特表 2023-549522 がん予防における短鎖脂肪酸の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-27

(54)【発明の名称】がん予防における短鎖脂肪酸の使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/19 20060101AFI20231117BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20231117BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231117BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20231117BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20231117BHJP

   A61K 9/30 20060101ALI20231117BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20231117BHJP

   A61K 9/56 20060101ALI20231117BHJP

【ＦＩ】

A61K31/19

A61P1/16

A61P35/00

A61K47/02

A61K47/38

A61K9/30

A61K9/20

A61K9/56

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023528582

(86)(22)【出願日】2021-11-12

(85)【翻訳文提出日】2023-06-16

(86)【国際出願番号】 US2021059211

(87)【国際公開番号】W WO2022104116

(87)【国際公開日】2022-05-19

(31)【優先権主張番号】63/112,783

(32)【優先日】2020-11-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】591135163

【氏名又は名称】テンプル・ユニバーシティ－オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション

【氏名又は名称原語表記】ＴＥＭＰＬＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ－ＯＦ ＴＨＥ ＣＯＭＭＯＮＷＥＡＬＴＨ ＳＹＳＴＥＭ ＯＦ ＨＩＧＨＥＲ ＥＤＵＣＡＴＩＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】523174837

【氏名又は名称】エスエフエー セラピューティクス，インコーポレイティド

(71)【出願人】

【識別番号】523174848

【氏名又は名称】マーク エー．フェイテルソン

(71)【出願人】

【識別番号】523174859

【氏名又は名称】アラ アルズマンヤン

(71)【出願人】

【識別番号】519273452

【氏名又は名称】イラ シー．スペクター

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100196977

【弁理士】

【氏名又は名称】上原 路子

(72)【発明者】

【氏名】マーク エー．フェイテルソン

(72)【発明者】

【氏名】アラ アルズマンヤン

(72)【発明者】

【氏名】イラ シー．スペクター

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA45

4C076AA60

4C076BB01

4C076BB13

4C076BB16

4C076CC16

4C076CC27

4C076DD30

4C076EE31

4C076EE32

4C206AA01

4C206AA02

4C206DA02

4C206MA02

4C206MA05

4C206MA55

4C206MA57

4C206MA72

4C206MA86

4C206NA12

4C206NA13

4C206NA14

4C206ZA75

4C206ZB26

(57)【要約】

本開示は、Ｂ型肝炎ウイルス関連肝細胞がんを治療するための組成物及び方法を記載する。Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）による慢性感染は、肝細胞がん（ＨＣＣ）の発症の主要なリスク因子である。ＨＢＶにコードされるがんタンパク質ＨＢｘは、宿主遺伝子の発現及び複数のシグナル伝達経路の活性を変化させる。短鎖脂肪酸は、ＨＢｘに関連する機能を標的化することによって、慢性肝疾患のＨＣＣへの進行を遅延又は遮断するために使用することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

肝細胞がんを治療する方法であって、肝細胞がんの治療を必要とする対象に医薬組成物を投与することを含み、前記医薬組成物が、治療有効量の第１の短鎖脂肪酸である第１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量の第２の短鎖脂肪酸である第２の化合物又はその薬学的に許容される塩と、水酸化マグネシウムと、を含む、方法。

【請求項2】

前記肝細胞がんが、Ｂ型肝炎ウイルス関連肝細胞がんである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記投与することが、経口投与することである、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記投与することが、皮下投与することである、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項5】

前記投与することが、静脈内投与することである、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項6】

前記第１の化合物が、酪酸である、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記第１の化合物が、酪酸ナトリウムである、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記第１の化合物の前記治療有効量が、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記第１の化合物の前記治療有効量が、約２０００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記第１の化合物の前記治療有効量が、約３０００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記第１の化合物の前記治療有効量が、約４０００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記第２の化合物が、プロピオン酸である、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記第２の化合物が、酪酸ナトリウムである、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記第２の化合物の前記治療有効量が、約５０ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記第２の化合物の前記治療有効量が、約１５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記第２の化合物の前記治療有効量が、約２５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記第２の化合物の前記治療有効量が、約４００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

前記医薬組成物が、最大で約０．５％（ｗ／ｗ）の水酸化マグネシウムを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

前記医薬組成物が、最大で約０．３％（ｗ／ｗ）の水酸化マグネシウムを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

前記医薬組成物が、最大で約０．１％（ｗ／ｗ）の水酸化マグネシウムを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項21】

前記医薬組成物が、薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項22】

前記薬学的に許容される賦形剤が、セルロースである、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記薬学的に許容される賦形剤が、メチルセルロースである、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

前記薬学的に許容される賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２１に記載の方法。

【請求項25】

前記医薬組成物が、腸溶コーティングを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項26】

前記腸溶コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルである、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記医薬組成物が、錠剤として製剤化される、請求項１に記載の方法。

【請求項28】

前記医薬組成物が、カプセルとして製剤化される、請求項１に記載の方法。

【請求項29】

前記対象が、ヒトである、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月１２日に出願された米国仮出願第６３／１１２，７８３号の利益を主張するものであり、参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）による慢性感染は、肝細胞がん（ＨＣＣ）の発症の主要なリスク因子である。ＨＢＶにコードされるがんタンパク質ＨＢｘは、宿主遺伝子の発現及び複数のシグナル伝達経路の活性を変化させる。抗炎症性及び抗腫瘍性を有する短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）は、慢性肝疾患（ＣＬＤ）からＨＣＣへの進行を遮断することができる。

【0003】

参照による組み込み
本出願において引用される各特許、刊行物、及び非特許文献は、各々が個々に参照により組み込まれる場合と同様に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【0004】

いくつかの実施形態では、肝細胞がんを治療する方法であって、肝細胞がんの治療を必要とする対象に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、治療有効量の第１の短鎖脂肪酸である第１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量の第２の短鎖脂肪酸である第２の化合物又はその薬学的に許容される塩と、水酸化マグネシウムと、を含む、方法が本明細書に開示される。

【0005】

いくつかの実施形態では、医薬組成物であって、治療有効量の酪酸である第１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量のプロピオン酸である第２の化合物又はその薬学的に許容される塩と、水酸化マグネシウムと、を含む、医薬組成物が本明細書に開示される。

【0006】

いくつかの実施形態では、医薬組成物であって、治療有効量の酪酸である第１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量のプロピオン酸である第２の化合物又はその薬学的に許容される塩と、水酸化マグネシウムと、から本質的になる、医薬組成物が本明細書に開示される。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】本明細書に記載のＨＢｘトランスジェニック（ＨＢｘＴｇ）マウス試験の実験ステップの概要を示す。

【0008】

【図2】パネルＡは、腫瘍サイズに対する、ＳＣＦＡ又はＰＢＳで処置した１２ヶ月齢マウスの群からの腫瘍結節のパーセンテージを示す。パネルＢは、ＰＢＳ処置マウスからの大きな腫瘍の例を示す。パネルＣは、ＳＣＦＡ処置マウスからの２つの小さな腫瘍の例を示す。

【0009】

【図3】９ヶ月目（パネルＡ及びＢ）並びに１２ヶ月目（パネルＣ及びＤ）に評価された肝臓において示された病理を有するマウスの数を示す。

【0010】

【図4】初代ヒト肝細胞及び２つのＨＢｘ発現ヒトＨＣＣ細胞株に対するＳＣＦＡの効果を示す。

【0011】

【図5】遺伝子オントロジー（Gene Ontology（ＧＯ））生物学的プロセスによって配置された、ＰＢＳ対照と比較した、ＳＣＦＡ処置後のＨＢｘＴｇマウス由来の１２ヶ月齢の肝臓における発現が減少又は増加したタンパク質の数を示す。

【0012】

【図6-1】ＰＢＳ（パネルＡ～Ｃ）又はＳＣＦＡ（パネルＤ～Ｆ）で処置した動物からの１２ヶ月齢マウスの肝臓における、ＨＢｘ（パネルＡ及びＤ）、Ｄａｂ２（パネルＢ及びＥ）、正常ＩｇＧ（パネルＣ）、又はウサギ免疫前血清（パネルＦ）についての免疫組織化学的染色を示す。パネルＧは、対照（Ｃ）肝臓と比較した処置（Ｔ）肝臓からのＤａｂ２及びＳｈｏｃ２の代表的なウェスタンブロットを示す。パネルＨは、対照（ｎ＝１２）マウスと比較して、処置（ｎ＝１２）マウスから差次的に発現されたＤａｂ２及びＳｈｏｃ２の概要を示す（^＊Ｐ＜０．０１）。パネルＩは、１２ヶ月齢のＨＢｘＴｇマウス肝臓におけるＲａｓ関連のタンパク質に対するＳＣＦＡのプロテオミクスデータの概要を示す。

【図6-2】ＰＢＳ（パネルＡ～Ｃ）又はＳＣＦＡ（パネルＤ～Ｆ）で処置した動物からの１２ヶ月齢マウスの肝臓における、ＨＢｘ（パネルＡ及びＤ）、Ｄａｂ２（パネルＢ及びＥ）、正常ＩｇＧ（パネルＣ）、又はウサギ免疫前血清（パネルＦ）についての免疫組織化学的染色を示す。パネルＧは、対照（Ｃ）肝臓と比較した処置（Ｔ）肝臓からのＤａｂ２及びＳｈｏｃ２の代表的なウェスタンブロットを示す。パネルＨは、対照（ｎ＝１２）マウスと比較して、処置（ｎ＝１２）マウスから差次的に発現されたＤａｂ２及びＳｈｏｃ２の概要を示す（^＊Ｐ＜０．０１）。パネルＩは、１２ヶ月齢のＨＢｘＴｇマウス肝臓におけるＲａｓ関連のタンパク質に対するＳＣＦＡのプロテオミクスデータの概要を示す。

【0013】

【図7】パネルＡは、分析前に、対照としてＰＢＳで処置した３匹の異なるマウス（Ｃ）、及び試験化合物（Ｔ）、ＳＣＦＡで処置した３匹のマウスにおける活性化Ｒａｓについてのプルダウンアッセイを示す。パネルＢは、ＳＣＦＡで処置した別の７匹と比較した、ＰＢＳで処置した７匹のマウスにおけるＲａｓプルダウンの概要を示す（＊Ｐ＜０．００１）。

【0014】

【図8】１２ヶ月齢のＳＣＦＡ処置対対照ＨＢｘＴｇ肝臓の経路分析の概要を示す。示された経路は、一貫して、ＨＢｘによって上方制御され、ＳＣＦＡによって下方制御された。

【発明を実施するための形態】

【0015】

肝臓がんは、世界中で６番目に最もよく診断され、２番目に致死的ながんである。ＨＣＣは、世界の原発性肝がん診断の約８０％を占める。ＨＣＣの発生率は増加し続けており、米国では過去２０年にわたって３倍になっている。ＨＢＶによる慢性感染は、ＨＣＣの主要なリスク因子である。ＨＢＶは、世界中でおよそ２０億人の人々に感染しており、これらのうち、推定２億５０００万人が、肝炎、肝硬変、及びＨＣＣの発症のリスクが高いキャリアになっている。米国では、診断時からの２年生存率は５０％未満であり、５年生存率はわずか８．９％であり、それにより、より有効な治療選択肢に対する緊急の必要性が強調される。

【0016】

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）による慢性感染は、肝細胞がん（ＨＣＣ）の発症の主要なリスク因子である。ＨＢＶにコードされるがんタンパク質ＨＢｘは、宿主遺伝子の発現及び複数のシグナル伝達経路の活性を変化させる。ＨＢＶにコードされるＨＢｘは、ＨＣＣの発症に中心的に寄与し得る。

【0017】

ＣＬＤにおける細胞死及び再生の反復サイクルは、宿主ＤＮＡへのＨＢｘ遺伝子の組込みの増加、及び機能的ＨＢｘの産生と関連しており、それにより、宿主遺伝子発現の変化、染色体不安定性、並びに細胞生存、炎症、血管新生、及び免疫応答に重要なシグナル伝達経路の変化をもたらす。ＨＢｘによって変化するシグナル伝達経路の中で、ＰＩ３Ｋ、Ｒａｓ、及びＮＦ－κＢシグナル伝達経路は、細胞の生存及び増殖を促進する。ＨＢｘによるＰＩ３Ｋ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、Ｒａｓ、及びＮＦ－κＢの異常な活性化は、ＨＣＣの開始及び進行をもたらし得る。ＨＢｘはまた、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）を刺激することによって、エピジェネティック調節を介して宿主遺伝子発現を変化させることができ、ＨＢｘは、腫瘍抑制因子をサイレンシングし、宿主癌遺伝子を活性化して発がんを促進し得る。

【0018】

ＨＣＣの変化は、腸内マイクロバイオームの組成を変化させ得る。この変化は、腸における炎症促進性代謝産物及び抗炎症性代謝産物のレベル並びに比の変化に対応し得る。ＳＣＦＡは、腸内微生物によって行われる食物繊維の嫌気性発酵によって産生される。ＳＣＦＡは、がん細胞において、細胞成長及び分化を調節し、炎症を予防又はその可能性を低減し、細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する。ＳＣＦＡは、発がんにおいてＨＢｘが利用する同じ分子及び経路の多くに対するＨＢｘの作用に対抗することができる。例えば、ＳＣＦＡは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣｉ）を阻害することによって細胞増殖を減少させることができ、一方、ＨＢｘは、選択されたＨＤＡＣの活性を刺激する。したがって、ＳＣＦＡは、クロマチン構造に対するＨＢｘのエピジェネティック効果を逆転させ得る。ＳＣＦＡは炎症促進性ＮＦ－κＢシグナル伝達を阻害するが、ＨＢｘはＮＦ－κＢ及び関連する炎症を刺激する。具体的には、ＨＢｘの発現及び活性は、炎症に特徴的な酸化的環境において増加する。更に、肝臓内ＨＢｘ発現の強度及び分布は、ＣＬＤの重症度と相関し、それによって、慢性炎症環境がＨＢｘの作用を増強することを示唆する。

【0019】

抗炎症性及び抗腫瘍性を有する短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）を使用して、慢性肝疾患（ＣＬＤ）からＨＣＣへの進行を遮断することができる。ＳＣＦＡを含む医薬組成物を使用して、ＣＬＤからＨＣＣへの進行を遮断する方法が本明細書に開示される。

【0020】

肝細胞がんを治療する方法であって、肝細胞がんの治療を必要とする対象に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、治療有効量の第１の短鎖脂肪酸である第１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量の第２の短鎖脂肪酸である第２の化合物又はその薬学的に許容される塩と、水酸化マグネシウムと、を含む、方法が本明細書で開示される。医薬組成物であって、治療有効量の酪酸である第１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量のプロピオン酸である第２の化合物又はその薬学的に許容される塩と、水酸化マグネシウムと、を含む、医薬組成物が本明細書に更に開示される。また、医薬組成物であって、治療有効量の酪酸である第１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量のプロピオン酸である第２の化合物又はその薬学的に許容される塩と、水酸化マグネシウムと、から本質的になる、医薬組成物が本明細書に開示される。

【0021】

本開示の化合物
ＳＣＦＡは、１つの極性カルボン酸部分及び疎水性炭化水素鎖からなる飽和脂肪酸である。本開示は、ＳＣＦＡ、ＳＣＦＡ前駆体、ＳＣＦＡ生合成前駆体、ＳＣＦＡ部分を含む化合物、ＳＣＦＡ誘導体、又はその薬学的に許容される塩の使用を記載する。

【0022】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、又はイソ吉草酸である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、イソブチレート、バレレート、若しくはイソバレレート、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ギ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、イソ酪酸ナトリウム、吉草酸ナトリウム、又はイソ吉草酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、メトキシ酢酸、バルプロ酸、３－メトキシプロピオン酸、エトキシ酢酸、トリブチリン、又はプロピオン酸エステルである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ブチレート、Ｎ－アセチルブチレート、フェニルブチレート、イソブチレート、ピバロイルオキシメチルブチレート、又はモノアセトングルコース－３－ブチレートである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、酪酸ナトリウム、Ｎ－アセチル酪酸ナトリウム、フェニル酪酸ナトリウム、イソ酪酸ナトリウム、ピバロイルオキシメチル酪酸ナトリウム、又はモノアセトングルコース－３－酪酸ナトリウムである。

【化1】

【0023】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ピルビン酸、オクタン酸、ドデカン酸、（４Ｒ）－４－ヒドロキシペンタン酸、２－エチルヒドラクリル酸、２－ヒドロキシ－３－メチルペンタン酸、２－メチルブタ－２－エン酸、ブタン酸、メチル酪酸、ジメチル酪酸、ペンタジエン酸、ペンテン酸、ピバル酸、又はプロピン酸である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ピルベート、オクタノエート、ドデカノエート、（４Ｒ）－４－ヒドロキシペンタノエート、２－エチルヒドラクリレート、２－ヒドロキシ－３－メチルペンタノエート、２－メチルブタ－２－エノエート、ブタノエート、メチルブチレート、ジメチルブチレート、ペンタジエノエート、ペンテノエート、ピバレート、若しくはプロピノエート、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。

【0024】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＳＣＦＡ前駆体又はその誘導体である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ラクテート、スクシネート、ホルメート、１，２－プロペンジオール、トリプタミン、インドール、インドール－３－アセテート、又はその薬学的に許容される塩である。

【0025】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、酪酸又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、酪酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、プロピオン酸ナトリウムである。

【0026】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＳＣＦＡ生合成前駆体又はその誘導体である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、アデノシン一リン酸キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化因子、又はビタミンＤである。

【0027】

薬学的に許容される塩
本開示は、本明細書に記載の任意の治療用化合物の薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される水和物又は溶媒和物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、塩基付加塩を提供する。塩基付加塩を形成するために化合物に添加される塩基は、有機塩基であっても無機塩基であってもよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、金属塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩である。

【0028】

金属塩は、本開示の化合物への無機塩基の添加から生じ得る。無機塩基は、例えば、ヒドロキシド、カルボネート、バイカルボネート、又はホスフェートなどの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、又は主族金属であり得る。いくつかの実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、又は亜鉛である。

【0029】

いくつかの実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、又は亜鉛塩である。

【0030】

アンモニウム塩は、本開示の化合物へのアンモニア又は有機アミンの添加から生じ得る。いくつかの実施形態では、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール、イミダゾール、ピラジン、又はピピラジンである。

【0031】

いくつかの実施形態では、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール塩、イミダゾール塩、ピラジン塩、又はピピラジン塩である。

【0032】

いくつかの実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、又はマレイン酸塩である。

【0033】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、カルボン酸のエステルである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、カルボン酸と、１～６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキルアルコールとのエステルである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、イソプロピルエステル、ｔ－ブチルエステル、ペンチルエステル、又はヘキシルエステルであり得る。

【0034】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、酪酸又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、酪酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、プロピオン酸ナトリウムを含む。

【0035】

本開示の医薬組成物
本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物を提供する。本開示の医薬組成物は、本明細書に記載の任意の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分との組み合わせであり得る。医薬組成物は、生物、例えば対象への化合物の投与を容易にする。医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経口、非経口、眼、皮下、経皮、経鼻、膣内、及び局所投与を含む様々な形態及び経路によって医薬組成物として治療有効量で投与することができる。

【0036】

医薬組成物は、局所様式で、例えば、臓器への化合物の直接注射を介して、任意選択でデポ剤又は徐放性製剤又はインプラントで、投与することができる。

【0037】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口投与のために製剤化されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせることによって製剤化することができる。このような担体は、対象による経口摂取のために、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、又は懸濁液を製剤化するために使用され得る。経口溶解性製剤に使用される溶媒の非限定的な例としては、水、エタノール、イソプロピルアルコール、生理食塩水、生理食塩水、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、リン酸カリウム緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、リン酸ナトリウム緩衝液、４－２－ヒドロキシ－１－ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸緩衝液（ＭＯＰＳ）、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）緩衝液（ＰＩＰＥＳ）、及びクエン酸ナトリウム生理食塩水緩衝液（ＳＳＣ）を挙げることができる。経口溶解性製剤に使用される共溶媒の非限定的な例としては、スクロース、尿素、クレマフォール（cremaphor）、ＤＭＳＯ、及びリン酸カリウム緩衝液を挙げることができる。

【0038】

いくつかの実施形態では、本開示の薬学的調製物は、静脈内投与のために製剤化され得る。医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液又はエマルジョンとして非経口注射に適した形態であってもよく、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。

【0039】

非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。活性化合物の懸濁液は、油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる好適な安定剤又は薬剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用前に好適なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）を用いて構成するための粉末形態であり得る。

【0040】

活性化合物は局所的に投与することができ、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリーム及び軟膏などの様々な局所的に投与可能な組成物に製剤化することができる。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤及び保存剤を含有することができる。本開示の化合物は、対象の皮膚、又は体腔、例えば、口腔、膣腔、膀胱腔、頭蓋腔、脊髄腔、胸腔、若しくは骨盤腔に局所的に適用することができる。本開示の化合物は、利用可能な体腔に適用することができる。

【0041】

医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の加工を容易にする、賦形剤及び補助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して製剤化され得る。製剤は、選択された投与経路に応じて改変することができる。本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、例えば、混合、溶解、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮プロセスによって製造することができる。

【0042】

医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、及び遊離塩基又は薬学的に許容される塩形態として本明細書に記載の化合物を含むことができる。医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤及び保存剤を含有することができる。

【0043】

本明細書に記載の化合物を含む組成物の調製のための方法は、化合物を１つ以上の不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体と共に製剤化して、固体、半固体、又は液体組成物を形成することを含む。固体組成物としては、例えば、粉末（散剤）、錠剤、分散性顆粒、カプセル（カプセル剤）、及びカシェが挙げられる。液体組成物としては、例えば、化合物が溶解している溶液、化合物を含むエマルジョン、又は本明細書に開示される化合物を含むリポソーム、ミセル、若しくはナノ粒子を含有する溶液が挙げられる。半固体組成物としては、例えば、ゲル、懸濁液及びクリームが挙げられる。組成物は、液体溶液若しくは懸濁液、使用前に液体に溶解若しくは懸濁するのに適した固体形態、又はエマルジョンであり得る。これらの組成物はまた、少量の非毒性の補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、及び他の薬学的に許容される添加剤を含み得る。

【0044】

本開示における使用に適した剤形の非限定的な例としては、液体、粉末、ゲル、ナノ懸濁液、ナノ粒子、ミクロゲル、水性又は油性懸濁液、エマルジョン、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0045】

本開示における使用に適した薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、結合剤、崩壊剤、抗接着剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、抗菌剤、球状化剤、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的に許容される賦形剤は、医薬品グレードの賦形剤である。

【0046】

医薬組成物は、急速放出製剤の形態、徐放製剤の形態、又は中間放出製剤の形態で提供することができる。急速放出形態は、即時放出を提供することができる。徐放製剤は、制御放出又は持続遅延放出を提供することができる。本開示の医薬組成物は、例えば、即時放出形態であっても制御放出製剤であってもよい。即時放出製剤は、化合物を迅速に作用させるように製剤化することができる。即時放出製剤の非限定的な例としては、容易に溶解可能な製剤が挙げられる。制御放出製剤は、活性剤の放出速度及び放出プロファイルが生理学的及び時間治療要件に適合され得るように適合された、あるいはプログラムされた速度での活性剤の放出をもたらすように製剤化された医薬製剤であり得る。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒、遅延放出顆粒、ヒドロゲル（例えば、合成又は天然起源のもの）、他のゲル化剤（例えば、ゲル形成食物繊維）、マトリックスベースの製剤（例えば、少なくとも１つの活性成分が分散されたポリマー材料を含む製剤）、マトリックス内の顆粒、ポリマー混合物、及び顆粒塊が挙げられる。

【0047】

いくつかの実施形態では、制御放出製剤は、遅延放出形態である。遅延放出形態は、化合物の作用を長期間遅延させるように製剤化することができる。遅延放出形態は、有効用量の１つ以上の化合物の放出を、例えば、約４時間、約８時間、約１２、約１６時間、又は約２４時間遅延させるように製剤化することができる。

【0048】

制御放出製剤は、持続放出形態であり得る。持続放出形態は、例えば、長期間にわたって化合物の作用を持続させるように製剤化することができる。持続放出形態は、約４時間、約８時間、約１２、約１６時間、又は約２４時間にわたって、有効用量の本明細書に記載の任意の化合物を提供する（例えば、生理学的に有効な血液プロファイルを提供する）ように製剤化され得る。

【0049】

腸溶コーティングは、胃環境での溶解又は崩壊を防止する経口薬に適用されるポリマーバリアである。腸溶コーティングは、胃の酸性から薬物を保護し、胃を薬物の有害な影響から保護し、又は胃の後に薬物を放出することができる。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、腸溶コーティングを用いて提供される。いくつかの実施形態では、本開示の腸溶コーティングは、医薬品グレードの腸溶コーティングである。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、下部胃腸管で溶解する腸溶コーティングを用いて提供される。

【0050】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物に腸溶コーティングを提供するために使用される材料は、脂肪酸、ワックス、シェラック、プラスチック、植物繊維、又はフィルム樹脂である。いくつかの実施形態では、腸溶コーティング材料は、メチルアクリレート－メタクリル酸コポリマー、アセテートフタレートセルロース（ＣＡＰ）、アセテートサクシネートセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アセテートサクシネートヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートサクシネートヒプロメロース、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メチルメタクリレート－メタクリル酸コポリマー、セラック、アセテートトリメリテートセルロース、ナトリウムアルギネート、又はゼインである。いくつかの実施形態では、化合物は、腸溶コーティング軟質ゲルとして提供され、腸溶コーティングは、腸溶コーティング水溶液として提供される。いくつかの実施形態では、腸溶コーティング水溶液は、エチルセルロース、中鎖トリグリセリド、オレイン酸、アルギン酸ナトリウム、又はステアリン酸である。

【0051】

いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、Ｖｃａｐｓ（登録商標）腸溶カプセルとして提供される。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、アセテートフタレートセルロース、アセテートトリメリテートセルロース（ＣＡＴ）、ポリビニルアセテートフタレート、フタレートヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートサクシネートヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（１：１のメタクリル酸：エチルアクリレート）、ポリ（１：１のメタクリル酸：メチルメタクリレート）、又はポリ（１：２のメタクリル酸：メチルメタクリレート）である。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、ＨＰ－Ｆ、Ｓｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標）、Ａｃｒｙｌ－Ｅｚｅ（登録商標）、Ａｑｕａｒｉｕｓ（商標）Ｃｏｎｔｒｏｌ ＥＮＡ、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（商標）、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ、又はＡｑｕａｓｏｌｖｅ（商標）である。

【0052】

本開示の医薬組成物をコーティングするために使用される腸溶コーティングは、約０．５μｍ～約５００μｍの厚さを有することができる。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、約０．５μｍ～約５μｍ、約５μｍ～約２０μｍ、約２０μｍ～約５０μｍ、約５０μｍ～約１００μｍ、約１００μｍ～約２００μｍ、約２００μｍ～約３００μｍ、約３００μｍ～約４００μｍ、又は約４００μｍ～約５００μｍの厚さを有することができる。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、約０．５μｍ、約１０μｍ、約２５μｍ、約５０μｍ、約７５μｍ、約１００μｍ、約１５０μｍ、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約３５０μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍ、又は約５００μｍの厚さを有することができる。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、約２００μｍの厚さを有する。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、約３５０μｍの厚さを有する。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、約５００μｍの厚さを有する。

【0053】

意図される投与様式に応じて、医薬組成物は、固体、半固体又は液体の投薬形態（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液体（液剤）、エリキシル剤、懸濁剤、ローション、クリーム、又はゲルなど）の形態（例えば、正確な投薬量の単回投与に好適な単位投与形態）であり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ナノ懸濁液、水性懸濁液、又は油性懸濁液の形態であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、ドロップ又はシロップの形態であり得る。

【0054】

固体組成物について、非毒性固体担体としては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、及び炭酸マグネシウムが挙げられる。

【0055】

本開示における使用に適した薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、抗接着剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、植物性セルロース系材料及び球状化剤、並びにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示における使用に適した薬学的に許容される賦形剤としては、アジュバント、抗酸化剤、キレート剤、界面活性剤、発泡剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、又は保存剤も挙げられる。

【0056】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、透過促進剤である。いくつかの実施形態では、透過促進剤は、エタノール、グリセロールモノラウラート、ポリエチレングリコールモノラウラート、又はジメチルスルホキシドである。いくつかの実施形態では、透過促進剤は、オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、又はＮ－メチル－２－ピロリドンである。

【0057】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ヒドロトロープ剤である。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ剤は、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、又はキシレンスルホン酸ナトリウムである。

【0058】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、錠剤結合剤、錠剤崩壊剤、増粘剤、錠剤若しくはカプセル希釈剤、錠剤若しくはカプセル崩壊剤、熱安定剤、吸着剤、フィルム形成剤、造粒剤、コーティング剤、香味固定剤、着色剤、甘味剤、又は等張化剤である。

【0059】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、アラビアゴム（acacia）、アルギン酸塩、アルギン酸、酢酸アルミニウム、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、ブチル化ヒドロキシトルエン、クエン酸、炭酸カルシウム、キャンデリラワックス、クロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウム、粉砂糖、コロイド状二酸化ケイ素、セルロース、単純又は無水リン酸カルシウム、カルナウバワックス、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルシウムジナトリウムＥＤＴＡ、コポリビドン、水素化ひまし油、リン酸水素カルシウム二水和物、塩化セチルピリジン、システインＨＣｌ、クロスポピドン、リン酸二若しくは三カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素二ナトリウム、ジメチコン、エリトロシンナトリウム、エチルセルロース、ゼラチン、モノオレイン酸グリセリル、グリセリン、グリシン、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、ＨＰＭＣフタレート、酸化鉄、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、ラクトース（水和又は無水）、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、マンニトール、メチルセルロース、炭酸マグネシウム、鉱油、メタクリル酸コポリマー、酸化マグネシウム、メチルパラベン、ポピドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、プロピレンパラベン、ｐｏｌａｘａｍｅｒ（４０７、１８８、又はプレーン）、重炭酸カリウム、ソルビン酸カリウム、馬鈴薯デンプン、リン酸、ステアリン酸ポリオキシ１４０、グリコール酸デンプンナトリウム、アルファデンプン、ナトリウムクロスメロース（crossmellose）、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプン、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸、スクロース、ソルビン酸、炭酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、アルギン酸ナトリウム、シリカゲル、モノオレイン酸ソルビタン、フマル酸ステアリルナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、ナトリウムスターチ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コハク酸、プロピオン酸ナトリウム、二酸化チタン、タルク、トリアセチン又はクエン酸トリエチルである。

【0060】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、安定剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、水酸化マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、最大で約３．０％、最大で約２．８％、最大で約２．６％、最大で約２．４％、最大で約２．２％、最大で約２．０％、最大で約１．８％、最大で約１．６％、最大で約１．４％、最大で約１．２％、最大で約１．０％、最大で約０．９％、最大で約０．８％、最大で約０．７％、最大で約０．６％、最大で約０．５％、最大で約０．４％、最大で約０．３％、最大で約０．２％、又は最大で約０．１％（ｗ／ｗ）の水酸化マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、最大で約３．０％（ｗ／ｗ）の水酸化マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、最大で約２．０％（ｗ／ｗ）の水酸化マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、最大で約１．０％（ｗ／ｗ）の水酸化マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、最大で約０．５％（ｗ／ｗ）の水酸化マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、最大で約０．３％（ｗ／ｗ）の水酸化マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、最大で約０．１％（ｗ／ｗ）の水酸化マグネシウムを含む。

【0061】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、水酸化マグネシウムと、を含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、水酸化マグネシウムと、から本質的になる。

【0062】

薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に見出すことができ、これらの各々は、全体が参照により組み込まれる。

【0063】

本明細書で提供される治療方法又は使用を実施する際に、治療有効量の本明細書に記載の化合物は、治療される疾患又は状態を有する対象に医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、成人、高齢成人、青年、青年前、小児、幼児、乳児、新生児、又は非ヒト小児、幼児、乳児、新生児、及び非ヒト動物である。いくつかの実施形態では、対象は患者である。

【0064】

本開示の組成物との組み合わせに適した薬学的に活性な薬剤の非限定的な例としては、抗感染薬、すなわち、アミノグリコシド、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗コリン作用薬／鎮痙薬、抗糖尿病薬、抗高血圧症薬、抗腫瘍薬、心血管薬、中枢神経系薬、凝固調節剤、ホルモン、免疫薬、免疫抑制剤、及び眼科用調製物が挙げられる。

【0065】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、ａ）第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、ｂ）第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、を含み、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩及び第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１、少なくとも１１：１、少なくとも１２：１、少なくとも１３：１、少なくとも１４：１、少なくとも１５：１、少なくとも１６：１、少なくとも１７：１、少なくとも１８：１、少なくとも１９：１、又は少なくとも２０：１の比で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩とは、少なくとも４：１の比で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩とは、少なくとも１０：１の比で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩とは、少なくとも１５：１の比で製剤中に存在する。

【0066】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、ａ）第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、ｂ）第２のアミノ酸又はその薬学的に許容される塩と、水酸化マグネシウムと、を含み、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩とは、約２：１～約４：１、約４：１～約６：１、約６：１～約８：１、約８：１～約１０：１、約１０：１～約１２：１、約１２：１～約１４：１、約１４：１～約１６：１、約１６：１～約１８：１、又は約１８：１～約２０：１の比で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩とは、約１４：１～約１６：１の比で製剤中に存在する。

【0067】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、ａ）第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、ｂ）第２のアミノ酸又はその薬学的に許容される塩と、水酸化マグネシウムと、を含み、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩とは、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、約１５：１、約１６：１、約１７：１、約１８：１、約１９：１、又は約２０：１の比で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩とは、約１０：１の比で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩とは、約１５：１の比で製剤中に存在する。

【0068】

いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩は、酪酸又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩は、酪酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸は、酪酸である。いくつかの実施形態では、第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩は、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、第２の短鎖脂肪酸は、プロピオン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、第２の短鎖脂肪酸は、プロピオン酸である。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、セルロースである。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、メチルセルロースである。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、腸溶コーティングを更に含む。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、Ｖｃａｐｓ（登録商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）腸溶カプセルである。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、ＣＡＴである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤として製剤化されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセルとして製剤化されている。

【0069】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、ａ）酪酸又はその薬学的に許容される塩と、ｂ）プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、水酸化マグネシウムと、を含み、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩とは、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１、少なくとも１１：１、少なくとも１２：１、少なくとも１３：１、少なくとも１４：１、少なくとも１５：１、少なくとも１６：１、少なくとも１７：１、少なくとも１８：１、少なくとも１９：１、又は少なくとも２０：１の比で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、ａ）酪酸ナトリウムと、ｂ）プロピオン酸ナトリウムと、水酸化マグネシウムと、を含み、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムとは、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１、少なくとも１１：１、少なくとも１２：１、少なくとも１３：１、少なくとも１４：１、少なくとも１５：１、少なくとも１６：１、少なくとも１７：１、少なくとも１８：１、少なくとも１９：１、又は少なくとも２０：１の比で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩とは、少なくとも４：１の比で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩とは、少なくとも１０：１の比で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩とは、少なくとも１５：１の比で製剤中に存在する。

【0070】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、ａ）酪酸又はその薬学的に許容される塩と、ｂ）プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、水酸化マグネシウムと、を含み、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩とは、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、約１５：１、約１６：１、約１７：１、約１８：１、約１９：１、又は約２０：１の比で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、水酸化マグネシウムと、を含み、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムとは、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、約１５：１、約１６：１、約１７：１、約１８：１、約１９：１、又は約２０：１の比で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩とは、約４：１の比で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩とは、約１０：１の比で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩と、第２の短鎖脂肪酸又はその薬学的に許容される塩とは、約１５：１の比で製剤中に存在する。

【0071】

いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸は、酪酸又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸は、酪酸又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、第１の短鎖脂肪酸は、酪酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、第２の短鎖脂肪酸は、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、第２の短鎖脂肪酸は、プロピオン酸である。いくつかの実施形態では、第２の短鎖脂肪酸は、プロピオン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、セルロースである。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、メチルセルロースである。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、腸溶コーティングを更に含む。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、Ｖｃａｐｓ（登録商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）腸溶カプセルである。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、ＣＡＴである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤として製剤化されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセルとして製剤化されている。

【0072】

投薬
本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位投与形態であり得る。単位投与形態において、製剤は、適切な量の１つ以上の医薬組成物又は製剤を含有する単位用量に分割される。単位投与量は、別個の量の医薬組成物又は製剤を含有するパッケージの形態であり得る。

【0073】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は製剤は、バイアル又はアンプル中の液体として提供される。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は製剤は、単回用量の再密閉不可能な容器にパッケージされた水性懸濁液として提供される。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は製剤は、複数回用量の再密閉可能な容器にパッケージされた水性懸濁液として提供される。複数回用量の再密閉可能な容器は、例えば、保存剤と組み合わせて使用することができる。

【0074】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は製剤は、単回用量容器、例えば、サシェ中の粉末として提供される。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は製剤は、複数回用量の再密閉可能な容器中の粉末として提供される。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は製剤は、錠剤の形態で提供される。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は製剤は、カプセルの形態で提供される。

【0075】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約５００ｍｇの範囲で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、約５００ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約１，０００ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約１，５００ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約２，０００ｍｇ～約３，０００ｍｇ、又は約２，５００ｍｇ～約３，０００ｍｇの範囲で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、約１，０００ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約１，２００ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約１，４００ｍｇ～約１，６００ｍｇ、約１，６００ｍｇ～約１，８００ｍｇ、約１，８００ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約２，０００ｍｇ～約２，２００ｍｇ、約２，２００ｍｇ～約２，４００ｍｇ、約２，４００ｍｇ～約２，６００ｍｇ、約２，６００ｍｇ～約２，８００ｍｇ、約２，８００ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約３，０００ｍｇ～約３，２００ｍｇ、約３，２００ｍｇ～約３，４００ｍｇ、約３，４００ｍｇ～約３，６００ｍｇ、約３，６００ｍｇ～約３，８００ｍｇ、約３，８００ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約４，０００ｍｇ～約４，２００ｍｇ、約４，２００ｍｇ～約４，４００ｍｇ、約４，４００ｍｇ～約４，６００ｍｇ、約４，６００ｍｇ～約４，８００ｍｇ、又は約４，８００ｍｇ～約５，０００ｍｇの範囲で組成物中に存在し得る。

【0076】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、又は約５００ｍｇの量で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，７５０ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，２５０ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，２５０ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約３，７５０ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，２５０ｍｇ、約４，５００ｍｇ、約４，７５０ｍｇ、又は約５，０００ｍｇの量で組成物中に存在し得る。

【0077】

いくつかの実施形態では、用量は、対象の質量で割った薬物の量、例えば、対象の体質量１キログラム当たりの薬物のミリグラムの観点から関して表すことができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、又は約４５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約５５ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ～約６５ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、又は約７０ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、又は約７５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。

【0078】

いくつかの実施形態では、化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、又は約６ｍｇ／ｋｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約４ｍｇ／ｋｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。

【0079】

いくつかの実施形態では、化合物は、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、又は約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約６５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。

【0080】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の１つの化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の２つの化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の３つの化合物を含む。

【0081】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の第１の化合物と、本開示の第２の化合物と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ～約４０００ｍｇの量の第１の化合物と、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの量の第２の化合物と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５００ｍｇ～約２０００ｍｇの量の第１の化合物と、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇの量の第２の化合物と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０００ｍｇ～約４０００ｍｇの量の第１の化合物と、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの量の第２の化合物と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０００ｍｇ～約３０００ｍｇの量の第１の化合物と、約３００ｍｇ～約４００ｍｇの量の第２の化合物と、を含む。

【0082】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６５ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇの量の第１の化合物と、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの量の第２の化合物と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６５ｍｇ／ｋｇの量の第１の化合物と、約４ｍｇ／ｋｇの第２の化合物と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７０ｍｇ／ｋｇの量の第１の化合物と、約５ｍｇ／ｋｇの第２の化合物と、を含む。

【0083】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、１つの追加のＳＣＦＡと、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イソ酪酸又はその薬学的に許容される塩と、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、バレレート又はその薬学的に許容される塩と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、イソバレレート又はその薬学的に許容される塩と、を含む。

【0084】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酪酸ナトリウムと、１つの追加のＳＣＦＡと、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピオン酸ナトリウムと、酪酸ナトリウムと、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イソ酪酸ナトリウムと、酪酸ナトリウムと、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酪酸ナトリウムと、吉草酸ナトリウムと、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酪酸ナトリウムと、イソ吉草酸ナトリウムと、を含む。

【0085】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酪酸と、１つの追加のＳＣＦＡと、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピオン酸と、酪酸と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イソ酪酸と、酪酸と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酪酸と、吉草酸と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酪酸と、イソ吉草酸と、を含む。

【0086】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イソ酪酸又はその薬学的に許容される塩と、１つの追加のＳＣＦＡと、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イソ酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イソ酪酸又はその薬学的に許容される塩と、バレレート又はその薬学的に許容される塩と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イソ酪酸又はその薬学的に許容される塩と、イソバレレート又はその薬学的に許容される塩と、を含む。

【0087】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イソ酪酸ナトリウムと、１つの追加のＳＣＦＡと、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イソ酪酸ナトリウムと、酪酸ナトリウムと、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イソ酪酸ナトリウムと、吉草酸ナトリウムと、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イソ酪酸ナトリウムと、イソ吉草酸ナトリウムと、を含む。

【0088】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イソ酪酸と、１つの追加のＳＣＦＡと、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イソ酪酸と、プロピオン酸と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イソ酪酸と、吉草酸と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イソ酪酸と、イソ吉草酸と、を含む。

【0089】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．５ｇ～約２ｇの酪酸又はその薬学的に許容される塩と、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇのプロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４ｇの酪酸又はその薬学的に許容される塩と、約２５０ｍｇのプロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３．５ｇ～約４ｇの酪酸又はその薬学的に許容される塩と、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇのプロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２．５ｇ～約３ｇの酪酸又はその薬学的に許容される塩と、約３００ｍｇ～約４００ｍｇのプロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む。

【0090】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２５０ｍｇのプロピオン酸ナトリウムと、４，０００ｍｇのイソ酪酸ナトリウムと、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２５０ｍｇの吉草酸ナトリウムと、４，０００ｍｇのイソ酪酸ナトリウムと、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２５０ｍｇのイソ吉草酸ナトリウムと、４，０００ｍｇのイソ酪酸ナトリウムと、を含む。

【0091】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２５０ｍｇのプロピオン酸と、４，０００ｍｇのイソ酪酸と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２５０ｍｇの吉草酸と、４，０００ｍｇのイソ酪酸と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２５０ｍｇのイソ吉草酸と、４，０００ｍｇのイソ酪酸と、を含む。

【0092】

投与方法
本明細書に記載の医薬組成物又は治療剤は、疾患又は状態の発生前、発生中、若しくは発生後に投与することができ、治療剤を含有する組成物を投与するタイミングは変動し得る。例えば、医薬組成物又は治療剤は、予防薬として使用することができ、状態又は疾患になりやすい対象に連続的に投与して、疾患又は状態の発生の可能性を低下させることができる。医薬組成物又は治療剤は、症状の発症中又は発症後にできるだけ早く対象に投与することができる。医薬組成物又は治療剤の投与は、症状の発症の最初の４８時間以内、症状の発症の最初の２４時間以内、症状の発症の最初の６時間以内、又は症状の発症の３時間以内に開始することができる。最初の投与は、本明細書に記載の任意の製剤を使用して、本明細書に記載の任意の経路によるなど、任意の実用的な経路を介することができる。

【0093】

いくつかの実施形態では、医薬組成物又は治療剤は、疾患の初期症状を示す患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、症状は咳である。いくつかの実施形態では、症状は発熱である。医薬組成物又は治療剤は、疾患又は状態の発症が検出若しくは疑われた後、実用的である限りすぐに、疾患の治療に必要な期間にわたって、例えば、約１ヶ月～約３ヶ月間投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物又は治療剤を投与することができる時間の長さは、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２ヶ月、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３ヶ月、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４ヶ月、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５ヶ月、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１年、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、又は約１０年であり得る。治療の長さは、各対象に対して変動し得る。

【0094】

複数の医薬組成物又は治療剤は、任意の順序で又は同時に投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、別の治療剤による治療と組み合わせて、その前に、又はその後に投与される。同時の場合、医薬組成物又は治療剤は、単一の統一された形態で、又は複数の形態で、例えば複数の別個の丸剤として提供することができる。医薬組成物又は治療剤は、単一のパッケージ又は複数のパッケージに一緒に若しくは別々にパッケージすることができる。医薬組成物又は治療剤のうちの１つ以上を複数回投与で与えることができる。同時でない場合、複数回投与の間のタイミングは、約１ヶ月程度まで変動し得る。

【0095】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日３回、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で１週間にわたって、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で２週間にわたって、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で３週間にわたって、毎日の経口用量で投与される。

【0096】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、食物と一緒に毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日３回、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で１週間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で２週間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で３週間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。

【0097】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、食後に毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日３回、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で１週間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で２週間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で３週間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、食事の約５分後、約１５分後、約３０分後、又は約１時間後に投与される。

【0098】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日３回、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で１ヶ月間にわたって、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で２ヶ月間にわたって、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で３ヶ月間にわたって、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で１年間にわたって、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で２年間にわたって、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で３年間にわたって、毎日の経口用量で投与される。

【0099】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、食物と一緒に毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日３回、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で１ヶ月間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で２ヶ月間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で３ヶ月間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で１年間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で２年月間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で３年間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。

【0100】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、食後に毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日３回、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で１ヶ月間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で２ヶ月間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で３ヶ月間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で１年間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で２年間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で３年間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、食事の約５分後、約１５分後、約３０分後、又は約１時間後に投与される。

【0101】

いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回で１週間にわたって、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回で２週間にわたって、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回で３週間にわたって、毎日の経口用量で投与される。

【0102】

いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、食物と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回で１週間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回で２週間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回で３週間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。

【0103】

いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回で１週間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回で２週間にわたって、毎回食後緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回で３週間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、食事の約５分後、約１５分後、約３０分後、又は約１時間後に投与される。

【0104】

いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、１日３回、経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、１日３回で１週間にわたって、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、１日３回で２週間にわたって、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、１日３回で３週間にわたって、毎日の経口用量で投与される。

【0105】

いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、１日３回、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、１日３回で１週間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、１日３回で２週間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、１日３回で３週間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。

【0106】

いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、１日３回、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、１日３回で１週間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、１日３回で２週間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、１日３回で３週間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、食事の約５分後、約１５分後、約３０分後、又は約１時間後に投与される。

【0107】

いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回で１週間にわたって、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回で２週間にわたって、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回で３週間にわたって、毎日の経口用量で投与される。

【0108】

いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回で１週間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回で２週間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回で３週間にわたって、毎回食事と一緒に、毎日の経口用量で投与される。

【0109】

いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回で１週間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回で２週間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回で３週間にわたって、毎回食後に、毎日の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、食事の約５分後、約１５分後、約３０分後、又は約１時間後に投与される。

【0110】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日３回、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で１週間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で２週間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で３週間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。

【0111】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日３回、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で１ヶ月間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で２ヶ月間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で３ヶ月間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で１年間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で２年間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日３回で３年間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。

【0112】

いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回で１週間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回で２週間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸又はその薬学的に許容される塩と、プロピオン酸又はその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物が、１日３回で３週間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。

【0113】

いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、１日３回、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、１日３回で１週間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、１日３回で２週間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸ナトリウムと、プロピオン酸ナトリウムと、を含む、医薬組成物は、１日３回で３週間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。

【0114】

いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回で１週間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回で２週間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、酪酸及びプロピオン酸、又は各々の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、１日３回で３週間にわたって、毎日の非経口用量で投与される。

【0115】

本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位投与形態であり得る。単位投与形態において、製剤は、適切な量の１つ以上の化合物を含有する単位用量に分割される。単位投与量は、別個の量の製剤を含有するパッケージの形態であり得る。非限定的な例は、パッケージされた注射剤、バイアル、又はアンプルである。水性懸濁組成物は、単回用量の再密閉不可能な容器にパッケージすることができる。複数回用量の再密閉可能な容器は、例えば、保存剤と組み合わせて、又は保存剤なしで使用することができる。注射用製剤は、単位投与形態で、例えば、アンプルで、又は保存剤を含む複数回用量容器で提供することができる。

【0116】

本開示の医薬組成物は、例えば、対象を例えば別の医薬品で治療する前、治療中、又は治療後に使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、抗ウイルス薬とともに投与される。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、抗生物質とともに投与される。本明細書で提供される医薬組成物は、他の療法、例えば、化学療法、放射線、手術、抗炎症剤、及び選択されたビタミンと併せて投与することができる。他の薬剤は、医薬組成物の前、後、又はそれと同時に投与することができる。

【0117】

治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、並びに他の因子に応じて広く変動し得る。化合物は、単独で、又は混合物の成分として１つ以上の治療剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０種の追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１種の追加の治療剤とともに使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、２種の追加の治療剤とともに使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、３種の追加の治療剤とともに使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、抗ウイルス薬とともに投与される。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、抗生物質とともに投与される。

【0118】

治療方法
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、状態を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、状態は、大腸炎関連結腸直腸がん（ＣＲＣ）である。いくつかの実施形態では、状態は、肝細胞がんである。

【0119】

キット
本開示の組成物は、キットとしてパッケージすることができる。いくつかの実施形態では、キットは、組成物の投与又は使用に関する書面による指示書を含む。書面は、例えば、ラベルであってもよい。書面は、条件付き投与方法を示唆することができる。指示書は、対象及び監督する医師に、療法の投与から最適な臨床転帰を達成するための最良のガイダンスを提供する。書面は、ラベルであってもよい。いくつかの実施形態では、ラベルは、規制機関、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、又は他の規制機関によって承認され得る。

【実施例】

【0120】

実施例１：ＳＣＦＡ処置は、異形成及びＨＣＣ結節の数を減少させる。
ＳＣＦＡは、ＣＬＤからのＨＣＣと同様に、慢性炎症のバックグラウンドで発症する大腸炎関連結腸直腸がんを処置するために使用された。したがって、実験は、ヒトＨＢＶキャリアに見られるＣＬＤ及びＨＣＣの発症機序（pathogenesis）における多くの段階を厳密に再現するＨＢｘトランスジェニック（ＨＢｘＴｇ）マウスモデルにおいて、ＳＣＦＡが異形成結節及び／又はＨＣＣの発症を遅らせるという仮説を検定するために設計した。異形成結節の発症に対するＳＣＦＡの影響を決定するために、ＨＢｘＴｇマウスを６～９ヶ月齢からＳＣＦＡ又はＰＢＳで処置した（以後、「９ヶ月群」と称する）。ＨＣＣ発症に対するＳＣＦＡの影響を決定するために、マウスの更なる群を、９～１２ヶ月齢からＳＣＦＡ又はＰＢＳで処置した（以後、「１２ヶ月群」と称する）。

【0121】

処置の終わりに、９ヶ月群及び１２ヶ月群からの肝臓を組織病理について評価し、１２ヶ月群の肝臓をプロテオミクスによって更に分析した（図１）。いずれの月齢群においても、ＰＢＳ対照マウスと比較して、ＳＣＦＡ処置マウスにおいて肝炎又は脂肪症を発症したマウスの数に統計的な差はなかった（表１及び２）。処置を開始する前にマウスがこれらの疾患段階を発症したので、この結果は予想された。対照的に、有意に少ないＳＣＦＡ処置マウスが、９ヶ月群（Ｐ＜０．０２）及び１２ヶ月群（Ｐ＜０．０５）の両方において異形成を発症した。

【0122】

表１は、処置から３ヶ月後の９ヶ月齢マウスにおける肝臓組織病理を示す。表２は、処置から３ヶ月後の１２ヶ月齢マウスにおける肝臓組織病理を示す。肝臓を、各葉の異なる部分からの５つの異なる切片において、肝炎、脂肪症、異形成、及びＨＣＣについて評価した。この月齢では、ＨＣＣ結節は見えなかった。プラス記号（＋）は疾患段階の存在を示し、マイナス記号（－）は非存在を示す。病変の数を数え、括弧内に列挙した。

【表1】

【表2】

【0123】

更に、ＳＣＦＡは、１２ヶ月群の対照マウスと比較して、ＨＣＣを発症したマウスの数を減少させた（表３、Ｐ＜０．００１）。表３は、９ヶ月齢及び１２ヶ月齢のＳＣＦＡ処置マウス及び対照マウスにおける腫瘍を示す。

【表3】

^＊Ｐ＜０．０２；^＊＊Ｐ＜０．００１；^＊＊＊Ｐ＜０．０５。
ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水；ＳＣＦＡ、短鎖脂肪酸。

【0124】

腫瘍を発生させたマウスの中で、ＳＣＦＡ処置マウスは、ＰＢＳ処置マウスにおいて発生した主に大きな腫瘍と比較して、主に小さなサイズの腫瘍を有した（図２、Ｐ＜０．００１）。図２、パネルＡは、腫瘍サイズに対する、ＳＣＦＡ又はＰＢＳで処置した１２ヶ月齢マウスの群からの腫瘍結節のパーセンテージを示す。Ｓ：小さな腫瘍（＜０．５ｃｍ）、Ｍ：中程度の大きさの腫瘍（０．５～１ｃｍ）、Ｌ：大きな腫瘍（＞１ｃｍ）。パネルＢは、ＰＢＳ処置マウスからの大きな腫瘍の例を示す。パネルＣは、ＳＣＦＡ処置マウスからの２つの小さな腫瘍の例を示す。（Ｂ）及び（Ｃ）中の矢印は、腫瘍結節の位置を示す。ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水；ＳＣＦＡ、短鎖脂肪酸。
９ヶ月齢及び１２ヶ月齢のマウス由来の肝臓切片を、光学顕微鏡によって組織病理学について試験したところ、ＨＣＣは、ＨＣＣを有するヒトキャリアと同様に、ＣＬＤに特徴的な他の病変も有するマウスの肝臓にのみ存在した（図３、表１及び表２）。したがって、ＨＣＣは、処置マウス及び対照マウスの両方においてＣＬＤのバックグラウンドで発現するが、ＳＣＦＡは、ＨＢＶ関連ＨＣＣの発症機序を遅延させる。図３は、９ヶ月目（パネルＡ及びＢ）並びに１２ヶ月目（パネルＣ及びＤ）に評価された肝臓において示された病理を示すマウスの数を示す。ＳＣＦＡ処置マウス（パネルＡ及びＣ）とＰＢＳ処置マウス（パネルＢ及びＤ）との間で、各月齢群において比較を行う。ＨＣＣ、肝細胞がん；ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水；ＳＣＦＡ、短鎖脂肪酸。

【0125】

実施例２：ＳＣＦＡはがん細胞生存率を特異的に低下させる。
ＳＣＦＡはＨＢｘＴｇマウスにおいて腫瘍発生を遅延させることができたので、ＳＣＦＡがヒトＨＣＣの生存率に影響を及ぼすかどうかを評価するために追加の実験を設計した。先に記載された、ＨＢｘを構成的に発現するＨｅｐ３Ｂｘ及びＨｕｈ７ｘヒト肝がん細胞株をＳＣＦＡで処置した場合、細胞生存率は、２４時間にわたって用量依存的に減少した。対照的に、初代ヒト肝細胞の生存率は、同じ用量及び期間でのＳＣＦＡ処置によって影響を受けなかった（Ｐ＜０．０１；図４）。これらの観察はインビボ実験と一致し、それによって、ＳＣＦＡ処置が腫瘍増殖を部分的に阻害する１つの方法を実証した。

【0126】

図４は、初代ヒト肝細胞及び２つのＨＢｘ発現ヒトＨＣＣ細胞株に対するＳＣＦＡの効果を示す。初代ヒト肝細胞及びＨＢｘ（Ｈｅｐ３Ｂｘ及びＨｕｈ７ｘ）でトランスフェクトしたＨＣＣ細胞株を、漸増濃度のＳＣＦＡで処置し、ＭＴＳアッセイを使用して細胞生存率について評価した。初代ヒト肝細胞（●）、Ｈｕｈ７ｘ

【化2】

及びＨｅｐ３Ｂｘ

【化3】

全ての測定を三回行った。結果は、ＰＢＳ処置細胞と比較したＳＣＦＡ処置細胞の生存率（％）として表す。^＊はｐ＜０．０１を示す。ＳＣＦＡ、短鎖脂肪酸。

【0127】

実施例３：プロテオミクスによるタンパク質の差次的発現
質量分析に基づくプロテオミクスを、ＳＣＦＡ処置及び対照の１２ヶ月齢ＨＢｘＴｇマウス肝臓に対して実施して、腫瘍が出現した月齢での生物学的プロセスにおけるタンパク発現及びシグナル伝達経路に対するＳＣＦＡの効果を決定した。したがって、３つの生物学的再現物を、分析した各群に含めた。肝臓の異なる葉からの組織を各サンプルから採取した。これらは微視的腫瘍を含んでいた場合があるが、これらのサンプル中の細胞の大部分は非腫瘍であった。同定された３，０００を超えるタンパク質のうち、２２２のタンパク質が１２ヶ月群において差次的に発現された。差次的に発現されたタンパク質は、互いに有意に異なるレベル（Ｐ＜０．０５）でＰＢＳ処置群と比較してＳＣＦＡにおいて検出されたもの、並びに１つの群における大多数又は全てのサンプルにおいて検出され、比較群のいずれのサンプルにおいても検出されないタンパク質を含む。この試験において使用される質量分析計、Ｑ ｅｘａｃｔｉｖｅは、１ｎｇ程度のサンプル中に存在するタンパク質を検出することが可能であり、この質量分析計を、低い検出限界を有する非常に高感度の質量分析計にする。

【0128】

ＰＢＳ処置マウスと比較してＳＣＦＡ処置マウスの肝臓において差次的に発現されたタンパク質を、それらのＧＯ生物学的プロセスによって配置した（図５）。図５は、ＧＯ生物学的プロセスによって配置された、ＰＢＳ対照と比較した、ＳＣＦＡ処置後のＨＢｘＴｇマウス由来の１２ヶ月齢の肝臓における発現が減少（黒色バー）又は増加（灰色バー）したタンパク質の数を示す。ＨＢｘＴｇ、Ｂ型肝炎ｘトランスジェニック；ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水；ＳＣＦＡ、短鎖脂肪酸。

【0129】

タンパク質輸送を媒介する１４個の差次的に発現された遺伝子のうち、１３個は対照肝臓において検出可能であったが、ＳＣＦＡ処置サンプルにおいては検出限界未満であった。この観察は、ＳＣＦＡが、ゴルジとエンドソームとの間の輸送（ＭＯＮ）、エキソサイトーシスを調節するタンパク質（エクソシスト複合成分２及び５）、核内移行及び核外移行を調節するタンパク質（インポーチン－５、エクスポーチン－７、インポーチンサブユニットα－１、核孔複合タンパク質Ｎｕｐ９８）、並びにＮＦ－κＢシグナル伝達（ＥＬＫＳ／Ｒａｂ６相互作用ＣＡＳＴ）ファミリーメンバーに関与するタンパクの下方制御された発現を含む、タンパク質輸送を下方制御することを示唆する（表４）。

【0130】

表４は、１２ヶ月齢の肝臓において、ＰＢＳと比較してＳＣＦＡによって変化する生物学的プロセスに関連する差次的に発現されたタンパク質を示す。

【表4-1】

【表4-2】

^＊単輸送ＧＯ生物学的プロセスに従う。
^１＋、ＳＣＦＡ処置によって強く上方制御され、ＰＢＳ対照では検出不能であるタンパク質。－ＰＢＳ対照において強く上方制御され、ＳＣＦＡ処置肝臓において検出不能であるタンパク質。数値を伴うタンパク質は、ＰＢＳ処置マウスと比較したＳＣＦＡ処置マウスにおける倍数変化を表す。
ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水；ＳＣＦＡ、短鎖脂肪酸。

【0131】

更に、アポトーシス経路に関与する１０個のタンパク質が、ＳＣＦＡ処置後に差次的に発現された。この観察は、ＳＣＦＡがアポトーシスを促進し得る（ＳＴＥ２０様ｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼ、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ４７、及び腫瘍抑制因子ＤＡＢ２の発現増加を介して）か、又はアポトーシスから保護し得る（バキュロウイルスＩＡＰ反復含有タンパク質６の上方制御、β－カテニン様タンパク質１、及び腫瘍抑制因子タンパク質プルーンホモログの下方制御を介して）ことを示唆する。転写調節において、ＳＣＦＡは、ヒストンデアセチラーゼ阻害を介する公知の転写調節因子であり、処置は、転写伸長因子Ａタンパク質３、ＥＮＹ２、アクチン様タンパク質６Ａ、及びロイシンリッチ反復フライトレス相互作用タンパク質１（転写リプレッサー）の上方制御された発現、並びにβ－アレスチン－１、ＴＧＩＤサブユニット５、及びクリプトクロム－１の下方制御された発現をもたらす。

【0132】

転写はまた、ＳＭＡＲＣＣ２及びヌクレオプラスミン－３のクロマチンリモデリングタンパク質ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体サブユニットの差次的発現によって変化し得る。６つのミトコンドリアタンパク質の発現も変化し、ＰＢＳ対照肝臓では検出可能であるが、ＳＣＦＡ処置マウスの肝臓では検出不能である。より少数のタンパク質の発現もまた、ＳＣＦＡによって様々な他の経路において変化する（図５、表４）。

【0133】

１２ヶ月齢の肝臓の経路分析は、ＳＣＦＡ処置が、肝臓癌形成においてＨＢｘによって活性化されることが既知である経路の下方制御に関連することを示した。これらの経路としては、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＩＧＦ、ＥＧＦ、Ｗｎｔ、ＶＥＧＦ、及びＲａｓが挙げられる（図５）。これらの経路に関連するタンパク質は、ＰＢＳを与えた肝臓では上方制御されたが、ＳＣＦＡ肝臓では検出不能であった。これらのシグナル伝達経路の異常な活性化は全て、ＨＣＣの開始及び進行に関与している。これらの経路は、細胞増殖及び成長を推進し、アポトーシスを遮断し、血管新生を促進し、これらは全てＨＣＣの発症機序に影響を及ぼす。

【0134】

上記の結果は、ＳＣＦＡ処置が、一部のマウスにおけるＨＣＣ結節のサイズ及び出現の減少、並びに他のマウスにおけるより小さい腫瘍と関連することを示した（図２、表３）。ＨＢｘは、ＨＣＣの発症機序においてＲａｓを活性化することが既知であり、Ｒａｓシグナル伝達に関連する多くのタンパク質が、１２ヶ月齢のＨＢｘＴｇマウス肝臓においてＳＣＦＡ処置によって変化したので（図６）、この経路を更なる分析のために選択した。プロテオミクスデータは、Ｒａｓに直接関連するいくつかのタンパク質（例えば、上流Ｒａｓ－Ｒａｆ足場タンパク質Ｓｈｏｃ２、及び下流活性化因子ＭＥＫ２）が、ＳＣＦＡ処置によって減少したことを明らかにした。ＣＤＫ５及びｐ７０Ｓ６ｋを含む、Ｒａｓの下流のタンパク質も減少した。腫瘍抑制因子及びＲａｓ阻害剤であるＤａｂ２は、処置の際に増加した（表４、図６）。総合すると、プロテオミクスの結果は、腫瘍性病変の発生を遅延させるＳＣＦＡの能力が、Ｒａｓ経路における重要な癌促進タンパク質の下方制御を伴うことを示唆している。

【0135】

実施例４：差次的に発現されたＲＡＳ関連タンパク質の検証
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達カスケードは、細胞増殖、分化、アポトーシス、及び腫瘍形成を推進し、ヒトＨＣＣの５０～１００％において活性化される。ＨＢｘは、Ｓｈｃ－Ｇｒｂ２－Ｓｏｓ複合体形成を促進することによってＲａｓを活性化する。Ｄａｂ２は、この複合体の形成を競合的に遮断することによってＲａｓ活性化を阻害する。Ｒａｓ経路に関するプロテオミクスの結果を検証するために、ＩＨＣを行った。ＨＢｘについては、ＳＣＦＡ処置マウス及びプラセボ処置マウスの多くが、細胞の核区画及び細胞質区画においてびまん性、小葉性及び散在性の組織染色を示したが、差異は統計的に有意ではなかった。しかしながら、ＨＢｘ染色の強度は、対照と比較して、ＳＣＦＡ処置マウスにおいて減少した（図６、パネルＡ及びＤ、Ｐ＜０．０２を比較されたい）。細胞質染色は、全てのマウスから評価された肝臓サンプルにおいて観察されたが、動物の半分は核ＨＢｘも有していた。これらの同じマウスからの連続した組織スライドをＤａｂ２について染色した場合、散在した単一細胞は、ＳＣＦＡ処置マウス及びプラセボ処置マウスの両方において、Ｄａｂ２について弱い細胞質染色及び時には核染色を示したが、これらの差異は統計的に有意ではなかった。しかしながら、Ｄａｂ２染色は、多数の散在した細胞においてより広範囲であり、小葉組織染色を、対照組織と比較して、ＳＣＦＡ処置組織において観察した（図６、パネルＢ及びＥ、Ｐ＜０．０２５を比較されたい）。染色特異性は、正常ウサギＩｇＧ（図６、パネルＣ）又は無関係なモノクローナル抗体（図６、パネルＦ）を用いて実証された。ウェスタンブロッティングは、Ｄａｂ２が対照マウスと比較してＳＣＦＡ処置マウスにおいて２．６倍上方制御されたこと、及びＲａｓがＲａｆを活性化するために必要とされるＳｈｏｃ２については、その逆が観察されたことを示した（図６、パネルＧ及びＨ；Ｐ＜０．０１）。プロテオミクス及びウェスタンブロッティングによって検出されたＳｈｏｃ２及びＤａｂ２変化の確認は、ＳＣＦＡがＲａｓ経路を下方制御し得ることを更に裏付ける。更に、Ｒａｓシグナル伝達を抑制するＤａｂ２の上方制御はまた、ＭＥＫ１／２、サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）、β－アレスチン１、及びリボソームキナーゼｐ７０ｓ６ｋなどの下流エフェクターのレベルの抑制をもたらすこととなり、これらは全て、ＰＢＳ処置マウスの肝臓において高度に発現されたが、プロテオミクス分析においてＳＣＦＡで処置したマウスでは検出不能であった（図６、パネルＩ）。

【0136】

図６は、ＰＢＳ（パネルＡ～Ｃ）又はＳＣＦＡ（パネルＤ～Ｆ）で処置した動物からの１２ヶ月齢マウスの肝臓における、ＨＢｘ（パネルＡ及びＤ）、Ｄａｂ２（パネルＢ及びＥ）、正常ＩｇＧ（パネルＣ）、又はウサギ免疫前血清（パネルＦ）についての免疫組織化学的染色を示す。パネルＧは、対照（Ｃ）肝臓と比較した処置（Ｔ）肝臓からのＤａｂ２及びＳｈｏｃ２の代表的なウェスタンブロットを示す。パネルＨは、対照（ｎ＝１２）マウスと比較して、処置（ｎ＝１２）マウスから差次的に発現されたＤａｂ２及びＳｈｏｃ２の概要を示す（＊Ｐ＜０．０１）。パネルＩは、１２ヶ月齢のＨＢｘＴｇマウス肝臓におけるＲａｓ関連のタンパク質に対するＳＣＦＡのプロテオミクスデータの概要を示す。ＳＣＦＡ処置によって発現が増加したタンパク質を三角で示し、ＳＣＦＡ処置によって減少したタンパク質を丸で示す。ＳＣＦＡ処置によって差次的に発現されなかったＲａｓ経路におけるタンパク質は、四角で示されている。Ｄａｂ２、無効ホモログ２；ＨＢｘ、Ｂ型肝炎ｘ；ＳＶ４０、シミアンウイルス４０；ＳＣＦＡ、短鎖脂肪酸。

【0137】

Ｒａｓは、活性なＧＴＰ結合型と不活性なＧＤＰ結合型との間を循環する小さなＧＴＰアーゼである。次いで、ＧＳＴプルダウンアッセイを使用して、１２ヶ月齢のＳＣＦＡ給餌肝臓及びＰＢＳ給餌肝臓における活性型Ｒａｓ（Ｒａｓ－ＧＴＰ）のレベルを決定するために実験を設計した。ＳＣＦＡ処置ＨＢｘＴｇマウス肝臓は、対照サンプルと比較して、Ｒａｓ－ＧＴＰの発現において４倍の減少を示し（図７）、プロテオミクス（表４）及びウェスタンブロット法（データを示さず）によって決定されるように、ＳＣＦＡ処置が活性Ｒａｓのレベルの減少に関連するが（Ｐ＜０．００１）、総Ｒａｓタンパクのレベルに変化がないことを実証した。Ｒａｓが発がんに重要な多くのプロセスを刺激し、ＨＣＣにおいて活性化されることが既知であることを考慮すると、これらの結果は、Ｒａｓを阻害するＳＣＦＡの能力が、この動物モデルにおけるＨＣＣの遅延した発症機序に寄与することを示唆している。

【0138】

図７のパネルＡは、分析前に、対照としてＰＢＳで処置した３匹の異なるマウス（Ｃ）及び試験化合物（Ｔ）、ＳＣＦＡで処置した３匹のマウスにおける活性化Ｒａｓについてのプルダウンアッセイを示す。パネルＢは、ＳＣＦＡで処置した別の７匹と比較した、ＰＢＳで処置した７匹のマウスにおけるＲａｓプルダウンの概要を示す（^＊Ｐ＜０．００１）。シグナル密度を任意単位（ａ．ｕ．）で測定した。ＧＴＰ、グアノシン三リン酸；ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水；ＳＣＦＡ、短鎖脂肪酸。

【0139】

実施例５：考察
実験を、ＨＣＣ結節が発症する時点でＨＢｘＴｇマウスの肝臓に生じる変化を特定するように設計した。ＳＣＦＡは、９ヶ月齢までに異形成を発症したマウスの数を有意に減少させた（表３）。１２ヶ月齢のマウスにおいて、処置は、異形成及びＨＣＣを発症したマウスの数を減少させた（表３）。予想外に、脂肪症の発生率は、対照と比較して両方の処置群において高かったが、これらの差異は統計的に有意ではなかった。これは、先に報告されたように、処置群における脂肪酸のより高い摂取によるものであり得る。ＳＣＦＡで処置した１２ヶ月群は、対照マウスよりも小さい腫瘍を有していた（図２）。この結果は、ＳＣＦＡ処置が、腫瘍発症を遅延させ得るか、及び／又は確立された腫瘍の増殖に直接影響し得るかのいずれかであることを示唆している。後者はインビトロで確認され、ＳＣＦＡはＨＢｘ陽性ヒトＨＣＣ細胞株、Ｈｕｈ７ｘ及びＨｅｐ３Ｂｘの増殖を阻害した（図４）。これらの知見は、ブチレートがＨｅｐＧ２．２．１５細胞の増殖を阻害することを示す以前の観察を広げるものである。ブチレートはまた、肝がん細胞株の分化を促進することによって腫瘍進行を遅延又は予防し得る。ＳＣＦＡによる初代ヒト肝細胞の処置は、生存率の識別可能な損失をもたらさなかった（図４）。この結果は、腫瘍細胞の生存に影響を及ぼす経路が、正常な肝細胞における同じ経路よりもＳＣＦＡに対してはるかに感受性であったことを示唆している。

【0140】

ＳＣＦＡの効果の根底にあるシグナル伝達経路及び遺伝子発現パターンにおけるこれらの変化の性質を区別するために、１２ヶ月齢マウスから採取した複数の肝臓サンプルにおいてプロテオミクスを行った。結果は、様々な生物学的プロセスにおける多くのタンパク質の差次的発現を示し（図５）、それによって多段階発がんに対するＳＣＦＡの有望な多面発現効果を強調した。肝臓におけるこれらの差次的に発現されたタンパク質の経路分析は、とりわけ、ＳＣＦＡ処置に応答して、抑制されたＲａｓ、ＰＩ３Ｋ、ＶＥＧＦ、ＴＧＦ－β、インターフェロンシグナル伝達、及び炎症関連経路を明らかにした（表４）。これらの同じ経路は、ＨＢｘによって活性化されることが既知である（図８）。

【0141】

図８は、１２ヶ月齢のＳＣＦＡ処置肝臓対対照ＨＢｘＴｇ肝臓の経路分析の概要を示す。示された経路は、一貫して、ＨＢｘによって上方制御され、ＳＣＦＡによって下方制御された。ＥＧＦ、上皮細胞増殖因子、ＦＧＦ、線維芽細胞増殖因子；ＨＢｘ、Ｂ型肝炎ｘ；ＨＢｘＴｇ、Ｂ型肝炎ｘトランスジェニック；ＨＣＣ、肝細胞がん；ＩＧＦ、インスリン様増殖因子；ＰＤＧＦ、血小板由来増殖因子；ＰＩ３Ｋ、ホスホイノシチド３－キナーゼ；ＳＣＦＡ、短鎖脂肪酸；ＶＥＧＦ、血管内皮増殖因子。

【0142】

加えて、ＨＢｘによって構成的に活性化され、ＨＣＣの発症機序に重要に寄与するＮＦ－κＢは、ＳＣＦＡ、特にブチレートによってエピジェネティックに下方制御される。本明細書における下方制御されたがん関連経路の中で、Ｒａｓ、ＰＩ３Ｋ、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、及びＥＧＦは全て、ＨＣＣにおいてＨＢｘによって活性化され、全てＮＦ－κＢとクロストークし、それによって、ＮＦ－κＢ阻害も起こり得ることが示唆される。ＨＢｘは、ＰＩ３Ｋ及びＲａｓ経路の活性を促進することによって、感染細胞をアポトーシスから保護する。この調節解除は、抑制されていない細胞増殖、浸潤、及び転移を介してＨＣＣ進行を促進することが見出された。血管新生（ＶＥＧＦシグナル伝達）、細胞死（アポトーシスシグナル伝達）、免疫介在性破壊（Ｔ細胞活性）、持続的増殖シグナル伝達（ＩＧＦ、Ｒａｓ、及びＰＤＧＦ）、腫瘍促進性炎症（ケモカイン及びサイトカインシグナル伝達）、並びに浸潤及び転移（インテグリンシグナル伝達）を伴う他の経路における変化は、これらの全てがＳＣＦＡによって下方制御され、最終的にＨＣＣの発症をもたらす複数の段階における遅延の根底になり得るがんの顕著な特徴である。

【0143】

先に、ＨＢｘは、Ｋｒａｓと相乗作用してＨＣＣの形成及び進行を促進することが示された。この関係はまた、タンパク質の中でもとりわけ、Ａｋｔ、ＴＧＦ－β、及びβ－カテニンの調節解除をもたらした。ＨＢＶ感染組織のプロテオミクス分析により、ＨＢｘが、ＨＩＦ－１αとの相互作用を介して酸化ストレスを増加させ、本明細書されるプロテオミクス分析において改変されることも実証された経路であることが確認された。隣接する非腫瘍組織と比較したＨＢＶ－ＨＣＣ組織の更なる分析は、β－カテニン関連タンパク質、ＮＦ－κＢシグナル伝達成分、リボソームサブユニット、ユビキチン関連タンパク質、呼吸複合体及び代謝関連タンパク質の発現の変化を示し、これは、本試験においても検出された変化を裏付ける。本明細書に提示されるこのデータは、ＨＣＣの発症機序においてＨＢｘによって変化するタンパク質及び経路のいくつかが、ＳＣＦＡでの処置によって逆転されることを立証する。

【0144】

マルチキナーゼ阻害剤、ソラフェニブ、及び関連化合物による治療は、後期ＨＣＣ患者の標準的治療であった。具体的には、ソラフェニブによるＰＩ３Ｋ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＩＧＦ、ＴＧＦ－β、及びＲａｓ経路の阻害が、この薬物の化学療法効果であると原因であると広く考えられている。ソラフェニブの有効性を制限する１つの問題は、進行したＨＣＣを有する患者に治療が提供されるということであり得、がんをもたらす重大な変化の多くが腫瘍の発生の前に既に起こっている場合、より早期の介入が予防的価値を有することがある。ＳＣＦＡは正常な肝細胞の生存率に影響を及ぼさなかったので（図４）、ＳＣＦＡは悪性細胞に対して特異的に毒性であり、既に著しい肝臓損傷を有するＨＢＶキャリアの間で毒性を制限する代替的なアプローチを提供し得る。

【0145】

ＳＣＦＡが１２ヶ月齢の処置された肝臓においてＨＣＣの発生率を低下させること、及びＲａｓシグナル伝達経路がＨＢｘによって刺激され、かつＨＣＣにおいて一般的に活性化されることを考慮して、プロテオミクスによって差次的に発現されたＲａｓ経路成分の活性及び差次的発現を検証するために更なる研究を行った。図６における結果は、腫瘍抑制因子Ｄａｂ２の発現の増加、及び下流Ｒａｓシグナル伝達経路成分であるＳｈｏｃ２の発現の減少を示す。Ｒａｓ活性も、ＳＣＦＡ処置によって有意に減少した（図７）。重要なことに、ＨＣＣにおけるＤａｂ２のエピジェネティックなサイレンシングが、Ｒａｓ活性化と関連付けられ、それによってＨＣＣの開始及び進行がもたらされる。Ｄａｂ２は、Ｇｒｂ２へのＳｏｓ結合と競合することによってＲａｓを負に調節し、それによってＳｏｓ／Ｇｒｂ２複合体の形成を破壊し、結果として生じるＲａｓの活性化を抑制するので、これは、ＳＣＦＡがＨＣＣの発症機序を遅延させる１つの機序であり得る。この経路の活性化は、乳がん、結腸がん、及び前立腺がんを含むいくつかの他のヒトがんにおいても見出され、このことは、ＳＣＦＡが他のがんタイプの治療において有益であり得ることを示唆している。

【0146】

Ｄａｂ２のエピジェネティックなサイレンシングは、他のヒトがんにおいて調査された。周知のＨＤＡＣｉであるトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）による治療は、鼻咽頭がん、扁平上皮がん、及び移行上皮がん細胞におけるＤａｂ２の発現を回復させた。この結果は、ＨＤＡＣ媒介性クロマチン調節がＤａｂ２下方制御において役割を果たし得ることを示す。ＳＣＦＡは、エピジェネティックにサイレンシングされた遺伝子の発現をいくつかの方法で回復可能にすることができる。ブチレートが、ＨＤＡＣ、ＳＩＲＴ－１を阻害することによってＨＢｘ発現を遮断することが示されたので、ＳＣＦＡはＨＢｘ自体を遮断し、これによりそれがその変化を媒介することを妨げ得る。ブチレートはまた、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるＨＢｘの発現を阻害することが示され、これはまたインビボで観察された。分子レベルでは、ＳＣＦＡは、それらの活性部位に競合的に結合することによってＨＤＡＣを無効にし、これにより腫瘍抑制因子のサイレンシングを阻害し得る。ＳＣＦＡ処置マウスの肝臓におけるＨＢｘ発現の減少（図６）はまた、ＨＢｘによって阻害されることも既知である腫瘍抑制因子ｐ５３の活性を回復させ得る。更に、Ｄａｂ２は、子宮頸がんにおけるｍｉＲ－１０６ｂの標的として同定された。ＨＣＣにおけるＤａｂ２抑制は、ＨＢｘによって促進されるｍｉＲ－１０６ｂの発現の増加によるものであり得る。ブチレートは、ｍｉＲ－１０６ｂの発現を減少させ、これは細胞増殖の減少を伴った。したがって、ＳＣＦＡの使用によるＨＢｘ機能の標的化は、肝硬変及びＨＣＣの発症のリスクが高いＣＬＤを有するＨＢＶキャリアの治療のための新規の非毒性アプローチを提供することができる。

【0147】

実施例６：材料及び方法
Ａ．短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）：ＳＣＦＡを購入し、更に精製することなく使用した。ＳＣＦＡは、ブチレート、プロピオネート、及びアセテートのナトリウム塩であった。

【0148】

Ｂ．マウス及び処置：ＨＢｘＴｇマウス（Ｃ５７Ｂ１／６×ＤＢＡ）では、６ヶ月齢までに肝炎及び脂肪症が動物で発症し、９ヶ月齢までに異形成が発症し、１２ヶ月齢までにＨＣＣ結節が発症する。両方の性別の６ヶ月齢及び９ヶ月齢のマウスからなる同胞同腹子を、３ヶ月間の経口胃管栄養法によってＳＣＦＡ又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で日中に週５日処置した。各ＳＣＦＡの濃度は、４０ｍＭのブチレート、６７．５ｍＭのアセテート、及び２５．９ｍＭのプロピオネートであった。処置の３ヶ月後、肝臓を取り出し、次いで組織学的検査を行った。腫瘍直径を、小結節（＜０．５ｃｍ）、中結節（０．５～１．０ｃｍ）及び大結節（＞１ｃｍ）についてキャリパーを使用して測定した。１２ヶ月齢群の３匹のマウスからの肝臓サンプルをプロテオミクスのために調製した（下記参照）。

【0149】

対照は同胞同腹子であった。全てのマウスに同じ食餌を与え、水を自由裁量で与えた。マウスは、処置前に絶食させなかった。処置は、明周期中、毎日ほぼ同じ時間に行った。マウスを、富化のためにＢｅｄ－ｏ’ｃｏｂ（登録商標）及びドームを備えたオートクレーブケージに収容した。処置の３ヶ月後、マウスをケタミン／キシラジンカクテルで麻酔し、次いでＰＢＳで灌流した。

【0150】

図１は、ＨＢｘトランスジェニック（ＨＢｘＴｇ）マウス試験の実験ステップの概要を示す。アスタリスク（^＊）は、各群のマウスを安楽死させたときのマウスの月齢を示す。バーは、ＳＣＦＡ（群１及び３）又はＰＢＳ（群２及び４）で処置したマウスについての６～９ヶ月（群１及び２）及び９～１２ヶ月（群３及び４）の処置期間を示す。Ｈ＆Ｅ、ヘマトキシリン及びエオシン；ＩＨＣ、免疫組織化学；ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水；ＳＣＦＡ、短鎖脂肪酸。

【0151】

Ｃ．免疫組織化学：組織サンプルのパラフィン埋め込み切片を使用して、免疫組織化学（ＩＨＣ）分析を実施した。一次抗体は、抗ＨＢｘ（抗９９）、並びにＤａｂ２及びＳｈｏｃ２に対するウサギポリクローナル抗体であった。

【0152】

ＨＢｘＴｇマウスの肝臓を摘出し、ホルマリンで固定し、パラフィンに埋め込んだ。５μｍ厚の組織切片を、これらのパラフィンブロックから調製した。免疫組織化学（ＩＨＣ）のために、スライドを脱パラフィンし、脱水し、Ｕｎｉｔｒｉｅｖｅ抗原回復溶液中で３０分間インキュベートし、６０℃に加熱し、ＵｌｔｒａＶｉｓｉｏｎ（登録商標）検出システムを使用して染色した。正常マウス免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を抗Ｄａｂ２の対照として使用し、一方、抗９９抗体（抗ＨＢｘペプチド抗体）を産生するように免疫化した同じ動物由来の前採血ウサギ血清をＨＢｘのＩＨＣの対照として使用した。Ｄａｂ２染色のために、ウサギポリクローナル抗体を使用し、正常ウサギＩｇＧを対照として使用した。抗体希釈物を製造業者によって推奨されるとおりに使用した。ＩＨＣの結果は、＋（＜２０％の陽性細胞）、＋＋（２０～７０％の陽性細胞）、及び＋＋＋（＞７０％の陽性細胞）として記録した。ＩＨＣはまた、散在性（個々の細胞が陽性）、小葉性（陽性細胞の群）、又はびまん性（切片中のほとんどの細胞が陽性）として細胞レベルで評価した。ＩＨＣについての細胞内局在（subcellular localization）も、膜（Ｍ）、核（Ｎ）、又は細胞質（Ｃ）として評価した。肝臓組織病理検査は、ヘマトキシリン及びエオシン染色を使用して評価された。スライドは２人の研究者によって独立して評価された。

【0153】

Ｄ．ＳＤＳ／ＰＡＧＥＳ及びウェスタンブロット法：１２ヶ月齢の対照及びＳＣＦＡ処置ＨＢｘＴｇマウス肝臓サンプル由来の急速凍結肝臓組織から、タンパク溶解物を調製した。予め急速凍結した肝臓組織を、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含む溶解緩衝液中でホモジナイズした。１４，０００ｇで１５分間の遠心分離を２回行うことによって、細胞破片を除去した。細胞からのタンパク質抽出物を、同じ溶解緩衝液を用いて調製した。ウェスタンブロッティング（ＷＢ）のために、肝臓組織からの１００μｇのタンパク質抽出物をＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分離し、ニトロセルロース膜に移した。膜を抗Ｄａｂ２又は抗Ｓｈｏｃ２、及び抗β－アクチンと共にインキュベートした。ブロットを、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）ウェスタンブロッティングキットを用いて発色させた。二次抗体は、β－アクチン検出にはＩＲＤｙｅ（登録商標）ヤギ抗マウス、又は、Ｄａｂ２又は抗Ｓｈｏｃ２にはヤギ抗ウサギＩｇＧであった。可視化をＯｄｙｓｓｅｙ（登録商標）Ｆｃイメージングシステムによって行い、定量化をＩｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ（登録商標）ソフトウェアによって行った。

【0154】

Ｅ．ＲＡＳ活性アッセイ：製造業者の指示書に従って、対照及びＳＣＦＡ処置ＨＢｘＴｇマウス肝臓サンプルに対してＲａｓ活性化アッセイを実施して、ＧＴＰ結合Ｒａｓを単離した。単離してから、サンプルをＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロース膜に移した。膜を抗ｒａｓ及びＩＲＤｙｅ（登録商標）ヤギ抗ウサギＩｇＧと共にインキュベートした。ブロットを、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）ウェスタンブロッティングキットを用いて発色させた。Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）Ｆｃイメージングシステムを使用してブロットを可視化し、Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ（登録商標）ソフトウェアによって定量化した。

【0155】

Ｆ．細胞培養：Ｈｕ７及びＨｅｐ３Ｂ細胞を、組換えレトロウイルスによってＨｂｘ遺伝子で安定に形質導入し（それぞれ、Ｈｕ７ｘ及びＨｅｐ３Ｂｘと呼ぶ）、先に記載されたように個々のクローンを選択せずに培養した。初代ヒト肝細胞をＺｅｎ－Ｂｉｏ，Ｉｎｃ．から購入し、製造業者の指示書に従って培養した。

【0156】

Ｇ．細胞生存率及び処置：細胞を完全ＤＭＥＭ中の９６ウェルプレートに播種し、５％ＣＯ_２中で一晩インキュベートした。処置は、２４時間にわたる異なる濃度のＳＣＦＡ（０、１、５、及び１０ｍＭ）からなった。次いで、細胞生存を、製造業者の指示書に従ってＭＴＳアッセイを使用して三回で決定した。

【0157】

Ｈ．プロテオミクス及びデータ解析：１２ヶ月齢の対照（ｎ＝３）及びＳＣＦＡ処置（ｎ＝３）ＨＢｘＴｇマウス由来の肝臓組織をホモジナイズし、抽出タンパク質を消化した。ペプチドを酸性化し、活性化された内製カチオンステージ先端上にロードし、精製し、３つの画分に溶出した。これらの画分について質量分析を行った。差次的に改変されたタンパク質を、ＰＡＮＴＨＥＲ（進化的関係によるタンパク質分析）分類システムを用いて機能的経路に組織化した。

【0158】

サンプルを１４，０００ｇで１０分間遠心分離した。タンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイを用いて決定した後、１００μｇのタンパク質を酵素トリプシンで消化した。サンプルを、ｉｎ－ＳｔａｇｅＴｉｐ処置プロトコルに従って分画し、脱塩した。

【0159】

無標識プロテオーム解析を、各群の各マウスからのこれらの画分に対して独立して行った。ペプチド混合物を、イオン交換クロマトグラフィーによって分画し、次いで、ＭａｘＱｕａｎｔ（登録商標）ソフトウェアを使用するＱ Ｅｘａｃｔｉｖｅ（登録商標）質量分析によって同定し、ＰＡＮＴＨＥＲによって更に解析した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）は、－１８００Ｖのスプレー電圧でエミッタ（ＩＤ ３０μＭ、長さ４０ｍｍ）を用いてなされた。ＭＳ／ＭＳ断片化は、ＭＳモードとＭＳ／ＭＳモードとの間の自動切り替えを伴う、動的排除（１つのスペクトル後の１０．０秒間排除）を伴う衝突誘起解離を使用して、各スペクトル内の１０個の最も多く存在するイオンに対して行われた。ペプチド誤認率（ＦＤＲ）は０．０１であり、タンパクＦＤＲは０．０１であり、最小ペプチド長は７アミノ酸であり、最小レイザ及びユニークペプチドは１分であった。生成されたピークリストをＡｎｄｒｏｍｅｄａ（登録商標）ソフトウェアにより処理し、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔマウスデータベース（リリース２０１８年１月；１６，９５０の配列）に対して検索した。Ａｎｄｒｏｍｅｄａ検索パラメータをハツカネズミ（Mus musculus）（種）；トリプシン（酵素）；Ｃｙｓ上のカルバミドメチル（固定修飾）；（可変修飾）、メチオニン酸化及びアセチル（タンパク質Ｎ末端）；前駆体ペプチドに対する７ｐｐｍの質量公差及び生成イオンに対する２０ｐｐｍ質量公差として設定した。データを、１％タンパク質及びペプチドスペクトルマッチ（ＰＳＭ）ＦＤＲでフィルタリングした。

【0160】

Ｉ．統計：全てのデータを、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）又はＧＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）ソフトウェアを用いて分析し、更なる統計解析を以下に概説するように実施した。

【0161】

プロテオミクスのために、群内で低い分散を有する選択されたタンパク質、及び群間で差次的に発現されたタンパク質について、定量化されたタンパク質に対して、統計的有意性に対しｔ検定を行った。差次的に発現されたタンパク質（対照マウスと比較して大きさの差が２倍より大きく、Ｐ＜０．０５）をＰＡＮＴＨＥＲ経路解析のために選択した。更に、１つの群からの大多数又は全てのサンプルにおいて検出され、比較群のサンプルでは検出されなかったタンパク質を、経路解析及び文献検索のために選択した。

【0162】

カイ二乗解析を使用して、異形成及びＨＣＣを発症した処置対対照ＨＢｘＴｇマウス肝臓のパーセンテージ間の有意性を決定した。スチューデントのｔ検定を使用して、９ヶ月齢の処置ＨＢｘＴｇマウス対対照ＨＢｘＴｇマウスにおける異形成結節の発症、並びに１２ヶ月齢の処置ＨＢｘＴｇマウス対対照ＨＢｘＴｇマウスにおける腫瘍発症における有意性を評価した。処置対対照間のＤａｂ２の染色強度の差をカイ二乗解析によって評価した。細胞株における細胞生存率の差は、スチューデントのｔ検定によって決定した。Ｐ＜０．０５の場合、統計的有意性であるとみなされた。

【0163】

実施例７：ブチレートとプロピオネートと水酸化マグネシウムとを含む製剤によるＨＢｘトランスジェニックマウスの処置
ＨＢｘトランスジェニックマウス（Ｃ５７Ｂ１／６×ＤＢＡ）を作り出し、マウスが６ヶ月齢までに肝炎及び脂肪症を発症し、９ヶ月齢までに異形成を発症し、１２ヶ月齢までにＨＣＣ結節を発症するように改変する。両方の性別の６ヶ月齢及び９ヶ月齢のマウスからなる同胞同腹子を、日中、週７日、製剤１（４０ｍＭのブチレートと、２５．９ｍＭのプロピオネートと、９ｍＭのＭｇ（ＯＨ）_２と）で処置するか、又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で処置する。製剤１又はＰＢＳを飲料水に添加することによって、製剤１又はＰＢＳを３ヶ月間投与する。水を毎日新鮮な製剤１又はＰＢＳサンプルと交換する。各群のマウスは、およそ同数の雄及び雌マウスを有する１０匹のマウスからなる。

【0164】

６～９ヶ月齢からの製剤１（群１）又はプラセボ（群２）による処置の３ヶ月後、又は９～１２ヶ月齢からの製剤１（群３）又はプラセボ（群４）による処置の３ヶ月後に、マウスを失血により安楽死させ、更なる分析のために肝臓を取り出す。更なる実験のために、マウスを製剤１（群５）又はＰＢＳ（群６）で９ヶ月間（３～１２ヶ月齢）処置する。血液サンプルを、フローサイトメトリーによって、炎症促進性マーカー及び抗炎症性マーカーについて、並びにＣＤ８＋Ｔ細胞及びＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞の頻度についてスクリーニングする。ＨＢｘ発現を、製剤１及びＰＢＳ処置マウスの肝臓において評価する。

【0165】

実施例８：酪酸とプロピオン酸と水酸化マグネシウムとを含む製剤によるＨＢＶ関連肝炎の治療。
６０歳の中央値を有する合計１００人の患者が動員される。患者は、進行中のＨＢＶ感染及び関連する肝臓炎症並びに／又は肝硬変を有し、ブチレートに対する禁忌がない。患者に、酪酸ナトリウム１ｇと、プロピオン酸ナトリウム１００ｍｇと、水酸化マグネシウム０．００５５ｍｇと、を含む製剤を１日３回投与するか、又はプラセボを投与し、肝細胞がん（ＨＣＣ）のスクリーニングプログラムに含める。対象は、５年の中央値にわたって追跡される。治療の直前に、患者をＡＬＴ／ＡＳＴ、ＧＧＴ；フィブロスキャンによる肝硬度；血中の炎症促進性サイトカイン及び抗炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ５～ＩＬ１０）；並びにＨＢＶマーカー（ＨＢｅＡｇ、抗ＨＢｅ、及びＨＢＶ ＤＮＡ）についてスクリーニングする。スクリーニングは、試験が完了するまで毎年繰り返される。治療コホート及び未治療コホートにおける慢性肝疾患（肝炎及び線維症）、肝臓がん、慢性肝疾患関連死（通常肝硬変による）、又は移植の発生率について多変量解析によって患者を解析する。

【0166】

実施形態
以下の非限定的な実施形態は、本発明の例示的な実施例を提供するが、本発明の範囲を限定するものではない。

【0167】

実施形態１。肝細胞がんを治療する方法であって、肝細胞がんの治療を必要とする対象に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、治療有効量の第１の短鎖脂肪酸である第１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量の第２の短鎖脂肪酸である第２の化合物又はその薬学的に許容される塩と、水酸化マグネシウムと、を含む、方法。

【0168】

実施形態２。肝細胞がんが、Ｂ型肝炎ウイルス関連肝細胞がんである、実施形態１に記載の方法。

【0169】

実施形態３。投与することが、経口投与することである、実施形態１又は２に記載の方法。

【0170】

実施形態４。投与することが、皮下投与することである、実施形態１又は２に記載の方法。

【0171】

実施形態５。投与することが、静脈内投与することである、実施形態１又は２に記載の方法。

【0172】

実施形態６。第１の化合物が、酪酸である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。

【0173】

実施形態７。第１の化合物が、酪酸ナトリウムである、実施形態６に記載の方法。

【0174】

実施形態８。第１の化合物の治療有効量が、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇである、実施形態１に記載の方法。

【0175】

実施形態９。第１の化合物の治療有効量が、約２０００ｍｇである、実施形態１に記載の方法。

【0176】

実施形態１０。第１の化合物の治療有効量が、約３０００ｍｇである、実施形態１に記載の方法。

【0177】

実施形態１１。第１の化合物の治療有効量が、約４０００ｍｇである、実施形態１に記載の方法。

【0178】

実施形態１２。第２の化合物が、プロピオン酸である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。

【0179】

実施形態１３。第２の化合物が、酪酸ナトリウムである、実施形態１２に記載の方法。

【0180】

実施形態１４。第２の化合物の治療有効量が、約５０ｍｇ～約５００ｍｇである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。

【0181】

実施形態１５。第２の化合物の治療有効量が、約１５０ｍｇである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。

【0182】

実施形態１６。第２の化合物の治療有効量が、約２５０ｍｇである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。

【0183】

実施形態１７。第２の化合物の治療有効量が、約４００ｍｇである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。

【0184】

実施形態１８。医薬組成物が、最大で約０．５％（ｗ／ｗ）の水酸化マグネシウムを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。

【0185】

実施形態１９。医薬組成物が、最大で約０．３％（ｗ／ｗ）の水酸化マグネシウムを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。

【0186】

実施形態２０。医薬組成物が、最大で約０．１％（ｗ／ｗ）の水酸化マグネシウムを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。

【0187】

実施形態２１。医薬組成物が、薬学的に許容される賦形剤を更に含む、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。

【0188】

実施形態２２。薬学的に許容される賦形剤が、セルロースである、実施形態２１に記載の方法。

【0189】

実施形態２３。薬学的に許容される賦形剤が、メチルセルロースである、実施形態２１に記載の方法。

【0190】

実施形態２４。薬学的に許容される賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態２１に記載の方法。

【0191】

実施形態２５。医薬組成物が、腸溶コーティングを更に含む、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。

【0192】

実施形態２６。腸溶コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルである、実施形態２５に記載の方法。

【0193】

実施形態２７。医薬組成物が、錠剤として製剤化される、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。

【0194】

実施形態２８。医薬組成物が、カプセルとして製剤化される、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。

【0195】

実施形態２９。対象が、ヒトである、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。

【0196】

実施形態３０。医薬組成物であって、治療有効量の酪酸である第１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量のプロピオン酸である第２の化合物又はその薬学的に許容される塩と、水酸化マグネシウムと、を含む、医薬組成物。

【0197】

実施形態３１。医薬組成物であって、治療有効量の酪酸である第１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量のプロピオン酸である第２の化合物又はその薬学的に許容される塩と、水酸化マグネシウムと、から本質的になる、医薬組成物。

【0198】

実施形態３２。第１の化合物の治療有効量が、約５００ｍｇ～約４０００ｍｇである、実施形態３０又は３１に記載の医薬組成物。

【0199】

実施形態３３。第１の化合物の治療有効量が、約２０００ｍｇである、実施形態３０又は３１に記載の医薬組成物。

【0200】

実施形態３４。第１の化合物の治療有効量が、約３０００ｍｇである、実施形態３０又は３１に記載の医薬組成物。

【0201】

実施形態３５。第１の化合物の治療有効量が、約４０００ｍｇである、実施形態３０又は３１に記載の医薬組成物。

【0202】

実施形態３６。第１の化合物の薬学的に許容される塩が、酪酸ナトリウムである、実施形態３０又は３１に記載の医薬組成物。

【0203】

実施形態３７。第２の化合物の治療有効量が、約５０ｍｇ～約５００ｍｇである、実施形態３０～３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0204】

実施形態３８。第２の化合物の治療有効量が、約１５０ｍｇである、実施形態３０～３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0205】

実施形態３９。第２の化合物の治療有効量が、約２５０ｍｇである、実施形態３０～３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0206】

実施形態４０。第２の化合物の治療有効量が、約４００ｍｇである、実施形態３０～３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0207】

実施形態４１。第２の化合物の薬学的に許容される塩が、プロピオン酸ナトリウムである、実施形態３０～４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0208】

実施形態４２。医薬組成物が、最大で約０．５％（ｗ／ｗ）の水酸化マグネシウムを含む、実施形態３０～４１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0209】

実施形態４３。医薬組成物が、最大で約０．３％（ｗ／ｗ）の水酸化マグネシウムを含む、実施形態３０～４１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0210】

実施形態４４。医薬組成物が、最大で約０．１％（ｗ／ｗ）の水酸化マグネシウムを含む、実施形態３０～４１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0211】

実施形態４５。薬学的に許容される賦形剤を更に含む、実施形態３０～４４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0212】

実施形態４６。薬学的に許容される賦形剤が、セルロースである、実施形態４５に記載の医薬組成物。

【0213】

実施形態４７。薬学的に許容される賦形剤が、メチルセルロースである、実施形態４５に記載の医薬組成物。

【0214】

実施形態４８。薬学的に許容される賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態４５に記載の医薬組成物。

【0215】

実施形態４９。医薬組成物が、腸溶コーティングを更に含む、実施形態３０～４８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0216】

実施形態５０。腸溶コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルである、実施形態４９に記載の医薬組成物。

【0217】

実施形態５１。医薬組成物が、錠剤として製剤化されている、実施形態３０～５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0218】

実施形態５２。医薬組成物が、カプセルとして製剤化されている、実施形態３０～５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6-1】

【図6-2】

【図7】

【図8】

【国際調査報告】