオスタチンプロドメインに選択的に結合し、他の近縁のＴＧＦβファミリー成長因子、特にＧＤＦ－１１及びアクチビンには結合しない（Ｐｉｒｒｕｃｃｅｌｌｏ－Ｓｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｓｃｉ Ｒｅｐ．８（１）：２２９２）。ヒト及びラットミオスタチンプロドメインは９４．５％の配列相同性を共有し、一方、ヒトとカニクイザルとのミオスタチンプロドメイン間の配列同一性は９９．７％である（表２７）。同様に、ヒト、ラット及びカニクイザルにおける成熟ミオスタチン成長因子の配列は、高い配列同一性を共有している。更に、アピテグロマブは、ヒト、ラット及びカニクイザルの間で、２．００×１０－９Ｍ～４．８６×１０－９Ｍの範囲の、プロミオスタチンに対する同様の結合親和性を有し（表２７）、これらの種間でのアピテグロマブの活性が同様である可能性が示唆される。
【0612】
【表40】
【0613】
アピテグロマブはタンパク質分解性のプロミオスタチン活性化を阻害する。以前に記載されている細胞ベースの活性アッセイを用いて（Ｐｉｒｒｕｃｃｅｌｌｏ－Ｓｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｓｃｉ Ｒｅｐ．８（１）：２２９２）、アピテグロマブのインビトロ活性を判定した。アピテグロマブの阻害活性が種間で同様であることを確認するため、このアッセイでは、ヒト、カニクイザル及びラットプロミオスタチンがタンパク質分解活性化により成熟ミオスタチン成長因子となるのをアピテグロマブが遮断する能力を測定した。結果として得られた曲線の当てはめから、各プロミオスタチン形態のＩＣ５０値を計算した。アピテグロマブはプロミオスタチンのタンパク質分解活性化を阻害し（ＩＣ５０＝１０１７ｎＭ）、また、カニクイザルプロミオスタチン（ＩＣ５０＝５８４ｎＭ）及びラットプロミオスタチン（ＩＣ５０＝１５３ｎＭ）の活性化も予防する（図１９）。
【0614】
アピテグロマブのヒト組織交差反応性
アピテグロマブはヒト組織においてオフターゲット結合を呈しない。アピテグロマブのオンターゲット及びオフターゲット組織結合の可能性を評価するため、３例の異なるヒトドナーからのヒト組織のフルパネル（ＩＣＨＳ６（Ｒ１））を使用してＧＬＰ組織交差反応性研究を行った。アピテグロマブは陽性及び陰性対照細胞株に結合した；しかしながら、アピテグロマブは、いずれのヒト組織においても特異的陽性染色を示さなかった。
アピテグロマブはヒト組織においてオフターゲット結合を呈しない。アピテグロマブのオンターゲット及びオフターゲット組織結合の可能性を評価するため、３例の異なるヒトドナーからのヒト組織のフルパネル（ＩＣＨＳ６（Ｒ１））を使用してＧＬＰ組織交差反応性研究を行った。アピテグロマブは陽性及び陰性対照細胞株に結合した；しかしながら、アピテグロマブは、いずれのヒト組織においても特異的陽性染色を示さなかった。
【0615】
カニクイザル及びラットにおけるアピテグロマブのインビボ安全性判定
第１相臨床研究の開始を裏付けるため、カニクイザル及びラットで４週間ＧＬＰ毒性研究を行った（Ｂａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２０２１）Ａｂｓｔｒａｃｔ ２５３．２４ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｍｕｓｃｌｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）。追加の反復用量ＧＬＰ研究をラットで行い、これには、小児集団における投与を裏付けるため若齢ラット毒性研究及び成体動物における長期２６週間毒性研究が含まれた。
第１相臨床研究の開始を裏付けるため、カニクイザル及びラットで４週間ＧＬＰ毒性研究を行った（Ｂａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２０２１）Ａｂｓｔｒａｃｔ ２５３．２４ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｍｕｓｃｌｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）。追加の反復用量ＧＬＰ研究をラットで行い、これには、小児集団における投与を裏付けるため若齢ラット毒性研究及び成体動物における長期２６週間毒性研究が含まれた。
【0616】
カニクイザルにおける４週間毒性研究。雄及び雌カニクイザルにアピテグロマブを週１回、ＩＶボーラスによって０（媒体）、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与相の１、８、１５、２２、及び２９日目に（合計５用量）４週間にわたって投与し、その後に４週間の（無治療）回復相が続いた。この研究で死亡は観察されず、全ての動物が予定された剖検時まで生存した。臨床所見、摂食量、眼科検査、臨床化学、血液学、凝固、又は検尿に関してアピテグロマブ関連の有害効果はなかった。アピテグロマブ治療動物では、対照動物と比較して筋量（腓腹筋及び二頭筋）がやや高かったが、その効果には用量反応がなく、個体間にばらつきが見られた。安全性薬理学的エンドポイント（即ち、神経学的検査、呼吸数、及び心電図記録法）は、治療関連作用がないことを実証した。投与相又は回復相の動物にアピテグロマブ関連の肉眼的又は顕微鏡的所見は観察されなかった。全体的に見て、評価したいずれのエンドポイントに関しても、治療関連の有害な所見はなく、ＮＯＡＥＬは１００ｍｇ／ｋｇであり、これは試験した最も高い用量であった。
【0617】
成体ＳＤラットにおける４週間毒性研究。雄及び雌ラットにアピテグロマブを週１回、ＩＶボーラスによって０（媒体）、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与相の１、８、１５、２２、及び２９日目に（合計５用量）４週間にわたって投与し、その後に４週間の（無治療）回復相が続いた。アピテグロマブ関連の死亡は観察されなかった。臨床所見、摂食量、眼科検査、血液学、凝固、又は検尿に関してアピテグロマブ関連の有害効果はなかった。１０ｍｇ／ｋｇ以上を投与した動物でアピテグロマブ関連の体重増加が観察されたが、これは摂食量がより多いことと相関するのでなく、実に終了時の骨格筋重量の増加と相関した。具体的には、アピテグロマブを投与した全ての群で、解剖病理所見は骨格筋組織（左二頭筋、右二頭筋、左腓腹筋、又は右腓腹筋）の重量増加に限られており（場合によっては有意性に達した）、平均的効果は対照に対して約３～３２％の範囲であった；しかしながら、微視的相関はなかった。筋量の増加は、健常及び疾患動物モデルで既報告のとおり（Ｐｉｒｒｕｃｃｅｌｌｏ－Ｓｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｓｃｉ Ｒｅｐ．８（１）：２２９２；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２８（７）：１０７６－１０８９）、プロミオスタチン及び潜在型ミオスタチンを標的とする抗体であるアピテグロマブの見込まれた薬理効果であった。投与相の終わりに幾つかの軽微なアピテグロマブ関連の臨床化学所見（例えば、僅かに高いグロブリン濃度、僅かに高い全タンパク質濃度及び低いアルブミン：グロブリン（Ａ：Ｇ）比）が、主に１００ｍｇ／ｋｇを投与した動物に観察され、多くが可逆性のエビデンスを呈した。グロブリン濃度の増加は、循環中の高いアピテグロマブ（ＩｇＧ４免疫グロブリン）レベルに関連した可能性もある。評価したいずれのエンドポイントに関しても治療関連の有害な所見は観察されず、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は１００ｍｇ／ｋｇであり、これは試験した最も高い用量であった。
【0618】
成体ＳＤラットにおける２６週間毒性研究。ＩＣＨ Ｓ６（Ｒ１）（Ｃａｖａｇｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．１（６）：４６９－４７５；ＦＤＡ，「産業界のためのガイダンス：Ｓ６（Ｒ１）バイオテクノロジー応用医薬品の前臨床安全性評価（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｓ６（Ｒ１）Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）」．Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ，ＭＤ ２０９９３：ＦＤＡ，２０１２）に従い、４週間ラット及びカニクイザル毒性研究の結果が同様である（即ち、毒性が観察されない）という理由で、アピテグロマブの更なる毒性判定にラットを単一の毒性種として選択した。アピテグロマブをＩＶボーラスによって３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、雄及び雌ラットに２６週間にわたって合計２７用量投与した。アピテグロマブ関連の死亡は観察されなかった。臨床所見、摂食量、臨床化学、血液学、眼科検査、機能観察バッテリー（ＦＯＢ）検査、骨ミネラル濃度（大腿骨）、インビボＸ線撮影（大腿骨）、肉眼的病理学及び顕微鏡的病理学評価に関してアピテグロマブ関連の有害効果はなかった。４週間ラット試験と同様に、アピテグロマブ関連の臨床化学効果は、比べると高いが最小限である全タンパク質及びグロブリン濃度に限られており、解剖病理学的所見は骨格筋重量（左及び右上腕二頭筋）の僅かな増加に限られていた。骨格筋量の増加は全てのアピテグロマブ治療群に起こり、対照と比べて約１５～３３％の範囲であり、筋線維の最小限乃至僅かな肥大という顕微鏡的所見と相関した。これらの筋肉の変化が回復相の間中持続し、しかし用量反応性ではなかった（Ｐｉｒｒｕｃｃｅｌｌｏ－Ｓｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｓｃｉ Ｒｅｐ．８（１）：２２９２；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２８（７）：１０７６－１０８９）。アピテグロマブの週１回のＩＶボーラス投与による最長２６週間にわたる投与は成体ＳＤラットにおいて良好に忍容され、ＮＯＡＥＬは、３００ｍｇ／ｋｇの試験した最も高い用量であった。
【0619】
ＳＤラットにおける若齢毒性研究。小児ＳＭＡ患者（年齢２歳以上）への投与を裏付けるため、若齢ラットＧＬＰ毒性研究を行った。若齢ラットに、２歳のヒトに相当する生後（ＰＮＤ）２１日目から、動物が性的に成熟し、主要臓器及び免疫系の発育が概して完了するＰＮＤ６３日目まで、７週間にわたって投与する（ＦＤＡ、「Ｓ１１ 小児用医薬品開発の非臨床安全性試験（Ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ Ｓｕｐｐｏｒｔ ｏｆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）」，２０２０）。研究デザインには、ミオスタチン経路阻害が若齢動物の発生・生殖生物学に及ぼす効果を調べるため、神経毒性学、生殖力、並びに生殖・発生毒性学エンドポイントもまた取り入れた（表２６）。
【0620】
本研究では、アピテグロマブをＩＶボーラス投与によって３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇの週用量で投与した。死亡率、臨床所見、摂食量、臨床病理学、眼科検査、及び解剖病理学評価に関して、アピテグロマブ関連の効果は観察されなかった。雄では平均体重又は体重増加に関してアピテグロマブ関連の効果は観察されなかった；しかしながら、雌については、全投与期間（ＰＮＤ２１～６３日目）にわたって平均体重増加の点でアピテグロマブ関連の有害でない有意な増加が見られ、これは、一部の動物については、回復相に入っても持続した。アピテグロマブ治療若齢ラットでは幾つかの臨床病理学所見が観察されたが、全体的にその規模が小さいため、いずれも有害でないと見なされた。それらには、１００ｍｇ／ｋｇ／用量以上を投与した雌雄両方での全タンパク質及び／又はグロブリン濃度の最小限乃至軽度の上昇、それによって生じたアルブミン：グロブリン比の最小限の低下、３００ｍｇ／ｋｇ／用量を投与した雄でのトリグリセリド濃度の軽度の低下並びに１００ｍｇ／ｋｇ／用量以上を投与した雄及び３００ｍｇ／ｋｇ／用量を投与した雌でのナトリウム濃度の最小限の低下が含まれた。グロブリンの変化は、循環中のアピテグロマブが原因であった可能性もある。成体動物で実施した研究と同様に、アピテグロマブ治療の雄及び雌では、絶対筋重量（二頭筋及び／又は腓腹筋）の増加があり、平均的効果は対照に対して約１３～２８％の範囲であり、明らかな微視的相関又は用量反応はなかった。加えて、特殊研究エンドポイントのいずれについても、解剖学的及び発達神経毒性（ＤＮＴ）及び神経病理組織学、神経行動学的評価（聴覚性驚愕反射、移所運動活性、又はモーリス水迷路）、発生学的性的ランドマーク、及び骨分析（デンシトメトリー、Ｘ線撮影、大腿骨長、及び大腿骨組織病理学）を含め、有害な毒性は観察されなかった。最後に、治療した雄及び雌を未治療動物と繁殖させた後、アピテグロマブは生殖パラメータ（発情周期、繁殖成績、産仔数、生殖力、精子判定）に有害効果を及ぼさなかった；しかしながら、一部の雌について、妊娠中にアピテグロマブ関連の平均体重の増加が観察された。ＰＮＤ２１日目～ＰＮＤ６３日目までの、アピテグロマブのＩＶボーラス投与による週１回投与（合計７用量）は、若齢ＳＤラットで良好に忍容され、ＮＯＡＥＬは、３００ｍｇ／ｋｇの試験した最も高い用量であった。
【0621】
カニクイザル及びラットにおけるアピテグロマブの複数回投与トキシコキネティクス
アピテグロマブ複数回投与ＴＫプロファイル、ＴＫパラメータ、及び抗薬物抗体を、成体ラット及びカニクイザルでは４週間研究で、成体ラット、及び若齢ラット研究では２６週間研究で評価した。全ての研究において、治療動物のアピテグロマブへの全身曝露が確認された（図２０Ａ～図２０Ｄ）。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－１６８パラメータは、用量レベルが増加するに伴い用量比例的に増加し、複数回投与後に蓄積を示した（表２８）。加えて、雄動物と雌動物との間でアピテグロマブ曝露量に差はなかった。全ての研究及び用量群で、アピテグロマブは、反応速度に関して性差を最小限しか乃至全く示さず、用量比例的曝露を実現し、及び複数用量後の蓄積を実証した。
アピテグロマブ複数回投与ＴＫプロファイル、ＴＫパラメータ、及び抗薬物抗体を、成体ラット及びカニクイザルでは４週間研究で、成体ラット、及び若齢ラット研究では２６週間研究で評価した。全ての研究において、治療動物のアピテグロマブへの全身曝露が確認された（図２０Ａ～図２０Ｄ）。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－１６８パラメータは、用量レベルが増加するに伴い用量比例的に増加し、複数回投与後に蓄積を示した（表２８）。加えて、雄動物と雌動物との間でアピテグロマブ曝露量に差はなかった。全ての研究及び用量群で、アピテグロマブは、反応速度に関して性差を最小限しか乃至全く示さず、用量比例的曝露を実現し、及び複数用量後の蓄積を実証した。
【0622】
カニクイザルにおける複数回投与ＴＫ（４週間）。１、８、１５、２２、及び２９日目、雄及び雌カニクイザルにアピテグロマブの５用量のＩＶボーラスを１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与した。１日目及び２２日目の後にＴＫパラメータを決定した。投与した全ての動物において、投与１時間後の初回試料採取時点でＣｍａｘが観察され、但し例外で、２２日目は、１００ｍｇ／ｋｇ群の１例の動物についてＣｍａｘは投与４８時間後に観察された（表２８）。特徴的な排出相がないため、アピテグロマブのｔ１／２は本研究では測定しなかった。アピテグロマブＣｍａｘ及びＡＵＣ０－１６８によって判定したときの曝露量は、１日目及び２２日目に用量依存的増加を実証し、１０～１００ｍｇ／ｋｇまでほぼ用量比例的であったことから、標的が完全に飽和していることが示唆される。動物は、投与及び回復の全期間を通じて曝露量を維持し（図２０Ａ）、全ての用量で１日目から２２日目に蓄積が観察された（表２８）。いずれの用量でも、アピテグロマブ投与後にＡＤＡが発生した動物はいなかった。
【0623】
成体スプラーグドーリーラットにおける複数回投与ＴＫ（４週間）。１、８、１５、２２、及び２９日目、雄及び雌ラットにアピテグロマブの５用量のＩＶボーラスを１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与した。１日目及び２９日目の後にＴＫパラメータを決定した。両日とも、全群で１時間の初回試料採取時点でＣｍａｘが観察され、アピテグロマブは２９日目に３２６～３５８時間の範囲のｔ１／２を達成した（表２８）。アピテグロマブＣｍａｘ及びＡＵＣ０－１６８によって判定したときの曝露量は、１日目及び２９日目に用量依存的増加を実証し、１０～１００ｍｇ／ｋｇまで概して用量比例的であったことから、標的が完全に飽和していることが示唆される。動物は、投与及び回復の全期間を通じて曝露量を維持し、全ての用量で毎週の投与後の蓄積が観察された（図２０Ｂ）。１０ｍｇ／ｋｇ群の１例及び３０ｍｇ／ｋｇ群の１例の２例の雌は、投与相の全ての間隔でＡＤＡ陰性であったが、回復相の１５及び２９日目にＡＤＡ陽性であり、これは、これらの動物について（この群の他の動物と比較して）２９日目の用量投与後に測定されるアピテグロマブの濃度が低いことと相関した。他の動物は全て、研究全体を通じてＡＤＡ陰性であった。
【0624】
成体スプラーグドーリーラットにおける複数回投与ＴＫ（２６週間）。雄及び雌ラットにアピテグロマブの２７用量のＩＶボーラスを３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで２６週間にわたって投与した。１日目及び１８３日目の後にＴＫパラメータを決定した。両日とも、全群で１時間の初回試料採取時点でＣｍａｘが観察され、１８３日目にアピテグロマブは２５６～３４６時間の範囲のｔ１／２を達成した（表２８）。アピテグロマブＣｍａｘ及びＡＵＣ０－１６８によって判定したときの曝露量は用量依存的増加を実証し、概して用量比例的であった。動物は、投与及び回復の全期間を通じて曝露量を維持し、全ての用量で毎週の投与後の蓄積が観察された（図２０Ｃ）。３０ｍｇ／ｋｇ群では、１例の雄（４３日目）及び２例の雌（４２日目及び９９日目に１例ずつ）にＡＤＡが検出された。雄についてはアピテグロマブの血清濃度は影響を受けなかったが、雌は両方とも曝露量の減少を示した。１００及び３００ｍｇ／ｋｇ用量群のいずれの動物にも、いずれの間隔においてもＡＤＡは検出されなかった。
【0625】
若齢スプラーグドーリーラットにおける複数回投与ＴＫ。アピテグロマブのＰＫプロファイル及びパラメータを複数回投与ＴＫラット若齢研究で評価した。ＰＮＤ２１日目～ＰＮＤ６３日目に、若齢雄及び雌ラットにアピテグロマブの７用量のＩＶボーラスを３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与した。ＰＮＤ２１日目及びＰＮＤ６３日目の後にＰＫパラメータを決定した。両日とも、全群で１時間の初回試料採取時点でＣｍａｘが観察され、アピテグロマブはＰＮＤ６３日目に２６５～３３０時間の範囲のｔ１／２を達成した（表２８）。アピテグロマブＣｍａｘ及びＡＵＣ０－１６８によって判定したときの曝露量は用量依存的増加を実証し、概して用量比例的であった。動物は、投与及び回復の全期間を通じて曝露量を維持し、全ての用量で毎週の投与後の蓄積が観察された（図２０Ｄ）。動物は全て、ＡＤＡ陰性であると決定された。
【0626】
カニクイザル及びラットにおけるアピテグロマブとの標的会合
本研究の投与相及び回復相にわたる血清潜在型ミオスタチンレベルを測定することにより、アピテグロマブとの標的会合を決定した（図２１Ａ～図２１Ｄ）。潜在型ミオスタチンのベースラインレベルは全研究で２０～１００ｎｇ／ｍＬの範囲であった。いずれの研究においても、アピテグロマブの初回用量後、血清潜在型ミオスタチン濃度はベースラインと比べて増加し、投与相及び回復相全体を通じてその上昇した濃度が保たれた。投与後に実現した潜在型ミオスタチンの絶対レベルは、用量の増加に伴い増加したが、用量比例的ではなかった。アピテグロマブ曝露量と同様に、確認されたＡＤＡ反応に関連する潜在型ミオスタチン濃度の顕著な変化があった。ＡＤＡ陽性動物は、群平均値から除外した。
本研究の投与相及び回復相にわたる血清潜在型ミオスタチンレベルを測定することにより、アピテグロマブとの標的会合を決定した（図２１Ａ～図２１Ｄ）。潜在型ミオスタチンのベースラインレベルは全研究で２０～１００ｎｇ／ｍＬの範囲であった。いずれの研究においても、アピテグロマブの初回用量後、血清潜在型ミオスタチン濃度はベースラインと比べて増加し、投与相及び回復相全体を通じてその上昇した濃度が保たれた。投与後に実現した潜在型ミオスタチンの絶対レベルは、用量の増加に伴い増加したが、用量比例的ではなかった。アピテグロマブ曝露量と同様に、確認されたＡＤＡ反応に関連する潜在型ミオスタチン濃度の顕著な変化があった。ＡＤＡ陽性動物は、群平均値から除外した。
【0627】
【表41】
【0628】
概要
前臨床毒性及びＴＫ研究（表１）を行い、アピテグロマブの安全性及び曝露プロファイルを特徴付けた（Ｐｉｒｒｕｃｃｅｌｌｏ－Ｓｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｓｃｉ Ｒｅｐ．８（１）：２２９２）。
前臨床毒性及びＴＫ研究（表１）を行い、アピテグロマブの安全性及び曝露プロファイルを特徴付けた（Ｐｉｒｒｕｃｃｅｌｌｏ－Ｓｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｓｃｉ Ｒｅｐ．８（１）：２２９２）。
【0629】
ラット及びカニクイザルの両方における４週間毒性研究からの非臨床安全性データから、ＩＶボーラス注射によって週１回、４週間にわたって最高１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与したとき、アピテグロマブが良好に忍容されたことが示された。アピテグロマブはまた、成体ラットにおける２６週間研究及び若齢ラットにおける８週間研究の両方でも良好に忍容され、これらの研究は各々、試験した最も高い用量、３００ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬであった。
【0630】
アピテグロマブによる研究では、成体及び若齢ラット又は成体サルの精巣の重量又は組織病理に変化は同定されず、若齢ラット研究において尾側精巣上体重量、精子運動能、濃度、又は形態に関するアピテグロマブ関連の効果はなかった。若齢ラット研究では、プロミオスタチン阻害によって引き起こされる生殖効果の可能性があるかを決定するため、機能アウトカムとして生殖力エンドポイントもまた調べた。アピテグロマブは、若齢ラットの発情周期、繁殖成績、及び産仔数などの生殖力パラメータに何ら効果を及ぼさなかった。これらのデータは、アピテグロマブが、非特異的ミオスタチン阻害薬で観察されるオフターゲット生殖器効果の可能性を回避し得ることを示唆している。
【0631】
アピテグロマブ治療がＦＯＢ、移所運動活性、及び発達神経病理組織学に及ぼす影響を若齢ラットで評価した。これらのエンドポイントのいずれに関しても、アピテグロマブ関連の有害所見はなく、若齢げっ歯類では、アピテグロマブによる潜在型ミオスタチンの特異的阻害によってはＣＮＳにいかなる望ましくない影響も生じないことが確認された。
【0632】
アピテグロマブが心血管組織病理学及び／又は生理学に及ぼす影響をラット及びサルで評価した。心臓の重量及び組織病理学にアピテグロマブ関連の変化はなかった。更に、アピテグロマブは、心電図の定量的及び定性的判定によって判断するとき、心臓機能にいかなる有害な影響も及ぼさなかった。これらのデータは、ラット及びサルにおいてプロミオスタチン及び潜在型ミオスタチンの特異的標的化がいかなる望ましくない心臓毒性にも関連しないことを示唆している。
【0633】
アピテグロマブが骨に及ぼす効果を成体及び若齢動物で評価した。アピテグロマブによって骨ミネラル濃度、骨長、骨組織病理学が変化することはなく、Ｘ線所見に何ら効果は見られなかった。安全性判定のいずれにおいても、骨パラメータに及ぼすアピテグロマブ関連の有害効果は観察されなかった。
【0634】
ラット及びサルにおけるアピテグロマブの複数回投与ＴＫプロファイルから、全ての動物で全身曝露があり、おおよその用量比例性及び複数回投与後の薬物の蓄積を伴うことが指摘される。毒性研究で実現したアピテグロマブ曝露は、治療した動物における骨格筋量の増加からも明らかなとおり、薬力学的効果を生み出すのに十分であった。更に、潜在型ミオスタチンの循環レベルの増加から、アピテグロマブが標的と会合し、飽和させる能力が指摘された。
【0635】
全体的に見て、アピテグロマブのインビボ毒性学判定は、最高３００ｍｇ／ｋｇで、成体ラットにおける最長２６週間及び若齢ラットにおける８週間の慢性研究で同定された毒性のない好ましい安全性プロファイルを実証した。この非臨床毒性データは、マウスＳＭＡモデルにおける前臨床薬理学研究を補完する。
【0636】
実施例３．ヌシネルセン又はリスジプラムによる治療下の遅発型脊髄性筋萎縮症患者におけるアピテグロマブの有効性及び安全性を評価する試験
この第３相試験の目的は、ヌシネルセン又はリスジプラムによるバックグラウンド療法を受けている遅発型脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）患者における運動機能の改善に関して、プラセボと比較したアピテグロマブの安全性及び有効性を評価することである。生存運動ニューロン（ＳＭＮ）上方制御薬療法は、運動機能の悪化を予防し又は低減することにより、臨床アウトカムを有意に改善することが示されているが、しかしながら、標的化したＳＭＮ上方制御薬療法はＳＭＮ依存的経路に重点を置くもので、骨格筋に直接影響を与えることによって既に起こっている萎縮を好転させるものではないため、患者は依然として実質的な運動機能障害を被り得る。結果的に、ＳＭＡ患者の筋萎縮に対処し、それによって運動機能を改善する補完療法的筋指向療法が医学的に必要とされ続けているが、未だ満たされていない。アピテグロマブは、ミオスタチン活性化の選択的阻害薬としてのその新規作用機序により、基礎ＳＭＮ上方制御薬療法による治療下にあるＳＭＡ患者の広範な集団において運動機能に対する臨床的に有意味な効果を生み出す可能性を持っている。
この第３相試験の目的は、ヌシネルセン又はリスジプラムによるバックグラウンド療法を受けている遅発型脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）患者における運動機能の改善に関して、プラセボと比較したアピテグロマブの安全性及び有効性を評価することである。生存運動ニューロン（ＳＭＮ）上方制御薬療法は、運動機能の悪化を予防し又は低減することにより、臨床アウトカムを有意に改善することが示されているが、しかしながら、標的化したＳＭＮ上方制御薬療法はＳＭＮ依存的経路に重点を置くもので、骨格筋に直接影響を与えることによって既に起こっている萎縮を好転させるものではないため、患者は依然として実質的な運動機能障害を被り得る。結果的に、ＳＭＡ患者の筋萎縮に対処し、それによって運動機能を改善する補完療法的筋指向療法が医学的に必要とされ続けているが、未だ満たされていない。アピテグロマブは、ミオスタチン活性化の選択的阻害薬としてのその新規作用機序により、基礎ＳＭＮ上方制御薬療法による治療下にあるＳＭＡ患者の広範な集団において運動機能に対する臨床的に有意味な効果を生み出す可能性を持っている。
【0637】
本試験は、スクリーニング時に年齢が２～２１歳で、遅発型ＳＭＡ（即ち、２型及び３型ＳＭＡ）と診断済みの、承認されているＳＭＮ上方制御薬療法を受けている最中である患者で行うことにより、ヌシネルセンの補助療法としてのアピテグロマブの有効性及び安全性を確認し、及びリスジプラムの補助療法としてのアピテグロマブの有効性及び安全性を評価することになる。ヌシネルセン及びＳＭＮ上方制御薬リスジプラムは、両方とも、機能性ＳＭＮタンパク質の産生を増加させることによってＳＭＡにおけるＳＭＮタンパク質欠乏を治療するものであるため、ヌシネルセンで観察されている既報告の肯定的結果は、補助療法としての臨床試験用アピテグロマブの裏付けとなる。
【0638】
患者集団
患者は、スクリーニング時に年齢が２～２１歳であること、及び平均余命がスクリーニングから少なくとも２年であることを含む予め指定された組入れ基準を満たすことになる。患者は５ｑ ＳＭＡの診断記録を有し、且つヌシネルセン（ｎｕｓｉｎｅｒｓｉｎ）又はリスジプラムのいずれかの投与を受ける前に遅発型、即ち、２型又は３型ＳＭＡと診断された者でなければならない。患者はスクリーニング時に歩行不能であり、且つスクリーニング時にＷＨＯ運動マイルストーンに従い自力で座ることができなければならない。患者は、少なくとも１０ヵ月間のヌシネルセン（ｎｕｓｉｎｅｒｓｉｎ）の投与又は少なくとも６ヵ月間のリスジプラムの投与のいずれかをスクリーニング前に完了していなければならない。患者はスクリーニング時にＨＦＭＳＥスコアが１０以上４５以下であり、且つ運動機能アウトカム測定を受ける妨げとなり得るような身体的制約があってはならない。患者は、試験薬注入を受け、静脈内から血液試料を提供することができなければならず、及び出産年齢の女性患者は、避妊を遵守することに同意しなければならない。
患者は、スクリーニング時に年齢が２～２１歳であること、及び平均余命がスクリーニングから少なくとも２年であることを含む予め指定された組入れ基準を満たすことになる。患者は５ｑ ＳＭＡの診断記録を有し、且つヌシネルセン（ｎｕｓｉｎｅｒｓｉｎ）又はリスジプラムのいずれかの投与を受ける前に遅発型、即ち、２型又は３型ＳＭＡと診断された者でなければならない。患者はスクリーニング時に歩行不能であり、且つスクリーニング時にＷＨＯ運動マイルストーンに従い自力で座ることができなければならない。患者は、少なくとも１０ヵ月間のヌシネルセン（ｎｕｓｉｎｅｒｓｉｎ）の投与又は少なくとも６ヵ月間のリスジプラムの投与のいずれかをスクリーニング前に完了していなければならない。患者はスクリーニング時にＨＦＭＳＥスコアが１０以上４５以下であり、且つ運動機能アウトカム測定を受ける妨げとなり得るような身体的制約があってはならない。患者は、試験薬注入を受け、静脈内から血液試料を提供することができなければならず、及び出産年齢の女性患者は、避妊を遵守することに同意しなければならない。
【0639】
除外基準には、任意の時点でオナセムノゲンアベパルボベクの投与歴があること；アピテグロマブの前治療歴；ＳＭＮ上方制御薬療法への重度の過敏性反応又は不耐性の既往歴；及びモノクローナル抗体又はＦｃドメインを担持する組換えタンパク質、アピテグロマブ、又はアピテグロマブの賦形剤への過敏性反応の既往歴が含まれる。除外基準にはまた、侵襲的換気又は気管切開術の必要があること；過去６ヵ月間の栄養状態が安定していなかったこと、及び試験の間中安定している見込みがないこと；経胃／経鼻胃栄養チューブの医学的必要性があって、大部分の栄養がこの経路によって与えられる場合；及び患者が任意の運動機能アウトカム測定に関して評価を受ける能力を実質的に制限する可能性のあるスクリーニング前６ヵ月以内の脊椎又は股関節手術を含めた大きな整形外科的又は他の介入手技、又は試験中にそれが見込まれることも含まれる。除外基準には更に、スクリーニング前３ヵ月以内又は５半減期以内のいずれか長い方における他の臨床試験中の治験薬による治療；スクリーニング前９０日以内のバルプロ酸又はヒドロキシウレアの使用；スクリーニング前６０日以内の承認済みのＳＭＮ上方制御薬療法以外の筋への重大な効果を持つ可能性のある療法又は神経筋への重大な効果を持つ可能性のある療法の使用；スクリーニング前６０日以内の全身性コルチコステロイド薬の使用（吸入又は局所ステロイド薬は許容される）；スクリーニング前７日以内の活動性全身感染症を含めた患者のウェルビーイングを妨げる何らかの急性の又は併存する病態であり、何らかの理由により急性治療、又は入院観察が必要であること；スクリーニング時の重度の拘縮又は脊柱側彎；投与前２週間の連日１６時間を超える慢性的な昼間の非侵襲的換気補助の使用、又は試験の間中にわたって慢性的にかかる昼間の換気補助を定期的に受けると見込まれること；妊娠中又は授乳中；及び治験責任医師の意見によれば、安全性又は服薬厳守を危うくし得る、患者が試験の完了に成功する上での妨げとなるであろう、又は結果の解釈を妨害するような任意の他の病態又は臨床的に重大な臨床検査結果若しくはＥＣＧ値が含まれる。
【0640】
試験デザイン
本試験には、スクリーニング、治療、及び安全性フォローアップ期間が含まれることになる。患者は静脈内（ＩＶ）注入によって１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇアピテグロマブ又はプラセボの投与を受けるように無作為化されることになる。約２０４例の男性及び女性遅発型ＳＭＡ患者を主要有効性集団（スクリーニング時に２～１２歳）又は探索的サブ集団（スクリーニング時に１３～２１歳）のいずれかに無作為化することになる。主要有効性集団の患者は探索的サブ集団の患者と別個に無作為化することになる。
本試験には、スクリーニング、治療、及び安全性フォローアップ期間が含まれることになる。患者は静脈内（ＩＶ）注入によって１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇアピテグロマブ又はプラセボの投与を受けるように無作為化されることになる。約２０４例の男性及び女性遅発型ＳＭＡ患者を主要有効性集団（スクリーニング時に２～１２歳）又は探索的サブ集団（スクリーニング時に１３～２１歳）のいずれかに無作為化することになる。主要有効性集団の患者は探索的サブ集団の患者と別個に無作為化することになる。
【0641】
主要有効性集団について、スクリーニング時に２～１２歳である約１５６例の患者を、アピテグロマブ１０ｍｇ／ｋｇ、アピテグロマブ２０ｍｇ／ｋｇ、又はプラセボの４週間毎の投与を５２週間の治療期間にわたって受けるように１：１：１に二重盲検で無作為化することになる。主要有効性集団の無作為化は、バックグラウンド療法の種類（即ち、ヌシネルセン又はリスジプラム）及びＳＭＮ上方制御薬療法の開始年齢（５歳以上及び５歳未満）で層別化することになる。
【0642】
探索的サブ集団については、スクリーニング時に１３～２１歳である最大４８例の患者を、アピテグロマブ２０ｍｇ／ｋｇ又はプラセボを４週間毎に５２週間の治療期間にわたって受けるように２：１に二重盲検で無作為化することになる。探索的サブ集団の無作為化は、バックグラウンド療法の種類（即ち、ヌシネルセン又はリスジプラム）で層別化することになる。
【0643】
スクリーニング期間（－２８日目～－１日目）では、インフォームドコンセントが提供された後にスクリーニング及び適格性判断を行うことになる。初回投与の最低７日前までにスクリーニング運動機能アウトカム測定を行うことになる。
【0644】
治療期間は１日目から始まる。投与後、患者は過敏性反応に関してモニタされることになり、及び投与後は毎回、患者は安全性チェックインのため７日以内に施設から電話連絡を受けることになる。治療期間の終了まで、患者の施設来院が４週間毎に行われることになる。治療期間中の活性判定には、小児障害インベントリー評価コンピュータ適応テスト（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ－Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｄａｐｔｅｄ Ｔｅｓｔ：ＰＥＤＩ－ＣＡＴ）、患者報告アウトカム測定情報システム（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ：ＰＲＯＭＩＳ）疲労簡易版（Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ）、神経筋疾患患者の介護者体験評価（Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｗｉｔｈ Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ：ＡＣＥＮＤ）質問票及びコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃｏｌｕｍｂｉａ－Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ：Ｃ－ＳＳＲＳ）が含まれることになる。ＰＥＤＩ－ＣＡＴは、患者が日常の機能を遂行する能力を判定する介護者が全項目を行う質問票であり、出生～２１歳のＳＭＡ患者の機能の判定に好適である。ＰＲＯＭＩＳは、５歳以上の患者に好適な疲労症状の人間中心尺度である。これは、８歳以上の患者による、及び患者が８歳未満である場合にはその代理人による自己報告式である。ＰＲＯＭＩＳは、軽度の主観的疲労感から、抗し難い消耗性の持続する脱力感に至るまでの範囲の症状を測定する。Ｃ－ＳＳＲＳは、自殺念慮及び行動並びに治療により出現した自殺念慮及び行動を測定する。
【0645】
主要有効性集団については、プラセボと比較したときの２つの用量レベル（１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇ）を評価することになる。探索的サブ集団（ｓｕｂｐｏｐｌａｔｉｏｎ）には、２０ｍｇ／ｋｇの用量又はプラセボを４週間毎に又は毎月与えることになる。アピテグロマブの投与は全て、静脈内注入によることになる。
【0646】
患者は全て、プラセボ群に無作為化された者を含め、承認済みのＳＭＡ治療（即ち、ヌシネルセン又はリスジプラム）を受け続けることになる。患者は、ヌシネルセンについてはスクリーニングの少なくとも１０ヵ月前又はリスジプラムについてはスクリーニングの少なくとも６ヵ月前から試験の全期間を通じて同じバックグラウンドＳＭＡ療法を続行中のままであったと予想される。ヌシネルセンの投与を受ける患者は、試験薬の投与を受けてから少なくとも２４時間後に、又はいずれかの予定されている試験薬投与来院の少なくとも１４日前に、その維持用量を受けなければならない。予定された試験薬投与前１４日以内に該当するであろう患者のヌシネルセン治療のタイミングに変更があれば、事前にメディカルモニターと協議しなければならない。
【0647】
治療期間（来院１４回目の１２ヵ月判定）を完了した患者には、その時点で延長試験への参加の選択肢が与えられ得る。延長試験に登録しないことを選んだ患者は、来院１４回目の後、２０週間安全性フォローアップ期間でフォローされることになる。安全性フォローアップ期間の活性判定にもまた、ＰＥＤＩ－ＣＡＴ、ＰＲＯＭＩＳ、ＡＣＥＮＤ質問票及びＣ－ＳＳＲＳが含まれることになる。
【0648】
個々の患者の試験参加全体は、約４週間のスクリーニング、５２週間の試験来院及び２０週間の安全性フォローアップからなることになる。
【0649】
主要有効性集団中少なくとも５０％の患者が来院１４回目判定を完了したとき、中間解析が行われることになる。本試験は、予め指定されたα消費関数に基づく境界値を超えた場合、中間解析時に早期有効性を主張し得る。早期有効性を主張する場合、本試験は中止されることになり、主要有効性集団及び探索的サブ集団の両方について治療割り付けの盲検が解除されることになり、及び全ての患者に延長試験への参加の選択肢が与えられることになる。早期有効性を主張しない場合、主要有効性集団の全ての患者が有効性及び安全性プロファイルを更に特徴付けるため１２ヵ月判定を完了するまで、本試験は二重盲検で無作為化されたまま継続することになる。
【0650】
この試験の主要解析は、「主要有効性集団」、即ち、スクリーニング時に２～１２歳である患者のデータを使用して実施することになる。主要有効性集団として２歳～１２歳という年齢範囲に集中することにより、信頼性の高い検出力のある試験が容易となり、一方、アピテグロマブがより広い年齢範囲に及ぼす効果の調査は、１３歳～２１歳の年齢範囲における探索的サブ集団解析を通じて実現することができる。
【0651】
有効性及び安全性判定
検査すべき運動機能アウトカム測定は、ＨＦＳＭＥ、ＷＨＯ運動発達マイルストーン及びＲＵＬＭである。全ての患者についてＨＦＳＭＥを実施することになり、これは、０、１及び２点で段階評価される３３項目からなり、０点ができないことを表し、１点が、変更又は改変を加えて実施したことを表し、２点が、変更又は改変を加えない実施を表す。全ての患者について、ＷＨＯ運動発達マイルストーン判定もまた実施することになり、これは、自力で歩く能力を獲得するまでの普遍的且つ基礎的な６つで一組の粗大運動マイルストーンである。スクリーニング時に年齢が少なくとも生後３０ヵ月の患者は、日常生活に関係のある機能を検査する歩行不能患者における上肢機能の１９項目判定、ＲＵＬＭを実施することになる。
検査すべき運動機能アウトカム測定は、ＨＦＳＭＥ、ＷＨＯ運動発達マイルストーン及びＲＵＬＭである。全ての患者についてＨＦＳＭＥを実施することになり、これは、０、１及び２点で段階評価される３３項目からなり、０点ができないことを表し、１点が、変更又は改変を加えて実施したことを表し、２点が、変更又は改変を加えない実施を表す。全ての患者について、ＷＨＯ運動発達マイルストーン判定もまた実施することになり、これは、自力で歩く能力を獲得するまでの普遍的且つ基礎的な６つで一組の粗大運動マイルストーンである。スクリーニング時に年齢が少なくとも生後３０ヵ月の患者は、日常生活に関係のある機能を検査する歩行不能患者における上肢機能の１９項目判定、ＲＵＬＭを実施することになる。
【0652】
安全性判定には、人口統計学的情報及び病歴、バイタルサイン、体重及び高さ、理学的検査、心電図、及び並行薬物治療が含まれることになり、これらが収集され、文書化されることになる。臨床検査には、血清化学、血液学、検尿、及び凝固、ＰＫ及びＰＤ試料採取、妊娠及びＡＤＡ検査が含まれることになる；これらは、確立された方法を用いて実施することになる。リスジプラムは、中枢神経系への介入による自殺念慮及び自殺行動のリスクがあるため、モニタリングを実施することになる。６歳以上の年齢の患者には、Ｃ－ＳＳＲＳを使用することになり、４～５歳の患者には、Ｃ－ＳＳＲＳのごく低年齢の小児／認知障害版を使用することになる。
【0653】
アピテグロマブの有効性は、プラセボと比較したベースラインから１２ヵ月までのＨＦＭＳＥ総スコアの変化によって判定することになる。主要アウトカムは、アピテグロマブ対プラセボで治療した主要有効性集団における治療企図（ＩＴＴ）集団のＨＦＭＳＥのベースラインからの１２ヵ月までの平均変化の差である。ＩＴＴ集団とは、患者が正しい治療を受けていないか、又は他の何らかの点でプロトコルに従っていない場合であっても、主要有効性集団における無作為化した全ての患者として定義される。目的の主要仮説は、基礎ＳＭＮ上方制御薬療法で治療されている２～１２歳の患者においてアピテグロマブ２０ｍｇ／ｋｇがプラセボと比較して優れた有効性を有するかどうかである。２０ｍｇ／ｋｇ群で優れていると実証された場合、バックグラウンドＳＭＡ上方制御薬療法で治療されている２～１２歳の患者においてアピテグロマブ１０ｍｇ／ｋｇがプラセボと比較して優れた有効性を有するかどうかという仮説を検証して、生物学的至適用量を決定することになる。
【0654】
無作為化時のベースラインＨＦＭＳＥ総スコア及び層別化係数に関して調整したロジスティックモデルを用いて、副次的エンドポイント、１２ヵ月時のＨＦＭＳＥ総スコアのベースラインからの変化が３点以上である患者の割合を、アピテグロマブ２０ｍｇ／ｋｇ（及び／又は１０ｍｇ／ｋｇ）群とプラセボとの間で比較することになる。
【0655】
薬物動態学、薬力学及び免疫原性
治療期間中１、２９、１１３、１６９、２２５、２８１、３３７及び３６５日目及びフォローアップ期間の終了時に全血試料を収集して、血清濃度を測定することを含め、アピテグロマブの薬物動態学（ＰＫ）を評価することになる。新たに出現したＰＫデータを収集して分析したところで、収集すべき試料数の減少を反映してＰＫ試料スケジュールを調整してもよい。
治療期間中１、２９、１１３、１６９、２２５、２８１、３３７及び３６５日目及びフォローアップ期間の終了時に全血試料を収集して、血清濃度を測定することを含め、アピテグロマブの薬物動態学（ＰＫ）を評価することになる。新たに出現したＰＫデータを収集して分析したところで、収集すべき試料数の減少を反映してＰＫ試料スケジュールを調整してもよい。
【0656】
ＰＫ試料を収集するのと同じ時点で薬力学的研究（ＰＤ）及び免疫原性判定用の全血を収集することになる。患者の秘密保持が保たれ、治療割り付けを非盲検化し得るアピテグロマブ濃度情報は、治療割り付けの盲検が解除され終えるまで、臨床試験施設には、又は盲検化された職員には報告されないことになる。アピテグロマブのＰＤは、血清循環潜在型ミオスタチン濃度を測定することによって評価することになる。新たに出現したＰＤデータを収集して分析したところで、収集すべき試料数の減少を反映してＰＤ試料スケジュールを調整してもよい。
【0657】
アピテグロマブに結合する抗体に関して血清試料をスクリーニングすることになり、陽性が確認された試料の力価を報告することになる。アピテグロマブに対する任意の検出された抗体の安定性を確かめ、及び／又はアピテグロマブの免疫原性を更に特徴付けるため、他の分析を実施し得る。アピテグロマブに対する抗体の検出及び特徴付けは、バリデートされたアッセイ方法を用いて実施することになる。アピテグロマブに対する抗体の検出用に収集した試料は全て、抗体データの解釈が可能となるように、アピテグロマブ血清濃度に関しても評価することになる。抗体は、アピテグロマブの活性を中和させるその能力に関して更に特徴付け、及び／又は評価し得る。試料は、アピテグロマブに対する免疫応答の更なる分析が可能となるように、最後の患者の最終来院後最長１５年間にわたって、又は各施設の規則に従い保存し得る。
【0658】
目的及びエンドポイント
主要有効性集団
目的は、２～１２歳の患者においてＨＦＭＳＥを使用してプラセボと比較したアピテグロマブの有効性を判定することである。エンドポイントは、１２ヵ月時のＨＦＭＳＥ総スコアのベースラインの変化である。
主要有効性集団
目的は、２～１２歳の患者においてＨＦＭＳＥを使用してプラセボと比較したアピテグロマブの有効性を判定することである。エンドポイントは、１２ヵ月時のＨＦＭＳＥ総スコアのベースラインの変化である。
【0659】
目的は、２～１２歳の患者において臨床的改善を有する患者の数に基づきプラセボと比較したアピテグロマブの有効性を判定することである。エンドポイントは、１２ヵ月時にＨＦＭＳＥ総スコアのベースラインからの３点以上の変化があった患者の割合である。
【0660】
目的は、２～１２歳の患者において改訂版上肢モジュール（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｕｐｐｅｒ Ｌｉｍｂ Ｍｏｄｕｌｅ：ＲＵＬＭ）を使用して上肢機能の変化を測定することにより、プラセボと比較したアピテグロマブの有効性を判定することである。エンドポイントは、１２ヵ月時のＲＵＬＭ総スコアのベースラインからの変化である。
【0661】
目的は、２～１２歳の患者において世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：ＷＨＯ）運動発達マイルストーンの数の変化を測定することにより、プラセボと比較したアピテグロマブの有効性を判定することである。エンドポイントは、１２ヵ月時に達成したＷＨＯ運動発達マイルストーンの数のベースラインからの変化である。
【0662】
目的は、２～１２歳の患者において他の予め指定された時点における追加的な運動機能アウトカム測定の変化及びＨＦＭＳＥの変化を評価することにより、プラセボと比較したアピテグロマブの有効性を更に判定することである。エンドポイントは、（ｉ）１２ヵ月時のベースラインからのＨＦＭＳＥスコアの様々な大きさの変化を実現する患者の割合；（ｉｉ）１２ヵ月時のベースラインからのＲＵＬＭスコアの様々な大きさの変化を実現する患者の割合；（ｉｉｉ）１２ヵ月時にベースラインと比べて新規ＷＨＯ運動発達マイルストーンを達成する患者の割合；（ｉｖ）他の予め指定された時点におけるＨＦＭＳＥ総スコアのベースラインからの変化；（ｖ）他の予め指定された時点におけるＲＵＬＭ総スコアのベースラインからの変化；及び（ｖｉ）他の予め指定された時点で達成されたＷＨＯ運動発達マイルストーンの数のベースラインからの変化である。
【0663】
目的は、２～１２歳の患者においてＨＦＭＳＥを使用して全治療期間にわたる運動機能のベースラインからの変化を測定することにより、プラセボと比較したアピテグロマブの有効性を判定することである。エンドポイントは、１２ヵ月の治療期間中の全時点にわたるＨＦＭＳＥ総スコアのベースラインからの変化である。
【0664】
目的は、２～１２歳の患者においてＨＦＭＳＥを使用してプラセボと比較したアピテグロマブの治療効果が出るまでの時間を判定することである。エンドポイントは、アピテグロマブとプラセボとの間を比較して、治療効果（ＨＦＭＳＥ総スコアのベースラインからの３点以上の変化）が出るまでの時間である。
【0665】
目的は、２～１２歳の患者においてアピテグロマブが患者／介護者報告型の能力障害、易疲労感、並びに自殺念慮及び自殺行動に及ぼす効果を評価することである。エンドポイントは、（ｉ）ＰＥＤＩ－ＣＡＴのベースラインからの変化；（ｉｉ）ＰＲＯＭＩＳ疲労質問票のベースラインからの変化；（ｉｉｉ）ＡＣＥＮＤのベースラインからの変化；及び（ｉｖ）Ｃ－ＳＳＲＳのベースラインからの変化である。
【0666】
主要有効性集団／探索的サブ集団
目的は、少なくとも１用量のアピテグロマブの投与を受ける無作為化した全ての遅発型ＳＭＡ患者においてアピテグロマブの安全性及び忍容性を判定することである。エンドポイントは、治療により出現した有害事象（ＴＥＡＥ）及び重篤有害事象（ＳＡＥ）の重症度別の発生率である。
目的は、少なくとも１用量のアピテグロマブの投与を受ける無作為化した全ての遅発型ＳＭＡ患者においてアピテグロマブの安全性及び忍容性を判定することである。エンドポイントは、治療により出現した有害事象（ＴＥＡＥ）及び重篤有害事象（ＳＡＥ）の重症度別の発生率である。
【0667】
目的は、少なくとも１用量のアピテグロマブの投与を受ける無作為化した全ての遅発型ＳＭＡ患者においてアピテグロマブの薬物動態学（ＰＫ）を特徴付けることである。エンドポイントは、血液試料からの血清中のアピテグロマブ濃度である。
【0668】
目的は、少なくとも１用量のアピテグロマブの投与を受ける無作為化した全ての遅発型ＳＭＡ患者においてアピテグロマブの薬力学的（ＰＤ）効果を評価することである。エンドポイントは、血液試料中の循環潜在型ミオスタチン濃度レベルである。
【0669】
目的は、少なくとも１用量のアピテグロマブの投与を受ける無作為化した全ての遅発型ＳＭＡ患者においてアピテグロマブの免疫原性を評価することである。エンドポイントは、血液試料からの血清中のアピテグロマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）が存在するか否かである。
【0670】
目的は、１３～２１歳の患者及び２～２１歳の患者においてＨＦＭＳＥを使用してプラセボと比較したアピテグロマブの有効性を判定することである。エンドポイントは、１２ヵ月時のＨＦＭＳＥ総スコアのベースラインからの変化である。
【0671】
目的は、２～２１歳の患者において臨床的改善のあった患者の数に基づきプラセボと比較したアピテグロマブの有効性を判定することである。エンドポイントは、１２ヵ月時にＨＦＭＳＥ総スコアのベースラインからの変化が３点以上であった患者の割合である。
【0672】
目的は、１３～２１歳の患者及び２～２１歳の患者においてＲＵＬＭを使用してベースラインと治療期間終了時との間で上肢機能の変化を測定することにより、プラセボと比較したアピテグロマブの有効性を判定することである。エンドポイントは、１２ヵ月時におけるＲＵＬＭ総スコアのベースラインの変化である。
【0673】
目的は、１３～２１歳の患者及び２～２１歳の患者においてＷＨＯ運動発達マイルストーンの数の変化を測定することにより、プラセボと比較したアピテグロマブの有効性を判定することである。エンドポイントは、１２ヵ月時に達成したＷＨＯ運動発達マイルストーンの数のベースラインからの変化である。
【0674】
目的は、１３～２１歳の患者及び２～２１歳の患者において他の予め指定された時点における追加的な運動機能アウトカム測定の変化及びＨＦＭＳＥの変化を評価することにより、プラセボと比較したアピテグロマブの有効性を判定することである。エンドポイントは、（ｉ）１２ヵ月時にベースラインからのＨＦＭＳＥスコアの様々な大きさの変化を実現する患者の割合；（ｉｉ）１２ヵ月時にベースラインからのＲＵＬＭスコアの様々な大きさの変化を実現する患者の割合；（ｉｉｉ）１２ヵ月時にベースラインと比べて新規ＷＨＯ運動発達マイルストーンを達成する患者の割合；（ｉｖ）他の予め指定された時点におけるＨＦＭＳＥ総スコアのベースラインからの変化；（ｖ）他の予め指定された時点におけるＲＵＬＭ総スコアのベースラインからの変化；及び（ｖｉ）他の予め指定された時点で達成したＷＨＯ運動発達マイルストーンの数のベースラインからの変化である。
【0675】
目的は、１３～２１歳の患者及び２～２１歳の患者においてＨＦＭＳＥを使用して全治療期間にわたる運動機能のベースラインからの変化を測定することにより、プラセボと比較したアピテグロマブの有効性を判定することである。エンドポイントは、１２ヵ月の治療期間中の全時点にわたるＨＦＭＳＥ総スコアのベースラインからの変化である。
【0676】
目的は、１３～２１歳の患者においてＨＦＭＳＥを使用してプラセボと比較したアピテグロマブの効果が安定化するまでの時間を判定することである。エンドポイントは、アピテグロマブとプラセボとの間を比較して悪化する（ＨＦＭＳＥ総スコアのベースラインからの少なくとも－３点の変化）までの時間である。
【0677】
目的は、２～２１歳の患者においてＨＦＭＳＥを使用してプラセボと比較したアピテグロマブの治療効果が出るまでの時間を判定することである。エンドポイントは、アピテグロマブとプラセボとの間を比較して治療効果（ＨＦＭＳＥ総スコアのベースラインからの１点以上の変化）が出るまでの時間である。
【0678】
目的は、１３～２１歳の患者及び２～２１歳の患者においてアピテグロマブが易疲労感、介護者報告式の能力障害、並びに自殺念慮及び自殺行動に及ぼす効果を評価することである。エンドポイントは、（ｉ）ＰＥＤＩ－ＣＡＴのベースラインからの変化；（ｉｉ）ＰＲＯＭＩＳ疲労質問票のベースラインからの変化；（ｉｉｉ）ＡＣＥＮＤのベースラインからの変化；及び（ｉｖ）Ｃ－ＳＳＲＳのベースラインからの変化である。
【0679】
実施形態
１．ヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べた改訂版ハマースミススコア（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｓｃｏｒｅ：ＲＨＳ）スコアの低下を予防し又は遅延させるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与することを含む方法。
２．ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べたＲＨＳスコアの低下を予防し又は遅延させるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与される、使用のための組成物。
３．ヒト対象のＳＭＡを治療するためのアピテグロマブを含む組成物の使用であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べたＲＨＳスコアの低下を予防し又は遅延させるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与される、使用。
４．ヒト対象のＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べたＲＨＳスコアの低下を予防し又は遅延させるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与される、使用。
５．ＳＭＡが遅発型ＳＭＡである、実施形態１に記載の方法、実施形態２に記載の使用のための組成物、又は実施形態３又は４に記載の使用。
６．ＳＭＡが歩行可能３型ＳＭＡである、実施形態１～５のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７．対象が５～２１歳である、実施形態１～６のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
８．十分な量が２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下、任意選択で約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である、実施形態１～７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９．十分な量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態１～８のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１０．アピテグロマブが、例えば少なくとも１１例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＲＨＳスコアの少なくとも０．２点の平均増加、任意選択でベースラインと比べてＲＨＳスコアの０．３点、０．５点、少なくとも０．７点、少なくとも１点、少なくとも２点、又は少なくとも３点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態１～９のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１．対象がＳＭＮ上方制御薬療法で治療される、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである、実施形態１１に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１３．ＳＭＮ制御薬療法が、ヌシネルセンである、実施形態１１又は１２に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１４．対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始した、実施形態１１～１３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１５．アピテグロマブが、例えば少なくとも１１例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＲＨＳスコアの少なくとも０．３点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態１１～１４のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１６．アピテグロマブが、８週間後に、例えば少なくとも１１例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＲＨＳスコアの少なくとも０．３点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態１１～１５のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１７．量が、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態１５又は１６に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１８．対象がＳＭＮ上方制御薬療法で治療されない、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１９．アピテグロマブが、例えば少なくとも１１例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＲＨＳスコアの少なくとも０．７点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態１８に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２０．アピテグロマブが、８週間後に、例えば少なくとも１１例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＲＨＳスコアの少なくとも０．７点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態１８又は１９に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２１．量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態１８～２０のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２２．アピテグロマブが、例えば少なくとも１１例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＲＨＳスコアの少なくとも１点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態１～２１のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２３．アピテグロマブが、例えば少なくとも１１例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べて少なくとも３点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態１～２２のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２４．アピテグロマブが、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される、実施形態１～２３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２５．血清濃度が、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態２４に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２６．血清濃度が、定常状態血清濃度である、実施形態２４又は２５に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２７．アピテグロマブが、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される、実施形態１～２６のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２８．アピテグロマブが、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される、実施形態１～２７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２９．血清潜在型ミオスタチン濃度が、約５５０～２４００ナノグラム毎ミリリットルである、実施形態２８に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
３０．血清潜在型ミオスタチン濃度が、トラフで測定される定常状態濃度である、実施形態２８又は２９に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
３１．アピテグロマブが、対象において以下のうちの１つ以上を実現する量で投与される：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持すること、実施形態１～３０のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
３２．量が、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態２４～３１のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
３３．ヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物とＳＭＮ上方制御薬を含む組成物とを投与することを含む方法において、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてハマースミス機能運動評価尺度拡大版（Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ Ｅｘｐａｎｄｅｄ：ＨＦＭＳＥ）スコアの少なくとも１点の平均増加を生じさせるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与される、方法。
３４．ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の平均増加を生じさせるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与される、使用のための組成物。
３５．ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡを治療するためのアピテグロマブを含む組成物の使用であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の平均増加を生じさせるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与される、使用。
３６．ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の平均増加を生じさせるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与される、使用。
３７．ＳＭＡが遅発型ＳＭＡである、実施形態３３に記載の方法、実施形態３４に記載の使用のための組成物、又は実施形態３５又は３６に記載の使用。
３８．ＳＭＡが２型ＳＭＡである、実施形態３３～３７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
３９．ＳＭＡが歩行不能３型ＳＭＡである、実施形態３３～３７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４０．対象が５～２１歳である、実施形態３３～３９のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４１．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである、実施形態３３～４０のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４２．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセンである、実施形態３３～４１のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４３．十分な量が、約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である、実施形態３３～４２のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４４．十分な量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態３３～４３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４５．アピテグロマブが、１６週間後に、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態３３～４４のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４６．量が、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態４５に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４７．アピテグロマブが、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点、少なくとも３点、少なくとも４点、又は少なくとも５点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態３３～４６のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４８．アピテグロマブが、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも３点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態３３～４７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４９．アピテグロマブが、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも５点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態３３～４８のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５０．アピテグロマブが、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される、実施形態３３～４９のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５１．血清濃度が、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態５０に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５２．血清濃度が、定常状態血清濃度である、実施形態５０又は５１に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５３．アピテグロマブが、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される、実施形態３３～５２のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５４．アピテグロマブが、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される、実施形態３３～５３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５５．血清潜在型ミオスタチン濃度が、約５５０～１６５０ナノグラム毎ミリリットルである、実施形態５４に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５６．血清潜在型ミオスタチン濃度が、トラフで測定される定常状態濃度である、実施形態５４又は５５に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５７．アピテグロマブが、対象において以下のうちの１つ以上を実現する量で投与される：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持すること、実施形態３３～５６のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５８．量が、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態４７～５７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５９．ヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物とＳＭＮ上方制御薬を含む組成物とを投与することを含む方法において、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加を生み出すのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与され、及び対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した、方法。
６０．ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加を生み出すのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与され、及び対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した、使用のための組成物。
６１．ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡを治療するためのアピテグロマブを含む組成物の使用であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加を生み出すのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与され、及び対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した、使用。
６２．ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加を生み出すのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与され、及び対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した、使用。
６３．ＳＭＡが遅発型ＳＭＡである、実施形態５９に記載の方法、請求項６０に記載の使用のための組成物、又は請求項６１又は６２に記載の使用。
６４．ＳＭＡが２型ＳＭＡである、実施形態５９～６３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
６５．対象が２歳以上の年齢である、実施形態５９～６４のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
６６．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである、実施形態５９～６５のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
６７．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセンである、実施形態５９～６６のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
６８．十分な量が、約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である、実施形態５９～６７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
６９．十分な量が、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態５９～６８のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７０．アピテグロマブが、８週間後に、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態５９～６９のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７１．量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態７０に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７２．アピテグロマブが、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも３点、少なくとも４点、又は少なくとも５点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態５９～７１のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７３．アピテグロマブが、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも３点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態５９～７２のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７４．アピテグロマブが、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも５点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態５９～７３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７５．アピテグロマブが、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される、実施形態５９～７４のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７６．血清濃度が、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態７５に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７７．血清濃度が、定常状態血清濃度である、実施形態７５又は７６に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７８．アピテグロマブが、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される、実施形態５９～７７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７９．アピテグロマブが、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される、実施形態５９～７８のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
８０．血清潜在型ミオスタチン濃度が、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである、実施形態７９に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
８１．血清潜在型ミオスタチン濃度が、トラフで測定される定常状態濃度である、実施形態７９又は８０に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
８２．アピテグロマブが、対象において以下のうちの１つ以上を実現する量で投与される：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持すること、実施形態５９～８１のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
８３．量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態７２～８２のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
８４．ＳＭＡを治療する方法であって、患者集団にアピテグロマブを含む組成物を投与することを含む方法において、患者集団にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、患者集団中の臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な量で投与され、及び臨床奏効率が６分間歩行テスト及び／又は３０秒間立ち上がりテストによって測定される、方法。
８５．ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、患者集団にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、患者集団中の臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な量で投与され、及び臨床奏効率が６分間歩行テスト及び／又は３０秒間立ち上がりテストによって測定される、使用のための組成物。
８６．ＳＭＡを治療するためのアピテグロマブを含む組成物の使用であって、患者集団にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、患者集団中の臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な量で投与され、及び臨床奏効率が６分間歩行テスト及び／又は３０秒間立ち上がりテストによって測定される、使用。
８７．ＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用であって、患者集団にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、患者集団中の臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な量で投与され、及び臨床奏効率が６分間歩行テスト及び／又は３０秒間立ち上がりテストによって測定される、使用。
８８．患者集団が遅発型ＳＭＡ集団である、実施形態８４に記載の方法、請求項８５に記載の使用のための組成物、又は請求項８６又は８７に記載の使用。
８９．患者集団が歩行可能３型ＳＭＡ集団である、実施形態８４～８８のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９０．患者集団が５～２１歳のヒト対象を含む、実施形態８４～８９のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９１．患者集団がＳＭＮ上方制御薬療法で治療される、実施形態８４～９０のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９２．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである、実施形態９１に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９３．ＳＭＮ制御薬療法が、ヌシネルセンである、実施形態９１又は９２に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９４．患者集団がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始した、実施形態９１～９３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９５．十分な量が、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブ、任意選択で約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である、実施形態８４～９４のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９６．十分な量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態８４～９５のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９７．アピテグロマブが、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される、実施形態８４～９６のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９８．血清濃度が、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態９７に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９９．血清濃度が、定常状態血清濃度である、実施形態９７又は９８に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１００．アピテグロマブが、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される、実施形態８４～９９のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１０１．アピテグロマブが、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される、実施形態８４～１００のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１０２．血清潜在型ミオスタチン濃度が、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである、実施形態１０１に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１０３．血清潜在型ミオスタチン濃度が、トラフで測定される定常状態濃度である、実施形態１０１又は１０２に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１０４．アピテグロマブが、対象において以下のうちの１つ以上を実現する量で投与される：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持すること、実施形態８４～１０３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１０５．量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態９７～１０４のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１０６．ＳＭＡを治療する方法であって、患者集団にアピテグロマブを含む組成物を投与することを含む方法において、患者集団にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、患者集団における臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の量で投与され、及び臨床奏効率が改訂版上肢モジュール（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｕｐｐｅｒ Ｌｉｍｂ Ｍｏｄｕｌｅ：ＲＵＬＭ）及び／又は世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：ＷＨＯ）マイルストーンによって測定される、方法。
１０７．ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、患者集団にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、患者集団における臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の量で投与され、及び臨床奏効率がＲＵＬＭ及び／又はＷＨＯマイルストーンによって測定される、使用のための組成物。
１０８．ＳＭＡの治療におけるアピテグロマブを含む組成物の使用であって、患者集団にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、患者集団における臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の量で投与され、及び臨床奏効率がＲＵＬＭ及び／又はＷＨＯマイルストーンによって測定される、使用。
１０９．ＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用であって、患者集団にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、患者集団における臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の量で投与され、及び臨床奏効率がＲＵＬＭ及び／又はＷＨＯマイルストーンによって測定される、使用。
１１０．患者集団が遅発型ＳＭＡ集団である、実施形態１０６に記載の方法、請求項１０７に記載の使用のための組成物、又は請求項１０８又は１０９に記載の使用。
１１１．患者集団が２型ＳＭＡ集団である、実施形態１０６～１１０のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１２．患者集団が歩行不能３型ＳＭＡ集団である、実施形態１０６～１１０のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１３．患者集団が２歳以上の年齢のヒト対象を含む、実施形態１０６～１１２のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１４．患者集団が５～２１歳のヒト対象を含む、実施形態１０６～１１３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１５．患者集団がＳＭＮ上方制御薬療法で治療される、実施形態１０６～１１４のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１６．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである、実施形態１１５に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１７．ＳＭＮ制御薬療法が、ヌシネルセンである、実施形態１１５又は１１６に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１８．十分な量が、約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である、実施形態１０６～１１７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１９．十分な量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態１０６～１１８のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２０．アピテグロマブが、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される、実施形態１０６～１１９のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２１．血清濃度が、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態１２０に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２２．血清濃度が、定常状態血清濃度である、実施形態１２０又は１２１に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２３．アピテグロマブが、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される、実施形態１０６～１２２のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２４．アピテグロマブが、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される、実施形態１０６～１２３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２５．血清潜在型ミオスタチン濃度が、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである、実施形態１２４に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２６．血清潜在型ミオスタチン濃度が、トラフで測定される定常状態濃度である、実施形態１２４又は１２５に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２７．アピテグロマブが、対象において以下のうちの１つ以上を実現する量で投与される：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持すること、実施形態１０６～１２６のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２８．量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態１２０～１２７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２９．２歳以上の年齢のヒト対象の遅発型ＳＭＡを治療する方法であって、２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）のアピテグロマブを対象に静脈内注入によって毎月投与することを含む方法。
１３０．２歳以上の年齢のヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブであって、２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）のアピテグロマブが静脈内注入によって毎月投与される、使用のためのアピテグロマブ。
１３１．２歳以上の年齢のヒト対象の遅発型ＳＭＡを治療するためのアピテグロマブの使用であって、２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）のアピテグロマブが静脈内注入によって毎月投与される、使用。
１３２．２歳以上の年齢のヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用であって、２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）のアピテグロマブが静脈内注入によって毎月投与される、使用。
１３３．アピテグロマブが、毎月又は４週間毎に５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは毎月又は４週間毎に２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１２９に記載の方法、実施形態１３０に記載の使用のためのアピテグロマブ、又は請求項１３１又は１３２に記載の使用。
１３４．アピテグロマブがＳＭＮ上方制御薬療法の補助剤として投与され、及び／又は対象が２型ＳＭＡ、歩行可能３型ＳＭＡ、歩行不能３型ＳＭＡ、又は４型ＳＭＡを有する、実施形態１２９～１３３のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１３５．アピテグロマブが、ヌシネルセンを含むＳＭＮ上方制御薬療法の補助剤として投与される、実施形態１２９～１３４のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１３６．アピテグロマブが、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される、実施形態１２９～１３５のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１３７．血清濃度が、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態１３６に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１３８．血清濃度が、定常状態血清濃度である、実施形態１３６又は１３７に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１３９．アピテグロマブが、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される、実施形態１２９～１３８のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１４０．アピテグロマブが、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される、実施形態１２９～１３９のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１４１．血清潜在型ミオスタチン濃度が、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである、実施形態１４０に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１４２．血清潜在型ミオスタチン濃度が、トラフで測定される定常状態濃度である、実施形態１４０又は１４１に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１４３．アピテグロマブが、対象において以下のうちの１つ以上を実現する量で投与される：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持すること、実施形態１２９～１４２のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１４４．量が、毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態１３６～１４３のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１４５．ヒト対象の遅発型ＳＭＡを治療する方法であって、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含む方法において、対象が、ＳＭＡに対する運動ニューロン指向療法を５歳未満の年齢で開始しており、及び運動ニューロン指向療法がＳＭＮ１又はＳＭＮ２発現を増加させる、方法。
１４６．ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブであって、治療が、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、対象が、ＳＭＡに対する運動ニューロン指向療法を５歳未満の年齢で開始しており、及び運動ニューロン指向療法がＳＭＮ１又はＳＭＮ２発現を増加させ、任意選択で、対象がいずれかの型のＳＭＡを有し且つ２歳以下であり、及びＳＭＮ療法を受けたことがあるか、又は、対象が３コピー以下のＳＭＮ２遺伝子の１型ＳＭＡを有し、及びＳＭＮ療法を受けたことがある、使用のためのアピテグロマブ。
１４７．ヒト対象の遅発型ＳＭＡを治療するためのアピテグロマブの使用であって、治療が、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、対象が、ＳＭＡに対する運動ニューロン指向療法を５歳未満の年齢で開始しており、及び運動ニューロン指向療法がＳＭＮ１又はＳＭＮ２発現を増加させる、使用。
１４８．ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用であって、治療が、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、対象が、ＳＭＡに対する運動ニューロン指向療法を５歳未満の年齢で開始しており、及び運動ニューロン指向療法がＳＭＮ１又はＳＭＮ２発現を増加させる、使用。
１４９．治療が、６ヵ月後に、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加をもたらす、実施形態１４５に記載の方法、請求項１４６に記載の使用のためのアピテグロマブ、又は請求項１４７又は１４８に記載の使用。
１５０．運動ニューロン指向療法が、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである、実施形態１４５～１４９のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１５１．運動ニューロン指向療法が、ヌシネルセンである、実施形態１４５～１５０のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１５２．アピテグロマブが、静脈内注入によって投与される、実施形態１４５～１５１のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１５３．アピテグロマブが、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の用量で４週間毎に又は毎月投与される、実施形態１４５～１５２のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１５４．アピテグロマブが、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に又は毎月投与される、実施形態１４５～１５３のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１５５．遅発型ＳＭＡが、２型ＳＭＡ、３型ＳＭＡ、又は４型ＳＭＡである、実施形態１４５～１５４のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１５６．３型ＳＭＡが、歩行可能又は歩行不能である、実施形態１５５に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１５７．５歳未満の年齢でＳＭＮ上方制御薬療法を受けなかったヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含む方法において、アピテグロマブにより疾患進行が安定化するため、治療の開始後６ヵ月の時点で測定したＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアがベースラインより下がることはなく、及びベースラインは、治療開始時又は開始前に入手される、方法。
１５８．５歳未満の年齢でＳＭＮ上方制御薬療法を受けなかったヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブであって、治療が、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、アピテグロマブにより疾患進行が安定化するため、治療の開始後６ヵ月の時点で測定したＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアがベースラインより下がることはなく、及びベースラインは、治療開始時又は開始前に入手される、使用のためのアピテグロマブ。
１５９．５歳未満の年齢でＳＭＮ上方制御薬療法を受けなかったヒト対象のＳＭＡを治療するためのアピテグロマブの使用であって、治療が、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、アピテグロマブにより疾患進行が安定化するため、治療の開始後６ヵ月の時点で測定したＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアがベースラインより下がることはなく、及びベースラインは、治療開始時又は開始前に入手される、使用。
１６０．５歳未満の年齢でＳＭＮ上方制御薬療法を受けなかったヒト対象のＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用であって、治療が、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、アピテグロマブにより疾患進行が安定化するため、治療の開始後６ヵ月の時点で測定したＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアがベースラインより下がることはなく、及びベースラインは、治療開始時又は開始前に入手される、使用。
１６１．アピテグロマブが、静脈内注入によって投与される、請求項１５７に記載の方法、実施形態１５８に記載の使用のためのアピテグロマブ、又は実施形態１５９又は１６０に記載の使用。
１６２．アピテグロマブが、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に又は毎月投与される、実施形態１５７～１６１のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１６３．アピテグロマブが、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される、実施形態１４５～１６２のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１６４．血清濃度が、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態１６３に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１６５．血清濃度が、定常状態血清濃度である、実施形態１６３又は１６４に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１６６．アピテグロマブが、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される、実施形態１４５～１６５のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１６７．アピテグロマブが、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される、実施形態１４５～１６６のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１６８．血清潜在型ミオスタチン濃度が、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである、実施形態１６７に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１６９．血清潜在型ミオスタチン濃度が、トラフ濃度である、実施形態１６７又は１６８に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１７０．アピテグロマブが、対象において以下のうちの１つ以上を実現する量で投与される：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持すること、実施形態１４５～１６９のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１７１．量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態１６３～１７０のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１７２．ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブであって、治療が、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の最大血清濃度を実現する量でアピテグロマブを投与することを含む、使用のためのアピテグロマブ。
１７３．最大血清濃度が、少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態１７２に記載の使用のためのアピテグロマブ。
１７４．最大血清濃度が、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態１７２又は１７３に記載の使用のためのアピテグロマブ。
１７５．血清濃度が、定常状態血清濃度である、実施形態１７２～１７４のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１７６．ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブであって、治療が、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量でアピテグロマブを投与することを含む、使用のためのアピテグロマブ。
１７７．血清潜在型ミオスタチン濃度が、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである、実施形態１７６に記載の使用のためのアピテグロマブ。
１７８．血清潜在型ミオスタチン濃度が、定常状態濃度である、実施形態１７６又は１７７に記載の使用のためのアピテグロマブ。
１７９．量が、２ｍｇ／ｋｇ超のアピテグロマブの用量である、実施形態１７２～１７８のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８０．量が、静脈内注入によって４週間毎に又は毎月投与される２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブ、任意選択で約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である、実施形態１７２～１７９のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８１．量が、静脈内注入によって４週間毎に又は毎月投与される１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態１７２～１８０のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８２．アピテグロマブが、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の平均増加を生じさせるのに十分な量で投与される、実施形態１７２～１８１のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８３．アピテグロマブが、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加を生じさせるのに十分な量で投与される、実施形態１７２～１８２のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８４．遅発型ＳＭＡが２型又は３型ＳＭＡであり、及び任意選択で対象が、ＳＭＮ上方制御薬療法を続行中であり、及び任意選択で対象が、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した、実施形態１７２～１８３のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８５．ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブであって、治療が、運動機能改善、疾患安定化、又は疾患進行の遅延によって特徴付けられる臨床的利益を生じさせるような、少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルの血清曝露量を実現するのに十分な用量でアピテグロマブを投与することを含む、使用のためのアピテグロマブ。
１８６．用量が、４週間毎に又は毎月投与される２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下、任意選択で約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇ、任意選択で約１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇである、実施形態１８５に記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８７．ＳＭＡが、２型ＳＭＡ、３型ＳＭＡ、又は４型ＳＭＡであり、更に任意選択で、３型ＳＭＡが、歩行可能又は歩行不能である、実施形態１８５又は１８６に記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８８．ＳＭＡが遅発型ＳＭＡであり、任意選択で、遅発型ＳＭＡが、生後６ヵ月以降の年齢での症状発生によって表現型的に特徴付けられる、実施形態１８５又は１８６に記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８９．ＳＭＡが遅発型ＳＭＡであり、任意選択で、遅発型ＳＭＡが、ＳＭＮ２遺伝子を２コピー以上有することによって遺伝子型的に特徴付けられ、任意選択で、対象がＳＭＮ２遺伝子を２、３、４、５、又は６コピー保因する、実施形態１８５又は１８６に記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９０．ヒト対象が、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始しており、任意選択で、対象がアピテグロマブ治療の開始より前に、又は開始時点で、１２～４４点又は１４～４２点のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する、実施形態１８５～１８９のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９１．ヒト対象が、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始しており、任意選択で：アピテグロマブ治療の開始より前に、又は開始時点で、ａ）対象が１３～３９点のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する、及び／又はｂ）対象が４４～６２点のベースラインＲＨＳスコアを有する、実施形態１８５～１８９のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９２．ヒト対象がＳＭＮ上方制御薬療法で治療されず、任意選択で、対象が２６～６３点のベースラインＲＨＳスコアを有する、実施形態１８５～１８９のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９３．運動機能改善が、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアのベースラインに対する少なくとも１点の増加を含む、実施形態１８５～１９２のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９４．運動機能改善が、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアのベースラインに対する少なくとも２点の増加を含む、実施形態１８５～１９３のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９５．運動機能改善が、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアのベースラインに対する少なくとも３点の増加を含む、実施形態１８５～１９４のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９６．運動機能改善が、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアのベースラインに対する少なくとも４点の増加を含む、実施形態１８５～１９５のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９７．運動機能改善が、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアのベースラインに対する少なくとも５点の増加を含む、実施形態１８５～１９６のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９８．疾患安定化が、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアの正味の損失がないことを含み、任意選択で、対象が、１２ヵ月間での運動機能判定スコアの悪化によって特徴付けられる疾患進行が統計的に現れる患者集団に分類される、実施形態１８５～１９７のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９９．運動機能判定スコアが、ＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアである、実施形態１９３～１９８のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
２００．アピテグロマブを使用してＳＭＡ患者において目標飽和度を実現する方法であって、ＳＭＡ患者に少なくとも２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブを静脈内注入によって４週間毎に又は毎月投与することを含む方法。
２０１．アピテグロマブを使用してＳＭＡ患者において目標飽和度を実現する方法であって、ＳＭＡ患者に少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルの血清曝露量を実現するのに十分な用量でアピテグロマブを投与することを含む方法において、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月投与される、方法。
２０２．ヒト対象の歩行可能ＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたって投与することを含む方法において、対象が、アピテグロマブ治療の開始より前に又は開始時に少なくとも２６点のベースラインＲＨＳスコアを有し、及び少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルのアピテグロマブの血清曝露量を実現するアピテグロマブ治療が、疾患を改善し、又は安定化させるのに十分である、方法。
２０３．対象が、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始した、実施形態２０２に記載の方法。
２０４．ベースラインＲＨＳスコアが６３点以下である、実施形態２０２又は２０３に記載の方法。
２０５．ヒト対象の２型又は歩行不能３型ＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたって投与することを含む方法において、対象が、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始しており、及び対象が、少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルの血清曝露量を実現するアピテグロマブ治療の開始より前に又は開始時に少なくとも１３点、３９点以下、又は両方（１３～３９点）のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する、方法。
２０６．組成物が、６ヵ月後にベースラインに対してＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の増加を実現するのに十分である、実施形態２０５に記載の方法。
２０７．ヒト対象の２型又は歩行不能ＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたって投与することを含む方法において、対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始しており、及び対象が、少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルの血清曝露量を実現するアピテグロマブ治療の開始より前に又は開始時に少なくとも１２点、４４点以下、又は両方（１２～４４点）のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する、方法。
２０８．組成物が、６ヵ月後にベースラインに対してＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点又は３点の増加を実現するのに十分である、実施形態２０７に記載の方法。
２０９．アピテグロマブが約２０ｍｇ／ｋｇで用量設定される、実施形態２０２～２０８のいずれか一つに記載の方法。
２１０．ヒト患者の遅発型ＳＭＡの治療における使用のための選択的ミオスタチン阻害薬であって、ヒト患者が歩行不能ＳＭＡを有し、患者が１２～４４点の範囲のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有し、任意選択で、選択的ミオスタチン阻害薬が、４週間毎に又は毎月２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の投薬量であり、及び患者がＳＭＮ上方制御薬療法で治療され、任意選択で、選択的ミオスタチン阻害薬が、潜在型ミオスタチン複合体に特異的に結合することによって成熟ミオスタチンの放出を防ぐ抗体であり、任意選択で、選択のミオスタチン阻害薬がアピテグロマブ又はその変異体である、使用のための選択的ミオスタチン阻害薬。
２１１．ヒト患者の遅発型ＳＭＡの治療における使用のための選択的ミオスタチン阻害薬及びＳＭＮ上方制御薬であって、患者が４４点以下のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有し、任意選択で、選択的ミオスタチン阻害薬が、潜在型ミオスタチン複合体に特異的に結合することによって成熟ミオスタチンの放出を防ぐ抗体であり、更に任意選択で、ＳＭＮ上方制御薬がＳＭＮ２上方制御薬及び／又はＳＭＮ１遺伝子療法であるか、又はそれを含み、任意選択で、選択的ミオスタチン阻害薬が、４週間毎に又は毎月２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の投薬量であり、更に任意選択で、抗体がアピテグロマブ又はその変異体である、使用のための選択的ミオスタチン阻害薬及びＳＭＮ上方制御薬。
２１２．以下の判定基準のうちの１つ以上を満たすＳＭＡ患者が、ＳＭＡに対する療法を受ける前に５ｑ ＳＭＡ及び遅発型（２又は３型）ＳＭＡの診断記録を有する；歩行不能であり、及び例えばＷＨＯ運動マイルストーンの定義によるとき、自力で座ることができる；歩行可能及び１０メートルを３０秒以内に助けなしで自力で歩くことができる；６３点以下の改訂版ハマースミス評価尺度スコア及び／又は１０点以上のハマースミス機能運動評価尺度拡大版スコアを有する；気管切開下陽圧換気又は治療前２週間以内の連日１６時間を超える慢性的な昼間の非侵襲的換気補助を使用しない；治療前の２週間以内に患者のウェルビーイングを妨げるいかなる急性の又は併存する病態も有しない；重度の脊柱側彎又は拘縮を有しない；及び／又は６０日以内に全身性コルチコステロイド薬、バルプロ酸、又はＳＭＮ上方制御薬を除く筋若しくは神経筋への効果を持つ可能性のある療法を使用しない、請求項１～２１１のいずれか一項に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
２１３．筋又は神経筋への効果を持つ可能性のある療法として、アンドロゲン類、インスリン様成長因子、成長ホルモン、全身性β作動薬、ボツリヌス毒素、筋弛緩薬、筋増強サプリメント又はアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が挙げられる、実施形態２１２に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
２１４．患者がＳＭＡに対する療法を受ける前に５ｑ ＳＭＡ及び遅発型（２又は３型）ＳＭＡの診断記録を有し、且つ１つ以上の追加の判定基準を満たす：歩行不能であり、及び例えばＷＨＯ運動マイルストーンの定義によるとき、自力で座ることができる；歩行可能及び１０メートルを３０秒以内に助けなしで自力で歩くことができる；６３点以下の改訂版ハマースミス評価尺度スコア及び／又は１０点以上のハマースミス機能運動評価尺度拡大版スコアを有する；気管切開下陽圧換気又は治療前２週間以内の連日１６時間を超える慢性的な昼間の非侵襲的換気補助を使用しない；治療前の２週間以内に患者のウェルビーイングを妨げるいかなる急性の又は併存する病態も有しない；重度の脊柱側彎又は拘縮を有しない；及び／又は６０日以内に全身性コルチコステロイド薬、バルプロ酸、又はＳＭＮ上方制御薬を除く筋若しくは神経筋への効果を持つ可能性のある療法を使用しない、実施形態２１２又は２１３に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
２１５．ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、治療が、４週間毎に又は毎月２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブの用量での対象への組成物の静脈内投与を含み、対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始するか、又は開始した、使用のための組成物。
２１６．ＳＭＡが遅発型ＳＭＡである、実施形態２１５に記載の使用のための組成物。
２１７．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー以上有する、実施形態２１５又は２１６に記載の使用のための組成物。
２１８．ＳＭＡが２型ＳＭＡであり、任意選択で、対象がＳＭＮ２遺伝子を２～４コピー有する、実施形態２１５～２１７のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２１９．対象が歩行不能である、実施形態２１５～２１８のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２０．対象が２歳以上の年齢である、実施形態２１５～２１９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２１．対象が、ＳＭＮ１遺伝子の突然変異の保因者と遺伝的に同定され、任意選択で、対象がＳＭＡの症候を有しない又はその症候を有する、実施形態２１５～２２０のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２２．対象が、アピテグロマブの初回用量を受けるより前に、又はそれを受ける時点で、少なくとも１２点のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する、実施形態２１５～２２１のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２３．少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチンの持続的な（定常状態の）標的会合を実現するのに十分な量で対象に投与される、実施形態２１５～２２２のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２４．アピテグロマブの用量が、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇである、実施形態２１５～２２３のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２５．対象が、アピテグロマブの初回用量を受ける時点で、少なくとも４用量のＳＭＮ上方制御薬療法を受けている、実施形態２１５～２２４のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２６．対象が２型ＳＭＡを有する、実施形態２１５～２２５のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２７．アピテグロマブが、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも５点の増加を生じさせるのに十分な用量で投与される、実施形態２１５～２２６のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２８．アピテグロマブが、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの６～２０点以上の増加、及び好ましくは少なくとも７点の増加を生じさせるのに十分な用量で投与される、実施形態２１５～２２７のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２９．アピテグロマブの用量が、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇである、実施形態２２８に記載の使用のための組成物。
２３０．対象が、座ることはできるが、一度も歩く能力を獲得したことがなく、更に任意選択で、対象が２～１８歳の年齢である、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３１．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー以上有し、対象が無症候（又は発症前）であり、ＳＭＮ１遺伝子療法を２歳未満の年齢で受けたことがあり、任意選択で、ＳＭＮ１遺伝子療法がオナセムノゲンアベパルボベクを含み、更に任意選択で、対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー、ＳＭＮ２遺伝子を３コピー、又はＳＭＮ２遺伝子を４コピー有する、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３２．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、対象が、腹臥位のときに頭を持ち上げる又は定頸する能力を獲得している、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３３．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、対象が、寝返りを打つ能力を獲得している、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３４．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、対象が、支えありで座る能力を獲得している、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３５．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、対象が、支えなしで座る能力を獲得している、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３６．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、対象が、つかまり立ちをする能力を獲得している、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３７．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、対象が、這う能力を獲得している、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３８．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、対象が、補助ありで歩く能力を獲得している、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３９．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、対象が、自力で歩く能力を獲得している、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２４０．ヒト対象において、ベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも７点の増加を達成する方法であって、対象に約２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも１２ヵ月間にわたって投与することを含む方法において、対象が遅発型ＳＭＡを有し、ヌシネルセンによる治療を５歳未満の年齢で開始した、方法。
２４１．ヒト対象のＳＭＡの治療をモニタする方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与すること；及び血清潜在型ミオスタチン濃度を検出することを含む方法において、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチン濃度が治療有効性を指示し、対象が遅発型（任意選択で２型）ＳＭＡを有し、ヌシネルセンによる治療を５歳未満の年齢で開始した、方法。
２４２．対象が歩行不能である、実施形態２４１に記載の方法。
２４３．対象が２歳以上の年齢である、実施形態２４１又は２４２に記載の方法。
２４４．アピテグロマブが、２０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に又は毎月投与される、実施形態２４１～２４３のいずれか一つに記載の方法。
２４５．少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチン濃度を有する対象に追加用量のアピテグロマブを投与することを更に含む、実施形態２４１～２４４のいずれか一つに記載の方法。
２４６．ヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を投与することを含む方法において、アピテグロマブが、２ｍｇ／ｋｇ超約２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で４週間毎に又は毎月投与され、対象が少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチン濃度を有する場合にはアピテグロマブの投与が最大３回連続で省かれてもよく、対象が遅発型ＳＭＡを有し、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した、方法。
２４７．アピテグロマブが静脈内注入によって投与される、実施形態２４６に記載の方法。
２４８．対象が歩行不能であり、及び／又は２型ＳＭＡを有する、実施形態２４６又は２４７に記載の方法。
２４９．対象が２歳以上の年齢である、実施形態２４６～２４８のいずれか一つに記載の方法。
２５０．ヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象に選択的ミオスタチン阻害薬を含む組成物を投与することを含む方法において、任意選択で選択的ミオスタチン阻害薬が、プロミオスタチン／潜在型ミオスタチンに選択的に結合する抗体であり、及び選択的ミオスタチン阻害薬が、対象において少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチン濃度を達成する量で投与され、対象が遅発型（任意選択で２型）ＳＭＡを有し、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した、方法。
２５１．血清濃度が、定常状態濃度である、実施形態２５０に記載の方法。
２５２．対象が歩行不能である、実施形態２５０又は２５１に記載の方法。
２５３．対象が２歳以上の年齢である、実施形態２５０～２５２のいずれか一つに記載の方法。
２５４．選択的ミオスタチン阻害薬が、アピテグロマブである、実施形態２５０～２５３のいずれか一つに記載の方法。
２５５．アピテグロマブが静脈内注入によって投与される、実施形態２５４に記載の方法。
２５６．アピテグロマブが、２０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に又は毎月投与される、実施形態２５４又は２５５に記載の方法。
２５７．ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、治療が、対象への組成物の２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブの用量での４週間毎又は毎月の静脈内投与を含み、対象がＳＭＮ上方制御薬療法で治療され、対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始するか、又は開始した、使用のための組成物。
２５８．ＳＭＡが２型ＳＭＡ又は３型ＳＭＡであり、任意選択で、対象がＳＭＮ２遺伝子を２～４コピー有する、実施形態２５７に記載の使用のための組成物。
２５９．対象が歩行不能３型ＳＭＡを有する、実施形態２５７又は２５８に記載の使用のための組成物。
２６０．対象が、ＳＭＮ１遺伝子の突然変異の保因者と遺伝的に同定され、任意選択で、対象がＳＭＡの症候を有しない又はその症候を有する、実施形態２５７～２５９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２６１．対象が、アピテグロマブの初回用量を受けるより前に、又はそれを受ける時点で、少なくとも１３点のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する、実施形態２５７～２６０のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２６２．約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチンの持続的な（定常状態の）標的会合を実現するのに十分な量で対象に投与される、実施形態２５７～２６１のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２６３．アピテグロマブの用量が、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇである、実施形態２５７～２６２のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２６４．対象が５～２１歳である、実施形態２５７～２６３のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２６５．アピテグロマブが、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの低下がない又は最小限であることを実現するのに十分な用量で投与される、実施形態２５７～２６４のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２６６．アピテグロマブが、１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の増加、及び好ましくは少なくとも３点の増加を生じさせるのに十分な用量で投与される、実施形態２５７～２６４のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２６７．アピテグロマブの用量が２０ｍｇ／ｋｇである、実施形態２５７又は２６６に記載の使用のための組成物。
２６８．歩行不能ＳＭＡを有するヒト対象の疾患進行を安定化させる方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも１２ヵ月間にわたって投与することを含む方法において、対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始するか、又は開始した、方法。
２６９．アピテグロマブが、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの低下がない又は最小限であることを実現するのに十分な用量で投与される、実施形態２６８に記載の方法。
２７０．アピテグロマブが、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態２６８又は２６９に記載の方法。
２７１．ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、治療が、対象への組成物の２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブの用量での４週間毎又は毎月の静脈内投与を含み、対象が歩行可能ＳＭＡを有し、及び任意選択で、対象がＳＭＮ上方制御薬療法を受けたことがない、使用のための組成物。
２７２．対象が歩行可能３型ＳＭＡを有し、任意選択で、対象が、ＳＭＮ２遺伝子を３コピー以上有する、実施形態２７１に記載の使用のための組成物。
２７３．対象が、ＳＭＮ１遺伝子の突然変異の保因者と遺伝的に同定され、任意選択で、対象がＳＭＡの症候を有しない又はその症候を有する、実施形態２７１又は２７２に記載の使用のための組成物。
２７４．対象が、アピテグロマブの初回用量を受けるより前に、又はそれを受ける時点で、少なくとも２６点のベースラインＲＨＳスコアを有する、実施形態２７１～２７３のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２７５．約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチンの持続的な（定常状態の）標的会合を実現するのに十分な量で対象に投与される、実施形態２７１～２７４のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２７６．アピテグロマブの用量が１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇである、実施形態２７１～２７５のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２７７．アピテグロマブが、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＲＨＳスコアを安定化させるのに十分な用量で投与される、実施形態２７１～２７６のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２７８．ＲＨＳスコアの安定化に、ベースラインスコアと比べたＲＨＳスコアの悪化が１点、２点、又は３点未満であることが含まれる、実施形態２７７に記載の使用のための組成物。
２７９．アピテグロマブの用量が２０ｍｇ／ｋｇである、実施形態２７７又は２７８に記載の使用のための組成物。
２８０．対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始した、実施形態２７１～２７９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２８１．ＳＭＡを有するヒト対象の歩行運動の喪失を予防し又は遅延させる方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブの用量で４週間毎に又は毎月、少なくとも１２ヵ月間にわたって投与することを含む方法において、対象が歩行可能ＳＭＡを有し、及び任意選択で、対象がＳＭＮ上方制御薬療法を受けたことがない、方法。
２８２．患者が歩行可能３型ＳＭＡを有する、実施形態２８１に記載の方法。
２８３．進行が、歩行可能ＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて、１２ヵ月間のアピテグロマブ治療後に歩行可能から歩行不能への移行が遅延することによって判定される、実施形態２８１又は２８２に記載の方法。
２８４．進行が、歩行可能ＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて、１２ヵ月間のアピテグロマブ治療後にベースラインに対する運動機能スコアの悪化速度が遅くなる又は悪化の程度が小さくなることによって判定される、実施形態２８１～２８３のいずれか一つに記載の方法。
２８５．組成物が、約５０ｍｇ／ｍＬのアピテグロマブの濃度で製剤化される、実施形態２１５～２８４のいずれか一つに記載の使用のための組成物又は方法。
２８６．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセン、オナセムノゲンアベパルボベク、及び／又はリスジプラムを含む、実施形態２１５～２８５のいずれか一つに記載の使用のための組成物又は方法。
２８７．ＳＭＮ上方制御薬療法がヌシネルセンを含む、実施形態２８６に記載の使用のための組成物又は方法。
２８８．ＳＭＮ上方制御薬療法が髄腔内投与を含む、実施形態２１５～２８７のいずれか一つに記載の使用のための組成物又は方法。
２８９．ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのＳＭＮ上方制御薬療法及び筋指向療法であって、治療が、５歳未満の年齢でのＳＭＮ上方制御薬療法の開始を含み、及び筋指向療法が、アピテグロマブを含む組成物の２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の用量での４週間毎又は毎月の静脈内投与を含み、任意選択で、アピテグロマブの用量が約１０ｍｇ／ｋｇである、使用のためのＳＭＮ上方制御薬療法及び筋指向療法。
２９０．アピテグロマブを含む組成物が、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される、実施形態２８９に記載の使用のためのＳＭＮ上方制御薬療法及び筋指向療法。
２９１．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセン、オナセムノゲンアベパルボベク、及び／又はリスジプラムを含む、実施形態２８９又は２９０に記載の使用のためのＳＭＮ上方制御薬療法及び筋指向療法。
２９２．ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の治療用量で４週間毎に又は毎月静脈内投与することを含む方法において、組成物が、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される、方法。
２９３．治療用量が、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの潜在型ミオスタチンの定常状態血清濃度を実現するのに十分な用量である、実施形態２９２に記載の方法。
２９４．対象がＳＭＮ２遺伝子を２～４コピー有する、２９２に記載の方法。
２９５．対象が２型ＳＭＡを有する、実施形態２９２又は２８４に記載の方法。
２９６．対象が、生後１２ヵ月の年齢で上体起こして座る能力を有するか、又は有したとともに、生後１８ヵ月の年齢で歩く能力を欠いているか、又は欠いていた、実施形態２９５に記載の方法。
２９７．対象が歩行不能３型ＳＭＡを有する、実施形態２９２又は２９４に記載の方法。
２９８．対象が、生後１８ヵ月の年齢までに歩く能力を失った、実施形態２９７に記載の方法。
２９９．対象が、ＳＭＮ２遺伝子を３～６コピー有する、実施形態２９２に記載の方法。
３００．対象が歩行可能３型ＳＭＡを有する、実施形態２９２又は２９９に記載の方法。
３０１．対象が、生後１８ヵ月の年齢で歩く能力を保持していた、実施形態２９９又は３００に記載の方法。
３０２．対象が、生後１８ヵ月以降の年齢で歩行可能から歩行不能への移行を起こす、実施形態３０１に記載の方法。
３０３．対象が、ＳＭＮ指向療法で治療される、実施形態２９２～３０２のいずれか一つに記載の方法。
３０４．対象が、５歳未満の年齢でＳＭＮ指向療法を開始するか、又は開始した、実施形態３０３に記載の方法。
３０５．対象が、５歳以上の年齢でＳＭＮ指向療法を開始するか、又は開始した、実施形態３０３に記載の方法。
３０６．ＳＭＮ指向療法が、ＳＭＮ１指向療法及び／又はＳＭＮ２指向療法である、実施形態３０３～３０５のいずれか一つに記載の方法。
３０７．ＳＭＮ１指向療法が、遺伝子療法である、実施形態３０６に記載の方法。
３０８．遺伝子療法が、ＳＭＮ１遺伝子置換を含むウイルスベクターを含む、実施形態３０６に記載の方法。
３０９．ＳＭＮ２指向療法が、スプライシング修飾剤であるか、又はそれを含む、実施形態３０６に記載の方法。
３１０．スプライシング修飾剤が、ＳＭＮ２エクソンに結合することによってエクソンのスプライシングを修飾する核酸を含む、実施形態３０９に記載の方法。
３１１．スプライシング修飾剤が、ＳＭＮ２エクソンに結合することによってエクソンのスプライシングを修飾する低分子量化合物を含む、実施形態３０９に記載の方法。
３１２．治療用量が、１２ヵ月間のアピテグロマブ療法後に対象の運動機能の増強を生じさせるのに十分であり、任意選択で、運動機能がＨＦＭＳＥ又はＲＨＳによって判定される、実施形態２９２～３０５のいずれか一つに記載の方法。
３１３．運動機能の増強が、ベースラインに対する運動機能スコアの増加を含み、任意選択で、増加が少なくとも１点、３点、５点、又は１０点である、実施形態３１２に記載の方法。
３１４．ベースラインが、ＳＭＮ指向療法後に判定される運動機能スコアを含む、請求項、実施形態に記載の方法。
３１５．ベースラインが、ＳＭＮ指向療法を受けたことがない対象で判定される運動機能スコアを含む、実施形態３１３に記載の方法。
３１６．治療用量が、対象が分類されるＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて疾患進行の遅延を生じさせるのに十分である、実施形態２９２～３０５のいずれか一つに記載の方法。
３１７．ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、治療が、対象への組成物の２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の治療用量での４週間毎又は毎月の静脈内投与を含み、任意選択で、組成物が、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化され、更に任意選択で、治療用量が、少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬの潜在型ミオスタチンの定常状態血清濃度を実現するのに十分である、使用のための組成物。
３１８．対象がＳＭＮ２遺伝子を２～４コピー有する、実施形態３１７に記載の使用のための組成物。
３１９．対象が２型ＳＭＡを有する、実施形態３１７又は３１８に記載の使用のための組成物。
３２０．対象が、生後１２ヵ月の年齢で上体起こして座る能力を有するか、又は有したとともに、生後１８ヵ月の年齢で歩く能力を欠いているか、又は欠いていた、実施形態３１９に記載の使用のための組成物。
３２１．対象が歩行不能３型ＳＭＡを有する、実施形態３１７～３２０のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
３２２．対象が、生後１８ヵ月の年齢までに歩く能力を失った、実施形態３１７、３１８、及び３２１のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
３２３．対象がＳＭＮ２遺伝子を３～６コピー有する、実施形態３１７に記載の使用のための組成物。
３２４．対象が歩行可能３型ＳＭＡを有する、実施形態３１７又は３２３に記載の使用のための組成物。
３２５．対象が、生後１８ヵ月の年齢で歩く能力を保持していた、実施形態３２４に記載の使用のための組成物。
３２６．対象が、生後１８ヵ月以降の年齢で歩行可能から歩行不能への移行を起こす、実施形態３２４又は３２５に記載の使用のための組成物。
３２７．対象が、ＳＭＮ指向療法で治療される、実施形態３１７～３２６のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
３２８．対象が、５歳未満の年齢でＳＭＮ指向療法を開始するか、又は開始した、実施形態３２７に記載の使用のための組成物。
３２９．対象が、５歳以上の年齢でＳＭＮ指向療法を開始するか、又は開始した、実施形態３２７に記載の使用のための組成物。
３３０．ＳＭＮ指向療法が、ＳＭＮ１指向療法及び／又はＳＭＮ２指向療法である、実施形態３２７～３２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
３３１．ＳＭＮ１指向療法が、遺伝子療法である、実施形態３３０に記載の使用のための組成物。
３３２．遺伝子療法が、ＳＭＮ１遺伝子置換を含むウイルスベクターを含む、実施形態３３１に記載の使用のための組成物。
３３３．ＳＭＮ２指向療法が、スプライシング修飾剤であるか、又はそれを含む、実施形態３３０に記載の使用のための組成物。
３３４．スプライシング修飾剤が、ＳＭＮ２エクソンに結合することによってエクソンのスプライシングを修飾する核酸を含む、実施形態３３３に記載の使用のための組成物。
３３５．スプライシング修飾剤が、ＳＭＮ２エクソンに結合することによってエクソンのスプライシングを修飾する低分子量化合物を含む、実施形態３３３に記載の使用のための組成物。
３３６．治療用量が、１２ヵ月間のアピテグロマブ療法後に対象の運動機能の増強を生じさせるのに十分であり、任意選択で、運動機能がＨＦＭＳＥ又はＲＨＳによって判定される、実施形態３１７～３３５のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
３３７．運動機能の増強が、ベースラインに対する運動機能スコアの増加を含み、任意選択で、増加が少なくとも１点、３点、５点、又は１０点である、実施形態３３６に記載の使用のための組成物。
３３８．ベースラインが、ＳＭＮ指向療法後に判定される運動機能スコアを含む、実施形態３３７に記載の使用のための組成物。
３３９．ベースラインが、ＳＭＮ指向療法を受けたことがない対象で判定される運動機能スコアを含む、実施形態３３７に記載の使用のための組成物。
３４０．治療用量が、対象が分類されるＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて疾患進行の遅延を生じさせるのに十分である、実施形態３１７～３３９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
３４１．治療を必要としているヒト対象の歩行不能又は遅発型ＳＭＡの治療方法であって、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の投薬量のアピテグロマブをＱ４Ｗで（即ち、４週間毎に）又は毎月静脈内投与することを含む方法。
３４２．治療を必要としているヒト対象の歩行不能又は遅発型ＳＭＡの治療方法であって、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの定常状態血清潜在型ミオスタチン濃度を実現するのに十分な量で対象にアピテグロマブを静脈内投与することを含む方法。
３４３．歩行可能ＳＭＡのヒト対象のＳＭＡの進行を減速させる方法であって、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の投薬量のアピテグロマブをＱ４Ｗで（即ち、４週間毎に）又は毎月静脈内投与することを含む方法。
３４４．対象が歩行可能３型ＳＭＡを有する、請求項３４３に記載の方法。
３４５．進行が、歩行可能ＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて、１２ヵ月間のアピテグロマブ治療後に歩行可能から歩行不能への移行が遅延することによって判定される、実施形態３４３又は３４４に記載の方法。
３４６．進行が、歩行可能ＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて、１２ヵ月間のアピテグロマブ治療後にベースラインに対する運動機能スコアの悪化速度が遅くなる又は悪化の程度が小さくなることによって判定される、実施形態３４３又は３４４に記載の方法。
３４７．対象が２～１２歳である、実施形態１～３４６のいずれか一つに記載の方法又は使用のための組成物。
３４８．対象が、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳未満の年齢で開始した、実施形態３４７に記載の方法又は使用のための組成物。
３４９．対象がＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳以降の年齢で開始した、実施形態３４７に記載の方法又は使用のための組成物。
３５０．対象が５～１２歳である、実施形態３４９に記載の方法又は使用のための組成物。
３５１．対象が１３～２１歳である、実施形態１～３４６のいずれか一つに記載の方法又は使用のための組成物。
３５２．対象が、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳未満の年齢で開始した、実施形態３５１に記載の方法又は使用のための組成物。
３５３．対象が、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳以降の年齢で開始した、実施形態３５１に記載の方法又は使用のための組成物。
３５４．対象がアピテグロマブ治療の開始時に歩行不能である、実施形態３４７～３５３のいずれか一つに記載の方法又は組成物。
３５５．対象が、アピテグロマブ治療の開始前少なくとも１０ヵ月間にわたってヌシネルセンバックグラウンド療法を続行中であった、実施形態３４７～３５４のいずれか一つに記載の方法又は組成物。
３５６．対象が、アピテグロマブ治療の開始前少なくとも６ヵ月間にわたってリスジプラムバックグラウンド療法を続行中であった、実施形態３４７～３５４のいずれか一つに記載の方法又は組成物。
３５７．治療を必要としているヒト対象の２型又は３型歩行不能ＳＭＡの治療方法であって、対象に１用量以上のアピテグロマブを４週間に１回又は月１回、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与することを含む方法において、対象が２～１２歳である、方法。
３５８．ヒト対象の２型又は３型歩行不能ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、治療が、対象に１つ以上の１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ用量のアピテグロマブを４週間に１回又は月１回静脈内投与することを含み、対象が２～１２歳である、組成物。
３５９．対象が、アピテグロマブ治療の開始前少なくとも１０ヵ月間にわたってヌシネルセンバックグラウンド療法を続行中であった、実施形態３５７又は実施形態３５８に記載の方法又は組成物。
３６０．対象が、アピテグロマブ治療の開始前少なくとも６ヵ月間にわたってリスジプラムバックグラウンド療法を続行中であった、実施形態３５７又は実施形態３５８に記載の方法又は組成物。
３６１．治療を必要としているヒト対象の２型又は３型歩行不能ＳＭＡの治療方法であって、対象に１用量以上のアピテグロマブを４週間に１回又は月１回２０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与することを含む方法において、対象が１３～２１歳である、方法。
３６２．ヒト対象の２型又は３型歩行不能ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、治療が、対象に１つ以上の２０ｍｇ／ｋｇ用量のアピテグロマブを４週間に１回又は月１回静脈内投与することを含み、対象が１３～２１歳である、組成物。
３６３．対象が、アピテグロマブ治療の開始前少なくとも１０ヵ月間にわたってヌシネルセンバックグラウンド療法を続行中であった、請求項３６１又は請求項３６２に記載の方法又は組成物。
３６４．対象が、アピテグロマブ治療の開始前少なくとも６ヵ月間にわたってリスジプラムバックグラウンド療法を続行中であった、実施形態３６１又は実施形態３６２に記載の方法又は組成物。
３６５．治療を必要としているヒト対象のＳＭＡの治療方法であって、対象に１用量以上のアピテグロマブを４週間に１回又は月１回静脈内投与することを含む方法において、対象が年齢５歳以下である、方法。
３６６．ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、治療が、対象に１用量以上のアピテグロマブを４週間に１回又は月１回静脈内投与することを含み、対象が５歳以下である、組成物。
３６７．対象が、アピテグロマブ治療の開始前にＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を受けたことがない、実施形態３６５又は実施形態３６６に記載の方法又は組成物。
３６８．治療を必要としているヒト対象のＳＭＡの治療方法であって、対象に１用量以上のアピテグロマブを４週間に１回又は月１回静脈内投与することを含む方法において、対象が年齢２歳以下である、方法。
３６９．ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、治療が、対象に１用量以上のアピテグロマブを４週間に１回又は月１回静脈内投与することを含み、対象が２歳以下である、組成物。
３７０．対象が、アピテグロマブ治療の開始前にＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を受けたことがない、実施形態３６８又は実施形態３６９に記載の方法又は組成物。
３７１．患者の発症前ＳＭＡの治療における組み合わせ療法としての使用のためのミオスタチン選択的阻害薬及びＳＭＮ１遺伝子療法であって、治療が、ＳＭＡを治療するのに有効な量での発症前患者へのミオスタチン選択的阻害薬及びＳＭＮ１遺伝子療法の投与を含み、任意選択で、患者がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、及び更に任意選択で、患者がＳＭＮ１遺伝子療法の投与時点で生後６週間以下である、使用のためのミオスタチン選択的阻害薬及びＳＭＮ１遺伝子療法。
３７２．ＳＭＮ２遺伝子が２コピーの患者の発症前ＳＭＡの治療における使用のためのミオスタチン選択的阻害薬であって、治療が、患者への有効量のミオスタチン選択的阻害薬の投与を含み、患者が生後６週間以下でＳＭＮ１遺伝子療法を投与される、使用のためのミオスタチン選択的阻害薬。
３７３．ＳＭＮ２遺伝子が２コピーの患者の発症前ＳＭＡの治療における使用のためのＳＭＮ１遺伝子療法であって、治療が、生後６週間以下の患者へのＳＭＮ１遺伝子療法の投与を含み、及び患者がミオスタチン選択的阻害薬で更に治療される、使用のためのＳＭＮ１遺伝子療法。
３７４．ミオスタチン選択的阻害薬が、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９又はトレボグルマブである、実施形態３７１～３７３のいずれか一つに記載の使用のためのミオスタチン選択的阻害薬及び／又はＳＭＮ１遺伝子療法。
３７５．ミオスタチン選択的阻害薬が、アピテグロマブ、トレボグルマブ又はＧＹＭ３２９と同じエピトープに結合する抗体又はその抗原結合断片であり、任意選択で、抗体又は断片が、アピテグロマブ、トレボグルマブ又はＧＹＭ３２９の変異体である、実施形態３７４に記載の使用のためのミオスタチン選択的阻害薬及び／又はＳＭＮ１遺伝子療法。
１．ヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べた改訂版ハマースミススコア（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｓｃｏｒｅ：ＲＨＳ）スコアの低下を予防し又は遅延させるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与することを含む方法。
２．ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べたＲＨＳスコアの低下を予防し又は遅延させるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与される、使用のための組成物。
３．ヒト対象のＳＭＡを治療するためのアピテグロマブを含む組成物の使用であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べたＲＨＳスコアの低下を予防し又は遅延させるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与される、使用。
４．ヒト対象のＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、治療前のベースラインスコアと比べたＲＨＳスコアの低下を予防し又は遅延させるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与される、使用。
５．ＳＭＡが遅発型ＳＭＡである、実施形態１に記載の方法、実施形態２に記載の使用のための組成物、又は実施形態３又は４に記載の使用。
６．ＳＭＡが歩行可能３型ＳＭＡである、実施形態１～５のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７．対象が５～２１歳である、実施形態１～６のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
８．十分な量が２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下、任意選択で約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である、実施形態１～７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９．十分な量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態１～８のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１０．アピテグロマブが、例えば少なくとも１１例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＲＨＳスコアの少なくとも０．２点の平均増加、任意選択でベースラインと比べてＲＨＳスコアの０．３点、０．５点、少なくとも０．７点、少なくとも１点、少なくとも２点、又は少なくとも３点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態１～９のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１．対象がＳＭＮ上方制御薬療法で治療される、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである、実施形態１１に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１３．ＳＭＮ制御薬療法が、ヌシネルセンである、実施形態１１又は１２に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１４．対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始した、実施形態１１～１３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１５．アピテグロマブが、例えば少なくとも１１例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＲＨＳスコアの少なくとも０．３点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態１１～１４のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１６．アピテグロマブが、８週間後に、例えば少なくとも１１例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＲＨＳスコアの少なくとも０．３点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態１１～１５のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１７．量が、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態１５又は１６に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１８．対象がＳＭＮ上方制御薬療法で治療されない、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１９．アピテグロマブが、例えば少なくとも１１例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＲＨＳスコアの少なくとも０．７点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態１８に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２０．アピテグロマブが、８週間後に、例えば少なくとも１１例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＲＨＳスコアの少なくとも０．７点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態１８又は１９に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２１．量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態１８～２０のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２２．アピテグロマブが、例えば少なくとも１１例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＲＨＳスコアの少なくとも１点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態１～２１のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２３．アピテグロマブが、例えば少なくとも１１例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べて少なくとも３点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態１～２２のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２４．アピテグロマブが、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される、実施形態１～２３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２５．血清濃度が、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態２４に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２６．血清濃度が、定常状態血清濃度である、実施形態２４又は２５に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２７．アピテグロマブが、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される、実施形態１～２６のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２８．アピテグロマブが、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される、実施形態１～２７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
２９．血清潜在型ミオスタチン濃度が、約５５０～２４００ナノグラム毎ミリリットルである、実施形態２８に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
３０．血清潜在型ミオスタチン濃度が、トラフで測定される定常状態濃度である、実施形態２８又は２９に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
３１．アピテグロマブが、対象において以下のうちの１つ以上を実現する量で投与される：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持すること、実施形態１～３０のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
３２．量が、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態２４～３１のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
３３．ヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物とＳＭＮ上方制御薬を含む組成物とを投与することを含む方法において、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてハマースミス機能運動評価尺度拡大版（Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ Ｅｘｐａｎｄｅｄ：ＨＦＭＳＥ）スコアの少なくとも１点の平均増加を生じさせるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与される、方法。
３４．ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の平均増加を生じさせるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与される、使用のための組成物。
３５．ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡを治療するためのアピテグロマブを含む組成物の使用であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の平均増加を生じさせるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与される、使用。
３６．ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の平均増加を生じさせるのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与される、使用。
３７．ＳＭＡが遅発型ＳＭＡである、実施形態３３に記載の方法、実施形態３４に記載の使用のための組成物、又は実施形態３５又は３６に記載の使用。
３８．ＳＭＡが２型ＳＭＡである、実施形態３３～３７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
３９．ＳＭＡが歩行不能３型ＳＭＡである、実施形態３３～３７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４０．対象が５～２１歳である、実施形態３３～３９のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４１．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである、実施形態３３～４０のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４２．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセンである、実施形態３３～４１のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４３．十分な量が、約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である、実施形態３３～４２のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４４．十分な量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態３３～４３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４５．アピテグロマブが、１６週間後に、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態３３～４４のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４６．量が、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態４５に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４７．アピテグロマブが、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点、少なくとも３点、少なくとも４点、又は少なくとも５点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態３３～４６のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４８．アピテグロマブが、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも３点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態３３～４７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
４９．アピテグロマブが、例えば少なくとも１４例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも５点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態３３～４８のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５０．アピテグロマブが、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される、実施形態３３～４９のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５１．血清濃度が、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態５０に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５２．血清濃度が、定常状態血清濃度である、実施形態５０又は５１に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５３．アピテグロマブが、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される、実施形態３３～５２のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５４．アピテグロマブが、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される、実施形態３３～５３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５５．血清潜在型ミオスタチン濃度が、約５５０～１６５０ナノグラム毎ミリリットルである、実施形態５４に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５６．血清潜在型ミオスタチン濃度が、トラフで測定される定常状態濃度である、実施形態５４又は５５に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５７．アピテグロマブが、対象において以下のうちの１つ以上を実現する量で投与される：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持すること、実施形態３３～５６のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５８．量が、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態４７～５７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
５９．ヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物とＳＭＮ上方制御薬を含む組成物とを投与することを含む方法において、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加を生み出すのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与され、及び対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した、方法。
６０．ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加を生み出すのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与され、及び対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した、使用のための組成物。
６１．ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡを治療するためのアピテグロマブを含む組成物の使用であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加を生み出すのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与され、及び対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した、使用。
６２．ＳＭＮ上方制御薬の投与を受けているヒト対象のＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用であって、対象にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加を生み出すのに十分な２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与され、及び対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した、使用。
６３．ＳＭＡが遅発型ＳＭＡである、実施形態５９に記載の方法、請求項６０に記載の使用のための組成物、又は請求項６１又は６２に記載の使用。
６４．ＳＭＡが２型ＳＭＡである、実施形態５９～６３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
６５．対象が２歳以上の年齢である、実施形態５９～６４のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
６６．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである、実施形態５９～６５のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
６７．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセンである、実施形態５９～６６のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
６８．十分な量が、約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である、実施形態５９～６７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
６９．十分な量が、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態５９～６８のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７０．アピテグロマブが、８週間後に、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態５９～６９のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７１．量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態７０に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７２．アピテグロマブが、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも３点、少なくとも４点、又は少なくとも５点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態５９～７１のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７３．アピテグロマブが、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも３点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態５９～７２のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７４．アピテグロマブが、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、ベースラインと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも５点の平均増加を生じさせる量で投与される、実施形態５９～７３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７５．アピテグロマブが、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される、実施形態５９～７４のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７６．血清濃度が、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態７５に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７７．血清濃度が、定常状態血清濃度である、実施形態７５又は７６に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７８．アピテグロマブが、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される、実施形態５９～７７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
７９．アピテグロマブが、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される、実施形態５９～７８のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
８０．血清潜在型ミオスタチン濃度が、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである、実施形態７９に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
８１．血清潜在型ミオスタチン濃度が、トラフで測定される定常状態濃度である、実施形態７９又は８０に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
８２．アピテグロマブが、対象において以下のうちの１つ以上を実現する量で投与される：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持すること、実施形態５９～８１のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
８３．量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態７２～８２のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
８４．ＳＭＡを治療する方法であって、患者集団にアピテグロマブを含む組成物を投与することを含む方法において、患者集団にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、患者集団中の臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な量で投与され、及び臨床奏効率が６分間歩行テスト及び／又は３０秒間立ち上がりテストによって測定される、方法。
８５．ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、患者集団にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、患者集団中の臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な量で投与され、及び臨床奏効率が６分間歩行テスト及び／又は３０秒間立ち上がりテストによって測定される、使用のための組成物。
８６．ＳＭＡを治療するためのアピテグロマブを含む組成物の使用であって、患者集団にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、患者集団中の臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な量で投与され、及び臨床奏効率が６分間歩行テスト及び／又は３０秒間立ち上がりテストによって測定される、使用。
８７．ＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用であって、患者集団にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、患者集団中の臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な量で投与され、及び臨床奏効率が６分間歩行テスト及び／又は３０秒間立ち上がりテストによって測定される、使用。
８８．患者集団が遅発型ＳＭＡ集団である、実施形態８４に記載の方法、請求項８５に記載の使用のための組成物、又は請求項８６又は８７に記載の使用。
８９．患者集団が歩行可能３型ＳＭＡ集団である、実施形態８４～８８のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９０．患者集団が５～２１歳のヒト対象を含む、実施形態８４～８９のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９１．患者集団がＳＭＮ上方制御薬療法で治療される、実施形態８４～９０のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９２．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである、実施形態９１に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９３．ＳＭＮ制御薬療法が、ヌシネルセンである、実施形態９１又は９２に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９４．患者集団がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始した、実施形態９１～９３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９５．十分な量が、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブ、任意選択で約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である、実施形態８４～９４のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９６．十分な量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態８４～９５のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９７．アピテグロマブが、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される、実施形態８４～９６のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９８．血清濃度が、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態９７に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
９９．血清濃度が、定常状態血清濃度である、実施形態９７又は９８に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１００．アピテグロマブが、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される、実施形態８４～９９のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１０１．アピテグロマブが、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される、実施形態８４～１００のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１０２．血清潜在型ミオスタチン濃度が、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである、実施形態１０１に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１０３．血清潜在型ミオスタチン濃度が、トラフで測定される定常状態濃度である、実施形態１０１又は１０２に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１０４．アピテグロマブが、対象において以下のうちの１つ以上を実現する量で投与される：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持すること、実施形態８４～１０３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１０５．量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態９７～１０４のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１０６．ＳＭＡを治療する方法であって、患者集団にアピテグロマブを含む組成物を投与することを含む方法において、患者集団にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、患者集団における臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の量で投与され、及び臨床奏効率が改訂版上肢モジュール（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｕｐｐｅｒ Ｌｉｍｂ Ｍｏｄｕｌｅ：ＲＵＬＭ）及び／又は世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：ＷＨＯ）マイルストーンによって測定される、方法。
１０７．ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、患者集団にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、患者集団における臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の量で投与され、及び臨床奏効率がＲＵＬＭ及び／又はＷＨＯマイルストーンによって測定される、使用のための組成物。
１０８．ＳＭＡの治療におけるアピテグロマブを含む組成物の使用であって、患者集団にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、患者集団における臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の量で投与され、及び臨床奏効率がＲＵＬＭ及び／又はＷＨＯマイルストーンによって測定される、使用。
１０９．ＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用であって、患者集団にアピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたり、患者集団における臨床奏効率（奏効例の比率）を増加させるのに十分な２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の量で投与され、及び臨床奏効率がＲＵＬＭ及び／又はＷＨＯマイルストーンによって測定される、使用。
１１０．患者集団が遅発型ＳＭＡ集団である、実施形態１０６に記載の方法、請求項１０７に記載の使用のための組成物、又は請求項１０８又は１０９に記載の使用。
１１１．患者集団が２型ＳＭＡ集団である、実施形態１０６～１１０のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１２．患者集団が歩行不能３型ＳＭＡ集団である、実施形態１０６～１１０のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１３．患者集団が２歳以上の年齢のヒト対象を含む、実施形態１０６～１１２のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１４．患者集団が５～２１歳のヒト対象を含む、実施形態１０６～１１３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１５．患者集団がＳＭＮ上方制御薬療法で治療される、実施形態１０６～１１４のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１６．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである、実施形態１１５に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１７．ＳＭＮ制御薬療法が、ヌシネルセンである、実施形態１１５又は１１６に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１８．十分な量が、約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である、実施形態１０６～１１７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１１９．十分な量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態１０６～１１８のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２０．アピテグロマブが、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される、実施形態１０６～１１９のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２１．血清濃度が、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態１２０に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２２．血清濃度が、定常状態血清濃度である、実施形態１２０又は１２１に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２３．アピテグロマブが、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される、実施形態１０６～１２２のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２４．アピテグロマブが、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される、実施形態１０６～１２３のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２５．血清潜在型ミオスタチン濃度が、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである、実施形態１２４に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２６．血清潜在型ミオスタチン濃度が、トラフで測定される定常状態濃度である、実施形態１２４又は１２５に記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２７．アピテグロマブが、対象において以下のうちの１つ以上を実現する量で投与される：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持すること、実施形態１０６～１２６のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２８．量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態１２０～１２７のいずれか一つに記載の方法、使用のための組成物、又は使用。
１２９．２歳以上の年齢のヒト対象の遅発型ＳＭＡを治療する方法であって、２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）のアピテグロマブを対象に静脈内注入によって毎月投与することを含む方法。
１３０．２歳以上の年齢のヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブであって、２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）のアピテグロマブが静脈内注入によって毎月投与される、使用のためのアピテグロマブ。
１３１．２歳以上の年齢のヒト対象の遅発型ＳＭＡを治療するためのアピテグロマブの使用であって、２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）のアピテグロマブが静脈内注入によって毎月投与される、使用。
１３２．２歳以上の年齢のヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用であって、２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）のアピテグロマブが静脈内注入によって毎月投与される、使用。
１３３．アピテグロマブが、毎月又は４週間毎に５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは毎月又は４週間毎に２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１２９に記載の方法、実施形態１３０に記載の使用のためのアピテグロマブ、又は請求項１３１又は１３２に記載の使用。
１３４．アピテグロマブがＳＭＮ上方制御薬療法の補助剤として投与され、及び／又は対象が２型ＳＭＡ、歩行可能３型ＳＭＡ、歩行不能３型ＳＭＡ、又は４型ＳＭＡを有する、実施形態１２９～１３３のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１３５．アピテグロマブが、ヌシネルセンを含むＳＭＮ上方制御薬療法の補助剤として投与される、実施形態１２９～１３４のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１３６．アピテグロマブが、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される、実施形態１２９～１３５のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１３７．血清濃度が、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態１３６に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１３８．血清濃度が、定常状態血清濃度である、実施形態１３６又は１３７に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１３９．アピテグロマブが、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される、実施形態１２９～１３８のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１４０．アピテグロマブが、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される、実施形態１２９～１３９のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１４１．血清潜在型ミオスタチン濃度が、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである、実施形態１４０に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１４２．血清潜在型ミオスタチン濃度が、トラフで測定される定常状態濃度である、実施形態１４０又は１４１に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１４３．アピテグロマブが、対象において以下のうちの１つ以上を実現する量で投与される：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持すること、実施形態１２９～１４２のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１４４．量が、毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態１３６～１４３のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１４５．ヒト対象の遅発型ＳＭＡを治療する方法であって、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含む方法において、対象が、ＳＭＡに対する運動ニューロン指向療法を５歳未満の年齢で開始しており、及び運動ニューロン指向療法がＳＭＮ１又はＳＭＮ２発現を増加させる、方法。
１４６．ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブであって、治療が、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、対象が、ＳＭＡに対する運動ニューロン指向療法を５歳未満の年齢で開始しており、及び運動ニューロン指向療法がＳＭＮ１又はＳＭＮ２発現を増加させ、任意選択で、対象がいずれかの型のＳＭＡを有し且つ２歳以下であり、及びＳＭＮ療法を受けたことがあるか、又は、対象が３コピー以下のＳＭＮ２遺伝子の１型ＳＭＡを有し、及びＳＭＮ療法を受けたことがある、使用のためのアピテグロマブ。
１４７．ヒト対象の遅発型ＳＭＡを治療するためのアピテグロマブの使用であって、治療が、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、対象が、ＳＭＡに対する運動ニューロン指向療法を５歳未満の年齢で開始しており、及び運動ニューロン指向療法がＳＭＮ１又はＳＭＮ２発現を増加させる、使用。
１４８．ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用であって、治療が、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、対象が、ＳＭＡに対する運動ニューロン指向療法を５歳未満の年齢で開始しており、及び運動ニューロン指向療法がＳＭＮ１又はＳＭＮ２発現を増加させる、使用。
１４９．治療が、６ヵ月後に、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加をもたらす、実施形態１４５に記載の方法、請求項１４６に記載の使用のためのアピテグロマブ、又は請求項１４７又は１４８に記載の使用。
１５０．運動ニューロン指向療法が、ヌシネルセン、リスジプラム、及び／又はオナセムノゲンアベパルボベクである、実施形態１４５～１４９のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１５１．運動ニューロン指向療法が、ヌシネルセンである、実施形態１４５～１５０のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１５２．アピテグロマブが、静脈内注入によって投与される、実施形態１４５～１５１のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１５３．アピテグロマブが、２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の用量で４週間毎に又は毎月投与される、実施形態１４５～１５２のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１５４．アピテグロマブが、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に又は毎月投与される、実施形態１４５～１５３のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１５５．遅発型ＳＭＡが、２型ＳＭＡ、３型ＳＭＡ、又は４型ＳＭＡである、実施形態１４５～１５４のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１５６．３型ＳＭＡが、歩行可能又は歩行不能である、実施形態１５５に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１５７．５歳未満の年齢でＳＭＮ上方制御薬療法を受けなかったヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含む方法において、アピテグロマブにより疾患進行が安定化するため、治療の開始後６ヵ月の時点で測定したＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアがベースラインより下がることはなく、及びベースラインは、治療開始時又は開始前に入手される、方法。
１５８．５歳未満の年齢でＳＭＮ上方制御薬療法を受けなかったヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブであって、治療が、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、アピテグロマブにより疾患進行が安定化するため、治療の開始後６ヵ月の時点で測定したＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアがベースラインより下がることはなく、及びベースラインは、治療開始時又は開始前に入手される、使用のためのアピテグロマブ。
１５９．５歳未満の年齢でＳＭＮ上方制御薬療法を受けなかったヒト対象のＳＭＡを治療するためのアピテグロマブの使用であって、治療が、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、アピテグロマブにより疾患進行が安定化するため、治療の開始後６ヵ月の時点で測定したＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアがベースラインより下がることはなく、及びベースラインは、治療開始時又は開始前に入手される、使用。
１６０．５歳未満の年齢でＳＭＮ上方制御薬療法を受けなかったヒト対象のＳＭＡの治療用組成物の製造におけるアピテグロマブの使用であって、治療が、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブを４週間毎に又は毎月投与することを含み、アピテグロマブにより疾患進行が安定化するため、治療の開始後６ヵ月の時点で測定したＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアがベースラインより下がることはなく、及びベースラインは、治療開始時又は開始前に入手される、使用。
１６１．アピテグロマブが、静脈内注入によって投与される、請求項１５７に記載の方法、実施形態１５８に記載の使用のためのアピテグロマブ、又は実施形態１５９又は１６０に記載の使用。
１６２．アピテグロマブが、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に又は毎月投与される、実施形態１５７～１６１のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１６３．アピテグロマブが、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の血清濃度を実現する量で投与される、実施形態１４５～１６２のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１６４．血清濃度が、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態１６３に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１６５．血清濃度が、定常状態血清濃度である、実施形態１６３又は１６４に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１６６．アピテグロマブが、約１１２日後に定常状態血清濃度を実現する量で投与される、実施形態１４５～１６５のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１６７．アピテグロマブが、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量で投与される、実施形態１４５～１６６のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１６８．血清潜在型ミオスタチン濃度が、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである、実施形態１６７に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１６９．血清潜在型ミオスタチン濃度が、トラフ濃度である、実施形態１６７又は１６８に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１７０．アピテグロマブが、対象において以下のうちの１つ以上を実現する量で投与される：対照の悪化と比較したとき運動機能を保持すること、疾患進行を遅延させること、歩行可能３型ＳＭＡ患者が歩行不能になるのを遅延させる又は予防すること、呼吸補助又は介入の必要を遅延させる又は予防すること、対照と比較したときの１つ以上の運動機能スコアの悪化速度を低下させること、及び／又はベースラインと比較したときの１つ以上の運動機能スコアにおける少なくとも正味ゼロの変化を維持すること、実施形態１４５～１６９のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１７１．量が、４週間毎に又は毎月１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態１６３～１７０のいずれか一つに記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
１７２．ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブであって、治療が、少なくとも６００マイクログラムのアピテグロマブ毎ミリリットル（例えば、少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００マイクログラム毎ミリリットル又はそれ以上）の最大血清濃度を実現する量でアピテグロマブを投与することを含む、使用のためのアピテグロマブ。
１７３．最大血清濃度が、少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態１７２に記載の使用のためのアピテグロマブ。
１７４．最大血清濃度が、約６００～１０００マイクログラム毎ミリリットルである、実施形態１７２又は１７３に記載の使用のためのアピテグロマブ。
１７５．血清濃度が、定常状態血清濃度である、実施形態１７２～１７４のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１７６．ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブであって、治療が、少なくとも５００ナノグラム毎ミリリットル（例えば、少なくとも５００、５５０、６００、又は６５０ナノグラム毎ミリリットル）の血清潜在型ミオスタチン濃度によって測定されるとおりの標的会合を実現するのに十分な量でアピテグロマブを投与することを含む、使用のためのアピテグロマブ。
１７７．血清潜在型ミオスタチン濃度が、約５５０～１１００又は６００～１０００ナノグラム毎ミリリットルである、実施形態１７６に記載の使用のためのアピテグロマブ。
１７８．血清潜在型ミオスタチン濃度が、定常状態濃度である、実施形態１７６又は１７７に記載の使用のためのアピテグロマブ。
１７９．量が、２ｍｇ／ｋｇ超のアピテグロマブの用量である、実施形態１７２～１７８のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８０．量が、静脈内注入によって４週間毎に又は毎月投与される２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブ、任意選択で約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量である、実施形態１７２～１７９のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８１．量が、静脈内注入によって４週間毎に又は毎月投与される１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブの用量である、実施形態１７２～１８０のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８２．アピテグロマブが、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の平均増加を生じさせるのに十分な量で投与される、実施形態１７２～１８１のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８３．アピテグロマブが、例えば少なくとも９例の対象のコホートにおいて、治療前のベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも２点の平均増加を生じさせるのに十分な量で投与される、実施形態１７２～１８２のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８４．遅発型ＳＭＡが２型又は３型ＳＭＡであり、及び任意選択で対象が、ＳＭＮ上方制御薬療法を続行中であり、及び任意選択で対象が、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した、実施形態１７２～１８３のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８５．ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブであって、治療が、運動機能改善、疾患安定化、又は疾患進行の遅延によって特徴付けられる臨床的利益を生じさせるような、少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルの血清曝露量を実現するのに十分な用量でアピテグロマブを投与することを含む、使用のためのアピテグロマブ。
１８６．用量が、４週間毎に又は毎月投与される２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下、任意選択で約５、１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇ、任意選択で約１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇである、実施形態１８５に記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８７．ＳＭＡが、２型ＳＭＡ、３型ＳＭＡ、又は４型ＳＭＡであり、更に任意選択で、３型ＳＭＡが、歩行可能又は歩行不能である、実施形態１８５又は１８６に記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８８．ＳＭＡが遅発型ＳＭＡであり、任意選択で、遅発型ＳＭＡが、生後６ヵ月以降の年齢での症状発生によって表現型的に特徴付けられる、実施形態１８５又は１８６に記載の使用のためのアピテグロマブ。
１８９．ＳＭＡが遅発型ＳＭＡであり、任意選択で、遅発型ＳＭＡが、ＳＭＮ２遺伝子を２コピー以上有することによって遺伝子型的に特徴付けられ、任意選択で、対象がＳＭＮ２遺伝子を２、３、４、５、又は６コピー保因する、実施形態１８５又は１８６に記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９０．ヒト対象が、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始しており、任意選択で、対象がアピテグロマブ治療の開始より前に、又は開始時点で、１２～４４点又は１４～４２点のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する、実施形態１８５～１８９のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９１．ヒト対象が、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始しており、任意選択で：アピテグロマブ治療の開始より前に、又は開始時点で、ａ）対象が１３～３９点のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する、及び／又はｂ）対象が４４～６２点のベースラインＲＨＳスコアを有する、実施形態１８５～１８９のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９２．ヒト対象がＳＭＮ上方制御薬療法で治療されず、任意選択で、対象が２６～６３点のベースラインＲＨＳスコアを有する、実施形態１８５～１８９のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９３．運動機能改善が、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアのベースラインに対する少なくとも１点の増加を含む、実施形態１８５～１９２のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９４．運動機能改善が、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアのベースラインに対する少なくとも２点の増加を含む、実施形態１８５～１９３のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９５．運動機能改善が、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアのベースラインに対する少なくとも３点の増加を含む、実施形態１８５～１９４のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９６．運動機能改善が、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアのベースラインに対する少なくとも４点の増加を含む、実施形態１８５～１９５のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９７．運動機能改善が、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアのベースラインに対する少なくとも５点の増加を含む、実施形態１８５～１９６のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９８．疾患安定化が、アピテグロマブによる６ヵ月間の治療後における運動機能判定スコアの正味の損失がないことを含み、任意選択で、対象が、１２ヵ月間での運動機能判定スコアの悪化によって特徴付けられる疾患進行が統計的に現れる患者集団に分類される、実施形態１８５～１９７のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
１９９．運動機能判定スコアが、ＨＦＭＳＥスコア又はＲＨＳスコアである、実施形態１９３～１９８のいずれか一つに記載の使用のためのアピテグロマブ。
２００．アピテグロマブを使用してＳＭＡ患者において目標飽和度を実現する方法であって、ＳＭＡ患者に少なくとも２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブを静脈内注入によって４週間毎に又は毎月投与することを含む方法。
２０１．アピテグロマブを使用してＳＭＡ患者において目標飽和度を実現する方法であって、ＳＭＡ患者に少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルの血清曝露量を実現するのに十分な用量でアピテグロマブを投与することを含む方法において、アピテグロマブが静脈内注入によって４週間毎に又は毎月投与される、方法。
２０２．ヒト対象の歩行可能ＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたって投与することを含む方法において、対象が、アピテグロマブ治療の開始より前に又は開始時に少なくとも２６点のベースラインＲＨＳスコアを有し、及び少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルのアピテグロマブの血清曝露量を実現するアピテグロマブ治療が、疾患を改善し、又は安定化させるのに十分である、方法。
２０３．対象が、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始した、実施形態２０２に記載の方法。
２０４．ベースラインＲＨＳスコアが６３点以下である、実施形態２０２又は２０３に記載の方法。
２０５．ヒト対象の２型又は歩行不能３型ＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたって投与することを含む方法において、対象が、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始しており、及び対象が、少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルの血清曝露量を実現するアピテグロマブ治療の開始より前に又は開始時に少なくとも１３点、３９点以下、又は両方（１３～３９点）のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する、方法。
２０６．組成物が、６ヵ月後にベースラインに対してＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の増加を実現するのに十分である、実施形態２０５に記載の方法。
２０７．ヒト対象の２型又は歩行不能ＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも６ヵ月間にわたって投与することを含む方法において、対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始しており、及び対象が、少なくとも６００マイクログラム毎ミリリットルの血清曝露量を実現するアピテグロマブ治療の開始より前に又は開始時に少なくとも１２点、４４点以下、又は両方（１２～４４点）のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する、方法。
２０８．組成物が、６ヵ月後にベースラインに対してＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点又は３点の増加を実現するのに十分である、実施形態２０７に記載の方法。
２０９．アピテグロマブが約２０ｍｇ／ｋｇで用量設定される、実施形態２０２～２０８のいずれか一つに記載の方法。
２１０．ヒト患者の遅発型ＳＭＡの治療における使用のための選択的ミオスタチン阻害薬であって、ヒト患者が歩行不能ＳＭＡを有し、患者が１２～４４点の範囲のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有し、任意選択で、選択的ミオスタチン阻害薬が、４週間毎に又は毎月２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の投薬量であり、及び患者がＳＭＮ上方制御薬療法で治療され、任意選択で、選択的ミオスタチン阻害薬が、潜在型ミオスタチン複合体に特異的に結合することによって成熟ミオスタチンの放出を防ぐ抗体であり、任意選択で、選択のミオスタチン阻害薬がアピテグロマブ又はその変異体である、使用のための選択的ミオスタチン阻害薬。
２１１．ヒト患者の遅発型ＳＭＡの治療における使用のための選択的ミオスタチン阻害薬及びＳＭＮ上方制御薬であって、患者が４４点以下のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有し、任意選択で、選択的ミオスタチン阻害薬が、潜在型ミオスタチン複合体に特異的に結合することによって成熟ミオスタチンの放出を防ぐ抗体であり、更に任意選択で、ＳＭＮ上方制御薬がＳＭＮ２上方制御薬及び／又はＳＭＮ１遺伝子療法であるか、又はそれを含み、任意選択で、選択的ミオスタチン阻害薬が、４週間毎に又は毎月２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の投薬量であり、更に任意選択で、抗体がアピテグロマブ又はその変異体である、使用のための選択的ミオスタチン阻害薬及びＳＭＮ上方制御薬。
２１２．以下の判定基準のうちの１つ以上を満たすＳＭＡ患者が、ＳＭＡに対する療法を受ける前に５ｑ ＳＭＡ及び遅発型（２又は３型）ＳＭＡの診断記録を有する；歩行不能であり、及び例えばＷＨＯ運動マイルストーンの定義によるとき、自力で座ることができる；歩行可能及び１０メートルを３０秒以内に助けなしで自力で歩くことができる；６３点以下の改訂版ハマースミス評価尺度スコア及び／又は１０点以上のハマースミス機能運動評価尺度拡大版スコアを有する；気管切開下陽圧換気又は治療前２週間以内の連日１６時間を超える慢性的な昼間の非侵襲的換気補助を使用しない；治療前の２週間以内に患者のウェルビーイングを妨げるいかなる急性の又は併存する病態も有しない；重度の脊柱側彎又は拘縮を有しない；及び／又は６０日以内に全身性コルチコステロイド薬、バルプロ酸、又はＳＭＮ上方制御薬を除く筋若しくは神経筋への効果を持つ可能性のある療法を使用しない、請求項１～２１１のいずれか一項に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
２１３．筋又は神経筋への効果を持つ可能性のある療法として、アンドロゲン類、インスリン様成長因子、成長ホルモン、全身性β作動薬、ボツリヌス毒素、筋弛緩薬、筋増強サプリメント又はアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が挙げられる、実施形態２１２に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
２１４．患者がＳＭＡに対する療法を受ける前に５ｑ ＳＭＡ及び遅発型（２又は３型）ＳＭＡの診断記録を有し、且つ１つ以上の追加の判定基準を満たす：歩行不能であり、及び例えばＷＨＯ運動マイルストーンの定義によるとき、自力で座ることができる；歩行可能及び１０メートルを３０秒以内に助けなしで自力で歩くことができる；６３点以下の改訂版ハマースミス評価尺度スコア及び／又は１０点以上のハマースミス機能運動評価尺度拡大版スコアを有する；気管切開下陽圧換気又は治療前２週間以内の連日１６時間を超える慢性的な昼間の非侵襲的換気補助を使用しない；治療前の２週間以内に患者のウェルビーイングを妨げるいかなる急性の又は併存する病態も有しない；重度の脊柱側彎又は拘縮を有しない；及び／又は６０日以内に全身性コルチコステロイド薬、バルプロ酸、又はＳＭＮ上方制御薬を除く筋若しくは神経筋への効果を持つ可能性のある療法を使用しない、実施形態２１２又は２１３に記載の方法、使用のためのアピテグロマブ、又は使用。
２１５．ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、治療が、４週間毎に又は毎月２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブの用量での対象への組成物の静脈内投与を含み、対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始するか、又は開始した、使用のための組成物。
２１６．ＳＭＡが遅発型ＳＭＡである、実施形態２１５に記載の使用のための組成物。
２１７．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー以上有する、実施形態２１５又は２１６に記載の使用のための組成物。
２１８．ＳＭＡが２型ＳＭＡであり、任意選択で、対象がＳＭＮ２遺伝子を２～４コピー有する、実施形態２１５～２１７のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２１９．対象が歩行不能である、実施形態２１５～２１８のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２０．対象が２歳以上の年齢である、実施形態２１５～２１９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２１．対象が、ＳＭＮ１遺伝子の突然変異の保因者と遺伝的に同定され、任意選択で、対象がＳＭＡの症候を有しない又はその症候を有する、実施形態２１５～２２０のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２２．対象が、アピテグロマブの初回用量を受けるより前に、又はそれを受ける時点で、少なくとも１２点のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する、実施形態２１５～２２１のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２３．少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチンの持続的な（定常状態の）標的会合を実現するのに十分な量で対象に投与される、実施形態２１５～２２２のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２４．アピテグロマブの用量が、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇである、実施形態２１５～２２３のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２５．対象が、アピテグロマブの初回用量を受ける時点で、少なくとも４用量のＳＭＮ上方制御薬療法を受けている、実施形態２１５～２２４のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２６．対象が２型ＳＭＡを有する、実施形態２１５～２２５のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２７．アピテグロマブが、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも５点の増加を生じさせるのに十分な用量で投与される、実施形態２１５～２２６のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２８．アピテグロマブが、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの６～２０点以上の増加、及び好ましくは少なくとも７点の増加を生じさせるのに十分な用量で投与される、実施形態２１５～２２７のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２２９．アピテグロマブの用量が、４週間毎に又は毎月２０ｍｇ／ｋｇである、実施形態２２８に記載の使用のための組成物。
２３０．対象が、座ることはできるが、一度も歩く能力を獲得したことがなく、更に任意選択で、対象が２～１８歳の年齢である、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３１．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー以上有し、対象が無症候（又は発症前）であり、ＳＭＮ１遺伝子療法を２歳未満の年齢で受けたことがあり、任意選択で、ＳＭＮ１遺伝子療法がオナセムノゲンアベパルボベクを含み、更に任意選択で、対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー、ＳＭＮ２遺伝子を３コピー、又はＳＭＮ２遺伝子を４コピー有する、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３２．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、対象が、腹臥位のときに頭を持ち上げる又は定頸する能力を獲得している、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３３．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、対象が、寝返りを打つ能力を獲得している、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３４．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、対象が、支えありで座る能力を獲得している、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３５．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、対象が、支えなしで座る能力を獲得している、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３６．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、対象が、つかまり立ちをする能力を獲得している、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３７．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、対象が、這う能力を獲得している、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３８．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、対象が、補助ありで歩く能力を獲得している、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２３９．対象がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、対象が、自力で歩く能力を獲得している、実施形態２１５～２２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２４０．ヒト対象において、ベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも７点の増加を達成する方法であって、対象に約２０ｍｇ／ｋｇのアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも１２ヵ月間にわたって投与することを含む方法において、対象が遅発型ＳＭＡを有し、ヌシネルセンによる治療を５歳未満の年齢で開始した、方法。
２４１．ヒト対象のＳＭＡの治療をモニタする方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で投与すること；及び血清潜在型ミオスタチン濃度を検出することを含む方法において、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチン濃度が治療有効性を指示し、対象が遅発型（任意選択で２型）ＳＭＡを有し、ヌシネルセンによる治療を５歳未満の年齢で開始した、方法。
２４２．対象が歩行不能である、実施形態２４１に記載の方法。
２４３．対象が２歳以上の年齢である、実施形態２４１又は２４２に記載の方法。
２４４．アピテグロマブが、２０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に又は毎月投与される、実施形態２４１～２４３のいずれか一つに記載の方法。
２４５．少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチン濃度を有する対象に追加用量のアピテグロマブを投与することを更に含む、実施形態２４１～２４４のいずれか一つに記載の方法。
２４６．ヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を投与することを含む方法において、アピテグロマブが、２ｍｇ／ｋｇ超約２０ｍｇ／ｋｇ以下の量で４週間毎に又は毎月投与され、対象が少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチン濃度を有する場合にはアピテグロマブの投与が最大３回連続で省かれてもよく、対象が遅発型ＳＭＡを有し、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した、方法。
２４７．アピテグロマブが静脈内注入によって投与される、実施形態２４６に記載の方法。
２４８．対象が歩行不能であり、及び／又は２型ＳＭＡを有する、実施形態２４６又は２４７に記載の方法。
２４９．対象が２歳以上の年齢である、実施形態２４６～２４８のいずれか一つに記載の方法。
２５０．ヒト対象のＳＭＡを治療する方法であって、対象に選択的ミオスタチン阻害薬を含む組成物を投与することを含む方法において、任意選択で選択的ミオスタチン阻害薬が、プロミオスタチン／潜在型ミオスタチンに選択的に結合する抗体であり、及び選択的ミオスタチン阻害薬が、対象において少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチン濃度を達成する量で投与され、対象が遅発型（任意選択で２型）ＳＭＡを有し、ＳＭＮ上方制御薬療法を５歳未満の年齢で開始した、方法。
２５１．血清濃度が、定常状態濃度である、実施形態２５０に記載の方法。
２５２．対象が歩行不能である、実施形態２５０又は２５１に記載の方法。
２５３．対象が２歳以上の年齢である、実施形態２５０～２５２のいずれか一つに記載の方法。
２５４．選択的ミオスタチン阻害薬が、アピテグロマブである、実施形態２５０～２５３のいずれか一つに記載の方法。
２５５．アピテグロマブが静脈内注入によって投与される、実施形態２５４に記載の方法。
２５６．アピテグロマブが、２０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に又は毎月投与される、実施形態２５４又は２５５に記載の方法。
２５７．ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、治療が、対象への組成物の２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブの用量での４週間毎又は毎月の静脈内投与を含み、対象がＳＭＮ上方制御薬療法で治療され、対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始するか、又は開始した、使用のための組成物。
２５８．ＳＭＡが２型ＳＭＡ又は３型ＳＭＡであり、任意選択で、対象がＳＭＮ２遺伝子を２～４コピー有する、実施形態２５７に記載の使用のための組成物。
２５９．対象が歩行不能３型ＳＭＡを有する、実施形態２５７又は２５８に記載の使用のための組成物。
２６０．対象が、ＳＭＮ１遺伝子の突然変異の保因者と遺伝的に同定され、任意選択で、対象がＳＭＡの症候を有しない又はその症候を有する、実施形態２５７～２５９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２６１．対象が、アピテグロマブの初回用量を受けるより前に、又はそれを受ける時点で、少なくとも１３点のベースラインＨＦＭＳＥスコアを有する、実施形態２５７～２６０のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２６２．約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチンの持続的な（定常状態の）標的会合を実現するのに十分な量で対象に投与される、実施形態２５７～２６１のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２６３．アピテグロマブの用量が、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇである、実施形態２５７～２６２のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２６４．対象が５～２１歳である、実施形態２５７～２６３のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２６５．アピテグロマブが、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの低下がない又は最小限であることを実現するのに十分な用量で投与される、実施形態２５７～２６４のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２６６．アピテグロマブが、１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの少なくとも１点の増加、及び好ましくは少なくとも３点の増加を生じさせるのに十分な用量で投与される、実施形態２５７～２６４のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２６７．アピテグロマブの用量が２０ｍｇ／ｋｇである、実施形態２５７又は２６６に記載の使用のための組成物。
２６８．歩行不能ＳＭＡを有するヒト対象の疾患進行を安定化させる方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を静脈内注入によって４週間毎に又は毎月、少なくとも１２ヵ月間にわたって投与することを含む方法において、対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始するか、又は開始した、方法。
２６９．アピテグロマブが、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＨＦＭＳＥスコアの低下がない又は最小限であることを実現するのに十分な用量で投与される、実施形態２６８に記載の方法。
２７０．アピテグロマブが、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態２６８又は２６９に記載の方法。
２７１．ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、治療が、対象への組成物の２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブの用量での４週間毎又は毎月の静脈内投与を含み、対象が歩行可能ＳＭＡを有し、及び任意選択で、対象がＳＭＮ上方制御薬療法を受けたことがない、使用のための組成物。
２７２．対象が歩行可能３型ＳＭＡを有し、任意選択で、対象が、ＳＭＮ２遺伝子を３コピー以上有する、実施形態２７１に記載の使用のための組成物。
２７３．対象が、ＳＭＮ１遺伝子の突然変異の保因者と遺伝的に同定され、任意選択で、対象がＳＭＡの症候を有しない又はその症候を有する、実施形態２７１又は２７２に記載の使用のための組成物。
２７４．対象が、アピテグロマブの初回用量を受けるより前に、又はそれを受ける時点で、少なくとも２６点のベースラインＲＨＳスコアを有する、実施形態２７１～２７３のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２７５．約２５０ｎｇ／ｍＬの血清潜在型ミオスタチンの持続的な（定常状態の）標的会合を実現するのに十分な量で対象に投与される、実施形態２７１～２７４のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２７６．アピテグロマブの用量が１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇである、実施形態２７１～２７５のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２７７．アピテグロマブが、少なくとも１２ヵ月間の治療後にベースラインスコアと比べてＲＨＳスコアを安定化させるのに十分な用量で投与される、実施形態２７１～２７６のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２７８．ＲＨＳスコアの安定化に、ベースラインスコアと比べたＲＨＳスコアの悪化が１点、２点、又は３点未満であることが含まれる、実施形態２７７に記載の使用のための組成物。
２７９．アピテグロマブの用量が２０ｍｇ／ｋｇである、実施形態２７７又は２７８に記載の使用のための組成物。
２８０．対象がＳＭＮ上方制御薬療法を５歳以降の年齢で開始した、実施形態２７１～２７９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
２８１．ＳＭＡを有するヒト対象の歩行運動の喪失を予防し又は遅延させる方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下のアピテグロマブの用量で４週間毎に又は毎月、少なくとも１２ヵ月間にわたって投与することを含む方法において、対象が歩行可能ＳＭＡを有し、及び任意選択で、対象がＳＭＮ上方制御薬療法を受けたことがない、方法。
２８２．患者が歩行可能３型ＳＭＡを有する、実施形態２８１に記載の方法。
２８３．進行が、歩行可能ＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて、１２ヵ月間のアピテグロマブ治療後に歩行可能から歩行不能への移行が遅延することによって判定される、実施形態２８１又は２８２に記載の方法。
２８４．進行が、歩行可能ＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて、１２ヵ月間のアピテグロマブ治療後にベースラインに対する運動機能スコアの悪化速度が遅くなる又は悪化の程度が小さくなることによって判定される、実施形態２８１～２８３のいずれか一つに記載の方法。
２８５．組成物が、約５０ｍｇ／ｍＬのアピテグロマブの濃度で製剤化される、実施形態２１５～２８４のいずれか一つに記載の使用のための組成物又は方法。
２８６．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセン、オナセムノゲンアベパルボベク、及び／又はリスジプラムを含む、実施形態２１５～２８５のいずれか一つに記載の使用のための組成物又は方法。
２８７．ＳＭＮ上方制御薬療法がヌシネルセンを含む、実施形態２８６に記載の使用のための組成物又は方法。
２８８．ＳＭＮ上方制御薬療法が髄腔内投与を含む、実施形態２１５～２８７のいずれか一つに記載の使用のための組成物又は方法。
２８９．ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのＳＭＮ上方制御薬療法及び筋指向療法であって、治療が、５歳未満の年齢でのＳＭＮ上方制御薬療法の開始を含み、及び筋指向療法が、アピテグロマブを含む組成物の２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の用量での４週間毎又は毎月の静脈内投与を含み、任意選択で、アピテグロマブの用量が約１０ｍｇ／ｋｇである、使用のためのＳＭＮ上方制御薬療法及び筋指向療法。
２９０．アピテグロマブを含む組成物が、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される、実施形態２８９に記載の使用のためのＳＭＮ上方制御薬療法及び筋指向療法。
２９１．ＳＭＮ上方制御薬療法が、ヌシネルセン、オナセムノゲンアベパルボベク、及び／又はリスジプラムを含む、実施形態２８９又は２９０に記載の使用のためのＳＭＮ上方制御薬療法及び筋指向療法。
２９２．ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療方法であって、対象にアピテグロマブを含む組成物を２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の治療用量で４週間毎に又は毎月静脈内投与することを含む方法において、組成物が、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される、方法。
２９３．治療用量が、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの潜在型ミオスタチンの定常状態血清濃度を実現するのに十分な用量である、実施形態２９２に記載の方法。
２９４．対象がＳＭＮ２遺伝子を２～４コピー有する、２９２に記載の方法。
２９５．対象が２型ＳＭＡを有する、実施形態２９２又は２８４に記載の方法。
２９６．対象が、生後１２ヵ月の年齢で上体起こして座る能力を有するか、又は有したとともに、生後１８ヵ月の年齢で歩く能力を欠いているか、又は欠いていた、実施形態２９５に記載の方法。
２９７．対象が歩行不能３型ＳＭＡを有する、実施形態２９２又は２９４に記載の方法。
２９８．対象が、生後１８ヵ月の年齢までに歩く能力を失った、実施形態２９７に記載の方法。
２９９．対象が、ＳＭＮ２遺伝子を３～６コピー有する、実施形態２９２に記載の方法。
３００．対象が歩行可能３型ＳＭＡを有する、実施形態２９２又は２９９に記載の方法。
３０１．対象が、生後１８ヵ月の年齢で歩く能力を保持していた、実施形態２９９又は３００に記載の方法。
３０２．対象が、生後１８ヵ月以降の年齢で歩行可能から歩行不能への移行を起こす、実施形態３０１に記載の方法。
３０３．対象が、ＳＭＮ指向療法で治療される、実施形態２９２～３０２のいずれか一つに記載の方法。
３０４．対象が、５歳未満の年齢でＳＭＮ指向療法を開始するか、又は開始した、実施形態３０３に記載の方法。
３０５．対象が、５歳以上の年齢でＳＭＮ指向療法を開始するか、又は開始した、実施形態３０３に記載の方法。
３０６．ＳＭＮ指向療法が、ＳＭＮ１指向療法及び／又はＳＭＮ２指向療法である、実施形態３０３～３０５のいずれか一つに記載の方法。
３０７．ＳＭＮ１指向療法が、遺伝子療法である、実施形態３０６に記載の方法。
３０８．遺伝子療法が、ＳＭＮ１遺伝子置換を含むウイルスベクターを含む、実施形態３０６に記載の方法。
３０９．ＳＭＮ２指向療法が、スプライシング修飾剤であるか、又はそれを含む、実施形態３０６に記載の方法。
３１０．スプライシング修飾剤が、ＳＭＮ２エクソンに結合することによってエクソンのスプライシングを修飾する核酸を含む、実施形態３０９に記載の方法。
３１１．スプライシング修飾剤が、ＳＭＮ２エクソンに結合することによってエクソンのスプライシングを修飾する低分子量化合物を含む、実施形態３０９に記載の方法。
３１２．治療用量が、１２ヵ月間のアピテグロマブ療法後に対象の運動機能の増強を生じさせるのに十分であり、任意選択で、運動機能がＨＦＭＳＥ又はＲＨＳによって判定される、実施形態２９２～３０５のいずれか一つに記載の方法。
３１３．運動機能の増強が、ベースラインに対する運動機能スコアの増加を含み、任意選択で、増加が少なくとも１点、３点、５点、又は１０点である、実施形態３１２に記載の方法。
３１４．ベースラインが、ＳＭＮ指向療法後に判定される運動機能スコアを含む、請求項、実施形態に記載の方法。
３１５．ベースラインが、ＳＭＮ指向療法を受けたことがない対象で判定される運動機能スコアを含む、実施形態３１３に記載の方法。
３１６．治療用量が、対象が分類されるＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて疾患進行の遅延を生じさせるのに十分である、実施形態２９２～３０５のいずれか一つに記載の方法。
３１７．ヒト対象の遅発型ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、治療が、対象への組成物の２超２０以下（ｍｇ／ｋｇ）の治療用量での４週間毎又は毎月の静脈内投与を含み、任意選択で、組成物が、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化され、更に任意選択で、治療用量が、少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬの潜在型ミオスタチンの定常状態血清濃度を実現するのに十分である、使用のための組成物。
３１８．対象がＳＭＮ２遺伝子を２～４コピー有する、実施形態３１７に記載の使用のための組成物。
３１９．対象が２型ＳＭＡを有する、実施形態３１７又は３１８に記載の使用のための組成物。
３２０．対象が、生後１２ヵ月の年齢で上体起こして座る能力を有するか、又は有したとともに、生後１８ヵ月の年齢で歩く能力を欠いているか、又は欠いていた、実施形態３１９に記載の使用のための組成物。
３２１．対象が歩行不能３型ＳＭＡを有する、実施形態３１７～３２０のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
３２２．対象が、生後１８ヵ月の年齢までに歩く能力を失った、実施形態３１７、３１８、及び３２１のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
３２３．対象がＳＭＮ２遺伝子を３～６コピー有する、実施形態３１７に記載の使用のための組成物。
３２４．対象が歩行可能３型ＳＭＡを有する、実施形態３１７又は３２３に記載の使用のための組成物。
３２５．対象が、生後１８ヵ月の年齢で歩く能力を保持していた、実施形態３２４に記載の使用のための組成物。
３２６．対象が、生後１８ヵ月以降の年齢で歩行可能から歩行不能への移行を起こす、実施形態３２４又は３２５に記載の使用のための組成物。
３２７．対象が、ＳＭＮ指向療法で治療される、実施形態３１７～３２６のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
３２８．対象が、５歳未満の年齢でＳＭＮ指向療法を開始するか、又は開始した、実施形態３２７に記載の使用のための組成物。
３２９．対象が、５歳以上の年齢でＳＭＮ指向療法を開始するか、又は開始した、実施形態３２７に記載の使用のための組成物。
３３０．ＳＭＮ指向療法が、ＳＭＮ１指向療法及び／又はＳＭＮ２指向療法である、実施形態３２７～３２９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
３３１．ＳＭＮ１指向療法が、遺伝子療法である、実施形態３３０に記載の使用のための組成物。
３３２．遺伝子療法が、ＳＭＮ１遺伝子置換を含むウイルスベクターを含む、実施形態３３１に記載の使用のための組成物。
３３３．ＳＭＮ２指向療法が、スプライシング修飾剤であるか、又はそれを含む、実施形態３３０に記載の使用のための組成物。
３３４．スプライシング修飾剤が、ＳＭＮ２エクソンに結合することによってエクソンのスプライシングを修飾する核酸を含む、実施形態３３３に記載の使用のための組成物。
３３５．スプライシング修飾剤が、ＳＭＮ２エクソンに結合することによってエクソンのスプライシングを修飾する低分子量化合物を含む、実施形態３３３に記載の使用のための組成物。
３３６．治療用量が、１２ヵ月間のアピテグロマブ療法後に対象の運動機能の増強を生じさせるのに十分であり、任意選択で、運動機能がＨＦＭＳＥ又はＲＨＳによって判定される、実施形態３１７～３３５のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
３３７．運動機能の増強が、ベースラインに対する運動機能スコアの増加を含み、任意選択で、増加が少なくとも１点、３点、５点、又は１０点である、実施形態３３６に記載の使用のための組成物。
３３８．ベースラインが、ＳＭＮ指向療法後に判定される運動機能スコアを含む、実施形態３３７に記載の使用のための組成物。
３３９．ベースラインが、ＳＭＮ指向療法を受けたことがない対象で判定される運動機能スコアを含む、実施形態３３７に記載の使用のための組成物。
３４０．治療用量が、対象が分類されるＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて疾患進行の遅延を生じさせるのに十分である、実施形態３１７～３３９のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
３４１．治療を必要としているヒト対象の歩行不能又は遅発型ＳＭＡの治療方法であって、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の投薬量のアピテグロマブをＱ４Ｗで（即ち、４週間毎に）又は毎月静脈内投与することを含む方法。
３４２．治療を必要としているヒト対象の歩行不能又は遅発型ＳＭＡの治療方法であって、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬの定常状態血清潜在型ミオスタチン濃度を実現するのに十分な量で対象にアピテグロマブを静脈内投与することを含む方法。
３４３．歩行可能ＳＭＡのヒト対象のＳＭＡの進行を減速させる方法であって、対象に２ｍｇ／ｋｇ超２０ｍｇ／ｋｇ以下の投薬量のアピテグロマブをＱ４Ｗで（即ち、４週間毎に）又は毎月静脈内投与することを含む方法。
３４４．対象が歩行可能３型ＳＭＡを有する、請求項３４３に記載の方法。
３４５．進行が、歩行可能ＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて、１２ヵ月間のアピテグロマブ治療後に歩行可能から歩行不能への移行が遅延することによって判定される、実施形態３４３又は３４４に記載の方法。
３４６．進行が、歩行可能ＳＭＡ患者集団の自然歴と比べて、１２ヵ月間のアピテグロマブ治療後にベースラインに対する運動機能スコアの悪化速度が遅くなる又は悪化の程度が小さくなることによって判定される、実施形態３４３又は３４４に記載の方法。
３４７．対象が２～１２歳である、実施形態１～３４６のいずれか一つに記載の方法又は使用のための組成物。
３４８．対象が、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳未満の年齢で開始した、実施形態３４７に記載の方法又は使用のための組成物。
３４９．対象がＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳以降の年齢で開始した、実施形態３４７に記載の方法又は使用のための組成物。
３５０．対象が５～１２歳である、実施形態３４９に記載の方法又は使用のための組成物。
３５１．対象が１３～２１歳である、実施形態１～３４６のいずれか一つに記載の方法又は使用のための組成物。
３５２．対象が、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳未満の年齢で開始した、実施形態３５１に記載の方法又は使用のための組成物。
３５３．対象が、ＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を５歳以降の年齢で開始した、実施形態３５１に記載の方法又は使用のための組成物。
３５４．対象がアピテグロマブ治療の開始時に歩行不能である、実施形態３４７～３５３のいずれか一つに記載の方法又は組成物。
３５５．対象が、アピテグロマブ治療の開始前少なくとも１０ヵ月間にわたってヌシネルセンバックグラウンド療法を続行中であった、実施形態３４７～３５４のいずれか一つに記載の方法又は組成物。
３５６．対象が、アピテグロマブ治療の開始前少なくとも６ヵ月間にわたってリスジプラムバックグラウンド療法を続行中であった、実施形態３４７～３５４のいずれか一つに記載の方法又は組成物。
３５７．治療を必要としているヒト対象の２型又は３型歩行不能ＳＭＡの治療方法であって、対象に１用量以上のアピテグロマブを４週間に１回又は月１回、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与することを含む方法において、対象が２～１２歳である、方法。
３５８．ヒト対象の２型又は３型歩行不能ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、治療が、対象に１つ以上の１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ用量のアピテグロマブを４週間に１回又は月１回静脈内投与することを含み、対象が２～１２歳である、組成物。
３５９．対象が、アピテグロマブ治療の開始前少なくとも１０ヵ月間にわたってヌシネルセンバックグラウンド療法を続行中であった、実施形態３５７又は実施形態３５８に記載の方法又は組成物。
３６０．対象が、アピテグロマブ治療の開始前少なくとも６ヵ月間にわたってリスジプラムバックグラウンド療法を続行中であった、実施形態３５７又は実施形態３５８に記載の方法又は組成物。
３６１．治療を必要としているヒト対象の２型又は３型歩行不能ＳＭＡの治療方法であって、対象に１用量以上のアピテグロマブを４週間に１回又は月１回２０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与することを含む方法において、対象が１３～２１歳である、方法。
３６２．ヒト対象の２型又は３型歩行不能ＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、治療が、対象に１つ以上の２０ｍｇ／ｋｇ用量のアピテグロマブを４週間に１回又は月１回静脈内投与することを含み、対象が１３～２１歳である、組成物。
３６３．対象が、アピテグロマブ治療の開始前少なくとも１０ヵ月間にわたってヌシネルセンバックグラウンド療法を続行中であった、請求項３６１又は請求項３６２に記載の方法又は組成物。
３６４．対象が、アピテグロマブ治療の開始前少なくとも６ヵ月間にわたってリスジプラムバックグラウンド療法を続行中であった、実施形態３６１又は実施形態３６２に記載の方法又は組成物。
３６５．治療を必要としているヒト対象のＳＭＡの治療方法であって、対象に１用量以上のアピテグロマブを４週間に１回又は月１回静脈内投与することを含む方法において、対象が年齢５歳以下である、方法。
３６６．ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、治療が、対象に１用量以上のアピテグロマブを４週間に１回又は月１回静脈内投与することを含み、対象が５歳以下である、組成物。
３６７．対象が、アピテグロマブ治療の開始前にＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を受けたことがない、実施形態３６５又は実施形態３６６に記載の方法又は組成物。
３６８．治療を必要としているヒト対象のＳＭＡの治療方法であって、対象に１用量以上のアピテグロマブを４週間に１回又は月１回静脈内投与することを含む方法において、対象が年齢２歳以下である、方法。
３６９．ヒト対象のＳＭＡの治療における使用のためのアピテグロマブを含む組成物であって、治療が、対象に１用量以上のアピテグロマブを４週間に１回又は月１回静脈内投与することを含み、対象が２歳以下である、組成物。
３７０．対象が、アピテグロマブ治療の開始前にＳＭＮ上方制御薬／修正薬療法を受けたことがない、実施形態３６８又は実施形態３６９に記載の方法又は組成物。
３７１．患者の発症前ＳＭＡの治療における組み合わせ療法としての使用のためのミオスタチン選択的阻害薬及びＳＭＮ１遺伝子療法であって、治療が、ＳＭＡを治療するのに有効な量での発症前患者へのミオスタチン選択的阻害薬及びＳＭＮ１遺伝子療法の投与を含み、任意選択で、患者がＳＭＮ２遺伝子を２コピー有し、及び更に任意選択で、患者がＳＭＮ１遺伝子療法の投与時点で生後６週間以下である、使用のためのミオスタチン選択的阻害薬及びＳＭＮ１遺伝子療法。
３７２．ＳＭＮ２遺伝子が２コピーの患者の発症前ＳＭＡの治療における使用のためのミオスタチン選択的阻害薬であって、治療が、患者への有効量のミオスタチン選択的阻害薬の投与を含み、患者が生後６週間以下でＳＭＮ１遺伝子療法を投与される、使用のためのミオスタチン選択的阻害薬。
３７３．ＳＭＮ２遺伝子が２コピーの患者の発症前ＳＭＡの治療における使用のためのＳＭＮ１遺伝子療法であって、治療が、生後６週間以下の患者へのＳＭＮ１遺伝子療法の投与を含み、及び患者がミオスタチン選択的阻害薬で更に治療される、使用のためのＳＭＮ１遺伝子療法。
３７４．ミオスタチン選択的阻害薬が、アピテグロマブ、ＧＹＭ３２９又はトレボグルマブである、実施形態３７１～３７３のいずれか一つに記載の使用のためのミオスタチン選択的阻害薬及び／又はＳＭＮ１遺伝子療法。
３７５．ミオスタチン選択的阻害薬が、アピテグロマブ、トレボグルマブ又はＧＹＭ３２９と同じエピトープに結合する抗体又はその抗原結合断片であり、任意選択で、抗体又は断片が、アピテグロマブ、トレボグルマブ又はＧＹＭ３２９の変異体である、実施形態３７４に記載の使用のためのミオスタチン選択的阻害薬及び／又はＳＭＮ１遺伝子療法。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図9D】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図12A】
【図12B】
【図13】
【図14】
【図15A-15C】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20A-20D】
【図21A-21D】
【図22A】
【図22B】
【図23A】
【図23B】
【図23C】
【図23D】
【図24A-24B】
【図25】
【図26A-26D】
【図27A-27B】
【配列表】
【国際調査報告】