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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-29
(54)【発明の名称】ニューロメラニン感受性ＭＲＩ及びその使用方法
(51)【国際特許分類】
A61B 5/055 20060101AFI20231121BHJP
G01T 1/161 20060101ALI20231121BHJP
【ＦＩ】
A61B5/055 380
A61B5/055 390
G01T1/161 A
A61B5/055 382
G01T1/161 B
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023526396
(86)(22)【出願日】2021-11-16
(85)【翻訳文提出日】2023-05-29
(86)【国際出願番号】 US2021059590
(87)【国際公開番号】W WO2022104288
(87)【国際公開日】2022-05-19
(31)【優先権主張番号】63/114,304
(32)【優先日】2020-11-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/120,105
(32)【優先日】2020-12-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/277,490
(32)【優先日】2021-11-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＭＡＴＬＡＢ
(71)【出願人】
【識別番号】521506722
【氏名又は名称】テラン バイオサイエンシズ， インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】523149994
【氏名又は名称】ユニバーシティ オブ オタワ インスティテュート オブ メンタル ヘルス リサーチ
(71)【出願人】
【識別番号】510303442
【氏名又は名称】ザ ロイヤル インスティテューション フォー ザ アドバンスメント オブ ラーニング／マクギル ユニバーシティ
(71)【出願人】
【識別番号】512219574
【氏名又は名称】ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティー イン ザ シティー オブ ニューヨーク
(71)【出願人】
【識別番号】521151762
【氏名又は名称】ザ リサーチ ファウンデーション フォー メンタル ハイジーン インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】クラーク，サミュエル
(72)【発明者】
【氏名】キャシディ，クリフォード
(72)【発明者】
【氏名】ローザ－ネト，ペドロ
(72)【発明者】
【氏名】ウェングラー，ケネス
(72)【発明者】
【氏名】ホルガ ヘルナンデス，ギリェルモ
【テーマコード（参考）】
4C096
4C188
【Ｆターム（参考）】
4C096AA17
4C096AB41
4C096AD14
4C096AD19
4C096DC22
4C096DC24
4C096DC25
4C096DC28
4C096DC33
4C096DD18
4C096FA06
4C188EE02
4C188FF04
4C188FF07
(57)【要約】
１つ以上の神経学的状態の程度を測定するか、１つ以上の神経学的状態の診断を提供するか、１つ以上の神経学的状態の治療を監視するか、１つ以上の神経学的状態についての新規の治療法を評価するか、または１つ以上の神経学的状態に関する予後を判定するためのニューロメラニン感受性磁気共鳴イメージング（「ＭＲＩ」）技術、方法、及びコンピュータアクセス可能な媒体。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における経時的なアルツハイマー病の進行を判定するインビボ方法であって、（ｉ）第１の時点における第１のニューロメラニン磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを取得することと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の後に、第２の時点における第２のＮＭ－ＭＲＩスキャンを取得することと、
（ｉｉｉ）前記第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を前記第２のニューロメラニン磁気共鳴画像と比較することにより、前記ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の変化が、前記第１の時点と前記第２の時点との間に生じたかどうかを判定することと、を含む、前記方法。
【請求項2】
前記第２の時点における前記ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の前記変化が、前記第１の時点における前記ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度よりも約１％超、約２％超、約３％超、約４％超、約５％超、約６％超、約７％超、約８％超、約９％超、約１０％超、約１１％超、約１２％超、約１３％超、約１４％超、約１５％超、約２０％超、または約２５％超低い場合、アルツハイマー病が進行している、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
アルツハイマー病を診断するインビボ方法であって、（ｉ）第１の時点における第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を取得することと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の後に、第２の時点における第２のニューロメラニン磁気共鳴画像を取得することと、
（ｉｉｉ）前記第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を前記第２のニューロメラニン磁気共鳴画像と比較することにより、前記ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の変化が、前記第１の時点と前記第２の時点との間に生じたかどうかを判定することと、を含む、前記方法。
【請求項4】
前記第２の時点における前記ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の前記変化が、前記アルツハイマー病の、前記第１の時点における前記ニューロメラニンの信号及び／または濃度よりも約１％超、約２％超、約３％超、約４％超、約５％超、約６％超、約７％超、約８％超、約９％超、約１０％超、約１１％超、約１２％超、約１３％超、約１４％超、約１５％超、約２０％超、または約２５％超低い場合、アルツハイマー病の診断が提供される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
アルツハイマー病の患者を診断する方法であって、（ｉ）ニューロメラニンのレベルを測定することと、
（ｉｉ）前記ニューロメラニンのレベルを標準対照と比較することと、
（ｉｉｉ）任意選択的に、前記ニューロメラニンの測定されたレベルが前記標準対照と比較して低い場合、アルツハイマー病の診断を提供することと、を含む、前記方法。
【請求項6】
前記第１のニューロメラニン磁気共鳴画像から第１の信号強度を判定することと、前記第２のニューロメラニン磁気共鳴画像から第２の信号強度を判定することと、を更に含み、前記第１の磁気共鳴画像を前記第２の磁気共鳴画像と比較することが、前記第１の信号強度を前記第２の信号強度と比較することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
標準対照が、対象集団中にほぼ同じレベルで存在するニューロメラニンのレベルであるか、または前記標準対照が、対象集団中に存在するニューロメラニンのほぼ平均レベルである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
ニューロメラニン勾配ファントムが、前記ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度を測定するために使用される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
ニューロメラニンファントム濃度勾配が、患者１人につき約１回、１時間に約１回、１日に約１回、１週間に約１回、または１ヶ月に約１回スキャンされる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
ニューロメラニンファントム勾配が、毎日スキャンされる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
ニューロメラニンファントム勾配が、各患者に対してスキャンされる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記第２の時点における前記ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の前記変化が、前記第１の時点における前記ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度よりも約５％超低いまたは約１０％超低く、前記第１の時点及び前記第２の時点が、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、または約１０年離れている場合、アルツハイマー病の診断が提供される、請求項５～１１に記載の方法。
【請求項13】
前記第２の時点における前記ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の前記変化が、前記第１の時点における前記ニューロメラニンの信号及び／または濃度よりも約３５％超低い、約４０％超低い、約４５％超低い、または約５０％超低く、前記第１の時点及び前記第２の時点が、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、または約１０年離れている場合、アルツハイマー病の診断が提供される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記第２の時点が、前記第１の時点の約３ヵ月、約６ヵ月、約９ヵ月、約１２ヵ月、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年、約１５年、約２０年、約２５年、または約３０年後である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
対象の脳の関心領域におけるニューロメラニン濃度を評価する方法であって、前記対象に対してニューロメラニン－磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを実行することと、
前記ＮＭ－ＭＲＩスキャンからニューロメラニンデータセットを取得することと、
任意選択的に前記ニューロメラニンデータセットを暗号化することと、
前記ニューロメラニンデータセットをリモートサーバにアップロードすることと、
任意選択的に前記データセットを復号化することと、
前記ニューロメラニンデータセットの分析を実行することと、を含み、前記分析が、
（ｉ）前記ニューロメラニンデータセットを、前記対象から以前に取得された１つ以上のニューロメラニンデータセットと比較することと、
（ｉｉ）前記ニューロメラニンデータセットを対照データセットと比較することと、
（ｉｉｉ）前記ニューロメラニンデータセットを、異なる対象から以前に取得された１つ以上のニューロメラニンデータセットと比較することと、
（ｉｖ）前記ニューロメラニン分析を含むレポートを生成することと、
（ｖ）任意選択的に前記レポートを暗号化することと、
（ｖｉ）前記レポートをリモートサーバにアップロードすることと、
（ｖｉｉ）任意選択的に前記レポートを復号化することと、のうちの１つ以上を含む、前記方法。
【請求項16】
対象がアルツハイマー病を有しているか、またはアルツハイマー病を発症するリスクがあるかを判定する方法であって、前記対象の脳関心領域の１つ以上のニューロメラニン－磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、前記分析することが、前記脳関心領域のイメージング情報を受信することと、
前記イメージング情報に基づいてセグメント化された分析を使用して、前記脳関心領域内のＮＭ濃度を判定することと、を含み、
前記対象がアルツハイマー病を発症しているか、またはアルツハイマー病を発症するリスクがあるかを判定することが、
（１）前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、アルツハイマー病を伴わない１つ以上の対照スキャンと比較して減少されたＮＭ信号を有する場合、前記対象が、アルツハイマー病を有するか、もしくは発症するリスクがあるか、または
（２）前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、アルツハイマー病を伴わない１つ以上の対照スキャンの信号に匹敵するＮＭ信号を有する場合、前記対象が、アルツハイマー病を有しないか、もしくは発症するリスクがないことを含む、前記方法。
【請求項17】
アルツハイマー病を有する対象を治療する方法であって、前記対象の脳関心領域のニューロメラニン－磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、前記分析することが、（ｉ）第１の時点における前記脳関心領域のイメージング情報を受信することと、
（ｉｉ）第２の時点における前記脳関心領域のイメージング情報を受信することと、
（ｉｉｉ）前記イメージング情報に基づいて、セグメント化された分析を使用して、前記脳関心領域の前記第１の時点及び前記第２の時点におけるＮＭ濃度を判定することと、
（ｉｖ）前記第１の時点における前記ＮＭ濃度を前記第２の時点と比較することと、を含み、前記治療方法が、
（１）前記第２の時点における前記ＮＭ－ＭＲＩスキャンが、前記第１の時点におけるＮＭ信号と比較して減少された前記ＮＭ信号を有する場合、前記方法が、１つ以上のアルツハイマー病治療薬を投与することを含むこと、または
（２）前記第２の時点における前記ＮＭ－ＭＲＩスキャンが、前記第１の時点におけるＮＭ信号と比較して増加された前記ＮＭ信号を有する場合、前記方法が、
（ａ）１つ以上のアルツハイマー病治療薬の投与を保留することと、
（ｂ）ステップ（ｉ）～（ｉｖ）を繰り返すことと、を含むこと、を更に含む、前記方法。
【請求項18】
前記ＭＲＩスキャンが、ニューロメラニン感受性である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
治療計画を患者に提供する方法であって、ＮＭ－ＭＲＩスキャンを実行することと、関心領域内の前記ＮＭ－ＭＲＩスキャンからＮＭ信号を取得することと、前記関心領域内の前記ＮＭ－ＭＲＩスキャンからの前記ＮＭ信号を、年齢を一致させたデータベース番号と比較することと、前記ＮＭ信号が所定の値未満である場合、対応する治療計画を実施することと、を含む、前記方法。
【請求項20】
前記ＮＭ－ＭＲＩが、標準対照と比較される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記患者が、パーキンソン病またはレビー小体を伴う認知症の症状を示す、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記ＮＭ－ＭＲＩスキャンが、アルツハイマー病とパーキンソン病とを区別し、アルツハイマー病とレビー小体を伴う認知症とを区別する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記対象または前記患者が、アルツハイマー病の１つ以上の症状を呈する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
患者が、症状を示さずにアルツハイマー病と診断される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
前記患者をアルツハイマー病を有するか、またはアルツハイマー病を有しないと診断することと、前記診断を、ユーザインターフェースを介して、ユーザに示すことと、を更に含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
前記分析が、セグメント化された分析である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
前記セグメント化された分析が、前記脳関心領域内の少なくとも１つのトポグラフィカルパターンを判定することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
前記方法が、ニューロメラニンセグメントの体積を表す値を使用した計算を更に含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
前記セグメント化された分析の関心領域が、黒質である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
前記セグメント化された分析の関心領域が、青斑核である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
アルツハイマー病の診断情報を提供するための診断システムであって、対象の脳内の関心領域内に位置するボクセルまたはセグメントについてのニューロメラニンデータシリーズとともに、ニューロメラニン感受性ＭＲＩスキャンを生成及び取得するように構成されたＭＲＩシステムと、
前記ニューロメラニンデータのシリーズを処理して、処理されたニューロメラニンＭＲＩスペクトルを生成するように構成された信号プロセッサと、
診断プロセッサと、を備え、前記診断プロセッサが、前記処理されたニューロメラニンＭＲＩスペクトルを処理して、
ある時点におけるニューロメラニンに対応する前記関心領域から測定値を抽出することと、
前記測定値を、前記時点の前に取得された１つ以上の対照測定値と比較することと、
前記測定値が前記対照測定値よりも約２５％超少ない場合に、アルツハイマー病の診断を提供することと、を行うように構成されている、前記システム。
【請求項32】
アルツハイマー病患者を治療するための方法であって、ａ）初期量のアルツハイマー病治療薬を患者に投与することと、
ｂ）前記患者の連続ＮＭ－ＭＲＩスキャンを実行し、前記患者の脳内の関心領域におけるニューロメラニン濃度を監視し、初期治療期間にわたって治療関連有害事象を評価することと、
ｃ）前記初期治療期間中に、前記患者が
ｉ）前記患者の脳内の前記関心領域内のニューロメラニン濃度の低下、
ｉｉ）治療に関連する悪影響または副作用がないこと、を呈する場合、
後続の治療期間において、アルツハイマー病治療薬の用量を増加させることと、を含み、
前記アルツハイマー病治療薬の治療が、前記患者におけるアルツハイマー病症状の改善をもたらす、前記方法。
【請求項33】
ｄ）前記患者がステップｃ）においてｉ）～ｉｉ）のうちの１つ以上を呈さなくなるまで、ステップａ）～ｃ）を繰り返すステップを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記方法が、第２のイメージング方法とともに使用され、前記第２のイメージング方法が、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、構造的ＭＲＩ、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）、血中酸素レベル依存性（ＢＯＬＤ）ｆＭＲＩ、鉄感受性ＭＲＩ、定量的磁化率マッピング（ＱＳＭ）、拡散テンソルイメージングＤＴＩ、及び単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、ＤａＴｓｃａｎ、及びＤａＴｑｕａｎｔからなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項35】
前記第２のイメージング方法が、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
前記第２のイメージング方法が、構造的ＭＲＩを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
前記第２のイメージング方法が、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項38】
前記第２のイメージング方法が、血中酸素レベル依存性（ＢＯＬＤ）ｆＭＲＩを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項39】
前記セグメント化された分析が、前記脳関心領域内の少なくとも１つのトポグラフィカルパターンを判定することを含み、前記脳関心領域が、１つ以上のアルツハイマー病症状関連セグメントである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項40】
前記セグメント化された分析が、前記脳関心領域内の少なくとも１つのトポグラフィカルパターンを判定することを含み、前記脳関心領域が、１つ以上の患者特異的アルツハイマー病症状関連セグメントである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
前記脳関心領域が、黒質または青斑核である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項42】
前記脳関心領域が、腹側黒質である、請求項１～４１に記載の方法。
【請求項43】
前記脳関心領域が、外側黒質である、請求項１～４１に記載の方法。
【請求項44】
前記脳関心領域が、腹外側黒質である、請求項１～４１に記載の方法。
【請求項45】
前記脳関心領域が、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である、請求項１～４１に記載の方法。
【請求項46】
前記脳関心領域が、黒質網様部（ＳＮｐｒ）である、請求項１～４１に記載の方法。
【請求項47】
前記脳関心領域が、腹側椎間板領域（ＶＴＡ）である、請求項１～４１に記載の方法。
【請求項48】
前記脳関心領域が、青斑核である、請求項１～４１に記載の方法。
【請求項49】
対象における神経障害を診断するか、神経障害の経時的な進行を判定するか、または神経障害の予後を提供する方法であって、（ｉ）第１の時点における第１のニューロメラニン磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを取得することと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の後に、第２の時点における第２のＮＭ－ＭＲＩスキャンを取得することと、
（ｉｉｉ）セグメント化ベースのアルゴリズム分析を実行して、青斑核（ＬＣ）内のニューロメラニン（ＮＭ）のレベル、濃度及び／または体積を判定することと、
（ｉｖ）ボクセルベースのアルゴリズム分析を実行して、黒質緻密部（ＳＮｃ）内のニューロメラニンのレベル、濃度、及び／または体積を判定することと、
（ｖ）前記第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を前記第２のニューロメラニン磁気共鳴画像と比較することにより、前記ボクセルベースのアルゴリズムによる前記ＳＮｃと前記セグメント化ベースのアルゴリズムによる前記ＬＣの両方において、前記ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の変化が、前記第１の時点と前記第２の時点との間に生じたかどうかを判定することと、
（ｖｉ）前記第１のスキャンと前記第２のスキャンとの間の前記ＳＮｃ内の前記ＮＭのレベルの差、及び前記第１のスキャンと前記第２のスキャンとの間の前記ＬＣ内の前記ＮＭのレベルの差に基づいて、前記神経障害の診断、経時的な進行、または予後を提供することと、を含む、前記方法。
【請求項50】
対象における神経障害の予防または治療のための治療計画を選択するインビボ方法であって、（ｉ）第１の時点における第１のニューロメラニン磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを取得することと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の後に、第２の時点における第２のＮＭ－ＭＲＩスキャンを取得することと、
（ｉｉｉ）セグメント化ベースのアルゴリズム分析を実行し、青斑核（ＬＣ）内のニューロメラニン（ＮＭ）のレベル、濃度、及び／または体積を判定することと、
（ｉｖ）ボクセルベースのアルゴリズム分析を実行し、黒質緻密部（ＳＮｃ）内のニューロメラニンのレベル、濃度、及び／または体積を判定することと、
（ｖ）前記第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を前記第２のニューロメラニン磁気共鳴画像と比較することにより、前記ボクセルベースのアルゴリズムによる前記ＳＮｃ及び前記セグメント化ベースのアルゴリズムによる前記ＬＣの両方において、前記ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の変化が、前記第１の時点と前記第２の時点との間に生じたかどうかを判定することと、
（ｖｉ）前記第１のスキャンと前記第２のスキャンとの間の前記ＳＮｃ内の前記ＮＭのレベルの差、及び前記第１のスキャンと前記第２のスキャンとの間の前記ＬＣ内の前記ＮＭのレベルの差に基づいて、前記神経障害の診断、経時的な進行、または予後を提供することと、
（ｖｉ）前記判定された神経障害に対応する前記治療計画を実施することと、を含む、前記方法。
【請求項51】
同様に症状を示す運動疾患を区別する方法であって、（ｉ）統一パーキンソン病評価尺度スコアを判定するための検査を実施することと、
（ｉｉ）第１の時点における第１のニューロメラニン磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを取得することと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）の後に、第２の時点における第２のＮＭ－ＭＲＩスキャンを取得することと、
（ｉｖ）ボクセルベースの分析を実行し、ＳＮｃ内のＮＭの濃度、及び／または
体積を判定することと、
（ｖ）セグメント化ベースの分析を実行し、ＬＣ内のＮＭの濃度、及び／または体積を判定することと、
（ｖｉ）前記第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を第２のニューロメラニン磁気共鳴画像と比較することにより、前記ＳＮｃ及び前記ＬＣの両方においてニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の変化が、前記第１の時点と前記第２の時点との間に生じたかどうかを判定することと、
（ｖｉ）前記第１のスキャンと前記第２のスキャンとの間の前記ＳＮｃ内の前記ＮＭのレベルの差、及び前記第１のスキャンと前記第２のスキャンとの間の前記ＬＣ内の前記ＮＭのレベルの差に基づいて、神経障害の診断、経時的な進行、または予後を提供することと、を含む、前記方法。
【請求項52】
神経障害を有する患者を診断する方法であって、（ｉ）ボクセルベースの分析方法を使用して、ＳＮｃ内のニューロメラニンの濃度及び／または体積を測定し、セグメント化ベースの分析方法を使用して、ＬＣ内のニューロメラニンの濃度及び／または体積を測定することと、
（ｉｉ）前記ＳＮｃ内のニューロメラニンのレベルを前記ＳＮｃ内のニューロメラニンの標準対照レベルと比較し、前記ＬＣ内のニューロメラニンのレベルを前記ＬＣ内のニューロメラニンの標準対照レベルと比較することと、
（ｉｉｉ）ＳＮｃ及びＬＣニューロメラニンの大きさまたは比が、前記標準対照と比較してそれらのそれぞれの領域の各々について低いか、または高い場合に、神経学的状態の診断を提供することと、を含む、前記方法。
【請求項53】
前記方法が、第２のイメージング方法とともに使用され、前記第２のイメージング方法が、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、タウ－ＰＥＴ、構造的ＭＲＩ、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）、血中酸素レベル依存性（ＢＯＬＤ）ｆＭＲＩ、鉄感受性ＭＲＩ、定量的磁化率マッピング（ＱＳＭ）、拡散テンソルイメージングＤＴＩ、及び単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、ＤａＴｓｃａｎ、及びＤａＴｑｕａｎｔからなる群から選択される、請求項４８～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項54】
前記第２のイメージング方法が、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
前記第２のイメージング方法が、構造的ＭＲＩを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項56】
前記第２のイメージング方法が、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項57】
前記第２のイメージング方法が、血中酸素レベル依存性（ＢＯＬＤ）ｆＭＲＩを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項58】
前記分析が、前記ＳＮｃ内の症状特異的ボクセル及び／または疾患特異的ボクセル内の前記ニューロメラニンレベル、濃度、体積、またはパターンに焦点を当てる、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項59】
前記分析が、前記ＬＣ内の症状特異的セグメント及び／または疾患特異的セグメント内の前記ニューロメラニンレベル、濃度、体積、またはパターンに焦点を当てる、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項60】
前記分析が、前記ＳＮｃにおける症状特異的ボクセル及び／または疾患特異的ボクセル内の前記ニューロメラニンレベル、濃度、体積、またはパターン、ならびに前記ＬＣにおける疾患特異的セグメント及び／または症状特異的セグメント内の前記ニューロメラニンレベル、濃度、体積、またはパターンに焦点を当てる、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項61】
前記分析が、前記ＳＮｃ内の前記ニューロメラニンレベル、濃度、または体積、ならびに前記ＬＣ内の疾患特異的セグメント及び／または症状特異的セグメント内の前記ニューロメラニンレベル、濃度、体積、またはパターンに焦点を当てる、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項62】
前記分析が、前記ＳＮｃ内の症状特異的ボクセル及び／または疾患特異的ボクセル内の前記ニューロメラニンレベル、濃度、体積、またはパターン、ならびに前記ＬＣ内の前記ニューロメラニンレベル、濃度、または体積に焦点を当てる、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項63】
前記神経学的状態が、統合失調症、コカイン使用障害、パーキンソン病、神経精神病症状のないアルツハイマー病、アルツハイマー病の神経精神病症状、大うつ病性障害、及び／または心的外傷後ストレス障害から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月１６日に出願された米国仮出願第６３／１１４，３０４号、２０２０年１２月１日に出願された米国仮出願第６３／１２０，１０５号、及び２０２１年１１月９日に出願された米国仮出願第６３／２７７，４９０号の優先権及び利益を主張し、それぞれの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１１月１６日に出願された米国仮出願第６３／１１４，３０４号、２０２０年１２月１日に出願された米国仮出願第６３／１２０，１０５号、及び２０２１年１１月９日に出願された米国仮出願第６３／２７７，４９０号の優先権及び利益を主張し、それぞれの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、概して、磁気共鳴イメージング（「ＭＲＩ」）に関し、より具体的には、神経学的状態の非侵襲的尺度としてのニューロメラニン感受性ＭＲＩ技術のための例示的なシステム、方法、及びコンピュータアクセス可能な媒体の例示的な実施形態に関する。
【背景技術】
【0003】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症を引き起こす神経変性疾患の一般的な形態の１つであり、認知症は、アルツハイマー型の老人性認知症及びアルツハイマー型の原発性変性認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）としても知られている。この認知症は公衆衛生上の大きな懸念事項であり、世界のどこかで７秒ごとに新しい症例が診断されている。アルツハイマー病は、１９０６年にドイツの精神科医で神経病理学者のアロイス・アルツハイマーによって公表され、彼にちなんで名付けられた。この疾患には治療法がなく、進行するにつれて悪化し、最終的に７年以内に死に至る。個体の３％未満が診断後１４年より長く生存する。ＡＤと診断される人々は、通常、６５歳を超えており、標準的な言語及び視覚的記憶テスト、意思決定及び問題解決タスクによって診断される。２００６年には、世界で２６６０万人の患者がおり、そのうち５００万人が米国内の患者である。アルツハイマー病は、２０５０年までに世界の８５人に１人が罹患すると予測されている。初期の症状はしばしば誤って「年齢関連の」問題、またはストレスの現れであるとみなされる。ＡＤが疑われる場合、診断は通常、行動、記憶、認知、及び思考能力を評価するテスト、続いて脳スキャン検査によって確認される。
【0004】
神経変性疾患は、脳の障害の全てを包括する２つの広いカテゴリーに分かれている。これらの疾患は大雑把に２つの群に分かれている：１．アルツハイマー病などの認知症に通常関連する記憶に影響を及ぼす状態、及び２．パーキンソン病のような動作に問題を生じさせる状態。最も広く知られている神経変性疾患には、アルツハイマー病（またはアルツハイマー病）及びその前駆軽度認知障害（ＭＣＩ）、パーキンソン病（パーキンソン病認知症を含む）、ならびに多発性硬化症及び他の多くの疾患が含まれる。あまり知られていない神経変性疾患には、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ ＳｔａｔｅｓのＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ（ＮＩＮＤＳ）のＷｅｂサイトにある包括的なリストに含まれる数十の疾患が含まれる。そのような疾患が、しばしば２つ以上の名称で呼ばれており、疾病分類では、組み合わされて生じるか、または典型的または標準的ではない病態を過度に単純化する場合があることが理解される。術後の認知機能障害などの特定の他の障害が最近公表され、このような障害も、麻酔及び手術後の神経変性を伴う場合がある。てんかんなどの他の障害は、主に神経変性ではない場合があるが、障害の進行の特定の時点では、神経変性を伴う場合がある。
【0005】
上記の神経変性疾患の各々の病態の少なくともある態様が異なるという事実にもかかわらず、それらの疾患が共通して有する病態及び症状のために、しばしば、同様の治療薬及び方法によってそれらの疾患を治療することが可能である。したがって、本明細書に記載される方法は、これらの神経変性疾患の大部分を治療するために、記載される選択された複数の治療薬とともに使用することができる。多くの出版物は、神経変性疾患に共通する特徴を記述している（Ｄａｌｅ Ｅ．Ｂｒｅｄｅｓｅｎ、Ｒａｍｍｏｈａｎ Ｖ．Ｒａｏ、Ｐａｔｒｉｃｋ Ｍｅｈｌｅｎ．Ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ．Ｎａｔｕｒｅ ４４３（２００６）：７９６－８０２；Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｈａａｓｓ．Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １６（２０１０）：１２０１－１２０４；Ｍｉｃｈａｅｌ Ｔ．Ｌｉｎ ａｎｄ Ｍ．Ｆｌｉｎｔ Ｂｅａｌ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ ４４３（２００６）７８７－７９５）。
【0006】
ＡＤ疾患の症状には、混乱、過敏性、攻撃性、気分のむら、言語障害、及び長期的な記憶喪失が含まれる。患者はしばしば家族及び社会から離脱する。ＡＤは、患者が他人の援助及びケアに依存する変性難病である。介護者は、通常、家族、配偶者、または近親者の１人であり、彼らに大きな負担をかけ、社会及び家族にとって最も費用のかかる疾患の１つである。
【0007】
アルツハイマー病の原因と進行はよく理解されていない。研究では、この疾患が脳内の斑及び変化に関連していることが分かっている。現在の治療法は、対症的なものにすぎない。疾患の進行を停止するかまたは抑止するための利用可能な治療法はない。２００８年現在、この疾患を治療する方法を見つけるために５００以上の臨床試験が行われているが、テストされた治療法のいずれかがうまくいくかどうかは不明である。精神的刺激、運動、ＮＳＡＩＤ摂取、及びバランスの取れた食事が、健常高齢者の症状を遅延させる可能性のある方法として提案されている。しかし、これらの方法は、症状が発現した後に効果的な治療法として証明されていない。
【0008】
疾患の経過は、４つの段階に分けられ、認知障害及び機能障害の進行パターンがある。１．認知症前、２．疾患の軽度の初期開始、３．中程度の漸進的な悪化、４．重度または高度－人が完全に依存して寝たきりになる最後の段階。
【0009】
アルツハイマー病は、特に嗅球及びその接続された脳構造内のニューロンの変性に影響を及ぼす脳内の神経原線維変化（タウタンパク質）及び神経突起斑（アミロイドβ）の蓄積によって特徴付けられる。これらは、内葉皮質（ＥＣ）、海馬形成、扁桃体核、マイネルト基底核、青斑核、及び脳幹縫線核であり、これら全てが嗅球に投射される（図１４）。変性変化は、記憶及び認知機能の喪失をもたらす。皮質及び海馬コリンアセチルトランスフェラーゼ活動の重大な喪失及び基底前脳コリン作動性ニューロンの変性がある。アルツハイマー病における嗅覚の喪失は、嗅覚ニューロン、嗅球、嗅覚管、前ピリホーム皮質及び内膜皮質の壊死及び／またはアポトーシスに起因する。
【0010】
病因及び神経病態生理ほとんどのアルツハイマー病の原因は不明である。アミロイド仮説は、アミロイドベータ（Ａβ）沈着がこの疾患の本質的な原因であると仮定した。また、ＡＤの主要な遺伝的危険因子であるＡＰＯＥ４は、ＡＤ症状が現れる前に脳内に過剰なアミロイドの蓄積を引き起こす。したがって、Ａβ沈着は、臨床ＡＤに先行する。興味深いことに、実験的ワクチンが、初期のヒト試験においてアミロイド斑を除去することが判明したが、認知症に有意な効果はなかった。研究では、ベータアミロイドタンパク質の近縁であり、必ずしもベータアミロイド自体ではないことが、この疾患の主要な原因であり得ることが示された。２００４年の研究では、アミロイド斑の沈着は神経喪失及び記憶喪失と相関しないことが分かった。この観察は、タウタンパク質の異常が疾患カスケードを開始するという理論及び提案を裏付ける。最終的に、それらは神経細胞体内で神経原線維変化を形成し、微小管の崩壊をもたらし、ニューロンの輸送システムを崩壊させ、ニューロン間の生化学的コミュニケーションの誤動作を引き起こし、その後細胞の死を引き起こす。単純ヘルペスウイルス１型は、ＡｐｏＥ遺伝子の感受性バージョンを保有する人々に原因となる役割を果たすことが提示されている。別の仮説では、高齢者の脱髄は軸索輸送障害を引き起こし、ニューロンの損失を引き起こすことが主張されている。ミエリン分解中に放出される鉄及びその血管錯体が仮説化されており、原因因子として示唆されている。発明者は、ミエリン及びニューロピルの周りのヘモグロビンからの鉄の放出によるＢＶの破壊が、フェントン反応と呼ばれる鉄触媒過酸化水素をもたらし、これらの脱髄エピソード中に活性酸素種（ＲＯＳ）を発生させ、ニューロンに悪影響を及ぼしてニューロンのアポトーシスを生じさせ、アルツハイマー病を引き起こす可能性があると考える。
【0011】
興味深いことに、ＡＤ個体は、ノルエピネフリンを提供する青斑核細胞の７０％の喪失を示す。青斑核細胞は、橋、突起及び神経脊髄、脳幹、小脳、視床下部、視床中継核、扁桃体、基底端脳、及び皮質に位置している。ＬＣからのノルエピネフリンは、脳の大部分に興奮作用を及ぼし、覚醒を媒介し、刺激によって活性化された脳のニューロンをプライミングする。この核からのノルエピネフリンは、ミクログリアを刺激してサイトカインのＡβ誘導産生を抑制し、サイトカインがＡβを貪食することは、青斑核の変性が最初にＡＤ脳におけるＡβ沈着を増加させる原因であり得ることを示唆している。橋におけるこの核（脳幹の一部）は、ストレス及びパニックに対する生理学的反応に関与しており、副腎のほかにノルエピネフリン（ノルアドレナリン）の脳合成の主要な部位である。
【0012】
現在までにアルツハイマー病の絶対的な診断はなく、感度の高い非侵襲的診断を開発する臨床的ニーズは高い。アルツハイマー病患者の診断及び監視は、進行の重症度を評価して適切な予防的ケアを用いて対応する上で重要である。アルツハイマー病の発症時には、タイムリーな介入によって命を救うことができる。アルツハイマー病を評価するための包括的なイメージングモダリティは、重要な臨床的ニーズとして依然として満たされていない。
【0013】
ドーパミン活動のインビボ測定は、この重要な神経調節物質が、ヒトにおける認知、神経発達、老化、及び神経精神疾患にどのように寄与するかを理解するために使用される。医学では、そのような測定は、理想的には、基本的な病態生理機能を臨床環境において容易に取得しつつ捕捉する手順を使用することによって、アルツハイマー病を含む臨床転帰を予測する客観的なバイオマーカーをもたらすことができる。ヒト脳内のノルアドレナリンニューロンの主要部位である青斑核（ＬＣ）は、アルツハイマー病（ＡＤ）の初期段階で退化し始め、ブラーク病期０で過リン酸化タウタンパク質を蓄積する最初の脳領域であるという証拠がある。この構造はＡＤの文脈で大いに研究されているが、ＬＣの変化のタイミングとＡＤ病態及び臨床的特徴の特徴的な局面との相関については不明な点が多い。
【0014】
中央ノルアドレナリン系は、感情的記憶の覚醒及び強化に重要な役割を果たす。脳内のノルアドレナリン作動ニューロンの主要部位である青斑核（ＬＣ）は、投射のトポグラフィックパターンを有し、ＬＣの尾側範囲は自律信号伝達を調節する降下投射を送信する。ノルアドレナリン系の調節障害は、ＰＴＳＤの理論的説明に示唆されており、特に過覚醒及び大うつ病性障害（ＭＤＤ）の症状に関与している。強力な理論的基盤にもかかわらず、ＰＴＳＤ及びＭＤＤにおけるノルアドレナリン機能障害の理解は不完全であり、ＰＴＳＤにおけるこの系を標的とする新しい治療法の研究を妨げている。最近の研究では、特殊な神経画像技術、ニューロメラニン感受性ＭＲＩ（ＮＭ－ＭＲＩ）の使用が開発された。ＮＭ－ＭＲＩは、ＬＣにおける信号コントラストを調べることによって、インビボでヒトノルアドレナリン系の機能を調べるための非侵襲的方法である。ここでのＮＭ－ＭＲＩ信号は、情動記憶パフォーマンスと自律機能（唾液αアミラーゼまたは心拍変動によって指標化される）に正の関連があるが、ＰＴＳＤ患者ではまだ調査されていない。一方、大うつ病性障害では低ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号が観察されている。発明者らは、ＰＴＳＤ及びＭＤＤの過覚醒症状が尾側ＬＣにおけるＮＭ－ＭＲＩ信号と正相関すると仮定した。
【0015】
ニューロメラニン（「ＮＭ」）は、細胞質ドーパミンの鉄依存性酸化及びその後の中脳ドーパミンニューロンにおけるタンパク質及び脂質との関係を介して合成される暗色色素である。ＮＭ色素は、脂質及び様々なタンパク質とともに、ＮＭ－鉄錯体を含む特定のオートファジー細胞小器官内に蓄積する。ＮＭ含有細胞小器官は、ＮＭの高濃度による暗い外観にその名前が由来する核である黒質（「ＳＮ」）におけるドーパミンニューロンの体細胞の存続期間にわたって徐々に蓄積し、ミクログリアの作用によって細胞死後の組織からのみ除去される。ＮＭ－鉄錯体が常磁性であることを考えると、それらはＭＲＩを使用して撮像することができる。ＮＭ－ＭＲＩとして知られているＭＲＩ配列のファミリーは、ＳＮ内のニューロンのような、高ＮＭ含有量を有するニューロンの群を高濃度領域として捕捉する。
【0016】
したがって、上述の欠陥を克服することができる、ニューロメラニン感受性ＭＲＩのためのシステム、プロセス、方法、及びコンピュータアクセス可能な媒体を提供することは有益であろう。様々な神経学的及び精神医学的疾患が、２つの主要領域、すなわち黒質緻密部（ＳＮｃ）及び青斑核（ＬＣ）内のニューロメラニン変化と関連付けられている。症状の提示のみに基づいて類似した臨床所見を有する異なる障害を区別することは、症状がしばしば関連する状態の間で重複するため、困難である。
【0017】
現在、ＳＮまたはＬＣ内のＮＭの測定のための医療機器としてＦＤＡが認可したソフトウェアはない。
【0018】
ここで対象とされる満たされていない医療ニーズは、パーキンソン病、多系統萎縮、進行性核上性麻痺などの関連疾患、ならびにアルツハイマー病及びレビー小体を伴う認知症などの異なる認知症を区別する能力である。関連疾患を区別する能力の増加は、患者の転帰の改善を促進する。
【発明の概要】
【0019】
本明細書では、とりわけ、対象におけるアルツハイマー病の存在を判定し、対象内のニューロメラニン濃度の経時的な変化を判定するための方法が提供される。ニューロメラニンの濃度は、アルツハイマー病の通常の経過の結果として、または治療的介入の結果として変化する場合がある。第１の態様では、ニューロメラニンの濃度の変化が、対象の脳内で経時的に生じるかどうかを判定する方法が提供される。好ましい実施形態では、対象はアルツハイマー病患者である。本方法は、第１の時点における対象の第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を取得することを含む。その後、第２の時点における第２のニューロメラニン磁気共鳴画像が取得される。第１の磁気共鳴画像を第２の磁気共鳴画像と比較して、ニューロメラニンの濃度の変化が第１の時点と第２の時点との間に発生したかどうかを判定する。
【0020】
本開示は、関連する障害を区別する能力を向上させるために、２つの異なる脳領域（ＳＮｃ及びＬＣ）内のニューロメラニン（ＮＭ）濃度及び体積を測定するための２つの完全に自動化されたアルゴリズムを組み合わせた使用法について説明する。ボクセルベースの分析アルゴリズム（すでにＷＯ２０２０／０７７０９８及びＷＯ２０２１／０３４７７０に記載され、これらの各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）は、ＳＮｃ内のＮＭを測定するために使用される。しかし、ＬＣははるかに小さく、３Ｔ ＭＲＩ（臨床で最も一般的に利用可能なスキャナ）でのボクセルベースの分析にはあまり適していない場合があるため、ＬＣ内のＮＭを測定するための新しいアルゴリズムがＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｏｔｔａｗａにおいて発明された。このＬＣアルゴリズムは、セグメント化ベースの分析アルゴリズムと呼ばれている。本開示は、症状のみに基づいて区別することが困難である神経精神疾患の診断及び区別を支援するために使用することができるソフトウェアパッケージにおける２つのアルゴリズムの組み合わせについて説明する。
【0021】
本開示において、ソフトウェアは、２つのアルゴリズムを使用する。ボクセルベースの分析アルゴリズムは、ＳＮｃ内のＮＭを測定するために使用され、セグメント化ベースの分析アルゴリズムは、ＬＣ内のＮＭ変化を測定するために使用される。このソフトウェアは、両方の脳領域のＮＭレベル及び体積を医師に報告する。これら２つのアルゴリズムを組み合わせることで、関連する神経学的状態を区別する能力を増加させる。アルゴリズムを完全に自動化されたソフトウェアに含めることで、クリニックで広く使用される可能性がある。
【0022】
一実施形態では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病を診断する方法を対象とし、
（ｉ）ニューロメラニンのレベルを測定するニューロメラニン－磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを実行することと、
（ｉｉ）ニューロメラニンのレベルを以前のスキャン及び／または基準値と比較することと、
（ｉｉｉ）アルツハイマー病の診断を提供することと、を含む。
（ｉ）ニューロメラニンのレベルを測定するニューロメラニン－磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを実行することと、
（ｉｉ）ニューロメラニンのレベルを以前のスキャン及び／または基準値と比較することと、
（ｉｉｉ）アルツハイマー病の診断を提供することと、を含む。
【0023】
一実施形態では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病の進行を監視する方法を対象とし、
（ｉ）ニューロメラニンのレベルを測定するニューロメラニン－磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを実行することと、
（ｉｉ）ニューロメラニンのレベルを以前のスキャン及び／または基準値と比較することと、
（ｉｉｉ）アルツハイマー病の進行を判定することと、を含む。
（ｉ）ニューロメラニンのレベルを測定するニューロメラニン－磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを実行することと、
（ｉｉ）ニューロメラニンのレベルを以前のスキャン及び／または基準値と比較することと、
（ｉｉｉ）アルツハイマー病の進行を判定することと、を含む。
【0024】
一実施形態では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病の予後を提供する方法を対象とし、
（ｉ）ニューロメラニンのレベルを測定するニューロメラニン－磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを実行することと、
（ｉｉ）ニューロメラニンのレベルを以前のスキャン及び／または基準値と比較することと、
（ｉｉｉ）任意選択的にアルツハイマー病の予後を提供することと、を含む。
（ｉ）ニューロメラニンのレベルを測定するニューロメラニン－磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを実行することと、
（ｉｉ）ニューロメラニンのレベルを以前のスキャン及び／または基準値と比較することと、
（ｉｉｉ）任意選択的にアルツハイマー病の予後を提供することと、を含む。
【0025】
一実施形態では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病の治療を監視する方法を対象とし、
（ｉ）ニューロメラニンのレベルを測定するニューロメラニン－磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを実行することと、
（ｉｉ）ニューロメラニンのレベルを以前のスキャン及び／または基準値と比較することと、
（ｉｉｉ）アルツハイマー病の治療の効果を評価することと、を含む。
（ｉ）ニューロメラニンのレベルを測定するニューロメラニン－磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを実行することと、
（ｉｉ）ニューロメラニンのレベルを以前のスキャン及び／または基準値と比較することと、
（ｉｉｉ）アルツハイマー病の治療の効果を評価することと、を含む。
【0026】
一実施形態では、本開示は、第１のニューロメラニン磁気共鳴画像から第１の信号強度を判定し、第２のニューロメラニン磁気共鳴画像から第２の信号強度を判定することを対象とし、第１の磁気共鳴画像を上記第２の磁気共鳴画像と比較することは、第１の信号強度を第２の信号強度と比較することを含む。
【0027】
一実施形態では、対照は、対象の集団内にほぼ同じレベルで存在するニューロメラニンのレベルであるか、または上記標準対照は、対象の集団内に存在するニューロメラニンのほぼ平均レベルである。
【0028】
一実施形態では、ニューロメラニン勾配ファントムは、ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度を測定するために使用される。
【0029】
一実施形態では、ニューロメラニンファントム濃度勾配は、患者１人につき約１回、１時間に約１回、１日に約１回、１週間に約１回、または１ヶ月に約１回スキャンされる。
【0030】
一実施形態では、ニューロメラニンファントム勾配は、毎日スキャンされる。
【0031】
一実施形態では、ニューロメラニンファントム勾配は、各患者に対してスキャンされる。
【0032】
一実施形態では、本開示は、対象内のニューロメラニンを評価する方法を対象とし、
対象に対してニューロメラニン－磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを実行することと、
ＮＭ－ＭＲＩスキャンからニューロメラニンデータセットを取得することと、
任意選択的にニューロメラニンデータセットを暗号化することと、
ニューロメラニンデータセットをリモートサーバにアップロードすることと、
任意選択的にデータセットを復号化することと、
ニューロメラニンデータセットの分析を実行することであって、分析が、
（ｉ）ニューロメラニンデータセットを、上記対象から以前に取得した１つ以上のニューロメラニンデータセットと比較すること、
（ｉｉ）ニューロメラニンデータセットを対照データセットと比較すること、
（ｉｉｉ）ニューロメラニンデータセットを、異なる対象から以前に取得した１つ以上のニューロメラニンデータセットと比較すること、のうちの１つ以上を含む、実行することと、
ニューロメラニン分析を含むレポートを生成することと、
任意選択的にレポートを暗号化することと、
レポートをリモートサーバにアップロードすることと、
任意選択的にレポートを復号化することと、を含む。
対象に対してニューロメラニン－磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを実行することと、
ＮＭ－ＭＲＩスキャンからニューロメラニンデータセットを取得することと、
任意選択的にニューロメラニンデータセットを暗号化することと、
ニューロメラニンデータセットをリモートサーバにアップロードすることと、
任意選択的にデータセットを復号化することと、
ニューロメラニンデータセットの分析を実行することであって、分析が、
（ｉ）ニューロメラニンデータセットを、上記対象から以前に取得した１つ以上のニューロメラニンデータセットと比較すること、
（ｉｉ）ニューロメラニンデータセットを対照データセットと比較すること、
（ｉｉｉ）ニューロメラニンデータセットを、異なる対象から以前に取得した１つ以上のニューロメラニンデータセットと比較すること、のうちの１つ以上を含む、実行することと、
ニューロメラニン分析を含むレポートを生成することと、
任意選択的にレポートを暗号化することと、
レポートをリモートサーバにアップロードすることと、
任意選択的にレポートを復号化することと、を含む。
【0033】
一実施形態では、本開示は、対象における経時的なアルツハイマー病の進行を判定するインビボ方法を対象とし、上記方法が、
（ｉ）第１の時点における第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を取得することと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の後に、第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を年齢一致対照と比較することと、
（ｉｉｉ）上記第１の時点と上記第２の時点との間に発生したニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度を判定することと、を含む。
（ｉ）第１の時点における第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を取得することと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の後に、第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を年齢一致対照と比較することと、
（ｉｉｉ）上記第１の時点と上記第２の時点との間に発生したニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度を判定することと、を含む。
【0034】
一実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を診断するインビボ方法を対象とし、上記方法が、
（ｉ）第１の時点における第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を取得することと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の後に、第２の時点における第２のニューロメラニン磁気共鳴画像を取得することと、
（ｉｉｉ）第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を上記第２のニューロメラニン磁気共鳴画像と比較することにより、ニューロメラニンのレベル、信号または濃度のうちの１つ以上の変化が、上記第１の時点と上記第２の時点との間に生じたかどうかを判定することと、を含む。
（ｉ）第１の時点における第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を取得することと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の後に、第２の時点における第２のニューロメラニン磁気共鳴画像を取得することと、
（ｉｉｉ）第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を上記第２のニューロメラニン磁気共鳴画像と比較することにより、ニューロメラニンのレベル、信号または濃度のうちの１つ以上の変化が、上記第１の時点と上記第２の時点との間に生じたかどうかを判定することと、を含む。
【0035】
一実施形態では、本開示は、治療計画を患者に提供する方法を対象とし、ＮＭ－ＭＲＩスキャンを実行することと、関心領域内のＮＭ－ＭＲＩスキャンからＮＭ信号を取得することと、関心領域内のＮＭ－ＭＲＩスキャンからのＮＭ信号を、ＮＭ信号が所定の値未満である場合、年齢一致データベース番号と比較することと、対応する治療計画を実施することと、を含む。
【0036】
一実施形態では、対象が、アルツハイマー病の症状を示す。
【0037】
一実施形態では、患者が、アルツハイマー病として一般的に誤診される障害を有する。
【0038】
一実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩスキャン及び分析は、アルツハイマー病とパーキンソン病とを区別する。一実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩスキャン及び分析は、関連する障害（例えば、レビー体を伴う認知症）を区別し、それらを別々に識別することができる。一実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩスキャン及び分析は、アルツハイマー病に関連する障害の進行を監視し、障害の治療を監視し、障害の予後を提供することができる。
【0039】
一実施形態では、本開示は、対象がアルツハイマー病を有するか、またはアルツハイマー病を発症するリスクがあるかを判定する方法を対象とし、方法が、対象の脳関心領域の１つ以上のニューロメラニン磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、分析することが、
脳関心領域のイメージング情報を受信することと、
イメージング情報に基づいてセグメント化された分析を使用して、脳関心領域内のＮＭ濃度を判定することと、を含み
対象がアルツハイマー病を有するか、またはアルツハイマー病を発症するリスクがあるかを判定することが、
（１）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、アルツハイマー病を伴わない１つ以上の対照スキャンと比較して減少されたＮＭ信号を有する場合、対象が、アルツハイマー病を有するか、もしくは発症するリスクがあるか、または
（２）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、アルツハイマー病を伴わない１つ以上の対照スキャンの信号に匹敵するＮＭ信号を有する場合、対象は、アルツハイマー病を有しないか、もしくは発症するリスクがないことを含む。
脳関心領域のイメージング情報を受信することと、
イメージング情報に基づいてセグメント化された分析を使用して、脳関心領域内のＮＭ濃度を判定することと、を含み
対象がアルツハイマー病を有するか、またはアルツハイマー病を発症するリスクがあるかを判定することが、
（１）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、アルツハイマー病を伴わない１つ以上の対照スキャンと比較して減少されたＮＭ信号を有する場合、対象が、アルツハイマー病を有するか、もしくは発症するリスクがあるか、または
（２）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、アルツハイマー病を伴わない１つ以上の対照スキャンの信号に匹敵するＮＭ信号を有する場合、対象は、アルツハイマー病を有しないか、もしくは発症するリスクがないことを含む。
【0040】
一実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する対象を治療する方法を対象とし、方法が、対象の脳関心領域のニューロメラニン磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、分析することが、
第１の時点における脳関心領域のイメージング情報を受信することと、
第２の時点における脳関心領域のイメージング情報を受信することと、
イメージング情報に基づいて、セグメント化された分析を使用して、脳関心領域の第１の時点及び第２の時点におけるＮＭ濃度を判定することと、
第１の時点におけるＮＭ濃度を第２の時点と比較することと、を含み、
治療方法が、
（１）第２の時点におけるＮＭ－ＭＲＩスキャンが、第１の時点におけるＮＭ信号と比較して減少されたＮＭ信号を有する場合、レボドパ及びカルビドパのうちの１つ以上を投与することと、
（２）第２の時点におけるＮＭ－ＭＲＩスキャンが、第１の時点におけるＮＭ信号と比較して増加されたＮＭ信号を有する場合、レボドパ及びカルビドパのうちの１つ以上を投与することを保留することと、を更に含む。
第１の時点における脳関心領域のイメージング情報を受信することと、
第２の時点における脳関心領域のイメージング情報を受信することと、
イメージング情報に基づいて、セグメント化された分析を使用して、脳関心領域の第１の時点及び第２の時点におけるＮＭ濃度を判定することと、
第１の時点におけるＮＭ濃度を第２の時点と比較することと、を含み、
治療方法が、
（１）第２の時点におけるＮＭ－ＭＲＩスキャンが、第１の時点におけるＮＭ信号と比較して減少されたＮＭ信号を有する場合、レボドパ及びカルビドパのうちの１つ以上を投与することと、
（２）第２の時点におけるＮＭ－ＭＲＩスキャンが、第１の時点におけるＮＭ信号と比較して増加されたＮＭ信号を有する場合、レボドパ及びカルビドパのうちの１つ以上を投与することを保留することと、を更に含む。
【0041】
一実施形態では、対象が、アルツハイマー病の１つ以上の症状を示す。
【0042】
一実施形態では、方法が、症状が臨床的に存在する前に、アルツハイマー病の診断を提供する。
【0043】
一実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ法が、アルツハイマー病とパーキンソン病とを区別する。
【0044】
一実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ方法が、患者がアルツハイマー病を有するか、またはアルツハイマー病を有しないと診断し、ユーザインターフェースを介してユーザに診断を示す。
【0045】
一実施形態では、分析が、セグメント化された分析である。
【0046】
一実施形態では、セグメント化された分析が、脳関心領域内の少なくとも１つのトポグラフィカルパターンを判定することを含む。
【0047】
一実施形態では、方法が、ニューロメラニンボクセルまたはセグメントの体積を表す値を使用した計算を更に含む。
【0048】
一実施形態では、セグメント化された関心領域が、青斑核である。
【0049】
一実施形態では、本開示は、アルツハイマー病の診断情報を提供するための診断システムを対象とし、診断システムが、
対象の脳内の関心領域内に位置するボクセルまたはセグメントについてのニューロメラニンデータシリーズとともに、ニューロメラニン感受性ＭＲＩスキャンを生成し、取得するように構成されたＭＲＩシステムと、
ニューロメラニンデータのシリーズを処理して、処理されたニューロメラニンＭＲＩスペクトルを生成するように構成された信号プロセッサと、
診断プロセッサと、を備え、診断プロセッサが、処理されたニューロメラニンＭＲＩスペクトルを処理して、
ある時点におけるニューロメラニンに対応する関心領域から測定値を抽出し、
測定値を、該時点の前に取得された１つ以上の対照測定値と比較し、
測定値が対照測定値よりも約２５％超少ない場合に、アルツハイマー病の診断を提供するように構成されている。
対象の脳内の関心領域内に位置するボクセルまたはセグメントについてのニューロメラニンデータシリーズとともに、ニューロメラニン感受性ＭＲＩスキャンを生成し、取得するように構成されたＭＲＩシステムと、
ニューロメラニンデータのシリーズを処理して、処理されたニューロメラニンＭＲＩスペクトルを生成するように構成された信号プロセッサと、
診断プロセッサと、を備え、診断プロセッサが、処理されたニューロメラニンＭＲＩスペクトルを処理して、
ある時点におけるニューロメラニンに対応する関心領域から測定値を抽出し、
測定値を、該時点の前に取得された１つ以上の対照測定値と比較し、
測定値が対照測定値よりも約２５％超少ない場合に、アルツハイマー病の診断を提供するように構成されている。
【0050】
一態様では、本開示は、対象の脳組織が異常なレベルのニューロメラニンを含有するかどうかを判定するための方法を対象とする。本方法は、組織中のレベルのニューロメラニンを検出することを含む。ニューロメラニンのレベルは、標準対照と比較される。標準対照と比較して低レベルのニューロメラニンが検出された場合、このことはアルツハイマー病を示する。
【0051】
一実施形態では、対象に実施されるアルツハイマー病療法が有効であるかどうかを判定するための方法が提供される。本方法は、第１の時点で組織内の内因性ニューロメラニンのレベルを検出するステップを含む。後続のステップでは、療法が対象に実施される。次いで、第２の時点で、組織内のニューロメラニンのレベルが判定される。その後、第１の時点におけるニューロメラニンのレベルを、第２の時点におけるニューロメラニンのレベルと比較する。第１の時点と比較して、第２の時点におけるニューロメラニンがより高いレベルまたは一定のレベルであることは、療法が有効であったことを示す。代替的に、第１の時点と比較して第２の時点におけるニューロメラニンがより低いレベルであることは、対象に実施された療法が無効であったことを示す。
【0052】
一実施形態では、アルツハイマー病の患者を治療するための方法が提供される。一実施形態では、本方法は、患者に、初期量のアルツハイマー病治療を実施することを含む。一実施形態では、本方法は、患者の脳内の関心領域内のニューロメラニン濃度を監視することと、初期治療期間にわたる治療関連有害事象を評価することと、を含む。一実施形態では、初期治療期間中に、患者が、
ｉ）患者の脳内の関心領域内のニューロメラニン濃度の低下、及び
ｉｉ）治療に関連する悪影響または副作用がないことのうちの１つ以上を呈する場合、
後続の治療期間において、アルツハイマー病治療の用量を増加させ、
治療により、患者におけるアルツハイマー病症状の改善がもたらされる。
ｉ）患者の脳内の関心領域内のニューロメラニン濃度の低下、及び
ｉｉ）治療に関連する悪影響または副作用がないことのうちの１つ以上を呈する場合、
後続の治療期間において、アルツハイマー病治療の用量を増加させ、
治療により、患者におけるアルツハイマー病症状の改善がもたらされる。
【0053】
一実施形態では、治療方法は、
ステップｃ）において患者がｉ）～ｉｉ）のうちの１つ以上を呈さなくなるまで、ステップａ）～ｃ）を繰り返すステップを含む。
ステップｃ）において患者がｉ）～ｉｉ）のうちの１つ以上を呈さなくなるまで、ステップａ）～ｃ）を繰り返すステップを含む。
【0054】
一態様では、本開示は、対象における神経障害を診断するか、神経障害の経時的な進行を判定するか、または神経障害の予後を提供する方法を対象とし、上記方法が、
（ｉ）第１の時点における第１のニューロメラニン磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを取得することと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の後に、第２の時点における第２のＮＭ－ＭＲＩスキャンを取得することと、
（ｉｉｉ）セグメント化ベースのアルゴリズム分析を実行して、青斑核（ＬＣ）内のニューロメラニン（ＮＭ）のレベル、濃度、及び／または体積を判定することと、
（ｉｖ）ボクセルベースのアルゴリズム分析を実行して、黒質緻密部（ＳＮｃ）内のニューロメラニンのレベル、濃度、及び／または体積を判定することと、
（ｖ）第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を第２のニューロメラニン磁気共鳴画像と比較することにより、ボクセルベースのアルゴリズムによるＳＮｃ及びセグメント化ベースのアルゴリズムによるＬＣの両方において、ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の変化が、上記第１の時点と上記第２の時点との間に生じたかどうかを判定することと、
（ｖｉ）第１のスキャンと第２のスキャンとの間のＳＮｃ内のＮＭのレベルの差、及び第１のスキャンと第２のスキャンとの間のＬＣ内のＮＭのレベルの差に基づいて、神経障害の診断、経時的な進行、または予後を提供することと、を含む。
（ｉ）第１の時点における第１のニューロメラニン磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを取得することと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の後に、第２の時点における第２のＮＭ－ＭＲＩスキャンを取得することと、
（ｉｉｉ）セグメント化ベースのアルゴリズム分析を実行して、青斑核（ＬＣ）内のニューロメラニン（ＮＭ）のレベル、濃度、及び／または体積を判定することと、
（ｉｖ）ボクセルベースのアルゴリズム分析を実行して、黒質緻密部（ＳＮｃ）内のニューロメラニンのレベル、濃度、及び／または体積を判定することと、
（ｖ）第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を第２のニューロメラニン磁気共鳴画像と比較することにより、ボクセルベースのアルゴリズムによるＳＮｃ及びセグメント化ベースのアルゴリズムによるＬＣの両方において、ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の変化が、上記第１の時点と上記第２の時点との間に生じたかどうかを判定することと、
（ｖｉ）第１のスキャンと第２のスキャンとの間のＳＮｃ内のＮＭのレベルの差、及び第１のスキャンと第２のスキャンとの間のＬＣ内のＮＭのレベルの差に基づいて、神経障害の診断、経時的な進行、または予後を提供することと、を含む。
【0055】
一態様では、本開示は、対象の神経障害の予防または治療のための治療計画を選択するインビボ方法を対象とし、上記方法が、
（ｉ）第１の時点における第１のニューロメラニン磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを取得することと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の後に、第２の時点における第２のＮＭ－ＭＲＩスキャンを取得することと、
（ｉｉｉ）セグメント化ベースのアルゴリズム分析をし、実施青斑核（ＬＣ）内のニューロメラニン（ＮＭ）のレベル、濃度、及び／または体積を判定することと、
（ｉｖ）ボクセルベースのアルゴリズム分析をし、実施黒質緻密部（ＳＮｃ）内のニューロメラニンのレベル、濃度、及び／または体積を判定することと、
（ｖ）第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を第２のニューロメラニン磁気共鳴画像と比較することにより、ボクセルベースのアルゴリズムによるＳＮｃ及びセグメント化ベースのアルゴリズムによるＬＣの両方において、ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の変化が、上記第１の時点と上記第２の時点との間に生じたかどうかを判定することと、
（ｖｉ）第１のスキャンと第２のスキャンとの間のＳＮｃ内のＮＭのレベルの差、及び第１のスキャンと第２のスキャンとの間のＬＣ内のＮＭのレベルの差に基づいて、神経障害の診断、経時的な進行、または予後を提供することと、
（ｖｉ）判定された神経障害に対応する治療計画を実施することと、を含む。
（ｉ）第１の時点における第１のニューロメラニン磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを取得することと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の後に、第２の時点における第２のＮＭ－ＭＲＩスキャンを取得することと、
（ｉｉｉ）セグメント化ベースのアルゴリズム分析をし、実施青斑核（ＬＣ）内のニューロメラニン（ＮＭ）のレベル、濃度、及び／または体積を判定することと、
（ｉｖ）ボクセルベースのアルゴリズム分析をし、実施黒質緻密部（ＳＮｃ）内のニューロメラニンのレベル、濃度、及び／または体積を判定することと、
（ｖ）第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を第２のニューロメラニン磁気共鳴画像と比較することにより、ボクセルベースのアルゴリズムによるＳＮｃ及びセグメント化ベースのアルゴリズムによるＬＣの両方において、ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の変化が、上記第１の時点と上記第２の時点との間に生じたかどうかを判定することと、
（ｖｉ）第１のスキャンと第２のスキャンとの間のＳＮｃ内のＮＭのレベルの差、及び第１のスキャンと第２のスキャンとの間のＬＣ内のＮＭのレベルの差に基づいて、神経障害の診断、経時的な進行、または予後を提供することと、
（ｖｉ）判定された神経障害に対応する治療計画を実施することと、を含む。
【0056】
一態様では、本開示は、同様に症状を呈する運動疾患を区別するための方法を対象とし、
（ｉ）統一パーキンソン病評価尺度スコアを判定するための検査を実施することと、
（ｉｉ）第１の時点における第１のニューロメラニン磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを取得することと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）の後に、第２の時点における第２のＮＭ－ＭＲＩスキャンを取得することと、
（ｉｖ）ボクセルベースの分析を実行し、ＳＮｃ内のＮＭの濃度及び／または体積を判定することと、
（ｖ）セグメント化ベースの分析を実行し、ＬＣ内のＮＭの濃度及び／または体積を判定することと、
（ｖｉ）第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を第２のニューロメラニン磁気共鳴画像と比較することにより、ＳＮｃ及びＬＣの両方において、ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の変化が、上記第１の時点と上記第２の時点との間に生じたかどうかを判定することと、
（ｖｉ）第１のスキャンと第２のスキャンとの間のＳＮｃ内のＮＭのレベルの差、及び第１のスキャンと第２のスキャンとの間のＬＣ内のＮＭのレベルの差に基づいて、神経障害の診断、経時的な進行、または予後を提供することと、を含む。
（ｉ）統一パーキンソン病評価尺度スコアを判定するための検査を実施することと、
（ｉｉ）第１の時点における第１のニューロメラニン磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを取得することと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）の後に、第２の時点における第２のＮＭ－ＭＲＩスキャンを取得することと、
（ｉｖ）ボクセルベースの分析を実行し、ＳＮｃ内のＮＭの濃度及び／または体積を判定することと、
（ｖ）セグメント化ベースの分析を実行し、ＬＣ内のＮＭの濃度及び／または体積を判定することと、
（ｖｉ）第１のニューロメラニン磁気共鳴画像を第２のニューロメラニン磁気共鳴画像と比較することにより、ＳＮｃ及びＬＣの両方において、ニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の変化が、上記第１の時点と上記第２の時点との間に生じたかどうかを判定することと、
（ｖｉ）第１のスキャンと第２のスキャンとの間のＳＮｃ内のＮＭのレベルの差、及び第１のスキャンと第２のスキャンとの間のＬＣ内のＮＭのレベルの差に基づいて、神経障害の診断、経時的な進行、または予後を提供することと、を含む。
【0057】
一態様では、本開示は、神経障害を有する患者を診断する方法を対象とし、上記方法が、
（ｉ）ボクセルベースの分析方法を使用して、ＳＮｃ内のニューロメラニンの濃度及び／または体積を測定し、セグメント化ベースの分析方法を使用して、ＬＣ内のニューロメラニンの濃度及び／または体積を測定することと、
（ｉｉ）ＳＮｃ内のニューロメラニンのレベルをＳＮｃ内のニューロメラニンの標準対照レベルと比較し、ＬＣ内のニューロメラニンのレベルをＬＣ内のニューロメラニンの標準対照レベルと比較することと、
（ｉｉｉ）ＳＮｃ及びＬＣニューロメラニンの大きさまたは比が、標準対照と比較してそれぞれの領域の各々について低いか、または高い場合に、神経学的状態の診断を提供することと、を含む。
（ｉ）ボクセルベースの分析方法を使用して、ＳＮｃ内のニューロメラニンの濃度及び／または体積を測定し、セグメント化ベースの分析方法を使用して、ＬＣ内のニューロメラニンの濃度及び／または体積を測定することと、
（ｉｉ）ＳＮｃ内のニューロメラニンのレベルをＳＮｃ内のニューロメラニンの標準対照レベルと比較し、ＬＣ内のニューロメラニンのレベルをＬＣ内のニューロメラニンの標準対照レベルと比較することと、
（ｉｉｉ）ＳＮｃ及びＬＣニューロメラニンの大きさまたは比が、標準対照と比較してそれぞれの領域の各々について低いか、または高い場合に、神経学的状態の診断を提供することと、を含む。
【0058】
一態様では、本開示は、神経障害を有する患者を診断する方法を対象とし、上記方法が、
（ｉ）ボクセルベースの分析方法を使用して、ＳＮｃ内のニューロメラニンの濃度及び／または体積を測定し、セグメント化ベースの分析方法を使用して、ＬＣ内のニューロメラニンの濃度及び／または体積を測定することと、
（ｉｉ）ＳＮｃ内のニューロメラニンのレベルをＳＮｃ内のニューロメラニンの標準対照レベルと比較し、ＬＣ内のニューロメラニンのレベルをＬＣ内のニューロメラニンの標準対照レベルと比較することと、
（ｉｉｉ）所定の値に従って、ＳＮｃ及びＬＣニューロメラニンの大きさまたは比が、それぞれの領域の各々について、標準対照と比較して低いか、または高い場合に、神経学的状態の診断を提供することと、を含む。
（ｉ）ボクセルベースの分析方法を使用して、ＳＮｃ内のニューロメラニンの濃度及び／または体積を測定し、セグメント化ベースの分析方法を使用して、ＬＣ内のニューロメラニンの濃度及び／または体積を測定することと、
（ｉｉ）ＳＮｃ内のニューロメラニンのレベルをＳＮｃ内のニューロメラニンの標準対照レベルと比較し、ＬＣ内のニューロメラニンのレベルをＬＣ内のニューロメラニンの標準対照レベルと比較することと、
（ｉｉｉ）所定の値に従って、ＳＮｃ及びＬＣニューロメラニンの大きさまたは比が、それぞれの領域の各々について、標準対照と比較して低いか、または高い場合に、神経学的状態の診断を提供することと、を含む。
【0059】
一実施形態では、本明細書に記載される方法は、第２のイメージング方法とともに使用され、第２のイメージング方法は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、タウ－ＰＥＴ、構造的ＭＲＩ、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）、血中酸素レベル依存性（ＢＯＬＤ）ｆＭＲＩ、鉄感受性ＭＲＩ、定量的磁化率マッピング（ＱＳＭ）、拡散テンソルイメージングＤＴＩ、及び単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、ＤａＴｓｃａｎ及びＤａＴｑｕａｎｔからなる群から選択される。
【0060】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、第２のイメージング方法とともに使用され、第２のイメージング方法は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）である。
【0061】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、第２のイメージング方法とともに使用され、第２のイメージング方法は、構造的ＭＲＩである。
【0062】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、第２のイメージング方法とともに使用され、第２のイメージング方法は、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）である。
【0063】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、第２のイメージング方法とともに使用され、第２のイメージング方法は、血中酸素レベル依存性（ＢＯＬＤ）ｆＭＲＩである。
【0064】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＳＮｃにおける症状特異的ボクセル及び／または疾患特異的ボクセル内のニューロメラニンレベル、濃度、体積、またはパターンに焦点を当てる。
【0065】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＬＣにおける症状特異的セグメント及び／または疾患特異的セグメント内のニューロメラニンレベル、濃度、体積、またはパターンに焦点を当てる。
【0066】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＳＮｃにおける症状特異的ボクセル内のニューロメラニンレベル、濃度、体積、またはパターン、及び／またはＬＣにおける症状特異的セグメント及び／または疾患特異的セグメント内のニューロメラニンレベル、濃度、体積、またはパターンに焦点を当てる。
【0067】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＳＮｃ内のニューロメラニンレベル、濃度、体積、またはパターン、ならびにＬＣ内の症状特異的セグメント及び／または疾患特異的セグメント内のニューロメラニンレベル、濃度、体積、またはパターンに焦点を当てる。
【0068】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＳＮｃ内の症状特異的ボクセル及び／または疾患特異的ボクセル内のニューロメラニンレベル、濃度、体積、またはパターン、ならびにＬＣ内のニューロメラニンレベル、濃度、体積、またはパターンに焦点を当てる。
【0069】
一実施形態では、本明細書で考察される方法は、１つ以上の神経学的状態を対象とする。
【0070】
一実施形態では、本明細書で考察される方法は、神経学的状態が、統合失調症、コカイン使用障害、パーキンソン病、神経精神症状のないアルツハイマー病、アルツハイマー病の神経精神症状、大うつ病性障害、及び／または心的外傷後ストレス障害から選択される、１つ以上の神経学的状態を対象とする。
【0071】
本開示の更なる理解を提供するために含まれる添付の図面は、本明細書に組み込まれ、この一部を構成し、本開示の態様を図示し、詳細な説明とともに、本開示の原理を説明する役割を果たす。特許または出願ファイルには、カラーで作成された少なくとも１つの図面が含まれている。カラー図面を含むこの特許または特許出願文献のコピーは、要求及び必要な料金の支払いに応じて特許庁によって提供される。
【図面の簡単な説明】
【0072】
【図1】神経画像測定を示す。上：代表的な認知機能が正常（ＣＮ）な参加者及びアルツハイマー病（ＡＤ）の参加者における放射線トレーサー［１８Ｆ］ＭＫ６４２０を使用するタウ負荷（左）及び［１８Ｆ］ＡＺＤ４６９４を使用するβ－アミロイド負荷（右）のＰＥＴ画像測定。下：青斑核（ＬＣ）の撮像。左下：ＣＮ高齢者からインビボで取得したＮＭ－ＭＲＩ画像。下中央：この参加者及び代表的なＡＤ患者からの橋の拡大図。この非侵襲的手順は、ＬＣを高強度ボクセル（黄色の矢印）として明確に描写する。ＡＤでは、ＬＣ変性は疾患の初期段階で始まり、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号の目に見える減少を引き起こす。右下：死後の細胞数に基づくノルアドレナリン系ＬＣ細胞（オレンジ）の分布を示すコンピュータ再構成によって明らかにされたヒトＬＣの３Ｄ構造。
【図2】ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ（左）、タウ負荷（中央）、またはβ－アミロイド負荷（右）に基づく、ｎ＝７３の認知障害を有する高齢者における神経精神症状の重症度の予測を示す。ＮＰＳの重症度は、共変量年齢、性別、認知症の重症度、及びＰＥＴ尺度（ＬＣプロット）またはＬＣ信号（タウ及びアミロイドプロット）に基づいて調整された。の尺度は、ＭＢＩ総スコア（それぞれＰｅａｒｓｏｎ ｒ＝０．３７、０．４４、０．４０）及びＭＢＩ衝動制御障害サブドメインスコア（図示せず、それぞれｒ＝０．３５、０．３０、０．２９）を有意に予測し全てた。
【図3】代表的な対象から７テスラ及び３テスラで取得されたＮＭ－ＭＲＩ画像を示す。黄色い矢印はＬＣを指している。３Ｔと比較して、超高磁場強度（７Ｔ）は、面内分解能を向上させるのを可能にし（３Ｔでは０．７×０．７ｍｍ、７Ｔでは０．４×０．４ｍｍ、冠状図）とスライスを薄くするのを可能にし（１．８ｍｍ対１．０ｍｍ、冠状ビュー）、したがって、ボクセル体積は７Ｔでは５．５倍小さくなる。分解能が低いと、単一のボクセルがＬＣ組織と非ＬＣ組織を組み合わせる部分容積効果に起因してＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号にノイズが発生する。このため、この小さい構造からの信号を測定するには、超高視野ＮＭ－ＭＲＩが好ましい。
【図4】ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号の測定を示す。Ａ．ＭＮＩ空間における多くのＮＭ－ＭＲＩ画像を平均することによって作成したＮＭ－ＭＲＩ可視化テンプレート。Ｂ、Ｃ．ＬＣの手動でトレースされたオーバーインクルーシブマスクが重ね合わせられたテンプレートの拡大図。このマスクは、４つの吻側－尾側セグメントに分割される（Ｂで色分けされている）。Ｄ．ネイティブ空間の橋を示す代表的な対象のＮＭ－ＭＲＩ画像。オーバーインクルーシブＬＣマスクは、ＭＮＩ空間からネイティブ空間に変換され、ＬＣを位置決めするための探索空間（黄色）を作成する。Ｅ．ＬＣ（黄色）は、探索空間内の４つの隣接ボクセルの最も明るいクラスターとして二次的に識別される。Ｆ．ＮＭ（白丸）を含まない参照領域内の信号に対する全てのボクセルについて、コントラスト対ノイズ比（ＣＮＲ）が計算される。吻側－尾側セグメント内の全てのＬＣボクセルからのＣＮＲ値を平均すると、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号が得られる。中－吻側セグメント（黄色）は、ＡＤで最も顕著な変性を示し、ここでの信号は全ての分析に使用される。
【図5】ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号とブラーク病期及び認知症の重症度との関係を示す。左：タウ陽性個体におけるＮＭ－ＭＲＩ信号損失の小領域パターンを示す冠状図におけるＬＣの概略図。ＬＣは、左側及び右側に５つのセグメント（各々３ｍｍの長さ）に分割された。タウステータスは３つのレベル（タウ陰性、ブラーク領域１陽性、ブラーク領域３陽性）に分割された。ＬＣセグメントは、セグメント内のＮＭ－ＭＲＩ信号とタウステータス（年齢及び性別について調整した堅牢な線形回帰に由来するｔ統計量）との関係に基づいて色分けされる。最も強い関係は、中間のＬＣセグメントで見られた（ＭＮＩ空間ｚ座標＝－２２～－２５、黄色で囲まれ、図１に示す黄色のＬＣセグメントと一致している）。このセグメントからの両側ＬＣ ＮＭ信号をその後の全ての分析においてＮＭ－ＭＲＩメトリックとして選択した。中央：全ての試験群におけるＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号を示す散布図。ブラーク３陽性症例（濃い赤色）は、タウ陰性症例及びブラーク１陽性症例と比較して減少された信号を示した。誤差バーは、平均の標準誤差を表す。右：ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号と認知障害（ＭＭＳＥに関するエラー、上）及び認知症病期（ＣＤＲスコア、下）の相関を示す散布図。Ｌ：左、Ｒ：右、ＣＮ－：認知機能が正常なタウ陰性個体、ＣＩ＋：認知障害のあるブラーク１陽性個体、ＣＩ＋＋：認知障害のあるブラーク３陽性個体、ＭＭＳＥ：ミニメンタルステート検査、ＣＤＲ：臨床的認知症評価尺度。
【図6】脳全体にわたる［１８Ｆ］ＭＫ－６２４０摂取に対するＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号のボクセルごとの相関を示す。
【図7】ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号の測定を示す。左：全ての参加者からの空間的に正規化されたＮＭ－ＭＲＩ画像を平均化することによって作成されたＭＮＩ空間の可視化テンプレート。中央：オーバーインクルーシブなＬＣマスクが重ね合わせられた可視化テンプレートの拡大図。このマスクは、ＬＣを取り囲む高感度領域にわたって可視化テンプレート上で手動でトレースされ、５つの吻側尾側セグメント（異なる色で表示される）に分割されている。各セグメントは、ｚ軸において３ｍｍにわたっている。右上：代表的な個体の橋を示す未処理のＮＭ－ＭＲＩ画像。中央の橋参照領域は白で囲まれている。全てのボクセルについてのコントラスト対ノイズ比をこの領域からの信号に対して計算した。右下：ネイティブ空間におけるＬＣのセグメント化。オーバーインクルーシブなＬＣマスク（黄色）を、ＭＮＩ空間からネイティブ空間に変形させて、ＬＣを最も明るい４つの隣接ボクセルとして左右両側に特定した探索空間を提供した。部分容積効果を最小限に抑えるために、各側及びスライスについて４つのボクセルのうち最も明るい１つだけを保持し、５つのセグメントの各々についてこれらのボクセルからのＣＮＲ値を平均化することによって、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号を計算した。
【図8】尾側ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号とＣＡＰＳ－５過覚醒症状重症度との間の正の相関を示す。
【図9】ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号とＢＤＩうつ病の重症度との間の負の相関を示す。
【図10】ＰＴＳＤ患者及び健常個体におけるＬＣ信号を示す。年齢について調整したＰＴＳＤ群で尾側ＬＣ信号が有意に増加した（ｔ３４＝２．０８、ｐ＝０．０４６、コーエンのｄ＝０．７１、年齢について調整した線形回帰）。
【図11】ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号に対する過覚醒の臨床的及び生理学的尺度の関係を示す。左：ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号の大きさは、作戦展開歴のある２４人のカナダ軍退役軍人における過覚醒のより重度の症状と有意に関連していた（ｒ＝０．５２、ｐ＝０．０１９）。右：予備的データは、７人の若い健常個体において、ｆＭＲＩ恐怖条件付け手順（位相最大値、条件付き刺激－無条件刺激）中のＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号と皮膚伝導反応との間に正の相関関係があることを示唆している（ＮＭ信号の年齢及び診断関連の増加は、左のプロットと比較してＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号値が低いことの説明となる可能性が高い）。
【図12】ＮＭ－ＭＲＩを介したＬＣ局在化が、ｆＭＲＩ分析をサポートすることを示す。サイズが小さいため、ＢＯＬＤ ｆＭＲＩ前処理及び分析の標準的な方法を使用してＬＣの活動を調べることは推奨されない。最近の研究では、スムージングなしでネイティブ空間で第１レベルのｆＭＲＩ分析を行い、ＮＭ－ＭＲＩ信号を活用して個人的なＬＣローカライザーを提供する改善された方法が実証されている［４６、４７］。このアプローチをＰＴＳＤの１人の対象に採用し、ＬＣの機能的結合を検討した。安静時（上）では、従来の報告［４６］と非常に類似した機能的結合のパターンが観察され、このパターンは、ＬＣ（白色）を中心とし、脳幹及び小脳内の構造が含まれていた。この同じ個体（下）において個人的な外傷ワードを提示した後、視床下部、海馬、及び大脳皮質を含む、ＬＣに投射するかまたはＬＣから投射することが知られている多くの構造とのＬＣの結合が増加した。現在の提案では、ｆＭＲＩパラダイムは、ここに示されているような外傷の喚起ではなく、恐怖の条件付けで構成されている。それにもかかわらず、これらの結果は、ＢＯＬＤ ｆＭＲＩを使用してＬＣの機能活動を調査するアプローチの実現可能性を実証している。
【図13】ＳＮｃ及びＬＣマスクを示す。ソフトウェアは自動的にカスタムＳＮマスクをＳＮｃに適用してボクセルベースのアルゴリズムについての領域を選択し、カスタムＬＣマスクをＬＣに適用してセグメント化アルゴリズムについての領域を選択する。
【図14】パーキンソン病患者内のＮＭを測定するためのボクセルベース及びセグメント化ベースのアルゴリズムの適用を示す。ボクセルベースのアルゴリズムは、健常対照と比較してＳＮｃに有意な変化があることを示している（左図）。セグメント化ベースのアルゴリズムは、健常対照と比較してＬＣに有意な変化がないことを示している（右図）。
【図15】軽度の認知障害（ＭＣＩ）及びアルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者内のＮＭを測定するためのボクセルベース及びセグメント化ベースのアルゴリズムの適用を示す。ボクセルベースのアルゴリズムは、健常対照と比較してＳＮｃに有意な変化がないことを示している（左図）。セグメント化ベースのアルゴリズムは、健常対照と比較してＬＣに有意な変化があることを示している（右図）。
【図16】アルツハイマー病（ＡＤ）における神経精神症状ＮＭを測定するためのボクセルベース及びセグメント化ベースのアルゴリズムの適用を示す。セグメント化ベースのアルゴリズムは、健常対照と比較して、ＬＣ内のＮＭに有意な増加があることを示す（左図）。ボクセルベースのアルゴリズムは、ＳＮｃにおける健常対照と比較して、ＮＭに有意な減少があることを示す（右図）。
【図17】統合失調症の患者内のＮＭを測定するためのボクセルベース及びセグメント化ベースのアルゴリズムの適用を示す。ボクセルベースのアルゴリズムは、健常対照と比較してＳＮｃに有意な変化があることを示している（左図）。セグメント化ベースのアルゴリズムは、健常対照と比較してＬＣに有意な変化がないことを示している（右図）。
【図18】心的外傷後ストレス障害に対するボクセルベース及びセグメント化ベースのアルゴリズムの適用を示す。ボクセルベースのアルゴリズムは、健常対照と比較して、ＳＮｃ内のＮＭレベルとの疾患重症度の有意な関連はないことを示す（左図）。セグメント化ベースのアルゴリズムは、健常対照と比較してＬＣ内に有意な変化があり、ＮＭレベルの増加が疾患重症度と有意に関連していることを示している（右図）。
【図19】うつ病患者へのボクセルベース及びセグメント化ベースのアルゴリズムの適用を示す。ボクセルベースのアルゴリズムは、健常対照と比較して、ＳＮｃ内のＮＭレベルとの疾患重症度の有意な関連はないことを示す（左図）。セグメント化ベースのアルゴリズムは、健常対照（右図）と比較して、ＬＣにおける疾患重症度の増加とともにＮＭレベルが減少する傾向があることを示す。
【図20】コカイン使用障害に対するボクセルベース及びセグメント化ベースのアルゴリズムの適用を示す。ボクセルベースのアルゴリズムは、健常対照と比較して、ＳＮｃ内のＮＭの増加がコカイン使用障害と有意に関連していることを示している（左図）。セグメント化ベースのアルゴリズムは、健常対照（右図）と比較して、ＬＣ内のＮＭが減少する傾向があることを示している。
【発明を実施するための形態】
【0073】
本開示についてより詳細に説明する前に、本開示が説明する特定の実施形態に限定されず、そのため、勿論、変形し得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語が単に特定の実施形態について説明するためのものであり、本開示の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるため、制限することが意図されないことも理解されたい。
【0074】
定義
本明細書に示される詳細は、例として、本開示の実施形態の例示的な考察のみを目的としており、本開示の原理及び概念的態様の最も有用であり、容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために提示される。この点で、本開示の基本的な理解のために必要であるよりも詳細に本開示の構造的な詳細を示すことは試みず、本開示の形態が実際にどのように具現化され得るかを当業者に明らかにする図面を用いて説明を行う。
本明細書に示される詳細は、例として、本開示の実施形態の例示的な考察のみを目的としており、本開示の原理及び概念的態様の最も有用であり、容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために提示される。この点で、本開示の基本的な理解のために必要であるよりも詳細に本開示の構造的な詳細を示すことは試みず、本開示の形態が実際にどのように具現化され得るかを当業者に明らかにする図面を用いて説明を行う。
【0075】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明示的に別様に示さない限り、複数の参照を含む。
【0076】
別段の指示がある場合を除き、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての事例において「約」という用語によって修飾されるものと理解されるべきである。したがって、特段の指示がない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本開示によって取得されることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、均等論の適用を特許請求の範囲に限定する試みとみなされないように、各数値パラメータは、有効桁の数及び通常の丸め規則に照らして解釈されるべきである。
【0077】
加えて、本明細書内の数値範囲の開示は、その範囲内の数値及び範囲の開示であるとみ全てなされる。例えば、範囲が約１～約５０である場合、それは、例えば、１、７、３４、４６．１、２３．７、または範囲内の任意の他の値または範囲を含むとみなされる。更に、用語は、少なくとも記載された数を含み、例えば、「少なくとも５０」は、５０を含む。
【0078】
「ＭＲ」という用語は、磁気共鳴を指し、ＭＲＩ（「磁気共鳴イメージング」）、ＭＲＳ（「磁気共鳴分光法」）などを含む、当該技術分野において既知及び／または本明細書に記載される様々な実験手順が基礎となる物理原理である。ニューロメラニン感受性ＭＲＩまたはニューロメラニンＭＲＩという用語は、脳内のニューロメラニンの研究におけるＭＲＩの使用を指す。本明細書において、一般用語、磁気共鳴画像、磁気共鳴イメージングまたはＭＲＩは、ニューロメラニン感受性変形例を包含する。
【0079】
本明細書で使用される場合、「ＮＭ－ＭＲＩ」という用語及び同様の名称は、ＭＲＩスキャン及び対応するボクセルごとの分析を各々独立して、別個に指すとともに集合的にも指す。
【0080】
本明細書で使用される用語「Ｔ１」及び「Ｔ２」は、当該技術分野において周知の従来の意味を指す（すなわち、それぞれ「スピン格子緩和時間」及び「スピン－スピン緩和時間」）。
【0081】
ＭＲＩ画像の文脈における用語「Ｔ１加重」は、適切に短縮されたＴＲ及びＴＥを有する、パルススピンエコーまたは反転回復シーケンスを用いて作成された画像を指し、当該技術分野において周知であるように、異なるＴ１値を有する組織間のコントラストを示すことができる。本文脈における「ＴＲ」という用語は、励起パルス間の繰り返し時間を指す。「励起パルス」という用語は、９０度の無線周波数（ＲＦ）励起パルスを指すと理解される。「ＴＥ」という用語は、励起パルスとＭＲ信号サンプリングとの間のエコー時間を指す。
【0082】
「対象」という用語は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、またはヒトなどの哺乳類対象であり得る。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、対象はマウスであり、他の実施形態では対象はヒトである。この文脈における「患者」という用語は、ヒト対象を指す。
【0083】
本明細書で使用される場合、「軽減する」という用語は、障害の徴候または症状の重症度が減少するプロセスを説明することを意味する。重要なことに、徴候または症状は、排除することなく軽減することができる。好ましい実施形態では、本明細書に開示される治療方法の使用は、徴候または症状の排除をもたらすが、排除は必要とされない。本開示によって指導される有効投与量は、徴候または症状の重症度を減少させることが期待される。
【0084】
投与量及び投与は、十分なレベルの活性剤（複数可）を提供するか、または所望の効果を維持するように調整される。考慮され得る因子としては、疾患状態の重症度、対象の全般的な健康状態、対象の年齢、体重及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物相互作用（複数可）、反応感受性、ならびに療法に対する耐性／反応が挙げられる。薬剤の有効量は、客観的に識別可能な改善を提供するものである。
【0085】
「神経学的」状態という用語は、「神経障害」及び「神経学的疾患」と互換的に使用され、当該技術分野で周知の状態／障害を包含することが意図されており、そのうちの少なくともいくつかは本明細書に列挙されている。
【0086】
本明細書で使用される場合、「安定」は、再現可能な測定値を指す。一実施形態では、「安定したニューロメラニンレベル」は、ニューロメラニンレベルが比較的一定のままである連続スキャンを指す。いくつかの文脈では、「安定したニューロメラニンレベル」は、１時間以上、１日以上、１週間以上、または１つ以上の治療サイクルの間維持される。
【0087】
疾患の文脈における「治療する」、「治療」などの用語は、治療される疾患の発症を改善、抑制、根絶、及び／または遅延させることを指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療を必要とする対象に対して実施される。本明細書で使用される「治療を必要とする」などの用語は、医療または獣医学の当業者によって、疾患につながる可能性が高く、かつ／または実際に疾患を有すると理解される、疾患を発症するリスクがある対象、状態を有する対象を指す。アルツハイマー病の治療には、現在承認されている治療法及び治験中治療法が含まれる。従来のＭＲＩには、臨床的転帰を予測するために必要な空間的及び定量的データが不足している。しかしながら、本明細書で考察される方法は、脳内のニューロメラニンの分散またはニューロメラニン含有ニューロンの喪失を考慮して、アルツハイマー病における臨床進行、重症度、及び反応を予測することができる脳内のニューロメラニンのレベルを検出する。
【0088】
本開示のＮＭ－ＭＲＩは、アルツハイマー病治療の有効性を監視することができる。本開示のＮＭ－ＭＲＩは、治験中治療の有効性を判定することができる。本開示の一実施形態に従って監視され得るアルツハイマー病治療の非網羅的なリストは、以下のうちの１つ以上を含む。
【0089】
アルツハイマー病の治療には、疾患修飾療法が含まれる。これらの療法は、アルツハイマー病（ＰＤ）の全体的な進行を予防、遅延、または停止することを目的としている。それらの療法は、疾患において役割を果たすと考えられる異なるタンパク質及び経路を標的とする。
【0090】
いくつかの実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩは、アルツハイマー病の治療のための用量滴定のための方法を提供する一方で、現在承認されている治療薬または治験中治療薬からの有害作用または副作用を回避する。具体的には、本明細書に記載のボクセルごとのアプローチを使用してＮＭ信号を監視しながら治療を実施して投与計画を導くと、有効性を増加させることが可能である。
【0091】
加えて、ＮＭ－ＭＲＩによって導かれる特定の可変投与計画に従って治療薬を投与すると、投与に関連し得る副作用を減少させることが可能である。例えば、本開示のＮＭ－ＭＲＩボクセル分析によって導かれる特定の投与計画に従って治療を実施すると、治療関連の副作用を有意に減少させるか、または場合によっては完全に排除することさえできる。
【0092】
一実施形態では、関心領域は、アルツハイマー病症状関連ボクセルである。用量変動は、患者のコンプライアンスを増加させ、治療を改善し、不要な作用及び／または有害作用を減少させる。ある特定の実施形態では、本開示の治療方法は、治療薬の投与自体と比較して改善された全体的な療法を提供する。
【0093】
ある特定の実施形態では、本開示の誘導介入を使用する際に、既存の治療薬の用量を減少させるかまたは投与頻度を減らすことができ、それによって患者のコンプライアンスを増加させ、療法を改善し、不要な作用または有害作用を減少させる。一実施形態では、本開示のＮＭ－ＭＲＩによる治療を監視することにより、患者は、より長い時間枠の治療からの利益を経験することができる。
【0094】
ニューロメラニン感受性ＭＲＩデータは、アルツハイマー病、またはアルツハイマー病を発症するリスク、重症度、疾患進行、治療反応、及び／もしくは臨床転帰のバイオマーカーとして使用され得る。ニューロメラニン感受性ＭＲＩ法は、アルツハイマー病、重症度、またはその発症リスクを追跡する客観的なバイオマーカーの必要性を満たす。ニューロメラニン感受性ＭＲＩは、侵襲的／放射性イメージング測定（例えば、ＰＥＴ）のための安全な代替方法として使用することができる。ニューロメラニン感受性ＭＲＩは、進行の監視に使用することもできるが、これは、放射線への繰り返し曝露のリスクを考慮して、現在は行うことができない。ニューロメラニン感受性ＭＲＩは、非侵襲的で、より安価で、より安全で、臨床現場における取得がより容易である。ニューロメラニン感受性ＭＲＩは解剖学的解像度を大幅に（５～１０倍）増加させており、これによって、関連する脳構造内の解剖学的詳細を解像することができる。
【0095】
ある特定の実施形態では、ニューロメラニン感受性磁気共鳴画像は、周期的に、例えば、１、２、３、４、５、６、もしくは７日ごと、１、２、３、もしくは４週間ごと、
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２ヶ月ごと、または１、２、３、４もしくは５年ごとに取得される。ある特定の実施形態では、第１の磁気共鳴画像は、症状の出現の前に取得される。ある特定の実施形態では、第１の磁気共鳴画像は、アルツハイマー病に関連する症状の前に取得される。第２の磁気共鳴画像は、症状の出現の前または後のいずれかに取得され得る。他の実施形態では、第２の磁気共鳴画像は、第１の磁気共鳴画像の１年後に取得され得る。
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２ヶ月ごと、または１、２、３、４もしくは５年ごとに取得される。ある特定の実施形態では、第１の磁気共鳴画像は、症状の出現の前に取得される。ある特定の実施形態では、第１の磁気共鳴画像は、アルツハイマー病に関連する症状の前に取得される。第２の磁気共鳴画像は、症状の出現の前または後のいずれかに取得され得る。他の実施形態では、第２の磁気共鳴画像は、第１の磁気共鳴画像の１年後に取得され得る。
【0096】
いくつかの実施形態では、ニューロメラニン感受性磁気共鳴イメージング（「ＮＭ－ＭＲＩ」）技術は、アルツハイマー病を非侵襲的に診断し、アルツハイマー病の影響を測定し、かつ／またはアルツハイマー病の予後を提供する上で有効である。
【0097】
いくつかの実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ技術は、症状前のアルツハイマー病を診断するためのツールとして使用される。いくつかの実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ技術は、アルツハイマー病を、限定されないが、パーキンソン病及び／またはレビー小体を伴う認知症を含む他の神経学的状態と区別するのに有効である。他の実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ技術は、治療の経過の選択及び／または監視に有効であり、任意選択的に、かかる治療は、アルツハイマー病の治療に有効である。
【0098】
いくつかの実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ技術は、アルツハイマー病の進行を監視するためのツールとして使用される。いくつかの実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ技術は、アルツハイマー病の進行の縦断的評価に有効である。
【0099】
いくつかの実施形態では、本技術は、ニューロメラニンを直接または間接的に測定する。他の実施形態では、本技術は、ドーパミン機能を直接的または間接的に測定する。いくつかの実施形態では、ニューロメラニン感受性ＭＲＩ（ＮＭ－ＭＲＩ）信号とアルツハイマー病の重症度との間に関連がある。
【0100】
いくつかの実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ技術は、脳組織の全ての切片にわたるニューロメラニンの濃度を判定することができる。他の実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ技術は、ニューロメラニンの領域濃度を判定することができる。他の実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ技術は、ニューロメラニンの領域レベルを判定することができる。他の実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ技術は、ニューロメラニンの領域信号強度を判定することができる。
【0101】
他の実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ技術は、青斑核（ＬＣ）小領域内のニューロメラニン濃度を判定する。更なる実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ技術は、背側線条体内でのドーパミン放出、及び直接的または間接的のいずれかでの青斑核内での静止血流を判定する。
【0102】
いくつかの実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ信号とアルツハイマー病の重症度とは、直接的に相関している。いくつかの実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ信号とアルツハイマー病の重症度とは逆相関である。他の実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩは、アルツハイマー病患者の黒質線条体経路においてより低い信号を呈する。いくつかの実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩは、ドーパミン機能障害を捕捉する。更に他の実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩは、アルツハイマー病のバイオマーカーとして使用することができる。更なる実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩを使用して、アルツハイマー病の重症度を判定することができる。更なる実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩは、アルツハイマー病を診断し、かつ／または予後を提供するために使用することができる。
【0103】
いくつかの実施形態では、分析は、以前のＮＭ－ＭＲＩと比較して行われる。他の実施形態では、分析は、基準値及び／または範囲と比較して行われる。いくつかの実施形態では、基準値及び／または範囲は、健常な人からのニューロメラニンの編集データを使用して生成される。いくつかの実施形態では、基準値及び／または範囲は、アルツハイマー病を有する人からのニューロメラニンの編集データを使用して生成される。いくつかの実施形態では、基準値及び／または範囲は、アルツハイマー病を有する人及びアルツハイマー病を有しない人からのニューロメラニンの編集データを使用して生成される。
【0104】
いくつかの実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ信号は、黒質または青斑核から取得される。いくつかの実施形態では、ＮＭ－ＭＲＩ信号は、ＳＮ及び青斑核の両方から取得される。
【0105】
本開示のある特定の実施形態は、診断精度を向上させ、アルツハイマー病の認識を症状前病期に進め、治療のためのモニターとして機能するための客観的試験を提供することができる。概して、本開示の実施形態は、保存されたテンプレートを使用してニューロメラニンを診断し、いくつかの異なる状態または疾患を区別し、ある期間にわたって対象を監視するために使用することができる。
【0106】
一実施形態では、本開示は、第２のイメージング方法とともに使用され、第２のイメージング方法は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）である。一実施形態では、本開示は、第２のイメージング方法とともに使用され、第２のイメージング方法は、構造的ＭＲＩである。一実施形態では、本開示は、第２のイメージング方法とともに使用され、第２のイメージング方法は、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）である。一実施形態では、本開示は、第２のイメージング方法とともに使用され、第２のイメージング方法は、血中酸素レベル依存性（ＢＯＬＤ）ｆＭＲＩである。一実施形態では、本開示は、第２のイメージング方法とともに使用され、第２のイメージング方法は、鉄感受性ＭＲＩである。一実施形態では、本開示は、第２のイメージング方法とともに使用され、第２のイメージング方法は、定量的磁化率マッピング（ＱＳＭ）である。一実施形態では、本開示は、第２のイメージング方法とともに使用され、第２のイメージング方法は、拡散テンソルイメージングＤＴＩである。一実施形態では、本開示は、第２のイメージング方法とともに使用され、第２のイメージング方法は、単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）である。一実施形態では、本開示は、第２のイメージング方法とともに使用され、第２のイメージング方法は、ＤａＴｓｃａｎである。一実施形態では、本開示は、第２のイメージング方法とともに使用され、第２のイメージング方法は、ＤａＴｑｕａｎｔである。
【0107】
いくつかの実施形態では、ニューロメラニン濃度及び／またはレベルは、対照に対して測定され、ニューロメラニン濃度及び／またはレベルが、対照よりも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％少ない場合、アルツハイマー病の診断がサポートされる。いくつかの実施形態では、ニューロメラニンの変化は、年間の正味濃度またはレベル変化として評価される。いくつかの実施形態では、ニューロメラニンの変化は、年間のパーセンテージ変化として評価される。いくつかの実施形態では、ニューロメラニン濃度及び／またはレベルは、対照に対して測定され、ニューロメラニン濃度及び／またはレベルは、対照よりも約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％少ない。いくつかの実施形態では、ニューロメラニン濃度及び／またはレベルは、対照に対して測定され、ニューロメラニン濃度及び／またはレベルは、対照と比較して、年間約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％低下する。
【0108】
一実施形態では、対照は、患者の以前のＮＭ－ＭＲＩスキャンである。一実施形態では、ニューロメラニン濃度及び／またはレベルは、対照に対して測定され、ニューロメラニン濃度及び／またはレベルは、毎年、２年ごと、３年ごと、４年ごと、５年ごと、６年ごと、７年ごと、８年ごと、９年ごと、１０年ごと、２０年ごとに測定される。一実施形態では、第２の時点は、第１の時期から約３ヶ月後、約６ヶ月後、約９ヶ月後、約１２ヶ月後、約２年後、約３年後、約４年後、約５年後、約６年後、約７年後、約８年後、約９年後、約１０年後、約１５年後、約２０年後、約２５年後、または約３０年後である。ある特定の実施形態では、ニューロメラニン濃度及び／またはレベルが対照未満であると測定される場合、患者はアルツハイマー病と診断される。ある特定の実施形態では、ニューロメラニン濃度及び／またはレベルが、年間当たりまたは正味の全体的な変化のいずれかで対照よりも少ない所定量であると測定される場合、患者はアルツハイマー病と診断される。更なる実施形態では、測定されたニューロメラニンは、対照よりも約２０％超少ない。更なる実施形態では、測定されたニューロメラニンは、対照よりも約２５％超少ない。更なる実施形態では、測定されたニューロメラニンは、対照よりも約３０％超少ない。更なる実施形態では、測定されたニューロメラニンは、対照よりも約３５％超少ない。更なる実施形態では、測定されたニューロメラニンは、対照よりも約４５％超少ない。更なる実施形態では、測定されたニューロメラニンは、対照よりも約４０％超少ない。更なる実施形態では、測定されたニューロメラニンは、対照よりも約５０％超少ない。ある特定の実施形態では、対照は、任意選択的に、同じ患者の以前のニューロメラニンＭＲＩスキャンである。他の実施形態では、対照は、疾患を有する少なくとも１人の他の人からのニューロメラニンＭＲＩスキャンのデータベースから任意選択的に判定された参照番号を含む。
【0109】
一実施形態では、第２の時点におけるニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の変化が、第１の時点におけるニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度よりも約５％超少ないまたは約１０％超少なく、第１の時点及び第２の時点が、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、または約１０年離れている場合、アルツハイマー病の診断が提供される。
【0110】
一実施形態では、第２の時点におけるニューロメラニンのレベル、信号、及び／または濃度の変化が、第１の時点におけるニューロメラニンの信号、及び／または濃度の約３５％超少ない、約４０％超少ない、約４５％超少ない、または約５０％超少なく、第１の時点及び第２の時点が、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、または約１０年離れている場合、アルツハイマー病の診断が提供される。
【0111】
一実施形態では、対照と比較した所与の患者内のニューロメラニン体積、信号、または濃度の低下の程度は、アルツハイマー病の進行及び／または重症度に比例する。
【0112】
一実施形態では、対照と比較した所与の患者内のニューロメラニン体積、信号、または濃度の増加の程度は、アルツハイマー病の進行及び／または治療の改善及び／または有効性に比例する。
【0113】
一実施形態では、標準対照は、対象の集団内にほぼ同じレベルで存在するニューロメラニンのレベルであるか、または標準対照は、対象の集団内に存在するニューロメラニンのほぼ平均レベルである。
【0114】
かかる用途のためのＮＭ－ＭＲＩの使用の拡張を例示するために、一連の検証研究が示される。第１の手順は、ＮＭ－ＭＲＩが、ＮＭ含有ニューロンの喪失だけでなく、ドーパミン機能（例えば、合成及び貯蔵容量を含む）の個体間及び領域間の差異に依存すると推定されるＮＭの組織濃度の領域変動を検出するのに十分な感度を有し得ることを示すために提供される。これを試験するために、ＭＲＩ測定値を、アルツハイマー病を伴わない死後組織におけるＮＭ濃度の神経化学的測定値と比較した。ドーパミン機能のばらつきは全てのＳＮ層で均一に生じない場合があるため、次の手順では、標準的な分子イメージング手順と比較して高い解剖学的解像度を有するＮＭ－ＭＲＩが十分な解剖学的特異性を有することを示した。ＮＭ－ＭＲＩは、アルツハイマー病におけるＳＮ内の細胞損失の既知のトポグラフィカルパターンを捕捉するための新規のボクセルごとのアプローチの能力を試験するために使用される。次の手順は、セグメント化されたアプローチを使用して、ＮＭ－ＭＲＩとアルツハイマー病との関係についての直接的な証拠を提供することである。
【0115】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２０２０／０７７０９８で考察されるように、ＮＭ－ＭＲＩ信号は、ストライタム、すなわち、ＳＮニューロンの主要投射部位、へのドーパミン放出の十分に検証された陽電子放射断層撮影（「ＰＥＴ」）尺度と相関するとともに、ＳＮにおける領域血流の機能的ＭＲＩ尺度、すなわち、ＳＮニューロンにおける活動の間接的な尺度と相関する。本開示の方法によって測定され、Ｌ－ドーパ療法によるＵＰＤＲＳの改善をもたらす、ニューロメラニン増加のレベル（ＳＮｃ濃度、ＳＮｃ内のＮＭの体積）。
【0116】
一実施形態では、任意のアルツハイマー病の代表的な治療法が使用される。一実施形態では、治療は、遺伝子療法である。一実施形態では、ニューロメラニン濃度が安定、不変または一定のままである場合、治療の用量は一定のままである。一実施形態では、ニューロメラニン濃度が安定したままである場合、治療の用量が増加する。一実施形態では、ニューロメラニン濃度が約１％超、約２％超、約３％超、約５％超、約１０％超、約１５％超、約２０％超、または約２５％超低下した場合、アルツハイマー病治療用量が増加する。
【0117】
一実施形態では、ニューロメラニンが監視される。一実施形態では、他の患者からの対照のセットでは、年齢を一致させる。一実施形態では、他の患者からの対照のセットでは、性別を一致させる。
【0118】
いくつかの実施形態では、ニューロメラニンは、少なくとも隔日、毎週、２週間ごと、毎月、隔月ごと、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、毎年、２年ごと、３年ごと、４年ごと、５年ごと、６年ごと、７年ごと、８年ごと、９年ごと、１０年ごと、１５年ごと、２０年ごと、２５年ごと、３０年ごとに測定される。ある特定の実施形態では、第２の治療薬用量は、毎週または２週間ごとに投与される。ある特定の実施形態では、治療薬は、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、４時間ごと、５時間ごと、６時間ごと、８時間ごと、１０時間ごと、１２時間ごと、１４時間ごと、１６時間ごと、１８時間ごと、２０時間ごと、２４時間ごと、１日ごと、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、７日ごと、または少なくとも１４日ごとに投与される。
【0119】
一実施形態では、本明細書で考察されるような治療期間（初期またはその後のいずれか）または監視期間は、毎日、隔日、２８日ごと、週ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間ごと、９週間ごと、１０週間ごと、１１週間ごと、１２週間ごと、１３週間ごと、１４週間ごと、１５週間ごと、１６週間ごと、１７週間ごと、１８週間ごと、１９週間ごと、または２０週間ごと、約１ヶ月ごと、約隔月ごと、約３ヶ月ごと、約６ヶ月ごと、または約１年ごとである。
【0120】
いくつかの実施形態では、対照と比較した所与の患者におけるニューロメラニン体積、信号、または濃度の低下の程度は、アルツハイマー病（ＡＤ）及び神経精神症状（ＮＰＳ）の進行及び／または重症度に比例する。
【0121】
いくつかの実施形態では、対照と比較した所与の患者におけるニューロメラニン体積、信号、または濃度の増加の程度は、ＡＤ及び／またはＮＰＳの進行及び／または治療の改善及び／または有効性に比例する。
【0122】
いくつかの実施形態では、標準対照は、対象の集団内にほぼ同じレベルで存在するニューロメラニンのレベルであるか、または標準対照は、対象の集団内に存在するニューロメラニンのほぼ平均レベルである。
【0123】
本開示は、臨床医が投与したＡＤ及び／またはＮＰＳスケール（ＣＡＰＳ）によって測定されたＡＤ及び／またはＮＰＳ症状と特定のＬＣセグメントを相関させ、セグメント化ベースの分析方法を適用すると、ＣＡＰＳ上の特定の症状と相関する、各患者に固有であるかまたは同じ疾患の患者集団にわたって一貫する特定のＬＣセグメント（ＡＤセグメント及び／またはＮＰＳセグメントと呼ばれる）が見つかることを実証し、療法開始後のニューロメラニン尺度の変化とＣＡＰＳスコアの改善との間の相関関係を判定し、対照群の正常範囲からの、ＡＤ及び／またはＮＰＳを有する患者におけるニューロメラニン尺度（例えば、青斑核（ＬＣ）内の総ＮＭ濃度（マイクログラム湿潤組織当たりのマイクログラムニューロメラニン）、小領域ＬＣ内のＮＭ濃度、全ＬＣ内のニューロメラニンの体積、ＬＣの小領域の体積）の差を判定し、ＡＤ及び／またはＮＰＳの診断を正当化する対照群からのニューロメラニンレベルの差を判定し、療法開始後のニューロメラニン尺度の変化とＣＡＰＳの改善とを相関させ、ＣＡＰＳの改善をもたらすニューロメラニン増加レベルを判定して、ＮＭレベルを使用して治療に対する反応を監視できることを検証し、ＡＤ及び／またはＮＰＳセグメントを、ＣＡＰＳスコアを介して測定されたＡＤ及び／またはＮＰＳ症状と相関させ、セグメントベースの分析方法を適用して、ＣＡＰＳ上の特定の症状と相関する、各患者に固有であるかまたは同じ疾患を有する患者集団全体にわたって一貫する特定のセグメント（ＡＤ及び／またはＮＰＳセグメントと称される）を見つけ、ＮＭ－ＭＲＩスキャンと、ｔａｕ－ＰＥＴまたはｐ－ｔａｕ１８１またはｐｔａｕ２１７血液検査及びＣＡＰＳスコアの両方との間の相関。
【0124】
一実施形態では、関心領域が、判定され、その領域をカバーするセグメントが測定されて、その領域内のニューロメラニンの体積が判定される。
【0125】
一実施形態では、関心領域が、細分化され、小領域をカバーするセグメントが測定されて、その領域内のニューロメラニンの体積が判定される。
【0126】
一実施形態では、これらのセグメントは、参照データセットと比較され、関心領域内または関心領域内の小領域内のニューロメラニンの濃度を計算するために使用される。
【0127】
一実施形態では、これらのセグメントは、参照データセットと比較され、関心領域内または関心領域内の小領域内のニューロメラニンの合計量を計算するために使用される。
【0128】
一実施形態では、関心領域において識別されるセグメントの全てと、特定の症状もしくは症状重症度のスケール、または疾患状態、または人口統計学的情報、または他の患者もしくは疾患特異的情報との間で複数の比較が行われ、関連性が、個々のセグメントのサブ群と、疾患監視スケール上の特定の症状または症状重症度のレベルとの間に見出される。これらは症状特異的セグメントと呼ばれる。
【0129】
一実施形態では、関心領域において識別されたセグメントの全てと、特定の疾患診断もしくは人口統計情報、または他の患者もしくは疾患特異的情報との間で、複数の比較が行われ、個々のセグメントのサブ群と、特定の疾患を有すると診断される状態との間で、関連性が見出される。これらは、疾患特異的セグメントと呼ばれ、一実施例では、ＡＤ及び／またはＮＰＳ疾患特異的セグメントを含み得る。
【0130】
一実施形態では、これらの症状特異的または疾患特異的セグメントは、同一の疾患の文脈において同一の症状を有する複数の患者にわたって類似性を有し、同一の疾患を有する複数の患者（例えば、両方とも過覚醒、睡眠障害、または悪夢の症状を有するＡＤ及び／またはＮＰＳ疾患を有する２人の患者）間の比較を行うために使用することができる。この場合、患者間の類似性が比較され得、症状特異的セグメントは、症状特異的な診断バイオマーカーとして機能し得、疾患特異的セグメントは、特定の疾患の診断バイオマーカーとして機能し得る。
【0131】
一実施形態では、これらの症状特異的または疾患特異的セグメントは、異なる疾患の文脈において生じる同じ症状を有する患者間で差を有する。この場合、症状特異的セグメント間の差は、同じ症状を共有する２つの異なる障害を区別するために使用することができる。
【0132】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、診断情報を判定し、特定の疾患（この場合、ＡＤ及び／またはＮＰＳ疾患、または急性ストレス障害ＡＳＤなどの関連するストレス障害）の存在を診断するための非侵襲的バイオマーカーとして使用することができる。
【0133】
一実施形態では、このことは、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者におけるベースライン測定値を、同じ患者におけるこれらの値の将来の測定値と比較することによって達成することができる。
【0134】
一実施形態では、このことは、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者における測定値を、標準対照と比較することによって達成することができる。
【0135】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、診断情報を判定し、関連する障害の存在を除外するか、またはＡＤ及び／もしくはＮＰＳ及びＡＳＤなどの関連する障害を区別することができる。
【0136】
一実施形態では、このことは、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者におけるベースライン測定値を、同じ患者におけるこれらの値の将来の測定値と比較することによって達成することができる。
【0137】
一実施形態では、このことは、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者における測定値を、標準対照と比較することによって達成することができる。
【0138】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、特定の疾患もしくは症状を病気分類もしくはグレード分けし、患者におけるこの情報を区別または分類することができる。例えば、これは、特定の患者におけるＡＤ及び／またはＮＰＳまたはストレス障害の段階を判定するために使用され得る。
【0139】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、患者における症状の現在の重症度を判定することができる。
【0140】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、患者がまだ発症していない新しい症状の発症を予測することができる。
【0141】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、現在の症状の重症度を予測し、疾患経過の将来の発症を予測し、または特定の症状もしくは疾患の反応のいずれかの反応を治療に対する全体的な反応として予測し、非侵襲的予後バイオマーカーとして機能することができる。
【0142】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、特定の症状または疾患状態全体についての治療に対する反応を監視することができる。
【0143】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、特定の症状または疾患状態全体のいずれかに対する正しい治療の選択を導くことができる。
【0144】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、治療の状態を判定し、治療に対する適切な反応が、特定の症状または疾患状態全体のいずれかに対して得られたかどうかを判定することができる。
【0145】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積いずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、特定の症状または疾患状態全体のいずれかについての治療に対する将来の反応を予測することができる。
【0146】
任意の実施形態において、以下の間で比較が行われ得る。
【0147】
同じ患者におけるこれらの値の将来の測定値に対する、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者におけるベースライン測定値。
【0148】
標準対照に対する、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者における測定値。
【0149】
更なるＰＴＳＤ及びＭＤＤ実施形態
いくつかの実施形態では、対照と比較した所与の患者におけるニューロメラニン体積、信号、または濃度の低下の程度は、ＰＴＳＤの進行及び／または重症度に比例する。
いくつかの実施形態では、対照と比較した所与の患者におけるニューロメラニン体積、信号、または濃度の低下の程度は、ＰＴＳＤの進行及び／または重症度に比例する。
【0150】
いくつかの実施形態では、対照と比較した所与の患者におけるニューロメラニン体積、信号、または濃度の増加の程度は、ＰＴＳＤ及び／またはＭＤＤの進行及び／または治療の改善及び／または有効性に比例する。
【0151】
いくつかの実施形態では、標準対照は、対象の集団内にほぼ同じレベルで存在するニューロメラニンのレベルであるか、または標準対照は、対象の集団内に存在するニューロメラニンのほぼ平均レベルである。
【0152】
本開示は、ＤＳＭ－５診断基準またはＭＩＮＩ基準を使用してＰＴＳＤ臨床診断尺度（ＣＡＰＳ）及び／またはＭＤＤによって測定されたＰＴＳＤ症状を特定のＬＣセグメントと相関させ、セグメント化ベースの分析方法を適用すると、ＣＡＰＳ上の特定の症状と相関する、各患者に固有であるかまたは同じ疾患の患者集団にわたって一貫する特定のＬＣセグメント（ＭＤＤセグメント及び／またはＰＴＳＤセグメントと呼ばれる）が見つかることを実証し、療法開始後のニューロメラニン尺度の変化とＣＡＰＳスコアの改善との間の相関関係を判定し、対照群の正常範囲からの、ＰＴＳＤ及び／またはＭＤＤを有する患者におけるニューロメラニン尺度（例えば、青斑核（ＬＣ）内の総ＮＭ濃度（マイクログラム湿潤組織当たりのマイクログラムニューロメラニン）、小領域ＬＣ内のＮＭ濃度、全ＬＣ内のニューロメラニンの体積、ＬＣの小領域の体積）の差を判定し、ＰＴＳＤの診断を正当化する対照群からのニューロメラニンレベルの差を判定し、療法開始後のニューロメラニン尺度の変化とＣＡＰＳスコアの改善とを相関させ、ＣＡＰＳの改善をもたらすニューロメラニン増加レベルを判定して、ＮＭレベルを使用して治療に対する反応を監視できることを検証し、ＰＴＳＤ及び／またはＭＤＤセグメントを、ＣＡＰＳスコアを介して測定されたＰＴＳＤ症状及び／またはＢＤＩ－ＩＩ総スコアまたはＨＡＭＤもしくはＭＡＤＲＳスケールと相関させ、セグメントベースの分析方法を適用して、ＣＡＰＳ上の特定の症状と相関する、各患者に固有であるかまたは同じ疾患を有する患者集団全体にわたって一貫する特定のセグメント（ＰＴＳＤ及び／またはＭＤＤセグメントと称される）を見つける。
【0153】
一実施形態では、関心領域が、判定され、その領域をカバーするセグメントが測定されて、その領域内のニューロメラニンの体積が判定される。
【0154】
一実施形態では、関心領域が、細分化され、小領域をカバーするセグメントが測定されて、その領域内のニューロメラニンの体積が判定される。
【0155】
一実施形態では、これらのセグメントは、参照データセットと比較され、関心領域内または関心領域内の小領域内のニューロメラニンの濃度を計算するために使用される。
【0156】
一実施形態では、これらのセグメントは、参照データセットと比較され、関心領域内または関心領域内の小領域内のニューロメラニンの合計量を計算するために使用される。
【0157】
一実施形態では、関心領域で同定されたセグメントの全てと、特定の症状もしくはＣＡＰＳを含む症状重症度のスケール、またはＰＴＳＤ及び／もしくはＭＤＤを含む疾患状態、または人口統計学的情報、または他の患者もしくは疾患特異的情報との間で複数の比較が行われ、個々のセグメントのサブ群と、疾患監視スケール上の特定の症状または症状重症度のレベルとの間で、関連性が見出される。これらは症状特異的セグメントと呼ばれる。
【0158】
一実施形態では、関心領域において識別されたセグメントの全てと、特定の疾患診断もしくは人口統計情報、または他の患者もしくは疾患特異的情報との間で、複数の比較が行われ、個々のセグメントのサブ群と、特定の疾患を有すると診断される状態との間で、関連性が見出される。これらは疾患特異的セグメントと呼ばれ、一実施例では、ＰＴＳＤ－疾患特異的セグメントまたはＭＤＤ－疾患特異的セグメントを含み得る。
【0159】
一実施形態では、これらの症状特異的または疾患特異的セグメントは、同一の疾患の文脈において同一の症状を有する複数の患者にわたって類似性を有し、同一の疾患を有する複数の患者間で比較を行うために使用することができる（例えば、両方とも過覚醒、睡眠障害、または悪夢の症状を有する２人のＰＴＳＤ患者、及び／または無快感症の症状を有する２人のＭＤＤ患者）。この場合、患者間の類似性を比較し得、症状特異的セグメントは、症状特異的な診断バイオマーカーとして機能し得、疾患特異的セグメントは、特定の疾患の診断バイオマーカーとして機能し得る。
【0160】
一実施形態では、これらの症状特異的または疾患特異的セグメントは、異なる疾患の文脈において生じる同じ症状を有する患者間で差を有する。この場合、症状特異的セグメント間の差は、同じ症状を共有する２つの異なる障害を区別するために使用することができる。
【0161】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度、またはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、診断情報を判定し、特定の疾患（この場合、ＰＴＳＤまたは急性ストレス障害ＡＳＤ、またはパニック障害及び／またはＭＤＤなどの関連するストレス障害、またはジストヒミア、サイクロチミア、双極性障害Ｉ型及びＩＩ型、調整障害、または死別を含む関連する抑うつ障害）の存在を診断することができる。
【0162】
一実施形態では、このことは、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者におけるベースライン測定値を、同じ患者におけるこれらの値の将来の測定値と比較することによって達成することができる。
【0163】
一実施形態では、このことは、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者における測定値を、標準対照と比較することによって達成することができる。
【0164】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、診断情報を判定し、関連する障害の存在を除外し、または関連する障害（この場合、ＰＴＳＤまたは急性ストレス障害ＡＳＤ、またはパニック障害及び／もしくはＭＤＤなどの関連するストレス障害、またはジストヒミア、サイクロチミア、双極性障害Ｉ型及びＩＩ型、調整障害、または死別を含む関連する抑うつ障害）を区別することができる。
【0165】
一実施形態では、このことは、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者におけるベースライン測定値を、同じ患者におけるこれらの値の将来の測定値と比較することによって達成することができる。
【0166】
一実施形態では、このことは、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者における測定値を、標準対照と比較することによって達成することができる。
【0167】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、特定の疾患もしくは症状を病気分類もしくはグレード分けし、患者におけるこの情報を区別または分類することができる。例えば、これを使用して、特定の患者におけるＰＴＳＤ、ＡＳＤ、パニック障害、または関連するストレス障害の病期を判定することができる。
【0168】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、過覚醒、睡眠障害、及び悪夢を含む患者における症状の現在の重症度を判定することができる。
【0169】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、患者がまだ発症していない新しい症状の発症を予測することができる。
【0170】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、現在の症状の重症度を予測し、疾患経過の将来の発症を予測し、または特定の症状もしくは疾患の反応のいずれかの反応を治療に対する全体的な反応として予測し、非侵襲的予後バイオマーカーとして機能することができる。これらの治療は、星状神経節ブロック、迷走神経刺激、ベンラファキシン、ベータ遮断薬、プラゾシン、ブレクスピプラゾール及びアリピプラゾール、イロペリドン、ならびに３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＳＮＲＩ、ケタミンを含むＮＭＤＡアンタゴニストを含み得る。
【0171】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、特定の症状または疾患状態全体についての治療に対する反応を監視することができる。これらの治療は、星状神経節ブロック、迷走神経刺激、ベンラファキシン、ベータ遮断薬、プラゾシン、ブレクスピプラゾール及びアリピプラゾール、イロペリドン、ならびに３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＳＮＲＩ、ケタミンを含むＮＭＤＡアンタゴニストを含み得る。
【0172】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、特定の症状または疾患状態全体のいずれかに対する正しい治療の選択を導くことができる。これらの治療は、星状神経節ブロック、迷走神経刺激、ベンラファキシン、ベータ遮断薬、プラゾシン、ブレクスピプラゾール及びアリピプラゾール、イロペリドン、ならびに３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＳＮＲＩ、ケタミンを含むＮＭＤＡアンタゴニストを含み得る。
【0173】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメントのいずれか、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、治療の状態を判定し、治療に対する適切な反応が、特定の症状または疾患状態全体のいずれかに対して得られたかどうかを判定することができる。これらの治療は、星状神経節ブロック、迷走神経刺激、ベンラファキシン、ベータ遮断薬、プラゾシン、ブレクスピプラゾール及びアリピプラゾール、イロペリドン、ならびに３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＳＮＲＩ、ケタミンを含むＮＭＤＡアンタゴニストを含み得る。
【0174】
一実施形態では、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメントのいずれか、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積を非侵襲的バイオマーカーとして使用して、特定の症状または疾患状態全体のいずれかについての治療に対する将来の反応を予測することができる。これらの治療は、星状神経節ブロック、迷走神経刺激、ベンラファキシン、ベータ遮断薬、プラゾシン、ブレクスピプラゾール及びアリピプラゾール、イロペリドン、ならびに３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＳＮＲＩ、ケタミンを含むＮＭＤＡアンタゴニストを含み得る。
【0175】
任意の実施形態において、以下の間で比較が行われ得る。
【0176】
同じ患者におけるこれらの値の将来の測定値に対する、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者におけるベースライン測定値。
【0177】
標準対照に対する、症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者における測定値。
【0178】
症状特異的セグメントもしくは疾患特異的セグメント、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者における測定値を、本発明のアルゴリズムにおいてＰＥＴイメージング、ｆＭＲＩ、及びＢＯＬＤを含む第２のイメージングテストからの情報と組み合わせて、より正確な診断を得ることができる。
【0179】
いくつかの実施形態では、ＳＮｃ内のＮＭのレベルは、ボクセルベースのアルゴリズムによって測定され、ＬＣ内のＮＭのレベルは、セグメント化ベースのアルゴリズムを介して測定される。これらの２つの測定値を合わせると、いずれかの測定値を単独で使用するよりも正確な診断が可能になる。
【0180】
いくつかの実施形態では、ＳＮｃ内のニューロメラニンの濃度、体積、信号、及び／またはレベルは、ボクセルベースのアルゴリズムによって測定される。
【0181】
いくつかの実施形態では、ＬＣ内のニューロメラニンの濃度、体積、信号、及び／またはレベルは、セグメント化ベースのアルゴリズムを介して測定される。
【0182】
いくつかの実施形態では、ＳＮｃ内のニューロメラニンの濃度、体積、信号、及び／またはレベルは、ボクセルベースのアルゴリズムによって測定され、ＬＣ内のＮＭのレベルは、セグメント化ベースのアルゴリズムを介して測定される。
【0183】
いくつかの実施形態では、２つの測定値を組み合わせることで、いずれかの測定アルゴリズムを単独で使用するよりも正確な診断が可能になる。いくつかの実施形態では、２つの測定値を組み合わせることで、いずれかの測定アルゴリズムを単独で使用することと比較して、診断を区別することが可能になる。いくつかの実施形態では、２つの測定値を組み合わせることで、いずれかの測定アルゴリズムを単独で使用することと比較して、同様の診断を区別し、より有用な治療計画を選択することが可能になる。
【0184】
いくつかの実施形態では、所与の患者におけるＳＮｃ及びＬＣ内のニューロメラニン体積、信号、または濃度の減少の程度の、対照と比較した絶対差は、パーキンソン病の進行及び／または重症度に比例する。
【0185】
いくつかの実施形態では、所与の患者のＳＮｃ及びＬＣ内のニューロメラニンの体積、信号、または濃度の、対照と比較した増加の程度は、パーキンソン病の進行及び／または治療の改善及び／または有効性に比例する。
【0186】
いくつかの実施形態では、標準対照は、対象の集団内にほぼ同じレベルで存在するニューロメラニンのレベルであるか、または標準対照は、対象の集団内に存在するニューロメラニンのほぼ平均レベルである。
【0187】
いくつかの実施形態では、本開示は、パーキンソンのボクセルとＵＰＤＲＳによって測定されたパーキンソンの症状とを相関させ、ボクセルベースの分析方法を適用すると、ＵＰＤＲＳ上の特定の症状と相関する、各患者に固有の特定のボクセル（ＰＤボクセルと呼ばれる）が見つかることを実証し、Ｌ－ＤＯＰＡ療法開始後のニューロメラニン尺度の変化とＵＰＤＲＳスコアの改善との間の相関関係を判定し、対照群の正常範囲からの、ＰＤを有する患者におけるニューロメラニン尺度（例えば、黒質緻密部（ＳＮｃ）内の総ＮＭ濃度（マイクログラム湿潤組織当たりのマイクログラムニューロメラニン）、小領域ＳＮｃ内のＮＭ濃度、全ＳＮｃ内のニューロメラニンの体積、ＳＮｃの小領域の体積）の差を判定し、ＰＤの診断を正当化する対照群からのニューロメラニンレベルの差を判定し、Ｌ－ＤＯＰＡ療法開始後のニューロメラニン尺度の変化とＵＰＤＲＳスコアの改善とを相関させ、ＵＰＤＲＳの改善をもたらすニューロメラニン増加レベルを判定して、ＮＭレベルを使用して治療に対する反応を監視できることを検証し、パーキンソンのボクセルを、ＵＰＤＲＳスコアを介して測定されたパーキンソンの症状と相関させ、ボクセルベースの分析方法を適用して、ＵＰＤＲＳ上の特定の症状と相関する、各患者に固有の特定のボクセル（ＰＤボクセルと呼ばれる）を見つけ、ＮＭ－ＭＲＩスキャンとＤａＴｓｃａｎ及びＵＰＤＲＳスコアの両方との相関。
【0188】
本明細書で考察されるボクセルでは、特定のボクセルの診断または予後値は、セグメント化ベースのアルゴリズムで得られたＬＣ内のＮＭセグメントに関するデータと組み合わせたときに強化される。
【0189】
一実施形態では、関心領域が判定され、その領域をカバーするボクセルが測定されて、その領域内のニューロメラニンの体積が判定される。
【0190】
一実施形態では、関心領域が細分化され、小領域をカバーするボクセルが測定されて、その領域内のニューロメラニンの体積が判定される。
【0191】
一実施形態では、これらのボクセルは、参照データセットと比較され、関心領域または関心領域内の小領域内のニューロメラニンの濃度を計算するために使用される。
【0192】
一実施形態では、これらのボクセルは、参照データセットと比較され、関心領域または関心領域内の小領域内のニューロメラニンの合計量を計算するために使用される。
【0193】
一実施形態では、関心領域において識別されたボクセルの全てと、特定の症状もしくは症状重症度、または疾患状態、または人口統計学的情報、または他の患者もしくは疾患特異的情報との間で複数の比較が行われ、疾患監視スケール上の個々のボクセルのサブ群と、特定の症状または症状重症度との間に関連性が見出される。これらは症状特異的ボクセルと呼ばれる。いくつかの実施形態では、この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされたときに強化される。
【0194】
一実施形態では、対象領域内で識別されたボクセルの全てと、特定の疾患診断もしくは人口統計情報、または他の患者もしくは疾患特異的情報との間で複数の比較が行われ、個々のボクセルのサブ群と、特定の疾患と診断される状態との間に関連性が見出される。これらは、疾患特異的ボクセルと呼ばれ、一実施例では、パーキンソン病特異的ボクセルを含み得る。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0195】
一実施形態では、これらの症状特異的または疾患特異的ボクセルは、同一の疾患の文脈において同一の症状を有する複数の患者にわたって類似性を有し、同一の疾患を有する複数の患者（例えば、両方とも精神運動鈍化の症状を有する２人のパーキンソン病患者）間の比較を行うために使用することができる。この場合、患者間の類似性を比較し得、症状特異的ボクセルは診断バイオマーカーとして機能し得る。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0196】
一実施形態では、これらの症状特異的または疾患特異的ボクセルは、異なる疾患の文脈において生じる同じ症状を有する患者間で差を有する。この場合、症状固有のボクセル間の差を使用して、同じ症状を共有する２つの異なる障害を区別することができる。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0197】
一実施形態では、症状特異的ボクセルもしくは疾患特異的ボクセル、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、診断情報を判定し、特定の疾患（この場合、パーキンソン病、またはＭＳＡ、ＰＳＰ、パーキンソン症候群、ジスキネジア、ジストニア、または本態性振戦などの関連障害）の存在を診断することができる。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0198】
一実施形態では、このことは、症状特異的ボクセルもしくは疾患特異的ボクセル、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者におけるベースライン測定値を、同じ患者におけるこれらの値の将来の測定値と比較することによって達成することができる。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0199】
一実施形態では、このことは、症状特異的ボクセルもしくは疾患特異的ボクセル、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者における測定値を、標準対照と比較することによって達成することができる。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0200】
一実施形態では、症状特異的ボクセルもしくは疾患特異的ボクセル、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、診断情報を判定し、関連する障害の存在を除外し、またはパーキンソン病、ならびにＭＳＡ、ＰＳＰ、パーキンソン病症候群、ジスキネジア、ジストニア、または本態性振戦などの関連する障害を区別することができる。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0201】
一実施形態では、このことは、症状特異的ボクセルもしくは疾患特異的ボクセル、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者におけるベースライン測定値を、同じ患者におけるこれらの値の将来の測定値と比較することによって達成することができる。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0202】
一実施形態では、このことは、症状特異的ボクセルもしくは疾患特異的ボクセル、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者における測定値を、標準対照と比較することによって達成することができる。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0203】
一実施形態では、症状特異的ボクセルもしくは疾患特異的ボクセル、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、特定の疾患もしくは症状を病期分類もしくはグレード分けし、患者におけるこの情報を区別または分類することができる。例えば、これを使用して、特定の患者のＰＤの病期または関連する運動障害を判定することができる。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメントのＮＭレベルの情報と組み合わされると強化される。
【0204】
一実施形態では、症状特異的ボクセルもしくは疾患特異的ボクセル、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、患者における症状の現在の重症度を判定することができる。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0205】
一実施形態では、症状特異的ボクセルもしくは疾患特異的ボクセル、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、患者がまだ発症していない新しい症状の発症を予測することができる。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0206】
一実施形態では、症状特異的ボクセルもしくは疾患特異的ボクセル、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、現在の症状の重症度を予測し、疾患経過の将来の展開を予測し、または治療に対する特定の症状の反応もしくは疾患全体としての反応を予測することができ、非侵襲的予後バイオマーカーとして機能することができる。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0207】
一実施形態では、症状特異的ボクセルもしくは疾患特異的ボクセル、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、特定の症状または疾患状態全体のいずれかについての治療に対する反応を監視することができる。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0208】
一実施形態では、症状特異的ボクセルもしくは疾患特異的ボクセル、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、特定の症状または疾患状態全体のいずれかについての正しい治療の選択を導くことができる。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0209】
一実施形態では、症状特異的ボクセルもしくは疾患特異的ボクセル、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、治療の状態を判定し、治療に対する適切な反応が、特定の症状または疾患状態全体のいずれかについて得られたかを判定することができる。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0210】
一実施形態では、症状特異的ボクセルもしくは疾患特異的ボクセル、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかを、非侵襲的バイオマーカーとして使用して、特定の症状または疾患状態全体のいずれかについての治療に対する将来の反応を予測することができる。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0211】
任意の実施形態において、以下の間で比較が行われ得る。
【0212】
同じ患者におけるこれらの値の将来の測定値に対する、症状特異的ボクセルもしくは疾患特異的ボクセル、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者におけるベースライン測定値。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されたＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わされると強化される。
【0213】
標準対照に対する、症状特異的ボクセルもしくは疾患特異的ボクセル、または特定の領域もしくは小領域のニューロメラニン濃度もしくはニューロメラニン体積のいずれかの、特定の患者における測定値。この能力は、セグメント化ベースのアルゴリズムによって判定されるＬＣのセグメント内のＮＭレベルに関する情報と組み合わせると強化される。
【0214】
いくつかの実施形態では、単一の神経学的状態に関して本明細書で考察される任意の方法を、任意の他の神経学的状態に適用することができる。
【0215】
ＬＣ及びＳＮｃの二重分析
一実施形態では、１つ以上の神経学的状態の予後及び／または診断は、以下の表に従って本明細書で考察される方法のいずれかを使用して判定することができる。
一実施形態では、１つ以上の神経学的状態の予後及び／または診断は、以下の表に従って本明細書で考察される方法のいずれかを使用して判定することができる。
【表1】
【0216】
いくつかの実施形態では、ＬＣ及びＳＮｃの両方のＮＭレベル、体積、または濃度の変化を判定すると診断または予後情報が提供され、ＬＣニューロメラニンは、セグメント化アプローチによって判定され、ＳＮｃニューロメラニンは、ボクセルごとのアプローチによって判定される。
【0217】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って、ＮＭ－ＭＲＩスキャンの間に検出されるか、または標準対照に対して検出された変化を使用して、上記の表に従って神経学的状態を診断する。
【0218】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って、ＮＭ－ＭＲＩスキャン間に検出されるか、または標準対照に対して検出された変化を使用して、上記の表による神経学的状態の予後を提供する。
【0219】
コンピュータベースの分析
本明細書に記載される開示に従う例示的な手順は、クラウドベースの処理構成及び／またはコンピューティング構成（例えば、コンピュータハードウェア構成）によって実行することができる。このような処理／コンピューティング構成は、例えば、その全体が、１つ以上のマイクロプロセッサを含むことができ、コンピュータアクセス可能な媒体（例えば、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ハードドライブ、または他の記憶装置）に記憶された命令を使用することができるコンピュータ／プロセッサであり得るか、もしくは処理／コンピューティング構成の一部がそのようなコンピュータ／プロセッサであり得るか、または限定はしないが、そのようなコンピュータ／プロセッサを含むことができる。
本明細書に記載される開示に従う例示的な手順は、クラウドベースの処理構成及び／またはコンピューティング構成（例えば、コンピュータハードウェア構成）によって実行することができる。このような処理／コンピューティング構成は、例えば、その全体が、１つ以上のマイクロプロセッサを含むことができ、コンピュータアクセス可能な媒体（例えば、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ハードドライブ、または他の記憶装置）に記憶された命令を使用することができるコンピュータ／プロセッサであり得るか、もしくは処理／コンピューティング構成の一部がそのようなコンピュータ／プロセッサであり得るか、または限定はしないが、そのようなコンピュータ／プロセッサを含むことができる。
【0220】
例えば、コンピュータアクセス可能な媒体（例えば、本明細書で上述したように、暗号化されたクラウドファイル、ハードディスク、フロッピーディスク、メモリスティック、ＣＤ－ＲＯＭ、ＲＡＭ、ＲＯＭなど、またはそれらの集合などのストレージデバイス）を（例えば、処理構成と通信するように）提供することができる。コンピュータアクセス可能媒体は、媒体上に実行可能な命令を含むことができる。加えて、または代替として、記憶構成は、コンピュータアクセス可能媒体とは別に提供され得、コンピュータアクセス可能媒体は、処理装置に命令を提供し、それによって、処理装置を、例えば、上記で説明されるように、特定の例示的な手順、プロセス、及び方法を実行するように構成することができる。
【0221】
更に、例示的な処理構成は、例えば、有線ネットワーク、無線ネットワーク、インターネット、イントラネット、データ収集プローブ、センサなどを含むことができる入力／出力ポートを備え得るか、または含むことができる。例示的な処理構成は、例示的な表示構成と通信することができ、例示的な表示構成は、本開示の特定の例示的な実施形態によれば、例えば、処理構成から情報を出力することに加えて、処理構成に情報を入力するように構成されたタッチスクリーンとすることができる。更に、例示的な表示構成及び／または記憶構成は、ユーザがアクセス可能なフォーマット及び／またはユーザが読み取り可能なフォーマットでデータを表示及び／または記憶するために使用することができる。
【実施例】
【0222】
本開示は、以下の実施例によって更に例証されるが、実施例は、本開示の範囲または趣旨を、本明細書に記載される特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。実施例が特定の実施形態を例示するために提供され、それによって本開示の範囲への限定が意図されないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に提示することができる、様々な他の実施形態、修正形態、及びその均等物を利用することが可能であることを更に理解されたい。
【0223】
実施例１：青斑核内のニューロメラニン感受性ＭＲＩ信号と皮質タウ増殖及び神経精神症状との相関
神経精神症状（ＮＰＳ）は、アルツハイマー病（ＡＤ）の一般的かつ厄介な側面である。認知障害だけではなく、このような症状も管理するには、しばしば居住介護が必要である。これらの症状のいくつかは、後の病期まで発現しない場合があるが、他の症状は、前駆または病前段階にさえ現れる可能性がある。初期段階での効果的なＮＰＳ治療は、その進行を遅らせ、関連する合併症を最小限に抑えることができる。最も一般的な既存の治療法、抗うつ薬または抗精神病薬は、おそらく特定の患者の症状の神経生物学的原因を標的にしていないため、有効性が一定ではない。
神経精神症状（ＮＰＳ）は、アルツハイマー病（ＡＤ）の一般的かつ厄介な側面である。認知障害だけではなく、このような症状も管理するには、しばしば居住介護が必要である。これらの症状のいくつかは、後の病期まで発現しない場合があるが、他の症状は、前駆または病前段階にさえ現れる可能性がある。初期段階での効果的なＮＰＳ治療は、その進行を遅らせ、関連する合併症を最小限に抑えることができる。最も一般的な既存の治療法、抗うつ薬または抗精神病薬は、おそらく特定の患者の症状の神経生物学的原因を標的にしていないため、有効性が一定ではない。
【0224】
ＡＤ病態及びＮＰＳこれらの症状の根底にある生理学的メカニズムについては、理解が不十分である。これらの症状は、βアミロイド及びリン酸化タウの蓄積を含む、ＡＤにおいて生じる主要な病態生理学的変化に関連する場合がある。ＡＤ患者におけるタウ及びアミロイド負荷は、攻撃性、精神病、及び他のＮＰＳと相関することが分かっている。ノルアドレナリンニューロンの主な部位であるＬＣは、ＡＤの早期に変性し始め、ブラーク病期０で過リン酸化タウタンパク質を蓄積する最初の脳領域である。ノルアドレナリン系では、バランスを回復するために代償的変化が起こり、残りのＬＣニューロンの過活動さえも引き起こす可能性がある。ノルアドレナリン系は、特にＮＰＳに関して、ＡＤの治療における主要な標的となりつつある。ノルアドレナリン作動性障害は、ＡＤにおけるＮＰＳと相関し、攪拌／攻撃性及びうつ病の症状がノルアドレナリン作動性薬物による治療に反応するため、因果的役割を有し得る。関係の方向性に関しては、ＡＤのうつ症状はＬＣ変性及び低ノルアドレナリン機能に関連しており、一方、ＡＤの総合的、攻撃的、及び精神病性症状は、高いまたは保存されたノルアドレナリン機能に関連している。これらの特徴的な病態生理学的ＡＤ機能を調べる発明者による研究は、これらの発作がどのように相互作用して初期の病期でＮＰＳを促進するかについての既存のモデルを拡張するように明確に位置付けられている。
【0225】
ＡＤ病態の高度な神経画像測定ＭＲＩとＰＥＴイメージングの進歩により、ヒトの脳内の微細構造におけるＬＣ変性及びβ－アミロイド及びタウ負荷の測定が可能になっている。発明者のグループは、これら全てのツールに関する豊富な経験を有している。トレーサー［１８Ｆ］ＡＺＤ４６９４（アミロイド用）及び［１８Ｆ］ＭＫ６２４０（タウ用、図１参照）を使用して、３００を超えるＰＥＴスキャンが正常に収集されている。これらの検証されたトレーサーは、インビボＡＤ診断及びブラーク病期分類を可能にする。発明者のグループは、カテコールアミンニューロンの構造及び機能の尺度としてＮＭ－ＭＲＩを検証した。図１に見られるように、ＮＭ－ＭＲＩは、ＡＤにおけるノルアドレナリン系の変性を、ＬＣにおける信号の喪失（ニューロメラニン色素の喪失に続発する）として捕捉する。ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩでの注意点は、この構造の小さいサイズ（断面直径１～２ｍｍ、図１）であり、高磁場（３テスラ）ＭＲＩを使用して検出できるものの限界にある。最近の進歩によって、画像解像度を増加させる（本発明では５．５×）超高磁場（７Ｔ）ＮＭ－ＭＲＩシーケンスが開発され、それによって測定ノイズが減少している（図３）。ＡＤにおける７Ｔ ＮＭ－ＭＲＩの利点を検証した研究はまだないが、３Ｔでは、この方法は、ＡＤにおけるＬＣ変性を明らかにするだけでなく、他の集団において、うつ病、睡眠障害、及び自律神経調節を含むＮＰＳに類似する症状と相関している。
【0226】
これらの高度な神経画像方法を、認知症発症（ＭＢＩ）前に使用するように設計された高感度の機器を使用したＮＰＳの評価と組み合わせることで、ＡＤ関連の脳の変化が病期にわたってＮＰＳの出現につながるメカニズムをモデル化することができる。
【0227】
参加者及び臨床尺度
ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ａｇｉｎｇのコミュニティまたは外来患者からの研究参加者は、ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＣａｎａｄａのＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｍｅｎｔｉａ （ＴＲＩＡＤ）コホートに登録された。コホート参加者は、臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）及びミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）を含む詳細な臨床評価を受けた。認知障害のない参加者には、客観的な認知障害はなく、ＣＤＲスコアは、０であった。軽度の認知障害（ＭＣＩ）の個体は、主観的及び客観的な認知障害を有し、日常生活の活動が維持され、ＣＤＲスコアは、０．５であった。軽度から中等度の散発性アルツハイマー病認知症の患者は、０．５～２のＣＤＲスコアを有し、医師によって判定された可能性の高いアルツハイマー病についてのＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｇｉｎｇ及びＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの基準を満たした（ＭｃＫｈａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。散発性早発性アルツハイマー病認知症は、６５歳以前に認知症を発症した個体であった（Ｓｎｏｗｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。不適切な治療を受けた状態であるか、活性物質を乱用しているか、最近頭部外傷を受けたか、または大手術を受けた参加者、またはＭＲＩ／ＰＥＴ安全性禁忌を有する参加者は除外された。アルツハイマー病患者は、この研究のために薬物療法を中止しなかった。
ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ａｇｉｎｇのコミュニティまたは外来患者からの研究参加者は、ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＣａｎａｄａのＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｍｅｎｔｉａ （ＴＲＩＡＤ）コホートに登録された。コホート参加者は、臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）及びミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）を含む詳細な臨床評価を受けた。認知障害のない参加者には、客観的な認知障害はなく、ＣＤＲスコアは、０であった。軽度の認知障害（ＭＣＩ）の個体は、主観的及び客観的な認知障害を有し、日常生活の活動が維持され、ＣＤＲスコアは、０．５であった。軽度から中等度の散発性アルツハイマー病認知症の患者は、０．５～２のＣＤＲスコアを有し、医師によって判定された可能性の高いアルツハイマー病についてのＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｇｉｎｇ及びＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの基準を満たした（ＭｃＫｈａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。散発性早発性アルツハイマー病認知症は、６５歳以前に認知症を発症した個体であった（Ｓｎｏｗｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。不適切な治療を受けた状態であるか、活性物質を乱用しているか、最近頭部外傷を受けたか、または大手術を受けた参加者、またはＭＲＩ／ＰＥＴ安全性禁忌を有する参加者は除外された。アルツハイマー病患者は、この研究のために薬物療法を中止しなかった。
【0228】
ＮＰＳの重症度は、軽度行動障害チェックリスト（ＭＢＩ－Ｃ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ＭＢＩｔｅｓｔ．ｏｒｇ）を使用して評価した。ＭＢＩ－Ｃは、参加者の主な情報提供者、たいていの場合は参加者の配偶者によって記入された。ＭＢＩ－Ｃは３４の質問で構成され、５つのドメインに細分されている。（１）活力及び意欲の低下（無関心）、（２）感情調節障害（憂鬱及び不安の症状）、（３）衝動的な制御障害（動揺、衝動性、異常な報酬顕著性）、（４）社会的不適切（社会的認知の障害）、及び（５）異常な知覚と思考内容（精神病症状）。各質問は「はい」または「いいえ」で回答され、「はい」と回答された各質問について、１＝軽度、２＝中等度、または３＝重度として重症度が評価される。「はい」の評価を与えるには、症状が少なくとも６ヶ月持続している必要がある。この研究は、Ｄｏｕｇｌａｓ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｔｈｉｃｓ Ｂｏａｒｄ ａｎｄ Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｄ ＰＥＴの作業委員会によって承認され、全ての参加者から書面によるインフォームドコンセントを得られた。
【表2】
【0229】
ＭＲＩ取得
全ての神経画像データは、Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにおいて取得された。磁気共鳴（ＭＲ）画像を３Ｔ Ｐｒｉｓｍａスキャナによって取得した。ＮＭ－ＭＲＩ画像は、ターボスピンエコー（ＴＳＥ）シーケンスを介して、以下のパラメータを用いて収集した。繰り返し時間（ＴＲ）＝６００ｍｓ、エコー時間（ＴＥ）＝１０ｍｓ、フリップ角＝１２０°、面内分解能＝０．７×０．７ｍｍ２、視野（ＦｏＶ）による部分脳カバレッジ＝１６５×２２０、スライス数＝２０、スライス厚さ＝１．８ｍｍ、平均数＝７、取得時間＝８．４５分。スライス規定プロトコルは、画像スタックを前－交連－後－交連に沿って配向させ、脳の中央の矢状面で見たときに第三脳室の床から３ｍｍ上に上部スライスを配置することで構成された。ＭＰＲＡＧＥシーケンスを使用してＮＭ－ＭＲＩ及びＰＥＴデータを前処理するために、全脳の高解像度Ｔ１加重ＭＲＩ画像も取得した（反転時間＝１０５０ｍｓ、ＴＲ＝２５００、ＴＥ＝１．６９ｍｓ、反転角度＝７°、ＦｏＶ＝１９２×１９２、マトリックス＝１９２×２５６、スライス数＝２５６、等方性ボクセルサイズ＝１ｍｍ、取得時間＝５．４７分）。ＭＲＩ画像の品質は、取得直後にアーチファクトを目視検査し、必要に応じて時間が許す限りスキャンを繰り返した。
全ての神経画像データは、Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにおいて取得された。磁気共鳴（ＭＲ）画像を３Ｔ Ｐｒｉｓｍａスキャナによって取得した。ＮＭ－ＭＲＩ画像は、ターボスピンエコー（ＴＳＥ）シーケンスを介して、以下のパラメータを用いて収集した。繰り返し時間（ＴＲ）＝６００ｍｓ、エコー時間（ＴＥ）＝１０ｍｓ、フリップ角＝１２０°、面内分解能＝０．７×０．７ｍｍ２、視野（ＦｏＶ）による部分脳カバレッジ＝１６５×２２０、スライス数＝２０、スライス厚さ＝１．８ｍｍ、平均数＝７、取得時間＝８．４５分。スライス規定プロトコルは、画像スタックを前－交連－後－交連に沿って配向させ、脳の中央の矢状面で見たときに第三脳室の床から３ｍｍ上に上部スライスを配置することで構成された。ＭＰＲＡＧＥシーケンスを使用してＮＭ－ＭＲＩ及びＰＥＴデータを前処理するために、全脳の高解像度Ｔ１加重ＭＲＩ画像も取得した（反転時間＝１０５０ｍｓ、ＴＲ＝２５００、ＴＥ＝１．６９ｍｓ、反転角度＝７°、ＦｏＶ＝１９２×１９２、マトリックス＝１９２×２５６、スライス数＝２５６、等方性ボクセルサイズ＝１ｍｍ、取得時間＝５．４７分）。ＭＲＩ画像の品質は、取得直後にアーチファクトを目視検査し、必要に応じて時間が許す限りスキャンを繰り返した。
【0230】
ＮＭ－ＭＲＩ画像の前処理
ＳＰＭ１２を使用して黒質（５）からのＮＭ－ＭＲＩ信号を調べる従来の作業と同様に、最初の前処理ステップを実行した。ＬＣ信号の最終分析は、ネイティブ空間ＮＭ－ＭＲＩ画像上で行われたが、それにもかかわらず、各参加者についてユニバーサルＬＣ探索空間をＭＮＩ空間からネイティブ空間に位置合わせするために、ＮＭ－ＭＲＩ画像を空間的に正規化する必要があった。最初に、ＮＭ－ＭＲＩスキャンを参加者のＴ１加重スキャンに位置合わせした。次いで、Ｔ１加重画像を使用して組織セグメント化を実施した。ＮＭ－ＭＲＩスキャンは、全ての試験参加者から生成された灰白質及び白質テンプレートを用いたＤＡＲＴＥＬルーチンを用いてＭＮＩ空間に正規化した。これらの正規化されたＮＭ－ＭＲＩスキャンの再サンプリングされたボクセルサイズは、１ｍｍで等方性であった。これらのステップの各々の後、全ての画像を目視検査した。全ての参加者からの空間的に正規化されたＮＭ－ＭＲＩ画像を平均化することによって、可視化テンプレートを作成した。
ＳＰＭ１２を使用して黒質（５）からのＮＭ－ＭＲＩ信号を調べる従来の作業と同様に、最初の前処理ステップを実行した。ＬＣ信号の最終分析は、ネイティブ空間ＮＭ－ＭＲＩ画像上で行われたが、それにもかかわらず、各参加者についてユニバーサルＬＣ探索空間をＭＮＩ空間からネイティブ空間に位置合わせするために、ＮＭ－ＭＲＩ画像を空間的に正規化する必要があった。最初に、ＮＭ－ＭＲＩスキャンを参加者のＴ１加重スキャンに位置合わせした。次いで、Ｔ１加重画像を使用して組織セグメント化を実施した。ＮＭ－ＭＲＩスキャンは、全ての試験参加者から生成された灰白質及び白質テンプレートを用いたＤＡＲＴＥＬルーチンを用いてＭＮＩ空間に正規化した。これらの正規化されたＮＭ－ＭＲＩスキャンの再サンプリングされたボクセルサイズは、１ｍｍで等方性であった。これらのステップの各々の後、全ての画像を目視検査した。全ての参加者からの空間的に正規化されたＮＭ－ＭＲＩ画像を平均化することによって、可視化テンプレートを作成した。
【0231】
その後のステップは、カスタムＭａｔｌａｂスクリプトを使用して展開し、ＬＣ信号を具体的に調べた。視覚化テンプレート上に、オーバーインクルーシブなＬＣマスクを描画して、吻側尾側軸において１５ｍｍにわたる第四脳室の前外側縁にある高強度ボクセルを覆った（ＭＮＩ空間座標ｚ＝－１６～－３１、図１参照）。脳アトラスにおける解剖学的ランドマーク（吻端上の下丘及び尾方端上の第四脳室の後陥凹）への距離を相互参照することによって、吻側尾側限界を設定した。等しい長さの５つの吻側尾側セグメントに分割することによってマスクの分割されたバージョンを作製した。次いで、空間正規化ステップで生成された流動場の逆を使用して、オーバーインクルーシブなＬＣマスク全体及び分割されたマスクをネイティブ空間にワープさせ、ＮＭ－ＭＲＩ画像空間に再サンプリングした。その後、ワープさせたオーバーインクルーシブなＬＣマスク全体を使用して、各参加者のＬＣを見つけるための探索空間を定義することができる。クラスター形成アルゴリズムを使用して、この空間内のＬＣをセグメント化し、最も高い平均信号を有する４つの隣接ボクセル（１．９６ｍｍ２）として定義した。この操作を左右のＬＣに対して繰り返した。所与の軸スライス内の各ボクセルｖのコントラスト対ノイズ比（ＣＮＲ）は、以下：ＣＮＲＶ＝（ＩＶ－モード（ＩＲＲ））／モード（ＩＲＲ）と同じスライス内の参照領域ＲＲからのＮＭ－ＭＲＩ信号強度Ｉの相対的差として計算された。ＮＭ濃度が低いことが知られている領域、すなわち、半径１１．６ｍｍの円によって画定され、左右のＬＣを接続する軸から３２．６ｍｍを中心とする橋中心を参照として使用した。ネイティブ空間内の全ての軸スライスは、５つの分割されたＬＣマスクのうちのどれがスライス上に存在するかに基づいて、５つの吻側尾側ＬＣセグメントの１つに属するものとして識別された（これらのマスクのうちの２つが同じスライス上に存在する場合、ＬＣセグメントは、最も多くのＬＣボクセルをカバーするマスクによって定義された）。ＬＣ信号は、５つのセグメントの各々について、各側面の最も明るいボクセルからのＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲ値と、そのセグメント内に入ると判定された全てのスライスを平均化することによって算出した。部分容積効果を最小限に抑えるために、全てのＬＣボクセルの平均よりもスライス当たり最も明るいボクセルを選択した。
【0232】
ＰＥＴの取得と分析
全ての個体は、脳専用のＳｉｅｍｅｎｓ Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈで１８回のＦ－ＡＺＤ４６９４及び１８回のＦ－ＭＫ－６２４０ＰＥＴスキャンを受けた。詳細なＰＥＴ方法については、以前の研究を参照されたい。タウ変化１８Ｆ－ＭＫ－６２４０画像を、トレーサーの静脈内ボーラス注入の９０～１１０分後に取得し、４フレーム（４ ３００ｓ）を有する４Ｄボリューム上でＯＳＥＭアルゴリズムを使用して再構築した（Ｐａｓｃｏａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１８ｂ）。トレーサーの静脈内ボーラス注入の４０～７０分後に、アミロイド－ｂ１８Ｆ－ＡＺＤ４６９４画像を取得し、３フレーム（３ ６００ｓ）の４Ｄボリューム上で同じＯＳＥＭアルゴリズムでスキャンを再構築した（Ｃｓｅｌｅｎｙｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。各ＰＥＴ取得の終了時に、減衰補正のために回転する１３７Ｃｓポイントソースを用いて６分間の透過スキャンを実行した。画像を更に、動き、デッドタイム、減衰、及び偶然及び散乱同時計数について補正した。簡潔に述べると、Ｔ１加重ＭＲＩを不均一性及びフィールド歪みについて補正した。その後、ＰＥＴ画像をＴ１加重画像空間に自動的に位置合わせし、Ｔ１加重画像をＭＮＩ基準空間に線形かつ非線形に位置合わせした（Ｍａｚｚｉｏｔｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。ＰＥＴ画像に対して、髄膜及び頭蓋骨を剥離し、Ｔ１加重画像からＭＮＩ空間への変換、及びＰＥＴ画像からＴ１加重画像空間への変換を使用して、ＭＮＩ空間に非線形に位置合わせした。１８Ｆ－ＭＫ－６２４０標準化取り込み値比（ＳＵＶＲ）及び１８Ｆ－ＡＺＤ４６９４ ＳＵＶＲは、それぞれ、下小脳及び全小脳灰白質を参照領域として使用した（Ｃｓｅｌｅｎｙｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｐａｓｃｏａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１８ｂ）。ＰＥＴ画像を空間的に平滑化して、半値全幅分解能Ｇｌｏｂａｌ１８Ｆ－ＡＺＤ４６９４ ＳＵＶＲ値を皮質全体について推定した（Ｐａｓｃｏａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１８ａ）。１８Ｆ－ＭＫ－６２４０ ＳＵＶＲ値は、Ｂｒａａｋ（Ｂｒａａｋ ａｎｄ Ｂｒａａｋ，１９９１，１９９７、Ｂｒａａｋ ｅｔ ａｌ．，２００６、Ｂｒａａｋ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｂｒａａｋ Ｉ（ｔｒａｎｓｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ），Ｂｒａａｋ ＩＩ（ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ ａｎｄ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ），Ｂｒａａｋ ＩＩＩ（ａｍｙｇｄａｌａ，ｐａｒａｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｇｙｒｕｓ，ｆｕｓｉｆｏｒｍ ｇｙｒｕｓ，ｌｉｎｇｕａｌ ｇｙｒｕｓ），Ｂｒａａｋ ＩＶ（ｉｎｓｕｌａ，ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｔｅｍｐｏｒａｌ，ｌａｔｅｒａｌ ｔｅｍｐｏｒａｌ，ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｃｉｎｇｕｌａｔｅ，ａｎｄ ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｐａｒｉｅｔａｌ），Ｂｒａａｋ Ｖ（ｏｒｂｉｔｏｆｒｏｎｔａｌ，ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｔｅｍｐｏｒａｌ，ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｆｒｏｎｔａｌ，ｃｕｎｅｕｓ，ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｉｎｇｕｌａｔｅ，ｓｕｐｒａｍａｒｇｉｎａｌ ｇｙｒｕｓ，ｌａｔｅｒａｌ ｏｃｃｉｐｉｔａｌ，ｐｒｅｃｕｎｅｕｓ，ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｐａｒｉｅｔａｌ，ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｆｒｏｎｔａｌ，ｒｏｓｔｒｏ ｍｅｄｉａｌ ｆｒｏｎｔａｌ），Ｂｒａａｋ ＶＩ，（ｐａｒａｃｅｎｔｒａｌ，ｐｏｓｔｃｅｎｔｒａｌ，ｐｒｅｃｅｎｔｒａｌ，ａｎｄ ｐｅｒｉｃａｌｃａｒｉｎｅ）によって提案されたブラーク病期領域について推定された。対象をブラーク病期に基づいて３つの群に分けた。タウ陰性（ブラーク領域１＜１．２において１８Ｆ－ＭＫ－６２４０ ＳＵＶＲ）、ブラーク病期１陽性（ブラーク病期１領域＞１．２において１８Ｆ－ＭＫ－６２４０ＳＵＶＲ、これらの症例はブラーク病期１または２である）、及びブラーク病期３陽性（ブラーク病期３領域＞１．５において１８Ｆ－ＭＫ－６２４０ ＳＵＶＲ、これらの症例はブラーク病期３以上である）。病期３領域ではタウが閾値を上回るが、病期１領域では上回らない不整合例はなかった。
全ての個体は、脳専用のＳｉｅｍｅｎｓ Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈで１８回のＦ－ＡＺＤ４６９４及び１８回のＦ－ＭＫ－６２４０ＰＥＴスキャンを受けた。詳細なＰＥＴ方法については、以前の研究を参照されたい。タウ変化１８Ｆ－ＭＫ－６２４０画像を、トレーサーの静脈内ボーラス注入の９０～１１０分後に取得し、４フレーム（４ ３００ｓ）を有する４Ｄボリューム上でＯＳＥＭアルゴリズムを使用して再構築した（Ｐａｓｃｏａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１８ｂ）。トレーサーの静脈内ボーラス注入の４０～７０分後に、アミロイド－ｂ１８Ｆ－ＡＺＤ４６９４画像を取得し、３フレーム（３ ６００ｓ）の４Ｄボリューム上で同じＯＳＥＭアルゴリズムでスキャンを再構築した（Ｃｓｅｌｅｎｙｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。各ＰＥＴ取得の終了時に、減衰補正のために回転する１３７Ｃｓポイントソースを用いて６分間の透過スキャンを実行した。画像を更に、動き、デッドタイム、減衰、及び偶然及び散乱同時計数について補正した。簡潔に述べると、Ｔ１加重ＭＲＩを不均一性及びフィールド歪みについて補正した。その後、ＰＥＴ画像をＴ１加重画像空間に自動的に位置合わせし、Ｔ１加重画像をＭＮＩ基準空間に線形かつ非線形に位置合わせした（Ｍａｚｚｉｏｔｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。ＰＥＴ画像に対して、髄膜及び頭蓋骨を剥離し、Ｔ１加重画像からＭＮＩ空間への変換、及びＰＥＴ画像からＴ１加重画像空間への変換を使用して、ＭＮＩ空間に非線形に位置合わせした。１８Ｆ－ＭＫ－６２４０標準化取り込み値比（ＳＵＶＲ）及び１８Ｆ－ＡＺＤ４６９４ ＳＵＶＲは、それぞれ、下小脳及び全小脳灰白質を参照領域として使用した（Ｃｓｅｌｅｎｙｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｐａｓｃｏａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１８ｂ）。ＰＥＴ画像を空間的に平滑化して、半値全幅分解能Ｇｌｏｂａｌ１８Ｆ－ＡＺＤ４６９４ ＳＵＶＲ値を皮質全体について推定した（Ｐａｓｃｏａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１８ａ）。１８Ｆ－ＭＫ－６２４０ ＳＵＶＲ値は、Ｂｒａａｋ（Ｂｒａａｋ ａｎｄ Ｂｒａａｋ，１９９１，１９９７、Ｂｒａａｋ ｅｔ ａｌ．，２００６、Ｂｒａａｋ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｂｒａａｋ Ｉ（ｔｒａｎｓｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ），Ｂｒａａｋ ＩＩ（ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ ａｎｄ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ），Ｂｒａａｋ ＩＩＩ（ａｍｙｇｄａｌａ，ｐａｒａｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｇｙｒｕｓ，ｆｕｓｉｆｏｒｍ ｇｙｒｕｓ，ｌｉｎｇｕａｌ ｇｙｒｕｓ），Ｂｒａａｋ ＩＶ（ｉｎｓｕｌａ，ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｔｅｍｐｏｒａｌ，ｌａｔｅｒａｌ ｔｅｍｐｏｒａｌ，ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｃｉｎｇｕｌａｔｅ，ａｎｄ ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｐａｒｉｅｔａｌ），Ｂｒａａｋ Ｖ（ｏｒｂｉｔｏｆｒｏｎｔａｌ，ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｔｅｍｐｏｒａｌ，ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｆｒｏｎｔａｌ，ｃｕｎｅｕｓ，ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｉｎｇｕｌａｔｅ，ｓｕｐｒａｍａｒｇｉｎａｌ ｇｙｒｕｓ，ｌａｔｅｒａｌ ｏｃｃｉｐｉｔａｌ，ｐｒｅｃｕｎｅｕｓ，ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｐａｒｉｅｔａｌ，ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｆｒｏｎｔａｌ，ｒｏｓｔｒｏ ｍｅｄｉａｌ ｆｒｏｎｔａｌ），Ｂｒａａｋ ＶＩ，（ｐａｒａｃｅｎｔｒａｌ，ｐｏｓｔｃｅｎｔｒａｌ，ｐｒｅｃｅｎｔｒａｌ，ａｎｄ ｐｅｒｉｃａｌｃａｒｉｎｅ）によって提案されたブラーク病期領域について推定された。対象をブラーク病期に基づいて３つの群に分けた。タウ陰性（ブラーク領域１＜１．２において１８Ｆ－ＭＫ－６２４０ ＳＵＶＲ）、ブラーク病期１陽性（ブラーク病期１領域＞１．２において１８Ｆ－ＭＫ－６２４０ＳＵＶＲ、これらの症例はブラーク病期１または２である）、及びブラーク病期３陽性（ブラーク病期３領域＞１．５において１８Ｆ－ＭＫ－６２４０ ＳＵＶＲ、これらの症例はブラーク病期３以上である）。病期３領域ではタウが閾値を上回るが、病期１領域では上回らない不整合例はなかった。
【0233】
統計分析
最終的なイメージング測定を互いに関係付けるとともに臨床測定と関係付ける統計的試験を、Ｍａｔｌａｂソフトウェア上で実施した。これらには、Ｔｕｋｅｙの事後検定、線形回帰分析、及びスピアマン偏相関を伴うＡＮＣＯＶＡが含まれた。使用される特定のモデルの詳細については、結果を参照されたい。ＶｏｘｅｌＳｔａｔｓパッケージ（Ｍａｔｈｏｔａａｒａｃｈｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）を使用して、Ｍａｔｌａｂソフトウェアバージョン９．２（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍａｔｈｗｏｒｋｓ．ｃｏｍ）を使用して、１８Ｆ－ＭＫ－６２４０ ＳＵＶＲマップに関するボクセルごとの統計を実施した。
最終的なイメージング測定を互いに関係付けるとともに臨床測定と関係付ける統計的試験を、Ｍａｔｌａｂソフトウェア上で実施した。これらには、Ｔｕｋｅｙの事後検定、線形回帰分析、及びスピアマン偏相関を伴うＡＮＣＯＶＡが含まれた。使用される特定のモデルの詳細については、結果を参照されたい。ＶｏｘｅｌＳｔａｔｓパッケージ（Ｍａｔｈｏｔａａｒａｃｈｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）を使用して、Ｍａｔｌａｂソフトウェアバージョン９．２（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍａｔｈｗｏｒｋｓ．ｃｏｍ）を使用して、１８Ｆ－ＭＫ－６２４０ ＳＵＶＲマップに関するボクセルごとの統計を実施した。
【0234】
結果
ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号及びブラーク病期
まず、ＡＤにおいてＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号が減少されたことを確認した。ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号は、認知状態（２つのレベル：認知正常及び認知障害（ＡＤ及びＭＣＩ個体））及びタウステータス（３つのレベル：タウネガティブ、ブラーク領域１のタウポジティブ（領域１ ＲＯＩの閾値ＳＵＶ＝１．２）、及びブラーク病期３領域のタウポジティブ（領域３ ＲＯＩの閾値ＳＵＶ＝１．５；ＲＯＩの定義については図３を参照））に基づいて分割された１９１人の高齢者において、ＬＣ全体にわたって平均化された。年齢及び性別について調整した全ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号に対する二元配置分散分析は、タウステータスの有意な影響（Ｆ２、１８４＝４．５３、ｐ＝０．０１２）及び認知ステータスの有意な影響を示さなかった（Ｆ１、１８４＝０．３４、ｐ＝０．５６、年齢及び性別について調整したモデル、より複雑なモデルは、有意なタウステータスＸ認知ステータス相互作用を示さなかった、ｐ＝０．４８）。事後検査では、タウ陰性個体とブラーク３陽性個体（ｐ＝０．０１２）の間に有意差が認められたが、ブラーク１（単独）陽性個体とタウ陰性（ｐ＝０．１７）またはブラーク３陽性個体（ｐ＝０．２７、ＴｕｋｅｙのＨＳＤ）のいずれかとの間に差は認められなかった。
ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号及びブラーク病期
まず、ＡＤにおいてＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号が減少されたことを確認した。ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号は、認知状態（２つのレベル：認知正常及び認知障害（ＡＤ及びＭＣＩ個体））及びタウステータス（３つのレベル：タウネガティブ、ブラーク領域１のタウポジティブ（領域１ ＲＯＩの閾値ＳＵＶ＝１．２）、及びブラーク病期３領域のタウポジティブ（領域３ ＲＯＩの閾値ＳＵＶ＝１．５；ＲＯＩの定義については図３を参照））に基づいて分割された１９１人の高齢者において、ＬＣ全体にわたって平均化された。年齢及び性別について調整した全ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号に対する二元配置分散分析は、タウステータスの有意な影響（Ｆ２、１８４＝４．５３、ｐ＝０．０１２）及び認知ステータスの有意な影響を示さなかった（Ｆ１、１８４＝０．３４、ｐ＝０．５６、年齢及び性別について調整したモデル、より複雑なモデルは、有意なタウステータスＸ認知ステータス相互作用を示さなかった、ｐ＝０．４８）。事後検査では、タウ陰性個体とブラーク３陽性個体（ｐ＝０．０１２）の間に有意差が認められたが、ブラーク１（単独）陽性個体とタウ陰性（ｐ＝０．１７）またはブラーク３陽性個体（ｐ＝０．２７、ＴｕｋｅｙのＨＳＤ）のいずれかとの間に差は認められなかった。
【0235】
次に、ＬＣの下位区分内で、タウステータス関連の信号損失の構造を検討した。ＬＣの吻端及び尾方端を除いて、全てのセグメントはタウ群間で有意に異なり、中間セグメントは最も強い効果を示した（図１）。中間ＬＣセグメント（左右のこのセグメントからのＮＭ－ＭＲＩ信号の平均）を調べると、タウステータス（Ｆ２、１８４＝１５．３ｐ＜０．００００１）と非常に強い関係が認められ、タウ陰性個体（ｐ＜０．００００１）とブラーク１陽性個体（ｐ＝０．００４５）の両方と比較してブラーク３陽性個体の信号の減少が認められたが、タウ陰性個体と比較してブラーク１陽性個体の信号の減少は認められなかった（ｐ＝０．０７５、ＴｕｋｅｙのＨＳＤ、図１は、全ての研究群についてのＬＣ中間セグメント信号を示す）。中間ＬＣセグメントに存在するこれらの強力な効果を考慮して、これはその後の全ての分析に使用されるＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ尺度として保持された。
【0236】
これらの結果は、ＬＣ信号喪失がブラーク病期１で最小であり、ブラーク病期３以降から顕著になることを示唆した。ブラーク病期３からのＬＣ信号の進行性喪失の証拠があるかどうかを判断するために、認知障害及び認知症病期をブラーク３陽性個体におけるＬＣ信号と相関させた。両方の尺度は、ＬＣ信号の喪失と有意に相関していた（ＭＭＳＥエラー：ｔ２３＝－２．９５、ｐ＝０．００７２、堅牢な線形回帰、臨床認知症評価尺度：スピアマンρ＝－０．５２、ｐ＝０．０１２、ｎ＝２５、部分相関、どちらの分析も年齢及び性別について調整した、図１参照）。
【0237】
ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号及びＡＤ病態
ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号とタウ増殖との関係をより完全に調べるために、ＬＣ信号を［１８Ｆ］ＭＫ－６２４０取り込みに関係付けるボックスごとの分析を脳全体にわたって実施した。有意なクラスターが領域に見られた（図６参照）。ＬＣ信号とタウ負荷との間のリンクがどの程度直接的であるかを調べるために、発明者らは皮質ベータアミロイド負荷及び皮質灰白質体積も調整した後続のボクセル分析を行った。
ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号とタウ増殖との関係をより完全に調べるために、ＬＣ信号を［１８Ｆ］ＭＫ－６２４０取り込みに関係付けるボックスごとの分析を脳全体にわたって実施した。有意なクラスターが領域に見られた（図６参照）。ＬＣ信号とタウ負荷との間のリンクがどの程度直接的であるかを調べるために、発明者らは皮質ベータアミロイド負荷及び皮質灰白質体積も調整した後続のボクセル分析を行った。
【0238】
ＡＤ病態生理学のどの側面がＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号の喪失を独立して予測したかを調べるために、認知障害のある個体（ｎ＝７５）で線形回帰分析を行った。共線性（ｒ＝０．９１）が非常に高いので、タウ及びアミロイドの集約尺度は同じモデルに一緒に含まれなかった。ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号は、ブラーク領域３におけるタウ負荷（ｔ７０＝－２．３６、ｐ＝０．０２１、ＣＤＲスコア、年齢及び性別について調整した線形回帰）及び皮質アミロイド負荷（ｔ７０＝－２．５０、ｐ＝０．０１５、同じ共変量を有する線形回帰）によって有意に予測された。しかし、これらのモデルのいずれかに皮質灰白質体積を含めると、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号の有意な予測変数となり（タウモデルの場合：ｔ６８＝２．１３、ｐ＝０．０３７、ブラーク領域３におけるタウ負荷、皮質灰白質体積、総頭蓋内体積、ＣＤＲスコア、年齢、及び性別について調整した線形回帰）、タウもアミロイドも有意な予測変数として残らなかった。
【0239】
ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号及び臨床所見
最後に、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号喪失の臨床的相関を調査した。具体的には、ＬＣ信号に関連する認知障害及び神経精神症状の両方を、主要な病態生理学的尺度について調整しながら調べた。認知障害のある個体（ｎ＝７２）では、ＬＣ信号は認知障害の程度と有意に相関しなかった（ＭＭＳＥスコア：ｔ６４＝０．８３、ブラーク領域３におけるタウ負荷、皮質灰白質体積、総頭蓋内体積、ＣＤＲスコア、年齢、及び性別について調整した線形回帰）。
最後に、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号喪失の臨床的相関を調査した。具体的には、ＬＣ信号に関連する認知障害及び神経精神症状の両方を、主要な病態生理学的尺度について調整しながら調べた。認知障害のある個体（ｎ＝７２）では、ＬＣ信号は認知障害の程度と有意に相関しなかった（ＭＭＳＥスコア：ｔ６４＝０．８３、ブラーク領域３におけるタウ負荷、皮質灰白質体積、総頭蓋内体積、ＣＤＲスコア、年齢、及び性別について調整した線形回帰）。
【0240】
次に、軽度行動障害チェックリスト（ＭＢＩ）の合計スコアによって測定された神経精神症状を検討した。この尺度は、どの病態生理学的尺度が共変量として含まれているかにかかわらず、認知障害を有する個体（ｎ＝７３）におけるＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号と有意に関連していた（表ｘｘ）。好ましいモデルにおいて、ブラーク領域３におけるＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号及びタウ負荷は両方とも、ＭＢＩ総スコアを予測した（それぞれ、ｔ６５＝３．４８、ｐ＝０．０００９及びｔ６５＝２．４８、ｐ＝０．０１６、線形回帰は、皮質灰白質体積、総頭蓋内体積、ＣＤＲスコア、年齢、及び性別についても調整した、図４）。ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号とＭＢＩ総スコアとの相関は、線形回帰と同じ共変量を用いた非パラメトリック試験において確認された（表ｘｘ、好ましいモデルスピアマンρ＝０．４０）。この肯定的な関係は、ＬＣの維持がＮＰＳの悪化と関連していることを示唆しており、モデルに皮質病態の任意の尺度が含まれると、この効果がより強くなることは注目に値する。事後分析では、ＭＢＩサブドメインを調べ、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号との関係が最も強いドメインは衝動制御障害であることが分かった（スピアマンρ＝０．３６、ｐ＝０．００３、タウ負荷、皮質灰白質体積、総頭蓋内体積、ＣＤＲスコア、年齢、及び性別について調整した部分相関）。
【0241】
認知的に正常な高齢者におけるＭＢＩ総スコアを予測する場合、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号は有意な予測変数ではなかった（ｔ９２＝－０．１９、ｐ＝０．８５）。また、ブラーク領域１におけるタウ負荷も有意な予測変数ではなかった（ｔ９２＝１．９１、ｐ＝０．０５９、皮質灰白質体積、総頭蓋内体積、ＣＤＲスコア、年齢、及び性別を制御する線形回帰）。
【表3】
【0242】
分析には、年齢、性別、及びＣＤＲスコアを共変量として含めた（皮質灰白質体積を含む分析には、総頭蓋内体積も共変量として含めた）。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１
【0243】
実施例２：ＭＣＩ及びＡＤの患者ならびにＣＮ高齢者における神経精神症状の今後の進行のＬＣ、アミロイド、及びタウシグネチャーを判定するための縦断マルチモーダル神経画像研究。
ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号は、主要な脳領域のアミロイド及びタウ負荷とともに、１８ヵ月後のＮＰＳの進行を予測する。これは、認知障害（ＡＤ及びＭＣＩ）及び障害のない高齢者において別々に検討され、最も初期の病期でも予測を判定する。
ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号は、主要な脳領域のアミロイド及びタウ負荷とともに、１８ヵ月後のＮＰＳの進行を予測する。これは、認知障害（ＡＤ及びＭＣＩ）及び障害のない高齢者において別々に検討され、最も初期の病期でも予測を判定する。
【0244】
得られたデータは、ＮＰＳが、それぞれ、ＰＥＴ［１８Ｆ］ＭＫ６２４０、［１８Ｆ］ＡＺＤ４６９４、及びニューロメラニン感受性ＭＲＩ（ＮＭ－ＭＲＩ）を用いてインビボで測定されたときに、タウ蓄積、β－アミロイド蓄積、及びＬＣ完全性に関連していることを実証する。
【0245】
いかなる理論にも拘束されることなく、ＮＰＳはＡＤにおいて起こる主要な病態生理学的変化の不均衡を反映しており、一方ではＬＣの完全性を示し、他方では皮質におけるアミロイド及びタウの蓄積を示す。これらのプロセスの複合効果は、行動の皮質及び皮質下調節の不均衡につながり、ＮＰＳの出現を引き起こす可能性がある。発明者らの予備データは、疾患の初期の過程においてＮＰＳに関連しているパターンを明らかにしており、皮質タウ蓄積が、ＬＣの保存と相まって、おそらくインタクトであるかまたは場合によっては過活動のＬＣの皮質制御の調節障害を反映し、衝動の制御障害及び感情の調節障害を含むＮＰＳの発現につながる。これはまた、ノルアドレナリン活動の推進とタウ病態（ＣＳＦにおいて測定）の報告とも一貫しており、どちらもＮＰＳの悪化とＮＰＳを治療するノルアドレナリン阻害薬と相関している。線形回帰モデルは、全ての神経画像尺度を含むＮＰＳを予測するために使用されており、具体的には、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号、タウ負荷、及びアミロイド負荷は全てＮＰＳの進行／出現に正の関連があり、全ての尺度を含むモデルにおける複合予測は、任意の１つの尺度単独を使用した予測よりも優れている。どの神経病理学的プロセスが特定の患者に最も関係があるかを識別することは、標的化されたＮＰＳ治療が現実になり得る前に重要なステップである。
【0246】
ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号からのＮＰＳ重症度（ＭＢＩ総スコア、ｎ＝７３）、タウ負荷（ブラーク病期３ ＲＯＩで［１８Ｆ］ＭＫ６２４０のＳＵＶＲ）、及びβ－アミロイド負荷（皮質ＲＯＩにおいて［１８Ｆ］ＡＺＤ４６９４のＳＵＶＲ）。多変量予測は、全ての尺度について単変量より優れている。
【表4】
【0247】
ＮＰＳの異質性は重要な考慮事項である。発明者らのサンプルでは、ＭＢＩ総スコアは、ノルアドレナリン系と強い理論的リンクを持つ症状タイプである衝動制御障害サブドメイン（ｒ＝０．８５）と最も高度に相関している。一方、抑うつ症状は、低ノルアドレナリン機能（ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号の減少）に関連しており、したがって、分析では抑うつ症状を別々に考慮する。
【0248】
研究のデザイン及びタイムライン
この研究は、ｎ＝７０のＣＮ高齢者、ｎ＝３５のＭＣＩ高齢者、及びｎ＝３５のＡＤ高齢者におけるベースライン臨床及び神経心理学的評価、アミロイド及びタウＰＥＴスキャン、ならびにＭＲＩスキャンで構成されている。参加者は１８ヶ月後に別の臨床的及び神経心理学的評価のために戻る。参加者は、フォローアップ接触を促進する、老化及び認知症における翻訳バイオマーカー（ＴＲＩＡＤ）という縦断的プロトコルにすでに関与している。タイムライン：１ヶ月目～６ヶ月目倫理審査による承認、スタッフトレーニング、及び７Ｔ ＮＭ－ＭＲＩシーケンスの最適化。７ヶ月目～３０ヶ月目、参加者募集。ｎ＝１４０（自然削減後）のサンプルを達成するために、発明者らは年間７７人を採用した。１００～１３０人の参加者が毎年ＭＲＩ及びＰＥＴイメージングの手順を完了するＴＲＩＡＤコホートと同様。神経画像データの品質管理及び前処理は、データが収集されるにつれて進行し、サンプルの半分が収集されると予備分析が行われる。２４ヶ月目～４８ヶ月目、フォローアップ臨床及び認知評価。
この研究は、ｎ＝７０のＣＮ高齢者、ｎ＝３５のＭＣＩ高齢者、及びｎ＝３５のＡＤ高齢者におけるベースライン臨床及び神経心理学的評価、アミロイド及びタウＰＥＴスキャン、ならびにＭＲＩスキャンで構成されている。参加者は１８ヶ月後に別の臨床的及び神経心理学的評価のために戻る。参加者は、フォローアップ接触を促進する、老化及び認知症における翻訳バイオマーカー（ＴＲＩＡＤ）という縦断的プロトコルにすでに関与している。タイムライン：１ヶ月目～６ヶ月目倫理審査による承認、スタッフトレーニング、及び７Ｔ ＮＭ－ＭＲＩシーケンスの最適化。７ヶ月目～３０ヶ月目、参加者募集。ｎ＝１４０（自然削減後）のサンプルを達成するために、発明者らは年間７７人を採用した。１００～１３０人の参加者が毎年ＭＲＩ及びＰＥＴイメージングの手順を完了するＴＲＩＡＤコホートと同様。神経画像データの品質管理及び前処理は、データが収集されるにつれて進行し、サンプルの半分が収集されると予備分析が行われる。２４ヶ月目～４８ヶ月目、フォローアップ臨床及び認知評価。
【0249】
募集及び同意：
全ての参加者は、ＭｃＧｉｌｌ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ａｇｉｎｇ（ＭＣＳＡ）のＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｉａ （ＴＲＩＡＤ）という縦断的なＰＥＴバイオマーカーコホートから募集される。ＭＣＳＡには４０００人の患者の臨床データベースがあり、ＴＲＩＡＤコホートは主にそこから抽出され、研究に参加したい１０００人を超える人をすでに採用している。
全ての参加者は、ＭｃＧｉｌｌ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ａｇｉｎｇ（ＭＣＳＡ）のＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｉａ （ＴＲＩＡＤ）という縦断的なＰＥＴバイオマーカーコホートから募集される。ＭＣＳＡには４０００人の患者の臨床データベースがあり、ＴＲＩＡＤコホートは主にそこから抽出され、研究に参加したい１０００人を超える人をすでに採用している。
【0250】
採用基準：
５５歳から９０歳までの参加者で、知的障害を除外するために学業成績の履歴がある参加者が登録される。インフォームドコンセントを提供できないか、または研究中に同意を提供できなくなった参加者は除外される。同意を提供する能力は、ＭＭＳＥ及びＭｏＣＡを含むスクリーニングバッテリーを使用して判定される。認知的に正常な高齢者（ＣＮ）は、臨床的認知症評価（ＣＤＲ）が０であることによって定義される。ＭＣＩは、ＣＤＲが０．５であること、主観的及び客観的な記憶喪失、及び日常生活の正常な活動を有することによって定義される。ＣＮ及びＭＣＩ群は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｇｅｉｎｇ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａに基づいて認知症を有しない。ＡＤ症例は軽度の重症度であり、ＣＤＲが０．５～１．０であるとして定義され、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｇｅｉｎｇ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ基準を使用して診断される。
５５歳から９０歳までの参加者で、知的障害を除外するために学業成績の履歴がある参加者が登録される。インフォームドコンセントを提供できないか、または研究中に同意を提供できなくなった参加者は除外される。同意を提供する能力は、ＭＭＳＥ及びＭｏＣＡを含むスクリーニングバッテリーを使用して判定される。認知的に正常な高齢者（ＣＮ）は、臨床的認知症評価（ＣＤＲ）が０であることによって定義される。ＭＣＩは、ＣＤＲが０．５であること、主観的及び客観的な記憶喪失、及び日常生活の正常な活動を有することによって定義される。ＣＮ及びＭＣＩ群は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｇｅｉｎｇ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａに基づいて認知症を有しない。ＡＤ症例は軽度の重症度であり、ＣＤＲが０．５～１．０であるとして定義され、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｇｅｉｎｇ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ基準を使用して診断される。
【0251】
除外基準：
（ｉ）非識字（認知機能低下によるものではない）、（ｉｉ）レクリエーショナルドラッグの使用、（ｉｉｉ）ＭＲＩ検査での主要な構造異常または主要な血管病態、（ｉｖ）以前の４週間以内に介入試験に参加したか、（調査研究または放射線検査を通じて）過去１２ヶ月以内に電離放射線に曝露した、（ｖ）ＭＲＩ／ＰＥＴスキャンの禁忌、（ｖｉ）慢性及び再発性の精神衛生状態、すなわち、精神障害（例えば、統合失調症、大うつ病、ＰＴＳＤ）の過去の病歴。重症度が参加を妨げない限り（例えば、暴力または攻撃性）、新たに発症した精神症状を有する患者を含める。
（ｉ）非識字（認知機能低下によるものではない）、（ｉｉ）レクリエーショナルドラッグの使用、（ｉｉｉ）ＭＲＩ検査での主要な構造異常または主要な血管病態、（ｉｖ）以前の４週間以内に介入試験に参加したか、（調査研究または放射線検査を通じて）過去１２ヶ月以内に電離放射線に曝露した、（ｖ）ＭＲＩ／ＰＥＴスキャンの禁忌、（ｖｉ）慢性及び再発性の精神衛生状態、すなわち、精神障害（例えば、統合失調症、大うつ病、ＰＴＳＤ）の過去の病歴。重症度が参加を妨げない限り（例えば、暴力または攻撃性）、新たに発症した精神症状を有する患者を含める。
【0252】
神経精神症状及びその他の臨床的及び認知的尺度：
ＮＰＳの尺度は、幅広いタイプのＮＰＳの包括的な評価を可能にし、様々な病期でのそれらの発現を高感度に検出する。これらには、ＡＤにおいて使用される標準的な質問票、すなわち神経精神科インベントリ（ＮＰＩ）、アパシーインベントリ、及びエプワース眠気質問票が含まれる。更に、前駆性ＡＤにおけるＮＰＳの評価のために高感度に設計された特別な質問票、軽度の行動障害チェックリスト（Ｉｓｍａｉｌ博士によって開発された）が採用されている。ＴＲＩＡＤコホートで使用されている標準的なプロトコルは、臨床プロファイル及び認知の評価に従っている。認知的尺度には、Ｒｅｙ Ａｕｄｉｔｏｒｙ Ｖｅｒｂａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｓｔ（ＲＡＶＬＴ）、ＷＡＩＳ－ＩＩＩからの数字スパン及び数字記号、ＩＱ（ＷＡＳＩ－ＩＩ、マトリックス推論、語彙、神経心理学者が実施する３時間のバッテリーの一部）が含まれる。これらの尺度は、ＴＲＩＡＤプロトコルに２４ヶ月ごとに記録され、ベースラインまたはフォローアップ評価の６０日以内にテストされた参加者については繰り返されない。発明者らの主な関心尺度は、１８ヶ月にわたるＭＢＩの変化である。予備的なフォローアップデータは、この尺度が１年または２年にわたって変化を捕捉することができることを示している。
ＮＰＳの尺度は、幅広いタイプのＮＰＳの包括的な評価を可能にし、様々な病期でのそれらの発現を高感度に検出する。これらには、ＡＤにおいて使用される標準的な質問票、すなわち神経精神科インベントリ（ＮＰＩ）、アパシーインベントリ、及びエプワース眠気質問票が含まれる。更に、前駆性ＡＤにおけるＮＰＳの評価のために高感度に設計された特別な質問票、軽度の行動障害チェックリスト（Ｉｓｍａｉｌ博士によって開発された）が採用されている。ＴＲＩＡＤコホートで使用されている標準的なプロトコルは、臨床プロファイル及び認知の評価に従っている。認知的尺度には、Ｒｅｙ Ａｕｄｉｔｏｒｙ Ｖｅｒｂａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｓｔ（ＲＡＶＬＴ）、ＷＡＩＳ－ＩＩＩからの数字スパン及び数字記号、ＩＱ（ＷＡＳＩ－ＩＩ、マトリックス推論、語彙、神経心理学者が実施する３時間のバッテリーの一部）が含まれる。これらの尺度は、ＴＲＩＡＤプロトコルに２４ヶ月ごとに記録され、ベースラインまたはフォローアップ評価の６０日以内にテストされた参加者については繰り返されない。発明者らの主な関心尺度は、１８ヶ月にわたるＭＢＩの変化である。予備的なフォローアップデータは、この尺度が１年または２年にわたって変化を捕捉することができることを示している。
【0253】
７ＴにおけるＮＭ－ＭＲＩ取得
参加者は、８チャンネル送信及び３２チャンネル受信ヘッドコイル（Ｎｏｖａ Ｍｅｄｉｃａｌ）を備えたＳｉｅｍｅｎｓ Ｔｅｒｒａ ７Ｔスキャナでスキャンされる。Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ Ｔａｒｄｉｆの研究室によって開発された磁化移動準備ターボフラッシュシーケンス（ＭＴｗ－ＴＦＬ）は、ＬＣを撮像するために使用される。ＭＴ準備は、持続時間が１ｍｓで（２ｍｓギャップ）、オフセット周波数が１０ｋＨｚであり、Ｂ１の２乗平均平方根値が９μＴである、１５個のパルスからなるパルス列で構成される。周波数オフセットの極性は、パルス間で交互に変化する。各ＭＴ準備ブロックに続いて、センター－アウトＴＦＬ読み出し（ＴＥ／ＴＲ＝４．３／５０５ｍｓ、ターボ係数＝２９、フリップ角度＝８°、ＧＲＡＰＰＡ＝２）が、スキャン時間＝４：３１分、解像度０．４ｘ０．４ｘ１．０ｍｍ３で行われる。このシーケンスを２回繰り返し、平均化してＳＮＲを増加させる。このシーケンスを更に最適化してＳＮＲ及びＬＣ信号の信頼性を最大化して、この最先端のシーケンスを改善することが行われている。ＭＰ２ＲＡＧＥシーケンスを使用した高解像度（０．６５ｍｍ等方性）Ｔ１加重解剖学的スキャン：ＴＩ１／ＴＩ２＝１０００／３２０００ｍｓ、ＴＲ＝４３０００ｍｓ、ＴＥ＝２．４６、α＝４°、エコー間隔＝７．５ｍｓ、スライス部分フーリエ６／８、ＧＲＡＰＰＡ＝３、スキャン時間＝１１分を実行する。より長いセッションに耐えることを望む対象については、ＮＰＳと相関する機能的結合変化の探索的分析のために、静止状態の血中酸素レベル依存性（ＢＯＬＤ）機能ＭＲＩデータも収集される。この目的のために、１．８ｍｍ等方性での２Ｄ勾配エコーＥＰＩシーケンス：ＴＥ＝２５ｍｓ、ＴＲ＝２０１０ｍｓ、α＝７０°、ＧＲＡＰＰＡ＝２、位相部分フーリエ＝６／８、スキャン時間＝１０．５分が確保される。全てのスキャンが完了すると、合計スキャン時間は約４０分になる。
参加者は、８チャンネル送信及び３２チャンネル受信ヘッドコイル（Ｎｏｖａ Ｍｅｄｉｃａｌ）を備えたＳｉｅｍｅｎｓ Ｔｅｒｒａ ７Ｔスキャナでスキャンされる。Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ Ｔａｒｄｉｆの研究室によって開発された磁化移動準備ターボフラッシュシーケンス（ＭＴｗ－ＴＦＬ）は、ＬＣを撮像するために使用される。ＭＴ準備は、持続時間が１ｍｓで（２ｍｓギャップ）、オフセット周波数が１０ｋＨｚであり、Ｂ１の２乗平均平方根値が９μＴである、１５個のパルスからなるパルス列で構成される。周波数オフセットの極性は、パルス間で交互に変化する。各ＭＴ準備ブロックに続いて、センター－アウトＴＦＬ読み出し（ＴＥ／ＴＲ＝４．３／５０５ｍｓ、ターボ係数＝２９、フリップ角度＝８°、ＧＲＡＰＰＡ＝２）が、スキャン時間＝４：３１分、解像度０．４ｘ０．４ｘ１．０ｍｍ３で行われる。このシーケンスを２回繰り返し、平均化してＳＮＲを増加させる。このシーケンスを更に最適化してＳＮＲ及びＬＣ信号の信頼性を最大化して、この最先端のシーケンスを改善することが行われている。ＭＰ２ＲＡＧＥシーケンスを使用した高解像度（０．６５ｍｍ等方性）Ｔ１加重解剖学的スキャン：ＴＩ１／ＴＩ２＝１０００／３２０００ｍｓ、ＴＲ＝４３０００ｍｓ、ＴＥ＝２．４６、α＝４°、エコー間隔＝７．５ｍｓ、スライス部分フーリエ６／８、ＧＲＡＰＰＡ＝３、スキャン時間＝１１分を実行する。より長いセッションに耐えることを望む対象については、ＮＰＳと相関する機能的結合変化の探索的分析のために、静止状態の血中酸素レベル依存性（ＢＯＬＤ）機能ＭＲＩデータも収集される。この目的のために、１．８ｍｍ等方性での２Ｄ勾配エコーＥＰＩシーケンス：ＴＥ＝２５ｍｓ、ＴＲ＝２０１０ｍｓ、α＝７０°、ＧＲＡＰＰＡ＝２、位相部分フーリエ＝６／８、スキャン時間＝１０．５分が確保される。全てのスキャンが完了すると、合計スキャン時間は約４０分になる。
【0254】
ＮＭ－ＭＲＩ前処理及び分析
ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号は、以前に使用したアプローチと同様に、カスタムスクリプト及びＳＰＭ１２ツールを使用して、ネイティブ空間において未処理のＮＭ－ＭＲＩ画像上で測定され、ＬＣがセグメント化される。ネイティブ空間におけるこの小さな構造からの信号を分析することは、ＭＲＩ分析のための標準化された空間での従来のアプローチと比較して有利である。Ｃａｓｓｉｄｙ博士によって開発されたＮＭ－ＭＲＩ前処理パイプライン。
ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号は、以前に使用したアプローチと同様に、カスタムスクリプト及びＳＰＭ１２ツールを使用して、ネイティブ空間において未処理のＮＭ－ＭＲＩ画像上で測定され、ＬＣがセグメント化される。ネイティブ空間におけるこの小さな構造からの信号を分析することは、ＭＲＩ分析のための標準化された空間での従来のアプローチと比較して有利である。Ｃａｓｓｉｄｙ博士によって開発されたＮＭ－ＭＲＩ前処理パイプライン。
【0255】
ＰＥＴ取得
ＰＥＴスキャンは、Ｓｉｅｍｅｎｓ ＨＲＲＴ上で行われる。放射線トレーサーは、センターの放射線化学研究所とサイクロトロンによって生成される。ＰＥＴスキャンとＭＲＩスキャンは同じ日に行われる。その後の日に別のＰＥＴスキャンが行われる。［１８Ｆ］ＡＺＤ４６９４または［１８Ｆ］ＭＫ６２４０ ＰＥＴスキャンは、トレーサーの１８５ＭＢｑの投与後に取得される。［１８Ｆ］ＭＫ６２４０を使用したスキャンは長さが２０分であり、注入から９０～１１０分後に開始する。［１８Ｆ］ＡＺＤ４６９４を用いたスキャンは、３０分であり、注入から４０～７０分後に開始する。対象は、頭部の動きを矯正するために特殊な眼鏡を着用する。動的画像は、リストモードファイルを使用して取得される。送信画像はＧｅ－６８ソースを用いて取得される。組織放射能画像は、４フレームを使用して再ビニングされ、散乱及び減衰補正を伴うＯＳＭ３方法を使用して再構築される。その後、動きの修正が適用される。
ＰＥＴスキャンは、Ｓｉｅｍｅｎｓ ＨＲＲＴ上で行われる。放射線トレーサーは、センターの放射線化学研究所とサイクロトロンによって生成される。ＰＥＴスキャンとＭＲＩスキャンは同じ日に行われる。その後の日に別のＰＥＴスキャンが行われる。［１８Ｆ］ＡＺＤ４６９４または［１８Ｆ］ＭＫ６２４０ ＰＥＴスキャンは、トレーサーの１８５ＭＢｑの投与後に取得される。［１８Ｆ］ＭＫ６２４０を使用したスキャンは長さが２０分であり、注入から９０～１１０分後に開始する。［１８Ｆ］ＡＺＤ４６９４を用いたスキャンは、３０分であり、注入から４０～７０分後に開始する。対象は、頭部の動きを矯正するために特殊な眼鏡を着用する。動的画像は、リストモードファイルを使用して取得される。送信画像はＧｅ－６８ソースを用いて取得される。組織放射能画像は、４フレームを使用して再ビニングされ、散乱及び減衰補正を伴うＯＳＭ３方法を使用して再構築される。その後、動きの修正が適用される。
【0256】
ＰＥＴ分析
［１８Ｆ］ＡＺＤ４６９４または［１８Ｆ］ＭＫ６２４０ ＰＥＴの定量化は、解剖学的関心領域（ＲＯＩ）及び個々のボクセルマップの両方について実施される。どちらの場合も、最初のステップとして、ＭＲＩボリューム（Ｔ１加重画像）をセグメント化して灰白質マップを取得し、ＭＩＮＣツールを使用して剛性変換を介してＰＥＴ画像に位置合わせされる。それぞれの［１８Ｆ］ＡＺＤ４６９４ ＳＵＶＲ５０～７０または［１８Ｆ］ＭＫ６２４０ ＳＵＶＲ９０～１１０を、小脳皮質を参照領域として分析する。ＭＲＩスキャンは、非線形位置合わせを使用して標準的なＭＮＩ空間に変換される。ＲＯＩ分析の場合、位置合わせパラメータの逆変換を使用して、確率的解剖学的アトラスをＰＥＴ画像にマッピングする。地域の時間活動曲線（ＴＡＣ）は、対象のセグメント化された灰白質画像とアトラスの畳み込みによって得られたマスクを介して計算される。次に、関心領域（ＲＯＩ）とボクセルＴＡＣの両方を適切な定量化手順に入力して、ボクセルごとの分析のための解剖学的ＲＯＩまたはＢＰパラメトリックマップのセットのＳＵＶＲを取得する。全ての画像に部分容積補正（ＰＶＣ）が行われる。ボクセルベースの分析は、上記の非線形位置合わせ手順を使用して、最初にパラメトリックマップをＭＮＩ空間にワープさせることによって実行される。その後、ノイズを減少させるために、パラメトリックマップが平滑化される（６ｍｍ）。一般線形モデル（ＧＬＭ）を使用したボクセルレベル単変量テストは、ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで開発されたボクセルベースの一般化線形モデルを実行するためのスイートであるボクセル統計に実装されているランダムフィールド理論から導出された事後多重比較補正とともに適用される。
［１８Ｆ］ＡＺＤ４６９４または［１８Ｆ］ＭＫ６２４０ ＰＥＴの定量化は、解剖学的関心領域（ＲＯＩ）及び個々のボクセルマップの両方について実施される。どちらの場合も、最初のステップとして、ＭＲＩボリューム（Ｔ１加重画像）をセグメント化して灰白質マップを取得し、ＭＩＮＣツールを使用して剛性変換を介してＰＥＴ画像に位置合わせされる。それぞれの［１８Ｆ］ＡＺＤ４６９４ ＳＵＶＲ５０～７０または［１８Ｆ］ＭＫ６２４０ ＳＵＶＲ９０～１１０を、小脳皮質を参照領域として分析する。ＭＲＩスキャンは、非線形位置合わせを使用して標準的なＭＮＩ空間に変換される。ＲＯＩ分析の場合、位置合わせパラメータの逆変換を使用して、確率的解剖学的アトラスをＰＥＴ画像にマッピングする。地域の時間活動曲線（ＴＡＣ）は、対象のセグメント化された灰白質画像とアトラスの畳み込みによって得られたマスクを介して計算される。次に、関心領域（ＲＯＩ）とボクセルＴＡＣの両方を適切な定量化手順に入力して、ボクセルごとの分析のための解剖学的ＲＯＩまたはＢＰパラメトリックマップのセットのＳＵＶＲを取得する。全ての画像に部分容積補正（ＰＶＣ）が行われる。ボクセルベースの分析は、上記の非線形位置合わせ手順を使用して、最初にパラメトリックマップをＭＮＩ空間にワープさせることによって実行される。その後、ノイズを減少させるために、パラメトリックマップが平滑化される（６ｍｍ）。一般線形モデル（ＧＬＭ）を使用したボクセルレベル単変量テストは、ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで開発されたボクセルベースの一般化線形モデルを実行するためのスイートであるボクセル統計に実装されているランダムフィールド理論から導出された事後多重比較補正とともに適用される。
【0257】
統計分析：仮説検定の主な分析は、ベースラインＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号、アミロイド負荷、及びＲＯＩにおけるタウ負荷に基づいて、ベースライン後１８ヵ月のＮＰＳ重症度の変化を予測する線形回帰であり、これらの物質は早期病期に現れる（タウの場合はブラーク病期３領域、アミロイドの場合は大脳皮質全体）。関心のある効果は、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号の独立した効果、ならびにモデルにアミロイド及び／またはタウ負荷を追加的に含めることによる説明された分散の増加である。ＣＮ症例の分析では、ＭＢＩの合計スコアを帰結尺度（症状負担が最小限の症例に好適な高感度の計器）として使用している。ＣＩ個体（ＭＣＩ及びＡＤ）において、分析ではＭＢＩとＮＰＩの両方の合計スコアが予測される。事後検査には、同じ予測変数及び帰結を使用したボクセルごとの分析（複数の比較に対するペナルティを最小限に抑えるために、早期のタウ／アミロイド蓄積に関与する領域のマスク内）、ならびにより特定のタイプのＮＰＳを帰結尺度として使用するＲＯＩ分析が含まれる（例えば、衝動制御障害、睡眠障害、攻撃的行動）。全ての分析について、ＮＰＳ重症度の予測におけるＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号とアミロイド／タウとの間の可能な相互作用を検討する。分析には、共変量年齢、性別、認知症の重症度（臨床認知症評価尺度）、及びうつ病の重症度（ＮＰＩうつ病項目）が含まれる。ノルアドレナリン機能は、攻撃性及び衝動性などの症状と比較してうつ病と相反する関係を持つ可能性があるため、うつ病の重症度について調整する必要がある（攻撃性及び衝動性などは、発明者らの主要な関心尺度であるＭＢＩ総スコアと非常に高度に相関している）。逆に、うつ症状（ＮＰＩうつ病）を予測する分析は、他のＮＰＳの重症度について調整される。
【0258】
性別及びジェンダーに基づく分析：性別の影響は、晩年のうつ病で観察され、例えば、認知障害、機能的影響、及び脳構造との関連性に関して観察される。更に、動物研究では、ＬＣ損傷とタウリン酸化との関係に関する性的二形性が報告されており、ノルエピネフリン関連障害の女性素因と一致している。したがって、性別はこれらの関係の要因である可能性がある。男性と女性で同数（ＴＲＩＡＤコホートからの以前の採用では女性が６３％）が採用される。一次分析モデルは、男性と女性で別々に実行され、効果の強さが性別によって有意に異なるかどうかを判断する。
【0259】
この結果は、認知症患者及びリスクのある患者に持続的な影響を及ぼす。ＡＤ患者の約７５％及び軽度の認知障害（ＭＣＩ）を有する個体の５０％がＮＰＳに罹患しているのに対し、正常な認知老化を示す個体の２５％がＮＰＳに罹患している。これらの症状の存在は、認知機能の急激な低下、生活の質の低下、老人ホームへの早期入所、介護者の負担の増加に関連している。ＡＤにおける神経精神症状の既存の治療法は、有害リスクが高い多くの患者にとって有効性が限られているため、改善された治療法を見つけて監視するためには、神経生物学を理解することが不可欠である。本明細書に記載のバイオマーカーは、特定のＮＰＳ治療に反応する可能性が最も高い患者を特定するための精密医療アプローチを最終的にサポートする、新しいＮＰＳ治療の開発及び既存の治療の最適化を導くのに役立つ。１つのＮＰＳ治療標的は、ノルアドレナリン系であり、その完全性は、本明細書に記載のＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号を介して測定される。実際、ＮＭ－ＭＲＩは、ＡＤ病理学の根底にある神経化学的変化の実用的かつ非侵襲的アッセイであるため、これは、例えば、ＮＰＳ治療反応の潜在的なモデレータとして、またはＬＣ神経保護薬に対する反応のマーカーとして、有用なツールであることを証明することができる。これらの用途の療法に有望な証拠がある。ＡＤ患者の攻撃的な行動は、ノルアドレナリン作動性機能障害を示す患者におけるノルアドレナリン作動性薬物治療に反応し、ＡＤの動物モデルにおけるＮＰＳ様行動を低下させるＬＣ神経保護薬を導く可能性が高い。
【0260】
実施例３：心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）及び大うつ病障害を評価するためのＮＭ ＭＲＩ
はじめに
心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、退役軍人の生活の質を低下させ、自殺の重要なリスクをもたらす不均一な状態である。疾患の複雑な発現を考えると、患者特有の方法で特定の神経生物学的破壊を標的とする治療が必要とされる場合がある。しかしながら、ＰＴＳＤにおける標的治療をサポートするバイオマーカーの探索は困難であった。最近の研究は、神経調節物質ノルエピネフリン（ＮＥ）の調節障害がＰＴＳＤ症状に寄与する可能性があることを示唆している。青斑核（ＬＣ）は、人間の脳内のＮＥ放出の中心核であり、ＬＣ－ＮＥシステムは、ストレス反応、自律機能、感情記憶、睡眠、覚醒の調節に関して重要な役割を果たす。これらのＬＣ調節行動は、ＤＳＭ－５によって、誇張された驚愕反応、過度の警戒、及び睡眠障害として定義されるＰＴＳＤの過覚醒症状ドメインに特に関連している。例えば、ＰＴＳＤを有する個体は、対照と比較して、刺激に対してより高いＬＣ ＢＯＬＤのｆＭＲＩ活性化を示すことが観察されている。また、自律神経系の調節障害と過覚醒症状の重症度との間には関係があることが示されている。例えば、Ｂｌｅｃｈｅｒｔらによる２００７年の研究では、ＰＴＳＤ患者は「低呼吸性洞性不整脈（心臓迷走神経制御の尺度）及び高皮膚電気活動によって証明される、副交感神経制御の減衰及び交感神経制御の促進を示した」。ＰＴＳＤにおけるＮＥシステムの役割の証拠を考慮して、このシステムを標的とする薬理学的治療を展開するための取り組みが増加している。一般的なＰＴＳＤ治療であり、外傷再体験心理療法と併せて使用されると特定のセロトニン再取り込み阻害剤及びベータ遮断薬よりも優れていることが示されている混合ＮＥ／セロトニン再取り込み阻害剤であるベンラファキシンを含む、このシステムに作用するいくつかの薬物は、利点を示している。更に、ＮＥα－１受容体拮抗薬プラゾシンは、ＰＴＳＤにおいて有効であることの一貫性のない証拠を示しており、プラゾシンのようなノルアドレナリン作動性薬剤への可能性のある反応者を事前に選択することができるノルアドレナリン作動性不均衡を追跡するバイオマーカーの潜在的な利点を強調しており、それによって、実験的ノルアドレナリン作動性治療の試験も裏付けている。
はじめに
心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、退役軍人の生活の質を低下させ、自殺の重要なリスクをもたらす不均一な状態である。疾患の複雑な発現を考えると、患者特有の方法で特定の神経生物学的破壊を標的とする治療が必要とされる場合がある。しかしながら、ＰＴＳＤにおける標的治療をサポートするバイオマーカーの探索は困難であった。最近の研究は、神経調節物質ノルエピネフリン（ＮＥ）の調節障害がＰＴＳＤ症状に寄与する可能性があることを示唆している。青斑核（ＬＣ）は、人間の脳内のＮＥ放出の中心核であり、ＬＣ－ＮＥシステムは、ストレス反応、自律機能、感情記憶、睡眠、覚醒の調節に関して重要な役割を果たす。これらのＬＣ調節行動は、ＤＳＭ－５によって、誇張された驚愕反応、過度の警戒、及び睡眠障害として定義されるＰＴＳＤの過覚醒症状ドメインに特に関連している。例えば、ＰＴＳＤを有する個体は、対照と比較して、刺激に対してより高いＬＣ ＢＯＬＤのｆＭＲＩ活性化を示すことが観察されている。また、自律神経系の調節障害と過覚醒症状の重症度との間には関係があることが示されている。例えば、Ｂｌｅｃｈｅｒｔらによる２００７年の研究では、ＰＴＳＤ患者は「低呼吸性洞性不整脈（心臓迷走神経制御の尺度）及び高皮膚電気活動によって証明される、副交感神経制御の減衰及び交感神経制御の促進を示した」。ＰＴＳＤにおけるＮＥシステムの役割の証拠を考慮して、このシステムを標的とする薬理学的治療を展開するための取り組みが増加している。一般的なＰＴＳＤ治療であり、外傷再体験心理療法と併せて使用されると特定のセロトニン再取り込み阻害剤及びベータ遮断薬よりも優れていることが示されている混合ＮＥ／セロトニン再取り込み阻害剤であるベンラファキシンを含む、このシステムに作用するいくつかの薬物は、利点を示している。更に、ＮＥα－１受容体拮抗薬プラゾシンは、ＰＴＳＤにおいて有効であることの一貫性のない証拠を示しており、プラゾシンのようなノルアドレナリン作動性薬剤への可能性のある反応者を事前に選択することができるノルアドレナリン作動性不均衡を追跡するバイオマーカーの潜在的な利点を強調しており、それによって、実験的ノルアドレナリン作動性治療の試験も裏付けている。
【0261】
ニューロメラニン感受性磁気共鳴イメージング（ＮＭ－ＭＲＩ）は、ＮＭの常磁性特性による、ヒト脳内のＮＭ含有構造、ＬＣ及びドーパミン作動性黒質を画像化するために使用することができる、新規かつ非侵襲的な神経画像方法である。発明者らは、以前に、黒質内のＮＭ信号が、より安価で、非侵襲的であり、高分解能で入手可能であるという実用的な利点を有するドーパミン機能のＰＥＴイメージングメトリクスのための代理尺度を提供することができることを示した。ここでは、ＬＣ ＮＭ信号がＮＥシステムの機能について同様の洞察を提供できることを提案する。ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号は、まだＰＴＳＤにおいて調査されていないが、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号がＮＥまたは自律機能の尺度を追跡する証拠があり、心拍変動、アルファアミラーゼ分泌、及び不安障害における不安喚起症状と相関している。この領域は、自律神経系に下降投射を送り、ＰＴＳＤにおける活動を高めており、自律神経尺度と相関しているため、発明者らは、尾側ＬＣに特に関心がある。
【0262】
ここでは、作戦展開歴を有する、支援を求める２４人のカナダ軍（ＣＡＦ）退役軍人のサンプルにおいて、ＰＴＳＤ精神病態の次元尺度である過覚醒症状に対するＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号の関係を調べた。発明者らは、尾側ＬＣにおけるＮＭ－ＭＲＩ信号が、ＤＳＭ－５についてのＰＴＳＤ臨床診断尺度（ＣＡＰＳ－５）によって測定された過覚醒症状重症度と正相関すると仮定した。
【0263】
方法
参加者
作戦展開歴を有する２３人のＣＡＦ退役軍人が、Ｒｏｙａｌ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｉｎ Ｏｔｔａｗａ，ＯｎｔａｒｉｏにおけるＯｐｅｒａｔｉｏｎａｌ Ｓｔｒｅｓｓ Ｉｎｊｕｒｙ Ｃｌｉｎｉｃから採用された。これらの個体のうち１８人は、ＤＳＭ－５についてのＰＴＳＤ臨床診断尺度（ＣＡＰＳ－５）によって、ＰＴＳＤについてのＤＳＭ－５基準を満たすと判定された。ＣＡＰＳインタビューは、訓練を受けた評価者によって実施された。全ての臨床及び人口統計学的尺度については、表１を参照されたい。抑うつ症状の重症度はＢｅｃｋ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ－ＩＩ（２１項目版）で評価した。他の臨床評価には、ＤＳＭ－５についてのライフイベントチェックリスト、ピッツバーグ睡眠質問票、及びコロンビア自殺重症度評価尺度が含まれる。採用基準には、年齢が１８歳から６５歳までであり、２０００年以降の作戦展開歴を有するＣＡＦ退役軍人であることが含まれていた。除外基準には、躁病／軽躁病または精神病性障害の既往歴、過去６ヶ月における物質使用障害（ＳＵＤ）の診断、重大な医学的疾患、神経学的状態、外傷性脳損傷（または少なくとも５分間の意識喪失を伴う頭部外傷）を有すること、２４時間アルコール、ニコチン、大麻またはカフェインを自制することができないこと、及び覚醒剤の現在の使用（ＮＭ－ＭＲＩ信号への影響の可能性があるため）が含まれた。この研究は、Ｒｏｙａｌ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｅｎｔｒｅ ｉｎ Ｏｔｔａｗａ，Ｏｎｔａｒｉｏにおける倫理審査委員会によって承認され、参加者は書面によるインフォームドコンセントを提供した。
参加者
作戦展開歴を有する２３人のＣＡＦ退役軍人が、Ｒｏｙａｌ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｉｎ Ｏｔｔａｗａ，ＯｎｔａｒｉｏにおけるＯｐｅｒａｔｉｏｎａｌ Ｓｔｒｅｓｓ Ｉｎｊｕｒｙ Ｃｌｉｎｉｃから採用された。これらの個体のうち１８人は、ＤＳＭ－５についてのＰＴＳＤ臨床診断尺度（ＣＡＰＳ－５）によって、ＰＴＳＤについてのＤＳＭ－５基準を満たすと判定された。ＣＡＰＳインタビューは、訓練を受けた評価者によって実施された。全ての臨床及び人口統計学的尺度については、表１を参照されたい。抑うつ症状の重症度はＢｅｃｋ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ－ＩＩ（２１項目版）で評価した。他の臨床評価には、ＤＳＭ－５についてのライフイベントチェックリスト、ピッツバーグ睡眠質問票、及びコロンビア自殺重症度評価尺度が含まれる。採用基準には、年齢が１８歳から６５歳までであり、２０００年以降の作戦展開歴を有するＣＡＦ退役軍人であることが含まれていた。除外基準には、躁病／軽躁病または精神病性障害の既往歴、過去６ヶ月における物質使用障害（ＳＵＤ）の診断、重大な医学的疾患、神経学的状態、外傷性脳損傷（または少なくとも５分間の意識喪失を伴う頭部外傷）を有すること、２４時間アルコール、ニコチン、大麻またはカフェインを自制することができないこと、及び覚醒剤の現在の使用（ＮＭ－ＭＲＩ信号への影響の可能性があるため）が含まれた。この研究は、Ｒｏｙａｌ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｅｎｔｒｅ ｉｎ Ｏｔｔａｗａ，Ｏｎｔａｒｉｏにおける倫理審査委員会によって承認され、参加者は書面によるインフォームドコンセントを提供した。
【0264】
ＭＲＩ取得
１２チャンネルヘッドコイルを使用して、Ｓｉｅｍｅｎｓ ３Ｔ ＰＥＴ ＢＩＯＧＲＡＰＨ ｍＭＲスキャナを使用して、全ての試験参加者の磁気共鳴（ＭＲ）画像を取得した。ＮＭ－ＭＲＩ画像は、磁化移動コントラスト（２Ｄ ＧＲＥ－ＭＴ）を有する２Ｄ勾配反応エコーシーケンスを介して収集し、以下のパラメータ：繰り返し時間（ＴＲ）＝３３７ｍｓ、エコー時間（ＴＥ）＝３．９７ミリ秒、フリップ角度＝５０°、面内分解能＝０．４３×０．４３ｍｍ２、視野（ＦｏＶ）による部分的な脳カバレッジ＝１６５×２２０、マトリックス＝３８４×５１２、スライス数＝１０、スライス厚＝３ｍｍ、スライスギャップ＝０ｍｍ、磁化移動周波数オフセット＝１２００Ｈｚ、励起数（ＮＥＸ）＝６、取得時間＝７．２４分。スライス規定プロトコルは、画像スタックを前－交連－後－交連に沿って配向させ、脳の中央の矢状面上で見たときに第三脳室の床から３ｍｍ上に上部スライスを配置することで構成された。
１２チャンネルヘッドコイルを使用して、Ｓｉｅｍｅｎｓ ３Ｔ ＰＥＴ ＢＩＯＧＲＡＰＨ ｍＭＲスキャナを使用して、全ての試験参加者の磁気共鳴（ＭＲ）画像を取得した。ＮＭ－ＭＲＩ画像は、磁化移動コントラスト（２Ｄ ＧＲＥ－ＭＴ）を有する２Ｄ勾配反応エコーシーケンスを介して収集し、以下のパラメータ：繰り返し時間（ＴＲ）＝３３７ｍｓ、エコー時間（ＴＥ）＝３．９７ミリ秒、フリップ角度＝５０°、面内分解能＝０．４３×０．４３ｍｍ２、視野（ＦｏＶ）による部分的な脳カバレッジ＝１６５×２２０、マトリックス＝３８４×５１２、スライス数＝１０、スライス厚＝３ｍｍ、スライスギャップ＝０ｍｍ、磁化移動周波数オフセット＝１２００Ｈｚ、励起数（ＮＥＸ）＝６、取得時間＝７．２４分。スライス規定プロトコルは、画像スタックを前－交連－後－交連に沿って配向させ、脳の中央の矢状面上で見たときに第三脳室の床から３ｍｍ上に上部スライスを配置することで構成された。
【0265】
ＭＥＭＰＲＡＧＥシーケンスを使用するＮＭ－ＭＲＩデータの前処理のために、全脳の高解像度Ｔ１加重ＭＲＩ画像も取得した（反転時間＝１０５０ｍｓ、ＴＲ＝２５００、ＴＥ＝１．６９ｍｓ、フリップ角度＝７°、ＦｏＶ＝１９２×１９２、マトリックス＝１９２×２５６、スライス数＝２５６、等方性ボクセルサイズ＝１ｍｍ、取得時間＝５．４７分）。ＮＭ－ＭＲＩ画像の品質については、取得直後にアーチファクトを目視検査し、必要に応じて時間が許す限りスキャンを繰り返した。
【0266】
ＮＭ－ＭＲＩ画像の前処理
ＳＰＭ１２を使用して黒質（５）からのＮＭ－ＭＲＩ信号を調べる従来の作業と同様に、最初の前処理ステップを実行した。ＬＣ信号の最終分析は、ネイティブ空間ＮＭ－ＭＲＩ画像上で行われたが、それにもかかわらず、各参加者についてユニバーサルＬＣ探索空間をＭＮＩ空間からネイティブ空間に位置合わせするために、ＮＭ－ＭＲＩ画像を空間的に正規化する必要があった。最初に、ＮＭ－ＭＲＩスキャンを参加者のＴ１加重スキャンに位置合わせした。次いで、Ｔ１加重画像を使用して組織セグメント化を実施した。ＮＭ－ＭＲＩスキャンは、全ての試験参加者から生成された灰白質及び白質テンプレートを用いたＤＡＲＴＥＬルーチンを用いてＭＮＩ空間に正規化した。これらの正規化されたＮＭ－ＭＲＩスキャンの再サンプリングされたボクセルサイズは、１ｍｍで等方性であった。これらの各ステップの後、全ての画像を目視検査した。全ての参加者からの空間的に正規化されたＮＭ－ＭＲＩ画像を平均化することによって、可視化テンプレートを作成した。
ＳＰＭ１２を使用して黒質（５）からのＮＭ－ＭＲＩ信号を調べる従来の作業と同様に、最初の前処理ステップを実行した。ＬＣ信号の最終分析は、ネイティブ空間ＮＭ－ＭＲＩ画像上で行われたが、それにもかかわらず、各参加者についてユニバーサルＬＣ探索空間をＭＮＩ空間からネイティブ空間に位置合わせするために、ＮＭ－ＭＲＩ画像を空間的に正規化する必要があった。最初に、ＮＭ－ＭＲＩスキャンを参加者のＴ１加重スキャンに位置合わせした。次いで、Ｔ１加重画像を使用して組織セグメント化を実施した。ＮＭ－ＭＲＩスキャンは、全ての試験参加者から生成された灰白質及び白質テンプレートを用いたＤＡＲＴＥＬルーチンを用いてＭＮＩ空間に正規化した。これらの正規化されたＮＭ－ＭＲＩスキャンの再サンプリングされたボクセルサイズは、１ｍｍで等方性であった。これらの各ステップの後、全ての画像を目視検査した。全ての参加者からの空間的に正規化されたＮＭ－ＭＲＩ画像を平均化することによって、可視化テンプレートを作成した。
【0267】
その後のステップは、カスタムＭａｔｌａｂスクリプトを使用して展開し、ＬＣ信号を具体的に調べた。視覚化テンプレート上に、オーバーインクルーシブなＬＣマスクを描画して、吻側尾側軸におけるｚ＝ｘｘ－ｙｙから広がる第四脳室の前外側縁にある高強度ボクセルを覆った（図１を参照）。脳アトラスにおける解剖学的ランドマーク（吻端上の下丘及び尾方端上の第四脳室の後陥凹）への距離を相互参照することによって、吻側尾側限界を設定した。等しい長さの３つの吻側尾側セグメントに分割することによってマスクの分割されたバージョンを作製した。次いで、空間正規化ステップで生成された流動場の逆を使用して、オーバーインクルーシブなＬＣマスク全体及び分割されたマスクをネイティブ空間にワープさせ、ＮＭ－ＭＲＩ画像空間に再サンプリングした。その後、ワープさせたオーバーインクルーシブなＬＣマスク全体を使用して、各参加者のＬＣを見つけるための探索空間を定義することができる。クラスター形成アルゴリズムを使用して、この空間内のＬＣをセグメント化し、最も高い平均信号を有する６つの隣接ボクセル（２．５８ｍｍ２）として定義した。この操作を左右のＬＣに対して繰り返した。所与の軸スライス内の各ボクセルｖのコントラスト対ノイズ比（ＣＮＲ）は、以下：ＣＮＲＶ＝（ＩＶ－モード（ＩＲＲ））／モード（ＩＲＲ）と同じスライス内の参照領域ＲＲからのＮＭ－ＭＲＩ信号強度Ｉの相対的差として計算された。発明者らは、ＮＭ濃度が低いことが知られている参照領域、すなわち、半径ｘｘｍｍの円で画定され、左右ＬＣを接続する軸からｘｍｍを中心とする中央橋を使用した。ネイティブ空間内の全ての軸方向スライスは、３つの分割されたＬＣマスクのうちのどれがスライス上に存在するかに基づいて、ＬＣセグメント１（吻側）、２（中央）、または３（尾側）に属するものとして識別された（これらのマスクのうちの２つが同じスライス上に存在する場合、ＬＣセグメントは、より明るいＬＣボクセルをカバーするマスクと一致するものと定義された）。ＬＣ信号は、３つのセグメントの各々について、そのセグメント内に入ると判定された全てのボクセルからのＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲ値を平均化することによって計算された（例えば、セグメントが右側及び左側の両方のネイティブ空間内の２つの軸スライスをカバーしている場合、これは、ＬＣ＊２側面＊２スライス当たり２４ボクセル－６ボクセルからのＣＮＲの平均となる）。
【0268】
統計分析
最終的な統計分析はＭａｔｌａｂを用いて計算された。部分相関では、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号と、共変量年齢、性別、及びＰＴＳＤ診断を含む臨床的尺度との関係を調べた。主要な尺度（ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号、過覚醒状態の重症度、及びうつ病の重症度）は、リリーフォース検定に基づいて正規分布していることが判明し、発明者らのパラメトリック統計の使用を裏付けた。
最終的な統計分析はＭａｔｌａｂを用いて計算された。部分相関では、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号と、共変量年齢、性別、及びＰＴＳＤ診断を含む臨床的尺度との関係を調べた。主要な尺度（ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号、過覚醒状態の重症度、及びうつ病の重症度）は、リリーフォース検定に基づいて正規分布していることが判明し、発明者らのパラメトリック統計の使用を裏付けた。
【0269】
結果
作戦展開歴のある退役軍人のこのサンプルは、比較的高いレベルの過覚醒及び抑うつ症状を示した（ＰＴＳＤ診断の有無の両方に存在する、表３を参照）。仮説として、尾側ＬＣにおけるＮＭ－ＭＲＩ信号は、ＣＡＰＳ－５過覚醒症状の重症度と有意に正の相関を示した（ｒ＝０．５２、ｐ＝０．０１９、うつ病の重症度、ＰＴＳＤ診断、年齢、及び性別について調整した部分相関、図２参照）。発明者らは、他の集団での研究と一致して、尾側ＬＣ ＮＭ信号とうつ病の重症度との間に有意な負の相関を観測したた（ＢＤＩ－ＩＩ総重症度スコア、ｒ＝－０．４８、ｐ＝０．０３３、過覚醒重症度、年齢、性別、及びＰＴＳＤ診断について調整した部分相関。最後に、ＰＴＳＤ基準を満たしていない参加者の発明者らのサンプルは非常に少なかったが（ｎ＝５）、ＮＭ－ＭＲＩ信号に対するＰＴＳＤ診断の影響の証拠があるかどうかをテストした（図４）。発明者らは、この分析において有意傾向を有する傾向レベル効果を見出した（ｔ２０＝－１．０、ｐ＝０．３２、過覚醒重症度、うつ病の重症度、年齢、及び性別について調整した線形回帰）。この最終的な分析は非常に不十分であり、発明者らの傾向レベル効果はより大規模な将来の研究で有意に達すると仮定している。
作戦展開歴のある退役軍人のこのサンプルは、比較的高いレベルの過覚醒及び抑うつ症状を示した（ＰＴＳＤ診断の有無の両方に存在する、表３を参照）。仮説として、尾側ＬＣにおけるＮＭ－ＭＲＩ信号は、ＣＡＰＳ－５過覚醒症状の重症度と有意に正の相関を示した（ｒ＝０．５２、ｐ＝０．０１９、うつ病の重症度、ＰＴＳＤ診断、年齢、及び性別について調整した部分相関、図２参照）。発明者らは、他の集団での研究と一致して、尾側ＬＣ ＮＭ信号とうつ病の重症度との間に有意な負の相関を観測したた（ＢＤＩ－ＩＩ総重症度スコア、ｒ＝－０．４８、ｐ＝０．０３３、過覚醒重症度、年齢、性別、及びＰＴＳＤ診断について調整した部分相関。最後に、ＰＴＳＤ基準を満たしていない参加者の発明者らのサンプルは非常に少なかったが（ｎ＝５）、ＮＭ－ＭＲＩ信号に対するＰＴＳＤ診断の影響の証拠があるかどうかをテストした（図４）。発明者らは、この分析において有意傾向を有する傾向レベル効果を見出した（ｔ２０＝－１．０、ｐ＝０．３２、過覚醒重症度、うつ病の重症度、年齢、及び性別について調整した線形回帰）。この最終的な分析は非常に不十分であり、発明者らの傾向レベル効果はより大規模な将来の研究で有意に達すると仮定している。
【0270】
まとめると、上記の結果は、ＰＴＳＤ及びうつ病などの精神状態におけるＬＣ活動の変化を示している。具体的には、ＰＴＳＤを有する個体におけるＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号と過覚醒症状との間の有意な正の相関関係。発明者らの現在の研究はまた、ＬＣ－ＮＥ活動の増加、及び過覚醒症状へのその相関を関連付けている。
【0271】
更に、ＰＴＳＤに対する薬理学的介入を検討する研究では、多数のアドレナリン作動薬が、過覚醒症状クラスターに関連する症状の治療にいくらか有効であることが示されている。具体的には、ＰＴＳＤ患者の悪夢を治療するためのα－１アドレナリン受容体拮抗薬であるプラゾシンの使用を裏付ける中程度の証拠がある。特に、ブラゾシンは、ＰＴＳＤに関連する過覚醒症状に苦しむ退役軍人の助けとなるとが示されている。しかし、その結果、プラゾシンは他の個体のＰＴＳＤには有効ではないことも示され、この状態に関連する複雑さが更に実証されている。例えば、軍人の間で行われたメタ分析では、多くの薬剤を含む臨床試験が分析され、特に各薬剤の有効性に焦点が当てられた。ここで、１０６の試験のうち、プラゾシンに対する完全で正しい反応を示したのは、個体の６％のみであった。５１％は薬物にまったく反応しなかった。ＰＴＳＤが不均一な状態であることは周知であり、この疾患に関連するバイオマーカーを更に特定するためには、より多くの研究が必要である。
【0272】
ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号とうつ病の重症度との間の負の相関に関しては、大うつ病についてもＬＣ－ＮＥ系活動の変化が仮定されており、発明者らの結果は、ＭＤＤのバイオマーカーとしてのＮＭ－ＭＲＩの使用を裏付けている。大うつ病のための神経支配の標的に焦点を当てた薬理学的研究では、青斑核のＮＥ受容体が調査されている。ここで、選択的ＮＥ再取り込み阻害剤であるレボキセチンをうつ病患者に投与したところ、薬物ｓ＝は三環系抗うつ薬と非常に類似した有効性を有した。セロチン系及びノルエピネフリン系の両方を標的とする他の薬物（セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤）も、うつ病に関連する症状の治療に有効であることが示されている。更に、うつ病を有する個体間で実施された死後の研究では、うつ病を有する個体において、ＮＥニューロン密度の顕著な変化及びＮＥトランスポーター結合の減少が、青斑核において観察されている。全体として、本発明の結果は、うつ病を有する個体におけるＮＥの減少、したがってＬＣ－ＮＥ活動の変化を示唆する現在の文献と一致している。
【0273】
この研究で使用された方法に関して、発明者らは以前、ドーパミン系の変化を捕捉する際のこの方法の有用性及び妥当性を実証した。この研究では、ＬＣ内のＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号を抽出するための発明者らの半自動方法も更に検証することができた。ここで、発明者らの方法は、ＬＣのＮＭ画像分析のためのユニークなアプローチを提供する。この価値、ならびにＮＭデータの捕捉及び分析における発明者らの確認された成功により、発明者らは、ＬＣ－ＮＥシステム、特に臨床環境における変化を捕捉する発明者らの方法及びその能力に自信がある。
【0274】
更に、精神医学の分野内で新規の神経画像法を利用することにより、ドーパミンとノルエピネフリンの両方の神経伝達物質系を研究している研究者が直面している過去の課題を、この方法を使用して克服することができる。具体的には、この方法を使用すると、ＬＣの面内分解能を増加させることができ、ＬＣ活動に関連する変化をよりよく捕捉することができる。ＮＭ－ＭＲＩは、これまでＰＴＳＤ研究で使用されていなかった新しいイメージング技術でもあり、現在の研究にユニークな側面を追加している。
【0275】
発明者らの現在の研究の限界には、サンプルサイズが小さく、定義された健常対照群が欠如しており、その結果、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号及び全体的なＰＴＳＤ診断に有意な傾向が見出された。将来的にこれらの制限に対処するために、ＰＴＳＤ群、ならびに定義された対照群の両方に対する募集の増加が行われるべきである。大規模な健常対照群が欠落しているが、ＰＴＳＤ関連の研究ではそのような対照群を得ることが困難である可能性があり、その理由は、外傷性イベントを経験したがＰＴＳＤを発症しなかった多くの個体が、他の潜在的な精神的健康上の問題を有するからであり、したがって、発明者らは、発明者らのＰＴＳＤ群を、ＰＴＳＤを発症せず、うつ病に罹患した個体と比較した。更に、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号とＰＴＳＤ診断との間の相関に関しては、サンプルサイズの増加によって、この相関がより明白になるはずであり得、発明者らは、真の健常対照が組み込まれた場合、ここで観察された有意傾向が有意性に達すると仮定する。
【0276】
結論として、本研究の結果は、ＮＭがＰＴＳＤ及びうつ病のバイオマーカーであることを示し、これらの疾患を有する患者におけるＮＭを測定するためのセグメント化ベースのアルゴリズムの使用を裏付ける。ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号とＰＴＳＤ及びうつ病との間の相関は、ＮＥ活動の変化を裏付ける臨床的証拠を提供し、そのため、両方の状態でのＮＥシステムの役割を裏付ける更なる証拠を提供する。この研究はまた、両方の状態の治療のための将来のノルアドレナリン作動性標的についての洞察を提供する場合がある。
【表5】
【0277】
実施例４．セグメント化ベースのアプローチを使用したＰＴＳＤのバイオマーカーとしてのＮＭ
概要
現在の研究では、ＰＴＳＤの過覚醒症状クラスターを攻撃する指示された治療を可能にする新規バイオマーカーとして、ニューロメラニン感受性ＭＲＩ（ＮＭ－ＭＲＩ）を提案している。このような症状は、重大な機能障害及び自殺傾向を引き起こす可能性があり、現在、特定の神経科学に基づく治療は存在しない。短時間の非侵襲的ＭＲＩスキャンであるＮＭ－ＭＲＩは、ＰＴＳＤにおけるノルエピネフリン（ＮＥ）過剰の実用的で信頼性の高いマーカーを提供し、それによって神経生物学的情報に基づいた治療判定を可能にする可能性がある。今回の提案では、過覚醒症状をＮＭ－ＭＲＩ信号と関連付け、ＮＭ－ＭＲＩを用いてその後の臨床試験での治療反応を予測することによって、本アプローチを検証することを提案する。
概要
現在の研究では、ＰＴＳＤの過覚醒症状クラスターを攻撃する指示された治療を可能にする新規バイオマーカーとして、ニューロメラニン感受性ＭＲＩ（ＮＭ－ＭＲＩ）を提案している。このような症状は、重大な機能障害及び自殺傾向を引き起こす可能性があり、現在、特定の神経科学に基づく治療は存在しない。短時間の非侵襲的ＭＲＩスキャンであるＮＭ－ＭＲＩは、ＰＴＳＤにおけるノルエピネフリン（ＮＥ）過剰の実用的で信頼性の高いマーカーを提供し、それによって神経生物学的情報に基づいた治療判定を可能にする可能性がある。今回の提案では、過覚醒症状をＮＭ－ＭＲＩ信号と関連付け、ＮＭ－ＭＲＩを用いてその後の臨床試験での治療反応を予測することによって、本アプローチを検証することを提案する。
【0278】
ニューロメラニンは、青みがかった色を青斑核（ＬＣ）のＮＥニューロンに与える色素である。ニューロメラニンは、ＮＥの代謝によって形成され、存続期間にわたってゆっくりと蓄積する。発明者のグループからの検証作業は、ほとんどの神経化学物質とは異なり、ＮＭ含有量を特殊なＭＲＩ配列、ＮＭ－ＭＲＩによって高分解能で測定することができることを立証した。この方法は、広範な臨床使用に実用的であり、非侵襲的であり、１０分以内に任意のＭＲＩスキャナ上で実行される。発明者のグループなどによる研究は、ＮＭ－ＭＲＩが重要なＰＴＳＤエンドフェノタイプ、過剰な交感神経反応及び過覚醒反応の神経化学的基盤を提供する可能性があることを示唆している。したがって、この技術は、ＰＴＳＤにおけるＮＥ不均衡の安定した尺度を提供し得るが、本方法はＰＴＳＤではまだ検証されておらず、非常に革新的かつ斬新である。
【0279】
過剰なＮＥ機能はＰＴＳＤの重要な構成要素である可能性があるが、これは過覚醒症状を示す人のような特定の人にのみ当てはまる可能性がある。中央ＮＥシステムの主な機能は、覚醒を促進することであり、臨床及び前臨床研究は、過覚醒を過剰なＮＥ活動に関連付けている。したがって、ＮＭ－ＭＲＩは、病理学の基礎となる神経生物学から排除される主観的な臨床的尺度ではなく、客観的な神経生物学的尺度に基づいて治療法が選択される将来の臨床慣行と一致して、治療の判定を導くことができる。
【0280】
発明者らは、外傷歴のある６０人の個体（主にＯｐｅｒａｔｉｏｎａｌ Ｓｔｒｅｓｓ Ｉｎｊｕｒｙ Ｃｌｉｎｉｃから）を採用することを提案しており、そのうち３０人がＰＴＳＤについてのＣＡＰＳ－５基準を満たしている。この外傷を受けた群は、ＰＴＳＤ表現型全体にわたる代表的なサンプルとなり、それによって特定の症状の神経生物学的相関のＲＤｏＣに触発された調査を促進する。全ての参加者は、ＭＲＩスキャン及び臨床評価を受ける。ＭＲＩセッションは、恐怖条件付け手順の間のＮＭ－ＭＲＩスキャン及び機能的ＭＲＩスキャンで構成される。ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号は、自動化されたＬＣセグメント化パイプラインを介して測定される。
【0281】
機能的ＭＲＩスキャンの場合、セグメント化されたＬＣをローカライザーとして使用して、ネイティブ空間においてＬＣの恐怖関連活性化を測定する。分析では、発明者らのパイロットデータに見られるように、覚醒の臨床的及び生理学的尺度がＬＣにおけるＮＭ信号及び恐怖条件付け中のＬＣ活性化と相関するかどうかがテストされる。
【0282】
探索的分析では、ＬＣ ＮＭ信号と扁桃体及び前頭前皮質などの恐怖回路内の構造の活性化との関係を調べる。この研究は、その後、過覚醒症状及びそれらの神経生物学的相関に対処する薬理学的及び非薬理学的介入を試験するための基礎を提供する。したがって、この研究は、発明者らがＰＴＳＤの臨床ケアに導入することを提案する新規かつ実用的な疾患及び治療バイオマーカーを提供する。
【0283】
背景
ＰＴＳＤは軍隊の退役軍人にとって厄介で広く見られる精神的健康問題である。１９９８年から２０１５年の間に作戦展開を見た正規軍の退役軍人のうち、１６．４％がＰＴＳＤを患っていると報告した。過覚醒は、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の根底にある症候群の１つである。この症状群は、過度の警戒、過剰な驚き、過敏または無謀な行動、及び睡眠障害を特徴とする。過覚醒はＰＴＳＤにおいて一般的であり、非常に有害であり、身体障害、身体的健康問題、及び自殺につながる可能性がある。軍事的ＰＴＳＤのより効果的な治療は、これらの有害な下流効果を軽減するのに役立つ。ＰＴＳＤの細分類は現在、臨床評価に依存しているが、ＰＴＳＤの病因の根底にある神経生物学的メカニズムを迅速に理解することは、生物学的測定がＰＴＳＤ内の異なる病態を区別するための好ましい方法となることを可能にする。過覚醒の末梢生理学的評価は現在存在するが、この症状クラスターは、中枢神経系内の調節障害に依存する可能性があり、ここでソースにおいて症状クラスターを追跡する過覚醒のバイオマーカーは、最善であるが見つけるのがより困難である。
ＰＴＳＤは軍隊の退役軍人にとって厄介で広く見られる精神的健康問題である。１９９８年から２０１５年の間に作戦展開を見た正規軍の退役軍人のうち、１６．４％がＰＴＳＤを患っていると報告した。過覚醒は、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の根底にある症候群の１つである。この症状群は、過度の警戒、過剰な驚き、過敏または無謀な行動、及び睡眠障害を特徴とする。過覚醒はＰＴＳＤにおいて一般的であり、非常に有害であり、身体障害、身体的健康問題、及び自殺につながる可能性がある。軍事的ＰＴＳＤのより効果的な治療は、これらの有害な下流効果を軽減するのに役立つ。ＰＴＳＤの細分類は現在、臨床評価に依存しているが、ＰＴＳＤの病因の根底にある神経生物学的メカニズムを迅速に理解することは、生物学的測定がＰＴＳＤ内の異なる病態を区別するための好ましい方法となることを可能にする。過覚醒の末梢生理学的評価は現在存在するが、この症状クラスターは、中枢神経系内の調節障害に依存する可能性があり、ここでソースにおいて症状クラスターを追跡する過覚醒のバイオマーカーは、最善であるが見つけるのがより困難である。
【0284】
更に、治療に有用であるためには、バイオマーカーは臨床環境に広く実装するために実用的でなければならず、最適な治療戦略を示すのに役立たなければならない。
【0285】
現在の提案では、新規の推定バイオマーカーであるニューロメラニン感受性ＭＲＩ（ＮＭ－ＭＲＩ）の有用性をテストする。ニューロメラニン感受性ＭＲＩは、実用的で信頼性が高く、薬理学的治療戦略にリンクすることができる。ＮＭ－ＭＲＩは、イメージング方法であり、ＮＥ不均衡を有するＰＴＳＤ患者のサブセットを識別することができる中央ノルエピネフリン（ＮＥ）系の実用的かつ特異的なアッセイを提供し、それによって、既存のまたは実験的な薬物（ＮＥシステムを標的とする）または特定の心理療法戦略を使用して、この不均衡を攻撃する標的治療を可能にする。
【0286】
脳のＮＥ系は、ストレス反応、覚醒、恐怖の記憶の強化におけるその役割に関連するＰＴＳＤの調節障害の重要な部位として認識されている。非常に最近の影響力のある研究では、ＰＴＳＤ患者の過覚醒が、脳内のＮＥニューロンの位置である青斑核（ＬＣ）の活動に関連しているという説得力のある証拠が示されている。これによって、前臨床研究及びヒトＰＥＴイメージング及び遺伝学研究に基づいて、ＮＥ系を過覚醒に関連付ける数十年前の理論が確認されている。ＮＥ系はまた、ＮＥ再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ及びＳＮＤＲＩ）、ならびに一部の個体において効果的に過覚醒を治療することができるα１－アドレナリン受容体拮抗薬プラゾシンを含む、一般的なＰＴＳＤ治療の重要な標的である。更に、ＰＴＳＤに対して開発されている薬物は、ＮＥ受容体において作用する。ブレクスピプラゾールの現在進行中の臨床試験では、ＬＣ ＮＥニューロンの標的エンゲージメント（瞳孔径が指標とされている）が検査されており、イロペリドンは、ＮＥ受容体に対して高い親和性を有するために関心薬物とされており、最近の知見では、外傷性記憶再活性化の前のプロプラノロールによる治療についての有望性が示されている。したがって、ＰＴＳＤにおけるＮＥ不均衡の特定のバイオマーカーは、疾患を特徴付け、治療を導き、標的患者に対するこれらの新しい実験的治療の有効性を評価する上で非常に有用なツールとなるであろう。このような新規のツールは、ニューロメラニン感受性ＭＲＩ（ＮＭ－ＭＲＩ、図３参照）によって提供され得る。
【0287】
ニューロメラニン（ＮＭ）は、暗色色素であり、カテコールアミン神経伝達物質ＮＥ及びドーパミンの分解から形成され、脳内においてカテコールアミンニューロン（ＬＣ内のＮＥニューロン及び黒質内のドーパミンニューロン）にのみ存在する。この色素は、ユニークな特性を有するので、ＭＲイメージングを使用して高空間分解能で定量化できる唯一の神経化学物質の１つとなっており、それによって、ＰＥＴイメージングの侵襲性及びコストなしにＮＥ系の機能を調べることが可能になる。この色素は、脳内化学成分をアッセイして薬物療法の情報を得るという同様の利点を有するが、安価であり、短時間で利用でき（＜１０分）、非侵襲的であり、任意の３Ｔ ＭＲＩスキャナ上で取得可能であるため、大規模な用途に対してより実用的である。ＮＭ－ＭＲＩは、存続期間にわたって徐々に蓄積し、分解されないため、非常に安定した尺度であり、高い再テスト信頼性を備えるという追加の利点を有する。ＬＣでは、この信号は持続的なＮＥ不均衡の代替尺度を提供し得る。この有益な特性によって、この信号は、（いくつかの確立されていないバイオマーカーとは異なり）精神状態または症状重症度の一時的な変動に基づいて変化することがない。
【0288】
発明者らは、このイメージング方法の取得及び分析において幅広い専門知識を得ている。発明者らの検証及び開発作業では、ＮＭ－ＭＲＩが実際にＮＭを感知し、カテコールアミンニューロン機能のマーカーであり、この信号が他の集団における不安及び自律機能の尺度に相関することと一致して、ＰＴＳＤの過覚醒症状に相関することを確認した。ＰＴＳＤとの関連性を支持するこのエビデンスにもかかわらず、ＰＴＳＤ ＮＭ－ＭＲＩの研究はまだ公表されていない。
【0289】
ＮＭ－ＭＲＩ信号の経時的な安定性によって、ＮＭ－ＭＲＩ信号は長期的なＮＥシステム機能のアッセイとして使用可能であるが、ＮＭ－ＭＲＩ信号の有用性は、最近のＮＥ機能をアッセイすることができるＮＥシステム機能の状態依存尺度からの情報と組み合わせたときに強化される場合がある。そのような尺度の１つは、恐怖条件付けパラダイム中にＢＯＬＤ ｆＭＲＩによって測定されるＬＣの活動である。このパラダイムは、ＬＣ活動が恐怖条件付け及び一般化を促進し、強化された恐怖条件付けがＰＴＳＤの病態生理の１つのモデルであるため、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号に補完的な情報を提供する。本明細書における更なる補完的尺度は、瞳孔測定であり、瞳孔拡張の評価は、青斑核で生成された神経活動によって媒介される反射的な自律反応の高感度な尺度である。
【0290】
ＬＣにおけるＮＭ－ＭＲＩ信号は、中枢神経系のＮＥ不均衡のバイオマーカーである。発明者らは、このことを、ＰＴＳＤにおける過覚醒症状とＮＥ機能との間の関連性を考慮して、ＰＴＳＤを有するカナダ軍（ＣＡＦ）退役軍人において評価した。これは、ＰＴＳＤの臨床的細分類から神経生物学的細分類に移行して標的治療を促進し［３８］、実験的治療への可能性の高い反応者を事前に選択することによって新しい治療の発見を加速する取り組みの助けになる。ＬＣにおけるＮＭ－ＭＲＩ信号は、外傷を受けた個体におけるＮＥ機能の臨床的及び生理学的尺度と相関する。
【0291】
ＬＣにおけるＮＭ－ＭＲＩ信号の有用性（及びこの関係における性別の考えられる緩和的役割）を、外傷を受けた個体における長期ＮＥ機能のバイオマーカーとして評価する。
【0292】
ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号は、ＣＡＰＳ－５過覚醒症状の重症度、恐怖条件付け中の皮膚伝導反応、及び両性における瞳孔拡張の速度と正の相関を示す。
【0293】
恐怖条件付け中のＬＣのＢＯＬＤ ｆＭＲＩ活性化の有用性を、過覚醒に関連してＮＭ－ＭＲＩ信号を補完し得る瞬間内ＮＥ機能の代替バイオマーカーとして評価する。探索的目標１ｂ：従来の恐怖回路における脳構造の恐怖関連のＢＯＬＤ活性化とＬＣ尺度（ＮＭ－ＭＲＩ及びＢＯＬＤ）の相関を評価する［４０］。探索的目標１ｃ：ＰＴＳＤについてのＣＡＰＳ－５基準を満たす外傷を受けた個体からのＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号を、ＰＴＳＤ基準を満たさない外傷を受けた個体と比較する。
【0294】
予備データ
カテコールアミン系の機能の尺度としてのＮＭ－ＭＲＩの検証
ＮＭ－ＭＲＩは実際にニューロメラニンを感知する。ＮＭ－ＭＲＩ信号は、ヒト死後中脳内のＮＭの局所組織濃度に対応した（β＝０．８７、ｔ１１４＝５．０５、ｐ＝１０～６、混合効果モデル、１１６個の測定値、７つの標本）。発明者らのインビボＰＥＴ画像研究では、ＮＭ－ＭＲＩとカテコールアミン神経伝達物質の機能との関連を確認された（部分的なｒｈｏ＝０．６９、ｐ＝０．００４、ｎ＝１８、この研究では、プローブされたカテコールアミンはＮＥではなく、ドーパミンであり、ドーパミンは、ＬＣにおけるＮＥ関連信号とは対照的に、黒質においてドーパミン関連のＮＭ－ＭＲＩ信号を生成する）。ＮＥ及びその前駆体であるドーパミンは、ＮＭ形成につながる同じ代謝経路に供給され、したがって、ドーパミン系の黒質ＮＭ－ＭＲＩ信号からの発明者らの検証結果は、ＮＥ系のＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号にうまく置き換えられるはずである。
カテコールアミン系の機能の尺度としてのＮＭ－ＭＲＩの検証
ＮＭ－ＭＲＩは実際にニューロメラニンを感知する。ＮＭ－ＭＲＩ信号は、ヒト死後中脳内のＮＭの局所組織濃度に対応した（β＝０．８７、ｔ１１４＝５．０５、ｐ＝１０～６、混合効果モデル、１１６個の測定値、７つの標本）。発明者らのインビボＰＥＴ画像研究では、ＮＭ－ＭＲＩとカテコールアミン神経伝達物質の機能との関連を確認された（部分的なｒｈｏ＝０．６９、ｐ＝０．００４、ｎ＝１８、この研究では、プローブされたカテコールアミンはＮＥではなく、ドーパミンであり、ドーパミンは、ＬＣにおけるＮＥ関連信号とは対照的に、黒質においてドーパミン関連のＮＭ－ＭＲＩ信号を生成する）。ＮＥ及びその前駆体であるドーパミンは、ＮＭ形成につながる同じ代謝経路に供給され、したがって、ドーパミン系の黒質ＮＭ－ＭＲＩ信号からの発明者らの検証結果は、ＮＥ系のＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号にうまく置き換えられるはずである。
【0295】
青斑核内のＮＭ－ＭＲＩとＰＴＳＤにおける過覚醒症状との相関
発明者らは、Ｒｏｙａｌ Ｏｔｔａｗａ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ ＣｅｎｔｒｅのＯｐｅｒａｔｉｏｎａｌ Ｓｔｒｅｓｓ Ｉｎｊｕｒｙ（ＯＳＩ）Ｃｌｉｎｉｃにおいて治療された２４人についての発明者らのデータセットにおけるＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号を調べた（うち１９人はＰＴＳＤについてのＣＡＰＳ基準を満たしていた）。ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号は、確立された方法を使用して測定した。ＬＣにおける信号変化のパーセントは、ニューロメラニンを含有しない参照領域と比較して計算される。
発明者らは、Ｒｏｙａｌ Ｏｔｔａｗａ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ ＣｅｎｔｒｅのＯｐｅｒａｔｉｏｎａｌ Ｓｔｒｅｓｓ Ｉｎｊｕｒｙ（ＯＳＩ）Ｃｌｉｎｉｃにおいて治療された２４人についての発明者らのデータセットにおけるＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号を調べた（うち１９人はＰＴＳＤについてのＣＡＰＳ基準を満たしていた）。ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号は、確立された方法を使用して測定した。ＬＣにおける信号変化のパーセントは、ニューロメラニンを含有しない参照領域と比較して計算される。
【0296】
このサンプルでは、ＣＡＰＳ－５を使用して精神病態を測定した。このスケールから、過覚醒症状クラスターを調べた。発明者らの仮説と一致して、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号は、ＣＡＰＳ－５過覚醒症状クラスターの重症度と正の相関を示した（ｒ＝０．５２、ｐ＝０．０１９、年齢、性別、ＰＴＳＤ診断、うつ病の重症度について調整した部分相関［ＢＤＩ総スコア］、図１参照）。以前の報告と同様に、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号はうつ病の重症度と負の相関を示した（ｒ＝－０．４８、ｐ＝０．０３３、年齢、性別、ＰＴＳＤ診断、及び過覚醒剤の重症度について調整した部分相関）。
【0297】
検出力計算
発明者らデータによると、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号と過覚醒症候群との関係の影響量はｒ＝０．５２に近いと予想される。いくらか弱い効果（ｒ＝０．４）を仮定しても、控えめに言って、サンプルサイズがｎ＝６０の有意な相関関係を検出する９０％の検出力を有する。したがって、外傷歴のある参加者を６０人募集することを提案する。ＯＳＩクリニックからの外傷にさらされた退役軍人における予備データ（図１）、及びクリニックからの内部データに基づいて、この集団における過覚醒症状重症度の広い範囲を観察することが期待され、これはこの症状次元に焦点を当てた分析を裏付けるものであり、ＲＤｏＣアプローチに準拠したアプローチである［９］。
発明者らデータによると、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号と過覚醒症候群との関係の影響量はｒ＝０．５２に近いと予想される。いくらか弱い効果（ｒ＝０．４）を仮定しても、控えめに言って、サンプルサイズがｎ＝６０の有意な相関関係を検出する９０％の検出力を有する。したがって、外傷歴のある参加者を６０人募集することを提案する。ＯＳＩクリニックからの外傷にさらされた退役軍人における予備データ（図１）、及びクリニックからの内部データに基づいて、この集団における過覚醒症状重症度の広い範囲を観察することが期待され、これはこの症状次元に焦点を当てた分析を裏付けるものであり、ＲＤｏＣアプローチに準拠したアプローチである［９］。
【0298】
研究参加者
研究参加者は、作戦展開歴を有する（代替外傷）カナダ軍の男女退役軍人であり、年齢は１８歳～５５歳であった。高齢の一部の個体における初期のＬＣ変性に起因する交絡を最小限に抑えるために、５５歳を上回る個体は採用されない。ＲＤｏＣイニシアチブ［９］の目的と一致して、発明者らの研究では、外傷関連症状の全範囲を表す外傷を受けた個体の単一群を調べる。ＰＴＳＤの異質性を考えて、このアプローチでは、同様に外傷を経験したが、関心症状ドメイン（過覚醒）が異なる個体を登録することによって、神経生物学的相関を識別する能力を最大化する。発明者らは、この関心尺度のばらつきを最大化するが、他の臨床的尺度（例えば、外傷曝露、併存疾患、ＰＴＳＤ対照群において一致することが重要なライフスタイル要因）のばらつきを最小限に抑える。使用可能なデータを有する６０人の参加者の目標を達成するためには、ｎ＝６６人の参加者を募集する必要がある。併存する精神疾患のある個体は参加資格がある。除外基準には、積極的な自殺意図、主要な不安定な医学的疾患、覚醒剤による治療（＞一生涯における１ヶ月）、妊娠、神経障害、及びＭＲＩスキャンの禁忌の存在が含まれる。物質使用または薬歴に起因する除外はない（ＮＭ－ＭＲＩ信号に影響を与える可能性がある覚醒剤を除く）。このような採用基準は、この集団における物質使用障害の有病率及び処方される薬剤の異質性に照らして、代表的なサンプルを捕捉しようとする多くのＰＴＳＤ研究と一致している（これらの問題の更なる考察については、以前のレビューへの応答を参照されたい）。
研究参加者は、作戦展開歴を有する（代替外傷）カナダ軍の男女退役軍人であり、年齢は１８歳～５５歳であった。高齢の一部の個体における初期のＬＣ変性に起因する交絡を最小限に抑えるために、５５歳を上回る個体は採用されない。ＲＤｏＣイニシアチブ［９］の目的と一致して、発明者らの研究では、外傷関連症状の全範囲を表す外傷を受けた個体の単一群を調べる。ＰＴＳＤの異質性を考えて、このアプローチでは、同様に外傷を経験したが、関心症状ドメイン（過覚醒）が異なる個体を登録することによって、神経生物学的相関を識別する能力を最大化する。発明者らは、この関心尺度のばらつきを最大化するが、他の臨床的尺度（例えば、外傷曝露、併存疾患、ＰＴＳＤ対照群において一致することが重要なライフスタイル要因）のばらつきを最小限に抑える。使用可能なデータを有する６０人の参加者の目標を達成するためには、ｎ＝６６人の参加者を募集する必要がある。併存する精神疾患のある個体は参加資格がある。除外基準には、積極的な自殺意図、主要な不安定な医学的疾患、覚醒剤による治療（＞一生涯における１ヶ月）、妊娠、神経障害、及びＭＲＩスキャンの禁忌の存在が含まれる。物質使用または薬歴に起因する除外はない（ＮＭ－ＭＲＩ信号に影響を与える可能性がある覚醒剤を除く）。このような採用基準は、この集団における物質使用障害の有病率及び処方される薬剤の異質性に照らして、代表的なサンプルを捕捉しようとする多くのＰＴＳＤ研究と一致している（これらの問題の更なる考察については、以前のレビューへの応答を参照されたい）。
【0299】
地域社会における作戦を展開していた退役軍人の募集は、分類された広告及び（例えば、ＯＳＩクリニックにおいて採用された参加者からの）口コミを介して並行して行われる。ＰＴＳＤの有無にかかわらず、外傷を受けた個体を比較する二次分析を容易にするために、ＰＴＳＤについてのＣＡＰＳ－５基準を満たしていない（６０人の外傷を受けた退役軍人の総サンプルからの）ｎ＝２０人を確実に登録する。この参加者の内訳は、ＯＳＩクリニックでＰＴＳＤと診断された個体の割合（２０１７年は６６％）と完全に一致する。両方の性別を適切にアッセイし、性別の影響の分析をサポートするために、サンプルの少なくとも４０％が確実に女性になるようにする（このクリニックから収集された発明者らの現在の神経画像データには、７／２４人の女性が含まれており、これは２９％に相当する）。
【0300】
臨床的尺度
スクリーニング及び同意の後に、全ての研究参加者は、ＭＲＩスキャン、生理学的測定、及び臨床面接で構成される３～４時間のテストセッションをＲｏｙａｌ Ｏｔｔａｗａ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｅｎｔｒｅで受ける。以下の臨床的尺度は、面接または自己申告によって全ての参加者において収集される。面接尺度：ＰＴＳＤ臨床診断尺度（ＣＡＰＳ－５、発明者らの主要臨床関心尺度）、ＤＳＭ５用構造化臨床的面接（ＳＣＩＤ－５）、自己申告尺度、ＰＴＳＤチェックリスト－５（ＰＣＬ－５）、ピッツバーグ睡眠質問票、ライフイベントチェックリスト、ベックうつ病質問票（ＢＤＩ－ＩＩ）、ベック不安質問票（ＢＡＩ）、解離体験尺度、感情制御困難性尺度、薬物乱用依存尺度（ＣＵＡＤ）、及びコロンビア自殺重症度評価尺度。
スクリーニング及び同意の後に、全ての研究参加者は、ＭＲＩスキャン、生理学的測定、及び臨床面接で構成される３～４時間のテストセッションをＲｏｙａｌ Ｏｔｔａｗａ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｅｎｔｒｅで受ける。以下の臨床的尺度は、面接または自己申告によって全ての参加者において収集される。面接尺度：ＰＴＳＤ臨床診断尺度（ＣＡＰＳ－５、発明者らの主要臨床関心尺度）、ＤＳＭ５用構造化臨床的面接（ＳＣＩＤ－５）、自己申告尺度、ＰＴＳＤチェックリスト－５（ＰＣＬ－５）、ピッツバーグ睡眠質問票、ライフイベントチェックリスト、ベックうつ病質問票（ＢＤＩ－ＩＩ）、ベック不安質問票（ＢＡＩ）、解離体験尺度、感情制御困難性尺度、薬物乱用依存尺度（ＣＵＡＤ）、及びコロンビア自殺重症度評価尺度。
【0301】
磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び生理学的尺度
全ての対象は、Ｒｏｙａｌ Ｏｔｔａｗａ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｅｎｔｒｅにおいて３Ｔ ＭＲ－ＰＥＴ Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｂｉｏｇｒａｐｈスキャナを使用してＭＲＩスキャンを受ける。これには、構造スキャン（Ｔ１及びＴ２加重スキャン）、ＮＭ－ＭＲＩスキャン、恐怖条件付け中のＢＯＬＤ機能ＭＲＩスキャンが含まれる。各参加者の合計スキャン時間は約５０分になる。３２チャンネルのヘッドコイルが全てのスキャンに使用される。ＮＭ－ＭＲＩスキャンは、磁化移動コントラスト及び以下のパラメータを有する２Ｄ－ＧＲＥスキャンである。ＴＲ＝２６０ｍｓ、ＴＥ＝２．６８ｍｓ、フリップ角＝４０°、面内分解能＝０．３９×０．３９ｍｍ、ＦｏＶ＝１６２×２００、マトリックス＝４１６×５１２、スライス数＝１０、スライス厚＝３．０ｍｍ、磁化移動周波数オフセット＝１２００Ｈｚ、励起数＝８、取得時間＝８．０４分。ＢＯＬＤ機能ＭＲＩ画像は、以下のシーケンスパラメータを用いて、高時間解像度及び解剖学的解像度で取得される：６６個のスライス、ＴＲ＝８６４ミリ秒、ＴＥ＝３４．８ｍｓ、フリップ角度＝５２°、マトリックス＝８８ｘ９０、ＦｏＶ＝２０８ｘ９７．８ｍｍ２、ボクセルサイズ＝２．３ｍｍ等方性、マルチバンド加速係数＝６。また、スピンエコーシーケンス及びＢ０フィールドマップを収集して、ＢＯＬＤ画像の歪み及び磁場不均一性の補正を助ける。
全ての対象は、Ｒｏｙａｌ Ｏｔｔａｗａ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｅｎｔｒｅにおいて３Ｔ ＭＲ－ＰＥＴ Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｂｉｏｇｒａｐｈスキャナを使用してＭＲＩスキャンを受ける。これには、構造スキャン（Ｔ１及びＴ２加重スキャン）、ＮＭ－ＭＲＩスキャン、恐怖条件付け中のＢＯＬＤ機能ＭＲＩスキャンが含まれる。各参加者の合計スキャン時間は約５０分になる。３２チャンネルのヘッドコイルが全てのスキャンに使用される。ＮＭ－ＭＲＩスキャンは、磁化移動コントラスト及び以下のパラメータを有する２Ｄ－ＧＲＥスキャンである。ＴＲ＝２６０ｍｓ、ＴＥ＝２．６８ｍｓ、フリップ角＝４０°、面内分解能＝０．３９×０．３９ｍｍ、ＦｏＶ＝１６２×２００、マトリックス＝４１６×５１２、スライス数＝１０、スライス厚＝３．０ｍｍ、磁化移動周波数オフセット＝１２００Ｈｚ、励起数＝８、取得時間＝８．０４分。ＢＯＬＤ機能ＭＲＩ画像は、以下のシーケンスパラメータを用いて、高時間解像度及び解剖学的解像度で取得される：６６個のスライス、ＴＲ＝８６４ミリ秒、ＴＥ＝３４．８ｍｓ、フリップ角度＝５２°、マトリックス＝８８ｘ９０、ＦｏＶ＝２０８ｘ９７．８ｍｍ２、ボクセルサイズ＝２．３ｍｍ等方性、マルチバンド加速係数＝６。また、スピンエコーシーケンス及びＢ０フィールドマップを収集して、ＢＯＬＤ画像の歪み及び磁場不均一性の補正を助ける。
【0302】
ＢＯＬＤイメージングは、３つの異なる嫌悪的な条件付けタスクからなる恐怖状態パラダイム中に行われ、各タスクは７分間続く。各タスクの間、参加者には２つのコンピュータで生成された無表情の顔（ＦａｃｅＧｅｎを使用して作成された、ｗｗｗ．ｆａｃｅｇｅｎ．ｃｏｍ）が提示される。各タスクは様々な顔を有する。各タスク内で、１つの顔（条件付き刺激、ＣＳ＋）に続いて、３３％の試験において脛骨に軽度の電気ショック（無条件刺激）が与えられる。もう一方の顔（対照刺激、ＣＳ－）の後にショックは与えられない。皮膚伝導反応（ＳＣＲ）は、連続分解分析（ＣＤＡ）と呼ばれる方法によって、ＭａｔｌａｂのＬｅｄａｌａｂを使用して計算される。ＣＤＡは、ＳＣＲデータを、相動性活動（すなわち、ＣＳ＋イベントの後のピーク）及び持続性活動（「ベースライン」）の連続信号に分解する。実際には、相動性最大値（単一のイベント後の最大ピーク）がイベントタイプ（ＣＳ＋、ＣＳ－）ごとに平均化される。比較される最終値はＣＳ＋／－コントラストである。正のコントラスト値は、ＣＳ＋への条件付けが成功したことを示す。
【0303】
瞳孔反応尺度は、再現性の高い尺度を生成する検証済みの機器であるＮｅｕｒｏｐｔｉｃｓ ＰＬＲ－３０００ハンドヘルド瞳孔計を使用して取得される［４８］。瞳孔計の柔らかいカップは、外光を最小限に抑えるために目に面して配置される。対象は、テストされていない目を開けたまま、壁から１０フィート離れた場所に固定する。このデバイスによって使用されるプロトコルは、ＰＴＳＤにおける別の研究から適応された。
【0304】
測定は、５～６秒後に完了し、その間に、瞳孔径が静止状態で光パルス刺激に反応して測定される。この手順は、３つの周囲光条件（明るい、薄暗い、暗い：それぞれ３５０、５、及び０ルクス）において繰り返され、光レベルを調整するために４分の間隔が置かれた。光パルスの特徴は、以下の通りである：陽性パルス刺激、パルス強度＝５０ｕＷ、バックグラウンド強度＝０ｕＷ、測定持続時間＝６．０２ｓ、パルス持続時間＝０．３０ｓ、パルス開始＝０．７０ｓ（「明るい」条件の場合）または陽性パルス刺激、パルス強度＝１０ｕＷ、バックグラウンド強度＝０ｕＷ、測定持続時間＝１２．０３秒、パルス持続時間＝０．１７秒、パルス開始＝２．０４秒（「薄暗い」及び「暗い」条件の場合）。安静時血圧も、臨床評価の直前に測定される。
【0305】
統計分析
ＬＣのＮＭ－ＭＲＩ信号は、カスタム自動化法を使用してＮＭ－ＭＲＩ画像から直接測定される［４９］（図３）。一次分析は、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号に基づき、共変量として年齢、性別、及びＢＤＩの重症度を含む、ＣＡＰＳ過覚醒スコア、恐怖条件付けされた刺激に対する相性皮膚伝導反応、または瞳孔拡張速度のいずれかを予測するための線形回帰である。二次線形回帰分析では、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号に基づき、同じく生理学的尺度（皮膚伝導率、血圧、及び瞳孔径）を共変量として含む、過覚醒症状重症度を予測するモデルをテストし、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号が、より便利な末梢尺度の寄与を超える寄与を症状重症度の予測に施すかどうかを判定する。二次分析では、年齢、性別、及びうつ病の重症度について調整した線形回帰分析を使用して、ＰＴＳＤについてのＣＡＰＳ－５基準を満たす退役軍人（ｎ＝４０）とＰＴＳＤを伴わない外傷を受けた退役軍人（ｎ＝２０）を比較する。追加の二次分析では、性別の影響が考慮される。
ＬＣのＮＭ－ＭＲＩ信号は、カスタム自動化法を使用してＮＭ－ＭＲＩ画像から直接測定される［４９］（図３）。一次分析は、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号に基づき、共変量として年齢、性別、及びＢＤＩの重症度を含む、ＣＡＰＳ過覚醒スコア、恐怖条件付けされた刺激に対する相性皮膚伝導反応、または瞳孔拡張速度のいずれかを予測するための線形回帰である。二次線形回帰分析では、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号に基づき、同じく生理学的尺度（皮膚伝導率、血圧、及び瞳孔径）を共変量として含む、過覚醒症状重症度を予測するモデルをテストし、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号が、より便利な末梢尺度の寄与を超える寄与を症状重症度の予測に施すかどうかを判定する。二次分析では、年齢、性別、及びうつ病の重症度について調整した線形回帰分析を使用して、ＰＴＳＤについてのＣＡＰＳ－５基準を満たす退役軍人（ｎ＝４０）とＰＴＳＤを伴わない外傷を受けた退役軍人（ｎ＝２０）を比較する。追加の二次分析では、性別の影響が考慮される。
【0306】
機能的ＭＲＩデータの分析は、ＮＭ－ＭＲＩ画像を活用して、対象特有のＬＣローカライザーとしてＬＣのセグメント化を提供し、したがって、恐怖条件付け中のＬＣ活動の検査を可能にする。この方法は、標準的なｆＭＲＩアプローチと比較したＬＣ内のＢＯＬＤ ｆＭＲＩ活動の改善された推定を可能にする［４７］（図２）。最終的な線形回帰分析には、ＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号及びＬＣ ＢＯＬＤ活性化（条件付き刺激から無条件刺激を差し引いたコントラスト）が含まれ、それらが長期及び短期のＮＥ系緊張の補完的な尺度であるかどうかを判断し、独立して過覚醒症状及び生理学的尺度を予測する。また、この豊富なデータセットを活用して、扁桃体、視床下部、前頭前皮質などの従来の恐怖回路における脳構造の恐怖関連活性化に対する発明者らのＬＣ尺度の相関関係を調査し、ＮＥ機能障害を臨床症状に関連付ける脳メカニズムの統合モデルを開発する（図２）。
【0307】
性別及びジェンダーに基づく分析
恐怖システム及びＰＴＳＤについての性別固有の危険因子には重要な性差があり［５０］、ＰＴＳＤを有する女性の自律神経機能障害に関する研究は限られている［５１］。したがって、性別がＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号と過覚醒との間の関係における緩和因子であるかどうかを調べる。発明者らは、このことを、過覚醒尺度を予測する線形回帰モデルにｓｅｘ＊ＬＣ信号相互作用項を含めることによって行う。この分析をサポートするために、発明者らのサンプルにおいて少なくとも４０％の女性を採用する。発明者らはまた、一次分析を男性及び女性において排他的に実施し、効果サイズが両群において確実に類似するようにし、両性における使用をサポートする。
恐怖システム及びＰＴＳＤについての性別固有の危険因子には重要な性差があり［５０］、ＰＴＳＤを有する女性の自律神経機能障害に関する研究は限られている［５１］。したがって、性別がＬＣ ＮＭ－ＭＲＩ信号と過覚醒との間の関係における緩和因子であるかどうかを調べる。発明者らは、このことを、過覚醒尺度を予測する線形回帰モデルにｓｅｘ＊ＬＣ信号相互作用項を含めることによって行う。この分析をサポートするために、発明者らのサンプルにおいて少なくとも４０％の女性を採用する。発明者らはまた、一次分析を男性及び女性において排他的に実施し、効果サイズが両群において確実に類似するようにし、両性における使用をサポートする。
【0308】
実施例５．適応症にわたるアルゴリズムの検証
様々な神経学的及び精神医学的疾患が、２つの主要領域、すなわち黒質緻密部（ＳＮｃ）及び青斑核（ＬＣ）内のニューロメラニン変化と関連付けられている。症状の提示のみに基づいて類似した臨床所見を有する異なる障害を区別することは、症状がしばしば関連する状態の間で重複するため、困難である。
様々な神経学的及び精神医学的疾患が、２つの主要領域、すなわち黒質緻密部（ＳＮｃ）及び青斑核（ＬＣ）内のニューロメラニン変化と関連付けられている。症状の提示のみに基づいて類似した臨床所見を有する異なる障害を区別することは、症状がしばしば関連する状態の間で重複するため、困難である。
【0309】
本開示は、関連する障害を区別する能力を向上させるために、２つの異なる脳領域（ＳＮｃ及びＬＣ）内のニューロメラニン（ＮＭ）濃度及び体積を測定するための２つの完全に自動化されたアルゴリズムを組み合わせた使用法について説明する。本開示では、ボクセルベースの分析アルゴリズム（すでにＣｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで発明され、特許を取得している）を使用して、ＳＮｃ内のＮＭを測定する。しかし、ＬＣははるかに小さく、３Ｔ ＭＲＩ（クリニックにおいて最も一般的に利用可能なスキャナ）でのボクセルベースの分析にはあまり適していない可能性があるので、ＬＣのＮＭを測定するための新しいアルゴリズムがＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｏｔｔａｗａにおいて発明された。このＬＣアルゴリズムは、セグメント化ベースの分析アルゴリズムと呼ばれている。本開示は、症状のみに基づいて区別することが困難である神経精神疾患の診断及び区別を支援するために使用することができるソフトウェアパッケージにおける２つのアルゴリズムの組み合わせについて説明する。
【0310】
本開示では、ボクセルベースの分析アルゴリズムは、ＳＮｃ内のＮＭを測定するために使用され、セグメント化ベースの分析アルゴリズムは、ＬＣ内のＮＭ変化を測定するために使用される。このソフトウェアは、両方の脳領域のＮＭレベル及び体積を医師に報告する。これら２つのアルゴリズムを組み合わせることで、関連する神経疾患を区別する能力を増加させ得る。アルゴリズムを完全に自動化されたソフトウェアに組み込むことで、クリニックで広く使用される可能性がある。
【0311】
ここで対象とされる満たされていない医療ニーズは、パーキンソン病、多系統萎縮、進行性核上性麻痺などの関連疾患、ならびにアルツハイマー病及びレビー小体を伴う認知症などの異なる認知症を区別する能力である。関連する疾患を区別する能力が増加すると、臨床におけるソフトウェアの有用性が増加するはずであり、最終的には、他の場合に、いずれかのアルゴリズム単独で可能なよりも広範囲の、ＮＭソフトウェアの医療デバイスとしての使用が推進されるはずである。
【0312】
適応症別の結果及びサポートデータ
図１３．ソフトウェアは、ＳＮｃボクセルベースのアルゴリズム用の脳領域を選択するためのマスク、及びＬＣセグメント化ベースのアルゴリズム用の脳領域を選択するための第２のマスクを自動的に適用する。
図１３．ソフトウェアは、ＳＮｃボクセルベースのアルゴリズム用の脳領域を選択するためのマスク、及びＬＣセグメント化ベースのアルゴリズム用の脳領域を選択するための第２のマスクを自動的に適用する。
【0313】
パーキンソン病
２つのアルゴリズムは、健常対照と比較して、パーキンソン病患者におけるＳＮｃ及びＬＣ内のＮＭを分析することによって検証された。ボクセルベースの分析アルゴリズムは、パーキンソン病患者のＳＮｃにおけるＮＭコントラスト対ノイズ比（ＣＮＲ）において有意な差を見出したが、セグメント化ベースのアルゴリズムでは、健常対照と比較したときに、この同じ患者集団のＬＣにおいていかなる差も見出さなかった（図１４）。これは、パーキンソン病におけるＮＭの主な変化がＳＮｃにおいて生じることを示す以前の文献と一致しているが、このことが、デュアル完全自動アルゴリズムを利用して単一の脳スキャンで完了したのは初めてである。
２つのアルゴリズムは、健常対照と比較して、パーキンソン病患者におけるＳＮｃ及びＬＣ内のＮＭを分析することによって検証された。ボクセルベースの分析アルゴリズムは、パーキンソン病患者のＳＮｃにおけるＮＭコントラスト対ノイズ比（ＣＮＲ）において有意な差を見出したが、セグメント化ベースのアルゴリズムでは、健常対照と比較したときに、この同じ患者集団のＬＣにおいていかなる差も見出さなかった（図１４）。これは、パーキンソン病におけるＮＭの主な変化がＳＮｃにおいて生じることを示す以前の文献と一致しているが、このことが、デュアル完全自動アルゴリズムを利用して単一の脳スキャンで完了したのは初めてである。
【0314】
アルツハイマー病の診断
アルゴリズムは、健常対照と比較して、アルツハイマー病を有する患者において検証された。セグメント化ベースの分析アルゴリズムを適用してＬＣを分析し、ボクセルベースのアルゴリズムを適用してＳＮｃを分析した。パーキンソン病の患者とは対照的に、セグメント化ベースの分析アルゴリズムは、アルツハイマー病の患者のＬＣ内のＮＭにおいて有意な差を見出したが、ボクセルベースのアルゴリズムは、健常対照と比較して、この同じ患者集団においてＳＮｃにおける有意な差を見出さなかった（図１５）。このことはまた、ＡＤにおける主なＮＭの変化がＬＣにおいて生じることを示す従来の文献と一致する。これら２つのデータセットの組み合わせは、一緒に使用すると、ボクセルベース及びセグメント化ベースのアルゴリズムが異なる脳領域内のＮＭの有意な変化を同時に検出できることを示している。
アルゴリズムは、健常対照と比較して、アルツハイマー病を有する患者において検証された。セグメント化ベースの分析アルゴリズムを適用してＬＣを分析し、ボクセルベースのアルゴリズムを適用してＳＮｃを分析した。パーキンソン病の患者とは対照的に、セグメント化ベースの分析アルゴリズムは、アルツハイマー病の患者のＬＣ内のＮＭにおいて有意な差を見出したが、ボクセルベースのアルゴリズムは、健常対照と比較して、この同じ患者集団においてＳＮｃにおける有意な差を見出さなかった（図１５）。このことはまた、ＡＤにおける主なＮＭの変化がＬＣにおいて生じることを示す従来の文献と一致する。これら２つのデータセットの組み合わせは、一緒に使用すると、ボクセルベース及びセグメント化ベースのアルゴリズムが異なる脳領域内のＮＭの有意な変化を同時に検出できることを示している。
【0315】
アルツハイマー病の神経精神症状の予測
この２つのアルゴリズムの組み合わせを使用して、アルツハイマー病患者における神経精神症状の存在を判定するのに役立てた。セグメント化ベースの分析アルゴリズムを適用してＬＣを分析し、ボクセルベースのアルゴリズムを適用してＳＮｃを分析した（図１６）。ＬＣのセグメント化分析では、健常対照と比較してＬＣ内のＮＭが有意に増加することが見出された。ボクセルベースのアルゴリズムは、健常対照と比較して、ＳＮｃ内のＮＭが著しく減少することを示す。ＳＮｃ内のＮＭレベルが神経精神症状の存在を有意に予測することが示されたのは今回が初めてである。
この２つのアルゴリズムの組み合わせを使用して、アルツハイマー病患者における神経精神症状の存在を判定するのに役立てた。セグメント化ベースの分析アルゴリズムを適用してＬＣを分析し、ボクセルベースのアルゴリズムを適用してＳＮｃを分析した（図１６）。ＬＣのセグメント化分析では、健常対照と比較してＬＣ内のＮＭが有意に増加することが見出された。ボクセルベースのアルゴリズムは、健常対照と比較して、ＳＮｃ内のＮＭが著しく減少することを示す。ＳＮｃ内のＮＭレベルが神経精神症状の存在を有意に予測することが示されたのは今回が初めてである。
【0316】
統合失調症
アルゴリズムは、統合失調症を有する患者において検証された。セグメント化ベースの分析アルゴリズムを適用してＬＣを分析し、ボクセルベースのアルゴリズムを適用してＳＮｃを分析した（図１７）。統合失調症の患者はＳＮｃ内でＮＭレベルが変化することがすでに発表されていたが、ＬＣ内でＮＭレベルが変化するかどうかは不明である。健常対照と比較して、ＳＮｃ内のＮＭレベルに有意な変化が見られ、より高いレベルは、ＰＡＮＳＳスケールによって測定される精神病の重症度の増加と関連していた。重要なことに、ＬＣ内のＮＭレベルに有意な変化は見られなかった。このことは、アルツハイマー病の患者が統合失調症（幻覚及び妄想）の症状と重複する精神症状を経験するので重要である。重要なことに、これは、２つの脳領域において測定されたＮＭレベルがこれらの疾患の診断に役立つ可能性があることを示唆する最初のデータである。重要なことに、統合失調症における精神病症状は、ＳＮｃ内のＮＭの増加とのみ関連していたが、アルツハイマー病の神経精神症状は、ＳＮｃ内のＮＭの減少及びＬＣ内の増加と関連していた。
アルゴリズムは、統合失調症を有する患者において検証された。セグメント化ベースの分析アルゴリズムを適用してＬＣを分析し、ボクセルベースのアルゴリズムを適用してＳＮｃを分析した（図１７）。統合失調症の患者はＳＮｃ内でＮＭレベルが変化することがすでに発表されていたが、ＬＣ内でＮＭレベルが変化するかどうかは不明である。健常対照と比較して、ＳＮｃ内のＮＭレベルに有意な変化が見られ、より高いレベルは、ＰＡＮＳＳスケールによって測定される精神病の重症度の増加と関連していた。重要なことに、ＬＣ内のＮＭレベルに有意な変化は見られなかった。このことは、アルツハイマー病の患者が統合失調症（幻覚及び妄想）の症状と重複する精神症状を経験するので重要である。重要なことに、これは、２つの脳領域において測定されたＮＭレベルがこれらの疾患の診断に役立つ可能性があることを示唆する最初のデータである。重要なことに、統合失調症における精神病症状は、ＳＮｃ内のＮＭの増加とのみ関連していたが、アルツハイマー病の神経精神症状は、ＳＮｃ内のＮＭの減少及びＬＣ内の増加と関連していた。
【0317】
ＰＴＳＤ
アルゴリズムの組み合わせは、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の患者において検証された。
アルゴリズムの組み合わせは、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の患者において検証された。
【0318】
ボクセルベースのアルゴリズムは、健常対照と比較して、ＳＮｃ内のＮＭレベルとの疾患重症度の有意な関連がないことを示す（図１８）。セグメント化ベースのアルゴリズムは、健常対照と比較してＬＣ内に有意な変化が生じ、ＮＭレベルの増加が疾患重症度と有意に関連していることを示している（右図）。
【0319】
大うつ病性障害
アルゴリズムは、健常対照と比較して、大うつ病性障害を有する患者において検証された。セグメント化ベースの分析アルゴリズムを適用してＬＣを分析し、ボクセルベースのアルゴリズムを適用してＳＮｃを分析した（図１９）。ボクセルベースのアルゴリズムは、健常対照（左図）と比較して、ＳＮｃ内のＮＭレベルに有意差が生じないことを示す。セグメント化ベースのアルゴリズムは、健常対照（右図）と比較して、ＬＣにおける疾患重症度の増加とともにＮＭレベルが減少する傾向があることを示す。
アルゴリズムは、健常対照と比較して、大うつ病性障害を有する患者において検証された。セグメント化ベースの分析アルゴリズムを適用してＬＣを分析し、ボクセルベースのアルゴリズムを適用してＳＮｃを分析した（図１９）。ボクセルベースのアルゴリズムは、健常対照（左図）と比較して、ＳＮｃ内のＮＭレベルに有意差が生じないことを示す。セグメント化ベースのアルゴリズムは、健常対照（右図）と比較して、ＬＣにおける疾患重症度の増加とともにＮＭレベルが減少する傾向があることを示す。
【0320】
コカイン使用障害
アルゴリズムは、健常対照と比較して、コカイン使用障害を有する患者において検証された。セグメント化ベースの分析アルゴリズムを適用してＬＣを分析し、ボクセルベースのアルゴリズムを適用してＳＮｃを分析した（図２０）。コカイン使用障害に対するボクセルベース及びセグメンテーションベースのアルゴリズムの適用。ボクセルベースのアルゴリズムは、健常対照と比較して、ＳＮｃ内のＮＭの増加がコカイン使用障害と有意に関連していることを示している（左図）。セグメント化ベースのアルゴリズムは、健常対照（右図）と比較して、ＬＣのＮＭが減少する傾向があることを示している。
アルゴリズムは、健常対照と比較して、コカイン使用障害を有する患者において検証された。セグメント化ベースの分析アルゴリズムを適用してＬＣを分析し、ボクセルベースのアルゴリズムを適用してＳＮｃを分析した（図２０）。コカイン使用障害に対するボクセルベース及びセグメンテーションベースのアルゴリズムの適用。ボクセルベースのアルゴリズムは、健常対照と比較して、ＳＮｃ内のＮＭの増加がコカイン使用障害と有意に関連していることを示している（左図）。セグメント化ベースのアルゴリズムは、健常対照（右図）と比較して、ＬＣのＮＭが減少する傾向があることを示している。
【0321】
一実施形態では、以下の要約表は、ＳＮ及びＬＣ内の様々なＮＭレベルを示し、これが患者または症状の重症度において特定の疾患の診断をどのように導くことができるかを示す。
【表6】
【0322】
実施例６．疾患適応症にわたる臨床試験の検証
新しい治療法の開発が直面する困難の１つは、治療の恩恵を受ける可能性が最も高い患者の登録を充実させ、反応しない可能性が高い患者を除外する必要があることである。誤った患者の誤った登録は、新しい治療法の臨床試験の失敗の要因であり、それ以外の場合は効果的な治療法の開発遅延をもたらす可能性がある。このことは、ＰＤにおいて特に必要である。その理由は、パーキンソン病を、パーキンソン病型多系統萎縮症（ＭＳＡ－Ｐ）及び進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、または本態性振戦（ＥＴ）及び特発性正常圧力水頭症（ｉＮＰＨ）のいくつかの症例などの類似症を含む症状を呈することがある障害と区別することが臨床的に困難であることが良く知られているからである。レトロスペクティブ分析では、ＰＤに対する一般神経科医の診断精度は７５％であり、ＰＳＰ及びＭＳＡを含む非定型パーキンソニズムの診断精度は、一般神経科医では６１％にすぎず、運動障害専門医では７１％であることが示されている。発明者らは、高い誤診率がＰＤの臨床試験におけるノイズを増加させると結論付けた。ＥＴに関する１件の研究では、最初にＰＤと診断された患者の２５％が後にＥＴを有することが判明したことが示された。同様に、ｉＮＰＨのレビューは、歩行機能障害が存在する場合、ｉＮＰＨをＰＤと区別することが困難である可能性があることを報告している。
新しい治療法の開発が直面する困難の１つは、治療の恩恵を受ける可能性が最も高い患者の登録を充実させ、反応しない可能性が高い患者を除外する必要があることである。誤った患者の誤った登録は、新しい治療法の臨床試験の失敗の要因であり、それ以外の場合は効果的な治療法の開発遅延をもたらす可能性がある。このことは、ＰＤにおいて特に必要である。その理由は、パーキンソン病を、パーキンソン病型多系統萎縮症（ＭＳＡ－Ｐ）及び進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、または本態性振戦（ＥＴ）及び特発性正常圧力水頭症（ｉＮＰＨ）のいくつかの症例などの類似症を含む症状を呈することがある障害と区別することが臨床的に困難であることが良く知られているからである。レトロスペクティブ分析では、ＰＤに対する一般神経科医の診断精度は７５％であり、ＰＳＰ及びＭＳＡを含む非定型パーキンソニズムの診断精度は、一般神経科医では６１％にすぎず、運動障害専門医では７１％であることが示されている。発明者らは、高い誤診率がＰＤの臨床試験におけるノイズを増加させると結論付けた。ＥＴに関する１件の研究では、最初にＰＤと診断された患者の２５％が後にＥＴを有することが判明したことが示された。同様に、ｉＮＰＨのレビューは、歩行機能障害が存在する場合、ｉＮＰＨをＰＤと区別することが困難である可能性があることを報告している。
【0323】
ＰＤの鑑別診断において有望性を示したイメージングモダリティは、治療的臨床試験におけるバイオマーカーとしてのそれらの有用性を低下させるいくつかの制限を有する。これらには、ＰＤ対ＰＳＰの診断に役立つ可能性のあるタウタンパク質（タウ－ＰＥＴ）の陽電子放射断層撮影、及びＰＤ対ＥＴ及びＰＤ対ｉＮＰＨの鑑別診断に役立つ可能性のあるＤａＴｓｃａｎが含まれる［１６］。これらの方法はいずれもコストがかかり、静脈注射を必要とし、患者を放射性放射線トレーサーに曝露し、長い準備及びスキャン時間を必要とし、それぞれＰＥＴスキャナ及びＳＰＥＣＴスキャナへのアクセスを必要とする。まとめると、これらの制限は、大規模な臨床試験への広範な展開を実現不可能にする。
【0324】
本研究では、ＰＳＰ、ＭＳＡ、ＥＴ、及びｉＮＰＨ患者からのＰＤの鑑別診断に役立つバイオマーカーとしてＮＭ－ＭＲＩを評価している。ＰＤ（治療前）、ＰＳＰ、ＭＳＡ－Ｐ、ＥＴ、及びｉＮＰＨ（シャント介入前）の確立された診断を受けた合計５０人の対象（１群当たり１０人）、及び１０人の健常対照は、病歴を含む臨床評価に加えてＮＭ－ＭＲＩスキャンを受け、運動障害協会の統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）を含む神経学的検査を受ける。各脳半球のＳＮｃ及びＬＣ内のニューロメラニンの絶対濃度及び体積は、Ｔｅｒｒａｎｓ ＮＭ－ＳＡＭＤによって判定される。更に、Ｔｅｒｒａｎｓ独自のボクセルベースの分析を適用して、各障害のボクセルベースのパターンを判定する。主要転帰は、ＳＮｃ及びＬＣ内の絶対ＮＭ濃度及び体積の差である。二次転帰は、各疾患に固有のＳＮｃ及びＬＣ内のＮＭの局所特異的ボクセルベースのパターンである。募集期間は１２ヶ月となる。具体的には、ＰＤ、ＭＳＡ、ＰＳＰ、及びＥＴ患者は、ｉＮＰＨを有する患者の募集はシャント介入の前に行われる。
【0325】
この研究では、パーキンソン病スペクトラム障害を区別するためのバイオマーカーＮＭが検証された。ＮＭ－ＭＲＩは、ＰＤ、ＰＳＰ、ＭＳＡ、ＥＴ、及びｉＮＰＨの区別を助けることによって、将来の臨床試験の設計及び実施の両方を改善することができる。これは、安価で、迅速で、容易に入手可能な非侵襲的バイオマーカーであり、誤った診断を受け、場合によっては、潜在的に貴重な治療薬の効果を弱めることになる患者の登録を低減することにより、ＰＤまたは関連疾患を標的とする将来の治療薬の臨床試験の成功の可能性を増加させることによって、臨床試験に幅広く適用される。最後に、豊富な患者集団は、統計的有意性に達するために必要な患者数を減らすことによって、将来の臨床試験のコストを削減することができる。
【0326】
参考文献
アルツハイマー病の参考文献
Ｂｅｔｔｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｋｉｒｉｌｉｎａ，Ｅ．，Ｏｔａｄｕｙ，Ｍ．Ｃ．Ｇ．，Ｉｖａｎｏｖ，Ｄ．，Ａｃｏｓｔａ－Ｃａｂｒｏｎｅｒｏ，Ｊ．，Ｃａｌｌａｇｈａｎ，Ｍ．Ｆ．，Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｃ．，Ｃａｒｄｅｎａｓ－Ｂｌａｎｃｏ，Ａ．，Ｐｉｎｅ，Ｋ．，Ｐａｓｓａｍｏｎｔｉ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．Ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｉｍａｇｉｎｇ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｂｒａｉｎ １４２，２５５８－２５７１．
Ｌｙｋｅｔｓｏｓ，Ｃ．Ｇ．，Ｃａｒｒｉｌｌｏ，Ｍ．Ｃ．，Ｒｙａｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｋｈａｃｈａｔｕｒｉａｎ，Ａ．Ｓ．，Ｔｒｚｅｐａｃｚ，Ｐ．，Ａｍａｔｎｉｅｋ，Ｊ．，Ｃｅｄａｒｂａｕｍ，Ｊ．，Ｂｒａｓｈｅａｒ，Ｒ．，ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｓ．（２０１１）．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ ７，５３２－５３９．
Ｌｙｋｅｔｓｏｓ，Ｃ．Ｇ．，Ｌｏｐｅｚ，Ｏ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｂ．，Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，Ａ．Ｌ．，Ｂｒｅｉｔｎｅｒ，Ｊ．，ａｎｄ ＤｅＫｏｓｋｙ，Ｓ．（２００２）．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ ａｎｄ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｈｅａｌｔｈ ｓｔｕｄｙ．ＪＡＭＡ ２８８，１４７５－１４８３．
Ｇｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｃ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｍａｎａｙｅ，Ｋ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｗ．Ｋ．，Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｄ．Ｊ．，ａｎｄ Ｎｏｒｔｈ，Ａ．Ｊ．（１９８８）．Ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ：ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ８，１７７６－１７８８．
Ｇｅｄａ，Ｙ．Ｅ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｒ．Ｏ．，Ｋｎｏｐｍａｎ，Ｄ．Ｓ．，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｐａｎｋｒａｔｚ，Ｖ．Ｓ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｅ．，Ｂｏｅｖｅ，Ｂ．Ｆ．，Ｉｖｎｉｋ，Ｒ．Ｊ．，Ｔａｎｇａｌｏｓ，Ｅ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２００８）．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｇｉｎｇ：ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６５，１１９３－１１９８．
Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｊ．，Ｍａｓｔｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｌ．，Ｏｒｔｉｚ，Ｆ．，Ｆａｉｒｂａｎｋｓ，Ｌ．Ａ．，ａｎｄ Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．Ｌ．（２００４）．Ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ １８，１７－２１．
Ｅｈｒｅｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｊ．，Ｓｕｅｍｏｔｏ，Ｃ．Ｋ．，Ｆｒａｎｃａ Ｒｅｓｅｎｄｅ，Ｅ．Ｐ．，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｃ．，Ｌｅｉｔｅ，Ｒ．Ｅ．Ｐ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｒ．Ｄ．，Ｆｅｒｒｅｔｔｉ－Ｒｅｂｕｓｔｉｎｉ，Ｒ．Ｅ．Ｌ．，Ｙｏｕ，Ｍ．，Ｏｈ，Ｊ．，Ｎｉｔｒｉｎｉ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ ６６，１１５－１２６．
Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｎ．，Ｌａｎｃｔｏｔ，Ｋ．Ｌ．，ａｎｄ Ｋｈａｎ，Ｌ．Ｒ．（２００４）．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６，２６１－２７６．
Ｋｒｅｌｌ－Ｒｏｅｓｃｈ，Ｊ．，Ｖａｓｓｉｌａｋｉ，Ｍ．，Ｍｉｅｌｋｅ，Ｍ．Ｍ．，Ｋｒｅｍｅｒｓ，Ｗ．Ｋ．，Ｌｏｗｅ，Ｖ．Ｊ．，Ｖｅｍｕｒｉ，Ｐ．，Ｍａｃｈｕｌｄａ，Ｍ．Ｍ．，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｓｙｒｊａｎｅｎ，Ｊ．Ａ．，Ｓｔｏｋｉｎ，Ｇ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．Ｃｏｒｔｉｃａｌ ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ｂｕｒｄｅｎ，ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｓｔａｔｕｓ：ｔｈｅ Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ．Ｔｒａｎｓｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ９，１２３．
Ｌｕｓｓｉｅｒ，Ｆ．Ｚ．，Ｐａｓｃｏａｌ，Ｔ．Ａ．，Ｃｈａｍｏｕｎ，Ｍ．，Ｔｈｅｒｒｉａｕｌｔ，Ｊ．，Ｔｉｓｓｏｔ，Ｃ．，Ｓａｖａｒｄ，Ｍ．，Ｋａｎｇ，Ｍ．Ｓ．，Ｍａｔｈｏｔａａｒａｃｈｃｈｉ，Ｓ．，Ｂｅｎｅｄｅｔ，Ａ．Ｌ．，Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０２０）．Ｍｉｌｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ｂｕｔ ｎｏｔ ｔａｕ ｏｒ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｌｙ ｉｎｔａｃｔ ｅｌｄｅｒｌｙ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ １６，１９２－１９９．
Ｇａｔｃｈｅｌ，Ｊ．Ｒ．，Ｄｏｎｏｖａｎ，Ｎ．Ｊ．，Ｌｏｃａｓｃｉｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ａ．Ｐ．，Ｂｅｃｋｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｃｈｈａｔｗａｌ，Ｊ．，Ｐａｐｐ，Ｋ．Ｖ．，Ａｍａｒｉｇｌｉｏ，Ｒ．Ｅ．，Ｒｅｎｔｚ，Ｄ．Ｍ．，Ｂｌａｃｋｅｒ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ Ｔａｕ Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｎｆｅｒｉｏｒ Ｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂｅ ａｎｄ Ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ Ｃｏｒｔｅｘ ｉｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｌｙ Ｎｏｒｍａｌ Ｏｌｄｅｒ Ａｄｕｌｔｓ：Ａ Ｐｉｌｏｔ Ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ ５９，９７５－９８５．
Ｖａｎ Ｄａｍ，Ｄ．，Ｖｅｒｍｅｉｒｅｎ，Ｙ．，Ｄｅｋｋｅｒ，Ａ．Ｄ．，Ｎａｕｄｅ，Ｐ．Ｊ．，ａｎｄ Ｄｅｙｎ，Ｐ．Ｐ．（２０１６）．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｗｈａｔ Ｈａｖｅ Ｗｅ Ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ？Ｃｕｒｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ １３，１１４５－１１６４．
Ａｌｌｅｇｒｉ，Ｒ．Ｆ．，Ｓａｒａｓｏｌａ，Ｄ．，Ｓｅｒｒａｎｏ，Ｃ．Ｍ．，Ｔａｒａｇａｎｏ，Ｆ．Ｅ．，Ａｒｉｚａｇａ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｕｔｍａｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｌｏｎ，Ｌ．（２００６）．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｓ ａ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｃａｒｅｇｉｖｅｒ ｂｕｒｄｅｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｄｉｓ Ｔｒｅａｔ ２，１０５－１１０．
Ｂｌｉｗｉｓｅ，Ｄ．Ｌ．（２００４）．Ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｄｅｍｅｎｔｉａｓ．Ｃｌｉｎ Ｃｏｒｎｅｒｓｔｏｎｅ ６ Ｓｕｐｐｌ １Ａ，Ｓ１６－２８．
Ｓｅｉｇｎｏｕｒｅｌ，Ｐ．Ｊ．，Ｋｕｎｉｋ，Ｍ．Ｅ．，Ｓｎｏｗ，Ｌ．，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｎ．，ａｎｄ Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｍ．（２００８）．Ａｎｘｉｅｔｙ ｉｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ：ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ．Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｌ Ｒｅｖ ２８，１０７１－１０８２．
Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．，Ｄｅｌｕｃｃｈｉ，Ｋ．，ａｎｄ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ．Ｓ．（２００８）．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ ｉｎ ｌａｔｅ－ｌｉｆｅ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅ．Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １６，５５８－５６７．
Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ．Ｓ．，Ｄａｇｅｒｍａｎ，Ｋ．，ａｎｄ Ｉｎｓｅｌ，Ｐ．Ｓ．（２００６）．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｔｙｐｉｃａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ ｆｏｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ：ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ．Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４，１９１－２１０．
Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｄ．，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｐ．Ｂ．，Ｄｒｙｅ，Ｌ．Ｔ．，Ｍａｒｔｉｎ，Ｂ．Ｋ．，Ｆｒａｎｇａｋｉｓ，Ｃ．，Ｍｉｎｔｚｅｒ，Ｊ．Ｅ．，Ｐｏｒｓｔｅｉｎｓｓｏｎ，Ａ．Ｐ．，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ．Ｓ．，Ｒａｂｉｎｓ，Ｐ．Ｖ．，Ｍｕｎｒｏ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ｗｅｅｋ－２４ ｏｕｔｃｏｍｅｓ．Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １８，３３２－３４０．
Ｓｈｏｗｒａｋｉ，Ａ．，Ｍｕｒａｒｉ，Ｇ．，Ｉｓｍａｉｌ，Ｚ．，Ｂａｒｆｅｔｔ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｒｎａｚｚａｒｉ，Ｌ．，Ｍｕｎｏｚ，Ｄ．Ｇ．，Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ，Ｔ．Ａ．，ａｎｄ Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｃ．Ｅ．（２０１９）．Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ／Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ ７１，４７７－５０１．
Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ，Ｋ．Ａ．，ａｎｄ Ｂａｎｃｈｅｒ，Ｃ．（１９９８）．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｕｐｄａｔｅ．Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ Ｓｕｐｐｌ ５４，７７－９５．
Ｂｒａａｋ，Ｈ．，ａｎｄ Ｂｒａａｋ，Ｅ．（１９９１）．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔａｇｅｉｎｇ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ ８２，２３９－２５９．
Ｋｏｐｐｅｌ，Ｊ．，Ａｃｋｅｒ，Ｃ．，Ｄａｖｉｅｓ，Ｐ．，Ｌｏｐｅｚ，Ｏ．Ｌ．，Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｈ．，Ａｚｏｓｅ，Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｂ．Ｓ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｐ．Ｓ．，Ｋｉｒｋｗｏｏｄ，Ｃ．Ｍ．，Ｋｏｆｌｅｒ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｇｅｎｄｅｒ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔａｕ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ３５，２０２１－２０２８．
Ｊａｃｏｂｓ，Ｈ．Ｉ．Ｌ．，Ｒｉｐｈａｇｅｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｒａｍａｋｅｒｓ，Ｉ．，ａｎｄ Ｖｅｒｈｅｙ，Ｆ．Ｒ．Ｊ．（２０１９）．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ：ｐａｔｈｗａｙｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｍｅｍｏｒｙ，ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．
Ｇａｎｎｏｎ，Ｍ．，Ｃｈｅ，Ｐ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．，Ｊｉａｏ，Ｋ．，Ｒｏｂｅｒｓｏｎ，Ｅ．Ｄ．，ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｑ．（２０１５）．Ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ９，２２０．
Ｓａｔｏｈ，Ａ．，ａｎｄ Ｉｉｊｉｍａ，Ｋ．Ｍ．（２０１９）．Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔａｕ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｈｅ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ（ＬＣ）ｉｎ ａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ ｐｒｏｔｅｃｔ ｔｈｅ ＬＣ ａｇａｉｎｓｔ ａｇｉｎｇ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １７０２，１７－２８．
Ｖｅｒｍｅｉｒｅｎ，Ｙ．，Ｖａｎ Ｄａｍ，Ｄ．，Ａｅｒｔｓ，Ｔ．，Ｅｎｇｅｌｂｏｒｇｈｓ，Ｓ．，ａｎｄ Ｄｅ Ｄｅｙｎ，Ｐ．Ｐ．（２０１４）．Ｂｒａｉｎ ｒｅｇｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ ４１，８１９－８３３．
Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｋ．Ｌ．，Ｃｈｅｎ，Ｃ．Ｐ．，Ｅｓｉｒｉ，Ｍ．Ｍ．，Ｋｅｅｎｅ，Ｊ．，Ｍｉｎｇｅｒ，Ｓ．Ｌ．，ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐ．Ｔ．（２００２）．Ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ，ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ，ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５１，４０７－４１６．
Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｎ．，Ｌａｎｃｔｏｔ，Ｋ．Ｌ．，Ｅｒｙａｖｅｃ，Ｇ．，ａｎｄ Ｋｈａｎ，Ｌ．Ｒ．（２００４）．Ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｐｉｎｄｏｌｏｌ ｉｎ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ １８，２１５－２２０．
Ｐｅｓｋｉｎｄ，Ｅ．Ｒ．，Ｔｓｕａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｂｏｎｎｅｒ，Ｌ．Ｔ．，Ｐａｓｃｕａｌｙ，Ｍ．，Ｒｉｅｋｓｅ，Ｒ．Ｇ．，Ｓｎｏｗｄｅｎ，Ｍ．Ｂ．，Ｔｈｏｍａｓ，Ｒ．，ａｎｄ Ｒａｓｋｉｎｄ，Ｍ．Ａ．（２００５）．Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ ｆｏｒ ｄｉｓｒｕｐｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ｉｎ ｎｕｒｓｉｎｇ ｈｏｍｅ ｒｅｓｉｄｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｂａｂｌｅ ｏｒ ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ １９，２３－２８．
Ｔｅｒｉ，Ｌ．，Ｒｅｉｆｌｅｒ，Ｂ．Ｖ．，Ｖｅｉｔｈ，Ｒ．Ｃ．，Ｂａｒｎｅｓ，Ｒ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｅ．，ＭｃＬｅａｎ，Ｐ．，ａｎｄ Ｒａｓｋｉｎｄ，
Ｍ．（１９９１）．Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ ４６，Ｐ３７２－３７７．
Ｆｏｒｓｔｌ，Ｈ．，Ｂｕｒｎｓ，Ａ．，Ｌｕｔｈｅｒｔ，Ｐ．，Ｃａｉｒｎｓ，Ｎ．，Ｌａｎｔｏｓ，Ｐ．，ａｎｄ Ｌｅｖｙ，Ｒ．（１９９２）．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｓｙｃｈｏｌ Ｍｅｄ ２２，８７７－８８４．
Ｚｕｂｅｎｋｏ，Ｇ．Ｓ．，ａｎｄ Ｍｏｏｓｓｙ，Ｊ．（１９８８）．Ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ４５，１１８２－１１８６．
Ｖｅｒｍｅｉｒｅｎ，Ｙ．，Ｖａｎ Ｄａｍ，Ｄ．，Ａｅｒｔｓ，Ｔ．，Ｅｎｇｅｌｂｏｒｇｈｓ，Ｓ．，ａｎｄ Ｄｅ Ｄｅｙｎ，Ｐ．Ｐ．（２０１４）．Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ ｂｒａｉｎ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ３５，２６９１－２７００．
Ｚｕｂｅｎｋｏ，Ｇ．Ｓ．，Ｍｏｏｓｓｙ，Ｊ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ａ．Ｊ．，Ｒａｏ，Ｇ．，Ｃｌａａｓｓｅｎ，Ｄ．，Ｒｏｓｅｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｋｏｐｐ，Ｕ．（１９９１）．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ４８，６１９－６２４．
Ａｇｕｅｒｏ，Ｃ．，Ｄｈａｙｎａｕｔ，Ｍ．，Ｎｏｒｍａｎｄｉｎ，Ｍ．Ｄ．，Ａｍａｒａｌ，Ａ．Ｃ．，Ｇｕｅｈｌ，Ｎ．Ｊ．，Ｎｅｅｌａｍｅｇａｍ，Ｒ．，Ｍａｒｑｕｉｅ，Ｍ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ａ．，Ｅｌ Ｆａｋｈｒｉ，Ｇ．，Ｆｒｏｓｃｈ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．Ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｔａｕ ＰＥＴ ｔｒａｃｅｒ［Ｆ－１８］－ＭＫ－６２４０ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ ｂｒａｉｎ ｔｉｓｓｕｅ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ ７，３７．
Ｒｏｗｅ，Ｃ．Ｃ．，Ｐｅｊｏｓｋａ，Ｓ．，Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｒ．Ｓ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．，Ｃｈａｎ，Ｊ．Ｇ．，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ，Ｓ．，Ｃｓｅｌｅｎｙｉ，Ｚ．，Ｍａｓｔｅｒｓ，Ｃ．Ｌ．，ａｎｄ Ｖｉｌｌｅｍａｇｎｅ，Ｖ．Ｌ．（２０１３）．Ｈｅａｄ－ｔｏ－ｈｅａｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ １１Ｃ－ＰｉＢ ａｎｄ １８Ｆ－ＡＺＤ４６９４（ＮＡＶ４６９４）ｆｏｒ ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ５４，８８０－８８６．
Ｃａｓｓｉｄｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｚｕｃｃａ，Ｆ．Ａ．，Ｇｉｒｇｉｓ，Ｒ．Ｒ．，Ｂａｋｅｒ，Ｓ．Ｃ．，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｓｈａｒｐ，Ｍ．Ｅ．，Ｂｅｌｌｅｉ，Ｃ．，Ｖａｌｍａｄｒｅ，Ａ．，Ｖａｎｅｇａｓ，Ｎ．，Ｋｅｇｅｌｅｓ，Ｌ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ＭＲＩ ａｓ ａ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｐｒｏｘｙ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １１６，５１０８－５１１７．
Ｓｕｌｚｅｒ，Ｄ．，Ｃａｓｓｉｄｙ，Ｃ．，Ｈｏｒｇａ，Ｇ．，Ｋａｎｇ，Ｕ．Ｊ．，Ｆａｈｎ，Ｓ．，Ｃａｓｅｌｌａ，Ｌ．，Ｐｅｚｚｏｌｉ，Ｇ．，Ｌａｎｇｌｅｙ，Ｊ．，Ｈｕ，Ｘ．Ｐ．，Ｚｕｃｃａ，Ｆ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ（ＭＲＩ）ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｏｍｉｓｅ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ Ｄｉｓ ４，１１．
Ｐｒｉｏｖｏｕｌｏｓ，Ｎ．，Ｊａｃｏｂｓ，Ｈ．Ｉ．Ｌ．，Ｉｖａｎｏｖ，Ｄ．，Ｕｌｕｄａｇ，Ｋ．，Ｖｅｒｈｅｙ，Ｆ．Ｒ．Ｊ．，ａｎｄ Ｐｏｓｅｒ，Ｂ．Ａ．（２０１８）．Ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｂｙ ｍａｇｎｅｔｉｚａｔｉｏｎ ｔｒａｎｓｆｅｒ ＭＲＩ ａｔ ３Ｔ ａｎｄ ７Ｔ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ １６８，４２７－４３６．
Ｏｌｉｖｉｅｒｉ，Ｐ．，Ｌａｇａｒｄｅ，Ｊ．，Ｌｅｈｅｒｉｃｙ，Ｓ．，Ｖａｌａｂｒｅｇｕｅ，Ｒ．，Ｍｉｃｈｅｌ，Ａ．，Ｍａｃｅ，Ｐ．，Ｃａｉｌｌｅ，Ｆ．，Ｇｅｒｖａｉｓ，Ｐ．，Ｂｏｔｔｌａｅｎｄｅｒ，Ｍ．，ａｎｄ Ｓａｒａｚｉｎ，Ｍ．（２０１９）．Ｅａｒｌｙ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｉｎ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｎｅｕｒｏｌ ６，１３４５－１３５１．
Ｄｏｒｄｅｖｉｃ，Ｍ．，Ｍｕｌｌｅｒ－Ｆｏｔｔｉ，Ａ．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｐ．，Ｓｃｈｍｉｃｋｅｒ，Ｍ．，Ｋａｕｆｍａｎｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｍｕｌｌｅｒ，Ｎ．Ｇ．（２０１７）．Ｏｐｔｉｍａｌ Ｃｕｔ－Ｏｆｆ Ｖａｌｕｅ ｆｏｒ Ｌｏｃｕｓ Ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ－ｔｏ－Ｐｏｎｓ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｒａｔｉｏ ａｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ Ｐｉｌｏｔ Ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ Ｒｅｐ １，１５９－１６７．
Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｊ．，Ｓｈｉｂａｔａ，Ｔ．，Ｓａｓａｋｉ，Ｍ．，Ｋｕｄｏ，Ｍ．，Ｙａｎｅｚａｗａ，Ｈ．，Ｏｂａｒａ，Ｓ．，Ｋｕｄｏ，Ｋ．，Ｉｔｏ，Ｋ．，Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｆ．，ａｎｄ Ｔｅｒａｙａｍａ，Ｙ．（２０１５）．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｆａｓｔ ｓｐｉｎ－ｅｃｈｏ Ｔ１－ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｇｅｒｉａｔｒ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ｉｎｔ １５，３３４－３４０．
Ｓａｓａｋｉ，Ｍ．，Ｓｈｉｂａｔａ，Ｅ．，Ｏｈｔｓｕｋａ，Ｋ．，Ｅｎｄｏｈ，Ｊ．，Ｋｕｄｏ，Ｋ．，Ｎａｒｕｍｉ，Ｓ．，ａｎｄ Ｓａｋａｉ，Ａ．（２０１０）．Ｖｉｓｕａｌ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ ａｍｏｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈｙ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｕｓｉｎｇ ｓｅｍｉｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｃｏｌｏｒ－ｃｏｄｅｄ ｆａｓｔ ｓｐｉｎ－ｅｃｈｏ Ｔ１－ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ ５２，８３－８９．
Ｇａｒｃｉａ－Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ｄ．，Ｌｏｎｇｏ－Ｄｏｓ Ｓａｎｔｏｓ，Ｃ．，Ｅｗｅｎｃｚｙｋ，Ｃ．，Ｌｅｕ－Ｓｅｍｅｎｅｓｃｕ，Ｓ．，Ｇａｌｌｅａ，Ｃ．，Ｑｕａｔｔｒｏｃｃｈｉ，Ｇ．，Ｐｉｔａ Ｌｏｂｏ，Ｐ．，Ｐｏｕｐｏｎ，Ｃ．，Ｂｅｎａｌｉ，Ｈ．，Ａｒｎｕｌｆ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｔｈｅ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ／ｓｕｂｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｒａｐｉｄ ｅｙｅ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｓｌｅｅｐ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｒａｉｎ １３６，２１２０－２１２９．
Ｍａｔｈｅｒ，Ｍ．，Ｊｏｏ Ｙｏｏ，Ｈ．，Ｃｌｅｗｅｔｔ，Ｄ．Ｖ．，Ｌｅｅ，Ｔ．Ｈ．，Ｇｒｅｅｎｉｎｇ，Ｓ．Ｇ．，Ｐｏｎｚｉｏ，Ａ．，Ｍｉｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｔｈａｙｅｒ，Ｊ．Ｆ．（２０１７）．Ｈｉｇｈｅｒ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ＭＲＩ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｏｗｅｒ ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｖｅｒ ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ １５０，３２９－３３５．
Ｉｓｍａｉｌ，Ｚ．，Ａｇｕｅｒａ－Ｏｒｔｉｚ，Ｌ．，Ｂｒｏｄａｔｙ，Ｈ．，Ｃｉｅｓｌａｋ，Ａ．，Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．，Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｃ．Ｅ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｓ．，Ｇｅｄａ，Ｙ．Ｅ．，Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｎ．，Ｋａｎｊｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｔｈｅ Ｍｉｌｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ（ＭＢＩ－Ｃ）：Ａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ｐｒｅ－ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ ５６，９２９－９３８．
Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｇａ，Ｍ．，Ｇｒａｙ，Ｋ．，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ－Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．，Ｃａｒｕｓｉ，Ｄ．Ａ．，ａｎｄ Ｇｏｒｎｂｅｉｎ，Ｊ．（１９９４）．Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ：ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４４，２３０８－２３１４．
Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．Ｃ．，Ｈｅ，Ｂ．，Ｐｅｒｅｚ，Ｓ．Ｅ．，Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．，Ｍｕｆｓｏｎ，Ｅ．Ｊ．，ａｎｄ Ｃｏｕｎｔｓ，Ｓ．Ｅ．（２０１７）．Ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ ５，８．
Ｂｅｔｔｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｃａｒｄｅｎａｓ－Ｂｌａｎｃｏ，Ａ．，Ｋａｎｏｗｓｋｉ，Ｍ．，Ｊｅｓｓｅｎ，Ｆ．，ａｎｄ Ｄｕｚｅｌ，Ｅ．（２０１７）．Ｉｎ ｖｉｖｏ ＭＲＩ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ａｌｏｎｇ ｉｔｓ ｒｏｓｔｒｏｃａｕｄａｌ ｅｘｔｅｎｔ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ａｎｄ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ １６３，１５０－１５９．
Ｌｉｕ，Ｋ．Ｙ．，Ａｃｏｓｔａ－Ｃａｂｒｏｎｅｒｏ，Ｊ．，Ｃａｒｄｅｎａｓ－Ｂｌａｎｃｏ，Ａ．，Ｌｏａｎｅ，Ｃ．，Ｂｅｒｒｙ，Ａ．Ｊ．，Ｂｅｔｔｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｋｉｅｖｉｔ，Ｒ．Ａ．，Ｈｅｎｓｏｎ，Ｒ．Ｎ．，Ｄｕｚｅｌ，Ｅ．，Ｃａｍ，Ｃ．Ａ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ７４，１０１－１１１．
Ｌｉｅｂｅ，Ｔ．，Ｋａｕｆｍａｎｎ，Ｊ．，Ｌｉ，Ｍ．，Ｓｋａｌｅｊ，Ｍ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｇ．，ａｎｄ Ｗａｌｔｅｒ，Ｍ．（２０２０）．Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎａｔｏｍｉｃａｌ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ａｔ ３ Ｔ ＭＲＩ．Ｈｕｍ Ｂｒａｉｎ Ｍａｐｐ．
ＤｕＢｏｉｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｒｏｕｓｓｅｔ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｗｌｅｙ，Ｊ．，Ｐｏｒｒａｓ－Ｂｅｔａｎｃｏｕｒｔ，Ｍ．，Ｒｅａｄｅｒ，Ａ．Ｊ．，Ｌａｂｂｅ，Ａ．，Ｍａｓｓａｒｗｅｈ，Ｇ．，Ｓｏｕｃｙ，Ｊ．Ｐ．，Ｒｏｓａ－Ｎｅｔｏ，Ｐ．，ａｎｄ Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｅ．（２０１６）．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｇｅ／ｓｅｘ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｍＧｌｕＲ５ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅａｌｔｈｙ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ［（１１）Ｃ］ＡＢＰ６８８ ＰＥＴ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ４３，１５２－１６２．
Ｍａｔｈｏｔａａｒａｃｈｃｈｉ，Ｓ．，Ｐａｓｃｏａｌ，Ｔ．Ａ．，Ｓｈｉｎ，Ｍ．，Ｂｅｎｅｄｅｔ，Ａ．Ｌ．，Ｋａｎｇ，Ｍ．Ｓ．，Ｂｅａｕｄｒｙ，Ｔ．，Ｆｏｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｓ．，Ｒｏｓａ－Ｎｅｔｏ，Ｐ．，ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ，Ｉ．（２０１７）．Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｕｓｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅ ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ ａｍｙｌｏｉｄ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ５９，８０－９０．
Ｍａｔｈｏｔａａｒａｃｈｃｈｉ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｓ．，Ｓｈｉｎ，Ｍ．，Ｐａｓｃｏａｌ，Ｔ．Ａ．，Ｂｅｎｅｄｅｔ，Ａ．Ｌ．，Ｋａｎｇ，Ｍ．Ｓ．，Ｂｅａｕｄｒｙ，Ｔ．，Ｆｏｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｓ．，Ｌａｂｂｅ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．ＶｏｘｅｌＳｔａｔｓ：Ａ ＭＡＴＬＡＢ Ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉ－Ｍｏｄａｌ Ｖｏｘｅｌ－Ｗｉｓｅ Ｂｒａｉｎ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｏｒｍ １０，２０．
Ｇｒｏｔｈｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｂａｒｔｈｅｌ，Ｈ．，Ｓｅｐｕｌｃｒｅ，Ｊ．，Ｄｙｒｂａ，Ｍ．，Ｓａｂｒｉ，Ｏ．，Ｔｅｉｐｅｌ，Ｓ．Ｊ．，ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ，Ｉ．（２０１７）．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｔａｇｉｎｇ ｏｆ ｒｅｇｉｏｎａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ８９，２０３１－２０３８．
Ｃａｓｓｉｄｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｂａｌｓａｍ，Ｐ．Ｄ．，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｒｏｓｅｎｇａｒｄ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｌｉｆｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｄａｗ，Ｎ．Ｄ．，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ，Ａ．，ａｎｄ Ｈｏｒｇａ，Ｇ．（２０１８）．Ａ Ｐｅｒｃｅｐｔｕａｌ Ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ Ｈａｌｌｕｃｉｎａｔｉｏｎｓ Ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ Ｓｔｒｉａｔａｌ Ｄｏｐａｍｉｎｅ．Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ ２８，５０３－５１４ ｅ５０４．
Ｓｕｎｄｅｒｍａｎｎ，Ｅ．Ｅ．，Ｋａｔｚ，Ｍ．Ｊ．，ａｎｄ Ｌｉｐｔｏｎ，Ｒ．Ｂ．（２０１７）．Ｓｅｘ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ａｍｎｅｓｔｉｃ Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２５，１３－２２．
Ｆｏｒｌａｎｉ，Ｃ．，Ｍｏｒｒｉ，Ｍ．，Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｂ．，Ｄａｌｍｏｎｔｅ，Ｅ．，Ｍｅｎｃｈｅｔｔｉ，Ｍ．，Ｄｅ Ｒｏｎｃｈｉ，Ｄ．，ａｎｄ Ａｔｔｉ，Ａ．Ｒ．（２０１４）．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｇｅｎｄｅｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｌａｔｅ－ｌｉｆｅ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２２，３７０－３８０．
Ｌａｖｒｅｔｓｋｙ，Ｈ．，Ｋｕｒｂａｎｙａｎ，Ｋ．，Ｂａｌｌｍａｉｅｒ，Ｍ．，Ｍｉｎｔｚ，Ｊ．，Ｔｏｇａ，Ａ．，ａｎｄ Ｋｕｍａｒ，Ａ．（２００４）．Ｓｅｘ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎ ｇｅｒｉａｔｒｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １２，６５３－６５７．
Ｏｉｋａｗａ，Ｎ．，Ｏｇｉｎｏ，Ｋ．，Ｍａｓｕｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｈ．，ａｎｄ Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｋ．（２０１０）．Ｇｅｎｄｅｒ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｔｈｅ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｔａｕ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｏｆ ｌｏｃｕｓ－ｃｅｒｕｌｅｕｓ－ｉｎｊｕｒｅｄ ＡＰＰ－ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ４６８，２４３－２４７．
Ｂａｎｇａｓｓｅｒ，Ｄ．Ａ．，Ｗｉｅｒｓｉｅｌｉｓ，Ｋ．Ｒ．，ａｎｄ Ｋｈａｎｔｓｉｓ，Ｓ．（２０１６）．Ｓｅｘ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ－ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｓｔｒｅｓｓ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １６４１，１７７－１８８．
Ｂｒａｕｎ，Ｄ．，ａｎｄ Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｌ．（２０１９）．Ｔｈｅ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｖｉｎｄｅｂｕｒｎｏｌ ｎｏｒｍａｌｉｚｅｓ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ５ｘＦＡＤ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １７０２，２９－３７．
Ｃａｓｓｉｄｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｎｏｒｍａｎ，Ｒ．，Ｍａｎｃｈａｎｄａ，Ｒ．，Ｓｃｈｍｉｔｚ，Ｎ．，ａｎｄ Ｍａｌｌａ，Ａ．（２０１０）．Ｔｅｓｔｉｎｇ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｆｉｒｓｔ－ｅｐｉｓｏｄｅ ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ ｆｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ａｔ ２ ｙｅａｒｓ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ ３６，１００１－１００８．
Ｃａｓｓｉｄｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｖａｎ Ｓｎｅｌｌｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｘ．，Ｂｅｎａｖｉｄｅｓ，Ｃ．，Ｓｌｉｆｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｗａｎｇ，Ｚ．，Ｍｏｏｒｅ，Ｈ．，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ，Ａ．，ａｎｄ Ｈｏｒｇａ，Ｇ．（２０１６）．Ｄｙｎａｍｉｃ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｂｒａｉｎ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ Ｓｕｐｐｏｒｔｓ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｍｅｍｏｒｙ：Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｔｏ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３６，４３７７－４３８８．
Ｒｏｗｌｅｙ，Ｊ．，Ｆｏｎｏｖ，Ｖ．，Ｗｕ，Ｏ．，Ｅｓｋｉｌｄｓｅｎ，Ｓ．Ｆ．，Ｓｃｈｏｅｍａｋｅｒ，Ｄ．，Ｗｕ，Ｌ．，Ｍｏｈａｄｅｓ，Ｓ．，Ｓｈｉｎ，Ｍ．，Ｓｚｉｋｌａｓ，Ｖ．，Ｃｈｅｅｗａｋｒｉｅｎｇｋｒａｉ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｍｎｅｓｔｉｃ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８，ｅ７４７７６．
Ｗｕ，Ｌ．，Ｒｏｗｌｅｙ，Ｊ．，Ｍｏｈａｄｅｓ，Ｓ．，Ｌｅｕｚｙ，Ａ．，Ｄａｕａｒ，Ｍ．Ｔ．，Ｓｈｉｎ，Ｍ．，Ｆｏｎｏｖ，Ｖ．，Ｊｉａ，Ｊ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｓ．，Ｒｏｓａ－Ｎｅｔｏ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｂｒａｉｎ ａｍｙｌｏｉｄ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７，ｅ４７９０５．
Ｗａｅｈｎｅｒｔ，Ｍ．Ｄ．，Ｄｉｎｓｅ，Ｊ．，Ｓｃｈａｆｅｒ，Ａ．，Ｇｅｙｅｒ，Ｓ．，Ｂａｚｉｎ，Ｐ．Ｌ．，Ｔｕｒｎｅｒ，Ｒ．，ａｎｄ Ｔａｒｄｉｆ，Ｃ．Ｌ．（２０１６）．Ａ ｓｕｂｊｅｃｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｍｙｅｌｏａｒｃｈｉｔｅｃｔｏｎｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｕｓｉｎｇ ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＭＲＩ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ １２５，９４－１０７．
Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｓ．，Ｌｅｕｚｙ，Ａ．，ａｎｄ Ｒｏｓａ－Ｎｅｔｏ，Ｐ．（２０１４）．Ｈｏｗ ｃａｎ ｗｅ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｆｒｏｍ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ？Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ Ｄｉｓ １３，１９７－１９９．
Ｉｓｍａｉｌ，Ｚ．，Ａｇｕｅｒａ－Ｏｒｔｉｚ，Ｌ．，Ｂｒｏｄａｔｙ Ｈ．，Ｃｉｅｓｌａｋ，Ａ．，Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．，Ｆｉｓｃｈｅｒ，ＣＥ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｓ．，Ｇｅｄａ，ＹＥ，Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｎ，Ｋａｎｊｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｔｈｅ Ｍｉｌｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ（ＭＢＩ－Ｃ）：ａ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｐｒｅ－ｄｅｍｅｎｔｉａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ５６．３，９２９－９３８．
Ｃｒｅｅｓｅ，Ｂ．，Ｂｒｏｏｋｅｒ，Ｈ．，Ｉｓｍａｉｌ，Ｚ．，Ｗｅｓｎｅｓ，Ｋ．Ａ．，Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，Ａ．，Ｋｈａｎ，Ｚ．，Ｍｅｇａｌｏｇｅｎｉ，Ｍ．，Ｃｏｒｂｅｔｔ，Ａ．，Ａａｒｓｌａｎｄ，Ｄ．，Ｂａｌｌａｒｄ，Ｃ．（２０１９）．Ｍｉｌｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｓ ａ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｌｙ ｎｏｒｍａｌ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２７．８，８２３－８３４．
Ｍａｕｓｔ，Ｄ．Ｔ．，Ｍｙｒａ Ｋｉｍ，Ｈ．，Ｓｅｙｆｒｉｅｄ Ｌ．Ｓ．，Ｃｈｉａｎｇ，Ｃ．，Ｋａｖａｎａｇｈ，Ｊ．，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ．Ｓ．，Ｋａｌｅｓ，Ｈ．Ｃ．（２０１５）．Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ，ｏｔｈｅｒ ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ：ｎｕｍｂｅｒ ｎｅｅｄｅｄ ｔｏ ｈａｒｍ．ＪＡＭＡ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ７２．５，４３８－４４５．
Ｉｓｍａｉｌ，Ｚ．Ｓｍｉｔｈ，Ｅ．Ｅ．，Ｇｅｄａ，Ｙ．，Ｓｕｌｔｚｅｒ，Ｄ．，Ｂｒｏｄａｔｙ，Ｈ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．，Ａｇｕｅｒａ－Ｏｒｔｉｚ，Ｌ．，Ｓｗｅｅｔ，Ｒ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．，Ｌｙｋｅｔｓｏｓ，Ｃ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｓ ｅａｒｌｙ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｅｍｅｒｇｅｎｔ ｄｅｍｅｎｔｉａ：ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｉｌｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ １２．２，１９５－２０２．
Ｐｏｒｓｔｅｉｎｓｓｏｎ，Ａ．Ｐ．，Ｄｒｙｅ，Ｌ．Ｔ．，Ｐｏｌｌｏｃｋ，Ｂ．Ｇ．，Ｄｅｖａｎａｎｄ，Ｄ．Ｐ．，Ｆｒａｎｇａｋｉｓ，Ｃ．，Ｉｓｍａｉｌ，Ｚ．，Ｍａｒａｎｏ，Ｃ．，Ｍｅｉｎｅｒｔ，Ｃ．Ｌ．，Ｍｉｎｔｚｅｒ，Ｊ．Ｅ．，Ｍｕｎｒｏ，Ｃ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ ｏｎ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ ＣｉｔＡＤ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．ＪＡＭＡ ３１１．７，６８２－６９１．
アルツハイマー病の参考文献
Ｂｅｔｔｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｋｉｒｉｌｉｎａ，Ｅ．，Ｏｔａｄｕｙ，Ｍ．Ｃ．Ｇ．，Ｉｖａｎｏｖ，Ｄ．，Ａｃｏｓｔａ－Ｃａｂｒｏｎｅｒｏ，Ｊ．，Ｃａｌｌａｇｈａｎ，Ｍ．Ｆ．，Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｃ．，Ｃａｒｄｅｎａｓ－Ｂｌａｎｃｏ，Ａ．，Ｐｉｎｅ，Ｋ．，Ｐａｓｓａｍｏｎｔｉ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．Ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｉｍａｇｉｎｇ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｂｒａｉｎ １４２，２５５８－２５７１．
Ｌｙｋｅｔｓｏｓ，Ｃ．Ｇ．，Ｃａｒｒｉｌｌｏ，Ｍ．Ｃ．，Ｒｙａｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｋｈａｃｈａｔｕｒｉａｎ，Ａ．Ｓ．，Ｔｒｚｅｐａｃｚ，Ｐ．，Ａｍａｔｎｉｅｋ，Ｊ．，Ｃｅｄａｒｂａｕｍ，Ｊ．，Ｂｒａｓｈｅａｒ，Ｒ．，ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｓ．（２０１１）．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ ７，５３２－５３９．
Ｌｙｋｅｔｓｏｓ，Ｃ．Ｇ．，Ｌｏｐｅｚ，Ｏ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｂ．，Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，Ａ．Ｌ．，Ｂｒｅｉｔｎｅｒ，Ｊ．，ａｎｄ ＤｅＫｏｓｋｙ，Ｓ．（２００２）．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ ａｎｄ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｈｅａｌｔｈ ｓｔｕｄｙ．ＪＡＭＡ ２８８，１４７５－１４８３．
Ｇｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｃ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｍａｎａｙｅ，Ｋ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｗ．Ｋ．，Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｄ．Ｊ．，ａｎｄ Ｎｏｒｔｈ，Ａ．Ｊ．（１９８８）．Ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ：ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ８，１７７６－１７８８．
Ｇｅｄａ，Ｙ．Ｅ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｒ．Ｏ．，Ｋｎｏｐｍａｎ，Ｄ．Ｓ．，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｐａｎｋｒａｔｚ，Ｖ．Ｓ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｅ．，Ｂｏｅｖｅ，Ｂ．Ｆ．，Ｉｖｎｉｋ，Ｒ．Ｊ．，Ｔａｎｇａｌｏｓ，Ｅ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２００８）．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｇｉｎｇ：ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６５，１１９３－１１９８．
Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｊ．，Ｍａｓｔｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｌ．，Ｏｒｔｉｚ，Ｆ．，Ｆａｉｒｂａｎｋｓ，Ｌ．Ａ．，ａｎｄ Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．Ｌ．（２００４）．Ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ １８，１７－２１．
Ｅｈｒｅｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｊ．，Ｓｕｅｍｏｔｏ，Ｃ．Ｋ．，Ｆｒａｎｃａ Ｒｅｓｅｎｄｅ，Ｅ．Ｐ．，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｃ．，Ｌｅｉｔｅ，Ｒ．Ｅ．Ｐ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｒ．Ｄ．，Ｆｅｒｒｅｔｔｉ－Ｒｅｂｕｓｔｉｎｉ，Ｒ．Ｅ．Ｌ．，Ｙｏｕ，Ｍ．，Ｏｈ，Ｊ．，Ｎｉｔｒｉｎｉ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ ６６，１１５－１２６．
Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｎ．，Ｌａｎｃｔｏｔ，Ｋ．Ｌ．，ａｎｄ Ｋｈａｎ，Ｌ．Ｒ．（２００４）．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６，２６１－２７６．
Ｋｒｅｌｌ－Ｒｏｅｓｃｈ，Ｊ．，Ｖａｓｓｉｌａｋｉ，Ｍ．，Ｍｉｅｌｋｅ，Ｍ．Ｍ．，Ｋｒｅｍｅｒｓ，Ｗ．Ｋ．，Ｌｏｗｅ，Ｖ．Ｊ．，Ｖｅｍｕｒｉ，Ｐ．，Ｍａｃｈｕｌｄａ，Ｍ．Ｍ．，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｓｙｒｊａｎｅｎ，Ｊ．Ａ．，Ｓｔｏｋｉｎ，Ｇ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．Ｃｏｒｔｉｃａｌ ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ｂｕｒｄｅｎ，ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｓｔａｔｕｓ：ｔｈｅ Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ．Ｔｒａｎｓｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ９，１２３．
Ｌｕｓｓｉｅｒ，Ｆ．Ｚ．，Ｐａｓｃｏａｌ，Ｔ．Ａ．，Ｃｈａｍｏｕｎ，Ｍ．，Ｔｈｅｒｒｉａｕｌｔ，Ｊ．，Ｔｉｓｓｏｔ，Ｃ．，Ｓａｖａｒｄ，Ｍ．，Ｋａｎｇ，Ｍ．Ｓ．，Ｍａｔｈｏｔａａｒａｃｈｃｈｉ，Ｓ．，Ｂｅｎｅｄｅｔ，Ａ．Ｌ．，Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０２０）．Ｍｉｌｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ｂｕｔ ｎｏｔ ｔａｕ ｏｒ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｌｙ ｉｎｔａｃｔ ｅｌｄｅｒｌｙ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ １６，１９２－１９９．
Ｇａｔｃｈｅｌ，Ｊ．Ｒ．，Ｄｏｎｏｖａｎ，Ｎ．Ｊ．，Ｌｏｃａｓｃｉｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ａ．Ｐ．，Ｂｅｃｋｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｃｈｈａｔｗａｌ，Ｊ．，Ｐａｐｐ，Ｋ．Ｖ．，Ａｍａｒｉｇｌｉｏ，Ｒ．Ｅ．，Ｒｅｎｔｚ，Ｄ．Ｍ．，Ｂｌａｃｋｅｒ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ Ｔａｕ Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｎｆｅｒｉｏｒ Ｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂｅ ａｎｄ Ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ Ｃｏｒｔｅｘ ｉｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｌｙ Ｎｏｒｍａｌ Ｏｌｄｅｒ Ａｄｕｌｔｓ：Ａ Ｐｉｌｏｔ Ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ ５９，９７５－９８５．
Ｖａｎ Ｄａｍ，Ｄ．，Ｖｅｒｍｅｉｒｅｎ，Ｙ．，Ｄｅｋｋｅｒ，Ａ．Ｄ．，Ｎａｕｄｅ，Ｐ．Ｊ．，ａｎｄ Ｄｅｙｎ，Ｐ．Ｐ．（２０１６）．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｗｈａｔ Ｈａｖｅ Ｗｅ Ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ？Ｃｕｒｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ １３，１１４５－１１６４．
Ａｌｌｅｇｒｉ，Ｒ．Ｆ．，Ｓａｒａｓｏｌａ，Ｄ．，Ｓｅｒｒａｎｏ，Ｃ．Ｍ．，Ｔａｒａｇａｎｏ，Ｆ．Ｅ．，Ａｒｉｚａｇａ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｕｔｍａｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｌｏｎ，Ｌ．（２００６）．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｓ ａ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｃａｒｅｇｉｖｅｒ ｂｕｒｄｅｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｄｉｓ Ｔｒｅａｔ ２，１０５－１１０．
Ｂｌｉｗｉｓｅ，Ｄ．Ｌ．（２００４）．Ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｄｅｍｅｎｔｉａｓ．Ｃｌｉｎ Ｃｏｒｎｅｒｓｔｏｎｅ ６ Ｓｕｐｐｌ １Ａ，Ｓ１６－２８．
Ｓｅｉｇｎｏｕｒｅｌ，Ｐ．Ｊ．，Ｋｕｎｉｋ，Ｍ．Ｅ．，Ｓｎｏｗ，Ｌ．，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｎ．，ａｎｄ Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｍ．（２００８）．Ａｎｘｉｅｔｙ ｉｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ：ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ．Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｌ Ｒｅｖ ２８，１０７１－１０８２．
Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．，Ｄｅｌｕｃｃｈｉ，Ｋ．，ａｎｄ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ．Ｓ．（２００８）．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ ｉｎ ｌａｔｅ－ｌｉｆｅ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅ．Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １６，５５８－５６７．
Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ．Ｓ．，Ｄａｇｅｒｍａｎ，Ｋ．，ａｎｄ Ｉｎｓｅｌ，Ｐ．Ｓ．（２００６）．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｔｙｐｉｃａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ ｆｏｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ：ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ．Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４，１９１－２１０．
Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｄ．，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｐ．Ｂ．，Ｄｒｙｅ，Ｌ．Ｔ．，Ｍａｒｔｉｎ，Ｂ．Ｋ．，Ｆｒａｎｇａｋｉｓ，Ｃ．，Ｍｉｎｔｚｅｒ，Ｊ．Ｅ．，Ｐｏｒｓｔｅｉｎｓｓｏｎ，Ａ．Ｐ．，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ．Ｓ．，Ｒａｂｉｎｓ，Ｐ．Ｖ．，Ｍｕｎｒｏ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ｗｅｅｋ－２４ ｏｕｔｃｏｍｅｓ．Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １８，３３２－３４０．
Ｓｈｏｗｒａｋｉ，Ａ．，Ｍｕｒａｒｉ，Ｇ．，Ｉｓｍａｉｌ，Ｚ．，Ｂａｒｆｅｔｔ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｒｎａｚｚａｒｉ，Ｌ．，Ｍｕｎｏｚ，Ｄ．Ｇ．，Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ，Ｔ．Ａ．，ａｎｄ Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｃ．Ｅ．（２０１９）．Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ／Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ ７１，４７７－５０１．
Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ，Ｋ．Ａ．，ａｎｄ Ｂａｎｃｈｅｒ，Ｃ．（１９９８）．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｕｐｄａｔｅ．Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ Ｓｕｐｐｌ ５４，７７－９５．
Ｂｒａａｋ，Ｈ．，ａｎｄ Ｂｒａａｋ，Ｅ．（１９９１）．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔａｇｅｉｎｇ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ ８２，２３９－２５９．
Ｋｏｐｐｅｌ，Ｊ．，Ａｃｋｅｒ，Ｃ．，Ｄａｖｉｅｓ，Ｐ．，Ｌｏｐｅｚ，Ｏ．Ｌ．，Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｈ．，Ａｚｏｓｅ，Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｂ．Ｓ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｐ．Ｓ．，Ｋｉｒｋｗｏｏｄ，Ｃ．Ｍ．，Ｋｏｆｌｅｒ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｇｅｎｄｅｒ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔａｕ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ３５，２０２１－２０２８．
Ｊａｃｏｂｓ，Ｈ．Ｉ．Ｌ．，Ｒｉｐｈａｇｅｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｒａｍａｋｅｒｓ，Ｉ．，ａｎｄ Ｖｅｒｈｅｙ，Ｆ．Ｒ．Ｊ．（２０１９）．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ：ｐａｔｈｗａｙｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｍｅｍｏｒｙ，ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．
Ｇａｎｎｏｎ，Ｍ．，Ｃｈｅ，Ｐ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．，Ｊｉａｏ，Ｋ．，Ｒｏｂｅｒｓｏｎ，Ｅ．Ｄ．，ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｑ．（２０１５）．Ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ９，２２０．
Ｓａｔｏｈ，Ａ．，ａｎｄ Ｉｉｊｉｍａ，Ｋ．Ｍ．（２０１９）．Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔａｕ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｈｅ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ（ＬＣ）ｉｎ ａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ ｐｒｏｔｅｃｔ ｔｈｅ ＬＣ ａｇａｉｎｓｔ ａｇｉｎｇ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １７０２，１７－２８．
Ｖｅｒｍｅｉｒｅｎ，Ｙ．，Ｖａｎ Ｄａｍ，Ｄ．，Ａｅｒｔｓ，Ｔ．，Ｅｎｇｅｌｂｏｒｇｈｓ，Ｓ．，ａｎｄ Ｄｅ Ｄｅｙｎ，Ｐ．Ｐ．（２０１４）．Ｂｒａｉｎ ｒｅｇｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ ４１，８１９－８３３．
Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｋ．Ｌ．，Ｃｈｅｎ，Ｃ．Ｐ．，Ｅｓｉｒｉ，Ｍ．Ｍ．，Ｋｅｅｎｅ，Ｊ．，Ｍｉｎｇｅｒ，Ｓ．Ｌ．，ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐ．Ｔ．（２００２）．Ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ，ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ，ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５１，４０７－４１６．
Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｎ．，Ｌａｎｃｔｏｔ，Ｋ．Ｌ．，Ｅｒｙａｖｅｃ，Ｇ．，ａｎｄ Ｋｈａｎ，Ｌ．Ｒ．（２００４）．Ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｐｉｎｄｏｌｏｌ ｉｎ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ １８，２１５－２２０．
Ｐｅｓｋｉｎｄ，Ｅ．Ｒ．，Ｔｓｕａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｂｏｎｎｅｒ，Ｌ．Ｔ．，Ｐａｓｃｕａｌｙ，Ｍ．，Ｒｉｅｋｓｅ，Ｒ．Ｇ．，Ｓｎｏｗｄｅｎ，Ｍ．Ｂ．，Ｔｈｏｍａｓ，Ｒ．，ａｎｄ Ｒａｓｋｉｎｄ，Ｍ．Ａ．（２００５）．Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ ｆｏｒ ｄｉｓｒｕｐｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ｉｎ ｎｕｒｓｉｎｇ ｈｏｍｅ ｒｅｓｉｄｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｂａｂｌｅ ｏｒ ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ １９，２３－２８．
Ｔｅｒｉ，Ｌ．，Ｒｅｉｆｌｅｒ，Ｂ．Ｖ．，Ｖｅｉｔｈ，Ｒ．Ｃ．，Ｂａｒｎｅｓ，Ｒ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｅ．，ＭｃＬｅａｎ，Ｐ．，ａｎｄ Ｒａｓｋｉｎｄ，
Ｍ．（１９９１）．Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ ４６，Ｐ３７２－３７７．
Ｆｏｒｓｔｌ，Ｈ．，Ｂｕｒｎｓ，Ａ．，Ｌｕｔｈｅｒｔ，Ｐ．，Ｃａｉｒｎｓ，Ｎ．，Ｌａｎｔｏｓ，Ｐ．，ａｎｄ Ｌｅｖｙ，Ｒ．（１９９２）．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｓｙｃｈｏｌ Ｍｅｄ ２２，８７７－８８４．
Ｚｕｂｅｎｋｏ，Ｇ．Ｓ．，ａｎｄ Ｍｏｏｓｓｙ，Ｊ．（１９８８）．Ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ４５，１１８２－１１８６．
Ｖｅｒｍｅｉｒｅｎ，Ｙ．，Ｖａｎ Ｄａｍ，Ｄ．，Ａｅｒｔｓ，Ｔ．，Ｅｎｇｅｌｂｏｒｇｈｓ，Ｓ．，ａｎｄ Ｄｅ Ｄｅｙｎ，Ｐ．Ｐ．（２０１４）．Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ ｂｒａｉｎ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ３５，２６９１－２７００．
Ｚｕｂｅｎｋｏ，Ｇ．Ｓ．，Ｍｏｏｓｓｙ，Ｊ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ａ．Ｊ．，Ｒａｏ，Ｇ．，Ｃｌａａｓｓｅｎ，Ｄ．，Ｒｏｓｅｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｋｏｐｐ，Ｕ．（１９９１）．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ４８，６１９－６２４．
Ａｇｕｅｒｏ，Ｃ．，Ｄｈａｙｎａｕｔ，Ｍ．，Ｎｏｒｍａｎｄｉｎ，Ｍ．Ｄ．，Ａｍａｒａｌ，Ａ．Ｃ．，Ｇｕｅｈｌ，Ｎ．Ｊ．，Ｎｅｅｌａｍｅｇａｍ，Ｒ．，Ｍａｒｑｕｉｅ，Ｍ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ａ．，Ｅｌ Ｆａｋｈｒｉ，Ｇ．，Ｆｒｏｓｃｈ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．Ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｔａｕ ＰＥＴ ｔｒａｃｅｒ［Ｆ－１８］－ＭＫ－６２４０ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ ｂｒａｉｎ ｔｉｓｓｕｅ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ ７，３７．
Ｒｏｗｅ，Ｃ．Ｃ．，Ｐｅｊｏｓｋａ，Ｓ．，Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｒ．Ｓ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．，Ｃｈａｎ，Ｊ．Ｇ．，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ，Ｓ．，Ｃｓｅｌｅｎｙｉ，Ｚ．，Ｍａｓｔｅｒｓ，Ｃ．Ｌ．，ａｎｄ Ｖｉｌｌｅｍａｇｎｅ，Ｖ．Ｌ．（２０１３）．Ｈｅａｄ－ｔｏ－ｈｅａｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ １１Ｃ－ＰｉＢ ａｎｄ １８Ｆ－ＡＺＤ４６９４（ＮＡＶ４６９４）ｆｏｒ ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ５４，８８０－８８６．
Ｃａｓｓｉｄｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｚｕｃｃａ，Ｆ．Ａ．，Ｇｉｒｇｉｓ，Ｒ．Ｒ．，Ｂａｋｅｒ，Ｓ．Ｃ．，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｓｈａｒｐ，Ｍ．Ｅ．，Ｂｅｌｌｅｉ，Ｃ．，Ｖａｌｍａｄｒｅ，Ａ．，Ｖａｎｅｇａｓ，Ｎ．，Ｋｅｇｅｌｅｓ，Ｌ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ＭＲＩ ａｓ ａ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｐｒｏｘｙ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １１６，５１０８－５１１７．
Ｓｕｌｚｅｒ，Ｄ．，Ｃａｓｓｉｄｙ，Ｃ．，Ｈｏｒｇａ，Ｇ．，Ｋａｎｇ，Ｕ．Ｊ．，Ｆａｈｎ，Ｓ．，Ｃａｓｅｌｌａ，Ｌ．，Ｐｅｚｚｏｌｉ，Ｇ．，Ｌａｎｇｌｅｙ，Ｊ．，Ｈｕ，Ｘ．Ｐ．，Ｚｕｃｃａ，Ｆ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ（ＭＲＩ）ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｏｍｉｓｅ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ Ｄｉｓ ４，１１．
Ｐｒｉｏｖｏｕｌｏｓ，Ｎ．，Ｊａｃｏｂｓ，Ｈ．Ｉ．Ｌ．，Ｉｖａｎｏｖ，Ｄ．，Ｕｌｕｄａｇ，Ｋ．，Ｖｅｒｈｅｙ，Ｆ．Ｒ．Ｊ．，ａｎｄ Ｐｏｓｅｒ，Ｂ．Ａ．（２０１８）．Ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｂｙ ｍａｇｎｅｔｉｚａｔｉｏｎ ｔｒａｎｓｆｅｒ ＭＲＩ ａｔ ３Ｔ ａｎｄ ７Ｔ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ １６８，４２７－４３６．
Ｏｌｉｖｉｅｒｉ，Ｐ．，Ｌａｇａｒｄｅ，Ｊ．，Ｌｅｈｅｒｉｃｙ，Ｓ．，Ｖａｌａｂｒｅｇｕｅ，Ｒ．，Ｍｉｃｈｅｌ，Ａ．，Ｍａｃｅ，Ｐ．，Ｃａｉｌｌｅ，Ｆ．，Ｇｅｒｖａｉｓ，Ｐ．，Ｂｏｔｔｌａｅｎｄｅｒ，Ｍ．，ａｎｄ Ｓａｒａｚｉｎ，Ｍ．（２０１９）．Ｅａｒｌｙ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｉｎ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｎｅｕｒｏｌ ６，１３４５－１３５１．
Ｄｏｒｄｅｖｉｃ，Ｍ．，Ｍｕｌｌｅｒ－Ｆｏｔｔｉ，Ａ．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｐ．，Ｓｃｈｍｉｃｋｅｒ，Ｍ．，Ｋａｕｆｍａｎｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｍｕｌｌｅｒ，Ｎ．Ｇ．（２０１７）．Ｏｐｔｉｍａｌ Ｃｕｔ－Ｏｆｆ Ｖａｌｕｅ ｆｏｒ Ｌｏｃｕｓ Ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ－ｔｏ－Ｐｏｎｓ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｒａｔｉｏ ａｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ Ｐｉｌｏｔ Ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ Ｒｅｐ １，１５９－１６７．
Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｊ．，Ｓｈｉｂａｔａ，Ｔ．，Ｓａｓａｋｉ，Ｍ．，Ｋｕｄｏ，Ｍ．，Ｙａｎｅｚａｗａ，Ｈ．，Ｏｂａｒａ，Ｓ．，Ｋｕｄｏ，Ｋ．，Ｉｔｏ，Ｋ．，Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｆ．，ａｎｄ Ｔｅｒａｙａｍａ，Ｙ．（２０１５）．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｆａｓｔ ｓｐｉｎ－ｅｃｈｏ Ｔ１－ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｇｅｒｉａｔｒ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ｉｎｔ １５，３３４－３４０．
Ｓａｓａｋｉ，Ｍ．，Ｓｈｉｂａｔａ，Ｅ．，Ｏｈｔｓｕｋａ，Ｋ．，Ｅｎｄｏｈ，Ｊ．，Ｋｕｄｏ，Ｋ．，Ｎａｒｕｍｉ，Ｓ．，ａｎｄ Ｓａｋａｉ，Ａ．（２０１０）．Ｖｉｓｕａｌ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ ａｍｏｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈｙ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｕｓｉｎｇ ｓｅｍｉｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｃｏｌｏｒ－ｃｏｄｅｄ ｆａｓｔ ｓｐｉｎ－ｅｃｈｏ Ｔ１－ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ ５２，８３－８９．
Ｇａｒｃｉａ－Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ｄ．，Ｌｏｎｇｏ－Ｄｏｓ Ｓａｎｔｏｓ，Ｃ．，Ｅｗｅｎｃｚｙｋ，Ｃ．，Ｌｅｕ－Ｓｅｍｅｎｅｓｃｕ，Ｓ．，Ｇａｌｌｅａ，Ｃ．，Ｑｕａｔｔｒｏｃｃｈｉ，Ｇ．，Ｐｉｔａ Ｌｏｂｏ，Ｐ．，Ｐｏｕｐｏｎ，Ｃ．，Ｂｅｎａｌｉ，Ｈ．，Ａｒｎｕｌｆ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｔｈｅ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ／ｓｕｂｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｒａｐｉｄ ｅｙｅ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｓｌｅｅｐ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｒａｉｎ １３６，２１２０－２１２９．
Ｍａｔｈｅｒ，Ｍ．，Ｊｏｏ Ｙｏｏ，Ｈ．，Ｃｌｅｗｅｔｔ，Ｄ．Ｖ．，Ｌｅｅ，Ｔ．Ｈ．，Ｇｒｅｅｎｉｎｇ，Ｓ．Ｇ．，Ｐｏｎｚｉｏ，Ａ．，Ｍｉｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｔｈａｙｅｒ，Ｊ．Ｆ．（２０１７）．Ｈｉｇｈｅｒ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ＭＲＩ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｏｗｅｒ ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｖｅｒ ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ １５０，３２９－３３５．
Ｉｓｍａｉｌ，Ｚ．，Ａｇｕｅｒａ－Ｏｒｔｉｚ，Ｌ．，Ｂｒｏｄａｔｙ，Ｈ．，Ｃｉｅｓｌａｋ，Ａ．，Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．，Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｃ．Ｅ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｓ．，Ｇｅｄａ，Ｙ．Ｅ．，Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｎ．，Ｋａｎｊｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｔｈｅ Ｍｉｌｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ（ＭＢＩ－Ｃ）：Ａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ｐｒｅ－ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ ５６，９２９－９３８．
Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｇａ，Ｍ．，Ｇｒａｙ，Ｋ．，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ－Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．，Ｃａｒｕｓｉ，Ｄ．Ａ．，ａｎｄ Ｇｏｒｎｂｅｉｎ，Ｊ．（１９９４）．Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ：ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４４，２３０８－２３１４．
Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．Ｃ．，Ｈｅ，Ｂ．，Ｐｅｒｅｚ，Ｓ．Ｅ．，Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．，Ｍｕｆｓｏｎ，Ｅ．Ｊ．，ａｎｄ Ｃｏｕｎｔｓ，Ｓ．Ｅ．（２０１７）．Ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ ５，８．
Ｂｅｔｔｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｃａｒｄｅｎａｓ－Ｂｌａｎｃｏ，Ａ．，Ｋａｎｏｗｓｋｉ，Ｍ．，Ｊｅｓｓｅｎ，Ｆ．，ａｎｄ Ｄｕｚｅｌ，Ｅ．（２０１７）．Ｉｎ ｖｉｖｏ ＭＲＩ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ａｌｏｎｇ ｉｔｓ ｒｏｓｔｒｏｃａｕｄａｌ ｅｘｔｅｎｔ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ａｎｄ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ １６３，１５０－１５９．
Ｌｉｕ，Ｋ．Ｙ．，Ａｃｏｓｔａ－Ｃａｂｒｏｎｅｒｏ，Ｊ．，Ｃａｒｄｅｎａｓ－Ｂｌａｎｃｏ，Ａ．，Ｌｏａｎｅ，Ｃ．，Ｂｅｒｒｙ，Ａ．Ｊ．，Ｂｅｔｔｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｋｉｅｖｉｔ，Ｒ．Ａ．，Ｈｅｎｓｏｎ，Ｒ．Ｎ．，Ｄｕｚｅｌ，Ｅ．，Ｃａｍ，Ｃ．Ａ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ７４，１０１－１１１．
Ｌｉｅｂｅ，Ｔ．，Ｋａｕｆｍａｎｎ，Ｊ．，Ｌｉ，Ｍ．，Ｓｋａｌｅｊ，Ｍ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｇ．，ａｎｄ Ｗａｌｔｅｒ，Ｍ．（２０２０）．Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎａｔｏｍｉｃａｌ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ａｔ ３ Ｔ ＭＲＩ．Ｈｕｍ Ｂｒａｉｎ Ｍａｐｐ．
ＤｕＢｏｉｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｒｏｕｓｓｅｔ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｗｌｅｙ，Ｊ．，Ｐｏｒｒａｓ－Ｂｅｔａｎｃｏｕｒｔ，Ｍ．，Ｒｅａｄｅｒ，Ａ．Ｊ．，Ｌａｂｂｅ，Ａ．，Ｍａｓｓａｒｗｅｈ，Ｇ．，Ｓｏｕｃｙ，Ｊ．Ｐ．，Ｒｏｓａ－Ｎｅｔｏ，Ｐ．，ａｎｄ Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｅ．（２０１６）．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｇｅ／ｓｅｘ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｍＧｌｕＲ５ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅａｌｔｈｙ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ［（１１）Ｃ］ＡＢＰ６８８ ＰＥＴ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ４３，１５２－１６２．
Ｍａｔｈｏｔａａｒａｃｈｃｈｉ，Ｓ．，Ｐａｓｃｏａｌ，Ｔ．Ａ．，Ｓｈｉｎ，Ｍ．，Ｂｅｎｅｄｅｔ，Ａ．Ｌ．，Ｋａｎｇ，Ｍ．Ｓ．，Ｂｅａｕｄｒｙ，Ｔ．，Ｆｏｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｓ．，Ｒｏｓａ－Ｎｅｔｏ，Ｐ．，ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ，Ｉ．（２０１７）．Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｕｓｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅ ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ ａｍｙｌｏｉｄ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ５９，８０－９０．
Ｍａｔｈｏｔａａｒａｃｈｃｈｉ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｓ．，Ｓｈｉｎ，Ｍ．，Ｐａｓｃｏａｌ，Ｔ．Ａ．，Ｂｅｎｅｄｅｔ，Ａ．Ｌ．，Ｋａｎｇ，Ｍ．Ｓ．，Ｂｅａｕｄｒｙ，Ｔ．，Ｆｏｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｓ．，Ｌａｂｂｅ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．ＶｏｘｅｌＳｔａｔｓ：Ａ ＭＡＴＬＡＢ Ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉ－Ｍｏｄａｌ Ｖｏｘｅｌ－Ｗｉｓｅ Ｂｒａｉｎ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｏｒｍ １０，２０．
Ｇｒｏｔｈｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｂａｒｔｈｅｌ，Ｈ．，Ｓｅｐｕｌｃｒｅ，Ｊ．，Ｄｙｒｂａ，Ｍ．，Ｓａｂｒｉ，Ｏ．，Ｔｅｉｐｅｌ，Ｓ．Ｊ．，ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ，Ｉ．（２０１７）．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｔａｇｉｎｇ ｏｆ ｒｅｇｉｏｎａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ８９，２０３１－２０３８．
Ｃａｓｓｉｄｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｂａｌｓａｍ，Ｐ．Ｄ．，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｒｏｓｅｎｇａｒｄ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｌｉｆｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｄａｗ，Ｎ．Ｄ．，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ，Ａ．，ａｎｄ Ｈｏｒｇａ，Ｇ．（２０１８）．Ａ Ｐｅｒｃｅｐｔｕａｌ Ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ Ｈａｌｌｕｃｉｎａｔｉｏｎｓ Ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ Ｓｔｒｉａｔａｌ Ｄｏｐａｍｉｎｅ．Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ ２８，５０３－５１４ ｅ５０４．
Ｓｕｎｄｅｒｍａｎｎ，Ｅ．Ｅ．，Ｋａｔｚ，Ｍ．Ｊ．，ａｎｄ Ｌｉｐｔｏｎ，Ｒ．Ｂ．（２０１７）．Ｓｅｘ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ａｍｎｅｓｔｉｃ Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２５，１３－２２．
Ｆｏｒｌａｎｉ，Ｃ．，Ｍｏｒｒｉ，Ｍ．，Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｂ．，Ｄａｌｍｏｎｔｅ，Ｅ．，Ｍｅｎｃｈｅｔｔｉ，Ｍ．，Ｄｅ Ｒｏｎｃｈｉ，Ｄ．，ａｎｄ Ａｔｔｉ，Ａ．Ｒ．（２０１４）．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｇｅｎｄｅｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｌａｔｅ－ｌｉｆｅ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２２，３７０－３８０．
Ｌａｖｒｅｔｓｋｙ，Ｈ．，Ｋｕｒｂａｎｙａｎ，Ｋ．，Ｂａｌｌｍａｉｅｒ，Ｍ．，Ｍｉｎｔｚ，Ｊ．，Ｔｏｇａ，Ａ．，ａｎｄ Ｋｕｍａｒ，Ａ．（２００４）．Ｓｅｘ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎ ｇｅｒｉａｔｒｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １２，６５３－６５７．
Ｏｉｋａｗａ，Ｎ．，Ｏｇｉｎｏ，Ｋ．，Ｍａｓｕｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｈ．，ａｎｄ Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｋ．（２０１０）．Ｇｅｎｄｅｒ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｔｈｅ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｔａｕ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｏｆ ｌｏｃｕｓ－ｃｅｒｕｌｅｕｓ－ｉｎｊｕｒｅｄ ＡＰＰ－ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ４６８，２４３－２４７．
Ｂａｎｇａｓｓｅｒ，Ｄ．Ａ．，Ｗｉｅｒｓｉｅｌｉｓ，Ｋ．Ｒ．，ａｎｄ Ｋｈａｎｔｓｉｓ，Ｓ．（２０１６）．Ｓｅｘ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ－ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｓｔｒｅｓｓ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １６４１，１７７－１８８．
Ｂｒａｕｎ，Ｄ．，ａｎｄ Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｌ．（２０１９）．Ｔｈｅ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｖｉｎｄｅｂｕｒｎｏｌ ｎｏｒｍａｌｉｚｅｓ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ５ｘＦＡＤ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １７０２，２９－３７．
Ｃａｓｓｉｄｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｎｏｒｍａｎ，Ｒ．，Ｍａｎｃｈａｎｄａ，Ｒ．，Ｓｃｈｍｉｔｚ，Ｎ．，ａｎｄ Ｍａｌｌａ，Ａ．（２０１０）．Ｔｅｓｔｉｎｇ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｆｉｒｓｔ－ｅｐｉｓｏｄｅ ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ ｆｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ａｔ ２ ｙｅａｒｓ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ ３６，１００１－１００８．
Ｃａｓｓｉｄｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｖａｎ Ｓｎｅｌｌｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｘ．，Ｂｅｎａｖｉｄｅｓ，Ｃ．，Ｓｌｉｆｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｗａｎｇ，Ｚ．，Ｍｏｏｒｅ，Ｈ．，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ，Ａ．，ａｎｄ Ｈｏｒｇａ，Ｇ．（２０１６）．Ｄｙｎａｍｉｃ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｂｒａｉｎ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ Ｓｕｐｐｏｒｔｓ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｍｅｍｏｒｙ：Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｔｏ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３６，４３７７－４３８８．
Ｒｏｗｌｅｙ，Ｊ．，Ｆｏｎｏｖ，Ｖ．，Ｗｕ，Ｏ．，Ｅｓｋｉｌｄｓｅｎ，Ｓ．Ｆ．，Ｓｃｈｏｅｍａｋｅｒ，Ｄ．，Ｗｕ，Ｌ．，Ｍｏｈａｄｅｓ，Ｓ．，Ｓｈｉｎ，Ｍ．，Ｓｚｉｋｌａｓ，Ｖ．，Ｃｈｅｅｗａｋｒｉｅｎｇｋｒａｉ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｍｎｅｓｔｉｃ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８，ｅ７４７７６．
Ｗｕ，Ｌ．，Ｒｏｗｌｅｙ，Ｊ．，Ｍｏｈａｄｅｓ，Ｓ．，Ｌｅｕｚｙ，Ａ．，Ｄａｕａｒ，Ｍ．Ｔ．，Ｓｈｉｎ，Ｍ．，Ｆｏｎｏｖ，Ｖ．，Ｊｉａ，Ｊ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｓ．，Ｒｏｓａ－Ｎｅｔｏ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｂｒａｉｎ ａｍｙｌｏｉｄ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７，ｅ４７９０５．
Ｗａｅｈｎｅｒｔ，Ｍ．Ｄ．，Ｄｉｎｓｅ，Ｊ．，Ｓｃｈａｆｅｒ，Ａ．，Ｇｅｙｅｒ，Ｓ．，Ｂａｚｉｎ，Ｐ．Ｌ．，Ｔｕｒｎｅｒ，Ｒ．，ａｎｄ Ｔａｒｄｉｆ，Ｃ．Ｌ．（２０１６）．Ａ ｓｕｂｊｅｃｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｍｙｅｌｏａｒｃｈｉｔｅｃｔｏｎｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｕｓｉｎｇ ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＭＲＩ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ １２５，９４－１０７．
Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｓ．，Ｌｅｕｚｙ，Ａ．，ａｎｄ Ｒｏｓａ－Ｎｅｔｏ，Ｐ．（２０１４）．Ｈｏｗ ｃａｎ ｗｅ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｆｒｏｍ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ？Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ Ｄｉｓ １３，１９７－１９９．
Ｉｓｍａｉｌ，Ｚ．，Ａｇｕｅｒａ－Ｏｒｔｉｚ，Ｌ．，Ｂｒｏｄａｔｙ Ｈ．，Ｃｉｅｓｌａｋ，Ａ．，Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．，Ｆｉｓｃｈｅｒ，ＣＥ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｓ．，Ｇｅｄａ，ＹＥ，Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｎ，Ｋａｎｊｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｔｈｅ Ｍｉｌｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ（ＭＢＩ－Ｃ）：ａ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｐｒｅ－ｄｅｍｅｎｔｉａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ５６．３，９２９－９３８．
Ｃｒｅｅｓｅ，Ｂ．，Ｂｒｏｏｋｅｒ，Ｈ．，Ｉｓｍａｉｌ，Ｚ．，Ｗｅｓｎｅｓ，Ｋ．Ａ．，Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，Ａ．，Ｋｈａｎ，Ｚ．，Ｍｅｇａｌｏｇｅｎｉ，Ｍ．，Ｃｏｒｂｅｔｔ，Ａ．，Ａａｒｓｌａｎｄ，Ｄ．，Ｂａｌｌａｒｄ，Ｃ．（２０１９）．Ｍｉｌｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｓ ａ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｌｙ ｎｏｒｍａｌ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２７．８，８２３－８３４．
Ｍａｕｓｔ，Ｄ．Ｔ．，Ｍｙｒａ Ｋｉｍ，Ｈ．，Ｓｅｙｆｒｉｅｄ Ｌ．Ｓ．，Ｃｈｉａｎｇ，Ｃ．，Ｋａｖａｎａｇｈ，Ｊ．，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ．Ｓ．，Ｋａｌｅｓ，Ｈ．Ｃ．（２０１５）．Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ，ｏｔｈｅｒ ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ：ｎｕｍｂｅｒ ｎｅｅｄｅｄ ｔｏ ｈａｒｍ．ＪＡＭＡ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ７２．５，４３８－４４５．
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Ｊａｋｕｐｃａｋ Ｍ，Ｃｏｏｋ Ｊ，Ｉｍｅｌ Ｚ，Ｆｏｎｔａｎａ Ａ，Ｒｏｓｅｎｈｅｃｋ Ｒ，ＭｃＦａｌｌ Ｍ（２００９）：Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｓ ａ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｓｕｉｃｉｄａｌ ｉｄｅａｔｉｏｎ ｉｎ Ｉｒａｑ ａｎｄ Ａｆｇｈａｎｉｓｔａｎ ｗａｒ ｖｅｔｅｒａｎｓ．Ｊ Ｔｒａｕｍａ Ｓｔｒｅｓｓ．
Ｐｏｍｐｉｌｉ Ｍ，Ｓｈｅｒ Ｌ，Ｓｅｒａｆｉｎｉ Ｇ，Ｆｏｒｔｅ Ａ，Ｉｎｎａｍｏｒａｔｉ Ｍ，Ｄｏｍｉｎｉｃｉ Ｇ，ｅｔ ａｌ．（２０１３）：Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ ｓｕｉｃｉｄｅ ｒｉｓｋ ａｍｏｎｇ ｖｅｔｅｒａｎｓ：Ａ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｒｖｏｕｓ ａｎｄ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ．
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Ｎａｅｇｅｌｉ Ｃ，Ｚｅｆｆｉｒｏ Ｔ，Ｐｉｃｃｉｒｅｌｌｉ Ｍ，Ｊａｉｌｌａｒｄ Ａ，Ｗｅｉｌｅｎｍａｎｎ Ａ，Ｈａｓｓａｎｐｏｕｒ Ｋ，ｅｔ ａｌ．（２０１８）：Ｌｏｃｕｓ Ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｍｅｄｉａｔｅｓ Ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ Ｓｔｒｅｓｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ８３：２５４－２６２．
Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ ＲＣ，Ｒａｓｋｉｎｄ ＭＡ（２０１６）：Ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ＰＴＳＤ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．
Ｂｅｒｒｉｄｇｅ Ｃ，Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ Ｂ（２００３）：Ｔｈｅ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ－ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｓｔａｔｅ ａｎｄ ｓｔａｔｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖ ４２：３３－ ８４．
Ｓａｍｕｅｌｓ Ｅ，Ｓｚａｂａｄｉ Ｅ（２００８）：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｌｏｃｕｓ Ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ：Ｉｔｓ Ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｒｏｕｓａｌ ａｎｄ Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｐａｒｔ Ｉ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ６：２３５－２５３．
ｖａｎ Ｓｔｅｇｅｒｅｎ ＡＨ（２００８）：Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｅｍｏｔｉｏｎａｌ ｍｅｍｏｒｙ．Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｏｌ（Ａｍｓｔ）．
Ｔｕｌｌｙ Ｋ，Ｂｏｌｓｈａｋｏｖ ＶＹ（２０１０）：Ｅｍｏｔｉｏｎａｌ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｍｏｒｙ：Ｈｏｗ ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｅｎａｂｌｅｓ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ．
Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ＣＷ，Ｓｃｈｍｅｉｃｈｅｌ ＢＥ，Ｅｓｐａｎａ ＲＡ（２０１２）：Ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ／ａｒｏｕｓａｌ．Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ．
Ａｓｔｏｎ－Ｊｏｎｅｓ Ｇ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ Ｍ，Ｄｏｒａｎ Ｓ（２００７）：Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ－ ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ａｒｏｕｓａｌ ａｎｄ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｌｅｅｐ－ｗａｋｅ ｃｙｃｌｅ．Ｂｒａｉｎ Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ １５７－１９５．
Ｃｈａｎｄｌｅｒ ＤＪ，Ｊｅｎｓｅｎ Ｐ，ＭｃＣａｌｌ ＪＧ，Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ ＡＥ，Ｓｃｈｗａｒｚ ＬＡ，Ｔｏｔａｈ ＮＫ（２０１９）：Ｒｅｄｅｆｉｎｉｎｇ Ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ：Ｉｍｐａｃｔｓ ｏｆ ａ Ｍｏｄｕｌａｒ Ｌｏｃｕｓ Ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３９：８２３９－８２４９．
Ｓｏｕｔｈｗｉｃｋ ＳＭ，Ｂｒｅｍｎｅｒ ＪＤ，Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ Ａ，Ｍｏｒｇａｎ ＣＡ，Ａｒｎｓｔｅｎ Ａ，Ｃｈａｒｎｅｙ ＤＳ（１９９９）：Ｒｏｌｅ ｏｆ ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２０１３）：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｉｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ－５）．
Ｂｌｅｃｈｅｒｔ Ｊ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｔ，Ｇｒｏｓｓｍａｎ Ｐ，Ｌａｊｔｍａｎ Ｍ，Ｗｉｌｈｅｌｍ ＦＨ（２００７）：Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ａｎｄ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ ｐａｎｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．
Ｓｈｉｎｅｒ Ｂ，Ｌｅｏｎａｒｄ ＣＥ，Ｇｕｉ Ｊ，Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ ＳＬ，Ｓｃｈｎｕｒｒ ＰＰ，Ｈｏｙｔ ＪＥ，ｅｔ ａｌ．（２０２０）：Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ＤＳＭ－５ ＰＴＳＤ ｉｎ Ｒｏｕｔｉｎｅ ＶＡ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．
Ｐｉｔｍａｎ ＲＫ，Ｂｒｕｎｅｔ Ａ，Ｂｏｌｓｈａｋｏｖ Ｖ，Ｇａｍａｃｈｅ Ｋ，Ｎａｄｅｒ Ｋ（２０１２）：Ｔｏｗａｒｄ ｒｅｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ ｂｌｏｃｋａｄｅ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＰＴＳＤ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｔｒａｕｍａｔｏｌ．
Ｇａｍａｃｈｅ Ｋ，Ｐｉｔｍａｎ ＲＫ，Ｎａｄｅｒ Ｋ（２０１２）：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｂｙ ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｎｏｖｅｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．
Ｂｒｕｎｅｔ Ａ，Ｏｒｒ ＳＰ，Ｔｒｅｍｂｌａｙ Ｊ，Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｋ，Ｎａｄｅｒ Ｋ，Ｐｉｔｍａｎ ＲＫ（２００８）：Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｏｓｔ－ｒｅｔｒｉｅｖａｌ ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ ｏｎ ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｓｃｒｉｐｔ－ｄｒｉｖｅｎ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｉｍａｇｅｒｙ ｉｎ ｐｏｓｔ－ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．
Ｒａｓｋｉｎｄ ＭＡ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ Ｋ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｔ，Ｈｏｆｆ ＤＪ，Ｈａｒｔ Ｋ，Ｈｏｌｍｅｓ Ｈ，ｅｔ ａｌ．（２０１３）：Ａ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｐｒａｚｏｓｉｎ ｆｏｒ ｃｏｍｂａｔ ｔｒａｕｍａ ＰＴＳＤ ｗｉｔｈ ｎｉｇｈｔｍａｒｅｓ ｉｎ ａｃｔｉｖｅ－ｄｕｔｙ ｓｏｌｄｉｅｒｓ ｒｅｔｕｒｎｅｄ ｆｒｏｍ Ｉｒａｑ ａｎｄ Ａｆｇｈａｎｉｓｔａｎ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １７０：１００３－１０１０．
Ｋｈａｃｈａｔｒｙａｎ Ｄ，Ｇｒｏｌｌ Ｄ，Ｂｏｏｉｊ Ｌ，Ｓｅｐｅｈｒｙ ＡＡ，Ｓｃｈｕｔｚ ＣＧ（２０１６）：Ｐｒａｚｏｓｉｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ．Ｇｅｎ Ｈｏｓｐ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３９：４６－５２．
Ｓａｓａｋｉ Ｍ，Ｓｈｉｂａｔａ Ｅ，Ｔｏｈｙａｍａ Ｋ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｊ，Ｏｔｓｕｋａ Ｋ，Ｔｓｕｃｈｉｙａ Ｋ，ｅｔ ａｌ．（２００６）：Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｌｏｃｕｓ ｃｅｒｕｌｅｕｓ ａｎｄ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １７：１２１５－１２１８．
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Ｃａｓｓｉｄｙ ＣＭ，Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｇｉｒｇｉｓ ＲＲ，Ｂａｋｅｒ ＳＣ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ＪＪ，Ｓｈａｒｐ ＭＥ，ｅｔ ａｌ．（２０１９）：Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ＭＲＩ ａｓ ａ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｐｒｏｘｙ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １１６：５１０８－５１１７．
【0328】
均等物
上記は、本開示の原理を例示するにすぎない。記載された実施形態に対する様々な修正及び変更は、本明細書の教示を考慮すれば当業者には明らかであろう。したがって、当業者は、本明細書に明示的に示されていないか、または記載されていないが、本開示の原理を具体化し、したがって、本開示の趣旨及び範囲内であり得る多数のシステム、構成、及び手順を考案することができることが理解されるであろう。様々な異なる例示的な実施形態は、当業者によって理解されるべきであるように、一緒に、ならびに互換的に使用することができる。加えて、明細書、図面、及びその特許請求の範囲を含む、本開示で使用される特定の用語は、例えば、データ及び情報を含むが、これらに限定されない、特定の例において同義に使用することができる。これらの単語、及び／または互いに同義であり得る他の単語は、本明細書で同義に使用することができるが、そのような単語が同義に使用されないことを意図される場合があることを理解されたい。更に、従来技術の知識は、上記の参照により明示的に本明細書に組み込まれていない範囲に限り、その全体が本明細書に明示的に組み込まれる。参照される全ての文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
上記は、本開示の原理を例示するにすぎない。記載された実施形態に対する様々な修正及び変更は、本明細書の教示を考慮すれば当業者には明らかであろう。したがって、当業者は、本明細書に明示的に示されていないか、または記載されていないが、本開示の原理を具体化し、したがって、本開示の趣旨及び範囲内であり得る多数のシステム、構成、及び手順を考案することができることが理解されるであろう。様々な異なる例示的な実施形態は、当業者によって理解されるべきであるように、一緒に、ならびに互換的に使用することができる。加えて、明細書、図面、及びその特許請求の範囲を含む、本開示で使用される特定の用語は、例えば、データ及び情報を含むが、これらに限定されない、特定の例において同義に使用することができる。これらの単語、及び／または互いに同義であり得る他の単語は、本明細書で同義に使用することができるが、そのような単語が同義に使用されないことを意図される場合があることを理解されたい。更に、従来技術の知識は、上記の参照により明示的に本明細書に組み込まれていない範囲に限り、その全体が本明細書に明示的に組み込まれる。参照される全ての文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0329】
値の範囲が提供される場合、（文脈によって別途明確に指示されない限り）その範囲の上限と下限との間の下限の単位の１０分の１までの各中間値、及びその記載された範囲内の他の記載された値または中間値が、本開示内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立して、より小さい範囲に含まれ得、また、記載された範囲内の任意の具体的に除外された限界を条件として、本開示内に包含される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、含まれる限界の一方または両方を除外する範囲も本開示に含まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【国際調査報告】